KR20200043407A - 안드로겐 수용체 길항제로서 다이아릴티오하이단토인 화합물 - Google Patents

안드로겐 수용체 길항제로서 다이아릴티오하이단토인 화합물 Download PDF

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KR20200043407A
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솅린 첸
슈후이 첸
시콴 장
신 티안
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Abstract

본 발명은 의약 분야에 속한다. 특히, 본 발명은 안드로겐 수용체 길항제로서 다이아릴티오하이단토인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 안드로겐에 의해 매개된 세포 증식성 질환의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체에 대한 양호한 길항 효과를 갖고, 우수한 항종양 효과를 나타낸다.

Description

안드로겐 수용체 길항제로서 다이아릴티오하이단토인 화합물
관련 출원에 대한 상호참조
본원은 2017년 8월 7일자로 중국 특허청에 출원된 중국 특허출원 제201710667860.4호 및 2018년 4월 13일자로 중국 특허청에 출원된 중국 특허출원 제201810333652.5호를 우선권 주장한다. 이들의 전문은 본원에 참조로 혼입된다.
기술분야
본원은 의약 분야에 속하고, 구체적으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 안드로겐-매개된 관련 질병의 치료용 약제의 제조에서 이들의 용도에 관한 것이다.
안드로겐 수용체(AR)는 핵 수용체 상과의 스테로이드 수용체에 속한다. 안드로겐(예컨대, 테스토스테론 및 다이하이드로테스토스테론)에 결합될 때, AR은 열 충격 단백질에 의해 형성된 복합체로부터 방출되고, 인산화 반응을 거쳐 2량체를 형성하고, 핵으로 전달되고, 이와 연관된 DNA 단편에 결합되어, 표적 유전자의 전사를 자극한다. 리간드 결합에 의해 활성화된 안드로겐 수용체의 전사 활성은 보조-활성인자의 단백질 배위에 의해 달성된다. AR 길항제의 주요 역할은 테스토스테론 또는 다이하이드로테스토스테론이 안드로겐 수용체에 결합하는 것을 직접 방해하고, 세포에 대한 안드로겐의 효과를 봉쇄하고, 항안드로겐제의 역할을 하고, 세포 성장을 억제하고, 궁극적으로 세포자멸을 촉진하고, 전립선암의 치료에서 중요한 역할을 달성하는 하는 것이다. 엔잘루타미드[메디베이션 앤 아스텔(Medivation & Astell)에 의해 개발된 안드로겐 수용체 길항제]가 시판되었다.
안드로겐 수용체 길항제의 중요한 역할의 관점에서, 치료 약물로서 적합한 안드로겐 수용체 길항제를 개발하는 것이 특히 중요하다. 일반적으로, 약학 활성 성분인 화합물은 하기 양상에서 우수한 특성을 가질 필요가 있다: 생체활성, 안전성, 생체이용률, 안정성 등. 본 발명은 안드로겐 수용체 길항제로 사용하기 위한 신규한 구조를 갖는 다이아릴티오하이단토인 화합물을 제공하고, 이러한 구조를 갖는 화합물이 우수한 항종양 효과를 나타내고, 전술된 우수한 특성을 갖는다.
한 양상에서, 본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
T 는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, C1-12 알킬, 및 할로겐-치환된 C1-12 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-12 알킬로부터 선택되거나, R2 및 R3은 서로 연결되어 3-원 내지 6-원 사이클로알킬을 함께 형성하고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 하나 이상은 N이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R4는 독립적으로 C1-12 알킬로부터 선택되고;
고리 B는
Figure pct00003
Figure pct00004
이고;
R5는 수소, C1-12 알킬, C1-12 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 C1-12 알킬아미노카보닐로부터 선택되고;
X5, X6 및 X7 중 하나는 N(-Ra)이고, 다른 것은 CH 또는 N이고;
Ra는 5-원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이때 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬, 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C1-4 알콕시, 하이드록실 또는 아미노로 임의적으로 치환되고;
X8, X9, X10 및 X11은 각각 독립적으로 CH, C(=O), N 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고, X8, X9, X10 및 X11 중 3개는 각각 C(=O), N 및 NH이고;
Rb는 C1-12 알킬로부터 선택되고, 이때 C1-12 알킬은 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
Y8, Y9, Y10 및 Y11은 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y8, Y9, Y10 및 Y11 중 2개 이상은 N이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1-12 알킬, 하이드록실, C1-12 알콕시, 아미노, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 C1-12 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-12 알킬, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C1-12 알킬아미노는 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -C1-12 알킬-OH, -C1-12 알킬-(3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬), -C1-12 알킬-S(=O)2Rc, -C1-12 알킬-NRdRe, -C1-12 알킬-C(=O)NRfRg, 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 -C1-12 알킬-(3-원 내지 10-원 사이클로알킬), 또는 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬로 치환되고;
Z8, Z9, Z10 및 Z11은 각각 독립적으로 CH, C(=O) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
j는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, C1-12 알킬, C1-12 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-12 알킬은 할로겐 또는 C1-12 알콕시로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -C1-12 알킬-O-C1-12 알킬, -C1-12 알킬-OH 또는 -C1-12 알킬-C(=O)NRfRg로 임의적으로 치환되고;
Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, C1-12 알킬, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-12 알콕시, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X12, X13, X14, X15 및 X16 중 2개는 각각 NH 및 C(=O)이고, 다른 것은 CH2, O 또는 S이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R8은 독립적으로 할로겐, C1-12 알킬, 하이드록실, 아미노, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, C1-12 알콕시, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 및 C1-12 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되되,
고리 A가
Figure pct00005
로부터 선택될 때, 고리 B는
Figure pct00006
가 아니고; R7이 C1-12 알콕시로부터 선택될 때, R7은 Y9, Y10 또는 Y11 상의 수소를 치환한다.
다른 양상에서, 본원은 본원의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 양태에서, 본원의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
또 다른 양상에서, 본원은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 안드로겐-매개된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 질병은, 비제한적으로, 세포 증식성 질환(예컨대, 암)을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본원은 안드로겐-매개된 질병의 치료용 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학 조성물의 용도에 관한 것이고, 상기 질병은, 비제한적으로, 세포 증식성 질환(예컨대, 암)을 포함한다.
더욱 더 다른 양상에서, 본원은 안드로겐-매개된 질병의 치료에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이고, 상기 질병은, 비제한적으로, 세포 증식성 질환(예컨대, 암)을 포함한다.
추가 양상에서, 본원은 안드로겐-매개된 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학 조성물에 관한 것이고, 상기 질병은, 비제한적으로, 세포 증식성 질환(예컨대, 암)을 포함한다.
한 양상에서, 본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00007
상기 식에서,
T는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, C1-12 알킬, 및 할로겐-치환된 C1-12 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-12 알킬로부터 선택되거나, R2 및 R3은 서로 연결되어 3-원 내지 6-원 사이클로알킬을 함께 형성하고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 하나 이상은 N이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R4는 독립적으로 C1-12 알킬로부터 선택되고;
고리 B는
Figure pct00009
Figure pct00010
이고;
R5는 수소, C1-12 알킬, C1-12 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 C1-12 알킬아미노카보닐로부터 선택되고;
X5, X6 및 X7 중 하나는 N(-Ra)이고, 다른 것은 CH 또는 N이고;
Ra는 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이때 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-12 알콕시, 하이드록실 또는 아미노로 임의적으로 치환되고;
X8, X9, X10 및 X11은 각각 독립적으로 CH, C(=O), N 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고, X8, X9, X10 및 X11 중 3개는 각각 C(=O), N 및 NH이고;
Rb는 C1-12 알킬로부터 선택되고, 이때 C1-12 알킬은 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
Y8, Y9, Y10 및 Y11은 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y8, Y9, Y10 및 Y11 중 2개 이상은 N이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1-12 알킬, 하이드록실, C1-12 알콕시, 아미노, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 C1-12 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-12 알킬, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C1-12 알킬아미노는 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -C1-12 알킬-OH, -C1-12 알킬-(3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬), -C1-12 알킬-S(=O)2Rc, -C1-12 알킬-NRdRe, -C1-12 알킬-C(=O)NRfRg, 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 -C1-12 알킬-(3-원 내지 10-원 사이클로알킬), 또는 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬로 임의적으로 치환되고;
Z8, Z9, Z10 및 Z11은 각각 독립적으로 CH, C(=O) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
j는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, C1-12 알킬, C1-12 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-12 알킬은 할로겐 또는 C1-12 알콕시로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -C1-12 알킬-O-C1-12 알킬, -C1-12 알킬-OH 또는 -C1-12 알킬-C(=O)NRfRg로 임의적으로 치환되고;
Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, C1-12 알킬, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-12 알콕시, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X12, X13, X14, X15 및 X16 중 2개는 각각 NH 및 C(=O)이고, 다른 것은 CH2, O 또는 S이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R8은 독립적으로 할로겐, C1-12 알킬, 하이드록실, 아미노, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, C1-12 알콕시, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 및 C1-12 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되되,
고리 A가
Figure pct00011
로부터 선택될 때, 고리 B는
Figure pct00012
가 아니고; R7이 C1-12 알콕시가 아닐 때, R7은 Y9, Y10 또는 Y11 상의 수소를 치환한다.
본원에 기술된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 내의 헤테로원자는 통상적으로 황, 산소 및/또는 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자이고; 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 1 또는 2개의 O 원자를 함유하고, 헤테로아릴은 1 또는 2개의 N 원자를 함유한다.
일부 양태에서, R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 할로겐-치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 일부 양태에서, R1은 할로겐 및 할로겐-치환된 C1-4 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 일부 양태에서, R1은 플루오로, 클로로, 브로모 및 플루오로-치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 일부 양태에서, R1은 플루오로, 클로로 및 플루오로-치환된 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; 일부 양태에서, R1은 플루오로, 클로로, 다이플루오로메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, R1은 할로겐-치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고; 일부 양태에서, R1은 플루오로-치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고; 일부 양태에서, R1은 플루오로-치환된 메틸로부터 선택되고; 일부 양태에서, R1은 트라이플루오로메틸로부터 선택된다.
일부 양태에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X1, X2, X3 및 X4 중 1 또는 2개는 N이고, 다른 것은 CH이다.
일부 양태에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, 다른 것은 CH이다.
일부 양태에서, 고리 A는
Figure pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1 및 X2는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 하나 이상은 N이고, n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 양태에서, 고리 A는
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0 또는 1이다.
일부 양태에서, 고리 A는
Figure pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0 또는 1이다.
일부 양태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되거나, R2 및 R3은 서로 연결되어 3-원 내지 6-원 사이클로알킬을 함께 형성하고; 일부 양태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-4 알킬로부터 선택되거나, R2 및 R3은 서로 연결되어 3-원 또는 4-원 사이클로알킬을 함께 형성하고; 일부 양태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2 및 R3은 서로 연결되어 3-원 또는 4-원 사이클로알킬을 함께 형성하고; 일부 양태에서, R2 및 R3은 메틸로부터 선택되거나, R2 및 R3은 서로 연결되어 사이클로부틸을 함께 형성한다.
일부 특정 양태에서, 고리 A는
Figure pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되고; 일부 양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 C1-4 알킬로부터 선택되고; 일부 양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 메틸이다.
일부 특정 양태에서, 고리 A는
Figure pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 고리 B는
Figure pct00018
Figure pct00019
이다.
일부 양태에서, R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 일부 양태에서, R5는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 일부 양태에서, R5는 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되고; 일부 양태에서, R5는 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, R5는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 양태에서, R5는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00020
는
Figure pct00021
이고; 일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00022
는
Figure pct00023
이다.
일부 양태에서, R6은 C1-6 알킬아미노카보닐로부터 선택되고; 일부 양태에서, R6은 C1-4 알킬아미노카보닐로부터 선택되고; 일부 양태에서, R6은 메틸아미노카보닐로부터 선택된다.
일부 특정 양태에서, 구조 단위
Figure pct00024
는
Figure pct00025
이다.
일부 양태에서, X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 CH, N 및 N(-Ra)로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5, X6 및 X7 중 2개 이상은 각각 N 및 N(-Ra)이고, 다른 것은 CH 또는 N이다.
일부 양태에서, X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 CH, N 및 N(-Ra)로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5, X6 및 X7 중 2개는 각각 N 및 N(-Ra)이고, 다른 것은 CH 또는 N이다.
일부 양태에서, X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 CH, N 및 N(-Ra)로 이루어진 군으로부터 선택되고 서로 상이하다.
일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00026
는
Figure pct00027
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00028
는
Figure pct00029
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00030
는
Figure pct00031
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, Ra는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬, 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, 하이드록실 또는 아미노로 임의적으로 치환되고; 일부 양태에서, Ra는 5-원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이때 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬, 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C1-4 알콕시, 하이드록실 또는 아미노로 임의적으로 치환되고; 일부 양태에서, Ra는 5-원 옥사사이클로알킬로부터 선택되고, 이때 옥사사이클로알킬은 하이드록실로 치환되고; 일부 양태에서, Ra는
Figure pct00032
이다.
일부 특정 양태에서, 구조 단위
Figure pct00033
는
Figure pct00034
이고, 구조 단위
Figure pct00035
는
Figure pct00036
이다.
일부 특정 양태에서, 구조 단위
Figure pct00037
는
Figure pct00038
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, X8, X9, X10 및 X11은 각각 독립적으로 CH, C(=O), N 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 서로 상이하다.
일부 양태에서, Rb는 NH 또는 CH 상의 수소를 치환한다.
일부 양태에서, Rb는 NH 상의 수소를 치환한다.
일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00039
는
Figure pct00040
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00041
는
Figure pct00042
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00043
는
Figure pct00044
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00045
는
Figure pct00046
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, Rb는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬은 플루오로 또는 클로로로 임의적으로 치환되고; 일부 양태에서, Rb는 C1-4 알킬로부터 선택되고, 이때 C1-4 알킬은 플루오로로 임의적으로 치환되고; 일부 양태에서, Rb는 에틸이고, 이때 플루오로로 임의적으로 치환되고; 일부 양태에서, Rb는 -CH2CH3 및 -CH2CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, Rb는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬은 플루오로 또는 클로로로 치환되고; 일부 양태에서, Rb는 C1-4 알킬로부터 선택되고, 이때 C1-4 알킬은 플루오로로 치환되고; 일부 양태에서, Rb는 에틸이고, 이때 에틸은 플루오로로 치환되고; 일부 양태에서, Rb는 -CH2CF3이다.
일부 특정 양태에서, 구조 단위
Figure pct00047
는
Figure pct00048
이고, 구조 단위
Figure pct00049
는
Figure pct00050
이고, 구조 단위
Figure pct00051
는
Figure pct00052
이다.
일부 특정 양태에서, 구조 단위
Figure pct00053
는
Figure pct00054
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, Y8, Y9, Y10 및 Y11은 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y8, Y9, Y10 및 Y11 중 2개는 N이고, 다른 것은 CH이다.
일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00055
는
Figure pct00056
이다.
일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00057
는
Figure pct00058
이고, 일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00059
는
Figure pct00060
이다.
일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00061
는
Figure pct00062
이다.
일부 양태에서, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, C1-12 알킬, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-12 알콕시, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬, 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 일부 양태에서, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 C1-4 알킬로부터 선택되고; 일부 양태에서, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 메틸이다.
일부 양태에서, Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬, 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 일부 양태에서, Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 일부 양태에서, Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, m은 1 또는 2이다.
일부 양태에서, R7은 CH 상의 수소를 치환한다.
일부 양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아미노, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬, 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 및 C1-6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬, 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬아미노는 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 이때 하이드록실은 -C1-6 알킬-OH, -C1-6 알킬-(3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), -C1-6 알킬-S(=O)2Rc, -C1-6 알킬-NRdRe, -C1-6 알킬-C(=O)NRfRg, 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 -C1-6 알킬-(3-원 내지 6-원 사이클로알킬), 또는 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 임의적으로 치환되되, R7이 C1-6 알콕시로부터 선택될 때, R7은 Y9, Y10 또는 Y11 상의 수소를 치환한다. 일부 양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, 하이드록실, C1-4 알콕시, 아미노, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-4 알킬, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 또는 C1-4 알킬아미노는 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -C1-4 알킬-OH, -C1-4 알킬-(3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), -C1-4 알킬-S(=O)2Rc, -C1-4 알킬-NRdRe, -C1-4 알킬-C(=O)NRfRg, 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 -C1-4 알킬-(3-원 내지 6-원 사이클로알킬), 또는 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬로 임의적으로 치환되되, R7이 C1-4 알콕시로부터 선택될 때, R7은 Y9, Y10 또는 Y11 상의 수소를 치환한다. 일부 양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 피라졸일, 이미다졸일 및 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필은 임의적으로 플루오로로 치환되고, 하이드록실은 -에틸-OH, 테트라하이드로피란일, -메틸-(옥세탄), -프로필-S(=O)2Rc, -에틸-NRdRe, -메틸-C(=O)NRfRg, 하이드록실로 임의적으로 치환된 사이클로프로필메틸, 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 테트라하이드로퓨란일로 임의적으로 치환되되, R7이 메톡시 및 에톡시로부터 선택될 때, R7은 Y9, Y10 또는 Y11 상의 수소를 치환한다. 일부 양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 피라졸일, 이미다졸일 및 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 메틸 또는 에틸은 플루오로로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -에틸-OH,
Figure pct00063
, -프로필-S(=O)2CH3, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)NH2, -에틸-N(CH3)2, 하이드록실로 임의적으로 치환된
Figure pct00064
, 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된
Figure pct00065
로 임의적으로 치환되되, R7이 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택될 때, R7은 Y9, Y10 또는 Y11 상의 수소를 치환한다. 일부 양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 피라졸일, 이미다졸일, 다이플루오로메틸, 다이플루오로에틸 및 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -에틸-OH,
Figure pct00066
, -프로필-S(=O)2CH3, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)NH2 또는 에틸-N(CH3)2로 임의적으로 치환되되, R7이 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택될 때, R7은 Y9, Y10 또는 Y11 상의 수소를 치환한다.
일부 특정 양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 다이플루오로메틸,
Figure pct00067
, 메틸아미노,
Figure pct00068
, 메톡시, 에톡시,
Figure pct00069
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 구체적인 일부 양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 다이플루오로메틸,
Figure pct00070
, 메틸아미노,
Figure pct00071
Figure pct00072
, 메톡시, 에톡시,
Figure pct00073
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1-12 알킬, 하이드록실, 아미노, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 및 C1-12 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -C1-12 알킬-OH, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, -C1-12 알킬-S(=O)2Rc 또는 -C1-12 알킬-NRdRe로 치환되고, C1-12 알킬, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 C1-12 알킬아미노는 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 하이드록실, 아미노, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬, 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 C1-6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -C1-6 알킬-OH, 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, -C1-6 알킬-S(=O)2Rc 또는 -C1-6 알킬-NRdRe로 치환되고, C1-6 알킬, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬, 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6 알킬아미노는 할로겐으로 임의적으로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, 하이드록실, 아미노, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -C1-4 알킬-OH, 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, -C1-4 알킬-S(=O)2Rc 또는 -C1-4 알킬-NRdRe로 치환되고, C1-4 알킬, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 또는 C1-4 알킬아미노는 할로겐으로 임의적으로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 에틸, 하이드록실, 사이클로프로필 및 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -에틸-OH, 테트라하이드로피란일, -프로필-S(=O)2Rc 또는 -에틸-NRdRe로 치환되고, 메틸, 에틸, 사이클로프로필 또는 메틸아미노는 임의적으로 플루오로로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 에틸, 하이드록실, 사이클로프로필 및 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -에틸-OH,
Figure pct00074
, -프로필-S(=O)2CH3 또는 -에틸-N(CH3)2이고, 메틸, 에틸, 사이클로프로필 또는 메틸아미노는 플루오로로 임의적으로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 하이드록실, 다이플루오로메틸 및 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -에틸-OH,
Figure pct00075
, -프로필-S(=O)2CH3 또는 -에틸-N(CH3)2로 치환된다.
일부 특정 양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 하이드록실, 다이플루오로메틸, 메틸아미노,
Figure pct00076
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 특정 양태에서, 구조 단위
Figure pct00077
는
Figure pct00078
이다.
더욱 구체적인 일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00079
는
Figure pct00080
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 각각의 R71은 독립적으로 하이드록실 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하이드록실은 -C1-12 알킬-OH, -C1-12 알킬-(3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬), -C1-12 알킬-S(=O)2Rc, -C1-12 알킬-NRdRe, -C1-12 알킬-C(=O)NRfRg, 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 -C1-12 알킬-(3-원 내지 10-원 사이클로알킬), 또는 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬로 임의적으로 치환되고; 각각의 R72는 독립적으로 C1-12 알킬, 하이드록실, C1-12 알콕시, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬 및 C1-12 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, C1-12 알킬, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬 또는 C1-12 알킬아미노는 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -C1-12 알킬-OH, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, -C1-12 알킬-S(=O)2Rc 또는 -C1-12 알킬-NRdRe로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 R71은 독립적으로 하이드록실 및 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -C1-6 알킬-OH, -C1-6 알킬-(3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), -C1-6 알킬-S(=O)2Rc, -C1-6 알킬-NRdRe, -C1-6 알킬-C(=O)NRfRg, 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 -C1-6 알킬-(3-원 내지 6-원 사이클로알킬), 또는 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 임의적으로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R71은 독립적으로 하이드록실 및 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -C1-4 알킬-OH, -C1-4 알킬-(3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), -C1-4 알킬-S(=O)2Rc, -C1-4 알킬-NRdRe, -C1-4 알킬-C(=O)NRfRg, 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 -C1-4 알킬-(3-원 내지 6-원 사이클로알킬), 또는 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬로 임의적으로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R71은 독립적으로 하이드록실, 피라졸일 및 이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -에틸-OH, 테트라하이드로피란일, -메틸-(옥세탄), -프로필-S(=O)2Rc, -에틸-NRdRe, -메틸-C(=O)NRfRg, 하이드록실로 임의적으로 치환된 사이클로프로필메틸, 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 테트라하이드로퓨란일로 임의적으로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R71은 독립적으로 하이드록실, 피라졸일 및 이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -에틸-OH,
Figure pct00081
-프로필-S(=O)2CH3, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)NH2, -에틸-N(CH3)2, 하이드록실로 임의적으로 치환된
Figure pct00082
, 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된
Figure pct00083
로 임의적으로 치환된다.
일부 특정 양태에서, 각각의 R71은 독립적으로
Figure pct00084
Figure pct00085
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 구체적인 일부 양태에서, 각각의 R71은 독립적으로 하이드록실,
Figure pct00086
Figure pct00087
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 각각의 R72는 독립적으로 C1-6 알킬, 하이드록실, C1-6 알콕시, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 및 C1-6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬아미노는 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -C1-6 알킬-OH, 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, -C1-6 알킬-S(=O)2Rc 또는 -C1-6 알킬-NRdRe로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R72는 독립적으로 C1-4 알킬, 하이드록실, C1-4 알콕시, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-4 알킬, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 또는 C1-4 알킬아미노는 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -C1-4 알킬-OH로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R72는 독립적으로 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필 및 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필은 플루오로로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -에틸-OH로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R72는 독립적으로 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 다이플루오로메틸, 다이플루오로에틸 및 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -에틸-OH로 치환된다.
일부 특정 양태에서, 각각의 R72는 독립적으로 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 다이플루오로메틸,
Figure pct00088
, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노 및
Figure pct00089
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00090
는
Figure pct00091
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R71은 독립적으로 하이드록실이고, 하이드록실은 -C1-12 알킬-OH, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, -C1-12 알킬-S(=O)2Rc 또는 -C1-12 알킬-NRdRe로 치환되고; 각각의 R72는 독립적으로 C1-12 알킬, 하이드록실, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬 및 C1-12 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -C1-12 알킬-OH, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, -C1-12 알킬-S(=O)2Rc 또는 -C1-12 알킬-NRdRe이고, C1-12 알킬, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬 또는 C1-12 알킬아미노는 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 R71은 독립적으로 하이드록실이고, 이때 하이드록실은 -C1-6 알킬-OH, 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, -C1-6 알킬-S(=O)2Rc 또는 -C1-6 알킬-NRdRe로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R71은 독립적으로 하이드록실이고, 이때 하이드록실은 -C1-4 알킬-OH, 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, -C1-4 알킬-S(=O)2Rc 또는 -C1-4 알킬-NRdRe로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R71은 독립적으로 하이드록실이고, 이때 하이드록실은 -에틸-OH, 에폭시헥실, -프로필-S(=O)2Rc 또는 -에틸-NRdRe로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R71은 독립적으로 하이드록실이고, 이때 하이드록실은 -에틸-OH,
Figure pct00092
, -프로필-S(=O)2CH3 또는 -에틸-N(CH3)2로 치환된다.
일부 특정 양태에서, 각각의 R71은 독립적으로
Figure pct00093
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 각각의 R72는 독립적으로 C1-6 알킬, 하이드록실, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 및 C1-6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬아미노는 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -C1-6 알킬-OH, 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, -C1-6 알킬-S(=O)2Rc 또는 -C1-6 알킬-NRdRe로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R72는 독립적으로 C1-4 알킬, 하이드록실, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-4 알킬, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 또는 C1-4 알킬아미노는 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -C1-4 알킬-OH로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R72는 독립적으로 메틸, 에틸, 하이드록실, 사이클로프로필 및 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필은 플루오로로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -에틸-OH로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R72는 독립적으로 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 하이드록실, 다이플루오로메틸 및 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -에틸-OH로 치환된다.
일부 특정 양태에서, 각각의 R72는 독립적으로 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 하이드록실, 다이플루오로메틸, 메틸아미노 및
Figure pct00094
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 특정 양태에서, 구조 단위
Figure pct00095
는
Figure pct00096
Figure pct00097
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 특정 양태에서,
Figure pct00098
는
Figure pct00099
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 특정 양태에서, 구조 단위
Figure pct00100
는
Figure pct00101
Figure pct00102
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, Z8, Z9, Z10 및 Z11은 각각 독립적으로 CH, C(=O) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 하나 이상은 N이고; 일부 양태에서, 이들 중 하나 이상은 C(=O)이고, 이들 중 하나 이상은 N이고; 일부 양태에서, 이들 중 하나는 C(=O)이고, 이들 중 다른 하나는 N이고, 다른 2개는 각각 CH이다.
일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00103
는
Figure pct00104
이고, 이때 Z9, Z10 및 Z11은 각각 독립적으로 CH, C(=O) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00105
는
Figure pct00106
이고, 이때 Z9 및 Z10은 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00107
는
Figure pct00108
이고, 일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00109
는
Figure pct00110
이다.
일부 양태에서, j는 1 또는 2이다.
일부 양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬은 할로겐 또는 C1-6 알콕시로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-OH 또는 -C1-6 알킬-C(=O)NRfRg로 임의적으로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-4 알킬은 할로겐 또는 C1-4 알콕시로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-OH 또는 -C1-4 알킬-C(=O)NRfRg로 임의적으로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 메틸 또는 에틸은 할로겐 또는 메톡시로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -에틸-O-메틸, -에틸-OH 또는 -메틸-C(=O)NRfRg로 임의적으로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 메틸 또는 에틸은 플루오로 또는 메톡시로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -에틸-O-메틸, -에틸-OH, -CH2C(=O)NHCH3 또는 -CH2C(=O)NH2로 임의적으로 치환된다.
일부 특정 양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 에틸, 하이드록실, 메톡시,
Figure pct00111
, 플루오로, 에톡시, 다이플루오로메틸 및
Figure pct00112
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00113
는
Figure pct00114
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R91은 C1-12 알킬, C1-12 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-12 알킬은 C1-12 알콕시 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -C1-12 알킬-OH 또는 -C1-12 알킬-O-C1-12 알킬로 임의적으로 치환되고; R92는 하이드록실, -C1-12 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -C1-12 알킬-OH, -C1-12 알킬-O-C1-12 알킬 또는 -C1-12 알킬-C(=O)NRfRg로 임의적으로 치환된다.
일부 양태에서, R91은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬은 C1-6 알콕시 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -C1-6 알킬-OH 또는 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬로 임의적으로 치환된다. 일부 양태에서, R91은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-4 알킬은 C1-4 알콕시 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -C1-4 알킬-OH 또는 -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬로 임의적으로 치환된다. 일부 양태에서, R91은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 메틸 또는 에틸은 할로겐 또는 메톡시로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -에틸-O-메틸 또는 -에틸-OH로 임의적으로 치환된다. 일부 양태에서, R91은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 메틸 또는 에틸은 플루오로 또는 메톡시로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -에틸-O-메틸 또는 -에틸-OH로 임의적으로 치환된다.
일부 특정 양태에서, R91은 에틸, 메톡시, 에톡시, 다이플루오로메틸,
Figure pct00115
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, R92는 하이드록실, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -C1-6 알킬-OH, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬 또는 -C1-6 알킬-C(=O)NRfRg로 임의적으로 치환된다. 일부 양태에서, R92는 하이드록실, C1-4 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -C1-4 알킬-OH, -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬 또는 -C1-4 알킬-C(=O)NRfRg로 임의적으로 치환된다. 일부 양태에서, R92는 하이드록실, 메톡시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -에틸-OH, -에틸-O-메틸 또는 -메틸-C(=O)NRfRg로 임의적으로 치환된다. 일부 양태에서, R92는 하이드록실, 메톡시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -에틸-OH, -에틸-O-메틸, -CH2C(=O)NHCH3 또는 -CH2C(=O)NH2로 임의적으로 치환된다.
일부 특정 양태에서, R92는 하이드록실, 메톡시,
Figure pct00116
및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 특정 양태에서, 구조 단위
Figure pct00117
는
Figure pct00118
Figure pct00119
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, X12, X13, X14, X15 및 X16 중 2개는 각각 NH 및 C(=O)이고, 다른 것은 CH2 또는 O이다.
일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00120
는
Figure pct00121
이고; 일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00122
는
Figure pct00123
이다.
일부 양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 하이드록실, 아미노, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 C1-6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 일부 양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 C1-4 알킬이고; 일부 양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 에틸이다.
일부 양태에서, q는 0, 1 또는 2이고; 일부 양태에서, q는 1 또는 2이고; 일부 양태에서, q는 1이다.
