IT201900008340A1 - Sali di montelukast e loro composizioni farmaceutiche - Google Patents
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo “SALI DI MONTELUKAST E LORO COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE"
Questa invenzione è relativa ai sali tra il Montelukast e gli agonisti β2 adrenergici, alle composizioni farmaceutiche che li contengono ed al loro utilizzo nel trattamento delle patologie infiammatorie del tratto respiratorio, delle malattie ostruttive polmonari e nelle disfunzioni delle vie aeree indotte dalla presenza di allergeni. L’invenzione è inoltre relativa ai processi per la preparazione dei sopracitati sali.
BACKGROUND DELL’INVENZIONE
Il sale sodico del Montelukast (Formula I) è un antagonista dei recettori CysLT1 ben noto in letteratura. Viene somministrato per via orale ed è efficace nel trattamento dell’asma o in altri stati patologici dipendenti dai leucotrieni come l’allergia o l’infiammazione. E’ commercializzato sotto forma di compresse che contengono una quantità di sale sodico corrispondente a 4, 5 o10 mg di Montelukast acido.
FORMULA I
Il Montelukast sodico è una polvere igroscopica di colore bianco, solubile in metanolo, etanolo ed in acqua.
Il sale sodico viene ottenuto a partire dal Montelukast nella sua forma di acido carbossilico libero (Formula II) (acido (R,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-Clorochinolin-2-il)vinil)fenil)-3-(2-(2-idrossipropan-2-il)fenil)propiltio)-metil)ciclopropil) acetico), mediante trattamento con una fonte di ioni sodio.
FORMULA II
Numerosi brevetti hanno descritto le procedure di sintesi per l’ottenimento del Montelukast nella sua forma di acido carbossilico libero: in particolare il brevetto WO2005/074935 riporta una procedura di sintesi di questo intermedio carbossilico, mentre i brevetti US 2004/108679, US 2005/0107612 ed US 2005/0234241 riportano la preparazione di sali con ammine (dicicloesilammina o terztbutilammina) e la loro conseguente conversione nel Montelukast sodico o nell’acido carbossilico libero.
Gli agonisti dei recettori β2 (beta2) adrenergici sono una classe di farmaci attivi sui recettori β2 adrenergici. Questi farmaci determinano rilassamento della muscolatura liscia bronchiale, vasodilatazione a livello muscolare ed epatico, rilassamento della muscolatura uterina e rilascio di insulina. Sono principalmente impiegati per il trattamento farmacologico dell’asma o di altre patologie respiratorie come la BPCO.
Gli agonisti dei recettori β2 (beta2) adrenergici vengono generalmente classificati in composti a breve durata d’azione, a lunga durata d’azione ed in farmaci ad azione ultra-lunga.
Il Formoterolo, (+/-)N-[2-idrossi-5-[1-idrossi-2[[2-(p-metossifenil)-2-propil]-amino]-etil]-fenil]-formammide (Formula III) è un agonista dei recettori β2 adrenergici a lunga durata d’azione (LABA), commercializzato sotto forma di sale fumarato ed impiegato per il trattamento delle malattie infiammatorie del tratto respiratorio o nelle malattie polmonari di tipo ostruttivo in ragione del suo potente e durevole effetto broncodilatatore.
E’ caratterizzato dalla presenza di 2 centri chirali. Viene somministrato per
inalazione come miscela racemica.
FORMULA III DEFINIZIONI
Se non diversamente definito, tutti i termini dell’arte, notazioni e altri termini scientifici qui utilizzati sono destinati ad avere i significati comunemente compresi da coloro che sono esperti nella tecnica a cui questa descrizione appartiene. In alcuni casi, termini con significati comunemente compresi sono qui definiti per chiarezza e/o per pronto riferimento; l’inserimento di tali definizioni nella presente descrizione non deve quindi essere interpretata come rappresentativa di una differenza sostanziale rispetto a quanto è generalmente compreso nell’arte.
Il termine "eccipiente fisiologicamente accettabile" si riferisce a una sostanza priva di qualsiasi effetto farmacologico proprio e che non produce reazioni avverse quando somministrato ad un mammifero, preferibilmente a un essere umano. Eccipienti fisiologicamente accettabili sono ben noti nell’arte e sono descritti, ad esempio nell’Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition 2009, qui incorporato per riferimento.
Con il termine “Montelukast” ci si riferisce al Montelukast nella sua forma di acido carbossilico libero.
Con i termini “Agonisti dei recettori β2 adrenergici a breve durata d’azione” oppure “agonisti β2 a breve durata d’azione” o anche “SABAs” ci si riferisce agli agonisti dei recettori β2 adrenergici che hanno una durata d’azione compresa approssimativamente tra le 4 e le 6 ore. Esempi preferiti di SABAs che possono essere utilizzati in questa invenzione sono rappresentati dal Fenoterolo, dall’Orciprenalina, dal Salbutamolo e dalla Terbutalina.
Con i termini “Agonisti dei recettori β2 adrenergici a lunga durata d’azione” oppure “agonisti β2 a lunga durata d’azione” o anche “LABAs” ci si riferisce agli agonisti dei recettori β2 adrenergici che hanno una durata d’azione fino alle 12 ore.
Esempi preferiti di LABAs che possono essere utilizzati in questa invenzione sono rappresentati dal Bambuterolo, dal Clenbuterolo, dal Formoterolo e dal Salmeterolo.
