CN113582977A - 用作雄激素受体拮抗剂的二芳基硫代乙内酰脲化合物 - Google Patents

用作雄激素受体拮抗剂的二芳基硫代乙内酰脲化合物 Download PDF

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Abstract

本申请属于医药领域，具体而言涉及用作雄激素受体拮抗剂的二芳基硫代乙内酰脲化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗雄激素介导的细胞增殖性疾病中的用途。本申请的化合物具有良好的雄激素受体拮抗作用，表现出优异的抗肿瘤效果。

Description

用作雄激素受体拮抗剂的二芳基硫代乙内酰脲化合物
本申请是以下申请的分案申请：申请日2018年08月07日；申请号201880055633.9；发明名称：“用作雄激素受体拮抗剂的二芳基硫代乙内酰脲化合物”。
相关申请的引用
本申请要求于2017年8月7日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为201710667860.4的中国发明专利申请的权益，以及于2018年4月13日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为201810333652.5的中国发明专利申请的权益。这些专利申请的内容均以引用方式全文并入文本。
技术领域
本申请属于医药领域，具体而言涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在制备治疗雄激素介导的相关疾病的药物的用途。
背景技术
雄激素受体(AR)属于核受体超家族中的类固醇受体，当与雄激素(如睾酮和二氢睾酮等)结合后，AR从热休克蛋白形成的复合体中被释放出来，进行磷酸化反应，形成二聚体，并转移到细胞核内，结合到与它相关的DNA片段上，从而刺激其目标基因的转录。配体结合所激活的雄激素受体的转录活性由共活化子(co-activators)的蛋白质协调而完成。AR拮抗剂的主要作用是直接阻止睾酮或二氢睾酮与雄激素受体结合，阻断雄激素对细胞的作用，起到抗雄激素和抑制细胞增长的作用，最终促使细胞凋亡，达到治疗前列腺癌的重要作用。由Medivation&Astell as公司开发的雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺(Enzalutamide)己经上市。
鉴于雄激素受体拮抗剂的重要作用，开发适用作治疗药物的雄激素受体拮抗剂显得尤为重要。一般的，作为药物活性成分的化合物需要在以下方面具有优良的性质：生物活性、安全性、生物利用度、稳定性等。本发明提供了一种结构新颖的用作雄激素受体拮抗剂的二芳基硫代乙内酰脲化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的抗肿瘤效果，具有上述优良的性质。
发明概述
一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003199560560000011
其中，
T选自CH或者N；
R1选自氢、卤素、C1-12烷基或卤素取代的C1-12烷基；
A环选自
Figure BDA0003199560560000012
R2和R3分别独立地选自C1-12烷基，或者R2和R3相互连接共同形成一个3-6元环烷基；
X1、X2、X3和X4分别独立地选自CH或者N，且至少一个为N；
n为0、1、2或3；
每一个R4独立地选自C1-12烷基；
B环为
Figure BDA0003199560560000021
R5选自氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基或卤素；
R6选自C1-12烷基氨基羰基；
X5、X6和X7中的一个为N(-Ra)，其余为CH或N；
Ra选自5元杂环烷基，其中杂环烷基任选地被卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C1-4烷氧基、羟基或氨基取代；
X8、X9、X10和X11分别独立地选自CH、C(＝O)、N或NH，且X8、X9、X10和X11中的三个分别为C(＝O)、N和NH；
Rb选自C1-12烷基，其中C1-12烷基任选地被卤素取代；
Y8、Y9、Y10和Y11分别独立地选自CH或N，且Y8、Y9、Y10和Y11中的至少两个为N；
m为0、1或2；
每一个R7独立地选自卤素、C1-12烷基、羟基、C1-12烷氧基、氨基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或C1-12烷基氨基，其中C1-12烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或C1-12烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C1-12烷基-OH、-C1-12烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-12烷基-S(＝O)2Rc、-C1-12烷基-NRdRe、-C1-12烷基-C(＝O)NRfRg、任选被卤素或羟基取代的-C1-12烷基-(3-10元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-10元杂环烷基；
Z8、Z9、Z10和Z11分别独立地选自CH、C(＝O)或N；
j为0、1或2；
每一个R9独立地选自卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基或羟基，其中C1-12烷基任选地被卤素或C1-12烷氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C1-12烷基-O-C1-12烷基、-C1-12烷基-OH或-C1-12烷基-C(＝O)NRfRg；
Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自氢、C1-12烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C1-12烷氧基、羟基或氨基；
X12、X13、X14、X15和X16中的两个分别为NH和C(＝O)，其余为CH2、O或S；
q为0、1、2、3或4；
每一个R8独立地选自卤素、C1-12烷基、羟基、氨基、3-10元环烷基、C1-12烷氧基、3-10元杂环烷基或C1-12烷基氨基；
条件是：当A环选自
Figure BDA0003199560560000022
时，B环不为
Figure BDA0003199560560000023
当R7选自C1-12烷氧基时，R7取代Y9、Y10或Y11上的氢。
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
再一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由雄激素介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物；所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
还一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗由雄激素介导的疾病的药物中的用途，所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
又一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物治疗由雄激素介导的疾病的用途，所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
又一方面，本申请涉及用于预防或治疗由雄激素介导的疾病的式(I)或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
发明内容
一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003199560560000031
其中，
T选自CH或者N；
R1选自氢、卤素、C1-12烷基或卤素取代的C1-12烷基；
A环选自
Figure BDA0003199560560000032
R2和R3分别独立地选自C1-12烷基，或者R2和R3相互连接共同形成一个3-6元环烷基；
X1、X2、X3和X4分别独立地选自CH或者N，且至少一个为N；
n为0、1、2或3；
每一个R4独立地选自C1-12烷基；
B环为
Figure BDA0003199560560000033
R5选自氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基或卤素；
R6选自C1-12烷基氨基羰基；
X5、X6和X7中的一个为N(-Ra)，其余为CH或N；
Ra选自3-10元杂环烷基，其中杂环烷基任选地被卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C1-12烷氧基、羟基或氨基取代；
X8、X9、X10和X11分别独立地选自CH、C(＝O)、N或NH，且X8、X9、X10和X11中的三个分别为C(＝O)、N和NH；
Rb选自C1-12烷基，其中C1-12烷基任选地被卤素取代；
Y8、Y9、Y10和Y11分别独立地选自CH或N，且Y8、Y9、Y10和Y11中的至少两个为N；
m为0、1或2；
每一个R7独立地选自卤素、C1-12烷基、羟基、C1-12烷氧基、氨基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或C1-12烷基氨基，其中C1-12烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或C1-12烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C1-12烷基-OH、-C1-12烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-12烷基-S(＝O)2Rc、-C1-12烷基-NRdRe、-C1-12烷基-C(＝O)NRfRg、任选被卤素或羟基取代的-C1-12烷基-(3-10元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-10元杂环烷基；
Z8、Z9、Z10和Z11分别独立地选自CH、C(＝O)或N；
j为0、1或2；
每一个R9独立地选自卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基或羟基，其中C1-12烷基任选地被卤素或C1-12烷氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C1-12烷基-O-C1-12烷基、-C1-12烷基-OH或-C1-12烷基-C(＝O)NRfRg；
Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自氢、C1-12烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C1-12烷氧基、羟基或氨基；
X12、X13、X14、X15和X16中两个分别为NH和C(＝O)，其余为CH2、O或S；
q为0、1、2、3或4；
每一个R8独立地选自卤素、C1-12烷基、羟基、氨基、3-10元环烷基、C1-12烷氧基、3-10元杂环烷基或C1-12烷基氨基；
条件是：当A环选自
Figure BDA0003199560560000041
时，B环不为
Figure BDA0003199560560000042
当R7选自C1-12烷氧基时，R7取代Y9、Y10或Y11上的氢。
文中所述杂环烷基或杂芳基，其中的杂原子通常为1个、2个或3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子；在一些实施方案中，杂环烷基含有1个或2个O，杂芳基含有1个或2个N原子。
在
在一些实施方案中，R1选自氢、卤素、C1-6烷基或被卤素取代的C1-6烷基；在一些实施方案中，R1选自卤素或被卤素取代的C1-4烷基；在一些实施方案中，R1选自氟、氯、溴或被氟取代的C1-4烷基；在一些实施方案中，R1选自氟、氯或被氟取代的甲基；在一些实施方案中，R1选自氟、氯、二氟甲基或三氟甲基。
在一些实施方案中，R1选自被卤素取代的C1-4烷基；在一些实施方案中，R1选自被氟取代的C1-4烷基；在一些实施方案中，R1选自被氟取代的甲基；在一些实施方案中，R1选自三氟甲基。
在一些实施方案中，X1、X2、X3和X4分别独立地选自CH或者N，且X1、X2、X3和X4中的一个或两个为N，其余为CH。
在一些实施方案中，X1、X2、X3和X4分别独立地选自CH或者N，且X1、X2、X3和X4中的一个为N，其余为CH。
在一些实施方案中，A环选自
Figure BDA0003199560560000043
其中X1和X2分别独立地选自CH或者N，且至少一个为N，n为0、1、2或3。
在一些实施方案中，A环选自
Figure BDA0003199560560000044
n为0或1。
在一些实施方案中，A环选自
Figure BDA0003199560560000045
n为0或1。
在一些实施方案中，R2和R3分别独立地选自C1-6烷基，或者R2和R3相互连接共同形成一个3-6元环烷基；在一些实施方案中，R2和R3分别独立地选自C1-4烷基，或者R2和R3相互连接共同形成一个3-4元环烷基；在一些实施方案中，R2和R3分别独立地选自甲基或乙基，或者R2和R3相互连接共同形成一个3-4元环烷基；在一些实施方案中，R2和R3选自甲基，或者R2和R3相互连接共同形成环丁基。
在一些具体实施方案中，A环选自
Figure BDA0003199560560000046
在一些实施方案中，每一个R4独立地选自C1-6烷基；在一些实施方案中，每一个R4独立地选自C1-4烷基；在一些实施方案中，每一个R4独立地选自甲基。
在一些具体实施方案中，A环选自
Figure BDA0003199560560000051
在一些实施方案中，B环为
Figure BDA0003199560560000052
在一些实施方案中，R5选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；在一些实施方案中，R5选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；在一些实施方案中，R5选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴或碘；在一些实施方案中，R5选自氢、甲基、甲氧基、氟或氯。
在一些实施方案中，R5选自氢或卤素。
在另一些实施方案中，R5选自氢或氟。
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003199560560000053
为
Figure BDA0003199560560000054
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003199560560000055
为
Figure BDA0003199560560000056
在一些实施方案中，R6选自C1-6烷基氨基羰基；在一些实施方案中，R6选自C1-4烷基氨基羰基；在一些实施方案中，R6选自甲基氨基羰基。
在一些具体实施方案中，所述结构单元
Figure BDA0003199560560000057
为
Figure BDA0003199560560000058
在一些实施方案中，X5、X6和X7分别独立地选自CH、N或N(-Ra)，且X5、X6和X7中的至少两个分别为N和N(-Ra)，其余为CH或N。
在一些实施方案中，X5、X6和X7分别独立地选自CH、N或N(-Ra)，且X5、X6和X7中的两个分别为N和N(-Ra)，其余为CH或N。
在一些实施方案中，X5、X6和X7分别独立地选自CH、N或N(-Ra)，且互不相同。
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003199560560000059
选自
Figure BDA00031995605600000510
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA00031995605600000511
选自
Figure BDA00031995605600000512
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA00031995605600000513
选自
Figure BDA0003199560560000061
在一些实施方案中，Ra选自3-7元杂环烷基，其中杂环烷基任选地被卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C1-6烷氧基、羟基或氨基取代；在一些实施方案中，Ra选自5元杂环烷基，其中杂环烷基任选地被卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C1-4烷氧基、羟基或氨基取代；在一些实施方案中，Ra选自5元氧杂环烷基，其中杂环烷基被羟基取代；在一些实施方案中，Ra选自
Figure BDA0003199560560000062
在一些具体实施方案中，所述结构单元
Figure BDA0003199560560000063
为
Figure BDA0003199560560000064
所述结构单元
Figure BDA0003199560560000065
为
Figure BDA0003199560560000066
在一些具体实施方案中，结构单元
Figure BDA0003199560560000067
选自
Figure BDA0003199560560000068
在一些实施方案中，X8、X9、X10和X11分别独立地选自CH、C(＝O)、N或者NH，且互不相同。
在一些实施方案中，所述Rb取代NH或CH上的氢。
在一些实施方案中，所述Rb取代NH上的氢。
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003199560560000069
选自
Figure BDA00031995605600000610
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA00031995605600000611
选自
Figure BDA00031995605600000612
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA00031995605600000613
选自
Figure BDA00031995605600000614
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA00031995605600000615
选自
Figure BDA00031995605600000616
在一些实施方案中，Rb选自C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被氟或氯取代；在一些实施方案中，Rb选自C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被氟取代；在一些实施方案中，Rb选自乙基，其中乙基任选地被氟取代；在一些实施方案中，Rb选自-CH2CH3或-CH2CF3。
在一些实施方案中Rb选自C1-6烷基，其中C1-6烷基被氟或氯取代；在一些实施方案中，Rb选自C1-4烷基，其中C1-4烷基被氟取代；在一些实施方案中，Rb选自乙基，其中乙基被氟取代；在一些实施方案中，Rb选自-CH2CF3。
在一些具体实施方案中，所述结构单元
Figure BDA0003199560560000071
为
Figure BDA0003199560560000072
所述结构单元
Figure BDA0003199560560000073
为
Figure BDA0003199560560000074
所述结构单元
Figure BDA0003199560560000075
为
Figure BDA0003199560560000076
在一些具体实施方案中，结构单元
Figure BDA0003199560560000077
选自
Figure BDA0003199560560000078
Figure BDA0003199560560000079
在一些实施方案中，Y8、Y9、Y10和Y11分别独立地选自CH或者N，且Y8、Y9、Y10和Y11中的两个为N，其余为CH。
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA00031995605600000710
为
Figure BDA00031995605600000711
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA00031995605600000712
为
Figure BDA00031995605600000713
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA00031995605600000714
为
Figure BDA00031995605600000715
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA00031995605600000716
为
Figure BDA00031995605600000717
在一些实施方案中，Rc、Rd和Re分别独立地选自氢、C1-12烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C1-12烷氧基、羟基或氨基。在一些实施方案中，Rc、Rd和Re分别独立地选自氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C1-6烷氧基、羟基或氨基；在一些实施方案中，Rc、Rd和Re分别独立地选自C1-4烷基；在一些实施方案中，Rc、Rd和Re分别独立地选自甲基。
在一些实施方案中，Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C1-6烷氧基、羟基或氨基；在一些实施方案中，Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自氢或C1-4烷基；在一些实施方案中，Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自氢或甲基。
在一些实施方案中，m为1或2。
在一些实施方案中，所述R7取代CH上的氢。
在一些实施方案中，每一个R7独立地选自卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或C1-6烷基氨基，其中C1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或C1-6烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-(3-6元杂环烷基)、-C1-6烷基-S(＝O)2Rc、-C1-6烷基-NRdRe、-C1-6烷基-C(＝O)NRfRg、任选被卤素或羟基取代的-C1-6烷基-(3-6元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-6元杂环烷基，条件是：当R7选自C1-6烷氧基时，R7取代Y9、Y10或Y11上的氢；在一些实施方案中，每一个R7独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、3-6元环烷基、5-6元杂芳基或C1-4烷基氨基，其中C1-4烷基、3-6元环烷基或C1-4烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-(3-6元杂环烷基)、-C1-4烷基-S(＝O)2Rc、-C1-4烷基-NRdRe、-C1-4烷基-C(＝O)NRfRg、任选被卤素或羟基取代的-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的5-6元杂环烷基，条件是：当R7选自C1-4烷氧基时，R7取代Y9、Y10或Y11上的氢；在一些实施方案中，每一个R7独立地选自甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基、吡唑基、咪唑基或甲基氨基，其中甲基、乙基或环丙基任选地被氟取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-乙基-OH、四氢吡喃基、-甲基-(氧杂环丁烷)、-丙基-S(＝O)2Rc、-乙基-NRdRe、-甲基-C(＝O)NRfRg、任选被羟基取代的环丙基甲基-、或任选被羟基取代的四氢呋喃基，条件是：当R7选自甲氧基或乙氧基时，R7取代Y9、Y10或Y11上的氢；在一些实施方案中，每一个R7独立地选自甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基、吡唑基、咪唑基或甲基氨基，其中甲基或乙基任选地被氟取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-乙基-OH、
Figure BDA0003199560560000081
-丙基-S(＝O)2CH3、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)NH2、-乙基-N(CH3)2、任选被羟基取代的
Figure BDA0003199560560000082
或任选被羟基取代的
Figure BDA0003199560560000083
条件是：当R7选自甲氧基或乙氧基时，R7取代Y9、Y10或Y11上的氢；在一些实施方案中，每一个R7独立地选自甲基、乙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、吡唑基、咪唑基、二氟甲基、二氟乙基或甲基氨基，其中羟基任选地被以下基团取代：-乙基-OH、
Figure BDA0003199560560000084
-丙基-S(＝O)2CH3、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)NH2或-乙基-N(CH3)2，条件是：当R7选自甲氧基或乙氧基时，R7取代Y9、Y10或Y11上的氢。
在一些具体实施方案中，每一个R7独立地选自甲基、乙基、环丙基、二氟甲基、
Figure BDA0003199560560000085
甲基氨基、
Figure BDA0003199560560000091
甲氧基、乙氧基、
Figure BDA0003199560560000092
在一些更加具体实施方案中，每一个R7独立地选自甲基、乙基、环丙基、二氟甲基、
Figure BDA0003199560560000093
甲基氨基、
Figure BDA0003199560560000094
Figure BDA0003199560560000095
甲氧基、乙氧基、
Figure BDA0003199560560000096
在一些实施方案中，每一个R7独立地选自卤素、C1-12烷基、羟基、氨基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基或C1-12烷基氨基，其中羟基被以下基团取代：-C1-12烷基-OH、3-10元杂环烷基、-C1-12烷基-S(＝O)2Rc或-C1-12烷基-NRdRe，其中C1-12烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基或C1-12烷基氨基任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，每一个R7独立地选自卤素、C1-6烷基、羟基、氨基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基或C1-6烷基氨基，其中羟基被以下基团取代：-C1-6烷基-OH、3-6元的杂环烷基、-C1-6烷基-S(＝O)2Rc或-C1-6烷基-NRdRe，其中C1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基或C1-6烷基氨基任选地被卤素取代；在一些实施方案中，每一个R7独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基、氨基、3-6元环烷基或C1-4烷基氨基，其中羟基被以下基团取代：-C1-4烷基-OH、5-6元杂环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2Rc或-C1-4烷基-NRdRe，其中C1-4烷基、3-6元环烷基或C1-4烷基氨基任选地被卤素取代；在一些实施方案中，每一个R7独立地选自甲基、乙基、羟基、环丙基或甲基氨基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH、四氢吡喃基、-丙基-S(＝O)2Rc或-乙基-NRdRe，其中甲基、乙基、环丙基或甲基氨基任选地被氟取代；在一些实施方案中，每一个R7独立地选自甲基、乙基、羟基、环丙基、甲基氨基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH、
Figure BDA0003199560560000097
-丙基-S(＝O)2CH3或-乙基-N(CH3)2，其中甲基、乙基、环丙基或甲基氨基任选地被氟取代；在一些实施方案中，每一个R7独立地选自甲基、乙基、环丙基、羟基、二氟甲基或甲基氨基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH、
Figure BDA0003199560560000098
-丙基-S(＝O)2CH3或-乙基-N(CH3)2。
在一些具体实施方案中，每一个R7独立地选自甲基、乙基、环丙基、羟基、二氟甲基、甲基氨基、
Figure BDA0003199560560000099
在一些具体实施方案中，所述结构单元
Figure BDA00031995605600000910
为
Figure BDA00031995605600000911
在一些更实施方案中，所述结构单元
Figure BDA00031995605600000912
选自
Figure BDA00031995605600000913
Figure BDA0003199560560000101
其中，每一个R71独立地选自羟基或5-10元杂芳基，所述羟基任选地被以下基团取代：-C1-12烷基-OH、-C1-12烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-12烷基-S(＝O)2Rc、-C1-12烷基-NRdRe、-C1-12烷基-C(＝O)NRfRg、任选被卤素或羟基取代的-C1-12烷基-(3-10元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-10元杂环烷基；每一个R72独立地选自C1-12烷基、羟基、C1-12烷氧基、3-10元环烷基或C1-12烷基氨基，其中C1-12烷基、3-10元环烷基或C1-12烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C1-12烷基-OH、3-10元杂环烷基、-C1-12烷基-S(＝O)2Rc或-C1-12烷基-NRdRe。
在一些实施方案中，每一个R71独立地选自羟基或5-6元杂芳基，所述羟基任选地被以下基团取代：-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-(3-6元杂环烷基)、-C1-6烷基-S(＝O)2Rc、-C1-6烷基-NRdRe、-C1-6烷基-C(＝O)NRfRg、任选被卤素或羟基取代的-C1-6烷基-(3-6元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-6元杂环烷基；在一些实施方案中，每一个R71独立地选自羟基或5-6元杂芳基，其中羟基任选地被以下基团取代：-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-(3-6元杂环烷基)、-C1-4烷基-S(＝O)2Rc、-C1-4烷基-NRdRe、-C1-4烷基-C(＝O)NRfRg、任选被卤素或羟基取代的-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的5-6元杂环烷基；在一些实施方案中，每一个R71独立地选自羟基、吡唑基或咪唑基，其中羟基任选地被以下基团取代：-乙基-OH、四氢吡喃基、-甲基-(氧杂环丁烷)、-丙基-S(＝O)2Rc、-乙基-NRdRe、-甲基-C(＝O)NRfRg、任选被羟基取代的环丙基甲基-、或任选被羟基取代的四氢呋喃基；在一些实施方案中，每一个R71独立地选自羟基、吡唑基或咪唑基，其中羟基任选地被以下基团取代：-乙基-OH、、
Figure BDA0003199560560000102
-丙基-S(＝O)2CH3、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)NH2、-乙基-N(CH3)2、任选被羟基取代的
Figure BDA0003199560560000103
或任选被羟基取代的
Figure BDA0003199560560000104
在一些具体实施方案中，每一个R71独立地选自
Figure BDA0003199560560000105
Figure BDA0003199560560000106
在一些更加具体实施方案中，每一个R71独立地选自羟基、
Figure BDA0003199560560000107
Figure BDA0003199560560000108
在一些实施方案中，每一个R72独立地选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基或C1-6烷基氨基，其中C1-6烷基、3-6元环烷基或C1-6烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C1-6烷基-OH、5-6元杂环烷基、-C1-6烷基-S(＝O)2Rc或-C1-6烷基-NRdRe；在一些实施方案中，每一个R72独立地选自C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、3-6元环烷基或C1-4烷基氨基，其中C1-4烷基、3-6元环烷基或C1-4烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C1-4烷基-OH；在一些实施方案中，每一个R72独立地选自甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基或甲基氨基，其中甲基、乙基或环丙基任选地被氟取代；其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH；在一些实施方案中，每一个R72独立地选自甲基、乙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、二氟乙基或甲基氨基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH。
在一些具体实施方案中，每一个R72独立地选自甲基、乙基、环丙基、二氟甲基、
Figure BDA0003199560560000111
甲氧基、乙氧基、甲基氨基或
Figure BDA0003199560560000112
在一些实施方案中，所述结构单元
Figure BDA0003199560560000113
选自
Figure BDA0003199560560000114
其中，每一个R71独立地选自羟基，所述羟基被以下基团取代：-C1-12烷基-OH、3-10元杂环烷基、-C1-12烷基-S(＝O)2Rc或-C1-12烷基-NRdRe；每一个R72独立地选自C1-12烷基、羟基、3-10元环烷基或C1-12烷基氨基，其中羟基被以下基团取代：-C1-12烷基-OH、3-10元杂环烷基、-C1-12烷基-S(＝O)2Rc或-C1-12烷基-NRdRe，其中C1-12烷基、3-10元环烷基或C1-12烷基氨基任选地被卤素基团取代。
在一些实施方案中，每一个R71独立地选自羟基，所述羟基被以下基团取代：-C1-6烷基-OH、3-6元杂环烷基、-C1-6烷基-S(＝O)2Rc或-C1-6烷基-NRdRe；在一些实施方案中，每一个R71独立地选自羟基，其中羟基被以下基团取代：-C1-4烷基-OH、5-6元杂环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2Rc或-C1-4烷基-NRdRe；在一些实施方案中，每一个R71独立地选自羟基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH、环氧己烷基、-丙基-S(＝O)2Rc或-乙基-NRdRe；在一些实施方案中，每一个R71独立地选自羟基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH、
Figure BDA0003199560560000115
-丙基-S(＝O)2CH3或-乙基-N(CH3)2。
在一些具体实施方案中，每一个R71独立地选自
Figure BDA0003199560560000116
在一些实施方案中，每一个R72独立地选自C1-6烷基、羟基、3-6元环烷基或C1-6烷基氨基，其中C1-6烷基、3-6元环烷基或C1-6烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C1-6烷基-OH、5-6元的杂环烷基、-C1-6烷基-S(＝O)2Rc或-C1-6烷基-NRdRe；在一些实施方案中，每一个R72独立地选自C1-4烷基、羟基、3-6元环烷基或C1-4烷基氨基，其中C1-4烷基、3-6元环烷基或C1-4烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C1-4烷基-OH；在一些实施方案中，每一个R72独立地选自甲基、乙基、羟基、环丙基或甲基氨基，其中甲基、乙基或环丙基任选地被氟取代；其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH；在一些实施方案中，每一个R72独立地选自甲基、乙基、环丙基、羟基、二氟甲基或甲基氨基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH。
在一些具体实施方案中，每一个R72独立地选自甲基、乙基、环丙基、羟基、二氟甲基、甲基氨基或
Figure BDA0003199560560000117
在一些具体实施方案中，所述结构单元
Figure BDA0003199560560000118
选自
Figure BDA0003199560560000119
Figure BDA0003199560560000121
在一些具体实施方案中，
Figure BDA0003199560560000122
选自
Figure BDA0003199560560000123
在一些具体实施方案中，结构单元
Figure BDA0003199560560000124
选自
Figure BDA0003199560560000125
Figure BDA0003199560560000126
在一些实施方案中，Z8、Z9、Z10和Z11分别独立地选自CH、C(＝O)或N，其中至少一个选自N；在一些实施方案中，其中至少一个选自C(＝O)，至少一个选自N；在一些实施方案中，其中一个选自C(＝O)，一个选自N，其它两个分别为CH。
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003199560560000131
为
Figure BDA0003199560560000132
其中Z9、Z10和Z11分别独立地选自CH、C(＝O)或N；在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003199560560000133
为
Figure BDA0003199560560000134
其中Z9和Z10分别独立地选自CH或N；在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003199560560000135
为
Figure BDA0003199560560000136
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003199560560000137
为
Figure BDA0003199560560000138
在一些实施方案中，j为1或2。
在一些实施方案中，每一个R9独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基，其中C1-6烷基任选地被卤素或C1-6烷氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH或-C1-6烷基-C(＝O)NRfRg；在一些实施方案中，每一个R9独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基，其中C1-4烷基任选地被卤素或C1-4烷氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH或-C1-4烷基-C(＝O)NRfRg；在一些实施方案中，每一个R9独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基，其中甲基或乙基任选地被卤素或甲氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-乙基-O-甲基、-乙基-OH、-甲基-C(＝O)NRfRg；在一些实施方案中，每一个R9独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基，其中甲基或乙基任选地被氟或甲氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-乙基-O-甲基、-乙基-OH、-CH2C(＝O)NHCH3或-CH2C(＝O)NH2。
在一些具体实施方案中，每一个R9独立地选自乙基、羟基、甲氧基、
Figure BDA0003199560560000139
Figure BDA00031995605600001310
氟、乙氧基、二氟甲基或
Figure BDA00031995605600001311
在一些实施方案中，所述结构单元
Figure BDA00031995605600001312
选自
Figure BDA00031995605600001313
Figure BDA0003199560560000141
其中R91选自C1-12烷基、C1-12烷氧基或羟基，其中C1-12烷基任选地被C1-12烷氧基或卤素取代，其中羟基任选地被-C1-12烷基-OH或-C1-12烷基-O-C1-12烷基取代；其中R92选自羟基、C1-12烷氧基或卤素，其中羟基任选地被-C1-12烷基-OH、-C1-12烷基-O-C1-12烷基或-C1-12烷基-C(＝O)NRfRg取代。
在一些实施方案中，R91选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基，其中C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或卤素取代，其中羟基任选地被-C1-6烷基-OH或-C1-6烷基-O-C1-6烷基取代；在一些实施方案中，R91选自C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基，其中C1-4烷基任选地被C1-4烷氧基或卤素取代，其中羟基任选地被-C1-4烷基-OH或-C1-4烷基-O-C1-4烷基取代；在一些实施方案中，R91选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基，其中甲基或乙基任选地被卤素或甲氧基取代，其中羟基任选地被-乙基-O-甲基或-乙基-OH取代；在一些实施方案中，R91选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基，其中甲基或乙基任选地被氟或甲氧基取代，其中羟基任选地被-乙基-O-甲基或-乙基-OH取代。
