ES2656237T3 - Moléculas liberadoras de monóxido de carbono y usos de las mismas - Google Patents

Moléculas liberadoras de monóxido de carbono y usos de las mismas Download PDF

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ES2656237T3 ES12774004.1T ES12774004T ES2656237T3 ES 2656237 T3 ES2656237 T3 ES 2656237T3 ES 12774004 T ES12774004 T ES 12774004T ES 2656237 T3 ES2656237 T3 ES 2656237T3
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Walter Anton BLÄTTLER
Carlos J. R. C. ROMÃO
Sandra Sofia Pereira RODRIGUES
Lukas Adrian KROMER
Leo Edmond OTTERBEIN
David John GALLO
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, un éster, una amida, un solvato o un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos, en la que: cada caso de R1 es independientemente hidrógeno, un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con - CO2RA1 o -C(>=O)N(RA1)2, en donde cada caso de RA1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-10; cada caso de R2 es independientemente hidrógeno, un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con - CO2RA2 o -C(>=O)N(RA2)2, en donde cada caso de RA2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-10; o R1 y R2 y el carbono al que están unidos ambos se unen independientemente para formar un carbociclilo C3-4; con la condición de que cada caso de R1 y R2 unidos al mismo carbono no sea ninguno hidrógeno; en donde un éster de un compuesto de Fórmula (I) es un compuesto en el que uno o más átomos de hidrógeno de ácido de los grupos de ácido carboxílico en la molécula se reemplazan con un grupo alquilo C1-10; y una amida de un compuesto de Fórmula (I) es un compuesto en la que uno o más de los grupos -OH de los grupos de ácido carboxílico en la molécula están reemplazados con un grupo amino, alquilo C1-10 amino o dialquil C1-10 amino.

Description

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DESCRIPCIÓN
Moléculas liberadoras de monóxido de carbono y usos de las mismas
5 Campo de la invención
La presente descripción se refiere a moléculas liberadoras de monóxido de carbono (CO-RM) y usos de las mismas para tratar enfermedades hepáticas y afecciones inflamatorias.
10 Antecedentes de la invención
El monóxido de carbono (CO) es la toxina ambiental más comúnmente encontrada. Paradójicamente, hace más de medio siglo, se descubrió que el monóxido de carbono se forma constantemente en los humanos en pequeñas cantidades, y que bajo ciertas condiciones fisiopatológicas esta producción endógena de monóxido de carbono 15 puede aumentar (Sjostrand, Scan J Clin Lab Invest. (1949) 1: 201-214). Por lo tanto, aunque se sabe desde hace mucho tiempo que el monóxido de carbono se genera en el cuerpo humano, solo en los últimos años los científicos han comenzado a explorar las posibles actividades biológicas de esta molécula gaseosa. La principal fuente endógena de monóxido de carbono es la hemooxigenasa, que existe en isoformas constitutivas (HO-2 y HO-3) e inducibles (HO-1). Hemo sirve como sustrato para OH-1 y HO-2 en la formación de monóxido de carbono, hierro 20 ferroso libre y biliverdina, ésta última se convierte rápidamente en bilirrubina por la biliverdina reductasa (véase, por ejemplo, Maines, Annu Rev Pharmacol Toxicol. (1997) 37:517-554). En general, se cree que HO-1 representa un sistema defensivo inducible pivotal contra estímulos estresantes, incluyendo radiación UVA, carcinógenos, daño por isquemia-reperfusión, choque endotóxico, y varias afecciones diferentes caracterizadas por la producción de radicales libres derivados de oxígeno (véase, por ejemplo, Abraham et al., Cell Physiol Biochem. (1996) 6: 129-168). 25 Como parte de sus acciones fisiológicas y citoprotectoras, el monóxido de carbono derivado de hemo oxigenasa parece desempeñar un papel principal como neurotransmisor, regulador del tono sinusoidal, inhibidor de la agregación plaquetaria, y supresor de respuestas hipertensivas agudas. El monóxido de carbono aplicado exógenamente ha sido un procedimiento experimental muy útil para revelar los efectos beneficiosos del monóxido de carbono en modelos de enfermedades animales (véanse, por ejemplo, los documentos US 2002155166, US
30 2003039638, US 2003219496, US 2003219497, US 2004052866, WO 03/103585, WO 04/043341). Por lo tanto, los hallazgos consistentes revelan una serie de funciones celulares importantes que respaldan un papel versátil para el monóxido de carbono.
La administración de monóxido de carbono por inhalación no es práctica para aplicaciones clínicas, ya que requiere
35 dispositivos de administración especiales tales como ventiladores, máscaras faciales, carpas o inhaladores portátiles. Además, la administración de monóxido de carbono a las dianas terapéuticas por inhalación es ineficaz, ya que implica el transporte de monóxido de carbono por la hemoglobina. La hemoglobina se une al monóxido de carbono de manera reversible, pero con una afinidad muy alta. Por lo tanto, las dosis requeridas para administrar monóxido de carbono a dianas terapéuticas en tejidos enfermos probablemente están asociadas a efectos adversos.
40 Las moléculas liberadoras de monóxido de carbono (CO-RM) son una alternativa terapéutica potencial que puede administrar monóxido de carbono directamente a dianas terapéuticas sin la formación de complejos intermedios de CO-hemoglobina (véase, por ejemplo, Johnson et al., Angew Chem Int Ed Engl (2003) 42:3722-3729). Por lo general, se reconocen las ventajas de la administración de monóxido de carbono por CO-RM sobre la administración de monóxido de carbono por inhalación. Sin embargo, las CO-RM deben ser capaces de administrar monóxido de
45 carbono selectivamente a los tejidos enfermos. La identificación de las CO-RM que son más adecuadas para el tratamiento de una enfermedad en particular sigue siendo un gran desafío para el desarrollo de CO-RM. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de CO-RM que, tras la administración in vivo, se dirijan selectivamente a una enfermedad u órgano particular con beneficio terapéutico.
50 El documento US 2010/0196516 describe el uso de monóxido de carbono para tratar infecciones y también describe moléculas liberadoras de monóxido de carbono a base de molibdeno.
Sumario de la Invención
55 La presente solicitud proporciona compuestos de CO-RM de molibdeno de la invención, composiciones farmacéuticas de los mismos, y métodos de preparación, uso y tratamiento.
En un aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula (I):
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o una sal, éster, amida, solvato o hidrato del mismo, o una combinación del mismo, en la que: cada caso de R1 es independientemente hidrógeno, un alquilo C1-3 sin sustituir, o un alquilo C1-3 sustituido con
5 CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2, en la que cada caso de RA1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-10; cada caso de R2 es independientemente hidrógeno, un alquilo C1-3 sin sustituir, o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA2 o -C(=O)N(RA2)2, en la que cada caso de RA2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-10; con la condición de que cada caso de R1 y R2 unidos al mismo carbono no sea ninguno hidrógeno; en la que un éster de un compuesto de Fórmula (I) es un compuesto en el que uno o más átomos de hidrógeno
10 de ácido de los grupos de ácido carboxílico en la molécula se reemplazan con un grupo alquilo C1-10; y una amida de un compuesto de Fórmula (I) es un compuesto en la que uno o más de los grupos -OH de los grupos de ácido carboxílico en la molécula se reemplazan con un grupo seleccionado de amino, alquil C1-10 amino, y dialquil C1-10 amino.
15 En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es hidrógeno y cada caso de R1 es independientemente un alquilo C1-3 sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA.
20 En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA2 o -C(=O)N(RA2)2, y cada caso de R1 es independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2.
En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir; y cada caso de 25 R2 es independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir.
En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir; y cada caso de R2 es independientemente un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA2 .
30 En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1; y cada caso de R2 es independientemente un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA2 .
En determinadas realizaciones, R1 y R2 y el carbono al que ambos están unidos se unen independientemente para formar un carbociclilo C3-4. 35 Los compuestos a modo de ejemplo de la Fórmula (I) incluyen, pero sin limitación:
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y sales, ésteres, amidas, solvatos, e hidratos de los mismos, y combinaciones de los mismos.
5 También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I), o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, se proporcionan ésteres de la Fórmula (I), por ejemplo, de la Fórmula (II): 10
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o una sal, solvato o hidrato de los mismos, o una combinación de los mismos;
en la que R1 y R2 son como se definen en el presente documento; y cada caso de R3 es independientemente alquilo 15 C1-6.
En otro aspecto más, se proporcionan amidas de la Fórmula (I), por ejemplo, de la Fórmula (III):
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o una sal, solvato o hidrato de las mismas, o una combinación de los mismos; en la que R1 y R2 son como se definen en el presente documento; y cada caso de R4 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6.
25 También se proporcionan compuestos de la invención para su uso en un método para tratar una enfermedad hepática y/o una enfermedad inflamatoria en un sujeto. En determinadas realizaciones, el método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos. En otras realizaciones, el método comprende dar instrucciones al sujeto para que tome una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad profilácticamente eficaz.
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5 También se proporcionan métodos para preparar compuestos de la presente invención.
Los detalles de una o más realizaciones de la descripción se exponen en las figuras adjuntas y la Descripción Detallada. Otras características, objetos y ventajas de la descripción serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
El archivo de patente o solicitud contiene al menos un dibujo realizado a color. La Oficina proporcionará copias de 15 esta patente o publicación de solicitud de patente con dibujos a color previa solicitud y pago de la tarifa necesaria.
Figuras 1A-1C. La figura 1A representa la liberación de CO del Compuesto 1b (50 µM) en tampón HEPES 50 mM (pH 7,4) en la oscuridad o a la luz. La figura 1B representa el CO liberado del Compuesto 1b (10 µM) en tampón K-fosfato 0,5 M (pH 7,4) en presencia o ausencia de microsomas hepáticos de rata. La figura 1C representa los experimentos de distribución de CO tisular realizados en ratones hembra CD-1. El Compuesto 1b se administró i.v. (50 mg/kg en 150 µl de PBS pH 7,5). 25 minutos después de la dosificación, el animal fue sacrificado, se recogieron el corazón, los riñones, el hígado y el pulmón, y se realizó la cuantificación de CO. Las muestras de la sangre recién recogida se transfirieron a cubetas AVOXimeter 4000 (ITC) para medir los niveles de carboxihemoglobina (COHb), oxihemoglobina (O2Hb) y metahemoglobina (MetHb) usando un oxímetro de CO
25 portátil AVOXimeter 4000. Los resultados se muestran como el porcentaje medio de especies de hemoglobina total en circulación. Figuras 2A-2E. La figura 2A representa la liberación de CO del Compuesto 2b (50 µM) en tampón HEPES 50 mM (pH 7,4) en la oscuridad o a la luz. La figura 2B representa el CO liberado del Compuesto 2b (10 µM) en tampón K-fosfato 0,5 M (pH 7,4) en presencia o ausencia de microsomas hepáticos de rata. Las figuras 2C-2E representan tres experimentos de distribución de CO tisular idénticos realizados en ratones hembra CD-1. El Compuesto 2b se administró i.v. (50 mg/kg en 150 µl de PBS pH 7,5). 25 minutos después de la dosificación, el animal fue sacrificado, se recogieron el corazón, los riñones, el hígado y el pulmón, y se realizó la cuantificación de CO. Las muestras de la sangre recién recogida se transfirieron a cubetas AVOXimeter 4000 (ITC) para medir los niveles de carboxihemoglobina (COHb), oxihemoglobina (O2Hb) y metahemoglobina (MetHb) usando un
35 oxímetro de CO portátil AVOXimeter 4000. Los resultados se muestran como el porcentaje medio de especies de hemoglobina total en circulación. Figuras 3A-3B. La figura 3A representa el dibujo ORTEP del Compuesto 3a; se muestra el esquema de etiquetado para todos los átomos distintos de hidrógeno. Los elipsoides térmicos tienen un nivel de probabilidad del 30 %.La figura 3B representa el patrón de difracción de polvos de rayos X (XRPD) del Compuesto 3a. Figura 4A-4G. La figura 4A representa el dibujo ORTEP del Compuesto 3b; se muestra el esquema de etiquetado para todos los átomos distintos de hidrógeno. Los elipsoides térmicos tienen un nivel de probabilidad del 30 %. La figura 4B representa el patrón de difracción de polvos de rayos X (XRPD) del Compuesto 3b, producto de tipo I. La figura 4C representa el patrón de difracción de polvos de rayos X (XRPD) del Compuesto 3b, producto de tipo II. La figura 4D representa la liberación de CO del Compuesto 3b (50 µM) en tampón HEPES
45 50 mM (pH 7,4) en la oscuridad o a la luz. La figura 4E representa la liberación de CO del Compuesto 3b (10 µM) en tampón K-fosfato 0,5 M (pH 7,4) en presencia o ausencia de microsomas hepáticos de rata. Las figuras 4F-4G representan dos experimentos de distribución de CO tisular idénticos realizados en ratones hembra CD-1. El Compuesto 3b se administró i.v. (50 mg/kg en 150 µl de PBS pH 7,5). 25 minutos después de la dosificación, el animal fue sacrificado, se recogieron el corazón, los riñones, el hígado y el pulmón, y se realizó la cuantificación de CO. Las muestras de la sangre recién recogida se transfirieron a cubetas AVOXimeter 4000 (ITC) para medir los niveles de carboxihemoglobina (COHb), oxihemoglobina (O2Hb) y metahemoglobina (MetHb) usando un oxímetro de CO portátil AVOXimeter 4000. Los resultados se muestran como el porcentaje medio de especies de hemoglobina total en circulación. Figuras 5A-5B. La figura 5A representa el CO liberado del Compuesto 4b (10 µM) en tampón K-fosfato 0,5 M
55 (pH 7,4) en presencia o ausencia de microsomas hepáticos de rata. La figura 5B representa los experimentos de distribución de CO tisular realizados en ratones hembra CD-1. El Compuesto 4b se administró i.v. (50 mg/kg en 150 µl de PBS pH 7,5). 25 minutos después de la dosificación, el animal fue sacrificado, se recogieron el corazón, los riñones, el hígado y el pulmón, y se realizó la cuantificación de CO. Las muestras de la sangre recién recogida se transfirieron a cubetas AVOXimeter 4000 (ITC) para medir los niveles de carboxihemoglobina (COHb), oxihemoglobina (O2Hb) y metahemoglobina (MetHb) usando un oxímetro de CO portátil AVOXimeter 4000. Los resultados se muestran como el porcentaje medio de especies de hemoglobina total en circulación. Figuras 6A-6B. La figura 6A representa el CO liberado del Compuesto 5b (10 µM) en tampón K-fosfato 0,5 M (pH 7,4) en presencia o ausencia de microsomas hepáticos de rata. La figura 6B representa los experimentos de distribución de CO tisular realizados en ratones hembra CD-1. El Compuesto 5b se administró i.v. (50 mg/kg en
65 150 µl de PBS pH 7,5). 25 minutos después de la dosificación, el animal fue sacrificado, se recogieron el corazón, los riñones, el hígado y el pulmón, y se realizó la cuantificación de CO. Las muestras de la sangre recién recogida se transfirieron a cubetas AVOXimeter 4000 (ITC) para medir los niveles de carboxihemoglobina (COHb), oxihemoglobina (O2Hb) y metahemoglobina (MetHb) usando un oxímetro de CO portátil AVOXimeter 4000. Los resultados se muestran como el porcentaje medio de especies de hemoglobina total en circulación. La figura 7 representa la farmacocinética del Compuesto 3b en ratones CD-1. El compuesto 3b se administró por
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5 vía intravenosa (i.v.), a una dosis de 100 mg/kg. Se tomaron muestras de sangre después de 1, 5, 10, 20 y 30 minutos después de la administración. La concentración del Compuesto 3b en suero se ensayó mediante HPLC. La curva experimental representa la eliminación de la circulación y la descomposición a través de la liberación de CO. La figura 8 representa la cantidad de CO liberado del Compuesto 3b, expresada en equivalentes de CO, en tampón fosfato pH 7,4 ("tampón"), tampón fosfato pH 7,4 en presencia de microsomas hepáticos humanos ("humano") o microsomas hepáticos de rata ("rata"). El ensayo se realizó en viales cerrados durante 1 hora a 37 °C. Se retiró una alícuota de gas del espacio de aire de los viales y se determinó la concentración de CO por GC-RCP en diferentes puntos de tiempo. La figura 9 representa el porcentaje de carboxihemoglobina (CO-Hb) medida en ratones hembra CD-1 después
15 de la administración del Compuesto 3b a 300 mg/kg, por vía intravenosa. La CO-Hb se cuantificó durante 80 min usando un oxímetro (Avoximeter 4000 de A-vox Instruments). El valor inicial de CO-Hb medida con este instrumento es del 3-4 %. Las figuras 10A-10B representan la cinética de producción y depuración de alanina aminotransferasa (ALT). La figura 10A representa la cinética de la producción de ALT después de la administración de 300 mg/kg de acetaminofeno (APAP) por inyección intraperitoneal (i.p.). ALT se expresa en U/l a lo largo del tiempo (horas). La figura 10B representa la cinética de la eliminación de APAP después de la administración de 300 mg/kg por inyección i.p. APAP se expresa en g/l en el tiempo (horas). Figuras 11A-11B. La figura 11A representa el efecto del tratamiento con el Compuesto 3b en la ALT sérica en un modelo de insuficiencia hepática aguda (ALF) inducida por APAP. Se indujo ALF en ratones macho C57B1/6
25 con una dosis única de acetaminofeno (300 mg/kg) por inyección i.p. Una hora después de la inyección de APAP, los animales se trataron con dosis de 0,3, 3, 30 o 60 mg/kg del Compuesto 3b. La ALT se midió 22 h después de la inyección de APAP (n = 5 ratones para cada grupo). La figura 11B representa el efecto del Compuesto 3b en el daño hepático inducido por APAP. Se indujo ALF en ratones macho C57B1/6 con una dosis única de acetaminofeno (300 mg/kg) por inyección i.p. El compuesto 3b (0,3, 3, 30, 60 mg/kg) o el Compuesto 1b (60 mg/kg) se administraron a ratones 1 h después de APAP. Veintidós horas después de la inyección de APAP, se midió la ALT sérica (resultados en la Figura 11A), se cortaron secciones centrilobulares de hígados de ratón y se tiñeron con hematoxilina y eosina, y se determinó el porcentaje de necrosis hepática (figura 11B). Figuras 12A-12C. Las figuras 12A-12B representan el efecto del tratamiento con NAC o el Compuesto 3b en la ALT sérica en un modelo de ALF. Se indujo ALF en ratones macho C57B1/6 con una dosis única de
35 acetaminofeno (300 mg/kg) por inyección i.p. Los animales se trataron con NAC (N-acetil-cisteína; 300 mg/kg) o el Compuesto 3b (60 o 120 mg/kg) administrados una y tres horas después de la inyección de APAP. La ALT se midió 22 h después de la inyección de APAP (n = 4 o n = 5 ratones para cada grupo). La figura 12B es un zoom de la figura 12A para ayudar a visualizar las diferencias en los grupos tratados. La figura 12C confirma los resultados obtenidos con las determinaciones de ALT en suero (figura 12A-12B), y representa el efecto del tratamiento con NAC o el Compuesto 3b sobre el daño hepático en un modelo de ALF inducido por APAP. Se indujo ALF en ratones macho C57B1/6 con una dosis única de acetaminofeno (300 mg/kg) por inyección i.p. Los animales se trataron con NAC (300 mg/kg) o el Compuesto 3b (60 o 120 mg/kg) administrados una y tres horas después de la inyección de APAP. Veintidós horas después de la inyección de APAP, se midió la ALT en suero (indicada en las figuras 12A-12B), se cortaron secciones centrilobulares de hígados de ratón y se tiñeron con
45 hematoxilina y eosina, y se determinó el porcentaje de necrosis hepática. La figura 13 representa el efecto del tratamiento con NAC o el Compuesto 3b en la ALT sérica en un modelo de insuficiencia hepática aguda (ALF) inducida por APAP. Se indujo ALF en ratones macho C57B1/6 con una dosis única de acetaminofeno (300 mg/kg) por inyección i.p. Cinco horas y siete horas después de la inyección de APAP, los animales se trataron con NAC (150 mg/kg) o el Compuesto 3b (120 mg/kg) o una combinación de ambos compuestos. La alanina aminotransferasa (ALT) se midió 22 h después de la inyección de APAP (n = 4 o n = 5 ratones para cada grupo). La figura 14 representa el efecto del tratamiento tardío con el Compuesto 3b en la ALT sérica en el modelo de ALF. Se indujo ALF en ratones macho C57B1/6 con una dosis única de acetaminofeno (300 mg/kg) por inyección
i.p. Dieciséis horas después de la inyección de APAP, los animales se trataron con diferentes dosis del
55 Compuesto 3b (0,3, 3, 30 o 60 mg/kg). La alanina aminotransferasa (ALT) se midió 22 h después de la inyección de APAP (n = 4 o n = 5 ratones para cada grupo). Las figuras 15A-15B representan el efecto del tratamiento de combinación con NAC y el Compuesto 3b en la ALT sérica en el modelo de ALF. Se indujo ALF en ratones macho C57B1/6 con una dosis única de acetaminofeno (300 mg/kg) por inyección i.p. NAC (300 mg/kg) y el Compuesto 3b (120 mg/kg, figura 15A o 60 mg/kg, figura 15B) se administraron a ratones, por separado o en combinación, una hora y tres horas después de la inyección de APAP. Los experimentos 1 y 2 representan dos experimentos independientes. La alanina aminotransferasa (ALT) se midió 22 h después de la inyección de APAP (n = 4 o n = 5 ratones para cada grupo). La figura 16 representa el efecto de NAC y el Compuesto 3b en el daño hepático inducido por acetaminofeno. Se indujo ALF en ratones macho C57B1/6 con una dosis única de acetaminofeno (300 mg/kg) por inyección i.p.
65 NAC y el Compuesto 3b se administraron una y tres horas después de la administración de APAP. Veintidós horas después de la inyección de APAP, se midió la ALT sérica y se cortaron secciones centrilobulares de hígados de ratón y se tiñeron con hematoxilina y eosina. A: Ratón sin tratar; B y C: Ratón de control con APAP; D y E: APAP más Compuesto 3b 2 x 100 mg/kg (experimentos por duplicado); F y G: APAP más Compuesto 3b 2 x 300 mg/kg (experimentos por duplicado); H e I: APAP más NAC 2 x 300 mg/kg (experimentos por duplicado). La figura 17 representa la curva de supervivencia de ratones C57BL/6 inyectados (i.p.) con 500 mg/kg de APAP.
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5 Los ratones se mantuvieron en ayunas durante la noche y APAP se administró después (n = 15). La supervivencia de los ratones se controló durante 4 días. Las figuras 18A-18B representan la curva de supervivencia de ratones C57BL/6 inyectados (i.p.) con 500 mg/kg de APAP y tratados con el Compuesto 3b. Los ratones se mantuvieron en ayunas durante la noche y APAP se administró después (n = 15). El compuesto 3b se administró a una dosis de 120 mg/kg a 1 h y 3 h (A) o a 3 h y 5
10 h (B) después de la administración de APAP. La supervivencia de los ratones se controló durante 4 días. La figura 19 representa la curva de supervivencia de ratones C57BL/6 inyectados (i.p.) con 500 mg/kg de APAP y tratados con el Compuesto 3b, NAC o ambos administrados en diferentes momentos. Los ratones se mantuvieron en ayunas durante la noche y APAP se administró después (n = 15). El compuesto 3b se administró a una dosis de 120 mg/kg (i.p.) a +3 h o +4 h después de la administración de APAP. Otro grupo de ratones
15 recibió NAC (150 mg/kg, ip) +1 h después de APAP. Los dos grupos restantes se administran en el modo de combinación NAC + Compuesto 3b; un grupo de ratones se administró con NAC (150 mg/kg, ip) +1 h más Compuesto 3b (120 mg/kg, ip) +3 h y otro con el Compuesto 3b (150 mg/kg, ip) +1 h más Compuesto 3b (120 mg/kg, ip) +4 h. La supervivencia de los ratones se controló durante 4 días. La figura 20 representa el efecto del Compuesto 3b en el modelo de isquemia-reperfusión. En ratones C57BL/6
20 anestesiados, la arteria hepática y la vena porta se pinzaron durante 30 minutos; 24 h más tarde, se determinaron los niveles séricos de ALT. El Compuesto 3b se administró por inyección i.p. a 30 mg/kg, 1 hora antes y 1 h después de la cirugía. Las figuras 21A-21B representan el efecto del Compuesto 3b en un modelo ex vivo de apoptosis. La apoptosis de hepatocitos primarios de ratones C57BL/6 se indujo con Actinomicina D (ActD; 200 ng/ml) y Factor α de
25 Necrosis Tumoral (TNF-α; 10 ng/ml). El compuesto 3b se añadió a los cultivos 1 hora antes y 1 hora después de la adición de los inductores de apoptosis ActD/TNF-α. El compuesto 3b se ensayó a concentraciones de 25, 50, 100 y 150 µg/0,5 ml de pocillo. La supervivencia de los hepatocitos se determinó 24 horas después de la adición de los inductores de apoptosis. Figura 21A: Porcentaje de aumento en las células de supervivencia tratadas con ActD/TNF-α en presencia del Compuesto 3b, con respecto a las células tratadas solo con los inductores de
30 apoptosis. Figura 21B: Toxicidad de las dosis del Compuesto 3b en hepatocitos murinos (no tratados con inductores de apoptosis). Los datos son la media ± DE de 3-5 experimentos independientes (3-5 hígados de diferentes ratones). La figura 22 representa el efecto del Compuesto 3b en un modelo de regeneración hepática. Los animales fueron anestesiados y el 70% del hígado fue resecado, correspondiente a los lóbulos hepáticos izquierdo y
35 medio. El compuesto 3b se administró (2 x 100 mg/kg) 1 hora antes y 1 hora después de la cirugía. Dos días después, se sacrificaron los animales, se extirparon los hígados, se pesaron, y se tiñeron con fosfohistona H3 (PH3, un marcador específico para la división celular). Las figuras 23A-23C representan el efecto del Compuesto 3b en un modelo de colitis inducida por TNBS (ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico). La colitis se indujo en ratones Balb/C mediante una única administración
40 intracolónica de 100 ml de etanol al 40% que contenía 4 mg de TNBS. Dexametasona (Dex; 0,3 mg/kg), Compuesto 3b (120 mg/kg) o su vehículo se administraron diariamente durante 3 días consecutivos comenzando desde 1 hora antes de la inducción de colitis (día 1). El día 4 después de la inducción de la colitis, se sacrificaron los ratones, se aisló el colon, se limpió y se resecó y pesó un segmento de 7 cm del colon distal (figura 23A). La consistencia de las heces se determinó usando la puntuación: 0, sedimentos bien formados; 1, heces sueltas; 2,
45 heces líquidas o heces con sangre (figura 23B). Los animales se pesaron a lo largo de todo el estudio (figura 23C). La figura 24 representa el efecto del Compuesto 4b en el modelo de ALF en ratones, administrado (ip) a una dosis de 0,3, 3, 10 o 30 mg/kg administrada 3 horas y 5 horas (+3 h, +5 h) después de la administración de APAP (300 mg/kg). Los niveles séricos de ALT se evaluaron 22 horas después de la administración de APAP. El
50 compuesto 4b fue capaz de reducir los niveles de ALT inducidos por APAP de una manera dependiente de la dosis; a una dosis de 30 mg/kg, los niveles de ALT se redujeron en un 75 % con respecto a los animales de control no tratados. La figura 25 representa el efecto del Compuesto 5b en el modelo de ALF en ratones, administrado (i.p.) a una dosis de 10, 30 o 120 mg/kg administrada 3 horas y 5 horas (+3 h, +5 h) después de la administración de APAP
55 (300 mg/kg). Los niveles séricos de ALT se evaluaron 22 horas después de la administración de APAP. El compuesto 5b fue capaz de reducir los niveles de ALT inducidos por APAP de una manera dependiente de la dosis; a una dosis de 120 mg/kg, los niveles de ALT se redujeron en un 70% con respecto a los animales de control no tratados.