Con i termini “Agonisti dei recettori β2 adrenergici a durata d’azione ultra-lunga” oppure “agonisti β2 a durata d’azione ultra-lunga” o anche “Ultra-LABAs” ci si riferisce agli agonisti dei recettori β2 adrenergici che hanno una durata d’azione di 24 ore, consentendo il dosaggio una volta al giorno. Esempi preferiti di Ultra-LABAs che possono essere utilizzati in questa invenzione sono rappresentati dall’Indacaterolo e dall’Olodaterolo.
Con il termine “Formoterolo” ci si riferisce al Formoterolo sotto forma di base libera.
I termini “approssimativamente” e “circa” utilizzati nel testo sono riferiti al range dell’errore sperimentale che è insito nell’esecuzione di una misura sperimentale.
I termini “comprendente”, “avente”, “includente” e “contenente” sono da intendersi come termini aperti (cioè il significato “comprendente, ma non limitato a”) e sono da considerarsi come un supporto anche per termini come “consistere essenzialmente di”, “consistente essenzialmente di”, “consistere di” o “consistente di”.
I termini “consiste essenzialmente di”, “consistente essenzialmente di” sono da intendersi come termini semi-chiusi, il che significa che non è incluso nessun altro ingrediente che incide sulle nuove caratteristiche dell’invenzione (eccipienti opzionali possono quindi essere inclusi).
I termini “consiste di”, “consistente di” sono da intendersi come termini chiusi.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Recentemente, un ampio numero di farmaci approvati per il trattamento delle malattie infiammatorie delle vie aeree è caratterizzato dalla combinazione di 2 o più molecole dotate di diverso meccanismo d'azione, come ad esempio le associazioni Beclometasone/Formoterolo, Fluticasone furoato/Vilanterolo, Budesonide/Formoterolo, Indacaterolo/Glicopirronio, mirando ad un sinergismo nell’effetto terapeutico.
Lo scopo della presente invenzione è di fornire nuovi sali di Montelukast aventi un effetto terapeutico sinergico.
Secondo un primo aspetto, la presente invenzione è riferita a sali tra il Montelukast e farmaci β2 agonisti adrenergici.
I presenti inventori hanno sorprendentemente trovato che i sali della presente invenzione mostrano un effetto sinergico nel controllo delle disfunzioni delle vie aeree indotte da allergeni.
Un secondo aspetto della presente invenzione è rappresentato poi dal processo per la preparazione dei sali di Montelukast.
Un terzo aspetto della presente invenzione è rappresentato dalle composizioni farmaceutiche che contengono i sali di Montelukast in presenza di almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.
Un quarto aspetto della presente invenzione è rappresentato dai sopracitati sali di Montelukast e composizioni farmaceutiche per uso come medicamenti.
Un quinto aspetto della presente invenzione è rappresentato dai sopracitati sali di Montelukast e composizioni farmaceutiche per uso nel trattamento di patologie infiammatorie respiratorie, di patologie ostruttive o delle disfunzioni delle vie aeree indotte da allergeni.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La Figura 1 mostra lo spettro ottenuto mediante Diffrattometria ai raggi X su polveri del sale tra Montelukast e Formoterolo ottenuto in acetato di etile.
La Figura 2 mostra lo spettro ottenuto mediante Diffrattometria ai raggi X su polveri dei farmaci progenitori A) Formoterolo; B) Montelukast.
La Figura 3 mostra lo spettro ottenuto mediante Diffrattometria ai raggi X su polveri del sale tra Montelukast e Formoterolo ottenuto in acetato di etile, con le posizioni relative dei picchi (°2theta) e la loro ampiezza (in Angstrom).
La Figura 4 mostra lo spettro <1>H-NMR (700 MHz; DMSO-d6) del sale tra Montelukast e Formoterolo ottenuto in acetato di etile.
La Figura 5 mostra il confronto tra gli spettri <1>H-NMR (700 MHz; DMSO-d6) del sale tra Montelukast e Formoterolo (valori sottolineati), rispetto a Montelukast e Formoterolo (valori non sottolineati).
La Figura 6 mostra lo spettro <13>C-NMR HMBC (175 MHz; DMSO-d6) del sale tra Montelukast e Formoterolo.
La Figura 7 mostra lo spettro <13>C-NMR (175 MHz; DMSO-d6) del sale tra Montelukast e Formoterolo.
La Figura 8 mostra il confronto tra gli spettri <13>C-NMR (175 MHz; DMSO-d6) del sale tra Montelukast e Formoterolo (valori sottolineati), rispetto a Montelukast e Formoterolo (valori non sottolineati).
La Figura 9 mostra lo spettro FT-IR del sale tra Montelukast e Formoterolo. La Figura 10 mostra lo spettro FT-IR del Montelukast.
La Figura 11 mostra lo spettro FT-IR del Formoterolo.
La Figura 12 mostra l’effetto Formoterolo 2 vs Formoterolo 1 p<0.001.
