JP2004533427A - 高度増殖細胞によって引き起こされる疾病の治療のための物質 - Google Patents
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Abstract
本発明は、腫瘍細胞のような高度増殖細胞、特に、急性白血病に苦しむ子供の芽球(blasts)によって引き起こされる疾病の治療のための薬剤および化合物に関する。本発明は、対応する薬剤および化合物の調製にも関する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高度増殖細胞(highly proliferating cells)によって引き起こされる疾病の治療のための物質および薬剤、ならびに、そのような物質および薬剤の調製のための方法に関する。
【０００２】
腫瘍、または他の良性の、過剰増殖性疾患(hyperproliferative diseases)、例えば、乾癬またはケロイド、は、組織再生と組織からの細胞の死の制御とのバランスの乱れに起因し得る。実際に臨床的には、このバランスの乱れを修復し、同時に過剰な腫瘍細胞を殺すために、化学療法、放射線治療、および温熱療法のような、細胞傷害性治療法が使用される。現在実際に臨床的に使用されている化学療法剤の殆どが、アポトーシス（プログラムされた細胞死）を引き起こすことにより、それらの活性を示すことが一般に認められている（ハナン(Hannun)、1997）。しかし、良性腫瘍に苦しむ患者の一部は、化学療法および放射線治療に対する耐性が早期に発達するか、または、それらは、主に治療に対して無反応である（ヒクマン(Hickman)、1996）。原発腫瘍およびメタスターゼ(metastases)が、細胞傷害性治療に対してきわめて異なる反応をしばしば示すことが、更に知られている。より最近の研究から、耐性の原因は、アポトーシスシグナルカスケードにおける異なる欠陥(defects)にありそうである。
【０００３】
特に、幼児期に最も頻発する悪性疾患である、幼児期の急性リンパ母細胞白血病（ＡＬＬ）の再発の治療は、依然として満足に解決できていない。よって、積極的な治療にもかかわらず、苦しんでいる子供の約７０％は、ＡＬＬの再発で死亡するであろう。その状況は、甲状腺癌、非常に頻発する乳癌、取り扱うのが困難な髄芽腫、または神経膠腫のような、一部治療するのが困難な他の腫瘍疾患と同様である。そのような治療法によっても治療される良性皮膚病は、乾癬である。それは、２〜４％の人が苦しんでいる、最も頻発する皮膚病の１つである。この疾病の治療法も、大いに改善が必要とされている。
【０００４】
よって、それによって上記の疾病に苦しむ患者の治癒の成功および生存可能性の割合が改善される物質および薬剤を開発することの必要性が強く感じられている。特に、腫瘍疾患および白血病のために、異常増殖細胞に対して高度に選択的に作用し、かつ、できるだけ健康な細胞を攻撃しない、新たな薬剤を提供することが重要である。また、既に知られている物質に対して耐性を示す、それら腫瘍に対する治療薬を提供することが、特に重要である。
【０００５】
驚くべきことに、この目的は、以下の構造式（１ａまたは１ｂ）の薬剤および／またはそれらの塩類によって達成される：
【０００６】
【化１】
【０００７】
式中、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、ＮＲ、結合なし、但し、Ｘ＝Ｏの場合、式１ａの化合物は、式１’ａに記載の金属リガンド錯体と結合する；
Ｙ＝アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、チミン、ブロモウラシル、プリン、またはピリミジン、およびそれらの誘導体、核塩基類(nucleobases)、複素環類、アミノアルキル、アミノアリール、または水素結合し得る他の残基；
Ｚ＝アルキル、フルオロアルキル、アリール、フルオロアリール、−（ＣＨ2）nＯＲ’（但し、Ｒ’＝Ｈ、ＳｉＲ3、アルキル、フルオロアルキル、アリール、フルオロアリール、アシル、および、ｎ＝０〜５、好ましくはｎ＝１；
ａ＝結合なし、単結合またはＣＨ2、式１ｂではＣＨ2ＣＨ2でもあり得る；
ｂ＝結合なし、単結合またはＣＨ2；ａおよびｂは、ａおよびｂを含む部分が１，３−ジエンを含むように選択される；
Ｒ1＝−Ｈ、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、フルオロアリール、ＯＲ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＯＲ、−ＣＯＮＲ2；
Ｒ2＝−Ｈ、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、フルオロアリール、ＯＲ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＯＮＲ2、−ＳＯ2ＯＲ、；
Ｒ＝Ｈ、分岐アルキルおよび直鎖アルキル、特に、メチル、エチル、プロピル、テキシル(thexyl)、ｔｅｒｔ−ブチル。
【０００８】
ａ、ｂまたはＸが、“結合なし(no bond)”を示す場合、これは、構造式において、ａ、ｂまたはＸと結合する２つの炭素原子がそれぞれ、結合していないことを意味する。しかし、ａおよびｂを含む部分が、１，３−ジエンを含むと仮定するので、ａおよびｂの両方が、“結合なし”であることは不可能である。
【０００９】
ａおよびｂを含む部分は、例えば、シクロブタジエン環、シクロペンタジエン環として、または開いた(open)１，３−ブタジエンとして、存在し得る；後者の場合、Ｒ1またはＲ2のいずれかは、末端炭素原子と結合し得る。
【００１０】
ＳｉＲ3基において、Ｒは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはテキシル残基である。
【００１１】
【化２】
【００１２】
更に好ましいものは、１，３−ジエンが、金属フラグメントＭＬnと結合している、式１’ａおよび１’ｂの薬剤および／またはそれらの塩類である：式中、
ｎは、２〜４の整数であり；
Ｍ＝Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｒｕ；かつ、
Ｌ＝ＣＯ、ＣＮ−Ｒ、ＣＮ、ＣＲ2、ＣＯＲ、Ｈａｌ、シクロペンタジエニル（Ｃｐ）、もしくは置換Ｃｐ誘導体、かつ、Ｒは、構造式１ａおよび１ｂについて記載したように選択される。
同一または異なるＬは、１つのＭと結合し得る。
金属フラグメントは、好ましくは、Ｆｅ（ＣＯ）3錯体である。
【００１３】
特に好ましいものは、構造式２、３、４ａ、４ｂまたは４ｃを有する薬剤である：
【００１４】
【化３】
【００１５】
式中、Ｆｅ（ＣＯ）3ユニットは、η4結合しており；
Ｘ＝Ｏ、ＣＨ2、または結合なし；かつ、
Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、構造式１ａおよび１ｂの場合と同様に選択される。
【００１６】
構造式４ａおよび４ｂは、共鳴式である。４ｃは、４ｂから、正規の(formal)環を開環することによって得られ得る。
【００１７】
特に適しているものは、構造式５の薬剤である：
【００１８】
【化４】
【００１９】
式中、Ｘ＝Ｏ、ＣＨ2；
Ｙ＝アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、チミン、ブロモウラシル、プリン、またはピリミジン、およびそれらの誘導体、核塩基類、複素環類；
Ｒ1＝−Ｈ、−ＣＯ2Ｒ；かつ、
Ｒ2＝Ｈ、ＳｉＲ3、アルキル、フルオロアルキル、アリール、フルオロアリール、アシル。
【００２０】
本発明は、構造式５の物質、およびそれらの調製のための方法にも関する：
式中、
Ｒ2＝ＳｉＲ3、Ｘ＝Ｏ；
ＹおよびＲ1は、構造式５について記載したように選択され、かつ、Ｒは、構造式１ａおよび１ｂについて記載したように選択される。但し、これらの化合物およびそれらの調製のための方法は、Ｙがブロモウラシル、ウラシル、またはメチルウラシルであり、同時に、Ｒ2が、テキシル−（ＣＨ3）2Ｓｉであるならば、本発明の主題には含まれない。これらの場合、本発明は、対応する薬剤に関する。
【００２１】
特に、本発明は、以下の構造式の化合物に関する：
【００２２】
【化５】
【００２３】
【化６】
【００２４】
本発明は、構造式３５の化合物にも関する：
【００２５】
【化７】
【００２６】
本発明は、本発明による化合物のラセミ化合物および鏡像異性体にも関する。
【００２７】
本発明によれば、本発明による化合物および構造式１ａの化合物
【００２８】
【化８】
【００２９】
（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、ＮＲ、または結合なし；かつ、Ｙ、Ｚ、ａ、ｂ、Ｒ1、およびＲ2は、請求項１と同様に選択される）
は、骨髄もしくは他の造血器の悪性疾患、充実性腫瘍(solid tumors)、上皮性腫瘍(epithelial tumors)、良性もしくは半悪性短期増殖腫瘍(benign or semimalignant fast-proliferating tumors)、または皮膚病、特に、尋常性乾癬(psoriasis vulgaris)、ケロイドおよび基底細胞癌(basaliomas)、リンパ腫、特に、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫(Hodgkin's and non-Hodgkin lymphomas)、炎症、慢性炎症、細菌性疾患、および自己免疫疾患、の治療のための、ならびに、抗バクテリア、抗カビ(antimycotic)、抗原虫(antiprotozoan)、抗プラスモジウム(antiplasmodium)、抗寄生虫(antihelminthic)、または免疫抑制剤治療のための薬剤の調製のために使用される。
【００３０】
本発明による薬剤および化合物は、意外にも、病理学的に短期に増殖する組織(pathologically fast proliferating tissues)、特に、骨髄の治療に適しているが、上皮性腫瘍、または、特に脳腫瘍のような充実性腫瘍の治療にも適している。更に、記載した物質は、乾癬またはケロイドのような、皮膚の良性過剰増殖性疾患にも適用が広げられる。本発明の薬剤および物質は、高度増殖細胞の成長の選択的阻害に特に適していることを特徴とする。それにより、それらは、高度増殖細胞のアポトーシスを引き起こし、それによって、それらの破壊が引き起こされ、健康な細胞はごくわずかしか影響を受けない。
【００３１】
それら物質は、特に、膜を貫通することができ、それにより、細胞内の活性物質濃度が高くなる。従って、おそらく、それら物質の顕著な(pronounced)親油性により、高い有効性が得られる。それら物質は、シタラビンおよびフルダラビン(fludarabine)−５’ジヒドロゲン−ホスフェートのような、治療のために使用される、既に知られていたヌクレオシドアナログとは基本的に異なる。それらは、細胞成長抑止剤に対する、存在する耐性を破壊することができる。
【００３２】
本発明の薬剤および化合物は、腫瘍疾患および白血病の治療に特に適している。それらは、腫瘍細胞（BJAB細胞）から生成される永久細胞系だけでなく、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）に苦しむ患者の一次細胞においても、アポトーシス細胞死を引き起こす。よって、本発明による物質は、骨髄の腫瘍疾患に対して使用することができるが、上皮性腫瘍、肉腫または皮膚の悪性疾患等のような、異なる器官の腫瘍に対しても使用することができる。特に、それらの親油性により、開発された物質は、血液脳関門を通過することができ、それにより、それらは、髄芽腫または神経膠腫のような、悪性脳腫瘍のためにも使用され得ることが注目され得る。全般的に、本発明による物質は、骨髄もしくは他の造血器の悪性疾患、充実性腫瘍、上皮性腫瘍、良性もしくは半悪性短期増殖性皮膚病、特に、尋常性乾癬、ケロイドおよび基底細胞癌、ならびに、炎症および慢性炎症疾患の治療のために使用され得る。それらは、抗ウイルス、抗バクテリア、抗カビ、抗原虫、抗プラスモジウム、抗寄生虫、または免疫抑制剤治療にも適している。
【００３３】
図１Ａは、物質Ｎ７６（Ｒ1＝ＣＯ2Ｅｔ、Ｒ2＝テキシルジメチルシリル、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ブロモウラシル、の構造式５の化合物）、およびＮ６９（構造式６の化合物）が、培養培地において、２５μｍｏｌ／ｌの濃度で、６０〜７０％のＢＪＡＢ細胞においてアポトーシスを引き起こすことを示す。アポトーシスの測定は、アポトーシスに典型的であり、かつ、この形態の細胞死をネクローシスと区別する、個々の細胞レベルでのＤＮＡの分断(fragmentation)を検出する方法に基づく。よって、ＢＪＡＢ細胞は、２４時間、異なる濃度のＮ７６またはＮ６９によって処理された。コントロールは、相当する量の溶解剤エタノールを含んでいた。処理後、エスマン(Essmann)ら(2000)によって記載されたように、ヨウ化プロピジウムによって染色した後に、フローサイトメトリーによって定量することによって、ＤＮＡの分断を測定した。それらの値を、全細胞数(total population)±SDに対するアポトーシス細胞の％として示す（ｎ＝３）。
【００３４】
しかし、それら物質は、永久細胞系におけるだけでなく、ＡＬＬに苦しむ子供から直接得られるリンパ母細胞においても、プロアポトーシス活性を示す（図１Ｂ）。既に知られており、かつ、非常に広範に使用される化学療法薬剤エピルビシン(epirubicin)（Ｅと省略する）とは対照的に、物質Ｎ７６およびＮ６９は、患者の、治療に耐性を示す細胞においても、インビトロでアポトーシスを引き起こす（図１Ｂ）。この実験では、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）に苦しむ子供からのリンパ母細胞を単離し、かつ、細胞培養培地で希釈した後、２５μＭのＮ７６、２５μＭのＮ６９、またはポジティブコントロールとして、９μＭのエピルビシン（Ｅ）で、３６時間処理した。コントロールは、相当する量の溶解剤エタノールを含んでいた。処理後、エスマン(Essmann)ら(2000)によって記載されたように、ヨウ化プロピジウムによって染色した後に、フローサイトメトリーによって定量し、ＤＮＡの分断を測定した。それらの値を、全細胞数±SDに対するアポトーシス細胞の％として示す（ｎ＝３）。
【００３５】
アポトーシスの間、死のプログラムの間、内部から細胞を溶解するシステインプロテアーゼ、いわゆるカスパーゼの群（コーエン(Cohen)、1997）が、活性化される。本発明による物質の特異性を更に調べるために、カスパーゼ−３の処理および活性化が、ウエスタンブロットにおいて示された（図２）。よって、ＢＪＡＢ細胞を、異なる濃度のＮ７６で２４時間処理した。コントロールは、相当する量の溶解剤エタノールを含んでいた（Ｋｅ）。処理後、エスマン(Essmann)ら（2000）によって記載されたように、ウエスタンブロットにおいて、特異的免疫検出により、プロカスパーゼ−３のプロセシング(processing)を決定した。ＳＤＳポリアクリルアミドゲルにおけるプロカスパーゼ−３およびプロセシングされたサブユニットの位置を、図２の左の余白に水平のバーで示す。２５μｍｏｌ／ｌまたは５０μｍｏｌ／ｌの物質Ｎ７６を、ＢＪＡＢ細胞の培地へ添加することにより、これら細胞内でプロカスパーゼ−３のプロセシングが引き起こされる。対応するコントロール細胞とは対照的に、処理された細胞におけるカスパーゼ−３の活性サブユニットの特異的な免疫化学的検出が見られ得る。その結果は、本発明による物質が、アポトーシスカスケードを特異的に引き起こすことを明らかに示す。
【００３６】
造血システムの様々な悪性疾患の治療に対する、本発明による物質の有用性を、異なる疾患に苦しむ患者からの細胞において試験した。よって、異なる白血病に苦しむ患者からの細胞を単離し、細胞培養培地によって希釈した後、２５μMのＮ６９によって、３６時間処理した。コントロールは、相当する量の溶解剤エタノールを含んでいた。処理後、エスマン(Essmann)ら(2000)によって記載されたように、ヨウ化プロピジウムによって染色した後、フローサイトメトリーによって定量することにより、ＤＮＡの分断を測定した。その結果は、図３において見ることができる。測定された値を、全細胞数に対するアポトーシス細胞の％として示し、２回の(duplicate)実験からの平均値を示す。図３は、急性リンパ性白血病を再発した患者（ＡＬＬ−Ｒｅｚ）からの細胞、およびこの疾患（ＡＬＬ）の最初の徴候を示す患者からの細胞、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）に苦しむ患者からの細胞、および慢性骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）に苦しむ患者からの細胞のいずれにおいても、２５μｍｏｌ／ｌのＮ６９が、アポトーシス細胞死を引き起こすことを示す。
【００３７】
よって、Ｎ７６およびＮ６９とともに、一般構造式２の２つの物質が、ある種の腫瘍細胞、特に、幼児期のＡＬＬのもの、に対してだけでなく、他の異なる器官の悪性疾患に対しても有効な薬剤として提供される。要約すれば、図４は、確立された細胞成長抑止剤ドキソルビシン、シタラビン、およびフルダラビン−５’ジヒドロゲンホスフェートと比べて、物質Ｎ６９が、特に、一次ＡＬＬ細胞に対してインビトロではるかに良好なプロアポトーシス効果を示すことを示す。これらの実験において、１１人のＡＬＬ患者からの細胞を単離し、細胞培養培地で希釈した後に、２５μＭのＮ６９、２５μＭのＮ７６、または相当する量のシタラビン（ＡｒａＣ）、フルダラビン、もしくはドキソルビシンによって、３６時間処理した。コントロールは、相当する量の溶解剤エタノールを含んでいた。処理後、エスマン(Essmann)ら(2000)によって記載されたように、ヨウ化プロピジウムによって染色した後にフローサイトメトリーによって定量することにより、ＤＮＡの分断を測定した。Ｐ値を、対応のあるｔ検定(paired t test)から算出し、比較されるべき個々の対について直接、図４に示す。０．０５未満のＰ値は、統計学的に有意と考えられる。
【００３８】
新たに記載された物質の様々な成分の役割を更に特徴付けるために、鉄錯体化(iron-complexed)化合物Ｎ６９およびＦｅ（ＣＯ）3基を切断することによってＮ６９から得られ得る化合物を調製し、組み合わせた増殖および細胞死アッセイにおいて使用した。よって、ＢＪＡＢ細胞を、異なる濃度のＮ６９および鉄錯体を含まない対応する化合物によって、２４時間および７２時間処理した。コントロールは、相当する量の溶解剤エタノールを含んでいた。
【００３９】
処理後、ノイバウエル(Neubauer)計数チャンバーにおいて、細胞数をカウントし、死んだ細胞の数を、ウイダー(Wieder)ら(1995)によって記載されたように、トリパンブルー染色によってカウントした。図５Ａは、コントロール培地（白丸）、１０μＭのＮ６９（黒丸）、または２５μＭのＮ６９（白三角）とのインキュベーション後、２４時間および７２時間後の、生存細胞の総数（１０-5倍±ＳＤ）（ｎ＝３）を示す。図５Ｂは、各濃度において、これらの時間で決定された、死んだ細胞の割合を、％±ＳＤ（ｎ＝３）で示す。左欄は、脱錯体化(decomplexed)物質による処理後の結果を示し、右欄は、錯体化Ｎ６９に関する結果を示す。容易にわかるように、錯体化鉄は、物質の細胞死誘発活性において、重要な役割を果たす。錯体化鉄は、Ｎ６９の細胞死誘発効果の量・効果曲線(dose-effect curve)を、低濃度側へシフトさせる。２５μＭの鉄を含まない化合物が、７２時間後、約２０％の細胞においてのみ、細胞死を引き起こすのに対し、処理された細胞の約９０％は、２５μＭの鉄含有Ｎ６９の存在下で、既に２４時間後に死んでいた。対照的に、試験された物質はいずれも、１０μＭにおいて増殖を顕著に低下させ、２５μＭで完全に妨害するので、ヌクレオシドフラクションは、いくぶん、Ｎ６９の抗増殖性の原因となる(responsible)ものである（図５Ａ参照）。そのことは、本明細書が、活性に重要な２つの構造的特徴を有する、新たな種類の物質を記載することを意味する。但し、鉄錯体として適用されない本発明のそれら物質も、高い治療有効性を示すことが、注目され得る。
【００４０】
更なる態様において、新たに合成された炭素環式ヌクレオシドアナログＪＶ−２０６−１（構造式）について、プロアポトーシス活性が示される。図６Ａは、ＪＶ−２０６−１とのＢＪＡＢ細胞の４８時間のインキュベーション（３５）により、細胞死が引き起こされることを示す。更なる研究により、ＢＪＡＢ細胞は、ＪＶ−２０６−１によって、ミトコンドリアアポトーシスシグナル経路へ送られるという結果が得られた。これは、ウイダー(Wieder)らによって記載されたように、糸粒体特異的染色剤ＪＣ−１による細胞の染色によって示される。よって、ＪＶ−２０６−１との細胞のインキュベーションの結果、低い(reduced)ミトコンドリア膜ポテンシャル（ΔΨm）を有する細胞のフラクションが、濃度に依存して増加した。このことは、アポトーシスプロセス中のミトコンドリアの強い活性化を示す（図６Ｂ）。また、ＤＮＡの分断を、エスマン(Essmann)ら(2000)によって記載されたように、アポトーシスの特異的特徴として測定した。細胞の大部分は、２０μＭのＪＶ−２０６−１濃度において、アポトーシスによって死ぬ（図６Ｃ）。これらの実験において、アポトーシス細胞の割合は、全細胞数の２０％〜４８％であり、濃度およびインキュベーション時間に依存していた。
【００４１】
本発明による薬剤は、局所または静脈内に適用され得る。静脈内適用では、それら物質は、患者の血液量に基づいて、０．１〜１００μｇ／ｍｌの濃度範囲で投与される。それら物質は、最終調製物に基づいて、０．１〜５重量％の濃度で、冒された皮膚へ擦り込まれる。
【００４２】
本発明は、スキーム１〜５に要約される、本発明による化合物の合成方法にも関する。本発明の１つの態様では、その方法は、以下の段階を含む：
段階（ａ）：トリアルキルシリル試薬による反応による、グリコシド（好ましくは、グルコース誘導体）１２の、保護された化合物１３への転換；
段階（ｂ）：ミツノブ(Mitsunobu)条件下（アゾジカルボン酸ジエステル／トリアルキルホスファン）での、１３の、１つ以上のタイプ１４のエポキシドへの転換；
段階（ｃ）：テトラアルキルウレアのようなドナー共溶媒の存在下での、ＬｉＢｒを含むトルエン中での加熱による、１４（混合物としても）の環縮小による、タイプ１５のアルデヒドの形成；
段階（ｄ）：好ましくは、ウィッティヒ(Wittig)反応による、アルデヒド１５のオレフィン化による、タイプ１６のジエンの形成；
段階（ｅ）：Ｆｅ2（ＣＯ）9またはＦｅ（ＣＯ）3基を与え得る他の試薬を用いる、１６の錯体化による、１７の形成；
段階（ｆ）：ジアステレオ選択性鉄担持求核置換(diastereoselective iron-supported nucleophilic substitution)による、好ましくは、ルイス酸の存在下で、シリル化核塩基を用いる、核塩基またはＹ基（式５に記載）の導入（ヘスラー(Hessler) 1994）。
【００４３】
一般的な合成ルート（スキーム１）が開発され、エリック・ヘスラー(Erik Hessler)の論文（フランクフルト大学、１９９３年）およびアンドレ・マジャラニの学位論文（フランクフルト大学、１９９４年）の範囲内で公表された。段階（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）（タイプ１５（Ｒ3Ｓｉ＝テキシルジメチルシリル）のアルデヒド中間体の調製）は、文献から知られている方法に基づいている（レーンバーグ(Rehnberg)、1990）。ジアステレオマー副産物の分離は、１７、１８、または１９の段階において、クロマトグラフィーおよび／または結晶化によって行われる。
【００４４】
【化９】
（スキーム１）
【００４５】
タイプ５の化合物の調製において、Ｒ2基を変化させるために（スキーム２）：
（ｇ）１７のシリル基を、フッ化物で切断する；
（ｈ）フリーのＯＨ基を、再度エーテル化またはエステル化する；かつ、
（ｆ）ジアステレオ選択性鉄担持求核置換によって、好ましくは、ルイス酸の存在下で、シリル化核塩基を用いて、Ｙ基を再度導入する。
【００４６】
【化１０】
（スキーム２）
【００４７】
例えば、段階（ｆ）は、以下の反応を含み得る：
【００４８】
【化１１】
【００４９】
本発明は、薬剤として使用される、タイプ４４（Ｘ＝ＣＨ2のタイプ２、例えば化合物３５）の物質の合成方法（スキーム３）にも関する。それは、以下の段階を含む：
段階（ａ、ｂ、ｃ）：Ｃ−シリル化による、プロパギル(propargyl)アルコール３６のアセタール３７への転換、アルデヒドを形成するためのアルコールの酸化、および、アリルアルコールを用いる、酸性触媒によるアセタール化；
段階（ｄ）：ポーソン・カンド(Pauson-Khand)反応またはポーソン・カンド(Pauson-Khand)のような反応による、３７の環化；
段階（ｅ）：好ましくは、塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下での、水素化ホウ素ナトリウムによる、３８のジアステレオ選択性還元；
段階（ｆ、ｇ）：４０を形成するための脱シリル化(desilylation)およびアセチル化；
段階（ｈ）：核塩基または他の（求核性）Ｙ基（式５に記載）の、ジアステレオ選択性のＰｄ触媒による導入；
段階（ｉ、ｊ）：ヒドロキシアルデヒドの形成のための、酸性触媒によるアセタール加水分解、その後のＯＦ基のシリル化、エーテル化またはエステル化（Ｒ2の多様な導入）；
段階（ｋ）：好ましくは、ウィッティヒ(Wittig)反応による、アルデヒド４２のオレフィン化による、タイプ４３のジエンの形成（Ｒ1の多様な定義）；
段階（ｌ）：Ｆｅ2（ＣＯ）9またはＦｅ（ＣＯ）3基を与え得る他の試薬を用いる、４３のジアステレオ選択性錯体化による、４４の形成。
【００５０】
タイプ４２の中間体までの一般的な合成ルート（スキーム３）は、既に公表されている（J. ベルシキイ(Velcicky)、J. Lex, H.-G. Schmalz, Org. Lett. 2002、4、565−568）。段階（ａ）〜（ｄ）（ラセミのポーソン・カンド(Pauson-Khand)生成物３８の調製）は、文献の方法（N. ジェオン(Jeong)、B.Y. リー(Lee)、S.M. リー(Lee)、Y.K. チュン(Chung), S.-G. リー(Lee)、Tetrahedron Lett. 1993、34、4023）と同様に行った。
【００５１】
【化１２】
【００５２】
ポーソン・カンド(Pauson-Khand)生成物３８の完全な配置を確認するために、キロジェニック(chirogenic)段階（ｄ）を、エナンチオ選択的に（キラルなロジウムまたはイリジウム錯体の存在下で）行い得るか、または、生成物を、動的な光学分割(kinetic optical resolution)によって分割し得る（例えば、スキーム４に示されるように、オキサザボロリジンによる触媒作用を受ける（oxazaborolidine-catalyzed）ボラン還元による）。
【００５３】
【化１３】
（スキーム４）
【００５４】
本発明は、薬剤として使用される、タイプ５２の物質（Ｘ＝Ｏ、Ｚ＝ＣＨ2ＯＲ2のタイプ３、例えば化合物５３）の合成方法にも関する（スキーム５）。それは、以下の段階を含む：
段階（ａ、ｂ）：第一ＯＨ基のトリチル化、および、ピリジン中でのトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応による、リボノラクトン(ribonolactone)４５のトリチル保護(trityl-protected)エノールトリフラート４６への転換；
段階（ｃ）：ビニルスタナンまたはビニルボランとのＰｄ触媒によるカップリングによる、４７の形成；
段階（ｄ）：Ｆｅ2（ＣＯ）9またはＦｅ（ＣＯ）3を与え得る他の試薬を用いる、４７のジアステレオ選択性錯体化による、４８の形成；
段階（ｅ）：ジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いる、ラクトンの還元による、ラクトール４９の形成；
段階（ｆ）：酸性触媒によるトリチル切断およびＯＭｅ基によるＯＨ基の並行する置換（溶媒としてメタノール）；
段階（ｇ）：塩基性条件下でのＯＨ基のシリル化、エーテル化、またはエステル化（Ｒ2の多様な導入）；
段階（ｈ）：好ましくは、ルイス酸の存在下で、シリル化核塩基を用いる、ジアステレオ選択性鉄担持求核置換による、核塩基またはＹ基（式５に記載）の導入。
【００５５】
【化１４】
（スキーム５）
【００５６】
合成プロトコル：
１．（＋）−メチル−６−Ｏ−（ジメチルテキシルシリル）−α−Ｄ−グルコピラノシド（２１）
【００５７】
【化１５】
【００５８】
１００ｍｌシュレンク(Schlenk)フラスコにおいて、アルゴン雰囲気中で、４．７０ｇ（２４．２０ｍｍｏｌ）の（＋）−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシドを、無水(abs.)ピリジン３０ｍｌに溶解し、次いで、氷浴において０℃に冷却した。マグネチックスターラーおよびアルゴン向流(countercurrent)を用いて、５．０ｍｌ（２４．６０ｍｍｏｌ）のテキシルジメチルシリルクロライドを、シリンジで注入し、０℃で１時間、撹拌を続け、次いで、冷却槽を取り除いた。室温で更に２２．５時間後、それぞれ５０ｍｌのＭｅＯＨを２回添加した後、ロータリーエバポレーターにおいて、真空下で濃縮した。次いで、反応混合物を、２００ｍｌの酢酸エチルによって分離漏斗へ移し、１９０ｍｌのＨ2Ｏ、２０ｍｌの濃塩酸、および１５ｇのＮＨ4Ｃｌの溶液それぞれ１００ｍｌ、ならびに、それぞれ１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液によって、有機相を２回洗浄した。２×１００ｍｌの酢酸エチルで、水相を抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4によって乾燥させた。濾過後、ロータリーエバポレーターにおいて真空下で溶液を濃縮し、残渣を、１９０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製した。オイルポンプバキュームにおいて完全に乾燥した後、６．２７ｇ（７７％）の分析的に純粋なシリルエーテル２１を、無色の固体として得た。融点：88−89℃(酢酸エチル)、無色固体−TLC: 酢酸エチル、Rf = 0.34
- FT-IR (KBr): 3375 (s および br., O-H), 2958, 2902, 2876 (s,s,s, sat. C-H), 1466, 1379, 1251, 1152, 1118, 1081 (m,m,m,s,s,s), 1052 (s, C-O), 831, 778 (s,m)
- 1H NMR: (400 MHz, CD3OD): δ= 0.12 (Ψs, 6H, (CH3)2Si), 0.87 (Ψs, 6H, (CH3)2C), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H, (CH 3)2CH), 1.65 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, (CH3)2CH), 3.28 (Ψt, J = 8.9 Hz, 1H, 4-H), 3.35 (dd, 3J2,1 = 3.7 Hz, 3J2,3 = 9.7 Hz, 1H, 2-H), 3.39 (s, 3H, OMe), 3.51 (ddd, 3J5,6b = 2.1 Hz, 3J5,6a = 5.5 Hz, 3J5,4 = 9.9 Hz, 1H, 5-H), 3.60 (Ψt, J = 9.5 Hz, 1H, 3-H),3.75 (dd, 3J6a,5 = 5.5 Hz, 2J6a,6b = 11.2 Hz, 1H, 6-Ha), 3.89 (dd, 3J6b,5 = 2.1Hz, 2J6b,6a = 11.2 Hz, 1H, 6-Hb), 4.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H, 1-H)
−分析: C15H32O6Si (336.50) 計算(calc.): C:53.54 %, H: 9.58 %; 測定(found): C: 53.28 %, H: 9.88 %
【００５９】
２．混合物としてのタイプ２２および２３のエポキシドの調製
【００６０】
【化１６】
【００６１】
還流冷却器およびＨｇバブラーヘッドピース(bubbler headpiece)を備えた５００ｍｌの三口フラスコにおいて、１０．３５ｇ（３０．７６ｍｍｏｌ）のシリルエーテル２１および９．７０ｇ（３６．９８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスファンを、保護ガス下で、２５０ｍｌの無水ベンゼン中に添加し、強力なマグネチックスターラーによって、十分に溶解した。この溶液に、シリンジによって、５．３ｍｌ（３３．６６ｍｍｏｌ）のＤＥＡＤを、（アルゴン向流下で）添加し、４時間加熱して沸騰させる前、室温で反応を１時間続けた（３０分後、溶液は濁った）。室温に冷却した後、反応溶液を、分離漏斗へ移し、それぞれ２５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。２×３００ｍｌおよび１×１５０ｍｌのエーテルで、水相を抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4によって乾燥させた。濾過後、ロータリーエバポレーターにおいて、溶液を真空下で濃縮し、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2によってシリカゲルへ載せ、次いで、１９０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２＋１、次いで５＋３）。オイルポンプバキュームにおいて乾燥した後、８．７１ｇ（８９％）の無色の固体が得られた。それは、1Ｈ ＮＭＲからわかるように、（おそらく）４つの異性体エポキシドの混合物であった。主生成物は、分離用(preparative)ＨＰＬＣ（条件は下記参照）によって、分析的に純粋な状態の無色の固体として単離され得た。
【００６２】
未精製(raw)混合物：−TLC: ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=1+1, Rf = 0.34 および 0.41。−分析HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+6.67; MN ヌクレオシル(Nucleosil) 50−10; 2ml/分; 屈折計法; 保持時間: 3.21分, 3.43分, 4.20分, 5.13分
−分離用HPLC: ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+6.67; 0.1 L/分; RI 20.
−分析: C15H30O5Si (318.48); 計算: C:56.57%, H: 9.49%; 測定: C: 56.80%, H: 9.39%
【００６３】
主生成物：- TLC:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル= 1+1, Rf = 0.34.