在一些具体实施方案中，R91选自乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、
Figure BDA0003199560560000142
在一些实施方案中，R92选自羟基、C1-6烷氧基或卤素，其中羟基任选地被-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基或-C1-6烷基-C(＝O)NRfRg取代；在一些实施方案中，R92选自羟基、C1-4烷氧基或卤素，其中羟基任选地被-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基或-C1-4烷基-C(＝O)NRfRg取代；在一些实施方案中，R92选自羟基、甲氧基或卤素，其中羟基任选地被-乙基-OH、-乙基-O-甲基或-甲基-C(＝O)NRfRg取代；在一些实施方案中，R92选自羟基、甲氧基或卤素，其中羟基任选地被-乙基-OH、-乙基-O-甲基、-CH2C(＝O)NHCH3或-CH2C(＝O)NH2取代。
在一些具体实施方案中，R92选自羟基、甲氧基、
Figure BDA0003199560560000143
或氟。
在一些具体实施方案中，所述结构单元
Figure BDA0003199560560000144
选自
Figure BDA0003199560560000145
Figure BDA0003199560560000146
Figure BDA0003199560560000151
在一些实施方案中，X12、X13、X14、X15和X16中两个分别为NH和C(＝O)，其余为CH2或O。
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003199560560000152
为
Figure BDA0003199560560000153
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003199560560000154
为
Figure BDA0003199560560000155
在一些实施方案中，每一个R8独立地选自卤素、C1-6烷基、羟基、氨基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、3-6元杂环烷基或C1-6烷基氨基；在一些实施方案中，每一个R8独立地选自C1-4烷基；在一些实施方案中，每一个R8独立地选自乙基。
在一些实施方案中，q为0、1或2；在一些实施方案中，q为1或2；在一些实施方案中，q为1。
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003199560560000156
为
Figure BDA0003199560560000157
在一些具体实施方案中，结构单元
Figure BDA0003199560560000158
为
Figure BDA0003199560560000159
另一方面，本申请提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00031995605600001510
其中，
R2和R3选自甲基，或者R2和R3相互连接共同形成环丁基；
结构单元
Figure BDA00031995605600001511
的定义，以及X5、X6、X7、T、R5的定义同式(I)化合物中所定义。
在本发明的一些实施方案中，T选自CH。
另一方面，本申请提供了式(III-1)化合物或式(III-2)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003199560560000161
其中，
R2和R3选自甲基，或者R2和R3相互连接共同形成环丁基；
结构单元
Figure BDA0003199560560000162
的定义，以及X8、X9、X10、X11、Y8、Y9、Y10、Y11、T、R5、Rb、R7和m的定义同式(I)化合物中所定义。
又一方面，本申请提供了式(III-21)化合物或式(III-22)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003199560560000163
其中，
m为1或2；R2和R3选自甲基，或者R2和R3相互连接共同形成环丁基；
结构单元
Figure BDA0003199560560000164
的定义，以及T、R5和R7的定义同式(I)化合物中所定义。
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003199560560000165
为
Figure BDA0003199560560000166
其中结构单元
Figure BDA0003199560560000167
的定义如前所述。
另一方面，本申请提供了式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003199560560000168
其中，
q为1或2；R2和R3选自甲基，或者R2和R3相互连接共同形成环丁基；
结构单元
Figure BDA0003199560560000171
的定义，以及T、X12、X13、X14、X15、X16、R5和R8的定义同式(I)化合物中所定义。
在本申请的一些实施方案中，T选自CH。
再一方面，本申请提供了式(V)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003199560560000172
其中，结构单元
Figure BDA0003199560560000173
的定义，以及T、R4、n、R5和R6的定义同式(I)化合物中所定义。
在本申请的一些实施方案中，T选自CH。
优选地，本申请提供了式(VI)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003199560560000174
其中，
结构单元
Figure BDA0003199560560000175
以及T、R1、R5、R9、Z8、Z9、Z10和Z11、j的定义同式(I)化合物中的定义；
R2和R3选自甲基，或者R2和R3相互连接共同形成环丁基。
在一些具体实施方案中，R1选自氟、氯或三氟甲基。
优选地，本申请提供了式(VI-1)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003199560560000181
其中，
T、R1、R5、R9、j的定义同式(I)化合物；R2和R3选自甲基，或者R2和R3相互连接共同形成环丁基。
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003199560560000182
为
Figure BDA0003199560560000183
其中结构单元
Figure BDA0003199560560000184
的定义如前所述。
在一些具体实施方案中，R1选自氟、氯或三氟甲基。
再一方面，本申请提供了式(VII)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003199560560000185
其中，
T、R1、R4、n的定义同式(I)化合物中的定义；
B环选自
Figure BDA0003199560560000186
其中X8、X9、X10、X11、Y8、Y9、Y10、Y11、Z8、Z9、Z10、Z11、R5、R6、Rb、R7、R9、m、j，结构单元
Figure BDA0003199560560000187
Figure BDA0003199560560000188
及
Figure BDA0003199560560000189
的定义同式(I)化合物中的定义。
还一方面，本申请提供了以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003199560560000191
Figure BDA0003199560560000201
Figure BDA0003199560560000211
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(I)、式(II)、式(III-1)、式(III-2)、式(III-21)、式(III-22)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-1)或式(VII)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
再一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由雄激素介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III-1)、式(III-2)、式(III-21)、式(III-22)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-1)或式(VII)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物；所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
还一方面，本申请涉及式(I)、式(II)、式(III-1)、式(III-2)、式(III-21)、式(III-22)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-1)或式(VII)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗由雄激素介导的疾病的药物中的用途，所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
又一方面，本申请涉及式(I)、式(II)、式(III-1)、式(III-2)、式(III-21)、式(III-22)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-1)或式(VII)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物治疗由雄激素介导的疾病的用途，所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
又一方面，本申请涉及用于预防或治疗由雄激素介导的疾病的式(I)、式(II)、式(III-1)、式(III-2)、式(III-21)、式(III-22)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-1)或式(VII)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被氟或氯取代，指乙基可以是未被取代的(如-CH2CH3)、单取代的(如-CH2CH2F、-CHFCH3)、多取代的(如-CHFCH2F、-CHClCH2F、-CH2CHCl2、-CH2CHF2等)或完全被取代的(-CFClCF3、-CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure BDA0003199560560000221
包括
Figure BDA0003199560560000222
但不包括
Figure BDA0003199560560000223
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子；“C3-6”是指该基团可具有3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R7)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立地。因此，例如，(R7)m表示一个基团被m个R7所取代，则每个R7都有独立地选项；具体而言，例如，当m＝2时，表示一个基团被2个R7所取代，且每个R7都有独立地选项。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“三氟甲基”指-CF3基团。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义；术语“C1-3烷基”指含有1至3个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“烷基氨基”指-NH-烷基。
术语“烷基氨基羰基”指-C(＝O)-NH-烷基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。例如，术语“C2-6烯基”指含有2至6个碳原子的烯基；术语“C2-C3烯基”指含有2至3个碳原子的烯基(例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基)。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。优选为具有3至6个环原子的单环环烷基。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、双环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基、吡咯啉基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,2-二噻烷基、1,4-二噻烷基、四氢吡喃基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
本文中“-C1-12烷基-(3-10元环烷基)”表示被一个3-10元环烷基取代的C1-12烷基，其它类似表述应做相同理解。
本文中“任选被卤素或羟基取代的-C1-12烷基-(3-10元环烷基)”表示-C1-12烷基-(3-10元环烷基)任意的氢原子可以被卤素或羟基取代，其它类似表述应做相同理解。
结构单元
Figure BDA0003199560560000231
表示苯并杂环体系；连接键
Figure BDA0003199560560000232
根据本申请中X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、Y8、Y9、Y10或Y11的具体选择，相应的表示为单键或者双键，且不会违反价键连接规则。例如，当X5为CH，X6为N(-Ra)，X7为N时，结构单元
Figure BDA0003199560560000233
为
Figure BDA0003199560560000234
例如，当X5为CH，X6为N，X7为N(-Ra)时，结构单元
Figure BDA0003199560560000235
为
Figure BDA0003199560560000236
例如，当X8为N，X9为CH，X10为NH，X11为C(＝O)时，结构单元
Figure BDA0003199560560000237
为
Figure BDA0003199560560000238
例如，当Y8为N，Y9为CH，Y10为N，Y11为CH时，结构单元
Figure BDA0003199560560000239
为
Figure BDA00031995605600002310
结构单元
Figure BDA0003199560560000241
表示吡啶并杂环体系；连接键
Figure BDA0003199560560000242
根据本申请中Z8、Z9、Z10或Z11的具体选择，相应的表示为单键或者双键，且不会违反价键连接规则。
除非另有说明，用楔形键和虚线键(
Figure BDA0003199560560000243
)表示立体中心的绝对构型，用波浪线
Figure BDA0003199560560000244
表示表示立体中心的绝对构型之一(例如
Figure BDA0003199560560000245
或
Figure BDA0003199560560000246
之一)，用
Figure BDA0003199560560000247
表示立体中心的相对构型。当本申请的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有规定，它们包括E和Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本申请的范围之内。
本申请的化合物可以存在特定的几何异构体或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物，包括互变异构体、顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可以存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物均包括在本申请的范围之内。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的中间体和化合物还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本申请所述的式(I)、式(II)、式(III-1)、式(III-2)、式(III-21)、式(III-22)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-1)或式(VII)化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的羟基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
在一些实施方案中，本申请式(I)化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下步骤和路线来制备：
中间体的合成(一)：
步骤1：
Figure BDA0003199560560000261
步骤2：
Figure BDA0003199560560000262
步骤3方案一：
Figure BDA0003199560560000263
步骤3方案二：
Figure BDA0003199560560000271
步骤3方案三：
Figure BDA0003199560560000272
步骤3方案四：
Figure BDA0003199560560000273
中间体的合成(二)：
步骤1：
Figure BDA0003199560560000274
步骤2方案一：
Figure BDA0003199560560000281
步骤2方案二：
Figure BDA0003199560560000282
目标化合物的制备(一)
路线一：
Figure BDA0003199560560000283
路线二：
Figure BDA0003199560560000284
路线三：
Figure BDA0003199560560000285
路线四：
Figure BDA0003199560560000286
路线五：
Figure BDA0003199560560000291
目标化合物的制备(二)
路线一：
Figure BDA0003199560560000292
路线二：
Figure BDA0003199560560000293
上述路线中，其中，
每一个R71独立地选自羟基或5-10元杂芳基，所述羟基任选地被以下基团取代：-C1-12烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-12烷基-S(＝O)2Rc、-C1-12烷基-NRdRe、-C1-12烷基-C(＝O)NRfRg、任选被卤素或羟基取代的-C1-12烷基-(3-10元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-10元杂环烷基；或者，每一个R71独立地选自羟基，所述羟基任选地被以下基团取代：杂环烷基、-烷基-S(＝O)2Rc或-烷基-NRdRe，其中Rc、Rd、Re定义同本发明所定义；
R10选自R72或者H，j、T、R1、R5、R9、R72的定义同本发明所定义。
本申请采用下述缩略词：
DMF代表N,N-二甲基甲酰胺，DMSO代表二甲基亚砜，LCMS代表液相色谱质谱法，TLC代表薄层色谱，HPLC代表高效液相色谱，Boc代表叔丁氧羰基，TMSCHN2代表三甲基硅基重氮甲烷，TMSCN代表氰化三甲基硅烷，diBoc代表二碳酸二叔丁酯，NBS代表N-溴代丁二酰亚胺，CDI代表1,1′-羰基二咪唑，Boc-NH2代表氨基甲酸叔丁酯，Boc2O代表二碳酸二叔丁酯，EDTA-K2代表乙二胺四乙酸二钾，DAST代表二乙胺基三氟化硫，NMP代表1-甲基-2吡咯烷酮，CMC代表羧甲基纤维素，HATU代表2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；v/v代表体积比；RLU值代表相对发光强度；Solutol代表聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯；PEG400代表聚乙二醇400；PO代表口服；QD代表给药频率；PMB代表对甲氧基苄基；DPPF代表1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。本申请所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。本申请用于合成的初始化合物原料通过市售获得，也可以通过现有技术的方法制备。
本发明核磁共振色谱(NMR)使用BRUKER 400核磁共振仪测定，化学位移以四甲基硅烷(TMS＝δ0.00)为内标，核磁共振氢谱数据记录的格式为：峰型(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，耦合常数(以赫兹Hz为单位)，质子数。质谱使用的仪器为SHIMADUZU LCMS-2010。
实施例1化合物1的合成
Figure BDA0003199560560000301
1)化合物1-2的合成
Figure BDA0003199560560000302
向化合物1-1(300mg,1.33mmol)的5mL DMF溶液中滴加0.5mL二氯亚砜，反应液加热至80℃并在此温度下搅拌6小时。反应液减压旋干，将固体溶于30mL乙酸乙酯中，然后分别用20mL水和20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物1-2。LCMS(ESI)m/z:245(M+3)。
2)化合物1-3的合成
Figure BDA0003199560560000303
在微波管中将化合物1-2(150mg,616.04μmol)和甲胺乙醇溶液(750μL,20-30％纯度)溶于叔丁醇(4mL)中。在90℃下微波反应0.5小时，反应液减压浓缩，得到的残留物溶于20mL乙酸乙酯中，分别用10mL水和20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物1-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.45(s,1H)，7.85(d,J＝3.2Hz,2H)，7.67(s,1H)，3.07(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:240(M+3)。
3)化合物1-5的合成
Figure BDA0003199560560000304
在微波管中将化合物1-3(250mg,961.86μmol)，化合物1-4(149mg,1.44mmol)，碳酸钾(332mg,2.40mmol)，氯化亚铜(19mg,192.37μmol)和2-乙酰基环己酮(27mg,192.37μmol)溶于DMF(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，在130℃下微波反应1.5小时。反应液冷却后过滤，向滤液中加入12mL水，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，将水相减压浓缩得到化合物1-5。LCMS(ESI)m/z:261(M+1)。
4)化合物1-6的合成
Figure BDA0003199560560000305
冰浴下向化合物1-5(300mg,1.15mmol)的甲醇(4mL)溶液中滴加二氯亚砜(500μL)。随后升温至26℃并在此温度下搅拌6小时。反应液减压浓缩并向其中加入10mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，水相用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝10，有棕色固体析出，过滤，收集滤饼得到化合物1-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.22(s,1H),7.80-7.78(dd,J＝4.4,8.8Hz,2H),6.78-6.76(d,J＝9.2Hz,1H),6.71(s,1H),6.25(s,1H),3.59(s,3H),2.91(s,3H),1.49(s,6H)。
5)化合物1的合成
Figure BDA0003199560560000311
将化合物1-6(150mg,546.81μmol)和化合物1-7(250mg,1.09mmol)溶于DMF(500μL)和甲苯(2mL)的混合溶液中，升温至90℃并在此温度氮气氛围下搅拌48小时。向反应液中滴加3mL甲醇，在室温下搅拌0.5小时，然后将反应液减压旋干。固体溶于15mL乙酸乙酯中，随后分别用15mL水，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗品用制备TLC板和制备HPLC方法纯化得到化合物1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.76(s,1H)，8.02(d,J＝8Hz,2H),7.83-7.91(m,3H),7.44(dd,J＝2,2.2Hz,1H),5.89(d,J＝4.4Hz,1H),3.27(d,J＝4.8Hz,3H),1.70(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:471(M+1)。
实施例2化合物2的合成
Figure BDA0003199560560000312
1)化合物2-2的合成
Figure BDA0003199560560000313
在0℃,向化合物2-1(850mg,5.48mmol)的甲醇(10mL)溶液中滴加二氯亚砜(1.96g,16.44mmol)。滴加完毕后在25℃搅拌12小时。反应液浓缩，得到的残留物用饱和碳酸氢钠(30mL)碱化，二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并的有机相经水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物2-2。LCMS(ESI)m/z:170(M+1)。
2)化合物2-4的合成
Figure BDA0003199560560000314
将化合物2-2(300mg,1.77mmol)，化合物2-3(637mg,2.66mmol)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(103mg,177.36μmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(102mg,177.36μmol)和碳酸铯(1.16g,3.55mmol)加入到装有甲苯(5mL)的微波管中，然后在120℃微波反应2小时。反应液用二氯甲烷(5mL)稀释，过滤，滤液浓缩。得到的粗品经层析柱纯化得到化合物2-4。LCMS(ESI)m/z:281(M+1)。
3)化合物2-6的合成
Figure BDA0003199560560000315
将化合物2-4(200mg,712.56μmol)和化合物2-5(159mg,855.07μmol)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(41mg,71.26μmol)，碳酸铯(464mg,1.43mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(41mg,71.26μmol)加入到装有甲苯(5mL)的微波管中，然后在120℃微波反应2小时。反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，过滤，滤液浓缩。得到的粗品经制备层析板纯化得到化合2-6。LCMS(ESI)m/z:431(M+1)。
4)化合物2-7的合成
Figure BDA0003199560560000321
在0℃，向化合物2-6(200mg,464.74μmol)和叔丁醇钠(223mg,2.32mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中滴加硫光气(107mg,929.48μmol)，滴加完毕后在60℃搅拌12小时。反应液冷却至20℃加水(10mL)淬灭，二氯甲烷(10mL)稀释，二氯甲烷(10mL×2)萃取。合并的有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到的粗品经制备层析板纯化得到化合物2-7。LCMS(ESI)m/z:473(M+1)。
5)化合物2-8的合成
Figure BDA0003199560560000322
在室温(20℃)下，向化合物2-7(40mg,84.67μmol)的四气呋喃(4mL)的溶液中滴加氢氧化锂(1M,1mL)水溶液。滴加完毕后升温至80℃搅拌2小时。反应液经1M稀盐酸酸化至pH＝5～6，二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并的有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物2-8。LCMS(ESI)m/z:459(M+1)。
6)化合物2的合成
Figure BDA0003199560560000323
在室温(20℃)下，向化合物2-8(30mg,65.45μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入甲胺盐酸盐(5mg,78.54μmol)、三乙胺(20mg,196.35μmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(30mg,78.54μmol)。该混合物在20℃搅拌1小时。向反应液中加水(10mL)，再用二氯甲烷(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mL×2)萃取。合并的有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到的粗品用制备TLC板和制备HPLC方法纯化得到化合物2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.40-8.38(m,1H)，8.27-8.24(m,2H),8.18-8.16(m,1H),8.10-8.09(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.38-7.36(m,1H),7.28-7.27(m,1H),3.11(d,J＝4.8Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:472(M+1)。
实施例3化合物3的合成
Figure BDA0003199560560000324
1)化合物3-2的合成
Figure BDA0003199560560000331
向化合物3-1(2.10g，12.17mmol)的甲醇(20mL)和二氯甲烷(10mL)的溶液中加入锌粉(3.98g，60.84mmol)和氯化铵(3.25g，60.84mmol)。所得反应液15℃下搅拌24小时。反应液过滤，二氯甲烷(40mL)洗涤滤饼。所得滤液减压浓缩得到化合物3-2。LCMS(ESI)m/z:143(M+1)。
2)化合物3-3的合成
Figure BDA0003199560560000332
0℃下，向化合物3-9(4.00g，18.26mmol)的无水甲醇(40mL)溶液中加入二氯亚砜(13.12g，110.31mmol)。所得反应液15℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩，浓缩残留经硅胶柱纯化得到化合物3-3。
3)化合物3-4的合成
Figure BDA0003199560560000333
将化合物3-3(1.08g，4.63mmol)，化合物3-2(600mg，4.21mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(242mg，420.79μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(244mg，420.79μmol)，碳酸铯(2.74g，8.42mmol)和甲苯(15mL)的混合物加入到微波管中。封管后加热到130℃微波反应2小时。反应液过滤并减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化得到化合物3-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.23(d,J＝5.0Hz,1H),7.85(t,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),6.42(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),6.21(dd,J＝2.3,12.8Hz,1H),5.94(s,1H),3.90(s,3H),2.28(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:295(M+1)。
4)化合物3-5的合成
Figure BDA0003199560560000334
将化合物3-4(500mg，1.70mmol)，化合物2-5(348mg，1.87mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(98mg，170.00μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(98mg，170.00μmol)，碳酸铯(1.11g，3.40mmol)和甲苯(8mL)加入到微波管中。封管后加热到130℃微波反应2小时。反应液过滤并减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化得到化合物3-5。LCMS(ESI)m/z:445(M+1)。
5)化合物3-6的合成
Figure BDA0003199560560000335
向化合物3-5(100mg，225.03μmol)的四氢呋喃(2mL)和甲苯(2mL)溶液中加入叔丁醇钾(216mg，2.25mmol)和硫光气(104mg，900.12μmol)。所得反应液加热到100℃搅拌16小时。反应液经乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)分液。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化得到化合物3-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.27(d,J＝1.5Hz,1H),8.21(t,J＝7.9Hz,1H),8.17-8.10(m,2H),8.09-8.04(m,1H),7.43-7.32(m,2H),7.02(d,J＝5.0Hz,1H),4.01(s,3H),1.98(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:487(M+1)
6)化合物3-7的合成
Figure BDA0003199560560000341
向化合物3-6(50mg，102.79μmol)的四氢呋喃(1.2mL)和水(0.3mL)溶液中加入氢氧化锂(9mg，205.58μmol)。所得反应液5℃下搅拌16小时。反应液经1M盐酸溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)分液。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到目标化合物3-7。LCMS(ESI)m/z:473(M+1)。
7)化合物3的合成
Figure BDA0003199560560000342
向化合物3-7(40mg，84.67μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(39mg，101.60μmol)，三乙胺(26mg，254.01μmol)和甲胺盐酸盐(9mg，127.01μmol)。所得反应液5℃下搅拌16小时。反应液加入二氯甲烷(15mL)和水(10mL)，分液。有机相经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩残留经制备型HPLC纯化得到化合物3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.37(t,J＝8.3Hz,1H),8.27(s,1H),8.18-8.10(m,2H),8.10-8.04(m,1H),7.45-7.33(m,2H),7.01(d,J＝5.0Hz,1H),6.76(br s,1H),3.10(d,J＝4.5Hz,3H),1.97(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:486(M+1)。
实施例4化合物4的合成
Figure BDA0003199560560000343
1)化合物4-2的合成
Figure BDA0003199560560000344
向化合物4-1(2.00g，8.81mmol)在甲醇(30mL)的溶液中加入三乙胺(1.34g，13.22mmol)和盐酸羟胺(918mg，13.22mmol)。所得反应液10℃下搅拌16小时，加热到30℃搅拌16小时。将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(40mL)。有机相经饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到化合物4-2。LCMS(ESI)m/z:242(M+1)。
2)化合物4-3的合成
Figure BDA0003199560560000351
将化合物4-2(2.00g，8.26mmol)和多聚磷酸(20mL)的混合物加热到95℃搅拌3小时。向反应液中加入150mL水，搅拌30分钟。乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相经饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物4-3。LCMS(ESI)m/z:242(M+1)。
3)化合物4-4的合成
Figure BDA0003199560560000352
向化合物4-3(200mg，826.21μmol)在DMF(4mL)的溶液中加入60％的氢化钠(50mg，1.25mmol)，10℃下搅拌10分钟后，加入碘乙烷(155mg，993.78μmol)。所得反应液10℃下搅拌30分钟。将反应液缓慢倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC纯化得到化合物4-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.16(d,J＝1.8Hz,1H),4.38(t,J＝5.0Hz,2H),3.64(q,J＝7.3Hz,2H),3.50(t,J＝5.0Hz,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)。
4)化合物4-5的合成
Figure BDA0003199560560000353
将化合物4-4(100mg，370.21μmol)，化合物1-4(57mg，555.32μmol)，氯化亚铜(7mg，74.04μmol)，2-乙酰基环己酮(10mg，74.04μmol)和碳酸钾(128mg，925.53μmol)在DMF(1.5mL)和水(0.08mL)中的混浊液加入到微波管中，130℃下微波反应1小时。反应液经硅藻土过滤，乙酸乙酯(5mL)洗涤，减压浓缩。浓缩残留溶于水(10mL)中，乙酸乙酯(5mL)萃取。向水相中加入浓盐酸(0.5mL)，将所得浑浊水溶液减压浓缩。浓缩残留经二氯甲烷/甲醇(10/1，20mL)打浆，过滤。滤液减压浓缩得到化合物4-5。LCMS(ESI)m/z:293(M+1)。
5)化合物4-6的合成
Figure BDA0003199560560000354
向含有化合物4-5(100mg，342.08μmol)的甲醇(4mL)浑浊液中小心(放热)滴加二氯亚砜(407mg，3.42mmol)，所得黄色澄清溶液于40℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化得到化合物4-6。LCMS(ESI)m/z:307(M+1)。
6)化合物4的合成
Figure BDA0003199560560000355
向化合物4-6(50mg，163.21μmol)在甲苯(1mL)和DMF(0.02mL)的溶液中加入化合物1-7(186mg，816.05μmol)。所得反应液加热到100℃搅拌24小时。向反应液中加入甲醇(2mL)，搅拌5分钟后减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，制备型HPLC再纯化，得到化合物4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.95-7.84(m,2H),7.77(dd,J＝1.9,8.2Hz,1H),7.01(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),4.40(t,J＝4.8Hz,2H),3.62(q,J＝7.2Hz,2H),3.56(t,J＝4.9Hz,2H),1.52(s,6H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:503(M+1)。
实施例5化合物5的合成
Figure BDA0003199560560000361
1)化合物5-1的合成
Figure BDA0003199560560000362
向化合物1-1(500mg，2.22mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入碳酸铯(869mg，2.66mmol)和1,1,1-三氟-2-碘乙烷(933mg，4.44mmol)。所得反应液100℃下搅拌16小时。反应液冷却后滤除碳酸铯，滤液倒入水(40mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经石油醚/乙酸乙酯(10mL，10/1)打浆，过滤得到化合物5-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.60(dd,J＝1.8,8.5Hz,1H),4.59(q,J＝8.4Hz,2H)。
2)化合物5-2的合成
Figure BDA0003199560560000363
将化合物5-1(300mg，976.98μmol)，化合物1-4(151mg，1.47mmol)，氯化亚铜(19mg，195.40μmol)，2-乙酰基环己酮(27mg，195.40μmol)和碳酸钾(338mg，2.44mmol)在DMF(3mL)和水(0.15mL)中的混浊液加入到微波管中，130℃下微波反应1小时。反应液经硅藻土过滤，乙酸乙酯(10mL)洗涤，减压浓缩。浓缩残留溶于水(30mL)中，乙酸乙酯(5mL)萃取。向水相中加入浓盐酸(1mL)，将所得浑浊水溶液减压浓缩。浓缩残留经二氯甲烷/甲醇(10/1，20mL)打浆，过滤。滤液减压浓缩。得到化合物5-2。LCMS(ESI)m/z:330(M+1)。
3)化合物5-3的合成
Figure BDA0003199560560000364
向含有化合物5-2(500mg，945.42μmol)的甲醇(5mL)浑浊液中小心(放热)滴加二氯亚砜(1.15g，9.65mmol，0.7mL)，所得黄色澄清溶液于40℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化得到化合物5-3。LCMS(ESI)m/z:344(M+1)。
4)化合物5的合成
Figure BDA0003199560560000365