La Figura 13 mostra l’effetto antinfiammatorio del sale tra Montelukast e Formoterolo in confronto al veicolo (*p< 0.001)<.>;La Figura 14 mostra l’efficacia terapeutica del sale tra Montelukast e Formoterolo nella prevenzione dell’iperreattività bronchiale (0.3, 0.75 e 1.5 mg/Kg) in confronto all’OVA p<0.001; Sale tra Montelukast e Formoterolo 0.75 mg/Kg in confronto con 0.3 mg/Kg p <0.001; Sale tra Montelukast e Formoterolo 0.75 mg/Kg in confronto con 1.5 mg/Kg p <0.05. ;La Figura 15 mostra l’efficacia terapeutica nel preservare il rilassamento bronchiale indotto dal Salbutamolo determinata dal sale tra Montelukast e Formoterolo 0.75 mg/Kg in confronto all’OVA p<0.001. ;La Figura 16 mostra l’efficacia terapeutica nella prevenzione dell’iperreattività bronchiale dal sale tra Montelukast e Formoterolo. Formoterolo, Montelukast and sale tra Montelukast e Formoterolo in confronto all’OVA p<0.001; sale tra Montelukast e Formoterolo in confronto al Formoterolo p<0.05. ;La Figura 17 mostra l’efficacia terapeutica del sale tra Montelukast e Formoterolo nel preservare il rilassamento bronchiale indotto dal Salbutamolo. Sale tra Montelukast e Formoterolo in confronto all’OVA p<0.001; sale tra Montelukast e Formoterolo in confronto al Formoterolo p<0.001; sale tra Montelukast e Formoterolo in confronto al Montelukast p<0.001. ;La Figura 18 mostra (A) i livelli di IGE plasmatici: veicolo in confronto all’OVA p<0.01; (B) il dosaggio dell’ IL-4 polmonare: veicolo in confronto all’OVA p<0.01, Formoterolo (0.3mg/Kg), Montelukast (0.3mg/Kg) e sale tra Montelukast e Formoterolo (0.75mg/Kg) in confronto all’OVA p<0.05; ;(C) il dosaggio dell’IL-13 polmonare: veicolo in confronto all’OVA p<0.01, Formoterolo (0.3mg/Kg), Montelukast (0.3mg/Kg) e sale tra Montelukast e Formoterolo (0.75mg/Kg) in confronto all’OVA p<0.05. ;DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE ;Quest’invenzione è relativa al sale tra il Montelukast ed un agonista β2 adrenergico. ;In una forma di realizzazione preferita dell'invenzione, l’agonista β2 adrenergico è selezionato tra quelli a breve durata d’azione, a lunga durata d’azione o ad azione ultra-lunga. ;In un'altra forma di realizzazione preferita dell'invenzione, l’agonista β2 adrenergico è selezionato dal gruppo comprendente Fenoterolo, Orciprenalina, Salbutamolo, Terbutalina, Bambuterolo, Clenbuterolo, Formoterolo, Salmeterolo, Indacaterolo e Olodaterolo. ;Più preferibilmente, l'agonista β2 adrenergico è il Formoterolo. ;In particolare, il sale tra il Montelukast ed il Formoterolo (Montelukast sale di Formoterolo) indicato come Formula IV rappresenta un sale farmaceuticamente accettabile in grado di potenziare l’effetto terapeutico. ;;; ;;;
FORMULA IV ;Il composto così progettato garantisce un effetto ad avvio rapido e l'azione duratura del Formoterolo, unita, nel contempo, ad una diminuzione del numero di volte della necessità di utilizzare l'inalatore di salvataggio grazie alla presenza del Montelukast. Può essere somministrato per inalazione e questa è un'altra differenza con il Montelukast sodico: il sale tra Montelukast e Formoterolo è meno idrofilo rispetto al Montelukast sodico ed ha quindi buone possibilità di superare le membrane cellulari per via inalatoria, grazie alla natura lipofilica dei due costituenti. ;In una forma di realizzazione dell'invenzione, il sale ottenuto tra Montelukast e Formoterolo in forma cristallina I è caratterizzato da uno spettro di diffrazione della polvere ai raggi X, che è ottenuto usando la radiazione CuKα e rappresentato mediante i valori dell’angolo °2θ, caratterizzato da picchi a valori pari a circa 6.39, 9.97, 13.05, 13.77, 15.42, 16.87, 17.87, 18.25, 20.37, 20.77, 23.14, 24.57, 26.23, 28.01, 28.96, 32.09, 33.81 e 38.57. ;In un'altra forma di realizzazione dell' invenzione, il sale ottenuto tra Montelukast e Formerolo in forma cristallina I è caratterizzato da uno spettro di diffrazione della polvere ai raggi X così come riportato in Figura 1. Come riportato di seguito nella sezione sperimentale, il sale tra Montelukast e Formoterolo è stato valutato eseguendo studi preclinici. Esperimenti in vitro ed in vivo (edema della zampa di ratto e un modello murino di asma) hanno evidenziato i vantaggi terapeutici di questa associazione. L'efficacia terapeutica del sale tra Montelukast e Formoterolo si è dimostrata significativamente maggiore rispetto a Formoterolo e Montelukast somministrati da soli ad una concentrazione molare doppia rispetto al sale. I dati ottenuti dimostrano un effetto sinergico derivante dalla combinazione di Formoterolo e Montelukast, sia nel controllo del tono bronchiale che nella modulazione della risposta infiammatoria. ;I dati ottenuti dimostrano la presenza di una riduzione significativa del fenomeno della desensibilizzazione del recettore β2 e una maggiore efficacia nel controllo delle disfunzioni delle vie aeree indotte da allergeni oltre che una maggiore attività anti-infiammatoria. ;Un altro aspetto della presente invenzione è relativo ad una composizione farmaceutica contenente come principio attivo il sale tra Montelukast ed un agonista β2 adrenergico in combinazione con almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile. ;Preferibilmente, tali