60 Descripción detallada de determinadas realizaciones de la invención
La presente divulgación está basada, al menos en parte, en el sorprendente descubrimiento de que los compuestos particulares de moléculas liberadoras de monóxido de carbono (CO-RM) de la Fórmula (I): son moléculas terapéuticas liberadoras de CO con especificidad para el hígado, y se ha encontrado que reducen la necrosis hepática, estimulan la regeneración hepática, y reducen la inflamación.
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5 Como se entiende a partir de la siguiente descripción, los compuestos de la Fórmula (I) requieren que cada caso de R1 y R2 unidos al mismo carbono no sean ninguno hidrógeno. Ese requisito es un aspecto importante del presente descubrimiento. Por ejemplo, una molécula liberadora de CO estructuralmente similar en la que cada caso de R1 y R2 es hidrógeno es inactivo en un modelo in vivo de insuficiencia hepática.
10 Por lo tanto, los compuestos de la presente divulgación se consideran particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades del hígado, pero también se contemplan generalmente para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
15 Compuestos
En un aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I):
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20
o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en la que:
cada caso de R1 es independientemente hidrógeno, un alquilo C1-3 sin sustituir, o un alquilo C1-3 sustituido con -
CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2, en la que cada caso de RA1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-10; 25 cada caso de R2 es independientemente hidrógeno, un alquilo C1-3 sin sustituir, o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA2 o -C(=O)N(RA2)2, en la que cada caso de RA2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-10;
o R1 y R2 y el carbono al que están unidos, se unen independientemente para formar un carbociclilo C3-4; con la condición de que cada caso de R1 y R2 unidos al mismo carbono no sea ninguno hidrógeno.
30 Los términos químicos específicos se describen a continuación. Principios generales de la química orgánica, así como restos funcionales específicas y reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5ª Edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3ª Edición, Cambridge University Press,
35 Cambridge, 1987. Los principios generales en química organometálica se describen en S. W. Kirtley en Comprehensive Organometallic Chemistry I (G. Wilkinson, F. G.A. Stone, W. Abel Eds, Vol 3, 1080, Pergamon, Oxford 1982; M. J. Winter en Comprehensive Organometallic Chemistry II (W. Abel, F. G.A. Stone, G. Wilkinson Eds), Vol 5, 163, Pergamon, Oxford 1995; y M. Tamm, R. J. Baker, en Comprehensive Organometallic Chemistry III
(R. H. Crabtree y D. M. P. Mingos Eds), Vol 5, 391, Elsevier, Oxford, 2007). 40
Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, alquilo C1-6 pretende incluir, alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, y C5-6.
5 "Alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado ramificado o de cadena lineal que tiene de 1 a 10 átomos de carbono ("alquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 9 átomos de carbono ("alquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono ("alquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C1-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("alquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C2-6"). Los ejemplos de grupos alquilo C1-6 incluyen metilo (C1), etilo (C2),
15 n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), terc-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5), y n-hexilo (C6). Los ejemplos adicionales de grupos alquilo incluyen n-heptilo (C7), n-octilo (C8), n-nonilo (C9), n-decilo (C10), y similares.
"Carbociclilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo no aromático cíclico que tiene de 3 a 4 átomos de carbono en el anillo("carbociclilo C3-4") y cero heteroátomos en el sistema de anillo no aromático. Los grupos carbociclilo C3-4 a modo de ejemplo incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), y ciclobutenilo (C4). En algunas realizaciones, "carbociclilo" es un grupo carbociclilo monocíclico saturado que tiene de 3 a 4 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-4").
25 "Alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo ramificado o de cadena lineal que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono ("alquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquenilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono ("alquenilo C2"). El uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butenilo) o terminales (tal como en 1-butenilo). Los ejemplos de grupos alquenilo C2-4 incluyen etenilo
35 (C2), 1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1-butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4), y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquenilo C2-6 mencionados anteriormente, así como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (C6), y similares. Los ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo (C7), octenilo (C8), octatrienilo (C8), y similares.
"Alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono ("alquinilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquinilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquinilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo
45 C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquinilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquinilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono ("alquinilo C2"). El uno o más triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butinilo) o terminales (tal como en 1-butinilo). Los ejemplos de grupos alquinilo C2-6 incluyen, sin limitación, etinilo (C2), 1-propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1-butinilo (C4), 2-butinilo (C4), y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo C26 incluyen los grupos alquinilo C2-6, mencionados anteriormente así como pentinilo (C5), hexinilo (C6), y similares. Los ejemplos adicionales de alquinilo incluyen heptinilo (C7), octinilo (C8), y similares.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos no aromáticos de 5 a 10 miembros que tiene átomos
55 de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre("heterociclilo de 5-10 miembros"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico o bicíclico, y puede ser saturado o puede contener uno o más dobles enlaces o triples enlaces carbono-carbono. Los sistemas de anillo bicíclico heterociclilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. Heterociclilo también incluye sistemas de anillo en el que el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos carbociclilo en los que el punto de unión está en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillo en los que el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en el que el punto de unión está en el anillo heterociclilo y, en estos casos, el número de miembros en el
65 anillo sigue designando el número de miembros en el anillo en el sistema de anillo de heterociclilo.
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En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-8 miembros que tienen átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre("heterociclilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-6 miembros que tienen átomos de carbono en el
5 anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre("heterociclilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Entre los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen 1 heteroátomo se incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranoílo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2,5-diona. Entre los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen 2 heteroátomos se incluyen, sin limitación, 15 dioxolanilo, oxatiolanilo y ditiolanilo. Entre los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen 3 heteroátomos se incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Entre los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen 1 heteroátomo se incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Entre los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen 2 heteroátomos se incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo. Entre los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen 2 heteroátomos se incluyen, sin limitación, triazinanilo. Entre los ejemplos de grupos heterociclilo de 7 miembros que contienen 1 heteroátomo se incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Entre los ejemplos de grupos heterociclilo de 8 miembros que contienen 1 heteroátomo se incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Entre los grupos heterociclilo bicíclico de ejemplo se incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofuranilo,
25 tetrahidroindolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidrocromenilo, octahidroisocromenilo, decahidronaftiridinilo, decahidro-1,8-naftiridinilo, octahidropirrolo[3,2b]pirrol, indolinilo, ftalimidilo, naftalimidilo, cromanilo, cromenilo y similares.
"Arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico 4n+2 (por ejemplo, que tiene 6
o 10 π electrones compartidos en una disposición cíclica) que tiene 6-10 átomos de carbono de anillo y cero heteroátomos proporcionados en el aromático sistema de anillo aromático ("arilo C6-10"). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 6 átomos de carbono en el anillo ("arilo C6"; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 10 átomos de carbono en el anillo ("arilo C10"; por ejemplo, naftilo, tal como 1-naftilo y 2-naftilo). Arilo también incluye sistemas de anillo en los que el anillo arilo, como se ha definido anteriormente, está
35 condensado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el radical o punto de unión está en el anillo arilo, y, en tales casos, el número de átomos de carbono sigue designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillo de arilo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros 4n+2 (por ejemplo, que tiene 6 o 10 π electrones compartidos en una disposición cíclica) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el aromático sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre("heteroarilo de 5-10 miembros"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Los sistemas de anillo heteroarilo bicíclico pueden 45 incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. Heteroarilo incluye sistemas de anillo en los que el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el punto de unión está en el anillo heteroarilo, y, en tales casos, el número de miembros en el anillo sigue designando el número de miembros en el anillo en el sistema de anillo de heteroarilo. Heteroarilo también incluye sistemas de anillo en los que el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión está en el anillo arilo o heteroarilo, y, en tales casos, el número de miembros en el anillo sigue designando el número de miembros en el anillo en el sistema de anillo policíclico condensado (arilo/heteroarilo). Los grupos heteroarilo bicíclico en los que un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares), el punto de unión puede estar en cualquiera de los anillos, es decir, en el anillo portador de un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o el anillo que no contiene un heteroátomo
55 (por ejemplo, 5-indolilo).
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-8 miembros que tienen átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, proporcionados en el sistema del anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre("heteroarilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-6 miembros que tienen átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, proporcionados en el sistema del anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre("heteroarilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el 65 heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado de entre
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nitrógeno, oxígeno y azufre.
Entre los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen 1 heteroátomo se incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen 2 heteroátomos 5 se incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen 3 heteroátomos se incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen 4 heteroátomos se incluyen, sin limitación, tetrazolilo. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen 1 heteroátomo se incluyen, sin limitación, piridinilo. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen 2 heteroátomos se incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen 3 o 4 heteroátomos se incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo de 7 miembros que contienen 1 heteroátomo se incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Entre los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos de ejemplo se incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo,
15 benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Entre los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos de ejemplo se incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
Alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, como se definen en el presente documento, pueden estar opcionalmente sustituidos (por ejemplo, alquilo "sustituido" o "sin sustituir", carbociclilo "sustituido" o "sin sustituir", heterociclilo "sustituido" o "sin sustituir", arilo "sustituido" o "sin sustituir" o heteroarilo "sustituido" o "sin sustituir"). En general, el término "sustituido", vaya precedido o no del término "opcionalmente", significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o nitrógeno) está sustituido con un sustituyente permisible, es decir, un sustituyente distinto de hidrógeno que, tras la sustitución, da como resultado un compuesto
25 estable, por ejemplo, un compuesto que no se transforma espontáneamente, tal como mediante reorganización, ciclación, eliminación u otra reacción. A menos que se indique otra cosa, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo y. cuando más de una posición en cualquier estructura dada está sustituida, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Se contempla que el término "sustituido" incluye la sustitución con todos los sustituyentes permitidos de compuestos orgánicos que da como resultado la formulación de un compuesto estable. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -OH, alcoxi), tiol sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -SH, alquiltiooxi), amino sustituido o sin sustituir (por ejemplo, -NH2, alquil amino, dialquil amino), ciano, nitro, halo (es decir, -F, Br, -Cl, -I), éster, amida, imino, -CO2H, -CHO, y similares.
35 El término "sal" o la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y similares y en consonancia con una proporción beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, véase Berge et al., describe sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19 y P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables (es decir, una sal formada a partir del compuesto tras la adición de un ácido) y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables (es decir, una sal formada a partir el compuesto después de la adición de una base). Las sales de adición de ácidos
45 farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y de amina cuaternaria.
Un "éster" de un compuesto de la presente descripción se refiere al compuesto en el que uno o más de los hidrógenos ácidos de los grupos de ácido carboxílico (-CO2H) proporcionados en la molécula se reemplazan con un grupo distinto de hidrógeno (por ejemplo, un grupo alquilo). Los ésteres a modo de ejemplo de compuestos de la 55 presente descripción incluyen, pero sin limitación, compuestos que comprenden uno o más de los siguientes grupos:
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en los que R3, RA1, y RA2 son como se describen en el presente documento, con la condición de R3, RA1, y RA2 no sean hidrógeno.
Una "amida" de un compuesto de la presente descripción se refiere a que el compuesto en el que uno o más de los grupos -OH del ácido carboxílico (-CO2H) proporcionado en la molécula se reemplazan con un grupo amino sustituido o sin sustituir. Las amidas a modo de ejemplo de compuestos de la presente descripción incluyen, pero sin limitación, compuestos que comprenden uno o más de los siguientes grupos:
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en los que R4, RA1, y RA2 son como se describen en el presente documento.
El término "hidrato" se refiere a un compuesto de la presente descripción asociado no covalentemente con una o
10 más moléculas de agua. Del mismo modo, Un "solvato" se refiere a un compuesto de la presente divulgación asociado no covalentemente con una o más moléculas de disolvente orgánico.
(i) Diversas realizaciones de R1 y R2
15 En determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 y R2 y el carbono al que están unidos ambos, se unen para formar un carbociclilo C3-4. En determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 y R2 y el carbono al que están unidos ambos se unen para formar un anillo de ciclopropanilo (C3). En determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 y R2 y el carbono al que están unidos ambos se unen para formar un anillo de ciclobutanilo (C4).
20 En determinadas realizaciones, al menos dos casos de R1 y R2 y el carbono al que están unidos ambos se unen independientemente para formar un carbociclilo C3-4. En determinadas realizaciones, al menos dos casos de R1 y R2 y el carbono al que están unidos ambos se unen para formar un anillo de ciclopropanilo (C3). En determinadas realizaciones, al menos dos casos de R1 y R2 y el carbono al que están unidos ambos se unen para formar un anillo de ciclobutanilo (C4).
25 En determinadas realizaciones, cada caso de R1 y R2 y el carbono al que están unidos ambos se unen independientemente para formar un carbociclilo C3-4. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 y R2 y el carbono al que están unidos ambos se unen para formar un anillo de ciclopropanilo (C3). En determinadas realizaciones, cada caso de R1 y R2 y el carbono al que están unidos ambos se unen para formar un anillo de
30 ciclobutanilo (C4).
En determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 y R2, en el que R1 y R2 están unidos al mismo carbono, comprenden R1 independientemente seleccionado de hidrógeno, un alquilo C1-3 sin sustituir, y un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2, en el que cada caso de RA1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1
35 10; y R2 independientemente seleccionado de hidrógeno, un alquilo C1-3 sin sustituir, y un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA2 o -C(=O)N(RA2)2, en el que cada caso de RA2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-10.
En determinadas realizaciones, al menos dos casos de R1 y R2, en el que R1 y R2 están unidos al mismo carbono, comprenden R1 independientemente seleccionado de hidrógeno, un alquilo C1-3 sin sustituir, y un alquilo C1-3
40 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2, en el que cada caso de RA1 es independientemente hidrógeno o alquilo C110; y R2 independientemente seleccionado de hidrógeno, un alquilo C1-3 sin sustituir, y un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA2 o -C(=O)N(RA2)2, en el que cada caso de RA2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-10.
En determinadas realizaciones, cada caso de R1 y R2, en el que R1 y R2 están unidos al mismo carbono,
45 comprenden R1 independientemente seleccionado de hidrógeno, un alquilo C1-3 sin sustituir, y un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2, en el que cada caso de RA1 es independientemente hidrógeno o alquilo C110; y R2 independientemente seleccionado de hidrógeno, un alquilo C1-3 sin sustituir, y un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA2 o -C(=O)N(RA2)2, en el que cada caso de RA2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-10.
50 Como se usa en el presente documento, cuando R1 es un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2, se entiende que cada caso de R1 puede incluir diversos grupos diferentes, por ejemplo, por ejemplo, cada caso de R1 puede seleccionarse independientemente de alquilo C1-2 sin sustituir, alquilo C1-2 sustituido con -CO2RA1, alquilo C1-2 sustituido con -C(=O)N(RA1)2, alquilo C2-3 sin sustituir, alquilo C2-3 sustituido con -CO2RA1 , alquilo C2-3 sustituido con -C(=O)N(RA1)2, alquilo C1 sin sustituir, alquilo C1 sustituido con -CO2RA1, alquilo C1
55 sustituido con -C(=O)N(RA1)2, alquilo C2 sin sustituir, alquilo C2 sustituido con -CO2RA1, alquilo C2 sustituido con C(=O)N(RA1)2, alquilo C3 sin sustituir, alquilo C3 sustituido con -CO2RA1, o alquilo C3 sustituido con -C(=O)N(RA1)2. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, cada caso de R1 se selecciona independientemente de -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CO2RA1 , -CH2CH2CO2RA1 , -CH(CO2RA1)CH3, -CH2CH2CH2CO2RA1 , CH2CH(CO2RA1)CH3, -CH(CO2RA1)CH2CH3, -CH(CH3)(CHCO2RA1), -C(CO2RA1)(CH3)2, -CH2C(=O)N(RA1)2,
60 CH2CH2C(=O)N(RA1)2, -CH(C(=O)N(RA1)2)CH3, -CH2CH2CH2C(=O)N(RA1)2, -CH2CH(C(=O)N(RA1)2)CH3, CH(C(=O)N(RA1)2)CH2CH3,-CH(CH3)(CHC(=O)N(RA1)2), y -C(C(=O)N(RA1)2)(CH3)2.
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Tal como se ha descrito generalmente anteriormente, cada caso de RA1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-10. En determinadas realizaciones, cada caso de RA1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-8. En determinadas realizaciones, cada caso de RA1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, cada caso de RA1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, cada caso de RA1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3. En determinadas realizaciones, cada caso de RA1
RA1
es independientemente hidrógeno o alquilo C1-2. En determinadas realizaciones, cada caso de es
RA1
independientemente hidrógeno o alquilo C1. En determinadas realizaciones, cada caso de es independientemente hidrógeno.
Además, como se usa en el presente documento, cuando R2 es un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA2 o -C(=O)N(RA2)2, se entiende que cada caso de R2 puede incluir diversos grupos diferentes, por ejemplo, por ejemplo, cada caso de R2 puede seleccionarse independientemente de alquilo C1-2 sin sustituir, alquilo C1-2 sustituido con -CO2RA2, alquilo C1-2 sustituido con -C(=O)N(RA2)2, alquilo C2-3 sin sustituir, alquilo C2-3 sustituido con -CO2 RA2, alquilo C2-3 sustituido con -C(=O)N(RA2)2, alquilo C1 sin sustituir, alquilo C1 sustituido con -CO2RA2 , alquilo C1 sustituido con -C(=O)N(RA2)2, alquilo C2 sin sustituir, alquilo C2 sustituido con -CO2RA2, alquilo C2 sustituido con -C(=O)N(RA2)2, alquilo C3 sin sustituir, alquilo C3 sustituido con -CO2RA2 , o alquilo C3 sustituido con C(=O)N(RA2)2. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, cada caso de R2 se selecciona independientemente de -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CO2RA2 , -CH2CH2CO2RA2 , -CH(CO2RA2)CH3, -CH2CH2CH2CO2RA2 , CH2CH(CO2RA2)CH3, -CH(CO2RA2)CH2CH3, -CH(CH3)(CHCO2RA2), -C(CO2RA2)(CH3)2, -CH2C(=O)N(RA2)2, -CH2CH2C(=O)N(RA2)2, -CH(C(=O)N(RA2)2)CH3, -CH2CH2CH2C(=O)N(RA2)2, -CH2CH(C(=O)N(RA2)2)CH3, CH(C(=O)N(RA2)2)CH2CH3,-CH(CH3)(CHC(=O)N(RA2)2), y -C(C(=O)N(RA2)2)(CH3)2.
Como se ha descrito generalmente anteriormente, cada caso de RA2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-
RA2
10. En determinadas realizaciones, cada caso de es independientemente hidrógeno o alquilo C1-8. En determinadas realizaciones, cada caso de RA2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1. En determinadas realizaciones, cada caso de RA2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, cada caso de RA2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-3. En determinadas realizaciones, cada caso de RA2
RA2
es independientemente hidrógeno o alquilo C1-2. En determinadas realizaciones, cada caso de es
RA2
independientemente hidrógeno o alquilo C1. En determinadas realizaciones, cada caso de es independientemente hidrógeno.
(ii) Realizaciones en las que uno de R1 y R2 es hidrógeno
En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es hidrógeno. En este caso, en determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 o C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1. En determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 es un alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, al menos dos casos de R1 es un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1. En determinadas realizaciones, al menos dos casos de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1. En determinadas realizaciones, al menos dos casos de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, al menos dos casos de R1 es un alquilo C1-3 sin sustituir.
En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno y cada caso de R1 es independientemente alquilo C1-3 sin sustituir o alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C1-2 sin sustituir o alquilo C1-2 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C2-3 sin sustituir o alquilo C2-3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C1 sin sustituir o alquilo C1 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C2 sin sustituir o alquilo C2 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C3 sin sustituir o alquilo C3 sustituido con -CO2RA1 o C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CO2RA1 , -CH2CH2CO2RA1 , -CH(CO2RA1)CH3, -CH2CH2CH2CO2RA1 , CH2CH(CO2RA1)CH3, -CH(CO2RA1)CH2CH3, -CH(CH3)(CHCO2RA1), -C(CO2RA1)(CH3)2, -CH2C(=O)N(RA1)2, -CH2CH2C(=O)N(RA1)2, -CH(C(=O)N(RA1)2)CH3, -CH2CH2CH2C(=O)N(RA1)2, -CH2CH(C(=O)N(RA1)2)CH3, CH(C(=O)N(RA1)2)CH2CH3,-CH(CH3)(CHC(=O)N(RA1)2), y -C(C(=O)N(RA1)2)(CH3)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH3, -CH2CO2RA1 o -CH2C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es -CH3. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH2CO2RA1. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es -CH2CO2H. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH2C(=O)N(RA1)2.
En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es hidrógeno y cada caso de R1 es independientemente alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 . En este caso, en determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C1-2 sustituido con -CO2RA1. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C2-3 sustituido con -CO2RA1. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C1 sustituido con -CO2RA1. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C2 sustituido con -CO2RA1. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C3 sustituido con -CO2RA1. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH2CO2RA1, -CH2CH2CO2RA1, -CH(CO2RA1)CH3, -CH2CH2CH2CO2RA1 , -CH2CH(CO2RA1)CH3, -CH(CO2RA1)CH2CH3, -CH(CH3)(CHCO2RA1), o C(CO2RA1)(CH3)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH2CO2RA1 . En
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5 determinadas realizaciones, cada caso de R1 es -CH2CO2H.
En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es hidrógeno y cada caso de R1 es independientemente alquilo C1-3 sustituido con -C(=O)N(RA1)2. En este caso, en determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C1-2 sustituido con -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C2-3 sustituido con -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C1 sustituido con -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C2 sustituido con -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C3 sustituido con -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH2C(=O)N(RA1)2, -CH2CH2C(=O)N(RA1)2, -CH(C(=O)N(RA1)2)CH3, -CH2CH2CH2C(=O)N(RA1)2,
15 CH2CH(C(=O)N(RA1)2)CH3, -CH(C(=O)N(RA1)2)CH2CH3, -CH(CH3)(CHC(=O)N(RA1)2), y -C(C(=O)N(RA1)2)(CH3)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH2C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es -CH2C(=O)NH2.
En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es hidrógeno y cada caso de R1 es independientemente alquilo C1-3 sin sustituir. En este caso, en determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C1-2 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C2-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C1 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C2 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es
25 independientemente -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, o -CH(CH3)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es -CH3.
(iii) Realizaciones en las que ni R1 ni R2 son hidrógeno
En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA2 o -C(=O)N(RA2)2, y cada caso de R1 es independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En este caso, en determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1. En determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 es un alquilo C1-3 35 sin sustituir. En determinadas realizaciones, al menos dos casos de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es un alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C1-2 sin sustituir o alquilo C1-2 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C2-3 sin sustituir o alquilo C2-3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C1 sin sustituir o alquilo C1 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C2 sin sustituir o alquilo C2 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C3 sin sustituir o alquilo C3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas
45 realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CO2RA1 , -CH2CH2CO2RA1 , -CH(CO2RA1)CH3, -CH2CH2CH2CO2RA1 , -CH2CH(CO2RA1)CH3, -CH(CO2RA1)CH2CH3, -CH(CH3)(CHCO2RA1), -C(CO2RA1)(CH3)2, -CH2C(=O)N(RA1)2, -CH2CH2C(=O)N(RA1)2, CH(C(=O)N(RA1)2)CH3, CH2CH2CH2C(=O)N(RA1)2, -CH2CH(C(=O)N(RA1)2)CH3, -CH(C(=O)N(RA1)2)CH2CH3, -CH(CH3)(CHC(=O)N(RA1)2), y C(C(=O)N(RA1)2)(CH3)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH3, -CH2CO2RA1 o -CH2C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es -CH3. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH2CO2RA1. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es -CH2CO2H. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH2C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH2C(=O)NH2.