일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00124
는
Figure pct00125
이다.
일부 특정 양태에서, 구조 단위
Figure pct00126
는
Figure pct00127
이다.
다른 양상에서, 본원은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00128
상기 식에서,
R2 및 R3은 메틸이거나, R2 및 R3은 서로 연결되어 사이클로부틸을 함께 형성하고;
구조 단위
Figure pct00129
, 및 X5, X6, X7, T 및 R5는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에서, T는 CH이다.
또 다른 양상에서, 본원은 하기 화학식 III-1의 화합물 또는 하기 화학식 III-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 III-1]
Figure pct00130
[화학식 III-2]
Figure pct00131
상기 식에서,
R2 및 R3은 메틸이거나, R2 및 R3은 서로 연결되어 사이클로부틸을 함께 형성하고;
구조 단위
Figure pct00132
, 및 X8, X9, X10, X11, Y8, Y9, Y10, Y11, T, R5, Rb, R7 및 m은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같다.
또 다른 양상에서, 본원은 하기 화학식 III-21의 화합물 또는 하기 화학식 III-22의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 III-21]
Figure pct00133
[화학식 III-22]
Figure pct00134
상기 식에서,
m은 1 또는 2이고;
R2 및 R3은 메틸이거나, R2 및 R3은 서로 연결되어 사이클로부틸을 함께 형성하고;
구조 단위
Figure pct00135
, 및 T, R5 및 R7은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00136
는
Figure pct00137
이고, 이때 구조 단위
Figure pct00138
의 정의는 전술된 바와 같다.
더욱 더 다른 양상에서, 본원은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00139
상기 식에서,
q는 1 또는 2이고;
R2 및 R3은 메틸이거나, R2 및 R3은 서로 연결되어 사이클로부틸을 함께 형성하고;
구조 단위
Figure pct00140
, 및 T, X12, X13, X14, X15, X16, R5 및 R8은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같다.
본원의 일부 양태에서, T는 CH이다.
추가 양상에서, 본원은 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 V]
Figure pct00141
상기 식에서,
구조 단위
Figure pct00142
, 및 T, R4, n, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같다.
본원의 일부 양태에서, T는 CH이다.
바람직하게는, 본원은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 VI]
Figure pct00143
상기 식에서,
구조 단위
Figure pct00144
, 및 T, R1, R5, R9, Z8, Z9, Z10, Z11 및 j는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고;
R2 및 R3은 메틸이거나, R2 및 R3은 서로 연결되어 사이클로부틸을 함께 형성한다.
일부 특정 양태에서, R1은 플루오로, 클로로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본원은 하기 화학식 VI-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 VI-1]
Figure pct00145
상기 식에서,
T, R1, R5, R9 및 j는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고;
R2 및 R3은 메틸이거나, R2 및 R3은 서로 연결되어 사이클로부틸을 함께 형성한다.
일부 양태에서, 구조 단위
Figure pct00146
Figure pct00147
이고, 이때 구조 단위
Figure pct00148
의 정의는 전술된 바와 같다.
일부 특정 양태에서, R1은 플루오로, 클로로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양상에서, 본원은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 VII]
Figure pct00149
상기 식에서,
T, R1, R4 및 n은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같고;
고리 B는
Figure pct00150
Figure pct00151
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X8, X9, X10, X11, Y8, Y9, Y10, Y11, Z8, Z9, Z10, Z11, R5, R6, Rb, R7, R9, m, j 및 구조 단위
Figure pct00152
Figure pct00153
는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같다.
또 다른 양상에서, 본원은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
또 다른 양상에서, 본원은 본원에 따른 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III-1, 화학식 III-2, 화학식 III-21, 화학식 III-22, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-1 또는 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 양태에서, 본원의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
더욱 더 다른 양상에서, 본원은 치료 효과량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III-1, 화학식 III-2, 화학식 III-21, 화학식 III-22, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-1 또는 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학 조성물을, 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 안드로겐-매개된 질병을 치료하는 방법에 과한 것이고; 상기 질병은, 비제한적으로, 세포 증식성 질환(예컨대, 암)을 포함한다.
추가 양상에서, 본원은 안드로겐-매개된 질병의 치료용 약제의 제조에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III-1, 화학식 III-2, 화학식 III-21, 화학식 III-22, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-1 또는 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학 조성물의 용도에 관한 것이고, 상기 질병은, 비제한적으로, 세포 증식성 질환(예컨대, 암)을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본원은 안드로겐-매개된 질병의 치료에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III-1, 화학식 III-2, 화학식 III-21, 화학식 III-22, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-1 또는 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이고, 상기 질병은, 비제한적으로, 세포 증식성 질환(예컨대, 암)을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본원은 안드로겐-매개된 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III-1, 화학식 III-2, 화학식 III-21, 화학식 III-22, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-1 또는 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학 조성물에 관한 것이고, 상기 질병은, 비제한적으로, 세포 증식성 질환(예컨대, 암)을 포함한다.
정의
달리 특정되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어는 하기 의미를 갖는다. 특정 용어가 구체적으로 정의되지 않은 경우, 불명확하거나 불명료한 것으로 간주될 수 없고, 당업계의 통상적인 의미에 따라 이해되어야 한다. 상표명이 본원에 인용되는 경우, 상응하는 제품 또는 이의 활성 성분을 나타내도록 의도된다.
용어 "치환된"은, 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환된 화합물이 안정한 경우, 특정 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 대체됨을 의미한다. 치환기가 옥소 또는 케토(즉, =O)일 때, 2개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다.
용어 "임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어날 수 없고, 이러한 기술이 상기 사건 또는 상황이 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, 에틸이 플루오로 또는 클로로로 "임의적으로" 치환될 때, 이것은 에틸이 비치환되거나(예컨대, -CH2CH3), 일치환되거나(예컨대, -CH2CH2F, -CHFCH3), 다치환되거나(예컨대, -CHFCH2F, -CHClCH2F, -CH2CHCl2, -CH2CHF2 등), 완전히 치환될(-CFClCF3, -CF2CF3) 수 있음을 의미한다. 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기에 관하여, 이러한 기가, 입체적으로 실시불가능하고/거나 합성적으로 실행불가능한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되지 않음이 당업자에게 이해될 것이다. 달리 특정되지 않는 한, 치환기의 종류 및 수는 화학적으로 달성가능한지를 기준으로 무작위일 수 있다.
치환기가 고리 상의 1개 초과의 원자에 연결될 수 있을 때, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있고, 예를 들어, 구조 단위
Figure pct00158
는
Figure pct00159
를 포함하지만,
Figure pct00160
를 포함하지 않는다.
본원에 사용된 "Cm-n"은 이러한 잔기가 소정 범위 내의 정수의 탄소 원자를 가짐을 의미한다. 예를 들어, "C1-6"은 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자를 가질 수 있음을 의미하고; "C3-6"은 기가 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자를 가질 수 잇음을 의미한다.
임의의 변수(예컨대, R7)가 조성물 또는 화합물의 구조에서 1회 초과로 생길 때, 각각의 경우의 변수는 독립적으로 정의된다. 따라서, 예를 들어, (R7)m은 m개의 R7로 치환된 기를 나타내고, 각각의 R7은 독립적인 옵션을 갖고; 구체적으로, 예를 들어, m = 2일 때, 1개의 기가 2개의 R7로 치환되고, 각각의 R7은 독립적인 옵션을 갖는다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
용어 "하이드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 "트라이플루오로메틸"은 -CF3 기를 지칭한다.
용어 "알킬"은 일반식 CnH2n+1을 갖는 하이드로카빌을 지칭한다. 알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등)을 지칭한다. 유사하게, 알콕시의 알킬 잔기(즉, 알킬)는 전술된 바와 동일한 정의를 갖고; 용어 "C1-3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필)을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬을 지칭한다.
용어 "알킬아미노"는 -NH-알킬을 지칭한다.
용어 "알킬아미노카보닐"은 -C(=O)-NH-알킬을 지칭한다.
용어 "알켄일"은 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어지고, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 지방족 하이드로카보닐을 지칭한다. 알켄일의 비제한적인 예는, 비제한적으로, 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-부텐일, 이소부텐일, 1,3-부타다이엔일 등을 포함한다. 예를 들어, 용어 "C2-6 알켄일"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알켄일을 지칭하고; 용어 "C2-C3 알켄일"은 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유하는 알켄일(예컨대, 에텐일, 1-프로펜일 또는 2-프로펜일)을 지칭한다.
용어 "알킨일"은 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어지고, 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 지방족 하이드로카보닐을 지칭한다. 알킨일의 비제한적인 예는, 비제한적으로, 에틴일(-C≡CH), 1-프로핀일(-C≡C-CH3), 2-프로핀일(-CH2-C≡CH), 1,3-부타다이인일(-C≡CC≡CH) 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 단환형 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리로서 존재할 수 있는 완전히 포화된 탄소 고리를 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 탄소 고리는 통상적으로 3-원 내지 10-원 고리이다. 사이클로알킬의 비제한적인 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 보르보른일(바이사이클로[2.2.1]헵틸), 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸 등을 포함한다. 사이클로알킬은 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 단환형 사이클로알킬이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 단환형 고리, 이환형 고리 또는 스피로 고리로서 존재할 수 있는 완전히 포화된 환형 기를 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 헤테로환형 고리는 통상적으로 황, 산소 및/또는 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자(바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자)를 함유하는 3-원 내지 7-원 고리이다. 3-원 헤테로사이클로알킬의 예는, 비제한적으로, 에폭시에틸, 사이클로티오에틸 및 아지르딘일을 포함하고; 4-원 헤테로사이클로알킬의 비제한적인 예는, 비제한적으로, 아제티딘일, 옥세탄일 및 티에탄일을 포함하고; 5-원 헤테로사이클로알킬의 예는, 비제한적으로, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 피롤리딘일, 이소옥사졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 티아졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로피라졸일 및 피롤린일을 포함하고; 6-원 헤테로사이클로알킬의 예는, 비제한적으로, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 모폴린일, 피페라진일, 1,4-티옥산일, 1,4-다이옥산일, 티오모폴린일, 1,2-다이티오알킬, 1,4-다이티오알킬 및 테트라하이드로피란일을 포함하고; 7-원 헤테로사이클로알킬의 예는, 비제한적으로, 아자사이클로헵틸, 옥사사이클로헵틸 및 티아사이클로헵틸을 포함한다. 헤테로사이클로알킬은 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 단환형 헤테로사이클로알킬이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원자를 함유하고, 다른 고리 원자가 C이고, 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 단환형 또는 융합된 다환형 고리 시스템을 지칭한다. 바람직한 헤테로아릴은 단일 4- 내지 8-원 고리, 특히 5- 내지 8-원 고리, 또는 6 내지 14개, 특히 6 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 다수의 융합된 고리를 갖는다. 헤테로아릴의 비제한적인 예는, 비제한적으로, 피롤일, 퓨란일, 티엔일, 이미다졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 테트라졸일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 벤조퓨란일, 벤조티엔일, 인돌일, 이소인돌일 등을 포함한다.
본원의 "-C1-12 알킬-(3-원 내지 10-원 사이클로알킬)"은 3-원 내지 10-원 사이클로알킬로 치환된 C1-12 알킬을 나타내고, 다른 유사한 표현은 유사하게 이해되어야 한다.
본원에서, "할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 -C1-12 알킬-(3-원 내지 10-원 사이클로알킬)"은 -C1-12 알킬-(3-원 내지 10-원 사이클로알킬)의 임의의 수소 원자가 할로겐 또는 하이드록실로 치환될 수 있음을 의미하고, 다른 유사한 표현은 유사하게 이해되어야 한다.
구조 단위
Figure pct00161
는 벤조헤테로환형 고리 시스템을 나타낸다. 결합 "
Figure pct00162
"는 상응하게 본원에서 X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, Y8, Y9, Y10 또는 Y11의 특정 옵션에 따라 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 원자가 결합 이론을 위반하지 않을 것이다. 예를 들어, X5가 CH이고, X6이 N(-Ra)이고, X7이 N일 때, 구조 단위
Figure pct00163
는
Figure pct00164
이다. 예를 들어, X5가 CH이고, X6이 N이고, X7이 N(-Ra)일 때, 구조 단위
Figure pct00165
는
Figure pct00166
이다. 예를 들어, X8이 N이고, X9가 CH이고, X10이 NH이고, X11이 C(=O)일 때, 구조 단위
Figure pct00167
는
Figure pct00168
이다. 예를 들어, Y8이 N이고, Y9가 CH이고, Y10이 N이고, Y11이 CH일 때, 구조 단위
Figure pct00169
는
Figure pct00170
이다.
구조 단위
Figure pct00171
는 피리디노헤테로환형 고리 시스템을 나타낸다. 결합 "
Figure pct00172
"는 상응하게는 본원에서 Z8, Z9, Z10 또는 Z11의 특정 옵션에 따라 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 원자가 결합 이론을 위반하지 않을 것이다.
달리 지시되지 않는 한, 웨지-형상 및 점선 결합(
Figure pct00173
)은 입체중심의 절대 배열을 나타내는 반면, 물결선
Figure pct00174
는 입체중심의 절대 배열 중 하나(예컨대,
Figure pct00175
및
Figure pct00176
중 하나)를 나타내고,
Figure pct00177
및
Figure pct00178
는 입체중심의 상대 배열을 나타낸다. 본원의 화합물이 올레핀계 이중 결합 또한 다른 기하 비대칭 중심을 나타낼 때, 이들은, 달리 특정되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성질체를 포함한다. 또한, 모든 호변 이성질체 형태가 본원의 범주에 포함된다.
본원의 화합물은 특정 기하 이성질체 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 호변 이성질체, 시스- 및 트랜스-이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 이들의 라세미 혼합물 및 다른 혼합물, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 강화된 혼합물을 비롯한 이러한 모든 화합물이 본원에 고려된다. 이러한 모든 혼합물은 본원의 범주에 포함된다. 알킬 기와 같은 치환기는 추가적인 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본원의 범주에 포함된다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 질병과 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나 개선하거나 제거하기 위한 본원에 따른 화합물 또는 제제를 투여함을 의미하고, 다음을 포함한다:
(i) 포유동물에서 질병 또는 병태의 발생의 예방(특히, 이러한 포유동물이 병태에 걸리기 쉽지만, 아직 병태를 갖는 것으로 진단되지 않았을 때);
(ii) 질병 또는 병태의 억제(즉, 이의 발병의 저지); 및
(iii) 질병 또는 병태의 완화(즉, 질병 또는 병태의 퇴행 유발).
용어 "치료 효과량"은 (i) 특정 질병, 병태 또는 질환의 치료 또는 예방, (ii) 특정 질병, 병태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 구제, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기술된 질병, 병태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 발생의 예방 또는 지연을 위한 본원의 화합물의 양을 지칭하도록 의도된다. "치료 효과량"을 구성하는 본원의 화합물의 양은 화합물, 질병 병태 및 이의 중증도, 투여 방법, 및 치료될 포유동물의 연령에 의존하지만, 당업자 고유의 지식 및 본 개시내용에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는"은, 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비를 갖는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
약학적으로 허용되는 염으로서, 예를 들어, 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기의 염, 무기 산의 염, 유기 산의 염, 알칼리 또는 산성 아미노산의 염이 언급될 수 있다.
용어 "약학 조성물"은 본원의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 본원의 화합물을 유기체에 투여하는 것을 용이하게 하는 것이다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 유기체에 대한 명백한 자극 효과를 갖지 않고, 활성 화합물의 생체활성 및 특성을 손상시키지 않는 부형제를 지칭한다. 적절한 부형제, 예컨대 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수-팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등은 당업자에게 주지되어 있다.
단어 "포함하는" 및 이의 변형(예컨대, "포함하다" 및 "포함하는")은 개방적이고 비-배타적인 의미, 즉 "비제한적으로 포함하는"으로서 이해되어야 한다.
본원에 따른 중간체 및 화합물은 또한 상이한 호변 이성질체의 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 형태는 본원의 범주에 포함된다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(양성자성 호변 이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화를 포함한다. 양성자 호변 이성질체의 특정 예는 이미다졸 잔기이고, 이때 양성자는 고리의 2개의 질소 원자 사이를 이동할 수 있다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합-형성 전자의 재편에 의한 상호전환을 포함한다.
본원은 또한 본원에 기술된 바와 동일하지만, 하나 이상의 원자가, 자연에서 통상적으로 발견되는 바와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 본원의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본원의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소를 포함한다. 예를 들어, 동위원소는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl이다.
본원의 특정 동위원소-표지된 화합물(예컨대, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 사용될 수 있다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 이들의 제조의 용이함 및 검출능에 기인하여 특히 바람직하다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F가 기질 점유를 측정하기 위한 양전자 방출 단층촬영술(PET)에 사용될 수 있다. 본원의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소-표지된 시약을 동위원소-표지된 시약으로 대체함으로써, 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 바와 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
또한, 더 무거운 동위원소(예컨대, 중수소, 즉 2H)에 의한 치환은 더 양호한 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건에 기인한 특정 치료 이점을 부여할 수 있고, 이에 따라 일부 상황에서 바람직할 수 있고, 이때 중수소 치환은 부분적이거나 완전할 수 있고, 부분적인 중수소 치환은 하나 이상의 수소가 하나 이상의 중수소로 치환됨을 의미한다.
본원의 화합물은, 예를 들어, 하나 이상의 입체 이성질체를 갖는 비대칭일 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 입체 이성질체, 예컨대 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체가 포함된다. 본원의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화합물은 광학적으로 활성인 순수한 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 활성인 순수한 형태는 라세미 혼합물로부터 분해되거나 키랄 출발 물질 또는 키랄 시약을 사용하여 합성될 수 있다.
본원의 약학 조성물은 본원의 화합물을 적합한 약학적으로 허용되는 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있고, 예를 들어, 고체, 반-고체, 액체 또는 기상 제제, 예컨대 정제, 환제, 분말, 과립, 연고, 에멀젼, 현탁액, 좌제, 주사액, 흡입제, 겔, 미세입자, 에어로졸 등으로 제형화될 수 있다.
본원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학 조성물을 투여하기 위한 전형적인 경로는, 비제한적으로, 경구, 직장, 국소, 흡입, 비경구, 설하, 질내, 비강내, 안구내, 복막내, 근육내, 피하 및 정맥내 투여를 포함한다.
본원의 약학 조성물은 당업계에 주지된 방법, 예컨대 통상적인 혼합 방법, 용해 방법, 과립화 방법, 당-코팅된 환제의 제조 방법, 분쇄 방법, 에멀젼화 방법, 동결건조 등을 사용하여 제조될 수 있다.
일부 양태에서, 약학 조성물은 경구 형태이다. 경구 투여를 위하여, 약학 조성물은 활성 화합물을 당업계에 주지된 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 이러한 부형제는 본원의 화합물이 환자로의 경구 투여를 위해 정제, 환제, 향제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화되도록 한다.
고체 경구 조성물은 통상적인 혼합, 충전 또는 타정 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 방법에 의해 수득될 수 있다: 활성 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 임의적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요에 따라, 다른 적합한 부형제를 첨가하고, 이어서 혼합물을 과립으로 가공하여 정제 또는 당의정의 코어를 수득함. 적합한 부형제는, 비제한적으로, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활주제, 감미제 또는 향미제를 포함한다.
적합한 단위 투여 형태의 멸균 용액, 현탁액 또는 동결건조된 제품과 같은 약학 조성물이 또한 경구 투여에 적합할 수 있다.
본원에 따른 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III-1, 화학식 III-2, 화학식 III-21, 화학식 III-22, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-1 또는 화학식 VII의 화합물의 모든 투여 방법에서, 일일 용량은 별개 또는 분할 용량으로 0.01 내지 200 mg/kg 체중이다.
본원의 화합물은 하기 열거된 특정 양태, 하기 열거된 특정 양태를 다른 화학 합성 방법과 조합함으로써 수득된 양태, 및 당업자에게 주지된 등가물을 비롯한, 당업자에게 주지된 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 양태는, 비제한적으로, 본원의 실시예를 포함한다.
본원의 특정 양태의 화학 반응은 본원의 화학적 변화 및 이의 필요한 시약 및 물질에 적합한 적합한 용매 중에서 수행된다. 본원의 화합물을 수득하기 위하여, 당업자가 존재하는 양태를 기준으로 합성 단계 또는 반응식을 변형하거나 선택하는 것이 종종 필요하다.
반응성 작용기(예컨대, 본원에서 하이드록실 기)에 대해 적절한 보호기를 선택하는 것이 당업계에서 합성 반응식을 계획하는 데 있어서 하나의 중요한 고려 인자이다. 예를 들어, 문헌[Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed). Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc.]을 참조한다. 본원에 인용된 모든 참조문헌은 이의 전문에 본원에 참조로 혼입된다.
일부 양태에서, 본원의 화학식 I의 화합물은 하기 단계 및 경로를 통해 유기 합성 분야의 당업자에 의해 제조될 수 있다:
중간체 합성(I):
단계 1:
Figure pct00179
단계 2:
Figure pct00180
단계 3의 반응식 I:
Figure pct00181
단계 3의 반응식 II:
Figure pct00182
단계 3의 반응식 III:
Figure pct00183
단계 3의 반응식 IV:
Figure pct00184
중간체 합성(II):
단계 1:
Figure pct00185
단계 2의 반응식 I:
Figure pct00186
단계 2의 반응식 II:
Figure pct00187
표적 화합물 (I)의 제조
경로 I:
Figure pct00188
경로 II:
Figure pct00189
경로 III:
Figure pct00190
경로 IV:
Figure pct00191
경로 V:
Figure pct00192
표적 화합물 (II)의 제조
경로 I:
Figure pct00193
경로 II:
Figure pct00194
상기 경로에서,
각각의 R71은 독립적으로 하이드록실 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실은 -C1-12 알킬-(3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬), -C1-12 알킬-S(=O)2Rc, -C1-12 알킬-NRdRe, 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 -C1-12 알킬-C(=O)NRfRg, -C1-12 알킬-(3-원 내지 10-원 사이클로알킬), 또는 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬로 임의적으로 치환되거나; 각각의 R71은 독립적으로 하이드록실이고, 이때 하이드록실은 헤테로사이클로알킬, -알킬-S(=O)2Rc 또는 -알킬-NRdRe로 임의적으로 치환되고, Rc, Rd 및 Re는 본원에 정의된 바와 같고;
R10은 R72 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되고, j, T, R1, R5, R9 및 R72는 본원에 정의된 바와 같다.
하기 약어가 본원에 사용된다:
DMF는 N,N-다이메틸폼아미드를 나타내고, DMSO는 다이메틸 설폭사이드를 나타내고, LCMS는 액체 크로마토그래피-질량 분광분석을 나타내고, TLC는 박층 크로마토그래피를 나타내고, HPLC는 고 성능 액체 크로마토그래피를 나타내고, Boc는 tert-부톡시카보닐을 나타내고, TMSCHN2는 트라이메틸실릴다이아조메탄을 나타내고, TMSCN은 트라이메틸실릴 시아나이드를 나타내고, diBoc는 다이-tert-부틸 다이카보네이트를 나타내고, NBS는 N-브로모석신이미드를 나타내고, CDI는 1,1'-카보닐다이이미다졸을 나타내고, Boc-NH2는 tert-부틸 카바메이트를 나타내고, Boc2O는 다이-tert-부틸 다이카보네이트를 나타내고, EDTA-K2는 다이칼륨 에틸렌다이아민 테트라아세테이트를 나타내고, DAST는 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드를 나타내고, NMP는 1-메틸-2-피롤리돈을 나타내고, CMC는 카복시메틸 셀룰로스를 나타내고, HATU는 2-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 나타내고; v/v는 부피 비를 나타내고; RLU는 상대 강도를 나타내고; 솔루톨은 폴리에틸렌 글리콜-15 하이드록시스테아레이트를 나타내고; PEG400은 폴리에틸렌 글리콜 400을 나타내고; PO는 경구 투여를 나타내고; QD는 투여 빈도를 나타내고; PMB는 p-메톡시벤질을 나타내고; DPPF는 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센을 나타낸다.
양태의 상세한 설명
본원은 실시예와 함께 상세히 후술될 것이지만, 본 발명에 어떠한 원치 않는 제한을 부여하려는 의도가 아니다. 본원은 본원에 상세히 기술되었고, 이의 특정 양태가 또한 개시된다. 본원의 사상 및 범주를 벗어남이 없이 본원의 특정 양태의 다양한 변형 및 개선이 수행됨은 당업자에게 자명하다. 본원에 사용된 모든 용매는 시판 중이고, 추가 정제 없이 사용될 수 있다. 본원의 합성에 사용된 출발 화합물 물질은 시판 중이거나, 종래 기술의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원의 핵 자기 공명 크로마토그래피(NMR)는 화학적 이동의 내부 표준으로서, 테트라메틸 염수(TMS=δ 0.00)를 사용하는 브루커(BRUKER) 400 핵 자기 공명 분광계를 사용하여 측정된다. 핵 자기 공명 수소 스펙트럼 데이터는 다음과 같은 형식으로 기록된다: 피크 패턴(s: 단일선; d: 이중선; t: 삼중선; q: 사중선; m: 다중선), 커플링 상수(단위: 헤르츠, Hz) 및 양성자의 수. 시마두추(SHIMADUZU) LCMS-2010은 질량 분광분석을 위한 기기로서 사용된다.
실시예 1: 화합물 1의 합성
Figure pct00195
1) 화합물 1-2의 합성
Figure pct00196
0.5 mL의 다이클로로설폭사이드를 5 mL의 DMF 중 화합물 1-1의 용액(300 mg, 1.33 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 회전-건조하였다. 생성된 고체를 30 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 각각 20 mL의 물 및 20 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 1-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 245 (M+3).
2) 화합물 1-3의 합성
Figure pct00197
마이크로파관에서, 화합물 1-2(150 mg, 616.04 μmol) 및 에탄올 중 메틸아민의 용액(750 μL, 20 내지 30% 순도)을 tert-부탄올(4 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 마이크로파 반응을 위해 0.5시간 동안 유지시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 20 mL의 에틸 아세테이트, 각각 10 mL의 물 및 20 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 1-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (s, 1 H), 7.85(d, J=3.2Hz, 2 H), 7.67 (s, 1H), 3.07 (s, 3 H); LCMS (ESI) m/z: 240 (M+3).
3) 화합물 1-5의 합성
Figure pct00198
마이크로파관에서, 화합물 1-3(250 mg, 961.86 μmol), 화합물 1-4(149 mg, 1.44 mmol), 칼륨 카보네이트(332 mg, 2.40 mmol), 제1 구리 클로라이드(19 mg, 192.37 μmol) 및 2-아세틸사이클로헥산온(27 mg, 192.37 μmol)을 DMF(5 mL) 및 물(0.5 mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 생성된 혼합물을 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 1.5시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 이어서 여과하였다. 12 mL의 물을 여액에 첨가하고, 이어서, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하고, 수성 상을 감압 하에 농축하여 화합물 1-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 261 (M+1).
4) 화합물 1-6의 합성
Figure pct00199
다이클로로설폭사이드(500 μL)를 빙욕에서 메탄올(4 mL) 중 화합물 1-5의 용액(300 mg, 1.15 mmol)에 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 26℃까지 가열하고, 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 10 mL의 물을 잔사에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL x 3)로 추출하고, 수성 상을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 pH = 10까지 조정하였다. 갈색 고체를 침전시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하여 화합물 1-6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.80-7.78 (dd, J=4.4, 8.8 Hz, 2 H), 6.78-6.76 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.49 (s, 6 H).
5) 화합물 1의 합성
Figure pct00200
화합물 1-6(150 mg, 546.81 μmol) 및 화합물 1-7(250 mg, 1.09 mmol)을 DMF(500 μL) 및 메틸벤젠(2 mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 생성된 혼합물을 90℃까지 가열하고, 이 온도에서 질소 대기 중에서 48시간 동안 교반하였다. 3 mL의 메탄올을 반응 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 회전-건조하였다. 생성된 고체를 15 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이어서 각각 15 mL의 물 및 30 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 회전-건조하였다. 조질 생성물을 제조용 TLC 플레이트 및 제조용 HPLC 방법으로 정제하여 화합물 1을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (s, 1 H), 8.02 (d, J=8Hz, 2 H), 7.83-7.91 (m, 3H), 7.44 (dd, J=2, 2.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J=4.4Hz,1H), 3.27 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.70 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 471 (M+1).
실시예 2: 화합물 2의 합성
Figure pct00201
1) 화합물 2-2의 합성
Figure pct00202
다이클로로설폭사이드(1.96 g, 16.44 mmol)를 0℃에서 메탄올(10 mL) 중 화합물 2-1의 용액(850 mg, 5.48 mmol)에 적가하였다. 적가의 완료 후, 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔사를 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(30 mL)으로 염기성화시키고, 다이클로로메탄(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 2-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 170 (M+1).
2) 화합물 2-4의 합성
Figure pct00203
화합물 2-2(300 mg, 1.77 mmol), 화합물 2-3(637 mg, 2.66 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(103 mg, 177.36 μmol), 비스(다이벤질리덴아세톤) 팔라듐(102 mg, 177.36 μmol) 및 세슘 카보네이트(1.16 g, 3.55 mmol)를 메틸벤젠(5 mL)이 충전된 마이크로파관에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 120℃에서 마이크로파 반응을 위해 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(5 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 농축하였다. 생성된 조질 생성물을 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 2-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 281 (M+1).
3) 화합물 2-6의 합성
Figure pct00204
화합물 2-4(200 mg, 712.56 μmol), 화합물 2-5(159 mg, 855.07 μmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(41 mg, 71.26 μmol), 세슘 카보네이트(464 mg, 1.43 mmol) 및 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(41 mg, 71.26 μmol)을 메틸벤젠(5 mL)이 충전된 마이크로파관에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 120℃에서 마이크로파 반응을 위해 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 농축하였다. 생성된 조질 생성물을 제조용 크로마토플레이트로 정제하여 화합물 2-6을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 431 (M+1).
4) 화합물 2-7의 합성
Figure pct00205
티오포스겐(107 mg, 929.48 μmol)을 테트라하이드로퓨란(2 mL) 중 화합물 2-6(200 mg, 464.74 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(223 mg, 2.32 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 적가의 완료 후, 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃까지 냉각하고, 이어서 물(10 mL)을 첨가하여 반응을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL)으로 희석하고, 다이클로로메탄(10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 조질 생성물을 제조용 크로마토플레이트로 정제하여 화합물 2-7을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 473 (M+1).
5) 화합물 2-8의 합성
Figure pct00206
리튬 하이드록사이드의 수용액(1 M, 1 mL)을 테트라하이드로퓨란(4 mL) 중 화합물 2-7(40 mg, 84.67 μmol)의 용액에 실온(20℃)에서 적가하였다. 적가의 완료 후, 생성된 혼합물을 80℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 묽은 염산으로 pH = 5 내지 6까지 산성화시키고, 다이클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 2-8을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 459 (M+1).
6) 화합물 2의 합성
Figure pct00207
실온(20℃)에서, 메틸아민 하이드로클로라이드(5 mg, 78.54 μmol), 트라이에틸아민(20 mg, 196.35 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(30 mg, 78.54 μmol)를 다이클로로메탄(2 mL) 중 화합물 2-8(30 mg, 65.45 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL)으로 희석하고, 다이클로로메탄(10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 조질 생성물을 제조용 TLC 플레이트 및 제조용 HPLC 방법으로 정제하여 화합물 2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40-8.38(m, 1H), 8.27-8.24 (m, 2H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 3.11 (d, J=4.8Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 472 (M+1).
실시예 3: 화합물 3의 합성
Figure pct00208
1) 화합물 3-2의 합성
Figure pct00209
아연 분말(3.98 g, 60.84 mmol) 및 암모늄 클로라이드(3.25 g, 60.84 mmol)를 메탄올(20 mL) 및 다이클로로메탄(10 mL) 중 화합물 3-1(2.10 g, 12.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 다이클로로메탄(40 mL)으로 세척하였다. 생성된 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 3-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 143 (M+1).
2) 화합물 3-3의 합성
Figure pct00210
다이클로로설폭사이드(13.12 g, 110.31 mmol)를 무수 메탄올(40 mL) 중 화합물 3-9(4.00 g, 18.26 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 3-3을 수득하였다.
3) 화합물 3-4의 합성
Figure pct00211
화합물 3-3(1.08 g, 4.63 mmol), 화합물 3-2(600 mg, 4.21 mmol), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(242 mg, 420.79 μmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(244 mg, 420.79 μmol), 세슘 카보네이트(2.74 g, 8.42 mmol) 및 메틸벤젠(15 mL)의 혼합물을 마이크로파관에 첨가하였다. 마이크로파관을 밀봉하고, 이어서 마이크로파 반응을 위해 2시간 동안 130℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 3-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=2.3, 12.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 295 (M+1).
4) 화합물 3-5의 합성
Figure pct00212
화합물 3-4(500 mg, 1.70 mmol), 화합물 2-5(348 mg, 1.87 mmol), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(98 mg, 170.00 μmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(98 mg, 170.00 μmol), 세슘 카보네이트(1.11 g, 3.40 mmol) 및 메틸벤젠(8 mL)을 마이크로파관에 첨가하였다. 마이크로파관을 밀봉하고, 이어서 마이크로파 반응을 위해 2시간 동안 130℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 3-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 445 (M+1).
5) 화합물 3-6의 합성
Figure pct00213
칼륨 tert-부톡사이드(216 mg, 2.25 mmol) 및 티오포스겐(104 mg, 900.12 μmol)을 테트라하이드로퓨란(2 mL) 및 메틸벤젠(2 mL) 중 화합물 3-5(100 mg, 225.03 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(20 mL)을 액체 분리를 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 3-6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.21 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 487 (M+1).
6) 화합물 3-7의 합성
Figure pct00214
리튬 하이드록사이드(9 mg, 205.58 μmol)를 테트라하이드로퓨란(1.2 mL) 및 물(0.3 mL) 중 화합물 3-6(50 mg, 102.79 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5℃에서 16시간 동안 교반하였다. 1 M 염산 용액(10 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)를 액체 분리를 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 포화 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표적 화합물 3-7을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 473 (M+1).
7) 화합물 3의 합성
Figure pct00215
O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(39 mg, 101.60 μmol), 트라이에틸아민(26 mg, 254.01 μmol) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(9 mg, 127.01 μmol)를 다이클로로메탄(1 mL) 중 화합물 3-7(40 mg, 84.67 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5℃에서 16시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(15 mL) 및 물(10 mL)을 액체 분리를 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.37 (t, J=8.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18-8.10 (m, 2H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.01 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 3.10 (d, J=4.5 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 486 (M+1).
실시예 4: 화합물 4의 합성
Figure pct00216
1) 화합물 4-2의 합성
Figure pct00217
트라이에틸아민(1.34 g, 13.22 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(918 mg, 13.22 mmol)를 메탄올(30 mL) 중 화합물 4-1(2.00 g, 8.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하고, 30℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 이어서 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(40 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 포화 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 화합물 4-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 242 (M+1).
2) 화합물 4-3의 합성
Figure pct00218
화합물 4-2(2.00 g, 8.26 mmol) 및 폴리인산(20 mL)의 혼합물을 95℃까지 가열하고, 3시간 교반하였다. 150 mL의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 4-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 242 (M+1).
3) 화합물 4-4의 합성
Figure pct00219
60% 나트륨 하이드라이드(50 mg, 1.25 mmol)를 DMF(4 mL) 중 화합물 4-3(200 mg, 826.21 μmol)의 용액 첨가하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도에탄(155 mg, 993.78 μmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC로 정제하여 화합물 4-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.64 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.50 (t, J=5.0 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4) 화합물 4-5의 합성
Figure pct00220
DMF(1.5 mL) 및 물(0.08 mL) 중 화합물 4-4(100 mg, 370.21 μmol), 화합물 1-4(57 mg, 555.32 μmol), 제1 구리 클로라이드(7 mg, 74.04 μmol), 2-아세틸사이클로헥산온(10 mg, 74.04 μmol) 및 칼륨 카보네이트(128 mg, 925.53 μmol)의 탁한 액체를 마이크로파관에 첨가하고, 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(5 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 물(10 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(5 mL)로 추출하였다. 농축 염산(0.5 mL)을 수성 상에 첨가하고, 생성된 탁한 수용액을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사 다이클로로메탄/메탄올(10/1, 20 mL)로 슬러리화시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 4-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 293 (M+1).
5) 화합물 4-6의 합성
Figure pct00221
다이클로로설폭사이드(407 mg, 3.42 mmol)를 조심스럽게 메탄올(4 mL) 중 화합물 4-5(100 mg, 342.08 μmol)의 탁한 용액에 적가하였다(발열). 생성된 황색 투명한 용액을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 4-6을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 307 (M+1).
6) 화합물 4의 합성
Figure pct00222
화합물 1-7(186 mg, 816.05 μmol)을 메틸벤젠(1 mL) 및 DMF(0.02 mL) 중 화합물 4-6(50 mg, 163.21 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 메탄올(2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하고, 이어서 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.77 (dd, J=1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.40 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.62 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J=4.9 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 503 (M+1).
실시예 5: 화합물 5의 합성
Figure pct00223
1) 화합물 5-1의 합성
Figure pct00224