composizioni sono sotto forma di polveri, sospensioni o soluzioni, più preferibilmente le sopracitate composizioni sono somministrate per inalazione o per via orale. ;Le composizioni possono essere utilizzate per l'inalazione attraverso le mucose, o possono consistere in una soluzione destinata ad aerosolterapia. In quest’ultimo caso il farmaco può essere somministrato attraverso l'uso di nebulizzatori sotto forma di spray per aerosol o in confezioni pressurizzate. Inoltre, la formulazione può consistere di una polvere ad uso inalatorio da insufflare mediante specifici dispositivi. Il sistema di erogazione preferito per la somministrazione inalatoria è costituito da un aerosol a dose predefinita formulato come sospensione o soluzione dei diversi costituenti in propellenti idonei per l’allestimento di preparazioni farmaceutiche inalabili. ;Le composizioni farmaceutiche adatte per uso orale possono essere somministrate sotto forma di compresse, capsule o sciroppi. ;Un altro aspetto dell'invenzione riguarda i sali di Montelukast o le loro composizioni farmaceutiche secondo l'invenzione per l'uso come medicamento. ;Secondo una forma di realizzazione preferita dell'invenzione, i sali di Montelukast o le loro composizioni farmaceutiche sono utili nel trattamento di patologie infiammatorie respiratorie, patologie ostruttive e disfunzioni delle vie respiratorie indotte da allergeni come l'asma, la BPCO e la fibrosi polmonare. ;I sali di Montelukast descritti in quest’invenzione riducono significativamente e vantaggiosamente le disfunzioni delle vie aeree indotte da allergeni, pur se somministrati a dosi dimezzate rispetto ai singoli farmaci. ;In particolare, la composizione farmaceutica contenente il sale tra Montelukast e Formoterolo secondo l’invenzione aumenta l'attività antinfiammatoria rispetto a Montelukast e Formoterolo somministrati da soli ad una concentrazione molare pari al doppio e riduce la desensibilizzazione del recettore β2. ;Un altro aspetto dell'invenzione è relativo poi al processo per la preparazione dei sali di Montelukast secondo l’invenzione, che comprende le fasi di: ;i) sciogliere o sospendere il Montelukast in un solvente organico; ;ii) aggiungere un agonista β2 adrenergico, preferibilmente il Formoterolo, sotto agitazione; ;iii) isolare il sale formatosi tra il Montelukast e l'agonista β2 adrenergico, preferibilmente rappresentato dal sale tra Montelukast e Formoterolo. ;I solventi idonei per la formazione dei sali includono gli alcoli alifatici C1-C4 (metanolo, etanolo, isopropanolo), i chetoni alifatici C2-C6 (acetone, metiletilchetone, metil isopropil chetone, dietilchetone), gli eteri alifatici C4-C8 (dietil etere, diisopropil etere, diterzbutil etere), gli eteri ciclici C4-C6 (tetraidrofurano, diossano), gli esteri alifatici C3-C8 (acetato di etile), gli idrocarburi C5-C8 (toluene, xilene, pentano, esano, eptano), gli idrocarburi clorurati C1-C4 (diclorometano, cloroformio, dicloroetano), i nitrili alifatici C2-C4 (acetonitrile) o loro miscele. ;Il solvente preferito per la formazione dei sali sopracitati è l'acetato di etile. Preferibilmente, nel processo secondo l’invenzione il rapporto mmol/ mL tra il Montelukast e il solvente organico può variare nel range compreso tra 1: 1 ad 1: 5. ;Preferibilmente, nel processo secondo l’invenzione il rapporto molare tra il Montelukast e l'agonista β2 adrenergico, rappresentato preferibilmente dal Formoterolo, varia nel range compreso tra 1:1 ad 1:1.5. ;Secondo una forma di realizzazione preferita dell'invenzione, la fase di isolamento iii) viene effettuata aggiungendo un non-solvente scelto nell’ambito della categoria degli idrocarburi alifatici a catena lineare C5-C8, preferibilmente costituito da pentano, esano, eptano o una loro miscela. Il rapporto in volume tra il solvente organico ed il non-solvente varia preferibilmente nel range compreso tra 2:1 ad 1:2, utilizzando ancor più preferibilmente un rapporto volumetrico di 1:1. ;In alternativa, la fase di isolamento iii) viene eseguita mediante cristallizzazione. ;I solventi utili per la cristallizzazione sono gli stessi riportati in precedenza per la formazione dei sali, e tra di essi quello preferibile è l’etere dietilico. La cristallizzazione viene effettuata preferibilmente mediante semina. ;In una forma di realizzazione dell’invenzione, il processo comprende inoltre una fase di essiccamento dei cristalli ad una temperatura compresa tra 30 °C ed 80 °C, e più preferibilmente tra 40 e 50 °C. La fase di essiccamento viene eseguita preferibilmente in stufa. ;Materiali e Metodi ;a) Chimica ;Il Montelukast ed il Formoterolo sono stati acquistati dalla Carbosynth Ltd (Compton Berkshire, UK). Tutti gli altri prodotti commerciali sono stati acquistati dalla Merck-Sigma Aldrich. Gli spettri <1>H (700 MHz) e <13>C (175 MHz) NMR sono stati registrati utilizzando uno spettrometro Agilent INOVA; i valori di chemical shifts riportati sono relativi al segnale residuo del solvente (DMSO-d6: δH = 2.49, δC = 39.0); le correlazioni <1>H-<13>C a due e tre legami di distanza sono state determinate mediante esperimenti in gradiente 2D HMBC ottimizzati ad un valore di <2,3>J pari ad 8Hz. Gli esperimenti di diffrattometria ai raggi X su polveri (XRPD) sono