KR20170005382A - C형 간염 바이러스 억제 화합물, 약학 조성물 및 그 응용 - Google Patents

C형 간염 바이러스 억제 화합물, 약학 조성물 및 그 응용 Download PDF

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Abstract

C형 간염 바이러스(HCV)를 억제하는 화합물, 그 입체이형질체, 호변이형질체, 동위 원소 이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약학 조성물 및 그 응용, 그리고 이러한 성분 중의 한 가지 이상을 조합한 혼합물을 HCV를 억제하는 약물 제조의 응용에 제공한다. 이러한 화합물들은 C형 간염 바이러스 NS5A를 효과적으로 억제하고, C형 간염 바이러스(HCV-NS5A)의 감염으로 인한 질병을 예방 및/또는 치료하는 약물 제조에도 사용할 수 있다.

Description

C형 간염 바이러스 억제 화합물, 약학 조성물 및 그 응용{COMPOUNDS FOR INHIBITING HEPATITIS C VIRUS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF}
본 발명은 C형 간염 바이러스를 억제하는 화합물, 약학 조성물 및 그 응용에 대한 것이다.
C형 간염 바이러스(HCV)는 대다수의 C형 간염을 일으키는 주요 병원체이다. C형 간염 바이러스의 감염은 간경화, 간암과 같은 만성 간질환을 일으킨다. C형 간염 바이러스에 감염된 환자 수는 세계 인구의 3-5％에 달하여, 인류 건강의 다급한 문제라고 할 수 있다.(Lavanchy et al, J. Viral Hepatitis, 1999, 6, 35-47; Alter et al, J. Hepatology 1999, 31，88-91; Alberti et al, J. Hepatology 1999, 31，17-24 참조.)
C형 간염은 플라비바이러스과(Flaviviridae) 단일 가닥 RNA 바이러스로, 하나의 뉴클레오캡시드 단백질(C)과 외막 단백질(E1과 E2), 그리고 여러 비구조 단백질(NS1，NS2，NS3，NS4a，NS5a, NS5b)을 포함한다. 그 중에서 바이러스의 다양한 효소와 단백질이 이 새로운 약물의 타겟이 될 수 있다. 최근 가장 유력한 목표물 중 하나는 C형 간염 바이러스(HCV) 비구조 단백질 5A(NS5A)이다. 이 단백질의 구조는 3개의 독립적인 분절로 이루어져 있으며, 이 분절들의 기능은 계속 연구 중에 있다. 현재 각 제약회사의 다양한 NS5A 억제제 응용에 대한 연구가 광범위하게 진행되고 있다.
NS5A를 겨냥한 한 화합물은 HCV RNA 복제를 효과적으로 억제할 수 있다. 생물화학적 연구 결과 NS5A 분자 억제제는 NS5A 폴리펩티드에 직접 결합하는 것으로 나타났다. NS5A 폴리펩티드 사슬의 분절I 안의 약제 내성 변이는 이 점을 추가적으로 증명한다.
NS5A 단백질은 노출된 원자단에서 인산화(p56) 및 과인산화(p58) 형식으로 발현되는 일종의 다기능 단백질이다. NS5A 인산화 작용은 이미 C형 간염 바이러스 복제 조절의 다양한 방면에 영향을 미치고 있다. 이러한 화합물의 확실한 억제 기능은 아직 명확하지 않으나 NS5A의 과인산화를 저지한다는 것은 이미 확증되었다. NS5A 억제제는 과인산화 작용을 차단하지만 NS5A의 C-말단의 기초적인 인산화에는 영향을 미치지 않는다. 이러한 억제제의 활성은 NS5A 구조 분절II와 III에 의존하지 않으며, NS5A 과인산화를 차단하는 키나아제 억제제와 확연하게 다르다. 그 활성은 NS5A N-말단 내 억제제 결합 부위와 일치한다.
그 밖에도 NS5A 억제제는 중간 고분자 단백질의 축적을 촉진시킬 수 있으며, 이는 억제제가 고분자 단백질의 복합에 우선하여 NS5A에 결합한다는 것을 나타낸다. 실험을 통해 NS5A 억제제가 NS5A 단백질 아세포의 위치, 분리 모드 및 생화학적 분획 분석 결과를 변화시킨다는 것이 증명되었다. NS5A 억제제는 C형 간염 바이러스의 발현 및 제어의 다방면에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 발견은 HCV 복제 복합 억제제의 특수한 효력을 설명하는 데 도움이 된다. 2000년부터 구미의 많은 연구소와 제약 회사에서 다양한 소분자 C형 간염 바이러스 NS5A 억제제를 광범위하게 연구 개발하고 있으나, 아직까지 출시가 비준된 NS5A 바이러스 억제 신약은 없다. 현재 임상 단계에 있는 NS5A 바이러스 억제제도 부작용 등의 결함이 있어, 치료 효과가 더욱 뛰어나고 부작용이 훨씬 적은 NS5A 바이러스 억제제 신약에 대한 연구 개발이 필요한 상황이다.
본 발명은 기존 기술에서 C형 간염 바이러스를 효과적으로 억제하지 못하는 약물의 결함을 극복하여, 기존 기술과 완전히 다른 C형 간염 바이러스 억제 화합물, 약학 조성 및 그 응용을 제공한다. 본 발명의 화합물은 C형 간염 바이러스 NS5A를 효과적으로 억제할 수 있으며, C형 간염 바이러스(HCV-NS5A) 감염을 예방 및/또는 치료하는 약물의 제조에 사용할 수 있어 시장 개발 전망이 밝다.
본 신청의 발명자는 다량의 연구개발을 통해 화합물을 설계 합성하여 신형 HCV-NS5A 단백질 억제제를 발명했으며, 이것은 C형 간염 바이러스 NS5A 단백질을 효과적으로 억제하여 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 직선 사슬형 폴리펩티드 화합물 위주의 구조에 다양한 작용기 치환기를 추가하고 신형 직선 사슬 폴리펩티드 다환식 화합물의 구조를 최적화하여, 직선 사슬형 폴리펩티드 헤테로고리 화합물이 C형 간염 바이러스 NS5A를 억제하는 생물 활성을 개선시킴로써, C형 간염 바이러스를 효과적으로 억제하는 직선 사슬 폴리펩티드 다환식 화합물의 추가적인 최적화와 임상 응용을 위해 더욱 다양하고 향상된 선택을 제공한다.
본 발명은 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물을 제공한다. 그 입체이성체, 호변이성체, 에스테르화 또는 아미드화 약물 전구체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그중에 함유된 수소, 산소, 질소, 또는 유황원자가 그에 상응한 동위원소 원자에 의해 치환된 화합물;
Figure pct00001
(그중, n = 1, 2 또는 3; m = 1, 2 또는 3;
“
Figure pct00002
”는 단일결합 또는 이중결합이며;
“
Figure pct00003
”가 단일결합일 경우, D와 D1은 각각 독립적으로 산소, 유황,
Figure pct00004
, 또는
Figure pct00005
이며; 그중, Ra는 수소, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C6-C20아릴기, C2-C20헤테로아릴기, C1-C20알콕시카르보닐기, C6-C20아릴옥시카르보닐기, C2-C20헤테로사이클릴옥시카르보닐기, C1-C20알킬아미노카르보닐기, C1-C20사이클로알콕시카르보닐기, C1-C20알킬술포닐기, C3-C20사이클로알킬술포닐기, C1-C20알킬아미노술포닐기, C2-C20헤테로사이클릴아미노술포닐기, 또는 C6-C20아릴아미노술포닐기; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트릴기, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C2-C20헤테로사이클릴기, C6-C20아릴기, C1-C20알콕시기, C1-C20알킬티오기, C1-C20알콕시카르보닐기, C6-C20아릴옥시기, C6-C20헤테로아릴옥시기, C6-C20축합아릴옥시기, C6-C20축합사이클릴옥시기, C6-C20아릴옥시카르보닐기, C2-C20헤테로사이클릴옥시카르보닐기, C2-C20헤테로아릴기, C1-C20알킬아미노기, C2-C20헤테로사이클릴아미노기, C6-C20아릴아미노기, C1-C20알킬아미노카르보닐기, C1-C20알킬카르보닐아미노기, C1-C20알킬술폰아미드기, C2-C20헤테로사이클릴술폰아미드기, C6-C20아릴술폰아미드기, C1-C20알킬아미노술폰아미드기;또는 Rb 및 Rc 사이가 연결되어 C2-C20사이클로알킬기, C2-C20사이클로알케닐기 또는 C2-C20사이클로에테르를 형성한다;
“
Figure pct00006
”가 이중결합일 경우, D과 D1는 각각 독립적으로 질소, CH 또는 C(Rb)이며;그중, Rb의 정의는 “
Figure pct00007
”가 단일결합일 경우 상기 D과 D1중의 Rb의 정의와 동일하다;
Ar, Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 C6-C20아릴기, C2-C20헤테로아릴기, C8-C20축합아릴기, C6-C20축합헤테로아릴기; 혹은，Ar과 Ar1사이 또는 Ar1과 Ar2사이는 양자사이의 점선이 표시하는 바와 같이 연결되어 C10-C20축합사이클로알킬아릴기, 또는 C8-C20축합아릴기를 형성하며; 만약 Ar1 또는 Ar2가 존재하지 않으면, Ar1 또는 Ar2의 양쪽에 연결된 기는 직접 연결될 수 있으며; Ar3은 C6-C20아릴기, C2-C20헤테로아릴기, C8-C20축합아릴기이다;
E와 G는 각각 독립적으로 질소, CH 또는 C(Rb)이며; 그중，Rb의 정의는 “
Figure pct00008
”가 단일결합일 경우，상기 D과 D1중의 Rb의 정의와 동일하다;
K와 K1은 각각 독립적으로 C6-C20아릴기, C2-C20헤테로아릴기, C8-C20축합아릴기, 또는 C4-C20축합헤테로아릴기이며; 그중에 2 내지 4개의 축합고리를 함유한 헤테로아릴기 또는 비아릴기 축합고리기를 포함한다;
L와 L1은 각각 독립적으로 산소, 유황,
Figure pct00009
Figure pct00010
또는 L 및/또는 L1각자가 존재하지 않으며; 그중，Ra의 정의는 “
Figure pct00011
”가 단일결합일 경우 상기 D와 D1중의 Ra의 정의와 동일하다;
Q와 Q1은 각각 독립적으로 C1-C20알킬기, C1-C20알콕시기, C3-C20사이클로알킬기, C1-C20알킬아미노기, C3-C20사이클로알킬아미노기, C6-C20아릴기, C3-C20축합아릴기, C3-C20헤테로아릴기 또는 L 및/또는 L1 각자가 존재하지 않을 경우，L와 L1과 각각 연결된 Q와 Q1은 각자 존재하지 않는다;
W와 W1은 각각 독립적으로 카르보닐기, 티오카르보닐기, C1-C20알킬기, C6-C20아릴기 또는 C2-C20헤테로아릴기이다;
W2와 W3은 각각 독립적으로 카르보닐기, 티오카르보닐기, 술포닐기, C1-C20알킬기, C2-C20헤테로사이클릴기, C6-C20아릴기, C2-C20헤테로아릴기이다;
Y와 Y1은 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C6-C20아릴기, C1-C20알킬카르보닐기, C6-C20아릴카르보닐기, C1-C20알콕시카르보닐기, C3-C20사이클로알콕시카르보닐기, C1-C20알킬아미노카르보닐기, C6-C20아릴옥시카르보닐기, C3-C20헤테로아릴옥시카르보닐기, C6-C20아릴아미노카르보닐기, C1-C20알킬술포닐기, C3-C20사이클로알킬술포닐기, C6-C20아릴술포닐기, C1-C20알콕시술포닐기, C3-C20사이클로알콕시술포닐기, 또는 C6-C20아릴옥시술포닐기이다;
Z와 Z1은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 아미노기, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C1-C20알콕시기, C3-C20사이클로알콕시기, C1-C20알킬아미노기, C3-C20사이클로알킬아미노기, C2-C20헤테로사이클릴기, C2-C20헤테로사이클릴아미노기, C6-C20아릴기, C6-C20아릴옥시기, C6-C20아릴아미노기, C3-C20헤테로아릴옥시기, C3-C20헤테로아릴아미노기, C1-C20알킬술폰아미드기, C3-C20사이클로알킬술폰아미드기, C6-C20아릴술폰아미드기, C1-C20알콕시술폰아미드기, C3-C20사이클로알콕시술폰아미드기, C6-C20아릴옥시술폰아미드기, C1-C20알킬아미노술폰아미드기, C3-C20사이클로알킬아미노술폰아미드기, C6-C20아릴아미노기술폰아미드기이다;
R1, R2, R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C2-C20헤테로사이클릴기, C6-C20아릴기, C2-C20헤테로아릴기, C1-C20알콕시카르보닐기, C6-C20아릴옥시카르보닐기, C2-C20헤테로사이클릴옥시카르보닐기, C1-C20알킬아미노카르보닐기, C1-C20알킬아미노술포닐기, C2-C20헤테로사이클릴아미노술포닐기, 또는 C6-C20아릴아미노술포닐기이다;
R5, R6, R7과 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트릴기, 아미노기, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C2-C20헤테로사이클릴기, C1-C20알콕시기, C1-C20알킬아미노기, C2-C20헤테로사이클릴아미노기, C6-C20아릴기, C6-C20아릴아미노기, C1-C20알콕시카르보닐아미노기, C1-C20알킬아미노카르보닐아미노기, C1-C20알킬술폰아미드기, C2-C20헤테로사이클릴술폰아미드기, C6-C20아릴술폰아미드기, C1-C20알킬아미노술폰아미드기, 또는，R5와 R6사이에 서로 연결되어 환상구조를 이루며，R7과 R8사이에 서로 연결되어 환상구조를 이룬다;
R9, R10, R11과 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트릴기, 아미노기, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C1-C20알콕시기, C1-C20알킬아미노기, C2-C20헤테로사이클릴아미노기, C6-C20아릴기, C6-C20아릴아미노기, 또는 C1-C20알콕시카르보닐아미노기이며; 그중，R9와 R10사이에 서로 연결되어 환상 또는 나선형환상구조를 이룰수 있으며，R11과 R12사이에 서로 연결되어 환상 또는 나선형환상구조를 이룰수 있다.)