−分析HPLC：ｎ−ヘキサン/酢酸エチル= 10+6.67; MNヌクレオシル50-10; 2ml/分; 屈折計法; 保持時間: 4.20 分
−分離用HPLC: ｎ−ヘキサン/酢酸エチル= 10+6.67; 0.1 l/分; RI 20. - FT-IR (KBr):
【数１】
2959, 2878 (s,m, sat. C-H), 1463, 1408 (m,m), 1257, 1149, 1130, 1105 (それぞれ s), 1059 (s, C−O), 1001, 983, 906, 822, 780, 763 (それぞれ s). −1H NMR: (250 MHz, CDCl3): δ = 0.13 (Ψs, 6H, (CH3)2Si), 0.85 (Ψs, 6H, (CH3)2C), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 6H, (CH 3)2CH), 1.62 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, (CH3)2CH), 2.52 (ブロードなs, 1H, D2O 交換可能, 4-OH), 3.45 (s, 3H, OMe), 3.46 (dd, 3J3,4 = 1.8 Hz, 3J3,2 = 4.2 Hz, 1H, 3-H), 3.54 (dd, 3J2,1 = 3.1 Hz, 3J3,2 = 4.2 Hz, 1H, 2-H), 3.67 (Ψdt, 3J5,6 = 4.9Hz, 3J = 9.0 Hz, 1H, 5-H), 3.74-3.85 (m, 特にJ = 5.3 Hz, J = 10.5Hz, 2H, 6-H), 3.93 (ブロードなd, J = 8.7 Hz, 1H, 4-H), 4.88 (dd, 4J1,5 = 0.5 Hz, 3J1,2 = 3.1 Hz, 1H, 1-H)
−分析: C15H30O5Si (318.48); 計算: C:56.57%, H: 9.49%; 測定: C: 56.03%, H: 9.30%
【００６４】
３．（−）−（２Ｓ，５Ｓ）−（（ジメチルテキシルシリルオキシ）メチル）−２−メトキシ−２，５−ジヒドロフラン−４−カルバルデヒド(carbaldehyde)（２４）の調製
【００６５】
【化１７】
【００６６】
滴下漏斗、水分離器、および還流冷却器（Ｈｇバブラーヘッドピース付き）を備えた５００ｍｌの三口フラスコにおいて、３．６６ｇ（４２．１５ｍｍｏｌ）のＬｉＢｒ、および、バルブ管（４０−６０℃、約(ca.)２ｍｂａｒ）において新たに蒸留した５．１０ｍｌ（４２．４６ｍｍｏｌ）のテトラメチルウレアを、アルゴン雰囲気中でトルエンに加え、マグネチックスターラーを用いて、油浴中で加熱して還流させた。次いで、１５０ｍｌのトルエンに溶解した上記のエポキシド（２２、２３）の混合物３．１４ｇ（９．８６ｍｍｏｌ）を、２．５時間以内に沸騰している反応溶液へ滴下して加えた。反応を、更に３０分間続け、室温に冷却し、次いで、１７０ｍｌのエーテルを加えた。茶色の重合生成物を分離するために、５０ｇのシリカゲルによって混合物を濾過し、１５０ｍｌのトルエン／エーテル＝２＋１で残渣を洗浄し、ロータリーエバポレーターにおいて真空下で溶媒を除去した。茶色の油性の残渣を、２２０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６＋１）によって精製した。オイルポンプバキュームにおいて乾燥した後、２．２３ｇ（７５％）のアルデヒド２４を、分析的に純粋な赤茶色の油として得た。−TLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 4+1, Rf = 0.37
−旋光度:
【数２】
- CD: Θ(λ) = - 19352 (233.0 nm), - 2429 (335.0 nm), - 2052 (341.0 nm), - 2832 (348.0 nm), - 1701 (357.0 nm), - 2321 (365.0 nm), - 679 (378.0 nm), - 947 (384.0 nm), (ｎ−ヘキサン中c = 0.007). - UV (MeOH): λmax(ε) = 214.0 nm (8935)
- FT-IR (フィルム):
【数３】
2830, 2717 (m,w, C-H-アルデヒド), 1692 (s, C=O), 1465, 1354, 1252, 1190, 1136 (それぞれm), 1042 (s, C-O), 969, 903, 833, 778 (それぞれm). −1H NMR: (270 MHz, CDCl3): δ = 0.02+0.06 (s+s, それぞれ3H, (CH3)2Si), 0.78 (Ψs, 6H, (CH3)2C), 0.82 (Ψd, J = 6.9 Hz, 6H, (CH 3)2CH), 1.55 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, (CH3)2CH), 3.43 (s, 3H, OMe), 3.90 (Ψd, J = 2.5 Hz, 2H, CH2O), 5.12-5.16 (m, 1H, 5-H), 5.91(Ψd, J = 4.3 Hz, 1H, 2-H), 6.68 (Ψs, 1H, 3-H), 9.88 (s, 1H, CHO)
−分析: C15H28O4Si (300.47); 計算: C: 59.96%, H: 9.39%; 測定: C: 59.99%, H: 9.34%
【００６７】
４．（−）−（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（ジメチルテキシルシリルオキシ）メチル）−２−メトキシ−４−ビニル−２，５−ジヒドロフラン（２５）の調製
【００６８】
【化１８】
【００６９】
２５０ｍｌのシュレンク(Schlenk)フラスコ中で、１．８５ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを、アルゴン雰囲気中で５０ｍｌの無水ＴＨＦへ添加し、−４０℃に冷却した。マグネチックスターラーおよびアルゴン向流を用いて、３．０ｍｌ（４．８０ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中で１．６Ｍ）を、シリンジで注入し、３０分間反応を続け（黄色に変色）、−７８℃に冷却し、次いで、２０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した１．０１ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）のアルデヒド２４を、反応溶液へ添加した。溶液を、ゆっくり室温にすると（約４．５時間）、オレンジ色に変色し、それを、２００ｍｌのエーテルを用いて分離漏斗に移した。２００ｍｌの氷水を添加した後、相を分離し、有機相を、２００ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を、１×２００ｍｌおよび２×１００ｍｌのエーテルで抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4によって乾燥させた。濾過後、ロータリーエバポレーターにおいて真空下で溶液を濃縮し、残渣を、６０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０＋１）。オイルポンプバキュームにおいて乾燥した後、０．９７４１ｇ（９７％）の分析的に純粋な２５が、無色の油として得られた。−TLC:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル=10+1, Rf = 0.32
−旋光度:
【数４】
(ｎ−ヘキサン中c = 1.1).−CD: Θ(λ) = - 35370 (227.5nm), (ｎ−ヘキサン中c =0.002). −UV (n-ヘキサン): λmax(ε) = 226.0 nm (15664)
- FT-IR (フィルム):
【数５】
2946, 2866 (s,s, sat. C-H), 1597 (m, C=C), 1465, 1367, 1251, 1194, 1140 (m,m,s,m,s), 1066 (s, C-O), 960, 914, 832, 778 (m,m,s,m)
−1H NMR: (270 MHz, C6D6):δ= 0.09 + 0.11 (s+s, それぞれ3H, (CH3)2Si), 0.89 (Ψs, 6H, (CH3)2C), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H, (CH 3)2CH), 1.63 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, (CH3)2CH), 3.29 (s, 3H, OMe), 3.58 (dd, 3J = 3.7 Hz, 2J =11.1 Hz, 1H, CH2O), 3.79 (Ψdd, 3J= 2.7 Hz, 2J = 10.9 Hz, 1H, CH2O), 4.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H, 2'-H(E)), 4.97 - 5.02 (m, 1H, 5-H), 5.02 (d, J = 17.7 Hz, 1H, 2'-H(Z)), 5.57 (Ψs, 1H, 3-H), 5.87 (Ψd, J = 4.0 Hz, 1H, 2-H), 6.20 (dd, 3J = 10.9 Hz, 3J1',2'(Z) = 18.1 Hz, 1H, 1'-H)
−13C NMR: (62.90 MHz, C6D6): δ = - 3.4, - 3.3 (それぞれq, (CH3)2Si), 18.7, 18.8 (それぞれq, (CH3)2CH), 20.5, 20.6 (それぞれq, (CH3)2C), 25.4 (s, Si-C), 34.6 (d, (CH3)2 CH), 53.3 (q, OCH3), 64.8 (t, CH2O), 85.6 (d, C-5), 108.6 (d, C-2), 117.6 (t, C-2'), 126.2 (d, C-3), 129.5 (d, C-1'), 143.5 (s, C-4)
−分析: C16H30O3Si (298.50); 計算: C: 64.38%, H:10.13%; 測定: C: 64.35%, H: 10.13%
【００７０】
５．（−）−（２’Ｓ，５’Ｓ）−３−Ｅ−（５’−（（ジメチルテキシルシリルオキシ）メチル）−２’−メトキシ−２’，５’−ジヒドロフラン−４−イル）アクリル酸エチルエステル（２６）の調製
【００７１】
【化１９】
【００７２】
還流冷却器およびＨｇバブラーヘッドピースを備えた２５０ｍｌの二口フラスコ中で、１．６４ｇ（５．４６ｍｍｏｌ）のアルデヒド２４および２．８５ｇ（８．１８ｍｍｏｌ）のエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラミン(ethoxycarbonylmethylenetriphenylphosphoranine)を、１００ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、マグネチックスターラーを用いて水浴中で加熱して沸騰させた。ＴＬＣ反応モニタリングにより、１時間後に、完全に転換したことが示されたので（条件は下記参照）、溶液を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターにおいて真空下で濃縮し、すぐにオイルポンプバキュームにおいて乾燥させた。残りの残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2を用いてシリカゲル上に載せ、８０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６＋１）、分析的に純粋な状態の黄色の油として、１．９２ｇ（９５％）のエステル２６を得た。−TLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 4+1, Rf = 0.39
−旋光度:
【数６】
(ｎ−ヘキサン中でc = 1.2)
−CD:Θ(λ) = +1631 (224.0 nm), - 16944 (253.5 nm), (ｎ−ヘキサン中でc = 0.002)
−UV (ｎ−ヘキサン): λmax(ε) = 253.5 nm (19913)
−FT-IR (フィルム):
【数７】
2957, 2868 (m,m, sat. C-H), 1720 (s, C=O), 1648, 1609 (m,m, C=C), 1465, 1366, 1307, 1254, 1177 (m,m,m,m,s), 1041 (s, C-O), 833, 778 (s,m)
−1H NMR: (270 MHz, C6D6): δ = 0.04+0.06 (s+s, それぞれ3H, (CH3)2Si), 0.85 (Ψs, 6H, (CH3)2C), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 6H, (CH 3)2CH), 0.98 (t, J =7.1 Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.59 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, (CH3)2CH), 3.22 (s, 3H, OMe), 3.53 (dd, 3J = 3.2 Hz, 2J = 11.1 Hz,1H, CH2O), 3.65 (dd, 3J = 3.5 Hz, 2J = 11.1 Hz, 1H, CH2O), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.85-4.89 (m, 1H, 5'-H), 5.67 (Ψs, 1H, 3'-H), 5.75 (Ψd, J = 4.1 Hz, 1H, 2'-H),5.99 (d, J = 16.2 Hz, 1H, 2-H), 7.46 (d, J = 16.2 Hz, 1H, 3-H)
−13C NMR: (62.90 MHz, C6D6): δ= 3.5, - 3.4 (それぞれq, (CH3)2Si), 14.2 (q, CH3CH2O), 18.7 (q, (CH3)2CH), 20.5 (q, (CH3)2C), 25.4 (s, Si-C), 34.5 (d, (CH3)2 CH), 53.5 (q, OCH3), 60.4 (t, CH3 CH2O), 64.5 (t, CH2O), 85.4 (d, C-5'), 108.3 (d, C-2'), 122.5 (d, C-3'), 132.4 (d, C-3), 135.8 (d, C-2), 142.0 (s, C-4'), 165.9 (s, C-1)
−分析: C19H34O5Si (370.56); 計算: C: 61.58%, H: 9.25%; 測定: C: 61.77%, H: 9.27%
【００７３】
６．（−）−エンド−[１’，２’，３，４−η−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルテキシルシリルオキシ）メチル）−２−メトキシ−４−（ｓ−シス−ビニル）−２，５−ジヒドロフラン]トリカルボニルアイロン(tricarbonyliron)（２７）の調製
【００７４】
【化２０】
【００７５】
還流冷却器およびＨｇバブラーヘッドピースを備えた１００ｍｌの二口フラスコ中で、０．２４２５ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のビニルジヒドロフラン２５および０．４４ｇ（１．２１ｍｍｏｌ）のＦｅ2（ＣＯ）9を、アルゴン雰囲気中で、４００ｍｌの脱気したエーテル（塩基性Ａｌ2Ｏ3によって新たに濾過した）中に添加し、光を実質的に遮断して、加熱して沸騰させた（Ｆｅ3（ＣＯ）12の形成により、緑色に変色）。２時間後、アルゴン向流下で、０．１５ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のＦｅ2（ＣＯ）9を更に添加し、少量のエーテルですすぎ洗いして、ＴＬＣ（条件は下記参照）が、すべての鉄含有副産物（おそらく、η2−Ｆｅ（ＣＯ）4錯体）が消えたことを示すまで、還流下で溶液を加熱した（合計６．５時間後）。処理のために、ロータリーエバポレーターにおいて、反応溶液を、真空下で濃縮し、すぐにオイルポンプバキュームにおいて乾燥させ、次いで、酸素を厳しく排除して、少量のｎ−ヘキサンを用いてフラッシュカラムへ移し、アルゴン圧力下で、クロマトグラフィーに付した（９０ｇの脱気シリカゲル、Ｆｅ（ＣＯ）5およびＦｅ3（ＣＯ）12を除去するために最初にｎ−ヘキサン、次いで、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０＋１）。オイルポンプバキュームにおいて乾燥した後、０．３０９１ｇ（８７％）の未精製生成物が、赤茶色の油の状態で得られた。それは、1Ｈ ＮＭＲからわかるように、エンド(endo-)錯体２７およびそのエキソ(exo-)ジアステレオマーの７７：２３の割合の混合物であった。ジアステレオマー副産物を分離用ＨＰＬＣで分離して、０．１３１６ｇ（３７％）の錯体２７を、分析的に純粋な状態の赤茶色の油として単離することができた。
【００７６】
−TLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+1, Rf = 0.39
−分析HPLC:ｎ−ヘキサン／エーテル= 10+0.25; MNヌクレオシル50-10; 2ml/分; 屈折計法; 保持時間: 5.64分
−半分離(semiprep.)HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+0.3 ;10ml/分; RI 検出- 旋光度:
【数８】
436および365 nmにおいて光透過なし、 (CHCl3中でc = 1.3)
−CD: Θ(λ) = 9215 (258.5 nm), + 1920(284.0 nm), - 7087 (320.0 nm), (CHCl3中でc = 0.010)
−UV (CHCl3): λmax(ε) = 289.0 nm (2554)
− FT-IR (フィルム):
【数９】
2958, 2866 (m,m, sat. C-H), 2054, 1979 (s, s および br.,
【数１０】
), 1465, 1365, 1253, 1121 (それぞれm), 1054 (m, C-O), 831, 778 (m,m)
−1H NMR: (270 MHz, CDCl3): δ= - 0.15 (dd, 2J2'anti,2'syn = 2.3 Hz, 3J2'anti,1' = 8.6 Hz,1H, 2'-Hanti), 0.12+0.13 (s+s, それぞれ3H, (CH3)2Si), 0.86 (Ψs, 6H, (CH3)2C), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 6H, (CH 3)2CH), 1.55 - 1.71 (m, 特に3J2'syn,1' = 6.5 Hz, 2H, 2'-Hsyn, (CH3)2CH), 1.77 (Ψd, J = 3.0 Hz, 1H, 3-H), 3.42 (s, 3H, OMe), 3.73 (dd, 3J = 5.9Hz, 2J = 10.3 Hz, 1H, CH2O), 3.86 (dd, 3J = 3.6 Hz, 2J = 10.3 Hz, 1H, CH2O), 4.81 (Ψt, J = 4.8 Hz, 1H, 5-H), 5.40-5.41(m, 1H, 2-H), 5.44 (Ψt, J = 8.1 Hz, 1H, 1'-H)
−13C NMR: (100.61 MHz, CDCl3): δ= - 3.5, - 3.4 (それぞれq, (CH3)2Si), 18.6 (q, (CH3)2CH), 20.1, 20.3 (それぞれq, (CH3)2C), 25.2 (s, Si-C), 34.1 (d, (CH3)2 CH), 36.3 (t, C-2'), 56.1 (q, OCH3), 62.5 (d, C-3), 66.4 (t, CH2O), 74.4 (d, C-1'), 82.5 (d, C-5), 107.9 (d, C-2), 111.5 (s, C-4), 210.2 (br., Fe(CO)3)
−分析: C19H30FeO6Si (438.38); 計算: C: 52.06% H: 6.90%; 測定: C: 52.04%, H: 6.76%
【００７７】
７．（−）−エンド−[２，３，３’，４’−η−２’Ｓ，５’Ｓ）−３−Ｅ−（５’−（（ジメチルテキシルシリルオキシ）メチル）−２’−メトキシー２’，５’−ジヒドロフラン−４−イル）アクリル酸エチルエステル]トリカルボニルアイロン(tricarbonyliron)（２８）の調製
【００７８】
【化２１】
【００７９】
還流冷却器およびＨｇバブラーヘッドピースを備えた１００ｍｌの二口フラスコ中で、アルゴン雰囲気において、０．２４６７ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のエステル２６および０．３６ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＦｅ2（ＣＯ）9を、５０ｍｌの脱気したエーテル（塩基性Ａｌ2Ｏ3によって新たに濾過した）に加え、光を実質的に遮断して、加熱して沸騰させた（Ｆｅ3（ＣＯ）12の形成により、緑色に変色）。２時間後、アルゴン向流下で、０．１６ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のＦｅ2（ＣＯ）9を更に加え、少量のエーテルですすぎ洗いし、そして、ＴＬＣ（条件は下記参照）によって、すべての鉄含有副産物が消えたことが示されるまで、溶液を、還流下で加熱した（合計２８時間後）。不溶性Ｆｅx（ＣＯ）y錯体を分離するために、保護ガス下で、３０ｇのシリカゲルによって反応溶液を濾過し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１＋１によって、残渣を洗浄し、ロータリーエバポレーターにおいて、真空下で溶媒を除去した。次いで、酸素を厳しく排除して、黒っぽい油性の残渣を、少量のｎ−ヘキサンを用いてフラッシュカラムへ移し、アルゴン圧力下でクロマトグラフィーに付した（ヘキサン／酢酸エチル＝８＋１）。オイルポンプバキュームにおいて乾燥した後、０．３１１５ｇ（９２％）の未精製生成物が、赤茶色の油の状態で得られた。それは、1Ｈ ＮＭＲからわかるように、２８とそのエキソジアステレオマーとの７９：２１の割合の混合物であった。ジアステレオマー副産物の分離を、半分離(semipreparative)ＨＰＬＣ（条件は下記参照）によって行い、０．１９３８ｇ（５７％）のエンド錯体２８を、分析的に純粋な状態の赤茶色の油として得た。
【００８０】
−TLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+1, Rf = 0.29
−分析HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+0.5; MNヌクレオシル50-10; 2ml/分; 屈折計法;保持時間: 4.56分
−半分離HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+0.5; 10ml/分; RI検出-旋光度:
【数１１】
436および365 nmにおいて光透過なし、(CHCl3中でc = 1.2)
−CD:Θ(λ) =約- 25985 (256.0 nm),+ 11968 (314.5 nm), - 10338 (350.0 nm), + 1566 (402.5 nm), (CHCl3中でc= 0.011)
−UV (CHCl3):λmax(ε) = 301.0 nm (2883)
−FT-IR (フィルム): 3070 (w, unsat. C-H), 2959, 2867 (m,m, sat. C-H), 2063, 1986 (s, s および br.,
【数１２】
), 1709 (m, C=O), 1466, 1368, 1253, 1194, 1125, 1052, 833 (それぞれm)
−1H NMR: (270 MHz, CDCl3): δ= 0.11+0.12 (s+s, それぞれ3H, (CH3)2Si), 0.59 (d, J = 7.5Hz, 1H, 2-H), 0.84 (Ψs, 6H, (CH3)2C), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 6H, (CH 3)2CH), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.62 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, (CH3)2CH), 2.03 - 2.04 (m, 1H, 3'-H), 3.42 (s, 3H, OMe), 3.78 (dd, 3J = 5.2 Hz, 2J = 10.5 Hz, 1H, CH2O), 3.88 (dd, 3J = 3.3 Hz, 2J = 10.5 Hz,1H, CH2O), 4.02 - 4.23 (m, 特に、J = 7.2Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.79 - 4.82 (m, 1H, 5'-H), 5.44 - 5.45 (m, 1H, 2'-H), 5.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 3-H)
−13C NMR: (100.61 MHz, CDCl3): δ= - 3.5 (q, (CH3)2Si), 14.2 (q, CH3CH2O), 18.5, 18.6 (それぞれq, (CH3)2CH), 20.2, 20.3 (それぞれq, (CH3)2C), 25.2 (s, Si-C), 34.1 (d, (CH3)2 CH), 43.4 (d, C-2), 56.2 (q, OCH3), 60.5 (t, CH3 CH2O), 63.1 (d, C-3'), 66.2 (t, CH2O), 75.4 (d, C-3), 82.6 (d, C-5'), 107.7 (d, C-2'), 110.1 (s, C-4'), 172.4 (s, C-1), 212 (br., Fe(CO)3)
−分析: C22H34FeO8Si (510.44); 計算: C: 51.77%, H: 6.71%; 測定: C: 51.97%, H: 6.57%
【００８１】
８．エキソ−[1",2",2',3'-η-(2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシ-5'-O-(ジメチルテキシルシリル)-3'-s-シス-ビニル-β-D-ウリジン]トリカルボニルアイロン]（２９）の調製
【００８２】
【化２２】
【００８３】
還流冷却器およびＨｇバブラーヘッドピースを備えた１００ｍｌのベークアウト(baked-out)三口フラスコ中で、０．３２６０ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の錯体２７および１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2（塩基性Ａｌ2Ｏ3によって新たに濾過して脱気した）を、酸素および湿気を厳しく排除して、０．５７１５ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の２，４−ビス（トリメチルシロキシ）ピリミジンへ添加し、マグネチックスターラーを用いて、加熱して沸騰させた。この溶液へ、１．７５ｍｌ（１．７５ｍｍｏｌ）のＳｎＣｌ4溶液（ヘプタン中１Ｍ）を、定量ポンプによって２時間以内に添加し、ＴＬＣ反応モニタリング（条件は下記参照）により、完全に転換したことが示された後、室温に冷却した。処理のために、２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2によって、溶液を分離漏斗へ移し、それぞれ１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液によって、直ちに洗浄した。２×５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2によって、水相を抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ2Ｓ０4によって乾燥させた。起こり得る酸化による脱錯体化を回避するために、わずかなオイルポンプバキュームを簡単に適用することにより、溶液を直ちに脱気し、次いで、アルゴンにより真空を解除した。濾過後、ロータリーエバポレーターにおいて真空下で濃縮し、オイルポンプバキュームにおいてすぐに乾燥させた。次いで、酸素を厳しく排除して、黄色の油性残渣をフラッシュカラムへ移し、アルゴン圧力下でクロマトグラフィーに付した（９０ｇの脱気したシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３＋２）。高真空中で乾燥した後、０．３６１７ｇ（９４％）の未精製生成物が、黄色の泡状で得られた。それは、1Ｈ ＮＭＲからわかるように、錯体２９とそのジアステレオマーとの８４：１６の割合の混合物であった。
【００８４】
ジアステレオマー副産物の分離を、半分離ＨＰＬＣ（条件は下記参照）によって行い、０．２５８８ｇ（６７％）の錯体２９および０．０４５１を、分析的に純粋な状態の黄色の凍った泡として得た。
【００８５】
−融点: 76 - 78°C (CH2Cl2), 黄色の固形状の泡
−TLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 1+1, Rf = 0.40
−分析HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+4.33; MN ヌクレオシル50-10; 2ml/min; 屈折計法; 保持時間: 4.65 分
−半分離HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+5; 10ml/分; RI検出−旋光度:
【数１３】
436および365 nmでは光透過なし、(MeOH中でc = 0.9)
−CD:Θ(λ) = - 1079 (271.5nm), - 21924 (306.0 nm), (MeOH 中でc = 0.006)
−UV (MeOH): λmax(ε) = 260.0 nm (14251)
−FT-IR (KBr):
【数１４】
3061 (w, unsat. C-H), 2959, 2867 (m,w, sat. C-H), 2057, 1987 (s, s および br.,
【数１５】
), 1686 (s および br., C=O), 1464, 1255, 1123, 832 (それぞれm)
−1H NMR: (270 MHz, CDCl3): δ = - 0.03 (dd, 2J2''anti,2''syn = 2.4 Hz, 3J2''anti,1'' = 8.6 Hz, 1H, 2''-Hanti), 0.15+0.18 (s+s, それぞれ3H, (CH3)2Si), 0.86-0.88 (m, 12H, (CH3)2C, (CH 3)2CH), 1.63 (sept, J = 7.0 Hz, 1H, (CH3)2CH), 1.79 - 1.82 (m, 2H, 2'-H, 2''-Hsyn), 3.94 - 4.05 (m, 2H, 5'-H), 4.99 (Ψt, J = 3.8 Hz, 1H, 4'-H), 5.59 (Ψt, J = 7.8 Hz, 1H, 1''-H), 5.67 (dd, J =2.2 Hz, 3J5,6 = 8.2 Hz, 1H, 5-H), 6.15 (s, 1H, 1'-H), 7.85 (d, J =8.2 Hz, 1H, 6-H), 8.28 (ブロードなs, 1H, D2O 交換可能, N-H)
−13C NMR: (62.90 MHz, CDCl3): δ = - 3.4, - 3.3 (それぞれq, (CH3)2Si), 18.5, 18.6 (それぞれq, (CH3)2CH), 20.2, 20.3 (それぞれq, (CH3)2C), 25.5 (s, Si-C), 34.0 (d, (CH3)2 CH), 37.6 (t, C-2''), 58.2 (d, C-2'), 66.3 (t, C-5'), 75.6 (d, C-1''), 85.0 (d, C-4'), 90.4 (d, C-1'), 101.9 (d, C-5), 109.7 (s, C-3'), 140.3 (d, C-6), 150.2 (s, C-4), 163.0 (s, C-2), 209.3 (br., Fe(CO)3)
−MS: (MAT 8222, EI, 70 eV): m/z (%) = 518 (2) [M+], 490 (1) [M+- CO], 434 (40) [M+- 3xCO],349 (48) [M+- 3xCO, - テキシル]
−分析: C22H30FeN2O7Si (518.42); 計算: C: 50.97%, H: 5.83%, N: 5.40%; 測定: C: 50.95%, H: 5.67%, N: 5.66%.
【００８６】
９．エキソ−[1",2",2',3'-η-(2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシ-5'-O-(ジメチルテキシルシリル)-3'-s-シス-ビニル-β-D-チミジン]トリカルボニルアイロン（３０）の調製
【００８７】
【化２３】
【００８８】
Ｈｇバブラーを備えたベークアウト二口フラスコ中で、０．１０１９ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の錯体２８および５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2（塩基性Ａｌ2Ｏ3によって新たに濾過して脱気した）を、酸素および湿気を厳しく排除して、０．１８４２ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の５−メチル−２，４−ビス（トリメチルシロキシ）ピリミジンへ添加し、マグネチックスターラーを用いて、氷浴中で０℃に冷却した。定量ポンプによって、この溶液へ、０．７０ｍｌ（０．７０ｍｍｏｌ）のＳｎＣｌ4溶液（ヘプタン中で１Ｍ）を、１．５時間以内に添加し、ＴＬＣ（条件は下記参照）によって、転換をモニターし、次いで、フラスコの中身を、強く撹拌した飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１００ｍｌへ、移送(transferring)シリンジによって移した。次いで、２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2によって、溶液を分離漏斗へ移し、１００ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液によって、素早く洗浄した。残りの処理は、７．８．３．１段落に記載のものと同様に行った。乾燥剤からの濾過およびロータリーエバポレーターにおける真空下での溶媒の除去の後、酸素を厳しく排除して、残渣をフラッシュカラムへ移し、アルゴン圧力下でクロマトグラフィーに付した（８０ｇの脱気したシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３＋２）。オイルポンプバキュームにおいて乾燥した後、０．１２３７ｇ（１００％）の未精製生成物が、黄色の泡の状態で得られた。それは、1Ｈ ＮＭＲからわかるように、錯体３０とそのジアステレオマーとの５９：４１の割合の混合物であった。ジアステレオマー副産物の分離を、半分離ＨＰＬＣ（条件は下記参照）によって行い、０．０６１９ｇ（５０％）の錯体３０を、分析的に純粋な状態の黄色の凍った泡として得た。
【００８９】
錯体Ｅ１４：-融点: 74-77°C (subl., CH2Cl2), 黄色の固形状の泡
−TLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 1+1, Rf = 0.48
−分析HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+4.33; MNヌクレオシル50-10; 2ml/分;屈折計法;保持時間: 2.85分
−半分離HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+5; 10ml/分; RI検出-旋光度:
【数１６】
365 nmにおいて光透過なし(ＭｅＯＨ中でc = 0.9)
−CD:Θ(λ) =約- 9964 (241.5 nm), -12588 (257.0 nm), - 8268 (278.0nm), - 22366 (305.0 nm), (MeOH 中でc = 0.005)
−UV (MeOH):λmax(ε) = 266.0 nm (13387)
−FT-IR (KBr):
【数１７】
3059 (w, unsat. C-H), 2959, 2867 (m,w, sat. C-H), 2057, 1987 (s, sおよびbr.,
【数１８】
), 1691 (sおよびbr., C=O), 1466, 1255, 1118, 832 (それぞれm)
−1H NMR: (250 MHz, CDCl3): δ= 0.00 (dd, 2J2''anti,2''syn = 2.5 Hz, 3J2''anti,1'' = 8.7 Hz, 1H, 2''-Hanti), 0.16+0.17 (s+s, それぞれ3H, (CH3)2Si), 0.88 - 0.90 (m, 12H, (CH3)2C, (CH 3)2CH), 1.65 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, (CH3)2CH), 1.79 - 1.83 (m, 特に、J = 2.5Hz, 2H, 2''-Hsyn, 2'-H), 1.92 (d, 4J = 1.2 Hz, 3H, 5-CH3), 3.84 (dd, 3J5'a,4' = 6.2 Hz, 2J5'a,5'b = 10.8 Hz, 1H, 5'-Ha), 3.98 (dd, 3J5'b,4' = 4.8 Hz, 2J5'b,5'a = 10.8Hz, 1H, 5'-Hb), 4.92 (Ψt, J = 5.2 Hz, 1H, 4'-H), 5.64 (Ψt, J = 7.9 Hz, 1H, 1''-H), 6.09 (s, 1H, 1'-H), 7.35 (d, 4J = 1.2 Hz, 1H, 6-H), 8.40 (ブロードなs, 1H, D2O 交換可能, N-H)
−13C NMR: (62.90 MHz, CDCl3): δ = - 3.3 (q, (CH3)2Si), 12.7 (q, 5-CH3), 18.5, 18.6 (それぞれq, (CH3)2CH), 20.2, 20.4 (それぞれq, (CH3)2C), 25.4 (s, Si-C), 34.0 (d, (CH3)2 CH), 37.6 (t, C-2''), 57.5 (d, C-2'), 66.3 (t, C-5'), 76.2 (d, C-1''), 84.5 (d, C-4'), 90.8 (d, C-1'), 109.8 (s, C-3'), 110.3 (s, C-5), 135.5 (d, C-6), 150.3 (s, C-4), 163.5 (s, C-2), 209.5 (br., Fe(CO)3). - MS: (MAT 8222, EI, 70 eV): m/z (%) = 532 (3) [M+], 504 (1) [M+- CO], 448 (40) [M+- 3xCO], 363 (50) [M+- 3xCO, - テキシル]
−分析: C23H32FeN2O7Si (532.45); 計算: C: 51.88%, H: 6.06%, N: 5.26%; 測定: C: 51.96%, H: 6.11%, N: 5.19%.
【００９０】
１０．エキソ−[2',2",3',3"-η-(3'-(3"(E)-アクリル酸エチルエステル-3-イル)-2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシ-5'-O-(ジメチルテキシルシリル)-f3b-D-ウリジン)]トリカルボニルアイロン(31)の調製
【００９１】
【化２４】
【００９２】
酸素および湿気を厳しく排除して、０．２４９５ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の２，４−ビス（トリメチルシロキシ）ピリミジン、０．１７７４ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のエステル２８、および８０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を、マグネチックスターラーを用いて、加熱して沸騰させた。定量ポンプによって、１．２０ｍｌ（１．２０ｍｍｏｌ）のＳｎＣｌ4溶液（ヘプタン中で１Ｍ）を、２時間以内に添加した。ＴＬＣ反応モニタリング（条件は下記参照）により、転換が完了したことが示された後、上記のように処理を行った。乾燥剤からの濾過およびロータリーエバポレーターにおける真空下での溶媒の除去後、酸素を厳しく排除して、残渣をフラッシュカラムへ移し、アルゴン圧力下でクロマトグラフィーに付した（８０ｇの脱気したシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１＋１）。オイルポンプバキュームにおいて乾燥した後、０．１９６８ｇ（９６％）の未精製生成物が、黄色の泡の状態で得られた。それは、1Ｈ ＮＭＲからわかるように、錯体３１とそのジアステレオマーとの８７：１３の割合の混合物であった。半分離ＨＰＬＣ（条件は下記参照）によって、ジアステレオマー副産物の分離を行い、０．１４９７ｇ（７３％）の錯体を、分析的に純粋な状態の黄色の凍った泡として得た。
【００９３】
−融点: 84-86℃(CH2Cl2), 黄色の固形状の泡
−TLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 1+1, Rf = 0.40
−分析HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+6.67; MN ヌクレオシル 50-10; 2ml/分; 屈折計法;保持時間: 3.75分
−半分離HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+6; 10ml/分; RI検出 − 旋光度:
【数１９】
436および365 nmにおいて光透過なし(MeOH 中でc= 1.0)
−CD: Θ(λ) = 約- 10310 (272.5 nm),- 14553 (288.0 nm), - 2003 (316.5 nm), - 9848 (344.0 nm), +3878 (397.0 nm), (MeOH 中でc = 0.007)
−UV (MeOH): λmax(ε) = 300.0 (3042)
−FT-IR (KBr):
【数２０】
3062 (w, unsat. C-H), 2960, 2868 (m,w, sat. C-H), 2067, 2004 (s, s およびbr.,
【数２１】
), 1704 (s および br., C=O), 1465, 1378, 1268, 831 (それぞれm)
−1H NMR: (270 MHz, CDCl3): δ = 0.15+0.17 (s+s, それぞれ3H, (CH3)2Si), 0.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H, 2''-H), 0.85 - 0.87 (m, 12H, (CH3)2C, (CH 3)2CH), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.62 (sept, J = 6.8 Hz, 1H, (CH3)2CH), 2.10 (s, 1H, 2'-H), 3.99 - 4.04 (m, 2H, 5'-H), 4.06 - 4.25 (m, 特に J = 7.1 Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.98 (Ψt, J = 3.8 Hz, 1H, 4'-H), 5.69 (dd, J = 2.3 Hz, 3J5,6 = 8.1 Hz,1H, 5-H), 6.10 (dd, J = 0.7 Hz, 3J3'',2'' = 8.4 Hz, 1H, 3''-H), 6.11 (s, 1H, 1'-H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 6-H), 8.43 (ブロードなs, 1H, D2O 交換可能, N-H)
−13C NMR: (62.90 MHz, CDCl3): δ = - 3.4, - 3.2 (それぞれq, (CH3)2Si), 14.1 (q, CH3CH2O), 18.4, 18.5 (それぞれq, (CH3)2CH), 20.2, 20.3 (それぞれq, (CH3)2C), 25.4 (s, Si-C), 33.9 (d, (CH3)2 CH), 44.9 (d, C-1''), 58.6 (d, C-2'), 60.9 (t, CH3 CH2O), 66.1 (t, C-5'), 76.5 (d, C-3''), 85.1 (d, C-4'), 90.4 (d, C-1'), 102.0 (d, C-5), 108.2 (s, C-3'), 140.1 (d, C-6), 150.1 (s, C-4), 162.6 (s, C-2), 171.5 (s, C-1''), 209.5 (br., Fe(CO)3)
−MS: (MAT 8222, EI, 70 eV): m/z (%) = 590 (＜1) [M+], 545 (3) [M+- OCH2CH3], 506 (100) [M+- 3xCO], 421 (50) [M+- Fe(CO)3, - OCH2CH3]−分析: C25H34FeN2O9Si (590.48); 計算.: C: 50.85%, H: 5.80%, N: 4.74%; 測定: C: 50.64%, H: 5.86%, N: 4.70%
【００９４】
１１．エキソ−[2',2",3',3"-η-(3'-(3"(E)-アクリル酸エチルエステル-3-イル)-2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシ-5'-O-(ジメチルテキシルシリル)-f3b-D-チミジン)]トリカルボニルアイロン(32)の調製
【００９５】
【化２５】
【００９６】
上記のプロトコルと同様に、０．２９８８ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の５−メチル−２，４−ビス（トリメチルシロキシ）ピリミジン、０．１４６４ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のエステル２８、および７０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を、マグネチックスターラーを用いて、酸素と湿気とを厳しく排除して、加熱して沸騰させ、１．３０ｍｌ（１．３０ｍｍｏｌ）のＳｎＣｌ4溶液（ヘプタン中で１Ｍ）を、定量ポンプによって２時間以内に添加した。ＴＬＣ反応モニタリング（条件は下記参照）により、転換が完了したことが示された後、上記のように処理を行った。乾燥剤からの濾過およびロータリーエバポレーターにおける真空下での溶媒の除去後、酸素を厳しく排除して、残渣をフラッシュカラムへ移し、アルゴン圧力下でクロマトグラフィーに付した（８０ｇの脱気したシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１＋１）。オイルポンプバキュームにおいて乾燥した後、０．１６０９ｇ（９３％）の未精製生成物が、黄色の泡の状態で得られた。それは、1Ｈ−ＮＭＲからわかるように、錯体３２とジアステレオマーとの７０：３０の割合の混合物であった。半分離ＨＰＬＣ（条件は下記参照）によって、ジアステレオマー副産物の分離を行い、０．０９８３ｇ（５７％）の錯体３２を、分析的に純粋な状態の黄色の凍った泡として得た。
【００９７】
−融点: 81-84℃(CH2Cl2), 黄色の固形状の泡yellow solid foam
−TLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 1+1, Rf = 0.45
−半分離HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+5; 10ml/分; RI検出 − 旋光度:
【数２２】
436および365 nmにおいて光透過なし(MeOH中でc= 0.9)
−CD: Θ(λ) = - 32856 (251.5 nm), - 2643 (316.5 nm), - 10309 (343.5 nm), + 3991 (397.0 nm), (MeOH中でc = 0.005)
−UV (MeOH): λmax(ε) = 259.5 (15053), λ(ε) = 305.0 (sh, 3032)
−FT-IR (KBr):
【数２３】
3065 (w, unsat. C-H), 2959, 2868 (m,w, sat. C-H), 2067, 2004 (s, s およびbr.,
【数２４】
), 1698 (sおよびbr., C=O), 1466, 1265, 1197, 832 (それぞれm)
−1H NMR: (250MHz, CDCl3): δ= 0.15+0.17 (s+s, それぞれ3H, (CH3)2Si), 0.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H, 2''-H), 0.87 (s, 6H, (CH3)2C), 0.88 (d, J = 5.4 Hz, (CH 3)2CH), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.64 (Ψquin, J = 6.8 Hz, 1H, (CH3)2CH), 1.92 (d, 4J = 1.2Hz, 3H, 5-CH3), 2.14 (s, 1H, 2'-H), 3.90 (dd, 3J5'a,4' = 5.7 Hz, 2J5'a,5'b = 10.9Hz, 1H, 5'-Ha), 4.01 (dd, 3J5'b,4' = 4.8 Hz, 2J5'b,5'a = 10.9 Hz, 1H, 5'-Hb), 4.06 - 4.23 (m, 特にJ = 7.1 Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.92 (Ψt, J = 5.3 Hz, 1H, 4'-H), 6.04 (s, 1H, 1'-H), 6.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H, 3''-H), 7.36 (d, 4J = 1.2 Hz, 1H, 6-H), 8.41 (ブロードなs, 1H, D2O 交換可能, N-H)
−13C NMR: (62.90 MHz, CDCl3): δ = - 3.3 (q, (CH3)2Si), 12.7 (q, 5-CH3), 14.1 (q, CH3CH2O), 18.5, 18.6 (それぞれq, (CH3)2CH), 20.2, 20.3 (それぞれq, (CH3)2C), 25.4 (s, Si-C), 34.0 (d, (CH3)2 CH), 45.0 (d, C-2''), 58.1 (d, C-2'), 60.8 (t, CH3 CH2O), 66.1 (t, C-5'), 77.1 (d, C-3''), 84.7 (d, C-4'), 90.9 (d, C-1'), 108.3 (s, C-5), 110.4 (s, C-3'), 135.4 (d, C-6), 150.3 (s, C-4), 163.4 (s, C-2), 171.5 (s, C-1''), 209 (br., Fe(CO)3)
−MS: (MAT 8222, DCI ネガティブ, NH3): m/z (%) = 604 (20) [M+], 576 (15) [M+-CO], 548 (80) [M+- 2xCO], 265 (100) [M+- Fe(CO)3, - チミン-1-イル, - CO2Et, H]
−分析: C26H36FeN2O9Si (604.51); 計算: C: 51.66%, H: 6.00%, N: 4.63%; 測定: C: 51.82%, H: 6.07%, N: 4.54%
【００９８】
１２．エキソ−[2',2",3',3"-η-(3'-(3"-(E)-アクリル酸エチルエステル-3"-イル)-2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシ-5'-O-(ジメチルテキシルシリル)-β-D-シチジン)]トリカルボニルアイロン(6)の調製
【００９９】
【化２６】
【０１００】
還流冷却器、磁気撹拌棒、および吸引コックを備えた１００ｍｌの三口フラスコにおいて、０．５７０ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の錯体２８および０．６７２ｍｇ（２．６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）シトシンを、アルゴン雰囲気中で４０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、加熱して還流させた。４時間にわたって、１．００ｍｌのＴＯＳＯＴｆ（１．２４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を含む８ｍｌの無水ジクロロメタン溶液を、そこへ計量して供給し、次いで、反応混合物を、更に(for another hour)還流下で加熱した。冷却後、フラスコの中身を氷上に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加した。相が分離した後、有機相を水で洗浄し、水相を、ジクロロメタンで２回、再抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過した後、アルゴン雰囲気下でロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去した。残渣を、脱気したシリカゲル上での酢酸エチル：メタノール＝８：１の溶媒の脱気した混合物を用いる、アルゴン雰囲気下でのクロマトグラフィーに付した。生成物６は、凍った黄白色の泡として、１７１ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、２６％）の収量で得られた。
−ＴＬＣ：酢酸エチル：メタノール＝３０：１, Rf= 0.094
−1H NMR: (300MHz, CDCl3): δ = 0.12 (s, 3H, Si(CH3)), 0.14 (s, 3H, Si(CH3)), 0.68 (d, 1H, 2"-H, 3J2"H,3"H= 7.9Hz), 0.82 (s, 3H, SiC(CH3)), 0.83 (s, 3H, SiC(CH3)), 0.84 (_d, 6H, C(CH 3)2H, 3JC(CH 3)2H,C(CH3)2H = 6.9Hz), 1.22 (Ψt, 3H, CH 3CH2, 3JCH 3CH2,CH3CH 2 = 7.2Hz), 1.59 (Ψsept, 1H, C(CH3)2 H, 3JC(CH 3)2H,C(CH3)2H = 6.9Hz), 2.32 (s, 1H, 2'-H), 3.96 (Ψd, 2H, 5'H, 3J4'H,5'H= 4.3Hz), 4.06 (m, 1H, CH3CHaHb), 4.14 (m, 1H, CH3CHaHb), 4.95 (Ψt, 1H, 4'-H, 3J4'H,5'H= 4.3Hz), 5.64 (d, 1H, 5-H, 3J5H,6H= 7.4Hz), 6.00 (s, 非常にブロード, 2H, NH2), 6.04 (d, 1H, 3"H, 3J2"H,3"H= 7.9Hz), 6.06 (s, 1H, 1'H), 7.83 (d, 1H, 6-H, 3J5H,6H= 7.4Hz)
−13C NMR: (70MHz, CDCl3): −3.4 および −3.2 (Si(CH3)3), 14.1 (CH 3CH2), 18.5 および 18.6 (C(CH3)2H), 20.2 および 20.3 (SiC(CH3)2), 25.4 (SiC(CH3)2), 34.0 (C(CH3)2H), 44.6 (2"C), 60.4 (2'C), 60.7 (CH3 CH2), 66.2 (5'C), 76.3 (3"C), 85.1 (4'C), 91.8 (1'C), 93.6 (5C), 107.9 (3'C), 141.3 (6C), 155.8 (2C), 156.7 (4C), 171.8 (1"C)
【０１０１】
１３．エキソ−[1",2",2',3'-η-(2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシ-3'-s-シス-ビニル-β-D-ウリジン]トリカルボニルアイロン（３３）の調製
【０１０２】
【化２７】
【０１０３】
Ｈｇバブラーヘッドピースを備えた１００ｍｌのシュレンク(Schlenk)フラスコ中に、０．２５１５ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の錯体２９を含む５０ｍｌの無水ＴＨＦを、保護ガス下で加え、氷浴によって０℃に冷却した。磁気によって撹拌した溶液へ、２．５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）のＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中で１Ｍ）を、アルゴン向流下で注入し、反応を２．５時間続けたところ、ＴＬＣ反応モニタリング（条件は下記参照）により、転換が完了したことが示された。処理のために、１００ｍｌの酢酸エチルによって、溶液を分離漏斗へ移し、そして１００ｍｌのＨ2Ｏを添加した。相が分離した後、１００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液によって、有機相を洗浄し、１００ｍｌの酢酸エチルによって、水相を抽出し、そして、合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。起こり得る酸化による脱錯体化を回避するために、わずかなオイルポンプバキュームを簡単に適用することにより、溶液を直ちに脱気し、次いで、アルゴンによって真空を解除した。濾過後、ロータリーエバポレーターにおいて真空下で溶液を濃縮し、オイルポンプバキュームにおいて簡単に乾燥させた。次いで、酸素を厳しく排除して、黄色の残渣をフラッシュカラムへ移し、アルゴン圧力下でクロマトグラフィーに付した（９０ｇの脱気シリカゲル、ｎ−ヘキサン／アセトン＝９＋１１）。高真空中で乾燥させた後、０．１８１２ｇ（９９％）の脱シリル化錯体３３が、黄色の固体の状態で得られ、次いで、それを、−２０℃で、ＣＨ2Ｃｌ2から再結晶させた。
−融点：: 118-120℃ (CH2Cl2), 黄色の固体
- TLC: ｎ−ヘキサン／アセトン= 1+1, Rf = 0.23
- CD:Θ(λ) = - 5451 (274.0 nm), 20501 (306.0 nm), (MeOH中でc = 0.006)
UV (MeOH): λmax(ε) = 258.5 nm (13326), λ(ε) = 300.0 nm (sh, 2384)
−FT-IR (KBr):
【数２５】
3060 (w, unsat. C-H), 2934 (w, sat. C-H), 2057, 1976 (s, sおよびbr.,
【数２６】
), 1707, 1683 (それぞれsおよびbr., C=O), 1471, 1258, 1096, 966 (それぞれm)
−1H NMR: (270 MHz, アセトン-d6): δ= 0.32 (dd, 2J2"anti,2"syn = 2.0 Hz, 3J2"anti,1" = 8.8 Hz, 1H, 2"-Hanti), 1.91 (dd, 2J2"syn,2"anti = 2.0 Hz, 3J2"syn,1" = 6.7 Hz, 1H, 2"-Hsyn), 2.32 (s, 1H, 2'-H), 3.94 (Ψdd, 3J5'a,4' = 4.3 Hz, 2J5'a,5'b = 11.9 Hz, 1H, 5'-Ha), 4.06 (Ψdd, 3J5'b,4' = 4.1 Hz, 2J5'b,5'a = 11.9 Hz, 1H, 5'-Hb), 4.57 (Ψt, J = 4.9 Hz, 既に一部が交換されているので積分できず, D2O 交換可能, O-H), 5.03 (Ψt, J = 3.8 Hz, 1H, 4'-H), 5.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 5-H), 6.01 (Ψt, J = 7.9 Hz, 1H, 1"-H), 6.31 (s, 1H, 1'-H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 6-H), 10.0 (ブロードなs, 既に一部が交換されているので積分できず, D2O 交換可能, N-H)
−MS: (MAT 8222, EI, 70 eV): m/z (%) = 376 (1) [M+], 348 (1) [M+- CO], 320 (1) [M+- 2xCO], 292 (1) [M+- 3xCO], 262 (35) [M+- 3xCO, -CH2OH, + H], 236 (10) [M+-ura., - CO, - H], 208 (18) [M+- ura., - 2xCO, - H], 180 (40) [M+- ura., 3xCO, - H]
−HRMS: (MAT 8222, 70 eV): 計算: 375.9994; 測定: 375.9977; C14H12FeN2O7 (376.11)
【０１０４】
１４．2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシ-3'-ビニル-β-D-ウリジン（３４）の調製
【０１０５】
【化２８】
【０１０６】
１００ｍｌフラスコにおいて、０．１７１９ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の錯体３３を、３０ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、そしてＨ2Ｏを添加した。０℃に冷却した、磁気によって撹拌した溶液へ、２．１０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のＣｅ（ＮＨ4）2（ＮＯ3）6を添加し、そして反応を４５分間続けた（ＣＯが直ちに発生(evolution)）。処理のために、８０ｍｌの酢酸エチルによって、反応溶液を分離漏斗へ移し、そして１００ｍｌのＨ2Ｏを添加した。相が分離した後、１００ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液によって有機相を洗浄し、２×８０ｍｌの酢酸エチルによって水相を抽出し、そして合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。乾燥剤から濾過した後、ロータリーエバポレーターにおいて、真空下で溶液を濃縮し、次いで、オイルポンプバキュームにおいて乾燥させ、０．０５６ｇ（５２％）の生成物３４を、純粋な状態の無色の固体として得た。
−融点: 151℃(酢酸エチル、分解)
−FT-IR (KBr):
【数２７】
3094 (w, unsat. C-H), 2927 (w, sat. C-H), 1704 (m, C=O), 1467, 1396, 1249 (それぞれm), 1127 (s, C-O)
−1H NMR: (270 MHz, CD3OD): δ= 3.79 (Ψd, J = 12.5 Hz, 1H, 5'-Ha), 3.88 (Ψd, J = 12.2 Hz, 1H, 5'-Hb), 5.00 (s, 1H, 4'-H), 5.36 (d, J = 11.1 Hz, 1H, 2"-H(E)), 5.47 (d, J= 17.9 Hz, 1H, 2"-H(Z)), 5.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 5-H), 5.83 (s, 1H, 2'-H), 6.55 (dd, 3J1",2" = 11.3 Hz, 3J1",2"(Z) = 17.9 Hz, 1H, 1"-H), 6.84 (s, 1H, 1'-H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H, 6-H). C11H12N2O4 (236.23)
【０１０７】
１５．(5RS,8RS)-8-アリルオキシ-2-トリメチルシリル-7-オキサビシクロ-[3.3.0]オクト(oct)-1-エン-3-オン(rac-38)の調製
【０１０８】
【化２９】
【０１０９】
乾燥脱気ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｌ）中のオクタカルボニルジコバルト（２５ｇ、６９ｍｍｏｌ）と４Åモレキュラーシーブズ（１０８ｇ）との撹拌した混合物へ、3,3-ジアリルオキシ1-プロピニルトリメチルシラン（３７）（１３．５２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、室温でアルゴン下で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、０℃より低温に冷却し（ＮａＣｌ氷浴）、共沸乾燥させた(azeotropically dried)トリメチルアミン-N-オキシド（４２ｇ、５６０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、フラスコを開いたままにして、５〜１０分間、反応溶液に空気を通した。次いで、溶液を室温にして、大気中で１５時間、撹拌を続けた。何らかの(some)シリカゲルによって濾過した反応混合物を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ＝１＋４）によって残渣を精製し、浅黄色の油として、１１．５６ｇ（７６％）の収量で、ｒａｃ−３８を得た（ジアステレオ選択性＞２４：１）。
【０１１０】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 5.93 (tdd, J1 = 5.4, J2= 17.2, J3 = 10.3, 1H, CH=CH2); 5.58 (s, 1H, H-8); 5.31 (tdd, J1 = 1.6, J2 = 17.2, J3 = 1.6, 1H, CH=CH-H trans); 5.22 (tdd, J1 = 1.2, J2 = 10.3, J3 = 1.8, 1H, CH=CH-H cis); 4.38 (dd, J1 = 6.6, J2 = 7.2, 1H, H-6); 4.29 (tdd, J1 = 1.4, J2 = 12.2, J3 = 5.6, 1H, CH 2-CH=CH2); 4.10 (tdd, J2 = 1.3, J3 = 12.5, J4 = 6.4, 1H, CH 2-CH=CH2); 3.46 (m, 1H, H-5); 3.42 (dd, J1 = 6.7, J2 = 6.2, 1H, H-6); 2.66 (dd, J1 = 17.6, J2 = 6.4, 1H, H-4); 2.10 (dd, J1 = 17.6, J2 = 3.6, 1H, H-4); 0.21 (s, 9H, SiCH3); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 213.4 (C3), 184.9 (C1), 137.6 (C2), 133.8 (CH=CH2), 118.2 (CH=CH2), 96.7 (C8), 71.0 (C6), 68.8 (CH2CH=CH2), 42.6 (C5), 41.8 (C4), -1.5 (SiC); FT-IR (ATR): 2954 (m, CH), 2896 (m, CH), 1703 (s, C=O), 1640 (s, C=C), 1410 (m), 1247 (s, C-O), 1126 (s), 1073 (s), 997 (s), 838 (s), 762 (s); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 253 (1) [M+1]+, 237 (2), 211 (15), 195 (20), 181 (21), 167 (8), 151 (20), 137 (7), 123 (32), 109 (9), 93 (17), 75 (44), 73 (100), 59 (11), 41 (21); HRMS (EI) C12H17O3Si: 計算 237.095 [M-15]+; 測定237.095.