stati eseguiti su di uno strumento Panalytical X’pert PRO. I profili di intensità sono stati registrati in un range 2θ di 4–40° utilizzando radiazioni CuKα Nifiltered (Ȝ = 1.5406 Å) con un intensità pari a 40 kV e 30 mA, con step di avanzamento di 0.02°, ed un tempo di scansione di 120s per ogni step. I pattern di diffrazione sono stati processati utilizzando il software Highscore Plus. ;b) Saggi farmacologici preclinici ;STUDI IN VITRO. Ratti BALB/c femmina (8 settimane; Charles River) sono stati sacrificati ed i tessuti bronchiali, rapidamente dissezionati, sono stati ripuliti dal grasso e dal tessuto connettivo. Anelli di una lunghezza di 1-2 mm sono stati sezionati e posti in bagnetti per organo isolato associati a trasduttori isometrici di forza (modello 7006, Ugo Basile, Comerio, Italia), a loro volta collegati ad uno strumento Powerlab 800 (AD Instruments). Gli anelli sono stati fatti rilassare fino al raggiungimento di una tensione residuale pari a 0.5g e sono stati fatti poi equilibrare per 30 minuti. Ad ogni esperimento la reattività degli anelli di bronco è stata dapprima verificata mediante trattamento con carbacolo (10-6mol/L) fino all’ottenimento di una risposta biologica riproducibile. Raggiunta tale condizione la reattività bronchiale è stata monitorata realizzando una curva cumulativa doserisposta al Formoterolo, in presenza o in assenza di Montelukast (1µM). STUDI IN VIVO ;Edema della zampa di ratto. Ratti maschi CD1 (Charles River; del peso di 25-30g) sono stati suddivisi in 2 distinti gruppi (n=7) ed anestetizzati con enflurano. Ad ogni gruppo di animali è stata iniettata a livello sub plantare una quantità pari a 50ȝl di soluzione fisiologica contenente carragenina (1%). Le dimensioni della zampa sono state determinate mediante l’impiego di un idropletismometro, specificamente adattato alla misurazione di piccole dimensioni (Ugo Basile, Milano, Italia), subito prima della somministrazione sub plantare e poi dopo 0.5, 1, 2, 3, 4, 24, 48 e 72 ore. Al gruppo di controllo invece è stato somministrato per via intraplantare soltanto il veicolo. Si è proceduto quindi alla valutazione dell’incremento delle dimensioni della zampa, valutando le differenze ai diversi tempi stabiliti oltre che la differenza rispetto alle condizioni basali. ;Al fine di determinare l’effetto sinergico determinato in vivo dal sale tra il Montelukast ed il Formoterolo, si è proceduto a somministrare ai ratti, 30 minuti prima dell’iniezione intraplantare di carragenina, una somministrazione intraperitoneale di veicolo, di Formoterolo (0.3mg/Kg), di Montelukast (0.3mg/Kg) o di sale tra Montelukast e Formoterolo (0.3mg/Kg). ;Modello murino di asma. Topi BALB/c femmina (8 settimane; Charles River) sono stati sensibilizzati mediante somministrazione sottocutanea di Ovalbumina (100 ȝg sciolti in 400 ȝL di AlOH3, 13.5 mg/mL) realizzata nei giorni 0 ed 8; al ventunesimo giorno i topi sono stati stimolati mediante somministrazione aerosolica di Ovalbumina (3% per 20 minuti). I topi sono stati sacrificati dopo 48 ore ed i bronchi prelevati per la misurazione della reattività bronchiale al carbacolo ed al salbutamolo. I farmaci sono stati somministrati per via intraperitoneale prima di ogni esposizione all'allergene. Montelukast e Formoterolo sono stati somministrati ad una dose pari a 0.3 mg/kg, mentre per il sale tra Montelukast e Formoterolo sono state impiegate dosi pari a 0.3, 0.75 e 1.5 mg/kg. Le dosi sono state scelte per garantire un confronto equimolare tra i farmaci e stabilirne la relativa efficacia terapeutica. I tessuti polmonari sono stati raccolti e utilizzati per il dosaggio delle citochine, come IL-4 e IL-13. Inoltre sono stati misurati i livelli plasmatici di IgE. ;PARTE SPERIMENTALE ;Esempio 1 ;Sintesi del SALE TRA MONTELUKAST E FORMOTEROLO (IV) ;N-(2-(3-formammido-4-idrossifenil)-2-idrossietil)-1-(4-metossi-fenil)propan-2-ammino-2-(1-(((1-(3-(2-(7-clorochinolin-2-il)vinil)-fenil)-3-(2-(2-idrossipropan-2-il)fenil)propil)tio-)metil)-ciclopropil)acetato ;Il Montelukast (360 mg, 0.58 mmoli) è stato solubilizzato in 19 mL di acetato di etile. Il Formoterolo (200 mg, 0.58 mmoli) è stato aggiunto alla soluzione tenuta sotto intensa agitazione elettromagnetica, tutto in una sola volta. La miscela di reazione è stata tenuta in agitazione per 1 ora e successivamente n-esano (19 mL) è stato aggiunto lentamente, sempre tenendo la miscela in agitazione. La miscela di reazione è stata poi ulteriormente tenuta sotto agitazione elettromagnetica per altre 15 ore. Il solido formatosi è stato filtrato, lavato con n-esano (2X10 mL) ed asciugato in stufa (50 °C, 12h). Resa 80%. P.f. 129.4± 2.1 <1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6, J in Hz) Formoterolo: ��0.96 (d, 6.2, 3H), 2.44 (overlapped, 1H), 2.77 (overlapped, 1H), 2.82 (overlapped, 1H), 3.03 (overlapped, 1H), 3.69 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 6.77 (overlapped, 2H), 6.83 (overlapped, 2H), 6.85 (overlapped, 2H), 7.06 (d, 8.5, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.56 (bs, NH). ;Montelukast: ��0.35-0.43 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 2.11 (overlapped, 1H), 2.18 (overlapped, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.49 (overlapped, 