向含有化合物5-3(50mg，145.65μmol)的甲苯(1mL)和DMF(0.05mL)溶液中加入化合物1-7(166mg，728.25μmol)。所得反应液加热到120℃搅拌48小时。向反应液中加入甲醇(2mL)，搅拌5分钟后减压浓缩。浓缩残留经制备型HPLC纯化得到化合物5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.42(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.95-7.89(m,2H),7.79(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.43(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),4.64(q,J＝8.3Hz,2H),1.58(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:540(M+1)。
实施例6化合物6的合成
Figure BDA0003199560560000371
1)化合物6-2的合成
Figure BDA0003199560560000372
向含有化合物6-1(500mg，2.22mmol)和碳酸铯(869mg，2.66mmol)的DMF(8mL)溶液中加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷(933mg，4.44mmol)。反应液100℃下搅拌16小时。反应液冷却后滤除碳酸铯，滤液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经石油醚/乙酸乙酯(10mL，10/1)打浆，过滤得到化合物6-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.32(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.95-7.89(m,2H),4.87(q,J＝8.3Hz,2H)。
2)化合物6-3的合成
Figure BDA0003199560560000373
将含有化合物6-2(300mg，976.98μmol)，化合物1-4(151mg，1.47mmol)，氯化亚铜(19mg，195.40μmol)，2-乙酰基环己酮(27mg，195.40μmol)和碳酸钾(338mg，2.44mmol)的DMF(3mL)和水(0.15mL)混浊液加入到微波管中，130℃下微波反应1小时。反应液经硅藻土过滤，乙酸乙酯(10mL)洗涤，减压浓缩。浓缩残留溶于水(10mL)中，乙酸乙酯(5mL)萃取。向水相中加入浓盐酸(0.5mL)，将所得浑浊水溶液减压浓缩。浓缩残留经二氯甲烷/甲醇(10/1，40mL)打浆，过滤。滤液减压浓缩得到化合物6-3。LCMS(ESI)m/z:330(M+1)。
3)化合物6-4的合成
Figure BDA0003199560560000374
向含有化合物6-3(500mg，1.17mmol)的甲醇(5mL)浑浊液中小心(放热)滴加二氯亚砜(1.31g，11.03mmol，0.8mL)，所得黄色澄清溶液于40℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化得到化合物6-4。LCMS(ESI)m/z:344(M+1)。
4)化合物6的合成
Figure BDA0003199560560000375
向含有化合物6-4(90mg，262.16μmol)的甲苯(2mL)和DMF(0.1mL)溶液中加入化合物1-7(299mg，1.31mmol)。所得反应液加热到120℃搅拌48小时。向反应液中加入甲醇(2mL)，搅拌5分钟后减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，制备型HPLC再纯化，得到化合物6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.56(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.77(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),4.82(q,J＝8.5Hz,2H),1.59(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:540(M+1)。
实施例7化合物7和化合物8的合成
Figure BDA0003199560560000381
1)化合物7-2的合成
Figure BDA0003199560560000382
15℃下在微波管中将化合物7-1(1.00g,5.08mmol)，化合物1-4(785mg,7.61mmol)，2-乙酰基环己酮(142mg,1.02mmol)，氯化亚铜(100mg,1.02mmol)，碳酸钾(1.75g，12.69mmol)溶于DMF(5mL)和水(90μL)中。然后微波加热至130℃并在此温度下搅拌1.2小时。反应液直接过滤旋干，加15mL水，然后用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，随后将水相浓缩得到化合物7-2。LCMS(ESI)m/z:220(M+1)。
2)化合物7-3的合成
Figure BDA0003199560560000383
在冰水浴下向化合物7-2(800mg,3.65mmol)的甲醇(10mL)溶液中滴加二氯亚砜(5.84g,49.08mmol)。滴加完毕后，在50℃下搅拌12小时。反应液直接浓缩得到化合物7-3。LCMS(ESI)m/z:234(M+1)。
3)化合物7-4的合成
Figure BDA0003199560560000384
在15℃下将化合物7-3(400mg,1.71mmol)和化合物1-7(1.17g,5.14mmol)溶于DMF(1.5mL)和甲苯(6mL)中，氮气置换三次，升温至100℃并在氮气保护下搅12小时。向反应液中加5mL甲醇搅拌20分钟，减压浓缩。粗品用快速过柱仪纯化得到化合物7-4。LCMS(ESI)m/z:430(M+1)。
4)化合物7和化合物8的合成
Figure BDA0003199560560000385
在15℃下将化合物7-4(100mg,233μmol)和化合物7-5(24mg,279.44μmol)，碳酸铯(114mg,349.30μmol)投入到N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中，升温至120℃并搅拌2.5小时。反应液过滤，滤液中加10mL水，然后用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗品用制备层析板和制备HPLC纯化得到化合物7和化合物8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.14(s,1H),8.04-7.99(m,2H),7.89(br d,J＝8.28Hz,1H),7.74-7.69(m,2H),7.34(br d,J＝8.78Hz,1H),5.14(br s,1H),4.81(br s,1H),4.55-4.49(m,1H),4.40-4.29(m,2H),3.97(br d,J＝7.03Hz,1H),2.15(br d,J＝5.27Hz,1H),1.65(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:516(M+1)(化合物7)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.17(s,1H)，7.97-8.02(m,2H),7.89-7.83(m,2H)7.64(s,1H),7.16(dd,J＝9.03,2.01Hz,1H),5.09(br s,1H),4.75(br s,1H),4.48(dd,J＝10.16,6.15Hz,1H),4.39-4.31(m,2H),4.00–3.86(m,1H)，2.51(br s,1H)，1.63(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:516(M+1)(化合物8)。
实施例8化合物9的合成
Figure BDA0003199560560000391
1)化合物9-2的合成
Figure BDA0003199560560000392
将化合物9-1(2.00g,9.26mmol)，原乙酸三乙酯(3.00g,25.00mmol)和氨甲醇(20mL)(15％wt.)的混合物加入到闷罐中，该混合物在110℃搅拌4小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经经甲醇(30mL)打浆，过滤，得到白色固体，滤液减压浓缩经甲醇(15mL)再次打浆并过滤得到白色固体。两批白色固体合并得到化合物9-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.38(br s,1H),8.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.91(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),2.34(s,3H)。
2)化合物9-3的合成
Figure BDA0003199560560000393
向20mL的微波管中加入化合物9-2(600mg,2.51mmol)，化合物1-4(388mg,3.76mmol)，碳酸钾(867mg,6.28mmol)，氯化亚铜(50mg,502.00μmol)，2-乙酰基环己酮(70mg,502.00μmol)，DMF(7mL)和水(350μL)。所得混合物130℃下微波反应1小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩干。将浓缩残留物溶于水(50mL)中，用二氯甲烷(30mL×3)洗涤。向所得水相中加入浓盐酸(1.5mL)使水相显酸性(pH约为6)，然后将水相减压浓缩。浓缩残留经二氯甲烷/甲醇(30mL/30mL)在29℃条件下打浆2分钟后，过滤并减压浓缩得到化合物9-3。LCMS(ESI)m/z:262(M+1)。
3)化合物9-4的合成
Figure BDA0003199560560000394
将化合物9-3(1.18g,2.58mmol)溶到无水甲醇(20mL)中，0℃下滴加二氯亚砜(3.28g,27.58mmol,2.00mL)，所得混合物加热到50℃搅拌18小时。将反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。浓缩残留物经二氯甲烷/乙酸乙酯(10mL/10mL)29℃打浆0.5小时后过滤，得到滤饼为化合物9-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.94(s,1H),7.52-7.50(d,J＝9.2Hz,1H),7.30-7.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.06-7.04(m,1H),4.45(s,1H),3.76(s,3H),2.52(s,3H),1.65(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:276(M+1)。
4)化合物9-5的合成
Figure BDA0003199560560000401
将化合物9-4(300mg,933.89μmol)和化合物1-7(864mg,3.79mmol)溶于DMF(1.5mL)和甲苯(6mL)中，所得混合物加热到120℃搅拌18小时。将反应液减压浓缩干。浓缩残留经层析制备板纯化得到化合物9-5。LCMS(ESI)m/z:472(M+1)。
5)化合物9的合成
Figure BDA0003199560560000402
将化合物9-5(130mg,275.74μmol)和2-溴乙醇(83mg,661.78μmol)，碳酸钾(100mg,722.44μmol)的DMF(3mL)悬浊液，在29℃搅拌67小时。反应液直接过滤。滤液经制备HPLC分离纯化得到化合物9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.96-7.92(m,3H),7.91-7.80(dd,J＝45.6Hz,1H),7.65-7.64(dd,J＝2.8Hz,1H),4.721-4.71(m,2H),4.70(s,2H),2.69(s,3H),1.59(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:516(M+1)。
实施例9化合物10的合成
Figure BDA0003199560560000403
1)化合物10-2的合成
Figure BDA0003199560560000404
将化合物10-1(20.00g,128.92mmol)溶到二氯甲烷(200mL)中，加入NBS(22.95g,128.92mmol)。所得的混合物在20℃下搅拌2小时。将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(75mL×3)，将得到的滤饼减压干燥得到化合物10-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.66-7.61(m,1H),7.52(dd,J＝2.3,10.8Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:234(M+1)。
2)化合物10-3的合成
Figure BDA0003199560560000405
向化合物10-2(30.96g,132.30mmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(70.42g,185.22mmol)和三乙胺(26.77g,264.60mmol)的DMF(500mL)溶液中加入氨水(51.52g,396.90mmol)(纯度：27％)，在20℃下搅拌4小时。反应液加2000mL水搅拌1小时，过滤，滤饼用水(50mL×3)洗涤，将得到的白色固体在红外干燥箱中烘干。滤液经二氯甲烷(100mL×3)萃取，所得有机相减压浓缩，浓缩残留物加水(500mL)在20℃下打浆20分钟，过滤，滤饼在红外干燥箱中烘干。将两次烘干的白色固体合并得到化合物10-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.35(br d,J＝7.0Hz,1H),7.18-7.08(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:235(M+3)。
3)化合物10-4的合成
Figure BDA0003199560560000411
向化合物10-3(14.30g,61.36mmol)的氯仿(200mL)悬浊液中加丙酰氯(28.39g,306.80mmol)，所得混合物在70℃下搅拌16小时。将反应液冷却至15℃并加甲醇(5mL)，然后减压浓缩干。浓缩残留物加饱和碳酸氢钠(100mL)溶解，二氯甲烷/甲醇(10/1,200mL×3)萃取，合并有机相加饱和食盐水(100mL)洗涤，后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。浓缩残留物在15℃下经乙酸乙酯(100mL)打浆30分钟，过滤，滤饼经乙酸乙酯(10mL×3)洗涤后放入红外干燥箱中烘干得到化合物10-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.00(br d,J＝1.3Hz,1H),7.57-7.48(m,1H),2.95(s,1H),2.62(q,J＝7.5Hz,2H),1.33-1.22(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:273(M+3)。
4)化合物10-5的合成
Figure BDA0003199560560000412
向30mL的微波管中分别加入化合物10-4(1.50g,5.53mmol)，化合物1-4(855mg,8.30mmol)，氯化亚铜(220mg,2.22mmol)，2-乙酰基环己酮(310mg,2.22mmol)，碳酸钾(1.91g,13.83mmol)，DMF(10mL)和水(500μL)，所得混合物在130℃下微波反应80分钟。反应液过滤，滤饼用DMF(10mL×3)洗涤。所得水相用稀盐酸(2mol/L)酸化至pH约为6。水相减压浓缩至干，浓缩残留物在15℃下经二氯甲烷/甲醇(10/1,30mL)打浆2分钟，过滤，滤液减压浓缩得到化合物10-5。LCMS(ESI)m/z:294(M+1)。
5)化合物10-6的合成
Figure BDA0003199560560000413
在0℃下,将二氯亚砜(29.94g,251.64mmol)滴加到化合物10-5(7.30g,24.89mmol)的甲醇(80mL)溶液中。滴加完毕后，将所得混合物加热到50℃搅拌18小时。将反应液冷却至15℃，减压浓缩干。浓缩残留物加饱和碳酸氢钠溶液(40mL)溶解，二氯甲烷/甲醇(10/1，60mL×4)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。浓缩残留物经硅胶柱纯化得到化合物10-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.01(d,J＝2.5Hz,1H),6.72(dd,J＝2.5,12.3Hz,1H),3.68(s,3H),2.72(q,J＝7.6Hz,2H),1.56(s,6H),1.36-1.31(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:308(M+1)。
6)化合物10-7的合成
Figure BDA0003199560560000414
在氮气保护下将化合物10-6(2.10g,6.83mmol)和化合物1-7(6.23g,27.32mmol)溶于DMF(5mL)和甲苯(50mL)中，所得的混合物加热至120℃搅拌18小时。将反应液减压浓缩干。浓缩残留物经硅胶柱纯化得到化合物10-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.99-7.93(m,2H),7.78(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(dd,J＝2.1,9.9Hz,1H),2.86-2.77(m,3H),1.59(s,6H),1.44-1.33(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:504(M+1)。
7)化合物10的合成
Figure BDA0003199560560000421
在氮气保护条件下将化合物10-7(1.32g,2.62mmol)，2-溴乙醇(4.10g,32.75mmol)，碳酸钾(1.45g,10.48mmol)和DMF(50mL)的悬浊液在40℃下搅拌78小时。反应液直接过滤。滤液经制备HPLC和制备层析分离纯化化合物10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.78(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.39(dd,J＝2.1,9.9Hz,1H),4.76-4.71(m,2H),4.03(br d,J＝3.8Hz,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.72(br s,1H),1.60(s,6H),1.35(t,J＝7.7Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:548(M+1)。
实施例10化合物11的合成
Figure BDA0003199560560000422
1)化合物11-2的合成
Figure BDA0003199560560000423
在20℃，将环丙基甲酰氯(8.55g,81.84mmol)滴加到化合物11-1(4.40g,20.46mmol)的氯仿(100mL)溶液中。该反应液升温至65℃反应12小时。反应液冷却至室温，浓缩得到化合物11-2。LCMS(ESI)m/z:285(M+3)。
2)化合物11-3的合成
Figure BDA0003199560560000424
在20℃，将甲醇钠(4.12g,76.28mmol)加到化合物11-2(5.40g,19.07mmol)的甲醇(100mL)中。该反应液20℃反应12小时。反应液冷却至室温，浓缩得到粗品。粗品加水(100mL)，1M盐酸水溶液中和至pH＝7，有大量灰色固体析出。过滤，收集滤饼烘干得到化合物11-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.09(d,J＝2.26Hz,1H)，7.68(d,J＝2.26Hz,1H)，7.41(d,J＝8.78Hz,1H)，7.24(dd,J＝8.78,2.26Hz,1H)，2.00-1.86(m,1H)，1.13-0.97(m,4H)；LCMS(ESI)m/z:267(M+3)。
3)化合物11-4的合成
Figure BDA0003199560560000425
向化合物11-3(1.50g,5.66mmol)和二氯亚砜(20mL)溶液中滴加DMF(414mg,5.66mmol)，在80℃下搅拌3小时。将反应液减压浓缩干，加乙二醇(20mL)溶解并加入三乙胺(344mg,3.40mmol)，在80℃继续搅拌1小时。将反应液冷却至20℃，向所得混合物中加二氯甲烷(80mL)，用水(50mL×3)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。浓缩残留物经硅胶柱纯化得到化合物11-4。LCMS(ESI)m/z:309(M+1)。
4)化合物11-5的合成
Figure BDA0003199560560000431
向化合物11-4(280mg,905.68μmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加三乙胺(275mg,2.72mmol)，4-二甲氨基吡啶(22mg,181.14μmol)和diBoc(495mg,2.27mmol)，所得混合物在15℃下搅拌17小时。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)稀释，向所得混合物加入水(20ml)，再滴加2mol/L的稀盐酸(5滴)，洗涤三次，有机相经饱和碳酸钠溶液(20mL)洗涤，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物11-5。LCMS(ESI)m/z:411(M+3)。
5)化合物11-6的合成
Figure BDA0003199560560000432
向10mL的微波管中加入化合物11-5(250mg,610.84μmol)，化合物1-4(95mg,916.27μmol)，碳酸钾(338mg,2.44mmol)，氯化亚铜(12mg,122.17μmol)，2-乙酰基环己酮(17mg,122.17μmol)，DMF(5mL)和水(0.1mL)。所得混合物在130℃下微波反应1小时。将反应液过滤，滤饼经DMF(5mL×2)洗涤，滤液减压浓缩干，浓缩残留物在15℃下经二氯甲烷(20mL)打浆2分钟，过滤，滤液减压浓缩得到化合物11-6。LCMS(ESI)m/z:432(M+1)。
6)化合物11-7的合成
Figure BDA0003199560560000433
向化合物11-6(500mg,1.16mmol)的二氯甲烷(5mL)和甲醇(500μL)溶液中滴加TMSCHN2正己烷溶液(2M,1.74mL,3.48mmol)。所得混合物在20℃下搅拌1.5小时。反应液减压浓缩干。浓缩残留物经制备层析板纯化得到化合物11-7。LCMS(ESI)m/z:446(M+1)。
7)化合物11-8的合成
Figure BDA0003199560560000434
化合物11-7(85mg,190.79μmol)和化合物1-7(131mg,572.38μmol)溶解到DMF(500μL)和甲苯(3mL)中。所得混合物在氮气保护下120℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，然后减压浓缩。浓缩残留物经制备层析板纯化得到化合物11-8。LCMS(ESI)m/z:642(M+1)。
8)化合物11的合成
Figure BDA0003199560560000435
将三氟乙酸(2mL)加到化合物11-8(50mg，77.92μmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，然后在15℃搅拌3小时。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释，分别用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×3)、水(20mL)洗涤，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC纯化得到化合物11。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.02–7.97(m,1H)，7.95-7.88(m,3H)，7.79(dd,J＝8.28,1.76Hz,1H)，7.59(dd,J＝8.91,2.38Hz,1H)，4.66-4.62(m,2H)，4.00(br s,2H)，2.52(br s,1H)，2.26-2.17(m,1H)，1.58(s,6H)，1.19-1.12(m,2H)，1.09-1.01(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:542(M+1)。
实施例11化合物12的合成
Figure BDA0003199560560000441
1)化合物12-1的合成
Figure BDA0003199560560000442
在室温(10℃)，将对甲基苯磺酸(218mg,1.40mmol)和化合物11-1(3.00g,13.95mmol)加到原甲酸三甲酯(29.10g,274.22mmol)中。该反应液升温至110℃反应1小时。反应液冷却至室温，直接浓缩得到化合物12-1。LCMS(ESI)m/z:225(M+1)。
2)化合物12-2的合成
Figure BDA0003199560560000443
在20℃，将DMF(578mg,7.90mmol)加到化合物12-1(2.00g,8.89mmol)的二氯亚砜溶液(10mL)中。该反应液升温至80℃反应2小时，然后浓缩。将得到的黄色固体溶于乙二醇(10mL)，加入三乙胺(4.00g,39.50mmol)，在80℃搅拌1小时。反应液加水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物12-2。LCMS(ESI)m/z:269(M+1)。
3)化合物12-3的合成
Figure BDA0003199560560000444
向化合物12-2(4.00g,14.86mmol)和4-二甲氨基吡啶(363mg,2.97mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加三乙胺(4.51g,44.58mmol)和diBoc(8.10g,37.15mmol)。所得混合物在15℃下搅拌3小时。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)稀释，所得混合物用稀盐酸(30mL×4)洗涤(稀盐酸由2mol/L的稀盐酸(4mL)加水(120mL)稀释得到的)。有机相经饱和碳酸钠溶液(30mL)洗涤，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。浓缩残留物经硅胶柱纯化得到化合物12-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.78(s,1H),8.42-8.20(m,1H),7.98-7.75(m,2H),4.80(br d,J＝3.5Hz,2H),4.63-4.45(m,2H),1.50(s,9H)；LCMS(ESI)m/z:369(M+1)。
4)化合物12-4的合成
Figure BDA0003199560560000445
向30mL的微波管中加入化合物12-3(1.00g,2.71mmol)，化合物1-4(419mg,4.07mmol)，碳酸钾(562mg,4.07mmol)，氯化亚铜(107mg,1.08mmol)，2-乙酰基环己酮(152mg,1.08mmol)，DMF(8mL)和水(800μL)。所得混合物在130℃下微波反应40分钟。将反应液过滤，滤饼经DMF(3mL×3)洗涤。向滤液中滴加稀盐酸(2mol/L)，调至pH约为7后减压浓缩至干。浓缩残留物在15℃下经二氯甲烷/甲醇(10/1，20mL)打浆2分钟，过滤，滤液减压浓缩得到化合物12-4。LCMS(ESI)m/z:392(M+1)。
5)化合物12-5的合成
Figure BDA0003199560560000451
参考化合物11-7的合成方法，以化合物12-4为原料制备化合物12-5。LCMS(ESI)m/z:406(M+1)。
6)化合物12-6的合成
Figure BDA0003199560560000452
参考化合物11-8的合成，以化合物12-5为原料制备化合物12-6。LCMS(ESI)m/z:602(M+1)。
7)化合物12的合成
Figure BDA0003199560560000453
参考化合物11的合成，以化合物12-6为原料制备化合物12。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.90(s,1H),8.19(d,J＝2.3Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),8.05-7.99(m,2H),7.88(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.79(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),4.85-4.79(m,2H),4.15-4.08(m,2H),2.74(br s,1H),1.69(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:502(M+1)。
实施例12化合物13的合成
Figure BDA0003199560560000454
1)化合物13-1的合成
Figure BDA0003199560560000455
向化合物10-3(3.00g，12.87mmol)和原甲酸三甲酯(30mL)的溶液中加入对甲苯磺酸(245mg，1.29mmol)。所得白色浑浊液加热到110℃搅拌16小时。反应液减压浓缩得到白色固体。向白色固体中加入乙酸乙酯(50mL)，搅拌30分钟后过滤，所得白色滤饼减压干燥，得到化合物13-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.65(brs,1H),8.19(s,1H),8.07-7.98(m,2H)。
2)化合物13-2的合成
Figure BDA0003199560560000456
向化合物13-1(500mg，2.06mmol)和二氯亚砜(4.92g，41.36mmol，3mL)的混合液中加入DMF(15mg，206.0μmol)，所得反应液加热到80℃搅拌2小时。将反应液减压浓缩，向浓缩残留(淡黄色固体)中加入二氯甲烷(3mL)，乙二醇(1.11g，17.88mmol，1mL)和三乙胺(657mg，6.49mmol，0.9mL)。所得反应液加热到80℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液倒入水(40mL)中，乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物13-2。LCMS(ESI)m/z:289(M+3)。
3)化合物13-3的合成
Figure BDA0003199560560000461
向化合物13-2(630mg，2.19mmol)的二氯甲烷(10mL)混合液中加入diBoc(570mg，2.61mmol，0.6mL)，三乙胺(475mg，4.69mmol，0.65mL)和4-二甲氨基吡啶(27mg，221.00μmol)，所得反应液10℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩，浓缩残留经硅胶柱纯化得到化合物13-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.84(s,1H),8.15(t,J＝1.5Hz,1H),7.68(dd,J＝2.0,9.3Hz,1H),4.86-4.78(m,2H),4.59-4.52(m,2H),1.51(s,9H)。
4)化合物13-4的合成
Figure BDA0003199560560000462
向微波管中加入化合物13-3(300mg，774.79μmol)，化合物1-4(120mg，1.16mmol)，碳酸钾(268mg，1.94mmol)，氯化亚铜(15mg，151.52μmol)，2-乙酰基环己酮(22mg，156.94μmol)，DMF(2mL)和水(0.1mL)。封管，130℃下微波反应40分钟。反应液过滤，乙酸乙酯(20mL)洗涤，滤液减压浓缩。向浓缩残留中加入1M盐酸(pH＝6～7)，乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物13-4。LCMS(ESI)m/z:410(M+1)。
5)化合物13-5的合成
Figure BDA0003199560560000463
向化合物13-4(290mg，708.34μmol)的二氯甲烷(5mL)和甲醇(0.5mL)的溶液中加入TMSCHN2(2M正己烷溶液，1mL)。所得反应液10℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物13-5。LCMS(ESI)m/z:424(M+1)。
6)化合物13-6的合成
Figure BDA0003199560560000464
将化合物13-5(100mg，236.17μmol)，化合物1-7(270mg，1.18mmol)，甲苯(2mL)和DMF(0.5mL)的混合液加热到110℃搅拌16小时。向反应液中补加化合物1-7(270mg，1.18mmol)。反应液110℃下继续搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(2mL)，搅拌30分钟后，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化得到化合物13-6。LCMS(ESI)m/z:620(M+1)。
7)化合物13的合成
Figure BDA0003199560560000465
向化合物13-6(100mg，161.40μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)。所得反应液10℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为7)，二氯甲烷(30mL)萃取。有机相经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，制备型HPLC再纯化，得到化合物13。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.94(s,1H),8.06-7.94(m,3H),7.86(dd,J＝1.9,8.2Hz,1H),7.53(dd,J＝2.1,9.9Hz,1H),4.86-4.76(m,2H),4.17-4.07(m,2H),2.47(br t,J＝5.5Hz,1H),1.69(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:520(M+1)。
实施例13化合物14的合成
Figure BDA0003199560560000471
1)化合物14-2的合成
Figure BDA0003199560560000472
向化合物14-1(50mg，222.18μmol)和无水甲苯(1mL)的混合液中加入三氯氧磷(182mg，1.18mmol，0.11mL)和N,N-二异丙基乙胺(29mg，224.40μmol)。所得反应液10℃下搅拌0.5小时后，加热到110℃下搅拌5小时。反应液减压浓缩，向浓缩残留中加入乙二醇(138mg，2.22mmol)和三乙胺(73mg，722.08μmol，0.1mL)。所得混合液110℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩。向浓缩残留中加入二氯甲烷(20mL)稀释，水(10mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到化合物14-2。LCMS(ESI)m/z:269(M+1)。
2)化合物14-3的合成
Figure BDA0003199560560000473
向化合物14-2(30mg，111.49μmol)的二氯甲烷(1mL)混合液中加入diBoc(30mg，137.46μmol)，三乙胺(23mg，227.30μmol)和4-二甲氨基吡啶(2mg，16.37μmol)。所得反应液10℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物14-3。LCMS(ESI)m/z:391(M+23)。
3)化合物14-4的合成
Figure BDA0003199560560000474
向微波管中加入化合物14-3(20mg，54.17μmol)，化合物1-4(9mg，87.28μmol)，碳酸钾(20mg，144.63μmol)，氯化亚铜(2mg，20.20μmol)，2-乙酰基环己酮(2mg，14.27μmol)，DMF(1mL)和水(0.05mL)。封管，130℃下微波反应30分钟。反应液过滤，乙酸乙酯(10mL)洗涤，滤液减压浓缩。向浓缩残留中加入1N盐酸(pH 6～7)，乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物14-4。LCMS(ESI)m/z:392(M+1)。
4)化合物14-5的合成
Figure BDA0003199560560000475
向化合物14-4(25mg，63.87μmol)的二氯甲烷(1mL)和甲醇(0.1mL)的溶液中加入TMSCHN2(2M正己烷溶液，0.1mL)。所得反应液10℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物14-5。LCMS(ESI)m/z:428(M+23)。
5)化合物14-6的合成
Figure BDA0003199560560000481
将化合物14-5(10mg，24.66μmol)，化合物1-7(28mg，122.81μmol)，甲苯(1mL)和DMF(0.2mL)的混合液加热到110℃搅拌16小时。向反应液中补加化合物1-7(28mg，122.81μmol)，反应液110℃下继续搅拌8小时。向反应液中加入甲醇(1mL)，搅拌30分钟后，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物14-6。LCMS(ESI)m/z:624(M+23)。
6)化合物14的合成
Figure BDA0003199560560000482
向化合物14-6(10mg，16.62μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.1mL)。所得反应液15℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为8)，二氯甲烷(10mL)萃取。有机相经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.33(s,1H),8.04-7.96(m,3H),7.90-7.83(m,2H),7.76(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),4.76-4.65(m,2H),4.14-4.02(m,2H),2.67(br s,1H),1.67(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:502(M+1)。
实施例14化合物15的合成
Figure BDA0003199560560000483
1)化合物15-1的合成
Figure BDA0003199560560000484
在室温(10℃)，将O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(7.82g,20.55mmol)加到化合物11-1(3.40g,15.81mmol)和2,2-二氟乙酸(3.04g,31.62mmol)，三乙胺(4.80g,47.43mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。该反应液在10℃反应12小时。反应液直接浓缩得到粗品。粗品经快速过柱仪纯化得到化合物15-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 12.72(br s,1H)，8.34(br d,J＝8.78Hz,1H)，8.05(br s,1H)，7.87(br s,1H)，7.41(br d,J＝9.03Hz,1H)，6.57(br s,1H)，6.01-5.65(m,1H)。
2)化合物15-2的合成
Figure BDA0003199560560000485
在室温(10℃)，将甲醇钠(1.77g,32.76mmol)加到化合物15-1(3.20g,10.92mmol)的甲醇(10mL)溶液中。该反应液在30℃反应12小时。反应液冷却至室温，浓缩得到粗品。粗品经快速过柱仪纯化得到化合物15-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 12.69(br s,1H),8.28(s,1H),7.75(br d,J＝8.78Hz,1H),7.52(d,J＝8.53Hz,1H),6.51-6.18(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:277(M+3)。
3)化合物15-3的合成
Figure BDA0003199560560000491
参考化合物11-4的合成，以化合物15-2为原料制备化合物15-3。LCMS(ESI)m/z:321(M+3)。
4)化合物15-4的合成
Figure BDA0003199560560000492
参考化合物11-5的合成，以化合物15-3为原料制备化合物15-4。LCMS(ESI)m/z:419(M+1)。
5)化合物15-5的合成
Figure BDA0003199560560000493
参考化合物11-6的合成，以化合物15-4为原料制备化合物15-5。LCMS(ESI)m/z:442(M+1)。
6)化合物15-6的合成
Figure BDA0003199560560000494
参考化合物11-7的合成，以化合物15-5为原料制备化合物15-6。LCMS(ESI)m/z:456(M+1)。
7)化合物15-7的合成
Figure BDA0003199560560000495
参考化合物11-8的合成，以化合物15-6为原料制备化合物15-7。LCMS(ESI)m/z:652(M+1)。
8)化合物15的合成
Figure BDA0003199560560000496
参考化合物11的合成，以化合物15-7为原料制备化合物15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.26-8.20(m,2H),8.06-8.00(m,2H),7.91-7.83(m,2H),6.85-6.52(m,1H),4.92-4.87(m,2H),4.15(br d,J＝3.8Hz,2H),2.40(br s,1H),1.70(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:552(M+1)。
实施例15化合物16的合成
Figure BDA0003199560560000501
1)化合物16-1的合成
Figure BDA0003199560560000502