세슘 카보네이트(869 mg, 2.66 mmol) 및 1,1,1-트라이플루오로-2-요오도에탄(933 mg, 4.44 mmol)을 DMF(10 mL) 중 화합물 1-1(500 mg, 2.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 이어서 여과하여 세슘 카보네이트를 제거하였다. 여액을 물(40 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사 석유 에터/에틸 아세테이트(10 mL, 10/1)로 슬러리화시키고, 여과하여 화합물 5-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.8, 8.5 Hz, 1H), 4.59 (q, J=8.4 Hz, 2H).
2) 화합물 5-2의 합성
Figure pct00225
DMF(3 mL) 및 물(0.15 mL) 중 화합물 5-1(300 mg, 976.98 μmol), 화합물 1-4(151 mg, 1.47 mmol), 제1 구리 클로라이드(19 mg, 195.40 μmol), 2-아세틸사이클로헥산온(27 mg, 195.40 μmol) 및 칼륨 카보네이트(338 mg, 2.44 mmol)의 탁한 액체를 마이크로파관에 첨가하고, 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 물(30 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(5 mL)로 추출하였다. 농축 염산(1 mL)을 수성 상에 첨가하고, 생성된 탁한 수용액을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사 다이클로로메탄/메탄올(10/1, 20 mL)로 슬러리화시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 5-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1).
3) 화합물 5-3의 합성
Figure pct00226
다이클로로설폭사이드(1.15 g, 9.65 mmol, 0.7 mL)를 조심스럽게 메탄올(5 mL) 중 화합물 5-2(500 mg, 945.42 μmol)의 탁한 액체에 적가하였다(발열). 생성된 황색 투명한 용액을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 5-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1).
4) 화합물 5의 합성
Figure pct00227
화합물 1-7(166 mg, 728.25 μmol)을 메틸벤젠(1 mL) 및 DMF(0.05 mL) 중 화합물 5-3(50 mg, 145.65 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃까지 가열하고, 48시간 동안 교반하였다. 메탄올(2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.79 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 4.64 (q, J=8.3 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 540 (M+1).
실시예 6: 화합물 6의 합성
Figure pct00228
1) 화합물 6-2의 합성
Figure pct00229
1,1,1-트라이플루오로-2-요오도에탄(933 mg, 4.44 mmol)을 DMF(8 mL) 중 화합물 6-1(500 mg, 2.22 mmol) 및 세슘 카보네이트(869 mg, 2.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 이어서 여과하여 세슘 카보네이트를 제조하였다. 여액을 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사 석유 에터/에틸 아세테이트(10 mL, 10/1)로 슬러리화시키고, 여과하여 화합물 6-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.32 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 4.87 (q, J=8.3 Hz, 2H).
2) 화합물 6-3의 합성
Figure pct00230
DMF(3 mL) 및 물(0.15 mL) 중 화합물 6-2(300 mg, 976.98 μmol), 화합물 1-4(151 mg, 1.47 mmol), 제1 구리 클로라이드(19 mg, 195.40 μmol), 2-아세틸사이클로헥산온(27 mg, 195.40 μmol) 및 칼륨 카보네이트(338 mg, 2.44 mmol)의 탁한 액체를 마이크로파관에 첨가하고, 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 물(10 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(5 mL)로 추출하였다. 농축 염산(0.5 mL)을 수성 상에 첨가하고, 생성된 탁한 수용액을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10/1, 40 mL)로 슬러리화시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 6-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1).
3) 화합물 6-4의 합성
Figure pct00231
다이클로로설폭사이드(1.31 g, 11.03 mmol, 0.8 mL)를 조심스럽게 메탄올(5 mL) 중 화합물 6-3(500 mg, 1.17 mmol)의 탁한 액체에 적가하였다(발열). 생성된 황색 투명한 용액을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 6-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1).
4) 화합물 6의 합성
Figure pct00232
화합물 1-7(299 mg, 1.31 mmol)을 메틸벤젠(2 mL) 및 DMF(0.1 mL) 중 화합물 6-4(90 mg, 262.16 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃까지 가열하고, 48시간 동안 교반하였다. 메탄올(2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하고, 이어서 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 4.82 (q, J=8.5 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 540 (M+1).
실시예 7: 화합물 7 및 화합물 8의 합성
Figure pct00233
1) 화합물 7-2의 합성
Figure pct00234
마이크로파관에서, 화합물 7-1(1.00 g, 5.08 mmol), 화합물 1-4(785 mg, 7.61 mmol), 2-아세틸사이클로헥산온(142 mg, 1.02 mmol), 제1 구리 클로라이드(100 mg, 1.02 mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.75 g, 12.69 mmol)를 DMF(5 mL) 및 물(90 μL)에 15℃에서 용해시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 130℃까지 마이크로파-가열하고, 이 온도에서 1.2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 여과하고, 회전-건조하였다. 15 mL의 물을 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL x 2)로 추출하였다. 이어서, 수성 상을 농축하여 화합물 7-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 220 (M+1).
2) 화합물 7-3의 합성
Figure pct00235
다이클로로설폭사이드(5.84 g, 49.08 mmol)를 빙수 욕에서 메탄올(10 mL) 중 화합물 7-2(800 mg, 3.65 mmol)의 용액에 적가하였다. 적가의 완료 후, 생성된 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 농축하여 화합물 7-3을 수. LCMS (ESI) m/z: 234 (M+1).
3) 화합물 7-4의 합성
Figure pct00236
화합물 7-3(400 mg, 1.71 mmol) 및 화합물 1-7(1.17 g, 5.14 mmol)을 DMF(1.5 mL) 및 메틸벤젠(6 mL)에 15℃에서 용해시켰다. 3회의 질소 치환 후, 혼합물을 100℃까지 가열하고, 12시간 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 5 mL의 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 430 (M+1).
4) 화합물 7 및 화합물 8의 합성
Figure pct00237
화합물 7-4(100 mg, 233 μmol), 화합물 7-5(24 mg, 279.44 μmol) 및 세슘 카보네이트(114 mg, 349.30 μmol)를 N,N-다이메틸아세트아미드(5 mL)에 15℃에서 넣고, 생성된 혼합물을 120℃까지 가열하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 10 mL의 물을 여액에 첨가하고, 이어서, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 20 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 회전-건조하였다. 조질 생성물을 제조용 크로마토플레이트 및 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 7 및 화합물 8을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (s, 1 H), 8.04-7.99 (m, 2 H), 7.89 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.74-7.69 (m, 2 H), 7.34 (br d, J=8.78 Hz, 1 H), 5.14 (br s, 1 H), 4.81 (br s, 1 H), 4.55-4.49 (m, 1 H), 4.40-4.29 (m, 2 H), 3.97 (br d, J=7.03 Hz, 1 H), 2.15 (br d, J=5.27 Hz, 1 H), 1.65 (s, 6 H); LCMS (ESI) m/z: 516 (M+1) (화합물 7).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.17 (s, 1 H), 7.97-8.02 (m, 2 H), 7.89-7.83 (m, 2 H) 7.64 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=9.03, 2.01 Hz, 1 H), 5.09 (br s, 1 H), 4.75 (br s, 1 H), 4.48 (dd, J=10.16, 6.15 Hz, 1 H), 4.39-4.31 (m, 2 H), 4.00-3.86 (m, 1 H), 2.51 (br s, 1 H), 1.63 (s, 6 H); LCMS (ESI) m/z: 516 (M+1) (화합물 8).
실시예 8: 화합물 9의 합성
Figure pct00238
1) 화합물 9-2의 합성
Figure pct00239
화합물 9-1(2.00 g, 9.26 mmol), 트라이에틸 오르토아세테이트(3.00 g, 25.00 mmol) 및 아미노메탄올(20 mL)(15 중량%)의 혼합물을 밀폐 단지에 첨가하고, 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 메탄올(30 mL)로 슬러리화시키고, 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 메탄올(15 mL)로 재슬러리화시키고, 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체의 2개의 회분을 합하여 화합물 9-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.38 (br s, 1H), 8.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H).
2) 화합물 9-3의 합성
Figure pct00240
화합물 9-2(600 mg, 2.51 mmol), 화합물 1-4(388 mg, 3.76 mmol), 칼륨 카보네이트(867 mg, 6.28 mmol), 제1 구리 클로라이드(50 mg, 502.00 μmol), 2-아세틸사이클로헥산온(70 mg, 502.00 μmol), DMF(7 mL) 및 물(350 μL)을 20 mL 마이크로파관에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을을 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 물(50 mL)에 용해시키고, 다이클로로메탄(30 mL x 3)으로 세척하였다. 농축 염산(1.5 mL)을 수성 상이 산성이도록(pH 약 6) 수성 상에 첨가하고, 이어서 수성 상을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(30 mL/30 mL)로 29℃에서 2분 동안 슬러리화시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 화합물 9-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 262 (M+1).
3) 화합물 9-4의 합성
Figure pct00241
화합물 9-3(1.18 g, 2.58 mmol)을 무수 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 다이클로로설폭사이드(3.28 g, 27.58 mmol, 2.00 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 50℃까지 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(10 mL/10 mL)로 29℃에서 0.5시간 동안 슬러리화시키고, 여과하였다. 생성된 필터 케이크는 화합물 9-4이었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 10.94（s, 1H）, 7.52-7.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.30-7.29 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.06-7.04(m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.65(s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 276 (M+1).
4) 화합물 9-5의 합성
Figure pct00242
화합물 9-4(300 mg, 933.89 μmol) 및 화합물 1-7(864 mg, 3.79 mmol)을 DMF(1.5 mL) 및 메틸벤젠(6 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 120℃까지 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 크로마토플레이트로 정제하여 화합물 9-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 472 (M+1).
5) 화합물 9의 합성
Figure pct00243
DMF(3 mL) 중 화합물 9-5(130 mg, 275.74 μmol), 2-브로모에탄올(83 mg, 661.78 μmol) 및 칼륨 카보네이트(100 mg, 722.44 μmol)의 탁한 액체를 29℃에서 67시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 여과하였다. 여액을 분리하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 9를 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04（d, J=2.4Hz,1H）, 7.96-7.92 (m, 3H), 7.91-7.80 (dd, J=45.6 Hz, 1H), 7.65-7.64 (dd, J=2.8 Hz, 1H), 4.721-4.71 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.59(s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 516 (M+1).
실시예 9: 화합물 10의 합성
Figure pct00244
1) 화합물 10-2의 합성
Figure pct00245
화합물 10-1(20.00 g, 128.92 mmol)을 다이클로로메탄(200 mL)으로 용해시키고, NBS(22.95 g, 128.92 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 다이클로로메탄(75 mL x 3)으로 세척하였다. 생성된 필터 케이크를 감압 하에 건조하여 화합물 10-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.66-7.61 (m, 1H), 7.52 (dd, J=2.3, 10.8 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 234 (M+1).
2) 화합물 10-3의 합성
Figure pct00246
암모니아수(51.52 g, 396.90 mmol)(순도: 27%)를 DMF(500 mL) 중 화합물 10-2(30.96 g, 132.30 mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(70.42 g, 185.22 mmol) 및 트라이에틸아민(26.77 g, 264.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 2,000 mL의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물(50 mL x 3)로 세척하고, 생성된 백색 고체를 적외선 오븐에서 건조하였다. 여액을 다이클로로메탄(100 mL x 3)으로 추출하였다. 생성된 유기 상을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사 물(500 mL)로 20℃에서 20분 동안 슬러리화시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 적외선 오븐에서 건조하였다. 2개의 건조된 백색 고체를 합하여 화합물 10-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 235 (M+3).
3) 화합물 10-4의 합성
Figure pct00247
프로피오닐 클로라이드(28.39 g, 306.80 mmol)를 트라이클로로메탄(200 mL) 중 화합물 10-3(14.30 g, 61.36 mmol)의 탁한 액체에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15℃까지 냉각하고, 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(100 mL)에 용해시키고, 다이클로로메탄/메탄올(10/1, 200 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)로 15℃에서 30분 동안 슬러리화시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 세척하고, 이어서 적외선 오븐에서 건조하여 화합물 10-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 (br d, J=1.3 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.62 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.33-1.22 (m, 3H); LCMS (ESI) m/z: 273 (M+3).
4) 화합물 10-5의 합성
Figure pct00248
화합물 10-4(1.50 g, 5.53 mmol), 화합물 1-4(855 mg, 8.30 mmol), 제1 구리 클로라이드(220 mg, 2.22 mmol), 2-아세틸사이클로헥산온(310 mg, 2.22 mmol), 칼륨 카보네이트(1.91 g, 13.83 mmol), DMF(10 mL) 및 물(500 μL)을 각각 30 mL 마이크로파관에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 80분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DMF(10 mL x 3)로 세척하였다. 생성된 수성 상을 묽은 염산(2 mol/L)으로 약 6의 pH까지 산성화시켰다. 수성 상을 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10/1, 30 mL)로 15℃에서 2분 동안 슬러리화시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 10-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 294 (M+1).
5) 화합물 10-6의 합성
Figure pct00249
다이클로로설폭사이드(29.94 g, 251.64 mmol)를 메탄올(80 mL) 중 화합물 10-5(7.30 g, 24.89 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 적가의 완료 후, 생성된 혼합물을 50℃까지 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15℃까지 냉각하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(40 mL)에 용해시키고, 다이클로로메탄/메탄올(10/1, 60 mL x 4)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 10-6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.01 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=2.5, 12.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.72 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.36-1.31 (m, 3H); LCMS (ESI) m/z: 308 (M+1).
6) 화합물 10-7의 합성
Figure pct00250
질소 보호 하에, 화합물 10-6(2.10 g, 6.83 mmol) 및 화합물 1-7(6.23 g, 27.32 mmol)을 DMF(5 mL) 및 메틸벤젠(50 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 120℃까지 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 10-7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.99-7.93 (m, 2H), 7.78 (dd, J=1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.1, 9.9 Hz, 1H), 2.86-2.77 (m, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.44-1.33 (m, 3H); LCMS (ESI) m/z: 504 (M+1).
7) 화합물 10의 합성
Figure pct00251
질소 보호 하에, 화합물 10-7(1.32 g, 2.62 mmol), 2-브로모에탄올(4.10 g, 32.75 mmol), 칼륨 카보네이트(1.45 g, 10.48 mmol) 및 DMF(50 mL)의 탁한 액체를 40℃에서 78시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 여과하였다. 여액을 분리하고, 제조용 HPLC 및 제조용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 10을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.1, 9.9 Hz, 1H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.03 (br d, J=3.8 Hz, 2H), 2.98 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.72 (br s, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.35 (t, J=7.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 548 (M+1).
실시예 10: 화합물 11의 합성
Figure pct00252
1) 화합물 11-2의 합성
Figure pct00253
사이클로프로필폼일 클로라이드(8.55 g, 81.84 mmol)를 트라이클로로메탄(100 mL) 중 화합물 11-1(4.40 g, 20.46 mmol)의 용액에 20℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃까지 가열하고, 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하여 화합물 11-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 285 (M+3).
2) 화합물 11-3의 합성
Figure pct00254
나트륨 메톡사이드(4.12 g, 76.28 mmol)를 메탄올(100 mL) 중 화합물 11-2(5.40 g, 19.07 mmol)의 용액에 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 물(100 mL)에 첨가하고, 염산의 1 M 수용액으로 pH = 7까지 중화시켰다. 대량의 회색 고체가 침전되었다. 여과 후, 필터 케이크를 수집하고, 건조하여 화합물 11-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (d, J=2.26 Hz,1H), 7.68 (d, J=2.26Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.78Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.78, 2.26Hz, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.13-0.97(m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 267 (M+3).
3) 화합물 11-4의 합성
Figure pct00255
DMF(414 mg, 5.66 mmol)를 화합물 11-3(1.50 g, 5.66 mmol) 및 다이클로로설폭사이드(20 mL)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하고, 잔사를 에탄다이올(20 mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(344 mg, 3.40 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃까지 냉각하였다. 다이클로로메탄(80 mL)을 생성된 혼합물에 첨가하고, 물(50 mL x 3)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 11-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 309 (M+1).
4) 화합물 11-5의 합성
Figure pct00256
트라이에틸아민(275 mg, 2.72 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(22 mg, 181.14 μmol) 및 diBoc(495 mg, 2.72 mmol)를 다이클로로메탄(10 mL) 중 화합물 11-4(280 mg, 905.68 μmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하였다. 물(20 mL)을 생성된 혼합물에 첨가하고, 이어서 2 mol/L 묽은 염산(5 점적)을 적가하고, 생성된 혼합물을 3회 세척하였다. 유기 상을 포화 나트륨 카보네이트 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 11-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 411 (M+3).
5) 화합물 11-6의 합성
Figure pct00257
화합물 11-5(250 mg, 610.84 μmol), 화합물 1-4(95 mg, 916.27 μmol), 칼륨 카보네이트(338 mg, 2.44 mmol), 제1 구리 클로라이드(12 mg, 122.17 μmol), 2-아세틸사이클로헥산온(17 mg, 122.17 μmol), DMF(5 mL) 및 물(0.1 mL)을 10 mL 마이크로파관에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DMF(5 mL x 2)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 다이클로로메탄(20 mL)으로 15℃에서 2분 동안 슬러리화시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 11-6을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 432 (M+1).
6) 화합물 11-7의 합성
Figure pct00258
n-헥산 중 TMSCHN2의 용액(2 M, 1.74 mL, 3.48 mmol)을 다이클로로메탄(5 mL) 및 메탄올(500 μL) 중 화합물 11-6(500 mg, 1.16 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 크로마토플레이트로 정제하여 화합물 11-7을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 446 (M+1).
7) 화합물 11-8의 합성
Figure pct00259
화합물 11-7(85 mg, 190.79 μmol) 및 화합물 1-7(131 mg, 572.38 μmol)을 DMF(500 μL) 및 메틸벤젠(3 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 크로마토플레이트로 정제하여 화합물 11-8을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 642 (M+1).
8) 화합물 11의 합성
Figure pct00260
트라이플루오로아세트산(2 mL)을 다이클로로메탄(6 mL) 중 화합물 11-8(50 mg, 77.92 μmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL)으로 희석하고, 각각 나트륨 바이카보네이트(20 mL x 3) 및 물(20 mL)의 포화 수용액으로 세척하였다. 합한 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 11을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02-7.97 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 3H), 7.79 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.91, 2.38Hz, 1H), 4.66-4.62 (m, 2 H), 4.00 (br s, 2H), 2.52 (br s, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H)，1.58 (s, 6 H), 1.19-1.12(m, 2H), 1.09-1.01 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 542 (M+1).
실시예 11: 화합물 12의 합성
Figure pct00261
1) 화합물 12-1의 합성
Figure pct00262
p-메틸벤젠설폰산(218 mg, 1.40 mmol) 및 화합물 11-1(3.00 g, 13.95 mmol)을 트라이메틸 오르토폼에이트(29.10 g, 274.22 mmol)에 실온(10℃)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃까지 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 직접 농축하여 화합물 12-1을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 225 (M+1).
2) 화합물 12-2의 합성
Figure pct00263
DMF(578 mg, 7.90 mmol)를 다이클로로설폭사이드(10 mL) 중 화합물 12-1(2.00 g, 8.89 mmol)의 용액에 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 2시간 동안 반응시키고, 이어서 농축하였다. 생성된 황색 고체를 에탄다이올(10 mL)에 첨가하고, 트라이에틸아민(4.00 g, 39.50 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 12-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 269 (M+1).
3) 화합물 12-3의 합성
Figure pct00264
트라이에틸아민(4.51 g, 44.58 mmol) 및 diBoc(8.10 g, 37.15 mmol)를 다이클로로메탄(30 mL) 중 화합물 12-2(4.00 g, 14.86 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(363 mg, 2.97 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 묽은 염산(30 mL x 4)으로 세척하였다[묽은 염산은 2 mol/L 묽은 염산(4 mL)을 물(120 mL)로 희석함으로써 수득되었음]. 유기 상을 포화 나트륨 카보네이트 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 12-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.42-8.20 (m, 1H), 7.98-7.75 (m, 2H), 4.80 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 4.63-4.45 (m, 2H), 1.50 ( s, 9H); LCMS (ESI) m/z: 369 (M+1).
4) 화합물 12-4의 합성
Figure pct00265
화합물 12-3(1.00 g, 2.71 mmol), 화합물 1-4(419 mg, 4.07 mmol), 칼륨 카보네이트(562 mg, 4.07 mmol), 제1 구리 클로라이드(107 mg, 1.08 mmol), 2-아세틸사이클로헥산온(152 mg, 1.08 mmol), DMF(8 mL) 및 물(800 μL)을 30 mL 마이크로파관에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 40분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DMF(3 mL x 3)로 세척하였다. 묽은 염산(2 mol/L)을 여액에 적가하여 pH를 약 7로 조정하고, 이어서 생성된 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10/1, 20 mL)로 15℃에서 2분 동안 슬러리화시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 12-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 392 (M+1).
5) 화합물 12-5의 합성
Figure pct00266
화합물 11-7의 합성 방법을 참고하여, 화합물 12-5는 화합물 12-4를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 406 (M+1).
6) 화합물 12-6의 합성
Figure pct00267
화합물 11-8의 합성을 참고하여, 화합물 12-6은 화합물 12-5를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 602 (M+1).
7) 화합물 12의 합성
Figure pct00268
화합물 11의 합성을 참고하여, 화합물 12는 화합물 12-6을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.88 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=2.4, 8.9 Hz, 1H), 4.85-4.79 (m, 2H), 4.15-4.08 (m, 2H), 2.74 (br s, 1H), 1.69 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 502 (M+1).
실시예 12: 화합물 13의 합성
Figure pct00269
1) 화합물 13-1의 합성
Figure pct00270
P-메틸벤젠설폰산(245 mg, 1.29 mmol)을 화합물 10-3(3.00 g, 12.87 mmol) 및 트라이메틸 오르토폼에이트(30 mL)의 용액에 첨가하였다. 생성된 백색 탁한 액체를 110℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트(50 mL)를 백색 고체에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 생성된 백색 필터 케이크를 감압 하에 건조하여 화합물 13-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H).
2) 화합물 13-2의 합성
Figure pct00271
DMF(15 mg, 206.0 μmol)를 화합물 13-1(500 mg, 2.06 mmol) 및 다이클로로설폭사이드(4.92 g, 41.36 mmol, 3 mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 다이클로로메탄(3 mL), 에탄다이올(1.11 g, 17.88 mmol, 1 mL) 및 트라이에틸아민(657 mg, 6.49 mmol, 0.9 mL)을 농축으로부터 수득된 잔사(연황색 고체)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 물(40 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 화합물 13-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 289 (M+3).
3) 화합물 13-3의 합성
Figure pct00272
diBoc(570 mg, 2.61 mmol, 0.6 mL), 트라이에틸아민(475 mg, 4.69 mmol, 0.65 mL) 및 4-다이메틸아미노피리딘(27 mg, 221.00 μmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 화합물 13-2(630 mg, 2.19 mmol)의 혼합 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 13-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.15 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.0, 9.3 Hz, 1H), 4.86-4.78 (m, 2H), 4.59-4.52 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
4) 화합물 13-4의 합성
Figure pct00273
화합물 13-3(300 mg, 774.79 μmol), 화합물 1-4(120 mg, 1.16 mmol), 칼륨 카보네이트(268 mg, 1.94 mmol), 제1 구리 클로라이드(15 mg, 151.52 μmol), 2-아세틸사이클로헥산온(22 mg, 156.94 μmol), DMF(2 mL) 및 물(0.1 mL)을 마이크로파관에 첨가하였다. 마이크로파관을 밀봉하고, 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 40분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 1 M 염산을 농축으로부터 수득된 잔사(pH = 6 내지 7)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 화합물 13-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 410 (M+1).
5) 화합물 13-5의 합성
Figure pct00274
n-헥산 중 TMSCHN2의 용액(2 M, 1 mL)을 다이클로로메탄(5 mL) 및 메탄올(0.5 mL) 중 화합물 13-4(290 mg, 708.34 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 13-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 424 (M+1).
6) 화합물 13-6의 합성
Figure pct00275
화합물 13-5(100 mg, 236.17 μmol), 화합물 1-7(270 mg, 1.18 mmol), 메틸벤젠(2 mL) 및 DMF(0.5 mL)의 혼합 용액을 110℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 화합물 1-7(270 mg, 1.18 mmol)을 반응 혼합물에 보충하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 메탄올(2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 13-6을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 620 (M+1).
7) 화합물 13의 합성
Figure pct00276
트라이플루오로아세트산(0.4 mL)을 다이클로로메탄(2 mL) 중 화합물 13-6(100 mg, 161.40 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액을 반응 혼합물(pH 약 7)로 첨가하고, 다이클로로메탄(30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하고, 이어서 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 13을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.94 (s, 1H), 8.06-7.94 (m, 3H), 7.86 (dd, J=1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=2.1, 9.9 Hz, 1H), 4.86-4.76 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 2H), 2.47 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 520 (M+1).
실시예 13: 화합물 14의 합성
Figure pct00277
1) 화합물 14-2의 합성
Figure pct00278
인 옥시클로라이드(182 mg, 1.18 mmol, 0.11 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(29 mg, 224.40 μmol)을 화합물 14-1(50 mg, 222.18 μmol) 및 무수 메틸벤젠(1 mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 110℃까지 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 에탄다이올(138 mg, 2.22 mmol) 및 트라이에틸아민(73 mg, 722.08 μmol, 0.1 mL)을 농축으로부터 수득된 잔사에 첨가하였다. 생성된 혼합 용액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 물(10 mL) 및 포화 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 화합물 14-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 269 (M+1).
2) 화합물 14-3의 합성
Figure pct00279
diBoc(30 mg, 137.46 μmol), 트라이에틸아민(23 mg, 227.30 μmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(2 mg, 16.37 μmol)을 다이클로로메탄(1 mL) 중 화합물 14-2(30 mg, 111.49 μmol)의 혼합 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 14-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 391 (M+23).
3) 화합물 14-4의 합성
Figure pct00280
화합물 14-3(20 mg, 54.17 μmol), 화합물 1-4(9 mg, 87.28 μmol), 칼륨 카보네이트(20 mg, 144.63 μmol), 제1 구리 클로라이드(2 mg, 20.20 μmol), 2-아세틸사이클로헥산온(2 mg, 14.27 μmol), DMF(1 mL) 및 물(0.05 mL)을 마이크로파관에 첨가하였다. 마이크로파관을 밀봉하고, 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 30분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 1 N 염산을 농축으로부터 수득된 잔사(pH 6 내지 7)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 화합물 14-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 392 (M+1).
4) 화합물 14-5의 합성
Figure pct00281
n-헥산 중 TMSCHN2의 용액(2 M, 0.1 mL)을 다이클로로메탄(1 mL) 및 메탄올(0.1 mL) 중 화합물 14-4(25 mg, 63.87 μmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 14-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 428 (M+23).
5) 화합물 14-6의 합성
Figure pct00282
화합물 14-5(10 mg, 24.66 μmol), 화합물 1-7(28 mg, 122.81 μmol), 메틸벤젠(1 mL) 및 DMF(0.2 mL)의 혼합 용액을 110℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 화합물 1-7(28 mg, 122.81 μmol)을 반응 혼합물에 보충하고, 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 추가로 교반하였다. 메탄올(1 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 14-6을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 624 (M+23).
6) 화합물 14의 합성
Figure pct00283
트라이플루오로아세트산(0.1 mL)을 다이클로로메탄(1 mL) 중 화합물 14-6(10 mg, 16.62 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액을 반응 혼합물(pH 약 8)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 14를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.04-7.96 (m, 3H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.76 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 4.76-4.65 (m, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 2.67 (br s, 1H), 1.67 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 502 (M+1).
실시예 14: 화합물 15의 합성
Figure pct00284
1) 화합물 15-1의 합성
Figure pct00285
실온(10℃)에서, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(7.82 g, 20.55 mmol)를 다이클로로메탄(50 mL) 중 화합물 11-1(3.40 g, 15.81 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산(3.04 g, 31.62 mmol) 및 트라이에틸아민(4.80 g, 47.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 직접 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 15-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.72 (br s, 1 H), 8.34 (br d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.05 (br s, 1 H), 7.87 (br s, 1 H), 7.41 (br d, J=9.03 Hz, 1 H), 6.57 (br s, 1 H), 6.01-5.65 (m, 1 H).
2) 화합물 15-2의 합성
Figure pct00286
나트륨 메톡사이드(1.77 g, 32.76 mmol)를 메탄올(10 mL) 중 화합물 15-1(3.20 g, 10.92 mmol)의 용액에 실온(10℃)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 15-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.69 (br s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.75 (br d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 6.51-6.18 (m, 1 H); LCMS (ESI) m/z: 277 (M+3).
3) 화합물 15-3의 합성
Figure pct00287
화합물 11-4의 합성을 참고하여, 화합물 15-3은 화합물 15-2를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 321 (M+3).
4) 화합물 15-4의 합성
Figure pct00288
화합물 11-5의 합성을 참고하여, 화합물 15-4는 화합물 15-3을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1).
5) 화합물 15-5의 합성
Figure pct00289
화합물 11-6의 합성을 참고하여, 화합물 15-5는 화합물 15-4를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 442 (M+1).
6) 화합물 15-6의 합성
Figure pct00290
화합물 11-7의 합성을 참고하여, 화합물 15-6은 화합물 15-5를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 456 (M+1).
7) 화합물 15-7의 합성
Figure pct00291
화합물 11-8의 합성을 참고하여, 화합물 15-7은 화합물 15-6을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 652 (M+1).
8) 화합물 15의 합성
Figure pct00292
화합물 11의 합성을 참고하여, 화합물 15는 화합물 15-7을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26-8.20 (m, 2H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.91-7.83 (m, 2H), 6.85-6.52 (m, 1H), 4.92-4.87 (m, 2H), 4.15 (br d, J=3.8 Hz, 2H), 2.40 (br s, 1H), 1.70 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 552 (M+1).
실시예 15: 화합물 16의 합성
Figure pct00293
1) 화합물 16-1의 합성
Figure pct00294
CDI(11.31 g, 69.75 mmol)를 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중 화합물 11-1(10 g, 46.50 mmol)의 탁한 액체에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 고체를 침전시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 테트라하이드로퓨란(10 mL x 3)으로 세척하였다. 필터 케이크를 감압 하에 농축 건조하여 화합물 16-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.47-11.16 (m, 2H), 7.92 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1H).
2) 화합물 16-2의 합성
Figure pct00295
N,N-다이이소프로필에틸아민(5.87 g, 45.43 mmol)을 인 옥시클로라이드(100 mL) 중 화합물 16-1(7.3 g, 30.29 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 다이클로로메탄(400 mL)으로 희석하고, 교반 하에 천천히 물(500 mL)에 첨가하고, 다이클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하고, 포화 염수(50 mL x 3)로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 16-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 279 (M+3).
3) 화합물 16-3의 합성
Figure pct00296
나트륨 하이드라이드(173 mg, 4.32 mmol, 60% 순도)를 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중 화합물 16-2(1 g, 3.60 mmol) 및 에탄다이올(268 mg, 4.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 16-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 305 (M+3).
4) 화합물 16-4의 합성
Figure pct00297
10℃에서, 트라이에틸아민(1.10 g, 10.87 mmol)을 다이클로로메탄(20 mL) 중 화합물 16-3(1.1 g, 3.62 mmol), diBoc(1.19 g, 5.44 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(88.55 mg, 724.78 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물 10℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 각각 1 M 묽은 염산(20 mL) 및 물(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 16-4를 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.23 (d, J=2.26Hz, 1H), 7.66 (d, J=9.03Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1H), 4.75 (dt, J=4.27, 2.38 Hz, 2H), 4.48 (dt, J=4.20, 2.29Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
5) 화합물 16-5의 합성
Figure pct00298
테트라하이드로퓨란 중 메틸아민의 용액(2.0 M, 2.5 mL)을 테트라하이드로퓨란(3 mL) 중 화합물 16-4(1 g, 2.48 mmol)의 용액에 10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 마이크로파 반응을 위해 0.5시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 직접 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 16-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 400 (M+3).
6) 화합물 16-6의 합성
Figure pct00299
화합물 11-6의 합성을 참고하여, 화합물 16-6은 화합물 16-5를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 421 (M+1).
7) 화합물 16-7의 합성
Figure pct00300
화합물 11-7의 합성을 참고하여, 화합물 16-7은 화합물 16-6을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 435 (M+1).
8) 화합물 16-8의 합성
Figure pct00301
화합물 11-8의 합성을 참고하여, 화합물 16-8은 화합물 16-7을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 631 (M+1).
9) 화합물 16의 합성
Figure pct00302
화합물 11의 합성을 참고하여, 화합물 16은 화합물 16-8을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99-7.87 (m, 2H)，7.85-7.74 (m, 2H), 7.58 (br d, J=8.03Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.78, 2.26Hz, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.09-3.85 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 3H), 1.56 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 531 (M+1).
실시예 16: 화합물 17의 합성
Figure pct00303
1) 화합물 17-1의 합성
Figure pct00304
프로피오닐 클로라이드(12.91 g, 139.50 mmol)를 트라이클로로메탄(200 mL) 중 화합물 11-1(10.00 g, 46.50 mmol)의 용액에 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 가열하고, 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 조질 생성물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 수집된 필터 케이크를 건조 오븐에서 건조하여 화합물 17-1을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 253 (M+1).
2) 화합물 17-2의 합성
Figure pct00305
2-브로모에탄올(1.24 g, 9.88 mmol, 0.7 mL)을 화합물 17-1(1.00 g, 3.95 mmol), 칼륨 카보네이트(1.36 g, 9.88 mmol), 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(90 mg, 395.00 μmol) 및 다이메톡시에탄(20 mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 2-브로모에탄올(1.24 g, 9.88 mmol, 0.7 mL) 및 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(135 mg, 592.70 μmol)를 반응 혼합물에 보충하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 17-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.80-4.72 (m, 2H), 4.08 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 3.31 (br s, 1H), 2.96 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.7 Hz, 3H).