2H), 2.73 (overlapped, 1H), 3.03 (overlapped, 1H), 3.98 (t, 7.5, 1H), 6.90 (overlapped, 1H),7.03 (overlapped, 1H), 7.11 (overlapped, 1H), 7.35 (overlapped, 1H), 7.36 (overlapped, 1H), 7.38 (overlapped, 1H), 7.40 (overlapped, 1H), 7.49 (d, 16.3, 1H), 7.59 (dd, 2.0, 10.7, 1H), 7.62 (d, 7.5, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.88 (d, 16.3, 1H), 7.93 (d, 8.7, 1H), 8.00 (d, 8.7, 1H), 8.40 (d, 8.7, 1H) ;<13>C-NMR sale tra Montelukast e Formoterolo (175 MHz, DMSO-d6):��172.7, 159.8, 157.6, 156.8, 148.0, 146.7, 145.8, 143.6, 139.6, 136.6, 136.1, 135.0, 134.2, 131.0, 129.8, 128.9, 128.3, 127.2, 126.8, 126.7, 126.4, 125.9, 125.7, 125.6, 125.3, 125.2, 121.6, 120.3, 118.5, 114.6, 113.6, 69.9, 54.9, 54.1, 53.0, 49.4, 42.6, 39.9, 38.9, 31.9, 31.6, 17.3, 12.1, 11.9. ;Esempio 2 ;Il Montelukast (720 mg) ed il Formoterolo (400 mg) sono stati posti in un pallone di reazione nel quale sono stati poi aggiunti acetonitrile (30 mL) ed isopropanolo (12 mL). La soluzione ottenuta è stata tenuta sotto agitazione elettromagnetica per 10 minuti e successivamente è stata riscaldata ad 80°C per 1h. Dopo raffreddamento si è ottenuto un solido che è stato filtrato. La polvere ottenuta è stata lavata con acetonitrile. La ricristallizzazione da etere dietilico ha fornito il composto desiderato. Resa 62%. ;Esempio 3 ;Il Montelukast (360 mg, 0.58 mmoli) è stato solubilizzato in 19 mL di acetone. Il Formoterolo (200 mg, 0.58 mmoli) è stato aggiunto alla soluzione tenuta sotto intensa agitazione elettromagnetica, tutto in una sola volta. Dopo 10 minuti si è formato un precipitato. La miscela di reazione è stata tenuta sotto agitazione elettromagnetica per 4 ore ed il solido è stato filtrato. Il solido è stato lavato con n-esano (2X10 mL) ed asciugato in stufa (50 °C, 12h). Resa 66%. ;Risultati ;Il sale ottenuto dalla procedura riportata come Esempio 1 è stato selezionato per la caratterizzazione chimica specifica. Il sale tra Montelukast e Formoterolo è stato ottenuto come una polvere di colore marrone pallido ed il pattern XRPD, riportato in Figura 1, mostra picchi di diffrazione cristallina diversi da quelli dei farmaci progenitori (Figura 2, A e B). La Figura 3 riporta la posizione [°2Teta] (Rame (Cu)) dei picchi principali della forma cristallina. ;Al fine di accertare l'interazione tra i due costituenti, rappresentati da un acido organico e una base, rispettivamente, è stata eseguita un'analisi NMR mono e bidimensionale. In particolare, è stata effettuata un'analisi spettroscopica preliminare dettagliata della forma indissociata dei due costituenti. Successivamente, è stata eseguita l'analisi spettroscopica del sale. ;Lo spettro <1>H NMR del sale tra Montelukast e Formoterolo (Figura 4) mostra differenze nei valori di spostamento chimico rispetto a Montelukast e Formoterolo da soli, precedentemente analizzati. ;In particolare, è stato evidenziato che i segnali relativi ai protoni legati agli atomi di carbonio nell'area chimica vicina all'ammina secondaria del Formoterolo mostravano una variazione netta nei loro spostamenti chimici, come riportato nella seguente Figura 5. ;L'analisi <13>C NMR, effettuata mediante esperimenti sia mono che bidimensionali (Figure 6 e 7, rispettivamente), mostra una variazione degli spostamenti chimici quando le forme indissociate e il sale vengono confrontati (Figura 8). ;Le variazioni NMR hanno dimostrato che la funzione carbossilica è coinvolta in un'interazione con la funzione amminica del Formoterolo. Inoltre, la stechiometria del sale (in un rapporto 1:1) è stata definita confrontando i segnali dello spettro <1>H NMR dei due componenti del sale. L'analisi dello spettro infrarosso del sale tra Montelukast e Formoterolo (Figura 9) mostra alcuni assorbimenti diversi rispetto alle vibrazioni presenti negli spettri IR di Montelukast (Figura 10) e di Formoterolo (Figura 11). In particolare, nello spettro IR del sale (Figura 9) la banda di stretching del C=O della funzione acida presente nella Figura 10 (1712 cm<-1>) è assente, mentre una banda di stretching asimmetrica a 1608 cm<-1>, attribuibile allo ione carbossilato, è presente. Inoltre, si evidenzia la presenza di una banda a 2335 cm<-1 >attribuibile al sale dell'ammina secondaria (Figura 9). ;Effetto sinergico del sale tra Montelukast e Formoterolo rispetto ai singoli farmaci ;I nostri risultati evidenziano i vantaggi terapeutici di questa associazione, che da un lato ottimizza l'effetto rilassante bronchiale del Formoterolo e dall'altro potenzia l'effetto antinfiammatorio del Montelukast. L’esposizione dei bronchi, precontratti con un agente muscarinico (carbacolo), induce una contrazione significativa che è inibita dalla somministrazione del Formoterolo. ;Infatti, la somministrazione di Formoterolo determina un significativo rilassamento bronchiale in maniera concentrazione dipendente (Formoterolo 1). Questo effetto, tuttavia, è significativamente ridotto ad una successiva esposizione del preparato bronchiale all'agonista adrenergico (Formoterolo 2), che è chiaramente dovuto alla desensibilizzazione del recettore. Al contrario, la preincubazione di Montelukast in vitro, non altera la risposta broncodilatatrice del Formoterolo e ne preserva l'efficacia ridotta dalla desensibilizzazione (Figura 12). Effetti benefici simili in termini di sinergia sono stati osservati in vivo. ;Inoltre, il trattamento farmacologico dei topi con Montelukast (0.3mg/kg) e Formoterolo (0.3mg/kg) induce un effetto antinfiammatorio che è significativamente incrementato dalla somministrazione del sale tra Montelukast e Formeterolo (0.3mg/kg) (Figura 13). Va sottolineato che la dose di 0.3mg/kg di sale corrisponde, in termini di moli, ad una dose di cinque volte inferiore rispetto ai due singoli farmaci. ;Sulla base di questi dati, l’efficacia terapeutica del sale tra Montelukast e Formoterolo è stata valutata rispetto ai singoli farmaci in un modello murino di asma. La sensibilizzazione con OVA induce a livello bronchiale un aumento della risposta al carbacolo e una risposta ridotta al salbutamolo (Figure 14 e 15). Il trattamento farmacologico con il sale tra Montelukast e Formoterolo determina un buon controllo dell’iperreattività bronchiale, che risulta dose-correlato (Figura 14). La dose migliore del sale è quella pari a 0.75mg/kg, che riporta la reattività bronchiale a livelli basali, dimostrando un’efficacia rilevante nella prevenzione dello sviluppo di iperreattività. Questa dose è anche più efficace nel preservare la risposta al salbutamolo (Figura 15). ;Inoltre, la sensibilizzazione determina una condizione infiammatoria che provoca una significativa riduzione della risposta agli agonisti beta adrenergici, che oggi rappresentano i farmaci più efficaci nel controllo dell’iperreattività. La dose di 0.75mg/kg non solo abrogava la maggiore risposta al carbacolo, ma preservava la perdita di efficacia del salbutamolo nell’indurre rilassamento bronchiale. ;In un’altra serie di esperimenti abbiamo confrontato l’efficacia terapeutica del sale tra Montelukast e Formeterolo alla dose di 0.75mg/kg alla somministrazione dei singoli farmaci Formoterolo (0.3mg/kg) e Montelukast (0.3mg/kg). ;I risultati ottenuti hanno confermato la superiorità del sale tra Montelukast e Formoterolo nel controllo della reattività bronchiale. Il sale tra Montelukast e Formoterolo è stato somministrato in termini di moli a concentrazione dimezzata rispetto ai singoli farmaci (Figure 16 e 17). I risultati ottenuti mostrano un’efficacia terapeutica del sale tra Montelukast e Formoterolo significativamente superiore rispetto ai singoli farmaci Formoterolo o Montelukast ( somministrati ad una dose molare quasi doppia) nel controllo dello sviluppo di iperreattività al carbacolo indotto dalla sensibilizzazione (Figura 16). Inoltre, il sale tra Montelukast e Formoterolo ha dimostrato un’efficacia significativa nel preservare l’efficacia del salbutamolo nella modulazione del rilassamento bronchiale. Infatti, come risulta evidente dal grafico (Figura 17), la somministrazione di Ovalbumina induce una significativa riduzione del rilassamento indotto dal salbutamolo. Solo il trattamento con il sale tra Montelukast e Formoterolo è in grado di revertire in maniera efficace questo effetto. Sono stati condotti studi biochimici sul plasma e su tessuti polmonari raccolti da topi sensibilizzati e trattati con il sale tra Montelukast e Fomoterolo (0.75mg/kg), Formoterolo (0.3mg/kg) e Montelukast (0.3mg/kg) (Figura 18). I livelli plasmatici di IgE (Figura 18 – A) dimostrano che nessuno dei farmaci testati, come previsto, modifica l’efficacia della sensibilizzazione poiché i livelli di IgE non sono influenzati da tali trattamenti. D’ altra parte il sale tra Montelukast e Formoterolo, sebbene somministrato a dosi dimezzate rispetto ai singoli farmaci, mostra un’efficacia simile nell’inibizione delle citochine IL-4 ( Figura 18-B) e IL-13 ( Figura 18-C), che giocano un ruolo chiave nei meccanismi cellulari alla base dello sviluppo dei sintomi caratteristici dell’asma come iperreattività e infiammazione delle vie aeree. ;Gli esperimenti condotti in vivo, utilizzando un modello murino di asma, rafforzano ancora di più la nostra ipotesi. I risultati ottenuti confermano l’efficacia terapeutica del sale tra Montelukast e Formoterolo che risulta significativamente superiore rispetto a Formoterolo o Montelukast ( somministrati ad una dose molare doppia) nel controllo dell’alterata funzionalità delle vie aeree indotta da sensibilizzazione. ;Il sale tra Montelukast e Formoterolo ha dimostrato un’efficacia significativa sia nel controllo di iperreattività bronchiale sia nel mantenimento della risposta terapeutica al salbutamolo. Infatti, la somministrazione di ovalbumina induce sia l’iperreattività delle vie aeree che una significativa riduzione del rilassamento indotto da salbutamolo. Il trattamento con il sale tra Montelukast e Formoterolo (a dose dimezzata rispetto ai singoli farmaci) inverte in modo più efficace entrambi gli effetti a livello delle vie aeree, se confrontato con i singoli farmaci. ;In conclusione, i dati ottenuti fino ad ora suggeriscono tre valori aggiunti al sale tra Montelukast e Formoterolo: ;1. Marcata riduzione del fenomeno della sensibilizzazione del recettore β2. ;2. Maggiore efficacia nel controllo della disfunzione delle vie aeree allergene-indotta. ;3. Una maggiore attività anti-infiammatoria. *
Claims (19)
- RIVENDICAZIONI 1. Un sale tra Montelukast e un agonista β2 -adrenergico.