向化合物11-1(10g,46.50mmol)的四氢呋喃(100mL)悬浊液中加入CDI(11.31g,69.75mmol)，所得混合物在75℃下搅拌18小时。将反应液冷却至室温，有固体析出，过滤，滤饼用四氢呋喃(10mL×3)洗涤，滤饼减压浓缩干到化合物16-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.47-11.16(m,2H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H)。
2)化合物16-2的合成
Figure BDA0003199560560000503
向化合物16-1(7.3g,30.29mmol)的三氯氧磷(100mL)溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(5.87g,45.43mmol)。所得混合物在110℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温加二氯甲烷(400mL)稀释，在搅拌下缓慢加入水(500mL)水中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL×3)洗涤，合并有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物16-2。LCMS(ESI)m/z:279(M+3)。
3)化合物16-3的合成
Figure BDA0003199560560000504
将氢化钠(173mg,4.32mmol,60％纯度)加到化合物16-2(1g,3.60mmol)和乙二醇(268mg,4.32mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中。该混合物10℃搅拌1小时。反应液用水(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物16-3。LCMS(ESI)m/z:305(M+3)。
4)化合物16-4的合成
Figure BDA0003199560560000505
在10℃，将三乙胺(1.10g,10.87mmol)加到化合物16-3(1.1g,3.62mmol)和diBoc(1.19g,5.44mmol)，4-二甲氨基吡啶(88.55mg,724.78μmol)的二氯甲烷(20mL)中。该反应液在10℃反应1小时。反应液分别用1M稀盐酸(20mL)，水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物16-4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.23(d,J＝2.26Hz,1H),7.66(d,J＝9.03Hz,1H),7.85(dd,J＝8.78,2.26Hz,1H),4.75(dt,J＝4.27,2.38Hz,2H),4.48(dt,J＝4.20,2.29Hz,2H),1.44(s,9H)。
5)化合物16-5的合成
Figure BDA0003199560560000511
在10℃，将甲胺四氢呋喃溶液(2.0M,2.5mL)加到化合16-4(1g,2.48mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中。该反应液在80℃微波反应0.5小时。反应液直接浓缩得到粗品。粗品经快速过柱仪纯化得到化合物16-5。LCMS(ESI)m/z:400(M+3)。
6)化合物16-6的合成
Figure BDA0003199560560000512
参考化合物11-6的合成，以化合物16-5为原料制备化合物16-6。LCMS(ESI)m/z:421(M+1)。
7)化合物16-7的合成
Figure BDA0003199560560000513
参考化合物11-7的合成，以化合物16-6为原料制备化合物16-7。LCMS(ESI)m/z:435(M+1)。
8)化合物16-8的合成
Figure BDA0003199560560000514
参考化合物11-8的合成，以化合物16-7为原料制备化合物16-8。LCMS(ESI)m/z:631(M+1)。
9)化合物16的合成
Figure BDA0003199560560000515
参考化合物11的合成，以化合物16-8为原料制备化合物16。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.99-7.87(m,2H)，7.85-7.74(m,2H)，7.58(br d,J＝8.03Hz,1H)，7.42(dd,J＝8.78,2.26Hz,1H)，4.59(br s,2H)，4.09-3.85(m,2H)，3.08-2.98(m,3H)，1.56(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:531(M+1)。
实施例16化合物17的合成
Figure BDA0003199560560000516
1)化合物17-1的合成
Figure BDA0003199560560000521
在20℃，将丙酰氯(12.91g,139.50mmol)加到化合物11-1(10.00g,46.50mmol)的氯仿(200mL)中。该反应液升温至70℃反应12小时。反应液冷却至室温,浓缩得到粗品。粗品经乙酸乙酯(100mL)25℃搅拌0.5小时，过滤，收集的滤饼烘箱烘干得到化合物17-1。LCMS(ESI)m/z:253(M+1)。
2)化合物17-2的合成
Figure BDA0003199560560000522
向化合物17-1(1.00g，3.95mmol)，碳酸钾(1.36g，9.88mmol)，苄基三乙基氯化铵(90mg，395.00μmol)和乙二醇二甲醚(20mL)的混合液中加入2-溴乙醇(1.24g，9.88mmol，0.7mL)。所得反应混合液加热到90℃搅拌16小时。向反应液中补加2-溴乙醇(1.24g，9.88mmol，0.7mL)和苄基三乙基氯化铵(135mg，592.70μmol)。所得反应混合液加热到90℃搅拌16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物17-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),4.80-4.72(m,2H),4.08(br d,J＝3.5Hz,2H),3.31(br s,1H),2.96(q,J＝7.5Hz,2H),1.40(t,J＝7.7Hz,3H)。
3)化合物17-3的合成
Figure BDA0003199560560000523
向化合物17-2(200mg，673.06μmol)的二氯甲烷(4mL)混合液中加入diBoc(171mg，783.51μmol)，三乙胺(139mg，1.37mmol，0.19mL)和4-二甲氨基吡啶(10mg，81.85μmol)。所得反应液10℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物17-3。LCMS(ESI)m/z:397(M+1)。
4)化合物17-4的合成
Figure BDA0003199560560000524
将化合物17-3(130mg，327.24μmol)，Boc-NH2(50mg，426.80μmol)，碳酸铯(266mg，816.40μmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(20mg，34.78μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(20mg，34.56μmol)和甲苯(2mL)的混合物加入到微波管中，120℃下微波反应0.5小时。反应液经硅藻土过滤，滤液经乙酸乙酯(30mL)稀释，水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物17-4。LCMS(ESI)m/z:434(M+1)。
5)化合物17-5的合成
Figure BDA0003199560560000525
向化合物17-4(85mg，196.08μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.2mL)。所得反应液15℃下搅拌12小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为8)，二氯甲烷(20mL)萃取。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的黄色油状物(64mg，194.37μmol)在四氢呋喃(2mL)和水(0.5mL)的溶液中加入氢氧化锂(82mg，1.95mmol)。所得反应液15℃下搅拌16小时。反应液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物17-5。LCMS(ESI)m/z:234(M+1)。
6)化合物17-6的合成
Figure BDA0003199560560000531
向化合物17-5(20mg，85.74μmol)，环丁酮(36mg，513.63μmol)，硫酸钠(50mg，352.01μmol)和四氢呋喃(2mL)的混合液中加入三甲基硅氰(25mg，252.00μmol)和氯化锌(4mg，29.32μmol)。所得反应液10℃下搅拌19小时。向反应液中加入亚硫酸钠水溶液(5mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物17-6。LCMS(ESI)m/z:313(M+1)。
7)化合物17-7的合成
Figure BDA0003199560560000532
向化合物17-6(30mg，96.04μmol)的二氯甲烷(1mL)混合液中加入diBoc(23mg，105.39μmol)，三乙胺(20mg，197.65μmol)和4-二甲氨基吡啶(2mg，16.37μmol)。所得反应液10℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物17-7。LCMS(ESI)m/z:413(M+1)。
8)化合物17-8的合成
Figure BDA0003199560560000533
将化合物17-7(20mg，48.49μmol)，化合物1-7(28mg，122.70μmol)，甲苯(1mL)和DMF(0.2mL)的混合液加热到110℃搅拌16小时。向反应液中补加化合物1-7(54mg，236.64μmol)，所得反应液110℃下继续搅拌4小时。向反应液中加入甲醇(1mL)，搅拌30分钟后，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物17-8。LCMS(ESI)m/z:642(M+1)。
9)化合物17的合成
Figure BDA0003199560560000534
向化合物17-8(30mg，46.75μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.2mL)。所得反应液10℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为8)，二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物17。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.09(d,J＝2.3Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝3.1,5.1Hz,2H),7.80(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.64(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),4.77-4.69(m,2H),4.07-3.98(m,2H),3.12-2.81(m,3H),2.73-2.62(m,2H),2.59-2.46(m,2H),2.26-2.13(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.38-1.33(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:542(M+1)。
实施例17化合物18的合成
Figure BDA0003199560560000541
1)化合物18-1的合成
Figure BDA0003199560560000542
参考化合物11-2的合成，以化合物10-3为原料制备化合物18-1。LCMS(ESI)m/z:301(M+1)。
2)化合物18-2的合成
Figure BDA0003199560560000543
向化合物18-1(8.1g,26.90mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,81mL)。所得混合物在30℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温并减压浓缩干。浓缩残留物加水(40mL)溶解，并加稀盐酸(2mol/L)调节pH约为7，有白色的固体析出。将悬浊液过滤，滤饼用水(10mL×2)洗涤，所得滤饼在红外干燥箱中烘干得到化合物18-2。LCMS(ESI)m/z:285(M+3)。
3)化合物18-3的合成
Figure BDA0003199560560000544
参考化合物11-4的合成，以化合物18-2为原料制备化合物18-3。LCMS(ESI)m/z:329(M+3)。
4)化合物18-4的合成
Figure BDA0003199560560000545
参考化合物11-5的合成，以化合物18-3为原料制备化合物18-4。LCMS(ESI)m/z:429(M+3)。
5)化合物18-5的合成
Figure BDA0003199560560000546
参考化合物11-6的合成，以化合物18-4为原料制备化合物18-5。LCMS(ESI)m/z:450(M+1)。
6)化合物18-6的合成
Figure BDA0003199560560000551
参考化合物11-7的合成，以化合物18-5为原料制备化合物18-6。LCMS(ESI)m/z:464(M+1)。
7)化合物18-7的合成
Figure BDA0003199560560000552
参考化合物11-8的合成，以化合物18-6为原料制备化合物18-7。LCMS(ESI)m/z:660(M+1)。
8)化合物18的合成
Figure BDA0003199560560000553
参考化合物11的合成，以化合物18-7为原料制备化合物18。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05-7.96(m,2H),7.90-7.84(m,2H),7.44(dd,J＝2.3,10.0Hz,1H),4.77-4.70(m,2H),4.10(br s,2H),2.44-2.36(m,1H),2.32(br s,1H),1.68(s,6H),1.31-1.24(m,2H),1.21-1.13(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:560(M+1)。
实施例18化合物19的合成
Figure BDA0003199560560000554
1)化合物19-1的合成
Figure BDA0003199560560000555
向化合物10-3(10g，42.44mmol)和原丙酸三乙酯(60mL)的混浊液中加入对甲苯磺酸(1g，5.26mmol)。所得浑浊液加热到120℃搅拌32小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物19-1。LCMS(ESI)m/z:271(M+1)。
2)化合物19-2的合成
Figure BDA0003199560560000556
向化合物19-1(1g，3.69mmol)和三氯氧磷(19.3g，125.87mmol，11.7mL)的混合液中加入DMF(742mg，5.74mmol，1mL)。所得反应液加热到110℃搅拌4小时。反应液减压浓缩，二氯甲烷(100mL)稀释后，缓慢倒入水(80mL)中。二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液(pH约7)和饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物19-2。LCMS(ESI)m/z:289(M+1)。
3)化合物19-3的合成
Figure BDA0003199560560000561
将氢化钠(166mg,4.14mmol,60％纯度)加到化合物19-2(1g,3.45mmol)和四氢吡喃-4-醇(423mg,4.14mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。该混合物13℃搅拌1小时。继续在10℃搅拌12小时。补加四氢吡喃-4-醇(176mg,1.73mmol)和氢化钠(69mg,1.73mmol,60％纯度)，继续14℃搅拌12小时。反应液用水(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经快速过柱仪纯化得到化合物19-3。LCMS(ESI)m/z:355(M+1)。
4)化合物19-4的合成
Figure BDA0003199560560000562
参考化合物11-6的合成，以化合物19-3为原料制备化合物19-4。LCMS(ESI)m/z:378(M+1)。
5)化合物19-5的合成
Figure BDA0003199560560000563
参考化合物11-7的合成，以化合物19-4为原料制备化合物19-5。LCMS(ESI)m/z:392(M+1)。
6)化合物19的合成
Figure BDA0003199560560000564
参考化合物11-8的合成，以化合物19-5为原料制备化合物19。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.06-7.98(m,2H),7.92-7.83(m,2H),7.47(dd,J＝10.04,2.26Hz,1H),5.66(tt,J＝8.63,4.30Hz,1H),4.06(dt,J＝11.80,4.52Hz,2H),3.70(ddd,J＝11.86,9.10,2.89Hz,2H),3.06(q,J＝7.70Hz,2H)，2.26-2.16(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.69(s,6H),1.43(t,J＝7.53Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:588(M+1)。
实施例19化合物20的合成
Figure BDA0003199560560000565
1)化合物20-1的合成
Figure BDA0003199560560000571
向化合物19-2(1g，3.45mmol)和乙二醇(266mg，4.29mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢化钠(170mg，4.25mmol，60％)。所得反应液10℃下搅拌6小时。反应液经饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，二氯甲烷(100mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物20-1。LCMS(ESI)m/z:315(M+1)。
2)化合物20-2的合成
Figure BDA0003199560560000572
向化合物20-1(1g，3.17mmol)的二氯甲烷(10mL)混合液中加入diBoc(835mg，3.83mmol)，三乙胺(654mg，6.47mmol，0.9mL)和4-二甲氨基吡啶(46mg，376.53μmol)。所得反应液10℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物20-2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.12-8.06(m,1H),7.62(dd,J＝2.0,9.5Hz,1H),4.84-4.76(m,2H),4.58-4.51(m,2H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),1.51(s,9H),1.39(t,J＝7.7Hz,3H)。
3)化合物20-3的合成
Figure BDA0003199560560000573
将化合物20-2(800mg，1.93mmol)，Boc-NH2(339mg，2.89mmol)，碳酸铯(1.57g，4.82mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(111mg，193.04μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(112mg，193.56μmol)和甲苯(10mL)的混合物加入到微波管中，120℃下微波反应0.5小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物20-3。LCMS(ESI)m/z:452(M+1)。
4)化合物20-4的合成
Figure BDA0003199560560000574
向化合物20-3(750mg，1.66mmol)的无水二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。所得反应液10℃下搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为7)，二氯甲烷(30mL)萃取。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的黄色油状物(430mg，1.24mmol)在四氢呋喃(6mL)和水(1.5mL)的溶液中加入氢氧化锂(520mg，12.39mmol)。所得反应液10℃下搅拌3小时。反应液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物20-4。LCMS(ESI)m/z:252(M+1)。
5)化合物20-5的合成
Figure BDA0003199560560000575
向化合物20-4(200mg，796.00μmol)，环丁酮(334mg，4.77mmol)，硫酸钠(453mg，3.19mmol)和四氢呋喃(5mL)的混合液中加入三甲基硅氰(232mg，2.34mmol)和氯化锌(33mg，241.98μmol)。所得反应液10℃下搅拌16小时。向反应液中加入亚硫酸钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物20-5。LCMS(ESI)m/z:331(M+1)。
6)化合物20-6的合成
Figure BDA0003199560560000581
向化合物20-5(300mg，908.11μmol)的二氯甲烷(4mL)混合液中加入diBoc(237mg，1.09mmol)，三乙胺(189mg，1.87mmol)和4-二甲氨基吡啶(12mg，98.23μmol)。所得反应液10℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物20-6。LCMS(ESI)m/z:431(M+1)。
7)化合物20-7的合成
Figure BDA0003199560560000582
将化合物20-6(80mg，185.84μmol)，化合物1-7(170mg，744.98μmol)，甲苯(2mL)和DMF(0.5mL)的混合液加热到110℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(1mL)，搅拌30分钟后，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物20-7。LCMS(ESI)m/z:660(M+1)。
8)化合物20的合成
Figure BDA0003199560560000583
向化合物20-7(70mg，106.12μmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)。所得反应液10℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为8)，二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备HPLC纯化，得到化合物20。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.98-7.86(m,3H),7.79(br d,J＝8.0Hz,1H),7.40(br d,J＝9.8Hz,1H),4.79-4.68(m,2H),4.03(br s,2H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),2.76-2.60(m,3H),2.59-2.46(m,2H),2.30-2.14(m,1H),1.52(brs,1H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:560(M+1)。
实施例20化合物21的合成
Figure BDA0003199560560000584
1)化合物21-1的合成
Figure BDA0003199560560000585
在室温(10℃)，将O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(10.61g,27.89mmol)加到化合物10-3(5g,21.46mmol)和2,2-二氟乙酸(6.18g,64.37mmol)，三乙胺(8.68g,85.82mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。该反应液在10℃反应13小时。浓缩得到粗品。粗品经快速过柱仪纯化得到化合物21-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm12.90(br s,1H)，7.79(s,1H)，7.38-7.29(m,1H)，6.50-5.96(m,1H)。
2)化合物21-2的合成
Figure BDA0003199560560000591
参考化合物11-4的合成，以化合物21-1为原料制备化合物21-2。LCMS(ESI)m/z:337(M+1)。
3)化合物21-3的合成
Figure BDA0003199560560000592
参考化合物11-5的合成，以化合物21-2为原料制备化合物21-3。LCMS(ESI)m/z:439(M+3)。
4)化合物21-4的合成
Figure BDA0003199560560000593
将化合物21-3(1.5g,3.43mmol)和化合物1-4(531mg,5.15mmol)，氯化亚铜(34mg,343.09μmol)，2-乙酰基环己酮(48mg,343.09μmol)，碳酸钾(948mg,6.86mmol)置于装有DMF(15mL)和水(1.5mL)的微波管中。氮气鼓吹1分钟后在130℃微波反应20分钟。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼DMF(5mL×2)洗涤。合并滤液，用2M稀盐酸水溶液酸化至pH＝6～7，浓缩。得到的油状物加入到二氯甲烷/甲醇(30mL/3mL)中室温(20℃)搅拌10分钟,过滤除去不溶物。滤液浓缩得到化合物21-4和化合物21-4A的混合物。LCMS(ESI)m/z:360(M+1)；460(M+1)。
5)化合物21-5的合成
Figure BDA0003199560560000594
在0℃，将TMSCHN2的正己烷溶液(2M,5mL)滴加到化合物21-4(2.3g,5.01mmol)(含有化合物21-4A的混合物)的二氯甲烷(20mL)和甲醇(4mL)的溶液中。然后再在10℃搅拌反应2小时。将反应液浓缩得到粗品。粗品经快速过柱仪纯化得到化合物21-5。LCMS(ESI)m/z:374(M+1)。
6)化合物21-6的合成
Figure BDA0003199560560000595
参考化合物11-5的合成，以化合物21-5为原料制备化合物21-6。LCMS(ESI)m/z:474(M+1)。
7)化合物21-7的合成
Figure BDA0003199560560000601
参考化合物11-8的合成，以化合物21-6为原料制备化合物21-7。LCMS(ESI)m/z:670(M+1)。
8)化合物21的合成
Figure BDA0003199560560000602
参考化合物11的合成，以化合物21-7为原料制备化合物21。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.95(s,3H),7.78(dd,J＝8.28,2.01Hz,1H),7.52(dd,J＝9.79,2.01Hz,1H),6.84-6.36(m,1H),4.89-4.75(m,2H),4.17-4.00(m,2H),2.25-2.12(m,1H),1.61(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:570(M+1)。
实施例21化合物22的合成
Figure BDA0003199560560000603
1)化合物22-1的合成
Figure BDA0003199560560000604
将氢化钠(166mg,4.14mmol,60％纯度)加到化合物19-2(1g,3.45mmol)和3-(甲磺酰基)-1-丙醇(573mg,4.14mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。该混合物在16℃搅拌1小时。向反应液加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物22-1。LCMS(ESI)m/z:393(M+3)。
2)化合物22-2的合成
Figure BDA0003199560560000605
参考化合物11-6的合成，以化合物22-1为原料制备化合物22-2。LCMS(ESI)m/z:414(M+1)。
3)化合物22-3的合成
Figure BDA0003199560560000606
参考化合物11-7的合成，以化合物22-2为原料制备化合物22-3。LCMS(ESI)m/z:428(M+1)。
4)化合物22的合成
Figure BDA0003199560560000611
参考化合物11-8的合成，以化合物22-3为原料制备化合物22。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.07-7.99(m,2H),7.94-7.83(m,2H),7.48(dd,J＝10.04,2.26Hz,1H),4.81(t,J＝6.27Hz,2H),3.37-3.23(m,2H),3.07(q,J＝7.53Hz,2H),3.00(s,3H),2.57-2.47(m,2H),1.69(s,6H),1.44(t,J＝7.53Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:624(M+1)。
实施例22化合物23的合成
Figure BDA0003199560560000612
1)化合物23-2的合成
Figure BDA0003199560560000613
将化合物23-1(10g,61.31mmol)溶解到乙腈(50mL)和DMF(50mL)的混合液中，加入NBS(13.79g,61.31mmol)。所得混合物加热至80℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，向反应液中加1mol/L碳酸氢钠溶液(62mL)搅拌5分钟，所得混合液减压浓缩干。浓缩残留物加水(80mL)，用二氯甲烷(100mL×4)萃取，合并有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。在室温下向浓缩残留物中加二氯甲烷(15mL)搅拌5分钟，过滤，滤饼加二氯甲烷(5mL)洗涤，滤饼减压干燥得到化合物23-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.57(br s,1H),8.00(s,1H),7.99-7.97(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:290(M+1)。
2)化合物23-3的合成
Figure BDA0003199560560000614
将DMF(8mL)加入到化合物23-2(8.1g,28.03mmol)的三氯氧磷(21.38g,139.58mmol)溶液中。所得混合物在110℃下搅拌80分钟。将反应液冷却至室温，缓慢滴加到常温搅拌着的水(150mL)中。所得混合物加饱和碳酸氢钠调pH值约为8，用二氯甲烷(40mL×4)萃取，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物23-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.71(d,J＝1.8Hz,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H)。
3)化合物23-4的合成
Figure BDA0003199560560000615
向化合物23-3(7.28g,23.68mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入对甲氧基苄胺(3.25g,23.68mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(2.72g,4.74mmol)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(2.74g,4.74mmol)和叔丁醇钠(3.41g,35.52mmol)。所得混合物氮气置换四次，并在氮气保护下加热到110℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，向反应液中加水(100mL)，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。浓缩残留物经硅胶柱纯化得到化合物23-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.84(d,J＝2.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.13-7.09(m,1H),6.84-6.80(m,2H),4.20(d,J＝5.5Hz,2H),3.73(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:317(M+1)。
4)化合物23-5的合成
Figure BDA0003199560560000621
向化合物23-4(7.1g,22.42mmol)的DMF(100mL)溶液中加入氰化锌(4.16g,35.42mmol)，用氮气置换三次后加入1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(4.53g,4.48mmol)，用氮气置换三次后加入双(二亚苄基丙酮)钯(2.58g,4.48mmol)。所得混合物用氮气置换三次后在氮气保护下加热到150℃搅拌50分钟。将反应液冷却至室温，减压浓缩干。浓缩残留物经硅胶柱纯化得到化合物23-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.09(d,J＝2.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),5.07(br s,1H),4.38(d,J＝5.3Hz,2H),3.83(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:308(M+1)。
5)化合物23-6的合成
Figure BDA0003199560560000622
将化合物23-5(3.4g,11.07mmol)溶解到二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(16mL)的混合液中，所得混合物在10℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩干，浓缩残留物加乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(50mL×3)洗涤。所得有机相加无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至干。浓缩残留物加乙酸乙酯(20mL)在室温下打浆20分钟，过滤，滤饼减压浓缩得到化合物23-6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.29(d,J＝2.5Hz,1H),7.00(s,2H)。
6)化合物23-7的合成
Figure BDA0003199560560000623
将硫光气(1.76g,15.28mmol)滴加到水(50mL)中，在10℃下搅拌30分钟，然后分批加入化合物23-6(1.43g,7.64mmol)，所得混合物在10℃下搅拌5小时。反应液用二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相并加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物23-7。
7)化合物23-8的合成
Figure BDA0003199560560000624
参考化合物11-8的合成，以化合物18-6及化合物23-7为原料制备化合物23-8。LCMS(ESI)m/z:661(M+1)。
8)化合物23的合成
Figure BDA0003199560560000625
参考化合物11的合成，以化合物23-8为原料制备化合物23。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.12(d,J＝2.01Hz,1H),8.39(d,J＝2.26Hz,1H),7.88(s,1H),7.43(dd,J＝9.91,2.13Hz,1H),4.79-4.68(m,2H),4.15-4.05(m,2H),2.45-2.35(m,1H),2.30(t,J＝5.65Hz,1H),1.75-1.73(m,1H),1.70(s,5H),1.31-1.25(m,2H),1.20-1.15(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:561(M+1)。
实施例23化合物24的合成
Figure BDA0003199560560000631
1)化合物24-1的合成
Figure BDA0003199560560000632
向化合物19-2(1g，3.45mmol)和N，N-二甲基乙醇胺(370mg，4.15mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化钠(166mg，4.15mmol，60％)。所得反应液10℃下搅拌1小时。反应液经饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，二氯甲烷(40mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化得到化合物24-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.10-8.04(m,1H),7.60(dd,J＝2.1,9.7Hz,1H),4.70(t,J＝5.8Hz,2H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),2.84(t,J＝5.8Hz,2H),2.38(s,6H),1.40(t,J＝7.7Hz,3H)。
2)化合物24-2的合成
Figure BDA0003199560560000633
向微波管中加入化合物24-1(400mg，1.17mmol)，化合物1-4(180mg，1.75mmol)，碳酸钾(404mg，2.92mmol)，氯化亚铜(23mg，232.32μmol)，2-乙酰基环己酮(33mg，235.41μmol)，DMF(4mL)和水(0.2mL)。封管，130℃下微波反应40分钟。反应液过滤，乙酸乙酯(20mL)洗涤，滤液减压浓缩。向浓缩残留中加入1N盐酸(pH 6～7)，所得混合液冷冻干燥。所得固体中加入二氯甲烷/甲醇(20mL，10/1)，经无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩，得到化合物24-2。LCMS(ESI)m/z:365(M+1)。
3)化合物24-3的合成
Figure BDA0003199560560000634
向化合物24-2(0.25g，686.03μmol)的二氯甲烷(2mL)和甲醇(0.2mL)的溶液中加入TMSCHN2(2M正己烷溶液，0.4mL)。所得反应液10℃下搅拌1小时。将反应液倒入水中，二氯甲烷(20mL)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化得到化合物24-3。LCMS(ESI)m/z:379(M+1)。
4)化合物24的合成
Figure BDA0003199560560000641
将化合物24-3(60mg，158.55μmol)，化合物1-7(120mg，525.87μmol)，甲苯(2mL)和DMF(0.5mL)的混合液加热到110℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(1mL)，搅拌30分钟后，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，制备HPLC再纯化，得到化合物24。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.97-7.84(m,3H),7.79(br d,J＝10.0Hz,1H),7.37(dd,J＝2.1,10.2Hz,1H),4.70(t,J＝5.9Hz,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.83(br s,2H),2.36(br s,6H),1.59(s,6H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:575.0(M+1)。
实施例24化合物25的合成
Figure BDA0003199560560000642
1)化合物25-1的合成
Figure BDA0003199560560000643
将化合物20-6(80mg，185.84μmol)，化合物23-7(130mg，567.24μmol)，甲苯(2mL)和DMF(0.5mL)的混合液加热到110℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(1mL)，搅拌30分钟后，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物25-1。LCMS(ESI)m/z:661(M+1)。
2)化合物25的合成
Figure BDA0003199560560000644
向化合物25-1(90mg，136.23μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)。所得反应液10℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为8)，二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备HPLC纯化得到化合物25。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.03(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.39(dd,J＝2.0,9.8Hz,1H),4.78-4.69(m,2H),4.08-3.97(m,2H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),2.70(br t,J＝9.4Hz,2H),2.61-2.48(m,2H),2.30-2.13(m,1H),1.73-1.55(m,2H),1.36(t,J＝7.7Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:561(M+1)。