55 En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir, y cada caso de R1 es independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En este caso, en determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1. En determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 es un alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, al menos dos casos de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es un alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 . En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es un alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es
65 independientemente alquilo C1-2 sin sustituir o alquilo C1-2 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C2-3 sin sustituir o alquilo C2-3 sustituido con -CO2RA1
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o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C1 sin sustituir o alquilo C1 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C2 sin sustituir o alquilo C2 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C3 sin sustituir o alquilo C3 sustituido con -CO2RA1 o C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CO2RA1 , -CH2CH2CO2RA1 , -CH(CO2RA1)CH3, -CH2CH2CH2CO2RA1 , CH2CH(CO2RA1)CH3, -CH(CO2RA1)CH2CH3, -CH(CH3)(CHCO2RA1), -C(CO2RA1)(CH3)2, -CH2C(=O)N(RA1)2, -CH2CH2C(=O)N(RA1)2, -CH(C(=O)N(RA1)2)CH3, -CH2CH2CH2C(=O)N(RA1)2, -CH2CH(C(=O)N(RA1)2)CH3, -CH(C(=O)N(RA1)2)CH2CH3, -CH(CH3)(CHC(=O)N(RA1)2), y -C(C(=O)N(RA1)2)(CH3)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH3, -CH2CO2RA1 o -CH2C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es -CH3. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH2CO2RA1. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es -CH2CO2H. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH2C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente CH2C(=O)NH2.
En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA2, y cada caso de R1 es independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 o C(=O)N(RA1)2. En este caso, en determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1. En determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 es un alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, al menos dos casos de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es un alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 . En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es un alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C1-2 sin sustituir o alquilo C1-2 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C2-3 sin sustituir o alquilo C2-3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C1 sin sustituir o alquilo C1 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C2 sin sustituir o alquilo C2 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C3 sin sustituir o alquilo C3 sustituido con -CO2RA1 o C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CO2RA1 , -CH2CH2CO2RA1 , -CH(CO2RA1)CH3, -CH2CH2CH2CO2RA1 , CH2CH(CO2RA1)CH3, -CH(CO2RA1)CH2CH3, -CH(CH3)(CHCO2RA1), -C(CO2RA1)(CH3)2, -CH2C(=O)N(RA1)2, -CH2CH2C(=O)N(RA1)2, -CH(C(=O)N(RA1)2)CH3, -CH2CH2CH2C(=O)N(RA1)2, -CH2CH(C(=O)N(RA1)2)H3, -CH(C(=O)N(RA1)2)CH2CH3, -CH(CH3)(CHC(=O)N(RA1)2), y -C(C(=O)N(RA1)2)(CH3)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH3, -CH2CO2RA1 o -CH2C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es -CH3. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH2CO2RA1. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es -CH2CO2H. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH2C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente CH2C(=O)NH2.
En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente un alquilo C1-3 sustituido con C(=O)N(RA2)2, y cada caso de R1 es independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En este caso, en determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1. En determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 es un alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, al menos dos casos de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es un alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 . En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es un alquilo C1-3 sustituido con C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es un alquilo C1-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C1-2 sin sustituir o alquilo C1-2 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C2-3 sin sustituir o alquilo C2-3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C1 sin sustituir o alquilo C1 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C2 sin sustituir o alquilo C2 sustituido con -CO2RA1 o C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente alquilo C3 sin sustituir o alquilo C3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CO2RA1 , -CH2CH2CO2RA1 , -CH(CO2RA1)CH3, -CH2CH2CH2CO2RA1 , -CH2CH(CO2RA1)CH3, -CH(CO2RA1)CH2CH3, -CH(CH3)(CHCO2RA1), -C(CO2RA1)(CH3)2, -CH2C(=O)N(RA1)2, -CH2CH2C(=O)N(RA1)2, -CH(C(=O)N(RA1)2)CH3, -CH2CH2CH2C(=O)N(RA1)2, CH2CH(C(=O)N(RA1)2)CH3, -CH(C(=O)N(RA1)2)CH2CH3, CH(CH3)(CHC(=O)N(RA1)2), y -C(C(=O)N(RA1)2)(CH3)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH3, -CH2CO2RA1 o -CH2C(=O)N(RA1)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es -CH3. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH2CO2RA1. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es -CH2CO2H. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es independientemente -CH2C(=O)N(RA1)2.
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En cualquiera de las realizaciones anteriores, R2 es independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA2 o -C(=O)N(RA2)2.
5 En cualquiera de las realizaciones anteriores, cada caso de R2 es independientemente alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA2 . En este caso, en determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente alquilo C1-2 sustituido con -CO2RA2 . En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente alquilo C2-3 sustituido con -CO2RA2. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente alquilo C1 sustituido
10 con -CO2RA2. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente alquilo C2 sustituido con -CO2RA2. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente alquilo C3 sustituido con -CO2RA2 . En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente -CH2CO2RA2 , -CH2CH2CO2RA2 , -CH(CO2RA2)CH3, -CH2CH2CH2CO2RA2 , -CH2CH(CO2RA2)CH3, -CH(CO2RA2)CH2CH3,-CH(CH3)(CHCO2RA2), o C(CO2RA2)(CH3)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente -CH2CO2RA2 . En
15 determinadas realizaciones, cada caso de R2 es -CH2CO2H.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, cada caso de R2 es independientemente alquilo C1-3 sustituido con C(=O)N(RA2)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente alquilo C1-2 sustituido con C(=O)N(RA2)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente alquilo C2-3 sustituido con 20 C(=O)N(RA2)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente alquilo C1 sustituido con C(=O)N(RA2)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente alquilo C2 sustituido con C(=O)N(RA2)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente alquilo C3 sustituido con C(=O)N(RA2)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente -CH2C(=O)N(RA2)2, -CH2CH2C(=O)N(RA2)2, -CH(C(=O)N(RA2)2)CH3, -CH2CH2CH2C(=O)N(RA2)2, -CH2CH(C(=O)N(RA2)2)CH3,
25 CH(C(=O)N(RA2)2)CH2CH3,-CH(CH3)(CHC(=O)N(RA2)2), y -C(C(=O)N(RA2)2)(CH3)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente -CH2C(=O)N(RA2)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es CH2C(=O)NH2.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, cada caso de R2 es independientemente alquilo C1-3 sin sustituir. En
30 este caso, en determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente alquilo C1-2 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente alquilo C2-3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente alquilo C1 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente alquilo C2 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente alquilo C3 sin sustituir. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es independientemente
35 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, o -CH(CH3)2. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es -CH3.
(iv) Realizaciones adicionales
Se ha de apreciar a partir del análisis anterior que el compuesto de Fórmula (I), como se ha descrito anteriormente, y
40 subconjuntos del mismo (por ejemplo, compuestos de Fórmula (II)), incluyen compuestos en los que cada caso del ligando (i):
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45 puede ser igual o diferente. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, cada caso del ligando (i) es el mismo. En determinadas realizaciones, al menos un caso del ligando (i) es diferente.
En determinadas realizaciones, cada caso de R1 es el mismo. En determinadas realizaciones, cada caso de R2 es el mismo. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, R1 y R2 unidos al mismo carbono son iguales. En determinadas
50 realizaciones, cada caso de R1 y R2 es -CH3. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 y R2 es -CH2CH3. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 y R2 es -CH2CH2CH3. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 y R2 es -CH2CO2H. En determinadas realizaciones, cada caso de R1 y R2 es -CH2CO2CH3.
Sin embargo, en determinadas realizaciones, al menos un caso de R1 es diferente de R2 unido al mismo carbono o
55 de otro caso de R1. En determinadas realizaciones, al menos un caso de R2 es diferente de R1 unido al mismo carbono o de otro caso de R2. En determinadas realizaciones, R1 y R2 unidos al mismo carbono son grupos diferentes. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno y R1 es -CH3. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno y R1 es -CH2CH3. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno y R1 es -CH2CH2CH3. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno y R1 es -CH2CO2H. En determinadas realizaciones, R2
60 es hidrógeno y R1 es -CH2CO2CH3.
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Como se entiende a partir del análisis anterior, los grupos R1 y R2 unidos al mismo carbono pueden ser diferentes cada uno, por ejemplo, por ejemplo, en los que R2 es hidrógeno y R1 no es hidrógeno. En este caso, el ligando de la fórmula (i) es un ligando quiral, es decir, que tiene estereoquímica (R) o (S). En determinadas realizaciones, el ligando quiral tiene estereoquímica (R). En determinadas realizaciones, el ligando quiral tiene estereoquímica (S).
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Se contemplan adicionalmente en el presente documento diversas realizaciones de las realizaciones descritas anteriormente.
10 Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), ni R1 ni R2 son hidrógeno.
En otras realizaciones de Fórmula (I), cada caso de R2 es hidrógeno, es decir, para proporcionar un compuesto de la Fórmula (I-a):
15
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o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en la que R1 es como se describe en el presente documento.
En otras realizaciones, cuando R1 es un alquilo C1-3 sin sustituir, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-b):
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25
o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en la que R2 es como se describe en el presente documento y cada caso de m es independientemente 0, 1 o 2. En determinadas realizaciones, m es 0. En determinadas realizaciones, m es 1. En determinadas realizaciones, m es 2. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno. En ciertas realizaciones R2 no es hidrógeno.
30 Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I-b), en la que R2 es hidrógeno, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-c):
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o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en la que cada caso de m es independientemente 0, 1 o 2. En determinadas realizaciones, m es 0. En determinadas realizaciones, m es 1. En determinadas realizaciones, m es 2.
En determinadas realizaciones de fórmula (I-b), en la que R2 es un alquilo C1-3 sin sustituir, el compuesto es de la Fórmula (I-d):
o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en la que cada caso de r es independientemente 0, 1 o 2. En determinadas realizaciones, r es 0. En determinadas realizaciones, r es 1. En determinadas realizaciones, r es 2.
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En otras realizaciones más, en la que R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-e):
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20 o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en la que R2 y RA1 son como se describen en el presente documento, y cada caso de p es independientemente 1, 2 o 3. En determinadas realizaciones, p es 1. En determinadas realizaciones, p es 2. En determinadas realizaciones, p es 3. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R2 no es hidrógeno. En determinadas
25 realizaciones, RA1 es hidrógeno.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I-e), en la que R2 es hidrógeno, el compuesto es de la Fórmula (If):
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o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en la que RA1 es como se describe en el presente documento, y cada caso de p es independientemente 1, 2 o 3. En determinadas
5 realizaciones, p es 1. En determinadas realizaciones, p es 2. En determinadas realizaciones, p es 3. En determinadas realizaciones, RA1 es hidrógeno.
En otras realizaciones más, cuando R1 es un alquilo C1-3 sustituido con -CO2N(RA1)2, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-g):
10
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o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en la que RA1 es como se describe en el presente documento, y cada caso de p es independientemente 1, 2 o 3. En determinadas
15 realizaciones, p es 1. En determinadas realizaciones, p es 2. En determinadas realizaciones, p es 3. En determinadas realizaciones, RA1 es hidrógeno.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I-g), en la que R2 es hidrógeno, el compuesto es de la Fórmula (Ih):
20
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o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en la que RA1 es como se describe en el presente documento, y cada caso de p es independientemente 1, 2 o 3. En determinadas
25 realizaciones, p es 1. En determinadas realizaciones, p es 2. En determinadas realizaciones, p es 3. En determinadas realizaciones, RA1 es hidrógeno.
En aún otras realizaciones más de Fórmula (I), en la que cada caso de R1 y R2 y el carbono al que están unidos ambos se unen independientemente para formar un carbociclilo C3-4, el compuesto es de la Fórmula (I-i):
30 o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en la que cada caso de q es independientemente 1 o 2. En determinadas realizaciones, q es 1. En determinadas realizaciones, q es 2.
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Los compuestos a modo de ejemplo de Fórmula (I) incluyen, pero sin limitación:
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y sales, ésteres, amidas, solvatos, e hidratos de los mismos, y combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto (2-b):
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10
o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos.
La presente descripción también proporciona un compuesto de la fórmula molecular C15H15N3O9 3-b):
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o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos.
La presente descripción también proporciona un compuesto de la fórmula molecular C18H21N3O9Mo o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto (4-b):
o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos. La presente descripción también proporciona un compuesto de la fórmula molecular C18H15N3O15Mo o una sal, éster,
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15 amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto (5-b):
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20
o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos.
La presente descripción también proporciona un compuesto de la fórmula molecular C18H15N3O9Mo o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos. 25 Se entiende que el compuesto de Fórmula (I) incluye sales, ésteres, amidas, solvatos, hidratos y cualquier
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combinación de los mismos, del compuesto. Las sales, ésteres, amidas, solvatos, e hidratos se describen en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) comprende una sal. En determinadas realizaciones, el
5 compuesto de Fórmula (I) comprende una mezcla del compuesto completamente protonado y una o más sales. Las formas de sales específicas del compuesto de Fórmula (I) se contemplan en el presente documento ya que el compuesto contiene múltiples grupos ácidos que pueden formar una sal tras el contacto con una base ("sal de adición de bases").
10 Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la sal del compuesto de Fórmula (I) es una sal proporcionada a partir de la desprotonación de uno, dos, tres, o más grupos de ácidos carboxílicos unidos al mismo, por ejemplo, tal como las sales representadas en la Fórmula (I-j), (I-k), (I-1), o (I-m):
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20 o o un solvato o hidrato de los mismos, o una combinación de los mismos, en las que x es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y Q es un catión, es decir, que hace neutro al compuesto.
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5 Es evidente a partir de la representación del compuesto de Fórmula (I-m) que la presente descripción contempla la formación de sales a partir de la desprotonación de uno o más sustituyentes -CO2H unidos al ligando (i). Por razones de brevedad, el compuesto de Fórmula (I-m) se representa como completamente desprotonado. Sin embargo, todas las formas de sales intermedias, en las que 1, 2, 3, 4 o 5 de los grupos de ácido carboxílico están desprotonados,
10 también se contemplan.
Además, como se entenderá a partir de lo anterior, Q puede ser cualquier catión, es decir, cualquier átomo o grupo de átomos que lleva una carga positiva. En determinadas realizaciones, cada caso del catión Q es independientemente Na+, K+, Li+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Al3+, o una amina cuaternaria de la fórmula [NRB4]+, en la que
15 cada RB es independientemente hidrógeno o alquilo C1-10 sustituido o sin sustituir, o dos grupos RB están unidos para formar un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o anillo de heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir.
En determinadas realizaciones, al menos un caso de Q es Na+, K+, Li+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, o Al3+. En determinadas
20 realizaciones, al menos un caso de Q es Na+, K+, o Li+. En determinadas realizaciones, al menos un caso de Q es Na+. En determinadas realizaciones, al menos un caso de Q es K+. En determinadas realizaciones, al menos un caso de Q es Li+. En determinadas realizaciones, cada caso del catión Q es independientemente Na+, K+, o Li+. En determinadas realizaciones, cada caso del catión Q es Na+ (es decir, para proporcionar una sal sódica). En determinadas realizaciones, cada caso del catión Q es K+ (es decir, para proporcionar una sal potásica). En
25 determinadas realizaciones, cada caso del catión Q es Li+ (es decir, para proporcionar una sal de litio).
En determinadas realizaciones, al menos un caso del catión Q es una amina cuaternaria de la fórmula [NRB4]+ o [(RB)2N=RC]+ donde RC es alquilo C1-10 sin sustituir o sustituido (por ejemplo, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, o alquilo 30 C1-2 sustituido o sin sustituir), o RC y RB se unen para formar un anillo de heteroarilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir o un anillo de heterociclilo de 5-10 miembros sustituido o sin sustituir; y cada caso de RB es independientemente hidrógeno o alquilo C1-10 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir,
o alquilo C1-2 sustituido o sin sustituir), o dos grupos RB y el nitrógeno al que están unidos se unen para formar un 35 anillo de heteroarilo 5-10 de miembros sustituido o sin sustituir, un anillo de heterociclilo de 5-10 miembros sustituido
o sin sustituir.
Las aminas cuaternarias a modo de ejemplo de la fórmula [NRB4]+ incluyen, pero sin limitación, colina, histidina, lisina, y arginina:
40
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En determinadas realizaciones, una sal del compuesto (2-b) se selecciona entre cualquier de las siguientes formas 5 de mono, di, o tri-sal:
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10
o
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15 o un solvato o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos, en el que x es 1, 2 o 3, y Q es un catión, como se describe en el presente documento.
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En determinadas realizaciones, una sal del compuesto (3-b) se selecciona entre cualquier de las siguientes formas de mono, di, o tri-sal:
o
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10
o un solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos, en el que x es 1, 2 o 3, y Q es un catión como se describe en el presente documento.
15 En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un éster y/o una amida, como se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, el éster y/o la amida hidroliza in vivo en el compuesto de ácido carboxílico de la Fórmula (I). En determinadas realizaciones, el éster y/o la amida es un profármaco. Un "profármaco" se refiere a un éster y/o una amida de un compuesto de Fórmula (I) que puede reaccionar en condiciones biológicas (por ejemplo, condiciones enzimáticcas in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto
20 precursor de ácido carboxílico. En determinadas realizaciones, un profármaco tiene propiedades físicas y/o de dispensación mejoradas con respecto al precursor. Los profármacos se diseñan normalmente para potenciar las propiedades farmacológicas, farmacéuticas y/o farmacocinéticas asociadas con el compuesto precursor. La ventaja de un profármaco puede residir en sus propiedades físicas, tales como una solubilidad en agua mejorada para administración parenteral a pH fisiológico en comparación con el compuesto precursor, o mejora la absorción del
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tracto digestivo, o puede tener una estabilidad mejorada para el almacenamiento a largo plazo.
En determinadas realizaciones, el éster es un profármaco, es decir, hidroliza in vivo en el compuesto de ácido carboxílico de la Fórmula (I). En determinadas realizaciones, el éster del compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (II):
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10 o una sal, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en la que R1 y R2 son como se describen en el presente documento; y cada caso de R3 es independientemente alquilo C1-6, con la condición de que cada caso de R1 y R2 unidos al mismo carbono no sea ninguno hidrógeno.
En determinadas realizaciones, cada caso de R3 es independientemente alquilo C1-5, alquilo C1-6, alquilo C1-3, alquilo
15 C1-2, alquilo C2-6, alquilo C2-5, alquilo C2-4, alquilo C2-3, alquilo C3-6, alquilo C3-5, alquilo C3-4, alquilo C4-6, alquilo C5-6, alquilo C6, alquilo C5, alquilo C4, alquilo C3, alquilo C2, o alquilo C1. En determinadas realizaciones, cada caso de R3 es independientemente -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, o -CH2CH2CH2CH2CH2CH3. En determinadas realizaciones, cada caso de R3 es -CH3. En determinadas realizaciones, cada caso de R3 es -CH2CH3.
20 Los compuestos a modo de ejemplo de Fórmula (II) incluyen, pero sin limitación: y sales, solvatos, e hidratos de los mismos, y combinaciones de los mismos.
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En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es una amida, como se describe en el presente 10 documento. En determinadas realizaciones, la amida es un profármaco, es decir, hidroliza in vivo en el compuesto de ácido carboxílico de la Fórmula (I).
En determinadas realizaciones, la amida del compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (III):
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o una sal, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en la que R1 y R2 son como se describen
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en el presente documento; y cada
caso de R4 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, con la condición de que cada caso de R1 y R2 unidos al mismo carbono no sea ninguno hidrógeno.
5 En determinadas realizaciones, R4 es alquilo C1-5, alquilo C1-6, alquilo C1-3, alquilo C1-2, alquilo C2-6, alquilo C2-5, alquilo C2-4, alquilo C2-3, alquilo C3-6, alquilo C3-5, alquilo C3-4, alquilo C4-6, alquilo C5-6, alquilo C6, alquilo C5, alquilo C4, alquilo C3, alquilo C2, o alquilo C1. En determinadas realizaciones, R4 es -CH3,-CH2CH3, -CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, o
10 CH2CH2CH2CH2CH2CH3. En determinadas realizaciones, cada caso de R4 es -CH3. En determinadas realizaciones, cada caso de R4 es -CH2CH3.
Los compuestos a modo de ejemplo de Fórmula (III) incluyen, pero sin limitación:
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y sales, solvatos, e hidratos de los mismos, y combinaciones de los mismos. 20
Métodos de preparación
Se proporcionan métodos para fabricar los compuestos de la presente descripción, es decir, compuestos de la Fórmula (I), (II), y (III). 25 Por ejemplo, en un aspecto, se proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula (II):
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30 o una sal, solvato, o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en la que R1, R2, y R3 son como se
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definen en el presente documento; comprendiendo el método hacer reaccionar un complejo de molibdeno tri-CO con un isocianuro de la fórmula:
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5 en la que R1, R2, y R3 son como se describen en el presente documento; para proporcionar un compuesto de la Fórmula (II).
En determinadas realizaciones, el complejo de molibdeno tri-CO es de la fórmula: 10 Mo(CO)3L3
en la que L3 representa tres ligandos monodentados, un ligando bidentado y un ligando monodentado, o un ligando tridentado.
15 Los ligandos monodentados a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, CO, organonitrilos (por ejemplo, CH3CN, CH3CH2CN), aminas monosustituidas, aminas disustituidas, aminas trisustituidas, heterociclilo (por ejemplo, piridina, piperidina), dialquil-cianamidas, óxido de trifenilfosfina, THF, DMF, o NMF.
20 Los ligandos bidentados a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, 1,5-ciclooctadieno, norbornadieno, 1,2etileno-diamina, tetrametiletilendiamina, 1,2-dimetoxietano, diglima, o 2,5-ditiahexano.
Los ligandos tridentados a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, trieno cíclico conjugado (por ejemplo, cicloheptatrieno), trieno acíclico conjugado, arenos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, mesitileno, naftaleno), 25 tetraazamacrocilos (por ejemplo, tetraazaciclododecano), poliaminas (por ejemplo, dietilenotriamina), y tritiocilononano.
En determinadas realizaciones, el complejo de molibdeno tri-CO es de la fórmula:
30 Mo(CO)3L3
en la que L3 representa tres ligandos monodentados. En determinadas realizaciones, los tres ligandos monodentados son ligandos CO. En determinadas realizaciones, los tres ligandos monodentados son ligandos de organonitrilo.
35 En determinadas realizaciones, el complejo de molibdeno tri-CO es de la fórmula:
Mo(CO)3L3
40 en la que L3 representa un ligando bidentado y un ligando monodentado.
En determinadas realizaciones, el complejo de molibdeno tri-CO es de la fórmula:
Mo(CO)3L3
45 en la que L3 representa un ligando tridentado. En determinadas realizaciones, el ligando tridentado es un trieno cíclico. En determinadas realizaciones, el trieno cíclico es cicloheptatrieno.
En determinadas realizaciones, el complejo de molibdeno tri-CO es: 50
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En determinadas realizaciones, el complejo de molibdeno tri-CO es: En otro aspecto más, se proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula (I):
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o un solvato o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en la que R1 y R2 son como se definen en el presente documento; comprendiendo el método hidrolizar un compuesto de Fórmula (II) para proporcionar un compuesto de la Fórmula (I).
10 En determinadas realizaciones, la etapa de hidrolización comprende un ácido. En determinadas realizaciones, el ácido es un catalizador ácido.
En determinadas realizaciones, la etapa de hidrolizar comprende una base. En determinadas realizaciones, la base 15 es un catalizador de base. En determinadas realizaciones, la base es una base inorgánica. En determinadas realizaciones, la base es un hidróxido. Los hidróxidos a modo de ejemplo incluyen NaOH, KOH, y LiOH.
En ciertas realizaciones, la etapa de hidrolización comprende una enzima. En ciertas realizaciones, la enzima es una carboxiesterasa. En ciertas realizaciones, la enzima es una lipasa.
 (por ejemplo, de la fórmula HN(R4)2) o alcohol (por ejemplo, de la fórmula HOR3) puede emplear métodos ya conocidos en la técnica; véase, por ejemplo, Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5ª Edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; y Carruthers, Some Modern
25 Methods of Organic Synthesis, 3ª Edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987, para ejemplos de condiciones de reacción útiles en estos tipos de conversiones químicas.
Por ejemplo, en un aspecto, se proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula (III):
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o un solvato o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en la que R1, R2, y R4 son como se definen en
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el presente documento; comprendiendo el método acoplar una amina de la fórmula HN(R4)2 y un compuesto de Fórmula (I) para proporcionar un compuesto de la Fórmula (III).
En determinadas realizaciones, la etapa de acoplamiento comprende poner en contacto el compuesto de la Fórmula 5 (I) y la amina de la fórmula HN(R4 2 con un agente de acoplamiento peptídico.
Composiciones farmacéuticas
En determinadas realizaciones, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente descripción o una sal, éster, amida, solvato, o hidrato del mismo, o combinación de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente descripción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se proporciona en una cantidad eficaz en la composición farmacéutica.