본 발명의 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물은 그 입체이성질체, 호변이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 그중 함유된 수소, 산소, 질소 또는 유황 원자를 상응하는 동위 원소 원자로 치환한 화합물이며, 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ib에서,
n = 1, 2 또는 3;m = 1, 2 또는 3; “
Figure pct00012
”는 단일결합 또는 이중결합이며;
“
Figure pct00013
”가 단일결합일 경우，D와 D1은 각각 독립적으로 산소, 유황,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이며; 그중，Ra는 수소, C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기, C6-C15아릴기, C2-C15헤테로아릴기, C1-C15알콕시카르보닐기, C6-C15아릴옥시카르보닐기, C2-C15헤테로사이클릴옥시카르보닐기, C1-C15알킬아미노카르보닐기, C1-C15사이클로알콕시카르보닐기, C1-C15알킬술포닐기, C3-C15사이클로알킬술포닐기, C1-C15알킬아미노술포닐기, C2-C15헤테로사이클릴아미노술포닐기, 또는 C6-C15아릴아미노술포닐기이며; Rb와 Rc는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트릴기, C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기, C2-C15헤테로사이클릴기, C6-C15아릴기, C1-C15알콕시기, C1-C15알킬티오기, C1-C15알콕시카르보닐기, C6-C15아릴옥시기, C6-C15헤테로아릴옥시기, C6-C15축합아릴옥시기, C6-C15축합사이클릴옥시기, C6-C15아릴옥시카르보닐기, C2-C15헤테로사이클릴옥시카르보닐기, C2-C15헤테로아릴기, C1-C15알킬아미노기, C2-C15헤테로사이클릴아미노기, C6-C15아릴아미노기, C1-C15알킬아미노카르보닐기, C1-C15알킬카르보닐아미노기, C1-C15알킬술폰아미드기, C2-C15헤테로사이클릴술폰아미드기, C6-C15아릴술폰아미드기, C1-C15알킬아미노술폰아미드기; 또는，Rb와 Rc사이에 연결되어 C2-C15사이클로아릴기, C2-C15사이클로알케닐기 또는 C2-C15사이클로에테르기를 형성한다;
“
Figure pct00018
”가 이중결합일 경우，D와 D1은 각각 독립적으로 질소, CH 또는 C(Rb)이며; 그중，Rb의 정의는 상기 D와 D1중의 Rb의 정의와 동일하다;
Ar, Ar1, Ar2와 Ar3은 각각 독립적으로 C6-C15아릴기, C2-C15헤테로아릴기, C8-C15축합아릴기, C6-C15축합헤테로아릴기, 혹은，Ar와 Ar1사이 또는 Ar1과 Ar2사이에서 양자사이의 점선이 표시한바와 같이 연결되어 C10-C15축합사이클로알킬아릴기, 또는 C8-C15축합아릴기를 형성하며; 만약 Ar1 또는 Ar2가 존재하지 않으면，Ar1 또는 Ar2 양측에 연결된 기와 직접 연결된다;
E와 G는 각각 독립적으로 질소, CH 또는 C(Rb)이며; 그중，Rb의 정의는 상기 D와 D1중의 Rb의 정의와 동일하다;
K와 K1은 각각 독립적으로 C6-C15아릴기, C2-C15헤테로아릴기, C8-C15축합아릴기, 또는 C4-C15축합헤테로아릴기이며; 그중 2 내지 4개의 축합고리를 함유한 헤테로아릴기 또는 비아릴기 축합고리기를 포함한다;
L과 L1은 각각 독립적으로 산소, 유황,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
혹은 L 및/또는 L1은 각자 존재하지 않으며; 그중，Ra의 정의는 상기 D와 D1중의 Ra의 정의와 동일하다;
Q와 Q1은 각각 독립적으로 C1-C15알킬기, C1-C15알콕시기, C3-C15사이클로알킬기, C1-C15알킬아미노기, C3-C15사이클로알킬아미노기, C6-C15아릴기, C3-C15축합아릴기, C3-C15헤테로아릴기, 혹은 L및/또는 L1각자가 존해하지 않을 경우，L와 L1과 각각 연결된 Q와 Q1도 각자 존재하지 않는다;
W와 W1은 각각 독립적으로 카르보닐기, 티오카르보닐기, C1-C15알킬기, C6-C15아릴기, 또는 C2-C15헤테로아릴기이다;
W2와 W3은 각각 독립적으로 카르보닐기, 티오카르보닐기, 술포닐기, C1-C15알킬기, C2-C15헤테로사이클릴기, C6-C15아릴기, C2-C15헤테로아릴기이다;
Y와 Y1은 각각 독립적으로 수소, C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기, C6-C15아릴기, C1-C15알킬카르보닐기, C6-C15아릴카르보닐기, C1-C15알콕시카르보닐기, C3-C15사이클로알콕시카르보닐기, C1-C15알킬아미노카르보닐기, C6-C15아릴옥시카르보닐기, C3-C15헤테로아릴옥시카르보닐기, C6-C15아릴아미노기카르보닐기, C1-C15알킬술포닐기, C3-C15사이클로알킬술포닐기, C6-C15아릴술포닐기, C1-C15알콕시술포닐기, C3-C15사이클로알콕시술포닐기, 또는 C6-C15아릴옥시술포닐기이다;
Z와 Z1은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 아미노기, C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기, C1-C15알콕시기, C3-C15사이클로알콕시기, C1-C15알킬아미노기, C3-C15사이클로알킬아미노기, C2-C15헤테로사이클릴기, C2-C15헤테로사이클릴아미노기, C6-C15아릴기, C6-C15아릴옥시기, C6-C15아릴아미노기, C3-C15헤테로아릴옥시기, C3-C15헤테로아릴아미노기, C1-C15알킬술폰아미드기, C3-C15사이클로알킬술폰아미드기, C6-C15아릴술폰아미드기, C1-C15알콕시술폰아미드기, C3-C15사이클로알콕시술폰아미드기, C6-C15아릴옥시술폰아미드기, C1-C15알킬아미노술폰아미드기, C3-C15사이클로알킬아미노술폰아미드기, C6-C15아릴아미노기술폰아미드기이다;
R1, R2, R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기, C2-C15헤테로사이클릴기, C6-C15아릴기, C2-C15헤테로아릴기, C1-C15알콕시카르보닐기, C6-C15아릴옥시카르보닐기, C2-C15헤테로사이클릴옥시카르보닐기, C1-C15알킬아미노카르보닐기, C1-C15알킬아미노술포닐기, C2-C15헤테로사이클릴아미노술포닐기, 또는 C6-C15아릴아미노술포닐기이다;
R5, R6, R7과 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트릴기, 아미노기, C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기, C2-C15헤테로사이클릴기, C1-C15알콕시기, C1-C15알킬아미노기, C2-C15헤테로사이클릴아미노기, C6-C15아릴기, C6-C15아릴아미노기, C1-C15알콕시카르보닐기아미노기, C1-C15알킬아미노카르보닐아미노기, C1-C15알킬술폰아미드기, C2-C15헤테로사이클릴술폰아미드기, C6-C15아릴술폰아미드기, 또는 C1-C15알킬아미노술폰아미드기, 혹은，상기 R5와 R6사이에 서로 연결되어 환상구조를 이루며，상기 R7과 R8사이에 서로 연결되어 환상구조를 이룬다;
R9, R10, R11과 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트릴기, 아미노기, C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기, C1-C15알콕시기, C1-C15알킬아미노기, C2-C15헤테로사이클릴아미노기, C6-C15아릴기, C6-C15아릴아미노기, 또는 C1-C15알콕시카르보닐아미노기이며; 그중，R9와 R10사이에 서로 연결되어 환상 또는 나선형환상구조를 이룰수 있으며，R11과 R12사이에 서로 연결되어 환상 또는 나선형환상구조를 이룰수 있는 것,
본 발명에서 상기 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물은 그 입체이성질체, 호변이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 그중 함유된 수소, 산소, 질소 또는 유황 원자를 상응하는 동위 원소 원자로 치환한 화합물이며, 더욱 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ib에서,
n = 1, 2 또는 3;m = 1, 2 또는 3;“
Figure pct00025
”은 단일결합 또는 이중결합이며;
“
Figure pct00026
”가 단일결합일 경우，D와 D1은 각각 독립적으로 산소, 유황,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
이며; 그중，Ra는 수소, C1-C8알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C6-C12아릴기, C2-C12헤테로아릴기, C1-C8알콕시카르보닐기, C6-C12아릴옥시카르보닐기, C2-C8헤테로사이클릴옥시카르보닐기, C1-C8알킬아미노카르보닐기, C1-C8사이클로알콕시카르보닐기, C1-C8알킬술포닐기, C3-C8사이클로알킬술포닐기, C1-C8알킬아미노술포닐기, C2-C8헤테로사이클릴아미노술포닐기, 또는 C6-C12아릴아미노술포닐기이며; Rb와 Rc는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트릴기, C1-C8알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C2-C8헤테로사이클릴기, C6-C12아릴기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬티오기, C1-C8알콕시카르보닐기, C6-C12아릴옥시기, C6-C12헤테로아릴옥시기, C6-C12축합아릴옥시기, C6-C12축합사이클릴옥시기, C6-C12아릴옥시카르보닐기, C2-C8헤테로사이클릴옥시카르보닐기, C2-C12헤테로아릴기, C1-C8알킬아미노기, C2-C8헤테로사이클릴아미노기, C6-C12아릴아미노기, C1-C8알킬아미노카르보닐기, C1-C8알킬카르보닐아미노기, C1-C8알킬술폰아미드기, C2-C8헤테로사이클릴술폰아미드기, C6-C12아릴술폰아미드기, C1-C8알킬아미노술폰아미드기; 또는 Rb와 Rc사이에 연결되어 C2-C8사이클로알킬기, C2-C8사이클로알케닐기 또는 C2-C8사이클로에테르기를 형성한다;
“
Figure pct00031
”가 이중결합일 경우，D와 D1은 각각 독립적으로 질소, CH 또는 C(Rb)이며; 그중，Rb의 정의는 상기 D와 D1중의 Rb의 정의와 동일하다;
Ar, Ar1, Ar2와 Ar3은 각각 독립적으로 C6-C12아릴기, C2-C12헤테로아릴기, C8-C15축합아릴기, C6-C12축합헤테로아릴기, 혹은，Ar와 Ar1사이 또는 Ar1과 Ar2사이의 점선이 표시한바와 같이 연결되어 C10-C15축합사이클로알킬아릴기, 또는 C8-C15축합아릴기를 형성하며; 만일 Ar1 또는 Ar2가 존재하지 않으면，Ar1 또는 Ar2 양측에 연결된 기와 직접 연결된다;
E와 G는 각각 독립적으로 질소, CH 또는 C(Rb)이며; 그중，Rb의 정의는 상기 D와 D1중의 Rb의 정의와 동일하다;
K와 K1은 각각 독립적으로 C6-C12아릴기, C2-C12헤테로아릴기, C8-C12축합아릴기, 또는 C4-C12축합헤테로아릴기이며 ; 그중에 2 내지 4개의 축합고리를 함유한 헤테로아릴기 또는 비아릴기 축합고리기를 포함한다;
L와 L1은 각각 독립적으로 산소, 유황,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
또는 L 및/또는 L1은 각자 존재하지 않으며; 그중，Ra의 정의는 상기 D와 D1중의 Ra의 정의와 동일하다;
Q와 Q1은 각각 독립적으로 C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, C3-C12사이클로알킬기, C1-C8알킬아미노기, C3-C8사이클로알킬아미노기, C6-C12아릴기, C3-C15축합아릴기, C3-C12헤테로아릴기, 혹은 L 및/ 또는 L1각자가 존재하지 않을 경우，L와 L1과 각각 연결된 Q와 Q1 각자도 존재하지 않는다;
W와 W1는 각각 독립적으로 카르보닐기, 티오카르보닐기, C1-C8알킬기, C6-C12아릴기, 또는 C2-C12헤테로아릴기이다;
W2와 W3은 각각 독립적으로 카르보닐기, 티오카르보닐기, 술포닐기, C1-C8알킬기, C2-C8헤테로사이클릴기, C6-C12아릴기, C2-C12헤테로아릴기이다;
Y와 Y1은 각각 독립적으로 수소, C1-C8알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C6-C12아릴기, C1-C8알킬카르보닐기, C6-C12아릴카르보닐기, C1-C8알콕시카르보닐기, C3-C8사이클로알콕시카르보닐기, C1-C8알킬아미노카르보닐기, C6-C12아릴옥시카르보닐기, C3-C12헤테로아릴옥시카르보닐기, C6-C12아릴아미노카르보닐기, C1-C8알킬술포닐기, C3-C8사이클로알킬술포닐기, C6-C12아릴술포닐기, C1-C8알콕시술포닐기, C3-C8사이클로알콕시술포닐기, 또는 C6-C12아릴옥시술포닐기이다;
Z와 Z1은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, C3-C8사이클로알콕시기, C1-C8알킬아미노기, C3-C8사이클로알킬아미노기, C2-C8헤테로사이클릴기, C2-C8헤테로사이클릴아미노기, C6-C12아릴기, C6-C12아릴옥시기, C6-C12아릴아미노기, C3-C12헤테로아릴옥시기, C3-C12헤테로아릴아미노기, C1-C8알킬술폰아미드기, C3-C8사이클로알킬술폰아미드기, C6-C12아릴술폰아미드기, C1-C8알콕시술폰아미드기, C3-C8사이클로알콕시술폰아미드기, C6-C12아릴옥시술폰아미드기, C1-C8알킬아미노술폰아미드기, C3-C8사이클로알킬아미노술폰아미드기, C6-C12아릴아미노술폰아미드기이다;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C8알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C2-C8헤테로사이클릴기, C6-C12아릴기, C2-C12헤테로아릴기, C1-C8알콕시카르보닐기, C6-C12아릴옥시카르보닐기, C2-C8헤테로사이클릴옥시카르보닐기, C1-C8알킬아미노카르보닐기, C1-C8알킬아미노술포닐기, C2-C8헤테로사이클릴아미노술포닐기, 또는 C6-C12아릴아미노술포닐기이다;
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트릴기, 아미노기, C1-C8알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C2-C8헤테로사이클릴기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬아미노기, C2-C8헤테로사이클릴아미노기, C6-C12아릴기, C6-C12아릴아미노기, C1-C8알콕시카르보닐아미노기, C1-C8알킬아미노카르보닐아미노기, C1-C8알킬술폰아미드기, C2-C8헤테로사이클릴술폰아미드기, C6-C12아릴술폰아미드기, 또는 C1-C8알킬아미노술폰아미드기, 혹은，R5와 R6사이에 서로 연결되어 환상구조를 이루며，R7과 R8사이에 서로 연결되어 환상구조를 이룬다;
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트릴기, 아미노기, C1-C8알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬아미노기, C2-C8헤테로사이클릴아미노기, C6-C12아릴기, C6-C12아릴아미노기, 또는 C1-C8알콕시카르보닐아미노기이며; 그중，R9와 R10사이에 서로 연결되어 환상 또는 나선형환상을 이룰수 있으며，R11과 R12사이에 서로 연결되어 환상 또는 나선형환상을 이룰수 있는 것을,
본 발명에서 상기 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물은 그 입체이성질체, 호변이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 그중 함유된 수소, 산소, 질소 또는 유황 원자를 상응하는 동위 원소 원자로 치환한 화합물이며, 더욱 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ib에서,
n = 1 또는 2;m = 1 또는 2;“
Figure pct00038
”은 단일결합 또는 이중결합이며;
“
Figure pct00039
”가 단일결합일 경우，D와 D1은 각각 독립적으로 산소,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
; 그중，Ra는 수소, C1-C5알콕시카르보닐기, C1-C5알킬술포닐기, C3-C5사이클로알킬술포닐기; Rb는 수소, Rc는 수소, 히드록실기, C1-C6알콕시기, C6-C12아릴옥시기, C6-C12헤테로아릴옥시기, C6-C12축합아릴옥시기, C6-C12축합사이클릴옥시기， 또는 Rb와 Rc사이에 연결되어 C2-C5사이클로알킬기, 또는 C2-C5사이클로에테르기를 형성한다;
“
Figure pct00044
”가 이중결합일 경우，D와 D1는 각각 독립적으로 CH이며;
Ar은 C6-C8아릴기, C10-C15축합아릴기이며;
Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 C6-C8아릴기, C2-C8헤테로아릴기, C8-C10축합아릴기, C6-C10축합헤테로아릴기, 혹은，Ar과 Ar1사이 또는 Ar1과 Ar2사이에 양자사이의 점선에 표시한바와 같이 연결되어 C8-C12축합아릴기를 형성하며; 만일 Ar1 또는 Ar2가 존재하지 않으면，Ar1 또는 Ar2는 양측에 연결된 기와 직접 연결된다;
E는 질소이며;G는 CH이며;
K와 K1은 각각 독립적으로 C6-C8아릴기, C2-C10헤테로아릴기, C8-C12축합아릴기, 또는 C4-C12축합헤테로아릴기이며; 2 내지 4개의 축합고리를 함유한 헤테로아릴기 또는 비아릴기 축합고리기를 포함한다;
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
；
바람직한 K
Figure pct00048
；
바람직한 K1
Figure pct00049
또는
Figure pct00050
；
L와 L1은 각각 독립적으로 산소,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
, 또는 L및/또는 L1은 각자 존재하지 않는다;
Q와 Q1은 각각 독립적으로 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C3-C6사이클로알킬기, C3-C6사이클로알킬아미노기, C6-C12아릴기, C3-C12축합아릴기, 또는 L 및/또는 L1이 각자 존재하지 않을 경우，L와 L1과 각각 연결된 Q와 Q1도 각자 존재하지 않는다;
W와 W1은 각각 독립적으로 카르보닐기이며;
W2와 W3은 각각 독립적으로 카르보닐기, 티오카르보닐기(
Figure pct00053
), 술포닐기(
Figure pct00054
), C1-C8알킬기, C2-C8헤테로사이클릴기, C6-C12아릴기, C2-C12헤테로아릴기이다;
Y와 Y1은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬카르보닐기, C6-C10아릴카르보닐기, C1-C6알콕시카르보닐기, C3-C6사이클로알콕시카르보닐기, C1-C6알킬아미노카르보닐기, C1-C6알킬술포닐기, C3-C6사이클로알킬술포닐기, 또는 C6-C10아릴술포닐기이다;
Z와 Z1은 각각 독립적으로 C1-C5알콕시기, C3-C5사이클로알콕시기, 또는 C1-C5알킬아미노기이다;
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소; R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬기, C3-C6사이클로알킬기, 또는 C6-C8아릴기이다;
R5와 R7은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C6알킬기이며; R6과 R8은 각각 독립적으로 C1-C6알킬기, C3-C6사이클로알킬기, C6-C8아릴기이며; 혹은，R5와 R6사이에 서로 연결되어 C3-C6환상구조를 이루며，R7과 R8사이에 서로 연결되어 C1-C6환상구조를 이룬다;
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 R9와 R10 사이가 서로 연결된 C1-C5 고리 구조, R11와 R12 사이가 서로 연결된 C1-C5 고리 구조이고；R13은 수소, 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), C1-C6 알킬기(예: 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 3차 부틸기) 또는 C1-C6 알콕시기(예: 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시르기, 이소프로폭시기 또는 3차 부톡시기)이다.
본 발명에서 상기 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물은 그 입체이성질체, 호변이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 그중 함유된 수소, 산소, 질소 또는 유황 원자를 상응하는 동위 원소 원자로 치환한 화합물이다.