实施例25化合物26的合成
Figure BDA0003199560560000645
1)化合物26-1的合成
Figure BDA0003199560560000651
参考化合物11-8的合成，以化合物21-6为原料制备化合物26-1。LCMS(ESI)m/z:671(M+1)。
2)化合物26的合成
Figure BDA0003199560560000652
参考化合物11的合成，以化合物26-1为原料制备化合物26。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.03(d,J＝1.76Hz,1H),8.29(d,J＝2.01Hz,1H),7.96(s,1H),7.58-7.45(m,1H),6.85-6.44(m,1H),4.89-4.76(m,2H),4.07(br d,J＝3.76Hz,2H),2.16(br s,1H),1.64(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:571(M+1)。
实施例26化合物27的合成
Figure BDA0003199560560000653
1)化合物27-1的合成
Figure BDA0003199560560000654
向30mL的微波管中加入化合物17-1(1.50g,5.93mmol)，化合物1-4(917mg,8.89mmol)，氯化亚铜(117mg,1.19mmol)，2-乙酰基环己酮(166mg,1.19mmol)，碳酸钾(2.05g,14.82mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(2.5mL)。所得混合物在130℃下微波反应1小时。将反应液过滤，滤饼用DMF(10mL×3)洗涤。向滤液中滴加稀盐酸(2mol/L)，使其为弱酸性(pH约为6)。滤液减压浓缩至干，浓缩残留物在15℃下经二氯甲烷/甲醇(10/1，30mL)打浆2分钟，过滤，滤液减压浓缩干得到化合物27-1。LCMS(ESI)m/z:276(M+1)。
2)化合物27-2的合成
Figure BDA0003199560560000655
把化合物27-1(4.40g,15.98mmol)溶到甲醇(40mL)中，在0℃下滴加二氯亚砜(19.01g,159.80mmol,11.59mL)，将所得混合物加热到50℃搅拌18小时。将反应液冷却至15℃，减压浓缩干。浓缩残留物加饱和碳酸氢钠溶液(50mL)溶解，加二氯甲烷/甲醇(10:1，80mL×4)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。浓缩残留物经硅胶柱纯化得到化合物27-2。LCMS(ESI)m/z:290(M+1)。
3)化合物27-3的合成
Figure BDA0003199560560000661
在氮气保护下将化合物27-2(560mg,1.94mmol)和化合物1-7(1.77g,7.74mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和甲苯(20mL)中，所得的混合物加热至120℃搅拌18小时。将反应液冷却至室温减压浓缩干。浓缩残留物经硅胶柱纯化得到化合物27-3。LCMS(ESI)m/z:486(M+1)。
4)化合物27的合成
Figure BDA0003199560560000662
在氮气保护条件下将化合物27-3(789mg,1.63mmol)和2-溴乙醇(609mg,4.88mmol)，碳酸钾(674mg,4.88mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的悬浊液在30℃下搅拌17小时。补加2-溴乙醇(609mg,4.88mmol)继续在30℃下搅拌5小时。补加2-溴乙醇(609mg,4.88mmol)继续在30℃下搅拌18小时。将反应液冷却至室温后直接过滤。滤液经制备HPLC分离纯化得到化合物27。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.13(d,J＝2.5Hz,1H),8.08-7.99(m,3H),7.88(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.73(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),4.85-4.78(m,2H),4.14-4.07(m,2H),3.16(t,J＝5.6Hz,1H),3.03(q,J＝7.5Hz,2H),1.68(s,6H),1.44(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:530(M+1)。
实施例27化合物28的合成
Figure BDA0003199560560000663
1)化合物28-1的合成
Figure BDA0003199560560000664
将氢化钠(166mg，60％纯度)加到化合物19-2(1.00g)和2-羟基乙酸甲酯(373mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中。该混合物16℃搅拌1小时后，反应液用水(20mL)淬灭，利用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物28-1。LCMS(ESI)m/z:345(M+3)。
2)化合物28-2的合成
Figure BDA0003199560560000665
将化合物28-1(600mg)和化合物1-4(270mg)，氯化亚铜(17mg)，2-乙酰基环己酮(25mg)及碳酸钾(604mg)置于装有DMF(10mL)和水(2mL)的微波管中。氮气鼓吹1分钟，在130℃微波反应1小时后，反应液过滤，滤饼用DMF(2mL)洗涤，将滤液用2M盐酸调至pH＝7，然后浓缩，向得到的油状物中加入二氯甲烷/甲醇(10/1，20mL)，析出固体，过滤，所得滤液浓缩得到化合物28-2。LCMS(ESI)m/z:352(M+1)。
3)化合物28-3的合成
Figure BDA0003199560560000671
将TMSCHN2(2M,4.70mL)滴加到化合物28-2(1.10g)的二氯甲烷(20mL)和甲醇(2mL)溶液中，滴加完毕后，在18℃反应2小时。反应液浓缩，浓缩物经薄层色谱纯化得到化合物28-3。LCMS(ESI)m/z:380(M+1)。
4)化合物28-4的合成
Figure BDA0003199560560000672
将化合物1-7(230mg)加到化合物28-3(130mg)的甲苯(4mL)和DMF(1mL)混合溶剂中，然后升温至120℃搅拌28小时。反应液冷却至室温，浓缩，浓缩物经薄层色谱纯化得到化合物28-4。LCMS(ESI)m/z:576(M+1)。
5)化合物28-5的合成
Figure BDA0003199560560000673
将氢氧化锂(1M,0.5mL)加到化合物28-4(90mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中，然后在15℃搅拌1小时后，反应液用1M稀盐酸约调节至pH＝6，二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物28-5。LCMS(ESI)m/z:562(M+1)。
6)化合物28的合成
Figure BDA0003199560560000674
将HATU(75mg)加到化合物28-5(80mg)和甲胺盐酸盐(16mg),三乙胺(50mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，然后在15℃搅拌1小时后。反应液浓缩，所得浓缩物经薄层色谱纯化，进一步将得到的样品再经HPLC(碱性)纯化得到化合物28。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.97-8.08(m,2H),7.94(s,1H),7.87(dd,J＝8.28,1.76Hz,1H),7.52(dd,J＝10.04,2.01Hz,1H),6.12(br s,1H),5.17(s,2H),3.08(q,J＝7.53Hz,2H),2.94(d,J＝4.77Hz,3H),1.70(s,6H),1.42(t,J＝7.53Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:575(M+1)。
实施例28化合物29的合成
Figure BDA0003199560560000681
1)化合物29-2的合成
Figure BDA0003199560560000682
参考化合物28-1的合成，以化合物19-2为原料制备化合物29-2。LCMS(ESI)m/z:343(M+3)。
2)化合物29-3的合成
Figure BDA0003199560560000683
参考化合物28-2的合成，以化合物29-2为原料制备化合物29-3。LCMS(ESI)m/z:364(M+1)。
3)化合物29-4的合成
Figure BDA0003199560560000684
参考化合物28-3的合成，以化合物29-3为原料制备化合物29-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.71(dd,J＝12.17,2.64Hz,1H),6.64(d,J＝2.01Hz,1H),4.76(dd,J＝7.78,6.27Hz,2H),4.62(d,J＝6.27Hz,2H),4.53(t,J＝6.15Hz,2H),4.29(s,1H),3.58(s,3H),3.35-3.45(m,1H),2.79(q,J＝7.53Hz,2H),1.47(s,6H),1.22(t,J＝7.65Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:378(M+1)。
4)化合物29的合成
Figure BDA0003199560560000685
参考化合物28-4的合成，以化合物29-4为原料制备化合物29。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.88-7.98(m,2H),7.74-7.84(m,2H),7.39(dd,J＝10.04,2.01Hz,1H),4.85(dd,J＝7.78,6.27Hz,2H),4.79(d,J＝6.27Hz,2H),4.59(t,J＝6.15Hz,2H),3.44-3.55(m,1H),2.98(q,J＝7.53Hz,2H),1.58(s,6H),1.32-1.40(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:574(M+1)。
实施例29化合物30的合成
Figure BDA0003199560560000691
1)化合物30-3的合成
Figure BDA0003199560560000692
在醋酸(250mL)中加入化合物30-1(20.00g)和化合物30-2(16.67g)。随后升温至120℃并在此温度下搅拌16小时后，将反应液减压浓缩，加入200mL水稀释，使用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，分液后收集有机相，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将浓缩物用石油醚打浆得到化合物30-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.16(d,J＝1.98Hz,1H),7.73(dd,J＝9.48,2.21Hz,1H),7.48(d,J＝9.48Hz,1H),6.39(s,1H),2.72(q,J＝7.64Hz,2H),1.32(t,J＝7.61Hz,3H)。
2)化合物30-4的合成
Figure BDA0003199560560000693
在微波反应管中加入化合物30-3(1.50g)、化合物1-4(916mg)、氯化亚铜(58mg)、2-乙酰基环己酮(83mg)、碳酸钾(2.05g)。随后加入溶剂DMF(15mL)和水(3mL)，130℃下微波反应1小时。将反应液过滤，滤饼由DMF(10mL×3)洗涤后，将合并后的滤液浓缩得到化合物30-4。LCMS(ESI)m/z:276(M+1)。
3)化合物30-5的合成
Figure BDA0003199560560000694
向化合物30-4(3.76g)中加入甲醇/盐酸(100mL)溶液，升温至70℃并在此温度下搅拌16小时。反应液浓缩并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7，乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物通过柱层析纯化得到化合物30-5。LCMS(ESI)m/z:290(M+1)。
4)化合物30的合成
Figure BDA0003199560560000695
将化合物30-5(200mg)及化合物1-7(315mg)溶于甲苯(4mL)和DMF(1mL)的混合溶液中，升温至120℃并在此温度及氮气氛围下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，用乙腈溶解，通过制备HPLC方法纯化得到化合物30。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.02(d,J＝1.98Hz,1H),8.02(d,J＝8.38Hz,1H),7.96(s,1H),7.82-7.88(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.60-7.66(m,1H),6.44(s,1H),2.77(q,J＝7.57Hz,2H),1.35(t,J＝7.61Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:486(M+1)。
实施例30化合物31的合成
Figure BDA0003199560560000701
1)化合物31-1的合成
Figure BDA0003199560560000702
在干燥的单口瓶中加入醋酸碘苯(16.09g)和甲醇(250mL)，然后滴加三氟化硼乙醚溶液(7.09g)，后加入化合物30-2(6.86g)。25℃下搅拌28小时，反应结束后浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(75mL×3)萃取，分液，有机相用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经层析柱纯化得到化合物31-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.27-4.18(m,3H),3.43(s,3H),2.67-2.51(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)，LCMS(ESI)m/z:175(M+1)。
2)化合物31-4的合成
Figure BDA0003199560560000703
在干燥的反应瓶中加入化合物31-1(2.15g)和化合物31-2(2.14g)，再加入乙醇(22mL)和醋酸(2.2mL)，加热90℃搅拌72小时。浓缩溶剂至干，向残渣中加入50mL水，充分搅拌后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩物经层析柱纯化得到化合物31-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.08-9.07(m,1H),7.59(dd,J＝2.2,9.5Hz,1H),7.44(dd,J＝0.7,9.5Hz,1H),3.97(s,3H),2.81(q,J＝7.7Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
3)化合物31-5的合成
Figure BDA0003199560560000704
在微波管中将化合物31-4(250mg)、化合物2-氨基异丁酸(149mg)，碳酸钾(332mg)、氯化亚铜(19mg)和2-乙酰基环己酮(27mg,192μmol)溶于DMF(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，在130℃下微波反应1.5小时。反应液冷却后过滤，向滤液中加入12mL水，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，将水相减压浓缩得到化合物31-5。LCMS(ESI)m/z:306(M+1)。
4)化合物31-6的合成
Figure BDA0003199560560000705
在预先干燥的单口瓶中加入化合物31-5(5.50g)和4N的盐酸甲醇溶液(50mL)，氮气保护，加热90℃搅拌12小时。减压浓缩得到固体残渣。将固体残渣溶于100mL乙酸乙酯后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×1)洗涤，分液收集有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得到浓缩物经层析柱纯化得到化合物31-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.44(d,J＝9.5Hz,1H),7.15(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),4.28(s,1H),3.95(s,3H),3.77(s,3H),2.78(q,J＝7.6Hz,2H),1.62(s,6H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:320(M+1)。
5)化合物31的合成
Figure BDA0003199560560000711
在干燥的单口瓶中加入化合物31-6(200mg)、DMF(1.5mL)和甲苯(6mL)，然后加入化合物1-7(429mg)，氮气保护，加热控温80℃搅拌3小时。减压浓缩，浓缩物用制备HPLC方法纯化得到化合物31。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.97(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.85(br d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝9.5Hz,1H),7.51(dd,J＝2.2,9.5Hz,1H),4.02(s,3H),2.88(q,J＝7.6Hz,2H),1.69(s,6H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:516(M+1)。
实施例31化合物32的合成
Figure BDA0003199560560000712
1)化合物32-1的合成
Figure BDA0003199560560000713
在干燥的反应瓶中加入化合物19-2(1.00g)、2-羟基乙酸甲酯(466mg)和四氢呋喃(10mL)，然后分批加入NaH(207mg，60％纯度)。在20℃反应1小时。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相后，浓缩，得到的浓缩物经层析柱纯化得到化合物32-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.16-8.20(m,1H),7.67(dd,J＝9.54,2.13Hz,1H),5.15(s,2H),3.82(s,3H),2.99(q,J＝7.57Hz,2H),1.37(t,J＝7.53Hz,3H)。
2)化合物32-2的合成
Figure BDA0003199560560000714
在微波管中加入化合物32-1(500mg)，化合物1-4(225mg)，氯化亚铜(14mg)、2-乙酰基环己酮(20mg)和碳酸钾(402mg)，然后加入DMF(4mL)和水(0.5mL)，氮气鼓吹1分钟后，在130℃微波反应1小时。将反应液在硅藻土存在下过滤，滤饼用DMF(5mL×2)洗涤，收集滤液，减压浓缩至干，得到化合物32-2。LCMS(ESI)m/z:352(M+1)。
3)化合物32-3的合成
Figure BDA0003199560560000715
将TMSCHN2(2M,4.70mL正己烷溶液)滴加到化合物32-2(1.10g)的二氯甲烷(20mL)和甲醇(2mL)溶液中，20℃反应2小时。补加TMSCHN2(2M,4.70mL)，然后搅拌16小时后。将反应混合物浓缩至干。将残余物经层析柱纯化得到化合物32-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm6.84-6.91(m,2H)5.04-5.12(m,2H)4.48(s,1H)3.79(s,3H)3.75(s,3H)2.91(q,J＝7.53Hz,2H)1.64(s,6H)1.32(t,J＝7.59Hz,3H)。
4)化合物32-4的合成
Figure BDA0003199560560000721
在干燥的单口瓶中加入化合物32-3(630mg)和化合物1-7(378mg)，然后加入甲苯(4mL)和DMF(1mL)，该反应在120℃反应24小时。将反应液减压浓缩。所得残余物用制备HPLC纯化得到化合物32-4。LCMS(ESI)m/z:576(M+1)。
5)化合物32-5的合成
Figure BDA0003199560560000722
在预先干燥的单口瓶中加入化合物32-4(55mg)和四氢呋喃(4mL)，然后加入一水合氢氧化锂(6mg)的水(1mL)溶液。25℃搅拌反应2小时。向反应液中加入饱和氯化铵(5mL)和乙酸乙酯(10mL)分液，水相用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相合并，硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用制备TLC纯化得到化合物32-5。LCMS(ESI)m/z:562(M+1)。
6)化合物32的合成
Figure BDA0003199560560000723
在干燥的10mL反应瓶中加入化合物32-5(37mg)和二氯甲烷(2mL)，然后在0℃下加入HATU(30mg)、氯化铵(5mg)和三乙胺(20mg)，25℃条件下搅拌反应16小时。将该反应加水4mL稀释，二氯甲烷(5mL×3)萃取，干燥，浓缩。所得残余物用制备HPLC分离得到化合物32。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.99(d,J＝8.16Hz,1H),7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.83(dd,J＝8.27,1.87Hz,1H),7.48(dd,J＝9.81,2.09Hz,1H),6.03(br s,1H),5.59(br s,1H),5.13(s,2H),3.05(q,J＝7.57Hz,2H),1.66(s,6H),1.40(t,J＝7.61Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:561(M+1)。
实施例32化合物33的合成
Figure BDA0003199560560000724
1)化合物33的合成
Figure BDA0003199560560000731
在干燥的单口瓶中加入化合物31(50mg)和二氯甲烷(2mL)，冰浴条件下，加入三溴化硼(97mg)，控温0℃搅拌2小时。0℃下向反应液中加入0.5mL冰水淬灭反应，再加入少量碳酸氢钠固体将pH调至7～8。在0℃下减压除去二氯甲烷后，向残余物中加入3mL DMSO溶解混合物，过滤后将溶液用制备HPLC方法纯化得到化合物33。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.83(d,J＝1.5Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.70-7.67(m,1H),7.40(dd,J＝2.3,9.6Hz,1H),2.92(q,J＝7.6Hz,2H),1.69(s,6H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:502(M+1)。
实施例33化合物34的合成
Figure BDA0003199560560000732
1)化合物34-2的合成
Figure BDA0003199560560000733
将化合物31-1(5.03g)加到化合物34-1(2.00g)的醋酸(20mL)溶液中，在110℃搅拌16小时后。反应液浓缩，浓缩物用二氯甲烷(30mL)稀释，分别用饱和碳酸氢钠(30mL×2)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经快速过柱仪(型号：ISCO-RF150)纯化得到化合物34-2。LCMS(ESI)m/z:301(M+1)。
2)化合物34-3的合成
Figure BDA0003199560560000734
参考化合物31-5的合成，以化合物34-2为原料制备化合物34-3。LCMS(ESI)m/z:324(M+1)。
3)化合物34-3的合成
Figure BDA0003199560560000735
参考化合物31-6的合成，以化合物34-3为原料制备化合物34-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.92(dd,J＝2.38,0.88Hz,1H),6.90(dd,J＝10.42,2.38Hz,1H),3.89-3.94(m,1H),3.91(s,2H),3.73(s,3H),2.77(q,J＝7.70Hz,2H),1.57(s,6H),1.21(t,J＝7.53Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:337.9(M+1)。
4)化合物34的合成
Figure BDA0003199560560000741
参考化合物31的合成，以化合物34-4为原料制备化合物34。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.74-8.85(m,1H),8.02(d,J＝8.28Hz,1H),7.95(d,J＝2.01Hz,1H),7.83(dd,J＝8.28,2.01Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),4.03(s,3H),2.91(q,J＝7.53Hz,2H),1.69(s,6H),1.33(t,J＝7.53Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:534(M+1)。
实施例34化合物35的合成
Figure BDA0003199560560000742
1)化合物35-1的合成
Figure BDA0003199560560000743
向化合物34-1(4.00g)的乙酸(40mL)溶液中加入丙酰乙酸甲酯(4.00g)。加热到110℃搅拌94小时。向反应液中补加丙酰乙酸甲酯(8.26g)，继续搅拌16小时。反应液浓缩，浓缩物经乙酸乙酯(80mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)，分液，有机相经饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化得到化合物35-1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.89(s,1H),7.45(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),6.36(s,1H),2.70(q,J＝7.5Hz,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
2)化合物35-2的合成
Figure BDA0003199560560000744
向微波管中加入化合物35-1(400mg)、化合物1-4(228mg)、碳酸钾(510mg)、氯化亚铜(30mg)、2-乙酰基环己酮(42mg)、N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(0.2mL)。封管，130℃下微波反应30分钟。反应液过滤，乙酸乙酯(20mL)洗涤，滤液浓缩，向浓缩残留中加入1N盐酸(调节pH 6～7)，所得混合液浓缩，向浓缩残留中加入二氯甲烷/甲醇(40mL，10/1)，经无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到化合物35-2。LCMS(ESI)m/z:294(M+1)。
3)化合物35-3的合成
Figure BDA0003199560560000745
向化合物35-2(500mg)的二氯甲烷(10mL)和甲醇(1mL)的溶液中加入三甲基硅基重氮甲烷(2M正己烷溶液，1.2mL)。在15℃下搅拌2小时。反应液浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化得到化合物35-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.01(d,J＝1.3Hz,1H),7.04(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),6.26(s,1H),4.43(br s,1H),3.72(s,3H),2.66(q,J＝7.5Hz,2H),1.56(s,6H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H)。
4)化合物35的合成
Figure BDA0003199560560000751
将化合物35-3(100mg)、化合物1-7(297mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和甲苯(2mL)的混合溶液加热到120℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(0.5mL)搅拌30分钟后减压浓缩。浓缩残留经制备层析板纯化得到化合物35。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.33(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),6.42(s,1H),2.74(q,J＝7.7Hz,2H),1.62(s,6H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:504(M+1)。
实施例35化合物36的合成
Figure BDA0003199560560000752
1)化合物36-1的合成
Figure BDA0003199560560000753
向干燥的50ml单口瓶中加入化合物19-1(1.00g)、化合物1-4(571mg)、水(2.5mL)和DMF(10mL)，然后加入氯化亚铜(36mg)，2-乙酰基环己酮(52mg)和碳酸钾(1.02g)，在130℃搅拌90分钟后。加入水(10ml)，用1M稀盐酸调节至pH＝2～3，加入乙酸乙酯(40ml)，水相用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，浓缩除去溶剂，浓缩物加入二氯甲烷(5ml)，搅拌5分钟，缓慢滴加石油醚(10ml)，搅拌10分钟，过滤，滤饼干燥得到化合物36-1。LCMS(ESI)m/z:294(M+1)。
2)化合物36-2的合成
Figure BDA0003199560560000754
向干燥的50ml单口瓶子中加入化合物36-1(3.00g)和盐酸/甲醇溶液(30mL)，在60℃搅拌16小时。浓缩，浓缩残留物加入乙酸乙酯(20ml)，饱和碳酸钾溶液(20ml)，分液，所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物36-2。LCMS(ESI)m/z:308(M+1)。
3)化合物36-3的合成
Figure BDA0003199560560000761
向单口瓶中加入化合物36-2(2.10g)、化合物1-7(4.68gl)、甲苯(20mL)和DMF(5mL)，氮气保护，120℃反应16小时。浓缩除去甲苯和DMF。得到的浓缩残留物经柱层析纯化得到化合物36-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.97-8.06(m,4H),7.86(dd,J＝8.22,1.82Hz,1H),7.48(dd,J＝9.79,2.26Hz,1H),2.85-2.91(m,2H),1.67(s,6H),1.47(t,J＝7.59Hz,3H)。
4)化合物36-4的合成
Figure BDA0003199560560000762
向单口瓶中加入化合物36-3(200mg)、氧氯化磷(3.30g),氮气保护，加入N，N-二异丙基乙胺(80mg)，110℃反应0.5小时。反应液在减压条件下除去氧氯化磷。将得到残留物在冰水浴下加10mL二氯甲烷溶解，后加30mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，加入10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在45℃减压浓缩得到化合物36-4。LCMS(ESI)m/z:522(M+1)。
5)化合物36的合成
Figure BDA0003199560560000763
向反应瓶中加入化合物36-4(100mg)、化合物36-5(25mg)和四氢呋喃(1mL)，氮气保护，0℃加入氢化钠(11mg，60％纯度)，20℃下反应0.5小时。反应用饱和氯化铵溶液(3mL)淬灭，乙酸乙酯(3mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(1mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在45℃条件下浓缩。浓缩残留物使用制备HPLC方法纯化得到化合物36。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.02(d,J＝8.16Hz,1H),7.99(s,1H),7.94(s,1H),7.86(br d,J＝8.41Hz,1H),7.48(dd,J＝10.04,2.26Hz,1H),4.76(s,2H),4.05(s,1H),3.06(q,J＝7.49Hz,2H),1.68(s,6H),1.43(t,J＝7.59Hz,3H),0.98-1.02(m,2H),0.82-0.86(m,2H)。LCMS(ESI)m/z:574(M+1)。
实施例36化合物37的合成
Figure BDA0003199560560000764
1)化合物37-2的合成
Figure BDA0003199560560000771
在0℃下，向化合物31-6(300mg)的二氯甲烷(8mL)溶液中滴加三溴化硼(2.40g)，并在0℃下搅拌2小时。反应加入3g冰水淬灭，将反应液进行减压浓缩得到化合物37-1。LCMS(ESI)m/z:292(M+1)。
2)化合物37-3的合成
Figure BDA0003199560560000772
向化合物37-1(2.02g)中加入溶剂甲醇/盐酸(4M,100mL)，70℃下搅拌16小时。将反应液进行浓缩，浓缩残留物用饱和碳酸氢钠溶液中和至中性后，过滤，滤液进行冷冻干燥得到化合物37-2。LCMS(ESI)m/z:306(M+1)。
3)化合物37-3的合成
Figure BDA0003199560560000773
将化合物37-2(200mg)、化合物1-7(448mg)溶于DMF(4mL)和甲苯(1mL)的混合溶液中，加热120℃搅拌16小时。将反应液进行浓缩，后用乙腈溶解，用制备HPLC方法纯化得到化合物37-3。LCMS(ESI)m/z:502(M+1)。
4)化合物37的合成
Figure BDA0003199560560000774
将化合物37-3(75mg)、化合物37-4(25mg)和碳酸钾(62mg)溶于DMF(1mL)中。升温至110℃，并在此温度下搅3小时，通过制备HPLC得到化合物37。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.95(d,J＝2.21Hz,1H),8.02(d,J＝8.16Hz,1H),7.97(s,1H),7.82-7.88(m,1H),7.68(d,J＝9.26Hz,1H),7.51(dd,J＝9.48,2.43Hz,1H),4.37-4.42(m,2H),3.72-3.77(m,2H),3.46(s,3H),2.93(q,J＝7.50Hz,2H),1.68(s,6H),1.33(t,J＝7.61Hz,3H).LCMS(ESI)m/z:560(M+1)。
实施例37化合物38的合成
Figure BDA0003199560560000775
1)化合物38的合成
Figure BDA0003199560560000776
化合物37-3(100mg)、化合物38-1(41mg)和碳酸钾(82mg)加入到DMF(1mL)中，升温至110℃,并在此温度下搅拌3小时，后经制备HPLC方法纯化得到化合物38。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.94(d,J＝1.98Hz,1H),8.00(d,J＝8.38Hz,1H),7.94(s,1H),7.83(br d,J＝8.38Hz,1H),7.69(d,J＝9.70Hz,1H),7.54(dd,J＝9.59,2.32Hz,1H),4.19-4.25(m,2H),4.05-4.12(m,1H),3.87-3.94(m,2H),2.89(q,J＝7.50Hz,2H),1.67(s,6H),1.33(t,J＝7.61Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:546(M+1)。
实施例38化合物39的合成
Figure BDA0003199560560000781
1)化合物39-1的合成
Figure BDA0003199560560000782
0℃下，向化合物34-4(320mg)的无水二氯甲烷(8mL)溶液中加入三溴化硼(0.4mL)。在0℃下搅拌2小时。加入二氯甲烷(40mL)稀释，缓慢倒入水(20mL)中，二氯甲烷/甲醇(10/1，40mL)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到化合物39-1。LCMS(ESI)m/z:310(M+1)。
2)化合物39-2的合成
Figure BDA0003199560560000783
向化合物39-1(120mg)的二氯甲烷(3mL)和甲醇(0.3mL)的溶液中加入三甲基硅基重氮甲烷(2M正己烷溶液，0.3mL)。在20℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。浓缩残留物经制备层析板纯化，得到化合物39-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.73(s,1H),6.80(br d,J＝9.5Hz,1H),6.22(br s,1H),4.21(br s,1H),3.73(s,3H),2.81(q,J＝7.5Hz,2H),1.57(s,6H),1.24(t,J＝7.7Hz,3H)。
3)化合物39的合成
Figure BDA0003199560560000784
将化合物39-2(30mg)、化合物1-7(100mg)、甲苯(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)的混合物加热到110℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(1mL)，搅拌30分钟后，减压浓缩。浓缩残留物依次经制备层析板和制备HPLC分离纯化得到化合物39。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.58(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.76(br d,J＝8.0Hz,1H),7.11(dd,J＝2.0,9.0Hz,1H),2.88(q,J＝7.4Hz,2H),1.62(s,6H),1.28(t,J＝7.7Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:520(M+1)。
实施例39化合物40的合成
Figure BDA0003199560560000791
1)化合物40的合成
Figure BDA0003199560560000792
向化合物39(100mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(41mg)和碳酸钾(54mg)，在80℃下搅拌1小时。反应液过滤。滤液经制备HPLC分离纯化，得到化合物40。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.69(br s,1H),8.03-7.69(m,3H),7.20(br s,1H),4.33(br s,2H),3.66(br s,2H),3.37(br s,3H),2.88(br d,J＝7.3Hz,2H),1.61(br s,6H),1.26(br t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:578(M+1)。
实施例40化合物41的合成
Figure BDA0003199560560000793
1)化合物41的合成
Figure BDA0003199560560000794
将碳酸钾(60mg)加到化合物39(100mg)和2-溴乙醇(40mg g)的DMF(2mL)溶液中，氮气保护下，升温至100℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，浓缩，浓缩物依次经制备TLC、制备HPLC纯化得到化合物41。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.80(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.85(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.23-4.35(m,2H),3.95(br s,2H),3.77(br s,1H),2.97(q,J＝7.7Hz,2H),1.71(s,6H),1.38ppm(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:564(M+1)。
实施例41化合物42的合成
Figure BDA0003199560560000795
1)化合物42-1的合成
Figure BDA0003199560560000801
将碳酸钾(110mg)加到化合物39(200mg)和2-溴乙酸乙酯(100mg)的DMF(5mL)溶液中，氮气保护，升温至80℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(2mL)洗涤，滤液浓缩得到化合物42-1。LCMS(ESI)m/z:606(M+1)。
2)化合物42-2的合成
Figure BDA0003199560560000802
将一水合氢氧化锂(1M,0.7mL)水溶液加到化合物42-1(200mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中，氮气保护，在26℃搅拌1小时。反应液用1M稀盐酸水溶液酸化至pH＝5～6，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物42-2。LCMS(ESI)m/z:578(M+1)。
3)化合物42的合成
Figure BDA0003199560560000803