15 Entre los excipientes farmacéuticamente aceptables se incluyen a cualquiera y a todos los disolventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación concreta deseada. Consideraciones generales sobre la formulación y/o fabricación de agentes de composiciones farmacéuticas se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, Decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) y en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª Edición (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica de farmacología. En general, dichos métodos de preparación incluyen las etapas de
25 asociar el compuesto de la presente descripción (el "principio activo") con un vehículo y/o uno o más ingredientes auxiliares adicionales, y a continuación, si es necesario y/o deseable, la conformación y/o el envasado del producto en una forma farmacéutica monodosis y multidosis.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar, envasar y/o vender a granel, como dosis unitaria sencilla y/o como una pluralidad de dosis unitarias sencillas. Como se usa en el presente documento, una "dosis unitaria" es una cantidad pequeña de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del principio activo. La cantidad de principio activo es generalmente igual a la dosis del principio activo, que se administraría a un sujeto y/o una fracción conveniente de dicha dosificación tal como, por ejemplo, una mitad o un tercio de dicha dosis.
35 Las cantidades relativas del principio activo, el excipiente farmacéuticamente aceptables y/o cualesquiera ingredientes adicionales en una composición farmacéutica de la descripción variarán dependiendo de la identidad, tamaño, y/o estado del sujeto tratado, y adicionalmente dependiente de la vía por la que se va a administrar la composición. A modo de ejemplo, la composición puede comprender entre un 0,1% y 100 % (p/p) de principio activo.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables usados en la fabricación de las composiciones farmacéuticas proporcionadas incluyen diluyentes inertes, agentes de dispersión y/o granulación, tensioactivos y/o emulsionantes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes tamponadores, agentes y/o aceites lubricantes. Los excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio, agentes colorantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes, y agentes perfumantes, pueden estar presentes en la composición.
45 Entre los diluyentes de ejemplo se incluyen carbonato de calcio, carbonato sódico, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, hidrogenofosfato de calcio, lactosa fosfato de sodio, sacarosa, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, sorbitol, inositol, cloruro sódico, almidón seco, almidón de maíz, azúcar en polvo, etc., y combinaciones de los mismos.
Los agentes de granulación y/o dispersantes de ejemplo se incluyen almidón de patata, almidón de maíz, almidón de tapioca, glicolato sódico de almidón, arcillas, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos, agar, bentonita, celulosa y productos de madera, esponja natural, resinas de intercambio catiónico, carbonato de calcio, silicatos, carbonato sódico, poli(vinilpirrolidona) reticulada (crospovidona), carboximetilalmidón sodio (glicolato de almidón sódico),
55 carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio reticulada (croscarmelosa), metilcelulosa, almidón pregelatinizado (almidón 1500), almidón microcristalino, almidón insoluble en agua, carboximetilcelulosa de calcio, silicato de aluminio y magnesio (Veegum), lauril sulfato sódico, compuestos de amonio cuaternario, etc., y combinaciones de los mismos.
Entre los agentes tensioactivos y/o emulsionantes de ejemplo se incluyen, agar, ácido algínico, alginato de sodio, tragacanto, condrux, colesterol, xantana, pectina, gelatina, yema de huevo, caseína, lanolina, colesterol, cera, y lecitina), arcillas coloidales (por ejemplo, bentonita [silicato de aluminio] y Veegum [silicato de aluminio y magnesio]), derivados de aminoácidos, de cadena larga, alcoholes de alto peso molecular (por ejemplo, alcohol cetílico, alcohol oleílico, monoestearato de triacetina, diestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerilo y monoestearato de 65 propilenglicol, alcohol polivinílico), carbómeros (por ejemplo, carboxipolimetileno, poli(ácido acrílico), polímero de ácido acrílico y polímero de carboxivinilo), carragenano, derivados de celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa de
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sodio, celulosa en polvo, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa metilcelulosa), ésteres de ácidos grasos de sorbitano (por ejemplo monolaurato de polioxietileno de sorbitano [Tween 20], polioxietileno de sorbitano [Tween 60], monooleato de polioxietileno de sorbitano [Tween 80], monopalmitato de sorbitano [Span 40], monoestearato de sorbitano [Span 60], triestearato de sorbitano [Span 65], monooleato de glicerilo, monooleato de
5 sorbitano [Span 80 ]), ésteres de polioxietileno (por ejemplo, monoestearato de polioxietileno [Myrj 45], aceite de ricino polioxietilenado, aceite de ricino polioxietilenado, estearato polioxietilenado, y Solutol), ésteres de ácido graso de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol (por ejemplo, Cremophor), éteres polioxietilenados, ( etc. y/o combinaciones de los mismos.
Entre los agentes de unión de ejemplo se incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz y pasta de almidón), gelatina, azúcares (por ejemplo, sacarosa, glucosa, dextrosa, dextrina, melazas, lactosa, lactitol, manitol, etc.),
15 gomas naturales y sintéticas (por ejemplo, acacia, alginato de sodio, extracto de musgo de Irlanda, goma panwar, goma ghatti, mucílago de cáscara de isapol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, poli(vinilpirrolidina), silicato de aluminio y magnesio (Veegum), y arabolaractano de alerce), alginatos, óxido de polietileno, polietilenglicol, sales de calcio inorgánicas, ácido silícico, polimetacrilatos, ceras, agua, alcohol, etc., y/o combinaciones de los mismos.
Entre los conservantes de ejemplo se pueden incluir antioxidantes, agentes quelantes, agentes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes de alcohol, conservantes ácidos, y otros conservantes.
25 Entre los ejemplos de antioxidantes se incluyen alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato sódico, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, y sulfito de sodio.
Entre los agentes quelantes de ejemplo se incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sales e hidratos de los mismos (por ejemplo, edetato de sodio, edeatato disódico, edetato trisódico, edetato disódico y cálcico, edetato dipotásico y similares), ácido cítrico y sales e hidratos de los mismos (por ejemplo, ácido cítrico monohidrato), ácido fumárico y sales e hidratos de los mismos, ácido málico y sales e hidratos de los mismos, ácido fosfórico y sales e hidratos de los mismos, y ácido tartárico y sales e hidratos de los mismos. Entre los conservantes antimicrobianos de ejemplo se incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de
35 cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, feniletil alcohol, nitrato de fenilmercurio, propilenglicol, y timerosal.
Entre los ejemplos de conservantes antifúngicos se incluyen butil parabeno, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato sódico, propionato de sodio, y ácido sórbico.
Entre los ejemplos de conservantes de alcohol se incluyen etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato, y alcohol feniletílico.
45 Entre los ejemplos de conservantes ácidos se incluyen vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido deshidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico, y ácido fítico.
Entre otros conservantes se incluyen, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilendiamina, lauril sulfato de sodio (SLS), lauril éter sulfato de sodio (SLS), bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito de potasio, Glydant Plus, Phenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon y Euxyl. En determinadas realizaciones, el conservante es un antioxidante. En otras realizaciones, el conservante es un agente quelante.
Entre los ejemplos de agentes tamponadores, se incluyen soluciones de tampón citrato, soluciones de tampón
55 acetato, soluciones de tampón fosfato, cloruro de amonio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, ácido D-glucónico,, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, ácido propanoico, levulinato de calcio, ácido pentanoico, fosfato de calcio dibásico, ácido fosfórico, fosfato de calcio tribásico, hidróxidofosfato de calcio, acetato de potasio, cloruro de potasio, gluconato de potasio, mezclas potásicas, fosfato de potasio dibásico, fosfato de potasio monobásico, mezclas de fosfato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato sódico, cloruro sódico, citrato de sodio, lactato sódico, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, mezclas de fosfato de sodio, trometamina, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua apirógena, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico, etc., y combinaciones de los mismos.
65 Entre los ejemplos de agentes lubricantes se incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, sílice, talco, malta, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, benzoato sódico, acetato de sodio, cloruro sódico, leucina, lauril sulfato de magnesio, lauril sulfato sódico, etc,  
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Entre los ejemplos de aceites naturales se incluyen aceites de almendras, de almendras de albaricoque, aguacate,
5 babasú, bergamota, semillas de grosella negra, borraja, enebro de miera, camomila, canola, alcaravea, carnaúba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semillas de algodón, emú, eucalipto, onagra, pescado, semillas de lino, geraniol, calabaza, pepitas de uva, avellanas, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, nuez de kukui, lavandina, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semillas de mango, semillas de hierba de la pradera, visón, nuez moscada, de oliva, naranja, de reloj anaranjado, palma, nuez de palma, nuez de melocotón, cacahuete, semillas de amapola, semillas de calabaza, colza, salvado de arroz, romero, cártamo, madera de sándalo, camelia sasquana, aceite especiado, espino cerval, sésamo, manteca de karité, silicona, soja, girasol, árbol del té, cardo, camelia, vetiver, avellana y aceites de germen de trigo. Entre los ejemplos de aceites sintéticos se incluyen, pero sin limitación, estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol, alcohol oleílico, aceite de silicona, y
15 combinaciones de los mismos.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral y parenteral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los principios activos, la forma farmacéutica líquida puede comprender diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3butilenglicol, dimetilformamida, aceites (por ejemplo, de semilla de algodón, de cacahuete, maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir
25 adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes. En determinadas realizaciones para la administración parenteral, los compuestos de la descripción se mezclan con agentes solubilizantes, tales como Cremophor, alcoholes, aceites, aceites modificados, glicoles, polisorbatos, ciclodextrinas, polímeros, y combinaciones de los mismos.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de
35 Ringer, U.S.P. y solución de cloruro sódico isotónica. Además, aceites fijos estériles, se usan convencionalmente en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de los inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un fármaco, es a menudo deseable ralentizar la absorción del fármaco mediante
45 inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende por tanto de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son, normalmente, supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente descripción con excipientes o vehículos adecuados no irritantes, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se derretirán en el recto o en la cavidad vaginal y liberarán el principio
55 activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas sólidas de dosificación, el principio activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polvinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes, tales como glicerol, d) agentes disgregantes, tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, 65 por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de
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sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica puede comprender agentes tamponadores.
Pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras
5 usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas sólidas de dosificación de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envolturas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden comprender opcionalmente agentes opacificantes y también puede ser de una composición tal que liberen a el(los) ingrediente(s) activo(s) únicamente, o bien, preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
15 Los principios activos pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, tal como se ha indicado anteriormente. Las formas sólidas de dosificación de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envolturas, tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el principio activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas pueden comprender, como es habitual, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros adyuvantes para la compresión, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas pueden comprender agentes tamponadores. Pueden comprender opcionalmente agentes opacificantes y también puede ser de una composición tal que liberen a el(los) ingrediente(s) activo(s) únicamente, o
25 bien, preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas farmacéuticas para administración tópica y/o transdérmica de un compuesto de la presente descripción pueden incluir pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhaladores y/o parches. En general, el principio activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservantes y/o tampones necesarios, según se requiera. Además, la presente descripción contempla el uso de parches transdérmicos, que frecuentemente tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un principio activo al organismo. Dichas formas farmacéuticas se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo y/o dispensando el principio activo en el medio correcto. Como alternativa o
35 adicionalmente, la velocidad se puede controlar tanto proporcionando una membrana de control de la velocidad y/o dispersando el principio activo en una matriz polimérica y/o gel.
Los dispositivos adecuados para administrar las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento por vía intradérmica incluyen los dispositivos de aguja corta tales como los que se describen en las patentes de Estados Unidos 4.886.499; 5.190.521; 5.328.483; 5.527.288; 4.270.537; 5.015.235; 5.141.496; y 5.417.662. Las composiciones intradérmicas se pueden administrar mediante dispositivos que limiten la longitud de penetración eficaz de una aguja dentro de la piel, tales como los que se describen en la publicación PCT WO 99/34850 y sus equivalentes funcionales. Son adecuados los dispositivos de inyección de chorro que administran vacunas líquidas a la dermis mediante un inyector de chorro líquido y/o mediante una aguja que perfora el estrato córneo y produce un
45 chorro que alcanza la dermis. Los dispositivos de inyección de chorro se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos 5.480.381; 5.599.302; 5.334.144; 5.993.412; 5.649.912; 5.569.189; 5.704.911; 5.383.851; 5.893.397; 5.466.220; 5.339.163; 5.312.335; 5.503.627; 5.064.413; 5.520.639; 4.596.556; 4.790.824; 4.941.880; 4.940.460; y en la Publicaciones PCT WO 97/37705 y WO 97/13537. Son adecuados los dispositivos de administración balística de polvo/partículas que usan gas comprimido para acelerar la vacuna en forma de polvo a través a través de las capas exteriores de la piel hasta alcanzar la dermis. Como alternativa o adicionalmente, se pueden usar jeringas convencionales según el método clásico de Mantoux de administración intradérmica.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen, pero sin limitación, preparaciones líquidas y/o semilíquidas tales como linimentos, lociones, emulsiones de aceite en agua y/o de agua en aceite tales como
55 cremas, pomadas y/o pastas, y/o soluciones y/o suspensiones. Las formulaciones que se pueden administrar por vía tópica, por ejemplo, comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% (p/p) de principio activo, aunque la concentración del principio activo puede ser tan alta como el límite de solubilidad del principio activo en el disolvente. Las formulaciones para administración tópica pueden comprender además uno o más de los ingredientes adicionales descritos en el presente documento.
Una composición farmacéutica de la descripción se puede preparar, envasar, y/o comercializar en una formulación adecuada para administración pulmonar a través de la cavidad bucal. Dicha formulación puede comprender partículas secas que comprenden el principio activo y que tienen un diámetro comprendido en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 7 nanómetros o de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 65 nanómetros. Dichas composiciones están convenientemente en forma de polvos secos para su administración usando un dispositivo que comprende un depósito de polvo seco al que se puede dirigir una corriente de propulsor
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para dispersar el polvo y/o usar una recipiente dispensador de disolvente/polvo autopropulsado tal como un dispositivo que comprende el principio activo disuelto y/o suspendido en un propulsor de bajo punto de ebullición en un recipiente precintado. Dichos polvos comprenden partículas en las que al menos el 98% de las partículas en peso tienen un diámetro superior a 0,5 nanómetros y al menos el 95 % de las partículas en número tienen un diámetro
5 inferior a 7 nanómetros. Como alternativa, al menos el 95% de las partículas en peso tienen un diámetro superior a 1 nanómetro y al menos el 90% de las partículas en número tienen un diámetro inferior a 6 nanómetros. Las composiciones de polvo seco pueden incluir un diluyente en forma de polvo fino como azúcar, y se proporciona convenientemente en una forma farmacéutica unitaria.
Los propulsores de bajo punto de ebullición por lo general incluyen propulsores líquidos que tienen un punto de ebullición inferior a 65 °F (18,3 ºC) a presión atmosférica. Por lo general, el propulsor puede constituir del 50 al 99,9 % (p/p) de la composición, y el principio activo puede constituir del 0,1 al 20 % (p/p) de la composición. El propulsor puede comprender además ingredientes adicionales tales como un tensioactivo no iónico líquido y/o un tensioactivo aniónico sólido y/o un diluyente sólido (que puede tener un tamaño de las partículas del mismo orden de magnitud
15 que las partículas que comprenden el principio activo).
Las composiciones farmacéuticas de la descripción formulada para administración pulmonar pueden proporcionar el principio activo en forma de gotículas de una solución y/o suspensión. Dichas formulaciones pueden prepararse, envasarse y/o comercializarse en forma de soluciones y/o suspensiones alcohólicas acuosas y/o diluidas, opcionalmente estériles, que comprenden el principio activo, y se pueden administrar convenientemente usando cualquier dispositivo de nebulización y/o atomización. Dichas formulaciones pueden comprender además uno o más ingredientes adicionales incluyendo, pero sin limitación, un agente aromatizante tal como sacarina de sodio, un aceite volátil, un agente tamponante, un agente tensioactivo, y/o un conservante tal como hidroxibenzoato de metilo. Las gotículas proporcionadas por esta vía de administración pueden tener un diámetro promedio comprendido en el
25 intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 nanómetros.
Las formulaciones descritas en el presente documento que son útiles para administración pulmonar son útiles para administración intranasal de una composición farmacéutica de la descripción. Otra formulación adecuada para su administración intranasal es un polvo grueso que comprende el principio activo y que tiene un diámetro promedio de aproximadamente 0,2 a 500 micrómetros. Dicha formulación se administra mediante inhalación rápida a través de las fosas nasales desde un envase con el polvo sujetado cerca de la nariz.
Las formulaciones para administración nasal pueden, por ejemplo, comprender desde aproximadamente tan solo un 0,1 % (p/p) y tanto como un 100 % (p/p) del principio activo, y pueden comprender uno o más de los ingredientes
35 adicionales descritos en el presente documento. Una composición farmacéutica de la descripción se puede preparar, envasar y/o comercializar en una formulación para administración bucal. Dichas formulaciones pueden estar, por ejemplo, en forma de comprimidos y/o gominolas fabricadas usando métodos convencionales, y pueden contener, por ejemplo, de 0,1 al 20 % (p/p) de principio activo, siendo el resto una composición que se puede disolver y/o disgregar por vía oral y, opcionalmente, uno o más de los ingredientes adicionales descritos en el presente documento. Como alternativa, las formulaciones para administración bucal pueden comprender un polvo y/o una solución y/o suspensión aerosolizada y/o atomizada que comprende el principio activo. Dichas formulaciones en polvo, aerosolizadas, y/o en aerosol, cuando se dispersan, pueden tener un tamaño promedio de partículas y/o gotículas en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 nanómetros y pueden comprender además uno o más de los ingredientes adicionales descritos en el presente documento.
45 Una composición farmacéutica de la descripción se puede preparar, envasar y/o comercializar en una formulación para administración oftálmica. Dichas formulaciones pueden estar, por ejemplo, estar en forma de colirios incluyendo, por ejemplo, una solución y/o suspensión al 0,1/1,0 % (p/p) del principio activo en un vehículo líquido acuoso u oleoso. Dichas gotículas pueden también comprender agentes tamponantes, sales, y/o uno o más de los ingredientes adicionales descritos en el presente documento. Otras formulaciones que se pueden administrar por vía oftálmica que son útiles incluyen aquellas que comprenden el principio activo en forma microcristalina y/o como preparación liposómica. Las gotas óticas y/o los colirios se consideran comprendidos dentro del alcance de la presente descripción.
55 Los compuestos proporcionados en el presente documento se formulan normalmente en forma de dosis unitaria por facilidad de administración y uniformidad de la dosis. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de las composiciones de la presente descripción se decidirá por el médico a cargo del tratamiento dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel específico de dosificación terapéuticamente eficaz para cualquier sujeto u organismo concreto dependerá de varios factores incluyendo la enfermedad, trastorno o afección que se esté tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del principio activo específico utilizado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, estado de salud general, el sexo y la alimentación del sujeto; el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del principio activo específico utilizado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o a la vez con el principio activo específico usado; y factores similares bien conocidos en la práctica médica.
65 Los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden administrarse por cualquier vía, incluyendo enteral (por ejemplo, oral), parenteral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, subcutánea, intraventricular, transdérmica, intradérmica, rectal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, pomadas, cremas, y/o gotas), mucosal, nasal, bucal, sublingual; mediante instilación traqueal, instilación bronquial, y/o inhalación; y/o como una pulverización, pulverización nasal, y/o aerosol. Las rutas contempladas
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5 específicamente son administración oral, administración intravenosa (por ejemplo, inyección intravenosa sistémica), administración regional a través de suministro sanguíneo y/o linfático, y/o administración directa a un sitio afectado. Por lo general, la vía de administración más adecuada dependerá de diversos factores, entre los que se incluyen la naturaleza del agente (por ejemplo, su estabilidad en el entorno del tracto gastrointestinal), el estado del sujeto (por ejemplo, si el sujeto es capaz de tolerar administración oral), etc.
La cantidad exacta de un compuesto requerido para lograr una cantidad eficaz variará de un sujeto a otro, dependiendo, por ejemplo, de la especie, la edad y el estado general de un sujeto, la gravedad de los efectos secundarios o el trastorno, la identidad del compuesto o compuestos concretos, el modo de administración y similares. La dosificación deseada puede administrarse tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, en días
15 alternos, cada tres días, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, o cada cuatro semanas. En determinadas realizaciones, la dosificación adecuada se puede administrar usando administraciones múltiples (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce o más administraciones).
En determinadas realizaciones, los compuestos de la descripción pueden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de dosificación suficientes para administrar de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de 0,001 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, de 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10
25 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg y, más preferentemente, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Se apreciará que los intervalos de dosis como se describe en el presente documento proporcionan una guía para la administración de composiciones farmacéuticas proporcionadas a un adulto. La cantidad a administrar a, por ejemplo, un niño o un adolescente la puede determinar un médico o una persona experta en la materia y puede ser menor o la misma que se administra a un adulto.
También se apreciará que un compuesto o composición, tal como se describe en el presente documento, se pueden
35 administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales. Los compuestos o composiciones se pueden administrar en combinación con agentes terapéuticamente activos adicionales que mejoran su biodisponibilidad, reducen y/o modifican su metabolismo, inhiben su excreción, y/o modifican su distribución dentro del organismo. Se apreciará que los tratamientos utilizados pueden conseguir un efecto deseado para el mismo trastorno y/o pueden alcanzar diferentes efectos.
El compuesto o composición se puede administrar simultáneamente con, antes de, o posteriormente a, uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales. En general, cada agente se administrará a una dosis y/o con un calendario de tiempo determinado para dicho agente. Se apreciará además que el agente terapéuticamente activo adicional utilizado en esta combinación se puede administrar conjuntamente en una sola composición o
45 administrarse por separado en composiciones diferentes. La combinación particular a utilizar en un régimen tendrá en cuenta la compatibilidad del compuesto de la invención con el agente terapéuticamente activo adicional y/o el efecto terapéutico que se desea conseguir. En general, se espera que los agentes terapéuticamente activos adicionales utilizados en combinación se utilicen a niveles que no superan los niveles los que se utilizan individualmente. En algunas realizaciones, los niveles utilizados en combinación serán menores que los utilizados individualmente.
Aunque las descripciones de las composiciones farmacéuticas proporcionan en el presente documento están principalmente dirigidas a composiciones farmacéuticas que son adecuadas para su administración a seres humanos, el experto en la materia entenderá que dichas composiciones son generalmente adecuadas para su
55 administración a todo tipo de animales. La modificación de composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración a seres humanos para volver las composiciones adecuadas para su administración a diferentes animales es bien conocido, y el farmacéutico veterinario normalmente experto puede diseñar y/o llevar a cabo tales modificaciones con una pequeña experimentación ordinaria.
Aún incluidos adicionalmente por la descripción se encuentran los kits (por ejemplo, envases farmacéuticos). Los kits proporcionados pueden comprender una composición farmacéutica o compuesto de la invención y un recipiente (por ejemplo, un vial, ampolla, frasco, jeringa, y/o envase dispensador, u otro recipiente adecuado). En algunas realizaciones, los kits proporcionados pueden incluir, además, opcionalmente, un segundo recipiente que comprende un excipiente farmacéutico para la dilución o suspensión de una composición farmacéutica o compuesto de la
65 invención. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica o compuesto de la invención proporcionado en el recipiente y el segundo recipiente se combinan para formar una forma farmacéutica unitaria.
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Opcionalmente, un único recipiente puede comprender uno o más compartimentos para contener una composición farmacéutica o compuesto de la invención, y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable para suspensión o dilución. En algunas realizaciones, un único recipiente puede ser apropiado para la modificación de manera que el recipiente pueda recibir una modificación física para permitir la combinación de compartimentos y/o componentes de
5 compartimentos individuales. Por ejemplo, una lámina o bolsa de plástico puede comprender dos o más compartimentos separados por un sello perforado que puede romperse para permitir la combinación del contenido de dos compartimentos individuales una vez que se genera la señal para romper el sello. Por lo tanto, un kit puede comprender tales recipientes multicompartimentales que proporcionan una composición farmacéutica o compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Opcionalmente, se proporcionan adicionalmente instrucciones de uso en dichos kits de la descripción. Dichas instrucciones pueden proporcionar, en general, por ejemplo, instrucciones para la dosificación y administración. En otras realizaciones, las instrucciones pueden proporcionar adicionalmente detalles adicionales relacionados con instrucciones especializadas para recipientes y/o sistemas particulares para administración. Además, las
15 instrucciones pueden proporcionar instrucciones especializadas para su uso en conjunción y/o junto con un agente terapéutico adicional.
Métodos de tratamiento y uso
La presente descripción se basa, al menos en parte, en el descubrimiento de que los compuestos de la Fórmula (I) liberan una cantidad eficaz de monóxido de carbono (CO) preferiblemente en el hígado. Estos compuestos también muestran actividad antiinflamatoria y actividad regenerativa en el hígado.
Por lo tanto, en el presente documento se describe un método para tratar la enfermedad hepática en un sujeto que lo
25 necesita, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, éster, amida, solvato, o un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos, para tratar la enfermedad hepática.
También se describe un método para tratar la enfermedad hepática en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método dar instrucciones al sujeto para que tome una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, éster, amida, solvato, o un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos, para tratar la enfermedad hepática.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) para su uso en el tratamiento de la enfermedad hepática.
35 Por ejemplo, el método o uso es un tratamiento terapéutico, y la cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. En otros ejemplos, el método o uso es un tratamiento profiláctico, y la cantidad eficaz es una cantidad profilácticamente eficaz.