상기 n은 1 또는 2이며; 상기 m은 1이다;
상기 D 또는 D1은 산소,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
또는
Figure pct00057
이다;
상기 L 또는 L1은
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
혹은 존재하지 않는다;
Q 또는 Q1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C12 접합고리 아릴기인 것이 바람직하다. “C1-C6 알킬기”는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 3차 부틸기인 것이 바람직하고；“C1-C6 알콕시기”는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시르기, 이소프로폭시기 또는 3차 부톡시기인 것이 바람직하고；“C3-C6 접합고리 헤테로고리기”는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기인 것이 바람직하고；“치환되거나 치환되지 않은 C3-C12 접합고리 헤테로고리기”는 이원자 산소, 유황 또는 질소인 것이 바람직하고, 이원자 수 1-3개의 치환되거나 치환되지 않은 C3-C12 접합고리 아릴기는 퀴녹살린기, 이소인돌린기,
Figure pct00061
또는
Figure pct00062
인 것이 더욱 바람직하고；퀴녹살린기는
Figure pct00063
인 것이 바람직하고；이소인돌린기는
Figure pct00064
인 것이 바람직하고, 치환된 이소인돌린기는
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
인 것이 바람직하고；“치환되거나 치환되지 않은 C3-C12 접합고리 아릴기”에서 치환은 할로겐(바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬), C1-C3 알콕시기(바람직하게는 메톡시기), C4 헤테로고리 아릴기(바람직하게는 티에닐, 더욱 바람직하게는 2-티에닐)중에서 한 개 이상으로 치환하는 것이 바람직하다；
상기 W, W1, W2 또는 W3은
Figure pct00072
이며;
상기 E은 질소이며;G는 CH이며;
상기 R3 또는 R4는 수소이며;
Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3은 치환되거나 치환되지 않은 C6-C12의 아릴기(바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기 또는 치환되거나 치환되지 않은 비페닐기；치환되지 않은 페닐기는
Figure pct00073
이 바람직하고；치환되지 않은 비페닐기는
Figure pct00074
이 바람직하다), 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15의 접합고리 아릴기(바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기, 치환되거나 치환되지 않은 안트릴기, 치환되거나 치환되지 않은 페난트릴기, 치환되거나 치환되지 않은 플루오레닐기 또는 이원자 산소, 유황 또는 질소, 이원자 수 1-3개의 치환되거나 치환되지 않은 C6-C12 접합고리 아릴기；치환되지 않은 나프틸기는
Figure pct00075
가 바람직하고；치환된 플루오레닐기는 F, Cl 및 Br 중에서 한 개 이상으로 치환한 플루오레닐기가 바람직하고；F, Cl 및 Br 중에서 한 개 이상으로 치환한 플루오레닐기는 한 개 이상의 불소 원자로 치환한 플루오레닐기가 바람직하고，한 개 이상의 불소 원자로 치환한 플루오레닐기는
Figure pct00076
이 바람직하고；페난트릴기는
Figure pct00077
이 바람직하고；치환되지 않은 플루오레닐기는
Figure pct00078
이 바람직하고；이원자 산소, 유황 또는 질소, 이원자 수가 1-3개인 치환되지 않은 C6-C12 접합 고리 아릴기는
Figure pct00079
, 푸란푸릴리덴기, 티에노티오펜기 또는 벤조이미다졸릴기가 바람직하고；푸란푸릴리덴기는
Figure pct00080
이 바람직하고；티에노티오펜기는
Figure pct00081
또는
Figure pct00082
이 바람직하고; 벤조이미다졸릴기는
Figure pct00083
이 바람직하고; 벤조옥사졸릴기(Benzo-oxazolyl)는
Figure pct00084
이 바람직하다)가 바람직하고; 그중에서 Ar과 Ar1 사이 또는 Ar1과 Ar2 사이는 둘 사이에 점선으로 표시되는 것처럼 연결되어 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15 접합고리 아릴기가 될 수 있고(바람직하게는 이원자 산소, 유황 또는 질소, 이원자 수 1-3개의 치환되거나 치환되지 않은 C6-C12 접합고리 아릴기, 이원자 산소, 유황 또는 질소, 이원자 수 1-3개의 치환되거나 치환되지 않은 C6-C12 접합고리 아릴기는
Figure pct00085
、
Figure pct00086
, 푸란푸릴리덴기, 티에노티오펜기 또는 벤조이미다졸릴기；푸란푸릴리덴기는
Figure pct00087
이 바람직하고；티에노티오펜기는
Figure pct00088
또는
Figure pct00089
이 바람직하고；벤조이미다졸릴기는
Figure pct00090
이 바람직하다)；치환되거나 치환되지 않은 C6-C12의 아릴기 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15의 접합고리 아릴기에서 치환은 F, C 및 Br 중 한 개 이상으로 치환하고；Ar1 또는 Ar2가 없는 경우에는 Ar1 또는 Ar2 양쪽에 서로 연결된 원자단이 직접 화학 결합을 통해 서로 연결되고；치환되거나 치환되지 않은 C6-C12의 아릴기 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15의 접합고리 아릴기에서 치환은 F, Cl 및 Br 중 한 개 이상으로 치환한다；
상기 K는 바람직하게,
Figure pct00091
를 선택하며;
상기 K1은 바람직하게,
Figure pct00092
또는
Figure pct00093
를 선택하며;
R5 또는 R6은 수소, C1-C5 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬기, 더욱 바람직하게는 이소프로필 또는 3차 부틸), C6-C10 아릴기(바람직하게는 페닐기)인 것이 바람직하며；또는 R5와 R6은 C3-C6의 시클로알킬기(바람직하게는 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기）또는 C3-C6의 헤테로고리기를 형성한다；
R7 또는 R8은 수소, C1-C5 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬기, 더욱 바람직하게는 이소프로필 또는 3차 부틸), C6-C10 아릴기(바람직하게는 페닐기)인 것이 바람직하며；또는 R7와 R8은 C3-C6의 시클로알킬기(바람직하게는 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기)또는 C3-C6의 헤테로고리기를 형성한다.
본 발명에서 상기 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물은 그 입체이성질체, 호변이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 그중 함유된 수소, 산소, 질소 또는 유황 원자를 상응하는 동위 원소 원자로 치환한 화합물이며, Q 또는 Q1에서 치환은 할로겐으로 치환할 때이며, 이 “할로겐”은 불소, 염소 또는 브롬이다;
상기 Q 또는 Q1중의 상기 치환이 C1-C3알콕시기에 의한 치환일 경우，상기 “C1-C3알콕시기”는 메톡시기이다;
상기 Q 또는 Q1중의 상기 치환이 C4헤테로아릴기에 의한 치환일 경우，상기 “C4헤테로아릴기”는 티오페닐기이다;
상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3이 치환 또는 미치환의 C6-C12아릴기일 경우，상기 치환 또는 미치환의 C6-C12아릴기는 치환 또는 미치환의 페닐기, 또는 치환 또는 미치환의 디페닐기이다;
상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3이 치환 또는 미치환의 C6-C15축합아릴기일 경우，상기 치환 또는 미치환의 C6-C15축합아릴기는 치환 또는 미치환의 나프틸기, 치환 또는 미치환의 안트릴기, 치환 또는 미치환의 펜안트릴기, 치환 또는 미치환의 플루오렌일기, 혹은 헤테로원자가 산소, 유황 또는 질소이며，헤테로원자수가 1 내지 3개인 치환 또는 미치환의 C6-C12축합아릴기이다;
상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3가 치환 또는 미치환의 C6-C15축합헤테로아릴기일 경우，상기 치환 또는 미치환의 C6-C15축합헤테로아릴기는 치환 또는 미치환의 벤즈이미다졸릴기이며, 바람직하게
Figure pct00094
이며, 또는 벤조옥사졸릴기(Benzo-oxazolyl)이며, 바람직하게
Figure pct00095
이다;
상기 Ar 및 Ar1사이 혹은 Ar1과 Ar2사이에 양자사이의 점선에 표시한바와 같이 연결되여 치환 또는 미치환의 C6-C15축합아릴기를 얻을 경우，상기 치환 또는 미치환의 C6-C15축합아릴기는 헤테로원자가 산소, 유황 또는 질소이며，헤테로원자수가 1 내지 3개인 치환 또는 미치환의 C6-C12축합아릴기인 것,
본 발명에서 상기 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물은 그 입체이성질체, 호변이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 그중 함유된 수소, 산소, 질소 또는 유황 원자를 상응하는 동위 원소 원자로 치환한 화합물이다,
상기 Q 또는 Q1이 C1-C6알킬기일 경우，상기 C1-C6알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 tert-부틸기이다;
상기 Q 또는 Q1이 C1-C6알콕시기일 경우，상기 C1-C6알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 tert-부톡시이다;
상기 Q 또는 Q1이 C3-C6사이클로알킬기일 경우，상기 C3-C6사이클로알킬기는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기이다;
상기Q 또는 Q1이 치환 또는 미치환의 C3-C12축합헤테로사이클릴기일 경우，상기 “치환 또는 미치환의 C3-C12축합헤테로사이클릴기”는 헤테로원자가 산소, 유황 또는 질소이며，헤테로원자수가 1 내지 3개인 치환 또는 미치환의 C3-C12축합아릴기이다;
상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3이 치환 또는 미치환의 디페닐기일 경우，상기 치환 또는 미치환의 디페닐기는
Figure pct00096
이다;
상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3이 미치환의 나프틸기일 경우，상기 미치환의 나프틸기는
Figure pct00097
이다;
상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3이 미치환의 플루오렌일기일 경우，상기 미치환의 플루오렌일기는
Figure pct00098
이다;
상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3이 치환된 플루오렌일기일 경우，상기 치환된 플루오렌일기는 F, Cl 및 Br중의 한개 또는 여러개에 의해 치환된 플루오렌일기이다;
상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3중의 헤테로원자가 산소, 유황 또는 질소이며，헤테로원자수가 1 내지 3개인 치환 또는 미치환의 C6-C12축합헤테로아릴기일 경우，상기 “상기 헤테로원자는 산소, 유황 또는 질소이며，헤테로원자수가 1 내지 3개인 미치환의 C6-C12축합아릴기”는
Figure pct00099
, 푸로푸라닐기, 티에노티오페닐기 또는 벤즈이미다졸릴기（
Figure pct00100
）이다;
상기 Ar와 Ar1사이 또는 Ar1과 Ar2사이에 양자사이의 점선이 표시한바와 같이 연결되어 헤테로원자가 산소, 유황 또는 질소이며， 헤테로원자수가 1 내지 3개인 치환 또는 미치환의 C6-C12축합아릴기를 얻을 경우，상기 “헤테로원자가 산소, 유황 또는 질소이며，헤테로원자수가 1 내지 3개인 치환 또는 미치환의C6-C12축합아릴기”는
Figure pct00101
,
Figure pct00102
, 푸로푸라닐기, 티에노티오페닐기 또는 벤즈이미다졸릴기인 것,
본 발명에서 상기 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물은 그 입체이성질체, 호변이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 그중 함유된 수소, 산소, 질소 또는 유황 원자를 상응하는 동위 원소 원자로 치환한 화합물이다,
상기 Q 또는 Q1이 하나 또는 여러개의 F에 의해 치환된 플루오렌일기일 경우，상기 하나 또는 여러개의 F에 의해 치환된 플루오렌일기는
Figure pct00103
이다;
상기 Q 또는 Q1이 헤테로원자가 산소, 유황 또는 질소이며，헤테로원자수가 1 내지 3개의 치환 또는 미치환의 C3-C12축합아릴기일 경우，상기 “헤테로원자가 산소, 유황 또는 질소이며，헤테로원자수가 1 내지 3개의 치환 또는 미치환의C3-C12축합아릴기”는 퀴녹살리닐기, 이소인돌리닐기,
Figure pct00104
또는
Figure pct00105
이다;
상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3이 푸로푸라닐기일 경우， 상기 푸로푸라닐기는
Figure pct00106
이다;
상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3이 티에노티오페닐기일 경우，상기 티에노티오페닐기는
Figure pct00107
또는
Figure pct00108
이다;
상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3이 벤즈이미다졸릴기일 경우，상기 벤즈이미다졸릴기는
Figure pct00109
이다;
상기 Ar와 Ar1사이 혹은 Ar1과 Ar2사이에 양자사이의 점선이 표시한바와 같이 연결되어 푸로푸라닐기를 형성할 경우, 상기 푸로푸라닐기는
Figure pct00110
이다;
상기 Ar와 Ar1사이 또는 Ar1과 Ar2사이에 양자사이의 점선이 표시한바와 같이 연결되어 티에노티오페닐기를 형성할 경우, 상기 티에노티오페닐기는
Figure pct00111
또는
Figure pct00112
이다;
상기 Ar과 Ar1사이 또는 Ar1과 Ar2사이에 양자사이의 점선이 표시한바와 같이 연결되어 벤즈이미다졸릴기를 형성할 경우，상기 벤즈이미다졸릴기는
Figure pct00113
인 것,
본 발명에서 상기 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물은 그 입체이성질체, 호변이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 그중 함유된 수소, 산소, 질소 또는 유황 원자를 상응하는 동위 원소 원자로 치환한 화합물이며, Q 또는 Q1이 퀴녹살린기일 때, 이 “퀴녹살린기”는
Figure pct00114
이다；
상기 Q 또는 Q1이 이소인돌리닐기일 경우，상기“이소인돌리닐기”는
Figure pct00115
이다;
상기 Q 또는 Q1이 치환된 이소인돌리닐기일 경우，상기 “치환된 이소인돌리닐기”는
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
또는
Figure pct00122
인 것,
본 발명에서 상기 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물은 그 입체이성질체, 호변이성질체, 동위 원소 이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물, 약제학적으로 허용 가능한 염이며, “
Figure pct00123
”이 이중 결합일 때,
N은 1 또는 2이 바람직하고；m은 1이 바람직하고；D 또는 D1은 산소(O) 또는 CH2이 바람직하고；L 또는 L1은 존재하지 않는 것이 바람직하고；Q 또는 Q1는 존재하지 않는 것이 바람직하고；W, W1, W2 또는 W3은
Figure pct00124
이 바람직하고；E는 질소가 바람직하고；G는 CH가 바람직하고；R3 또는 R4는 수소가 바람직하다；
Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3은 치환되거나 치환되지 않은 C6-C12(바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기 또는 치환되거나 치환되지 않은 비페닐기；치환되지 않은 페닐기는
Figure pct00125
이 바람직하고；치환되지 않은 비페닐기는
Figure pct00126
이 바람직하다), 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15의 접합고리 아릴기(치환된 C6-C15의 접합고리 아릴기는 F, Cl 또는 Br로 치환한 C6-C15의 접합고리 아릴기, 또는 이원자 산소, 유황 또는 질소, 이원자 수 1-3개의 치환되거나 치환되지 않은 C6-C12 접합고리 아릴기가 바람직하고, F, Cl 및 Br 중 한 개 이상으로 치환한 C6-C15의 접합고리 아릴기는 F, Cl 및 Br 중 한 개 이상으로 치환한 플루오레닐기가 바람직하고, F, Cl 및 Br 중 한 개 이상으로 치환한 플루오레닐기는 한 개 이상의 불소 원자로 치환한 플루오레닐기가 바람직하고, 한 개 이상의 불소 원자로 치환한 플루오레닐기는
Figure pct00127
이 바람직하고; 치환되지 않은 C6-C12 접합고리 아릴기는
Figure pct00128
,
Figure pct00129
, 푸란푸릴리덴기, 티에노티오펜기 또는 벤조이미다졸릴기가 바람직하고；벤조이미다졸릴기는
Figure pct00130
이 바람직하다)가 바람직하다；
R5 또는 R6은 수소, C1-C5 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬기, 더욱 바람직하게는 이소프로필 또는 3차 부틸), C6-C10 아릴기(바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기)인 것이 바람직하고；또는 R5와 R6은 C3-C6의 시클로알킬기(바람직하게는 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기) 또는 C3-C6의 아릴기(바람직하게는 페닐기)를 형성하고, R5와 R6은 C3-C6의 헤테로고리기(바람직하게는 에폭시알킬)를 형성한다；R7 또는 R8은 수소, C1-C5 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬기, 더욱 바람직하게는 이소프로필 또는 3차 부틸), C6-C10 아릴기(바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기)인 것이 바람직하고；또는 R7과 R8은 C3-C6의 시클로알킬기(바람직하게는 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기) 또는 C3-C6의 헤테로고리기(바람직하게는 에폭시알킬)를 형성한다.
본 발명은 상기 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성질체, 호변이성질체, 동위 원소 이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물 및 약제학적으로 허용 가능한 염 중, 한 가지 이상으로 조성된 혼합물도 제공한다.
본 발명의 상기 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성질체, 호변이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물 및 약제학적으로 허용 가능한 염은 더욱 바람직하게는 아래에 표시된 것과 같은 화합물이다.
화학식 Ia로 표시되는 화합물 구조는 다음과 같다：
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
화학식 Ib로 표시되는 화합물 구조는 다음과 같다：
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
본 발명은 C형 간염 바이러스 억제에 사용되는 헤테로고리 화합물을 설계 합성했을 뿐만 아니라, 헤테로고리 화합물의 C형 간염 바이러스 활성 억제에 대한 연구를 통해 다양한 구조의 신형 헤테로고리 화합물과 C형 간염 바이러스 활성 억제 사이의 관계를 심도있게 탐구하고, 더 나아가 C형 간염 바이러스 감염 치료에 효과적으로 사용할 수 있는 신형 헤테로고리 화합물과 그 제조 방법을 연구 개발하고 최적화하였다.
본 발명이 헤테로고리 화합물을 합성하는 과정에서 사용한 시약과 용제의 영문 약자 풀이는 실시 예의 실험 기구 및 원료 설명 부분에 기재되어 있다.
이 분야 종사자들은 본 발명 화합물의 구조를 알게 되면, 화학 합성 또는 식물 추출 등과 같은 여러 가지 익숙한 방법을 통해, 알려진 원료를 이용하여 본 발명의 화합물을 얻을 수 있으며, 이러한 방법은 본 발명에 모두 포함되어 있다.
본 발명에서 가장 혁신적인 점은 먼저 하기 구조식 시리즈1에 포함된 헤테로고리 작용기의 화합물 SM1과 구조식 시리즈2에 포함된 헤테로고리 작용기의 화합물 SM2을 사용하여, 아미드 결합 등의 반응을 통해 중간체3(IIa)을 합성한 다음, 보호기(예：PG 및/또는 PG1)를 제거하여 각각 중간체 4 또는 5를 얻었으며, 다시 결합 또는 아미드화 반응을 통한 제조로 신형의 화학식 Ia 화합물6(구조식 시리즈3 참조)을 얻었다는 것이다. 제조 방법은 하기 반응 루트 1-3에 설명된 것과 같다. 반응 루트 1과 2의 SM1과 SM3 화합물 중의 “X”는 브롬(Br)이고，SM2와 SM4 화합물 중의 “Y”는 붕산 또는 붕산에스테르이다.
본 발명은 화학식 Ia로 표시되는 화합물, 그 입체이성질체, 호변이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물, 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 다음과 같이 제공한다(구체적인 합성 방법과 반응 조건은 실시 예를 참조한다).