【０１１１】
１６．(3RS,5RS,8RS)-8-アリルオキシ-2-トリメチルシリル-7-オキサビシクロ[3.3.0]オクト-1-エン-3-オル（ｒａｃ−３９）の調製
【０１１２】
【化３０】
【０１１３】
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中のｒａｃ−３８（２．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（３．５４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液へ、ＮａＢＨ4（１．４８ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、少しずつ(in small portions)添加し、溶液を室温にして、水（１００ｍｌ）を添加することによって反応を終了させる(quenched)前に、撹拌を０．５時間続けた。１時間後、溶液を、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）と１０％ ＮａＨＣＯ3（ａｑ．）（１００ｍｌ）とに分配し、水相を、ＭＴＢＥ（３×１００ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機相を、１０％のＮａＨＣＯ3（ａｑ．）（１００ｍｌ）および飽和（ｓａｔ．）ＮａＣｌ（ａｑ．）（１００ｍｌ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥させ、濾過して、真空下で溶媒を除去し、無色の油として、ｒａｃ−３９（２．４６ｇ、９８％）を得た。それは、ＮＭＲからわかるように、更に精製する必要はなかったので、直接更に反応させた。
【０１１４】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 5.90 (tdd, J1 = 5.4, J2 = 17.2, J3 = 10.3, 1H, CH=CH2); 5.38 (s, 1H, H-8); 5.26 (tdd, J1 = 1.3, J2 = 17.2, J3 = 1.5, 1H, CH=CH-H trans); 5.17+5.16 (m+tdd, J1 = 1.1, J2 = 10.3, J3 = 1.8, 2H, H-3 + CH=CH-H cis); 4.20 (dd, J1 = J2 = 8.2, 1H, H-6); 4.19 (tdd, J1 = 1.4, J2 = 12.4, J3 = 5.3, 1H, CH 2-CH=CH2); 4.00 (tdd, J1 = 1.3, J2 = 12.4, J3 = 6.4, 1H, CH 2-CH=CH2); 3.42 (dd, J1 = J2 = 7.9, 1H, H-6); 3.20 (m, 1H, H-5); 2.69 (ddd, J1 = 12.1, J2 = 6.5, J3 = 6.0, 1H, H-4); 1.64 (Ψs, 1H, OH); 1.22 (ddd, J1 = 12.0, J2 = J3 = 8.6 Hz, 1H, H-4); 0.21 (s, 9H, SiCH3); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 156.8 (C1), 140.3 (C2), 134.3 (CH=CH2), 117.7 (CH=CH2), 97.3 (C8), 87.61 (C3), 72.1 (C6), 68.3 (CH2CH=CH2), 46.4 (C5), 43.9 (C4), -0.6 (SiC); FT-R (ATR): 3437 (m, OH), 2952 (s, CH), 2886 (m, CH), 1657 (m, C=C), 1408 (m), 1324 (s), 1245 (s, C-O), 1107 (s), 1064 (s), 989 (s), 834 (s), 753 (s); MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 253 (1) [M-1]+, 210 (3), 197 (22), 183 (20), 167 (17), 151 (19), 135 (11), 123 (20), 115 (7), 107 (18), 95 (16), 75 (46), 73 (100), 59 (10), 41 (21); HRMS (EI) C12H19O3Si: 計算 239.114 [M-15]+; 測定 239.110
【０１１５】
１７．（3RS,5RS,8RS）-8-アリルオキシ-7-オキサ-ビシクロ[3.3.0]オクト-1-エン-3-オル（ｒａｃ−３９’）の調製
【０１１６】
【化３１】
【０１１７】
ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ（１：１９ ｖ／ｖ；約２０ｍｌ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１．１４ｇ）の撹拌した混合物へ、ｒａｃ−３９（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。茶色ではなかった反応混合物を、還流下で２時間加熱した。室温に冷却した後、水（１００ｍｌ）を添加し、そして溶液を、酢酸エチル（４×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２×１００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥させ、そして、濾過した溶液を、真空下で濃縮した。浅黄色の油として得られた生成物（ｒａｃ−３９’）（１．５９ｇ、８７％）は、直接更に反応させ得るほど純粋になった。それでもなお、分析試料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ＝１＋９）によって更に精製した。
【０１１８】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 5.85 (tdd, J1 = 5.4, J2 = 17.2, J3 = 10.3, 1H, CH=CH2); 5.70 (m, 1H, H-2); 5.36 (s, 1H, H-8); 5.22 (tdd, J1 = 1.2, J2 = 17.2, J3 = 1.6, 1H, CH=CH-H trans); 5.13 + 5.12 (m + tdd, J1 = 1.2, J2 = 10.3, J3 = 1.6, 2H, H-3 + CH=CH-H cis); 4.18 (dd, J1 = J2 = 8.2, 1H, H-6); 4.12 (tdd, J1 = 1.6, J2 = 12.6, J3 = 5.3, 1H, CH 2-CH=CH2); 3.96 (tdd, J1 = 1.6, J2 = 12.6, J3 = 6.1, 1H, CH 2-CH=CH2); 3.38 (dd, J1 = J2 = 7.1, 1H, H-6); 3.20 (m, 1H, H-5); 2.66 (ddd, J1 = 12.4, J2 = 6.3, J3 = 6.1, 1H, H-4); 2.11 (Ψs, 1H, OH); 1.29 (ddd, J1 = 12.3, J2 = J3 = 8.0, 1H, H-4); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 147.9 (C1), 134.0 (CH=CH2), 126.8 (C2), 117.3 (CH=CH2), 96.8 (C8), 82.2 (C3), 72.7 (C6), 67.8 (CH2CH=CH2), 44.9 (C5), 42.9 (C4); FT-IR (ATR): 3396 (w, OH), 2920 (s, C-H), 2851 (m, C-H), 1646 (w, C=C), 1458 (m), 1326 (m), 1295 (m, C-O), 1149 (m), 1033 (s), 985 (s), 823 (s), 775 (m); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 183 (4) [M+1]+, 152 (20), 125 (13), 110 (40), 95 (82), 83 (64), 69 (60), 66 (98), 55 (100).
【０１１９】
１８．(3RS,5RS,8RS)-3-アセトキシ-8-アリルオキシ-7-オキサビシクロ[3.3.0]オクト-1-エン（ｒａｃ−４０）の調製
【０１２０】
【化３２】
【０１２１】
アルゴン下で撹拌したＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中のｒａｃ−３９’（２．３８ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２．３ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１９６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物へ、無水酢酸（２．７ｍｌ、２８．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（ａｑ．）（５０ｍｌ）を、反応混合物へ添加し、そして、水相を、ＣＨ2Ｃｌ2（３×８０ｍｌ）で抽出した。有機相を、ＮａＨＣＯ3（ａｑ．）（２×１００ｍｌ）およびＮａＣｌ（１００ｍｌ）の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥させ、そして、真空下で溶媒を除去した。茶色の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ＝１＋４）によって精製し、無色の油として、ｒａｃ−４０を得た（２．８９ｇ、９９％）。
【０１２２】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 5.95 (m, 1H, H-3); 5.87 (tdd, J1 = 5.4, J2 = 17.2, J3 = 10.3, 1H, CH=CH2); 5.73 (m, 1H, H-2); 5.41 (s, 1H, H-8); 5.26 (tdd, J1 = 1.2, J2 = 17.2, J3 = 1.6, 1H, CH=CH-H trans); 5.17 (tdd, J1 = 1.3, J2 = 10.3, J3 = 1.6, 1H, CH=CH-H cis); 4.25 (dd, J1 = J2 = 8.0, 1H, H-6); 4.18 (tdd, J1= 1.6, J2 = 12.4, J3 = 5.4, 1H, CH 2-CH=CH2); 3.96 (tdd, J1 = 1.4, J2 = 12.4, J3 = 6.1, 1H, CH 2-CH=CH2); 3.44 (dd, J1 = J2 = 7.91, 1H, H-6); 3.32 (m, 1H, H-5); 2.77 (ddd, J1 = 12.7, J2 = J3 = 6.8, 1H, H-4); 2.03 (s, 1H, CH 3COO); 1.50 (ddd, J1 = 12.7, J2 = J3 = 7.7, 1H, H-4); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 170.0 (C=O), 150.2 (C1), 134.2 (CH=CH2), 122.6 (C2), 117.4 (CH=CH2), 96.8 (C8), 84.1 (C3), 72.6 (C6), 68.0 (CH2CH=CH2), 45.0 (C5), 39.0 (C4), 21.1 (CH3COO); FT-IR (ATR): 2973 (m, C-H), 2932 (m, C-H), 2887(m, C-H), 1732 (s, C=O), 1444 (w), 1426 (w), 1362 (s), 1295 (m, C-O), 1232 (s, C-O), 1152 (s), 1065 (s), 1023 (s), 991 (s), 891 (s), 826 (m), 782 (w); MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 225 (2) [M+H]+, 182 (5), 167 (42), 150 (8), 142 (13), 134 (27), 124 (32), 111 (25), 95 (52), 94 (100), 93 (26), 83 (18), 79 (38), 67 (45), 66 (74), 57 (12), 55 (42), 53 (18)
【０１２３】
１９．ピリミジンン核塩基のＰｄ触媒による導入のための一般的プロトコル
【０１２４】
【化３３】
【０１２５】
乾燥脱気ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中のピリミジン核塩基（１．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０ｍｇ、鉱油中に６０％まで（〜60%）分散）の撹拌した懸濁液を、アルゴン下で３０分、７０℃で加熱し、ほぼ透明な溶液を形成する。室温に冷却した後、Pd(PPh3)4 (58 mg、約5 mol%)、PPh3 (29 mg、11 mol%)、および酢酸アリルｒａｃ−４０（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）の溶液を添加する。次いで、溶液を、アルゴン下で１５時間、７０℃で加熱する。その後、混合物を、室温に冷却した後、何らかのシリカゲルによって濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）で希釈した。飽和水性ＮａＣｌ（４×２０ｍｌ）によって洗浄した後、ＭｇＳＯ4によって乾燥させ、そして真空下で溶媒を除去する。未精製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ）＝１：９〜２：１）によって精製する。
【０１２６】
２０．(1RS,3aRS,5RS)-1-(1-アリルオキシ-3,3a,4,5-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]フラン-5-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン（ｒａｃ−４１ａ）の調製
１ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４１ａが、白黄色の固体として得られた（１８８ｍｇ、６６％）。その物質は、Ｐｈ3Ｐ＝Ｏである不純物をわずかに含んでいた（＜３％）。
【０１２７】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 10.09 (Ψs, 1H, NH); 7.17 (d, J = 8.0, 1H, H-6'); 6.04 (dd, J1 = 7.2, J2 = 8.7, 1H, H-3); 5.86 (tdd, J1 = 5.4, J2 = 17.2, J3 = 10.4, 1H, CH=CH2); 5.70 (d, J = 8.0, 1H, H-5'); 5.57 (m, 1H, H-2); 5.43 (s, 1H, H-8); 5.23 (tdd, J1 = 1.2, J2 = 17.2, J3 = 1.6, 1H, CH=CH-H trans); 5.13 (tdd, J1 = 1.1, J2 = 10.3, J3 = 1.6, 1H, CH=CH-H cis); 4.24 (dd, J1 = J2 = 7.4, 1H, H-6); 4.05 (tdd, J1 = 1.6, J2 = 12.7, J3 = 5.4, 1H, CH 2-CH=CH2); 4.04 (tdd, J1 = 1.3, J2 = 12.6, J3 = 6.1, 1H, CH 2-CH=CH2); 3.47 (dd, J1 = J2 = 7.6, 1H, H-6); 3.44 (m, 1H, H-5); 2.84 (ddd, J1 = 12.5, J2 = 7.0, J3 = 6.8, 1H, H-4); 1.37 (ddd, J1 = 12.5, J2 = 8.3, J3 = 7.6, 1H, H-4); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 163.5 (C4'), 152.4 (C1), 150.8 (C2'), 140.4 (C6'), 133.8 (CH=CH2), 120.6 (C2), 117.5 (CH=CH2), 103.0 (C5'), 96.2 (C8), 71.8 (C6), 67.9 (CH2CH=CH2), 65.5 (C3), 45.4 (C5), 40.4 (C4); FT-IR (ATR): 3180 (w, N-H), 3051 (w, N-H), 2970 (w, C-H), 2886 (w, C-H), 1681 (m, C=O), 1626 (w, C=C), 1456 (m), 1375 (m), 1296 (w), 1242 (m, C-O), 1060 (m), 989 (m), 812 (w), 760 (w); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 277 (8) [M+1]+, 276 (5) [M]+, 247 (12), 235 (9), 219 (78), 205 (100), 189 (6), 177 (7), 164 (13), 162 (38), 134 (52), 119 (37), 113 (23), 91 (13), 79 (57), 67 (15), 53 (11)
【０１２８】
２１．(1RS,3aRS,5RS)-1-(1-アリルオキシ-3,3a,4,5-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]フラン-5-イル)-5-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン（ｒａｃ−４１ｂ）の調製
２ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４１ｂが６３％の収率で得られた。
【０１２９】
融点= 164-166℃(EtOAc/Hex); 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 8.63 (Ψs, 1H, NH); 6.96 (dq, J1= 1.3, J2 = 1.0, 1H, H-6'); 6.04 (dddd, J1 = 2.2, J2 = 1.3, J3 = 6.8, J4 = 8.5, 1H, H-3); 5.91 (tdd, J1 = 5.4, J2 = 17.2, J3 = 10.3, 1H, CH=CH2); 5.60 (m, 1H, H-2); 5.50 (s, 1H, H-8); 5.29 (tdd, J1 = 1.2, J2 = 17.2, J3 = 1.6, 1H, CH=CH-H trans); 5.20 (tdd, J1 = 1.3, J2 = 10.3, J3 = 1.7, 1H, CH=CH-H cis); 4.30 (dd, J1 = J2 = 8.1, 1H, H-6); 4.20 (tdd, J1 = 1.6, J2 = 12.6, J3 = 5.4, 1H, CH 2-CH=CH2); 4.04 (tdd, J1 = 1.3, J2 = 12.6, J3 = 6.1, 1H, CH 2-CH=CH2); 3.53 (dd, J1 = J2 = 7.8, 1H, H-6); 3.45 (m, 1H, H-5); 2.86 (ddd, J1 = 12.4, J2 = 7.0, J3 = 6.8, 1H, H-4); 1.91 (d, J = 1.0, 1H, CH3); 1.42 (ddd, J1 = 12.4, J2 = J3 = 7.7, 1H, H-4); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 163.4 (C4'), 152.3 (C1), 150.5 (C2'), 136.1 (C6'), 134.0 (CH=CH2), 120.9 (C2), 117.7 (CH=CH2), 111.7 (C5'), 96.4 (C8), 72.01 (C6), 68.1 (CH2CH=CH2), 65.4 (C3), 45.5 (C5), 40.5 (C4), 12.5 (CH3); FT-IR (ATR): 3171 (w, N-H), 3052(w, N-H), 2923 (w, C-H), 2887 (w, C-H), 1682 (s, C=O), 1467 (m), 1364 (m), 1297 (m, C-O), 1246 (m, C-O), 1061 (m), 989 (m), 825 (m), 728 (w); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 249 (1), 221 (2), 207 (20), 191 (5), 179 (4), 165 (7), 153 (8), 141 (6), 133 (10), 126 (17), 111 (14), 105 (18), 98 (21), 97 (42), 91 (23), 85 (17), 83 (35), 71 (23), 70 (28), 69 (48), 57 (62), 55 (100)
【０１３０】
２２．(1RS,3aRS,5RS)-1-(1-アリルオキシ-3,3a,4,5-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]フラン-5-イル)-5-ブロモ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(rac-41c)の調製
２ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４１ｃが、収率８３％で得られた。
【０１３１】
融点156-158℃; 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 8.81 (Ψs, 1H, NH); 7.47 (s, 1H, H-6'); 6.03 (m, 1H, H-3); 5.89 (tdd, J1 = 5.4, J2 = 17.1, J3 = 10.2, 1H, CH=CH2); 5.60 (m, 1H, H-2); 5.51 (s, 1H, H-8); 5.28 (tdd, J1 = 1.2, J2 = 17.1, J3 = 1.5, 1H, CH=CH-H trans); 5.18 (tdd, J1 = 1.2, J2 = 10.2, J3 = 1.5, 1H, CH=CH-H cis); 4.29 (dd, J1 = J2 = 7.8, 1H, H-6); 4.21 (tdd, J1 = 1.5, J2 = 12.7, J3 = 5.4, 1H, CH 2-CH=CH2); 4.18 (tdd, J1 = 1.3, J2 = 12.7, J3 = 5.4, 1H, CH 2-CH=CH2); 3.54 (dd, J1 = 7.8, J2 = 7.6, 1H, H-6); 3.45 (m, 1H, H-5); 2.90 (ddd, J1 = 12.4, J2 = J3 = 6.8, 1H, H-4); 1.42 (ddd, J1 = 12.4, J2 = 8.3, J3 = 8.8, 1H, H-4); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 159.0 (C4'), 152.6 (C1), 150.0 (C2'), 140.0 (C6'), 133.7 (CH=CH2), 120.2 (C2), 117.3 (CH=CH2), 97.1 (C5'), 96.1 (C8), 71.6 (C6), 67.7 (CH2CH=CH2), 65.8 (C3), 45.3 (C5), 40.4 (C4); FT-IR (ATR): 3167 (w, N-H), 3046 (w, N-H), 2975 (w, C-H), 2885 (w, C-H), 2829 (w, CH), 1691(s, C=O), 1615 (m, C=C), 1441 (m), 1338 (w), 1296 (w, C-O), 1242 (m, C-O), 1061 (w), 990 (m), 820 (w), 750 (m); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 356(4) [81BrM]+, 354 (4) [79BrM]+, 327 (5), 325 (6), 299 (40), 297 (41), 285 (13), 283 (12), 277 (12), 254 (7), 242 (9), 240 (12), 228 (4), 226 (7), 214 (10), 212 (10), 193 (13), 191 (14), 165 (11), 149 (5), 147 (8), 135 (55), 119 (51), 107 (29), 95 (14), 93 (21), 91 (23), 81 (31), 79 (100), 77 (34), 67 (17), 66 (18), 65 (18), 57 (4), 55 (8), 53 (13); HRMS (EI) C14H15BrN2O5: 計算 354.022 [79BrM]+; 測定: 354.021.
【０１３２】
２３．(1RS,3aRS,5RS)-9-(1-アリルオキシ-3,3a,4,5-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]フラン-5-イル)-9H-プリン-6-イルアミン(rac-41d)の調製
【０１３３】
【化３４】
【０１３４】
乾燥脱気ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中のアデニン(1.022g、7.5mmol)と無水Cs2CO3 (2.47g、7.5mmol)との懸濁液を、アルゴン下で５０℃で４５分間攪拌した。室温に冷却した後、ｒａｃ−４０（１．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（５ｍｌ）、ならびにＰｈ3Ｐ（１４５ｍｇ、１１ ｍｏｌ％）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２９０ｍｇ、５ ｍｏｌｅ ％）を添加し、得られた混合物を、５０℃で１５時間攪拌した。室温に冷却した後、何らかのシリカゲルによって、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて反応混合物を濾過した。濾過物を、飽和ＮａＣｌ溶液（４×１００ｍｌ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９＋１）によって残渣を精製し、黄色のワックスとして、純粋なｒａｃ−４１ｄを、収率７３％で得た。
【０１３５】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 8.29 (s, 1H, H-2'); 7.47 (s, 1H, H-8'); 6.42 (Ψs, 2H, NH2); 6.04 (tdd, J1 = 2.0, J2 = 7.3, J3 = 8.6, 1H, H-3); 5.90 (dddd, J1 = 5.4, J2 = 6.1, J3 = 17.1, J4 = 10.2, 1H, CH=CH2); 5.83 (m, 1H, H-2); 5.51 (s, 1H, H-8); 5.26 (tdd, J1 = 1.4, J2 = 17.1, J3 = 1.8, 1H, CH=CH-H trans); 5.17 (tdd, J1 = 1.2, J2 = 10.2, J3 = 1.8, 1H, CH=CH-H cis); 4.29 (dd, J1 = J2 = 7.1, 1H, H-6); 4.19 (tdd, J1 = 1.5, J2 = 12.6, J3 = 5.4, 1H, CH 2-CH=CH2); 4.03 (tdd, J1 = 1.2, J2 = 12.6, J3 = 6.1, 1H, CH 2 -CH=CH2); 3.56 (dd, J1 = 7.1, J2 = 7.5, 1H, H-6); 3.51 (m, 1H, H-5); 2.99 (ddd, J1 = 12.4, J2 = 7.1, J3 = 6.6, 1H, H-4); 1.75 (ddd, J1= 12.4, J2 = 8.6, J3 = 9.1, 1H, H-4); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 155.8 (C6'), 152.9 (C2'), 151.9 (C1), 149.5 (C4'), 138.2 (C8'), 133.9 (CH=CH2), 121.3 (C2), 119.6 (C5'), 117.6 (CH=CH2), 96.5 (C8), 72.0 (C6), 68.1 (CH2CH=CH2), 64.1 (C3), 45.9 (C5), 41.9 (C4); FT-IR (ATR): 3315 (m, N-H), 3162 (m, N-H), 2970 (w, C-H), 2918 (w, C-H), 2887 (w, C-H), 1644 (s, C=C), 1596 (s), 1571 (m), 1471 (m), 1413 (m), 1327 (m), 1299 (m), 1247 (m, C-O), 1061 (m), 989 (m), 831 (w), 797 (w), 722 (m); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 299 (3) [M]+, 258 (61), 242 (57), 228 (9), 212 (16), 200 (15), 164 (63), 136 (100), 135 (63), 123 (17), 108 (21), 95 (18), 79 (39), 67 (18), 55 (18), HRMS (EI) C15H17N5O2: 計算 299.138 [M]+, 測定: 299.139.
【０１３６】
２５．タイプ４１’の生成物の加水分解および保護の一般的プロトコル
【０１３７】
【化３５】
【０１３８】
ｒａｃ−４１’（１ｍｍｏｌ）およびＰｙＨ+ＴｓＯ-（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含む含水アセトン（１０ｍｌ）の溶液を、３時間、加熱還流させる。次いで、真空下で溶媒を除去し、フラスコにアルゴンを流す。残渣を乾燥ピリジン（３ｍｌ）へ溶解し、クロロトリアルキシラン（１．５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１５時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ．）（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）とに溶液を分配する（室温で３０分間攪拌）。次いで、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）によって水相を抽出し、合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ3（４０ｍｌ）およびＮａＣｌ（４０ｍｌ）の飽和水溶液で洗浄する。乾燥させた（ＭｇＳＯ4）後、溶液を真空下で濃縮し、未精製生成物（ｒａｃ−４２’）をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１３９】
２６．(3RS,5RS)-5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]-3-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)シクロペント-1-エンカルバルデヒド(enecarbaldehyde)(rac-42a)の調製
【０１４０】
【化３６】
【０１４１】
０．５ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４１ａおよびテキシルジメチルシリルクロライドから始めて、収率８０％で、黄色っぽい白色固体として、ｒａｃ−４２ａが得られた（プロトコル２５による）。
【０１４２】
融点: 191℃(dec.); 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 9.85 (s, 1H, HC=O), 8.78 (Ψs, 1H, NH), 7.47 (d, J1 = 8.0, 1H, H-6'), 5.56 (dd, J1= J2= 2.2, 1H, H-2), 5.90 (dddd, J1 = J2 = 2.2, J3 = 9.5, J4 = 7.1, 1H, H-3), 5.71 (dd, J1= 8.0, J2 = 2.4, 1H, H-5'), 4.27 (dd, J1 = 10.0, J2 = 3.0, 1H, SiOCH a), 3.58 (dd, J1 = 10.0, J2 = 2.5, 1H, SiOCH b), 3.18 (m, 1H, H-5), 2.79 (ddd, J1 = 14.2, J2 = J3 = 9.5, 1H, H-4), 1.82 (ddd, J1 = 14.2, J2 = J3 = 7.5, 1H, H-4), 1.56 (septet, J = 6.8, 1H, Me2CH), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 6H, (CH 3)2CH), 0.788 + 0.786 (Ψs, 6H, C(CH 3)2), 0.042 + 0.036 (Ψs, 6H, SiCH 3); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 188.9 (CH=O), 163.2 (C4'), 150.8 (C2'), 150.3 (C1), 147.8 (C2), 141.4 (C6'), 103.2 (C5'), 62.2 (CH2OSi), 58.9 (C3), 44.3 (C5), 34.0 Me2CH), 33.3 (C4), 25.4 (Me2 CSi), 20.3 および 20.2 ((CH3)2CH), 18.5 および 18.4 ((CH3)2CSi), -3.5 および -3.6 ((CH3)2Si); FT-IR (ATR): 3038 (w, N-H), 2955 (m, C-H), 2865 (w, C-H), 1697 (s, C=O), 1680 (s, C=O), 1649 (s, C=C), 1473 (w), 1445 (w), 1425 (w), 1383 (m), 1276 (m), 1248 (m, C-O), 1186 (m), 1111 (m), 1063 (w), 1019 (w), 998 (w), 979 (w), 849 (m), 828 (m), 804 (m), 779 (m), 761 (m); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 295 (7), 294 (17), 293 (100) [M-85]+, 275 (27), 250 (18), 201 (55), 181 (62), 169 (26), 151 (8), 137 (5), 99 (7), 91 (5), 89 (7), 85 (6), 77 (6), 75 (23), 73 (18), 69 (6), 59 (8), 57 (5); HRMS (EI) C13H17N2O4Si [M-85]+: 計算 293.096, 測定: 293.096
【０１４３】
２７．(3RS,5RS)-5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)-シラニルオキシメチル]-3-(5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)シクロペント-1-エンカルバルデヒド(rac-42b)の調製
【０１４４】
【化３７】
【０１４５】
０．７ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４１ｂおよびテキシルジメチルシリルクロライドから始めて、収率６５％で、黄色っぽい固体として、ｒａｃ−４２ｂを得た（プロトコル２５による）。
【０１４６】
融点: 187℃; 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 10.06 (Ψs, 1H, NH), 9.81 (s, 1H, HC=O), 6.99 (q, J = 1.2, 1H, H-6'), 6.58 (m, 1H, H-2), 5.83 (dddd, J1 = J2 = 2.4, J3 = J4 = 8.6,1H, H-3), 4.18 (dd, J1 = 10.0, J2 = 3.4, 1H, SiOCH a), 3.53 (dd, J1 = 10.0, J2 = 2.4, 1H, SiOCH b), 3.10 (m, 1H, H-5), 2.65 (ddd, J1 = 13.4, J2 = J3 = 8.8, 1H, H-4), 1.85 (d, J = 1.2, 3H, CH 3), 1.80 (ddd, J1 = 13.4, J2 = J3 = 8.4, 1H, H-4), 1.51 (Sept., J = 7.1, 1H, Me2CH), 0.83 (d, J = 7.1, 6H, (CH 3)2CH], 0.793 + 0.790 (Ψs, 6H, C(CH 3)2), 0.058 + 0.057 (Ψs, 6H, SiCH 3); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 188.9 (CH=O), 164.1 (C4'), 151.1 (C2'), 149.8 (C1), 148.4 (C2), 136.2 (C6'), 111.8 (C5'), 61.4 (CH2OSi), 59.0 (C3), 44.2 (C5), 34.0 (Me2 CH), 33.4 (C4), 25.1 (Me2 CSi), 20.2 および 20.2 ((CH3)2CH), 18.4 および 18.4 ((CH3)2CSi), 12.3 (CH3), -3.5 および -3.7 (SiCH3); FT-IR (ATR): 3177 (w, N-H), 3050 (w, N-H), 2954 (m, C-H), 2864 (m, C-H), 1683 (s, C=O), 1464 (m), 1376 (m), 1279 (m), 1249 (m, C-O), 1153 (w), 1113 (m), 1057 (w), 1017 (w), 982 (w), 874 (m), 830 (m), 778(m), 722 (w); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 393 (4) [M+1]+, 365 (13), 341 (5), 307 (100), 289 (27), 264 (10), 215 (52), 183 (31), 181 (73), 167 (12), 151 (7), 137 (5), 113 (4), 89 (7), 75 (15), 59 (4); HRMS (ESI) C20H33N2O4Si [M+1]+: 計算 393.2209, 測定 393.2209
【０１４７】
２８．(3RS,5RS)-3-(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]-シクロペント-1-エンカルバルヒデヒド(rac-42c)の調製
【０１４８】
【化３８】
【０１４９】
１ｍｍｏｌスケールでの実験から、ｒａｃ−４１ｃおよびテキシルジメチルシリルクロライドから始めて、８３％の収率で、無色の固体として、ｒａｃ−４２ｃが得られた（プロトコル２５による）。
【０１５０】
融点: 163℃ (dec.); 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 9.87 (s, 1H, HC=O), 8.52 (Ψs, 1H, NH), 7.54 (s, 1H, H-6'), 6.57 (m, 1H, H-2), 5.85 (dddd, J1 = J2 = 2.3, J3 = 8.7, J4 = 7.6, 1H, H-3), 4.25 (dd, J1 = 10.0, J2 = 3.2, 1H, SiOCH a), 3.52 (dd, J1 = 10.0, J2 = 2.3, 1H, SiOCH b), 3.17 (m, 1H, H-5), 2.75 (ddd, J1 = 13.7, J2 = J3 = 8.8, 1H, H-4), 1.85 (ddd, J1 = 13.7, J2 = J3 =7.7, 1H, H-4), 1.55 (septet, J = 6.8, 1H, Me2CH), 0.83 (d, J = 6.8, 6H, (CH 3)2CH), 0.810 + 0.805 (Ψs, 6H, C(CH 3)2), 0.06 (s, 6H, SiCH 3), 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 188.9 (CH=O), 159.2 (C4'), 150.5 (C2'), 150.4 (C1), 147.3 (C2), 140.2 (C6'), 97.7 (C5'), 61.5 (CH2OSi), 59.9 (C3), 44.3 (C5), 34.0 (Me2 CH), 33.5 (C4), 25.3 (Me2 CSi), 20.4 および 20.3 ((CH3)2CH), 18.5 および 18.4 ((CH3)2CSi), -3.5 および -3.7 (CH3Si); FT-IR (ATR): 3177 (w, N-H), 3046 (w, N-H), 2954 (m, C-H), 2862 (w, C-H), 2823 (w), 1704 (s, C=O), 1684 (s, C=O), 1617 (m, C=C), 1444 (m), 1368 (w), 1276 (m), 1249 (m, C-O), 1150 (w), 1109 (m), 1038 (w), 982 (w), 847 (m), 830 (m); MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 374 (22), 373 (95), 372 (28), 371 (100) [M-85]+, 355 (34), 353 (32), 339 (7), 328 (13), 297 (3), 281 (92), 279 (89), 251 (10), 249 (47), 226 (3), 224 (5), 184 (3), 183 (11), 182 (58), 181 (90), 167 (28), 152 (3), 151 (12), 137 (10), 116 (5), 91 (7), 89 (14), 85 (10), 75 (31), 73 (18), 59 (8); HRMS (EI) C13H16BrN2O4Si [M-85]+: 計算 371.006, 測定 371.005
【０１５１】
２９．(3RS,5RS)-3-(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-5-[tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル]シクロペント-1-エンカルバルデヒド (rac-42d)の調製
【０１５２】
【化３９】
【０１５３】
１ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４１ｃおよびｔｅｒｔ．−ブチルジフェニルシリルクロライドから始めて、無色の固体として、収率７６％で、ｒａｃ−４２ｄが得られた（プロトコル２５による）。
【０１５４】
融点: 164℃; 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 10.24 (Ψs, 1H, NH), 9.86 (s, 1H, HC=O), 7.75-7.32 (m, 10H, 2xPh), 7.48 (s, 1H, H-6'), 6.65 (dd, J1 = J2 = 2.0, 1H, H-2), 5.80 (dddd, J1 = J2 = 2.1, J3 = J4 = 8.6, 1H, H-3), 4.21 (dd, J1 = 10.3, J2 = 4.4, 1H, SiOCH a), 3.52 (dd, J1 = 10.3, J2= 2.7, 1H, SiOCH b), 3.15 (m, 1H, H-5), 2.72 (ddd, J1 = 13.7, J2 = J3 = 8.6, 1H, H-4a), 1.85 (ddd, J1 = 13.7, J2 = J3 = 8.4, 1H, H-4b), 1.07 + 1.06 (Ψs, 9H, (CH 3)3C); 13C NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 188.8 (CH=O), 159.3 (C4'), 150.4 (C2'), 150.4 (C1), 147.1 (C2), 140.0 (C6'), (136.0+135.5) および (133.0+132.8) および (129.8+129.4) および (127.7+127.6) (Phのすべて), 97.8 (5'), 62.5 (CH2OSi), 60.1 (C3), 44.3 (C5), 34.0 (C4), 26.9 および 26.8 および 26.5 ((CH3)3CSi), 19.3 ((CH3)3 CSi); FT-IR (cm-1, ATR): 3177 (w, N-H), 3067 (w, N-H), 2928 (m, C-H), 2854 (m, C-H), 1707 (s, C=O), 1683 (s, C=O), 1619 (m, C=C), 1588 (w), 1469 (w), 1443 (m), 1426 (m), 1362 (w), 1276 (m), 1261 (m), 1242 (m, C-O), 1151 (w), 1110 (m), 1060 (w), 1037 (w), 997 (w), 983 (w), 839 (m), 821 (m), 741 (m), 701 (s)
【０１５５】
３０．(3RS,5RS)-3-(6-アミノプリン-9-イル)-5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]シクロペント-1-エンカルバルデヒド(rac-42e)の調製
【０１５６】
【化４０】
【０１５７】
１ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４２ｄおよびテキシルジメチルシリルクロライドから始めて、黄橙色の固体として、４５％の収率で、ｒａｃ−４２ｅを得た（プロトコル２５によるが、２当量のＰｙＨ+ＴｓＯ-（第一段階）および３．３当量のｔｈｅｘＭｅ2ＳｉＣｌ、３．３当量のＥｔ3Ｎ、０．３当量のＤＭＡＰを含む５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2（第二段階）を用いる）。
【０１５８】
融点: 144℃(dec.); 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 9.86 (s, 1H, HC=O), 8.30 (s, 1H, H-2'), 7.93 (s, 1H, H-8'), 6.75 (dd, J1= J2 = 2.2, 1H, H-2), 6.40 (s, 2H, NH 2), 5.84 (dddd, J1 = J2 = 2.2, J3 = 9.1, J4 = 6.8, 1H, H-3), 4.14 (dd, J1 = 10.0, J2 = 3.8, 1H, SiOCH a), 3.66 (dd, J1 = 10.0, J2 = 2.4, 1H, SiOCH b), 3.24 (m, 1H, H-5), 2.89 (ddd, J1 = 14.0, J2 = J3 = 9.1, 1H, H-4), 2.10 (ddd, J1 = 14.0, J2 = J3 = 6.8, 1H, H-4), 1.53 (septet, J = 6.8, 1H, Me2CH), 0.78 (d, J = 6.8, 6H, (CH 3)2CH), 0.77 (s, 6H, C(CH 3)2), 0.02 (s, 6H, CH 3Si), 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 189.2 (CH=O), 155.7 (C4'), 152.8 (C2'), 149.5 (C1), 149.5 (C6'), 147.4 (C2), 138.5 (C8'), 119.2 (C5'), 62.2 (CH2OSi), 57.5 (C3), 44.7 (C5), 35.1 (C4), 34.0 (Me2 CH), 25.3 (Me2 CSi), 20.3 および 20.2 ((CH3)2CH), 18.4 および 18.4 ((CH3)2CSi), -3.6 (CH3Si); FT-IR (ATR): 3318 (w, N-H), 3168 (w, N-H), 2953 (m, C-H), 2864 (w, C-H), 1683 (s, C=O), 1645 (s, C=C), 1598 (s), 1575 (m), 1468 (m), 1413 (m), 1327 (m), 1297 (m), 1250 (s, C-O), 1149 (w), 1109 (m), 1085 (m), 1085 (m), 1015 (w), 979 (w), 830 (m), 777 (m), 649 (m); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 401(2) [M]+, 318 (8), 317 (24), 316 (100), 302 (7), 242 (4), 224 (5), 212 (4), 192 (5), 182 (11), 181 (30), 167 (8), 151 (7), 137 (4), 136 (12), 135 (10), 108 (3), 85 (4), 75 (17), 59 (4); HRMS (ESI) C20H31N5O2Si: 計算 402.2325, 測定 402.2327