3) 화합물 17-3의 합성
Figure pct00306
diBoc(171 mg, 783.51 μmol), 트라이에틸아민(139 mg, 1.37 mmol, 0.19 mL) 및 4-다이메틸아미노피리딘(10 mg, 81.85 μmol)을 다이클로로메탄(4 mL) 중 화합물 17-2(200 mg, 673.06 μmol)의 혼합 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 17-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 397 (M+1).
4) 화합물 17-4의 합성
Figure pct00307
화합물 17-3(130 mg, 327.24 μmol), Boc-NH2(50 mg, 426.80 μmol), 세슘 카보네이트(266 mg, 816.40 μmol), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(20 mg, 34.78 μmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(20 mg, 34.56 μmol) 및 메틸벤젠(2 mL)의 혼합물을 마이크로파관에 첨가하고, 120℃에서 마이크로파 반응을 위해 0.5시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 17-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 434 (M+1).
5) 화합물 17-5의 합성
Figure pct00308
트라이플루오로아세트산(0.2 mL)을 다이클로로메탄(2 mL) 중 화합물 17-4(85 mg, 196.08 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액을 반응 혼합물(pH 약 8)에 첨가하고, 다이클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 리튬 하이드록사이드(82 mg, 1.95 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 생성된 황색 오일(64 mg, 194.37 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 화합물 17-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 234 (M+1).
6) 화합물 17-6의 합성
Figure pct00309
트라이메틸실릴 시아나이드(25 mg, 252.00 μmol) 및 아연 클로라이드(4 mg, 29.32 μmol)를 화합물 17-5(20 mg, 85.74 μmol), 사이클로부탄온(36 mg, 513.63 μmol), 나트륨 설페이트(50 mg, 352.01 μmol) 및 테트라하이드로퓨란(2 mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 19시간 동안 교반하였다. 나트륨 설파이트의 수용액(5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 화합물 17-6을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 313 (M+1).
7) 화합물 17-7의 합성
Figure pct00310
diBoc(23 mg, 105.39 μmol), 트라이에틸아민(20 mg, 197.65 μmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(2 mg, 16.37 μmol)을 다이클로로메탄(1 mL) 중 화합물 17-6(30 mg, 96.04 μmol)의 혼합 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 17-7을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 413 (M+1).
8) 화합물 17-8의 합성
Figure pct00311
화합물 17-7(20 mg, 48.49 μmol), 화합물 1-7(28 mg, 122.70 μmol), 메틸벤젠(1 mL) 및 DMF(0.2 mL)의 혼합 용액을 110℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 화합물 1-7(54 mg, 236.64 μmol)을 반응 혼합물에 보충하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 추가로 교반하였다. 메탄올(1 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트(석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 화합물 17-8을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 642 (M+1).
9) 화합물 17의 합성
Figure pct00312
트라이플루오로아세트산(0.2 mL)을 다이클로로메탄(1 mL) 중 화합물 17-8(30 mg, 46.75 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액을 반응 혼합물(pH 약 8)에 첨가하고, 다이클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 17을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=3.1, 5.1Hz, 2H), 7.80 (dd, J=1.8,8.3Hz,1H), 7.64 (dd, J=2.5,8.8 Hz,1H), 4.77-4.69 (m,2H), 4.07-3.98 (m,2H), 3.12-2.81 (m, 3H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.59-2.46 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.38-1.33 (m, 3H); LCMS (ESI) m/z: 542 (M+1).
실시예 17: 화합물 18의 합성
Figure pct00313
1) 화합물 18-1의 합성
Figure pct00314
화합물 11-2의 합성을 참고하여, 화합물 18-1은 화합물 10-3을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 301 (M+1).
2) 화합물 18-2의 합성
Figure pct00315
테트라하이드로퓨란 중 칼륨 tert-부톡사이드의 용액(1 M, 81 mL)을 테트라하이드로퓨란(150 mL) 중 화합물 18-1(8.1 g, 26.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 물(40 mL)에 용해시키고, 묽은 염산(2 mol/L)으로 약 7의 pH까지 조정하고, 백색 고체가 침전되었다. 탁한 액체를 여과하고, 필터 케이크를 물(10 mL x 2)로 세척하였다. 생성된 필터 케이크를 적외선 오븐에서 건조하여 화합물 18-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 285 (M+3).
3) 화합물 18-3의 합성
Figure pct00316
화합물 11-4의 합성을 참고하여, 화합물 18-3은 화합물 18-2를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 329 (M+3).
4) 화합물 18-4의 합성
Figure pct00317
화합물 11-5의 합성을 참고하여, 화합물 18-4는 화합물 18-3을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 429 (M+3).
5) 화합물 18-5의 합성
Figure pct00318
화합물 11-6의 합성을 참고하여, 화합물 18-5는 화합물 18-4를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 450(M+1).
6) 화합물 18-6의 합성
Figure pct00319
화합물 11-7의 합성을 참고하여, 화합물 18-6은 화합물 18-5를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 464(M+1).
7) 화합물 18-7의 합성
Figure pct00320
화합물 11-8의 합성을 참고하여, 화합물 18-7은 화합물 18-6을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 660(M+1).
8) 화합물 18의 합성
Figure pct00321
화합물 11의 합성을 참고하여, 화합물 18은 화합물 18-7을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05-7.96 (m, 2H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.44 (dd, J=2.3, 10.0 Hz, 1H), 4.77-4.70 (m, 2H), 4.10 (br s, 2H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.32 (br s, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.21-1.13 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 560(M+1).
실시예 18: 화합물 19의 합성
Figure pct00322
1) 화합물 19-1의 합성
Figure pct00323
p-메틸벤젠설폰산(1 g, 5.26 mmol)을 화합물 10-3(10 g, 42.44 mmol) 및 트라이메틸 오르토폼에이트(60 mL)의 탁한 액체에 첨가하였다. 생성된 탁한 액체를 120℃까지 가열하고, 32시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 19-1을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 271 (M+1).
2) 화합물 19-2의 합성
Figure pct00324
DMF(742 mg, 5.74 mmol, 1 mL)를 화합물 19-1(1 g, 3.69 mmol) 및 인 옥시클로라이드(19.3 g, 125.87 mmol, 11.7 mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 110℃까지 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 다이클로로메탄(100 mL)으로 희석하고, 이어서 천천히 물(80 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL x 2)으로 추출하고, 유기 상을 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액(pH 약 7) 및 포화 염수(150 mL)로 연속적으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 화합물 19-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 289 (M+1).
3) 화합물 19-3의 합성
Figure pct00325
나트륨 하이드라이드(166 mg, 4.14 mmol, 60% 순도)를 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중 화합물 19-2(1 g, 3.45 mmol) 및 테트라하이드로피란-4-올(423 mg, 4.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 13℃에서 1시간 동안 교반하고, 10℃에서 12시간 동안 추가로 교반하였다. 테트라하이드로피란-4-올(176 mg, 1.73 mmol) 및 나트륨 하이드라이드(69 mg, 1.73 mmol, 60% 순도)를 보충하고, 생성된 혼합물을 14℃에서 12시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고, 다이클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 19-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 355 (M+1).
4) 화합물 19-4의 합성
Figure pct00326
화합물 11-6의 합성을 참고하여, 화합물 19-4는 화합물 19-3을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 378 (M+1).
5) 화합물 19-5의 합성
Figure pct00327
화합물 11-7의 합성을 참고하여, 화합물 19-5는 화합물 19-4를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 392 (M+1).
6) 화합물 19의 합성
Figure pct00328
화합물 11-8의 합성을 참고하여, 화합물 19는 화합물 19-5를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06-7.98 (m, 2H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.47 (dd, J=10.04, 2.26 Hz, 1H), 5.66 (tt, J=8.63, 4.30Hz, 1H), 4.06 (dt, J=11.80, 4.52Hz, 2H), 3.70 (ddd, J=11.86, 9.10, 2.89 Hz, 2H), 3.06 (q, J=7.70Hz, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.43 (t, J=7.53Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 588 (M+1).
실시예 19: 화합물 20의 합성
Figure pct00329
1) 화합물 20-1의 합성
Figure pct00330
나트륨 하이드라이드(170 mg, 4.25 mmol, 60%)를 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중 화합물 19-2(1 g, 3.45 mmol) 및 에탄다이올(266 mg, 4.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(100 mL)으로 급랭시키고, 이어서 다이클로로메탄(100 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 화합물 20-1을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 315 (M+1).
2) 화합물 20-2의 합성
Figure pct00331
diBoc(835 mg, 3.83 mmol), 트라이에틸아민(654 mg, 6.47 mmol, 0.9 mL) 및 4-다이메틸아미노피리딘(46 mg, 376.53 μmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 화합물 20-1(1 g, 3.17 mmol)의 혼합 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 20-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12-8.06 (m, 1H), 7.62 (dd, J=2.0, 9.5 Hz, 1H), 4.84-4.76 (m, 2H), 4.58-4.51 (m, 2H), 2.99 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.39 (t, J=7.7 Hz, 3H).
3) 화합물 20-3의 합성
Figure pct00332
화합물 20-2(800 mg, 1.93 mmol), Boc-NH2(339 mg, 2.89 mmol), 세슘 카보네이트(1.57 g, 4.82 mmol), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(111 mg, 193.04 μmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(112 mg, 193.56 μmol) 및 메틸벤젠(10 mL)의 혼합물을 마이크로파관에 첨가하고, 120℃에서 마이크로파 반응을 위해 0.5시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 20-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 452 (M+1).
4) 화합물 20-4의 합성
Figure pct00333
트라이플루오로아세트산(2 mL)을 무수 다이클로로메탄(8 mL) 중 화합물 20-3(750 mg, 1.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액을 반응 혼합물(pH 약 7)에 첨가하고,다이클로로메탄(30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 리튬 하이드록사이드(520 mg, 12.39 mmol)를 테트라하이드로퓨란(6 mL) 및 물(1.5 mL) 중 생성된 황색 오일(430 mg, 1.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 화합물 20-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 252 (M+1).
5) 화합물 20-5의 합성
Figure pct00334
트라이메틸실릴 시아나이드(232 mg, 2.34 mmol) 및 아연 클로라이드(33 mg, 241.98 μmol)를 화합물 20-4(200 mg, 796.00 μmol), 사이클로부탄온(334 mg, 4.77 mmol), 나트륨 설페이트(453 mg, 3.19 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(5 mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 나트륨 설파이트(20 mL)의 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 화합물 20-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 331 (M+1).
6) 화합물 20-6의 합성
Figure pct00335
diBoc(237 mg, 1.09 mmol), 트라이에틸아민(189 mg, 1.87 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(12 mg, 98.23 μmol)을 다이클로로메탄(4 mL) 중 화합물 20-5(300 mg, 908.11 μmol)의 혼합 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 20-6을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 431 (M+1).
7) 화합물 20-7의 합성
Figure pct00336
화합물 20-6(80 mg, 185.84 μmol), 화합물 1-7(170 mg, 744.98 μmol), 메틸벤젠(2 mL) 및 DMF(0.5 mL)의 혼합 용액을 110℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(1 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 20-7을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 660 (M+1).
8) 화합물 20의 합성
Figure pct00337
트라이플루오로아세트산(0.4 mL)을 무수 다이클로로메탄(2 mL) 중 화합물 20-7(70 mg, 106.12 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액을 반응 혼합물(pH 약 8)에 첨가하고, 다이클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 20을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.98-7.86 (m, 3H), 7.79 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 4.79-4.68 (m, 2H), 4.03 (br s, 2H), 2.99 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.76-2.60 (m, 3H), 2.59-2.46 (m, 2H), 2.30-2.14 (m, 1H), 1.52 (br s, 1H), 1.36 (t, J=7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 560 (M+1).
실시예 20: 화합물 21의 합성
Figure pct00338
1) 화합물 21-1의 합성
Figure pct00339
실온(10℃)에서, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(10.61 g, 27.89 mmol)를 다이클로로메탄(10 mL) 중 화합물 10-3(5 g, 21.46 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산(6.18 g, 64.37 mmol) 및 트라이에틸아민(8.68 g, 85.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 13시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 21-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.90 (br s, 1 H)，7.79 (s, 1 H), 7.38-7.29 (m, 1 H), 6.50-5.96 (m, 1 H).
2) 화합물 21-2의 합성
Figure pct00340
화합물 11-4의 합성을 참고하여, 화합물 21-2는 화합물 21-1을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 337 (M+1).
3) 화합물 21-3의 합성
Figure pct00341
화합물 11-5의 합성을 참고하여, 화합물 21-3은 화합물 21-2를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 439 (M+3).
4) 화합물 21-4의 합성
Figure pct00342
화합물 21-3(1.5 g, 3.43 mmol), 화합물 1-4(531 mg, 5.15 mmol), 제1 구리 클로라이드(34 mg, 343.09 μmol), 2-아세틸사이클로헥산온(48 mg, 343.09 μmol) 및 칼륨 카보네이트(948 mg, 6.86 mmol)를 DMF(15 mL) 및 물(1.5 mL)이 충전된 마이크로파관에 첨가하였다. 1분 동안 질소 퍼징 후, 생성된 혼합물을 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 20분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하였다. 필터 케이크를 DMF(5 mL x 2)로 세척하였다. 여액을 합하고, 묽은 염산의 수용액(2 M)으로 pH = 6 내지 7까지 산성화시키고, 농축하였다. 생성된 오일을 다이클로로메탄/메탄올(30 mL/3 mL)에 첨가하고, 실온(20℃)에서 10분 동안 교반하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 농축하여 화합물 21-4 및 화합물 21-4A의 혼합물을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 360 (M+1); 460 (M+1).
5) 화합물 21-5의 합성
Figure pct00343
0℃에서, n-헥산 중 TMSCHN2의 용액(2 M, 5 mL)을 다이클로로메탄(20 mL) 및 메탄올(4mL) 중 화합물 21-4(2.3 g, 5.01 mmol)(화합물 21-4A를 함유하는 혼합물)의 용액에 적가하고, 이어서 생성된 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 21-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 374 (M+1).
6) 화합물 21-6의 합성
Figure pct00344
화합물 11-5의 합성을 참고하여, 화합물 21-6은 화합물 21-5를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 474 (M+1).
7) 화합물 21-7의 합성
Figure pct00345
화합물 11-8의 합성을 참고하여, 화합물 21-7은 화합물 21-6을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 670 (M+1).
8) 화합물 21의 합성
Figure pct00346
화합물 11의 합성을 참고하여, 화합물 21은 화합물 21-7을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 (s, 3H), 7.78 (dd, J=8.28, 2.01Hz, 1H), 7.52 (dd, J=9.79, 2.01 Hz, 1H), 6.84-6.36 (m, 1H), 4.89-4.75 (m, 2H), 4.17-4.00(m, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.61 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 570 (M+1).
실시예 21: 화합물 22의 합성
Figure pct00347
1) 화합물 22-1의 합성
Figure pct00348
나트륨 하이드라이드(166 mg, 4.14 mmol, 60% 순도)를 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 화합물 19-2(1 g, 3.45 mmol) 및 3-(메틸설포닐)-1-프로판올(573 mg, 4.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 다이클로로메탄(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 22-1을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 393 (M+3).
2) 화합물 22-2의 합성
Figure pct00349
화합물 11-6의 합성을 참고하여, 화합물 22-2는 화합물 22-1을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 414 (M+1).
3) 화합물 22-3의 합성
Figure pct00350
화합물 11-7의 합성을 참고하여, 화합물 22-3은 화합물 22-2를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 428 (M+1).
4) 화합물 22의 합성
Figure pct00351
화합물 11-8의 합성을 참고하여, 화합물 22는 화합물 22-3을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07-7.99 (m, 2H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.48 (dd, J=10.04, 2.26 Hz, 1H), 4.81 (t, J=6.27Hz, 2H), 3.37-3.23 (m, 2H), 3.07 (q, J=7.53Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.57-2.47 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.44 (t, J=7.53Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 624 (M+1).
실시예 22: 화합물 23의 합성
Figure pct00352
1) 화합물 23-2의 합성
Figure pct00353
화합물 23-1(10 g, 61.31 mmol)을 아세토니트릴(50 mL) 및 DMF(50 mL)의 혼합 용액에 용해시키고, NBS(13.79 g, 61.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 1 mol/L 나트륨 바이카보네이트 용액(62 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 물(80 mL)을 농축으로부터 수득된 잔사에 첨가하고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL x 4)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축 건조하였다. 실온에서, 다이클로로메탄(15 mL)을 농축으로부터 수득된 잔사에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 다이클로로메탄(5 mL)으로 세척하고, 필터 케이크를 감압 하에 건조하여 화합물 23-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 290 (M+1).
2) 화합물 23-3의 합성
Figure pct00354
DMF(8 mL)를 인 옥시클로라이드(21.38 g, 139.58 mmol) 중 화합물 23-2(8.1 g, 28.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 80분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 천천히 물(150 mL)에 적가하고, 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 약 8의 pH까지 조정하고, 다이클로로메탄(40 mL x 4)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 23-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.0 Hz, 1H).
3) 화합물 23-4의 합성
Figure pct00355
p-메톡시벤질아민(3.25 g, 23.68 mmol), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(2.72 g, 4.74 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(2.74 g, 4.74 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(3.41 g, 35.52 mmol)를 메틸벤젠(100 mL) 중 화합물 23-3(7.28 g, 23.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4회 질소 치환시키고, 110℃까지 가열하고, 1시간 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 23-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 2H), 4.20 (d, J=5.5Hz, 2H), 3.73 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z:317 (M+1).
4) 화합물 23-5의 합성
Figure pct00356
아연 시아나이드(4.16 g, 35.42 mmol)를 DMF(100 mL) 중 화합물 23-4(7.1 g, 22.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(4.53 g, 4.48 mmol)을 3회 질소 치환 후에 첨가하고, 이어서 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(2.58 g, 4.48 mmol)을 3회 질소 치환 후에 첨가하였다. 3회 질소 치환 후, 생성된 혼합물을 150℃까지 가열하고, 50분 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 23-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.18 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.07 (br s, 1H), 4.38 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 308 (M+1).
5) 화합물 23-6의 합성
Figure pct00357
화합물 23-5(3.4 g, 11.07 mmol)를 다이클로로메탄(4 mL) 및 트라이플루오로아세트산(16 mL)의 혼합 용액에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL x 3)으로 세척하였다. 생성된 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)로 실온에서 20분 동안 슬러리화시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 농축하여 화합물 23-6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H).
6) 화합물 23-7의 합성
Figure pct00358
티오포스겐(1.76 g, 15.28 mmol)을 물(50 mL)에 적가하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 화합물 23-6(1.43 g, 7.64 mmol)을 회분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(40 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 23-7을 수득하였다.
7) 화합물 23-8의 합성
Figure pct00359
화합물 11-8의 합성을 참고하여, 화합물 23-8은 화합물 18-6 및 화합물 23-7을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 661(M+1).
8) 화합물 23의 합성
Figure pct00360
화합물 11의 합성을 참고하여, 화합물 23은 화합물 23-8을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.12 (d, J=2.01Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.26Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (dd, J=9.91, 2.13Hz, 1H), 4.79-4.68 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.30 (t, J=5.65Hz, 1H), 1.75-1.73 (m, 1H), 1.70 (s, 5 H), 1.31-1.25 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 561 (M+1).
실시예 23: 화합물 24의 합성
Figure pct00361
1) 화합물 24-1의 합성
Figure pct00362
나트륨 하이드라이드(166 mg, 4.15 mmol, 60%)를 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 화합물 19-2(1 g, 3.45 mmol) 및 N,N-다이메틸에탄올아민(370 mg, 4.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(50 mL)으로 급랭시키고, 이어서 다이클로로메탄(40 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 24-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10-8.04 (m, 1H), 7.60 (dd, J=2.1, 9.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.99 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 6H), 1.40 (t, J=7.7 Hz, 3H).
2) 화합물 24-2의 합성
Figure pct00363
화합물 24-1(400 mg, 1.17 mmol), 화합물 1-4(180 mg, 1.75 mmol), 칼륨 카보네이트(404 mg, 2.92 mmol), 제1 구리 클로라이드(23 mg, 232.32 μmol), 2-아세틸사이클로헥산온(33 mg, 235.41 μmol), DMF(4 mL) 및 물(0.2 mL)을 마이크로파관에 첨가하였다. 마이크로파관을 밀봉하고, 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 40분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 1 N 염산을 농축으로부터 수득된 잔사(pH 6 내지 7)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동결-건조하였다. 다이클로로메탄/메탄올(20 mL, 10/1)을 생성된 고체에 첨가하고, 생성된 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 화합물 24-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 365 (M+1).
3) 화합물 24-3의 합성
Figure pct00364
n-헥산 중 TMSCHN2의 용액(2 M, 0.4 mL)을 다이클로로메탄(2 mL) 및 메탄올(0.2 mL) 중 화합물 24-2(0.25 g, 686.03 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 다이클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 24-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 379 (M+1).
4) 화합물 24의 합성
Figure pct00365
화합물 24-3(60 mg, 158.55 μmol), 화합물 1-7(120 mg, 525.87 μmol), 메틸벤젠(2 mL) 및 DMF(0.5 mL)의 혼합 용액을 110℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(1 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하고, 이어서 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 24를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97-7.84 (m, 3H), 7.79 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=2.1, 10.2 Hz, 1H), 4.70 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.98 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.83 (br s, 2H), 2.36 (br s, 6H), 1.59 (s, 6H), 1.35 (t, J=7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 575.0 (M+1).
실시예 24: 화합물 25의 합성
Figure pct00366
1) 화합물 25-1의 합성
Figure pct00367
화합물 20-6(80 mg, 185.84 μmol), 화합물 23-7(130 mg, 567.24 μmol), 메틸벤젠(2 mL) 및 DMF(0.5 mL)의 혼합 용액을 110℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(1 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 25-1을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 661 (M+1).
2) 화합물 25의 합성
Figure pct00368
트라이플루오로아세트산(0.4 mL)을 다이클로로메탄(2 mL) 중 화합물 25-1(90 mg, 136.23 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액을 반응 혼합물(pH 약 8)에 첨가하고, 다이클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 25를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.39 (dd, J=2.0, 9.8 Hz, 1H), 4.78-4.69 (m, 2H), 4.08-3.97 (m, 2H), 2.99 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.70 (br t, J=9.4 Hz, 2H), 2.61-2.48 (m, 2H), 2.30-2.13 (m, 1H), 1.73-1.55 (m, 2H), 1.36 (t, J=7.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 561 (M+1).
실시예 25: 화합물 26의 합성
Figure pct00369
1) 화합물 26-1의 합성
Figure pct00370
화합물 11-8의 합성을 참고하여, 화합물 26-1은 화합물 21-6을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 671 (M+1).
2) 화합물 26의 합성
Figure pct00371
화합물 11의 합성을 참고하여, 화합물 26은 화합물 26-1을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.03 (d, J=1.76Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.01Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58-7.45 (m, 1H), 6.85-6.44(m, 1H), 4.89-4.76 (m, 2H), 4.07 (br d, J=3.76Hz, 2H), 2.16 (br s, 1H), 1.64 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 571 (M+1).
실시예 26: 화합물 27의 합성
Figure pct00372
1) 화합물 27-1의 합성
Figure pct00373
화합물 17-1(1.50 g, 5.93 mmol), 화합물 1-4(917 mg, 8.89 mmol), 제1 구리 클로라이드(117 mg, 1.19 mmol), 2-아세틸사이클로헥산온(166 mg, 1.19 mmol), 칼륨 카보네이트(2.05 g, 14.82 mmol), N,N-다이메틸폼아미드(10 mL) 및 물(2.5 mL)을 30 mL 마이크로파관에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DMF(10 mL x 3)로 세척하였다. 묽은 염산(2 mol/L)은, 여액이 약한 산성(pH 약 6)이 되도록, 여액에 적가하였다. 여액을 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10/1, 30 mL)로 15℃에서 2분 동안 슬러리화시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축 건조하여 화합물 27-1을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 276 (M+1).
2) 화합물 27-2의 합성
Figure pct00374
화합물 27-1(4.40 g, 15.98 mmol)을 메탄올(40 mL)에 용해시키고, 다이클로로설폭사이드(19.01 g, 159.80 mmol, 11.59 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 50℃까지 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15℃까지 냉각하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL)에 용해시키고, 다이클로로메탄/메탄올(10:1, 80 mL x 4)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 27-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 290 (M+1).
3) 화합물 27-3의 합성
Figure pct00375
질소 보호 하에, 화합물 27-2(560 mg, 1.94 mmol) 및 화합물 1-7(1.77 g, 7.74 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(2 mL) 및 메틸벤젠(20 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 120℃까지 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 27-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 486 (M+1).
4) 화합물 27의 합성
Figure pct00376
질소 보호 하에, 화합물 27-3(789 mg, 1.63 mmol), 2-브로모에탄올(609 mg, 4.88 mmol), 칼륨 카보네이트(674 mg, 4.88 mmol) 및 N,N-다이메틸폼아미드(10 mL)의 탁한 액체를 30℃에서 17시간 동안 교반하고, 2-브로모에탄올(609 mg, 4.88 mmol)을 보충하고, 30℃에서 5시간 동안 추가로 교반하고, 2-브로모에탄올(609 mg, 4.88 mmol)을 보충하고, 30℃에서 18시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 이어서 직접 여과하였다. 여액을 분리하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 27을 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.08-7.99 (m, 3H), 7.88 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=2.4, 8.9 Hz, 1H), 4.85-4.78 (m, 2H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.16 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.03 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.44 (t, J=7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 530 (M+1).
실시예 27: 화합물 28의 합성
Figure pct00377
1) 화합물 28-1의 합성
Figure pct00378
나트륨 하이드라이드(166 mg, 60% 순도)를 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 화합물 19-2(1.00 g) 및 메틸 2-하이드록시아세테이트(373 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고, 다이클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 28-1을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 345 (M+3).
2) 화합물 28-2의 합성
Figure pct00379
화합물 28-1(600 mg), 화합물 1-4(270 mg), 제1 구리 클로라이드(17 mg), 2-아세틸사이클로헥산온(25 mg) 및 칼륨 카보네이트(604 mg)를 DMF(10 mL) 및 물(2 mL)이 충전된 마이크로파관에 첨가하였다. 1분 동안 질소 퍼징 후, 생성된 혼합물을 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 1시간 동안 유지하고, 여과하고, 필터 케이크를 DMF(2 mL)로 세척하였다. 여액을 2 M 염산으로 pH = 7까지 조정하고, 이어서 농축하였다. 다이클로로메탄/메탄올(10/1, 20 mL)을 생성된 오일에 첨가하여 고체를 침전시켰다. 여과 후, 생성된 여액을 농축하여 화합물 28-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 352 (M+1).
3) 화합물 28-3의 합성
Figure pct00380
TMSCHN2(2 M, 4.70 mL)를 다이클로로메탄(20 mL) 및 메탄올(2 mL) 중 화합물 28-2(1.10 g)의 용액에 적가하였다. 적가의 완료 후, 혼합물은 18℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 농축물을 박층 크로마토그래피로 정제하여 화합물 28-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 380 (M+1).
4) 화합물 28-4의 합성
Figure pct00381
화합물 1-7(230 mg)을 메틸벤젠(4 mL) 및 DMF(1 mL)의 혼합 용매 중 화합물 28-3(130 mg)에 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 120℃까지 가열하고, 28시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 농축물을 박층 크로마토그래피로 정제하여 화합물 28-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 576 (M+1).
5) 화합물 28-5의 합성
Figure pct00382
리튬 하이드록사이드(1 M, 0.5 mL)를 테트라하이드로퓨란(3 mL) 중 화합물 28-4(90 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 M 묽은 염산으로 약 6의 pH까지 조정하고, 다이클로로메탄(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 28-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 562 (M+1).
6) 화합물 28의 합성
Figure pct00383
HATU(75 mg)를 다이클로로메탄(5 mL) 중 화합물 28-5(80 mg), 메틸아민 하이드로클로라이드(16 mg) 및 트라이에틸아민(50 mg)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 농축물을 박층 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 샘플을 HPLC(알칼리성)로 추가로 정제하여 화합물 28을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.97-8.08 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.28, 1.76Hz, 1H), 7.52 (dd, J=10.04, 2.01Hz, 1H), 6.12 (br s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.08 (q, J=7.53Hz, 2H), 2.94 (d, J=4.77Hz, 3H), 1.70 (s, 6H), 1.42 (t, J=7.53Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 575 (M+1).
실시예 28: 화합물 29의 합성
Figure pct00384
1) 화합물 29-2의 합성
Figure pct00385
화합물 28-1의 합성을 참고하여, 화합물 29-2는 화합물 19-2를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 343 (M+3).
2) 화합물 29-3의 합성
Figure pct00386
화합물 28-2의 합성을 참고하여, 화합물 29-3은 화합물 29-2를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 364 (M+1).
3) 화합물 29-4의 합성
Figure pct00387
화합물 28-3의 합성을 참고하여, 화합물 29-4는 화합물 29-3을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.71 (dd, J=12.17, 2.64Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.01Hz, 1H), 4.76 (dd, J=7.78, 6.27Hz, 2H), 4.62 (d, J=6.27Hz, 2H), 4.53 (t, J=6.15Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 1H), 2.79 (q, J=7.53Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.22 (t, J=7.65 Hz, 3 H); LCMS (ESI) m/z: 378 (M+1).
4) 화합물 29의 합성
Figure pct00388
화합물 28-4의 합성을 참고하여, 화합물 29는 화합물 29-4를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.88-7.98 (m, 2H), 7.74-7.84 (m, 2H), 7.39 (dd, J=10.04, 2.01Hz, 1H), 4.85 (dd, J=7.78, 6.27Hz, 2H), 4.79 (d, J=6.27Hz, 2H), 4.59 (t, J=6.15Hz, 2H), 3.44-3.55 (m, 1H), 2.98 (q, J=7.53Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.32-1.40 (m, 3H); LCMS (ESI) m/z: 574 (M+1).
실시예 29: 화합물 30의 합성
Figure pct00389
1) 화합물 30-3의 합성
Figure pct00390
화합물 30-1(20.00 g) 및 화합물 30-2(16.67 g)를 아세트산(250 mL)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 120℃까지 가열하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 200 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하였다. 액체 분리 후, 유기 상을 수집하고, 합하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축물을 석유 에터로 슬러리화시켜 화합물 30-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.16 (d, J=1.98Hz, 1H), 7.73 (dd, J=9.48, 2.21Hz, 1H), 7.48 (d, J=9.48Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 2.72 (q, J=7.64Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.61Hz, 3H).
2) 화합물 30-4의 합성
Figure pct00391
화합물 30-3(1.50 g), 화합물 1-4(916 mg), 제1 구리 클로라이드(58 mg), 2-아세틸사이클로헥산온(83 mg) 및 칼륨 카보네이트(2.05 g)를 마이크로파 반응관에 첨가하였다. 이어서, DMF(15 mL) 및 물(3 mL)의 용매를 첨가하고, 생성된 혼합물을 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DMF(10 mL x 3)로 세척하였다. 합한 여액을 농축하여 화합물 30-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 276 (M+1).
3) 화합물 30-5의 합성
Figure pct00392
메탄올/염산(100 mL)의 용액을 화합물 30-4(3.76 g)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃까지 가열하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 pH = 7까지 조정하고, 에틸 아세테이트(25 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(25 mL x 3)로 연속적으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 30-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 290 (M+1).
4) 화합물 30의 합성
Figure pct00393
화합물 30-5(200 mg) 및 화합물 1-7(315 mg)을 메틸벤젠(4 mL) 및 DMF(1 mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 생성된 혼합물을 120℃까지 가열하고, 이 온도에서 질소 대기 중에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 아세토니트릴에 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 30을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.02 (d, J=1.98Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.38Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.77 (q, J=7.57Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.61Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 486 (M+1).
실시예 30: 화합물 31의 합성
Figure pct00394
1) 화합물 31-1의 합성
Figure pct00395
건조 단일-목 플라스크에서, 요오도벤젠 다이아세테이트(16.09 g) 및 메탄올(250 mL)을 첨가하고, 이어서 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(7.09 g)의 용액을 적가하고, 이어서 화합물 30-2(6.86 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 28시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 50 mL의 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(75 mL x 3)로 추출하였다. 액체 분리 후, 유기 상을 50 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 31-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 4.27-4.18 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.67-2.51 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3H), LCMS (ESI) m/z: 175 (M+1).
2) 화합물 31-4의 합성
Figure pct00396
건조 반응 플라스크에서, 화합물 31-1(2.15g) 및 화합물 31-2(2.14 g)를 첨가하고, 이어서 에탄올(22 mL) 및 아세트산(2.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃까지 가열하고, 72시간 동안 교반하고, 농축 건조하여 용매를 제거하였다. 50 mL의 물을 잔사에 첨가하고, 생성된 혼합물을 완전히 교반하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 농축물을 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 31-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.08-9.07 (m, 1H), 7.59 (dd, J=2.2, 9.5Hz, 1H), 7.44 (dd, J=0.7, 9.5Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.81 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3H).
3) 화합물 31-5의 합성
Figure pct00397