방법1: 유기용제에서 화합물 SM1과 화합물 SM2에 Suzuki 촉매 커플링 반응을 진행하여 화합물3(IIa)을 얻는다；
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
방법2: 화합물 SM3과 화합물 SM4에 촉매 커플링 반응을 진행하여 화합물6(Ia)을 얻는다;
Figure pct00165
Figure pct00166
이하 실례는 하기 구조식 시리즈1의 헤테로고리 작용기를 함유한 화합물 SM3(SM-3a ~ SM- 3cw)과 구조식 시리즈2의 헤테로고리 작용기를 함유한 화합물 SM4(SM-4a ~ SM- 4bw)를 선택하고, 조합화학 제조기술을 사용하여 촉매 커플링 반응(반응 루트3)을 통해 합성하여 얻은 화학식 Ia와 Ib로 표시되는 일련의 신형 화합물6(6a-6ep와 6fa-6gq，하기 구조식 시리즈3 참조)이다.
방법3:
하기 화합물 SM3과 화합물 SM4에 촉매 커플링 반응을 진행하여 화합물 6fa - 6gq(Ib)을 얻는다:
Figure pct00167
Figure pct00168
이하 실례는 하기 구조식 시리즈1의 헤테로고리 작용기를 함유한 화합물 SM3(SM-3a ~ SM- 3cw)과 구조식 시리즈2의 헤테로고리 작용기를 함유한 화합물 SM4(SM-4a ~ SM- 4bw)을 선택하여, 촉매 커플링 반응(반응 루트3)을 통해 합성하여 얻은 화학식 Ia와 Ib의 신형 화합물 6a- 6gq(구조식 시리즈3 참조)이다.
Figure pct00169
Figure pct00170
구조식 시리즈 1과 2는 각기 본 발명의 합성 목표 화합물 Ia에 필요한 화합물 원료 SM3과 SM4이며, 그 구조식은 다음과 같다.
구조식 시리즈1 화합물 원료 SM3(SM-3a ~ SM- 3cw):
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
이하 구조식 시리즈2는 본 발명이 합성한 주요 구조의 화합물 원료 SM4(SM-4a ~ SM- 4bw )의 구체적인 예이며, 그 구조식은 다음과 같다:
구조식 시리즈2 화합물 원료 SM4(SM-4a ~ SM- 4bw ):
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
다음은 상술한 반응 루트3을 통해 합성하여 얻은 구조식 시리즈3 목표 화합물6a -6ep(Ia)와 목표 화합물 6fa - 6gq(Ib)의 구체적인 예이다.
다음은 화학식 Ia로 표시되는 화합물 6a- 6ep：
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
화학식 lb로 표시되는 화합물 6fa - 6gq의 구조는 다음과 같다.
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
본 발명은 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성질체, 호변이성질체, 동위 원소 이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물,약제학적으로 허용 가능한 염을 HCV 억제에 사용되는 약물 제조의 응용에 제공한다.
본 발명은 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성질체, 호변이성질체, 동위 원소 이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물 및 약제학적으로 허용 가능한 염 중 한 가지 이상으로 구성된 혼합물을 HCV 억제에 사용되는 약물 제조의 응용에 제공한다
본 발명은 일종의 약학 조성물을 제공하는데, 이에는 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성질체, 호변이성질체, 동위 원소 이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물 및 약제학적으로 허용 가능한 염과 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물에는 다음도 포함한다：면역조절제, C형 간염 바이러스 HCV-NS3/4A 억제제, C형 간염 바이러스 HCV-NS5B 억제제, C형 간염 바이러스 억제제에 속하는 뉴클레오시드와 뉴클레오시드 유도체 그리고 비뉴클레오시드, B형 간염 바이러스(HBV) 억제제, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 억제제, 암치료제 및 소염제 중 한 가지 이상. 그중에서 면역조절제는 인터페론 또는 인터페론 유도체가 바람직하고; 인터페론은 페그 인터페론이 바람직하다; HIV 억제제는 리토나비어(Ritonavir)및/또는 리바비린(Ribavirin)을 포함하고；B형 간염 바이러스(HBV) 억제제는 라미부딘(Lamivudine), 텔비부딘(Telbivudine), 아데포비어디비복실(Adefovir 또는 Dipivoxil), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 엔테카비르(Entecavir), 테노포비르 디소프록실(Tenofovir 또는 Disoproxil)과 클레부딘(Clevudine)을 포함하고；인간 면역 결핍 바이러스 억제제는 리토나비어 및/또는 리바비린이고；C형 간염 바이러스 프로테아제 억제제는 VX-950, ZN2007, ABT-450, RG-7227, TMC-435, MK-5172, MK-7009, ACH-1625, GS-9256, TG2349, BMS-650032, IDX320, 인산이미타스비르 또는 타이라레비르 칼륨이 바람직하고；C형 간염 바이러스 폴리메라아제 억제제는 GS-5885、TMC647055, ABT-267, BMS-791325, PPI-383 또는 ALS-002158이 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물 중 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성질체, 호변이성질체, 동위 원소 이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물 및 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 치료에 유효한 양으로, 바람직한 질량 백분율은 0.01%-99.9％이고；질량 백분율이란 화학식 Ia로 표시되는 화합물, 화학식 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성질체, 호변이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물 및 약제학적으로 허용 가능한 염이 약학 조성물 총 질량에서 차지하는 백분율을 의미한다.
본 발명은 해당 약학 조성물을 C형 간염 바이러스(HCV) 억제에 사용되는 약물 제조의 응용에 제공한다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “알킬기”는 1~20개 탄소 원자, 바람직하게는 1~10개 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1~8개 탄소 원자의 분지 사슬 및 직선 사슬의 포화지방족 탄화수소 알킬기를 포함한다는 것을 의미한다. 그 예로 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 3차 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 4,4-2-메틸펜틸기, 2,2,4-3-메틸펜틸기 및 그 각종 이성질체가 있으며；다음과 같은 치환기의 알킬기를 1~4가지 포함한다：아릴기, 헤테로고리아릴기, 시클로알킬기, 시클로바이닐기, 시클로에테르기, 헤테로고리기, 알콕시카르보닐기, 아릴록시카르보닐기, 헤테로고리에폭시기, 알킬아미노기, 알킬아미노카르보닐기, 아릴아미노기, 헤테로고리아미노기, 아릴설포닐기, 알킬아미노설포닐, 헤테로고리아미노설포닐기, 알킬설폰아미드기, 헤테로고리설폰아미드기, 아릴설폰아미드기, 알킬아미노설폰아미드기, 알킬카르보닐아미노기, 접합고리아릴기, 접합고리알킬아릴기, 접합고리알킬기, 접합고리에폭시기, 알킬우레아기, 알킬기, 알킬티오기, 알킬티오우레아기, 우레아기 또는 티오우레아기.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “알콕시기”는 알킬기와 산소 원자가 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00229
”이며 R은 알킬기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “아릴기”는 각 고리당 최대 7개의 원자로 이루어진 안정적인 1개의 고리 또는 2개의 고리이며, 그중 최소 1개의 고리는 방향 고리이고, 고리가 두 개일 경우에는 두 개의 고리가 접합된 구조는 포함하지 않으며, 나선형을 이루는 구조만 포함한다. 그 예로 페닐기 또는
Figure pct00230
이 있다. 그리고 본 발명에서 정의한 다음과 같은 치환기의 아릴기를 한 가지 이상 포함한다: 아릴기, 헤테로고리아릴기, 시클로알킬기, 시클로바이닐기, 시클로에테르기, 헤테로고리기, 알콕시카르보닐기, 아릴록시카르보닐기, 헤테로고리에폭시기, 알킬아미노기, 알킬아미노카르보닐기, 아릴아미노기, 헤테로고리아미노기, 아릴설포닐기, 알킬아미노설포닐기, 헤테로고리아미노설포닐기, 알킬설폰아미드기, 헤테로고리설폰아미드기, 아릴설폰아미드기, 알킬아미노설폰아미드기, 알킬카르보닐아미드기, 접합고리아릴기, 접합고리알킬아릴기, 접합고리알킬기, 접합고리에폭시기, 알킬우레아기, 알킬기, 알킬티오기, 알킬티오우레아기, 우레아기 또는 티오우레아기. 그 예로 비페닐기가 있다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “헤테로고리아릴기”는 각 고리당 최대 7개의 원자로 이루어진 안정적인 1개의 고리 또는 2개의 고리이며, 그중 최소 1개의 고리는 방향 고리이고 O, N 및 S으로부터 선택된 1-4개의 이원자를 포함한다. 그리고 본 발명에서 정의한 다음과 같은 치환기의 아릴기를 한 가지 이상 포함한다: 아릴기, 헤테로고리아릴기, 시클로알킬기, 시클로바이닐기, 시클로에테르기, 헤테로고리기, 알콕시카르보닐기, 아릴록시카르보닐기, 헤테로고리에폭시기, 알킬아미노기, 알킬아미노카르보닐기, 아릴아미노기, 헤테로고리아미노기, 아릴설포닐기, 알킬아미노설포닐기, 헤테로고리아미노설포닐기, 알킬설폰아미드기, 헤테로고리설폰아미드기, 아릴설폰아미드기, 알킬아미노설폰아미드기, 알킬카르보닐아미드기, 접합고리아릴기, 접합고리알킬아릴기, 접합고리알킬기, 접합고리에폭시기, 알킬우레아기, 알킬기, 알킬티오기, 알킬티오우레아기, 우레아기 또는 티오우레아기. 이 정의 범위 안에서 헤테로고리아릴기는 다음과 같으며 이에 국한되는 것은 않는다: 아크리딘기, 카르바졸기, 신놀린기, 퀴녹살린기, 피라졸기, 인돌기, 벤조트리아졸기, 푸란기, 티오펜기, 벤조티오펜기, 벤조티아졸기, 벤조푸란기, 퀴놀린기, 이소퀴놀린, 옥사졸기, 이소옥사졸, 인돌기, 피라진, 피리다진기, 피리딜기, 피리미딜, 피롤기, 테트라히드로퀴놀린. 아래에 설명된 헤테로고리의 정의처럼，“헤테로고리 아릴기”는 질소함유 헤테로고리기를 포함하는 N-옥사이드 유도체로 이해되어야 한다. 그중에서 헤테로고리아릴기 치환기는 2 고리 치환기이고, 1 고리는 방향 고리가 아니거나, 이원자를 포함하지 않는 상황에서 결합은 각기 방향 고리를 통해 또는 고리에 이원자를 포함시켜 진행된다는 것을 이해할 수 있다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “알킬티오기”는 알킬기와 유황 원자가 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00231
”이며 R은 알킬기이다
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “아릴록시기”는 알릴기와 산소 원자가 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00232
”이며 R은 아릴기이다
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “아릴아미노기”는 “NH3” 의 수소 1개가 아릴기로 치환된 후의 아미노기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “시클로알킬기”는 탄소 단일 고리 또는 다환 원자단을 의미하며, 그중 각 고리는 이중 결합을 포함하지 않는다. 바람직하게는 3~20개의 탄소, 더욱 바람직하게는 3~10개의 탄소로 형성된 1~3개 고리의 시클로알킬기이고, 그 예로 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로데케인기, 시클로도데실기가 있다. 시클로알킬기는 본 발명에서 정의한 다음과 같은 치환기 1~4가지로 치환된다：듀테륨, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 아릴기, 아릴록시기, 아릴알킬기, 시클로알킬기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 산소, 아실기, 아릴카르보닐아미노기, 아미노기, 니트릴기, 메르캅토기, 알킬티오기 및 알킬기.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “시클로바이닐기”는 탄소 단일 고리 또는 다환 원자단을 의미하며, 그중 각 고리는 한 개 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 단, 완전하게 쌍을 이루는 π 전자계를 가진 고리는 없다. 바람직하게는 3~20개의 탄소, 더욱 바람직하게는 3~10개의 탄소로 형성된 1~3개 고리의 시클로바이닐기이고, 그 예로 시클로프로펜기, 시클로부텐기, 시클로펜텐기, 시클로헥센기, 시클로헵텐기, 시클로옥텐기, 시클로데센기, 시클로도데센기가 있다. 시클로알킬기는 본 발명에서 정의한 다음과 같은 치환기 1~4가지로 치환된다：듀테륨, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 아릴기, 아릴록시기, 아릴알킬기, 시클로알킬기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 산소, 아실기, 아릴카르보닐아미노기, 아미노기, 니트릴기, 메르캅토기, 알킬티오기 및 알킬기.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “시클로에테르기”는 고리에 에테르기가 포함되어 있는 시클로아킬기를 의미한다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “헤테로고리기”는 O, N 및 S으로부터 선택된 이원자를 포함하는 한 개 이상의 방향 또는 비방향 헤테로고리이며, 2 고리 원자단을 포함한다. 따라서 “헤테로고리기”는 상기 헤테로고리아릴기와 그 디하이드로 및 테라하이드로 유사체를 포함한다. “헤테로고리기”의 기타 실례는 다음과 같으며, 이에 국한되지는 않는다: 벤조이미다졸기, 벤조푸란기, 벤조피라졸기, 벤조트리아졸기, 벤조티아졸기, 벤조티오펜기, 벤조티아졸기, 벤조옥사졸, 카르볼린기, 푸란기, 이미다졸기, 디하이드로인돌기, 인돌기, 인다졸기, 이소벤조푸란기, 이소인돌기, 이소퀴놀린기, 이소티아졸기, 이소옥사졸기, 옥사졸기, 옥사졸린기, 이소옥사졸기, 옥소시클로부틸, 피란기, 피라진기, 피라졸기, 피리다진기, 피리딘피리딜기, 피리미딜, 피롤기, 퀴나졸기린, 퀴놀린기, 퀴녹살린기, 테트라히드로피란기, 티아디아졸기, 티아졸기, 티에닐기, 트리아졸기, 질소함유 헤테로고리부탄기, 1, 4-다이옥산기, 헥사히드로아제핀기, 피페라진기, 피페리진기, 피롤리딘기, 모폴린기, 티오모폴린기, 디하이드로벤조이미다졸기, 디하이드로벤조푸란기, 디하이드로벤조티에닐기, 디하이드로벤조옥사졸기, 디하이드로푸란기, 디하이드로이미다졸기, 디하이드로인돌기, 디하이드로이소옥사졸기, 디하이드로이소티아졸, 디하이드로옥사디아졸기, 디하이드로옥사졸기, 디하이드로피라진기, 디하이드로피라졸기, 디하이드로피라딘기, 디하이드로피리미딘기, 디하이드로피롤기, 디하이드로퀴놀린기, 디하이드로테트라졸린기, 디하이드로티아디아졸기, 디하이드로티아졸기, 디하이드로티에닐기, 디하이드로트리아졸기, 디하이드로 질소함유 헤테로고리부탄기, 메틸디하이드로벤조일기, 테트라하이드로푸란기, 테트라하이드로티에닐기 및 그 N-산화물. 헤테로고리기는 탄소 원자 또는 이원자를 통해 중심 분자와 결합한다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “접합고리아릴기”는 두 개 이상의 아릴기 및/또는 헤테로고리아릴기가 접합하여 형성된 다환 유기화합물을 의미하며, 접합고리아릴기도 본 발명에서 정의한 아킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 아릴록시기, 아릴아미노기, 헤테로고리기, 시클로알킬기, 시클로바이닐기, 시클로에테르기, 아릴기, 할로겐, 카르보닐기, 히드록시기, 헤테로고리아릴기 등의 원자단으로 합리적인 방법을 통해 치환될 수 있다. 그 예로 나프탈렌, 안트라센, 퀴논, 페난트렌, 플루오렌, 벤조이미다졸기, 푸란푸릴기, 티에노티오펜기, 아세나프틸기(acenaphthyl),
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
또는
Figure pct00239
이 있다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “접합고리알킬아릴기”는 아릴기 중 탄소에서 수소를 접합고리알킬기로 치환하여 생성된 원자단을 의미한다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “접합고리알킬기”는 접합고리 아릴기에서 한 개 이상의 이중 결합이 환원되어 생성된 비방향고리 다환계를 의미한다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “접합고리에폭시기”는 접합고리아릴기 또는 접합고리알킬기가 산소와 결합하여 형성된 원자단으로, 卽“
Figure pct00240
”이며 R은 접합고리아릴기 또는 접합고리알킬기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “알콕시카르보닐기”는 알콕시기와 카르보닐기가 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00241
”이며 R은 알킬기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “아릴록시카르보닐기”는 아릴록시기와 카르보닐기가 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00242
”이며 R은 아릴기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “헤테로고리에폭시기”는 헤테로고리기와 에폭시가 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00243
”이며 R은 헤테로고리기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “알킬아미노기”는 알킬기와 아미노기가 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00244
”이며 R은 알킬기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “알킬아미노카르보닐기”는 알킬아미노기와 카르보닐기가 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00245
”이며 R은 알킬기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “아릴아미노기”는 아릴기와 아미노기가 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00246
”이며 R은 아릴기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “헤테로고리아미노기”는 헤테로고리기와 아미노기가 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00247
”이며 R은 헤테로고리기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “아릴아미노설포닐기”는 아릴아미노기와 설포닐기가 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00248
”이며 R은 아릴기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “알킬아미노설포닐기”는 알킬아미노기와 설포닐기가 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00249
”이며 R은 알킬기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “헤테로고리아미노설포닐기”는 헤테로고리아미노기와 설포닐기가 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00250
”이며 R은 헤테로고리기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “알킬설폰아미드기”는 알킬기와 설폰아미드기가 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00251
”이며 R은 알킬기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “헤테로고리설폰아미드기”는 헤테로고리기와 설폰아미드기가 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00252
”이며 R은 헤테로고리기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “아릴설폰아미드기”는 아릴기와 설폰아미드기가 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00253
”이며 R은 아릴기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “알킬아미노설폰아미드기”는 알킬아미노기와 설폰아미드기가 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00254
”이며 R은 알킬기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “알킬카르보닐아미노기”는 알킬기와 카르보닐기가 결합한 후, 다시 아미노기와 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00255
”이며 R은 알킬기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “알킬우레아기”는 알킬기와 우레이가가 결합한 후, 다시 아미노기와 결합하여 생성된 원자단으로, “
Figure pct00256
”이며 R은 알킬기이다.