将甲胺盐酸盐(18mg)加到化合物42-2(100mg)和HATU(80mg)及三乙胺(50mg,494.12umol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，在26℃搅拌1小时。反应液用1M稀盐酸水溶液酸化至pH＝5～6，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩残留物经制备TLC和制备HPLC纯化得到化合物42。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.68(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝1.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.31-7.36(m,1H),7.29(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.51(s,2H),2.90(d,J＝5.0Hz,3H),2.84(q,J＝7.7Hz,2H),1.62(s,6H),1.29ppm(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:591(M+1)。
实施例42化合物43的合成
Figure BDA0003199560560000804
1)化合物43的合成
Figure BDA0003199560560000811
将氨水(30mg)加到化合物42-2(100mg)、HATU(79mg,)和三乙胺(53mg)的DMF(5mL)溶液中，在26℃搅拌1小时。反应液用1M稀盐酸水溶液酸化至pH＝5～6，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经制备TLC和制备HPLC纯化得到化合物43。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.69(s,1H),7.91-7.99(m,1H),7.88(s,1H),7.76(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,2.0Hz,2H),5.62(br s,1H),4.53(s,2H),2.77-2.95(m,1H),1.62(s,6H),1.26-1.34ppm(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:577.0(M+1)。
实施例43化合物44的合成
Figure BDA0003199560560000812
1)化合物44-2及化合物44-3的合成
Figure BDA0003199560560000813
在干燥的单口瓶中加入化合物7-5(5.00g)、苯甲酸(21.28g)和甲苯(5mL)。氮气保护，加入磷酸二苯酯(1.45g)，25℃反应16小时。依次使用层析柱和制备SFC方法(仪器型号：Thar SFC80 preparative SFC)分离。得到化合物44-2和化合物44-3。LCMS(ESI)m/z:209(M+1)。
2)化合物44-4的合成
Figure BDA0003199560560000814
在干燥的反应瓶中加入化合物36-4(200mg)、化合物44-2(120m)和四氢呋喃(2mL)，氮气保护，加入氢化钠(23mg,60％纯度)，25℃反应0.5小时。反应用饱和氯化铵溶液(2mL)淬灭，二氯甲烷(3mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在45℃减压浓缩，浓缩残留物使用制备TLC板纯化，得到化合物44-4。LCMS(ESI)m/z:694(M+1)。
3)化合物44的合成
Figure BDA0003199560560000815
在干燥的反应瓶中加入化合物44-4(140mg)，LiOH.H2O(13mg,)、水(0.8mL)以及四氢呋喃(1.5mL)，氮气保护，25℃反应3小时。将反应液直接旋干。使用制备HPLC方法纯化得到化合物44。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.02(d,J＝8.38Hz,1H),7.98(s,1H),7.83-7.88(m,2H),7.49(dd,J＝9.92,2.21Hz,1H),5.46-5.50(m,1H),4.52(br s,1H),4.36(dd,J＝11.03,5.73Hz,1H),4.23(dd,J＝10.03,5.84Hz,1H),4.16(dd,J＝10.58,2.87Hz,1H),3.82(dd,J＝9.81,4.74Hz,1H),3.40(d,J＝2.65Hz,1H),3.09(q,J＝7.50Hz,2H),1.67(s,6H),1.45(t,J＝7.50Hz,3H)。
实施例44化合物45的合成
Figure BDA0003199560560000821
1)化合物45-1的合成
Figure BDA0003199560560000822
在干燥的单口瓶中加入甲醇(2mL)和钠(24mg)，25℃搅拌至钠消失，然后将制备好的甲醇钠的甲醇溶液加入到有化合物19-2(300mg)的干燥的单口瓶中，25℃搅拌2小时。过滤，滤饼用10mL乙酸乙酯洗涤，收集滤液，减压浓缩得到化合物45-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.00(dd,J＝1.3,2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝2.1,9.6Hz,1H),4.12-4.09(m,3H),2.93(q,J＝7.5Hz,2H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:285(M+1)。
2)化合物45-2的合成
Figure BDA0003199560560000823
在干燥的微波管中加入化合物45-1(888mg)、化合物3-2(489mg)、碳酸铯(2.54g)、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(180mg)、双(二亚苄基丙酮)钯(179mg)和甲苯(18mL)。氮气吹五分钟，微波130℃搅拌4小时。减压浓缩溶剂至干，得到的浓缩残留物经层析柱纯化得到化合物45-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.19(d,J＝4.9Hz,1H),7.20(d,J＝4.9Hz,1H),6.96(dd,J＝2.5,11.6Hz,1H),6.81-6.77(m,1H),5.79(s,1H),4.09(s,3H),3.00-2.91(m,2H),2.24(s,3H),1.38(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:347(M+1)。
3)化合物45-3的合成
Figure BDA0003199560560000824
在干燥的微波管中加入化合物45-2(190mg)、化合物2-5(112mg)、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(31mg)、双(二亚苄基丙酮)钯(31mg)和碳酸铯(357mg)，然后加入甲苯(5mL)。氮气吹5分钟，密封。130℃微波搅拌4小时。减压浓缩溶剂至干。浓缩残留物经层析柱纯化得到化合物45-3粗品，将得到的粗品用5mL甲基叔丁基醚打浆后得到化合物45-3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.27(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(d,J＝5.1Hz,1H),8.00(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(dd,J＝2.5,12.5Hz,1H),7.00(d,J＝5.7Hz,1H),6.56-6.53(m,1H),4.02(s,3H),3.19(s,3H),2.85(q,J＝7.5Hz,2H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:497(M+1)。
4)化合物45-4的合成
Figure BDA0003199560560000831
在干燥的单口瓶中加入化合物45-3(65mg)、四氢呋喃(0.5mL)和甲苯(0.5mL)，再加入叔丁醇钠(50mg)，30℃搅拌1小时，然后在30℃下加入硫光气(45mg)。氮气保护，30℃搅拌1小时。减压浓缩溶剂至干，浓缩残留物经层析柱纯化得到化合物45-4。LCMS(ESI)m/z:539(M+1)。
5)化合物45的合成
Figure BDA0003199560560000832
在干燥的单口瓶中加入化合物45-4(45mg)，盐酸(2M,2mL)和四氢呋喃(2mL)，氮气保护，30℃搅拌1小时。减压浓缩溶剂至干，浓缩残留物用制备HPLC方法纯化得到化合物45。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.55(br s,1H),8.30(br s,1H),8.17(br d,J＝19.6Hz,3H),8.09(br s,1H),7.67(br s,1H),7.03(br s,1H),2.87(br s,2H),1.99(br s,3H),1.47(brs,3H)。LCMS(ESI)m/z:525(M+1)。
实施例45化合物46的合成
Figure BDA0003199560560000833
1)化合物46-1的合成
Figure BDA0003199560560000834
在干燥的反应瓶中加入化合物36-4(200mg)、化合物44-3(120mg)和四氢呋喃(2mL)，氮气保护，加入氢化钠(23mg，60％纯度)，25℃反应0.5小时，反应用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在45℃减压浓缩。使用制备TLC板纯化得到化合物46-1。LCMS(ESI)m/z:694(M+1)。
2)化合物46的合成
Figure BDA0003199560560000841
在干燥的反应瓶中加入化合物46-1(130mg)、一水合氢氧化锂(12mg)、水(0.5mL)以及四氢呋喃(1mL)，氮气保护，25℃反应4小时。反应液直接浓缩至干，浓缩残留物使用制备HPLC方法纯化得到化合物46。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.02(d,J＝8.38Hz,1H),7.98(s,1H),7.83-7.89(m,2H),7.49(dd,J＝9.81,2.09Hz,1H),5.45-5.51(m,1H),4.52(br s,1H),4.36(dd,J＝10.80,5.95Hz,1H),4.23(dd,J＝9.92,5.73Hz,1H),4.16(dd,J＝10.80,3.09Hz,1H),3.82(dd,J＝9.70,4.85Hz,1H),3.40(d,J＝2.65Hz,1H),3.09(q,J＝7.57Hz,2H),1.67(s,6H),1.45(t,J＝7.61Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:590(M+1)。
实施例46化合物47的合成
Figure BDA0003199560560000842
1)化合物47-2的合成
Figure BDA0003199560560000843
在5℃下向乙醇钠(22.13g)、三乙胺(1.10g)的四氢呋喃(220mL)溶液中依次加化合物47-1(23.00g)，丙酰氯(50.14g)，加毕，在25℃下搅拌16小时。将反应液进行减压浓缩后，进行减压蒸馏，收集温度分别为36℃,40℃,60℃的组分得到化合物47-2。
2)化合物47-3的合成
Figure BDA0003199560560000844
将化合物34-1(5.00g)、化合物47-2(5.52g)加入到多聚磷酸(15.00g)中，升温至110℃下搅拌16小时。将反应液加水50mL稀释后，用饱和氢氧化钠溶液调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，收集有机相，干燥过滤，浓缩、残留物用柱层析方法纯化得到化合物47-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.93(t,J＝1.65Hz,1H),7.49(dd,J＝8.16,1.76Hz,1H),2.90(qd,J＝7.61,2.98Hz,2H),1.35(t,J＝7.61Hz,3H)。
3)化合物47-4的合成
Figure BDA0003199560560000845
将化合物47-3(800mg)、氨基甲酸叔丁酯(972mg)、碳酸铯(2.25g)、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(160.13mg)及双(二亚苄基丙酮)钯(159mg)，加入到加有甲苯(8mL)的微波管中。120℃下微波反应50分钟。将反应液进行减压浓缩，将浓缩残留物通过柱层析纯化得到47-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.00(s,1H)7.31-7.37(m,1H)2.92(qd,J＝7.57,2.87Hz,2H)1.57(s,9H)1.36(t,J＝7.61Hz,3H)。
4)化合物47-5的合成
Figure BDA0003199560560000851
将化合物47-4(400mg)加入到盐酸甲醇(4M，20mL)溶液中，25℃搅拌1小时。将反应液进行减压浓缩，在浓缩残留物中加入水(25mL)，后用乙酸乙酯进行萃取(30mL×3)，收集有机相进行干燥，过滤，减压浓缩得到化合物47-5。LCMS(ESI)m/z:226(M+1)。
5)化合物47-6的合成
Figure BDA0003199560560000852
在反应瓶中加入化合物47-5(200mg)、氯化锌(36mg,)、硫酸钠(504mg)、丙酮(331mg)、TMSCN(264mg)和四氢呋喃(2mL)，在25℃下反应16小时。将反应液进行减压浓缩，所得浓缩残留物经制备层析板纯化得到化合物47-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.48(s,1H),7.30(dd,J＝10.03,2.32Hz,1H),4.28(s,1H),3.50(s,1H),2.90(qd,J＝7.61,2.98Hz,2H),1.80(s,5H),1.31-1.39(m,3H)。
6)化合物47-7的合成
Figure BDA0003199560560000853
在反应瓶中加入化合物47-6(100mg)、化合物1-7(312mg)、甲苯(2mL)和DMF(0.5mL)，在25℃下搅拌，后加入氢化钠(21mg，60％纯度)，搅拌反应4小时。将反应液进行减压浓缩，浓缩残留物通过制备HPLC得到化合物47-7。LCMS(ESI)m/z:521(M+1)。
7)化合物47的合成
Figure BDA0003199560560000854
在反应瓶中加入化合物47-7(20mg)、甲苯(2mL)、醋酸(0.5mL)在120℃回流16小时。将反应液进行减压浓缩，所得浓缩残留物通过制备HPLC得到47。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.80(s,1H),8.02(d,J＝8.38Hz,1H),7.95(s,1H),7.83(d,J＝9.04Hz,1H),7.37(d,J＝7.28Hz,1H),2.95(dd,J＝7.72,3.09Hz,2H),1.70(s,6H),1.38(t,J＝7.61Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:522(M+1)。
实施例47化合物48的合成
Figure BDA0003199560560000861
1)化合物48-2的合成
Figure BDA0003199560560000862
在0℃，将硝酸钾(4.10g)加到化合物48-1(5.00g)的浓硫酸(40mL)溶液中。在0℃搅拌1小时。反应液缓慢倒入搅拌的冰水(150mL)稀释，析出固体，过滤，滤饼经水(50mL)洗涤，滤饼用乙酸乙酯(150mL)溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物48-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm10.27-10.35(m,1H),8.65(d,J＝2.8Hz,1H),8.23(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.82ppm(d,J＝8.5Hz,1H)。
2)化合物48-3的合成
Figure BDA0003199560560000863
在0℃，将DAST(8.54g)加到化合物48-2(6g)的二氯甲烷(100mL)溶液中，在0℃搅拌1h。反应液冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩残留物经快速过柱仪(型号：ISCO-RF150)纯化得到化合物48-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.45(d,J＝2.5Hz,1H),8.14(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),6.71-7.01ppm(m,1H)。
3)化合物48-4的合成
Figure BDA0003199560560000864
将氰化锌(4.00g)、锌粉(1.60g,24.47mmo)、DPPF(1.76g)和双(二亚苄基丙酮)钯(1.83g)依次加到化合物48-3(4.00g)的DMF(15mL)溶液中。该混合物经氮气鼓吹30秒后，加热至130℃微波反应1小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，所得浓缩残留物经快速过柱仪(ISCO-RF150)纯化得到化合物48-4.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.41(d,J＝8.3Hz,1H),6.58-6.90(m,3H),4.32ppm(br s,2H)。
4)化合物48-5的合成
Figure BDA0003199560560000865
在29℃下，将硫光气(900mg)加到H2O(10mL)溶液中，搅拌半小时，然后将化合物48-4(500mg)加入到上述混合物中，继续在29℃搅拌2小时。反应液经二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物48-5。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.28-7.39(m,1H),6.64-6.99ppm(m,1H)。
5)化合物48-6的合成
Figure BDA0003199560560000871
将化合物17-3(200mg)、化合物1-4(100mg)、氯化亚铜(10mg)、2-乙酰基环己酮(10mg)和碳酸钾(180mg,)置于装有DMF(5mL)和水(1mL)的微波管中。氮气鼓吹1分钟后，在130℃微波反应1.5小时。反应液过滤，滤饼用DMF(2mL)洗涤。滤液经1M稀盐酸中和至pH＝～7，浓缩，浓缩残留物加入DCM/MeOH(20mL，v/v＝10/1)，析出固体，过滤，滤液浓缩得到化合物48-6。LCMS(ESI)m/z:320(M+1)。
6)化合物48-7的合成
Figure BDA0003199560560000872
在29℃下，将TMSCHN2(2M,0.75mL正己烷溶液)滴加到化合物48-6(320mg)的二氯甲烷(10mL)和甲醇(1mL)溶液中。滴加完毕后，该混合物在29℃反应1小时。反应液浓缩，浓缩残留物经制备TLC纯化得到化合物48-7.LCMS(ESI)m/z:334(M+1)。
7)化合物48-8的合成
Figure BDA0003199560560000873
在29℃下，将Boc2O(160mg)加到化合物48-7(220mg)、三乙胺(170mg)和DMAP(20mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。滴加完毕后，该混合物在29℃反应0.5小时。反应液浓缩，浓缩残留物经制备TLC纯化得到化合物48-8。LCMS(ESI)m/z:434(M+1)。
8)化合物48-9的合成
Figure BDA0003199560560000874
将化合物48-5(75mg)加到化合物48-8(50mg)的甲苯(15mL)和DMF(3mL)混合溶剂中，氮气保护，后升温至120℃搅拌12小时。反应液冷却至室温，浓缩得到粗品。粗品经制备TLC纯化得到化合物48-9。LCMS(ESI)m/z:612(M+1)。
9)化合物48的合成
Figure BDA0003199560560000875
将三氟乙酸(581mg)滴加到化合物48-9(35mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，然后在28℃搅拌0.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠中和至pH＝～7，二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经制备TLC纯化得到化合物48。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.86(br d,J＝4.5Hz,2H),7.58-7.73(m,2H),6.75-7.10(m,1H),4.62-4.84(m,2H),4.02(br s,2H),3.10(br s,1H),2.94(q,J＝7.7Hz,2H),1.58(s,6H),1.35ppm(t,J＝7.7Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:512(M+1)。
实施例48化合物49的合成
Figure BDA0003199560560000881
1)化合物49-2的合成
Figure BDA0003199560560000882
在干燥的反应瓶中加入化合物10-3(10.00g)和化合物49-1(5.67g)，然后加入三甲基硅基多磷酸盐(42.91mmol)，氮气保护，加热130℃搅拌12小时。向反应液中加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液，收集有机相，后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩残留物经层析柱纯化得到粗品，得到的粗品用20mL乙酸乙酯和40mL甲基叔丁基醚打浆，得到化合物49-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.09-8.00(m,2H),2.00(t,J＝19.3Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:307(M+1)。
2)化合物49-3的合成
Figure BDA0003199560560000883
在干燥的微波管中加入化合物49-2(1.00g)、化合物1-4(1.01g)、DMF(20mL)、水(4mL)、碳酸钾(2.25g)和2-乙酰基环己酮(91mg)，然后加入氯化亚铜(645mg)，用氮气吹五分钟，密封，然后90℃微波搅拌1小时。减压浓缩得到化合物49-3。LCMS(ESI)m/z:330(M+1)。
3)化合物49-4的合成
Figure BDA0003199560560000884
在干燥的单口瓶中加入化合物49-3(8.58g)和盐酸甲醇溶液(4M,250mL)，80℃搅拌12小时。减压浓缩溶剂至干得到固体，然后经层析柱纯化得到化合物49-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.33(br s,1H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),6.77(dd,J＝2.8,12.0Hz,1H),4.68(s,1H),3.75(s,3H),2.09(t,J＝19.0Hz,3H),1.63(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:344(M+1)。
4)化合物49-5的合成
Figure BDA0003199560560000885
在干燥的单口瓶中加化合物49-4(2.85g,8.30mmo)和三氯氧磷(43.29g)，然后加入二异丙基乙胺(1.67g)，110℃搅拌4小时。减压浓缩溶剂，将浓缩得到的固体溶于26mL乙酸乙酯后，缓慢滴加至31mL甲醇和110mL三乙胺的混合溶液中，控制温度在0～10℃，滴加完全后，过滤，收集滤液，40℃减压浓缩溶剂至干，浓缩残留物经层析柱纯化得到化合物49-5。LCMS(ESI)m/z:362(M+1)。
5)化合物49-6的合成
Figure BDA0003199560560000891
在干燥的单口瓶中加化合物49-5(4.00g)，然后加入甲醇(100mL)，再加入甲醇钠(2.99g)，氮气保护，30℃搅拌0.5小时。向反应液中加入200mL乙酸乙酯，过滤，滤液中加入3mL盐酸甲醇(4M)后30℃减压浓缩溶剂至100mL，过滤，滤液30℃下减压浓缩至干，得到浓缩残留物经层析柱纯化得到化合物49-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.89(dd,J＝2.5,11.8Hz,1H),6.78(d,J＝1.8Hz,1H),4.60(br s,1H),4.18(s,3H),3.73(s,3H),2.09(t,J＝18.5Hz,3H),1.67-1.63(m,6H)。LCMS(ESI)m/z:358(M+1)。
6)化合物49-7的合成
Figure BDA0003199560560000892
在干燥的单口瓶中加化合物49-6(2.66g)、化合物1-7(3.40g)、DMF(3.6mL)和甲苯(18mL)，氮气保护，90℃搅拌48小时。减压浓缩溶剂，得到浓缩残留物经柱层析纯化得到化合物49-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.98-7.95(m,2H),7.84(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.54(dd,J＝2.2,9.7Hz,1H),4.28(s,3H),2.14(t,J＝18.5Hz,3H),1.67(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:554(M+1)。
7)化合物49-8的合成
Figure BDA0003199560560000893
在干燥的单口瓶中加入化合物49-7(200mg)，然后加入四氢呋喃(1mL)和浓盐酸(12M,1mL)，25℃搅拌5分钟。向反应液中加入5mL二氯甲烷，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩溶剂至干得到化合物49-8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.73(br s,1H),8.05(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(dd,J＝2.2,9.5Hz,1H),2.15(t,J＝19.2Hz,3H),1.65(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:540(M+1)。
8)化合物49-9的合成
Figure BDA0003199560560000894
在干燥的单口瓶中加入化合物49-8(300mg)和三氯氧磷(2.90g)，然后加入二异丙基乙胺(112mg)，加热110℃搅拌12小时。减压浓缩溶剂至干，向浓缩残留物中加入5mL二氯甲烷，再加入10mL冰的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩溶剂至干，浓缩残留物用制备TLC纯化得到化合物49-9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.11-8.08(m,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(dd,J＝2.1,8.3Hz,1H),7.72(dd,J＝2.1,9.2Hz,1H),2.18(t,J＝18.5Hz,3H),1.70(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:558(M+1)。
9)化合物49的合成
Figure BDA0003199560560000901
在干燥的单口瓶中加入化合物49-9(44mg)、乙二醇(45mg)和四氢呋喃(0.5mL)，然后加入氢化钠(9mg，60％纯度)，25℃搅拌1小时。反应液依次用制备TLC板和制备HPLC方法纯化得到化合物49。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05-7.99(m,2H),7.98(s,1H),7.85(brd,J＝7.5Hz,1H),7.58(br d,J＝9.5Hz,1H),4.91-4.85(m,2H),4.13(br d,J＝3.5Hz,2H),2.47(t,J＝5.7Hz,1H),2.15(t,J＝18.5Hz,3H),1.69(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:584。
实施例49化合物50的合成
Figure BDA0003199560560000902
1)化合物50-1的合成
Figure BDA0003199560560000903
参考化合物48-6的合成，以化合物20-1为原料制备化合物50-1。LCMS(ESI)m/z:338(M+1)。
2)化合物50-2的合成
Figure BDA0003199560560000904
参考化合物48-7的合成，以化合物50-1为原料制备化合物50-2。LCMS(ESI)m/z:352(M+1)。
3)化合物50-3的合成
Figure BDA0003199560560000905
参考化合物48-8的合成，以化合物50-2为原料制备化合物50-3。LCMS(ESI)m/z:452(M+1)。
4)化合物50-4的合成
Figure BDA0003199560560000911
参考化合物48-9的合成，以化合物50-3和化合物48-5为原料制备化合物50-4。LCMS(ESI)m/z:630(M+1)。
5)化合物50的合成
Figure BDA0003199560560000912
参考化合物48的合成，以化合物50-4为原料制备化合物50。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.80-7.91(m,3H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),6.75-7.08(m,1H),4.68-4.78(m,2H),4.02(br s,2H),2.98(q,J＝7.6Hz,2H),2.74(br s,1H),1.59(s,6H),1.35ppm(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:530(M+1)。
实施例50化合物51的合成
Figure BDA0003199560560000913
1)化合物51的合成
Figure BDA0003199560560000914
在干燥的微波管中加入化合物36-4(500mg)、化合物55-1(564mg)、碳酸钠(2M,800μL水溶液)、1,2-二氯乙烷(7mL)和水(3mL)，氮气鼓吹，加入二氯双(三苯基膦)钯(67mg)，140℃反应10分钟。将反应液浓缩，得到浓缩残留物依次用制备TLC板和制备HPLC方法纯化，得到化合物51。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.28(s,2H),8.08(s,1H),8.03(d,J＝8.16Hz,1H),7.99(s,1H),7.86(d,J＝8.16Hz,1H),7.51-7.55(m,1H),3.23(q,J＝7.50Hz,2H),1.69(s,6H),1.51(t,J＝7.72Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:554(M+1)。
实施例51化合物52的合成
Figure BDA0003199560560000921
1)化合物52的合成
Figure BDA0003199560560000922
在干燥的单口瓶中加入化合物36-4(300mg)、化合物52-1(129mg)、碳酸钠(102mg)、1,2-二氯乙烷(2.1mL)和水(0.9mL)，氮气鼓吹，加入二氯双(三苯基膦)钯(40mg)，100℃回流反应16小时。将反应液浓缩，浓缩残留物依次用制备TLC板和制备HPLC方法纯化得到化合物52。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.52-9.55(m,1H),8.93(d,J＝2.89Hz,1H),7.98-8.04(m,2H),7.92(d,J＝0.88Hz,1H),7.86-7.91(m,1H),7.59(dd,J＝9.91,2.13Hz,1H),6.60(dd,J＝2.89,1.63Hz,1H),3.20(q,J＝7.53Hz,2H),1.73(s,5H),1.67-1.77(m,1H),1.50(t,J＝7.59Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:554(M+1)。
实施例52化合物53的合成
Figure BDA0003199560560000923
1)化合物53的合成
Figure BDA0003199560560000924
将化合物35-4(100mg)、化合物23-7(299mg)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和甲苯(2mL)的混合溶液加热到120℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(5mL)，搅拌30分钟后减压浓缩。浓缩残留物依次经硅胶柱纯化、制备HPLC纯化得到化合物53。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.01(d,J＝1.5Hz,1H),8.76(s,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.32(dd,J＝1.8,8.8Hz,1H),6.42(s,1H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),1.64(s,6H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:505(M+1)。
实施例53化合物54的合成
Figure BDA0003199560560000925
1)化合物54-1的合成
Figure BDA0003199560560000931
向微波管中加入化合物35-2(500mg)、氨基甲酸叔丁酯(324mg)、碳酸铯(1.50g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(107mg)、双(二亚苄基丙酮)钯(170mg)和甲苯(6mL)。封管，120℃下微波反应30分钟。反应液过滤，乙酸乙酯(20mL)洗涤，滤液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物54-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.90(s,1H),8.15(br s,1H),7.57(br s,1H),6.32(s,1H),2.71(q,J＝7.5Hz,2H),1.49(s,9H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。
2)化合物54-2的合成
Figure BDA0003199560560000932
向化合物54-1(200mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)，所得反应液26℃下搅拌4小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为7)，二氯甲烷(20mL)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物54-2。LCMS(ESI)m/z:208(M+1)。
3)化合物54-3的合成
Figure BDA0003199560560000933
向化合物54-2(60mg)、三甲基硅氰(81mg)、硫酸钠(154mg)和四氢呋喃(2mL)的混合液中加入环丁酮(115mg)和氯化锌(12mg)。所得反应液25℃下搅拌16小时。向反应液中加入亚硫酸钠水溶液(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物54-3。LCMS(ESI)m/z:287(M+1)。
4)化合物54的合成
Figure BDA0003199560560000934
向化合物54-3(70mg)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和甲苯(2mL)的溶液中加入化合物1-7(224mg)，加热到120℃搅拌16小时。向反应液中补加化合物1-7(224mg)，继续搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(5mL)搅拌30分钟后减压浓缩。浓缩残留依次经硅胶柱纯化、制备HPLC纯化，得到化合物54。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.82(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.76(br d,J＝8.3Hz,1H),7.33(dd,J＝1.8,8.8Hz,1H),6.43(s,1H),2.82-2.63(m,4H),2.58-2.43(m,2H),2.34-2.18(m,1H),1.73(q,J＝10.5Hz,1H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:516(M+1)。
实施例54化合物55的合成
Figure BDA0003199560560000941
1)化合物55-1的合成
Figure BDA0003199560560000942
在干燥的单口瓶中加入化合物34-1(15.00g)和二氯甲烷(150mL)，降温至-40℃，然后加入丙二酰氯(14.72g,)，缓慢升温至25℃，搅拌24小时。过滤，收集固体，将所得固体用100mL甲醇和100mL二氯甲烷的混合溶液打浆，过滤得到化合物55-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.73(t,J＝1.7Hz,1H),8.20(dd,J＝2.0,9.3Hz,1H),5.54(s,1H)。LCMS(ESI)m/z:259(M+1)。
2)化合物55-2的合成
Figure BDA0003199560560000943
在干燥的单口瓶中加入化合物55-1(1.00g)、碳酸钾(1.07g)、碘乙烷(682mg)和NMP(10mL)，氮气保护，加热60℃搅拌48小时。补加碘乙烷(682mg)，加热60℃回流12小时。向反应液中加入100mL饱和食盐水后再加入100mL乙酸乙酯，过滤除去固体，滤液分液，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到浓缩残留物依次经层析柱纯化后、20mL甲基叔丁基醚打浆得到化合物55-2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.98(t,J＝1.7Hz,1H),7.56(dd,J＝2.1,7.8Hz,1H),5.82(s,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:287(M+1)。
3)化合物55-3的合成
Figure BDA0003199560560000944
在干燥的微波管中加入化合物55-2(600mg)、2-氨基异丁酸(646mg)、2-乙酰基环己酮(59mg)、碳酸钾(578mg)、DMF(12mL)和水(2.4mL)，然后加入氯化亚铜(41mg)，氮气吹5分钟后密闭。90℃微波搅拌2小时。补加2-乙酰基环己酮(59mg)和氯化亚铜(41mg)，微波搅1.5小时。减压浓缩得到化合物55-3。LCMS(ESI)m/z:310(M+1)。
4)化合物55-4的合成
Figure BDA0003199560560000945
在干燥的单口瓶中加入化合物55-3(1.20g)、TMSCHN2(2M,3.88mL正己烷溶液)、二氯甲烷(20mL)和甲醇(3mL)，氮气保护，25℃搅拌12小时。补加TMSCHN2(2M,3.88mL正己烷溶液)，25℃搅拌6小时，补加TMSCHN2(2M,3.88mL正己烷溶液)，25℃搅拌12小时，补加TMSCHN2(2M,3.88mL正己烷溶液)，25℃搅拌6小时，补加TMSCHN2(2M,7.76mL正己烷溶液)，25℃搅拌12小时。减压浓缩溶剂至干。得到的粗品经层析柱纯化得到化合物55-4。LCMS(ESI)m/z:324(M+1)。
5)化合物55的合成
Figure BDA0003199560560000951
在干燥的单口瓶中加入化合物55-4(80mg)、DMF(0.4mL)和甲苯(2mL)，然后加入化合物1-7(624mg)，氮气保护，加热90℃搅拌10小时。减压浓缩溶剂至干。粗品依次用制备TLC板和制备HPLC方法纯化得到化合物55。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.80(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.75(br d,J＝7.7Hz,1H),7.39(br d,J＝8.6Hz,1H),5.82(s,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.61(s,6H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:520(M+1)。
实施例55化合物56的合成
Figure BDA0003199560560000952
1)化合物56-1的合成
Figure BDA0003199560560000953
在反应瓶中加入三氯氧磷(50mL)，缓慢加入化合物17-1(5.00g)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(3.98g)，110℃反应2小时。反应液减压浓缩得到粗品。将粗品溶于80mL乙酸乙酯后加入20mL冰水，分液，有机相中加入40mL冰的饱和碳酸氢钠溶液，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物56-1。
2)化合物56-2的合成
Figure BDA0003199560560000954
在圆底烧瓶中加入化合物56-1(4.65g)、甲醇钠(4.63g)及甲醇(47mL)，在25℃下反应60分钟。反应结束后，浓缩，所得浓缩残留物通过快速柱层析纯化得到化合物56-2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.25(d,J＝2.21Hz,1H),7.83(dd,J＝8.93,2.32Hz,1H),7.70-7.74(m,1H),4.13-4.20(m,3H),2.96(q,J＝7.50Hz,2H),1.41(t,J＝7.50Hz,3H)。
3)化合物56-3的合成
Figure BDA0003199560560000955
在反应瓶中加入化合物56-2(500mg)、化合物3-2(801mg)、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(108mg)、碳酸铯(1.52g)及DMF(5mL)，氮气鼓吹1分钟后，加入双(二亚苄基丙酮)钯(107mg)，在80℃下反应16小时。反应液减压浓缩得到粗产品，将粗产品进行快速柱层析分离纯化得到化合物56-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.18(d,J＝4.85Hz,1H),7.79(d,J＝9.04Hz,1H),7.29(d,J＝2.87Hz,1H),7.20(d,J＝4.85Hz,1H),6.99(d,J＝2.65Hz,1H),5.84(s,1H),4.10(s,3H),2.90-2.98(m,2H),2.23(s,3H),1.40(t,J＝7.61Hz,3H).