마이크로파관에서, 화합물 31-4(250 mg), 화합물 2-아미노이소부티르산(149 mg), 칼륨 카보네이트(332 mg), 제1 구리 클로라이드(19 mg) 및 2-아세틸사이클로헥산온(27 mg, 192 μmol)을 DMF(5 mL) 및 물(0.5 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 생성된 혼합물을 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 1.5시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 이어서 여과하였다. 12 mL의 물을 여액에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하고, 수성 상을 감압 하에 농축하여 화합물 31-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 306 (M+1).
4) 화합물 31-6의 합성
Figure pct00398
사전-건조된 단일-목 플라스크에서, 화합물 31-5(5.50 g), 및 메탄올 중 염산의 용액(4 N, 50 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃까지 가열하고, 12시간 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 고체 잔사를 감압 하의 농축에 의해 수득하였다. 고체 잔사를 100 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이어서 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액(50 mL x 1)으로 세척하였다. 액체 분리 후, 유기 상을 수집하고, 포화 염수(50 mL x 1)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 생성된 농축물을 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 31-6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.15 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.44 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.26 (t, J=7.6Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 320 (M+1).
5) 화합물 31의 합성
Figure pct00399
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 31-6(200 mg), DMF(1.5 mL) 및 메틸벤젠(6 mL)을 첨가하고, 이어서 화합물 1-7(429 mg)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 생성된 혼합물을 80℃까지 가열하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 농축물을 제조용 HPLC 방법으로 정제하여 화합물 31을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.97 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=2.2, 9.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.88 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.32 (t, J=7.6 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 516 (M+1).
실시예 31: 화합물 32의 합성
Figure pct00400
1) 화합물 32-1의 합성
Figure pct00401
건조 반응 플라스크에서, 화합물 19-2(1.00 g), 메틸 2-하이드록시아세테이트(466 mg) 및 테트라하이드로퓨란(10 mL)을 첨가하고, 이어서 NaH(207 mg, 60% 순도)를 회분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 반응시키고, 이어서 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(50 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축하였다. 생성된 농축물을 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 32-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16-8.20 (m, 1H), 7.67 (dd, J=9.54, 2.13Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.99 (q, J=7.57Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.53Hz, 3H).
2) 화합물 32-2의 합성
Figure pct00402
마이크로파관에서, 화합물 32-1(500 mg), 화합물 1-4(225 mg), 제1 구리 클로라이드(14 mg), 2-아세틸사이클로헥산온(20 mg) 및 칼륨 카보네이트(402 mg)를 첨가하고, 이어서 DMF(4 mL) 및 물(0.5 mL)을 첨가하였다. 1분 동안 질소 퍼징 후, 생성된 혼합물을 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 존재 하에 여과하고, 필터 케이크를 DMF(5 mL x 2)로 세척하였다. 여액을 수집하고, 감압 하에 농축 건조하여 화합물 32-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 352 (M+1).
3) 화합물 32-3의 합성
Figure pct00403
n-헥산 중 TMSCHN2의 용액(2 M, 4.70 mL)을 다이클로로메탄(20 mL) 및 메탄올(2 mL) 중 화합물 32-2(1.10 g)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물 20℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TMSCHN2(2 M, 4.70 mL)를 보충하였다. 이어서, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔사를 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 32-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.84-6.91 (m, 2H) 5.04-5.12 (m, 2 H) 4.48 (s, 1H) 3.79 (s, 3H) 3.75 (s, 3H) 2.91 (q, J=7.53Hz, 2H) 1.64 (s, 6H) 1.32 (t, J=7.59Hz, 3H).
4) 화합물 32-4의 합성
Figure pct00404
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 32-3(630 mg) 및 화합물 1-7(378 mg)을 첨가하고, 이어서 메틸벤젠(4 mL) 및 DMF(1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 32-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 576 (M+1).
5) 화합물 32-5의 합성
Figure pct00405
사전-건조된 단일-목 플라스크에서, 화합물 32-4(55 mg) 및 테트라하이드로퓨란(4 mL)을 첨가하고, 이어서 물(1 mL) 중 리튬 하이드록사이드 일수화물(6 mg)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액(5 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)를 액체 분리를 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 제조용 TLC로 정제하여 화합물 32-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 562 (M+1).
6) 화합물 32의 합성
Figure pct00406
10 mL 건조 반응 플라스크에서, 화합물 32-5(37 mg) 및 다이클로로메탄(2 mL)을 첨가하고, 이어서 HATU(30 mg), 암모늄 클로라이드(5 mg) 및 트라이에틸아민(20 mg)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 4 mL의 물로 희석하고, 다이클로로메탄(5 mL x 3)으로 추출하고, 건조하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 제조용 HPLC로 분리하여 화합물 32를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (d, J=8.16Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (dd, J=8.27, 1.87Hz, 1H), 7.48 (dd, J=9.81, 2.09Hz, 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.59 (br s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.05 (q, J=7.57Hz, 2H),1.66 (s, 6H), 1.40 (t, J=7.61Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 561 (M+1).
실시예 32: 화합물 33의 합성
Figure pct00407
1) 화합물 33의 합성
Figure pct00408
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 31(50 mg) 및 다이클로로메탄(2 mL)을 첨가하고, 이어서 보론 트라이브로마이드(97 mg)를 빙욕에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃의 온도에서 조절하고, 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 0.5 mL의 얼음 물을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 급랭시키고, 이어서 소량의 나트륨 바이카보네이트 고체를 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 다이클로로메탄을 0℃에서 감압 하에 제거한 후, 3 mL의 DMSO를 잔사에 첨가하여 혼합물을 용해시켰다. 여과 후, 생성된 용액을 제조용 HPLC 방법으로 정제하여 화합물 33을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.83 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.40 (dd, J=2.3, 9.6 Hz, 1H), 2.92 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 502 (M+1).
실시예 33: 화합물 34의 합성
Figure pct00409
1) 화합물 34-2의 합성
Figure pct00410
화합물 31-1(5.03 g)을 아세트산(20 mL) 중 화합물 34-1(2.00 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 농축물을 다이클로로메탄(30 mL)으로 희석하고, 각각 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(30 mL x 2) 및 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(모델: ISCO-RF150)로 정제하여 화합물 34-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 301 (M+1).
2) 화합물 34-3의 합성
Figure pct00411
화합물 31-5의 합성을 참고하여, 화합물 34-3은 화합물 34-2를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 324 (M+1).
3) 화합물 34-4의 합성
Figure pct00412
화합물 31-6의 합성을 참고하여, 화합물 34-4는 화합물 34-3을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.92 (dd, J=2.38, 0.88 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=10.42, 2.38 Hz, 1 H), 3.89-3.94 (m, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.77 (q, J=7.70 Hz, 2 H), 1.57 (s, 6 H), 1.21 (t, J=7.53 Hz, 3 H); LCMS (ESI) m/z: 337.9 (M+1).
4) 화합물 34의 합성
Figure pct00413
화합물 31의 합성을 참고하여, 화합물 34는 화합물 34-4를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74-8.85 (m, 1 H), 8.02 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=8.28, 2.01 Hz, 1 H), 7.27-7.31 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.91 (q, J=7.53 Hz, 2 H), 1.69 (s, 6 H), 1.33 (t, J=7.53 Hz, 3 H); LCMS (ESI) m/z: 534 (M+1).
실시예 34: 화합물 35의 합성
Figure pct00414
1) 화합물 35-1의 합성
Figure pct00415
메틸 프로피오닐아세테이트(4.00 g)를 아세트산(40 mL) 중 화합물 34-1(4.00 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃까지 가열하고, 94시간 동안 교반하였다. 메틸 프로피오닐아세테이트(8.26 g)를 반응 혼합물에 보충하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액(80 mL)을 첨가하였다. 액체 분리 후, 유기 상을 포화 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 35-1을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.45 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.70 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H).
2) 화합물 35-2의 합성
Figure pct00416
화합물 35-1(400 mg), 화합물 1-4(228 mg), 칼륨 카보네이트(510 mg), 제1 구리 클로라이드(30 mg), 2-아세틸사이클로헥산온(42 mg), N,N-다이메틸폼아미드(4 mL) 및 물(0.2 mL)을 마이크로파관에 첨가하였다. 마이크로파관을 밀봉하고, 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 30분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 1 N 염산을 농축으로부터 수득된 잔사에 첨가하고(pH를 6 내지 7로 조정함), 생성된 혼합물을 농축하였다. 다이클로로메탄/메탄올(40 mL, 10/1)을 농축으로부터 수득된 잔사에 첨가하고, 생성된 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 35-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 294 (M+1).
3) 화합물 35-3의 합성
Figure pct00417
n-헥산 중 트라이메틸실릴다이아조메탄의 용액(2 M, 1.2 mL)을 다이클로로메탄(10 mL) 및 메탄올(1 mL) 중 화합물 35-2(500 mg)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 35-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=2.4, 10.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.66 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3H).
4) 화합물 35의 합성
Figure pct00418
N,N-다이메틸폼아미드(0.5 mL) 및 메틸벤젠(2 mL) 중 화합물 35-3(100 mg) 및 화합물 1-7(297 mg)의 혼합 용액을 120℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(0.5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 크로마토플레이트로 정제하여 화합물 35를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.74 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 504 (M+1).
실시예 35: 화합물 36의 합성
Figure pct00419
1) 화합물 36-1의 합성
Figure pct00420
50 mL 건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 19-1(1.00 g), 화합물 1-4(571 mg), 물(2.5 mL) 및 DMF(10 mL)를 첨가하고, 이어서 제1 구리 클로라이드(36 mg), 2-아세틸사이클로헥산온(52 mg) 및 칼륨 카보네이트(1.02 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 90분 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 M 묽은 염산으로 pH = 2 내지 3까지 조정하고, 에틸 아세테이트(40 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(40 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축하여 용매를 제거하였다. 다이클로로메탄(5 mL)을 농축물에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 석유 에터(10 mL)를 천천히 적가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 화합물 36-1을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 294 (M+1).
2) 화합물 36-2의 합성
Figure pct00421
50 mL 건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 36-1(3.00 g) 및 염산/메탄올 용액(30 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 에틸 아세테이트(20 mL) 및 포화 칼륨 카보네이트 용액(20 mL)을 농축으로부터 수득된 잔사에 첨가하였다. 액체 분리 후, 생성된 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하여 화합물 36-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 308 (M+1).
3) 화합물 36-3의 합성
Figure pct00422
단일-목 플라스크에서, 화합물 36-2(2.10 g), 화합물 1-7(4.68 g), 메틸벤젠(20 mL) 및 DMF(5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물 120℃에서 16시간 동안 질소 보호 하에 반응시키고, 이어서 농축하여 메틸벤젠 및 DMF를 제거하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 36-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97-8.06 (m, 4 H), 7.86 (dd, J=8.22, 1.82 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=9.79, 2.26 Hz, 1 H), 2.85-2.91 (m, 2 H), 1.67 (s, 6 H), 1.47 (t, J=7.59 Hz, 3 H).
4) 화합물 36-4의 합성
Figure pct00423
단일-목 플라스크에서, 화합물 36-3(200 mg) 및 인 옥시클로라이드(3.30 g)를 첨가하였다. 질소 보호 하에, N,N-다이이소프로필에틸아민(80 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 인 옥시클로라이드를 반응 혼합물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔사를 10 mL의 다이클로로메탄에 빙수 욕에서 용해시키고, 이어서 30 mL의 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하였다. 액체 분리 후, 수성 상을 다이클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 10 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 45℃에서 농축하여 화합물 36-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 522 (M+1).
5) 화합물 36의 합성
Figure pct00424
반응 플라스크에서, 화합물 36-4(100 mg), 화합물 36-5(25 mg) 및 테트라하이드로퓨란(1 mL)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 나트륨 하이드라이드(11 mg, 60% 순도)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액(3 mL)으로 급랭시켰다. 에틸 아세테이트(3 mL x 3)로 추출한 후, 유기 상을 포화 염수(1 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 45℃에서 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 HPLC 방법으로 정제하여 화합물 36을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 (d, J=8.16Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (br d, J=8.41Hz, 1H), 7.48 (dd, J=10.04, 2.26Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.06 (q, J=7.49Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.43 (t, J=7.59Hz, 3H), 0.98-1.02 (m, 2H), 0.82-0.86 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 574 (M+1).
실시예 36: 화합물 37의 합성
Figure pct00425
1) 화합물 37-1의 합성
Figure pct00426
보론 트라이브로마이드(2.40 g)를 다이클로로메탄(8 mL) 중 화합물 31-6(300 mg)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 3 g의 얼음 물로 급랭시키고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 화합물 37-1을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 292 (M+1).
2) 화합물 37-2의 합성
Figure pct00427
메탄올/염산(4 M, 100 mL)을 용매로서 화합물 37-1(2.02 g)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 중성 pH까지 중화시키고, 여과하였다. 여액을 동결-건조하여 화합물 37-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 306 (M+1).
3) 화합물 37-3의 합성
Figure pct00428
화합물 37-2(200 mg) 및 화합물 1-7(448 mg)을 DMF(4 mL) 및 메틸벤젠(1 mL)의 혼합 용액에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 120℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 아세토니트릴에 용해시키고, 제조용 HPLC 방법으로 정제하여 화합물 37-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 502 (M+1).
4) 화합물 37의 합성
Figure pct00429
화합물 37-3(75 mg), 화합물 37-4(25 mg) 및 칼륨 카보네이트(62 mg)를 DMF(1 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 110℃까지 가열하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 화합물 37을 제조용 HPLC에 의해 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.95 (d, J=2.21Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.16Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.68 (d, J=9.26Hz, 1H), 7.51 (dd, J=9.48, 2.43Hz, 1H), 4.37-4.42 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.93 (q, J=7.50Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.33 (t, J=7.61Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 560 (M+1).
실시예 37: 화합물 38의 합성
Figure pct00430
1) 화합물 38의 합성
Figure pct00431
화합물 37-3(100 mg), 화합물 38-1(41 mg) 및 칼륨 카보네이트(82 mg)를 DMF(1 mL)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃까지 가열하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 화합물 38을, 제조용 HPLC 방법에 의한 정제를 통해 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.94 (d, J=1.98Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.38Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (br d, J=8.38Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.70Hz, 1H), 7.54 (dd, J=9.59, 2.32Hz, 1H), 4.19-4.25 (m, 2H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.87-3.94 (m, 2H), 2.89 (q, J=7.50 Hz, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.33 (t, J=7.61 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 546 (M+1).
실시예 38: 화합물 39의 합성
Figure pct00432
1) 화합물 39-1의 합성
Figure pct00433
보론 트라이브로마이드(0.4 mL)를 무수 다이클로로메탄(8 mL) 중 화합물 34-4(320 mg)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 다이클로로메탄(40 mL)으로 희석하고, 천천히 물(20 mL)에 붓고, 다이클로로메탄/메탄올(10/1, 40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 39-1을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 310 (M+1).
2) 화합물 39-2의 합성
Figure pct00434
n-헥산 중 트라이메틸실릴다이아조메탄의 용액(2 M, 0.3 mL)을 다이클로로메탄(3 mL) 및 메탄올(0.3 mL) 중 화합물 39-1(120 mg)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 크로마토플레이트로 정제하여 화합물 39-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 6.80 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.21 (br s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.81 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.24 (t, J=7.7 Hz, 3H).
3) 화합물 39의 합성
Figure pct00435
화합물 39-2(30 mg), 화합물 1-7(100 mg), 메틸벤젠(1 mL) 및 N,N-다이메틸폼아미드(0.2 mL)의 혼합물을 110℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(1 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 분리하고, 제조용 크로마토플레이트 및 제조용 HPLC로 연속적으로 정제하여 화합물 39를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 2.88 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.28 (t, J=7.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 520 (M+1).
실시예 39: 화합물 40의 합성
Figure pct00436
1) 화합물 40의 합성
Figure pct00437
1-브로모-2-메톡시-에탄(41 mg) 및 칼륨 카보네이트(54 mg)를 N,N-다이메틸폼아미드(2 mL) 중 화합물 39(100 mg)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 분리하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 40을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (br s, 1H), 8.03-7.69 (m, 3H), 7.20 (br s, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.66 (br s, 2H), 3.37 (br s, 3H), 2.88 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.61 (br s, 6H), 1.26 (br t, J=7.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 578 (M+1).
실시예 40: 화합물 41의 합성
Figure pct00438
1) 화합물 41의 합성
Figure pct00439
칼륨 카보네이트(60 mg)를 DMF(2 mL) 중 화합물 39(100 mg) 및 2-브로모에탄올(40 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃까지 가열하고, 1시간 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 농축물을 제조용 TLC 및 제조용 HPLC로 연속적으로 정제하여 화합물 41을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 4.23-4.35 (m, 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.77 (br s, 1H), 2.97 (q, J=7.7Hz, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.38 ppm (t, J=7.5Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 564 (M+1).
실시예 41: 화합물 42의 합성
Figure pct00440
1) 화합물 42-1의 합성
Figure pct00441
칼륨 카보네이트(110 mg)를 DMF(5 mL) 중 화합물 39(200 mg) 및 에틸 2-브로모아세테이트(100 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃까지 가열하고, 1시간 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(2 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 화합물 42-1을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 606 (M+1).
2) 화합물 42-2의 합성
Figure pct00442
리튬 하이드록사이드 일수화물의 수용액(1 M, 0.7 mL)을 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중 화합물 42-1(200 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 26℃에서 1시간 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산의 수용액(1 M)으로 pH = 5 내지 6까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 42-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 578 (M+1).
3) 화합물 42의 합성
Figure pct00443
메틸아민 하이드로클로라이드(18 mg)를 다이클로로메탄(5 mL) 중 화합물 42-2(100 mg), HATU(80 mg) 및 트라이에틸아민(50 mg, 494.12 μmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 26℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산의 수용액(1 M)으로 pH = 5 내지 6까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 및 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 42를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.68 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.3, 1.8Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.29 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.90 (d, J=5.0Hz, 3H), 2.84 (q, J=7.7Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.29 ppm (t, J=7.5Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 591 (M+1).
실시예 42: 화합물 43의 합성
Figure pct00444
1) 화합물 43의 합성
Figure pct00445
암모니아수(30 mg)를 DMF(5 mL) 중 화합물 42-2(100 mg), HATU(79 mg) 및 트라이에틸아민(53 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 26℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산의 수용액(1 M)으로 pH = 5 내지 6까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축물을 제조용 TLC 및 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 43을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 (s, 1H), 7.91-7.99 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.3, 1.8Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 2H), 5.62 (br s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.77-2.95 (m, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.26-1.34 ppm (m, 3H); LCMS (ESI) m/z: 577.0 (M+1).
실시예 43: 화합물 44의 합성
Figure pct00446
1) 화합물 44-2 및 화합물 44-3의 합성
Figure pct00447
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 7-5(5.00 g), 벤조산(21.28 g) 및 메틸벤젠(5 mL)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 다이페닐 포스페이트(1.45 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 크로마토그래피 컬럼 및 제조용 SFC 방법[기기 모델: 타르(Thar) SFC80 제조용 SFC]으로 연속적으로 분리하여 화합물 44-2 및 화합물 44-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 209(M+1).
2) 화합물 44-4의 합성
Figure pct00448
건조 반응 플라스크에서, 화합물 36-4(200 mg), 화합물 44-2(120 mg) 및 테트라하이드로퓨란(2 mL)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 나트륨 하이드라이드(23 mg, 60% 순도)를 첨가하고, 생성된 혼합물 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액(2 mL)으로 급랭시켰다. 다이클로로메탄(3 mL x 3)으로 추출한 후, 유기 상을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 45℃에서 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 44-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 694 (M+1).
3) 화합물 44의 합성
Figure pct00449
건조 반응 플라스크에서, 화합물 44-4(140 mg), LiOH·H2O(13 mg), 물(0.8 mL) 및 테트라하이드로퓨란(1.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 질소 보호 하에 반응시켰다. 반응 혼합물을 직접 회전-건조하고, 제조용 HPLC 방법으로 정제하여 화합물 44를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 (d, J=8.38Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.49 (dd, J=9.92, 2.21Hz, 1H), 5.46-5.50 (m, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.36 (dd, J=11.03, 5.73Hz, 1H), 4.23 (dd, J=10.03, 5.84Hz, 1H), 4.16 (dd, J=10.58, 2.87Hz, 1H), 3.82 (dd, J=9.81, 4.74Hz, 1H), 3.40 (d, J=2.65Hz, 1H), 3.09 (q, J=7.50Hz, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.45 (t, J=7.50Hz, 3H).
실시예 44: 화합물 45의 합성
Figure pct00450
1) 화합물 45-1의 합성
Figure pct00451
건조 단일-목 플라스크에서, 메탄올(2 mL) 및 나트륨(24 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 나트륨이 사라질 때까지 교반하였다. 이어서, 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 용이하게 제조된 용액을 화합물 19-2(300 mg)가 충전된 건조 단일-목 플라스크에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과 후, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하였다. 여액을 수집하고, 감압 하에 농축하여 화합물 45-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 (dd, J=1.3, 2.0Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.1, 9.6Hz, 1H), 4.12-4.09 (m, 3H), 2.93 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.6Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 285 (M+1).
2) 화합물 45-2의 합성
Figure pct00452
건조 마이크로파관에서, 화합물 45-1(888 mg), 화합물 3-2(489 mg), 세슘 카보네이트(2.54 g), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(180 mg), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(179 mg) 및 메틸벤젠(18 mL)을 첨가하였다. 5분 동안 질소 퍼징한 후, 생성된 혼합물을 마이크로파처리하고, 130℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축 건조하여 용매를 제거하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 45-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.20 (d, J=4.9Hz, 1H), 6.96 (dd, J=2.5, 11.6Hz, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.5 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 347 (M+1).
3) 화합물 45-3의 합성
Figure pct00453
건조 마이크로파관에서, 화합물 45-2(190 mg), 화합물 2-5(112 mg), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(31 mg), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(31 mg) 및 세슘 카보네이트(357 mg)를 첨가하고, 이어서 메틸벤젠(5 mL)을 첨가하였다. 5분 동안 질소 퍼징한 후, 마이크로파관을 밀봉하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파처리하고, 130℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축 건조하여 용매를 제거하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 45-3의 조질 생성물을 수득하였다. 생성된 조질 생성물을 5 mL의 메틸 tert-부틸 에터로 슬러리화키고 화합물 45-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.1, 8.7Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.5, 12.5Hz, 1H), 7.00 (d, J=5.7Hz, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.85 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.6Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 497 (M+1).
4) 화합물 45-4의 합성
Figure pct00454
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 45-3(65 mg), 테트라하이드로퓨란(0.5 mL) 및 메틸벤젠(0.5 mL)을 첨가하고, 이어서 나트륨 tert-부톡사이드(50 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 티오포스겐(45 mg)을 30℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 질소 보호 하에 교반하고, 이어서 농축 건조하여 감압 하에 용매를 제거하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 45-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 539 (M+1).
5) 화합물 45의 합성
Figure pct00455
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 45-4(45 mg), 염산(2 M, 2 mL) 및 테트라하이드로퓨란(2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 질소 보호 하에 교반하고, 농축 건조하여 감압 하에 용매를 제거하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 HPLC 방법으로 정제하여 화합물 45를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.55 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.17 (br d, J=19.6 Hz, 3H), 8.09 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.03 (br s, 1H), 2.87 (br s, 2H), 1.99 (br s, 3H), 1.47 (br s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 525 (M+1).
실시예 45: 화합물 46의 합성
Figure pct00456
1) 화합물 46-1의 합성
Figure pct00457
건조 반응 플라스크에서, 화합물 36-4(200 mg), 화합물 44-3(120 mg) 및 테트라하이드로퓨란(2 mL)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 나트륨 하이드라이드(23 mg, 60% 순도)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액(5 mL)으로 급랭시켰다. 다이클로로메탄(5 mL x 3)으로 추출한 후, 유기 상을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 45℃에서 농축하였다. 잔사를 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 화합물 46-1을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 694 (M+1).
2) 화합물 46의 합성
Figure pct00458
건조 반응 플라스크에서, 화합물 46-1(130 mg), 리튬 하이드록사이드 일수화물(12 mg), 물(0.5 mL) 및 테트라하이드로퓨란(1 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 질소 보호 하에 반응시켰다. 반응 혼합물을 직접 농축 건조하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 HPLC 방법으로 정제하여 화합물 46을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 (d, J=8.38Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83-7.89 (m, 2H), 7.49 (dd, J=9.81, 2.09Hz, 1H), 5.45-5.51 (m, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.36 (dd, J=10.80, 5.95Hz, 1H), 4.23 (dd, J=9.92, 5.73Hz, 1H), 4.16 (dd, J=10.80, 3.09Hz, 1H), 3.82 (dd, J=9.70, 4.85Hz, 1H), 3.40 (d, J=2.65Hz, 1H), 3.09 (q, J=7.57Hz, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.45 (t, J=7.61Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 590 (M+1).
실시예 46: 화합물 47의 합성
Figure pct00459
1) 화합물 47-2의 합성
Figure pct00460
화합물 47-1(23.00 g) 및 프로피오닐 클로라이드(50.14 g)를 테트라하이드로퓨란(220 mL) 중 나트륨 에톡사이드(22.13 g) 및 트라이에틸아민(1.10 g)의 용액에 5℃에서 연속적으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 이어서 감압 하에 증류시키고, 각각 36℃, 40℃ 및 60℃의 온도에서 분획을 수집함으로써 화합물 47-2를 수득하였다.
2) 화합물 47-3의 합성
Figure pct00461
화합물 34-1(5.00 g) 및 화합물 47-2(5.52 g)를 폴리인산(15.00 g)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 물로 희석하고, 포화 나트륨 하이드록사이드 용액으로 중성 pH로 조정하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 47-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.93 (t, J=1.65Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.16, 1.76Hz, 1H), 2.90 (qd, J=7.61, 2.98Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.61Hz, 3H).
3) 화합물 47-4의 합성
Figure pct00462
화합물 47-3(800 mg), tert-부틸 카바메이트(972 mg), 세슘 카보네이트(2.25 g), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(160.13 mg) 및 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(159 mg)을 메틸벤젠(8 mL)이 충전된 마이크로파관에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 마이크로파 반응을 위해 50분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 47-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.00 (s, 1H) 7.31-7.37 (m, 1H) 2.92 (qd, J=7.57, 2.87Hz, 2 H) 1.57 (s, 9H) 1.36 (t, J=7.61 Hz, 3H).
4) 화합물 47-5의 합성
Figure pct00463
화합물 47-4(400 mg)를 염산-메탄올(4 M, 20 mL)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 물(25 mL)을 농축으로부터 수득된 잔사에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 화합물 47-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 226 (M+1).
5) 화합물 47-6의 합성
Figure pct00464
반응 플라스크에서, 화합물 47-5(200 mg), 아연 클로라이드(36 mg), 나트륨 설페이트(504 mg), 아세톤(331 mg), TMSCN(264 mg) 및 테트라하이드로퓨란(2 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 크로마토플레이트로 정제하여 화합물 47-6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.30 (dd, J=10.03, 2.32Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.90 (qd, J=7.61, 2.98Hz, 2H), 1.80 (s, 5H), 1.31-1.39 (m, 3H).
6) 화합물 47-7의 합성
Figure pct00465
반응 플라스크에서, 화합물 47-6(100 mg), 화합물 1-7(312 mg), 메틸벤젠(2 mL) 및 DMF(0.5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 하이드라이드(21 mg, 60% 순도)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반 하에 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 47-7을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 521 (M+1).
7) 화합물 47의 합성
Figure pct00466
반응 플라스크에서, 화합물 47-7(20 mg), 메틸벤젠(2 mL) 및 아세트산(0.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 47을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.38Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.04Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.28Hz, 1H), 2.95 (dd, J=7.72, 3.09Hz, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.38 (t, J=7.61Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 522 (M+1).
실시예 47: 화합물 48의 합성
Figure pct00467
1) 화합물 48-2의 합성
Figure pct00468
칼륨 니트레이트(4.10 g)를 농축 황산(40 mL) 중 화합물 48-1(5.00 g)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 얼음 물(150 mL)에 붓고, 희석 중에 교반하고, 고체가 침전되었다. 여과 후, 필터 케이크를 물(50 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트(150 mL)에 용해시키고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 48-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.27-10.35 (m, 1H), 8.65 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.23 (dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 7.82 ppm (d, J=8.5Hz, 1H).
2) 화합물 48-3의 합성
Figure pct00469
DAST(8.54 g)를 다이클로로메탄(100 mL) 중 화합물 48-2(6 g)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃까지 냉각하였다. 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL)을 첨가하여 반응을 급랭시켰다. 다이클로로메탄(50 mL)으로 추출한 후, 유기 상을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(모델: ISCO-RF150)로 정제하여 화합물 48-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.71-7.01 ppm (m, 1H).
3) 화합물 48-4의 합성
Figure pct00470
아연 시아나이드(4.00 g), 아연 분말(1.60 g, 24.47 mmol), DPPF(1.76 g) 및 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(1.83 g)을 DMF(15 mL) 중 화합물 48-3(4.00 g)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 30초 동안 질소 퍼징한 후, 생성된 혼합물을 마이크로파 반응을 위해 1시간 동안 130℃까지 가열하고, 이어서 실온까지 냉각하고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(ISCO-RF150)로 정제하여 화합물 48-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.58-6.90 (m, 3H), 4.32 ppm (br s, 2H).
4) 화합물 48-5의 합성
Figure pct00471
29℃에서, 티오포스겐(900 mg)을 H2O(10 mL)에 첨가하여 용액을 형성하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 화합물 48-4(500 mg)를 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 29℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 48-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28-7.39 (m, 1H), 6.64-6.99 ppm (m, 1H).
5) 화합물 48-6의 합성
Figure pct00472
화합물 17-3(200 mg), 화합물 1-4(100 mg), 제1 구리 클로라이드(10 mg), 2-아세틸사이클로헥산온(10 mg) 및 칼륨 카보네이트(180 mg)를 DMF(5 mL) 및 물(1 mL)이 충전된 마이크로파관에 첨가하였다. 1분 동안 질소 퍼징 후, 생성된 혼합물을 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 1.5시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DMF(2 mL)로 세척하였다. 여액을 1 M 묽은 염산으로 pH = 7까지 중화시키고, 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사 DCM/MeOH(20 mL, v/v=10/1)에 첨가하여 고체를 침전시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 화합물 48-6을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 320 (M+1).
6) 화합물 48-7의 합성
Figure pct00473
n-헥산 중 TMSCHN2의 용액(2 M, 0.75 mL)을 다이클로로메탄(10 mL) 및 메탄올(1 mL) 중 화합물 48-6(320 mg)의 용액에 29℃에서 적가하였다. 적가의 완료 후, 생성된 혼합물을 29℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC로 정제하여 화합물 48-7을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 334 (M+1).
7) 화합물 48-8의 합성
Figure pct00474