【０１５９】
３１．ウィッティヒ(Wittig)反応による、タイプ４２’のアルデヒドのタイプ４３’のエステルへの転換のための一般的プロトコル
【０１６０】
【化４１】
【０１６１】
所望のウィッティヒ イライド(Wittig ylide)（２０２ｍｇ、１．１ｅｑ．）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）の溶液へ、アルデヒドｒａｃ−４２’（５００μｍｏｌ、１ｅｑ．）を含む乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）の溶液を、５０℃で添加する。５０℃で１６時間乾燥した後、反応混合物を室温に冷却し、真空下でわずかに濃縮して、生成物ｒａｃ−４２’を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ＝１＋２）によって精製する。
【０１６２】
３２．(3RS,5RS)-3-[5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]-3-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)シクロペント-1-エニル]アクリル酸エチルエステル(rac-43a)の調製
【０１６３】
【化４２】
【０１６４】
０．２５ｍｍｏｌでの実験により、ｒａｃ−４２ａから始めて、収率９６％で、浅黄色の固体として、ｒａｃ−４３ａを得た（プロトコル３１による）。
【０１６５】
融点 92-96℃(EtOAc/Hex); 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 8.45 (s, 1H, NH), 7.47 (d, Jcis = 8.0, 1H, H-5"), 7.38 (d, Jtrans = 16.2, 1H, H-2), 6.06 (d, Jtrans = 16.2, 1H, H-3), 5.91 (s, 1H, H-2'), 5.71 (m, 1H, H-3'), 5.66 (d, Jcis = 8.0, 1H, H-6"), 4.22 (q, J = 7.2, 2H, OCH 2CH3), 3.96 (dd, J1 = 10.4, J2 = 3.8, 1H, SiOCH a), 3.63 (dd, J1 = 10.5, J2 = 2.7, 1H, SiOCH b), 3.08 (m, 1H, H-5'), 2.79 (ddd, J1 = 14.3, J2 = J3 = 9.5, 1H, H-4'), 1.73 (ddd, J1 = 14.5, J2 = J3 = 5.5, 1H, H-4'), 1.55 (septet, J = 6.8, 1H, Me2CH), 1.29 (t, J = 7.1, 3H, OCH2CH 3), 0.81 (d, J = 6.8, 6H, (CH 3)2CH), 0.79 (s, 6H, C(CH 3)2), 0.04 (s, 6H, CH 3Si); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 166.4 (C1), 163.0 (C4"), 150.8 (C2"), 146.7 (C1'), 141.7 (C6"), 137.9 (C3), 134.7 (C2'), 121.7 (C2), 102.5 (C5"), 63.2 (CH2OSi), 60.7 OCH2CH3), 59.4 (C3'), 45.8 (C5'), 34.0 (Me2 CH), 33.7 (C4'), 25.4 (Me2 CSi), 20.4 および 20.2 ((CH3)2CH), 18.5 および 18.3 ((CH3)2CSi), 14.3 (OCH2 CH3), -3.5 (CH3Si); FT-IR (ATR): 3184 (w, N-H), 3051(w, N-H), 2955 (m, C-H), 2865 (w, C-H), 1703 (s, C=O), 1687 (s, C=O), 1638 (m, C=C), 1605 (w), 1461 (m), 1378 (m), 1305 (m), 1265 (s, C-O), 1249 (s, C-O), 1174 (s), 1111 (m), 1094 (m), 1064 (w), 1034 (w), 986 (w), 873 (w), 830 (s), 778 (m); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 449 (1) [M+1]+, 403 (45), 379 (13), 363 (15) [M-85]+, 253 (8), 252 (25), 251 (100), 205 (37), 188 (7), 187 (41), 177 (33), 169 (58), 149 (9), 133 (5), 132 (8), 131 (48), 104 (13), 103 (44), 99 (18), 89 (17), 77 (7), 75 (35), 74 (9), 73 (38), 59(10), 58 (21); HRMS (EI) C17H23N2O5Si (M+-85): 計算 363.138, 測定 363.138
【０１６６】
３３．(3RS,5RS)-3-[5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]-3-(5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)シクロペント-1-エニル]アクリル酸エチルエステル(rac-43b)の調製
【０１６７】
【化４３】
【０１６８】
０．２５１ｍｍｏｌスケールでの実験から、ｒａｃ−４２ｂから始めて、収率９５％で、浅黄色の固体として、ｒａｃ−４３ｂが得られた（プロトコル３１による）。
【０１６９】
融点: 132-134°C (EtOAc/Hex); 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 8.50 (s, 1H, NH), 7.38 (d, Jtrans = 16.2, 1H, H-2), 7.05 (s, 1H, H-6"), 6.08 (d, Jtrans = 16.2, 1H, H-3), 5.93 (s, 1H, H-2'), 5.65 (m, 1H, H-3'), 4.22 (q, J = 7.1, 2H, OCH 2CH3), 3.87 (dd, J1 = 10.4, J2 = 4.4, 1H, SiOCH a), 3.63 (dd, J1 = 10.4, J2 = 3.3, 1H, SiOCH b), 3.06 (m, 1H, H-5'), 2.72 (ddd, J1 = 13.9, J2 = J3 = 8.9, 1H, H-4'), 1.88 (s, 3H, CH 3-5"), 1.72 (ddd, J1 = 13.6, J2 = J3 = 6.7, 1H, H-4'), 1.56 (septet, J = 6.8, 1H, Me2CH), 1.29 (t, J = 7.1, 3H, OCH2CH 3), 0.82 (d, J = 6.9, 6H, (CH 3)2CH), 0.79 (s, 6H, C(CH 3)2), 0.04 (s, 6H, CH 3Si); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 166.4 (C1), 163.6 (C4"), 150.8 (C2"), 146.7 (C1'), 138.1 (C6"), 136.7 (C3), 134.6 (C2'), 121.5 (C2), 111.0 (C5"), 63.0 (CH2OSi), 60.7 OCH2CH3), 59.5 (C3'), 45.9 (C5'), 34.0 (Me2 CH), 33.9 (C4'), 25.3 (Me2 CSi), 20.34 および 20.27 ((CH3)2CH), 18.48 および 18.44 ((CH3)2CSi), 14.2 (OCH2 CH3), 12.5 (5"-CH3), -3.5 (CH3Si); FT-IR (ATR): 3176 (w, N-H), 3043 (w, N-H), 2954 (m, C-H), 2864 (w, C-H), 1684 (s, C=O), 1639 (s, C=C), 1603 (w), 1464 (m), 1387 (m), 1377 (w), 1364(m), 1305 (m), 1266 (s, C-O), 1249 (s, C-O), 1173 (s), 1159(s), 1112 (m), 1094 (m), 1065 (w), 1034 (w), 985 (w), 873 (w), 830 (s); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 449 (1) [M+1]+, 403 (45), 379 (13), 363 (15) [M-85]+, 253 (8), 252 (25), 251 (100), 205 (37), 188 (7), 187 (41), 177 (33), 169 (58), 149 (9), 133 (5), 132 (8), 131 (48), 104 (13), 103 (44), 99 (18), 89 (17), 77 (7), 75 (35), 74 (9), 73 (38), 59(10), 58 (21); HRMS (EI) C18H25N2O5Si (M+-85): 計算 377.153, 測定 377.153
【０１７０】
３４．(3RS,5RS)-3-[3-(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]シクロペント-1-エニル]アクリル酸エチルエステル(rac-43c)の調製
【０１７１】
【化４４】
【０１７２】
０．５ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４２ｃから始めて、収率８２％で、無色の固体として、ｒａｃ−４３ｃが得られた（プロトコル３１による）。
【０１７３】
融点: 164-165℃(EtOAc/CyHex); 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 10.17 (s, 1H, NH), 7.51 (s, 1H, H-6"), 7.35 (d, Jtrans = 16.4, 1H, H-2), 6.04 (d, Jtrans = 16.0, 1H, H-3), 5.92 (s, 1H, H-2'), 5.62 (m, 1H, H-3'), 4.17 (q, J = 7.1, 2H, OCH 2CH3), 3.84 (dd, J1 = 10.4, J2 = 4.2, 1H, SiOCH a), 3.57 (dd, J1 = 10.2, J2 = 3.2, 1H, SiOCH b), 3.03 (m, 1H, H-5'), 2.72 (ddd, J1 = 14.1, J2 = J3 = 9.0, 1H, H-4'), 1.68 (ddd, J1 = 13.9, J2 = J3 = 6.4, 1H, H-4'), 1.51 (sept., J = 6.8, 1H, Me2CH), 1.24 (t, J = 7.0, 3H, OCH2CH 3), 0.77 (d, J = 6.8, 6H, (CH 3)2CH), 0.74 (s, 6H, C(CH 3)2), 0.01 + -0.01 (2xs, 6H, CH 3Si); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ= 166.2 (C1), 159.3 (C4"), 150.6 (C2"), 147.3 (C1'), 140.3 (C6"), 137.8 (C3), 133.7 (C2'), 121.7 (C2), 96.9 (C5"), 62.8 (CH2OSi), 60.5 OCH2CH3), 60.3 (C3'), 45.7 (C5'), 33.9 (Me2 CH), 33.8 (C4'), 25.2 (Me2 CSi), 20.28 and 20.13 ((CH3)2CH), 18.35 および 18.26 ((CH3)2CSi), 14.1 (OCH2 CH3), −3.56 および −3.64 ((CH3)2Si); FT-R (ATR): 3178 (w, N-H), 3053 (w, N-H), 2954 (m, C-H), 2864 (w, C-H), 1705 (s, C=O), 1637 (m, C=C), 1617 (m), 1442 (m), 1389 (w), 1366 (w), 1337(w), 1306 (m), 1265 (m, C-O), 1249 (m, C-O), 1174 (m), 1112 (m), 1066 (w), 1034 (m), 985 (w), 874 (w), 830 (m), 777 (m)
【０１７４】
35. (3RS,5RS)-3-[3-(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)シクロペント-1-エニル]アクリル酸エチルエステル(rac-43d)の調製
【０１７５】
【化４５】
【０１７６】
０．２ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４２ｃから始めて、収率７２％で、無色の油として、ｒａｃ−４３ｄが得られた（プロトコル３１による）。
【０１７７】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 9.61 (s, 1H, NH), 7.44-7.32 (m, 12H, H-6", H-3, 2xPh), 5.94 (d, Jtrans = 16.1, 1H, H-3), 5.93 (s, 1H, H-2'), 5.61 (m, 1H, H-3'), 4.22 (q, J = 7.1, 2H, OCH 2CH3), 3.74 (m, 2H, SiOCH 2), 3.08 (m, 1H, H-5'), 2.77 (ddd, J1 = 14.2, J2 = J3 = 8.8, 1H, H-4'), 1.79 (ddd, J1 = 14.1, J2 = J3 = 6.3, 1H, H-4'), 1.30 (t, J = 7.0, 3H, OCH2CH 3), 1.04 (s, 9H, C(CH 3)3); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 166.2 (C1), 159.1 (C4"), 150.3 (C2"), 147.7 (C1'), 140.0 (C6"), 137.6 (C3), (135.5 + 135.4) および (132.9 + 132.7) および (129.9 + 129.5) および (127.8 + 127.7) (Phのすべて), 133.4 (C2'), 122.2 (C2), 97.1 (C5"), 64.2 (CH2OSi), 60.7 (OCH2CH3), 60.4 (C3'), 46.0 (C5'), 34.3 (C4'), 26.9 ((CH3)3C), 19.2 ((CH3)3 C), 14.2 (OCH2 CH3); FT-IR (ATR): 3472 (w), 3178 (w, N-H), 3066 (w, N-H), 2953 (w, C-H), 2854 (w, C-H), 1703 (s, C=O), 1638 (m, C=C), 1617 (m), 1442 (m), 1426 (m), 1367 (w), 1306 (w), 1266 (m, C-O), 1240 (m, C-O), 1175 (m), 1110 (s), 1034 (w), 985 (w), 821 (m), 741 (m), 702 (s)
【０１７８】
３６．タイプ４３’のジエンのＦｅ（ＣＯ）3錯体化のための一般的プロトコル
【０１７９】
【化４６】
【０１８０】
無水Ｅｔ2Ｏ（５ｍｌ）中のＦｅ2（ＣＯ）9（９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液へ、ジエンｒａｃ−４３’（０．１ｍｍｏｌ）を含む無水Ｅｔ2Ｏ（１ｍｌ）の溶液を、アルゴン下で添加し、混合物を、還流下で２４時間加熱する。室温に冷却した後、真空下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ＝１：４〜１：２）によって残渣を精製する。主生成物ｒａｃ−４４’に加えて、いくらかの量のジアステレオマー錯体生成物も、常に得られる（別々に）。
【０１８１】
３７．(3SR,5RS)-3-[5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]-3-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)シクロペント-1-エニル]アクリル酸エチルエステルトリカルボニルアイロン(rac-44a)の調製
【０１８２】
【化４７】
【０１８３】
０．１ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４３ａから始めて、赤橙色の油として、収率３７％で、ｒａｃ−４４ａが得られた（プロトコル３６による）。
【０１８４】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 8.99 (s, 1H, NH), 7.59 (d, Jcis = 7.7, 1H, H-5"), 6.06 (d, J = 7.9, 1H, H-3), 5.68 (d, Jcis = 8.0, 1H, H-6"), 5.16 (dd, J1 = 10.0, J2 = 3.4, 1H, H-3'), 4.10 (m, 2H, OCH 2CH3), 3.98 (dd, J1 = 10.1, J2 = 4.9, 1H, SiOCH a), 3.78 (dd, J1 = 10.2, J2 = 5.9, 1H, SiOCH b), 3.14 (m, 1H, H-5'), 2.66 (ddd, J1 = 15.5, J2 = J3 = 9.5, 1H, H-4a'), 1.87 (s, 1H, H-2'), 1.76 (ddd, J1 = 15.3, J2 = J3 = 3.5, 1H, H-4b'), 1.62 (Sept., J = 6.8, 1H, Me2CH), 1.22 (t, J = 7.1, 3H, OCH2CH 3), 0.86 (d, J = 6.8, 6H, (CH 3)2CH), 0.85 (s, 6H, C(CH 3)2), 0.70 (d, J = 7.6, 1H, H-2), 0.14 + 0.12 (2xs, 6H, CH 3Si); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 171.8 (C1), 163.0 (C4"), 150.5 (C2"), 141.2 (C6"), 113.1 (C1'), 102.7 (C5"), 78.2 (C3), 67.3 (CH2OSi), 64.2 (C2'), 60.7 (OCH2CH3), 59.4 (C3'), 49.6 (C2), 45.4 (C5'), 34.0 (Me2 CH), 33.9 (C4'), 25.5 (Me2 CSi), 20.5 and 20.3 ((CH3)2CH), 18.5 および 18.4 ((CH3)2CSi), 14.1 (OCH2 CH3), −3.2 および −3.3 (CH3Si); FT-IR (ATR): 3189 (w, N-H), 3053 (w, N-H), 2956 (m, C-H), 2865 (w, C-H), 2055 (s,
【数２８】
), 1992 (s,
【数２９】
), 1974 (s,
【数３０】
), 1701 および 1697 および 1692 および 1681 (s, C=O), 1630 (m, C=C), 1495 (w), 1461 (m), 1427 (m), 1375 (m), 1275 (m, C-O), 1250 (m, C-O), 1177 (m), 1098 (m), 1033 (m), 873 (w), 830 (m), 778 (m), 615 (m), 607 (m)
【０１８５】
３８．(3RS,5RS)-3-[5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]-3-(5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)シクロペント-1-エニル]アクリル酸エチルエステルトリカルボニルアイロン(rac-44b)の調製
【０１８６】
【化４８】
【０１８７】
０．１ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４３ｂから始めて、赤橙色の油として、収率４０％で、ｒａｃ−４４ｂが得られた（プロトコル３６による）。
【０１８８】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 8.56 (s, 1H, NH), 7.10 (s, 1H, H-6"), 6.12 (d, J = 7.9, 1H, H-3), 5.07 (dd, J1 = 9.4, J2 = 3.6, 1H, H-3'), 4.11 (m, 2H, OCH 2CH3), 3.84 (dd, J1 = 10.2, J2 = 6.3, 1H, SiOCH a), 3.73 (dd, J1 = 10.1, J2 = 7.6, 1H, SiOCH b), 3.12 (m, 1H, H-5'), 2.60 (ddd, J1 = 15.5, J2 = J3 = 9.1, 1H, H-4a'), 1.89 (s, 4H, H-2'+ CH3), 1.73 − 1.56 (m, 2H, H-4b'+ Me2CH), 1.23 (t, J = 7.2, 3H, OCH2CH 3), 0.88 (d, J = 6.5, 6H, (CH 3)2CH), 0.87 (s, 6H, C(CH 3)2), 0.72 (d, J = 7.8, 1H, H-2), 0.13 (s, 6H, CH 3Si); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 171.7 (C1), 163.3 (C4"), 150.4 (C2"), 136.3 (C6"), 112.9 (C1'), 111.2 (C5"), 78.9 (C3), 66.9 (CH2OSi), 63.4 (C2'), 60.6 (OCH2CH3), 60.0 (C3'), 46.6 (C2), 45.5 (C5'), 34.1 (Me2 CH), 33.8 (C4'), 25.4 (Me2 CSi), 20.4 および 20.3 ((CH3)2CH), 18.6 および 18.5 ((CH3)2CSi), 14.1 (OCH2 CH3), 12.6 (5"-CH3), -3.3 (CH3Si); FT-IR (ATR): 3178 (w, N-H), 3047 (w, N-H), 2955 (m, C-H), 2864 (w, C-H), 2094 (w,
【数３１】
), 2056 (s,
【数３２】
), 2023 (s,
【数３３】
), 1991 (s,
【数３４】
), 1701 および 1698 および 1692 (s, C=O), 1465 (m), 1450 (w), 1426 (w), 1389 (w), 1376 (w), 1366 (w), 1278 (m, C-O), 1250 (m, C-O), 1220 (w), 1175 (m), 1111 (m), 1094 (m), 1035 (w), 873 (w), 830 (m), 777 (m), 621 (m), 610 (m)
【０１８９】
３９．(3RS,5RS)-3-[3-(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]-シクロペント-1-エニル]アクリル酸エチルエステルトリカルボニルアイロン(rac-35 = rac44c)の調製
【０１９０】
【化４９】
【０１９１】
０．１ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４３ｃから始めて、シクロヘキサンから結晶化して、黄色の油として、収率７３％でｒａｃ−４４ｃが得られた（プロトコル３６による）。
【０１９２】
融点: 100 − 104℃(CyHex); 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 8.79 (s, 1H, NH), 7.64 (s, 1H, H-6"), 6.13 (d, J = 7.9, 1H, H-3), 5.09 (dd, J1 = 9.6, J2 = 3.6, 1H, H-3'), 4.12 (m, 2H, OCH 2CH3), 3.87 (dd, J1 = 10.1, J2 = 6.2, 1H, SiOCH a), 3.73 (dd, J1 = 10.1, J2 = 7.2, 1H, SiOCH b), 3.14 (m, 1H, H-5'), 2.63 (ddd, J1 = 15.3, J2 = J3 = 9.4, 1H, H-4a'), 1.85 (s, 1H, H-2'), 1.72 (ddd, J1 = 15.6, J2 = J3 = 3.9, 1H, H-4b'), 1.65 (Sept., J = 6.9, 1H, Me2CH), 1.23 (t, J = 7.1, 3H, OCH2CH 3), 0.88 (d, J = 6.6, 6H, (CH 3)2CH), 0.88 (s, 6H, C(CH 3)2), 0.76 (d, J = 7.7, 1H, H-2), 0.16 + 0.15 (2xs, 6H, CH 3Si); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 171.6 (C1), 158.6 (C4"), 149.7 (C2"), 140.0 (C6"), 112.9 (C1'), 97.0 (C5"), 79.0 (C3), 67.0 (CH2OSi), 62.4 (C2'), 60.73 (OCH2CH3), 60.69 (C3'), 46.5 (C2), 45.7 (C5'), 34.1 (Me2 CH), 33.9 (C4'), 25.5 (Me2 CSi), 20.5 および 20.4 ((CH3)2CH), 18.6 および 18.5 ((CH3)2CSi), 14.1 (OCH2 CH3), −3.22 および −3.24 ((CH3)2Si); FT-R (ATR): 3179 (w, N-H), 3055 (w, N-H), 2954 (m, C-H), 2926 (m, C-H), 2863 (w, C-H), 2058 (s,
【数３５】
), 1996 (s,
【数３６】
), 1978 (s,
【数３７】
), 1701 (s, C=O), 1617 (w), 1445 (w), 1427 (w), 1376 (w), 1271 (m, C-O), 1252 (m, C-O), 1177 (m), 1104 (m), 1035 (w), 871 (w), 831 (m), 778 (w), 613 (m);
【０１９３】
４０．(3RS,5RS)-3-[3-(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)シクロペント-1-エニル]アクリル酸エチルエステルトリカルボニルアイロン(rac-44d)の調製
【０１９４】
【化５０】
【０１９５】
０．９１ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４３ｄから始めて、黄橙色の油として、収率４９％でｒａｃ−４４ｄが得られた（プロトコル３６による）。
【０１９６】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 8.58 (s, 1H, NH), 7.67-7.63 (m, 5H, H-6"+ Ph), 7.44-7.35 (m, 6H, Ph), 6.10 (d, J = 8.0, 1H, H-3), 5.02 (dd, J1 = 9.4, J2 = 3.2, 1H, H-3'), 4.12 (m, 2H, OCH 2CH3), 3.81 (d, J = 7.0, 2H, SiOCH 2), 3.14 (m, 1H, H-5'), 2.60 (ddd, J1 = 15.7, J2 = J3 = 9.1, 1H, H-4a'), 1.76 (s, 1H, H-2'), 1.63 (ddd, J1 = 15.9, J2 = J3 = 3.6, 1H, H-4b'), 1.26 (t, J = 7.1, 3H, OCH2CH 3), 1.11 (s, 9H, (CH 3)3C), 0.67 (d, J = 7.8, 1H, H-2); FT-R (ATR): 3184 (w, N-H), 3068 (w, N-H), 2928 (w, C-H), 2855 (w, C-H), 2058 (s,
【数３８】
), 1997 (s,
【数３９】
), 1979 (s,
【数４０】
), 1698 (s, C=O), 1617 (w), 1444 (w), 1426 (m), 1375 (w), 1270 (m, C-O), 1238 (m, C-O), 1178 (m), 1111 (m), 1034 (w), 822 (w), 740 (w), 701 (m), 625 (w), 613 (m), 609 (m);
【０１９７】
４１．5-O-(トリチル)-D-リボノ(ribono)-1,4-ラクトン(45’)の調製
【０１９８】
【化５１】
【０１９９】
２０．１ｇの（＋）−Ｄ−リボニックアシッド(ribonic acid)γ−ラクトン（０．１３６ｍｏｌ）を、３５０ｍｌのピリジンに溶解した。水を本質的に除去するために、約５０ｍｌの溶媒を、ロータリーエバポレーターにおいて蒸留した。次いで、４１．７ｇのクロロトリフェニルメタン（０．１４９ｍｍｏｌ）を添加し、そして乾燥チューブ（ＣａＣｌ2）を適用した。５５℃で一晩撹拌を行った。ロータリーエバポレーターにおいて、溶媒を実質的に除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃおよび０．１％ ＨＣｌによって分離漏斗へ移した。有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液によって洗浄し、そして、水相を、ＥｔＯＡｃによって２回、再抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去し、そして、生成物を、クロロホルムから再結晶させた。生成物４５’は、１当量のクロロホルムとともに、細い白色針状物(needles)として結晶化した（４４．０ｇ、６３％）。母液の濃縮により、更に４９０ｍｇ（４％）得られた。
【０２００】
[α]D 20= +33.5 (ベンゼン中c=1.0); 1H NMR (250MHz, C6D6): δ= 2.40 (d, J= 1.5Hz, 1H, HO-C4, D2Oに対して交換可能), 2.58 (d, J= 4.4Hz, 1H, HO-C3, D2Oに対して交換可能), 2.68 (dd, J= 2.6, 10.9Hz, 1H, CHHO), 3.23 (dd, J= 3.2, 10.9Hz, 1H, CHHO), 3.73 (dd, J= 1.5, 5.4Hz, 1H, H-C4), 4.10 (Ψt, 1H, H-C5), 4.63 (dd, J= 4.4, 5.4Hz, 1H, H-C3), 6.957.07 および 7.307.34 (m, 15H, ArH); 13C NMR (62.5MHz, CDCl3): δ= 63.3 (CH2O), 69.8 (C4), 70.6 (C3), 84.5 (C5), 88.0 (CAr3), 127.6, 128.3, 128.4, 143.6 (Ar), 177.2 (C2); FT-IR: 3416, 3055, 2931, 2872, 1777, 1595, 1488, 1447, 1220, 1181, 1139, 1090, 1031, 1022, 993, 947, 766, 745, 703; MS (EI, 70eV): 390 (18) [M]+, 313 (20), 243 (100), 183 (19), 165 (47); HR-MS (EI, 70eV): C24H22O5について計算: 390.147; 測定: 390.146; 融点: 104.6℃
【０２０１】
４２．トリフルオロメタンスルホン酸2-オキソ-5-トリチルオキシメチル-2,5-ジヒドロフラン-3-イル エステル(46)の調製
【０２０２】
【化５２】
【０２０３】
１０．４５ｇのラクトン４５’（２０．５ｍｍｏｌ）を、保護ガス雰囲気下、１００ｍｌの乾燥ジクロロメタンおよび８．６ｍｌの乾燥ピリジン（０．１０７ｍｏｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。９．５ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物(trifluoromethanesulfonic anhydride)（５６．３ｍｍｏｌ）を含む３５ｍｌの乾燥ジクロロメタンの溶液を、混合物へ滴下して添加した。１時間後、溶液を−１５℃にして、更に撹拌した。−７８℃に冷却した後、１００ｍｌのジエチルエーテルを添加し、そして、更に５００ｍｌのジエチルエーテルを用いて、シリカゲルによって溶液を濾過した。ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去し、CyHex／ＥｔＯＡＣ（８／１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、未精製生成物を精製した。ヘキサン／ＭＴＢＥから再結晶して、生成物４６（８．８４ｇ、８５％）を、白色の固体として得た。
【０２０４】
[α]D 20 = -43.9 (CHCl3中c= 1.0), 1H NMR (250MHz, CDCl3): δ= 3.44 (dd, JAB= 10.5Hz, J= 4.3Hz, 1H, CHHO), 3.55 (dd, JAB= 10.5Hz, J= 4.7Hz, 1H, CHHO), 5.06 (m, J= 4.5, 1.9Hz, 1H, HC5), 7.11 (d, J= 1.9, 1H, HC4), 7.247.40 (m, 15H, ArH); 13C NMR (62.5MHz, CDCl3): δ= 62.7(CH2O), 77.7 (C5), 87.4 (Ar3CO), 118.5 (q, JCF= 319Hz, CF3), 127.5, 128.1, 128.5 (Ar), 136.1 (C4), 137.8 (C3), 142.8 (Ar), 163.6 (C2); 融点: 140.1℃(黄色に変色した)
【０２０５】
４３．5-トリチルオキシメチル-3-ビニル-5H-フラン-2-オン(47a)の調製
【０２０６】
【化５３】
【０２０７】
３７ｍｇのPd2(dba)3・CHCl3(0.040mmol)および86mgのトリフェニルアルシン(triphenylarsine)(0.28mmol)を、アルゴン雰囲気中で、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦへ溶解した。赤橙色のテトラキス（トリフェニルアルシン）パラジウム錯体が形成された後、１．０１ｇの塩化リチウム（２４．１ｍｍｏｌ）および２．５５ｇのトリブチルビニルスタナン(tributylvinylstannane)（８．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物へ、４．０５ｇのトリフラート４６（８．０４ｍｍｏｌ）を含む１５ｍｌの無水ＴＨＦの溶液を、１５分間で滴下して添加した。１０分後、２．４３ｇのフッ化セシウム（１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２時間撹拌した後に酢酸エチルによって分離漏斗へ移し、５０ｍｌの半分濃縮した(half-concentrated)塩化ナトリウム溶液で洗浄した。相が分離した後、飽和塩化ナトリウム溶液によって有機相を洗浄した。酢酸エチルによって、水相を２回、再抽出し、そして、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シクロヘキサン／酢酸エチル（１２／１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、生成物を精製した。ＮＭＲからわかるように、生成物（２．９９ｇ）は、１４％のトリブチルクロロスタナンを、依然として含んでいたが（４７ａの収率：８７％）、更なる精製なしで、以下に記載するように、ノナカルボニルジアイロン(nonacarbonyldiiron)と錯体化した。特徴付けのために、生成物４７ａの分析試料を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１５／１）から再結晶させた。
【０２０８】
[α]D 20 = -41.0 (CHCl3中c=1.0); 1H NMR (250MHz, CDCl3): δ= 3.35 (dd, JAB= 5.3Hz, J= 5.0Hz, 1H, CH2O), 4.98 (m, J= 5.0, 1.7Hz, 1H, HC5), 5.48 (dd, J= 2.0, 10.8Hz, 1H, CHH=CH), 6.27 (dd, J= 2.0, 17.7Hz, 1H, CHH=CH), 6.42 (dd, J= 10.8, 17.7Hz, 1H, CH2=CH), 7.09 (d, J= 1.5Hz, 1H, HC4), 7.227.32 および 7.38-7.43 (m, 15H, ArH); 13C NMR (62.5MHz, CDCl3): δ= 63.9(CH2O), 79.6 (C5), 87.0 (Ar3CO), 121.6 (CH2CH), 125.3 (CH2CH), 127.3, 128.0, 128.6 (Ar), 130.5 (C3), 143.3 (Ar), 146.0 (C4), 171.3 (C2); FT-IR 3056, 3020, 2918, 2868, 1963, 1757, 1594, 1488, 1447, 1407, 1345, 1272, 1218, 1152, 1103, 1074, 1031, 1013, 990, 933, 910, 870, 796, 767, 746, 731, 705; MS (EI, 70eV): 382 (5) [M]+, 243 (100), 183 (9), 165 (57), 105 (31), 77 (25), 67 (12), 53 (17); HR-MS (EI, 70eV): C26H22O3について計算: 382.157; 測定: 382.157; 融点: 94.2℃
【０２０９】
４４．[(1",2",3,4-η)-5-トリチルオキシメチル-3-ビニル-5H-フラン-2-オン]トリカルボニルアイロン(48a)の調製
【０２１０】
【化５４】
【０２１１】
１０２ｍｇの４７ａ（０．２６７ｍｍｏｌ）を含む５ｍｌの乾燥ＴＨＦの溶液へ、２１５ｍｇのＦｅ2（ＣＯ）9（０．５９０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、還流下で１時間加熱した。次いで、２１５ｍｇのＦｅ2（ＣＯ）9を再度添加し、そして混合物を、室温で１時間撹拌し、還流下で更に加熱した。次いで、混合物を、大気中でシリカゲルによって濾過し、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去し、そして、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、副産物として形成されたＦｅ3（ＣＯ）12を、シクロヘキサン（ＣｙＨｅｘ）によって最初に溶出し、次いで、生成物を、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）によって溶出した。ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去した後、５０ｍｇの４８ａ（０．０９６ｍｍｏｌ、３６％）が、黄色の固体として得られた。
【０２１２】
1H NMR (250MHz, CDCl3): δ= 0.11 (dd, J= 2.2, 9.5Hz, 1H, CHH=CH), 1.64 (dd, J= 2.2, 6.8Hz, 1H, CHH=CH), 2.05 (d, J= 0.8Hz, 1H, H-C4), 3.26 (dd, 4.1, 10.3Hz, 1H, CHHO), 3.44 (dd, J= 4.1 Hz, 10.3Hz, 1H, CHHO), 4.30 (Ψt, 1H, J= 4.1Hz, 1H, H-C5), 6.24 (dd, J= 6.8, 9.5 Hz, 1H, CHH=CH), 7.23 から 4.41 (m, 15H, ArH)
【０２１３】
４５．[(1",2",3,4-η)-5-トリチルオキシメチル-3-ビニル-2,5-ジヒドロフラン-2-オル]トリカルボニルアイロン(49a)の調製
【０２１４】
【化５５】
【０２１５】
アルゴン雰囲気下で、７７０μｌの１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液を含むトルエン（０．７７ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、３３２ｍｇの４８ａ（０．６３６ｍｍｏｌ）を含む２０ｍｌの無水トルエンへ、滴下して添加した。黄色の溶液を、この温度で２．５時間撹拌した。次いで、数滴のアセトンを添加し、混合物を、分離漏斗中の０．５Ｍの酒石酸溶液へ注ぎ、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4によって乾燥させた。ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１５：１）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、２３５ｍｇの収量（０．４４９ｍｍｏｌ、７１％）で、ジアステレオマー（ＮＭＲ）の混合物として黄色の油の状態で、生成物４９ａが得られた。下記の転換(transformation)のために、この混合物を直接使用した。
【０２１６】
４６．[1"',2"',3',4'-η-(5-メトキシ-4-ビニル-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)メタノール]トリカルボニルアイロン(50a)の調製
【０２１７】
【化５６】
【０２１８】
アルゴン雰囲気下で、１２ｍｇのp-トルエンスルホン酸一水和物（０．０６１ｍｍｏｌ）および１３０μｌのo-ギ酸トリメチルエステル（１３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、９０ｍｇの４９ａ（０．３０５ｍｍｏｌ）を含む１５ｍｌの無水ＭｅＯＨの溶液へ添加し、そして、混合物を、室温で５時間撹拌した。次いで、ピリジンを２滴添加し、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去した。残渣を、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（３．５：１）に溶解し、シリカゲルによって濾過した。溶媒を除去した後、生成物５０ａが、黄色の固体として得られた（８９ｍｇ、９９％）。
【０２１９】
1H NMR (250MHz, CDCl3): δ= -0.01 (dd, J= 2.2, 8.8Hz, 1H, CHH=CH), 1.68 (dd, J= 2.2, 6.6Hz, 1H, CHH=CH), 1.73 (s, 1H, H-C4'), 2.83 (dd, J 2.5, 10.2Hz, 1H, OH), 3.36 から 3.59 (m, 4H, CHHO および CH3O), 3.75 (Ψt, 2.6, 12.1Hz, 1H, CHHO), 4.33 (Ψt, 1H, J= 2.9, 8.1Hz, 1H, H-C5'), 5.53 (s, 1H, H-C2'), 5.59 (dd, J= 6.6, 8.8Hz, 1H, CHH=CH)
【０２２０】
４７．[1"',2"',3,4-η-5-(ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル)-2-メトキシ-3-ビニル-2,5-ジヒドロフラン]トリカルボニルアイロン(51a)の調製
【０２２１】
【化５７】
【０２２２】
アルゴン雰囲気下で、９０μｌのテキシルジメチルシリルクロライド（８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、８７ｍｇの５０ａ（０．２９４ｍｍｏｌ）および１００ｍｇのイミダゾール（１．４７ｍｍｏｌ）を含む３ｍｌの無水ジクロロメタンに滴下して添加した。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタンで希釈し、水を添加し、そして更に撹拌を続けた。相が分離した後、ジクロロメタンによって水相を２回、再抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、ＣｙＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ（１５：１）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、１２４ｍｇ（０．２８３ｍｍｏｌ、９６％）の収量で、黄色の油として、生成物５１ａが得られた。
【０２２３】
1H NMR (250MHz, CDCl3): δ= -0.08 (dd, J= 2.2, 8.8Hz, 1H, CHH=CH), 0.08 および 0.09 (それぞれs, 6H, Si(CH3)2), 0.81 (s, 6H, SiC(CH3)2), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.57 (sept, J= 6.8 Hz, 1H, CH(CH3)2), 1.64 (dd, J= 2.2, 6.6Hz, 1H, CHH=CH), 1.99 (s, 1H, H-C4), 3.44 (dd, J= 8.1 Hz, 9.7Hz, 1H, CHHO), 3.74 (dd, 5.9, 9.7Hz, 1H, CHHO), 4.09 (dd, 1H, J= 5.9, 8.1Hz, 1H, H-C5), 5.52 (s, 1H, H-C2), 5.59 (dd, J= 6.6, 8.8Hz, 1H, CHH=CH)
【０２２４】
４８．[4-アミノ-1-[η4-5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]-3-ビニル-2,5-ジヒドロフラン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オン]トリカルボニルアイロン(52a)の調製
【０２２５】
【化５８】
【０２２６】
アルゴン雰囲気下で、２９０μｌのトリメチルシリルトリフラート（３５６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、１１７ｍｇの５１ａ（０．２６７ｍｍｏｌ）および２７５ｍｇの２，４−ビス（トリメチルシロキシ）シトシン（１．０７ｍｍｏｌ）を含む６ｍｌの乾燥ジクロロメタンの溶液へ滴下して添加した。黄色の溶液を、室温で４時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液へ滴下して添加した。相が分離した後、ジクロロメタンによって、水相を２回抽出し、合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３０：１）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、１１６ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ、８４％）の収量で、薄黄色の固体として、生成物（５２ａ）を得た。
【０２２７】
1H NMR (250MHz, CDCl3): δ= -0.16 (dd, J= 2.2, 8.9Hz, 1H, CHH=CH), 0.08 および 0.09 (それぞれs, 6H, Si(CH3)2), 0.81 (s, 6H, SiC(CH3)2), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.57 (sept, J= 6.8 Hz, 1H, CH(CH3)2), 1.68 (dd, J= 2.2, 6.7Hz, 1H, CHH=CH), 1.85 (s, 1H, H-C4'), 3.72 (dd, JAB= 14.1Hz, J= 4.5Hz, 1H, CHHO), 3.78 (dd, JAB= 14.1Hz, J= 4.1Hz, 1H, CHHO), 4.30 (Ψt, 1H, H-C5'), 5.73 (d, J= 7.4Hz, 1H, H-C5), 6.06 (Ψt, 1H, CHH=H), 7.00 (s, 1H, H-C2'), 7.98 (d, J= 7.4Hz, 1H, H-C6); FT-IR 3343, 3104, 2955, 2046, 1968, 1660, 1632, 1484, 1400, 1276, 1250, 1170, 1108, 1079, 1033, 830, 775, 730; MS (ESI, 70eV): 540 (100) [MNa]+, 518 (41) [M-H]+, 407 (76), 276 (39); HR-MS (ESI, 70eV): C22H31FeN3O6Si-Hについて計算: 518.141; 測定: 518.140.