본 발명에서 특별히 명시하지 않는 한, “알킬티오우레아기”는 알킬기와 티오우레아기가 결합한 후, 다시 아미노기와 결합하여 생성된 원자단으로, “”이며 R은 알킬기이다.
본 발명에서 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 아스타틴을 의미합니다.
본 발명에서 “히드록시기”는
Figure pct00258
을 의미합니다.
본 발명에서 “아미노기”는
Figure pct00259
을 의미합니다.
본 발명에서 “시아노기”는
Figure pct00260
을 의미합니다.
본 발명에서 “카르복실기”는
Figure pct00261
을 의미합니다.
본 발명에서 “설포닐기”는
Figure pct00262
을 의미합니다.
본 발명에서 “설폰아미노기”는
Figure pct00263
을 의미합니다.
본 발명에서 “카르보닐기”는
Figure pct00264
을 의미합니다.
본 발명에서 “우레아기”는
Figure pct00265
을 의미합니다.
본 발명에서 “티오우레아기”는
Figure pct00266
을 의미합니다.
본 발명에서 탄소 수 범위를 확정한 “Cx1-y1”의 치환기(x1과 y1은 정수)는 “Cx1-y1”의 알킬기, “Cx1-y1”의 알콕시기, “Cx1-y1”의 알킬티오기, “Cx1-y1”의 아릴기, “Cx1-y1”의 헤테로고리아릴기, “Cx1-y1”의 시클로알킬기, “Cx1-y1”의 시클로바이닐기, “Cx1-y1”의 시클로에테르기, “Cx1-y1”의 헤테로고리기, “Cx1-y1”의 알콕시카르보닐기, “Cx1-y1”의 아릴록시카르보닐기, “Cx1-y1”의 헤테로고리에폭시기, “Cx1-y1”의 알킬아미노기, “Cx1-y1”의 알킬아미노카르보닐기, “Cx1-y1”의 아릴아미노기, “Cx1-y1”의 헤테로고리아미노기, “Cx1-y1”의 아릴설포닐기, “Cx1-y1”의 알킬아미노설포닐기, “Cx1-y1”의 헤테로고리아미노설포닐기, “Cx1-y1”의 알킬설폰아미드기, “Cx1-y1”의 헤테로고리설폰아미드기, “Cx1-y1”의 아릴설폰아미드기, “Cx1-y1”의 알킬아미노설폰아미드기, “Cx1-y1”의 알킬카르보닐아미노기, “Cx1-y1”의 접합고리아릴기, “Cx1-y1”의 접합고리알킬아릴기, “Cx1-y1”의 접합고리알킬기, “Cx1-y1”의 접합고리에폭시기, “Cx1-y1”의 알킬우레아기 또는 “Cx1-y1”의 알킬티오우레아기 등이며, 모두 아직 치환기를 포함하지 않은 탄소 수를 나타낸다. 예를 들어 C1~C20 알킬기는 치환기를 포함하지 않은 C1~C20 알킬기를 나타낸다.
이 분야의 상식을 벗어나지 않는 범위에서 상술한 각기 바람직한 조건을 임의대로 조합하면 본 발명의 좀 더 나은 실례를 얻을 수 있다.
본 발명에 사용된 시약과 원료는 모두 시중에서 구입할 수 있다.
본 발명의 긍정적인 발전 효과는 다음과 같다：1)본 발명은 먼저 치환기 “L, Q 및/또는 L1, Q1” 또는 이중 결합을 포함하는 하기 두 개의 신형 헤테로고리 작용기：
Figure pct00267
와
Figure pct00268
，그리고 화학식 Ib에서 “L, Q 및 L1, Q1”를 포함하지 않는 헤테로고리 작용기：
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
(D = CH)를 도입하여 C형 간염 바이러스를 효과적으로 억제할 수 있는, 헤테로고리 작용기를 포함하는 새로운 선형 폴리펩티드 화합물을 합성하였으며, 특히 C형 간염 바이러스 NS5A을 선택적으로 억제하는, 헤테로고리 작용기를 포함하는 새로운 화합물을 합성하였다.
2) 본 발명의 화합물은 C형 간염 바이러스(NS5A)의 활성을 확실하게 억제하는 효과가 있으며, 본 발명은 더 나아가 C형 간염 바이러스를 효과적으로 억제하는 여러 종류의 새로운 헤테로고리 선형 화합물 구조를 최적화하였다.
3) 본 발명은 항 C형 간염 바이러스(NS5A) 억제제의 구조와 그 활성 관계의 연구를 통해 C형 간염 바이러스(NS5A)의 활성을 크게 억제하는 몇 개의 화합물(6dy와 6fm)을 발견하였는데, 그 억제력이 현재 알려진 임상시험 중인 신약들(예：BMS790052)보다 뛰어났으며, 대량 투여에 대한 독성이 매우 낮고 뚜렷한 부작용이 없어, 효과가 뛰어난 항 C형 간염 바이러스 신약을 발명하는 탄탄한 기초를 제공하였다.
4) 본 발명으로 제조한 화합물의 주요 용도는 C형 간염 바이러스 NS5A를 억제하고, 한 가지 이상 다른 약품과의 조합을 통해 HCV등의 바이러스를 억제하는 것으로, 신약 연구개발 생산분야는 이를 통해 효과가 더욱 뛰어난 다양한 신제품을 환자들에게 제공할 수 있다.
구체적 실시 방법
이 부분에는 실시예를 통해 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 이로 인해 본 발명이 하기 실시예의 범위로 제한되는 것은 아니다. 이하 실시예에서 구체적인 조건을 명기하지 않은 실험 방법은 일반적인 방법과 조건에 따르거나, 제품 설명서에 따라 선택하거나, Zannan SciTech Co., Ltd(贊南科技) 등 CRO회사의 WO2008/021927 A2, WO2010/132601 A1 및 WO2011/075615 A1 등 관련 참고 자료를 참고하여 본 항목에서 중요한 중간체 원료인 SM1, SM2, SM3 및 SM4 계열의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 3환식 고리 작용기와 한 개 이상의 헤테로고리 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 메조 화합물과 라세미 혼합, 단일 거울상 이성질체, 호변이성질체 형태가 될 수 있다. 본 발명에서 제조한 화합물 6a-6ax(Ia)는 카이랄성 헤테로고리 화합물로, 산물의 천연 아미노산과 비천연 아미노산의 광학 순도는 각각 선광도 및/또는 카이랄 크로마토그래피를 통해 측정하고, 최종 산물(6a- 6gq 및 하기 참조 화합물 Ref-1(BMS790052), Ref-2(GS5885), Ref-3, Ref-4(DIX-719) 등 포함)의 구조 특성은 각각 LC-MS와 수소 핵자기 공명(1H-NMR) 분석을 통해 확인하였다.
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
이하 실시예를 통해 본 발명의 다양한 화합물과 중간체의 합성 및 그 효과를 설명한다.
실시예에 사용되는 기구와 원료는 다음과 같다:
적외선 스펙트럼 데이터는 Thermo Nicolet 사의 Fourier Transform AVATARTM 360 E.S.PTM 적외선 분광기를 사용하여 분석하였으며, cm-1 단위로 표시하였다.
핵자기공명 수소 스펙트럼은 400 또는 500(Varian Mercury Plus 400 또는 500)(400, 500MHz) 핵자기 공명기 분석을 통해 얻었다. 화학적 이동은 테트라메틸실란을 내부 표준으로 하여 기록하였으며, ppm 단위로 표시(CHCl3：δ= 7.26 ppm)하였다. 기록된 데이터 정보는 다음과 같다：화학적 이동과 그 분열 및 커플링 상수(s: 하나의 피크, d: 두 개의 피크, t: 3개의 피크, q: 4개의 피크, br: 넓은 피크, m: 다중 피크).
질량 스펙트럼 데이터는 Finnigan LCQ Advantage 사의 액체 질량 분석기를 사용하여 분석하였으며, 모든 반응은 건조한 아르곤 가스를 사용, 물과 산소가 없는 조건에서 수행되었다. 고체 금속 유기 화합물은 아르곤 가스로 보호되는 건조 상자에 보관되었다.
테트라하이드로푸란과 에틸에테르는 증류를 통해 얻었으며, 증류 시 금속나트륨과 벤조페논을 추가하였다. 디클로로메탄(DCM), 펜탄 및 헥세인은 수소화칼슘으로 처리하였다. 본 발명에 사용된 특수 원료와 중간체는 Zannan SciTech Co., Ltd(贊南科技) 등에서 주문제작 및 가공을 통해 제공되었으며, 기타 모든 화학 시약은 상하이 시약 회사, Aldrich사, Acros사 등 시약 공급업체에서 구매하였다. 합성 과정 중 반응에 필요한 중간체 또는 산물이 부족한 경우에는 합성을 반복하여 충분한 수량을 확보하였다. 본 발명으로 제조된 화합물의 HCV-NS5A 억제 활성(EC50) 시험과 독성(MTD) 실험은 WuXi AppTec 등의 CRO 서비스 기관에서 수행되었다.
본 발명과 그 실시예에 사용된 관련 화학 원료, 시약 및 용액의 영문 약자 풀이는 다음과 같다.
AIBN: 아조비스이소부티로니트릴(Azobisisobutyronitrile)
Boc: 3차-부톡시카르보닐(Tert-butoxycarbonyl)
(Boc)2O: 디-3차-부틸 디카르보네이트(Di-tert-butyl dicarbonate)
CDI: N,N'-카르보닐이미다졸(N,N'-Carbonyl imidazole)
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene)
EDCI: N-에틸- N?-(3-디메틸아미노프로필)카르보디아미드염산염
(N-Ethyl- N?-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride)
HATU:2-(7-벤조트리아졸아조)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아포스페이트 헥사플루오라이드(2-(7-benzotriazole azo)-N,N,N',N-tetramethyl urea phosphate hexafluoride)
NBS: N-브로모석신이미드(N-bromosuccinimide)
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)
DIEA: N,N-디소프로필에틸아민(N-Diisopropylethylamine)
SOCl2: 티오닐클로라이드(Thionyl chloride)
Pd/C: 팔라듐카본(Palladium-carbon)
HMTA: 헥사메틸렌테트라아민(Hexamethylenetetramine)
HOAc: 아세트산(Acetic acid)
HBr: 브롬화수소산(Hydrobromic acid)
HCl: 염산(Hydrochloric acid)
TFA: 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)
TsOH: 파라톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid)
K2CO3: 탄산칼륨(Potassium carbonate)
ACN: 아세토니트릴(Acetonitrile)
DCM: 디클로로메탄(Dichloromethane)
DMF: N,N-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide)
DMSO: 디메틸설폭사이드(Dimethyl sulfoxide)
Et2O: 디에틸에테르(Diethyl ether)
EA: 초산에틸(Ethyl acetate)
PE: 석유에테르(Petroleum ether)
THF: 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)
TBME: 메틸3차부틸에테르(Methyl tert-butyl ether)
실시예1
화합물 6a의 합성
원료 SM-3a(0.11g，0.24mmol)와 SM-4i(0.168g, 0.24mmol, 1.0eq.)를 5Ml의 DMF에 용해시키고, 저으면서 탄산 칼륨(0.1g, 0.72mmol, 3.0eq.)과 물(3mL)을 추가한다. 질소 보호하에 100도까지 가열한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.01g)을 한 번에 추가하고 100도에서 반응이 완성될 때까지 저어준다. HPLC에 반응이 완료된 것으로 나타나면 반응액을 여과하고 물을 추가한 후 초산에틸로 추출한 다음, 합쳐진 유기상을 식염수로 씻어서 건조시키고, 마지막으로 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리 정제하면 황색의 고체 산물 6a(68mg)이 얻어진다. 수율은 30%이다.
테스트 후 산물 6a의 1HNMR(300MHz, CDCl3): 7.49-7.84(m, 8H), 7.22-7.24(m, 2H), 6.65-6.78(m, 2H), 5.98-5.99(m, 2H), 5.51-5.55(m, 2H), 5.43-5.51(m, 2H), 5.27-5.31(m, 1H), 4.60-4.72(m, 4H), 4.12-4.38(m, 3H), 3.85-3.91(m, 1H), 3.64-3.74(m, 4H), 3.49(s, 3H), 2.54-2.61(m, 1H), 2.36-2.42(m, 1H), 1.91-2.28(m, 5H), 0.85-0.91(m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6a의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 944.4, 실측값 944.5.
실시예2
화합물 6b의 합성
화합물 6b를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6b를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3c(0.24mmol)와 SM-4j(0.24mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6b(0.062g)이 얻어진다. 수율은 25%이다.
테스트 후 산물 6b의 1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 7.48-7.84(m, 8H), 6.66-6.77(m, 2H), 5.98(m, 2H), 5.14-5.57(m, 5H), 4.60-4.72(m, 4H), 4.13-4.32(m, 3H), 3.84(m, 2H), 3.71(m, 1H), 3.37(m, 1H), 2.58(m, 1H), 1.93-2.36(m, 8H), 1.25-1.45(m, 20H), 0.87-1.13(m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6b의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 1028.5, 실측값 1028.6.
실시예3
화합물 6c의 합성
화합물 6c를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6c를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3e(0.24mmol)와 SM-4k(0.24mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6c(0.078g)이 얻어진다. 수율은 31%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6c의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 1056.6, 실측값 1056.7.
실시예4
화합물 6d의 합성
화합물 6d를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6d를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3a(0.29mmol)와 SM-4j(0.29mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6d(0.16g)이 얻어진다. 수율은 57%이다.
테스트 후 산물 6d의 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.79 (m, 8H), 7.22-7.27 (m, 2H), 6.66-6.78 (m, 2H), 5.98-5.99 (m, 2H), 5.28-5.56 (m, 4H), 4.62-4.69 (m, 4H), 4.20-4.59 (m, 3H), 3.88-3.97 (m, 1H), 3.62-3.75 (m, 4H), 1.78-2.01 (m, 8H), 1.36-1.46 (m, 9H), 0.89-0.94 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6d의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 986.5, 실측값 986.6.
실시예5
화합물 6e의 합성
화합물 6e를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6e를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3i(0.14mmol)와 SM-4j(0.14mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6e(0.048g)이 얻어진다. 수율은 30%이다.
테스트 후 산물 6e의 1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 7.82 (brs, 2H), 7.50-7.61 (m, 6H), 6.66-6.78 (m, 4H), 5.98 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 5.55 (brs, 2H), 5.39-5.46 (m, 4H), 4.60-4.74 (m, 8H), 4.21-4.25 (m, 4H), 3.84-3.85 (m, 2H), 3.49 (s, 6H), 2.57 (m, 2H), 1.93-1.94 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.32 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 0.82-0.88 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6e의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 1149.5, 실측값 1149.6.
실시예6
화합물 6f의 합성
화합물 6f를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6f를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3j(0.23mmol)와 SM-4j(0.23mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6f(0.12g)이 얻어진다. 수율은 42.3%이다.
테스트 후 산물 6f의 1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 7.62-7.83 (m, 8H), 6.68-6.78 (m, 4H), 5.96-5.98 (m, 4H), 5.55 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 5.15 (m, 2H), 4.61-4.72 (m, 8H), 4.12-4.22 (m, 4H), 3.85 (m, 2H), 3.49 (s, 6H), 2.58 (m, 2H), 1.74-1.92 (m, 4H), 1.25-1.35 (m, 20H), 1.12 (m, 2H), 0.84 (s, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6f의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 1233.6, 실측값 1233.6.
실시예7
화합물 6g의 합성
화합물 6g를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6g를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3m(0.08mmol)와 SM-4m(0.08mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6g(0.013g)이 얻어진다. 수율은 14%이다.
테스트 후 산물 6g의 1H NMR(CD3OD, 400 MHz ): δ 7.38-7.34 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.11-6.03 (m, 1H), 5.43-5.39 (m, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 4.65-4.64 (m, 2H), 4.62 (s, 2H) , 4.57 (s, 2H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6g의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 1257.6, 실측값 1257.6.
실시예8
화합물 6h의 합성
화합물 6h를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6h를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3g(0.05mmol)와 SM-4m(0.05mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6h(0.01g)이 얻어진다. 수율은 20%이다.
테스트 후 산물 6h의 1H NMR(CD3OD, 400 MHz ): δ 7.38-7.34 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.11-6.03 (m, 1H), 5.43-5.39 (m, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 4.65-4.64 (m, 2H), 4.62 (s, 2H) , 4.57 (s, 2H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6h의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 1052.5, 실측값 1052.6.
실시예9
화합물 6i의 합성
화합물 6i를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6i를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3a(0.19mmol)와 SM-4n(0.19mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6i(0.10g)이 얻어진다. 수율은 55%이다.
테스트 후 산물 6i의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.62-7.83 (m, 8H), 6.72 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.44-5.54 (m, 4H), 5.28 (m, 1H), 4.57-4.69 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 2H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.09-2.10 (m, 1H), 1.79-1.98 (m, 5H), 1.04-1.16 (m, 2H), 0.84-0.89 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6i의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 944.4, 실측값 944.5.
실시예10
화합물 6j의 합성
화합물 6j를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6j를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3c(0.19mmol)와 SM-4p(0.19mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6j(0.04g)이 얻어진다. 수율은 20%이다.