Las enfermedades hepáticas a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, lesión hepática inducida por fármacos (por ejemplo, lesión hepática inducida por acetaminofeno), hepatitis (por ejemplo, hepatitis crónica, la hepatitis vírica, hepatitis inducida por alcohol, hepatitis autoinmune, esteatohepatitis), enfermedad del hígado graso no alcohólico, enfermedad hepática inducida por alcohol (por ejemplo, hígado graso alcohólico, hepatitis alcohólica, cirrosis relacionada con el alcohol), cirrosis hepática, cáncer de hígado, cirrosis biliar primaria, colestatis, enfermedad quística del hígado, y colangitis esclerosante primaria.
45 La enfermedad hepática puede ser una lesión hepática inducida por fármacos. La lesión hepática inducida por fármacos también puede ser una lesión hepática inducida por acetaminofeno.
En ciertos ejemplos, la enfermedad hepática causa la muerte de células hepáticas en el sujeto. En ciertos ejemplos, la administración del compuesto estimula la regeneración de células hepáticas en el sujeto.
En ciertos ejemplos, el método comprende adicionalmente administrar un agente terapéutico adicional. En ciertos ejemplos, el agente terapéutico adicional es N-acetilcisteína (NAC).
55 En ciertos ejemplos, la enfermedad hepática está asociada con la inflamación.
También se describe un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, éster, amida, solvato, o un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos, para tratar la enfermedad inflamatoria.
También se describe un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método dar instrucciones al sujeto para que tome una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, éster, amida, solvato, o un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos, para tratar la enfermedad inflamatoria.
65 En otro aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) para su uso en el tratamiento de una enfermedad
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inflamatoria.
Por ejemplo, el método o uso es un tratamiento terapéutico, y la cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. En otros ejemplos, el método o uso es un tratamiento profiláctico, y la cantidad eficaz es una cantidad 5 profilácticamente eficaz.
Las enfermedades inflamatorias a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, inflamación asociada con asma, arteritis (por ejemplo, poliarteritis, arteritis temporal, periarteritis nodosa, arteritis de Takayasu), artritis (por ejemplo, artritis cristalina, osteoartritis, artritis psoriásica, artritis gotosa, artritis reactiva, artritis reumatoide y artritis de Reiter), espondilitis anquilosante, amilosis, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunes, alergias o reacciones alérgicas, aterosclerosis, bronquitis, bursitis, prostatitis crónica, conjuntivitis, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cermatomiositis, diverticulitis, diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus Tipo 2), una afección cutánea (por ejemplo, psoriasis, eccema, quemaduras, dermatitis, prurito (picor)), endometriosis, síndrome de Guillain-Barre, infección, cardiopatía isquémica, enfermedad de Kawasaki, 15 glomerulonefritis, gingivitis, hipersensibilidad, dolores de cabeza (por ejemplo, dolores de cabeza por migraña, dolores de cabeza por tensión), íleo (por ejemplo, íleo postoperatorio e íleo durante la sepsis), púrpura trombocitopénica idiopática, cistitis intersticial (síndrome de vejiga dolorosa), trastorno gastrointestinal [por ejemplo, seleccionado de úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinófilos (por ejemplo, esofagitis eosinófila, gastritis eosinófila, gastroenteritis eosinófila, colitis eosinófila), gastritis, diarrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet, colitis (por ejemplo, colitis ulcerosa, colitis colágena, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por derivación, colitis indeterminada, colitis microscópica, colitis química, colitis infecciosa, colitis fulminante), y síndrome de intestino inflamado (IBS)], lupus, esclerosis múltiple, morfea, miastenia grave, isquemia miocárdica, síndrome nefrótico, pénfigo vulgar, anemia perniciosa,
25 úlceras pépticas, polimiositis, cirrosis biliar primaria, neuroinflamación asociada con trastornos cerebrales (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer), prostatitis, inflamación crónica asociada a lesión por radiación craneal, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, enteritis regional, fiebre reumática, lupus sistémico eritematoso, esclerodermia, esclerotoma, sarcoidosis, espondiloartropatías, síndrome de Sjögren, tiroiditis, rechazo de trasplantes, tendinitis, traumatismo o lesión (por ejemplo, congelación, irritantes químicos, toxinas, formación de cicatrices, quemaduras, lesiones físicas), vasculitis, vitíligo y granulomatosis de Wegener. En algunas realizaciones preferidas, el trastorno inflamatorio es colitis.
Un "sujeto" al cual se contempla la administración incluye, pero sin limitación, seres humanos (es decir, un varón o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, un lactante, un niño, un
35 adolescente) o sujeto adulto (por ejemplo, un adulto joven, un adulto de mediana edad o un adulto geriátrico)) y/u otros animales no humanos, por ejemplo, mamíferos (por ejemplo, primates (por ejemplo, monos cynomolgo y monos rhesus); mamíferos de interés comercial tales como ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, cabras, gatos, y/o perros), aves (por ejemplo, aves de interés comercial tales como pollos, patos, gansos, y/o pavos), reptiles, anfibios y peces. En determinadas realizaciones, el animal no humano es un mamífero. El animal no humano puede ser un hombre o una mujer y en cualquier etapa de desarrollo. Un animal no humano puede ser un animal transgénico.
Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" contemplan una acción que ocurre mientras un sujeto padece una enfermedad, trastorno o afección que reduce la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección, o retarda o
45 ralentiza la progresión de la enfermedad, trastorno o afección ("tratamiento terapéutico"), y también contempla una acción que ocurre antes de que un sujeto comience a padecer la enfermedad, trastorno o condición, y que inhibe o reduce la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección ("tratamiento profiláctico").
En general, la "cantidad eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada, es decir, tratar la enfermedad, trastorno o afección. Como apreciarán los expertos en la materia, la cantidad eficaz de un compuesto de la descripción puede variar dependiendo de factores tales como el criterio de valoración biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad que se está tratando, el modo de administración, y la edad, salud, y estado del sujeto. Una cantidad eficaz incluye el tratamiento terapéutico y profiláctico.
55 Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, solo o junto con otros tratamientos, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" puede incluir una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita síntomas o causas de enfermedad o afección, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Una "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir la enfermedad,
65 trastorno o afección, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto se refiere a una cantidad del compuesto, solo o junto con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad, trastorno o afección. La expresión "cantidad profilácticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global
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o mejora la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
5 Ejemplos
Con el fin de que la descripción descrita en el presente documento se pueda entender mejor, se exponen los ejemplos siguientes. Debe entenderse que estos ejemplos son solo con fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitativos de esta descripción de ninguna manera.
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Ejemplo 1. Preparación de complejos de Mo
Síntesis de Mo(CO)3(η 6-C7H8)
15 La preparación del complejo de molibdeno tri-CO Mo(CO)3(η6-C7H8) se describe en la bibliografía (véase, por ejemplo, W. A. Herrmann y A. Salzer, Synthetic Methods of Organometallic and Inorganic Chemistry, volumen 1, Georg Thieme Verlag, Nueva York, 1996, pág. 129; y Abel et al., J. Chem. Soc. (1958) 4559).
Preparación de Tricarbonil[tris(ácido isocianoacético)]Mo(0) (1-b)
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Preparación de tricarbonil[tris(éster etílico del ácido isocianoacético)]Mo(0) (1-a): Se disolvió Mo(CO)3(η6-C7H8) (2,1 g; 7,72 mmol; 272,1117 g/mol) en 40 ml de MeOH para dar una solución de color rojo ligeramente turbia. Se disolvió 25 CNCH2CO2Et (3 equiv.; 2,53 ml; 23,15 mmol; 113,11 g/mol; 1,035 g/ ml) en 20 ml de MeOH y se añadió a la solución anterior. La solución de color rojo se volvió inmediatamente más oscura, verduzca, y gradualmente se volvió más clara. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, cuando un análisis por TLC (1:3 de hexano:acetato de etilo) mostró que (Mo(CO)3(η6-C7H8)) se había consumido completamente. La mezcla se filtró para retirar algo de polvo de color negro fino dando una solución de color rojo oscura que se recogió a sequedad 30 produciendo un aceite de color oscuro. El aceite se cargó inmediatamente sobre una columna de sílice equilibrada en hexano. La columna se eluyó con hexano (aprox. 1-2 volúmenes de columna) y después el producto se eluyó con hexano:acetato de etilo (6:4). El análisis por TLC de la fracción de producto mostró que era una mezcla de dos compuestos separados por pocillos. La mezcla se sometió a cromatografía de nuevo usando el mismo eluyente y recogiendo fracciones más pequeñas. El producto principal eluyó el segundo; se recogió y se llevó a sequedad
35 proporcionando un polvo de color blanquecino, compuesto (1-a). C18H21N3O9Mo (519,31 g/mol). Rendimiento: 55% (Extracto N.º 2) y 64% (Extracto N.º 4).
Caracterización de (1-a): Análisis elemental: Calculado para C18H21N3O9Mo: % de C: 41,63; % de H: 4,07; % de N: 8,09; Extracto N.º 2 Encontrado: % de C: 41,00; % de H: 4,08; % de N: 8,24. IR (KBr): Bandas (C≡O): 1941(s);
40 1873(s); Bandas (C≡O): 1749(s); Bandas (C≡N): 2181(s); 2135(s). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm): δ = 4,37 (s,2H), 4,27 (c,2H), 1,32 (t,3H). 13C RMN (CDCl3, 100 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm): δ = 211,9 (C≡O), 167,72 (CN), 164,87 (C=O), 62,74 (CNCH2CO), 45,53 (COCH2CH3), 14,15 (COCH2CH3).
Preparación de tricarbonil[tris(ácido isocianoacético)]Mo(0) (1-b): El compuesto (1-a) (0,250 g, 0,48 mmol, 519,31
45 g/mol) se disolvió en THF anhidro (20 ml), y se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido sódico (16 equivalentes, 8,0 mmol, 0,32 g, 8 ml). La solución se volvió turbia y se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de 24 horas, el análisis por TLC (hexano:acetato de etilo, 6:4) indicó el consumo completo del material de partida (Fr 0,2). La mezcla se concentró y se disolvió de nuevo en agua (20 ml). Después, se añadió gota a gota ácido clorhídrico (1 M) (~6 ml -hasta pH ~3 y comienzo de la precipitación) y se
50 formó un precipitado de color blanco. El precipitado se filtró y se lavó con agua fría. El compuesto de color blanquecino se secó al vacío para proporcionar el compuesto (1-b). C12H9O9N3Mo (435,1583 g/mol). Rendimiento: 100%.
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Caracterización de (1-b): Análisis elemental: Calculado para C12H9O9N3Mo: % de C: 33,12; % de H: 2,08; % de N: 9,66; Extracto N.º 2 Encontrado: % de C: 32,40; % de H: 2,12; % de N: 9,86; Extracto N.º 3 Encontrado: % de C: 30,50; % de H: 2,12; % de N: 9,13; Calculado para MoC12H9N3O9.(NaCl)06% de C: 30,65; % de H: 1,93; % de N: 8,94. IR (KBr): Bandas (C≡O): 1941(s); 1849(s); Bandas (C=O): 1720(s); Bandas (C≡N): 2195(s); 2159(s). 1H RMN
5 (D2O, 400 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm): δ = 4,52 (s,2H). 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm): δ = 4,64 (s,2H). 13C RMN (d6-DMSO, 100 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm): δ = 213,9 (C≡O), 166,25 (CN), 159,9 (CO), 45,90(CNCH2). 13C RMN (d6-acetona, 100 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm): δ = 214,4 (C≡O), 167,52 (CN), 163,81 (CO), 46,10(CNCH2).
10 Preparación de Tricarbonil[tris(2-ácido isocianopropiónico)]Mo(0) (2-b)
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Preparación de tricarbonil[tris(éster metílico del ácido 2-isocianopropiónico)]Mo(0) (2-a): Se disolvió (η6
15 C7H8)Mo(CO)3 (0,383 g; 1,41 mmol; 272,11 g/mol) en 30 ml de MeOH y se añadió lentamente CNCH(CH3)CO2Me (3 equiv.; 0,4784 g; 4,23 mmol; 113,12 g/mol), disuelto en 10 ml de MeOH. La suspensión de color rojo oscuro se volvió de color naranja-pardo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se llevó a sequedad, dando un aceite de color naranja, que se aplicó sobre una columna de sílice equilibrada en hexano. Se eluyó con hexano y después 4:6 de acetato de etilo/hexano. Las fracciones se agruparon basándose en el análisis por TLC. La solución
20 de producto se llevó a sequedad dando un aceite de color verde, compuesto (2-a). C18H21N3O9Mo (519,3186 g/mol). Rendimiento: 0,3677 g, (50%). El extracto N.º 2 se preparó de forma análoga dando un rendimiento del 63%.
Caracterización de (2-a): IR (CHCl3): Bandas (C≡O): 1948(s); 1887(a,s); Bandas (C=O): 1746(s); Bandas (C≡N): 2103(s). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm): δ = 4,49 (c,1H), 3,82 (s,3H), 1,66 (d,3H).
25 Preparación de tricarbonil[tris(ácido 2-isocianopropiónico)]Mo(0) (2-b): El compuesto (2a) (0,3677 g; 7,08 x 10-4 mol; 519,3186 g/mol) se disolvió en 20 ml de THF y se puso en un baño de hielo. NaOH (10 equiv.; 0,283 g; 7,08 mmol; 40 g/mol) se disolvió en 5 ml de H2O y se añadió lentamente a la solución anterior. La solución se agitó durante 4 h mientras se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después, se llevó a sequedad a sequedad dando un polvo
30 de color blanco. El sólido se disolvió en agua y se añadió ácido clorhídrico (1 M) hasta que el pH alcanzó 1 para proporcionar un precipitado de color blanco, el compuesto (2-b) que se recogió por filtración y se lavó con agua fría. C15H15N3O9Mo (477,2382 g/mol). Rendimiento: 96%.
Caracterización de (2-b): Análisis elemental: Calculado para C15H15N3O9Mo.0,5NaCl: % de C: 35,57; % de H: 2,98;
35 % de N: 8,30; Extracto N.º 1 Encontrado: % de C: 35,35; % de H: 3,19; % de N: 8,55. IR (KBr): Bandas (C≡O): 1920(s); 1867(a,s); Bandas (C=O): 1729(s); Bandas (C≡N): 2170(s); 2123(s). 1H RMN (CD3COCD3, 400 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm): δ = 4,78(c,1H), 1,67(d, 3H).
Preparación de Tricarbonil[tris(éster metílico del ácido 2-isociano-2metil-propiónico)]Mo(0) (3-a)
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Método A
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Se disolvió 2-isociano-2-metilpropanoato de metilo (3,068 g; 24,127 mmol; 127,14 g/mol) en 65 ml de THF. Se
5 añadió lentamente (η6-C7H8)Mo(CO)3 (1/3 equiv.; 2,2 g; 8,085 mmol; 272,11 g/mol), en porciones en forma de un sólido. Se obtuvo una solución ligeramente turbia de color naranja-rojo. Ésta se agitó a temperatura ambiente (22-23 °C) y 500 rpm. El análisis por TLC en acetato de etilo:hexano (1:1) después de 30 min mostró una mancha principal con Fr 0,65 (revelado con amonio molibdato cérico), y otra pequeña mancha con Fr 0,9 que no se coloreó con amonio molibdato cérico. Después de 2 h de tiempo de reacción, el análisis por TLC mostró solamente una mancha
10 mayor con Fr 0,65. La solución se concentró y se formó un precipitado cuando la mitad del disolvente se evaporó. La solución se concentró adicionalmente casi a sequedad (aprox. 5 ml restantes) y se añadió Et2O (45 ml). El precipitado resultante se filtró y se lavó con 2 x 15 ml de Et2O para proporcionar un polvo de color beige, compuesto (3-a). Rendimiento: 4,22 g (93,0%) (PM = 561,3939 g/mol).
15 Caracterización del compuesto (3-a): Análisis elemental: Calculado para MoC21H27N3O9: % de C: 44,92; % de H: 4,85; % de N: 7,48; Encontrado: % de C: 44,70; % de H: 5,05; % de N: 7,61. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm; 10 mg/600 µl): δ = 3,82 (s,3H) OCH3; 1,68 (s,6H) C(CH3)2. 13C RMN (100,6 MHz, CDCl3, temperatura ambiente, δ en ppm, 10 mg/600 µl): 212,66 (C≡O); 170,82 (C≡N); 166768 (C=O); 61,16 (Ccuat); 53,52 (OCH3); 27,81 (2 x CH3). IR (0,4 mg/ 280 mg KBr): Bandas (C≡O): 1932(s), 1873(sh), 1860(s); Bandas (C=O): 1749 y
20 1742(m, división); Bandas (C≡N): 2168(m), 2124 y 2111(m, división). IR (0,5 mg/ml de CHCl3): Bandas (C≡O): 1944(s), 1888(s); Bandas (C=O): 1744(m); Bandas (C≡N): 2152(w), 2090(m).
Método B
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La siguiente preparación alternativa se adaptó a partir de Achatz et al., Anorg. Allg. Chem (2005) 631:2339-2346, donde se forma Mo(CO)3(NCMe)3 y se usa in situ.
30 Se calentó a reflujo Mo(CO)6 (0,6 g; 2,27 mmol; 264 g/mol) en CH3CN durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió 1 g (3,5 equiv.) de CNC(CH3)2CO2Me y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas más y a 55 °C durante 5 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se lavó con acetato de etilo/hexano (2:3) y el residuo de color negro se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano para dar 250 mg de compuesto (3-a). Rendimiento: 21%.
35
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Tabla 1. Datos de fracción de polvo de rayos X para el Compuesto 3a (espectros proporcionados en la figura 3B) Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM [°2Th.] espaciamiento d [Å] Int. Rel. [%] Ancho de la punta [°2Th.] 7,0301 1086,94 0,2319 12,57423 4,97 0,2783 7,3100 4729,63 0,1181 12,09333 21,62 0,1417
9,7404
842,89 0,0634 9,08068 3,85 0,0761
10,2522
21880,08 0,1181 8,62851 100,00 0,1417
10,5961
1578,50 0,4069 8,34923 7,21 0,4883
11,1690
803,13 0,0748 7,92216 3,67 0,0897
11,5561
5718,57 0,1949 7,65770 26,14 0,2339
11,5823
4312,47 0,2362 7,64044 19,71 0,2834
11,9561
65,64 0,0900 7,40239 0,30 0,1080
12,2441
301,11 0,1181 7,22888 1,38 0,1417
12,8761
196,44 0,0900 6,87548 0,90 0,1080
13,2278
1664,17 0,1181 6,69341 7,61 0,1417
14,1561
1221,10 0,0010 6,25654 5,58 0,0012
14,5561
14614,87 0,1423 6,08550 66,80 0,1707
14,5913
6264,68 0,2362 6,07086 28,63 0,2834
15,8761
2170,69 0,0010 5,58238 9,92 0,0012
16,1858
4203,96 0,1181 5,47624 19,21 0,1417
16,4267
1503,52 0,3431 5,39646 6,87 0,4117
16,5692
1233,75 0,1181 5,35039 5,64 0,1417
16,7961
918,22 0,4154 5,27862 4,20 0,4984
17,2361
836,42 0,0010 5,14485 3,82 0,0012
17,5515
2770,11 0,1181 5,05308 12,66 0,1417
18,1161
803,92 0,0010 4,89687 3,67 0,0012
18,6117
10181,39 0,1181 4,76756 46,53 0,1417
18,9242
3006,51 0,1181 4,68954 13,74 0,1417
19,6593
4402,52 0,1181 4,51582 20,12 0,1417
20,0361
1744,89 0,1026 4,43174 7,97 0,1231
20,1394
1868,29 0,1181 4,40923 8,54 0,1417
20,5782
1082,94 0,0617 4,31262 4,95 0,0740
20,5961
1956,44 0,0010 4,31963 8,94 0,0012
20,8445
3487,36 0,1574 4,25812 15,94 0,1889
21,1916
1379,14 0,1181 4,18917 6,30 0,1417
21,8365
1274,91 0,1181 4,06688 5,83 0,1417
22,1161
358,84 0,0900 4,01609 1,64 0,1080
22,4411
804,84 0,1574 3,95866 3,68 0,1889
22,6781
928,98 0,3323 3,91782 4,25 0,3988
23,0189
2058,35 0,1181 3,86058 9,41 0,1417
23,5656
379,02 0,1181 3,77224 1,73 0,1417
23,9315
225,32 0,1181 3,71538 1,03 0,1417
24,3088
1283,09 0,1574 3,65856 5,86 0,1889
25,1256
966,15 0,1574 3,54145 4,42 0,1889
25,8356
801,00 0,1574 3,44572 3,66 0,1889
26,2350
863,64 0,1181 3,39415 3,95 0,1417
26,5574
1002,35 0,1181 3,35367 4,58 0,1417
27,7020
511,31 0,1574 3,21765 2,34 0,1889
27,9561
352,11 0,0900 3,18899 1,61 0,1080
imagen81
28,4762
368,84 0,1574 3,13191 1,69 0,1889
28,8820
800,58 0,1574 3,08882 3,66 0,1889
29,3887
1651,43 0,1574 3,03671 7,55 0,1889
29,8361
146,46 0,0900 2,99219 0,67 0,1080
30,2165
1040,25 0,1574 2,95537 4,75 0,1889
30,8992
1213,52 0,1574 2,89161 5,55 0,1889
31,1561
969,14 0,0010 2,86836 4,43 0,0012
31,4427
1953,63 0,1574 2,84286 8,93 0,1889
31,9903
257,05 0,1574 2,79543 1,17 0,1889
32,3561
193,07 0,0900 2,76467 0,88 0,1080
32,6777
1161,21 0,1574 2,73818 5,31 0,1889
33,3123
2979,60 0,1181 2,68746 13,62 0,1417
33,5452
2099,09 0,5730 2,66933 9,59 0,6876
33,9961
258,12 0,0900 2,63495 1,18 0,1080
34,7439
892,15 0,2362 2,57993 4,08 0,2834
34,7961
1482,26 0,0010 2,58258 6,77 0,0012
36,1400
187,16 0,1574 2,48340 0,86 0,1889
36,9215
285,89 0,1968 2,43262 1,31 0,2362
37,5161
553,76 0,0900 2,39542 2,53 0,1080
37,7521
1047,46 0,1574 2,38098 4,79 0,1889
38,1617
310,89 0,1574 2,35636 1,42 0,1889
39,3561
135,20 0,0900 2,28756 0,62 0,1080
39,7513
928,26 0,1181 2,26572 4,24 0,1417
39,9754
618,59 0,1181 2,25353 2,83 0,1417
40,5647
358,12 0,1574 2,22214 1,64 0,1889
40,8789
527,11 0,1574 2,20579 2,41 0,1889
41,6261
857,01 0,1181 2,16790 3,92 0,1417
41,9554
1396,25 0,1574 2,15164 6,38 0,1889
42,3427
568,09 0,1181 2,13286 2,60 0,1417
42,9455
868,03 0,1574 2,10430 3,97 0,1889
43,5161
273,05 0,0900 2,07803 1,25 0,1080
43,8132
281,04 0,1968 2,06462 1,28 0,2362
44,3961
699,17 0,0900 2,03886 3,20 0,1080
44,6649
2250,52 0,1574 2,02721 10,29 0,1889
46,1282
117,20 0,1181 1,96625 0,54 0,1417
46,5849
80,29 0,2362 1,94803 0,37 0,2834
48,3071
1791,64 0,1440 1,88253 8,19 0,1728
49,0361
1,00 0,0900 1,85623 0,00 0,1080
imagen82
Preparación de Tricarbonil[tris(éster etílico del ácido 2-isociano-2-metil-propiónico)]Mo(0) (3-c)
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Se disolvió (η6-C7H8)Mo(CO)3 (0,644 g; 2,37 mmol; 272,11 g/mol) en 30 ml de MeOH y se añadió lentamente
5 CNC(CH3) CO2Et (3 equiv.; 0,903 g; 6,40 mmol; 141,17 g/mol), disuelto en 10 ml de MeOH. La solución de color rojo oscuro se volvió de color naranja-pardo y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La solución se concentró y se añadió éter dietílico, pero no se formó precipitado, por lo tanto, la solución se evaporó a sequedad. El análisis IR de la mezcla de producto en bruto indicó que el producto deseado estaba contaminado con Mo(CO)4(CNC(CH3)2CO2Et)2 (banda a 2019 cm-1). Por lo tanto, la mezcla se separó por cromatografía en columna
10 sobre gel de sílice. La columna se lavó en primer lugar con hexano y después se eluyó con una mezcla de hexano y acetato de etilo (8:2) para proporcionar el compuesto (3-c) en forma de un aceite de color verduzco. Rendimiento: 0,94 g (73%).
Caracterización del compuesto (3-c): Análisis elemental: Calculado para C24H33N3O9Mo: % de C: 47,77; % de H:
15 5,51; % de N: 6,96, Encontrado: % de C: 47,70; % de H: 5,20; % de N: 6,63. IR (KBr): Bandas (C≡O): 1939(s); 1868(a,s); Bandas (C=O): 1744(s); Bandas (C≡N): 2154(s); 2104 (s). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm): δ = 4,25 (c, 6H), 1,66 (s, 18H), 1,34 (t, 9H).