【０２２８】
参考文献
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【図面の簡単な説明】
【０２２９】
【図１】悪性リンパ母細胞におけるヌクレオシドアナログＮ７６およびＮ６９のプロアポトーシス効果。Ｎ６９の調製物は、異性体である不純物を含んでいた。
【図２】悪性リンパ母細胞におけるＮ７６によって誘発されるカスパーゼ−３の活性化。
【図３】造血システムの様々な悪性疾患に苦しむ患者の一次細胞におけるヌクレオシドアナログＮ６９のプロアポトーシス効果。
【図４】確立された細胞成長抑止剤と比べた、患者の一次細胞におけるヌクレオシドアナログＮ６９およびＮ７６のプロアポトーシス効果。
【図５】Ｎ６９の抗増殖効果および細胞死誘発効果への錯体鉄の影響。
【図６】炭素環式ヌクレオシドアナログＪＶ−２０６−１（構造式３５）は、ミトコンドリアアポトーシスシグナル経路を経て、ＢＪＡＢ細胞において細胞死を引き起こす。
【０００１】
本発明は、高度増殖細胞(highly proliferating cells)によって引き起こされる疾病の治療のための物質および薬剤、ならびに、そのような物質および薬剤の調製のための方法に関する。
【０００２】
腫瘍、または他の良性の、過剰増殖性疾患(hyperproliferative diseases)、例えば、乾癬またはケロイド、は、組織再生と組織からの細胞の死の制御とのバランスの乱れに起因し得る。実際に臨床的には、このバランスの乱れを修復し、同時に過剰な腫瘍細胞を殺すために、化学療法、放射線治療、および温熱療法のような、細胞傷害性治療法が使用される。現在実際に臨床的に使用されている化学療法剤の殆どが、アポトーシス（プログラムされた細胞死）を引き起こすことにより、それらの活性を示すことが一般に認められている（ハナン(Hannun)、1997）。しかし、良性腫瘍に苦しむ患者の一部は、化学療法および放射線治療に対する耐性が早期に発達するか、または、それらは、主に治療に対して無反応である（ヒクマン(Hickman)、1996）。原発腫瘍およびメタスターゼ(metastases)が、細胞傷害性治療に対してきわめて異なる反応をしばしば示すことが、更に知られている。より最近の研究から、耐性の原因は、アポトーシスシグナルカスケードにおける異なる欠陥(defects)にありそうである。
【０００３】
特に、幼児期に最も頻発する悪性疾患である、幼児期の急性リンパ母細胞白血病（ＡＬＬ）の再発の治療は、依然として満足に解決できていない。よって、積極的な治療にもかかわらず、苦しんでいる子供の約７０％は、ＡＬＬの再発で死亡するであろう。その状況は、甲状腺癌、非常に頻発する乳癌、取り扱うのが困難な髄芽腫、または神経膠腫のような、一部治療するのが困難な他の腫瘍疾患と同様である。そのような治療法によっても治療される良性皮膚病は、乾癬である。それは、２〜４％の人が苦しんでいる、最も頻発する皮膚病の１つである。この疾病の治療法も、大いに改善が必要とされている。
【０００４】
よって、それによって上記の疾病に苦しむ患者の治癒の成功および生存可能性の割合が改善される物質および薬剤を開発することの必要性が強く感じられている。特に、腫瘍疾患および白血病のために、異常増殖細胞に対して高度に選択的に作用し、かつ、できるだけ健康な細胞を攻撃しない、新たな薬剤を提供することが重要である。また、既に知られている物質に対して耐性を示す、それら腫瘍に対する治療薬を提供することが、特に重要である。
【０００５】
驚くべきことに、この目的は、以下の構造式（１ａまたは１ｂ）の薬剤および／またはそれらの塩類によって達成される：
【０００６】
【化１】
式中、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、ＮＲ、結合なし、但し、Ｘ＝Ｏの場合、式１ａの化合物は、式１’ａに記載の金属リガンド錯体と結合する；
Ｙ＝アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、チミン、ブロモウラシル、プリン、またはピリミジン、およびそれらの誘導体、核塩基類(nucleobases)、複素環類、アミノアルキル、アミノアリール、または水素結合し得る他の残基；
Ｚ＝アルキル、フルオロアルキル、アリール、フルオロアリール、−（ＣＨ2）nＯＲ’（但し、Ｒ’＝Ｈ、ＳｉＲ3、アルキル、フルオロアルキル、アリール、フルオロアリール、アシル、および、ｎ＝０〜５、好ましくはｎ＝１；
ａ＝結合なし、単結合またはＣＨ2、式１ｂではＣＨ2ＣＨ2でもあり得る；
ｂ＝結合なし、単結合またはＣＨ2；ａおよびｂは、ａおよびｂを含む部分が１，３−ジエンを含むように選択される；
Ｒ1＝−Ｈ、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、フルオロアリール、ＯＲ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＯＲ、−ＣＯＮＲ2；
Ｒ2＝−Ｈ、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、フルオロアリール、ＯＲ、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＯＮＲ2、−ＳＯ2ＯＲ、；
Ｒ＝Ｈ、分岐アルキルおよび直鎖アルキル、特に、メチル、エチル、プロピル、テキシル(thexyl)、ｔｅｒｔ−ブチル。
【０００８】
ａ、ｂまたはＸが、“結合なし(no bond)”を示す場合、これは、構造式において、ａ、ｂまたはＸと結合する２つの炭素原子がそれぞれ、結合していないことを意味する。しかし、ａおよびｂを含む部分が、１，３−ジエンを含むと仮定するので、ａおよびｂの両方が、“結合なし”であることは不可能である。
【０００９】
ａおよびｂを含む部分は、例えば、シクロブタジエン環、シクロペンタジエン環として、または開いた(open)１，３−ブタジエンとして、存在し得る；後者の場合、Ｒ1またはＲ2のいずれかは、末端炭素原子と結合し得る。
【００１０】
ＳｉＲ3基において、Ｒは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはテキシル残基である。
【００１１】
【化２】
更に好ましいものは、１，３−ジエンが、金属フラグメントＭＬnと結合している、式１’ａおよび１’ｂの薬剤および／またはそれらの塩類である：式中、
ｎは、２〜４の整数であり；
Ｍ＝Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｒｕ；かつ、
Ｌ＝ＣＯ、ＣＮ−Ｒ、ＣＮ、ＣＲ2、ＣＯＲ、Ｈａｌ、シクロペンタジエニル（Ｃｐ）、もしくは置換Ｃｐ誘導体、かつ、Ｒは、構造式１ａおよび１ｂについて記載したように選択される。
同一または異なるＬは、１つのＭと結合し得る。
金属フラグメントは、好ましくは、Ｆｅ（ＣＯ）3錯体である。
【００１３】
特に好ましいものは、構造式２、３、４ａ、４ｂまたは４ｃを有する薬剤である：
【００１４】
【化３】
式中、Ｆｅ（ＣＯ）3ユニットは、η4結合しており；
Ｘ＝Ｏ、ＣＨ2、または結合なし；かつ、
Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は、構造式１ａおよび１ｂの場合と同様に選択される。
【００１６】
構造式４ａおよび４ｂは、共鳴式である。４ｃは、４ｂから、正規の(formal)環を開環することによって得られ得る。
【００１７】
特に適しているものは、構造式５の薬剤である：
【００１８】
【化４】
式中、Ｘ＝Ｏ、ＣＨ2；
Ｙ＝アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、チミン、ブロモウラシル、プリン、またはピリミジン、およびそれらの誘導体、核塩基類、複素環類；
Ｒ1＝−Ｈ、−ＣＯ2Ｒ；かつ、
Ｒ2＝Ｈ、ＳｉＲ3、アルキル、フルオロアルキル、アリール、フルオロアリール、アシル。
【００２０】
本発明は、構造式５の物質、およびそれらの調製のための方法にも関する：
式中、
Ｒ2＝ＳｉＲ3、Ｘ＝Ｏ；
ＹおよびＲ1は、構造式５について記載したように選択され、かつ、Ｒは、構造式１ａおよび１ｂについて記載したように選択される。但し、これらの化合物およびそれらの調製のための方法は、Ｙがブロモウラシル、ウラシル、またはメチルウラシルであり、同時に、Ｒ2が、テキシル−（ＣＨ3）2Ｓｉであるならば、本発明の主題には含まれない。これらの場合、本発明は、対応する薬剤に関する。
【００２１】
特に、本発明は、以下の構造式の化合物に関する：
【００２２】
【化５】
【化６】
本発明は、構造式３５の化合物にも関する：
【００２５】
【化７】
本発明は、本発明による化合物のラセミ化合物および鏡像異性体にも関する。
【００２７】
本発明によれば、本発明による化合物および構造式１ａの化合物
【００２８】
【化８】
（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、ＮＲ、または結合なし；かつ、Ｙ、Ｚ、ａ、ｂ、Ｒ1、およびＲ2は、請求項１と同様に選択される）
は、骨髄もしくは他の造血器の悪性疾患、充実性腫瘍(solid tumors)、上皮性腫瘍(epithelial tumors)、良性もしくは半悪性短期増殖腫瘍(benign or semimalignant fast-proliferating tumors)、または皮膚病、特に、尋常性乾癬(psoriasis vulgaris)、ケロイドおよび基底細胞癌(basaliomas)、リンパ腫、特に、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫(Hodgkin's and non-Hodgkin lymphomas)、炎症、慢性炎症、細菌性疾患、および自己免疫疾患、の治療のための、ならびに、抗バクテリア、抗カビ(antimycotic)、抗原虫(antiprotozoan)、抗プラスモジウム(antiplasmodium)、抗寄生虫(antihelminthic)、または免疫抑制剤治療のための薬剤の調製のために使用される。
【００３０】
本発明による薬剤および化合物は、意外にも、病理学的に短期に増殖する組織(pathologically fast proliferating tissues)、特に、骨髄の治療に適しているが、上皮性腫瘍、または、特に脳腫瘍のような充実性腫瘍の治療にも適している。更に、記載した物質は、乾癬またはケロイドのような、皮膚の良性過剰増殖性疾患にも適用が広げられる。本発明の薬剤および物質は、高度増殖細胞の成長の選択的阻害に特に適していることを特徴とする。それにより、それらは、高度増殖細胞のアポトーシスを引き起こし、それによって、それらの破壊が引き起こされ、健康な細胞はごくわずかしか影響を受けない。
【００３１】
それら物質は、特に、膜を貫通することができ、それにより、細胞内の活性物質濃度が高くなる。従って、おそらく、それら物質の顕著な(pronounced)親油性により、高い有効性が得られる。それら物質は、シタラビンおよびフルダラビン(fludarabine)−５’ジヒドロゲン−ホスフェートのような、治療のために使用される、既に知られていたヌクレオシドアナログとは基本的に異なる。それらは、細胞成長抑止剤に対する、存在する耐性を破壊することができる。
【００３２】
本発明の薬剤および化合物は、腫瘍疾患および白血病の治療に特に適している。それらは、腫瘍細胞（BJAB細胞）から生成される永久細胞系だけでなく、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）に苦しむ患者の一次細胞においても、アポトーシス細胞死を引き起こす。よって、本発明による物質は、骨髄の腫瘍疾患に対して使用することができるが、上皮性腫瘍、肉腫または皮膚の悪性疾患等のような、異なる器官の腫瘍に対しても使用することができる。特に、それらの親油性により、開発された物質は、血液脳関門を通過することができ、それにより、それらは、髄芽腫または神経膠腫のような、悪性脳腫瘍のためにも使用され得ることが注目され得る。全般的に、本発明による物質は、骨髄もしくは他の造血器の悪性疾患、充実性腫瘍、上皮性腫瘍、良性もしくは半悪性短期増殖性皮膚病、特に、尋常性乾癬、ケロイドおよび基底細胞癌、ならびに、炎症および慢性炎症疾患の治療のために使用され得る。それらは、抗ウイルス、抗バクテリア、抗カビ、抗原虫、抗プラスモジウム、抗寄生虫、または免疫抑制剤治療にも適している。
【００３３】
図１Ａは、物質Ｎ７６（Ｒ1＝ＣＯ2Ｅｔ、Ｒ2＝テキシルジメチルシリル、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ブロモウラシル、の構造式５の化合物）、およびＮ６９（構造式６の化合物）が、培養培地において、２５μｍｏｌ／ｌの濃度で、６０〜７０％のＢＪＡＢ細胞においてアポトーシスを引き起こすことを示す。アポトーシスの測定は、アポトーシスに典型的であり、かつ、この形態の細胞死をネクローシスと区別する、個々の細胞レベルでのＤＮＡの分断(fragmentation)を検出する方法に基づく。よって、ＢＪＡＢ細胞は、２４時間、異なる濃度のＮ７６またはＮ６９によって処理された。コントロールは、相当する量の溶解剤エタノールを含んでいた。処理後、エスマン(Essmann)ら(2000)によって記載されたように、ヨウ化プロピジウムによって染色した後に、フローサイトメトリーによって定量することによって、ＤＮＡの分断を測定した。それらの値を、全細胞数(total population)±SDに対するアポトーシス細胞の％として示す（ｎ＝３）。
【００３４】
しかし、それら物質は、永久細胞系におけるだけでなく、ＡＬＬに苦しむ子供から直接得られるリンパ母細胞においても、プロアポトーシス活性を示す（図１Ｂ）。既に知られており、かつ、非常に広範に使用される化学療法薬剤エピルビシン(epirubicin)（Ｅと省略する）とは対照的に、物質Ｎ７６およびＮ６９は、患者の、治療に耐性を示す細胞においても、インビトロでアポトーシスを引き起こす（図１Ｂ）。この実験では、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）に苦しむ子供からのリンパ母細胞を単離し、かつ、細胞培養培地で希釈した後、２５μＭのＮ７６、２５μＭのＮ６９、またはポジティブコントロールとして、９μＭのエピルビシン（Ｅ）で、３６時間処理した。コントロールは、相当する量の溶解剤エタノールを含んでいた。処理後、エスマン(Essmann)ら(2000)によって記載されたように、ヨウ化プロピジウムによって染色した後に、フローサイトメトリーによって定量し、ＤＮＡの分断を測定した。それらの値を、全細胞数±SDに対するアポトーシス細胞の％として示す（ｎ＝３）。
【００３５】
アポトーシスの間、死のプログラムの間、内部から細胞を溶解するシステインプロテアーゼ、いわゆるカスパーゼの群（コーエン(Cohen)、1997）が、活性化される。本発明による物質の特異性を更に調べるために、カスパーゼ−３の処理および活性化が、ウエスタンブロットにおいて示された（図２）。よって、ＢＪＡＢ細胞を、異なる濃度のＮ７６で２４時間処理した。コントロールは、相当する量の溶解剤エタノールを含んでいた（Ｋｅ）。処理後、エスマン(Essmann)ら（2000）によって記載されたように、ウエスタンブロットにおいて、特異的免疫検出により、プロカスパーゼ−３のプロセシング(processing)を決定した。ＳＤＳポリアクリルアミドゲルにおけるプロカスパーゼ−３およびプロセシングされたサブユニットの位置を、図２の左の余白に水平のバーで示す。２５μｍｏｌ／ｌまたは５０μｍｏｌ／ｌの物質Ｎ７６を、ＢＪＡＢ細胞の培地へ添加することにより、これら細胞内でプロカスパーゼ−３のプロセシングが引き起こされる。対応するコントロール細胞とは対照的に、処理された細胞におけるカスパーゼ−３の活性サブユニットの特異的な免疫化学的検出が見られ得る。その結果は、本発明による物質が、アポトーシスカスケードを特異的に引き起こすことを明らかに示す。
【００３６】
造血システムの様々な悪性疾患の治療に対する、本発明による物質の有用性を、異なる疾患に苦しむ患者からの細胞において試験した。よって、異なる白血病に苦しむ患者からの細胞を単離し、細胞培養培地によって希釈した後、２５μMのＮ６９によって、３６時間処理した。コントロールは、相当する量の溶解剤エタノールを含んでいた。処理後、エスマン(Essmann)ら(2000)によって記載されたように、ヨウ化プロピジウムによって染色した後、フローサイトメトリーによって定量することにより、ＤＮＡの分断を測定した。その結果は、図３において見ることができる。測定された値を、全細胞数に対するアポトーシス細胞の％として示し、２回の(duplicate)実験からの平均値を示す。図３は、急性リンパ性白血病を再発した患者（ＡＬＬ−Ｒｅｚ）からの細胞、およびこの疾患（ＡＬＬ）の最初の徴候を示す患者からの細胞、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）に苦しむ患者からの細胞、および慢性骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）に苦しむ患者からの細胞のいずれにおいても、２５μｍｏｌ／ｌのＮ６９が、アポトーシス細胞死を引き起こすことを示す。
【００３７】
よって、Ｎ７６およびＮ６９とともに、一般構造式２の２つの物質が、ある種の腫瘍細胞、特に、幼児期のＡＬＬのもの、に対してだけでなく、他の異なる器官の悪性疾患に対しても有効な薬剤として提供される。要約すれば、図４は、確立された細胞成長抑止剤ドキソルビシン、シタラビン、およびフルダラビン−５’ジヒドロゲンホスフェートと比べて、物質Ｎ６９が、特に、一次ＡＬＬ細胞に対してインビトロではるかに良好なプロアポトーシス効果を示すことを示す。これらの実験において、１１人のＡＬＬ患者からの細胞を単離し、細胞培養培地で希釈した後に、２５μＭのＮ６９、２５μＭのＮ７６、または相当する量のシタラビン（ＡｒａＣ）、フルダラビン、もしくはドキソルビシンによって、３６時間処理した。コントロールは、相当する量の溶解剤エタノールを含んでいた。処理後、エスマン(Essmann)ら(2000)によって記載されたように、ヨウ化プロピジウムによって染色した後にフローサイトメトリーによって定量することにより、ＤＮＡの分断を測定した。Ｐ値を、対応のあるｔ検定(paired t test)から算出し、比較されるべき個々の対について直接、図４に示す。０．０５未満のＰ値は、統計学的に有意と考えられる。
【００３８】
新たに記載された物質の様々な成分の役割を更に特徴付けるために、鉄錯体化(iron-complexed)化合物Ｎ６９およびＦｅ（ＣＯ）3基を切断することによってＮ６９から得られ得る化合物を調製し、組み合わせた増殖および細胞死アッセイにおいて使用した。よって、ＢＪＡＢ細胞を、異なる濃度のＮ６９および鉄錯体を含まない対応する化合物によって、２４時間および７２時間処理した。コントロールは、相当する量の溶解剤エタノールを含んでいた。
【００３９】
処理後、ノイバウエル(Neubauer)計数チャンバーにおいて、細胞数をカウントし、死んだ細胞の数を、ウイダー(Wieder)ら(1995)によって記載されたように、トリパンブルー染色によってカウントした。図５Ａは、コントロール培地（白丸）、１０μＭのＮ６９（黒丸）、または２５μＭのＮ６９（白三角）とのインキュベーション後、２４時間および７２時間後の、生存細胞の総数（１０-5倍±ＳＤ）（ｎ＝３）を示す。図５Ｂは、各濃度において、これらの時間で決定された、死んだ細胞の割合を、％±ＳＤ（ｎ＝３）で示す。左欄は、脱錯体化(decomplexed)物質による処理後の結果を示し、右欄は、錯体化Ｎ６９に関する結果を示す。容易にわかるように、錯体化鉄は、物質の細胞死誘発活性において、重要な役割を果たす。錯体化鉄は、Ｎ６９の細胞死誘発効果の量・効果曲線(dose-effect curve)を、低濃度側へシフトさせる。２５μＭの鉄を含まない化合物が、７２時間後、約２０％の細胞においてのみ、細胞死を引き起こすのに対し、処理された細胞の約９０％は、２５μＭの鉄含有Ｎ６９の存在下で、既に２４時間後に死んでいた。対照的に、試験された物質はいずれも、１０μＭにおいて増殖を顕著に低下させ、２５μＭで完全に妨害するので、ヌクレオシドフラクションは、いくぶん、Ｎ６９の抗増殖性の原因となる(responsible)ものである（図５Ａ参照）。そのことは、本明細書が、活性に重要な２つの構造的特徴を有する、新たな種類の物質を記載することを意味する。但し、鉄錯体として適用されない本発明のそれら物質も、高い治療有効性を示すことが、注目され得る。
【００４０】
更なる態様において、新たに合成された炭素環式ヌクレオシドアナログＪＶ−２０６−１（構造式）について、プロアポトーシス活性が示される。図６Ａは、ＪＶ−２０６−１とのＢＪＡＢ細胞の４８時間のインキュベーション（３５）により、細胞死が引き起こされることを示す。更なる研究により、ＢＪＡＢ細胞は、ＪＶ−２０６−１によって、ミトコンドリアアポトーシスシグナル経路へ送られるという結果が得られた。これは、ウイダー(Wieder)らによって記載されたように、糸粒体特異的染色剤ＪＣ−１による細胞の染色によって示される。よって、ＪＶ−２０６−１との細胞のインキュベーションの結果、低い(reduced)ミトコンドリア膜ポテンシャル（ΔΨm）を有する細胞のフラクションが、濃度に依存して増加した。このことは、アポトーシスプロセス中のミトコンドリアの強い活性化を示す（図６Ｂ）。また、ＤＮＡの分断を、エスマン(Essmann)ら(2000)によって記載されたように、アポトーシスの特異的特徴として測定した。細胞の大部分は、２０μＭのＪＶ−２０６−１濃度において、アポトーシスによって死ぬ（図６Ｃ）。これらの実験において、アポトーシス細胞の割合は、全細胞数の２０％〜４８％であり、濃度およびインキュベーション時間に依存していた。
【００４１】
本発明による薬剤は、局所または静脈内に適用され得る。静脈内適用では、それら物質は、患者の血液量に基づいて、０．１〜１００μｇ／ｍｌの濃度範囲で投与される。それら物質は、最終調製物に基づいて、０．１〜５重量％の濃度で、冒された皮膚へ擦り込まれる。
【００４２】
本発明は、スキーム１〜５に要約される、本発明による化合物の合成方法にも関する。本発明の１つの態様では、その方法は、以下の段階を含む：
段階（ａ）：トリアルキルシリル試薬による反応による、グリコシド（好ましくは、グルコース誘導体）１２の、保護された化合物１３への転換；
段階（ｂ）：ミツノブ(Mitsunobu)条件下（アゾジカルボン酸ジエステル／トリアルキルホスファン）での、１３の、１つ以上のタイプ１４のエポキシドへの転換；
段階（ｃ）：テトラアルキルウレアのようなドナー共溶媒の存在下での、ＬｉＢｒを含むトルエン中での加熱による、１４（混合物としても）の環縮小による、タイプ１５のアルデヒドの形成；
段階（ｄ）：好ましくは、ウィッティヒ(Wittig)反応による、アルデヒド１５のオレフィン化による、タイプ１６のジエンの形成；
段階（ｅ）：Ｆｅ2（ＣＯ）9またはＦｅ（ＣＯ）3基を与え得る他の試薬を用いる、１６の錯体化による、１７の形成；
段階（ｆ）：ジアステレオ選択性鉄担持求核置換(diastereoselective iron-supported nucleophilic substitution)による、好ましくは、ルイス酸の存在下で、シリル化核塩基を用いる、核塩基またはＹ基（式５に記載）の導入（ヘスラー(Hessler) 1994）。
【００４３】
一般的な合成ルート（スキーム１）が開発され、エリック・ヘスラー(Erik Hessler)の論文（フランクフルト大学、１９９３年）およびアンドレ・マジャラニの学位論文（フランクフルト大学、１９９４年）の範囲内で公表された。段階（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）（タイプ１５（Ｒ3Ｓｉ＝テキシルジメチルシリル）のアルデヒド中間体の調製）は、文献から知られている方法に基づいている（レーンバーグ(Rehnberg)、1990）。ジアステレオマー副産物の分離は、１７、１８、または１９の段階において、クロマトグラフィーおよび／または結晶化によって行われる。
【００４４】
【化９】
【００４５】
タイプ５の化合物の調製において、Ｒ2基を変化させるために（スキーム２）：
（ｇ）１７のシリル基を、フッ化物で切断する；
（ｈ）フリーのＯＨ基を、再度エーテル化またはエステル化する；かつ、
（ｆ）ジアステレオ選択性鉄担持求核置換によって、好ましくは、ルイス酸の存在下で、シリル化核塩基を用いて、Ｙ基を再度導入する。
【００４６】
【化１０】
【００４７】
例えば、段階（ｆ）は、以下の反応を含み得る：
【００４８】
【化１１】
本発明は、薬剤として使用される、タイプ４４（Ｘ＝ＣＨ2のタイプ２、例えば化合物３５）の物質の合成方法（スキーム３）にも関する。それは、以下の段階を含む：
段階（ａ、ｂ、ｃ）：Ｃ−シリル化による、プロパギル(propargyl)アルコール３６のアセタール３７への転換、アルデヒドを形成するためのアルコールの酸化、および、アリルアルコールを用いる、酸性触媒によるアセタール化；
段階（ｄ）：ポーソン・カンド(Pauson-Khand)反応またはポーソン・カンド(Pauson-Khand)のような反応による、３７の環化；
段階（ｅ）：好ましくは、塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下での、水素化ホウ素ナトリウムによる、３８のジアステレオ選択性還元；
段階（ｆ、ｇ）：４０を形成するための脱シリル化(desilylation)およびアセチル化；
段階（ｈ）：核塩基または他の（求核性）Ｙ基（式５に記載）の、ジアステレオ選択性のＰｄ触媒による導入；
段階（ｉ、ｊ）：ヒドロキシアルデヒドの形成のための、酸性触媒によるアセタール加水分解、その後のＯＦ基のシリル化、エーテル化またはエステル化（Ｒ2の多様な導入）；
段階（ｋ）：好ましくは、ウィッティヒ(Wittig)反応による、アルデヒド４２のオレフィン化による、タイプ４３のジエンの形成（Ｒ1の多様な定義）；
段階（ｌ）：Ｆｅ2（ＣＯ）9またはＦｅ（ＣＯ）3基を与え得る他の試薬を用いる、４３のジアステレオ選択性錯体化による、４４の形成。
【００５０】
タイプ４２の中間体までの一般的な合成ルート（スキーム３）は、既に公表されている（J. ベルシキイ(Velcicky)、J. Lex, H.-G. Schmalz, Org. Lett. 2002、4、565−568）。段階（ａ）〜（ｄ）（ラセミのポーソン・カンド(Pauson-Khand)生成物３８の調製）は、文献の方法（N. ジェオン(Jeong)、B.Y. リー(Lee)、S.M. リー(Lee)、Y.K. チュン(Chung), S.-G. リー(Lee)、Tetrahedron Lett. 1993、34、4023）と同様に行った。
【００５１】
【化１２】
ポーソン・カンド(Pauson-Khand)生成物３８の完全な配置を確認するために、キロジェニック(chirogenic)段階（ｄ）を、エナンチオ選択的に（キラルなロジウムまたはイリジウム錯体の存在下で）行い得るか、または、生成物を、動的な光学分割(kinetic optical resolution)によって分割し得る（例えば、スキーム４に示されるように、オキサザボロリジンによる触媒作用を受ける（oxazaborolidine-catalyzed）ボラン還元による）。
【００５３】
【化１３】
【００５４】
本発明は、薬剤として使用される、タイプ５２の物質（Ｘ＝Ｏ、Ｚ＝ＣＨ2ＯＲ2のタイプ３、例えば化合物５３）の合成方法にも関する（スキーム５）。それは、以下の段階を含む：
段階（ａ、ｂ）：第一ＯＨ基のトリチル化、および、ピリジン中でのトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応による、リボノラクトン(ribonolactone)４５のトリチル保護(trityl-protected)エノールトリフラート４６への転換；
段階（ｃ）：ビニルスタナンまたはビニルボランとのＰｄ触媒によるカップリングによる、４７の形成；
段階（ｄ）：Ｆｅ2（ＣＯ）9またはＦｅ（ＣＯ）3を与え得る他の試薬を用いる、４７のジアステレオ選択性錯体化による、４８の形成；
段階（ｅ）：ジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いる、ラクトンの還元による、ラクトール４９の形成；
段階（ｆ）：酸性触媒によるトリチル切断およびＯＭｅ基によるＯＨ基の並行する置換（溶媒としてメタノール）；
段階（ｇ）：塩基性条件下でのＯＨ基のシリル化、エーテル化、またはエステル化（Ｒ2の多様な導入）；
段階（ｈ）：好ましくは、ルイス酸の存在下で、シリル化核塩基を用いる、ジアステレオ選択性鉄担持求核置換による、核塩基またはＹ基（式５に記載）の導入。
【００５５】
【化１４】
【００５６】
合成プロトコル：
１．（＋）−メチル−６−Ｏ−（ジメチルテキシルシリル）−α−Ｄ−グルコピラノシド（２１）
【００５７】
【化１５】
１００ｍｌシュレンク(Schlenk)フラスコにおいて、アルゴン雰囲気中で、４．７０ｇ（２４．２０ｍｍｏｌ）の（＋）−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシドを、無水(abs.)ピリジン３０ｍｌに溶解し、次いで、氷浴において０℃に冷却した。マグネチックスターラーおよびアルゴン向流(countercurrent)を用いて、５．０ｍｌ（２４．６０ｍｍｏｌ）のテキシルジメチルシリルクロライドを、シリンジで注入し、０℃で１時間、撹拌を続け、次いで、冷却槽を取り除いた。室温で更に２２．５時間後、それぞれ５０ｍｌのＭｅＯＨを２回添加した後、ロータリーエバポレーターにおいて、真空下で濃縮した。次いで、反応混合物を、２００ｍｌの酢酸エチルによって分離漏斗へ移し、１９０ｍｌのＨ2Ｏ、２０ｍｌの濃塩酸、および１５ｇのＮＨ4Ｃｌの溶液それぞれ１００ｍｌ、ならびに、それぞれ１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液によって、有機相を２回洗浄した。２×１００ｍｌの酢酸エチルで、水相を抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4によって乾燥させた。濾過後、ロータリーエバポレーターにおいて真空下で溶液を濃縮し、残渣を、１９０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製した。オイルポンプバキュームにおいて完全に乾燥した後、６．２７ｇ（７７％）の分析的に純粋なシリルエーテル２１を、無色の固体として得た。融点：88−89℃(酢酸エチル)、無色固体−TLC: 酢酸エチル、Rf = 0.34
- FT-IR (KBr): 3375 (s および br., O-H), 2958, 2902, 2876 (s,s,s, sat. C-H), 1466, 1379, 1251, 1152, 1118, 1081 (m,m,m,s,s,s), 1052 (s, C-O), 831, 778 (s,m)
- 1H NMR: (400 MHz, CD3OD): δ= 0.12 (Ψs, 6H, (CH3)2Si), 0.87 (Ψs, 6H, (CH3)2C), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H, (CH 3)2CH), 1.65 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, (CH3)2CH), 3.28 (Ψt, J = 8.9 Hz, 1H, 4-H), 3.35 (dd, 3J2,1 = 3.7 Hz, 3J2,3 = 9.7 Hz, 1H, 2-H), 3.39 (s, 3H, OMe), 3.51 (ddd, 3J5,6b = 2.1 Hz, 3J5,6a = 5.5 Hz, 3J5,4 = 9.9 Hz, 1H, 5-H), 3.60 (Ψt, J = 9.5 Hz, 1H, 3-H),3.75 (dd, 3J6a,5 = 5.5 Hz, 2J6a,6b = 11.2 Hz, 1H, 6-Ha), 3.89 (dd, 3J6b,5 = 2.1Hz, 2J6b,6a = 11.2 Hz, 1H, 6-Hb), 4.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H, 1-H)
−分析: C15H32O6Si (336.50) 計算(calc.): C:53.54 %, H: 9.58 %; 測定(found): C: 53.28 %, H: 9.88 %
【００５９】
２．混合物としてのタイプ２２および２３のエポキシドの調製
【００６０】
【化１６】
還流冷却器およびＨｇバブラーヘッドピース(bubbler headpiece)を備えた５００ｍｌの三口フラスコにおいて、１０．３５ｇ（３０．７６ｍｍｏｌ）のシリルエーテル２１および９．７０ｇ（３６．９８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスファンを、保護ガス下で、２５０ｍｌの無水ベンゼン中に添加し、強力なマグネチックスターラーによって、十分に溶解した。この溶液に、シリンジによって、５．３ｍｌ（３３．６６ｍｍｏｌ）のＤＥＡＤを、（アルゴン向流下で）添加し、４時間加熱して沸騰させる前、室温で反応を１時間続けた（３０分後、溶液は濁った）。室温に冷却した後、反応溶液を、分離漏斗へ移し、それぞれ２５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。２×３００ｍｌおよび１×１５０ｍｌのエーテルで、水相を抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4によって乾燥させた。濾過後、ロータリーエバポレーターにおいて、溶液を真空下で濃縮し、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2によってシリカゲルへ載せ、次いで、１９０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２＋１、次いで５＋３）。オイルポンプバキュームにおいて乾燥した後、８．７１ｇ（８９％）の無色の固体が得られた。それは、1Ｈ ＮＭＲからわかるように、（おそらく）４つの異性体エポキシドの混合物であった。主生成物は、分離用(preparative)ＨＰＬＣ（条件は下記参照）によって、分析的に純粋な状態の無色の固体として単離され得た。
【００６２】
未精製(raw)混合物：−TLC: ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=1+1, Rf = 0.34 および 0.41。−分析HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+6.67; MN ヌクレオシル(Nucleosil) 50−10; 2ml/分; 屈折計法; 保持時間: 3.21分, 3.43分, 4.20分, 5.13分
−分離用HPLC: ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+6.67; 0.1 L/分; RI 20.
−分析: C15H30O5Si (318.48); 計算: C:56.57%, H: 9.49%; 測定: C: 56.80%, H: 9.39%
【００６３】
主生成物：- TLC:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル= 1+1, Rf = 0.34.