Boc2O(160 mg)를 다이클로로메탄(10 mL) 중 화합물 48-7(220 mg), 트라이에틸아민(170 mg) 및 DMAP(20 mg)의 용액에 29℃에서 첨가하였다. 적가의 완료 후, 생성된 혼합물을 29℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC로 정제하여 화합물 48-8을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 434 (M+1).
8) 화합물 48-9의 합성
Figure pct00475
화합물 48-5(75 mg)를 메틸벤젠(15 mL) 및 DMF(3 mL)의 혼합 용매 중 화합물 48-8(50 mg)에 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 120℃까지 가열하고, 12시간 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 제조용 TLC로 정제하여 화합물 48-9를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 612 (M+1).
9) 화합물 48의 합성
Figure pct00476
트라이플루오로아세트산(581 mg)을 다이클로로메탄(5 mL) 중 화합물 48-9(35 mg)의 용액에 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 28℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 약 7의 pH까지 중화시키고, 다이클로로메탄(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 제조용 TLC로 정제하여 화합물 48을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.86 (br d, J=4.5Hz, 2H), 7.58-7.73 (m, 2H), 6.75-7.10 (m, 1H), 4.62-4.84 (m, 2H), 4.02 (br s, 2H), 3.10 (br s, 1H), 2.94 (q, J=7.7Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.35 ppm (t, J=7.7Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 512 (M+1).
실시예 48: 화합물 49의 합성
Figure pct00477
1) 화합물 49-2의 합성
Figure pct00478
건조 반응 플라스크에서, 화합물 10-3(10.00 g) 및 화합물 49-1(5.67 g)을 첨가하고, 이어서 트라이메틸실릴 폴리포스페이트(42.91 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃까지 가열하고, 12시간 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 100 mL의 물 및 100 mL의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 액체 분리 후, 유기 상을 수집하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 조질 생성물을 수득하였다. 생성된 조질 생성물을 20 mL의 에틸 아세테이트 및 40 mL의 메틸 tert-부틸 에터로 슬러리화시켜 화합물 49-2를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.09-8.00 (m, 2H), 2.00 (t, J=19.3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 307 (M+1).
2) 화합물 49-3의 합성
Figure pct00479
건조 마이크로파관에서, 화합물 49-2(1.00 g), 화합물 1-4(1.01 g), DMF(20 mL), 물(4 mL), 칼륨 카보네이트(2.25 g) 및 2-아세틸사이클로헥산온(91 mg)을 첨가하고, 이어서 제1 구리 클로라이드(645 mg)를 첨가하였다. 5분 동안 질소 퍼징한 후, 마이크로파관을 밀봉하고, 이어서 생성된 혼합물을 마이크로파처리하고, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 화합물 49-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1).
3) 화합물 49-4의 합성
Figure pct00480
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 49-3(8.58 g) 및 염산-메탄올(4 M, 250 mL)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축 건조하여 용매를 제거하고, 고체를 수득하였다. 고체를 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 49-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.33 (br s, 1H), 7.08 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.8, 12.0Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.09 (t, J=19.0Hz, 3H), 1.63 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1).
4) 화합물 49-5의 합성
Figure pct00481
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 49-4(2.85 g, 8.30 mmol) 및 인 옥시클로라이드(43.29 g)를 첨가하고, 이어서 다이이소프로필에틸아민(1.67 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 농축으로부터 수득된 고체를 26 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 생성된 용액을 천천히 31 mL의 메탄올 및 110 mL의 트라이에틸아민의 혼합 용액에 0 내지 10℃의 제어된 온도에서 적가하였다. 적가의 완료 후, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여액을 수집하고, 감압 하에 농축 건조하여 40℃에서 용매를 제거하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 49-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 362 (M+1).
5) 화합물 49-6의 합성
Figure pct00482
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 49-5(4.00 g)를 첨가하고, 이어서 메탄올(100 mL)을 첨가하고, 이어서 나트륨 메톡사이드(2.99 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 200 mL의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 염산-메탄올(4 M, 3 mL)의 용액을 여액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 30℃에서 100 mL까지 농축하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 30℃에서 농축 건조하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 49-6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.89 (dd, J=2.5, 11.8Hz, 1H), 6.78 (d, J=1.8Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.09 (t, J=18.5Hz, 3H), 1.67-1.63 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1).
6) 화합물 49-7의 합성
Figure pct00483
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 49-6(2.66 g), 화합물 1-7(3.40 g), DMF(3.6 mL) 및 메틸벤젠(18 mL)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 생성된 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 49-7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.84 (dd, J=1.9, 8.3Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.2, 9.7Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 2.14 (t, J=18.5Hz, 3H), 1.67 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 554 (M+1).
7) 화합물 49-8의 합성
Figure pct00484
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 49-7(200 mg)을 첨가하고, 이어서 테트라하이드로퓨란(1 mL) 및 농축 염산(12 M, 1 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 액체 분리 후, 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하여 용매를 제거하고, 화합물 49-8을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.73 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.53 (dd, J=2.2, 9.5Hz, 1H), 2.15 (t, J=19.2Hz, 3H), 1.65 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 540 (M+1).
8) 화합물 49-9의 합성
Figure pct00485
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 49-8(300 mg) 및 인 옥시클로라이드(2.90 g)를 첨가하고, 이어서 다이이소프로필에틸아민(112 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃까지 가열하고, 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축 건조하여 용매를 제거하였다. 다이클로로메탄(5 mL)을 농축으로부터 수득된 잔사에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 mL의 빙랭된 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 액체 분리 후, 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하여 용매를 제거하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC로 정제하여 화합물 49-9를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11-8.08 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.84 (dd, J=2.1, 8.3Hz, 1H), 7.72 (dd, J=2.1, 9.2Hz, 1H), 2.18 (t, J=18.5Hz, 3H), 1.70 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 558 (M+1).
9) 화합물 49의 합성
Figure pct00486
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 49-9(44 mg), 에탄다이올(45 mg) 및 테트라하이드로퓨란(0.5 mL)을 첨가하고, 이어서 나트륨 하이드라이드(9 mg, 60% 순도)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 제조용 TLC 플레이트 및 제조용 HPLC 방법으로 연속적으로 정제하여 화합물 49를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05-7.99 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (br d, J=7.5Hz, 1H), 7.58 (br d, J=9.5Hz, 1H), 4.91-4.85 (m, 2H), 4.13 (br d, J=3.5Hz, 2H), 2.47 (t, J=5.7 Hz, 1H), 2.15 (t, J=18.5Hz, 3H), 1.69 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 584.
실시예 49: 화합물 50의 합성
Figure pct00487
1) 화합물 50-1의 합성
Figure pct00488
화합물 48-6의 합성을 참고하여, 화합물 50-1은 화합물 20-1을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 338 (M+1).
2) 화합물 50-2의 합성
Figure pct00489
화합물 48-7의 합성을 참고하여, 화합물 50-2는 화합물 50-1을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 352 (M+1).
3) 화합물 50-3의 합성
Figure pct00490
화합물 48-8의 합성을 참고하여, 화합물 50-3은 화합물 50-2를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 452 (M+1).
4) 화합물 50-4의 합성
Figure pct00491
화합물 48-9의 합성을 참고하여, 화합물 50-4는 화합물 50-3 및 화합물 48-5를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 630 (M+1).
5) 화합물 50의 합성
Figure pct00492
화합물 48의 합성을 참고하여, 화합물 50은 화합물 50-4를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80-7.91 (m, 3H), 7.69 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.40 (dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 6.75-7.08 (m, 1H), 4.68-4.78 (m, 2H), 4.02 (br s, 2H), 2.98 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.74 (br s, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.35 ppm (t, J=7.5Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 530 (M+1).
실시예 50: 화합물 51의 합성
Figure pct00493
1) 화합물 51의 합성
Figure pct00494
건조 마이크로파관에서, 화합물 36-4(500 mg), 화합물 55-1(564 mg), 나트륨 카보네이트(2 M, 800 μL, 수용액), 1,2-다이클로로에탄(7 mL) 및 물(3 mL)을 첨가하였다. 질소 퍼징한 후, 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(67 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 140℃에서 10분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트 및 제조용 HPLC 방법으로 연속적으로 정제하여 화합물 51을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.16Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.16Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 3.23 (q, J=7.50Hz, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.51 (t, J=7.72Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 554 (M+1).
실시예 51: 화합물 52의 합성
Figure pct00495
1) 화합물 52의 합성
Figure pct00496
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 36-4(300 mg), 화합물 52-1(129 mg), 나트륨 카보네이트(102 mg), 1,2-다이클로로에탄(2.1 mL) 및 물(0.9 mL)을 첨가하였다. 질소 퍼징한 후, 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(40 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 환류하고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 플레이트 및 제조용 HPLC 방법으로 연속적으로 정제하여 화합물 52를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.52-9.55 (m, 1H), 8.93 (d, J=2.89Hz, 1H), 7.98-8.04 (m, 2H), 7.92 (d, J=0.88Hz, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H), 7.59 (dd, J=9.91, 2.13Hz, 1H), 6.60 (dd, J=2.89, 1.63Hz, 1H), 3.20 (q, J=7.53Hz, 2H), 1.73 (s, 5H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.50 (t, J=7.59Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 554 (M+1).
실시예 52: 화합물 53의 합성
Figure pct00497
1) 화합물 53의 합성
Figure pct00498
화합물 35-4(100 mg), 화합물 23-7(299 mg), N,N-다이메틸폼아미드(0.5 mL) 및 메틸벤젠(2 mL)의 혼합 용액을 120℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 및 제조용 HPLC로 연속적으로 정제하여 화합물 53을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.01 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.8, 8.8Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.75 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.29 (t, J=7.5Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 505 (M+1).
실시예 53: 화합물 54의 합성
Figure pct00499
1) 화합물 54-1의 합성
Figure pct00500
마이크로파관에서, 화합물 35-2(500 mg), tert-부틸 카바메이트(324 mg), 세슘 카보네이트(1.50 g), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(107 mg), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(170 mg) 및 메틸벤젠(6 mL)을 첨가하였다. 마이크로파관을 밀봉하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 마이크로파 반응을 위해 30분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 54-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.71 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.5Hz, 3H).
2) 화합물 54-2의 합성
Figure pct00501
트라이플루오로아세트산(0.4 mL)을 다이클로로메탄(2 mL) 중 화합물 54-1(200 mg)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 26℃에서 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액(pH 약 7)을 반응 혼합물에 첨가하고, 다이클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 화합물 54-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 208 (M+1).
3) 화합물 54-3의 합성
Figure pct00502
사이클로부탄온(115 mg) 및 아연 클로라이드(12 mg)를 화합물 54-2(60 mg), 트라이메틸실릴 시아나이드(81 mg), 나트륨 설페이트(154 mg) 및 테트라하이드로퓨란(2 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 나트륨 설파이트의 수용액(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 54-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 287 (M+1).
4) 화합물 54의 합성
Figure pct00503
화합물 1-7(224 mg)을 화합물 54-3(70 mg), N,N-다이메틸폼아미드(0.5 mL) 및 메틸벤젠(2 mL)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 화합물 1-7(224 mg)을 반응 혼합물에 보충하고, 16시간 동안 추가로 교반하였다. 메탄올(5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 및 제조용 HPLC로 연속적으로 정제하여 화합물 54를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (br d, J=8.3Hz, 1H), 7.33 (dd, J=1.8, 8.8Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.82-2.63 (m, 4H), 2.58-2.43 (m, 2H), 2.34-2.18 (m, 1H), 1.73 (q, J=10.5Hz, 1H), 1.29 (t, J=7.5Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 516 (M+1).
실시예 54: 화합물 55의 합성
Figure pct00504
1) 화합물 55-1의 합성
Figure pct00505
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 34-1(15.00 g) 및 다이클로로메탄(150 mL)을 첨가하고, -40℃까지 냉각하였다. 이어서, 말론일 다이클로라이드(14.72 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 천천히 25℃까지 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 여과 후, 고체를 수집하였다. 생성된 고체를 100 mL의 메탄올 및 100 mL의 다이클로로메탄의 혼합 용매로 슬러리화시키고, 여과하여 화합물 55-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (t, J=1.7Hz, 1H), 8.20 (dd, J=2.0, 9.3Hz, 1H), 5.54 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z: 259 (M+1).
2) 화합물 55-2의 합성
Figure pct00506
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 55-1(1.00 g), 칼륨 카보네이트(1.07 g), 요오도에탄(682 mg) 및 NMP(10 mL)를 첨가하였다. 질소 보호 하에, 생성된 혼합물을 60℃까지 가열하고, 48시간 동안 교반하였다. 요오도에탄(682 mg)을 보충하고, 생성된 혼합물을 60℃까지 가열하고, 12시간 동안 환류하였다. 100 mL의 포화 염수 및 100 mL의 에틸 아세테이트를 연속적으로 반응 혼합물에 첨가하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여액의 액체 분리 후, 유기 상을 수집하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 연속적으로 크로마토그래피 컬럼으로 정제하고, 20 mL의 메틸 tert-부틸 에터로 슬러리화시켜 화합물 55-2를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.98 (t, J=1.7Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.1, 7.8Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.42 (q, J=7.1Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.1Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 287 (M+1).
3) 화합물 55-3의 합성
Figure pct00507
건조 마이크로파관에서, 화합물 55-2(600 mg), 2-아미노이소부티르산(646 mg), 2-아세틸사이클로헥산온(59 mg), 칼륨 카보네이트(578 mg), DMF(12 mL) 및 물(2.4 mL)을 첨가하고, 이어서 제1 구리 클로라이드(41 mg)를 첨가하였다. 5분 동안 질소 퍼징한 후, 마이크로파관을 밀봉하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파처리하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2-아세틸사이클로헥산온(59 mg) 및 제1 구리 클로라이드(41 mg)를 보충하고, 생성된 혼합물을 마이크로파처리하고, 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하여 화합물 55-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 310 (M+1).
4) 화합물 55-4의 합성
Figure pct00508
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 55-3(1.20 g), n-헥산 중 TMSCHN2의 용액(2 M, 3.88 mL), 다이클로로메탄(20 mL) 및 메탄올(3 mL)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. n-헥산 중 TMSCHN2의 용액(2 M, 3.88 mL)을 보충하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하고; n-헥산 중 TMSCHN2의 용액(2 M, 3.88 mL)을 보충하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고; n-헥산 중 TMSCHN2의 용액(2 M, 3.88 mL)을 보충하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하고; n-헥산 중 TMSCHN2의 용액(2 M, 7.76 mL)을 보충하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축 건조하여 용매를 제거하였다. 생성된 조질 생성물을 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 55-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 324 (M+1).
5) 화합물 55의 합성
Figure pct00509
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 55-4(80 mg), DMF(0.4 mL) 및 메틸벤젠(2 mL)을 첨가하고, 이어서 화합물 1-7(624 mg)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 생성된 혼합물을 90℃까지 가열하고, 10시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축 건조하여 용매를 제거하였다. 조질 생성물을 제조용 TLC 플레이트 및 제조용 HPLC 방법으로 연속적으로 정제하여 화합물 55를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.80 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 520 (M+1).
실시예 55: 화합물 56의 합성
Figure pct00510
1) 화합물 56-1의 합성
Figure pct00511
반응 플라스크에서, 인 옥시클로라이드(50 mL)를 첨가하고, 화합물 17-1(5.00 g)을 천천히 첨가하고, 이어서 N,N-다이이소프로필에틸아민(3.98 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 80 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 20 mL의 얼음 물을 액체 분리를 위해 첨가하였다. 40 mL의 빙랭 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 유기 상에 첨가하였다. 액체 분리 후, 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 화합물 56-1을 수득하였다.
2) 화합물 56-2의 합성
Figure pct00512
환저 플라스크에서, 화합물 56-1(4.65 g), 나트륨 메톡사이드(4.63 g) 및 메탄올(47 mL)을 첨가하고, 25℃에서 60분 동안 반응시켰다. 반응을 완료한 후, 생성된 혼합물을 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 56-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25 (d, J=2.21Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.93, 2.32Hz, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 4.13-4.20 (m, 3H), 2.96 (q, J=7.50Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.50Hz, 3H).
3) 화합물 56-3의 합성
Figure pct00513
반응 플라스크에서, 화합물 56-2(500 mg), 화합물 3-2(801 mg), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(108 mg), 세슘 카보네이트(1.52 g) 및 DMF(5 mL)를 첨가하였다. 1분 동안 질소 퍼징한 후, 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(107 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 분리하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 56-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.18 (d, J=4.85Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.04Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.87Hz, 1H), 7.20 (d, J=4.85Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.65Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.90-2.98 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.61Hz, 3H).
4) 화합물 56-4의 합성
Figure pct00514
마이크로파관에서, 화합물 56-3(500 mg), 화합물 2-5(311 mg), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(88 mg), 세슘 카보네이트(991 mg) 및 메틸벤젠(5 mL)을 첨가하였다. 질소 퍼징 하에, Pd(dba)2(87 mg)를 첨가하고, 1분 동안 질소 퍼징한 후, 생성된 혼합물을 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 56-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.23 (d, J=5.02Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.13Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.66, 2.26Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.91Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.66Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.64Hz, 1H), 6.91 (d, J=5.14Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.93 (q, J=7.57Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.59Hz, 3H).
5) 화합물 56-5의 합성
Figure pct00515
0℃에서, 반응 플라스크에서, 화합물 56-4(79 mg) 및 테트라하이드로퓨란(0.8 mL)을 첨가하고, 완전히 교반하고, 이어서 나트륨 하이드라이드(22 mg, 60% 순도)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 반응시킨 후, 티오포스겐(30 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 박층 크로마토그래피의 실리카 겔 플레이트로 정제하여 화합물 56-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.43Hz, 1H), 8.24-8.28 (m, 1H), 8.08-8.12 (d, J=5.07Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (dd, J=8.82, 2.43Hz, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.98-3.07 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.50Hz, 3H).
8) 화합물 56의 합성
Figure pct00516
반응 플라스크에서, 화합물 56-5(70 mg), 염산의 수용액(2 M, 1 mL) 및 테트라하이드로퓨란(1 mL)을 첨가하고, 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 제조용 HPLC 방법으로 정제하여 화합물 56을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.28 (br s, 1H), 8.36 (d, J=1.98Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.16z, 1H), 8.13 (d, J=5.07 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.38Hz, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 2.81 (q, J=7.64Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.61Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 507 (M+1).
실시예 56: 화합물 57의 합성
Figure pct00517
1) 화합물 57-2의 합성
Figure pct00518
메틸 프로피오닐아세테이트(2.56 g)를 아세트산(10 mL) 중 화합물 57-1(1.00 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액(30 mL)을 첨가하였다. 액체 분리 후, 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 57-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.83 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.82 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.7Hz, 3H).
2) 화합물 57-3의 합성
Figure pct00519
화합물 57-2(300 mg), 화합물 1-4(165 mg), 칼륨 카보네이트(366 mg), 2-아세틸사이클로헥산온(30 mg), 제1 구리 클로라이드(21 mg), N,N-다이메틸폼아미드(2 mL) 및 물(0.1 mL)을 마이크로파관에 첨가하였다. 마이크로파관을 밀봉하고, 생성된 혼합물을 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 30분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 1 N 염산을 농축으로부터 수득된 잔사(pH 6 내지 7)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하고, 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하였다. 다이클로로메탄/메탄올(10/1, 20 mL)을 농축으로부터 수득된 잔사에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 57-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 306(M+1).
3) 화합물 57-4의 합성
Figure pct00520
n-헥산 중 트라이메틸실릴다이아조메탄의 용액(2 M, 0.8 mL)을 화합물 57-3(300 mg), 다이클로로메탄(5 mL) 및 메탄올(0.5 mL)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 57-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.88 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.55 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.72 (q, J=7.4Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.24 (t, J=7.5Hz, 3H).
4) 화합물 57의 합성
Figure pct00521
화합물 57-4(150 mg), 화합물 1-7(430 mg), N,N-다이메틸폼아미드(0.5 mL) 및 메틸벤젠(2 mL)의 혼합 용액을 120℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 및 제조용 HPLC로 연속적으로 정제하여 화합물 57을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.86 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.86 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.37 (t, J=7.5Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 516 (M+1).
실시예 57: 화합물 58의 합성
Figure pct00522
1) 화합물 58-1의 합성
Figure pct00523
건조 반응 플라스크에서, 화합물 54-2(300 mg), 아연 클로라이드(59 mg), 나트륨 설페이트(823 mg), 아세톤(505 mg), 트라이메틸실릴 시아나이드(431 mg) 및 테트라하이드로퓨란(3 mL)을 첨가하고, 25℃에서 4시간 동안 질소 보호 하에 반응시켰다. 반응 혼합물을 직접 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 TLC 방법으로 정제하여 화합물 58-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.33 (dd, J=9.98, 2.32Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.78 (q, J=7.65Hz, 2H), 1.78 (s, 6H), 1.33 (t, J=7.59Hz, 3H).
2) 화합물 58-3의 합성
Figure pct00524
물(10 mL)을 단일-목 플라스크에 첨가하고, 이어서 티오포스겐(1.13 g)을 적가하였다. 25℃에서 0.5시간 동안 질소 보호 하에 교반한 후, 화합물 58-2(1.00 g)를 회분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 추가로 반응시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 58-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 (d, J=8.38Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.98Hz, 1H) 7.21 (dd, J=8.38, 1.98Hz, 1H).
3) 화합물 58-4의 합성
Figure pct00525
건조 반응 플라스크에서, 화합물 58-1(200 mg), 화합물 58-3(568 mg), 메틸벤젠(2 mL) 및 DMF(0.5 mL)를 첨가하였다. 질소 보호 하에, 나트륨 하이드라이드(44 mg, 60% 순도)를 첨가하고, 생성된 혼합물 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 58-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 469 (M+1).
4) 화합물 58의 합성
Figure pct00526
건조 반응 플라스크에서, 화합물 58-4(110 mg), 메틸벤젠(1.1 mL) 및 빙상 아세트산(1.1 mL)을 첨가하고, 110℃에서 16시간 동안 질소 보호 하에 유지하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 58을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.83 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.16Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.98Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.27, 2.09Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.71, 2.09Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.82 (q, J=7.57Hz, 2H) ,1.68 (s, 6H), 1.36 (t, J=7.61Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 470 (M+1).
실시예 58: 화합물 59의 합성
Figure pct00527
1) 화합물 59-2의 합성
Figure pct00528
물(10 mL)을 단일-목 플라스크에 첨가하고, 이어서 티오포스겐(1.27g)을 적가하였다. 25℃에서 0.5시간 동안 질소 보호 하에 교반한 후, 화합물 59-1(1.00 g)을 회분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 추가로 반응시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 59-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63(dd, J=8.38, 7.06Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.07 (dd, J=9.15, 1.87Hz, 1H).
2) 화합물 59-3의 합성
Figure pct00529
건조 반응 플라스크에서, 화합물 58-1(200 mg), 화합물 59-2(520 mg), 메틸벤젠(2 mL) 및 DMF(0.5 mL)를 첨가하였다. 질소 보호 하에, 나트륨 하이드라이드(44 mg, 60% 순도)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 59-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 453 (M+1).
3) 화합물 59의 합성
Figure pct00530
건조 반응 플라스크에서, 화합물 59-3(80 mg), 메틸벤젠(0.8 mL) 및 빙상 아세트산(0.8 mL)을 첨가하고, 110℃에서 16시간 동안 질소 보호 하에 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 59를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.83 (s, 1H) 7.77-7.84 (m, 1H) 7.38-7.45 (m, 3H) 6.49 (s, 1H) 2.82 (q, J=7.35Hz, 2H) 1.68 (s, 6H) 1.36 (t, J=7.61Hz, 3H).
실시예 59: 화합물 60의 합성
Figure pct00531
1) 화합물 60-2의 합성
Figure pct00532
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 60-1(10.00 g), 화합물 30-2(10.02 g) 및 폴리인산(30 g)을 첨가하고, 110℃까지 가열하고, 16시간 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 200 mL의 얼음 물에 붓고, 이어서 나트륨 바이카보네이트 고체로 pH = 7까지 조정하였다. 200 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 액체 분리 후, 유기 상을 수집하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 60-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.94 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.62 (q, J=7.5Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.5Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 267 (M+1).
2) 화합물 60-3의 합성
Figure pct00533
건조 마이크로파관에서, 화합물 60-2(500 mg), 2-아미노이소부티르산(579 mg), 2-아세틸사이클로헥산온(52 mg), 칼륨 카보네이트(517 mg), DMF(4 mL) 및 물(1 mL)을 첨가하고, 이어서 제1 구리 클로라이드(37 mg)를 첨가하였다. 5분 동안 질소 퍼징한 후, 마이크로파관을 밀봉하고, 생성된 혼합물을 마이크로파처리하고, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 화합물 60-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 290 (M+1).
3) 화합물 60-4의 합성
Figure pct00534
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 60-3(800 mg) 및 염산-메탄올(4 M, 25 mL)의 용액을 첨가하고, 90℃까지 가열하고, 2시간 동안 질소 보호 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 20 mL의 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 및 20 mL의 에틸 아세테이트를 농축으로부터 수득된 잔사에 첨가하였다. 액체 분리 후, 유기 상을 수집하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 60-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.18 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.49-5.91 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.68 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.29 (t, J=7.5Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 304 (M+1).
4) 화합물 60의 합성
Figure pct00535
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 60-4(110 mg), 화합물 1-7(165 mg), DMF(0.2 mL) 및 메틸벤젠(1 mL)을 첨가하고, 90℃까지 가열하고, 48시간 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 생성된 조질 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 60을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (br d, J=8.2Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.79 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.69 (s, 6H), 1.37 (t, J=7.5Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 500 (M+1).
실시예 60: 화합물 61의 합성
Figure pct00536
1) 화합물 61-2의 합성
Figure pct00537
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 61-1(5.00 g) 및 아세토니트릴(50 mL)을 첨가하고, 온도를 0℃에서 조절하고, 아세토니트릴(50 mL)에 용해된 NBS(6.92 g)를 천천히 반응 플라스크에 적가하고, 온도를 10℃ 이하로 조절하였다. 적가의 완료 후, 생성된 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축 건조하여 용매를 제거하였다. 고체 조질 생성물을 수득하고, 200 mL의 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 이것에 첨가하였다. 1시간 동안의 초음파처리 및 이어지는 여과 후, 필터 케이크를 100 mL의 물로 세척하여 화합물 61-2를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (br s, 1H), 7.63 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.93 (br s, 2H). LCMS (ESI) m/z: 207 (M+1).
2) 화합물 61-3의 합성
Figure pct00538
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 61-2(5.00 g), 화합물 30-2(4.52 g) 및 폴리인산(15 g)을 첨가하고, 110℃에서 16시간 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 200 mL의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 용해될 때까지 교반하였다. 200 mL의 에틸 아세테이트를 추출을 위해 첨가하였다. 액체 분리 후, 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하여 용매를 제거하였다. 수득된 조질 생성물을 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 61-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.06 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.76 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.5Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 288 (M+1).
3) 화합물 61-4의 합성
Figure pct00539
건조 마이크로파관에서, 화합물 61-3(500 mg), 2-아미노이소부티르산(538 mg), 2-아세틸사이클로헥산온(49 mg), 칼륨 카보네이트(481 mg), DMF(4 mL) 및 물(1 mL)을 첨가하고, 이어서 제1 구리 클로라이드(34 mg)를 첨가하였다. 5분 동안 질소 퍼징한 후, 마이크로파관을 밀봉하고, 생성된 혼합물을 마이크로파처리하고, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 화합물 61-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 310 (M+1).
4) 화합물 61-5의 합성
Figure pct00540
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 61-4(300 mg), 및 염산-메탄올의 용액(4 M, 8.76 mL)을 첨가하고, 90℃까지 가열하고, 2시간 동안 질소 보호 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 50 mL의 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 및 50 mL의 에틸 아세테이트를 잔여 고체 생성물에 첨가하였다. 액체 분리 후, 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하여 용매를 제거하였다. 수득된 조질 생성물을 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 61-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.21 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.73 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.29 (t, J=7.6Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 323.77 (M+1).
5) 화합물 61의 합성
Figure pct00541
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 61-5(110 mg), 화합물 1-7(155 mg), DMF(0.2 mL) 및 메틸벤젠(1 mL)을 첨가하고, 90℃에서 20시간 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축 건조하고, 수득된 조질 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 61을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.81 (q, J=7.4Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.36 (t, J=7.5Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 520 (M+1).
실시예 61: 화합물 62의 합성
Figure pct00542
1) 화합물 62-2의 합성
Figure pct00543
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 34-1(5.00 g) 및 화합물 62-1(5.65 g)을 첨가하고, 이어서 폴리인산(15.00 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃까지 가열하고, 이 온도에서 16시간 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 나트륨 바이카보네이트의 빙랭 수용액(약 500 mL)에 첨가하고, pH = 7까지 조정하고, 에틸 아세테이트(200 mL x 4)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 62-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.04 (t, J=1.57Hz, 1H), 7.67 (dd, J=7.78, 2.01Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.37-6.70 (m, 1H).
2) 화합물 62-3의 합성
Figure pct00544
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 62-2(1.00 g), tert-부틸 카바메이트(1.20 g), 세슘 카보네이트(2.78 g), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(197 mg) 및 메틸벤젠(20 mL)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(196 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 62-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.40-6.70 (m, 1H), 1.57 (s, 9H).
3) 화합물 62-4의 합성
Figure pct00545
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 62-3(1.50 g) 및 염산/메탄올의 용액(4 M, 576.92 mL)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 생성된 잔사를 50 mL의 물에 용해시키고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가함으로써 pH = 8 내지 9까지 조정하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 62-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 230 (M+1).
4) 화합물 62-5의 합성
Figure pct00546
건조 반응 플라스크에서, 화합물 62-4(450 mg), 아연 클로라이드(80 mg), 나트륨 설페이트(1.12 g), 아세톤(684 mg), 트라이메틸실릴 시아나이드(584 mg) 및 테트라하이드로퓨란(4.5 mL)을 첨가하고, 30℃에서 4시간 동안 질소 보호 하에 반응시켰다. 반응 혼합물을 직접 회전-건조하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 62-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (s, 1H), 7.38 (dd, J=9.79, 2.51Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.40-6.69 (m, 1H), 2.02-2.21 (m, 1H), 1.82 (s, 6H).
5) 화합물 62의 합성
Figure pct00547