Preparación de Tricarbonil[tris(ácido 2-isociano-2-metil-propiónico)]Mo(0) (3b)
20 Siguiendo el procedimiento descrito por Beck y colaboradores (Achatz et al., Anorg. Allg. Chem (2005) 631:23392346), la saponificación del compuesto (3-a)o(3-c) con NaOH seguido de protonación con un ácido (por ejemplo, HCl o H2SO4) en una solución acuosa condujo a la formación de tricarbonil[tris(ácido 2-isociano-2-metilpropiónico)]Mo(0) (3-b), El compuesto (3-b) es estable cuando se almacena en viales de color pardo a temperatura
25 ambiente en atmósfera de N2 durante 6 meses o más.
imagen84
Se observó después de la preparación de varios lotes que se obtuvieron dos conjuntos de datos espectroscópicos para el compuesto (3-b). El producto de tipo I corresponde al complejo de ácido tricarboxílico completamente 5 protonado y el producto de tipo II contiene cantidades menores de sal sódica del ácido carboxílico que surgen de un pequeño grado de desprotonación (cantidades variables 0,4-0,6 mol de Na por mol de Mo). El producto de tipo II puede convertirse en el tipo I añadiendo exceso de ácido durante la síntesis o a través de lavado con ácido al final de la síntesis. La actividad biológica de los productos de tipo I y tipo I es la misma. Los productos de tipo I y tipo II se reconocen por las diferencias en sus espectros IR (KBr) y los espectros de 13C RMN. La composición total y la
10 estereoquímica facial del Compuesto (3-b) se confirmó por cristalografía de rayos X.
Preparación de Tricarbonil[tris(ácido 2-isociano-2-metil-propiónico)]Mo(0), (3-b) Tipo I
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15
3-b, completamente protonado
Método A
20 El Compuesto (3-a) (1,914 g; 3,41 mmol; 561,3939 g/mol) se disolvió en 36 ml de THF y se puso en un baño de hielo. NaOH (10 equiv.; 1,364 g; 34,1 mmol; 40 g/mol) se disolvió en 9 ml de H2O y se añadió lentamente a la solución de color amarillo anterior. Se obtuvo una solución turbia de color amarillo, que se agitó durante 1 hora mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente. Un análisis por TLC en hexano:acetato de etilo (1:1) mostró solamente una mancha con Fr 0 al final de este tiempo. Los disolventes se concentraron hasta que
25 desapareció el THF. Después, se añadieron 27 ml de agua, seguido de 17,05 ml de ácido H2SO4 1 M. Se formó un precipitado de color blanco, que se convirtió en un aceite de color amarillo. El agua se evaporó hasta que se formó de nuevo un polvo de color blanco. Después de la filtración, el pH de la solución incolora era de 1. El sólido se lavó con 5 x 20 ml porciones de agua. El pH de las soluciones de lavado fue sucesivamente 3, 4, 4, 4 y 4. El producto lavado final se secó al vacío. Después del secado a 1,0 x 10-2 Torr durante 30 h y a 2,0 x 10-5 Torr durante 9 h, el espectro IR (1,2 mg del compuesto (3-b) en 840 mg de KBr) y RMN (10 mg/600 µl de acetona-d6) mostró que el complejo era puro. Rendimiento: 1,600 g (90,3%). C18H21O9N3Mo (519,31 g/mol).
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5 Caracterización del compuesto (3-b), Tipo I. Análisis elemental: Calculado para C18H21O9N3Mo: % de C: 41,63; % de
H: 4,08; % de N: 8,09; Encontrado: C: 41,50; % de H: 4,43; % de N: 8,31. 1H RMN (CD3COCD3, 400 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm, 10 mg/600 µl): δ = 1,71 (s,CH3). 13C RMN (CD3COCD3, 100,6 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm, 10 mg/600 µl): 214,65 (C≡O); 171,37 (C≡N); 164,34 (C=O); 62,08 (Ccuat); 27,85 (2 x CH3). IR (KBr): Bandas (C≡O): 1925(s), 1875(s); 1841(sh), Bandas (C=O): 1747(w,sh) y 1719(m), Bandas (C≡N): 2157(m),
10 2110(s). IR (CHCl3): Bandas (C≡O): 1942(s), 1882(s); Bandas (C=O): 1737(w); Bandas (C≡N): 2152(w), 2098(m).
Método B
Se desarrolló un segundo método para obtener complejos de tipo I completamente protonados.
15 El Compuesto (3-a) (1,01 g; 1,800 mmol; 561,3939 g/mol) se disolvió en 20 ml de THF dando una solución de color amarillo transparente. Esta solución se puso en un baño de hielo y se agitó durante aproximadamente 10 minutos. NaOH (10 equiv.; 0,722 g; 18,00 mmol; 40 g/mol) se disolvió en 5 ml de H2O (miliQ) y se añadió gota a gota. La solución de color amarillo se agitó sin eliminar el baño de hielo. La solución se volvió de color amarillo claro y turbia.
20 Después de 20 minutos, el análisis por TLC realizado en hexano:acetato de etilo (1:1) mostró un consumo completo del material de partida (Fr 0,8, tinción azul con amonio molibdato cérico) y una nueva mancha en el punto de partida (tinción fuerte de color azul con amonio molibdato cérico). Después de otra hora, se añadió la resina de intercambio iónico Dowex 50WX8-200 (Ref. 217506; capacidad de intercambio 1,7 mequiv./ml; 6 g) y la solución se agitó durante 10 minutos (la resina Dowex se había activado antes de su uso disolviéndola en HCl acuoso 1 M y en agitación
25 durante dos horas, seguido de filtración y lavado con agua hasta pH neutro). La resina Dowex se retiró por filtración y la solución se evaporó (temperatura de baño 30 °C) dando un material de color blanco y un residuo de color pardo gomoso (la RMN en acetona mostró algo de contaminación con THF). Al día siguiente, el producto en bruto (material de color blanco) se lavó con agua (2 x 30 ml). La suspensión se dejó en reposo y después se filtró. El pH final de la solución de lavado fue de 2,6 (electrodo de pH). El polvo de color blanco, compuesto (3b), producto de tipo I, se
30 secó al vacío. Rendimiento: 0,66 g (70%).
Caracterización del compuesto (3-b), Tipo I. Análisis elemental: Calculado para C18H21O9N3Mo: % de C: 41,63; % de
H: 4,08; % de N: 8,09; Encontrado: % de C: 41,30; % de H: 4,23; % de N: 8,05. 1H RMN (CD3COCD3, 400 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm, 10 mg/600 µl): δ = 1,71 (s,CH3). 13C RMN (CD3COCD3, 100,6 MHz, temperatura
35 ambiente, δ en ppm, 10 mg/600 µl): 214,70 (C≡O); 171,46 (C≡N); 164,22 (C=O); 62,10 (Ccuat); 27,86 (2 x CH3). IR (KBr): Bandas (C≡O): 1924(s), 1871(s); 1840(sh); Bandas (C=O): 1747(w,sh) y 1721(m); Bandas (C≡N): 2158(m), 2108(s). IR (CHCl3): Bandas (C≡O): 1941(s), 1882(s); Bandas (C=O): 1737(w); Bandas (C≡N): 2153(w), 2099(m).
Tabla 2. Datos de fracción de polvo de rayos X para el Compuesto 3b, Tipo I (espectros proporcionados en la figura 40 4B) Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM [°2Th.] espaciamiento d [Å] Int. Rel. [%] Ancho de la punta [°2Th.]
7,3071 104,21 0,2362 12,09818 5,15 0,2834
8,5643 570,16 0,1574 10,32490 28,16 0,1889
9,9976 2025,02 0,1181 8,84764 100,00 0,1417
11,1631 225,27 0,6884 7,92639 11,12 0,8261 11,3636 403,87 0,1574 7,78695 19,94 0,1889 12,5320 1651,83 0,1574 7,06346 81,57 0,1889 14,5147 290,27 0,1181 6,10275 14,33 0,1417 14,9564 728,89 0,1181 5,92349 35,99 0,1417 15,5593 242,84 0,1732 5,69531 11,99 0,2078 15,9707 350,89 0,1574 5,54950 17,33 0,1889 17,1217 474,25 0,1574 5,17896 23,42 0,1889 17,5108 231,68 0,1181 5,06474 11,44 0,1417 18,0265 467,34 0,1181 4,92100 23,08 0,1417 18,3523 524,18 0,1181 4,83437 25,88 0,1417 18,8952 235,57 0,1968 4,69666 11,63 0,2362 19,5631 1443,96 0,3012 4,53781 71,31 0,3615 19,6857 1861,41 0,1574 4,50981 91,92 0,1889 20,0428 332,44 0,1856 4,43026 16,42 0,2227
imagen87
20,3432
299,89 0,1181 4,36551 14,81 0,1417
20,7693
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23,3512
500,66 0,1181 3,80953 24,72 0,1417
23,8140
349,40 0,1968 3,73654 17,25 0,2362
24,3728
344,81 0,1181 3,65213 17,03 0,1417
24,6863
472,11 0,1574 3,60645 23,31 0,1889
25,1231
84,73 0,0900 3,54474 4,18 0,1080
26,0031
39,50 0,0900 3,42674 1,95 0,1080
27,8772
167,00 0,1574 3,20048 8,25 0,1889
28,3631
60,99 0,0900 3,14675 3,01 0,1080
28,6635
102,42 0,1181 3,11444 5,06 0,1417
29,4031
258,48 0,1672 3,03777 12,76 0,2006
29,7607
240,64 0,1181 3,00208 11,88 0,1417
30,3092
448,03 0,1574 2,94899 22,12 0,1889
30,7590
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30,9231
375,19 0,0010 2,89183 18,53 0,0012
31,8625
407,11 0,1574 2,80868 20,10 0,1889
32,9911
132,45 0,1574 2,71513 6,54 0,1889
33,3765
242,32 0,1574 2,68466 11,97 0,1889
34,6343
209,74 0,2755 2,58999 10,36 0,3306
35,4600
133,72 0,1181 2,53155 6,60 0,1417
36,6431
131,56 0,0900 2,45249 6,50 0,1080
36,9291
234,25 0,1181 2,43415 11,57 0,1417
37,3231
128,05 0,0900 2,40935 6,32 0,1080
38,1379
245,64 0,3149 2,35973 12,13 0,3779
38,6431
89,09 0,0900 2,33004 4,40 0,1080
39,5231
72,92 0,0900 2,28016 3,60 0,1080
40,0232
133,72 0,2362 2,25282 6,60 0,2834
40,9283
148,51 0,1181 2,20506 7,33 0,1417
42,2431
68,44 0,0900 2,13943 3,38 0,1080
42,4031
76,70 0,0900 2,13172 3,79 0,1080
42,5631
62,75 0,0900 2,12408 3,10 0,1080
43,0418
90,09 0,9446 2,10156 4,45 1,1336
44,0031
98,50 0,0900 2,05786 4,86 0,1080
44,6400
144,25 0,2755 2,02996 7,12 0,3306
45,6313
75,09 0,3936 1,98814 3,71 0,4723
46,8031
22,71 0,0900 1,94106 1,12 0,1080
48,5231
37,91 0,0900 1,87621 1,87 0,1080
50,0381
82,16 0,3149 1,82289 4,06 0,3779
50,5231
54,18 0,0900 1,80653 2,68 0,1080
52,1631
26,97 0,0900 1,75353 1,33 0,1080
53,3498
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54,9231
56,59 0,0900 1,67176 2,79 0,1080
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57,3994
34,49 0,4723 1,60539 1,70 0,5668
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60,1631
33,11 0,0900 1,53808 1,63 0,1080
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49,98 0,9446 1,51415 2,47 1,1336
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35,86 0,7680 1,47970 1,77 0,9216
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2,62 0,0900 1,42930 0,13 0,1080
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19,62 0,0900 1,40489 0,97 0,1080
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26,13 0,0900 1,39379 1,29 0,1080
Preparación de Tricarbonil(tris(ácido 2-isociano-2-metil-propiónico)]Mo(0), (3-b) Tipo II
imagen89
5
3-b, completamente protonado + cantidad menor de sal sódica Z = H o Na, Na:Mo = 0,4 -0,6
El Compuesto (3-a) (1,06 g; 1,888 mmol; 561,3939 g/mol) se disolvió en 40 ml de THF y se puso en un baño de
10 hielo. NaOH (10 equiv.; 0,755 g; 18,88 mmol; 40 g/mol) se disolvió en 10 ml de H2O y se añadió gota a gota a la solución anterior durante 10 min. La solución de color amarillo claro turbia se agitó durante 2 h mientras se calentó lentamente a temperatura ambiente, sin eliminar el baño de hielo. Después de 2 h, el análisis por TLC realizó en hexano:acetato de etilo (1:1) mostró solamente producto hidrolizado con Fre = 0. La solución turbia de color amarillo claro se llevó a sequedad dando una gran cantidad de un polvo de color blanco. El sólido se disolvió de nuevo en
15 agua (10 ml) y se añadió gota a gota H2SO4 1 M (9,4 ml). La solución se volvió de color azul y tenía un pH final de 1
2. El sólido se filtró y se lavó con 5 x 10 ml de agua. Cada vez la solución se agitó durante 2 min y se dejó en reposo. El pH final de la solución de lavado fue entre 4 y 5. El polvo de color blanquecino se secó al vacío para proporcionar el compuesto (3-b) que contenía sodio (Tipo II). Rendimiento: 0,920 g (93,8%).
20 Caracterización del compuesto (3-b), Tipo II. Análisis elemental: Calculado para C18H21O9N3Mo: % de C: 41,63; % de
H: 4,08; % de N: 8,09; Encontrado: C: 40,60; % de H: 3,80; % de N: 7,82. El compuesto se secó adicionalmente a alto vacío (2 x 10-5 Torr) durante 1 semana: Encontrado: % de C: 41,20; % de H: 4,15; % de N: 8,24. 1H RMN (CD3COCD3, 400 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm, 10 mg/600 µl): δ = 1,68 (s,CH3) 13C RMN (CD3COCD3, 100,6 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm, 10 mg/600 µl): 214,93 (C≡O); 172,59 (C≡N); 163,48 (C=O); 62,60
25 (Ccuat); 27,92 (2 x CH3); IR (KBr): Bandas (C≡O): 1927(s), 1859(s); Bandas (C=O): 1755(m) y 1685(w); Bandas (C≡N): 2166(m), 2105 (m). IR (CHCl3): Bandas (C≡O): 1942(s), 1882(s); Bandas (C=O): 1735(w) y 1677(w); Bandas (C≡N): 2157(w), 2099(m).
Tabla 3. Datos de fracción de polvo de rayos X para el Compuesto 3b, Tipo II (espectros proporcionados en la figura 30 4C) Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM [°2Th.] espaciamiento d [Å] Int. Rel. [%] Ancho de la punta [°2Th.]
8,4046 693,12 0,1181 10,52069 10,77 0,1417
9,0220 1116,38 0,1181 9,80208 17,34 0,1417
10,4406 897,42 0,1181 8,47318 13,94 0,1417
11,1898 718,15 0,1181 7,90751 11,15 0,1417
12,0642 4146,69 0,1181 7,33625 64,40 0,1417
12,3598 558,34 0,1181 7,16147 8,67 0,1417
12,7161 352,12 0,0010 6,96163 5,47 0,0012
13,1525 1852,12 0,1181 6,73158 28,77 0,1417
14,1853 1751,55 0,1181 6,24372 27,20 0,1417
14,4761 855,55 0,5774 6,11895 13,29 0,6929
14,9150 1108,39 0,0557 5,93985 17,21 0,0668
15,2754 6245,08 0,1574 5,80052 97,00 0,1889
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16,8191
3219,27 0,1181 5,27143 50,00 0,1417
17,5629
2561,96 0,1181 5,04984 39,79 0,1417
18,1561
770,77 0,0798 4,88617 11,97 0,0957
18,4106
3739,81 0,1754 4,81919 58,08 0,2104
18,5642
6438,53 0,1181 4,77965 100,00 0,1417
18,8668
1896,91 0,1181 4,70368 29,46 0,1417
19,3886
548,12 0,1181 4,57825 8,51 0,1417
19,5770
754,05 0,0319 4,53461 11,71 0,0383
19,9962
3012,25 0,1181 4,44048 46,78 0,1417
20,3682
4161,26 0,1181 4,36023 64,63 0,1417
21,0361
758,19 0,0842 4,22327 11,78 0,1010
21,0361
758,19 0,0842 4,22327 11,78 0,1010
21,0361
758,19 0,0842 4,22327 11,78 0,1010
21,1445
1109,60 0,1181 4,20186 17,23 0,1417
21,4743
715,52 0,1181 4,13806 11,11 0,1417
22,4230
461,94 0,1181 3,96508 7,17 0,1417
22,9853
1320,11 0,1181 3,86934 20,50 0,1417
23,2480
1361,50 0,1181 3,82621 21,15 0,1417
23,7168
251,03 0,1574 3,75163 3,90 0,1889
24,2239
1107,55 0,1181 3,67423 17,20 0,1417
24,5635
880,09 0,0386 3,62421 13,67 0,0463
24,6166
875,68 0,0728 3,61651 13,60 0,0874
24,6285
596,28 0,1968 3,61479 9,26 0,2362
25,2742
964,10 0,1574 3,52388 14,97 0,1889
25,8361
89,65 0,0900 3,44851 1,39 0,1080
26,2646
694,73 0,1181 3,39320 10,79 0,1417
26,6375
726,26 0,1574 3,34655 11,28 0,1889
27,8654
342,90 0,1574 3,20181 5,33 0,1889
28,0361
193,62 0,0900 3,18270 3,01 0,1080
28,3296
584,86 0,1181 3,15039 9,08 0,1417
28,5032
708,22 0,0202 3,13159 11,00 0,0242
28,9163
1335,22 0,1574 3,08779 20,74 0,1889
29,5701
385,66 0,1181 3,02099 5,99 0,1417
29,9695
667,36 0,1181 2,98164 10,37 0,1417
30,5576
891,48 0,1574 2,92558 13,85 0,1889
30,9107
335,55 0,1181 2,89296 5,21 0,1417
31,2307
343,16 0,1181 2,86405 5,33 0,1417
31,4361
365,48 0,0900 2,84580 5,68 0,1080
31,7528
1213,96 0,1574 2,81814 18,85 0,1889
31,9561
222,28 0,0900 2,80067 3,45 0,1080
32,3161
162,00 0,0900 2,77029 2,52 0,1080
32,6753
1762,53 0,1574 2,74065 27,37 0,1889
33,0260
752,80 0,0603 2,71234 11,69 0,0723
33,5161
385,22 0,0900 2,67380 5,98 0,1080
33,5408
471,86 0,1574 2,66967 7,33 0,1889
33,5961
851,84 0,0010 2,67203 13,23 0,0012
33,9812
400,50 0,1181 2,63607 6,22 0,1417
34,4694
309,84 0,1181 2,59985 4,81 0,1417
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34,7561
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37,9056
445,34 0,1574 2,37169 6,92 0,1889
38,3937
1081,37 0,0721 2,34265 16,80 0,0866
38,6178
928,72 0,2362 2,32957 14,42 0,2834
39,2817
314,81 0,1181 2,29172 4,89 0,1417
39,7236
132,84 0,1181 2,26723 2,06 0,1417
40,2360
366,37 0,1574 2,23953 5,69 0,1889
40,6669
254,37 0,1181 2,21679 3,95 0,1417
40,8361
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41,8622
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46,0376
178,86 0,1968 1,96991 2,78 0,2362
46,6165
140,91 0,1181 1,94678 2,19 0,1417
47,4015
102,08 0,1181 1,91636 1,59 0,1417
47,8761
121,07 0,0900 1,89847 1,88 0,1080
48,3561
208,06 0,0900 1,88074 3,23 0,1080
48,4788
138,59 0,5760 1,87626 2,15 0,6912
48,5961
164,94 0,0900 1,87666 2,56 0,1080
Preparación de Tricarbonil[tris(2-isocianosuccinato de litio)]Mo(0) (4-b)
imagen92
Preparación de tricarbonil[tris(éster metílico de 2-isocianosuccinato)] Mo(0) (4-a): Se disolvió (η6-C7H8)Mo(CO)3 (0,281 g; 1,032 mmol; 272,11 g/mol) en 20 ml de MeOH y se añadió lentamente CNCH(COOMe)CH2COOMe (3 equiv.; 0,5303 g; 3,1 mmol; 171,14 g/mol), disuelto en 10 ml de MeOH. La solución de color rojo oscuro se volvió lentamente de color naranja-pardo. La reacción se detuvo después de 1,5 h y se llevó a sequedad para proporcionar el compuesto (4-a). Rendimiento: 100%. C24H27N3 15Mo (693,4284 g/mol)
imagen93
Caracterización del compuesto (4-a): Análisis elemental: Calculado para MoC24H27N3O15: % de C: 41,57; % de H:
5 3,92; % de N: 6,06; Encontrado: % de C: 41,3; % de H: 3,94; % de N: 6,06. IR (KBr): Bandas (C≡O): 1943(s); 1876(s); Bandas (C=O): 1740(s); Bandas (C≡N): 2165(sh); 2107(s). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm): δ = 4,82(t,3H), 3,86 (s, 9H), 3,77 (s, 9H), 3,04(m,6H).
Preparación de tricarbonil[tris(2-isocianosuccinato de litio)]Mo(0) (4-b): El Compuesto (4-a) (0,6669 g; 9,62 x 10-4
10 mol; 693,4224 g/mol) se disolvió en 20 ml de THF a 0 °C. Se disolvió LiOH.H2O (6 equiv.; 242 mg; 5,77 mmol), en 5 ml de H2O también a 0 °C. Se añadió la solución de hidróxido de litio, la reacción se mantuvo durante una noche, calentamiento a temperatura ambiente y después se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto (4-b) en forma de la sal de hexalitio. Rendimiento del compuesto (4-b): 100 %.
15 Caracterización del compuesto (4-b): Análisis elemental: Calculado para MoC18H9N3O15Li6: % de C: 33,53; % de H: 1,41; % de N: 6,52; Encontrado: % de C: 33,42; % de H: 3,06; % de N: 4,94. IR (KBr): Bandas (C≡O): 1944(s); 1872(s); Bandas (C=O): 1586(s); Bandas (C≡N): 2144(s) 1H RMN (D2O, 400 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm): δ = 4,64-4,60 (m,3H), 2,85-2,69 (m,6H).
20 Preparación de Tricarbonil[tris(ácido isocianociclopropilcarboxílico]Mo(0(5-b)
imagen94
Preparación de tricarbonil[tris(éster etílico del ácido isocianociclopropilcarboxílico)]Mo(0) (5-a): Se suspendió
25 Mo(CO)3(η6-C7H8) (0,521 g; 1,92 mmol; 272,1117 g/mol) en 25 ml de MeOH para dar una suspensión de color rojo. Se disolvió isocianociclopropilcarboxilato de etilo (3 equiv.; 0,8 g; 5,75 mmol; 139,16 g/mol) en 20 ml de MeOH y se añadió lentamente a la suspensión anterior. Se obtuvo inmediatamente una solución de color naranja claro. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual el disolvente se concentró y comenzó a caer un polvo de color blanco. El sólido, ligeramente contaminado con trazas de un aceite, se filtró y se lavó con 5 ml
30 de MeOH. Después, se transfirió a una columna cromatografía de gel de sílice activada. Las fracciones se recogieron en tubos de ensayo y la elución se siguió de TLC. La mezcla de eluyente (hexano (7)/acetato de etilo (3)) fue siempre la misma, sin embargo, los primeros 6 tubos de ensayo eluidos correspondían a las mezclas traza de impurezas y se descartaron. Las fracciones limpias se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar un aceite de color verde. Rendimiento: 54 % (0,6194 g).
35 Caracterización para el compuesto (5a): Calculado para C24H27N3O9Mo: % de C: 48,25, % de H: 6,24, % de N: 7,03, Encontrado: % de C: 47,60; % de H: 4,80; % de N: 7,05. IR (KBr): Bandas (C≡O): 1942 (s); 1875 (s); Bandas (C=O): 1738 (m); Bandas (C≡N): 2154 (m); 2106 (s). 1H RMN (C6D6, 400 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm): δ = 3,86 (c, 2H, OCH2CH3), 1,08 (m, 2H, ciclo), 0,97 (t, 3H, OCH2CH3), 0,87 (m, 2H, ciclo). 13C RMN (C6D6, 100 MHz,
40 temperatura ambiente, δ en ppm): δ = 212,5 (C≡O), 168,3 (CN), 166,8 (C=O), 62,5 (CCH2CH2), 36,5 (CCH2CH2),19,3 (COCH2CH3), 14,15 (COCH2CH3).
Preparación de tricarbonil[tris(ácido isocianociclopropilcarboxílico)]Mo(0) (5-b): El compuesto (5-a) (0,619 g, 1,04 mmol, 597,432 g/mol) se disolvió en THF anhidro (20 ml) y se puso en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una 45 solución acuosa de hidróxido sódico (10 equivalentes, 10,37 mmol, 0,4148 g) en 5 ml de agua a la solución de color amarillo. Se obtuvo una emulsión de color amarillo, que se agitó durante 4 horas mientras se ponía lentamente a temperatura ambiente. El THF se evaporó, y cuando solamente quedaba agua, se añadieron 15 ml más de este disolvente. La solución se filtró para retirar las trazas de un sólido, y se añadieron gota a gota 5,2 ml de una solución acuosa 1 M de H2SO4 (37 mmol). Después de añadir todo el ácido y de la precipitación de un aceite de color
50 parduzco, el pH de la solución era de 2. El disolvente se concentró, se separó más cantidad de aceite, y después de un determinado punto, el aceite se convirtió en un polvo de color amarillo oscuro. Se filtró y se lavó 4 veces con 20 ml de agua cada vez (pH 5). El sólido se secó al vacío. Rendimiento: 79% (0,420 g).
imagen95
Caracterización de (5b): Calculado para C18H15N3 9Mo: % de C: 42,12; % de H: 2,95; % de N: 8,19; Encontrado: % de C: 42,40; % de H: 3,32; % de N: 8,48. IR (KBr): Bandas (C≡O): 1941 (s); 1874 (s); Bandas (C=O): 1705 (m); Bandas (C≡N): 2153 (m); 2109 (s). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm): δ = 1,66, 1,63 (m, 4H, ciclo). 13C RMN (CD3OD, 100 MHz, temperatura ambiente, δ en ppm): δ = 213,7 (C≡O), 171,5 (CN), 164,2
5 (C=O), 37,2 (CCH2CH2), 20,2 (CCH2CH2).