- 2. Il sale secondo la rivendicazione 1, in cui il β2 agonista adrenergico è scelto tra agonisti β2 a breve durata d’azione, agonisti β2 a lunga durata d’azione oppure agonisti β2 a durata d’azione ultra lunga.
- 3. Il sale secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui l’agonista β2 adrenergico è selezionato dal gruppo comprendente Fenoterolo, Orciprenalina, Salbutamolo, Terbutalina, Bambuterolo, Clenbuterolo, Formoterolo, Salmeterolo, Indacaterolo e Olodaterolo, preferibilmente l’agonista β2 adrenergico è il Formoterolo.
- 4. Il sale tra Montelukast e Formoterolo secondo la rivendicazione 3 in forma cristallina I caratterizzato da uno spettro di diffrazione in polvere ai raggi X, ottenuto utilizzando una radiazione Cukα e rappresentato da angoli°2θ, caratterizzati da picchi a circa 6.39, 9.97, 13.05, 13.77, 15.42, 16.87, 17.87, 18.25, 20.37, 20.77, 23.14, 24.57, 26.23, 28.01, 28.96, 32.09, 33.81 e 38.57.
- 5. Il Sale tra Montelukast e Formoterolo secondo la rivendicazione 3 in forma cristallina I caratterizzato da uno spettro di diffrazione in polvere a raggi X come rappresentato in Figura 1.
- 6. Un processo per la preparazione del sale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, comprendente le fasi di: i) sciogliere o sospendere il Montelukast in un solvente organico; ii) aggiungere un agonista β2 adrenergico, preferibilmente Formoterolo, sotto agitazione; iii) isolare il sale tra il Montelukast e l’agonista β2 adrenergico, preferibilmente rappresentato dal sale tra Montelukast e Formoterolo.
- 7. Il processo secondo la rivendicazione 6, in cui detto solvente organico è scelto dal gruppo costituito dagli alcoli alifatici C1-C4, dai chetoni alifatici C2-C6, dagli eteri alifatici C4-C8, dagli eteri ciclici C4-C6, dagli esteri alifatici C3-C8, dagli idrocarburi C5-C8, dagli idrocarburi clorurati C1-C4, dai nitrili C2-C4 alifatici o loro miscele.
- 8. Il processo secondo la rivendicazione 7, in cui detto solvente organico è scelto dal gruppo costituito da metanolo, etanolo, isopropanolo, acetone, metiletilchetone, metil isopropil chetone, dietilchetone, dietil etere, diisopropil etere, diterzbutil etere, tetraidrofurano, diossano, etil acetato, toluene, xilene, pentano, esano, eptano, diclorometano, cloroformio, dicloroetano, acetonitrile o loro miscele, preferibilmente etil acetato.
- 9. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 6 a 8, in cui il rapporto mmol/ mL tra il Montelukast ed il solvente organico è compreso nel range tra 1:1 ad 1:5.
- 10. Il processo secondo la rivendicazione 6, in cui il rapporto molare tra il Montelukast e l'agonista β2 adrenergico, preferibilmente Formoterolo, è compreso nel range tra 1:1 ed 1:1.5.
- 11. Il processo secondo la rivendicazione 6, in cui la fase di isolamento iii) viene effettuata aggiungendo un non solvente scelto tra gli idrocarburi alifatici a catena lineare C5-C8, preferibilmente pentano, esano, eptano o una loro miscela.
- 12. Il processo secondo la rivendicazione 11, in cui il rapporto in volume tra il solvente organico ed il non solvente è compreso nel range da 2:1 ad 1:2, preferibilmente con un rapporto volumetrico 1:1.
- 13. Il processo secondo la rivendicazione 6, in cui la fase di isolamento iii) viene effettuata mediante cristallizzazione, preferibilmente da dietil etere.
- 14. Il processo secondo la rivendicazione 13, in cui la cristallizzazione viene effettuata mediante semina.
- 15. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 6 a 14, comprendente inoltre una fase di essiccamento ad una temperatura compresa tra 30 e 80 °C, preferibilmente tra 40-50 °C.
- 16. Una composizione farmaceutica comprendente il sale tra il Montelukast ed un agonista β2 adrenergico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in combinazione con almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.
- 17. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 16, in cui detta composizione è sotto forma di polvere, sospensione o soluzione, preferibilmente detta composizione è somministrata per inalazione o per via orale.
- 18. Il sale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 o la composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 16 o 17 per uso come medicamento.
- 19. Il sale per uso o la composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 18 nel trattamento di patologie infiammatorie respiratorie, patologie ostruttive, disfunzioni delle vie aeree indotte da allergeni come asma, BPCO e fibrosi polmonare.
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