테스트 후 산물 6j의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.83 (m, 2H), 7.51-7.64 (m, 6H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.97 (m, 2H), 5.14-5.56 (m, 5H), 4.55-4.67 (m, 4H), 4.13-4.31 (m, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.72-2.07 (m, 7H), 1.08-1.32 (m, 20H), 0.84-0.90 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6j의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 1028.5, 실측값 1028.6.
실시예11
화합물 6k의 합성
화합물 6k를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6k를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3e(0.21mmol)와 SM-4q(0.21mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6k(0.045g)이 얻어진다. 수율은 20%이다.
테스트 후 산물 6k의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.62-7.81 (m, 8H), 6.71 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.16-5.50 (m, 5H), 4.58-4.66 (m, 4H), 4.28-4.35 (m, 2H), 4.21-4.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 2H), 1.49-1.64 (m, 5H), 1.32 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 0.82-0.93 (m, 18H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6k의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 1056.6, 실측값 1056.7.
실시예12
화합물 6m의 합성
화합물 6m를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6m를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3a(0.38mmol)와 SM-4p(0.38mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6m(0.3g)이 얻어진다. 수율은 79%이다.
테스트 후 산물 6m의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.58-7.82 (m, 8H), 6.71 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.46-5.55 (m, 3H), 5.18-5.28 (m, 2H), 4.56-4.66 (m, 4H), 4.35 (m, 1H), 4.15-4.24 (m, 2H), 3.84-3.89 (m, 2H), 3.67-3.75 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.91-2.05 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.07-1.13 (m, 4H), 0.84-0.90 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6m의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 986.5, 실측값 986.6.
실시예13
화합물 6n의 합성
화합물 6n를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6n를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3n(0.24mmol)와 SM-4n(0.24mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6n(0.054g)이 얻어진다. 수율은 19.3%이다.
테스트 후 산물 6n의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.83 (brs, 2H), 7.50-7.63 (m, 6H), 6.72 (s, 2H), 6.66 (s, 2H), 5.97 (s, 4H), 5.36-5.54 (m, 6H), 4.57-4.68 (m, 8H), 4.24-4.27 (m, 2H), 4.16-4.19 (m, 2H), 3.84-3.85 (m, 2H), 3.51 (s, 6H), 2.55-2.59 (m, 2H), 1.92-1.94 (m, 2H), 1.66-1.68 (m, 4H), 1.32 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 0.84-0.88 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6n의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 1149.5, 실측값 1149.6.
실시예14
화합물 6p의 합성
화합물 6p를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6p를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3p(0.32mmol)와 SM-4p(0.32mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6p(0.20g)이 얻어진다. 수율은 50%이다.
테스트 후 산물 6p의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.83 (brs, 2H), 7.51-7.63 (m, 6H), 6.71 (s, 2H), 6.64 (s, 2H), 5.97 (s, 4H), 5.48-5.54 (m, 4H), 5.17 (m, 2H), 4.55-4.66 (m, 8H), 4.14-4.22 (m, 4H), 3.59-3.84 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.69-2.05 (m, 6H), 1.26-1.36 (m, 20H), 0.84-0.90 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6p의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 1233.6, 실측값 1233.6.
실시예15
화합물 6q의 합성
화합물 6q를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6q를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3r(0.16mmol)와 SM-4r(0.16mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6q(0.02g)이 얻어진다. 수율은 10%이다.
테스트 후 산물 6q의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.83-7.84 (m, 2H), 7.52-7.63 (m, 6H), 6.72 (s, 2H), 6.65 (s, 2H), 5.97 (s, 4H), 5.43-5.53 (m, 4H), 5.21 (m, 2H), 4.57-4.77 (m, 8H), 4.29 (m, 4H), 3.80-3.82 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.88-1.91 (m, 2H), 1.59-1.70 (m, 16H), 1.12-1.33 (m, 6H), 0.81-0.85 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6q의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 1257.6, 실측값 1257.7.
실시예16
화합물 6r의 합성
화합물 6r를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6r를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3g(0.09mmol)와 SM-4r(0.09mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6r(0.044g)이 얻어진다. 수율은 47.8%이다.
테스트 후 산물 6r의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.85-7.84 (m, 2H), 7.60 (m, 6H), 6.72 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.54 (m, 2H), 5.10-5.31 (m, 5H), 4.57-4.78 (m, 4H), 4.22-4.34 (m, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.15-3.46 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.22-2.24 (m, 2H), 1.99-2.11 (m, 5H), 1.15-1.50 (m, 18H), 0.74-0.90 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6r의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 1052.5, 실측값 1052.6.
실시예17
화합물 6s의 합성
화합물 6s를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6s를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3a(0.17mmol)와 SM-4s(0.17mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6s(0.05g)이 얻어진다. 수율은 31%이다.
테스트 후 산물 6s의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.57-7.67 (m, 4H), 7.21-7.25 (m, 2H), 6.93-7.07 (m, 3H), 5.55-5.57 (m, 2H), 5.46-5.47 (m, 2H), 5.24-5.27 (m, 1H), 4.69-4.84 (m, 4H), 4.32-4.36 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 3.84-3.86 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 6H), 3.43-3.46 (m, 3H), 2.94-2.95 (m, 1H), 2.56-2.58 (m, 1H), 2.33-2.35 (m, 1H), 2.20-2.22 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 3H), 0.84-0.89 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6s의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 918.4, 실측값 918.5.
실시예18
화합물 6t의 합성
화합물 6t를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6t를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3c(0.38mmol)와 SM-4t(0.38mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6t(0.25g)이 얻어진다. 수율은 65%이다.
테스트 후 산물 6t의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.72-7.82 (m, 2H), 7.59 (s, 4H), 6.95-7.07 (m, 3H), 5.48-5.55 (m, 3H), 5.13-5.30 (m, 4H), 4.71-4.81 (m, 4H), 4.20-4.32 (m, 4H), 3.84-3.47 (m, 5H), 2.59-2.59 (m, 1H), 1.89-2.34 (m, 5H), 1.26 (s, 18H), 0.85-0.88 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6t의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 1002.5, 실측값 1002.6.
실시예19
화합물 6u의 합성
화합물 6u를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6u를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3a(0.15mmol)와 SM-4t(0.15mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6u(0.051g)이 얻어진다. 수율은 35%이다.
테스트 후 산물 6u의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.58 (s, 4H), 7.21-7.23 (m, 1H), 6.95-7.06 (m, 3H), 6.80-6.82 (m, 1H), 5.46-5.53 (m, 3H), 5.23-5.30 (m, 3H), 4.71-4.80 (m, 3H), 4.32-4.33 (m, 1H), 4.19-4.20 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 3.65-3.74 (m, 4H), 2.94-2.96 (m, 1H), 2.88-2.89 (m, 1H), 2.62 (s, 4H), 2.33-2.34 (m, 1H), 2.18-2.22 (m, 2H), 1.89-2.10 (m, 4H), 1.25-1.31 (m, 9H), 0.83-0.8 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6u의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 960.5, 실측값 960.6.
실시예20
화합물 6v의 합성
화합물 6v를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6v를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3g(0.09mmol)와 SM-4u(0.09mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6v(0.034g)이 얻어진다. 수율은 37%이다.
테스트 후 산물 6v의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.77-7.82 (m, 3H), 7.54-7.62 (m, 5H), 6.95-7.08 (m, 3H), 6.02-6.05 (m, 1H), 5.83-5.85 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.39-5.44 (m, 2H), 5.30-5.32 (m, 1H), 5.22-5.24 (m, 1H), 5.06-5.08 (m, 1H), 4, 68-4.86 (m, 5H), 4.42-4.44 (m, 1H), 4.32-4.36 (m, 1H), 4.24-4.25 (m, 2H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 1H), 2.66-2.68 (m, 1H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.31-2.34 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 2 H), 2.12-2.18 (m, 1H), 1.63-1.84 (m, 16H), 1.24-1.26 (m, 2H), 1.09-1.16 (m, 4H), 0.86-0.96 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6v의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 1026.5, 실측값 1026.6.
실시예21
화합물 6w의 합성
화합물 6w를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6w를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3v(0.19mmol)와 SM-4a(0.19mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6w(0.07g)이 얻어진다. 수율은 38%이다.
테스트 후 산물 6w의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ8.11 (m, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), δ7.84-7.79 (m, 2H), 7.64-7.45 (m, 10H), 7.21-7.13 (m, 3H), 5.61-5.58 (m, 1H), 5.53-5.51 (m, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 5.27-5.25 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.85-3.84(m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.20-2.96 (m, 8H) , 0.89-0.83 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6w의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 965.4, 실측값 965.5.
실시예22
화합물 6x의 합성
화합물 6x를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6x를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3w(0.47mmol)와 SM-4a(0.47mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6x(0.16g)이 얻어진다. 수율은 35%이다.
테스트 후 산물 6x의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 8.04-8.02 (m, 1H), δ7.90-7.88 (m, 1H), 7.68-7.52 (m, 11H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 2H), 5.55-5.48 (m, 3H), 5.28 (m, 2H), 4.42-4.34 (m, 2H), 3.88-3.86(m, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.40-2.01 (m, 8H) , 0.92-0.89 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6x의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 965.4, 실측값 965.5.
실시예23
화합물 6y의 합성
화합물 6y를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6y를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3x(0.51mmol)와 SM-4a(0.51mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6y(0.07g)이 얻어진다. 수율은 19%이다.
테스트 후 산물 6y의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ7.68-7.47 (m, 7H), 7.33-7.18 (m, 3H), 5.54-5.53 (m, 1H), 5.35-5.25 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 6H), 3.30(m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 2H), 2.34-1.92 (m, 7H), 1.38-1.20 (m, 12H), 0.95-0.85 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6y의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 723.4, 실측값 723.5.
실시예24
화합물 6z의 합성
화합물 6z를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6z를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3y(0.54mmol)와 SM-4a(0.54mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6z(0.204g)이 얻어진다. 수율은 50%이다.
테스트 후 산물 6z의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ7.76-7.56 (m, 7H), 7.34-7.21 (m, 3H), 5.51-5.26 (m, 3H), 4.34-4.33 (m, 1H), 3.84-3.60 (m, 7H), 3.51 (m, 1H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.38-1.95 (m, 13H), 1.26-1.23 (m, 4H), 0.93-0.86 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6z의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 751.4, 실측값 751.5.
실시예25
화합물 6aa의 합성
화합물 6aa를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6aa를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3z(0.54mmol)와 SM-4a(0.54mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6aa(0.142g)이 얻어진다. 수율은 34%이다.
테스트 후 산물 6aa의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ7.82-7.49 (m, 6H), 7.34-7.19 (m, 4H), 5.54-5.49 (m, 1H), 5.36-5.27 (m, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 6H), 2.98 (m, 1H), 2.34-2.33 (m, 2H), 2.27-1.57 (m, 12H), 1.44-1.21 (m, 8H), 0.94-0.87 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6aa의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 765.4, 실측값 765.5.
실시예26
화합물 6ab의 합성
화합물 6ab를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ab를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3aa(7.36mmol)와 SM-4a(7.36mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ab(3.6g)이 얻어진다. 수율은 65%이다.
테스트 후 산물 6ab의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ7.85-7.76 (m, 2H), 7.67-7.56 (m, 5H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 5.51-5.45 (m, 2H), 5.40-5.30 (m, 2H), 4.45-4.36 (m, 2H), 3.88-3.86(m, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.51-1.74 (m, 11H) , 1.10-0.80 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ab의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 753.4, 실측값 753.5.
실시예27
화합물 6ac의 합성
화합물 6ac를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ac를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3aa(0.19mmol)와 SM-4n(0.19mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ac(0.08g)이 얻어진다. 수율은 42%이다.
테스트 후 산물 6ac의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ7.81-7.45 (m, 8H), 7.37-7.22 (m, 4H), 6.72-6.62 (m, 2H), 5.97-5.93 (m, 2H), 5.55-5.35 (m, 3H), 4.71-4.57 (m, 4H), 4.26-4.12 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 3H), 3.51-3.43 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.07-1.77 (m, 9H), 1.12-1.11 (m, 6H), 0.84-0.82 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ac의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 958.4, 실측값 958.5.
실시예28
화합물 6ad의 합성
화합물 6ad를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ad를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3aa(0.20mmol)와 SM-4i(0.20mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ad(0.064g)이 얻어진다. 수율은 33%이다.
테스트 후 산물 6ad의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ7.80-7.46 (m, 8H), 7.37-7.22 (m, 4H), 6.78-6.66 (m, 2H), 5.98-5.97 (m, 2H), 5.56-5.34 (m, 3H), 4.75-4.59 (m, 4H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.86-3.64 (m, 3H), 3.49-3.46 (m, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.58-2.47 (m, 2H), 2.08-1.76 (m, 9H), 1.12-1.11 (m, 6H), 0.86-0.84 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ad의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 958.4, 실측값 958.5.
실시예29
화합물 6ae의 합성
화합물 6ae를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ae를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3a(0.13mmol)와 SM- 4ac(0.13mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ae(0.021g)이 얻어진다. 수율은 17%이다.
테스트 후 산물 6ae의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ7.81-7.55 (m, 8H), 7.34-7.22 (m, 4H), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.99-5.97 (m, 1H), 5.57-5.56 (m, 1H), 5.32-5.17 (m, 2H), 4.93-4.72 (m, 4H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 6H), 2.96 (m, 1H), 2.37-2.36 (m, 1H), 2.24-1.76 (m, 8H), 1.16-0.79 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ae의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 929.4, 실측값 929.5.
실시예30
화합물 6af의 합성
화합물 6af를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6af를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3a(0.16mmol)와 SM- 4ad(0.16mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6af(0.015g)이 얻어진다. 수율은 10%이다.
테스트 후 산물 6af의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.77-7.54 (m, 8H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.73-6.68 (m, 2H), 6.00-5.98 (m, 2H), 5.61-5.46 (m, 2H), 5.35-5.22 (m, 2H), 4.85-4.75 (m, 4H), 4.365-4.10 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 6H), 2.95 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.03-1.81 (m, 8H), 1.10-0.90 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6af의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 929.4, 실측값 929.5.
실시예31
화합물 6ag의 합성
화합물 6ag를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ag를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ab(0.24mmol)와 SM-4a (0.24mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ag(0.15g)이 얻어진다. 수율은 65%이다.
테스트 후 산물 6ag의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ7.83-7.53 (m, 7H), 7.47-7.19 (m, 3H), 5.50-5.48 (m, 1H), 5.27-5.26 (m, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.01-3.82 (m, 3H), 3.70 (m, 6H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.38-2.37 (m, 1H), 2.23-1.83 (m, 8H), 1.27-1.11 (m, 6H) , 0.97-0.86 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ag의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 755.4, 실측값 755.5.
실시예32
화합물 6ah의 합성
화합물 6ah를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ah를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ab(0.24mmol)와 SM-4n (0.24mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ah(0.033g)이 얻어진다. 수율은 14.2%이다.
테스트 후 산물 6ah의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ7.80-7.59 (m, 8H), 7.27 (m, 2H), 6.71-6.65 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.46-5.38 (m, 3H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.68-4.53 (m, 5H), 3.79-3.70 (m, 3H), 3.57-3.50 (m, 3H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.15-1.88 (m, 10H), 1.26-1.11 (m, 6H) , 0.93-0.86 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ah의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 960.4, 실측값 960.5.
실시예33
화합물 6ai의 합성
화합물 6ai를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ai를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ab(0.03mmol)와 SM-4i (0.03mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ai(0.075g)이 얻어진다. 수율은 25%이다.
테스트 후 산물 6ai의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ7.80-7.58 (m, 8H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.78-6.66 (m, 2H), 5.98-5.97 (m, 2H), 5.47-5.37 (m, 3H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.75-4.53 (m, 5H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.79-3.65 (m, 3H), 3.57-3.49 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.15-1.73 (m, 8H), 1.28-1.11 (m, 6H) , 0.83-0.75 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ai의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 960.4, 실측값 960.5.
실시예34
화합물 6aj의 합성
화합물 6aj를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6aj를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ab(0.36mmol)와 SM- 4aa (0.36mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6aj(0.15g)이 얻어진다. 수율은 43%이다.
테스트 후 산물 6aj의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.85-7.39 (m, 8H), 5.58-5.54 (m, 1H), 5.41-5.35 (m, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.54-4.40 (m, 2H), 4.31-4.30 (m, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.72-3.43 (m, 3H), 3.04-3.03 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.49-1.33 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 6H), 0.95-0.87 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6aj의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 769.4, 실측값 769.5.
실시예35
화합물 6ak의 합성
화합물 6ak를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ak를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ae(0.2mmol)와 SM-4n(0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ak이 얻어진다(수율: 51%).
테스트 후 산물 6ak의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ak의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 970.4, 실측값 970.6.
실시예36
화합물 6am의 합성
화합물 6am를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6am를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ae(0.2mmol)와 SM- 4ad(0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6am이 얻어진다(수율: 53%).
테스트 후 산물 6am의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6am의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 955.4, 실측값 955.6.
실시예37
화합물 6an의 합성
화합물 6an를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6an를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ae(0.2mmol)와 SM-4i(0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6an이 얻어진다(수율: 52%).
테스트 후 산물 6an의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6an의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 970.4, 실측값 970.6.
실시예38
화합물 6ap의 합성
화합물 6ap를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ap를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ae(0.2mmol)와 SM- 4ac(0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ap이 얻어진다(수율: 53%).
테스트 후 산물 6ap의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ap의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 955.4, 실측값 955.6.
실시예39
화합물 6aq의 합성
화합물 6aq를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6aq를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3af(0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6aq이 얻어진다(수율: 53%).
테스트 후 산물 6aq의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6aq의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 885.4, 실측값 885.5.