−分析HPLC：ｎ−ヘキサン/酢酸エチル= 10+6.67; MNヌクレオシル50-10; 2ml/分; 屈折計法; 保持時間: 4.20 分
−分離用HPLC: ｎ−ヘキサン/酢酸エチル= 10+6.67; 0.1 l/分; RI 20. - FT-IR (KBr):
【数１】
−分析: C15H30O5Si (318.48); 計算: C:56.57%, H: 9.49%; 測定: C: 56.03%, H: 9.30%
【００６４】
３．（−）−（２Ｓ，５Ｓ）−（（ジメチルテキシルシリルオキシ）メチル）−２−メトキシ−２，５−ジヒドロフラン−４−カルバルデヒド(carbaldehyde)（２４）の調製
【００６５】
【化１７】
滴下漏斗、水分離器、および還流冷却器（Ｈｇバブラーヘッドピース付き）を備えた５００ｍｌの三口フラスコにおいて、３．６６ｇ（４２．１５ｍｍｏｌ）のＬｉＢｒ、および、バルブ管（４０−６０℃、約(ca.)２ｍｂａｒ）において新たに蒸留した５．１０ｍｌ（４２．４６ｍｍｏｌ）のテトラメチルウレアを、アルゴン雰囲気中でトルエンに加え、マグネチックスターラーを用いて、油浴中で加熱して還流させた。次いで、１５０ｍｌのトルエンに溶解した上記のエポキシド（２２、２３）の混合物３．１４ｇ（９．８６ｍｍｏｌ）を、２．５時間以内に沸騰している反応溶液へ滴下して加えた。反応を、更に３０分間続け、室温に冷却し、次いで、１７０ｍｌのエーテルを加えた。茶色の重合生成物を分離するために、５０ｇのシリカゲルによって混合物を濾過し、１５０ｍｌのトルエン／エーテル＝２＋１で残渣を洗浄し、ロータリーエバポレーターにおいて真空下で溶媒を除去した。茶色の油性の残渣を、２２０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６＋１）によって精製した。オイルポンプバキュームにおいて乾燥した後、２．２３ｇ（７５％）のアルデヒド２４を、分析的に純粋な赤茶色の油として得た。−TLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 4+1, Rf = 0.37
−旋光度:
【数２】
- FT-IR (フィルム):
【数３】
−分析: C15H28O4Si (300.47); 計算: C: 59.96%, H: 9.39%; 測定: C: 59.99%, H: 9.34%
【００６７】
４．（−）−（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（ジメチルテキシルシリルオキシ）メチル）−２−メトキシ−４−ビニル−２，５−ジヒドロフラン（２５）の調製
【００６８】
【化１８】
２５０ｍｌのシュレンク(Schlenk)フラスコ中で、１．８５ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを、アルゴン雰囲気中で５０ｍｌの無水ＴＨＦへ添加し、−４０℃に冷却した。マグネチックスターラーおよびアルゴン向流を用いて、３．０ｍｌ（４．８０ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中で１．６Ｍ）を、シリンジで注入し、３０分間反応を続け（黄色に変色）、−７８℃に冷却し、次いで、２０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した１．０１ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）のアルデヒド２４を、反応溶液へ添加した。溶液を、ゆっくり室温にすると（約４．５時間）、オレンジ色に変色し、それを、２００ｍｌのエーテルを用いて分離漏斗に移した。２００ｍｌの氷水を添加した後、相を分離し、有機相を、２００ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相を、１×２００ｍｌおよび２×１００ｍｌのエーテルで抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4によって乾燥させた。濾過後、ロータリーエバポレーターにおいて真空下で溶液を濃縮し、残渣を、６０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０＋１）。オイルポンプバキュームにおいて乾燥した後、０．９７４１ｇ（９７％）の分析的に純粋な２５が、無色の油として得られた。−TLC:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル=10+1, Rf = 0.32
−旋光度:
【数４】
- FT-IR (フィルム):
【数５】
−1H NMR: (270 MHz, C6D6):δ= 0.09 + 0.11 (s+s, それぞれ3H, (CH3)2Si), 0.89 (Ψs, 6H, (CH3)2C), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H, (CH 3)2CH), 1.63 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, (CH3)2CH), 3.29 (s, 3H, OMe), 3.58 (dd, 3J = 3.7 Hz, 2J =11.1 Hz, 1H, CH2O), 3.79 (Ψdd, 3J= 2.7 Hz, 2J = 10.9 Hz, 1H, CH2O), 4.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H, 2'-H(E)), 4.97 - 5.02 (m, 1H, 5-H), 5.02 (d, J = 17.7 Hz, 1H, 2'-H(Z)), 5.57 (Ψs, 1H, 3-H), 5.87 (Ψd, J = 4.0 Hz, 1H, 2-H), 6.20 (dd, 3J = 10.9 Hz, 3J1',2'(Z) = 18.1 Hz, 1H, 1'-H)
−13C NMR: (62.90 MHz, C6D6): δ = - 3.4, - 3.3 (それぞれq, (CH3)2Si), 18.7, 18.8 (それぞれq, (CH3)2CH), 20.5, 20.6 (それぞれq, (CH3)2C), 25.4 (s, Si-C), 34.6 (d, (CH3)2 CH), 53.3 (q, OCH3), 64.8 (t, CH2O), 85.6 (d, C-5), 108.6 (d, C-2), 117.6 (t, C-2'), 126.2 (d, C-3), 129.5 (d, C-1'), 143.5 (s, C-4)
−分析: C16H30O3Si (298.50); 計算: C: 64.38%, H:10.13%; 測定: C: 64.35%, H: 10.13%
【００７０】
５．（−）−（２’Ｓ，５’Ｓ）−３−Ｅ−（５’−（（ジメチルテキシルシリルオキシ）メチル）−２’−メトキシ−２’，５’−ジヒドロフラン−４−イル）アクリル酸エチルエステル（２６）の調製
【００７１】
【化１９】
還流冷却器およびＨｇバブラーヘッドピースを備えた２５０ｍｌの二口フラスコ中で、１．６４ｇ（５．４６ｍｍｏｌ）のアルデヒド２４および２．８５ｇ（８．１８ｍｍｏｌ）のエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラミン(ethoxycarbonylmethylenetriphenylphosphoranine)を、１００ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、マグネチックスターラーを用いて水浴中で加熱して沸騰させた。ＴＬＣ反応モニタリングにより、１時間後に、完全に転換したことが示されたので（条件は下記参照）、溶液を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターにおいて真空下で濃縮し、すぐにオイルポンプバキュームにおいて乾燥させた。残りの残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2を用いてシリカゲル上に載せ、８０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６＋１）、分析的に純粋な状態の黄色の油として、１．９２ｇ（９５％）のエステル２６を得た。−TLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 4+1, Rf = 0.39
−旋光度:
【数６】
−CD:Θ(λ) = +1631 (224.0 nm), - 16944 (253.5 nm), (ｎ−ヘキサン中でc = 0.002)
−UV (ｎ−ヘキサン): λmax(ε) = 253.5 nm (19913)
−FT-IR (フィルム):
【数７】
−1H NMR: (270 MHz, C6D6): δ = 0.04+0.06 (s+s, それぞれ3H, (CH3)2Si), 0.85 (Ψs, 6H, (CH3)2C), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 6H, (CH 3)2CH), 0.98 (t, J =7.1 Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.59 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, (CH3)2CH), 3.22 (s, 3H, OMe), 3.53 (dd, 3J = 3.2 Hz, 2J = 11.1 Hz,1H, CH2O), 3.65 (dd, 3J = 3.5 Hz, 2J = 11.1 Hz, 1H, CH2O), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.85-4.89 (m, 1H, 5'-H), 5.67 (Ψs, 1H, 3'-H), 5.75 (Ψd, J = 4.1 Hz, 1H, 2'-H),5.99 (d, J = 16.2 Hz, 1H, 2-H), 7.46 (d, J = 16.2 Hz, 1H, 3-H)
−13C NMR: (62.90 MHz, C6D6): δ= 3.5, - 3.4 (それぞれq, (CH3)2Si), 14.2 (q, CH3CH2O), 18.7 (q, (CH3)2CH), 20.5 (q, (CH3)2C), 25.4 (s, Si-C), 34.5 (d, (CH3)2 CH), 53.5 (q, OCH3), 60.4 (t, CH3 CH2O), 64.5 (t, CH2O), 85.4 (d, C-5'), 108.3 (d, C-2'), 122.5 (d, C-3'), 132.4 (d, C-3), 135.8 (d, C-2), 142.0 (s, C-4'), 165.9 (s, C-1)
−分析: C19H34O5Si (370.56); 計算: C: 61.58%, H: 9.25%; 測定: C: 61.77%, H: 9.27%
【００７３】
６．（−）−エンド−[１’，２’，３，４−η−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルテキシルシリルオキシ）メチル）−２−メトキシ−４−（ｓ−シス−ビニル）−２，５−ジヒドロフラン]トリカルボニルアイロン(tricarbonyliron)（２７）の調製
【００７４】
【化２０】
還流冷却器およびＨｇバブラーヘッドピースを備えた１００ｍｌの二口フラスコ中で、０．２４２５ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のビニルジヒドロフラン２５および０．４４ｇ（１．２１ｍｍｏｌ）のＦｅ2（ＣＯ）9を、アルゴン雰囲気中で、４００ｍｌの脱気したエーテル（塩基性Ａｌ2Ｏ3によって新たに濾過した）中に添加し、光を実質的に遮断して、加熱して沸騰させた（Ｆｅ3（ＣＯ）12の形成により、緑色に変色）。２時間後、アルゴン向流下で、０．１５ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のＦｅ2（ＣＯ）9を更に添加し、少量のエーテルですすぎ洗いして、ＴＬＣ（条件は下記参照）が、すべての鉄含有副産物（おそらく、η2−Ｆｅ（ＣＯ）4錯体）が消えたことを示すまで、還流下で溶液を加熱した（合計６．５時間後）。処理のために、ロータリーエバポレーターにおいて、反応溶液を、真空下で濃縮し、すぐにオイルポンプバキュームにおいて乾燥させ、次いで、酸素を厳しく排除して、少量のｎ−ヘキサンを用いてフラッシュカラムへ移し、アルゴン圧力下で、クロマトグラフィーに付した（９０ｇの脱気シリカゲル、Ｆｅ（ＣＯ）5およびＦｅ3（ＣＯ）12を除去するために最初にｎ−ヘキサン、次いで、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０＋１）。オイルポンプバキュームにおいて乾燥した後、０．３０９１ｇ（８７％）の未精製生成物が、赤茶色の油の状態で得られた。それは、1Ｈ ＮＭＲからわかるように、エンド(endo-)錯体２７およびそのエキソ(exo-)ジアステレオマーの７７：２３の割合の混合物であった。ジアステレオマー副産物を分離用ＨＰＬＣで分離して、０．１３１６ｇ（３７％）の錯体２７を、分析的に純粋な状態の赤茶色の油として単離することができた。
【００７６】
−TLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+1, Rf = 0.39
−分析HPLC:ｎ−ヘキサン／エーテル= 10+0.25; MNヌクレオシル50-10; 2ml/分; 屈折計法; 保持時間: 5.64分
−半分離(semiprep.)HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+0.3 ;10ml/分; RI 検出- 旋光度:
【数８】
−CD: Θ(λ) = 9215 (258.5 nm), + 1920(284.0 nm), - 7087 (320.0 nm), (CHCl3中でc = 0.010)
−UV (CHCl3): λmax(ε) = 289.0 nm (2554)
− FT-IR (フィルム):
【数９】
【数１０】
−1H NMR: (270 MHz, CDCl3): δ= - 0.15 (dd, 2J2'anti,2'syn = 2.3 Hz, 3J2'anti,1' = 8.6 Hz,1H, 2'-Hanti), 0.12+0.13 (s+s, それぞれ3H, (CH3)2Si), 0.86 (Ψs, 6H, (CH3)2C), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 6H, (CH 3)2CH), 1.55 - 1.71 (m, 特に3J2'syn,1' = 6.5 Hz, 2H, 2'-Hsyn, (CH3)2CH), 1.77 (Ψd, J = 3.0 Hz, 1H, 3-H), 3.42 (s, 3H, OMe), 3.73 (dd, 3J = 5.9Hz, 2J = 10.3 Hz, 1H, CH2O), 3.86 (dd, 3J = 3.6 Hz, 2J = 10.3 Hz, 1H, CH2O), 4.81 (Ψt, J = 4.8 Hz, 1H, 5-H), 5.40-5.41(m, 1H, 2-H), 5.44 (Ψt, J = 8.1 Hz, 1H, 1'-H)
−13C NMR: (100.61 MHz, CDCl3): δ= - 3.5, - 3.4 (それぞれq, (CH3)2Si), 18.6 (q, (CH3)2CH), 20.1, 20.3 (それぞれq, (CH3)2C), 25.2 (s, Si-C), 34.1 (d, (CH3)2 CH), 36.3 (t, C-2'), 56.1 (q, OCH3), 62.5 (d, C-3), 66.4 (t, CH2O), 74.4 (d, C-1'), 82.5 (d, C-5), 107.9 (d, C-2), 111.5 (s, C-4), 210.2 (br., Fe(CO)3)
−分析: C19H30FeO6Si (438.38); 計算: C: 52.06% H: 6.90%; 測定: C: 52.04%, H: 6.76%
【００７７】
７．（−）−エンド−[２，３，３’，４’−η−２’Ｓ，５’Ｓ）−３−Ｅ−（５’−（（ジメチルテキシルシリルオキシ）メチル）−２’−メトキシー２’，５’−ジヒドロフラン−４−イル）アクリル酸エチルエステル]トリカルボニルアイロン(tricarbonyliron)（２８）の調製
【００７８】
【化２１】
還流冷却器およびＨｇバブラーヘッドピースを備えた１００ｍｌの二口フラスコ中で、アルゴン雰囲気において、０．２４６７ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のエステル２６および０．３６ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＦｅ2（ＣＯ）9を、５０ｍｌの脱気したエーテル（塩基性Ａｌ2Ｏ3によって新たに濾過した）に加え、光を実質的に遮断して、加熱して沸騰させた（Ｆｅ3（ＣＯ）12の形成により、緑色に変色）。２時間後、アルゴン向流下で、０．１６ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のＦｅ2（ＣＯ）9を更に加え、少量のエーテルですすぎ洗いし、そして、ＴＬＣ（条件は下記参照）によって、すべての鉄含有副産物が消えたことが示されるまで、溶液を、還流下で加熱した（合計２８時間後）。不溶性Ｆｅx（ＣＯ）y錯体を分離するために、保護ガス下で、３０ｇのシリカゲルによって反応溶液を濾過し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１＋１によって、残渣を洗浄し、ロータリーエバポレーターにおいて、真空下で溶媒を除去した。次いで、酸素を厳しく排除して、黒っぽい油性の残渣を、少量のｎ−ヘキサンを用いてフラッシュカラムへ移し、アルゴン圧力下でクロマトグラフィーに付した（ヘキサン／酢酸エチル＝８＋１）。オイルポンプバキュームにおいて乾燥した後、０．３１１５ｇ（９２％）の未精製生成物が、赤茶色の油の状態で得られた。それは、1Ｈ ＮＭＲからわかるように、２８とそのエキソジアステレオマーとの７９：２１の割合の混合物であった。ジアステレオマー副産物の分離を、半分離(semipreparative)ＨＰＬＣ（条件は下記参照）によって行い、０．１９３８ｇ（５７％）のエンド錯体２８を、分析的に純粋な状態の赤茶色の油として得た。
【００８０】
−TLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+1, Rf = 0.29
−分析HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+0.5; MNヌクレオシル50-10; 2ml/分; 屈折計法;保持時間: 4.56分
−半分離HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+0.5; 10ml/分; RI検出-旋光度:
【数１１】
−CD:Θ(λ) =約- 25985 (256.0 nm),+ 11968 (314.5 nm), - 10338 (350.0 nm), + 1566 (402.5 nm), (CHCl3中でc= 0.011)
−UV (CHCl3):λmax(ε) = 301.0 nm (2883)
−FT-IR (フィルム): 3070 (w, unsat. C-H), 2959, 2867 (m,m, sat. C-H), 2063, 1986 (s, s および br.,
【数１２】
−1H NMR: (270 MHz, CDCl3): δ= 0.11+0.12 (s+s, それぞれ3H, (CH3)2Si), 0.59 (d, J = 7.5Hz, 1H, 2-H), 0.84 (Ψs, 6H, (CH3)2C), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 6H, (CH 3)2CH), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.62 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, (CH3)2CH), 2.03 - 2.04 (m, 1H, 3'-H), 3.42 (s, 3H, OMe), 3.78 (dd, 3J = 5.2 Hz, 2J = 10.5 Hz, 1H, CH2O), 3.88 (dd, 3J = 3.3 Hz, 2J = 10.5 Hz,1H, CH2O), 4.02 - 4.23 (m, 特に、J = 7.2Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.79 - 4.82 (m, 1H, 5'-H), 5.44 - 5.45 (m, 1H, 2'-H), 5.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 3-H)
−13C NMR: (100.61 MHz, CDCl3): δ= - 3.5 (q, (CH3)2Si), 14.2 (q, CH3CH2O), 18.5, 18.6 (それぞれq, (CH3)2CH), 20.2, 20.3 (それぞれq, (CH3)2C), 25.2 (s, Si-C), 34.1 (d, (CH3)2 CH), 43.4 (d, C-2), 56.2 (q, OCH3), 60.5 (t, CH3 CH2O), 63.1 (d, C-3'), 66.2 (t, CH2O), 75.4 (d, C-3), 82.6 (d, C-5'), 107.7 (d, C-2'), 110.1 (s, C-4'), 172.4 (s, C-1), 212 (br., Fe(CO)3)
−分析: C22H34FeO8Si (510.44); 計算: C: 51.77%, H: 6.71%; 測定: C: 51.97%, H: 6.57%
【００８１】
８．エキソ−[1",2",2',3'-η-(2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシ-5'-O-(ジメチルテキシルシリル)-3'-s-シス-ビニル-β-D-ウリジン]トリカルボニルアイロン]（２９）の調製
【００８２】
【化２２】
還流冷却器およびＨｇバブラーヘッドピースを備えた１００ｍｌのベークアウト(baked-out)三口フラスコ中で、０．３２６０ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の錯体２７および１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2（塩基性Ａｌ2Ｏ3によって新たに濾過して脱気した）を、酸素および湿気を厳しく排除して、０．５７１５ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の２，４−ビス（トリメチルシロキシ）ピリミジンへ添加し、マグネチックスターラーを用いて、加熱して沸騰させた。この溶液へ、１．７５ｍｌ（１．７５ｍｍｏｌ）のＳｎＣｌ4溶液（ヘプタン中１Ｍ）を、定量ポンプによって２時間以内に添加し、ＴＬＣ反応モニタリング（条件は下記参照）により、完全に転換したことが示された後、室温に冷却した。処理のために、２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2によって、溶液を分離漏斗へ移し、それぞれ１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液によって、直ちに洗浄した。２×５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2によって、水相を抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ2Ｓ０4によって乾燥させた。起こり得る酸化による脱錯体化を回避するために、わずかなオイルポンプバキュームを簡単に適用することにより、溶液を直ちに脱気し、次いで、アルゴンにより真空を解除した。濾過後、ロータリーエバポレーターにおいて真空下で濃縮し、オイルポンプバキュームにおいてすぐに乾燥させた。次いで、酸素を厳しく排除して、黄色の油性残渣をフラッシュカラムへ移し、アルゴン圧力下でクロマトグラフィーに付した（９０ｇの脱気したシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３＋２）。高真空中で乾燥した後、０．３６１７ｇ（９４％）の未精製生成物が、黄色の泡状で得られた。それは、1Ｈ ＮＭＲからわかるように、錯体２９とそのジアステレオマーとの８４：１６の割合の混合物であった。
【００８４】
ジアステレオマー副産物の分離を、半分離ＨＰＬＣ（条件は下記参照）によって行い、０．２５８８ｇ（６７％）の錯体２９および０．０４５１を、分析的に純粋な状態の黄色の凍った泡として得た。
【００８５】
−融点: 76 - 78°C (CH2Cl2), 黄色の固形状の泡
−TLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 1+1, Rf = 0.40
−分析HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+4.33; MN ヌクレオシル50-10; 2ml/min; 屈折計法; 保持時間: 4.65 分
−半分離HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+5; 10ml/分; RI検出−旋光度:
【数１３】
−CD:Θ(λ) = - 1079 (271.5nm), - 21924 (306.0 nm), (MeOH 中でc = 0.006)
−UV (MeOH): λmax(ε) = 260.0 nm (14251)
−FT-IR (KBr):
【数１４】
【数１５】
−1H NMR: (270 MHz, CDCl3): δ = - 0.03 (dd, 2J2''anti,2''syn = 2.4 Hz, 3J2''anti,1'' = 8.6 Hz, 1H, 2''-Hanti), 0.15+0.18 (s+s, それぞれ3H, (CH3)2Si), 0.86-0.88 (m, 12H, (CH3)2C, (CH 3)2CH), 1.63 (sept, J = 7.0 Hz, 1H, (CH3)2CH), 1.79 - 1.82 (m, 2H, 2'-H, 2''-Hsyn), 3.94 - 4.05 (m, 2H, 5'-H), 4.99 (Ψt, J = 3.8 Hz, 1H, 4'-H), 5.59 (Ψt, J = 7.8 Hz, 1H, 1''-H), 5.67 (dd, J =2.2 Hz, 3J5,6 = 8.2 Hz, 1H, 5-H), 6.15 (s, 1H, 1'-H), 7.85 (d, J =8.2 Hz, 1H, 6-H), 8.28 (ブロードなs, 1H, D2O 交換可能, N-H)
−13C NMR: (62.90 MHz, CDCl3): δ = - 3.4, - 3.3 (それぞれq, (CH3)2Si), 18.5, 18.6 (それぞれq, (CH3)2CH), 20.2, 20.3 (それぞれq, (CH3)2C), 25.5 (s, Si-C), 34.0 (d, (CH3)2 CH), 37.6 (t, C-2''), 58.2 (d, C-2'), 66.3 (t, C-5'), 75.6 (d, C-1''), 85.0 (d, C-4'), 90.4 (d, C-1'), 101.9 (d, C-5), 109.7 (s, C-3'), 140.3 (d, C-6), 150.2 (s, C-4), 163.0 (s, C-2), 209.3 (br., Fe(CO)3)
−MS: (MAT 8222, EI, 70 eV): m/z (%) = 518 (2) [M+], 490 (1) [M+- CO], 434 (40) [M+- 3xCO],349 (48) [M+- 3xCO, - テキシル]
−分析: C22H30FeN2O7Si (518.42); 計算: C: 50.97%, H: 5.83%, N: 5.40%; 測定: C: 50.95%, H: 5.67%, N: 5.66%.
【００８６】
９．エキソ−[1",2",2',3'-η-(2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシ-5'-O-(ジメチルテキシルシリル)-3'-s-シス-ビニル-β-D-チミジン]トリカルボニルアイロン（３０）の調製
【００８７】
【化２３】
Ｈｇバブラーを備えたベークアウト二口フラスコ中で、０．１０１９ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の錯体２８および５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2（塩基性Ａｌ2Ｏ3によって新たに濾過して脱気した）を、酸素および湿気を厳しく排除して、０．１８４２ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の５−メチル−２，４−ビス（トリメチルシロキシ）ピリミジンへ添加し、マグネチックスターラーを用いて、氷浴中で０℃に冷却した。定量ポンプによって、この溶液へ、０．７０ｍｌ（０．７０ｍｍｏｌ）のＳｎＣｌ4溶液（ヘプタン中で１Ｍ）を、１．５時間以内に添加し、ＴＬＣ（条件は下記参照）によって、転換をモニターし、次いで、フラスコの中身を、強く撹拌した飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１００ｍｌへ、移送(transferring)シリンジによって移した。次いで、２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2によって、溶液を分離漏斗へ移し、１００ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液によって、素早く洗浄した。残りの処理は、７．８．３．１段落に記載のものと同様に行った。乾燥剤からの濾過およびロータリーエバポレーターにおける真空下での溶媒の除去の後、酸素を厳しく排除して、残渣をフラッシュカラムへ移し、アルゴン圧力下でクロマトグラフィーに付した（８０ｇの脱気したシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３＋２）。オイルポンプバキュームにおいて乾燥した後、０．１２３７ｇ（１００％）の未精製生成物が、黄色の泡の状態で得られた。それは、1Ｈ ＮＭＲからわかるように、錯体３０とそのジアステレオマーとの５９：４１の割合の混合物であった。ジアステレオマー副産物の分離を、半分離ＨＰＬＣ（条件は下記参照）によって行い、０．０６１９ｇ（５０％）の錯体３０を、分析的に純粋な状態の黄色の凍った泡として得た。
【００８９】
錯体Ｅ１４：-融点: 74-77°C (subl., CH2Cl2), 黄色の固形状の泡
−TLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 1+1, Rf = 0.48
−分析HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+4.33; MNヌクレオシル50-10; 2ml/分;屈折計法;保持時間: 2.85分
−半分離HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+5; 10ml/分; RI検出-旋光度:
【数１６】
−CD:Θ(λ) =約- 9964 (241.5 nm), -12588 (257.0 nm), - 8268 (278.0nm), - 22366 (305.0 nm), (MeOH 中でc = 0.005)
−UV (MeOH):λmax(ε) = 266.0 nm (13387)
−FT-IR (KBr):
【数１７】
【数１８】
−1H NMR: (250 MHz, CDCl3): δ= 0.00 (dd, 2J2''anti,2''syn = 2.5 Hz, 3J2''anti,1'' = 8.7 Hz, 1H, 2''-Hanti), 0.16+0.17 (s+s, それぞれ3H, (CH3)2Si), 0.88 - 0.90 (m, 12H, (CH3)2C, (CH 3)2CH), 1.65 (sept, J = 6.9 Hz, 1H, (CH3)2CH), 1.79 - 1.83 (m, 特に、J = 2.5Hz, 2H, 2''-Hsyn, 2'-H), 1.92 (d, 4J = 1.2 Hz, 3H, 5-CH3), 3.84 (dd, 3J5'a,4' = 6.2 Hz, 2J5'a,5'b = 10.8 Hz, 1H, 5'-Ha), 3.98 (dd, 3J5'b,4' = 4.8 Hz, 2J5'b,5'a = 10.8Hz, 1H, 5'-Hb), 4.92 (Ψt, J = 5.2 Hz, 1H, 4'-H), 5.64 (Ψt, J = 7.9 Hz, 1H, 1''-H), 6.09 (s, 1H, 1'-H), 7.35 (d, 4J = 1.2 Hz, 1H, 6-H), 8.40 (ブロードなs, 1H, D2O 交換可能, N-H)
−13C NMR: (62.90 MHz, CDCl3): δ = - 3.3 (q, (CH3)2Si), 12.7 (q, 5-CH3), 18.5, 18.6 (それぞれq, (CH3)2CH), 20.2, 20.4 (それぞれq, (CH3)2C), 25.4 (s, Si-C), 34.0 (d, (CH3)2 CH), 37.6 (t, C-2''), 57.5 (d, C-2'), 66.3 (t, C-5'), 76.2 (d, C-1''), 84.5 (d, C-4'), 90.8 (d, C-1'), 109.8 (s, C-3'), 110.3 (s, C-5), 135.5 (d, C-6), 150.3 (s, C-4), 163.5 (s, C-2), 209.5 (br., Fe(CO)3). - MS: (MAT 8222, EI, 70 eV): m/z (%) = 532 (3) [M+], 504 (1) [M+- CO], 448 (40) [M+- 3xCO], 363 (50) [M+- 3xCO, - テキシル]
−分析: C23H32FeN2O7Si (532.45); 計算: C: 51.88%, H: 6.06%, N: 5.26%; 測定: C: 51.96%, H: 6.11%, N: 5.19%.
【００９０】
１０．エキソ−[2',2",3',3"-η-(3'-(3"(E)-アクリル酸エチルエステル-3-イル)-2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシ-5'-O-(ジメチルテキシルシリル)-f3b-D-ウリジン)]トリカルボニルアイロン(31)の調製
【００９１】
【化２４】
酸素および湿気を厳しく排除して、０．２４９５ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の２，４−ビス（トリメチルシロキシ）ピリミジン、０．１７７４ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のエステル２８、および８０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を、マグネチックスターラーを用いて、加熱して沸騰させた。定量ポンプによって、１．２０ｍｌ（１．２０ｍｍｏｌ）のＳｎＣｌ4溶液（ヘプタン中で１Ｍ）を、２時間以内に添加した。ＴＬＣ反応モニタリング（条件は下記参照）により、転換が完了したことが示された後、上記のように処理を行った。乾燥剤からの濾過およびロータリーエバポレーターにおける真空下での溶媒の除去後、酸素を厳しく排除して、残渣をフラッシュカラムへ移し、アルゴン圧力下でクロマトグラフィーに付した（８０ｇの脱気したシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１＋１）。オイルポンプバキュームにおいて乾燥した後、０．１９６８ｇ（９６％）の未精製生成物が、黄色の泡の状態で得られた。それは、1Ｈ ＮＭＲからわかるように、錯体３１とそのジアステレオマーとの８７：１３の割合の混合物であった。半分離ＨＰＬＣ（条件は下記参照）によって、ジアステレオマー副産物の分離を行い、０．１４９７ｇ（７３％）の錯体を、分析的に純粋な状態の黄色の凍った泡として得た。
【００９３】
−融点: 84-86℃(CH2Cl2), 黄色の固形状の泡
−TLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 1+1, Rf = 0.40
−分析HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+6.67; MN ヌクレオシル 50-10; 2ml/分; 屈折計法;保持時間: 3.75分
−半分離HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+6; 10ml/分; RI検出 − 旋光度:
【数１９】
−CD: Θ(λ) = 約- 10310 (272.5 nm),- 14553 (288.0 nm), - 2003 (316.5 nm), - 9848 (344.0 nm), +3878 (397.0 nm), (MeOH 中でc = 0.007)
−UV (MeOH): λmax(ε) = 300.0 (3042)
−FT-IR (KBr):
【数２０】
【数２１】
−1H NMR: (270 MHz, CDCl3): δ = 0.15+0.17 (s+s, それぞれ3H, (CH3)2Si), 0.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H, 2''-H), 0.85 - 0.87 (m, 12H, (CH3)2C, (CH 3)2CH), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.62 (sept, J = 6.8 Hz, 1H, (CH3)2CH), 2.10 (s, 1H, 2'-H), 3.99 - 4.04 (m, 2H, 5'-H), 4.06 - 4.25 (m, 特に J = 7.1 Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.98 (Ψt, J = 3.8 Hz, 1H, 4'-H), 5.69 (dd, J = 2.3 Hz, 3J5,6 = 8.1 Hz,1H, 5-H), 6.10 (dd, J = 0.7 Hz, 3J3'',2'' = 8.4 Hz, 1H, 3''-H), 6.11 (s, 1H, 1'-H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 6-H), 8.43 (ブロードなs, 1H, D2O 交換可能, N-H)
−13C NMR: (62.90 MHz, CDCl3): δ = - 3.4, - 3.2 (それぞれq, (CH3)2Si), 14.1 (q, CH3CH2O), 18.4, 18.5 (それぞれq, (CH3)2CH), 20.2, 20.3 (それぞれq, (CH3)2C), 25.4 (s, Si-C), 33.9 (d, (CH3)2 CH), 44.9 (d, C-1''), 58.6 (d, C-2'), 60.9 (t, CH3 CH2O), 66.1 (t, C-5'), 76.5 (d, C-3''), 85.1 (d, C-4'), 90.4 (d, C-1'), 102.0 (d, C-5), 108.2 (s, C-3'), 140.1 (d, C-6), 150.1 (s, C-4), 162.6 (s, C-2), 171.5 (s, C-1''), 209.5 (br., Fe(CO)3)
−MS: (MAT 8222, EI, 70 eV): m/z (%) = 590 (＜1) [M+], 545 (3) [M+- OCH2CH3], 506 (100) [M+- 3xCO], 421 (50) [M+- Fe(CO)3, - OCH2CH3]−分析: C25H34FeN2O9Si (590.48); 計算.: C: 50.85%, H: 5.80%, N: 4.74%; 測定: C: 50.64%, H: 5.86%, N: 4.70%
【００９４】
１１．エキソ−[2',2",3',3"-η-(3'-(3"(E)-アクリル酸エチルエステル-3-イル)-2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシ-5'-O-(ジメチルテキシルシリル)-f3b-D-チミジン)]トリカルボニルアイロン(32)の調製
【００９５】
【化２５】
上記のプロトコルと同様に、０．２９８８ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の５−メチル−２，４−ビス（トリメチルシロキシ）ピリミジン、０．１４６４ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のエステル２８、および７０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を、マグネチックスターラーを用いて、酸素と湿気とを厳しく排除して、加熱して沸騰させ、１．３０ｍｌ（１．３０ｍｍｏｌ）のＳｎＣｌ4溶液（ヘプタン中で１Ｍ）を、定量ポンプによって２時間以内に添加した。ＴＬＣ反応モニタリング（条件は下記参照）により、転換が完了したことが示された後、上記のように処理を行った。乾燥剤からの濾過およびロータリーエバポレーターにおける真空下での溶媒の除去後、酸素を厳しく排除して、残渣をフラッシュカラムへ移し、アルゴン圧力下でクロマトグラフィーに付した（８０ｇの脱気したシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１＋１）。オイルポンプバキュームにおいて乾燥した後、０．１６０９ｇ（９３％）の未精製生成物が、黄色の泡の状態で得られた。それは、1Ｈ−ＮＭＲからわかるように、錯体３２とジアステレオマーとの７０：３０の割合の混合物であった。半分離ＨＰＬＣ（条件は下記参照）によって、ジアステレオマー副産物の分離を行い、０．０９８３ｇ（５７％）の錯体３２を、分析的に純粋な状態の黄色の凍った泡として得た。
【００９７】
−融点: 81-84℃(CH2Cl2), 黄色の固形状の泡yellow solid foam
−TLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 1+1, Rf = 0.45
−半分離HPLC:ｎ−ヘキサン／酢酸エチル= 10+5; 10ml/分; RI検出 − 旋光度:
【数２２】
−CD: Θ(λ) = - 32856 (251.5 nm), - 2643 (316.5 nm), - 10309 (343.5 nm), + 3991 (397.0 nm), (MeOH中でc = 0.005)
−UV (MeOH): λmax(ε) = 259.5 (15053), λ(ε) = 305.0 (sh, 3032)
−FT-IR (KBr):
【数２３】
【数２４】
−1H NMR: (250MHz, CDCl3): δ= 0.15+0.17 (s+s, それぞれ3H, (CH3)2Si), 0.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H, 2''-H), 0.87 (s, 6H, (CH3)2C), 0.88 (d, J = 5.4 Hz, (CH 3)2CH), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H, OCH2CH 3), 1.64 (Ψquin, J = 6.8 Hz, 1H, (CH3)2CH), 1.92 (d, 4J = 1.2Hz, 3H, 5-CH3), 2.14 (s, 1H, 2'-H), 3.90 (dd, 3J5'a,4' = 5.7 Hz, 2J5'a,5'b = 10.9Hz, 1H, 5'-Ha), 4.01 (dd, 3J5'b,4' = 4.8 Hz, 2J5'b,5'a = 10.9 Hz, 1H, 5'-Hb), 4.06 - 4.23 (m, 特にJ = 7.1 Hz, 2H, OCH 2CH3), 4.92 (Ψt, J = 5.3 Hz, 1H, 4'-H), 6.04 (s, 1H, 1'-H), 6.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H, 3''-H), 7.36 (d, 4J = 1.2 Hz, 1H, 6-H), 8.41 (ブロードなs, 1H, D2O 交換可能, N-H)
−13C NMR: (62.90 MHz, CDCl3): δ = - 3.3 (q, (CH3)2Si), 12.7 (q, 5-CH3), 14.1 (q, CH3CH2O), 18.5, 18.6 (それぞれq, (CH3)2CH), 20.2, 20.3 (それぞれq, (CH3)2C), 25.4 (s, Si-C), 34.0 (d, (CH3)2 CH), 45.0 (d, C-2''), 58.1 (d, C-2'), 60.8 (t, CH3 CH2O), 66.1 (t, C-5'), 77.1 (d, C-3''), 84.7 (d, C-4'), 90.9 (d, C-1'), 108.3 (s, C-5), 110.4 (s, C-3'), 135.4 (d, C-6), 150.3 (s, C-4), 163.4 (s, C-2), 171.5 (s, C-1''), 209 (br., Fe(CO)3)
−MS: (MAT 8222, DCI ネガティブ, NH3): m/z (%) = 604 (20) [M+], 576 (15) [M+-CO], 548 (80) [M+- 2xCO], 265 (100) [M+- Fe(CO)3, - チミン-1-イル, - CO2Et, H]
−分析: C26H36FeN2O9Si (604.51); 計算: C: 51.66%, H: 6.00%, N: 4.63%; 測定: C: 51.82%, H: 6.07%, N: 4.54%
【００９８】
１２．エキソ−[2',2",3',3"-η-(3'-(3"-(E)-アクリル酸エチルエステル-3"-イル)-2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシ-5'-O-(ジメチルテキシルシリル)-β-D-シチジン)]トリカルボニルアイロン(6)の調製
【００９９】
【化２６】
還流冷却器、磁気撹拌棒、および吸引コックを備えた１００ｍｌの三口フラスコにおいて、０．５７０ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の錯体２８および０．６７２ｍｇ（２．６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）シトシンを、アルゴン雰囲気中で４０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、加熱して還流させた。４時間にわたって、１．００ｍｌのＴＯＳＯＴｆ（１．２４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を含む８ｍｌの無水ジクロロメタン溶液を、そこへ計量して供給し、次いで、反応混合物を、更に(for another hour)還流下で加熱した。冷却後、フラスコの中身を氷上に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加した。相が分離した後、有機相を水で洗浄し、水相を、ジクロロメタンで２回、再抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過した後、アルゴン雰囲気下でロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去した。残渣を、脱気したシリカゲル上での酢酸エチル：メタノール＝８：１の溶媒の脱気した混合物を用いる、アルゴン雰囲気下でのクロマトグラフィーに付した。生成物６は、凍った黄白色の泡として、１７１ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、２６％）の収量で得られた。
−ＴＬＣ：酢酸エチル：メタノール＝３０：１, Rf= 0.094
−1H NMR: (300MHz, CDCl3): δ = 0.12 (s, 3H, Si(CH3)), 0.14 (s, 3H, Si(CH3)), 0.68 (d, 1H, 2"-H, 3J2"H,3"H= 7.9Hz), 0.82 (s, 3H, SiC(CH3)), 0.83 (s, 3H, SiC(CH3)), 0.84 (_d, 6H, C(CH 3)2H, 3JC(CH 3)2H,C(CH3)2H = 6.9Hz), 1.22 (Ψt, 3H, CH 3CH2, 3JCH 3CH2,CH3CH 2 = 7.2Hz), 1.59 (Ψsept, 1H, C(CH3)2 H, 3JC(CH 3)2H,C(CH3)2H = 6.9Hz), 2.32 (s, 1H, 2'-H), 3.96 (Ψd, 2H, 5'H, 3J4'H,5'H= 4.3Hz), 4.06 (m, 1H, CH3CHaHb), 4.14 (m, 1H, CH3CHaHb), 4.95 (Ψt, 1H, 4'-H, 3J4'H,5'H= 4.3Hz), 5.64 (d, 1H, 5-H, 3J5H,6H= 7.4Hz), 6.00 (s, 非常にブロード, 2H, NH2), 6.04 (d, 1H, 3"H, 3J2"H,3"H= 7.9Hz), 6.06 (s, 1H, 1'H), 7.83 (d, 1H, 6-H, 3J5H,6H= 7.4Hz)
−13C NMR: (70MHz, CDCl3): −3.4 および −3.2 (Si(CH3)3), 14.1 (CH 3CH2), 18.5 および 18.6 (C(CH3)2H), 20.2 および 20.3 (SiC(CH3)2), 25.4 (SiC(CH3)2), 34.0 (C(CH3)2H), 44.6 (2"C), 60.4 (2'C), 60.7 (CH3 CH2), 66.2 (5'C), 76.3 (3"C), 85.1 (4'C), 91.8 (1'C), 93.6 (5C), 107.9 (3'C), 141.3 (6C), 155.8 (2C), 156.7 (4C), 171.8 (1"C)
【０１０１】
１３．エキソ−[1",2",2',3'-η-(2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシ-3'-s-シス-ビニル-β-D-ウリジン]トリカルボニルアイロン（３３）の調製
【０１０２】
【化２７】
Ｈｇバブラーヘッドピースを備えた１００ｍｌのシュレンク(Schlenk)フラスコ中に、０．２５１５ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の錯体２９を含む５０ｍｌの無水ＴＨＦを、保護ガス下で加え、氷浴によって０℃に冷却した。磁気によって撹拌した溶液へ、２．５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）のＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中で１Ｍ）を、アルゴン向流下で注入し、反応を２．５時間続けたところ、ＴＬＣ反応モニタリング（条件は下記参照）により、転換が完了したことが示された。処理のために、１００ｍｌの酢酸エチルによって、溶液を分離漏斗へ移し、そして１００ｍｌのＨ2Ｏを添加した。相が分離した後、１００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液によって、有機相を洗浄し、１００ｍｌの酢酸エチルによって、水相を抽出し、そして、合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。起こり得る酸化による脱錯体化を回避するために、わずかなオイルポンプバキュームを簡単に適用することにより、溶液を直ちに脱気し、次いで、アルゴンによって真空を解除した。濾過後、ロータリーエバポレーターにおいて真空下で溶液を濃縮し、オイルポンプバキュームにおいて簡単に乾燥させた。次いで、酸素を厳しく排除して、黄色の残渣をフラッシュカラムへ移し、アルゴン圧力下でクロマトグラフィーに付した（９０ｇの脱気シリカゲル、ｎ−ヘキサン／アセトン＝９＋１１）。高真空中で乾燥させた後、０．１８１２ｇ（９９％）の脱シリル化錯体３３が、黄色の固体の状態で得られ、次いで、それを、−２０℃で、ＣＨ2Ｃｌ2から再結晶させた。
−融点：: 118-120℃ (CH2Cl2), 黄色の固体
- TLC: ｎ−ヘキサン／アセトン= 1+1, Rf = 0.23
- CD:Θ(λ) = - 5451 (274.0 nm), 20501 (306.0 nm), (MeOH中でc = 0.006)
UV (MeOH): λmax(ε) = 258.5 nm (13326), λ(ε) = 300.0 nm (sh, 2384)
−FT-IR (KBr):
【数２５】
【数２６】
−1H NMR: (270 MHz, アセトン-d6): δ= 0.32 (dd, 2J2"anti,2"syn = 2.0 Hz, 3J2"anti,1" = 8.8 Hz, 1H, 2"-Hanti), 1.91 (dd, 2J2"syn,2"anti = 2.0 Hz, 3J2"syn,1" = 6.7 Hz, 1H, 2"-Hsyn), 2.32 (s, 1H, 2'-H), 3.94 (Ψdd, 3J5'a,4' = 4.3 Hz, 2J5'a,5'b = 11.9 Hz, 1H, 5'-Ha), 4.06 (Ψdd, 3J5'b,4' = 4.1 Hz, 2J5'b,5'a = 11.9 Hz, 1H, 5'-Hb), 4.57 (Ψt, J = 4.9 Hz, 既に一部が交換されているので積分できず, D2O 交換可能, O-H), 5.03 (Ψt, J = 3.8 Hz, 1H, 4'-H), 5.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 5-H), 6.01 (Ψt, J = 7.9 Hz, 1H, 1"-H), 6.31 (s, 1H, 1'-H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 6-H), 10.0 (ブロードなs, 既に一部が交換されているので積分できず, D2O 交換可能, N-H)
−MS: (MAT 8222, EI, 70 eV): m/z (%) = 376 (1) [M+], 348 (1) [M+- CO], 320 (1) [M+- 2xCO], 292 (1) [M+- 3xCO], 262 (35) [M+- 3xCO, -CH2OH, + H], 236 (10) [M+-ura., - CO, - H], 208 (18) [M+- ura., - 2xCO, - H], 180 (40) [M+- ura., 3xCO, - H]
−HRMS: (MAT 8222, 70 eV): 計算: 375.9994; 測定: 375.9977; C14H12FeN2O7 (376.11)
【０１０４】
１４．2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシ-3'-ビニル-β-D-ウリジン（３４）の調製
【０１０５】
【化２８】
１００ｍｌフラスコにおいて、０．１７１９ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の錯体３３を、３０ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、そしてＨ2Ｏを添加した。０℃に冷却した、磁気によって撹拌した溶液へ、２．１０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のＣｅ（ＮＨ4）2（ＮＯ3）6を添加し、そして反応を４５分間続けた（ＣＯが直ちに発生(evolution)）。処理のために、８０ｍｌの酢酸エチルによって、反応溶液を分離漏斗へ移し、そして１００ｍｌのＨ2Ｏを添加した。相が分離した後、１００ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液によって有機相を洗浄し、２×８０ｍｌの酢酸エチルによって水相を抽出し、そして合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。乾燥剤から濾過した後、ロータリーエバポレーターにおいて、真空下で溶液を濃縮し、次いで、オイルポンプバキュームにおいて乾燥させ、０．０５６ｇ（５２％）の生成物３４を、純粋な状態の無色の固体として得た。
−融点: 151℃(酢酸エチル、分解)
−FT-IR (KBr):
【数２７】
−1H NMR: (270 MHz, CD3OD): δ= 3.79 (Ψd, J = 12.5 Hz, 1H, 5'-Ha), 3.88 (Ψd, J = 12.2 Hz, 1H, 5'-Hb), 5.00 (s, 1H, 4'-H), 5.36 (d, J = 11.1 Hz, 1H, 2"-H(E)), 5.47 (d, J= 17.9 Hz, 1H, 2"-H(Z)), 5.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 5-H), 5.83 (s, 1H, 2'-H), 6.55 (dd, 3J1",2" = 11.3 Hz, 3J1",2"(Z) = 17.9 Hz, 1H, 1"-H), 6.84 (s, 1H, 1'-H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H, 6-H). C11H12N2O4 (236.23)
【０１０７】
１５．(5RS,8RS)-8-アリルオキシ-2-トリメチルシリル-7-オキサビシクロ-[3.3.0]オクト(oct)-1-エン-3-オン(rac-38)の調製
【０１０８】
【化２９】
乾燥脱気ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｌ）中のオクタカルボニルジコバルト（２５ｇ、６９ｍｍｏｌ）と４Åモレキュラーシーブズ（１０８ｇ）との撹拌した混合物へ、3,3-ジアリルオキシ1-プロピニルトリメチルシラン（３７）（１３．５２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、室温でアルゴン下で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、０℃より低温に冷却し（ＮａＣｌ氷浴）、共沸乾燥させた(azeotropically dried)トリメチルアミン-N-オキシド（４２ｇ、５６０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、フラスコを開いたままにして、５〜１０分間、反応溶液に空気を通した。次いで、溶液を室温にして、大気中で１５時間、撹拌を続けた。何らかの(some)シリカゲルによって濾過した反応混合物を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ＝１＋４）によって残渣を精製し、浅黄色の油として、１１．５６ｇ（７６％）の収量で、ｒａｃ−３８を得た（ジアステレオ選択性＞２４：１）。
【０１１０】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 5.93 (tdd, J1 = 5.4, J2= 17.2, J3 = 10.3, 1H, CH=CH2); 5.58 (s, 1H, H-8); 5.31 (tdd, J1 = 1.6, J2 = 17.2, J3 = 1.6, 1H, CH=CH-H trans); 5.22 (tdd, J1 = 1.2, J2 = 10.3, J3 = 1.8, 1H, CH=CH-H cis); 4.38 (dd, J1 = 6.6, J2 = 7.2, 1H, H-6); 4.29 (tdd, J1 = 1.4, J2 = 12.2, J3 = 5.6, 1H, CH 2-CH=CH2); 4.10 (tdd, J2 = 1.3, J3 = 12.5, J4 = 6.4, 1H, CH 2-CH=CH2); 3.46 (m, 1H, H-5); 3.42 (dd, J1 = 6.7, J2 = 6.2, 1H, H-6); 2.66 (dd, J1 = 17.6, J2 = 6.4, 1H, H-4); 2.10 (dd, J1 = 17.6, J2 = 3.6, 1H, H-4); 0.21 (s, 9H, SiCH3); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 213.4 (C3), 184.9 (C1), 137.6 (C2), 133.8 (CH=CH2), 118.2 (CH=CH2), 96.7 (C8), 71.0 (C6), 68.8 (CH2CH=CH2), 42.6 (C5), 41.8 (C4), -1.5 (SiC); FT-IR (ATR): 2954 (m, CH), 2896 (m, CH), 1703 (s, C=O), 1640 (s, C=C), 1410 (m), 1247 (s, C-O), 1126 (s), 1073 (s), 997 (s), 838 (s), 762 (s); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 253 (1) [M+1]+, 237 (2), 211 (15), 195 (20), 181 (21), 167 (8), 151 (20), 137 (7), 123 (32), 109 (9), 93 (17), 75 (44), 73 (100), 59 (11), 41 (21); HRMS (EI) C12H17O3Si: 計算 237.095 [M-15]+; 測定237.095.