건조 반응 플라스크에서, 화합물 62-5(200 mg), 화합물 1-7(616 mg), 메틸벤젠(2 mL) 및 DMF(0.5 mL)를 첨가하였다. 질소 보호 하에, 나트륨 하이드라이드(40 mg, 60% 순도)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 직접 회전-건조하고, 제조용 HPLC로 정제하였다. 분리의 완료 후, 생성물을 분리 시스템[물(0.05% HCl)-아세토니트릴]에 16시간 동안 그대로 방치하고, 이어서 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액으로 pH = 8까지 조정하고, 다이클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 고체를 물(40 mL) 및 아세토니트릴(8 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 동결-건조하여 화합물 62를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.38Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.56 (dd, J=8.49, 2.09Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.43-6.72 (m, 1H), 1.71 (s, 6H).
실시예 62: 화합물 63의 합성
Figure pct00548
1) 화합물 63-3의 합성
Figure pct00549
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 63-1(1.00 g), DMF(10 mL) 및 트라이에틸아민(620 mg)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 화합물 63-2(1.44 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 10 mL의 얼음 물로 희석하고, 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 3 mL의 메틸 tert-부틸 에터로 정제를 위해 슬러리화시켰다. 고체를 수집하여 화합물 63-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34-7.38 (m, 9 H), 7.33 (d, J=1.38 Hz, 1 H), 7.10-7.15 (m, 6 H), 6.92 (d, J=1.38 Hz, 1 H).
2) 화합물 63의 합성
Figure pct00550
건조 반응 플라스크에서, 화합물 63-3(167 mg) 및 테트라하이드로퓨란(1.2 mL)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 테트라하이드로퓨란 중 에틸 마그네슘 브로마이드의 용액(3 M, 147 μL)을 신속히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온(15℃)에서 0.17시간 동안 반응시켰다. 다이에틸 에터 중 아연 클로라이드의 용액(1 M, 766 μL)을 신속히 반응 시스템에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 추가로 반응시켰다. 이어서, 질소 보호 하에, 반응 시스템을 화합물 36-4(0.10 g) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(22 mg)이 충전된 건조 반응 플라스크로 옮기고, 95℃까지 가열하고, 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 조질 생성물을 제조용 TLC 플레이트 및 제조용 HPLC 방법으로 연속적으로 정제하여 화합물 63을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.16Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, J=1.54Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.27, 1.87Hz, 1H), 7.69 (t, J=1.43Hz, 1H), 7.61 (dd, J=9.59, 2.09Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.24 (q, J=7.57Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.51 (t, J=7.61Hz, 3H).
실시예 63: 화합물 64의 합성
Figure pct00551
1) 화합물 64의 합성
Figure pct00552
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 55-4(5 mg), 화합물 23-7(7 mg), DMF(0.1 mL) 및 메틸벤젠(0.5 mL)을 첨가하고, 90℃까지 가열하고, 48시간 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하여 용매를 제거하고, 수득된 생성물을 제조용 HPLC 방법으로 정제하여 화합물 64를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.44 (br d, J=8.4Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.48 (q, J=6.9Hz, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.46 (t, J=6.9Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 521 (M+1).
실시예 64: 화합물 65의 합성
Figure pct00553
1) 화합물 65-1의 합성
Figure pct00554
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 55-1(500 mg), 칼륨 카보네이트(533 mg), 2-브로모에틸 메틸 에터(606 mg) 및 NMP(5 mL)를 첨가하고, 70℃까지 가열하고, 72시간 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 100 mL의 포화 염수 및 100 mL의 에틸 아세테이트를 연속적으로 반응 혼합물에 첨가하였다. 액체 분리 후, 유기 상을 수집하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 크로마토그래피 컬럼으로 정제하고, 10 mL의 메틸 tert-부틸 에터로 슬러리화시키고, 여과하여 화합물 65-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.99 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.8, 7.7Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.56 (dd, J=4.0, 5.3Hz, 2H), 3.74 (dd, J=4.0, 5.3Hz, 2H), 3.43 (d, J=1.1Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 317 (M+1).
2) 화합물 65-2의 합성
Figure pct00555
건조 마이크로파관에서, 화합물 65-1(230 mg), 2-아미노이소부티르산(224 mg), 2-아세틸사이클로헥산온(20 mg), 칼륨 카보네이트(200 mg), DMF(2 mL) 및 물(0.4 mL)을 첨가하고, 이어서 제1 구리 클로라이드(14 mg)를 첨가하였다. 5분 동안 질소 퍼징한 후, 마이크로파관을 밀봉하고, 생성된 혼합물을 마이크로파처리하고, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 조질 생성물을 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 65-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 340 (M+1).
3) 화합물 65-3의 합성
Figure pct00556
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 65-2(320 mg), 다이클로로메탄(6 mL) 및 메탄올(1 mL)을 첨가하고, 이어서 TMSCHN2(2 M, 1.89 mL)를 첨가하였다. 질소 보호 하에, 생성된 혼합물을 18℃에서 1시간 동안 교반하였다. TMSCHN2(2 M, 1.89 mL)를 보충하고, 반응을 추가로 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하여 용매를 제거하고, 수득된 조질 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 65-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 354 (M+1).
4) 화합물 65의 합성
Figure pct00557
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 65-3(30 mg), 화합물 1-7(39 mg), DMF(0.1 mL) 및 메틸벤젠(0.5 mL)을 첨가하고, 90℃에서 유지하고, 48시간 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 생성된 조질 생성물을 제조용 HPLC 방법으로 정제하여 화합물 65를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.1, 8.5Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.64-4.60 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.68 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 550 (M+1).
실시예 65: 화합물 66의 합성
Figure pct00558
1) 화합물 66-1의 합성
Figure pct00559
반응 플라스크에서, 화합물 35-2(500 mg), 화합물 3-2(789 mg), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(107 mg), 세슘 카보네이트(1.50 g) 및 메틸벤젠(5 mL)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(106 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화합물 66-1을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 333 (M+1).
2) 화합물 66-2의 합성
Figure pct00560
마이크로파관에서, 화합물 66-1(200 mg), 화합물 2-5(123 mg), 세슘 카보네이트(392 mg), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(35 mg) 및 메틸벤젠(2 mL)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(34.56 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 130℃에서 마이크로파 반응을 위해 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 66-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.21-8.26 (m, 2H), 8.07-8.12 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.38Hz, 1H), 7.08 (br d, J=7.50Hz, 1H), 6.90 (d, J=5.29Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 2.74 (q, J=7.64Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.22-1.24 (t, J=7.61Hz, 3H).
3) 화합물 66의 합성
Figure pct00561
0℃에서, 반응 플라스크에서, 화합물 66-3(40 mg) 및 테트라하이드로퓨란(0.4 mL)을 첨가하고, 완전히 교반하고, 이어서 NaH(11 mg, 60% 순도)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 반응시킨 후, 티오포스겐(19 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 제조용 TLC 플레이트 및 제조용 HPLC로 연속적으로 정제하여 화합물 66을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.07Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.98Hz, 1H), 8.07-8.12 (m, 1H), 7.63 (dd, J=8.49, 2.32Hz, 1H), 7.07 (d, J=5.29Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.85 (q, J=7.50Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.50Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 525 (M+1).
실시예 66: 화합물 67의 합성
Figure pct00562
1) 화합물 67의 합성
Figure pct00563
건조 반응 플라스크에서, 화합물 65(40 mg) 및 다이클로로메탄(0.5 mL)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 보론 트라이브로마이드(73 mg)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 15℃까지 가온하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(15 mL)으로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 67을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.99-8.05 (m, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.83 (br d, J=8.16Hz, 1H), 7.51 (br d, J=7.72Hz, 1H), 5.96 (d, J=3.09Hz, 1H), 4.59 (br d, J=4.41Hz, 2H), 4.01 (br s, 2H), 2.53 (br s, 1H), 1.69 (d, J=2.87Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z: 536 (M+1).
실시예 67: 화합물 68의 합성
Figure pct00564
1) 화합물 68-1의 합성
Figure pct00565
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 55-1(1.00 g), N-메틸피롤리돈(10 mL) 및 칼륨 카보네이트(1.07 g)를 첨가하였다. 질소 보호 하에, 요오도메탄(1.24 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축 건조하여 화합물 68-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.01 (s, 1H), 7.60 (dd, J=7.84, 2.07Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).
2) 화합물 68-2의 합성
Figure pct00566
마이크로파관에서, 화합물 68-1(600 mg), 화합물 1-4(340 mg), DMF(12 mL), 물(2.4 mL), 칼륨 카보네이트(607 mg) 및 2-아세틸사이클로헥산온(31 mg)을 첨가하였다. 질소 퍼징 하에, 제1 구리 클로라이드(22 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 마이크로파 반응을 위해 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 직접 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 68-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (br s, 1H), 7.40-7.49 (m, 1H), 5.74 (s, 1H),3.98 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.58-1.62 (m, 1H).
3) 화합물 68-3의 합성
Figure pct00567
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 68-2(530 mg), 다이클로로메탄(10 mL) 및 메탄올(1.7 mL)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, n-헥산 중 트라이메틸실릴다이아조메탄의 용액(2 M, 3.59 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 농축에 의해 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 68-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (d, J=1.38Hz, 1H), 7.14 (dd, J=10.16, 2.51Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.63 (s, 6H).
4) 화합물 68의 합성
Figure pct00568
건조 반응 플라스크에서, 화합물 68-3(120 mg), 메틸벤젠(2.5 mL) 및 DMF(0.5 mL)를 첨가하였다. 질소 보호 하에, 화합물 1-7(177 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 68을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.38Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.72Hz, 1H), 7.48 (br d, J=8.16Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.69 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 506 (M+1).
실시예 68: 화합물 69의 합성
Figure pct00569
1) 화합물 69-2의 합성
Figure pct00570
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 34-1(3.00 g) 및 폴리인산(20 mL)을 첨가하고, 이어서 화합물 69-1(4.59 g, 31.41 mmol)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 생성된 혼합물을 110℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 200 mL의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 200 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 층화를 위해 그대로 방치하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축 건조하여 용매를 제거하였다. 생성된 조질 생성물을 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 69-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.01 (t, J=1.6Hz, 1H), 7.57 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.56-3.53 (m, 3H)。 LCMS (ESI) m/z: 287 (M+1).
2) 화합물 69-3의 합성
Figure pct00571
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 69-2(200 mg), 2-아미노이소부티르산(216 mg), 칼륨 카보네이트(193 mg), DMF(4 mL), 물(1 mL) 및 2-아세틸사이클로헥산온(19 mg)을 첨가하고, 이어서 제1 구리 클로라이드(14 mg)를 첨가하였다. 5분 동안 질소 퍼징한 후, 단일-목 플라스크를 밀봉하고, 이어서 생성된 혼합물을 마이크로파처리하고, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하여 용매를 제거하고, 생성된 조질 생성물을 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 69-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 310 (M+1).
3) 화합물 69-4의 합성
Figure pct00572
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 69-3(150 mg), 다이클로로메탄(3 mL) 및 메탄올(0.45 mL)을 첨가하고, 이어서 n-헥산 중 TMSCHN2의 용액(2 M, 1.94 mL)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 생성된 혼합물을 18℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하여 용매를 제거하고, 생성된 조질 생성물을 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 화합물 69-4를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 324 (M+1).
4) 화합물 69의 합성
Figure pct00573
건조 단일-목 플라스크에서, 화합물 69-4(130 mg), DMF(0.2 mL) 및 메틸벤젠(1.5 mL)을 첨가하고, 이어서 화합물 1-7(276 mg)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 생성된 혼합물을 90℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 생성된 조질 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 69를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.87 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (dd, J=1.9, 8.3Hz, 1H), 7.45 (dd, J=2.2, 8.7Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.72 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 520 (M+1).
실시예 69: 화합물 70의 합성
Figure pct00574
1) 화합물 70-1의 합성
Figure pct00575
1,1'-카보닐다이이미다졸(1.04 g)을 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중 화합물 10-3(1.00 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 건조하여 화합물 70-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.59 (br s, 2H), 7.91 (dd, J=2.0, 10.0Hz, 1H), 7.80 (s, 1H).
2) 화합물 70-2의 합성
Figure pct00576
N,N-다이이소프로필에틸아민(7.18 g)을 인 옥시클로라이드(50 mL) 중 화합물 70-1(9.60 g)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 가열된 다이클로로메탄(200 mL)으로 희석하고, 이어서 천천히 얼음 물(150 mL)에 부었다. 액체 분리 후, 수성 층을 다이클로로메탄(100 mL x 2)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액(200 mL) 및 포화 염수(200 mL)로 연속적으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 70-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.17 (t, J=1.6Hz, 1H), 7.76 (dd, J=1.9, 8.7Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 297 (M+1).
3) 화합물 70-3의 합성
Figure pct00577
나트륨 하이드록사이드의 수용액(1 M, 40 mL)을 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중 화합물 70-2(4.00 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 염산(1 N)의 수용액(pH 약 7)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 70-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 279 (M+1).
4) 화합물 70-4의 합성
Figure pct00578
마이크로파관에서, 나트륨 에톡사이드(660 mg)를 화합물 70-3(900 mg) 및 에탄올(12 mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 마이크로파 반응을 위해 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 물(30 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 이어서, 수성 상을 다이클로로메탄/메탄올(v/v=10/1, 30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 70-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 10.3Hz, 1H), 4.35 (q, J=7.0Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.0Hz, 3H).
5) 화합물 70-5의 합성
Figure pct00579
N,N-다이이소프로필에틸아민(742 mg)을 인 옥시클로라이드(8 mL) 중 화합물 70-4(1.10 g)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 다이클로로메탄(150 mL)으로 희석하고, 얼음 물에 부었다. 액체 분리 후, 유기 상을 연속적으로 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액(150 mL) 및 포화 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하여 화합물 70-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 307 (M+3).
6) 화합물 70-6의 합성
Figure pct00580
나트륨 하이드라이드(190 mg, 60% 순도)를 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 화합물 70-5(1.20 g) 및 에탄다이올(360 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하여 화합물 70-6을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 333 (M+3).
7) 화합물 70-7의 합성
Figure pct00581
트라이에틸아민(1.19 g) 및 4-다이메틸아미노피리딘(48 mg)을 화합물 70-6(1.30 g), 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.03 g) 및 다이클로로메탄(20 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 70-7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.96-7.92 (m, 1H), 7.49 (dd, J=2.1, 9.7Hz, 1H), 4.73-4.69 (m, 2H), 4.52-4.44 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (t, J=7.0Hz, 3H).
8) 화합물 70-8의 합성
Figure pct00582
화합물 70-7(600 mg), 화합물 1-4(215 mg), 칼륨 카보네이트(480 mg), 제1 구리 클로라이드(28 mg), 2-아세틸사이클로헥산온(39 mg), N,N-다이메틸폼아미드(6 mL) 및 물(0.3 mL)을 마이크로파관에 첨가하였다. 마이크로파관을 밀봉하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 마이크로파 반응을 위해 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 1 N 염산을 농축으로부터 수득된 잔사에 첨가하고(pH = 6 내지 7), 생성된 혼합물을 액체 분리를 위해 테트라하이드로퓨란/에틸 아세테이트(1/3, 20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 70-8을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 454 (M+1).
9) 화합물 70-9의 합성
Figure pct00583
n-헥산 중 트라이메틸실릴다이아조메탄의 용액(2 M, 1.1 mL)을 화합물 70-8(650 mg), 다이클로로메탄(10 mL) 및 메탄올(1 mL)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 70-9를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 468 (M+3).
10) 화합물 70-10의 합성
Figure pct00584
화합물 70-9(100 mg), 화합물 1-7(196 mg), N,N-다이메틸폼아미드(0.5 mL) 및 메틸벤젠(2 mL)의 혼합 용액을 120℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 크로마토플레이트로 정제하여 화합물 70-10을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 664 (M+1).
11) 화합물 70의 합성
Figure pct00585
트라이플루오로아세트산(1 mL)을 다이클로로메탄(4 mL) 중 화합물 70-10 (180 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액을 반응 혼합물(pH 약 8)에 첨가하고, 다이클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 분리하고, 제조용 크로마토플레이트 및 제조용 HPLC로 연속적으로 정제하여 화합물 70을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.93 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.33 (dd, J=2.0, 10.0Hz, 1H), 4.73-4.65 (m, 2H), 4.54 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.01 (br d, J=3.3Hz, 2H), 2.17 (br s, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 564 (M+1).
실시예 70: 화합물 71의 합성
Figure pct00586
1) 화합물 71-1의 합성
Figure pct00587
마이크로파관에서, 나트륨 메톡사이드(520 mg)를 메탄올(10 mL) 중 화합물 70-3(900 mg)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 마이크로파 반응을 위해 1.5시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 테트라하이드로퓨란(100 mL)을 농축으로부터 수득된 잔사에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 71-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78-7.73 (m, 1H), 7.42 (dd, J=2.3, 10.3Hz, 1H), 3.72 (s, 3H).
2) 화합물 71-2의 합성
Figure pct00588
N,N-다이이소프로필에틸아민(618 mg)을 인 옥시클로라이드(6 mL) 중 화합물 71-1(870 mg)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 얼음 물에 부었다. 액체 분리 후, 유기 상을 연속적으로 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액(15 mL) 및 포화 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 71-2를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 293 (M+3).
3) 화합물 71-3의 합성
Figure pct00589
나트륨 하이드라이드(165 mg, 60% 순도)를 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 화합물 71-2(1.00 g) 및 에탄다이올(320 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(40 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 71-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 319 (M+3).
4) 화합물 71-4의 합성
Figure pct00590
트라이에틸아민(1.05 g) 및 4-다이메틸아미노피리딘(43 mg)을 화합물 71-3(1.10 g), 다이-tert-부틸 다이카보네이트(908 mg) 및 다이클로로메탄(20 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 71-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98-7.93 (m, 1H), 7.51 (dd, J=2.0, 9.5 Hz, 1H), 4.75-4.67 (m, 2H), 4.49-4.43 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
5) 화합물 71-5의 합성
Figure pct00591
화합물 71-4(500 mg), 화합물 1-4(185 mg), 칼륨 카보네이트(414 mg), 제1 구리 클로라이드(24 mg), 2-아세틸사이클로헥산온(34 mg), N,N-다이메틸폼아미드(4 mL) 및 물(0.2 mL)을 마이크로파관에 첨가하였다. 마이크로파관을 밀봉하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 마이크로파 반응을 위해 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 1 N 염산을 농축으로부터 수득된 잔사(pH 6 내지 7)에 첨가하고, 생성된 혼합물을, 액체 분리를 위해 테트라하이드로퓨란/에틸 아세테이트(1/3, 20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 71-5를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 440 (M+1).
6) 화합물 71-6의 합성
Figure pct00592
n-헥산 중 트라이메틸실릴다이아조메탄의 용액(2 M, 1.1 mL)을 다이클로로메탄(5 mL) 및 메탄올(1 mL) 중 화합물 71-5(470 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 71-6을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 454 (M+1).
7) 화합물 71-7의 합성
Figure pct00593
화합물 71-6(100 mg), 화합물 1-7(202 mg), N,N-다이메틸폼아미드(0.5 mL) 및 메틸벤젠(2 mL)의 혼합 용액을 120℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 크로마토플레이트로 정제하여 화합물 71-7을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 650 (M+1).
8) 화합물 71의 합성
Figure pct00594
트라이플루오로아세트산(0.5 mL)을 다이클로로메탄(2 mL) 중 화합물 71-7(100 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액을 반응 혼합물(pH 약 8)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사 제조용 크로마토플레이트 및 제조용 HPLC로 연속적으로 정제하여 화합물 71을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97-7.87 (m, 2H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.35 (dd, J=2.3, 10.0Hz, 1H), 4.73-4.65 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.02 (br d, J=3.5Hz, 2H), 2.21 (br t, J=5.4Hz, 1H), 1.59 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 550 (M+1).
실시예 71: 화합물 72의 합성
Figure pct00595
1) 화합물 72-1의 합성
Figure pct00596
화합물 70-9(60 mg), 화합물 23-7(118 mg), N,N-다이메틸폼아미드(0.5 mL) 및 메틸벤젠(2 mL)의 혼합 용액을 120℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 크로마토플레이트로 정제하여 화합물 72-1을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 665 (M+1).
2) 화합물 72의 합성
Figure pct00597
트라이플루오로아세트산(0.2 mL)을 다이클로로메탄(1 mL) 중 화합물 72-1(45 mg)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액을 반응 혼합물(pH 약 8)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 분리하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 72를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.03 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.3, 10.0Hz, 1H), 4.70 (dd, J=3.8, 5.3Hz, 2H), 4.54 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.01 (br s, 2H), 2.15 (br s, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 565 (M+1).
실시예 72: 화합물 73의 합성
Figure pct00598
1) 화합물 73-1의 합성
Figure pct00599
화합물 71-6(55 mg), 화합물 23-7(112 mg), N,N-다이메틸폼아미드(0.5 mL) 및 메틸벤젠(2 mL)의 혼합 용액을 120℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 제조용 크로마토플레이트로 정제하여 화합물 73-1을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 651 (M+1).
2) 화합물 73의 합성
Figure pct00600
트라이플루오로아세트산(0.2 mL)을 다이클로로메탄(1 mL) 중 화합물 73-1(50 mg)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액을 반응 혼합물(pH 약 8)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 분리하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 73을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.02 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.33 (dd, J=2.3, 10.0Hz, 1H), 4.73-4.65 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 2.21 (br s, 1H), 1.61 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 551 (M+1).
실시예 73: 화합물 74의 합성
Figure pct00601
1) 화합물 74의 합성
Figure pct00602
건조 반응 플라스크에서, 화합물 62-5(100 mg), 화합물 23-7(309 mg), DMF(0.25 mL) 및 메틸벤젠(1 mL)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 나트륨 하이드라이드(20 mg, 60% 순도)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 산성 제조용 HPLC 방법으로 정제하였다. 이어서, 생성물을 분리 용리제[물(0.05% HCl)-아세토니트릴]에 그대로 방치하고, 이어서 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액으로 pH = 8까지 조정하고, 다이클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 농축물을 물(20 mL) 및 아세토니트릴(8 mL)에 용해시키고, 이어서 동결-건조하여 화합물 74를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.09 (d, J=2.13Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.35 (d, J=2.01Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.34, 2.07Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.42-6.75 (m, 1H), 1.74 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 527 (M+1).
실시예 74: 화합물 75의 합성
Figure pct00603
1) 화합물 75-2의 합성
Figure pct00604
트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(421 mg) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(532 mg)을 화합물 75-1(2.00 g), tert-부틸 카바메이트(1.08 g), 나트륨 tert-부톡사이드(2.21 g) 및 메틸벤젠(40 mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 질소 보호 하에, 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 75-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H), 1.55 (s, 9H).
2) 화합물 75-3의 합성
Figure pct00605
트라이플루오로아세트산(8 mL)을 화합물 75-2(1.70 g) 및 다이클로로메탄(20 mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL x 3)으로 세척하였다. 생성된 유기 상을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 75-3을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 154 (M+1).
3) 화합물 75-4의 합성
Figure pct00606
10℃에서, 티오포스겐(900 mg)을 물(20 mL)에 적가하고, 이어서 화합물 75-3(920 mg)을 회분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축 건조하여 화합물 75-4를 수득하였다.
4) 화합물 75의 합성
Figure pct00607
N,N-다이메틸폼아미드(1.5 mL) 및 메틸벤젠(6 mL) 중 화합물 35-5(300 mg) 및 화합물 75-4(764 mg)의 혼합 용액을 120℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축에 의해 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 및 제조용 HPLC로 연속적으로 정제하여 화합물 75를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.78 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.1, 8.7Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.82 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.36 (t, J=7.5Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 471 (M+1).
실시예 75: 안드로겐 수용체(AR)의 핵 전좌에 대한 화합물의 길항작용의 시험
1. 패스헌터(PathHunter) NHR 세포주를 회수하고, 증폭을 위해 배양하였다.
2. 세포를 시험 전에 384-웰 플레이트 상에 접종하고, 37℃에서 항온처리하였다. 배양물을 위한 혈청을 차콜-덱스트란으로 여과하여 호르몬 수준을 감소시켰다.
3. 길항작용의 검출에서, 화합물을 세포에 첨가하고, 60분 동안 항온처리하였다. 시험 화합물의 작업 농도를 다음과 같이 각각 10 μM로부터 3-배 농도 구배로 희석하였다: 10,000, 3,333.3, 1,111.1, 370.4, 123.5, 41.2, 13.7 및 4.67 nM. 이어서, 길항제 6a-플루오로테스토스테론 0.06 μM(농도: EC80, 즉, 80% 길항성 화합물 농도)을 첨가하고, 혼합물을 37℃ 또는 실온에서 3 내지 16시간 동안 항온처리하였다.
4. 신호 검출: 12.5 μL 또는 15 μL(50%, v/v) 패스헌터 검출 혼합 용액[키트: 디스커버엑스(DiscoverX) 제품 카탈로그 번호 93-0001 시리즈]을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 화학발광 신호를 퍼킨엘머 엔비젼(PerkinElmer Envision, 상표) 기기로 판독하였다.
5. 데이터 분석: 화합물 활성을 CBIS 데이터 분석 소프트웨어[켐이노베이션(ChemInnovation), 미국 캘리포니아주]로 분석하였다. 길항제의 억제율(%)의 계산 공식은 다음과 같다: IC50 억제 비(%) = 100% x (1 - (시험 화합물의 평균 RLU 값 - 블랭크 대조군의 평균 RLU 값) / (EC80 대조군의 평균 RLU 값 - 블랭크 대조군의 평균 RLU 값)).
안드로겐 수용체(AR)의 핵 전좌에 대한 화합물의 길항작용의 시험 결과는 하기 표 1에 제시된다.
[표 1]
Figure pct00608
Figure pct00609
실시예 76: 화합물 10의 약물동태학 시험
1. 개요
시험 동물로서 수컷 CD-1 마우스를 취하여, 상기 마우스에 대한 화합물 10의 정맥내 및 위내 투여 후 상이한 순간에 혈장 내의 약물 농도를 LC/MS/MS 방법에 의해 측정하였다. 마우스에서 화합물 10의 약물동태학 거동을 조사하고, 이의 약물동태학 프로파일을 평가하였다.
2. 실험 프로토콜
2.1 시험 약물: 화합물 10
2.2 시험 동물: 4 마리의 건강한 다 자란 수컷 CD-1 마우스를 2개의 군으로 분류하였다(유사한 체중의 원칙에 따라 각각의 군에 2 마리 마우스). 동물을 상하이 슈퍼-비케이 래보러토리 애니몰 캄파니 리미티드[Shanghai Super-BK Laboratory Animal Co., Ltd., 동물 생산 라이센스 번호 SCXK (상하이) 2013-0016]에서 구입하였다.
2.3 약물 제조
적절한 양의 샘플을 칭량하고, 적절한 양의 DMSO, PEG400 및 물을 10:40:50의 부피 비로 연속적으로 첨가하였다. 교반 및 초음파 처리 후, 생성된 혼합물은 정맥내 투여를 위한 0.4 mg/mL의 투명한 용액 상태에 도달하였다.
적절한 양의 샘플을 칭량하고, 0.5% CMC+0.2% 트윈(Tween) 80의 용액에 용해시켰다. 교반 및 초음파 처리 후, 생성된 혼합물은 위내 투여를 위해 0.4 mg/mL의 균질한 현탁액에 도달하였다.
2.4 투여
4 마리의 수컷 CD-1 마우스를 2개의 군으로 분류하고, 밤새 금식시켰다. 제1 군은 1 mg/kg의 투약량으로 2.5 mL/kg의 투여 부피로 정맥내 투여되었고; 제2 군은 2 mg/kg의 투약량으로 5 mL/kg의 투여 부피로 위내 투여되었다.
3. 조작
화합물 10을 수컷 CD-1 마우스에 정맥내 투여한 후, 30 μL의 혈액을 각각 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 수집하고, 2 μL의 EDTA-K2를 함유하는 시험관에 위치시켰다. 화합물 10을 위내 투여군에 투여한 후, 30 μL의 혈액을 각각 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 수집하고, 2 μL의 EDTA-K2를 함유하는 시험관에 위치시켰다. 시험관은 3,000 g로 15분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고, -60℃에서 저장하였다. 동물이 투여 2시간 후에 먹도록 하였다.
마우스로의 정맥내 및 위내 투여 후, 혈장 내의 시험 화합물의 함량을 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다. 방법의 선형 범위는 2.00 내지 6,000 nmol/L이고; 혈장 샘플을 아세토니트릴 침전된 단백질에 의한 처리 후 분석하였다. 화합물 10의 약물동태학 시험 결과는 하기 표 2에 제시된다.
[표 2]
Figure pct00610
실시예 77: 화합물 35 및 화합물 58의 약물동태학 시험
1. 개요
실시예 76을 참고하여, 마우스에서 화합물 35 및 화합물 58의 약물동태학 거동을 조사하고, 이의 약물동태학 프로파일을 평가하였다.
2. 실험 프로토콜은 실시예 76을 참고한다.
3. 조작
화합물 35 및 화합물 58을 수컷 CD-1 마우스에 정맥내 투여한 후, 30 μL의 혈액을 각각 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 및 48시간에 교차-수집하고, 2 μL의 EDTA-K2를 함유하는 시험관에 위치시켰다. 화합물 35 및 화합물 58을 위내 투여군에 투여한 후, 30 μL의 혈액을 각각 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 및 48시간에 교차-수집하고, 2 μL의 EDTA-K2를 함유하는 시험관에 위치시켰다. 시험관을 3,000 g로 15분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고, -60℃에서 저장하였다. 동물이 투여 4시간 후에 먹도록 하였다.
마우스에 대한 정맥내 및 위내 투여 후, 혈장 내의 시험 화합물의 함량을 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다. 방법의 선형 범위는 2.00 내지 6,000 nmol/L이고; 혈장 샘플을 아세토니트릴 침전된 단백질에 의한 처리 후 분석하였다.
화합물 35 및 화합물 58의 약물동태학 시험 결과는 하기 표 3에 제시된다.
[표 3]
Figure pct00611
실시예 78: 화합물 27 및 화합물 10에 대한 조직 분포 시험
1. 개요
시험 동물로서 수컷 CD-1 마우스를 취하여, 마우스로의 화합물 27 및 화합물 10의 위내 투여 후 혈장 및 뇌 내의 약물 농도를 각각 LC/MS/MS 방법에 의해 측정하였다.
2. 실험 프로토콜
2.1 시험 약물: 화합물 27 및 화합물 10
2.2 시험 동물: 6 마리의 건강한 다 자란 수컷 CD-1 마우스를 2개의 군으로 분류하였다(유사한 체중의 원칙에 따라 각각의 군에 2 마리 마우스). 동물을 상하이 슈퍼-비케이 래보러토리 애니몰 캄파니 리미티드[동물 생산 라이센스 번호 SCXK (상하이) 2013-0016]에서 구입하였다.
2.3 약물 제조
적절한 양의 샘플을 칭량하고, 적절한 양의 DMSO, PEG400 및 물을 10:40:50의 부피 비로 연속적으로 첨가하였다. 교반 및 초음파 처리 후, 생성된 혼합물은 0.4 mg/mL의 투명한 용액 상태에 도달하였다.
2.4 투여
6 마리의 수컷 CD-1 마우스를 2개의 군으로 분류하고, 밤새 금식시키고, 2 mg/kg의 투약량으로 5 mL/kg의 투여 부피로 위내 투여하였다.
3. 조작
화합물 27 및 화합물 10을 수컷 CD-1 마우스에 위내 투여한 후, 100 μL의 혈액을 2시간에 심장 천공에 의해 수집하고, 2 μL의 EDTA-K2를 함유하는 시험관에 위치시키고, 3,000 g로 15분 동안 원심분리하여 50 μL의 혈장을 분리하고, -60℃에서 저장하였다. 한편, 뇌 조직을 수집하고, 세척하고, 이어서 5-배 15 mM PBS/MeOH(v:v, 2:1)로 균질화시키고, -60℃에서 저장하였다. 동물이 투여 2시간 후에 먹도록 하였다.
마우스로의 위내 투여 후, 혈장 및 뇌 내의 시험 화합물의 함량을 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다. 방법의 선형 범위는 2.00 내지 6,000 nmol/L이고; 혈장 샘플을 아세토니트릴 침전된 단백질에 의한 처리 후 분석하였다.
조직 분포 변수의 결과는 표 4에 제시된다.
[표 4]
Figure pct00612
실시예 79: 화합물 35 및 화합물 58의 조직 분포 시험
1. 개요
시험 동물로서 수컷 CD-1 마우스를 취하여, 마우스로의 화합물 35 및 화합물 58의 위내 투여 후 혈장 및 뇌 내의 약물 농도를 각각 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다.
2. 실험 프로토콜
2.1 시험 약물: 화합물 35 및 화합물 58
2.2 시험 동물: 2 마리의 건강한 다 자란 수컷 CD-1 마우스. 동물을 상하이 슈퍼-비케이 래보러토리 애니몰 캄파니 리미티드로부터 구입하였다.
2.3 약물 제조
적절한 양의 샘플을 칭량하고, 물 중 0.5% CMC+0.2% 트윈의 용액에 첨가하였다. 교반 및 초음파 처리 후, 생성된 혼합물은 0.4 mg/mL의 현탁 상태에 도달하였다.
2.4 약물 투여
2 마리의 수컷 CD-1 마우스를 밤새 금식시키고, 2 mg/kg의 투약량으로 5 mL/kg의 투여 부피로 위내 투여하였다.
3. 조작
화합물 35 및 화합물 58을 수컷 CD-1 마우스에 위내 투여한 후, 100 μL의 혈액을 4시간에 심장 천공에 의해 수집하고, 2 μL의 EDTA-K2를 함유하는 시험관에 위치시키고, 3,000 g로 15분 동안 원심분리하여 30 μL의 혈장을 분리하고, -60℃에서 저장하였다. 한편, 뇌 조직을 수집하고, 세척하고, 이어서 9-배 15 mM PBS/MeOH(v:v, 2:1)로 균질화시키고, -60℃에서 저장하였다. 동물이 투여 4시간 후에 먹도록 하였다.
마우스로의 위내 투여 후, 혈장 및 뇌 내의 시험관 함량을 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다. 방법의 선형 범위는 2.00 내지 6,000 nmol/L이고; 혈장 샘플을 아세토니트릴 침전된 단백질에 의한 처리 후 분석하였다.
조직 분포 시험 결과는 표 5에 제시된다.
[표 5]
Figure pct00613
실시예 80: 인간 전립선암 LNCaP-FGC 세포의 피하 이종이식편 종양 모델에 대한 화합물 27 및 화합물 10의 생체내 약력학 연구
1. 실험 디자인
[표 6]
Figure pct00614
Figure pct00615
[표 7]
Figure pct00616
2. 실험 물질
2.1 실험 동물
종: 마우스
유형: CB-17 SCID 마우스
주령 및 체중: 6 내지 8주령, 18 내지 22 g 체중
성별: 수컷
공급자: 베이징 바이탈 리버 래보러토리 애니몰 테크놀로지 캄파니 리미티드(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd)
동물 인증 번호: 11400700184227
3. 실험 방법 및 단계
3.1 세포 배양
인간 전립선암 LNCaP-FGC 세포(ATCC, 미국 버지니아주 마나사스)를 37℃에서 5% CO2를 갖는, 10% 태아 소 혈청이 보충된 RPMI1640 배지의 배양 조건 하에 시험관내 단층으로 배양하였다. 트립신-EDTA에 의한 통상적인 소화 처리를 계대배양을 위해 매주 2회 수행하였다. 세포 포화도가 80 내지 90%일 때, 세포를 수집하고, 계수하고, 접종하였다.
3.2 종양 세포 접종
0.2 mL(10 x 106)의 LNCaP-FGC 세포(10 x 106 + 마트리겔(Matrigel), 1:1)를 각각의 CB-17 SCID 마우스의 오른쪽 등에 피하 접종하였다. 평균 종양 부피가 100 내지 150 mm3에 도달할 때, 군에 투여를 개시하였다.
3.3 종양 측정
종양 직경을 매주 2회 버니어 캘리퍼로 측정하였다. 종양 부피의 계산 공식은 다음과 같다: V = 0.5a x b 2, 이때 a 및 b는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경을 나타낸다. 화합물의 항종양 효능을 TGI(%) 또는 상대적인 종양 증식 속도 T/C(%)로 평가하였다. TGI(%) = [(1 - (약물 투여의 종료 시 처리군의 평균 종양 부피 - 약물 투여의 개시 시 처리군의 평균 종양 부피)) / (약물 투여의 종료 시 비히클 대조군의 평균 종양 부피 - 약물 투여의 개시 시 비히클 대조군의 평균 종양 부피)] x 100%. 대적인 종양 증식 속도 T/C(%)의 계산 공식은 다음과 같다: T/C% = TRTV / CRTV x 100% (TRTV: 처리군의 RTV; CRTV: 음성 대조군의 RTV). 상대 종양 부피(RTV)는 종양 측정 결과를 기준으로 계산되고, 계산 공식은 다음과 같다: RTV = Vt / V0, 이때, V0은 군에서 투여 시간(즉, d0)에 측정된 평균 종양 부피이고, Vt는 하나의 측정에서 평균 종양 부피이고, TRTV 및 CRTV는 동일한 날에 수득된 데이터이다.
3.4 통계학적 분석
통계학적 분석은 각각의 군에 대해 각각의 시점에서의 종양 부피의 평균 및 평균의 표준 오차(SEM)를 포함한다. 처리군의 시험의 종료 시 투여 후 21일에 최선의 치료 효과를 나타냈고, 따라서 통계학적 분석을 수행하여 데이터를 기준으로 군 사이의 차이를 평가하였다. 2개의 군 사이의 비교를 T-검정에 의해 분석하고, 3개 이상의 군 사이의 비교를 1-방향 ANOVA에 의해 분석하였다. F 값에서 유의한 차이가 존재하는 경우, 게임스-호웰(Games-Howell) 방법을 시험에 사용하였다. F 값에서 유의한 차이가 존재하지 않는 경우, 던넷(Dunnet)(2-측) 방법을 분석에 사용하였다. 모든 데이터 분석을 SPSS 17.0을 사용하여 수행하였다. "p<0.05"는 유의한 차이로 간주되었다.
4. 실험 결과
투여 21일 후, 시험 화합물 10은 용매 대조군과 비교하여 50 mg/kg 군에서 유의한 항종양 효과를 가졌고(T/C = 23.8%, TGI = 83.0%, p ≤ 0.001); 시험 화합물 27은 용매 대조군과 비교하여 50 mg/kg 군에서 유의한 항종양 효과를 가졌다(T/C = 53.1%, TGI = 51.0%, p = 0.002). 동시에, 동물은 상기 시험 화합물에 대한 양호한 내성을 가졌다.
투여 21일 후, 시험 화합물 35는 용매 대조군과 비교하여 10 mg/kg 군 및 20 mg/kg 군에서 유의한 항종양 효과를 가졌고(각각 T/C = 47.39% 및 32.47%; 각각 TGI = 59.36% 및 76.00%; 각각 p = 0.006 및 p<0.001); 화합물 58은 용매 대조군과 비교하여 10 mg/kg 군 및 20 mg/kg 군에서 유의한 항종양 효과를 가졌다(각각 T/C = 43.93% 및 32.37%; 각각 TGI = 62.75% 및 76.16%; 각각 p = 0.003 및 p < 0.001). 동시에, 동물은 상기 시험 화합물에 대한 양호한 내성을 가졌다.