Ejemplo 2. Cinética de liberación de CO
La cinética de liberación de CO de los Compuestos 1b, 2b, 3b, 4b y 5b se realizó in vitro en tampón HEPES (pH 7,4)
10 o en tampón fosfato (pH 7,4) y en presencia de microsomas hepáticos. La cuantificación del CO liberado se realizó de acuerdo con Vreman et al. Anal. Biochem. (2005) 341: 280-289 usando un cromatógrafo de gases con un detector de fotómetro de compuesto reductor (GC-RCP; Peak Laboratories, Mountain View, CA), que permite cuantificar CO en mezclas de gases a concentraciones tan bajas como 1-2 partes por billón (ppb).
15 Método general para la determinación de la liberación de CO en tampón HEPES
La cinética de liberación de CO de todos los compuestos se evaluó en tampón HEPES 50 mM (pH 7,4) en un vial sellado de 8 ml. Las soluciones madre (5 mM) de los compuestos se prepararon en tampón PBS (cada compuesto era soluble en PBS después de la adición de 3 equivalentes de NaOH) y se añadieron 10 µl a 990 µl de tampón 20 HEPES 50 mM (la concentración final en tampón era de 50 µM). Dado que la activación de la luz puede liberar CO de compuestos de molibdeno carbonilo, la liberación de CO se determinó con soluciones en viales de vidrio transparentes cerrados mantenidos bajo la luz (en el banco de laboratorio bajo iluminación regular de laboratorio) o en la oscuridad (envueltos en papel de aluminio y guardados en una caja de cartón). Se extrajeron muestras de gas (desde 10 µl hasta 500 µl) del espacio superior del vial (volumen de 7 ml) con una jeringa hermética a los gases 15, 25 30, 60, 120, 240, 360 min y 24 horas después del inicio de la incubación. Las muestras de gas se inyectaron en viales sellados que contenían aire (8 ml) para la dilución. Todo el volumen de gas de los viales (8 ml) se transfirió con gas portador al GC-PCR y se analizó para determinar el CO. El GC-PCR se calibró con un gas que contenía una cantidad conocida de CO. La curva de calibración se estableció a partir de gas de un cilindro que contenía aire sintético con 30 ppm de CO (Linde, Cat. N.º 14960013) y la preparación de diluciones en viales de 8 ml como se ha
30 descrito anteriormente.
Método general para la liberación de CO en presencia de microsomas hepáticos
La cinética de liberación de CO de los Compuestos 1b, 2b, 3b, 4b y 5b también se evaluó en presencia de 35 microsomas hepáticos de rata o humanos. En un vial de 8 ml, se combinaron los siguientes reactivos:
713 µl de agua purificada 200 µl de tampón fosfato potásico 0,5 M, pH 7,4 50 µl de solución A del sistema de regeneración de NADPH (BD, Cat. N.º 451220)
40 10 µl de solución B del sistema de regeneración de NADPH (BD, Cat. N.º 451200) 2 µl de una solución 5 mM del compuesto en DMSO (10 µM de concentración final)
Los viales se cerraron y, después de mezclar, las muestras se calentaron a 37 ºC durante 5 minutos antes de añadir una alícuota (25 µl, 0,5 mg de contenido de proteína) de microsomas hepáticos de rata (BD, Cat. N.º 452511) o 45 microsomas hepáticos humanos (BD, Cat. N.º 452161) en cada vial. En paralelo, se prepararon viales análogos con todos los reactivos excepto los microsomas. Debido a la sensibilidad a la luz de los compuestos de molibdeno, las reacciones se realizaron en la oscuridad. Las muestras se incubaron a 37 °C y las muestras de gas del espacio superior (de 100 µl a 500 µl) de los viales se eliminaron con una jeringa hermética a los gases después de 5, 10, 15, 30 y 60 minutos (en algunos casos, muestras también se tomaron en 1, 2, 3 o 4 minutos) después de la adición de
50 los microsomas. Después, las muestras de gas se inyectaron en viales sellados vacíos (volumen de 8 ml) y la cantidad de CO presente en los viales se midió usando GC-PCR.
Curva de calibración de CO para GC-RCP
55 Se estableció una curva de calibración de CO para poder extrapolar las áreas pico obtenidas en el GC-PCR a las concentraciones conocidas de CO. Se inyectaron diferentes volúmenes de gas de una botella de gas CO de 30 ppm (Linde, Cat. N.º 14960013) en viales de 8 ml. Los valores del área pico obtenidos en la GC-PCR y las correspondientes ppm o pmol de CO en cada muestra se trazaron en un gráfico. Se obtuvo una curva de respuesta lineal para concentraciones de CO de hasta 0,857 ppm (o 268 pmol). Por encima de estos valores, las lecturas de la
60 GC-PCR no son precisas.
La Tabla 4 proporciona el volumen de gas inyectado desde una botella de gas CO de 30 ppm (Linde, Cat. N.º 14960013) en un vial de 8 ml y las correspondientes concentraciones de CO. Valores de las áreas pico de CO de las diferentes muestras analizadas en la GC-RCP.
65
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Tabla 4.
Volumen de botella de CO (µl)
CO (ppm) CO (pmol) Área pico
0
0
0
4854782
25
0,107 33 9682321
50
0,214 67 13791770
75
0,321 100 19163149
100
0,429 134 27436859
200
0,857 268 49579021
250
1,071 335 1085495
350
1,5 469 29003989
Los equivalentes de CO liberados en cada punto de tiempo de cada compuesto se determinaron mediante la siguiente ecuación: (CO liberado (pmol) x número de ligandos de CO en la molécula)/([CO] en el compuesto (pmol)). 5 Una solución de 1 ml de un compuesto de tricarbonilo, a una concentración de 50 µM, contiene un total de 150.000 pmol de CO.
Cinética de liberación de CO del Compuesto 1b
10 La cinética de liberación de CO del Compuesto 1b en tampón HEPES 50 mM (pH 7,4) se presenta en la figura 1A. La vida media de la liberación de CO es de aproximadamente 4 horas en la oscuridad y aproximadamente 1 hora bajo la luz. En 24 horas en tampón HEPES 50 mM, el Compuesto 1b libera 1,6 equivalentes de CO en condiciones de luz y 1,4 equivalentes de CO en la oscuridad, respectivamente.
15 En un estudio de metabolismo in vitro del Compuesto 1b, se determinó que el 60 % del Compuesto 1b se descomponía en una reacción de una hora con microsomas hepáticos. La descomposición del sesenta por ciento podría liberar hasta 1,8 equivalentes molares de CO. Esta velocidad de descomposición es más rápida que la observada en el tampón de pH 7,4 en solitario, donde se liberaron 0,5 equivalentes molares de CO en aproximadamente 4 h. Por lo tanto, los microsomas hepáticos aceleran la descomposición del compuesto. Con el fin
20 de investigar si esta descomposición acelerada del Compuesto 1b en presencia de microsomas estaba induciendo una liberación rápida de CO del compuesto, se determinó el perfil de liberación de CO del Compuesto 1b en presencia de microsomas hepáticos. Los microsomas se incubaron con el Compuesto 1b usando viales cerrados para permitir la medición cuantitativa del CO liberado. Como control, el Compuesto 1b se incubó en condiciones similares en ausencia de microsomas. Los resultados se presentan en la figura 1B y muestran una mayor velocidad
25 de liberación de CO a partir del Compuesto 1b en presencia de microsomas después de 10 minutos de reacción.
Cinética de liberación de CO del Compuesto 2b
La cinética de liberación de CO del Compuesto 2b en tampón HEPES 50 mM (pH 7,4) se presenta en la figura 2A.
30 La vida media de la liberación de CO en el caso del Compuesto 2b es de aproximadamente 4 horas en la oscuridad, pero bajo luz tarda aproximadamente 90 minutos en liberar 0,5 equivalentes de CO. Después de 24 horas de incubación en tampón HEPES 50 mM, el Compuesto 2b libera 1,5 equivalentes de CO en condiciones de luz y 1,2 equivalentes de CO en la oscuridad, respectivamente.
35 También se investigó la cinética de liberación de CO del Compuesto 2b en presencia de microsomas hepáticos de rata. Los microsomas se incubaron con el Compuesto 2b usando viales cerrados para permitir la medición cuantitativa del CO liberado. Como control, el Compuesto 2b se incubó en condiciones similares en ausencia de microsomas. Los resultados se presentan en la figura 2B. Los microsomas aceleraron la descomposición del Compuesto 2b.
40
Cinética de liberación de CO del Compuesto 3b
La cinética de liberación de CO del Compuesto 3b en tampón HEPES 50 mM (pH 7,4) se presenta en la figura 4D. La vida media de la liberación de CO es de aproximadamente 2 horas en la oscuridad y aproximadamente 1 hora
45 bajo la luz. En 24 horas en tampón HEPES 50 mM, el Compuesto 3b libera 1,8 equivalentes de CO en condiciones de luz y 1,3 equivalentes de CO en la oscuridad, respectivamente.
En un estudio de metabolismo in vitro de la cinética de liberación de CO del Compuesto 3b, se determinó que el 80 % del Compuesto 3b se descompuso en 60 minutos de incubación con microsomas hepáticos. Con el fin de 50 investigar si esta descomposición acelerada del Compuesto 3b en presencia de microsomas estaba induciendo una liberación de CO más rápida del compuesto, se determinó el perfil de liberación de CO del Compuesto 3b en presencia de microsomas hepáticos. Los microsomas se incubaron con el Compuesto 3b usando viales cerrados para permitir la medición cuantitativa del CO liberado. Como control, el Compuesto 3b se incubó en condiciones
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similares en ausencia de microsomas. Los resultados se presentan en la figura 4E y muestran una mayor velocidad de liberación de CO del Compuesto 3b en presencia de microsomas. La velocidad de liberación inicial de CO es de 0,0297 equivalentes de CO (297,22 pmol) por minuto en presencia de microsomas y 0,0072 equivalentes de CO (72,265 pmol) por minuto en ausencia de microsomas. Estos resultados indican que la velocidad de liberación de CO
5 inicial es aproximadamente 4 veces más rápida en presencia de microsomas.
Cinética de liberación de CO del Compuesto 4b
La cinética de liberación de CO del Compuesto 4b en tampón HEPES 50 mM (pH 7,4) se presenta en la figura 5A.
10 La estabilidad del compuesto 4b se determinó midiendo la liberación de CO in vitro en tampón Hepes 50 mM (pH 7,4) usando un GC equipado con RCP. La concentración del compuesto 4b fue de 50 µM. La vida media para la liberación de CO se define como el tiempo necesario para liberar 0,5 equivalentes molares de CO y se encontró que era de aproximadamente 1 h para el compuesto 4b (en ausencia de luz). La vida media para la liberación de CO también se midió en sangre de oveja usando un oxímetro. Se usó una concentración de 632,1 µg/ml de compuesto
15 4b. Esta concentración corresponde a la Cmáx calculada en el ratón para una dosis de 50 mg/kg. La vida media de la liberación de CO en sangre in vitro fue de aproximadamente 2,5 horas.
Cinética de liberación de CO del Compuesto 5b
20 La cinética de liberación de CO del Compuesto 5b en tampón HEPES 50 mM (pH 7,4) se presenta en la figura 6A. La estabilidad del compuesto 5b se determinó midiendo la liberación de CO in vitro en tampón Hepes 50 mM (pH 7,4) usando un GC equipado con RCP. La concentración del compuesto 5b fue de 50 µM. La vida media para la liberación de CO se define como el tiempo necesario para liberar 0,5 equivalentes molares de CO y se encontró que era de 6 h para el compuesto 5b (en ausencia de luz).
25 La vida media para la liberación de CO también se midió en sangre de oveja usando un oxímetro. Se usó una concentración de 632,1 µg/ml de compuesto 5b (esta concentración corresponde a la Cmáx calculada en el ratón para una dosis de 50 mg/kg). El compuesto 5b liberó 0,12 equivalentes molares de CO en 3 horas.
30 Sumario
La Tabla 5 resume las vidas medias de liberación de CO de compuestos de isociano de molibdeno carbonilo en tampón HEPES 50 mM (pH 7,4) o en tampón de fosfato de potasio (pH 7,4) en presencia de microsomas. El compuesto 4b es el menos estable, con una vida media de 1 hora para la liberación espontánea de CO en
35 soluciones de pH 7,4. Los compuestos 1b y 2b tienen vidas medias de liberación espontánea de CO de 4 horas.
Tabla 5.
Vida media de la liberación de CO en la oscuridad (tiempo hasta liberar 0,5 equivalentes de CO)
Compuesto
Tampón HEPES (pH 7,4) Microsomas tampón fosfato K (pH 7,4)
1b
4 h 20 min (1,1 CO equiv. en 1 h)
2b
4 h 30 min. (0,9 CO equiv. en 1 h)
3b
2 h 13 min (1,5 CO equiv. en 1 h)
4b
1 h --
5b
6h ---
La cinética de liberación de CO de estos compuestos se evaluó en presencia de microsomas hepáticos. Para todos
40 los compuestos evaluados, los microsomas aceleraron la liberación de CO. Estos resultados sugieren que los compuestos podrían activarse in vivo por el metabolismo en el hígado. De hecho, los experimentos de distribución de CO en tejido realizados en ratones mostraron que la administración del Compuesto 3b o del Compuesto 2b aumentaba los niveles de CO en el hígado, en comparación con la sangre, tejidos de riñón, corazón y pulmón (véase el Ejemplo 3). Sin embargo, no hubo una mayor acumulación de CO en el hígado de los animales tratados con el
45 Compuesto 1b a pesar de que este compuesto también se activó por microsomas in vitro.
Ejemplo 3. Acumulación de monóxido de carbono (CO) en tejidos después de la administración de la molécula liberadora de monóxido de carbono
50 Las moléculas liberadoras de monóxido de carbono (CO-RM) son portadoras de monóxido de carbono (CO) y pueden liberar CO in vivo. El CO puede unirse a la hemoglobina en la sangre y a varias proteínas hemo en las células. Vreman et al. Anal Biochem 341:280-289 describen un método para liberar CO unido a los tejidos en la fase gaseosa, y cuantificarlo usando cromatografía GC-RCP. Se aplica esta metodología para ensayar el CO en diversos tejidos de ratones tratados con CO-RM (véase el Ejemplo 2, en el presente documento). Sin embargo, dado que el
55 método de liberación de CO de Vreman (incubación in vitro con ácido sulfosalicílico) también libera CO del CO-RM, el CO liberado de las muestras de tejido representa CO unido a proteínas tisulares y CO del compuesto CO-RM acumulado en el tejido. Para los compuestos CO-RM con velocidades de liberación lenta de CO in vivo, el CO medido en el punto de muestreo más temprano (5 min después de la administración de CO-RM) puede ser por tanto en su mayor parte una medida para la distribución tisular del CO-RM intacto.
imagen98
5
Métodos
El compuesto se disolvió en PBS y los ácidos se neutralizaron con 3 equiv. de NaOH (de una solución madre de NaOH 2,5 M). El pH se redujo a aproximadamente 7,5 mediante la adición de HCl (a partir de una solución madre 1 M). El compuesto se administró i.v. (50 mg/kg en 150 µl) a dos ratones hembra CD-1 (Charles River). Los ratones se calentaron durante diez minutos bajo una lámpara de infrarrojos para facilitar la administración i.v. en una vena de la cola. Cinco y veinte minutos después de la dosificación, los dos ratones se anestesiaron con IsoFluorano, y la sangre se recogió del plexo retroorbital usando una pipeta Pasteur que contenía ~20 µl de solución de heparina. El animal se abrió; la vena porta se cortó y los órganos se perfundieron inyectando 10-15 ml de PBS frío en el
15 ventrículo izquierdo del corazón. Luego se recogieron el corazón, los riñones, el hígado y el pulmón, se lavaron brevemente con tampón de fosfato de potasio, se secaron con una toalla de papel y se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido. Las muestras de la sangre recién recogida se transfirieron a cubetas AVOXimeter 4000 (ITC) para medir los niveles de carboxihemoglobina (COHb), oxihemoglobina (O2Hb) y metahemoglobina (MetHb) usando un oxímetro de CO portátil AVOXimeter 4000. Los resultados se muestran como el porcentaje medio de especies de hemoglobina total en circulación. Los órganos y la sangre se conservaron a -20 °C hasta que se realizó la cuantificación de CO.
Para la cuantificación de CO, se siguió el protocolo descrito por Vreman et al. Los órganos se cortaron en trozos pequeños, que se pesaron y se añadieron 4 volúmenes de agua (un volumen correspondiente a cuatro veces el
25 peso de la muestra de tejido) a cada muestra de órgano. Los tejidos se homogeneizaron usando un desgarrador de tejido. Se colocaron alícuotas de homogeneizado (30 µl) en viales a los que se añadieron agua (25 µl) y ácido sulfosalicílico (SSA, 5 µl, 30 % [peso/vol.]) inmediatamente antes de que se cerraran con un tapón hermético a los gases. Los viales se incubaron en hielo durante al menos 20 minutos antes de ser analizados por GC-PCR (en experimentos posteriores, el tiempo de incubación se extendió a 45 minutos). La cantidad de CO se calculó utilizando una curva de calibración preparada a partir de patrones de CO. Los resultados para el Compuesto 1b (un experimento, figure 1C), el Compuesto 2b (tres experimentos repetidos, figuras 2C-2E), el Compuesto 3b (dos experimentos repetidos, figuras 4F-4G), el Compuesto 4b (figura 5B) y el Compuesto 5b (figura 6B), se presentan como pmol CO por mg de tejido fresco húmedo (pmol CO/mg FW). COHb se determinó usando un oxímetro (AVOXimeter 4000, EE. UU.).
35 Resultados: Los experimentos de distribución de CO de tejido realizados en ratones mostraron que la administración del compuesto 3b o del compuesto 2b aumentaba los niveles de CO en el hígado, en comparación con la sangre, tejidos de riñón, corazón y pulmón. Por el contrario, no hay una acumulación preferencial de CO en el hígado de los animales tratados con el compuesto 1b, en relación con otros órganos, aunque este compuesto también se activó por microsomas in vitro. Los resultados muestran que los Compuestos 2b y 3b se distribuyen preferentemente al hígado poco después de la administración, mientras que el compuesto 1b no lo hace. Curiosamente, estos tres compuestos se descomponen por microsomas hepáticos para liberar CO a velocidades relativamente similares, aunque algo más rápido en el caso del compuesto 3b. El compuesto 3b, que tiene una acumulación preferencial en el hígado y también una velocidad de liberación de CO más rápida inducida por el microsoma hepático, tiene un
45 mejor perfil de administración de CO a este órgano que tanto 2b como 1b. Este último libera CO más rápido que 2b pero su tropismo hepático es lo suficientemente bajo como para comprometer completamente la eficacia terapéutica. El compuesto 2b presenta un equilibrio intermedio y aún conserva la actividad terapéutica, aunque es menor que la del Compuesto 3b. Tomados en conjunto, estos dos conjuntos de resultados sugieren que la liberación de CO en el hígado no es suficiente para producir acción terapéutica y que también se necesita alguna acumulación preferencial en el hígado (véase más adelante el Ejemplo 4 "Beneficio terapéutico del Compuesto 3b en modelo de insuficiencia hepática aguda (ALF) inducida por APAP").
Ejemplo 4. Moléculas liberadoras de monóxido de carbono para el tratamiento de enfermedad hepática
55 Estudios preliminares de seguridad en ratones
Los estudios preliminares de seguridad en ratones demostraron que dosis de hasta 1 g/kg no mostraron toxicidad. La figura 7 representa la farmacocinética del Compuesto 3b en ratones CD-1. El compuesto 3b se administró por vía intravenosa (i.v.), a una dosis de 100 mg/kg. Se tomaron muestras de sangre después de 1, 5, 10, 20 y 30 minutos después de la administración. La concentración del Compuesto 3b en suero se ensayó mediante HPLC. La curva experimental representa la eliminación de la circulación y la descomposición a través de la liberación de CO.
Distribución in vivo
65 Se encontró que el Compuesto 3b se distribuye rápidamente al hígado. Cinco minutos después de la inyección i.v. de Compuesto 3b, la concentración de CO es cinco veces mayor en el hígado que en la sangre; veinte minutos después, entre los cuatro tejidos no sanguíneos analizados, la concentración de CO sigue siendo máxima en el hígado.
imagen99
La Tabla 6 proporciona la distribución de CO en sangre, corazón, hígado, pulmón y riñón después de la
5 administración del Compuesto 3b a 50 mg/kg por inyección i.p. El CO se ensayó por GC-RCP, 5 y 20 minutos después de la administración del compuesto. La concentración de CO en los diversos órganos se normaliza a la cantidad de CO cuantificada en sangre (concentración de CO como fracción de concentración en sangre 50 mg/kg de Compuesto 3b inyectado i.v. en t = 0; CO ensayado en tejidos por GC en t = 5 min y t = 20 min).
10 Tabla 6.
5 min
20 min
Sangre
1 1
Corazón
0,046 ± 0,012 0,072 ± 0,055
Hígado
5,26 ± 3,18 0,163 ± 0,062
Pulmón
0,049 ± 0,020 0,060 ± 0,046
Riñón
0,419 ± 0,295 0,074 ± 0,028
Los microsomas humanos y de rata aceleran la liberación de CO del Compuesto 3b
La figura 8 representa la cantidad de CO liberado del Compuesto 3b, expresada en equivalentes de CO, en tampón
15 fosfato pH 7,4 ("tampón"), tampón fosfato pH 7,4 en presencia de microsomas humanos ("humano") o microsomas de rata ("rata"). El ensayo se realizó en viales cerrados durante 1 hora a 37 °C. Se retiró una alícuota de gas del espacio de aire de los viales y se determinó la concentración de CO por GC-RCP en diferentes puntos de tiempo.
Se encontró que en un tampón de pH 7,4, el Compuesto 3b libera 0,25 equiv. mol de CO en 1 hora. También se
20 descubrió que los microsomas aceleran la liberación de CO por un factor de aproximadamente 4,0 -5,5. La distribución tisular al hígado y la liberación mejorada de CO por los microsomas hepáticos sugieren una administración específica de CO al hígado.
Niveles de COHb en ratones tratados con el Compuesto 3b
25 La figura 9 representa el porcentaje de carboxihemoglobina (CO-Hb) medida en ratones hembra CD-1 después de la administración del Compuesto 3b a 300 mg/kg, por vía intravenosa. La CO-Hb se cuantificó durante 80 min usando un oxímetro (Avoximeter 4000 de A-vox Instruments). El valor inicial de CO-Hb medida con este instrumento es del 3-4 %. Se encontró que los ratones tratados i.v con el Compuesto 3b a una dosis de 300 mg/kg no excedían el 7,5%
30 de COHb en sangre y que las dosis terapéuticas del Compuesto 3b no causaban niveles sintomáticos de COHb en la sangre de los ratones.
Beneficio terapéutico del Compuesto 3b en el modelo de insuficiencia hepática aguda (ALF) inducida por APAP
35 Se estudió el Compuesto 3b en un modelo subletal para lesión hepática inducida por acetaminofeno (APAP).
Las figuras 10A-10B representan la cinética de producción y depuración de alanina aminotransferasa (ALT). La figura 10A representa la cinética de la producción de ALT después de la administración de 300 mg/kg de APAP por inyección intraperitoneal (i.p.). ALT se expresa en U/l a lo largo del tiempo (horas). La figura 10B representa la
40 cinética de la eliminación de APAP después de la administración de 300 mg/kg por inyección i.p. APAP se expresa en g/l en el tiempo (horas).
La figura 11A representa el efecto del tratamiento con el Compuesto 3b en la ALT sérica en un modelo de insuficiencia hepática aguda (ALF) inducida por APAP. Ratones macho C57BL/6 ayunaron durante una noche para 45 aumentar la actividad de CyP450. Se indujo ALF en ratones macho C57B1/6 con una dosis única de acetaminofeno (300 mg/kg) por inyección i.p. Una hora después de la inyección de APAP, los animales se trataron con dosis de 0,3, 3, 30 o 60 mg/kg del Compuesto 3b. La alanina aminotransferasa sérica (ALT) se midió 22 h después de la inyección de APAP (n = 5 ratones para cada grupo). La figura 11B representa el efecto del Compuesto 3b en el daño hepático inducido por APAP. Se indujo ALF en ratones macho C57B1/6 con una dosis única de acetaminofeno (300 mg/kg) 50 por inyección i.p. El compuesto 3b (0,3, 3, 30, 60 mg/kg) o el Compuesto 1b (60 mg/kg) se administraron a ratones 1 h después de APAP. Veintidós horas después de la inyección de APAP, se midió la ALT en suero (indicada en la figura 11A), se cortaron secciones centrilobulares de hígados de ratón y se tiñeron con hematoxilina y eosina, y se determinó el porcentaje de necrosis hepática. Los datos indican una reducción dependiente de la dosis de los niveles de ALT del 9% al 83% en relación con el control de APAP, y una reducción de la necrosis dependiente de la dosis 55 del 0% al 56% en relación con el control de APAP. Los datos también indican que el Compuesto 1b no reduce la necrosis en relación con el control de APAP, incluso a la dosis más alta de 60 mg/kg. Estos datos muestran inequívocamente una fuerte actividad terapéutica del Compuesto 3b en el tratamiento de ALF inducido por
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acetaminofeno y la falta de actividad del Compuesto 1b a dosis similares. Esta diferencia en la actividad terapéutica se correlaciona fuertemente con los perfiles de administración de CO al hígado por acumulación y liberación de CO, los cuales favorecen el Compuesto 3b sobre el Compuesto 1b como se analiza en el Ejemplo 3.