【０１１１】
１６．(3RS,5RS,8RS)-8-アリルオキシ-2-トリメチルシリル-7-オキサビシクロ[3.3.0]オクト-1-エン-3-オル（ｒａｃ−３９）の調製
【０１１２】
【化３０】
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中のｒａｃ−３８（２．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（３．５４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液へ、ＮａＢＨ4（１．４８ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、少しずつ(in small portions)添加し、溶液を室温にして、水（１００ｍｌ）を添加することによって反応を終了させる(quenched)前に、撹拌を０．５時間続けた。１時間後、溶液を、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）と１０％ ＮａＨＣＯ3（ａｑ．）（１００ｍｌ）とに分配し、水相を、ＭＴＢＥ（３×１００ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機相を、１０％のＮａＨＣＯ3（ａｑ．）（１００ｍｌ）および飽和（ｓａｔ．）ＮａＣｌ（ａｑ．）（１００ｍｌ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥させ、濾過して、真空下で溶媒を除去し、無色の油として、ｒａｃ−３９（２．４６ｇ、９８％）を得た。それは、ＮＭＲからわかるように、更に精製する必要はなかったので、直接更に反応させた。
【０１１４】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 5.90 (tdd, J1 = 5.4, J2 = 17.2, J3 = 10.3, 1H, CH=CH2); 5.38 (s, 1H, H-8); 5.26 (tdd, J1 = 1.3, J2 = 17.2, J3 = 1.5, 1H, CH=CH-H trans); 5.17+5.16 (m+tdd, J1 = 1.1, J2 = 10.3, J3 = 1.8, 2H, H-3 + CH=CH-H cis); 4.20 (dd, J1 = J2 = 8.2, 1H, H-6); 4.19 (tdd, J1 = 1.4, J2 = 12.4, J3 = 5.3, 1H, CH 2-CH=CH2); 4.00 (tdd, J1 = 1.3, J2 = 12.4, J3 = 6.4, 1H, CH 2-CH=CH2); 3.42 (dd, J1 = J2 = 7.9, 1H, H-6); 3.20 (m, 1H, H-5); 2.69 (ddd, J1 = 12.1, J2 = 6.5, J3 = 6.0, 1H, H-4); 1.64 (Ψs, 1H, OH); 1.22 (ddd, J1 = 12.0, J2 = J3 = 8.6 Hz, 1H, H-4); 0.21 (s, 9H, SiCH3); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 156.8 (C1), 140.3 (C2), 134.3 (CH=CH2), 117.7 (CH=CH2), 97.3 (C8), 87.61 (C3), 72.1 (C6), 68.3 (CH2CH=CH2), 46.4 (C5), 43.9 (C4), -0.6 (SiC); FT-R (ATR): 3437 (m, OH), 2952 (s, CH), 2886 (m, CH), 1657 (m, C=C), 1408 (m), 1324 (s), 1245 (s, C-O), 1107 (s), 1064 (s), 989 (s), 834 (s), 753 (s); MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 253 (1) [M-1]+, 210 (3), 197 (22), 183 (20), 167 (17), 151 (19), 135 (11), 123 (20), 115 (7), 107 (18), 95 (16), 75 (46), 73 (100), 59 (10), 41 (21); HRMS (EI) C12H19O3Si: 計算 239.114 [M-15]+; 測定 239.110
【０１１５】
１７．（3RS,5RS,8RS）-8-アリルオキシ-7-オキサ-ビシクロ[3.3.0]オクト-1-エン-3-オル（ｒａｃ−３９’）の調製
【０１１６】
【化３１】
ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ（１：１９ ｖ／ｖ；約２０ｍｌ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１．１４ｇ）の撹拌した混合物へ、ｒａｃ−３９（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。茶色ではなかった反応混合物を、還流下で２時間加熱した。室温に冷却した後、水（１００ｍｌ）を添加し、そして溶液を、酢酸エチル（４×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２×１００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥させ、そして、濾過した溶液を、真空下で濃縮した。浅黄色の油として得られた生成物（ｒａｃ−３９’）（１．５９ｇ、８７％）は、直接更に反応させ得るほど純粋になった。それでもなお、分析試料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ＝１＋９）によって更に精製した。
【０１１８】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 5.85 (tdd, J1 = 5.4, J2 = 17.2, J3 = 10.3, 1H, CH=CH2); 5.70 (m, 1H, H-2); 5.36 (s, 1H, H-8); 5.22 (tdd, J1 = 1.2, J2 = 17.2, J3 = 1.6, 1H, CH=CH-H trans); 5.13 + 5.12 (m + tdd, J1 = 1.2, J2 = 10.3, J3 = 1.6, 2H, H-3 + CH=CH-H cis); 4.18 (dd, J1 = J2 = 8.2, 1H, H-6); 4.12 (tdd, J1 = 1.6, J2 = 12.6, J3 = 5.3, 1H, CH 2-CH=CH2); 3.96 (tdd, J1 = 1.6, J2 = 12.6, J3 = 6.1, 1H, CH 2-CH=CH2); 3.38 (dd, J1 = J2 = 7.1, 1H, H-6); 3.20 (m, 1H, H-5); 2.66 (ddd, J1 = 12.4, J2 = 6.3, J3 = 6.1, 1H, H-4); 2.11 (Ψs, 1H, OH); 1.29 (ddd, J1 = 12.3, J2 = J3 = 8.0, 1H, H-4); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 147.9 (C1), 134.0 (CH=CH2), 126.8 (C2), 117.3 (CH=CH2), 96.8 (C8), 82.2 (C3), 72.7 (C6), 67.8 (CH2CH=CH2), 44.9 (C5), 42.9 (C4); FT-IR (ATR): 3396 (w, OH), 2920 (s, C-H), 2851 (m, C-H), 1646 (w, C=C), 1458 (m), 1326 (m), 1295 (m, C-O), 1149 (m), 1033 (s), 985 (s), 823 (s), 775 (m); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 183 (4) [M+1]+, 152 (20), 125 (13), 110 (40), 95 (82), 83 (64), 69 (60), 66 (98), 55 (100).
【０１１９】
１８．(3RS,5RS,8RS)-3-アセトキシ-8-アリルオキシ-7-オキサビシクロ[3.3.0]オクト-1-エン（ｒａｃ−４０）の調製
【０１２０】
【化３２】
アルゴン下で撹拌したＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中のｒａｃ−３９’（２．３８ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２．３ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１９６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物へ、無水酢酸（２．７ｍｌ、２８．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（ａｑ．）（５０ｍｌ）を、反応混合物へ添加し、そして、水相を、ＣＨ2Ｃｌ2（３×８０ｍｌ）で抽出した。有機相を、ＮａＨＣＯ3（ａｑ．）（２×１００ｍｌ）およびＮａＣｌ（１００ｍｌ）の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥させ、そして、真空下で溶媒を除去した。茶色の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ＝１＋４）によって精製し、無色の油として、ｒａｃ−４０を得た（２．８９ｇ、９９％）。
【０１２２】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 5.95 (m, 1H, H-3); 5.87 (tdd, J1 = 5.4, J2 = 17.2, J3 = 10.3, 1H, CH=CH2); 5.73 (m, 1H, H-2); 5.41 (s, 1H, H-8); 5.26 (tdd, J1 = 1.2, J2 = 17.2, J3 = 1.6, 1H, CH=CH-H trans); 5.17 (tdd, J1 = 1.3, J2 = 10.3, J3 = 1.6, 1H, CH=CH-H cis); 4.25 (dd, J1 = J2 = 8.0, 1H, H-6); 4.18 (tdd, J1= 1.6, J2 = 12.4, J3 = 5.4, 1H, CH 2-CH=CH2); 3.96 (tdd, J1 = 1.4, J2 = 12.4, J3 = 6.1, 1H, CH 2-CH=CH2); 3.44 (dd, J1 = J2 = 7.91, 1H, H-6); 3.32 (m, 1H, H-5); 2.77 (ddd, J1 = 12.7, J2 = J3 = 6.8, 1H, H-4); 2.03 (s, 1H, CH 3COO); 1.50 (ddd, J1 = 12.7, J2 = J3 = 7.7, 1H, H-4); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 170.0 (C=O), 150.2 (C1), 134.2 (CH=CH2), 122.6 (C2), 117.4 (CH=CH2), 96.8 (C8), 84.1 (C3), 72.6 (C6), 68.0 (CH2CH=CH2), 45.0 (C5), 39.0 (C4), 21.1 (CH3COO); FT-IR (ATR): 2973 (m, C-H), 2932 (m, C-H), 2887(m, C-H), 1732 (s, C=O), 1444 (w), 1426 (w), 1362 (s), 1295 (m, C-O), 1232 (s, C-O), 1152 (s), 1065 (s), 1023 (s), 991 (s), 891 (s), 826 (m), 782 (w); MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 225 (2) [M+H]+, 182 (5), 167 (42), 150 (8), 142 (13), 134 (27), 124 (32), 111 (25), 95 (52), 94 (100), 93 (26), 83 (18), 79 (38), 67 (45), 66 (74), 57 (12), 55 (42), 53 (18)
【０１２３】
１９．ピリミジンン核塩基のＰｄ触媒による導入のための一般的プロトコル
【０１２４】
【化３３】
乾燥脱気ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中のピリミジン核塩基（１．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０ｍｇ、鉱油中に６０％まで（〜60%）分散）の撹拌した懸濁液を、アルゴン下で３０分、７０℃で加熱し、ほぼ透明な溶液を形成する。室温に冷却した後、Pd(PPh3)4 (58 mg、約5 mol%)、PPh3 (29 mg、11 mol%)、および酢酸アリルｒａｃ−４０（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）の溶液を添加する。次いで、溶液を、アルゴン下で１５時間、７０℃で加熱する。その後、混合物を、室温に冷却した後、何らかのシリカゲルによって濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）で希釈した。飽和水性ＮａＣｌ（４×２０ｍｌ）によって洗浄した後、ＭｇＳＯ4によって乾燥させ、そして真空下で溶媒を除去する。未精製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ）＝１：９〜２：１）によって精製する。
【０１２６】
２０．(1RS,3aRS,5RS)-1-(1-アリルオキシ-3,3a,4,5-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]フラン-5-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン（ｒａｃ−４１ａ）の調製
１ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４１ａが、白黄色の固体として得られた（１８８ｍｇ、６６％）。その物質は、Ｐｈ3Ｐ＝Ｏである不純物をわずかに含んでいた（＜３％）。
【０１２７】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 10.09 (Ψs, 1H, NH); 7.17 (d, J = 8.0, 1H, H-6'); 6.04 (dd, J1 = 7.2, J2 = 8.7, 1H, H-3); 5.86 (tdd, J1 = 5.4, J2 = 17.2, J3 = 10.4, 1H, CH=CH2); 5.70 (d, J = 8.0, 1H, H-5'); 5.57 (m, 1H, H-2); 5.43 (s, 1H, H-8); 5.23 (tdd, J1 = 1.2, J2 = 17.2, J3 = 1.6, 1H, CH=CH-H trans); 5.13 (tdd, J1 = 1.1, J2 = 10.3, J3 = 1.6, 1H, CH=CH-H cis); 4.24 (dd, J1 = J2 = 7.4, 1H, H-6); 4.05 (tdd, J1 = 1.6, J2 = 12.7, J3 = 5.4, 1H, CH 2-CH=CH2); 4.04 (tdd, J1 = 1.3, J2 = 12.6, J3 = 6.1, 1H, CH 2-CH=CH2); 3.47 (dd, J1 = J2 = 7.6, 1H, H-6); 3.44 (m, 1H, H-5); 2.84 (ddd, J1 = 12.5, J2 = 7.0, J3 = 6.8, 1H, H-4); 1.37 (ddd, J1 = 12.5, J2 = 8.3, J3 = 7.6, 1H, H-4); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 163.5 (C4'), 152.4 (C1), 150.8 (C2'), 140.4 (C6'), 133.8 (CH=CH2), 120.6 (C2), 117.5 (CH=CH2), 103.0 (C5'), 96.2 (C8), 71.8 (C6), 67.9 (CH2CH=CH2), 65.5 (C3), 45.4 (C5), 40.4 (C4); FT-IR (ATR): 3180 (w, N-H), 3051 (w, N-H), 2970 (w, C-H), 2886 (w, C-H), 1681 (m, C=O), 1626 (w, C=C), 1456 (m), 1375 (m), 1296 (w), 1242 (m, C-O), 1060 (m), 989 (m), 812 (w), 760 (w); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 277 (8) [M+1]+, 276 (5) [M]+, 247 (12), 235 (9), 219 (78), 205 (100), 189 (6), 177 (7), 164 (13), 162 (38), 134 (52), 119 (37), 113 (23), 91 (13), 79 (57), 67 (15), 53 (11)
【０１２８】
２１．(1RS,3aRS,5RS)-1-(1-アリルオキシ-3,3a,4,5-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]フラン-5-イル)-5-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン（ｒａｃ−４１ｂ）の調製
２ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４１ｂが６３％の収率で得られた。
【０１２９】
融点= 164-166℃(EtOAc/Hex); 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 8.63 (Ψs, 1H, NH); 6.96 (dq, J1= 1.3, J2 = 1.0, 1H, H-6'); 6.04 (dddd, J1 = 2.2, J2 = 1.3, J3 = 6.8, J4 = 8.5, 1H, H-3); 5.91 (tdd, J1 = 5.4, J2 = 17.2, J3 = 10.3, 1H, CH=CH2); 5.60 (m, 1H, H-2); 5.50 (s, 1H, H-8); 5.29 (tdd, J1 = 1.2, J2 = 17.2, J3 = 1.6, 1H, CH=CH-H trans); 5.20 (tdd, J1 = 1.3, J2 = 10.3, J3 = 1.7, 1H, CH=CH-H cis); 4.30 (dd, J1 = J2 = 8.1, 1H, H-6); 4.20 (tdd, J1 = 1.6, J2 = 12.6, J3 = 5.4, 1H, CH 2-CH=CH2); 4.04 (tdd, J1 = 1.3, J2 = 12.6, J3 = 6.1, 1H, CH 2-CH=CH2); 3.53 (dd, J1 = J2 = 7.8, 1H, H-6); 3.45 (m, 1H, H-5); 2.86 (ddd, J1 = 12.4, J2 = 7.0, J3 = 6.8, 1H, H-4); 1.91 (d, J = 1.0, 1H, CH3); 1.42 (ddd, J1 = 12.4, J2 = J3 = 7.7, 1H, H-4); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 163.4 (C4'), 152.3 (C1), 150.5 (C2'), 136.1 (C6'), 134.0 (CH=CH2), 120.9 (C2), 117.7 (CH=CH2), 111.7 (C5'), 96.4 (C8), 72.01 (C6), 68.1 (CH2CH=CH2), 65.4 (C3), 45.5 (C5), 40.5 (C4), 12.5 (CH3); FT-IR (ATR): 3171 (w, N-H), 3052(w, N-H), 2923 (w, C-H), 2887 (w, C-H), 1682 (s, C=O), 1467 (m), 1364 (m), 1297 (m, C-O), 1246 (m, C-O), 1061 (m), 989 (m), 825 (m), 728 (w); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 249 (1), 221 (2), 207 (20), 191 (5), 179 (4), 165 (7), 153 (8), 141 (6), 133 (10), 126 (17), 111 (14), 105 (18), 98 (21), 97 (42), 91 (23), 85 (17), 83 (35), 71 (23), 70 (28), 69 (48), 57 (62), 55 (100)
【０１３０】
２２．(1RS,3aRS,5RS)-1-(1-アリルオキシ-3,3a,4,5-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]フラン-5-イル)-5-ブロモ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(rac-41c)の調製
２ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４１ｃが、収率８３％で得られた。
【０１３１】
融点156-158℃; 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 8.81 (Ψs, 1H, NH); 7.47 (s, 1H, H-6'); 6.03 (m, 1H, H-3); 5.89 (tdd, J1 = 5.4, J2 = 17.1, J3 = 10.2, 1H, CH=CH2); 5.60 (m, 1H, H-2); 5.51 (s, 1H, H-8); 5.28 (tdd, J1 = 1.2, J2 = 17.1, J3 = 1.5, 1H, CH=CH-H trans); 5.18 (tdd, J1 = 1.2, J2 = 10.2, J3 = 1.5, 1H, CH=CH-H cis); 4.29 (dd, J1 = J2 = 7.8, 1H, H-6); 4.21 (tdd, J1 = 1.5, J2 = 12.7, J3 = 5.4, 1H, CH 2-CH=CH2); 4.18 (tdd, J1 = 1.3, J2 = 12.7, J3 = 5.4, 1H, CH 2-CH=CH2); 3.54 (dd, J1 = 7.8, J2 = 7.6, 1H, H-6); 3.45 (m, 1H, H-5); 2.90 (ddd, J1 = 12.4, J2 = J3 = 6.8, 1H, H-4); 1.42 (ddd, J1 = 12.4, J2 = 8.3, J3 = 8.8, 1H, H-4); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 159.0 (C4'), 152.6 (C1), 150.0 (C2'), 140.0 (C6'), 133.7 (CH=CH2), 120.2 (C2), 117.3 (CH=CH2), 97.1 (C5'), 96.1 (C8), 71.6 (C6), 67.7 (CH2CH=CH2), 65.8 (C3), 45.3 (C5), 40.4 (C4); FT-IR (ATR): 3167 (w, N-H), 3046 (w, N-H), 2975 (w, C-H), 2885 (w, C-H), 2829 (w, CH), 1691(s, C=O), 1615 (m, C=C), 1441 (m), 1338 (w), 1296 (w, C-O), 1242 (m, C-O), 1061 (w), 990 (m), 820 (w), 750 (m); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 356(4) [81BrM]+, 354 (4) [79BrM]+, 327 (5), 325 (6), 299 (40), 297 (41), 285 (13), 283 (12), 277 (12), 254 (7), 242 (9), 240 (12), 228 (4), 226 (7), 214 (10), 212 (10), 193 (13), 191 (14), 165 (11), 149 (5), 147 (8), 135 (55), 119 (51), 107 (29), 95 (14), 93 (21), 91 (23), 81 (31), 79 (100), 77 (34), 67 (17), 66 (18), 65 (18), 57 (4), 55 (8), 53 (13); HRMS (EI) C14H15BrN2O5: 計算 354.022 [79BrM]+; 測定: 354.021.
【０１３２】
２３．(1RS,3aRS,5RS)-9-(1-アリルオキシ-3,3a,4,5-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]フラン-5-イル)-9H-プリン-6-イルアミン(rac-41d)の調製
【０１３３】
【化３４】
乾燥脱気ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中のアデニン(1.022g、7.5mmol)と無水Cs2CO3 (2.47g、7.5mmol)との懸濁液を、アルゴン下で５０℃で４５分間攪拌した。室温に冷却した後、ｒａｃ−４０（１．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（５ｍｌ）、ならびにＰｈ3Ｐ（１４５ｍｇ、１１ ｍｏｌ％）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２９０ｍｇ、５ ｍｏｌｅ ％）を添加し、得られた混合物を、５０℃で１５時間攪拌した。室温に冷却した後、何らかのシリカゲルによって、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて反応混合物を濾過した。濾過物を、飽和ＮａＣｌ溶液（４×１００ｍｌ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９＋１）によって残渣を精製し、黄色のワックスとして、純粋なｒａｃ−４１ｄを、収率７３％で得た。
【０１３５】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 8.29 (s, 1H, H-2'); 7.47 (s, 1H, H-8'); 6.42 (Ψs, 2H, NH2); 6.04 (tdd, J1 = 2.0, J2 = 7.3, J3 = 8.6, 1H, H-3); 5.90 (dddd, J1 = 5.4, J2 = 6.1, J3 = 17.1, J4 = 10.2, 1H, CH=CH2); 5.83 (m, 1H, H-2); 5.51 (s, 1H, H-8); 5.26 (tdd, J1 = 1.4, J2 = 17.1, J3 = 1.8, 1H, CH=CH-H trans); 5.17 (tdd, J1 = 1.2, J2 = 10.2, J3 = 1.8, 1H, CH=CH-H cis); 4.29 (dd, J1 = J2 = 7.1, 1H, H-6); 4.19 (tdd, J1 = 1.5, J2 = 12.6, J3 = 5.4, 1H, CH 2-CH=CH2); 4.03 (tdd, J1 = 1.2, J2 = 12.6, J3 = 6.1, 1H, CH 2 -CH=CH2); 3.56 (dd, J1 = 7.1, J2 = 7.5, 1H, H-6); 3.51 (m, 1H, H-5); 2.99 (ddd, J1 = 12.4, J2 = 7.1, J3 = 6.6, 1H, H-4); 1.75 (ddd, J1= 12.4, J2 = 8.6, J3 = 9.1, 1H, H-4); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 155.8 (C6'), 152.9 (C2'), 151.9 (C1), 149.5 (C4'), 138.2 (C8'), 133.9 (CH=CH2), 121.3 (C2), 119.6 (C5'), 117.6 (CH=CH2), 96.5 (C8), 72.0 (C6), 68.1 (CH2CH=CH2), 64.1 (C3), 45.9 (C5), 41.9 (C4); FT-IR (ATR): 3315 (m, N-H), 3162 (m, N-H), 2970 (w, C-H), 2918 (w, C-H), 2887 (w, C-H), 1644 (s, C=C), 1596 (s), 1571 (m), 1471 (m), 1413 (m), 1327 (m), 1299 (m), 1247 (m, C-O), 1061 (m), 989 (m), 831 (w), 797 (w), 722 (m); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 299 (3) [M]+, 258 (61), 242 (57), 228 (9), 212 (16), 200 (15), 164 (63), 136 (100), 135 (63), 123 (17), 108 (21), 95 (18), 79 (39), 67 (18), 55 (18), HRMS (EI) C15H17N5O2: 計算 299.138 [M]+, 測定: 299.139.
【０１３６】
２５．タイプ４１’の生成物の加水分解および保護の一般的プロトコル
【０１３７】
【化３５】
ｒａｃ−４１’（１ｍｍｏｌ）およびＰｙＨ+ＴｓＯ-（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含む含水アセトン（１０ｍｌ）の溶液を、３時間、加熱還流させる。次いで、真空下で溶媒を除去し、フラスコにアルゴンを流す。残渣を乾燥ピリジン（３ｍｌ）へ溶解し、クロロトリアルキシラン（１．５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１５時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ．）（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）とに溶液を分配する（室温で３０分間攪拌）。次いで、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）によって水相を抽出し、合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ3（４０ｍｌ）およびＮａＣｌ（４０ｍｌ）の飽和水溶液で洗浄する。乾燥させた（ＭｇＳＯ4）後、溶液を真空下で濃縮し、未精製生成物（ｒａｃ−４２’）をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０１３９】
２６．(3RS,5RS)-5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]-3-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)シクロペント-1-エンカルバルデヒド(enecarbaldehyde)(rac-42a)の調製
【０１４０】
【化３６】
０．５ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４１ａおよびテキシルジメチルシリルクロライドから始めて、収率８０％で、黄色っぽい白色固体として、ｒａｃ−４２ａが得られた（プロトコル２５による）。
【０１４２】
融点: 191℃(dec.); 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 9.85 (s, 1H, HC=O), 8.78 (Ψs, 1H, NH), 7.47 (d, J1 = 8.0, 1H, H-6'), 5.56 (dd, J1= J2= 2.2, 1H, H-2), 5.90 (dddd, J1 = J2 = 2.2, J3 = 9.5, J4 = 7.1, 1H, H-3), 5.71 (dd, J1= 8.0, J2 = 2.4, 1H, H-5'), 4.27 (dd, J1 = 10.0, J2 = 3.0, 1H, SiOCH a), 3.58 (dd, J1 = 10.0, J2 = 2.5, 1H, SiOCH b), 3.18 (m, 1H, H-5), 2.79 (ddd, J1 = 14.2, J2 = J3 = 9.5, 1H, H-4), 1.82 (ddd, J1 = 14.2, J2 = J3 = 7.5, 1H, H-4), 1.56 (septet, J = 6.8, 1H, Me2CH), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 6H, (CH 3)2CH), 0.788 + 0.786 (Ψs, 6H, C(CH 3)2), 0.042 + 0.036 (Ψs, 6H, SiCH 3); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 188.9 (CH=O), 163.2 (C4'), 150.8 (C2'), 150.3 (C1), 147.8 (C2), 141.4 (C6'), 103.2 (C5'), 62.2 (CH2OSi), 58.9 (C3), 44.3 (C5), 34.0 Me2CH), 33.3 (C4), 25.4 (Me2 CSi), 20.3 および 20.2 ((CH3)2CH), 18.5 および 18.4 ((CH3)2CSi), -3.5 および -3.6 ((CH3)2Si); FT-IR (ATR): 3038 (w, N-H), 2955 (m, C-H), 2865 (w, C-H), 1697 (s, C=O), 1680 (s, C=O), 1649 (s, C=C), 1473 (w), 1445 (w), 1425 (w), 1383 (m), 1276 (m), 1248 (m, C-O), 1186 (m), 1111 (m), 1063 (w), 1019 (w), 998 (w), 979 (w), 849 (m), 828 (m), 804 (m), 779 (m), 761 (m); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 295 (7), 294 (17), 293 (100) [M-85]+, 275 (27), 250 (18), 201 (55), 181 (62), 169 (26), 151 (8), 137 (5), 99 (7), 91 (5), 89 (7), 85 (6), 77 (6), 75 (23), 73 (18), 69 (6), 59 (8), 57 (5); HRMS (EI) C13H17N2O4Si [M-85]+: 計算 293.096, 測定: 293.096
【０１４３】
２７．(3RS,5RS)-5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)-シラニルオキシメチル]-3-(5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)シクロペント-1-エンカルバルデヒド(rac-42b)の調製
【０１４４】
【化３７】
０．７ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４１ｂおよびテキシルジメチルシリルクロライドから始めて、収率６５％で、黄色っぽい固体として、ｒａｃ−４２ｂを得た（プロトコル２５による）。
【０１４６】
融点: 187℃; 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 10.06 (Ψs, 1H, NH), 9.81 (s, 1H, HC=O), 6.99 (q, J = 1.2, 1H, H-6'), 6.58 (m, 1H, H-2), 5.83 (dddd, J1 = J2 = 2.4, J3 = J4 = 8.6,1H, H-3), 4.18 (dd, J1 = 10.0, J2 = 3.4, 1H, SiOCH a), 3.53 (dd, J1 = 10.0, J2 = 2.4, 1H, SiOCH b), 3.10 (m, 1H, H-5), 2.65 (ddd, J1 = 13.4, J2 = J3 = 8.8, 1H, H-4), 1.85 (d, J = 1.2, 3H, CH 3), 1.80 (ddd, J1 = 13.4, J2 = J3 = 8.4, 1H, H-4), 1.51 (Sept., J = 7.1, 1H, Me2CH), 0.83 (d, J = 7.1, 6H, (CH 3)2CH], 0.793 + 0.790 (Ψs, 6H, C(CH 3)2), 0.058 + 0.057 (Ψs, 6H, SiCH 3); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 188.9 (CH=O), 164.1 (C4'), 151.1 (C2'), 149.8 (C1), 148.4 (C2), 136.2 (C6'), 111.8 (C5'), 61.4 (CH2OSi), 59.0 (C3), 44.2 (C5), 34.0 (Me2 CH), 33.4 (C4), 25.1 (Me2 CSi), 20.2 および 20.2 ((CH3)2CH), 18.4 および 18.4 ((CH3)2CSi), 12.3 (CH3), -3.5 および -3.7 (SiCH3); FT-IR (ATR): 3177 (w, N-H), 3050 (w, N-H), 2954 (m, C-H), 2864 (m, C-H), 1683 (s, C=O), 1464 (m), 1376 (m), 1279 (m), 1249 (m, C-O), 1153 (w), 1113 (m), 1057 (w), 1017 (w), 982 (w), 874 (m), 830 (m), 778(m), 722 (w); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 393 (4) [M+1]+, 365 (13), 341 (5), 307 (100), 289 (27), 264 (10), 215 (52), 183 (31), 181 (73), 167 (12), 151 (7), 137 (5), 113 (4), 89 (7), 75 (15), 59 (4); HRMS (ESI) C20H33N2O4Si [M+1]+: 計算 393.2209, 測定 393.2209
【０１４７】
２８．(3RS,5RS)-3-(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]-シクロペント-1-エンカルバルヒデヒド(rac-42c)の調製
【０１４８】
【化３８】
１ｍｍｏｌスケールでの実験から、ｒａｃ−４１ｃおよびテキシルジメチルシリルクロライドから始めて、８３％の収率で、無色の固体として、ｒａｃ−４２ｃが得られた（プロトコル２５による）。
【０１５０】
融点: 163℃ (dec.); 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 9.87 (s, 1H, HC=O), 8.52 (Ψs, 1H, NH), 7.54 (s, 1H, H-6'), 6.57 (m, 1H, H-2), 5.85 (dddd, J1 = J2 = 2.3, J3 = 8.7, J4 = 7.6, 1H, H-3), 4.25 (dd, J1 = 10.0, J2 = 3.2, 1H, SiOCH a), 3.52 (dd, J1 = 10.0, J2 = 2.3, 1H, SiOCH b), 3.17 (m, 1H, H-5), 2.75 (ddd, J1 = 13.7, J2 = J3 = 8.8, 1H, H-4), 1.85 (ddd, J1 = 13.7, J2 = J3 =7.7, 1H, H-4), 1.55 (septet, J = 6.8, 1H, Me2CH), 0.83 (d, J = 6.8, 6H, (CH 3)2CH), 0.810 + 0.805 (Ψs, 6H, C(CH 3)2), 0.06 (s, 6H, SiCH 3), 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 188.9 (CH=O), 159.2 (C4'), 150.5 (C2'), 150.4 (C1), 147.3 (C2), 140.2 (C6'), 97.7 (C5'), 61.5 (CH2OSi), 59.9 (C3), 44.3 (C5), 34.0 (Me2 CH), 33.5 (C4), 25.3 (Me2 CSi), 20.4 および 20.3 ((CH3)2CH), 18.5 および 18.4 ((CH3)2CSi), -3.5 および -3.7 (CH3Si); FT-IR (ATR): 3177 (w, N-H), 3046 (w, N-H), 2954 (m, C-H), 2862 (w, C-H), 2823 (w), 1704 (s, C=O), 1684 (s, C=O), 1617 (m, C=C), 1444 (m), 1368 (w), 1276 (m), 1249 (m, C-O), 1150 (w), 1109 (m), 1038 (w), 982 (w), 847 (m), 830 (m); MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 374 (22), 373 (95), 372 (28), 371 (100) [M-85]+, 355 (34), 353 (32), 339 (7), 328 (13), 297 (3), 281 (92), 279 (89), 251 (10), 249 (47), 226 (3), 224 (5), 184 (3), 183 (11), 182 (58), 181 (90), 167 (28), 152 (3), 151 (12), 137 (10), 116 (5), 91 (7), 89 (14), 85 (10), 75 (31), 73 (18), 59 (8); HRMS (EI) C13H16BrN2O4Si [M-85]+: 計算 371.006, 測定 371.005
【０１５１】
２９．(3RS,5RS)-3-(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-5-[tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル]シクロペント-1-エンカルバルデヒド (rac-42d)の調製
【０１５２】
【化３９】
１ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４１ｃおよびｔｅｒｔ．−ブチルジフェニルシリルクロライドから始めて、無色の固体として、収率７６％で、ｒａｃ−４２ｄが得られた（プロトコル２５による）。
【０１５４】
融点: 164℃; 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 10.24 (Ψs, 1H, NH), 9.86 (s, 1H, HC=O), 7.75-7.32 (m, 10H, 2xPh), 7.48 (s, 1H, H-6'), 6.65 (dd, J1 = J2 = 2.0, 1H, H-2), 5.80 (dddd, J1 = J2 = 2.1, J3 = J4 = 8.6, 1H, H-3), 4.21 (dd, J1 = 10.3, J2 = 4.4, 1H, SiOCH a), 3.52 (dd, J1 = 10.3, J2= 2.7, 1H, SiOCH b), 3.15 (m, 1H, H-5), 2.72 (ddd, J1 = 13.7, J2 = J3 = 8.6, 1H, H-4a), 1.85 (ddd, J1 = 13.7, J2 = J3 = 8.4, 1H, H-4b), 1.07 + 1.06 (Ψs, 9H, (CH 3)3C); 13C NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 188.8 (CH=O), 159.3 (C4'), 150.4 (C2'), 150.4 (C1), 147.1 (C2), 140.0 (C6'), (136.0+135.5) および (133.0+132.8) および (129.8+129.4) および (127.7+127.6) (Phのすべて), 97.8 (5'), 62.5 (CH2OSi), 60.1 (C3), 44.3 (C5), 34.0 (C4), 26.9 および 26.8 および 26.5 ((CH3)3CSi), 19.3 ((CH3)3 CSi); FT-IR (cm-1, ATR): 3177 (w, N-H), 3067 (w, N-H), 2928 (m, C-H), 2854 (m, C-H), 1707 (s, C=O), 1683 (s, C=O), 1619 (m, C=C), 1588 (w), 1469 (w), 1443 (m), 1426 (m), 1362 (w), 1276 (m), 1261 (m), 1242 (m, C-O), 1151 (w), 1110 (m), 1060 (w), 1037 (w), 997 (w), 983 (w), 839 (m), 821 (m), 741 (m), 701 (s)
【０１５５】
３０．(3RS,5RS)-3-(6-アミノプリン-9-イル)-5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]シクロペント-1-エンカルバルデヒド(rac-42e)の調製
【０１５６】
【化４０】
１ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４２ｄおよびテキシルジメチルシリルクロライドから始めて、黄橙色の固体として、４５％の収率で、ｒａｃ−４２ｅを得た（プロトコル２５によるが、２当量のＰｙＨ+ＴｓＯ-（第一段階）および３．３当量のｔｈｅｘＭｅ2ＳｉＣｌ、３．３当量のＥｔ3Ｎ、０．３当量のＤＭＡＰを含む５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2（第二段階）を用いる）。
【０１５８】
融点: 144℃(dec.); 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 9.86 (s, 1H, HC=O), 8.30 (s, 1H, H-2'), 7.93 (s, 1H, H-8'), 6.75 (dd, J1= J2 = 2.2, 1H, H-2), 6.40 (s, 2H, NH 2), 5.84 (dddd, J1 = J2 = 2.2, J3 = 9.1, J4 = 6.8, 1H, H-3), 4.14 (dd, J1 = 10.0, J2 = 3.8, 1H, SiOCH a), 3.66 (dd, J1 = 10.0, J2 = 2.4, 1H, SiOCH b), 3.24 (m, 1H, H-5), 2.89 (ddd, J1 = 14.0, J2 = J3 = 9.1, 1H, H-4), 2.10 (ddd, J1 = 14.0, J2 = J3 = 6.8, 1H, H-4), 1.53 (septet, J = 6.8, 1H, Me2CH), 0.78 (d, J = 6.8, 6H, (CH 3)2CH), 0.77 (s, 6H, C(CH 3)2), 0.02 (s, 6H, CH 3Si), 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 189.2 (CH=O), 155.7 (C4'), 152.8 (C2'), 149.5 (C1), 149.5 (C6'), 147.4 (C2), 138.5 (C8'), 119.2 (C5'), 62.2 (CH2OSi), 57.5 (C3), 44.7 (C5), 35.1 (C4), 34.0 (Me2 CH), 25.3 (Me2 CSi), 20.3 および 20.2 ((CH3)2CH), 18.4 および 18.4 ((CH3)2CSi), -3.6 (CH3Si); FT-IR (ATR): 3318 (w, N-H), 3168 (w, N-H), 2953 (m, C-H), 2864 (w, C-H), 1683 (s, C=O), 1645 (s, C=C), 1598 (s), 1575 (m), 1468 (m), 1413 (m), 1327 (m), 1297 (m), 1250 (s, C-O), 1149 (w), 1109 (m), 1085 (m), 1085 (m), 1015 (w), 979 (w), 830 (m), 777 (m), 649 (m); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 401(2) [M]+, 318 (8), 317 (24), 316 (100), 302 (7), 242 (4), 224 (5), 212 (4), 192 (5), 182 (11), 181 (30), 167 (8), 151 (7), 137 (4), 136 (12), 135 (10), 108 (3), 85 (4), 75 (17), 59 (4); HRMS (ESI) C20H31N5O2Si: 計算 402.2325, 測定 402.2327
【０１５９】
３１．ウィッティヒ(Wittig)反応による、タイプ４２’のアルデヒドのタイプ４３’のエステルへの転換のための一般的プロトコル
【０１６０】
【化４１】
所望のウィッティヒ イライド(Wittig ylide)（２０２ｍｇ、１．１ｅｑ．）を含む乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）の溶液へ、アルデヒドｒａｃ−４２’（５００μｍｏｌ、１ｅｑ．）を含む乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）の溶液を、５０℃で添加する。５０℃で１６時間乾燥した後、反応混合物を室温に冷却し、真空下でわずかに濃縮して、生成物ｒａｃ−４２’を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ＝１＋２）によって精製する。
【０１６２】
３２．(3RS,5RS)-3-[5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]-3-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)シクロペント-1-エニル]アクリル酸エチルエステル(rac-43a)の調製
【０１６３】
【化４２】
０．２５ｍｍｏｌでの実験により、ｒａｃ−４２ａから始めて、収率９６％で、浅黄色の固体として、ｒａｃ−４３ａを得た（プロトコル３１による）。
【０１６５】