Claims (85)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00617

    상기 식에서,
    T는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐, C1-12 알킬, 및 할로겐-치환된 C1-12 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 A는
    Figure pct00618
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-12 알킬로부터 선택되거나, R2 및 R3은 서로 연결되어 3-원 내지 6-원 사이클로알킬을 함께 형성하고;
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 하나 이상은 N이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R4는 독립적으로 C1-12 알킬로부터 선택되고;
    고리 B는
    Figure pct00619
    Figure pct00620
    이고;
    R5는 수소, C1-12 알킬, C1-12 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 C1-12 알킬아미노카보닐로부터 선택되고;
    X5, X6 및 X7 중 하나는 N(-Ra)이고, 다른 것은 CH 또는 N이고;
    Ra는 5-원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이때 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬, 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C1-4 알콕시, 하이드록실 또는 아미노로 임의적으로 치환되고;
    X8, X9, X10 및 X11은 각각 독립적으로 CH, C(=O), N 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고, X8, X9, X10 및 X11 중 3개는 각각 C(=O), N 및 NH이고;
    Rb는 C1-12 알킬로부터 선택되고, 이때 C1-12 알킬은 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
    Y8, Y9, Y10 및 Y11은 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y8, Y9, Y10 및 Y11 중 2개 이상은 N이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1-12 알킬, 하이드록실, C1-12 알콕시, 아미노, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 및 C1-12 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-12 알킬, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5-원 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C1-12 알킬아미노는 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -C1-12 알킬-OH, -C1-12 알킬-(3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬), -C1-12 알킬-S(=O)2Rc, -C1-12 알킬-NRdRe, -C1-12 알킬-C(=O)NRfRg, 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 -C1-12 알킬-(3-원 내지 10-원 사이클로알킬), 또는 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬로 치환되고;
    Z8, Z9, Z10 및 Z11은 각각 독립적으로 CH, C(=O) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    j는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R9는 독립적으로 할로겐, C1-12 알킬, C1-12 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-12 알킬은 할로겐 또는 C1-12 알콕시로 임의적으로 치환되고, 하이드록실은 -C1-12 알킬-O-C1-12 알킬, -C1-12 알킬-OH 또는 -C1-12 알킬-C(=O)NRfRg로 임의적으로 치환되고;
    Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, C1-12 알킬, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C1-12 알콕시, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X12, X13, X14, X15 및 X16 중 2개는 각각 NH 및 C(=O)이고, 다른 것은 CH2, O 또는 S이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R8은 독립적으로 할로겐, C1-12 알킬, 하이드록실, 아미노, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, C1-12 알콕시, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 및 C1-12 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    고리 A가
    Figure pct00621
    로부터 선택될 때, 고리 B는
    Figure pct00622
    가 아니고; R7이 C1-12 알콕시로부터 선택될 때, R7은 Y9, Y10 또는 Y11 상의 수소를 치환한다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1, X2, X3 및 X4가 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, X1, X2, X3 및 X4 중 1 또는 2개가 N이고, 다른 것이 CH인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00623
    및
    Figure pct00624
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, n이 0 또는 1인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되거나, R2 및 R3이 서로 연결되어 3-원 내지 6-원 사이클로알킬을 함께 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2 및 R3이 서로 연결되어 3-원 또는 4-원 사이클로알킬을 함께 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 메틸이거나, R2 및 R3이 서로 연결되어 사이클로부틸을 함께 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 및 할로겐-치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    R1이 플루오로, 클로로, 브로모, 및 플루오로-치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서,
    R1이 플루오로, 클로로, 및 플루오로-치환된 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서,
    R1이 플루오로, 클로로, 다이플루오로메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    각각의 R4가 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    각각의 R4가 독립적으로 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서,
    R5가 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서,
    R5가 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서,
    R6이 메틸아미노카보닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서,
    X5, X6 및 X7이 각각 독립적으로 CH, N 및 N(-Ra)로 이루어진 군으로부터 선택되고 서로 상이한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00625
    가
    Figure pct00626
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서,
    Ra가 5-원 옥사사이클로알킬이고, 이때 옥사사이클로알킬이 하이드록실로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서,
    Ra가
    Figure pct00627
    인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항에 있어서,
    X8, X9, X10 및 X11이 각각 독립적으로 CH, C(=O), N 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고 서로 상이한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항에 있어서,
    Rb가 NH 또는 CH 상의 수소를 치환하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00628
    가
    Figure pct00629
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항에 있어서,
    Rb가 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬이 플루오로 또는 클로로로 임의적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제23항에 있어서,
    Rb가 -CH2CH3 및 -CH2CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항에 있어서,
    Y8, Y9, Y10 및 Y11이 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y8, Y9, Y10 및 Y11 중 2개가 N이고, 다른 것이 CH인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제25항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00630
    가
    Figure pct00631
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제26항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00632
    가
    Figure pct00633
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항에 있어서,
    Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg가 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬, 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 제28항에 있어서,
    Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg가 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  30. 제29항에 있어서,
    Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg가 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항에 있어서,
    m이 1 또는 2인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항에 있어서,
    R7이 CH 상의 수소를 치환하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  33. 제32항에 있어서,
    각각의 R7이 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아미노, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬, 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 및 C1-6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬, 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬아미노가 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실이 -C1-6 알킬-OH, -C1-6 알킬-(3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), -C1-6 알킬-S(=O)2Rc, -C1-6 알킬-NRdRe, -C1-6 알킬-C(=O)NRfRg, 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 -C1-6 알킬-(3-원 내지 6-원 사이클로알킬), 또는 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  34. 제33항에 있어서,
    각각의 R7이 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, 하이드록실, C1-4 알콕시, 아미노, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-4 알킬, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 또는 C1-4 알킬아미노가 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실이 -C1-4 알킬-OH, -C1-4 알킬-(3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), -C1-4 알킬-S(=O)2Rc, -C1-4 알킬-NRdRe, -C1-4 알킬-C(=O)NRfRg, 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 -C1-4 알킬-(3-원 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  35. 제34항에 있어서,
    각각의 R7이 독립적으로 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 피라졸일, 이미다졸일 및 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이 플루오로로 임의적으로 치환되고, 하이드록실이 -에틸-OH, 테트라하이드로피란일, -메틸-(옥세탄), -프로필-S(=O)2Rc, -에틸-NRdRe, -메틸-C(=O)NRfRg, 하이드록실로 임의적으로 치환된 사이클로프로필메틸, 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 테트라하이드로퓨란일로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  36. 제35항에 있어서,
    각각의 R7이 독립적으로 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 피라졸일, 이미다졸일, 다이플루오로메틸, 다이플루오로에틸 및 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실이 -에틸-OH,
    Figure pct00634
    , -프로필-S(=O)2CH3, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)NH2 또는 -에틸-N(CH3)2로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00635
    가
    Figure pct00636
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R71이 독립적으로 하이드록실 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하이드록실이 -C1-12 알킬-OH, -C1-12 알킬-(3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬), -C1-12 알킬-S(=O)2Rc, -C1-12 알킬-NRdRe, -C1-12 알킬-C(=O)NRfRg, 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 -C1-12 알킬-(3-원 내지 10-원 사이클로알킬), 또는 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬로 치환되고; 각각의 R72가 독립적으로 C1-12 알킬, 하이드록실, C1-12 알콕시, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬 및 C1-12 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, C1-12 알킬, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬 또는 C1-12 알킬아미노가 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실이 -C1-12 알킬-OH, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, -C1-12 알킬-S(=O)2Rc 또는 -C1-12 알킬-NRdRe로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  38. 제37항에 있어서,
    각각의 R71이 독립적으로 하이드록실 및 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실이 -C1-6 알킬-OH, -C1-6 알킬-(3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), -C1-6 알킬-S(=O)2Rc, -C1-6 알킬-NRdRe, -C1-6 알킬-C(=O)NRfRg, 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 -C1-6 알킬-(3-원 내지 6-원 사이클로알킬), 또는 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  39. 제38항에 있어서,
    각각의 R71이 독립적으로 하이드록실 및 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실이 -C1-4 알킬-OH, -C1-4 알킬-(3-원 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), -C1-4 알킬-S(=O)2Rc, -C1-4 알킬-NRdRe, -C1-4 알킬-C(=O)NRfRg, 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 -C1-4 알킬-(3-원 내지 6-원 사이클로알킬), 또는 할로겐 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  40. 제39항에 있어서,
    각각의 R71이 독립적으로 하이드록실, 피라졸일 및 이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실이 -에틸-OH, 테트라하이드로피란일, -메틸-(옥세탄), -프로필-S(=O)2Rc, -에틸-NRdRe, -메틸-C(=O)NRfRg, 하이드록실로 임의적으로 치환된 사이클로프로필메틸, 또는 하이드록실로 임의적으로 치환된 테트라하이드로퓨란일로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  41. 제40항에 있어서,
    각각의 R71이 독립적으로 하이드록실, 피라졸일 및 이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실이 -에틸-OH,
    Figure pct00637
    , -프로필-S(=O)2CH3, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)NH2, -에틸-N(CH3)2, 하이드록실로 치환된
    Figure pct00638
    , 또는 하이드록실로 치환된
    Figure pct00639
    로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  42. 제37항에 있어서,
    각각의 R72가 독립적으로 C1-6 알킬, 하이드록실, C1-6 알콕시, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 및 C1-6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬아미노가 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실이 -C1-6 알킬-OH, 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, -C1-6 알킬-S(=O)2Rc 또는 -C1-6 알킬-NRdRe로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  43. 제42항에 있어서,
    각각의 R72가 독립적으로 C1-4 알킬, 하이드록실, C1-4 알콕시, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-4 알킬, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 또는 C1-4 알킬아미노가 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실이 -C1-4 알킬-OH로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  44. 제43항에 있어서,
    각각의 R72가 독립적으로 메틸, 에틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필 및 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이 플루오로로 임의적으로 치환되고, 하이드록실이 -에틸-OH로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  45. 제44항에 있어서,
    각각의 R72가 독립적으로 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 다이플루오로메틸, 다이플루오로에틸 및 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실이 -에틸-OH로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  46. 제1항에 있어서,
    Z8, Z9, Z10 및 Z11이 각각 독립적으로 CH, C(=O) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 이들 중 하나 이상이 N인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  47. 제46항에 있어서,
    Z8, Z9, Z10 및 Z11이 각각 독립적으로 CH, C(=O) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 이들 중 하나 이상이 C(=O)이고, 이들 중 하나 이상이 N인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  48. 제47항에 있어서,
    Z8, Z9, Z10 및 Z11이 각각 독립적으로 CH, C(=O) 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 이들 중 하나가 C(=O)이고, 다른 하나가 N이고, 다른 2개가 각각 CH인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  49. 제1항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00640
    가
    Figure pct00641
    인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  50. 제49항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00642
    가
    Figure pct00643
    이고, 이때 Z9 및 Z10이 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  51. 제50항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00644
    가
    Figure pct00645
    인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  52. 제1항에 있어서,
    j가 1 또는 2인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  53. 제1항에 있어서,
    각각의 R9가 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬이 할로겐 또는 C1-6 알콕시로 임의적으로 치환되고, 하이드록실이 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-OH 또는 -C1-6 알킬-C(=O)NRfRg로 임의적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  54. 제53항에 있어서,
    각각의 R9가 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, C1-4 알킬이 할로겐 또는 C1-4 알콕시로 임의적으로 치환되고, 하이드록실이 -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬-OH 또는 -C1-4 알킬-C(=O)NRfRg로 임의적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  55. 제54항에 있어서,
    각각의 R9가 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 메틸 또는 에틸이 할로겐 또는 메톡시로 임의적으로 치환되고, 하이드록실이 -에틸-O-메틸, -에틸-OH 또는 -메틸-C(=O)NRfRg로 임의적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  56. 제55항에 있어서,
    각각의 R9가 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 메틸 또는 에틸이 플루오로 또는 메톡시로 임의적으로 치환되고, 하이드록실이 -에틸-O-메틸, -에틸-OH, -CH2C(=O)NHCH3 또는 -CH2C(=O)NH2로 임의적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  57. 제1항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00646
    가
    Figure pct00647
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R91이 독립적으로 C1-12 알킬, C1-12 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, C1-12 알킬이 C1-12 알콕시 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실이 -C1-12 알킬-OH 또는 -C1-12 알킬-O-C1-12 알킬로 임의적으로 치환되고; 각각의 R92가 독립적으로 하이드록실, -C1-12 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실이 -C1-12 알킬-OH, -C1-12 알킬-O-C1-12 알킬 또는 -C1-12 알킬-C(=O)NRfRg로 임의적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  58. 제57항에 있어서,
    각각의 R91이 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬이 C1-6 알콕시 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실이 -C1-6 알킬-OH 또는 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬로 임의적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  59. 제58항에 있어서,
    각각의 R91이 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-4 알킬이 C1-4 알콕시 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되고, 하이드록실이 -C1-4 알킬-OH 또는 -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬로 임의적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  60. 제59항에 있어서,
    각각의 R91이 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 메틸 또는 에틸이 할로겐 또는 메톡시로 임의적으로 치환되고, 하이드록실이 -에틸-O-메틸 또는 -에틸-OH로 임의적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  61. 제60항에 있어서,
    각각의 R91이 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 메틸 또는 에틸이 플루오로 또는 메톡시로 임의적으로 치환되고, 하이드록실이 -에틸-O-메틸 또는 -에틸-OH로 임의적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  62. 제57항에 있어서,
    각각의 R92가 독립적으로 하이드록실, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실이 -C1-6 알킬-OH, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬 또는 -C1-6 알킬-C(=O)NRfRg로 임의적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  63. 제62항에 있어서,
    각각의 R92가 독립적으로 하이드록실, C1-4 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실이 -C1-4 알킬-OH, -C1-4 알킬-O-C1-4 알킬 또는 -C1-4 알킬-C(=O)NRfRg로 임의적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  64. 제63항에 있어서,
    각각의 R92가 독립적으로 하이드록실, 메톡시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실이 -에틸-OH, -에틸-O-메틸 또는 -메틸-C(=O)NRfRg로 임의적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  65. 제64항에 있어서,
    각각의 R92가 독립적으로 하이드록실, 메톡시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 하이드록실이 -에틸-OH, -에틸-O-메틸, -CH2C(=O)NHCH3 또는 -CH2C(=O)NH2로 임의적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  66. 제1항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00648
    가
    Figure pct00649
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  67. 제1항에 있어서,
    X12, X13, X14, X15 및 X16 중 2개가 각각 NH 및 C(=O)이고, 다른 것이 CH2 또는 O인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  68. 제67항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00650
    가
    Figure pct00651
    인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  69. 제1항에 있어서,
    각각의 R8이 독립적으로 C1-4 알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  70. 제69항에 있어서,
    각각의 R8이 독립적으로 에틸인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  71. 제1항에 있어서,
    q가 0, 1 또는 2인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  72. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 III-1의 화합물 또는 하기 화학식 III-2의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 III-1]
    Figure pct00652

    [화학식 III-2]
    Figure pct00653

    상기 식에서,
    R2 및 R3은 메틸이거나, R2 및 R3은 서로 연결되어 사이클로부틸을 함께 형성한다.
  73. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 III-21의 화합물 또는 하기 화학식 III-22의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 III-21]
    Figure pct00654

    [화학식 III-22]
    Figure pct00655

    상기 식에서,
    m은 1 또는 2이고;
    R2 및 R3은 메틸이거나, R2 및 R3은 서로 연결되어 사이클로부틸을 함께 형성한다.
  74. 제73항에 있어서,
    구조 단위
    Figure pct00656
    가
    Figure pct00657
    인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  75. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 VI의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 VI]
    Figure pct00658

    상기 식에서,
    R2 및 R3은 메틸이거나, R2 및 R3은 서로 연결되어 사이클로부틸을 함께 형성한다.
  76. 제75항에 있어서,
    R1이 플루오로, 클로로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  77. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 VI-1의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 VI-1]
    Figure pct00659

    상기 식에서,
    R2 및 R3은 메틸이거나, R2 및 R3은 서로 연결되어 사이클로부틸을 함께 형성한다.
  78. 제77항에 있어서,
    R1이 플루오로, 클로로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  79. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 VII의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 VII]
    Figure pct00660

    상기 식에서,
    고리 B는
    Figure pct00661
    Figure pct00662
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  80. 제1항에 있어서,
    Figure pct00663

    Figure pct00664

    Figure pct00665

    Figure pct00666

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물.
  82. 안드로겐-매개된 질병의 치료용 약제의 제조에서, 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제81항에 따른 약학 조성물의 용도.
  83. 치료 효과량의 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제81항에 따른 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 안드로겐-매개된 질병의 치료 방법.
  84. 안드로겐-매개된 질병의 치료에서, 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제81항에 따른 약학 조성물의 용도.
  85. 안드로겐-매개된 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제81항에 따른 약학 조성물.
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