4)化合物56-4的合成
Figure BDA0003199560560000961
在微波管中加入化合物56-3(500mg)、化合物2-5(311mg)、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(88mg)、碳酸铯(991mg)及甲苯(5mL)，氮气鼓吹下加入Pd(dba)2(87mg)，氮气鼓吹1分钟，微波130℃反应2小时。将反应液进行减压浓缩得到粗品。粗产品通过柱层析纯化得到化合物56-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.23(d,J＝5.02Hz,1H),8.16(d,J＝2.13Hz,1H),7.98(dd,J＝8.66,2.26Hz,1H),7.79(d,J＝8.91Hz,1H),7.76(s,1H),7.68(d,J＝8.66Hz,1H),7.00(d,J＝2.64Hz,1H),6.91(d,J＝5.14Hz,1H),5.31(s,1H),5.27(s,1H),4.07(s,3H),2.93(q,J＝7.57Hz,2H),2.21(s,3H),1.39(t,J＝7.59Hz,3H)。
5)化合物56-5的合成
Figure BDA0003199560560000962
在0℃下，向反应瓶中加入56-4(79mg)及四氢呋喃(0.8mL)，搅拌均匀后加入氢化钠(22mg，60％纯度)，反应0.5小时后加入硫光气(30mg)，25℃搅拌反应15.5h。将反应液进行减压浓缩得到粗品，粗品进行通过薄层层析硅胶板纯化得到化合物56-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.29(s,1H),8.27(d,J＝2.43Hz,1H),8.24-8.28(m,1H),8.08-8.12(d,J＝5.07Hz,1H),8.07(s,1H),8.05(s,1H),7.84(dd,J＝8.82,2.43Hz,1H),6.97-7.01(m,1H),4.17(s,3H),2.98-3.07(m,2H),1.88(s,3H),1.44(t,J＝7.50Hz,3H)。
8)化合物56的合成
Figure BDA0003199560560000963
在反应瓶中加入化合物56-5(70mg)、盐酸(2M,1mL水溶液)、四氢呋喃(1mL)，在30℃下搅拌16小时。将反应液进行减压浓缩得到粗品，粗品用制备HPLC方法纯化得到化合物56。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.28(br s,1H),8.36(d,J＝1.98Hz,1H),8.31(s,1H),8.19(d,J＝8.16z,1H),8.13(d,J＝5.07Hz,1H),8.08(d,J＝8.38Hz,1H),7.91-7.95(m,1H),7.85-7.90(m,1H),6.99-7.02(m,1H),2.81(q,J＝7.64Hz,2H),1.93(s,3H),1.45(t,J＝7.61Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:507(M+1)。
实施例56化合物57的合成
Figure BDA0003199560560000971
1)化合物57-2的合成
Figure BDA0003199560560000972
向化合物57-1(1.00g)的乙酸(10mL)溶液中加入丙酰乙酸甲酯(2.56g)。加热到110℃搅拌16小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经乙酸乙酯(30mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)并分液，有机相经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物57-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.83(s,1H),7.05(s,1H),6.44(s,1H),4.08(s,3H),2.82(q,J＝7.5Hz,2H),1.34(t,J＝7.7Hz,3H)。
2)化合物57-3的合成
Figure BDA0003199560560000973
向微波管中加入化合物57-2(300mg)、化合物1-4(165mg)、碳酸钾(366mg)、2-乙酰基环己酮(30mg)、氯化亚铜(21mg)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和水(0.1mL)。封管，130℃下微波反应30分钟。反应液过滤，乙酸乙酯(20mL)洗涤滤饼，滤液减压浓缩。向浓缩残留中加入1N盐酸(pH 6～7)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，向浓缩残留中加入二氯甲烷/甲醇(10/1，20mL)并过滤，滤液减压浓缩得到化合物57-3。LCMS(ESI)m/z:306(M+1)。
3)化合物57-4的合成
Figure BDA0003199560560000974
向化合物57-3(300mg)、二氯甲烷(5mL)和甲醇(0.5mL)的溶液中加入三甲基硅基重氮甲烷(2M正己烷溶液，0.8mL)。所得反应液20℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化得到化合物57-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.88(d,J＝2.3Hz,1H),6.55(d,J＝1.8Hz,1H),6.26(s,1H),3.94(s,3H),3.72(s,3H),2.72(q,J＝7.4Hz,2H),1.57(s,6H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H)。
4)化合物57的合成
Figure BDA0003199560560000975
将化合物57-4(150mg)、化合物1-7(430mg)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和甲苯(2mL)的混合溶液加热到120℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(5mL)搅拌30分钟后减压浓缩。浓缩残留依次经硅胶柱纯化、制备HPLC纯化，得到化合物57。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),6.49(s,1H),4.09(s,3H),2.86(q,J＝7.5Hz,2H),1.72(s,6H),1.37(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:516(M+1)。
实施例57化合物58的合成
Figure BDA0003199560560000981
1)化合物58-1的合成
Figure BDA0003199560560000982
在干燥的反应瓶中加入化合物54-2(300mg)、氯化锌(59mg)、硫酸钠(823mg)、丙酮(505mg)、三甲基氰硅烷(431mg)和四氢呋喃(3mL)，氮气保护，25℃反应4小时。将反应液直接浓缩，浓缩残留物使用制备TLC方法纯化得到化合物58-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.52(s,1H),7.33(dd,J＝9.98,2.32Hz,1H),6.46(s,1H),2.78(q,J＝7.65Hz,2H),1.78(s,6H),1.33(t,J＝7.59Hz,3H)。
2)化合物58-3的合成
Figure BDA0003199560560000983
向单口瓶中加入水(10mL)，然后逐滴加入硫光气(1.13g)，氮气保护，25℃搅拌0.5小时后，分批加入化合物58-2(1.00g)，25℃继续反应2小时。反应液用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩残留物使用柱层析纯化得到化合物58-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.67(d,J＝8.38Hz,1H),7.37(d,J＝1.98Hz,1H)7.21(dd,J＝8.38,1.98Hz,1H)。
3)化合物58-4的合成
Figure BDA0003199560560000984
在干燥反应瓶中加入化合物58-1(200mg)、化合物58-3(568mg)和甲苯(2mL)以及DMF(0.5mL)，氮气保护，加入氢化钠(44mg，60％纯度)，25℃反应0.5小时。将反应液浓缩，浓缩残留物使用柱层析方法纯化得到化合物58-4。LCMS(ESI)m/z:469(M+1)。
4)化合物58的合成
Figure BDA0003199560560000985
在干燥的反应瓶中加入化合物58-4(110mg)和甲苯(1.1mL)以及冰乙酸(1.1mL)，氮气保护，110℃反应16小时。将反应液浓缩，浓缩残留物使用制备HPLC纯化得化合物58。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.83(s,1H),7.84(d,J＝8.16Hz,1H),7.68(d,J＝1.98Hz,1H),7.51(dd,J＝8.27,2.09Hz,1H),7.41(dd,J＝8.71,2.09Hz,1H),6.49(s,1H),2.82(q,J＝7.57Hz,2H),1.68(s,6H),1.36(t,J＝7.61Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:470(M+1)。
实施例58化合物59的合成
Figure BDA0003199560560000991
1)化合物59-2的合成
Figure BDA0003199560560000992
向单口瓶中加入水(10mL)，然后逐滴加入硫光气(1.27g)，氮气保护，25℃搅拌0.5小时后，分批加入化合物59-1(1.00g)，25℃继续反应2小时。反应液用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩残留物使用柱层析纯化得到化合物59-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.63(dd,J＝8.38,7.06Hz,1H),7.10-7.15(m,1H),7.07(dd,J＝9.15,1.87Hz,1H)。
2)化合物59-3的合成
Figure BDA0003199560560000993
在干燥的反应瓶中加入化合物58-1(200mg)、化合物59-2(520mg)、甲苯(2mL)以及DMF(0.5mL)，氮气保护，加入氢化钠(44mg，60％纯度)，25℃反应0.5小时。浓缩反应液，浓缩残留物使用柱层析纯化得到化合物59-3。LCMS(ESI)m/z:453(M+1)。
3)化合物59的合成
Figure BDA0003199560560000994
在干燥的反应瓶中加入化合物59-3(80mg)、甲苯(0.8mL)以及冰乙酸(0.8mL)，氮气保护，110℃反应16小时。将反应液浓缩，得到的粗品使用制备HPLC纯化得到化合物59。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.83(s,1H)7.77-7.84(m,1H)7.38-7.45(m,3H)6.49(s,1H)2.82(q,J＝7.35Hz,2H)1.68(s,6H)1.36(t,J＝7.61Hz,3H)。
实施例59化合物60的合成
Figure BDA0003199560560001001
1)化合物60-2的合成
Figure BDA0003199560560001002
在干燥的单口瓶中加入化合物60-1(10.00g)、化合物30-2(10.02g)和多聚磷酸(30g)，氮气保护，加热110℃搅拌16小时。将反应液倒入200mL冰水中，然后加入碳酸氢钠固体将pH调至7，加入200mL乙酸乙酯，分液，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩溶剂，得到浓缩残留物经层析柱纯化得到化合物60-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(d,J＝0.9Hz,1H),6.31(s,1H),2.62(q,J＝7.5Hz,2H),2.44(s,3H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:267(M+1)。
2)化合物60-3的合成
Figure BDA0003199560560001003
在干燥的微波管中加入化合物60-2(500mg)、2-氨基异丁酸(579mg)、2-乙酰基环己酮(52mg)、碳酸钾(517mg)、DMF(4mL)和水(1mL)，然后加入氯化亚铜(37mg)，氮气吹5分钟后密闭，90℃微波搅拌4小时，减压浓缩反应液，得到化合物60-3。LCMS(ESI)m/z:290(M+1)。
3)化合物60-4的合成
Figure BDA0003199560560001004
在干燥的单口瓶中加入化合物60-3(800mg)和盐酸甲醇溶液(4M，25mL)，氮气保护，加热90℃回流2小时，浓缩反应液，向浓缩残余物中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液和20mL乙酸乙酯，分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到的粗品经层析柱纯化得到化合物60-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.18(d,J＝2.6Hz,1H),7.13(d,J＝1.5Hz,1H),7.14-7.11(m,1H),6.49-5.91(m,1H),3.77(s,3H),2.68(q,J＝7.6Hz,2H),2.53(s,3H),1.61(s,6H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:304(M+1)。
4)化合物60的合成
Figure BDA0003199560560001005
在干燥的单口瓶中加入化合物60-4(110mg)、化合物1-7(165mg)、DMF(0.2mL)和甲苯(1mL)，氮气保护，加热90℃搅拌48小时，反应液浓缩至干，得到的粗品用制备HPLC纯化得到化合物60。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.86(br d,J＝8.2Hz,1H),7.48(s,1H),6.44(s,1H),2.79(q,J＝7.6Hz,2H),2.64(s,3H),1.69(s,6H),1.37(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:500(M+1)。
实施例60化合物61的合成
Figure BDA0003199560560001011
1)化合物61-2的合成
Figure BDA0003199560560001012
在干燥的单口瓶中加入化合物61-1(5.00g)和乙腈(50mL)，控温0℃，将溶于乙腈(50mL)的NBS(6.92g)缓慢滴加至反应瓶中，控温不超过10℃，滴加完毕后20℃搅拌20小时。减压浓缩溶剂至干。得到固体粗产物后，向其中加入200mL饱和碳酸氢钠溶液，超声1小时后过滤，滤饼用100mL水洗涤。得到化合物61-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.06(br s,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),4.93(br s,2H)。LCMS(ESI)m/z:207(M+1)。
2)化合物61-3的合成
Figure BDA0003199560560001013
在干燥的单口瓶中加入化合物61-2(5.00g)、化合物30-2(4.52g)和多聚磷酸(15g)，氮气保护，110℃搅拌16小时。向反应液中加入200mL水，搅拌至溶解后，加入200mL乙酸乙酯萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩溶剂至干，得到的粗品经层析柱纯化得到化合物61-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.40(s,1H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:288(M+1)。
3)化合物61-4的合成
Figure BDA0003199560560001014
在干燥的微波管中加入化合物61-3(500mg)、2-氨基异丁酸(538mg)、2-乙酰基环己酮(49mg)、碳酸钾(481mg)、DMF(4mL)及水(1mL)，然后加入氯化亚铜(34mg)，氮气吹5分钟后密闭，110℃微波搅拌1小时。反应液减压浓缩得到化合物61-4。LCMS(ESI)m/z:310(M+1)。
4)化合物61-5的合成
Figure BDA0003199560560001015
在干燥的单口瓶中加入化合物61-4(300mg)和盐酸甲醇溶液(4M,8.76mL)，氮气保护。加热90℃回流2小时。反应液减压浓缩溶剂至干，向残余固体产物中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL乙酸乙酯，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂至干，得到的粗品经层析柱纯化得到化合物61-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.21(d,J＝2.6Hz,1H),7.48(d,J＝2.6Hz,1H),6.30(s,1H),4.41(s,1H),3.77(s,3H),2.73(q,J＝7.6Hz,2H),1.61(s,6H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:323.77(M+1)。
5)化合物61的合成
Figure BDA0003199560560001021
在干燥的单口瓶中加入化合物61-5(110mg)、化合物1-7(155mg)、DMF(0.2mL)和甲苯(1mL)，氮气保护，在90℃搅拌20小时。减压浓缩至干，得到的粗品用制备HPLC纯化得到化合物61。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.94(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),6.46(s,1H),2.81(q,J＝7.4Hz,2H),1.68(s,6H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:520(M+1)。
实施例61化合物62的合成
Figure BDA0003199560560001022
1)化合物62-2的合成
Figure BDA0003199560560001023
在干燥的单口瓶中加入化合物34-1(5.00g)和化合物62-1(5.65g)，然后加入多聚磷酸(15.00g)，氮气保护，在110℃加热搅拌16小时。将反应液缓慢加入冰的碳酸氢钠饱和水溶液(约500mL)中，调pH值到7，加入乙酸乙酯(200mL×4)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩。所得到的残余物用柱层析方法纯化得到化合物62-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.04(t,J＝1.57Hz,1H),7.67(dd,J＝7.78,2.01Hz,1H),6.84(s,1H),6.37-6.70(m,1H)。
2)化合物62-3的合成
Figure BDA0003199560560001024
在干燥的单口瓶中加入化合物62-2(1.00g)、氨基甲酸叔丁酯(1.20g)、碳酸铯(2.78g)、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(197mg)和甲苯(20mL)，氮气保护，加入双(二亚苄基丙酮)钯(196mg)，在120℃下回流反应2小时。将反应液加水(30mL)稀释后，加入乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将浓缩所得残余物用柱层析纯化得到化合物62-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.10(s,1H),8.35(br s,1H),7.88(br s,1H),6.77(s,1H),6.40-6.70(m,1H),1.57(s,9H)。
3)化合物62-4的合成
Figure BDA0003199560560001025
在干燥的单口瓶中加入化合物62-3(1.50g)和盐酸/甲醇溶液(4M,576.92mL)，在25℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩至干，将所得残余物中加入50ml水将其溶解，加入饱和碳酸氢钠，调节pH＝8～9，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，浓缩物使用柱层析方法纯化得到化合物62-4。LCMS(ESI)m/z:230(M+1)。
4)化合物62-5的合成
Figure BDA0003199560560001031
在干燥的反应瓶中加入化合物62-4(450mg)、氯化锌(80mg)、硫酸钠(1.12g)、丙酮(684mg)、三甲基氰硅烷(584mg)和四氢呋喃(4.5mL)，氮气保护，30℃反应4小时。将反应液直接旋干。使用柱层析方法纯化得到化合物62-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.55(s,1H),7.38(dd,J＝9.79,2.51Hz,1H),6.78(s,1H),6.40-6.69(m,1H),2.02-2.21(m,1H),1.82(s,6H)。
5)化合物62的合成
Figure BDA0003199560560001032
在干燥的反应瓶中加入化合物62-5(200mg)、化合物1-7(616mg)、甲苯(2mL)以及DMF(0.5mL)，氮气保护，加入氢化钠(40mg，60％纯度)，25℃反应0.5小时。将反应液直接旋干。使用制备HPLC纯化，分离完毕后，将产物在分离体系(水(0.05％HCl)-乙腈)中静置16小时，然后经饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝8，二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并的有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的固体溶于水(40mL)和乙腈(8mL)中，将得到的溶液冷冻干燥得到化合物62。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.89(s,1H),8.03(d,J＝8.38Hz,1H),7.95(s,1H),7.81-7.85(m,1H),7.56(dd,J＝8.49,2.09Hz,1H),6.90(s,1H),6.43-6.72(m,1H),1.71(s,6H)。
实施例62化合物63的合成
Figure BDA0003199560560001033
1)化合物63-3的合成
Figure BDA0003199560560001034
在干燥的单口瓶中化合物63-1(1.00g)、DMF(10mL)和三乙胺(620mg)，氮气保护，加入化合物63-2(1.44g)，20℃反应16小时。将反应液加入10mL冰水稀释，然后进行过滤。收集滤饼。加入3mL甲基叔丁基醚打浆纯化，收集固体，得到化合物63-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.34-7.38(m,9H),7.33(d,J＝1.38Hz,1H),7.10-7.15(m,6H),6.92(d,J＝1.38Hz,1H)。
2)化合物63的合成
Figure BDA0003199560560001041
在干燥的反应瓶中加入化合物63-3(167mg)和四氢呋喃(1.2mL)，氮气保护，快速向其中加入乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(3M,147μL)，室温15℃反应0.17小时，向反应体系中快速加入氯化锌的乙醚溶液(1M,766μL)，15℃继续反应2小时。然后在氮气保护下将反应体系转移到装有化合物36-4(0.10g)和四三苯基膦钯(22mg)的干燥反应瓶中，升温至95℃，回流反应12小时。将反应液浓缩。得到的粗品依次使用制备TLC板和制备HPLC方法纯化得到化合物63，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.29(s,1H),8.02(d,J＝8.16Hz,1H),7.97(s,1H),7.94(d,J＝1.54Hz,1H),7.85(dd,J＝8.27,1.87Hz,1H),7.69(t,J＝1.43Hz,1H),7.61(dd,J＝9.59,2.09Hz,1H),7.36(s,1H),3.24(q,J＝7.57Hz,2H),1.68(s,6H),1.51(t,J＝7.61Hz,3H)。
实施例63化合物64的合成
Figure BDA0003199560560001042
1)化合物64的合成
Figure BDA0003199560560001043
在干燥的单口瓶中加化合物55-4(5mg)、化合物23-7(7mg)、DMF(0.1mL)和甲苯(0.5mL)，氮气保护，加热90℃搅拌48小时，反应液浓缩溶剂至干，得到的粗品用制备HPLC方法纯化得到化合物64。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.08(s,1H),8.87(s,1H),8.34(s,1H),7.44(br d,J＝8.4Hz,1H),5.89(s,1H),4.48(q,J＝6.9Hz,2H),1.71(s,6H),1.46(t,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:521(M+1)。
实施例64化合物65的合成
Figure BDA0003199560560001044
1)化合物65-1的合成
Figure BDA0003199560560001045
在干燥的单口瓶中加入化合物55-1(500mg)、碳酸钾(533mg)、2-溴乙基甲醚(606mg)和NMP(5mL)，氮气保护，加热70℃搅拌72小时。向反应液中加入100mL饱和食盐水后，再加入100mL乙酸乙酯，分液，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品经层析柱纯化，后用10mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，得到化合物65-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.99(d,J＝1.3Hz,1H),7.57(dd,J＝1.8,7.7Hz,1H),5.90(s,1H),4.56(dd,J＝4.0,5.3Hz,2H),3.74(dd,J＝4.0,5.3Hz,2H),3.43(d,J＝1.1Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:317(M+1)。
2)化合物65-2的合成
Figure BDA0003199560560001051
在干燥的微波管中加入化合物65-1(230mg)、2-氨基异丁酸(224mg)、2-乙酰基环己酮(20mg)、碳酸钾(200mg)、DMF(2mL)和水(0.4mL)，然后加入氯化亚铜(14mg)，氮气吹5分钟后密闭，90℃微波搅拌4小时。反应液浓缩，得到的粗品经层析柱纯化得到化合物65-2。LCMS(ESI)m/z:340(M+1)。
3)化合物65-3的合成
Figure BDA0003199560560001052
在干燥的单口瓶中加入化合物65-2(320mg)、二氯甲烷(6mL)和甲醇(1mL)，然后加入TMSCHN2(2M,1.89mL)，氮气保护，18℃搅拌1小时。补加TMSCHN2(2M,1.89mL)，继续反应2小时。反应液减压浓缩溶剂至干，得到的粗品用制备HPLC纯化得到化合物65-3。LCMS(ESI)m/z:354(M+1)。
4)化合物65的合成
Figure BDA0003199560560001053
在干燥的单口瓶中加入化合物65-3(30mg)、化合物1-7(39mg)、DMF(0.1mL)和甲苯(0.5mL)，氮气保护，控温90℃搅拌48小时。反应液减压浓缩至干。得到的粗品用制备HPLC方法纯化得到化合物65。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.88(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.82(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),5.96(s,1H),4.64-4.60(m,2H),3.79-3.74(m,2H),3.45(s,3H),1.68(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:550(M+1)。
实施例65化合物66的合成
Figure BDA0003199560560001054
1)化合物66-1的合成
Figure BDA0003199560560001061
在反应瓶中加入35-2(500mg)、化合物3-2(789mg)、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(107mg)、碳酸铯(1.50g)和甲苯(5mL)，氮气保护，加入双(二亚苄基丙酮)钯(106mg)，90℃反应16小时。将反应液进行减压浓缩，得到的粗品通过柱层析分离得到化合物66-1。LCMS(ESI)m/z:333(M+1)。
2)化合物66-2的合成
Figure BDA0003199560560001062
在微波管中加入66-1(200mg)、化合物2-5(123mg)、碳酸铯(392mg)、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(35mg)和甲苯(2mL)，氮气保护，加入双(二亚苄基丙酮)钯(34.56mg)，130℃微波反应2小时。将反应液进行减压浓缩得到粗品，用制备HPLC纯化得到化合物66-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.21-8.26(m,2H),8.07-8.12(m,2H),7.85(s,1H),7.70(d,J＝8.38Hz,1H),7.08(br d,J＝7.50Hz,1H),6.90(d,J＝5.29Hz,1H),6.33(s,1H),5.63(br s,1H),2.74(q,J＝7.64Hz,2H),2.25(s,3H),1.22-1.24(t,J＝7.61Hz,3H)。
3)化合物66的合成
Figure BDA0003199560560001063
在0℃下，向反应瓶中加入化合物66-3(40mg)和四氢呋喃(0.4mL)，搅拌均匀后加入NaH(11mg，60％纯度)，反应0.5小时后加入硫光气(19mg),25℃搅拌反应15.5小时。将反应液进行减压浓缩得到粗品，依次用制备TLC板和制备HPLC纯化粗品得到化合物66。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.01(s,1H),8.28(s,1H),8.17(d,J＝5.07Hz,1H),8.15(d,J＝1.98Hz,1H),8.07-8.12(m,1H),7.63(dd,J＝8.49,2.32Hz,1H),7.07(d,J＝5.29Hz,1H),6.52(s,1H),2.85(q,J＝7.50Hz,2H),2.15(s,3H),1.39(t,J＝7.50Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:525(M+1)。
实施例66化合物67的合成
Figure BDA0003199560560001064
1)化合物67的合成
Figure BDA0003199560560001071
在干燥的反应瓶中加入化合物65(40mg)和二氯甲烷(0.5mL)，氮气保护，0℃下加入三溴化硼(73mg)，升温至15℃，反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭，二氯甲烷(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩残留物使用制备HPLC纯化得到化合物67。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.89(s,1H),7.99-8.05(m,1H),7.95(br s,1H),7.83(br d,J＝8.16Hz,1H),7.51(br d,J＝7.72Hz,1H),5.96(d,J＝3.09Hz,1H),4.59(brd,J＝4.41Hz,2H),4.01(br s,2H),2.53(br s,1H),1.69(d,J＝2.87Hz,6H)。LCMS(ESI)m/z:536(M+1)。
实施例67化合物68的合成
Figure BDA0003199560560001072
1)化合物68-1的合成
Figure BDA0003199560560001073
在干燥的单口瓶中加入化合物55-1(1.00g)、N-甲基吡咯烷酮(10mL)和碳酸钾(1.07g)，氮气保护，加入碘甲烷(1.24g)，40℃反应16小时。将反应液加入200mL水稀释，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到化合物68-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.01(s,1H),7.60(dd,J＝7.84,2.07Hz,1H),5.87(s,1H),4.04(s,3H)。
2)化合物68-2的合成
Figure BDA0003199560560001074
在微波管中加入化合物68-1(600mg)、化合物1-4(340mg)、DMF(12mL)、水(2.4mL)、碳酸钾(607mg)和2-乙酰基环己酮(31mg)，氮气鼓吹，加入氯化亚铜(22mg)，110℃微波反应3小时。将反应液直接浓缩，浓缩残留物使用柱层析纯化得到化合物68-2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.98(br s,1H),7.40-7.49(m,1H),5.74(s,1H),3.98(s,3H),1.60(s,6H),1.58-1.62(m,1H)。
3)化合物68-3的合成
Figure BDA0003199560560001075
在干燥的单口瓶中加入化合物68-2(530mg)、二氯甲烷(10mL)、甲醇(1.7mL)，氮气保护，加入三甲基硅基重氮甲烷的正己烷溶液(2M,3.59mL)，15℃反应16小时。将反应液浓缩，浓缩残留物使用柱层析方法纯化得到化合物68-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.16(d,J＝1.38Hz,1H),7.14(dd,J＝10.16,2.51Hz,1H),5.80(s,1H),4.32(br s,1H),3.99(s,3H),3.80(s,3H),1.63(s,6H)。
4)化合物68的合成
Figure BDA0003199560560001081
在干燥的反应瓶中加入化合物68-3(120mg)、甲苯(2.5mL)和DMF(0.5mL)，氮气保护，加入化合物1-7(177mg)，90℃反应16小时。反应液使用制备HPLC纯化得到化合物68。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.89(s,1H),8.02(d,J＝8.38Hz,1H),7.95(s,1H),7.83(d,J＝7.72Hz,1H),7.48(br d,J＝8.16Hz,1H),5.92(s,1H),4.08(s,3H),1.69(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:506(M+1)。
实施例68化合物69的合成
Figure BDA0003199560560001082
1)化合物69-2的合成
Figure BDA0003199560560001083
在干燥的单口瓶中加入化合物34-1(3.00g)及多聚磷酸(20mL)，然后加入化合物69-1(4.59g,31.41mmo)，氮气保护，加热110℃搅拌16小时。向反应液中加入200mL水，然后加入200mL乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液静置分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩溶剂至干，得到的粗品经层析柱纯化得到化合物69-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.01(t,J＝1.6Hz,1H),7.57(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),6.74(s,1H),4.53(s,2H),3.56-3.53(m,3H)。LCMS(ESI)m/z:287(M+1)。
2)化合物69-3的合成
Figure BDA0003199560560001084
在干燥的单口瓶中加入化合物69-2(200mg)、2-氨基异丁酸(216mg)、碳酸钾(193mg)、DMF(4mL)、水(1mL)及2-乙酰基环己酮(19mg)，然后加入氯化亚铜(14mg)，氮气吹5分钟，密封，微波90℃搅拌3小时。反应液减压浓缩溶至干，得到的粗品经层析柱纯化得到化合物69-3。LCMS(ESI)m/z:310(M+1)。
3)化合物69-4的合成
Figure BDA0003199560560001085
在干燥的单口瓶中加入化合物69-3(150mg)、二氯甲烷(3mL)和甲醇(0.45mL)，然后加入TMSCHN2(2M,1.94mL正己烷溶液)，氮气保护，18℃搅拌2小时。反应液减压浓缩溶剂至干，得到的粗品经层析柱纯化得到化合物69-4。LCMS(ESI)m/z:324(M+1)。
4)化合物69的合成
Figure BDA0003199560560001091
在干燥的单口瓶中加入化合物69-4(130mg)、DMF(0.2mL)及甲苯(1.5mL)，然后加入化合物1-7(276mg)，氮气保护，加热90℃搅拌16小时。反应液减压浓缩至干。得到的粗品用制备HPLC纯化得到化合物69。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.87(s,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.85(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.45(dd,J＝2.2,8.7Hz,1H),6.81(s,1H),4.58(s,2H),3.57(s,3H),1.72(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:520(M+1)。
实施例69化合物70的合成
Figure BDA0003199560560001092
1)化合物70-1的合成
Figure BDA0003199560560001093
向化合物10-3(1.00g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(1.04g)，所得混合物70℃下搅拌16小时。反应液过滤，滤饼减压干燥得到化合物70-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.59(br s,2H),7.91(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),7.80(s,1H)。
2)化合物70-2的合成
Figure BDA0003199560560001094
向化合物70-1(9.60g)的三氯氧磷(50mL)溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(7.18g)，在110℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩，加热二氯甲烷(200mL)稀释后，缓慢倒入冰水(150mL)中。分液，水层用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物70-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.17(t,J＝1.6Hz,1H),7.76(dd,J＝1.9,8.7Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:297(M+1)。
3)化合物70-3的合成
Figure BDA0003199560560001095
向化合物70-2(4.00g)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M,40mL)，10℃下继续搅拌3小时。反应液倒入1N盐酸水溶液(pH约为7)中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到化合物70-3。LCMS(ESI)m/z:279(M+1)。
4)化合物70-4的合成
Figure BDA0003199560560001101
在微波管中，向化合物70-3(900mg)和乙醇(12mL)的混合液中加入乙醇钠(660mg)，110℃下微波反应1小时。反应液减压浓缩，浓缩残留溶于水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，然后二氯甲烷/甲醇(v/v＝10/1，30mL×3)萃取水相。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到化合物70-4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.84(s,1H),7.69(dd,J＝2.0,10.3Hz,1H),4.35(q,J＝7.0Hz,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)。
5)化合物70-5的合成
Figure BDA0003199560560001102
向化合物70-4(1.10g)的三氯氧磷(8mL)溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(742mg)，在110℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩，浓缩残留经二氯甲烷(150mL)稀释，倒入冰水中，分液后的有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到化合物70-5。LCMS(ESI)m/z:307(M+3)。
6)化合物70-6的合成
Figure BDA0003199560560001103
向化合物70-5(1.20g)及乙二醇(360mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化钠(190mg，60％纯度)，10℃下搅拌24小时。反应液倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物70-6。LCMS(ESI)m/z:333(M+3)。
7)化合物70-7的合成
Figure BDA0003199560560001104
向化合物70-6(1.30g)、二碳酸二叔丁酯(1.03g)和二氯甲烷(20mL)的混合液中加入三乙胺(1.19g)和4-二甲氨基吡啶(48mg)，15℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物70-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.96-7.92(m,1H),7.49(dd,J＝2.1,9.7Hz,1H),4.73-4.69(m,2H),4.52-4.44(m,4H),1.44(s,9H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。
8)化合物70-8的合成
Figure BDA0003199560560001111
向微波管中加入化合物70-7(600mg)、化合物1-4(215mg)、碳酸钾(480mg)、氯化亚铜(28mg)、2-乙酰基环己酮(39mg)、N,N-二甲基甲酰胺(6mL)和水(0.3mL)。封管，120℃下微波反应1小时。反应液过滤，乙酸乙酯(10mL)洗涤，滤液减压浓缩。向浓缩残留中加入1N盐酸(pH 6～7)，四氢呋喃/乙酸乙酯(1/3，20mL×3)萃取分液。有机相经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物70-8。LCMS(ESI)m/z:454(M+1)。
9)化合物70-9的合成
Figure BDA0003199560560001112
向化合物70-8(650mg)、二氯甲烷(10mL)和甲醇(1mL)的溶液中加入三甲基硅基重氮甲烷(2M正己烷溶液，1.1mL)，10℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物70-9。LCMS(ESI)m/z:468(M+3)。
10)化合物70-10的合成
Figure BDA0003199560560001113
将化合物70-9(100mg)、化合物1-7(196mg)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和甲苯(2mL)的混合溶液加热到120℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(2mL)搅拌30分钟后减压浓缩。浓缩残留经制备层析板纯化，得到化合物70-10。LCMS(ESI)m/z:664(M+1)。
11)化合物70的合成
Figure BDA0003199560560001114
向化合物70-10(180mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，10℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为8)，二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留物依次经制备层析板、制备HPLC分离纯化，得到化合物70。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.81-7.74(m,2H),7.33(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),4.73-4.65(m,2H),4.54(q,J＝7.0Hz,2H),4.01(br d,J＝3.3Hz,2H),2.17(br s,1H),1.58(s,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:564(M+1)。
实施例70化合物71的合成
Figure BDA0003199560560001121
1)化合物71-1的合成
Figure BDA0003199560560001122
微波管中，向化合物70-3(900mg)的甲醇(10mL)溶液中加入甲醇钠(520mg)，100℃下微波反应1.5小时。反应液减压浓缩，向浓缩残留中加入四氢呋喃(100mL)，搅拌20分钟后过滤，滤液减压浓缩得到化合物71-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.78-7.73(m,1H),7.42(dd,J＝2.3,10.3Hz,1H),3.72(s,3H)。
2)化合物71-2的合成
Figure BDA0003199560560001123
向化合物71-1(870mg)的三氯氧磷(6mL)溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(618mg)，在110℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩，浓缩残留经二氯甲烷(20mL)稀释，倒入冰水中，分液后的有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物71-2。LCMS(ESI)m/z:293(M+3)。