실시예40
화합물 6ar의 합성
화합물 6ar를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ar를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ag(0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ar이 얻어진다(수율: 55%).
테스트 후 산물 6ar의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ar의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 903.4, 실측값 903.5.
실시예41
화합물 6as의 합성
화합물 6as를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6as를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ah(0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6as이 얻어진다(수율: 54%).
테스트 후 산물 6as의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6as의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 903.4, 실측값 903.5.
실시예42
화합물 6at의 합성
화합물 6at를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6at를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ai(0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6at이 얻어진다(수율: 51%).
테스트 후 산물 6at의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6at의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 919.4, 실측값 919.5.
실시예43
화합물 6au의 합성
화합물 6au를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6au를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3aj(0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6au이 얻어진다(수율: 52%).
테스트 후 산물 6au의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6au의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 919.4, 실측값 919.5.
실시예44
화합물 6av의 합성
화합물 6av를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6av를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3am(0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6av이 얻어진다. 수율은 63%이다.
테스트 후 산물 6av의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.54-7.80 (m, 9H), 7.17-7.22 (m, 3H), 6.76-6.85 (m, 3H), 5.60-5.72 (m, 2H), 5.19-5.44 (m, 4H), 4.82-4.92 (m, 5H), 3.97-4.34 (m, 4H), 3.79-3.82 (m, 3H), 3.68-3.73 (m, 6H), 2.95 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.20-2.21 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 4H), 0.88-0.95 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6av의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 915.4, 실측값 915.5.
실시예45
화합물 6aw의 합성
화합물 6aw를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6aw를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ak(0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6aw이 얻어진다. 수율은 61%이다.
테스트 후 산물 6aw의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.48-7.80 (m, 9H), 7.16-7.25 (m, 4H), 6.83-6.84 (m, 1H), 6.72-6.73 (m, 1H), 5.70-5.78 (m, 2H), 5.22-5.41 (m, 4H), 4.74-4.98 (m, 5H), 4.28-4.30 (m, 2H), 4.01-4.13 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.64-3.66 (m, 6H), 2.92 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.17-2.18 (m, 1H), 1.94-2.07 (m, 4H), 0.85-0.91 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6aw의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 915.4, 실측값 915.5.
실시예46
화합물 6ax의 합성
화합물 6ax를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ax를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3an(0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ax이 얻어진다. 수율은 54%이다.
테스트 후 산물 6ax의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.54-7.84 (m, 9H), 7.23 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 5.58-5.70 (m, 2H), 5.46 (m, 1H), 5.19-5.34 (m, 3H), 4.72-4.92 (m, 5H), 3.97-4.35 (m, 4H), 3.86-3.89 (m, 6H), 3.69-3.74 (m, 6H), 2.96 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.99-2.12 (m, 4H), 0.89-0.96 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ax의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 945.5, 실측값 945.6.
실시예47
화합물 6ay의 합성
화합물 6ay를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ay를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ac(0.2mmol)와 SM- 4ag (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ay이 얻어진다(수율: 53%).
테스트 후 산물 6ay의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ay의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 963.4, 실측값 963.5.
실시예48
화합물 6az의 합성
화합물 6az를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6az를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3n(0.2mmol)와 SM- 4ae (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6az이 얻어진다(수율: 56%).
테스트 후 산물 6az의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6az의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 956.4, 실측값 956.5.
실시예49
화합물 6ba의 합성
화합물 6ba를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ba를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3a(0.55mmol)와 SM-4b (0.55mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ba(0.13g)이 얻어진다. 수율은 32%이다.
테스트 후 산물 6ba의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.50-7.63 (m, 6H), 7.16-7.23 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.06-6.08 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.58-5.59 (m, 2H), 5.24-5.30 (m, 1H), 4.72-4.75 (m, 1H), 4.47-4.49 (m, 1H), 4.28-4.36 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 2.93-2.94 (m, 1H), 2.34-2.38 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 4H), 0.83-0.91 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ba의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 737.4, 실측값 737.5.
실시예50
화합물 6bb의 합성
화합물 6bb를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bb를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3e(0.057mmol)와 SM-4f (0.057mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bb(0.013g)이 얻어진다. 수율은 27.5%이다.
테스트 후 산물 6bb의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.57-7.72 (m, 4H), 7.16-7.23 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.00-6.07 (m, 2H), 5.24-5.36 (m, 3H), 4.75, 4.76 (d, 1H), 4.45-4.57 (m, 2H), 4.27-4.36 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.67-3.68 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 1.46 (s, 18H), 0.93 (m, 18H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bb의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 849.5, 실측값 849.6.
실시예51
화합물 6bc의 합성
화합물 6bc를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bc를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3a(0.31mmol)와 SM-4d (0.31mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bc(0.048g)이 얻어진다. 수율은 20%이다.
테스트 후 산물 6bc의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.46-7.54 (m, 4H), 7.15-7.24 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.07-6.08 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.50-5.52 (m, 1H), 5.23-5.27 (m, 2H), 4.69-4.72 (m, 1H), 4.25-4.47 (m, 3H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.34-2.38 (m, 1H), 1.95-2.23 (m, 5H), 1.46 (s, 6H), 0.88-0.93 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bc의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 779.4, 실측값 779.5.
실시예52
화합물 6bd의 합성
화합물 6bd를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bd를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3b(0.32mmol)와 SM-4b (0.32mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bd(0.08g)이 얻어진다. 수율은 33.7%이다.
테스트 후 산물 6bd의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.77-7.80 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 4H), 7.20-7.23 (m, 2H), 6.30-6.33 (m, 2H), 6.08-6.09 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.34-5.39 (m, 2H), 4.72-4.74 (m, 2H), 4.42-4.45 (m, 2H), 4.27-4.30 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 1.96-2.01 (m, 2H), 1.25-1.34 (m, 6H), 0.87-0.90 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bd의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 735.4, 실측값 735.4.
실시예53
화합물 6be의 합성
화합물 6be를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6be를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3d(0.29mmol)와 SM-4d (0.29mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6be(0.10g)이 얻어진다. 수율은 42%이다.
테스트 후 산물 6be의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.70-7.76 (m, 2H), 7.47-7.60 (m, 4H), 7.21-7.25 (m, 2H), 6.28-6.32 (m, 2H), 6.07-6.08 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.21-5.23 (m, 2H), 4.69-4.72 (m, 2H), 4.44-4.47 (m, 2H), 4.25-4.29 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 2H), 1.46 (s, 18H), 0.82-0.89 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6be의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 819.5, 실측값 819.5.
실시예54
화합물 6bf의 합성
화합물 6bf를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bf를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3h(0.11mmol)와 SM-4h (0.11mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bf(0.031g)이 얻어진다. 수율은 33.6%이다.
테스트 후 산물 6bf의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.47-7.63 (m, 6H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 2H), 6.07-6.08 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 5.30-5.32 (m, 2H), 5.08-5.09 (m, 2H), 4.73-4.76 (m, 2H), 4.48-4.51 (m, 2H), 4.27-4.30 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 2H), 1.83-1.86 (m, 4H), 1.71 (s, 8H), 1.58 (s, 4H), 0.90-0.91 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bf의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 843.5, 실측값 843.6.
실시예55
화합물 6bg의 합성
화합물 6bg를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bg를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3g(0.11mmol)와 SM-4h (0.11mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bg(0.014g)이 얻어진다. 수율은 15%이다.
테스트 후 산물 6bg의 1H NMR(CD3OD, 400 MHz ): δ 7.38-7.34 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.11-6.03 (m, 1H), 5.43-5.39 (m, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 4.65-4.64 (m, 2H), 4.62 (s, 2H) , 4.57 (s, 2H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bg의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 845.5, 실측값 845.6.
실시예56
화합물 6bh의 합성
화합물 6bh를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bh를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3x(0.4mmol)와 SM-4b (0.4mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bh(0.165g)이 얻어진다. 수율은 57.5%이다.
테스트 후 산물 6bh의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ7.66-7.52 (m, 8H), 7.20 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.06-6.05 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.53-5.52 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 6H), 2.33-2.32 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 4H), 1.32-1.24 (m, 4H), 0.91-0.80 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bh의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 721.3, 실측값 721.5.
실시예57
화합물 6bi의 합성
화합물 6bi를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bi를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3y(0.41mmol)와 SM-4b (0.41mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bi(0.13g)이 얻어진다. 수율은 42.5%이다.
테스트 후 산물 6bi의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ7.76-7.55 (m, 8H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.29-6.28 (m, 1H), 6.08-6.07 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.51-5.49 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 6H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.15-1.73 (m, 10H), 1.26 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bi의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 749.4, 실측값 749.5.
실시예58
화합물 6bj의 합성
화합물 6bj를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bj를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3z(0.39mmol)와 SM-4b (0.39mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bj(0.10g)이 얻어진다. 수율은 33.5%이다.
테스트 후 산물 6bj의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ7.75-7.46 (m, 6H), 7.35-7.24 (m, 4H), 6.08-5.99 (m, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.76-3.58 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.14-1.55 (m, 11H), 1.26 (m, 6H), 0.94-0.88 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bj의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 763.4, 실측값 763.5.
실시예59
화합물 6bk의 합성
화합물 6bk를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bk를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3aa(0.22mmol)와 SM-4b (0.22mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bk(0.10g)이 얻어진다. 수율은 61%이다.
테스트 후 산물 6bk의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ7.81-7.52 (m, 6H), 7.38-7.20 (m, 4H), 6.09 (m, 1H), 6.0 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 6H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.09-1.48 (m, 11H), 1.11 (m, 6H), 0.92-0.85 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bk의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 751.4, 실측값 751.5.
실시예60
화합물 6bm의 합성
화합물 6bm를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bm를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ab(5.83mmol)와 SM-4b (5.83mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bm(3.0g)이 얻어진다. 수율은 54%이다.
테스트 후 산물 6bm의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ7.76-7.42 (m, 9H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.10-6.09 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.45-5.46 (m, 1H), 5.13-5.04 (m, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 2H), 4.41-4.28 (m, 2H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.70 (m, 6H), 2.94 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 3H), 1.27-1.12 (m, 6H) , 0.95-0.87 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bm의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 753.4, 실측값 753.5.
실시예61
화합물 6bn의 합성
화합물 6bn를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bn를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3n(0.2mmol)와 SM- 4af (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bn이 얻어진다(수율: 61%).
테스트 후 산물 6bn의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bn의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 958.4, 실측값 958.5.
실시예62
화합물 6bp의 합성
화합물 6bp를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bp를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ap(0.2mmol)와 SM-4n (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bp이 얻어진다(수율: 56%).
테스트 후 산물 6bp의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bp의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 992.4, 실측값 992.5.
실시예63
화합물 6bq의 합성
화합물 6bq를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bq를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3aq(0.2mmol)와 SM- 4bj (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bq이 얻어진다(수율: 53%).
테스트 후 산물 6bq의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bq의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 835.4, 실측값 835.5.
실시예64
화합물 6br의 합성
화합물 6br를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6br를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ap(0.2mmol)와 SM-4n (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6br이 얻어진다(수율: 52%).
테스트 후 산물 6br의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6br의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 1042.4, 실측값 1042.5.
실시예65
화합물 6bs의 합성
화합물 6bs를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bs를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ar(0.2mmol)와 SM- 4bj (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bs이 얻어진다(수율: 54%).
테스트 후 산물 6bs의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bs의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 1027.4, 실측값 1027.5.
실시예66
화합물 6bt의 합성
화합물 6bt를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bt를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3as(0.2mmol)와 SM- 4bi (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bt이 얻어진다(수율: 52%).
테스트 후 산물 6bt의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bt의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 968.4, 실측값 968.5.
실시예67
화합물 6bu의 합성
화합물 6bu를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bu를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3at(0.2mmol)와 SM- 4ad (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bu이 얻어진다(수율: 56%).
테스트 후 산물 6bu의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bu의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 979.4, 실측값 979.5.
실시예68
화합물 6bv의 합성
화합물 6bv를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bv를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3au(0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bv이 얻어진다(수율: 53%).
테스트 후 산물 6bv의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bv의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 991.3, 실측값 991.4.
실시예69
화합물 6bw의 합성
화합물 6bw를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bw를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3av(0.2mmol)와 SM- 4ad (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bw이 얻어진다(수율: 52%).
테스트 후 산물 6bw의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bw의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 1025.3, 실측값 1025.4.
실시예70
화합물 6bx의 합성
화합물 6bx를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bx를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ay(0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bx이 얻어진다(수율: 54%).
테스트 후 산물 6bx의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bx의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 771.4, 실측값 771.4.
실시예71
화합물 6by의 합성
화합물 6by를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6by를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3b(0.2mmol)와 SM- 4ag (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6by이 얻어진다(수율: 56%).
테스트 후 산물 6by의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6by의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 771.4, 실측값 771.4.
실시예72
화합물 6bz의 합성
화합물 6bz를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6bz를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ax(0.2mmol)와 SM- 4ah (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6bz이 얻어진다(수율: 61%).
테스트 후 산물 6bz의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6bz의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 805.3, 실측값 805.4.
실시예73
화합물 6ca의 합성
화합물 6ca를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ca를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ay(0.2mmol)와 SM- 4ah (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ca이 얻어진다(수율: 53%).
테스트 후 산물 6ca의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ca의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 803.3, 실측값 803.4.
실시예74
화합물 6cb의 합성
화합물 6cb를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6cb를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ba(0.2mmol)와 SM- 4ah (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6cb이 얻어진다(수율: 52%).
테스트 후 산물 6cb의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6cb의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 833.3, 실측값 833.4.
실시예75
화합물 6cc의 합성
화합물 6cc를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6cc를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3av(0.2mmol)와 SM- 4ah (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6cc이 얻어진다(수율: 58%).
테스트 후 산물 6cc의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6cc의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 867.3, 실측값 867.3.
실시예76
화합물 6cd의 합성
화합물 6cd를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6cd를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3aw(0.2mmol)와 SM- 4ah (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6cd이 얻어진다(수율: 54%).
테스트 후 산물 6cd의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6cd의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 865.2, 실측값 865.3.
실시예77
화합물 6ce의 합성
화합물 6ce를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ce를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bb(0.2mmol)와 SM- 4ai (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ce이 얻어진다(수율: 57%).
테스트 후 산물 6ce의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ce의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 831.4, 실측값 831.5.
실시예78
화합물 6cf의 합성
화합물 6cf를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6cf를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bd(0.2mmol)와 SM- 4aj (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6cf이 얻어진다(수율: 56%).
테스트 후 산물 6cf의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6cf의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 803.3, 실측값 803.4.
실시예79
화합물 6cg의 합성
화합물 6cg를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6cg를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bg(0.2mmol)와 SM- 4ak (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6cg이 얻어진다(수율: 52%).
테스트 후 산물 6cg의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6cg의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 763.4, 실측값 763.5.
실시예80
화합물 6ch의 합성
화합물 6ch를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ch를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bi(0.2mmol)와 SM- 4am (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ch이 얻어진다(수율: 53%).
테스트 후 산물 6ch의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ch의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 735.4, 실측값 735.5.
실시예81
화합물 6ci의 합성
화합물 6ci를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ci를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bg(0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ci이 얻어진다(수율: 53%).
테스트 후 산물 6ci의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ci의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 750.4, 실측값 750.5.
실시예82
화합물 6cj의 합성
화합물 6cj를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6cj를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bi(0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6cj이 얻어진다(수율: 59%).
테스트 후 산물 6cj의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6cj의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 736.4, 실측값 736.5.
실시예83
화합물 6ck의 합성
화합물 6ck를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ck를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bi(0.2mmol)와 SM- 4am (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ck이 얻어진다(수율: 53%).
테스트 후 산물 6ck의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ck의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 735.4, 실측값 735.5.
실시예84
화합물 6cm의 합성
화합물 6cm를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6cm를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3a (0.2mmol)와 SM- 4an (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6cm(110mg)이 얻어진다. 수율은 54%이다.
테스트 후 산물 6cm의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.74-7.80 (m, 1H), 7.53-7.62 (m, 8H), 7.26-7.28 (m, 3H), 7.18-7.22 (m, 3H), 5.56-5.67 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.74-4.94 (m, 5H), 4.34 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 6H), 2.92 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 4H), 0.90-0.91 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6cm의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 919.4, 실측값 919.5.
실시예85
화합물 6cq의 합성
화합물 6cq를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6cq를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3a (0.2mmol)와 SM- 4ar (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6cq(83mg)이 얻어진다. 수율은 43%이다.
테스트 후 산물 6cq의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.46-7.75 (m, 9H), 7.12-7.30 (m, 3H), 6.81-6.87 (m, 2H), 5.64-5.74 (m, 2H), 5.17-5.41 (m, 4H), 4.56-4.93 (m, 5H), 3.94-4.30 (m, 4H), 3.81-3.85 (m, 6H), 3.63-3.65 (m, 6H), 2.83 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 4H), 0.86-0.89 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6cq의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 945.5, 실측값 945.7.
실시예86
화합물 6cu의 합성
화합물 6cu를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 유사하다. 촉매 커플링 반응을 통해 산물을 얻은 후, Boc를 제거하고 중화 후 정제하여 6cu를 얻게 된다. 이 반응에는 화합물 SM-3a(0.2mmol)와 SM- 4av(0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 Boc로 보호된 황색의 고체 산물(310mg)이 얻어지며, 수율은 25%이다. 여기에 10mL 3N HCl/Et2O을 추가하여 실온 반응 완료 후 염기성이 될 때까지 중화시키고, TLC로 정제하면 황색의 고체 6cu(55mg)가 얻어진다. 상술한 두 단계의 반응 수율은 37%이다.