5 Beneficio terapéutico del Compuesto 3b en dosis más altas en el modelo ALF
El compuesto 3b también se estudió para ver si había un beneficio terapéutico en dosis más altas. Se trataron tres grupos de 5 ratones con 2 dosis de compuesto administrado 1 h y 3 h después de la exposición a APAP: (1) Compuesto 3b, 2 x 60 mg/kg; (2) Compuesto 3b, 2 x 120 mg/kg; y (3) NAC, 2 x 300 mg/kg, y el efecto evaluado 22 h después de APAP.
Las figuras 12A-12B representan el efecto del tratamiento con NAC o el Compuesto 3b en la ALT sérica en un modelo de ALF. Se indujo ALF en ratones macho C57B1/6 con una dosis única de acetaminofeno (300 mg/kg) por inyección i.p. Los animales se trataron con NAC (N-acetilcisteína; 300 mg/kg) o el Compuesto 3b (60 o 120 mg/kg)
15 administrados una y tres horas después de la inyección de APAP. La alanina aminotransferasa (ALT) se midió 22 h después de la inyección de APAP (n = 4 o n = 5 ratones para cada grupo). La figura 12B es un zoom de la figura 12A para ayudar a visualizar las diferencias en los grupos tratados.
La figura 12C confirma los resultados obtenidos con marcadores de ALT en suero (figura 12A-12B), y representa el efecto del tratamiento con NAC o el Compuesto 3b sobre el daño hepático en un modelo de ALF inducido por APAP. Se indujo ALF en ratones macho C57B1/6 con una dosis única de acetaminofeno (300 mg/kg) por inyección i.p. Los animales se trataron con NAC (300 mg/kg) o el Compuesto 3b (60 o 120 mg/kg) administrados una y tres horas después de la inyección de APAP. Veintidós horas después de la inyección de APAP, se midió la ALT en suero (indicada en las figuras 12A-12B), se cortaron secciones centrilobulares de hígados de ratón y se tiñeron con
25 hematoxilina y eosina, y se determinó el porcentaje de necrosis hepática.
Los resultados indican que en ambas dosis usadas, el Compuesto 3b es altamente terapéutico, y a 2 x 120 mg/kg, el Compuesto 3b es tan eficaz como NAC.
La dosificación del compuesto 3b tardía después de la lesión por APAP en el modelo ALF es más eficaz que la dosificación de NAC
La figura 13 representa el efecto del tratamiento con NAC o el Compuesto 3b en la ALT sérica en un modelo de insuficiencia hepática aguda (ALF) inducida por APAP. Se indujo ALF en ratones macho C57B1/6 con una dosis
35 única de acetaminofeno (300 mg/kg) por inyección i.p. Cinco horas y siete horas después de la inyección de APAP, los animales se trataron con NAC (150 mg/kg) o el Compuesto 3b (120 mg/kg) o una combinación de ambos compuestos. La alanina aminotransferasa (ALT) se midió 22 h después de la inyección de APAP (n = 4 o n = 5 ratones para cada grupo). *La administración de NAC a ratones imita la dosis en humanos, que es de 150 mg/kg (dosis de carga) durante 60 minutos; 50 mg durante 4 horas (2ª dosis); 100 mg durante 16 horas (3ª dosis); para un total de 300 mg durante 21 horas.
La figura 14 representa el efecto del tratamiento tardío con el Compuesto 3b en la ALT sérica en el modelo de ALF. Se indujo ALF en ratones macho C57B1/6 con una dosis única de acetaminofeno (300 mg/kg) por inyección i.p. Dieciséis horas después de la inyección de APAP, los animales se trataron con diferentes dosis del Compuesto 3b
45 (0,3, 3, 30 o 60 mg/kg). La alanina aminotransferasa (ALT) se midió 22 h después de la inyección de APAP (n = 4 o n = 5 ratones para cada grupo).
Se encontró que el NAC dado tarde después de la lesión de APAP ya no es eficaz y aumenta los niveles de ALT en suero (es tóxico). El compuesto 3b es terapéutico cuando se administra tarde después de la lesión por APAP cuando el NAC ha perdido actividad. Además, NAC no interfiere con la actividad del Compuesto 3b.
También se descubrió que el tratamiento con una única dosis de Compuesto 3b administrado 16 horas después de la lesión de APAP produce un efecto terapéutico dependiente de la dosis. Los niveles séricos de ALT alcanzan su máximo a aproximadamente 22 h después de la administración de APAP, cuando se tomaron las medidas, y vuelven
55 a ser casi normales 48 h después de APAP. Por lo tanto, los tratamientos posteriores en este modelo no son indicativos de la actividad del fármaco.
La dosificación del Compuesto 3b más NAC Temprano después de la lesión por APAP muestra efecto aditivo en el modelo de ALF
Las figuras 15A-15B representan el efecto del tratamiento de combinación con NAC y el Compuesto 3b en la ALT sérica en el modelo de ALF. Se indujo ALF en ratones macho C57B1/6 con una dosis única de acetaminofeno (300 mg/kg) por inyección i.p. NAC (300 mg/kg) y el Compuesto 3b (120 mg/kg, figura 15A o 60 mg/kg, figura 15B) se administraron a ratones, por separado o en combinación, una hora y tres horas después de la inyección de APAP. 65 Los experimentos 1 y 2 representan dos experimentos independientes. La alanina aminotransferasa (ALT) se midió 22 h después de la inyección de APAP (n = 4 o n = 5 ratones para cada grupo). Los niveles de ALT y el porcentaje
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respectivo de aumento de ALT, en relación con el aumento observado en ratones inyectados con APAP solo, se presentan en la Tabla 7.
La Tabla 7 proporciona los niveles de ALT medidos en suero de ratones 22 horas después de la administración de APAP y el porcentaje de aumento de ALT en relación con el aumento observado en ratones, que se inyectaron con APAP solo.
Tabla 7.
Tratamiento 1 h y 3 h después de APAP
Valores de ALT medidos (media ± D.E.) % de aumento de ALT en relación con el aumento con APAP solo
Experimento 1
Experimento 2 Experimento 1 Experimento 2
APAP, 300 mg/kg en t = 0 (sin tratamiento)
9050 12220 100 (= 9050 ALT U/L) 100 (= 12220 ALT U/L)
NAC (2 x 300 mg/kg)
1745 ± 738 6620 ± 2142 19,3 ± 8,7 54,2 ± 17,5
3b (2 x 120 mg/kg)
4480 ± 630 4360 ± 926 49,5 ± 7,0 35,7 ± 7,6
NAC más 3b (2 x 120 mg/kg)
123 ± 59 352 ± 59 1,4 ± 0,6 2,9 ± 3,1
3b (2 x 60 mg/kg)
5180 ± 1312 5500 ± 987 57,2 ± 14,5 45,0 ± 8,1
NAC más 3b (2 x 60 mg/kg)
132 ± 156 189 ± 103 1,5 ± 1,7 1,5 ± 0,8
10 Los datos proporcionan los valores experimentales de ALT en suero para cada animal.
Resultados: 2 x 60 mg/kg del Compuesto 3b es casi tan eficaz como 2 x 120 mg/kg del Compuesto 3b. Los efectos terapéuticos de NAC y el Compuesto 3b son aditivos. En combinación, las dosis bajas y altas del Compuesto 3b son igualmente eficaces.
15
Análisis histológico hepático en el modelo de ALF
La figura 16 representa el efecto de NAC y el Compuesto 3b en el daño hepático inducido por acetaminofeno. Se indujo ALF en ratones macho C57B1/6 con una dosis única de acetaminofeno (300 mg/kg) por inyección i.p. NAC y 20 el Compuesto 3b se administraron una y tres horas después de la administración de APAP. Veintidós horas después de la inyección de APAP, se midió la ALT sérica y se cortaron secciones centrilobulares de hígados de ratón y se tiñeron con hematoxilina y eosina. A: Ratón sin tratar; B y C: Ratón de control con APAP (experimento por duplicado); D y E: APAP más Compuesto 3b 2 x 100 mg/kg (experimento por duplicado); F y G: APAP más Compuesto 3b 2 x 300 mg/kg (experimento por duplicado); H e I: APAP más NAC 2 x 300 mg/kg (experimento por
25 duplicado).
Resultados: una dosis de 300 mg/kg de acetaminofeno causa una fuerte necrosis en el hígado del ratón. La necrosis es centrilobular y perivascular como se describe en la bibliografía. Los hígados de animales tratados con el Compuesto 3b o NAC tienen muy poca o ninguna necrosis. Los hígados de animales tratados con el Compuesto 3b
30 y NAC parecían diferentes, lo que sugirió al patólogo diferentes mecanismos farmacológicos en este modelo. Por lo tanto, podría esperarse una aditividad para los efectos terapéuticos cuando NAC y el Compuesto 3b se administran en combinación.
Hipótesis: NAC administrado temprano (<3 -5 h) en este modelo, previene la lesión hepática al reaccionar con el
35 metabolito tóxico del acetaminofeno, NAPQI. El Compuesto 3b administrado temprano o tarde (<16 h) acelera la curación al limitar la inflamación y promover la regeneración. Esta hipótesis del mecanismo de acción del Compuesto 3b está respaldada por la observación de que las áreas perivasculares tenían un gran número de figuras mitóticas.
Dosificación del Compuesto 4b en el modelo de ALF
40 La figura 24 representa el efecto del Compuesto 4b en el modelo de ALF en ratones, administrado (ip) a una dosis de 0,3, 3, 10 o 30 mg/kg administrada 3 horas y 5 horas (+3 h, +5 h) después de la administración de APAP (300 mg/kg). Los niveles séricos de ALT se evaluaron 22 horas después de la administración de APAP. El compuesto 4b fue capaz de reducir los niveles de ALT inducidos por APAP de una manera dependiente de la dosis; a una dosis de
45 30 mg/kg, los niveles de ALT se redujeron en un 75 % con respecto a los animales de control no tratados.
Dosificación del Compuesto 5b en el modelo de ALF
La figura 25 representa el efecto del Compuesto 5b en el modelo de ALF en ratones, administrado (i.p.) a una dosis
50 de 10, 30 o 120 mg/kg administrada 3 horas y 5 horas (+3 h, +5 h) después de la administración de APAP (300 mg/kg). Los niveles séricos de ALT se evaluaron 22 horas después de la administración de APAP. El compuesto 5b fue capaz de reducir los niveles de ALT inducidos por APAP de una manera dependiente de la dosis; a una dosis de 120 mg/kg, los niveles de ALT se redujeron en un 70% con respecto a los animales de control no tratados.
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Modelo de fallo hepático por APAP mortal
Se ensayó el Compuesto 3b en un modelo de falló hepático por APAP mortal (véase, por ejemplo, Imada et al., J Clin Invest (2009) 119:305-14).
Ratones macho C57BL/6 ayunaron durante una noche para aumentar la actividad de CyP450. Se dosificó i.p. APAP a 500 mg/kg. La supervivencia se controló durante 3 a 5 días. La supervivencia en los animales de control tratados con APAP es del 40 -60% al final del experimento.
La figura 17 representa la curva de supervivencia de ratones C57BL/6 inyectados (i.p.) con 500 mg/kg de APAP. Los ratones se mantuvieron en ayunas durante la noche y APAP se administró después (n = 15). La supervivencia de los ratones se controló durante 4 días.
Las figuras 18A-18B representan la curva de supervivencia de ratones C57BL/6 inyectados (i.p.) con 500 mg/kg de APAP y tratados con el Compuesto 3b. Los ratones se mantuvieron en ayunas durante la noche y APAP se administró después (n = 15). El compuesto 3b se administró a una dosis de 120 mg/kg a 1 h y 3 h (A) o a 3 h y 5 h
(B) después de la administración de APAP. La supervivencia de los ratones se controló durante 4 días.
La Figura 19 representa la curva de supervivencia de ratones C57BL/6 inyectados (i.p.) con 500 mg/kg de APAP y tratados con el Compuesto 3b y NAC por separado y las respectivas combinaciones usando tiempos de administración diferentes. Los ratones se mantuvieron en ayunas durante la noche y APAP se administró después (n = 15). El compuesto 3b se administró a una dosis de 120 mg/kg (i.p.) a +3 h o +4 h después de la administración de APAP. Otro grupo de ratones recibió NAC (150 mg/kg, ip) +1 h después de APAP. Los dos grupos restantes se administran en el modo de combinación NAC + Compuesto 3b; un grupo de ratones se administró con NAC (150 mg/kg, ip) +1 h más Compuesto 3b (120 mg/kg, ip) +3 h y otro con el Compuesto 3b (150 mg/kg, ip) +1 h más Compuesto 3b (120 mg/kg, ip) +4 h. La supervivencia de los ratones se controló durante 4 días.
Resultados: El Compuesto 3B dosificado a 2 x 120 mg/kg, 1 h y 3 h o 3 h y 5 h después de la administración de APAP, causa una supervivencia del 100 %, mientras que el 53% (8 de 15) de los animales mueren en los grupos de control de APAP. El NAC dosificado a 2 x 300 mg/kg utilizando los mismos programas causó también una supervivencia del 100% en ambos experimentos (datos no mostrados). El perfil de supervivencia de los ratones tratados con las combinaciones de APAP y NAC + Compuesto 3b como se ha descrito anteriormente, se aumenta en comparación con los tratamientos individuales con NAC o el Compuesto 3b, lo que indica un posible efecto terapéutico aditivo de estas moléculas en el modelo de ALF.
Modelo de isquemia-reperfusión
Modelo de isquemia-reperfusión hepática en ratones C57BL/6. En ratones C57BL/6 anestesiados, la arteria hepática y la vena porta se pinzaron durante 30 minutos; 24 h más tarde, se determinaron los niveles séricos de ALT. El Compuesto 3b se dosificó i.p. a 30 mg/kg cada 1 h antes y 1 h después de la cirugía.
La figura 20 representa el efecto del Compuesto 3b en el modelo de isquemia-reperfusión. En ratones C57BL/6 anestesiados, la arteria hepática y la vena porta se pinzaron durante 30 minutos; 24 h más tarde, se determinaron los niveles séricos de ALT. El Compuesto 3b se administró por inyección i.p. a 30 mg/kg, 1 hora antes y 1 h después de la cirugía.
Resultados: Los animales tratados con el Compuesto 3b tenían niveles iniciales (29 U/l) de ALT en suero, mientras que los animales de control no tratados tenían niveles elevados de ALT 5 veces (149 U/l). El Compuesto 3b demuestra la prevención del daño por isquemia/reperfusión en hígados de ratones. El compuesto 3b demuestra actividad antiinflamatoria en el hígado.
Modelo ex-vivo de apoptosis
Las figuras 21A-21B representan el efecto del Compuesto 3b en un modelo ex vivo de apoptosis. La apoptosis de hepatocitos primarios de ratones C57BL/6 se indujo con Actinomicina D (ActD; 200 ng/ml) y Factor α de Necrosis Tumoral (TNF-α; 10 ng/ml). El compuesto 3b se añadió a los cultivos 1 hora antes y 1 hora después de la adición de los inductores de apoptosis ActD/TNF-α. El compuesto 3b se ensayó a concentraciones de 25, 50, 100 y 150 µg/0,5 ml de pocillo. La supervivencia de los hepatocitos se determinó 24 horas después de la adición de los inductores de apoptosis. Figura 21A: Porcentaje de aumento en las células de supervivencia tratadas con ActD/TNF-α en presencia del Compuesto 3b, con respecto a las células tratadas solo con los inductores de apoptosis. Figura 21B: Toxicidad de las dosis del Compuesto 3b en hepatocitos murinos (no tratados con inductores de apoptosis). Los datos son la media ± DE de 3-5 experimentos independientes (3-5 hígados de diferentes ratones).
Resultados: El Compuesto 3b tiene una fuerte actividad antiapoptótica en el hígado. El tratamiento con ActD/TNF-α solo reduce la supervivencia al 24,8 ± 5,5% (n = 23; datos no mostrados). El Compuesto 3b también previene la muerte de hepatocitos inducida por ActD/TNF-α. Se encontró que la supervivencia de los hepatocitos aumentaba de una manera dependiente de la dosis, y que este aumento es de más del 125% en un tratamiento de 2 x 150 µg/0,5 ml de pocillo (2 x 600 µM) con el Compuesto 3b.
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Modelo de regeneración hepática
Regeneración hepática en el modelo de hepatectomía parcial murina para evaluar la actividad regenerativa. Modelo: Resección hepática parcial (70%) en ratones y velocidad de regeneración.
La figura 22 representa el efecto del Compuesto 3b en un modelo de regeneración hepática. Los animales fueron anestesiados y el 70% del hígado fue resecado, correspondiente a los lóbulos hepáticos izquierdo y medio. El compuesto 3b se administró (2 x 100 mg/kg) 1 hora antes y 1 hora después de la cirugía. Dos días después, se sacrificaron los animales, se extirparon los hígados, se pesaron, y se tiñeron con fosfohistona H3 (PH3, un marcador específico para la división celular). Los datos demuestran un aumento de la actividad mitótica del grupo tratado en relación con el control.
Resultados: Los datos del peso del hígado 48 h después de la resección sugieren una regeneración más rápida con el Compuesto 3b (89% de aumento en el control frente al 102% en los animales tratados con el Compuesto 3b). El compuesto 3b aumenta la tinción de PH3, lo que indica que hay una mayor frecuencia de división celular. NAC no tiene ningún efecto y puede ser perjudicial (véase, por ejemplo, Yang et al., Crit Care (2009) 13: R55).
Modelo de colitis inducida por TNBS
Las figuras 23A-23C representan el efecto del Compuesto 3b en un modelo de colitis inducida por TNBS. La colitis se indujo en ratones Balb/C mediante una única administración intracolónica de 100 ml de etanol al 40% que contenía 4 mg de TNBS (ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico). Dexametasona (Dex; 0,3 mg/kg), Compuesto 3b (120 mg/kg) o su vehículo se administraron diariamente durante 3 días consecutivos comenzando desde 1 hora antes de la inducción de colitis (día 1). El día 4 después de la inducción de la colitis, se sacrificaron los ratones, se aisló el colon, se limpió y se resecó y pesó un segmento de 7 cm del colon distal (figura 23A). La consistencia de las heces se determinó usando la puntuación: 0, sedimentos bien formados; 1, heces sueltas; 2, heces líquidas o heces con sangre (figura 23B). Los animales se pesaron a lo largo de todo el estudio (figura 23C).
Otras realizaciones
Lo anterior ha sido una descripción de determinadas realizaciones no limitantes de la descripción. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden realizar varios cambios y modificaciones a esta descripción sin apartarse del espíritu o alcance de la presente descripción, como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims (14)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la Fórmula (I):
    imagen2
    5
    o una sal, un éster, una amida, un solvato o un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos, en la que:
    10 cada caso de R1 es independientemente hidrógeno, un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2, en donde cada caso de RA1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-10; cada caso de R2 es independientemente hidrógeno, un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA2 o -C(=O)N(RA2)2, en donde cada caso de RA2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-10;
    o R1 y R2 y el carbono al que están unidos ambos se unen independientemente para formar un carbociclilo C3-4;
    15 con la condición de que cada caso de R1 y R2 unidos al mismo carbono no sea ninguno hidrógeno; en donde un éster de un compuesto de Fórmula (I) es un compuesto en el que uno o más átomos de hidrógeno de ácido de los grupos de ácido carboxílico en la molécula se reemplazan con un grupo alquilo C1-10; y una amida de un compuesto de Fórmula (I) es un compuesto en la que uno o más de los grupos -OH de los
    20 grupos de ácido carboxílico en la molécula están reemplazados con un grupo amino, alquilo C1-10 amino o dialquil C1-10 amino.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    o una sal, un éster, una amida, un solvato o hidrato del mismo, o una combinación de los mismos.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula:
    imagen8
    o una sal, un solvato o un hidrato del mismo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la Fórmula (I-a):
    o una sal, un éster, una amida, un solvato o un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos,
    o en donde el compuesto es de la Fórmula (I-b):
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    10 o una sal, un éster, una amida, un solvato o un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en donde cada caso de m es independientemente 0, 1 o 2,
    o en donde el compuesto es de la Fórmula (I-e):
    o una sal, un éster, una amida, un solvato o un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en donde cada caso de p es independientemente 1, 2 o 3,
    o en donde el compuesto es de la Fórmula (I-g):
    o una sal, un éster, una amida, un solvato o un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en donde cada caso de p es independientemente 1, 2 o 3,
    o en donde el compuesto es de la Fórmula (I-i):
    o una sal, un éster, una amida, un solvato o un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en donde cada
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    caso de q es independientemente 1 o 2. 10
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, un éster, una amida, un solvato o un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos, en el que cada caso de R2 es hidrógeno, preferiblemente en el que cada caso de R2 es hidrógeno y cada caso de R1 es independientemente un alquilo C1-3
    15 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2, más preferiblemente en el que cada caso de R1 es independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir, o en el que cada caso de R1 es alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, un éster, una amida, un solvato o un hidrato del mismo, o una
    20 combinación de los mismos, en el que cada caso de R2 es independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA2 o -C(=O)N(RA2)2, y cada caso de R1 es independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2, preferiblemente en el que cada caso de R1 es independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir; y cada caso de R2 es
    25 independientemente un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA2 ,
    o en el que cada caso de R1 es independientemente un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1; y cada caso de R2 es independientemente un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA2 .
  7. 7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o
    30 una sal, un éster, una amida, un solvato o un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal, un éster, una amida, un solvato o un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos, para su uso en el tratamiento de una enfermedad hepática en
    35 un sujeto que lo necesite, preferiblemente en donde la enfermedad hepática causa la muerte de las células hepáticas, y preferiblemente en donde el compuesto estimula la regeneración de células hepáticas.
  9. 9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal, un éster, una amida, un solvato o un
    40 hidrato del mismo, o una combinación de los mismos, en donde la enfermedad hepática se selecciona del grupo que consiste en una lesión hepática inducida por fármacos, hepatitis, hepatopatía grasa no alcohólica, enfermedad hepática inducida por alcohol, cirrosis hepática, cáncer de hígado, cirrosis biliar primaria, colestatis, enfermedad quística del hígado y colangitis esclerosante primaria, en donde la hepatitis es preferiblemente hepatitis crónica, hepatitis vírica, hepatitis inducida por alcohol, hepatitis
    45 autoinmune o esteatohepatitis, en donde la enfermedad hepática inducida por alcohol es preferiblemente hígado graso alcohólico, hepatitis alcohólica o cirrosis relacionada con el alcohol, y en donde la lesión hepática inducida por fármaco es preferiblemente lesión hepática inducida por acetaminofeno.
    50 10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal, un éster, una amida, un solvato o un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos, en donde el compuesto se administra junto con un agente terapéutico adicional, que es preferiblemente N-acetilcisteína (NAC).
  10. 11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal, un éster, una amida, un solvato o un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, en donde la enfermedad inflamatoria es preferiblemente una inflamación asociada a un trastorno gastrointestinal, y en donde el trastorno gastrointestinal se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinófilos, gastritis, diarrea,
    imagen16
    5 enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet, colitis y síndrome del intestino inflamado.
  11. 12. Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 1, comprendiendo el método hacer reaccionar un
    complejo de molibdeno tri-CO con un isocianuro de la fórmula: 10
    imagen17
    en el que:
    15 cada caso de R1 es independientemente hidrógeno, un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA1 o -C(=O)N(RA1)2, en donde cada caso de RA1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-10; cada caso de R2 es independientemente hidrógeno, un alquilo C1-3 sin sustituir o un alquilo C1-3 sustituido con -CO2RA2 o -C(=O)N(RA2)2, en donde cada caso de RA2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-10;
    o R1 y R2 y el carbono al que están unidos, se unen independientemente para formar un carbociclilo C3-4;
    20 y cada caso de R3 es independientemente alquilo C1-6; con la condición de que cada caso de R1 y R2 unidos al mismo carbono no sea ninguno hidrógeno; para proporcionar un compuesto de la Fórmula (II):
    imagen18
    o un solvato o un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; e hidrolizar el compuesto de Fórmula (II) para proporcionar un compuesto de la Fórmula (I):
    o una sal, un solvato o un hidrato, o una combinación de los mismos, en donde la etapa de hidrolizar comprende preferiblemente una base; y en donde la base es preferiblemente un hidróxido, más preferiblemente NaOH, KOH o LiOH.
    imagen19
    30
    35
    imagen20
  12. 13.
    El método de la reivindicación 12, en el que la etapa de hidrolización comprende un ácido.
  13. 14.
    El método de la reivindicación 12, en el que el complejo de molibdeno tri-CO es de la fórmula:
    5 Mo(CO)3L3
    en la que L3 representa tres ligandos monodentados, un ligando bidentado y un ligando monodentado o un ligando tridentado, y en donde el complejo de molibdeno tri-CO es preferiblemente
    10
    imagen21
  14. 15. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el éster del compuesto es un compuesto de Fórmula (II):
    imagen22
    15
    o una sal, un solvato o un hidrato de mismo, o una combinación de los mismos; en la que:
    20 cada caso de R3 es independientemente alquilo C1-6; y en donde la amida del compuesto es un compuesto de Fórmula (III):
    imagen23
    o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos; en donde:
    cada caso de R4 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6.
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