3)化合物71-3的合成
Figure BDA0003199560560001124
向化合物71-2(1.00g)和乙二醇(320mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化钠(165mg，60％纯度)，10℃下搅拌4小时。反应液倒入饱和氯化铵水溶液(40mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物71-3。LCMS(ESI)m/z:319(M+3)。
4)化合物71-4的合成
Figure BDA0003199560560001125
向化合物71-3(1.10g)，二碳酸二叔丁酯(908mg)和二氯甲烷(20mL)的混合液中加入三乙胺(1.05g)和4-二甲氨基吡啶(43mg)，15℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化得到化合物71-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.98-7.93(m,1H),7.51(dd,J＝2.0,9.5Hz,1H),4.75-4.67(m,2H),4.49-4.43(m,2H),4.05(s,3H),1.44(s,9H)。
5)化合物71-5的合成
Figure BDA0003199560560001131
向微波管中加入化合物71-4(500mg)、化合物1-4(185mg)、碳酸钾(414mg)、氯化亚铜(24mg)、2-乙酰基环己酮(34mg)、N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(0.2mL)。封管，120℃下微波反应1小时。反应液过滤，乙酸乙酯(10mL)洗涤，滤液减压浓缩。向浓缩残留中加入1N盐酸(pH 6～7)，四氢呋喃/乙酸乙酯(1/3，20mL×3)萃取分液。有机相经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物71-5。LCMS(ESI)m/z:440(M+1)。
6)化合物71-6的合成
Figure BDA0003199560560001132
向化合物71-5(470mg)的二氯甲烷(5mL)和甲醇(1mL)的溶液中加入三甲基硅基重氮甲烷(2M正己烷溶液，1.1mL)，10℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物71-6。LCMS(ESI)m/z:454(M+1)。
7)化合物71-7的合成
Figure BDA0003199560560001133
将化合物71-6(100mg)、化合物1-7(202mg)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和甲苯(2mL)的混合溶液加热到120℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(2mL)搅拌30分钟后减压浓缩。浓缩残留经制备层析板纯化，得到化合物71-7。LCMS(ESI)m/z:650(M+1)。
8)化合物71的合成
Figure BDA0003199560560001134
向化合物71-7(100mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，10℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为8)，二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留物依次经制备层析板纯化、制备HPLC纯化，得到化合物71。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.97-7.87(m,2H),7.83-7.73(m,2H),7.35(dd,J＝2.3,10.0Hz,1H),4.73-4.65(m,2H),4.09(s,3H),4.02(br d,J＝3.5Hz,2H),2.21(br t,J＝5.4Hz,1H),1.59(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:550(M+1)。
实施例71化合物72的合成
Figure BDA0003199560560001141
1)化合物72-1的合成
Figure BDA0003199560560001142
将化合物70-9(60mg)、化合物23-7(118mg)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和甲苯(2mL)的混合溶液加热到120℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(2mL)搅拌30分钟后减压浓缩。浓缩残留经制备层析板纯化，得到化合物72-1。LCMS(ESI)m/z:665(M+1)。
2)化合物72的合成
Figure BDA0003199560560001143
向化合物72-1(45mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.2mL)，所得反应液10℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为8)，二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备HPLC分离纯化，得到化合物72。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.03(d,J＝2.3Hz,1H),8.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),7.32(dd,J＝2.3,10.0Hz,1H),4.70(dd,J＝3.8,5.3Hz,2H),4.54(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(br s,2H),2.15(br s,1H),1.61(s,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:565(M+1)。
实施例72化合物73的合成
Figure BDA0003199560560001144
1)化合物73-1的合成
Figure BDA0003199560560001145
将化合物71-6(55mg)、化合物23-7(112mg)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和甲苯(2mL)的混合溶液加热到120℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(2mL)搅拌30分钟后减压浓缩。浓缩残留经制备层析板纯化，得到化合物73-1。LCMS(ESI)m/z:651(M+1)。
2)化合物73的合成
Figure BDA0003199560560001151
向化合物73-1(50mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.2mL)，所得反应液10℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为8)，二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备HPLC分离纯化，得到化合物73。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.33(dd,J＝2.3,10.0Hz,1H),4.73-4.65(m,2H),4.10(s,3H),4.02(br s,2H),2.21(br s,1H),1.61(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:551(M+1)。
实施例73化合物74的合成
Figure BDA0003199560560001152
1)化合物74的合成
Figure BDA0003199560560001153
在干燥的反应瓶中加入化合物62-5(100mg)、化合物23-7(309mg)、DMF(0.25mL)以及甲苯(1mL)，氮气保护，加入氢化钠(20mg，60％纯度)，25℃反应0.5小时。将反应液浓缩。浓缩残留物使用酸性制备HPLC方法纯化后，将产物在分离洗脱液(水(0.05％HCl)-乙腈)中静置，然后经饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝8，二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并的有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的浓缩物溶于水(20mL)和乙腈(8mL)中，然后冷冻干燥得到化合物74。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.09(d,J＝2.13Hz,1H),8.89(s,1H),8.35(d,J＝2.01Hz,1H),7.54(dd,J＝8.34,2.07Hz,1H),6.91(s,1H),6.42-6.75(m,1H),1.74(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:527(M+1)。
实施例74化合物75的合成
Figure BDA0003199560560001154
1)化合物75-2的合成
Figure BDA0003199560560001155
向化合物75-1(2.00g)、氨基甲酸叔丁酯(1.08g)、叔丁醇钠(2.21g)和甲苯(40mL)的混合液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(421mg)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(532mg)，氮气保护，100℃搅拌3小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物75-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.40(s,1H),8.33(d,J＝2.3Hz,1H),6.98(br s,1H),1.55(s,9H)。
2)化合物75-3的合成
Figure BDA0003199560560001161
向化合物75-2(1.70g)和二氯甲烷(20mL)的混合液中加入三氟乙酸(8mL)，所得反应液10℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩，浓缩残留物加乙酸乙酯(60mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(50mL×3)洗涤。所得有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物75-3。LCMS(ESI)m/z:154(M+1)。
3)化合物75-4的合成
Figure BDA0003199560560001162
10℃下，将硫光气(900mg)滴加到水(20mL)中，然后分批加入化合物75-3(920mg)，10℃下搅拌1小时。向反应液中加二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相并加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到化合物75-4。
4)化合物75的合成
Figure BDA0003199560560001163
将化合物35-5(300mg)、化合物75-4(764mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和甲苯(6mL)的混合溶液加热到120℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(5mL)搅拌30分钟后减压浓缩。浓缩残留依次经硅胶柱、制备HPLC纯化，得到化合物75。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.82(s,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),6.49(s,1H),2.82(q,J＝7.5Hz,2H),1.69(s,6H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:471(M+1)。
实施例75测试化合物对雄激素受体(AR)核转运的拮抗作用
1.将PathHunter NHR细胞株复苏并培养扩增。
2.将细胞在测试前种到384孔板上，并在37℃条件下孵育。培养用血清用炭-葡萄聚糖过滤过的以降低其中的荷尔蒙水平。
3.在拮抗功能检测时，化合物加到细胞中孵育60分钟，待测化合物的工作浓度为从10μM以3倍浓度梯度稀释，分别为：10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.67nM，随后加入激动剂6a-Fluorotestosterone0.06μM(浓度为EC80，即80％激动的化合物浓度)在37℃或室温下孵育3-16小时。
4.信号检测：加入12.5μL或者15μL(50％，v/v)PathHunter检测混合液(试剂盒：DiscoverX产品目录号：93-0001系列)，并在室温下孵育1小时。PerkinElmer EnvisionTM仪器读取化学发光信号。
5.数据分析：化合物活性使用CBIS数据分析软件(ChemInnovation,CA)进行分析，拮抗剂的抑制百分比计算公式如下：IC50抑制率(％)＝100％×(1-(待测化合物平均RLU值-空白对照组平均RLU值)/(EC80对照平均RLU值-空白对照组平均RLU值))。
化合物对雄激素受体(AR)核转运的拮抗作用测试结果如下表1所示。
表1化合物对雄激素受体核转运的拮抗作用测试结果
化合物编号 IC50 化合物编号 IC50
1 >10μM 39 5.95μM
2 >10μM 40 2.15μM
3 1.40μM 41 2.75μM
4 2.19μM 42 2.20μM
5 3.65μM 43 3.50μM
6 3.07μM 44 3.76μM
7 4.26μM 45 2.64μM
8 4.27μM 46 3.08μM
9 5.35μM 47 2.57μM
10 1.71μM 48 3.67μM
11 1.14μM 49 1.43μM
12 3.26μM 50 3.45μM
13 6.02μM 51 0.64μM
14 4.90μM 52 1.23μM
15 1.12μM 53 2.11μM
16 3.91μM 54 2.50μM
17 0.65μM 55 1.40μM
18 2.84μM 56 2.86μM
19 1.86μM 57 5.47μM
20 1.56μM 58 0.95μM
21 1.89μM 59 8.92μM
22 2.36μM 60 1.83μM
23 1.15μM 61 1.45μM
24 3.10μM 62 1.69μM
25 1.22μM 63 1.34μM
26 1.71μM 64 2.81μM
27 2.21μM 65 2.09μM
28 8.88μM 66 7.12μM
29 0.83μM 67 2.30μM
30 2.54μM 68 1.91μM
31 3.80μM 69 4.00μM
32 6.76μM 70 4.27μM
33 9.58μM 71 2.76μM
34 3.23μM 72 2.41μM
35 2.31μM 73 2.13μM
36 5.65μM 74 2.96μM
37 4.47μM 75 0.92μM
38 3.58μM
实施例76化合物10的药代动力学测试
1.摘要
以雄性CD-1小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给与化合物10后不同时刻血浆中的药物浓度。研究化合物10在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2.实验方案
2.1试验药品：化合物10
2.2试验动物：健康成年雄性CD-1小鼠4只，按照体重相近的原则分成2组，每组2只。动物购买自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2013-0016。
2.3药物配制
称取适量样品，按照体积比例10:40:50依次加入适量DMSO、PEG400和水，搅拌超声后达到0.4mg/mL的澄清状态用于静脉给药。
称取适量样品，溶于0.5％CMC+0.2％Tween 80溶液中，搅拌超声后达到0.4mg/mL的均匀混悬状态用于灌胃给药。
2.4给药
雄性CD-1小鼠4只，分成2组，禁食一夜后，第一组进行静脉给药，给药体积为2.5mL/kg,剂量为1mg/kg；第二组进行灌胃给药，给药体积为5mL/kg,剂量为2mg/kg。
3.操作
雄性CD-1小鼠静脉给与化合物10后，分别在0.0833，0.25，0.5，1，2，4，8，及24小时采血30μL，置于含有2μL EDTA-K2的试管中。灌胃给药组给与化合物10后，分别在0.25，0.5，1，2，4，8，及24小时采血30μL，置于含有2μL EDTA-K2的试管中。试管在3000g离心15分钟分离血浆，并于-60℃保存。给药2小时后动物可进食。
用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给药后，血浆中待测化合物的含量。方法的线性范围为2.00～6000nmol/L；血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后进行分析。化合物10的药代动力学测试结果如下表2所示。
表2化合物10的药代动力学测试结果
Figure BDA0003199560560001181
注：“—”表示该项不用检测。
实施例77化合物35和化合物58的药代动力学测试
1.摘要
参见实施例76，研究化合物35和化合物58在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2.实验方案参考实施例76。
3.操作
雄性CD-1小鼠静脉给与化合物35和化合物58化合物后，分别在0.0833，0.25，0.5，1，2，4，8，24及48小时交叉采血30μL，置于含有2μL EDTA-K2的试管中。灌胃给药组给与化合物35和化合物58后，分别在0.25，0.5，1，2，4，8，24及48小时交叉采血30μL，置于含有2μLEDTA-K2的试管中。试管在3000g离心15分钟分离血浆，并于-60℃保存。给药4小时后动物可进食。
用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给药后，血浆中的待测化合物含量。方法的线性范围为2.00～6000nmol/L；血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后进行分析。
化合物35和化合物58的药代动力学测试结果如下表3所示。
表3化合物35和化合物58的药代动力学测试结果
Figure BDA0003199560560001182
Figure BDA0003199560560001191
注：“—”表示该项不用检测；ND表示未检测到该数据。
实施例78化合物27和化合物10的组织分布测试
1.摘要
雄性CD-1小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定小鼠分别灌胃给与化合物27和化合物10后血浆和脑中的药物浓度。
2.实验方案
2.1试验药品：化合物27和化合物10
2.2试验动物：健康成年雄性CD-1小鼠6只，按照体重相近的原则分成2组，每组3只。动物购买自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2013-0016。
2.3药物配制
称取适量样品，按照体积比例10:40:50依次加入适量DMSO，PEG400和水，搅拌超声后达到0.4mg/mL的澄清状态。
2.4给药
雄性CD-1小鼠6只，分成2组，禁食一夜后，灌胃给药，给药体积为5mL/kg,剂量为2mg/kg。
3.操作
雄性CD-1小鼠灌胃给与化合物27和化合物10后，在2小时心脏穿刺采血100μL，置于含有2μlEDTA-K2的试管中，3000g离心15分钟分离血浆50μl，并于-60℃保存。同时采集脑组织，冲洗过后，用5倍的15mM PBS/MeOH(v:v,2:1)匀浆，并于-60℃保存。给药2小时后动物可进食。
用LC/MS/MS法测定小鼠灌胃给药后，血浆和脑中待测化合物的含量。方法的线性范围为2.00～6000nmol/L；血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后进行分析。
组织分布参数结果见表4。
表4组织分布参数结果
Figure BDA0003199560560001192
实施例79化合物35和化合物58的组织分布测试
1.摘要
以雄性CD-1小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定小鼠分别灌胃给与化合物35和化合物58后血浆和脑中的药物浓度。
2.实验方案
2.1试验药品：化合物35和化合物58
2.2试验动物：健康成年雄性CD-1小鼠2只。动物购买自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
2.3药物配制
称取适量样品，用0.5％CMC/0.2％Tween水溶液，搅拌超声后达到0.4mg/mL的混悬状态。
2.4给药
雄性CD-1小鼠2只，禁食一夜后，灌胃给药，给药体积为5mL/kg,剂量为2mg/kg。
3.操作
雄性CD-1小鼠灌胃给与化合物35和化合物57后，在4小时心脏穿刺采血100μL，置于含有2μLEDTA-K2的试管中，3000g离心15分钟分离血浆30μL，并于-60℃保存。同时采集脑组织，冲洗过后，用9倍的15mM PBS/MeOH(v:v,2:1)匀浆，并于-60℃保存。给药4小时后动物可进食。
用LC/MS/MS法测定小鼠灌胃给药后，血浆和脑中待测化合物的含量。方法的线性范围为2.00～6000nmol/L；血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后进行分析。
组织分布测试结果如表5所示。
表5组织分布测试结果
Figure BDA0003199560560001201
实施例80化合物27和化合物10对人前列腺癌LNCaP-FGC细胞皮下异种移植肿瘤模型的体内药效学研究
1.实验设计
表6受试物配制方法
Figure BDA0003199560560001202
注：在给动物给药前需要轻轻将药物充分混匀。
表7体内药效实验动物分组及给药方案
Figure BDA0003199560560001203
Figure BDA0003199560560001211
2.实验材料
2.1实验动物
种属：小鼠
品系：CB-17SCID小鼠
周龄及体重：6-8周龄，体重18-22克
性别：雄性
供应商：北京维通利华实验动物技术有限公司
动物合格证号：11400700184227
3.实验方法与步骤
3.1细胞培养
人前列腺癌LNCaP-FGC细胞(ATCC，马纳萨斯，弗吉尼亚州)体外单层培养，培养条件为RPMI1640培养基中加10％胎牛血清，37℃ 5％CO2培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％时，收取细胞，计数，接种。
3.2肿瘤细胞接种
将0.2mL(10×106)LNCaP-FGC细胞(10x 106+Matrigel,1:1)皮下接种于每只CB-17SCID小鼠的右后背。肿瘤平均体积达到100-150mm3时开始分组给药。
3.3肿瘤测量
每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)＝【(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(Vehicle对照组治疗结束时平均瘤体积－Vehicle对照组开始治疗时平均瘤体积)】×100％。相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式如下：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumorvolume，RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时(即d0)测量所得平均肿瘤体积，Vt为某一次测量时的平均肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
3.4统计分析
统计分析，包括每个组的每个时间点的肿瘤体积的平均值和标准误(SEM)。治疗组在试验结束时给药后第21天表现出最好的治疗效果，因此基于此数据进行统计学分析评估组间差异。两组间比较用T-test进行分析，三组或多组间比较用one-way ANOVA进行分析，如果F值有显著性差异，应用Games-Howell法进行检验。如果F值无显著性差异，应用Dunnet(2-sided)法进行分析。用SPSS 17.0进行所有数据分析。p<0.05认为有显著性差异。
4.实验结果
给药21天后，受试化合物10在50mg/kg组与溶剂对照组相比具有显著的抑瘤作用(T/C＝23.8％，TGI＝83.0％，p≤0.001)；受试化合物27在50mg/kg组与溶剂对照组相比有显著的抑瘤作用(T/C＝53.1％，TGI＝51.0％，p＝0.002)。同时动物对上述受试化合物都具有良好的耐受性。
给药21天后，受试化合物35在10mg/kg和20mg/kg组与溶剂对照组相比具有显著的抑瘤作用(T/C分别为T/C＝47.39％和32.47％；TGI分别为TGI＝59.36％和76.00％，p值分别为p＝0.006和p<0.001)，化合物58在10mg/kg和20mg/kg剂量下与溶剂对照组相比均具有显著的抑瘤作用(T/C分别为T/C＝43.93％和32.37％；TGI分别为TGI＝62.75％和76.16％；p值分别为p＝0.003和p<0.001)。同时动物对上述受试化合物都具有良好的耐受性。

Claims (13)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003199560550000011
其中，
T选自CH或者N；
R1选自氢、卤素、C1-12烷基或卤素取代的C1-12烷基；
A环选自
Figure FDA0003199560550000012
或者
Figure FDA0003199560550000013
R2和R3分别独立地选自C1-12烷基，或者R2和R3相互连接共同形成一个3-6元环烷基；
X1、X2、X3和X4分别独立地选自CH或者N，且至少一个为N；
n为0、1、2或3；
每一个R4独立地选自C1-12烷基；
B环为
Figure FDA0003199560550000014
R5选自氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基或卤素；
R6选自C1-12烷基氨基羰基；
X5、X6和X7中的一个为N(-Ra)，其余为CH或N；
Ra选自5元杂环烷基，其中杂环烷基任选地被卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C1-4烷氧基、羟基或氨基取代；
X8、X9、X10和X11分别独立地选自CH、C(＝O)、N或NH，且X8、X9、X10和X11中的三个分别为C(＝O)、N和NH；
Rb选自C1-12烷基，其中C1-12烷基任选地被卤素取代；
Y8、Y9、Y10和Y11分别独立地选自CH或N，且Y8、Y9、Y10和Y11中的至少两个为N；
m为0、1或2；
每一个R7独立地选自卤素、C1-12烷基、羟基、C1-12烷氧基、氨基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或C1-12烷基氨基，其中C1-12烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或C1-12烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C1-12烷基-OH、-C1-12烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-12烷基-S(＝O)2Rc、-C1-12烷基-NRdRe、-C1-12烷基-C(＝O)NRfRg、任选被卤素或羟基取代的-C1-12烷基-(3-10元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-10元杂环烷基；
Z8、Z9、Z10和Z11分别独立地选自CH、C(＝O)或N；
j为0、1或2；
每一个R9独立地选自卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基或羟基，其中C1-12烷基任选地被卤素或C1-12烷氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C1-12烷基-O-C1-12烷基、-C1-12烷基-OH或-C1-12烷基-C(＝O)NRfRg；
Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自氢、C1-12烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C1-12烷氧基、羟基或氨基；
X12、X13、X14、X15和X16中的两个分别为NH和C(＝O)，其余为CH2、O或S；
q为0、1、2、3或4；
每一个R8独立地选自卤素、C1-12烷基、羟基、氨基、3-10元环烷基、C1-12烷氧基、3-10元杂环烷基或C1-12烷基氨基；
条件是：当A环选自
Figure FDA0003199560550000021
时，B环不为
Figure FDA0003199560550000022
当R7选自C1-12烷氧基时，R7取代Y9、Y10或Y11上的氢。
2.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4分别独立地选自CH或者N，且X1、X2、X3和X4中的一个或两个为N，其余为CH；
任选地，其中每一个R4独立地选自C1-6烷基；
或者，其中每一个R4独立地选自甲基；
任选地，其中A环选自
Figure FDA0003199560550000023
或者
Figure FDA0003199560550000024
n为0或1；
任选地，其中R2和R3分别独立地选自C1-6烷基，或者R2和R3相互连接共同形成一个3-6元环烷基；
或者，其中R2和R3分别独立地选自甲基或乙基，或者R2和R3相互连接共同形成一个3-4元环烷基；
或者，其中R2和R3分别独立地选自甲基，或者R2和R3相互连接共同形成环丁基。
3.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢、卤素、C1-6烷基或被卤素取代的C1-6烷基；
或者，其中R1选自氟、氯、溴或被氟取代的C1-4烷基；
或者，其中R1选自氟、氯或被氟取代的甲基；
或者，其中R1选自氟、氯、二氟甲基或三氟甲基。
4.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
或者，其中R5选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴或碘；
任选地，其中R6选自甲基氨基羰基。
5.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X5、X6和X7分别独立的选自CH、N或N(-Ra)，且互不相同；
任选地，其中结构单元
Figure FDA0003199560550000025
选自
Figure FDA0003199560550000026
或
Figure FDA0003199560550000027
任选地，其中Ra选自5元氧杂环烷基，其中杂环烷基被羟基取代；
任选地，其中Ra选自
Figure FDA0003199560550000031
任选地，其中X8、X9、X10和X11分别独立地选自CH、C(＝O)、N或者NH，且互不相同；
任选地，其中Rb取代NH或CH上的氢；
任选地，其中结构单元
Figure FDA0003199560550000032
选自
Figure FDA0003199560550000033
任选地，其中Rb选自C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被氟或氯取代；
任选地，其中Rb选自-CH2CH3或-CH2CF3。
6.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y8、Y9、Y10和Y11分别独立地选自CH或者N，且Y8、Y9、Y10和Y11中的两个为N，其余为CH；
任选地，结构单元
Figure FDA0003199560550000034
选自
Figure FDA0003199560550000035
任选地，结构单元
Figure FDA0003199560550000036
选自
Figure FDA0003199560550000037
任选地，其中m为1或2；
任选地，其中R7取代CH上的氢；
任选地，其中每一个R7独立地选自卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或C1-6烷基氨基，其中C1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或C1-6烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-(3-6元杂环烷基)、-C1-6烷基-S(＝O)2Rc、-C1-6烷基-NRdRe、-C1-6烷基-C(＝O)NRfRg、任选被卤素或羟基取代的-C1-6烷基-(3-6元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-6元杂环烷基；
或者，其中每一个R7独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、3-6元环烷基、5-6元杂芳基或C1-4烷基氨基，其中C1-4烷基、3-6元环烷基或C1-4烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-(3-6元杂环烷基)、-C1-4烷基-S(＝O)2Rc、-C1-4烷基-NRdRe、-C1-4烷基-C(＝O)NRfRg、任选被卤素或羟基取代的-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的5-6元杂环烷基；
或者，其中每一个R7独立地选自甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基、吡唑基、咪唑基或甲基氨基，其中甲基、乙基或环丙基任选地被氟取代，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH、四氢吡喃基、-甲基-(氧杂环丁烷)、-丙基-S(＝O)2Rc、-乙基-NRdRe、-甲基-C(＝O)NRfRg、任选被羟基取代的环丙基甲基、或任选被羟基取代的四氢呋喃基；
或者，其中每一个R7独立地选自甲基、乙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、吡唑基、咪唑基、二氟甲基、二氟乙基或甲基氨基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH、
Figure FDA0003199560550000041
-丙基-S(＝O)2CH3、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)NH2或-乙基-N(CH3)2；
任选地，其中结构单元
Figure FDA0003199560550000042
选自
Figure FDA0003199560550000043
Figure FDA0003199560550000044
其中，每一个R71独立地选自羟基或5-10元杂芳基，所述羟基被以下基团取代：-C1-12烷基-OH、-C1-12烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-12烷基-S(＝O)2Rc、-C1-12烷基-NRdRe、-C1-12烷基-C(＝O)NRfRg、任选被卤素或羟基取代的-C1-12烷基-(3-10元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-10元杂环烷基；每一个R72独立地选自C1-12烷基、羟基、C1-12烷氧基、3-10元环烷基或C1-12烷基氨基，其中C1-12烷基、3-10元环烷基或C1-12烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C1-12烷基-OH、3-10元杂环烷基、-C1-12烷基-S(＝O)2Rc或-C1-12烷基-NRdRe；
或者，其中每一个R71独立地选自羟基或5-6元杂芳基，所述羟基被以下基团取代：-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-(3-6元杂环烷基)、-C1-6烷基-S(＝O)2Rc、-C1-6烷基-NRdRe、-C1-6烷基-C(＝O)NRfRg、任选被卤素或羟基取代的-C1-6烷基-(3-6元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-6元杂环烷基；
或者，其中每一个R71独立地选自羟基或5-6元杂芳基，其中羟基被以下基团取代：-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-(3-6元杂环烷基)、-C1-4烷基-S(＝O)2Rc、-C1-4烷基-NRdRe、-C1-4烷基-C(＝O)NRfRg、任选被卤素或羟基取代的-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的5-6元杂环烷基；
或者，其中每一个R71独立地选自羟基、吡唑基或咪唑基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH、四氢吡喃基、-甲基-(氧杂环丁烷)、-丙基-S(＝O)2Rc、-乙基-NRdRe、-甲基-C(＝O)NRfRg、任选被羟基取代的环丙基甲基-、或任选被羟基取代的四氢呋喃基；
或者，其中每一个R71独立地选自羟基、吡唑基或咪唑基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH、
Figure FDA0003199560550000045
Figure FDA0003199560550000046
-丙基-S(＝O)2CH3、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)NH2或-乙基-N(CH3)2、被羟基取代的
Figure FDA0003199560550000047
或被羟基取代的
Figure FDA0003199560550000048
任选地，其中每一个R72独立地选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基或C1-6烷基氨基，其中C1-6烷基、3-6元环烷基或C1-6烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C1-6烷基-OH、5-6元杂环烷基、-C1-6烷基-S(＝O)2Rc或-C1-6烷基-NRdRe；
或者，其中每一个R72独立地选自C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、3-6元环烷基或C1-4烷基氨基，其中C1-4烷基、3-6元环烷基或C1-4烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C1-4烷基-OH；或者，其中每一个R72独立地选自甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基或甲基氨基，其中甲基、乙基或环丙基任选地被氟取代；其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH；
或者，其中每一个R72独立地选自甲基、乙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、二氟乙基或甲基氨基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH。
7.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C1-6烷氧基、羟基或氨基；
或者，其中Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自氢或C1-4烷基；
或者，其中Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自氢或甲基。
8.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Z8、Z9、Z10和Z11分别独立地选自CH、C(＝O)或N，其中至少一个选自N；
或者，其中Z8、Z9、Z10和Z11分别独立地选自CH、C(＝O)或N，其中至少一个选自C(＝O)，至少一个选自N；
或者，其中Z8、Z9、Z10和Z11分别独立地选自CH、C(＝O)或N，其中一个选自C(＝O)，一个选自N，其它两个分别为CH；
任选地，其中结构单元
Figure FDA0003199560550000051
为
Figure FDA0003199560550000052
或者，其中结构单元
Figure FDA0003199560550000053
为
Figure FDA0003199560550000054
其中Z9和Z10分别独立地选自CH或N；
任选地，其中j为1或2；
任选地，其中每一个R9独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基，其中C1-6烷基任选地被卤素或C1-6烷氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH或-C1-6烷基-C(＝O)NRfRg；
或者，其中每一个R9独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基，其中C1-4烷基任选地被卤素或C1-4烷氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH或-C1-4烷基-C(＝O)NRfRg；
或者，其中每一个R9独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基，其中甲基或乙基任选地被卤素或甲氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-乙基-O-甲基、-乙基-OH或-甲基-C(＝O)NRfRg；
或者，其中每一个R9独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基，其中甲基或乙基任选地被氟或甲氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-乙基-O-甲基、-乙基-OH、-CH2C(＝O)NHCH3或-CH2C(＝O)NH2；
任选地，其中结构单元
Figure FDA0003199560550000055
选自
Figure FDA0003199560550000056
Figure FDA0003199560550000061
其中每一个R91独立地选自C1-12烷基、C1-12烷氧基或羟基，其中C1-12烷基任选地被C1-12烷氧基或卤素取代，其中羟基任选地被-C1-12烷基-OH或-C1-12烷基-O-C1-12烷基取代；其中每一个R92独立地选自羟基、C1-12烷氧基或卤素，其中羟基任选地被-C1-12烷基-OH、-C1-12烷基-O-C1-12烷基或-C1-12烷基-C(＝O)NRfRg取代；
或者，其中每一个R91独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基，其中C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或卤素取代，其中羟基任选地被-C1-6烷基-OH或-C1-6烷基-O-C1-6烷基取代；
或者，其中每一个R91独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基，其中C1-4烷基任选地被C1-4烷氧基或卤素取代，其中羟基任选地被-C1-4烷基-OH或-C1-4烷基-O-C1-4烷基取代；
或者，其中每一个R91独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基，其中甲基或乙基任选地被卤素或甲氧基取代，其中羟基任选地被-乙基-O-甲基或-乙基-OH取代；
或者，其中每一个R91独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基，其中甲基或乙基任选地被氟或甲氧基取代，其中羟基任选地被-乙基-O-甲基或-乙基-OH取代；
任选地，其中每一个R92独立地选自羟基、C1-6烷氧基或卤素，其中羟基任选地被-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基或-C1-6烷基-C(＝O)NRfRg取代；
或者，其中每一个R92独立地选自羟基、C1-4烷氧基或卤素，其中羟基任选地被-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基或-C1-4烷基-C(＝O)NRfRg取代；
或者，其中每一个R92独立地选自羟基、甲氧基或卤素，其中羟基任选地被-乙基-OH、-乙基-O-甲基或-甲基-C(＝O)NRfRg取代；
或者，其中每一个R92独立地选自羟基、甲氧基或卤素，其中羟基任选地被-乙基-OH、-乙基-O-甲基、-CH2C(＝O)NHCH3或-CH2C(＝O)NH2取代；
任选地，其中结构单元
Figure FDA0003199560550000062
选自
Figure FDA0003199560550000063
Figure FDA0003199560550000064
9.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X12、X13、X14、X15和X16中的两个分别为NH和C(＝O)，其余为CH2或O；
任选地，其中结构单元
Figure FDA0003199560550000071
为
Figure FDA0003199560550000072
任选地，其中每一个R8独立地选自C1-4烷基；
任选地，，其中每一个R8独立地选自乙基；
任选地，其中q为0、1或2。
10.权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(III-1)化合物或式(III-2)化合物：
Figure FDA0003199560550000073
其中，R2和R3选自甲基，或者R2和R3相互连接共同形成环丁基；
或者，其中式(I)化合物为式(III-21)化合物或式(III-22)化合物：
Figure FDA0003199560550000074
其中，m为1或2；R2和R3选自甲基，或者R2和R3相互连接共同形成环丁基；
任选地，其中结构单元
Figure FDA0003199560550000075
为
Figure FDA0003199560550000076
或者，其中式(I)化合物为式(VI)化合物：
Figure FDA0003199560550000077
其中，R2和R3选自甲基，或者R2和R3相互连接共同形成环丁基；
任选地，其中R1选自氟、氯或三氟甲基；
或者，其中式(I)化合物为式(VI-1)化合物：
Figure FDA0003199560550000078
其中，R2和R3选自甲基，或者R2和R3相互连接共同形成环丁基；
任选地，其中R1选自氟、氯或三氟甲基；
或者，其中式(I)化合物为式(VII)化合物
Figure FDA0003199560550000081
其中，B环选自
Figure FDA0003199560550000082
11.以下化合物：
Figure FDA0003199560550000083
Figure FDA0003199560550000091
Figure FDA0003199560550000101
或其药学上可接受的盐。
12.药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、权利要求12的药物组合物在制备治疗由雄激素介导的疾病的药物中的用途。
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