融点 92-96℃(EtOAc/Hex); 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 8.45 (s, 1H, NH), 7.47 (d, Jcis = 8.0, 1H, H-5"), 7.38 (d, Jtrans = 16.2, 1H, H-2), 6.06 (d, Jtrans = 16.2, 1H, H-3), 5.91 (s, 1H, H-2'), 5.71 (m, 1H, H-3'), 5.66 (d, Jcis = 8.0, 1H, H-6"), 4.22 (q, J = 7.2, 2H, OCH 2CH3), 3.96 (dd, J1 = 10.4, J2 = 3.8, 1H, SiOCH a), 3.63 (dd, J1 = 10.5, J2 = 2.7, 1H, SiOCH b), 3.08 (m, 1H, H-5'), 2.79 (ddd, J1 = 14.3, J2 = J3 = 9.5, 1H, H-4'), 1.73 (ddd, J1 = 14.5, J2 = J3 = 5.5, 1H, H-4'), 1.55 (septet, J = 6.8, 1H, Me2CH), 1.29 (t, J = 7.1, 3H, OCH2CH 3), 0.81 (d, J = 6.8, 6H, (CH 3)2CH), 0.79 (s, 6H, C(CH 3)2), 0.04 (s, 6H, CH 3Si); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 166.4 (C1), 163.0 (C4"), 150.8 (C2"), 146.7 (C1'), 141.7 (C6"), 137.9 (C3), 134.7 (C2'), 121.7 (C2), 102.5 (C5"), 63.2 (CH2OSi), 60.7 OCH2CH3), 59.4 (C3'), 45.8 (C5'), 34.0 (Me2 CH), 33.7 (C4'), 25.4 (Me2 CSi), 20.4 および 20.2 ((CH3)2CH), 18.5 および 18.3 ((CH3)2CSi), 14.3 (OCH2 CH3), -3.5 (CH3Si); FT-IR (ATR): 3184 (w, N-H), 3051(w, N-H), 2955 (m, C-H), 2865 (w, C-H), 1703 (s, C=O), 1687 (s, C=O), 1638 (m, C=C), 1605 (w), 1461 (m), 1378 (m), 1305 (m), 1265 (s, C-O), 1249 (s, C-O), 1174 (s), 1111 (m), 1094 (m), 1064 (w), 1034 (w), 986 (w), 873 (w), 830 (s), 778 (m); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 449 (1) [M+1]+, 403 (45), 379 (13), 363 (15) [M-85]+, 253 (8), 252 (25), 251 (100), 205 (37), 188 (7), 187 (41), 177 (33), 169 (58), 149 (9), 133 (5), 132 (8), 131 (48), 104 (13), 103 (44), 99 (18), 89 (17), 77 (7), 75 (35), 74 (9), 73 (38), 59(10), 58 (21); HRMS (EI) C17H23N2O5Si (M+-85): 計算 363.138, 測定 363.138
【０１６６】
３３．(3RS,5RS)-3-[5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]-3-(5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)シクロペント-1-エニル]アクリル酸エチルエステル(rac-43b)の調製
【０１６７】
【化４３】
０．２５１ｍｍｏｌスケールでの実験から、ｒａｃ−４２ｂから始めて、収率９５％で、浅黄色の固体として、ｒａｃ−４３ｂが得られた（プロトコル３１による）。
【０１６９】
融点: 132-134°C (EtOAc/Hex); 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 8.50 (s, 1H, NH), 7.38 (d, Jtrans = 16.2, 1H, H-2), 7.05 (s, 1H, H-6"), 6.08 (d, Jtrans = 16.2, 1H, H-3), 5.93 (s, 1H, H-2'), 5.65 (m, 1H, H-3'), 4.22 (q, J = 7.1, 2H, OCH 2CH3), 3.87 (dd, J1 = 10.4, J2 = 4.4, 1H, SiOCH a), 3.63 (dd, J1 = 10.4, J2 = 3.3, 1H, SiOCH b), 3.06 (m, 1H, H-5'), 2.72 (ddd, J1 = 13.9, J2 = J3 = 8.9, 1H, H-4'), 1.88 (s, 3H, CH 3-5"), 1.72 (ddd, J1 = 13.6, J2 = J3 = 6.7, 1H, H-4'), 1.56 (septet, J = 6.8, 1H, Me2CH), 1.29 (t, J = 7.1, 3H, OCH2CH 3), 0.82 (d, J = 6.9, 6H, (CH 3)2CH), 0.79 (s, 6H, C(CH 3)2), 0.04 (s, 6H, CH 3Si); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 166.4 (C1), 163.6 (C4"), 150.8 (C2"), 146.7 (C1'), 138.1 (C6"), 136.7 (C3), 134.6 (C2'), 121.5 (C2), 111.0 (C5"), 63.0 (CH2OSi), 60.7 OCH2CH3), 59.5 (C3'), 45.9 (C5'), 34.0 (Me2 CH), 33.9 (C4'), 25.3 (Me2 CSi), 20.34 および 20.27 ((CH3)2CH), 18.48 および 18.44 ((CH3)2CSi), 14.2 (OCH2 CH3), 12.5 (5"-CH3), -3.5 (CH3Si); FT-IR (ATR): 3176 (w, N-H), 3043 (w, N-H), 2954 (m, C-H), 2864 (w, C-H), 1684 (s, C=O), 1639 (s, C=C), 1603 (w), 1464 (m), 1387 (m), 1377 (w), 1364(m), 1305 (m), 1266 (s, C-O), 1249 (s, C-O), 1173 (s), 1159(s), 1112 (m), 1094 (m), 1065 (w), 1034 (w), 985 (w), 873 (w), 830 (s); MS (EI, 70 eV): m/z (%): 449 (1) [M+1]+, 403 (45), 379 (13), 363 (15) [M-85]+, 253 (8), 252 (25), 251 (100), 205 (37), 188 (7), 187 (41), 177 (33), 169 (58), 149 (9), 133 (5), 132 (8), 131 (48), 104 (13), 103 (44), 99 (18), 89 (17), 77 (7), 75 (35), 74 (9), 73 (38), 59(10), 58 (21); HRMS (EI) C18H25N2O5Si (M+-85): 計算 377.153, 測定 377.153
【０１７０】
３４．(3RS,5RS)-3-[3-(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]シクロペント-1-エニル]アクリル酸エチルエステル(rac-43c)の調製
【０１７１】
【化４４】
０．５ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４２ｃから始めて、収率８２％で、無色の固体として、ｒａｃ−４３ｃが得られた（プロトコル３１による）。
【０１７３】
融点: 164-165℃(EtOAc/CyHex); 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 10.17 (s, 1H, NH), 7.51 (s, 1H, H-6"), 7.35 (d, Jtrans = 16.4, 1H, H-2), 6.04 (d, Jtrans = 16.0, 1H, H-3), 5.92 (s, 1H, H-2'), 5.62 (m, 1H, H-3'), 4.17 (q, J = 7.1, 2H, OCH 2CH3), 3.84 (dd, J1 = 10.4, J2 = 4.2, 1H, SiOCH a), 3.57 (dd, J1 = 10.2, J2 = 3.2, 1H, SiOCH b), 3.03 (m, 1H, H-5'), 2.72 (ddd, J1 = 14.1, J2 = J3 = 9.0, 1H, H-4'), 1.68 (ddd, J1 = 13.9, J2 = J3 = 6.4, 1H, H-4'), 1.51 (sept., J = 6.8, 1H, Me2CH), 1.24 (t, J = 7.0, 3H, OCH2CH 3), 0.77 (d, J = 6.8, 6H, (CH 3)2CH), 0.74 (s, 6H, C(CH 3)2), 0.01 + -0.01 (2xs, 6H, CH 3Si); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ= 166.2 (C1), 159.3 (C4"), 150.6 (C2"), 147.3 (C1'), 140.3 (C6"), 137.8 (C3), 133.7 (C2'), 121.7 (C2), 96.9 (C5"), 62.8 (CH2OSi), 60.5 OCH2CH3), 60.3 (C3'), 45.7 (C5'), 33.9 (Me2 CH), 33.8 (C4'), 25.2 (Me2 CSi), 20.28 and 20.13 ((CH3)2CH), 18.35 および 18.26 ((CH3)2CSi), 14.1 (OCH2 CH3), −3.56 および −3.64 ((CH3)2Si); FT-R (ATR): 3178 (w, N-H), 3053 (w, N-H), 2954 (m, C-H), 2864 (w, C-H), 1705 (s, C=O), 1637 (m, C=C), 1617 (m), 1442 (m), 1389 (w), 1366 (w), 1337(w), 1306 (m), 1265 (m, C-O), 1249 (m, C-O), 1174 (m), 1112 (m), 1066 (w), 1034 (m), 985 (w), 874 (w), 830 (m), 777 (m)
【０１７４】
35. (3RS,5RS)-3-[3-(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)シクロペント-1-エニル]アクリル酸エチルエステル(rac-43d)の調製
【０１７５】
【化４５】
０．２ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４２ｃから始めて、収率７２％で、無色の油として、ｒａｃ−４３ｄが得られた（プロトコル３１による）。
【０１７７】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 9.61 (s, 1H, NH), 7.44-7.32 (m, 12H, H-6", H-3, 2xPh), 5.94 (d, Jtrans = 16.1, 1H, H-3), 5.93 (s, 1H, H-2'), 5.61 (m, 1H, H-3'), 4.22 (q, J = 7.1, 2H, OCH 2CH3), 3.74 (m, 2H, SiOCH 2), 3.08 (m, 1H, H-5'), 2.77 (ddd, J1 = 14.2, J2 = J3 = 8.8, 1H, H-4'), 1.79 (ddd, J1 = 14.1, J2 = J3 = 6.3, 1H, H-4'), 1.30 (t, J = 7.0, 3H, OCH2CH 3), 1.04 (s, 9H, C(CH 3)3); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 166.2 (C1), 159.1 (C4"), 150.3 (C2"), 147.7 (C1'), 140.0 (C6"), 137.6 (C3), (135.5 + 135.4) および (132.9 + 132.7) および (129.9 + 129.5) および (127.8 + 127.7) (Phのすべて), 133.4 (C2'), 122.2 (C2), 97.1 (C5"), 64.2 (CH2OSi), 60.7 (OCH2CH3), 60.4 (C3'), 46.0 (C5'), 34.3 (C4'), 26.9 ((CH3)3C), 19.2 ((CH3)3 C), 14.2 (OCH2 CH3); FT-IR (ATR): 3472 (w), 3178 (w, N-H), 3066 (w, N-H), 2953 (w, C-H), 2854 (w, C-H), 1703 (s, C=O), 1638 (m, C=C), 1617 (m), 1442 (m), 1426 (m), 1367 (w), 1306 (w), 1266 (m, C-O), 1240 (m, C-O), 1175 (m), 1110 (s), 1034 (w), 985 (w), 821 (m), 741 (m), 702 (s)
【０１７８】
３６．タイプ４３’のジエンのＦｅ（ＣＯ）3錯体化のための一般的プロトコル
【０１７９】
【化４６】
無水Ｅｔ2Ｏ（５ｍｌ）中のＦｅ2（ＣＯ）9（９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液へ、ジエンｒａｃ−４３’（０．１ｍｍｏｌ）を含む無水Ｅｔ2Ｏ（１ｍｌ）の溶液を、アルゴン下で添加し、混合物を、還流下で２４時間加熱する。室温に冷却した後、真空下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ＝１：４〜１：２）によって残渣を精製する。主生成物ｒａｃ−４４’に加えて、いくらかの量のジアステレオマー錯体生成物も、常に得られる（別々に）。
【０１８１】
３７．(3SR,5RS)-3-[5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]-3-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)シクロペント-1-エニル]アクリル酸エチルエステルトリカルボニルアイロン(rac-44a)の調製
【０１８２】
【化４７】
０．１ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４３ａから始めて、赤橙色の油として、収率３７％で、ｒａｃ−４４ａが得られた（プロトコル３６による）。
【０１８４】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 8.99 (s, 1H, NH), 7.59 (d, Jcis = 7.7, 1H, H-5"), 6.06 (d, J = 7.9, 1H, H-3), 5.68 (d, Jcis = 8.0, 1H, H-6"), 5.16 (dd, J1 = 10.0, J2 = 3.4, 1H, H-3'), 4.10 (m, 2H, OCH 2CH3), 3.98 (dd, J1 = 10.1, J2 = 4.9, 1H, SiOCH a), 3.78 (dd, J1 = 10.2, J2 = 5.9, 1H, SiOCH b), 3.14 (m, 1H, H-5'), 2.66 (ddd, J1 = 15.5, J2 = J3 = 9.5, 1H, H-4a'), 1.87 (s, 1H, H-2'), 1.76 (ddd, J1 = 15.3, J2 = J3 = 3.5, 1H, H-4b'), 1.62 (Sept., J = 6.8, 1H, Me2CH), 1.22 (t, J = 7.1, 3H, OCH2CH 3), 0.86 (d, J = 6.8, 6H, (CH 3)2CH), 0.85 (s, 6H, C(CH 3)2), 0.70 (d, J = 7.6, 1H, H-2), 0.14 + 0.12 (2xs, 6H, CH 3Si); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 171.8 (C1), 163.0 (C4"), 150.5 (C2"), 141.2 (C6"), 113.1 (C1'), 102.7 (C5"), 78.2 (C3), 67.3 (CH2OSi), 64.2 (C2'), 60.7 (OCH2CH3), 59.4 (C3'), 49.6 (C2), 45.4 (C5'), 34.0 (Me2 CH), 33.9 (C4'), 25.5 (Me2 CSi), 20.5 and 20.3 ((CH3)2CH), 18.5 および 18.4 ((CH3)2CSi), 14.1 (OCH2 CH3), −3.2 および −3.3 (CH3Si); FT-IR (ATR): 3189 (w, N-H), 3053 (w, N-H), 2956 (m, C-H), 2865 (w, C-H), 2055 (s,
【数２８】
【数２９】
【数３０】
【０１８５】
３８．(3RS,5RS)-3-[5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]-3-(5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)シクロペント-1-エニル]アクリル酸エチルエステルトリカルボニルアイロン(rac-44b)の調製
【０１８６】
【化４８】
０．１ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４３ｂから始めて、赤橙色の油として、収率４０％で、ｒａｃ−４４ｂが得られた（プロトコル３６による）。
【０１８８】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 8.56 (s, 1H, NH), 7.10 (s, 1H, H-6"), 6.12 (d, J = 7.9, 1H, H-3), 5.07 (dd, J1 = 9.4, J2 = 3.6, 1H, H-3'), 4.11 (m, 2H, OCH 2CH3), 3.84 (dd, J1 = 10.2, J2 = 6.3, 1H, SiOCH a), 3.73 (dd, J1 = 10.1, J2 = 7.6, 1H, SiOCH b), 3.12 (m, 1H, H-5'), 2.60 (ddd, J1 = 15.5, J2 = J3 = 9.1, 1H, H-4a'), 1.89 (s, 4H, H-2'+ CH3), 1.73 − 1.56 (m, 2H, H-4b'+ Me2CH), 1.23 (t, J = 7.2, 3H, OCH2CH 3), 0.88 (d, J = 6.5, 6H, (CH 3)2CH), 0.87 (s, 6H, C(CH 3)2), 0.72 (d, J = 7.8, 1H, H-2), 0.13 (s, 6H, CH 3Si); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 171.7 (C1), 163.3 (C4"), 150.4 (C2"), 136.3 (C6"), 112.9 (C1'), 111.2 (C5"), 78.9 (C3), 66.9 (CH2OSi), 63.4 (C2'), 60.6 (OCH2CH3), 60.0 (C3'), 46.6 (C2), 45.5 (C5'), 34.1 (Me2 CH), 33.8 (C4'), 25.4 (Me2 CSi), 20.4 および 20.3 ((CH3)2CH), 18.6 および 18.5 ((CH3)2CSi), 14.1 (OCH2 CH3), 12.6 (5"-CH3), -3.3 (CH3Si); FT-IR (ATR): 3178 (w, N-H), 3047 (w, N-H), 2955 (m, C-H), 2864 (w, C-H), 2094 (w,
【数３１】
【数３２】
【数３３】
【数３４】
【０１８９】
３９．(3RS,5RS)-3-[3-(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]-シクロペント-1-エニル]アクリル酸エチルエステルトリカルボニルアイロン(rac-35 = rac44c)の調製
【０１９０】
【化４９】
０．１ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４３ｃから始めて、シクロヘキサンから結晶化して、黄色の油として、収率７３％でｒａｃ−４４ｃが得られた（プロトコル３６による）。
【０１９２】
融点: 100 − 104℃(CyHex); 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 8.79 (s, 1H, NH), 7.64 (s, 1H, H-6"), 6.13 (d, J = 7.9, 1H, H-3), 5.09 (dd, J1 = 9.6, J2 = 3.6, 1H, H-3'), 4.12 (m, 2H, OCH 2CH3), 3.87 (dd, J1 = 10.1, J2 = 6.2, 1H, SiOCH a), 3.73 (dd, J1 = 10.1, J2 = 7.2, 1H, SiOCH b), 3.14 (m, 1H, H-5'), 2.63 (ddd, J1 = 15.3, J2 = J3 = 9.4, 1H, H-4a'), 1.85 (s, 1H, H-2'), 1.72 (ddd, J1 = 15.6, J2 = J3 = 3.9, 1H, H-4b'), 1.65 (Sept., J = 6.9, 1H, Me2CH), 1.23 (t, J = 7.1, 3H, OCH2CH 3), 0.88 (d, J = 6.6, 6H, (CH 3)2CH), 0.88 (s, 6H, C(CH 3)2), 0.76 (d, J = 7.7, 1H, H-2), 0.16 + 0.15 (2xs, 6H, CH 3Si); 13C NMR (63 MHz, CDCl3): δ= 171.6 (C1), 158.6 (C4"), 149.7 (C2"), 140.0 (C6"), 112.9 (C1'), 97.0 (C5"), 79.0 (C3), 67.0 (CH2OSi), 62.4 (C2'), 60.73 (OCH2CH3), 60.69 (C3'), 46.5 (C2), 45.7 (C5'), 34.1 (Me2 CH), 33.9 (C4'), 25.5 (Me2 CSi), 20.5 および 20.4 ((CH3)2CH), 18.6 および 18.5 ((CH3)2CSi), 14.1 (OCH2 CH3), −3.22 および −3.24 ((CH3)2Si); FT-R (ATR): 3179 (w, N-H), 3055 (w, N-H), 2954 (m, C-H), 2926 (m, C-H), 2863 (w, C-H), 2058 (s,
【数３５】
【数３６】
【数３７】
【０１９３】
４０．(3RS,5RS)-3-[3-(5-ブロモ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル)-5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)シクロペント-1-エニル]アクリル酸エチルエステルトリカルボニルアイロン(rac-44d)の調製
【０１９４】
【化５０】
０．９１ｍｍｏｌスケールでの実験により、ｒａｃ−４３ｄから始めて、黄橙色の油として、収率４９％でｒａｃ−４４ｄが得られた（プロトコル３６による）。
【０１９６】
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ= 8.58 (s, 1H, NH), 7.67-7.63 (m, 5H, H-6"+ Ph), 7.44-7.35 (m, 6H, Ph), 6.10 (d, J = 8.0, 1H, H-3), 5.02 (dd, J1 = 9.4, J2 = 3.2, 1H, H-3'), 4.12 (m, 2H, OCH 2CH3), 3.81 (d, J = 7.0, 2H, SiOCH 2), 3.14 (m, 1H, H-5'), 2.60 (ddd, J1 = 15.7, J2 = J3 = 9.1, 1H, H-4a'), 1.76 (s, 1H, H-2'), 1.63 (ddd, J1 = 15.9, J2 = J3 = 3.6, 1H, H-4b'), 1.26 (t, J = 7.1, 3H, OCH2CH 3), 1.11 (s, 9H, (CH 3)3C), 0.67 (d, J = 7.8, 1H, H-2); FT-R (ATR): 3184 (w, N-H), 3068 (w, N-H), 2928 (w, C-H), 2855 (w, C-H), 2058 (s,
【数３８】
【数３９】
【数４０】
【０１９７】
４１．5-O-(トリチル)-D-リボノ(ribono)-1,4-ラクトン(45’)の調製
【０１９８】
【化５１】
２０．１ｇの（＋）−Ｄ−リボニックアシッド(ribonic acid)γ−ラクトン（０．１３６ｍｏｌ）を、３５０ｍｌのピリジンに溶解した。水を本質的に除去するために、約５０ｍｌの溶媒を、ロータリーエバポレーターにおいて蒸留した。次いで、４１．７ｇのクロロトリフェニルメタン（０．１４９ｍｍｏｌ）を添加し、そして乾燥チューブ（ＣａＣｌ2）を適用した。５５℃で一晩撹拌を行った。ロータリーエバポレーターにおいて、溶媒を実質的に除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃおよび０．１％ ＨＣｌによって分離漏斗へ移した。有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液によって洗浄し、そして、水相を、ＥｔＯＡｃによって２回、再抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去し、そして、生成物を、クロロホルムから再結晶させた。生成物４５’は、１当量のクロロホルムとともに、細い白色針状物(needles)として結晶化した（４４．０ｇ、６３％）。母液の濃縮により、更に４９０ｍｇ（４％）得られた。
【０２００】
[α]D 20= +33.5 (ベンゼン中c=1.0); 1H NMR (250MHz, C6D6): δ= 2.40 (d, J= 1.5Hz, 1H, HO-C4, D2Oに対して交換可能), 2.58 (d, J= 4.4Hz, 1H, HO-C3, D2Oに対して交換可能), 2.68 (dd, J= 2.6, 10.9Hz, 1H, CHHO), 3.23 (dd, J= 3.2, 10.9Hz, 1H, CHHO), 3.73 (dd, J= 1.5, 5.4Hz, 1H, H-C4), 4.10 (Ψt, 1H, H-C5), 4.63 (dd, J= 4.4, 5.4Hz, 1H, H-C3), 6.957.07 および 7.307.34 (m, 15H, ArH); 13C NMR (62.5MHz, CDCl3): δ= 63.3 (CH2O), 69.8 (C4), 70.6 (C3), 84.5 (C5), 88.0 (CAr3), 127.6, 128.3, 128.4, 143.6 (Ar), 177.2 (C2); FT-IR: 3416, 3055, 2931, 2872, 1777, 1595, 1488, 1447, 1220, 1181, 1139, 1090, 1031, 1022, 993, 947, 766, 745, 703; MS (EI, 70eV): 390 (18) [M]+, 313 (20), 243 (100), 183 (19), 165 (47); HR-MS (EI, 70eV): C24H22O5について計算: 390.147; 測定: 390.146; 融点: 104.6℃
【０２０１】
４２．トリフルオロメタンスルホン酸2-オキソ-5-トリチルオキシメチル-2,5-ジヒドロフラン-3-イル エステル(46)の調製
【０２０２】
【化５２】
１０．４５ｇのラクトン４５’（２０．５ｍｍｏｌ）を、保護ガス雰囲気下、１００ｍｌの乾燥ジクロロメタンおよび８．６ｍｌの乾燥ピリジン（０．１０７ｍｏｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。９．５ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物(trifluoromethanesulfonic anhydride)（５６．３ｍｍｏｌ）を含む３５ｍｌの乾燥ジクロロメタンの溶液を、混合物へ滴下して添加した。１時間後、溶液を−１５℃にして、更に撹拌した。−７８℃に冷却した後、１００ｍｌのジエチルエーテルを添加し、そして、更に５００ｍｌのジエチルエーテルを用いて、シリカゲルによって溶液を濾過した。ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去し、CyHex／ＥｔＯＡＣ（８／１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、未精製生成物を精製した。ヘキサン／ＭＴＢＥから再結晶して、生成物４６（８．８４ｇ、８５％）を、白色の固体として得た。
【０２０４】
[α]D 20 = -43.9 (CHCl3中c= 1.0), 1H NMR (250MHz, CDCl3): δ= 3.44 (dd, JAB= 10.5Hz, J= 4.3Hz, 1H, CHHO), 3.55 (dd, JAB= 10.5Hz, J= 4.7Hz, 1H, CHHO), 5.06 (m, J= 4.5, 1.9Hz, 1H, HC5), 7.11 (d, J= 1.9, 1H, HC4), 7.247.40 (m, 15H, ArH); 13C NMR (62.5MHz, CDCl3): δ= 62.7(CH2O), 77.7 (C5), 87.4 (Ar3CO), 118.5 (q, JCF= 319Hz, CF3), 127.5, 128.1, 128.5 (Ar), 136.1 (C4), 137.8 (C3), 142.8 (Ar), 163.6 (C2); 融点: 140.1℃(黄色に変色した)
【０２０５】
４３．5-トリチルオキシメチル-3-ビニル-5H-フラン-2-オン(47a)の調製
【０２０６】
【化５３】
３７ｍｇのPd2(dba)3・CHCl3(0.040mmol)および86mgのトリフェニルアルシン(triphenylarsine)(0.28mmol)を、アルゴン雰囲気中で、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦへ溶解した。赤橙色のテトラキス（トリフェニルアルシン）パラジウム錯体が形成された後、１．０１ｇの塩化リチウム（２４．１ｍｍｏｌ）および２．５５ｇのトリブチルビニルスタナン(tributylvinylstannane)（８．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物へ、４．０５ｇのトリフラート４６（８．０４ｍｍｏｌ）を含む１５ｍｌの無水ＴＨＦの溶液を、１５分間で滴下して添加した。１０分後、２．４３ｇのフッ化セシウム（１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２時間撹拌した後に酢酸エチルによって分離漏斗へ移し、５０ｍｌの半分濃縮した(half-concentrated)塩化ナトリウム溶液で洗浄した。相が分離した後、飽和塩化ナトリウム溶液によって有機相を洗浄した。酢酸エチルによって、水相を２回、再抽出し、そして、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シクロヘキサン／酢酸エチル（１２／１）を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、生成物を精製した。ＮＭＲからわかるように、生成物（２．９９ｇ）は、１４％のトリブチルクロロスタナンを、依然として含んでいたが（４７ａの収率：８７％）、更なる精製なしで、以下に記載するように、ノナカルボニルジアイロン(nonacarbonyldiiron)と錯体化した。特徴付けのために、生成物４７ａの分析試料を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１５／１）から再結晶させた。
【０２０８】
[α]D 20 = -41.0 (CHCl3中c=1.0); 1H NMR (250MHz, CDCl3): δ= 3.35 (dd, JAB= 5.3Hz, J= 5.0Hz, 1H, CH2O), 4.98 (m, J= 5.0, 1.7Hz, 1H, HC5), 5.48 (dd, J= 2.0, 10.8Hz, 1H, CHH=CH), 6.27 (dd, J= 2.0, 17.7Hz, 1H, CHH=CH), 6.42 (dd, J= 10.8, 17.7Hz, 1H, CH2=CH), 7.09 (d, J= 1.5Hz, 1H, HC4), 7.227.32 および 7.38-7.43 (m, 15H, ArH); 13C NMR (62.5MHz, CDCl3): δ= 63.9(CH2O), 79.6 (C5), 87.0 (Ar3CO), 121.6 (CH2CH), 125.3 (CH2CH), 127.3, 128.0, 128.6 (Ar), 130.5 (C3), 143.3 (Ar), 146.0 (C4), 171.3 (C2); FT-IR 3056, 3020, 2918, 2868, 1963, 1757, 1594, 1488, 1447, 1407, 1345, 1272, 1218, 1152, 1103, 1074, 1031, 1013, 990, 933, 910, 870, 796, 767, 746, 731, 705; MS (EI, 70eV): 382 (5) [M]+, 243 (100), 183 (9), 165 (57), 105 (31), 77 (25), 67 (12), 53 (17); HR-MS (EI, 70eV): C26H22O3について計算: 382.157; 測定: 382.157; 融点: 94.2℃
【０２０９】
４４．[(1",2",3,4-η)-5-トリチルオキシメチル-3-ビニル-5H-フラン-2-オン]トリカルボニルアイロン(48a)の調製
【０２１０】
【化５４】
１０２ｍｇの４７ａ（０．２６７ｍｍｏｌ）を含む５ｍｌの乾燥ＴＨＦの溶液へ、２１５ｍｇのＦｅ2（ＣＯ）9（０．５９０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、還流下で１時間加熱した。次いで、２１５ｍｇのＦｅ2（ＣＯ）9を再度添加し、そして混合物を、室温で１時間撹拌し、還流下で更に加熱した。次いで、混合物を、大気中でシリカゲルによって濾過し、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去し、そして、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、副産物として形成されたＦｅ3（ＣＯ）12を、シクロヘキサン（ＣｙＨｅｘ）によって最初に溶出し、次いで、生成物を、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）によって溶出した。ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去した後、５０ｍｇの４８ａ（０．０９６ｍｍｏｌ、３６％）が、黄色の固体として得られた。
【０２１２】
1H NMR (250MHz, CDCl3): δ= 0.11 (dd, J= 2.2, 9.5Hz, 1H, CHH=CH), 1.64 (dd, J= 2.2, 6.8Hz, 1H, CHH=CH), 2.05 (d, J= 0.8Hz, 1H, H-C4), 3.26 (dd, 4.1, 10.3Hz, 1H, CHHO), 3.44 (dd, J= 4.1 Hz, 10.3Hz, 1H, CHHO), 4.30 (Ψt, 1H, J= 4.1Hz, 1H, H-C5), 6.24 (dd, J= 6.8, 9.5 Hz, 1H, CHH=CH), 7.23 から 4.41 (m, 15H, ArH)
【０２１３】
４５．[(1",2",3,4-η)-5-トリチルオキシメチル-3-ビニル-2,5-ジヒドロフラン-2-オル]トリカルボニルアイロン(49a)の調製
【０２１４】
【化５５】
アルゴン雰囲気下で、７７０μｌの１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液を含むトルエン（０．７７ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、３３２ｍｇの４８ａ（０．６３６ｍｍｏｌ）を含む２０ｍｌの無水トルエンへ、滴下して添加した。黄色の溶液を、この温度で２．５時間撹拌した。次いで、数滴のアセトンを添加し、混合物を、分離漏斗中の０．５Ｍの酒石酸溶液へ注ぎ、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4によって乾燥させた。ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１５：１）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、２３５ｍｇの収量（０．４４９ｍｍｏｌ、７１％）で、ジアステレオマー（ＮＭＲ）の混合物として黄色の油の状態で、生成物４９ａが得られた。下記の転換(transformation)のために、この混合物を直接使用した。
【０２１６】
４６．[1"',2"',3',4'-η-(5-メトキシ-4-ビニル-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)メタノール]トリカルボニルアイロン(50a)の調製
【０２１７】
【化５６】
アルゴン雰囲気下で、１２ｍｇのp-トルエンスルホン酸一水和物（０．０６１ｍｍｏｌ）および１３０μｌのo-ギ酸トリメチルエステル（１３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、９０ｍｇの４９ａ（０．３０５ｍｍｏｌ）を含む１５ｍｌの無水ＭｅＯＨの溶液へ添加し、そして、混合物を、室温で５時間撹拌した。次いで、ピリジンを２滴添加し、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去した。残渣を、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（３．５：１）に溶解し、シリカゲルによって濾過した。溶媒を除去した後、生成物５０ａが、黄色の固体として得られた（８９ｍｇ、９９％）。
【０２１９】
1H NMR (250MHz, CDCl3): δ= -0.01 (dd, J= 2.2, 8.8Hz, 1H, CHH=CH), 1.68 (dd, J= 2.2, 6.6Hz, 1H, CHH=CH), 1.73 (s, 1H, H-C4'), 2.83 (dd, J 2.5, 10.2Hz, 1H, OH), 3.36 から 3.59 (m, 4H, CHHO および CH3O), 3.75 (Ψt, 2.6, 12.1Hz, 1H, CHHO), 4.33 (Ψt, 1H, J= 2.9, 8.1Hz, 1H, H-C5'), 5.53 (s, 1H, H-C2'), 5.59 (dd, J= 6.6, 8.8Hz, 1H, CHH=CH)
【０２２０】
４７．[1"',2"',3,4-η-5-(ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル)-2-メトキシ-3-ビニル-2,5-ジヒドロフラン]トリカルボニルアイロン(51a)の調製
【０２２１】
【化５７】
アルゴン雰囲気下で、９０μｌのテキシルジメチルシリルクロライド（８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、８７ｍｇの５０ａ（０．２９４ｍｍｏｌ）および１００ｍｇのイミダゾール（１．４７ｍｍｏｌ）を含む３ｍｌの無水ジクロロメタンに滴下して添加した。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタンで希釈し、水を添加し、そして更に撹拌を続けた。相が分離した後、ジクロロメタンによって水相を２回、再抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、ＣｙＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ（１５：１）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、１２４ｍｇ（０．２８３ｍｍｏｌ、９６％）の収量で、黄色の油として、生成物５１ａが得られた。
【０２２３】
1H NMR (250MHz, CDCl3): δ= -0.08 (dd, J= 2.2, 8.8Hz, 1H, CHH=CH), 0.08 および 0.09 (それぞれs, 6H, Si(CH3)2), 0.81 (s, 6H, SiC(CH3)2), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.57 (sept, J= 6.8 Hz, 1H, CH(CH3)2), 1.64 (dd, J= 2.2, 6.6Hz, 1H, CHH=CH), 1.99 (s, 1H, H-C4), 3.44 (dd, J= 8.1 Hz, 9.7Hz, 1H, CHHO), 3.74 (dd, 5.9, 9.7Hz, 1H, CHHO), 4.09 (dd, 1H, J= 5.9, 8.1Hz, 1H, H-C5), 5.52 (s, 1H, H-C2), 5.59 (dd, J= 6.6, 8.8Hz, 1H, CHH=CH)
【０２２４】
４８．[4-アミノ-1-[η4-5-[ジメチル-(1,1,2-トリメチルプロピル)シラニルオキシメチル]-3-ビニル-2,5-ジヒドロフラン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オン]トリカルボニルアイロン(52a)の調製
【０２２５】
【化５８】
アルゴン雰囲気下で、２９０μｌのトリメチルシリルトリフラート（３５６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、１１７ｍｇの５１ａ（０．２６７ｍｍｏｌ）および２７５ｍｇの２，４−ビス（トリメチルシロキシ）シトシン（１．０７ｍｍｏｌ）を含む６ｍｌの乾燥ジクロロメタンの溶液へ滴下して添加した。黄色の溶液を、室温で４時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液へ滴下して添加した。相が分離した後、ジクロロメタンによって、水相を２回抽出し、合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３０：１）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、１１６ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ、８４％）の収量で、薄黄色の固体として、生成物（５２ａ）を得た。
【０２２７】
1H NMR (250MHz, CDCl3): δ= -0.16 (dd, J= 2.2, 8.9Hz, 1H, CHH=CH), 0.08 および 0.09 (それぞれs, 6H, Si(CH3)2), 0.81 (s, 6H, SiC(CH3)2), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.57 (sept, J= 6.8 Hz, 1H, CH(CH3)2), 1.68 (dd, J= 2.2, 6.7Hz, 1H, CHH=CH), 1.85 (s, 1H, H-C4'), 3.72 (dd, JAB= 14.1Hz, J= 4.5Hz, 1H, CHHO), 3.78 (dd, JAB= 14.1Hz, J= 4.1Hz, 1H, CHHO), 4.30 (Ψt, 1H, H-C5'), 5.73 (d, J= 7.4Hz, 1H, H-C5), 6.06 (Ψt, 1H, CHH=H), 7.00 (s, 1H, H-C2'), 7.98 (d, J= 7.4Hz, 1H, H-C6); FT-IR 3343, 3104, 2955, 2046, 1968, 1660, 1632, 1484, 1400, 1276, 1250, 1170, 1108, 1079, 1033, 830, 775, 730; MS (ESI, 70eV): 540 (100) [MNa]+, 518 (41) [M-H]+, 407 (76), 276 (39); HR-MS (ESI, 70eV): C22H31FeN3O6Si-Hについて計算: 518.141; 測定: 518.140.
【０２２８】
参考文献
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T. ウイダー(Wieder), F. エスマン(Essmann), A. プロコプ(Prokop), K. シュメルツ(Schmelz), K. シュルゼ-オストッフ(Schulze-Osthoff), R. ベヤート(Beyaert), B. ドーケン(Doerken), P. T. ダニエル(Daniel) (2001), B-リンパ細胞の薬剤誘発性アポトーシスにおけるカスパーゼ-8の活性化は、CD95/Fasレセプター-リガンド相互作用とは無関係であり、カスパーゼ-3の下流で起こる(Activation of caspase-8 in drug-induced apoptosis of B-lymphoid cells is independent of CD95/Fas receptor-ligand interaction and occurs downstream of caspase-3), ブラッド(Blood) 97, 1378-1387.
【図面の簡単な説明】
【０２２９】
【図１】悪性リンパ母細胞におけるヌクレオシドアナログＮ７６およびＮ６９のプロアポトーシス効果。Ｎ６９の調製物は、異性体である不純物を含んでいた。
【図２】悪性リンパ母細胞におけるＮ７６によって誘発されるカスパーゼ−３の活性化。
【図３】造血システムの様々な悪性疾患に苦しむ患者の一次細胞におけるヌクレオシドアナログＮ６９のプロアポトーシス効果。
【図４】確立された細胞成長抑止剤と比べた、患者の一次細胞におけるヌクレオシドアナログＮ６９およびＮ７６のプロアポトーシス効果。
【図５】Ｎ６９の抗増殖効果および細胞死誘発効果への錯体鉄の影響。
【図６】炭素環式ヌクレオシドアナログＪＶ−２０６−１（構造式３５）は、ミトコンドリアアポトーシスシグナル経路を経て、ＢＪＡＢ細胞において細胞死を引き起こす。
Claims (9)
- 構造式１ａもしくは１ｂの化合物および／またはそれらの塩類を少なくとも１つ含む薬剤：
Ｙ＝アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、チミン、ブロモウラシル、プリン、またはピリミジン、およびそれらの誘導体、核塩基類、複素環類、アミノアルキル、アミノアリール、または水素結合し得る他の残基；
Ｚ＝アルキル、フルオロアルキル、アリール、フルオロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＲ’（但し、Ｒ’＝Ｈ、ＳｉＲ３、アルキル、フルオロアルキル、アリール、フルオロアリール、アシル、および、ｎ＝０〜５、好ましくはｎ＝１；
ａ＝結合なし、単結合またはＣＨ２、式１ｂではＣＨ２ＣＨ２でもあり得る；
ｂ＝結合なし、単結合またはＣＨ２；ａおよびｂは、ａおよびｂを含む部分が１，３−ジエンを含むように選択される；
Ｒ１＝−Ｈ、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、フルオロアリール、ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２OＲ、−ＣＯＮＲ２；
Ｒ２＝−Ｈ、Ｆ、アルキル、フルオロアルキル、アリール、フルオロアリール、ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２OＲ、−ＣＯＮＲ２；
Ｒ＝Ｈ、分岐アルキルおよび直鎖アルキル、特に、メチル、エチル、プロピル、テキシル、ｔｅｒｔ−ブチル。 - 構造式１’ａまたは１’ｂを有することを特徴とする、請求項１に記載の薬剤：
ｎは、２〜４の整数であり、
Ｍ＝Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｒｕ；および
Ｌ＝ＣＯ、ＣＮ−Ｒ、ＣＮ、ＣＲ２、ＣＯＲ、Ｈａｌ、シクロペンタジエニル（Ｃｐ）、または置換Ｃｐ誘導体；かつ、
同一または異なるＬは、１つのＭと結合し得る。 - 前記少なくとも１つの構造式１’ａまたは１’ｂの化合物が、構造式２、３、４ａ、４ｂ、または４ｃを有することを特徴とする、請求項２に記載の薬剤：
Ｆｅ（ＣＯ）３ユニットは、η４結合しており；
Ｘ＝Ｏ、ＣＨ２、または結合なし；および、
Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１と同様に選択される。 - 前記少なくとも１つの構造式２の化合物が、構造式５を有することを特徴とする、請求項３に記載の薬剤：
Ｘ＝Ｏ、ＣＨ２；
Ｙ＝アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、チミン、ブロモウラシル、プリン、またはピリミジン、およびそれらの誘導体、核塩基類、複素環類；
Ｒ１＝−Ｈ、−ＣＯ２Ｒ；
Ｒ２＝Ｈ、ＳｉＲ３、アルキル、フルオロアルキル、アリール、フルオロアリール、アシル；
但し、Ｒは、請求項１と同様に選択される。 - 請求項４に記載の構造式５の化合物であって、
Ｒ２＝ＳｉＲ３、Ｘ＝Ｏ；
ＹおよびＲ１は、請求項４と同様に選択され、かつ、Ｒは、請求項１と同様に選択される(但し、Ｙがブロモウラシル、ウラシルまたはメチルウラシルの場合、Ｒ２はテキシル（ＣＨ３）２Ｓｉではない)
ことを特徴とする、前記化合物。 -
-
- 骨髄もしくは他の造血器の悪性疾患、充実性腫瘍、上皮性腫瘍、良性もしくは半悪性短期増殖腫瘍または皮膚病、特に、尋常性乾癬、ケロイドおよび基底細胞癌、リンパ腫、特に、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、炎症、慢性炎症、細菌性疾患、および自己免疫疾患、の治療のための、ならびに、抗バクテリア、抗カビ、抗原虫、抗プラスモジウム、抗寄生虫、または免疫抑制剤治療のための、ならびに／または、アポトーシスを引き起こすための薬剤の調製のための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物および／または構造式１ａ：
Ｙ、Ｚ、ａ、ｂ、Ｒ１、およびＲ２は、請求項１と同様に選択される）
の化合物の使用。 - 請求項５、６、および／または７に記載の化合物の合成のための方法であって、好ましくは、ルイス酸の存在下でシリル化核塩基類を用いる、ジアステレオ選択性鉄担持求核置換の反応段階を含み、かつ、この反応段階において、構造式５におけるように位置するＹ位に、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ基を有する出発物質を反応させて、このヒドロキシ基に代えて核塩基を導入することを特徴とする、前記方法。
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