테스트 후 산물 6cu의 1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.78(m, 9H), 7.02-7.35(m, 3H), 5.67(m, 2H), 5.13-5.26(m, 2H), 4.69-4.75(m, 2H), 4.35-4.41(m, 2H), 4.13-4.14(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.71(s, 6H), 3.35(m, 1H), 2.18-2.39(m, 2H), 2.00-2.11(m, 4H), 0.91(s, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6cu의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 740.4, 실측값 740.5.
실시예87
화합물 6cv의 합성
화합물 6cv를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 유사하다. 촉매 커플링 반응을 통해 산물을 얻은 후, Boc를 제거하고 중화 후 정제하여 6cv를 얻게 된다. 이 반응에는 화합물 SM-3b(0.2mmol)와 SM- 4av(0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 Boc로 보호된 황색의 고체 산물(110mg)이 얻어진다. 여기에 10mL 3N HCl/Et2O를 추가하여 실온 반응 완료 후 염기성이 될 때까지 중화시키고, TLC로 정제하면 황색의 고체 6cv(47mg)가 얻어진다. 상술한 두 단계의 반응 수율은 32%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6cv의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 738.4, 실측값 738.5.
실시예88
화합물 6cw의 합성
화합물 6cw를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6cw를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3b (0.2mmol)와 SM- 4av (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6cw이 얻어진다. 수율은 35%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6cw의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 838.4, 실측값 838.6.
실시예89
화합물 6cx의 합성
화합물 6cx를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 유사하다. 촉매 커플링 반응을 통해 Boc로 보호된 산물을 얻고, Boc를 제거하여 6cx를 얻게 된다. 이 반응에는 화합물 SM-3b(0.2mmol)와 SM- 4aw(0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 13mg이 얻어지며, 수율은 10%이다. 10mg에 10mL3N HCl/에테르를 추가하여 실온에서 반응이 완료될 때까지 저어준다. 농축 후 황색의 고체 6cx가 얻어진다. 수율은 32%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6cx의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 778.5, 실측값 778.6.
실시예90
화합물 6cy의 합성
화합물 6cy를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6cy를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3b (0.2mmol)와 SM- 4aw (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6cy(33mg)이 얻어진다. 수율은 23%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6cy의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 878.5, 실측값 878.6.
실시예91
화합물 6cz의 합성
화합물 6cz를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6cz를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bj (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6cz이 얻어진다. 수율은 29%이다.
테스트 후 산물 6cz의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.62-7.78 (m, 10H), 5.98-6.09 (m, 2H), 5.43-5.59 (m, 2H), 4.49-4.60 (m, 4H), 3.70-3.75 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 0.89-0.91 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6cz의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 816.3, 실측값 816.5.
실시예92
화합물 6da의 합성
화합물 6da를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6da를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bk (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6da이 얻어진다. 수율은 32%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6da의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 842.4, 실측값 842.5.
실시예93
화합물 6db의 합성
화합물 6db를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6db를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bm (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6db이 얻어진다. 수율은 22%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6db의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 796.4, 실측값 796.6.
실시예94
화합물 6dc의 합성
화합물 6dc를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6dc를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bn (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6dc이 얻어진다. 수율은 33%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6dc의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 824.4, 실측값 824.5.
실시예95
화합물 6dd의 합성
화합물 6dd를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6dd를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bp (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6dd(20mg)이 얻어진다. 수율은 28%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6dd의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 844.4, 실측값 844.5.
실시예96
화합물 6de의 합성
화합물 6de를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6de를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bf (0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6de이 얻어진다. 수율은 35%이다.
테스트 후 산물 6de의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.81 (m, 1H)，7.53-7.59 (m, 8H)，7.34 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.55-5.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.10-5.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.48-4.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33-4.36 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.95 (s, 6H). 2.34-2.39 (m, 2H), 2.19-2.24 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 6H), 0.86-0.91 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6de의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 752.4, 실측값 752.5.
실시예97
화합물 6df의 합성
화합물 6df를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6df를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bf (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6df이 얻어진다. 수율은 35%이다.
테스트 후 산물 6df의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.82-7.86 (m, 1H)，7.54-7.68 (m, 8H)，7.34 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 6.24-6.28 (m, 1H), 5.98-6.08 (m, 2H), 5.44-5.53 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.08-5.09 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.49-4.51 (m, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 3.94-3.95 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.92 (s, 6H), 1.97-2.20 (m, 6H), 1.05-1.10 (m, 6H), 0.88 (s, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6df의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 750.4, 실측값 750.5.
실시예98
화합물 6dg의 합성
화합물 6dg를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6dg를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3b (0.2mmol)와 SM- 4ax (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6dg이 얻어진다. 수율은 36%이다.
테스트 후 산물 6dg의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.10-7.71 (m, 17H), 5.97-6.15 (m, 3H), 5.41-5.55 (m, 3H), 4.73 (m, 1H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.97-2.27 (m, 6H), 0.88-0.99 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6dg의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 770.4, 실측값 770.5.
실시예99
화합물 6dh의 합성
화합물 6dh를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6dh를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bq (0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6dh,이 얻어진다. 수율은 22%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6dh의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 763.4, 실측값 763.5.
실시예100
화합물 6di의 합성
화합물 6di를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6di를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3br (0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6di,이 얻어진다. 수율은 38%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6di의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 777.4, 실측값 777.4.
실시예101
화합물 6dj의 합성
화합물 6dj를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6dj를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bs (0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6dj이 얻어진다. 수율은 46%이다.
테스트 후 산물 6dj의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.59-7.47 (m, 10H), 6.26 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.21-1.69 (m, 14H), 1.26 (d, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6dj의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 777.4, 실측값 777.5.
실시예102
화합물 6dk의 합성
화합물 6dk를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6dk를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3br (0.2mmol)와 SM- 4ay (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6dk,이 얻어진다. 수율은 36%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6dk의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 817.4, 실측값 817.6.
실시예103
화합물 6dm의 합성
화합물 6dm를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6dm를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3br (0.2mmol)와 SM- 4az (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6dm,이 얻어진다. 수율은 38%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6dm의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 815.4, 실측값 815.5.
실시예104
화합물 6dn의 합성
화합물 6dn를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6dn를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bq (0.2mmol)와 SM- 4ay (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6dn,이 얻어진다. 수율은 30%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6dn의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 803.4, 실측값 803.5.
실시예105
화합물 6dp의 합성
화합물 6dp를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6dp를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bq (0.2mmol)와 SM- 4ba (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6dp이 얻어진다. 수율은 28%이다.
테스트 후 산물 6dp의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 8.02 (s, 1H), 7.85-7.55 (m, 9H), 6.34 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.50 (m, 1H), 2.34-2.01 (m, 16H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6dp의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 789.4, 실측값 789.5.
실시예106
화합물 6dq의 합성
화합물 6dq를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6dq를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bt (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6dq이 얻어진다. 수율은 36%이다.
테스트 후 산물 6dq의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.53-7.22 (m, 8H), 6.21 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.06-1.72 (m, 6H), 1.26 (d, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6dq의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 753.4, 실측값 753.5.
실시예107
화합물 6dr의 합성
화합물 6dr를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6dr를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bu (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6dr,이 얻어진다. 수율은 33%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6dr의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 753.4, 실측값 753.5.
실시예108
화합물 6ds의 합성
화합물 6ds를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ds를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bv (0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ds,이 얻어진다. 수율은 38%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ds의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 797.4, 실측값 797.5.
실시예109
화합물 6dt의 합성
화합물 6dt를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6dt를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bv (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6dt,이 얻어진다. 수율은 41%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6dt의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 795.4, 실측값 795.5.
실시예110
화합물 6du의 합성
화합물 6du를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6du를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bw (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6du이 얻어진다. 수율은 39%이다.
테스트 후 산물 6du의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.16-7.82 (m, 15H), 5.98-6.26 (m, 3H), 5.35-5.53 (m, 1H), 4.71-4.74 (m, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 3.91-4.04 (m, 6H), 3.62-3.69 (m, 8H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.04-2.08 (m, 1H), 1.69-2.00 (m, 1H), 1.05-0.87 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6du의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 829.4, 실측값 829.5.
실시예111
화합물 6dv의 합성
화합물 6dv를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6dv를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bw (0.2mmol)와 SM- 4ah (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6dv,이 얻어진다. 수율은 34%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6dv의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 863.3, 실측값 863.5.
실시예112
화합물 6dw의 합성
화합물 6dw를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6dw를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bv (0.2mmol)와 SM- 4ah (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6dw,이 얻어진다. 수율은 37%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6dw의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 829.4, 실측값 829.4.
실시예113
화합물 6dy의 합성
화합물 6dy를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6dy를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ay (0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6dy,이 얻어진다. 수율은 42%이다.
테스트 후 산물 6dy의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.65-7.18 (m, 15H), 6.23 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.34-1.83 (m, 6H), 1.23 (d, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6dy의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 771.4, 실측값 771.4.
실시예114
화합물 6dz의 합성
화합물 6dz를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6dz를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ck (0.2mmol)와 SM- 4bf (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6dz,이 얻어진다. 수율은 38%이다.
테스트 후 산물 6dz의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.71-7.40 (m, 20H), 6.28 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.23-1.82 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6dz의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 805.3, 실측값 805.5.
실시예115
화합물 6ea의 합성
화합물 6ea를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ea를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ay (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ea,이 얻어진다. 수율은 33%이다.
테스트 후 산물 6ea의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.67-7.20 (m, 13H), 6.26 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.24-1.92 (m, 6H), 1.26 (d, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ea의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 771.4, 실측값 771.5.
실시예116
화합물 6eb의 합성
화합물 6eb를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6eb를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bx (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6eb,이 얻어진다. 수율은 37%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6eb의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 737.4, 실측값 737.4.
실시예117
화합물 6ec의 합성
화합물 6ec를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ec를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3by (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ec,이 얻어진다. 수율은 43%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ec의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 737.4, 실측값 737.5.
실시예118
화합물 6ee의 합성
화합물 6ee를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ee를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3at (0.2mmol)와 SM- 4ad (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ee,이 얻어진다. 수율은 52%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ee의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 979.4, 실측값 979.5.
실시예119
화합물 6ef의 합성
화합물 6ef를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ef를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3at (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ef,이 얻어진다. 수율은 51%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ef의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 787.4, 실측값 787.5.
실시예120
화합물 6eg의 합성
화합물 6eg를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6eg를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3bz (0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6eg,이 얻어진다. 수율은 58%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6eg의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 787.4, 실측값 787.5.
실시예121
화합물 6eh의 합성
화합물 6eh를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6eh를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3cm (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6eh,이 얻어진다. 수율은 53%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6eh의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 833.3, 실측값 833.4.
실시예122
화합물 6ei의 합성
화합물 6ei를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ei를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cp (0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ei,이 얻어진다. 수율은 47%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ei의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 833.3, 실측값 833.4.
실시예123
화합물 6ej의 합성
화합물 6ej를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ej를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ci (0.2mmol)와 SM- 4bd (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ej,이 얻어진다. 수율은 43%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ej의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 880.4, 실측값 880.5.
실시예124
화합물 6ek의 합성
화합물 6ek를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ek를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cq (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ek(81mg),이 얻어진다. 수율은 46%이다.
테스트 후 산물 6ek의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ek의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 881.5, 실측값 881.5.
실시예125
화합물 6em의 합성
화합물 6em를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6em를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cq (0.2mmol)와 SM- 4bf (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6em(75mg),이 얻어진다. 수율은 41%이다.
테스트 후 산물 6em의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6em의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 915.5, 실측값 915.6.
실시예126
화합물 6en의 합성
화합물 6en를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6en를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cr (0.2mmol)와 SM- 4bg (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6en(94mg),이 얻어진다. 수율은 54%이다.
테스트 후 산물 6en의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6en의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 869.5, 실측값 869.5.
실시예127
화합물 6ep의 합성
화합물 6ep를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ep를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cr (0.2mmol)와 SM- 4bh (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ep(71mg),이 얻어진다. 수율은 39%이다.
테스트 후 산물 6ep의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ep의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 903.5, 실측값 903.5.
실시예128
화합물 6fa의 합성
화합물 6fa를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fa를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cb (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fa(69mg),이 얻어진다. 수율은 43%이다.
테스트 후 산물 6fa의 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fa의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 865.3, 실측값 865.3.
실시예129
화합물 6fb의 합성
화합물 6fb를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fb를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cn (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fb(32mg),이 얻어진다. 수율은 20%이다.
테스트 후 산물 6fb의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.39-7.10 (m, 8H), 6.09 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.71 (s, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 4H), 1.28 (s, 6H), 1.27 (s, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fb의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 799.3, 실측값 799.3.
실시예130
화합물 6fc의 합성
화합물 6fc를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fc를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3cm (0.2mmol)와 SM- 4bf (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fc(46mg),이 얻어진다. 수율은 26%이다.
테스트 후 산물 6fc의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.92-7.27 (m, 18H), 6.24 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.76 (s, 6H), 2.32-2.03 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fc의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 867.3, 실측값 867.3.
실시예131
화합물 6fd의 합성
화합물 6fd를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fd를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3cm (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fd(59mg),이 얻어진다. 수율은 25%이다.
테스트 후 산물 6fd의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.46-7.41 (m, 13H), 6.20 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.24 (m, 1H), 2.24-1.92 (m, 6H), 1.28 (s, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fd의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 833.3, 실측값 833.3.
실시예132
화합물 6fe의 합성
화합물 6fe를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fe를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cn (0.2mmol)와 SM- 4bf (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fe(53mg),이 얻어진다. 수율은 35%이다.
테스트 후 산물 6fe의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.47-7.32 (m, 13H), 6.16 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 2.34-2.03 (m, 6H), 1.27 (s, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fe의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 833.3, 실측값 833.3.
실시예133
화합물 6ff의 합성
화합물 6ff를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ff를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cp (0.2mmol)와 SM- 4ag (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ff(40mg),이 얻어진다. 수율은 26%이다.
테스트 후 산물 6ff의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.46-7.31 (m, 18H), 6.27 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.69 (s, 6H), 2.34-1.99 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ff의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 867.3, 실측값 867.3.
실시예134
화합물 6fg의 합성
화합물 6fg를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fg를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cp (0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fg(81mg),이 얻어진다. 수율은 48%이다.
테스트 후 산물 6fg의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.47-7.40 (m, 13H), 6.24 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 2.18-2.02 (m, 6H), 1.26 (s, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fg의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 833.3, 실측값 833.3.
실시예135
화합물 6fh의 합성
화합물 6fh를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fh를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cb (0.2mmol)와 SM-4a (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fh(63mg),이 얻어진다. 수율은 38%이다.
테스트 후 산물 6fh의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.55-7.13 (m, 8H), 6.07 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.73 (s, 6H), 2.39 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 6H), 1.07 (s, 6H), 0.94 (s, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fh의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 799.3, 실측값 799.3.
실시예136
화합물 6fi의 합성
화합물 6fi를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fi를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cb (0.2mmol)와 SM- 4ag (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fi(59mg),이 얻어진다. 수율은 35%이다.
테스트 후 산물 6fi의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.45-7.39 (m, 13H), 6.18 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 2.25-1.91 (m, 6H), 1.26 (s, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fi의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 833.3, 실측값 833.3.
실시예137
화합물 6fj의 합성
화합물 6fj를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fj를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3cc (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fj(61mg),이 얻어진다. 수율은 37%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fj의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 799.3, 실측값 799.4.
실시예138
화합물 6fk의 합성
화합물 6fk를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fk를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3cc (0.2mmol)와 SM- 4bf (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fk(59mg),이 얻어진다. 수율은 35%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fk의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 833.3, 실측값 833.4.
실시예139
화합물 6fm의 합성
화합물 6fm를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fm를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3cd (0.2mmol)와 SM- 4bf (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fm(57mg),이 얻어진다. 수율은 32%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fm의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 867.3, 실측값 867.5.
실시예140
화합물 6fn의 합성
화합물 6fn를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fn를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3cd (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fn(59mg),이 얻어진다. 수율은 35%이다.
테스트 후 산물 6fn의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.20-7.66 (m, 13H), 5.99-6.26 (m, 3H), 5.56-5.58 (m, 1H), 5.31-5.32 (m, 1H), 4.73-4.76 (m, 2H), 4.49-4.51 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.68-3.71 (m, 5H), 3.54 (s, 3H), 1.93-2.04 (m, 5H), 0.90-0.91 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fn의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 833.3, 실측값 833.5.
실시예141
화합물 6fp의 합성
화합물 6fp를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fp를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ce (0.2mmol)와 SM- 4bf (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fp(60mg),이 얻어진다. 수율은 37%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fp의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 817.3, 실측값 817.3.
실시예142
화합물 6fq의 합성
화합물 6fq를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fq를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cf (0.2mmol)와 SM-4b (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fq(52mg),이 얻어진다. 수율은 32%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fq의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 817.3, 실측값 817.3.
실시예143
화합물 6fr의 합성
화합물 6fr를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fr를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cf (0.2mmol)와 SM- 4bf (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fr(55mg),이 얻어진다. 수율은 32%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fr의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 851.3, 실측값 851.3.
실시예144
화합물 6fs의 합성
화합물 6fs를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fs를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cg (0.2mmol)와 SM- 4bf (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fs(67mg),이 얻어진다. 수율은 39%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fs의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 850.3, 실측값 850.5.
실시예145
화합물 6ft의 합성
화합물 6ft를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ft를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ch (0.2mmol)와 SM- 4ag (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ft(82mg),이 얻어진다. 수율은 48%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ft의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 833.3, 실측값 833.5.
실시예146
화합물 6fu의 합성
화합물 6fu를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fu를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cs (0.25mmol)와 SM- 4bn (0.25mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fu(57mg),이 얻어진다. 수율은 25%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fu의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 901.3, 실측값 901.4.
실시예147
화합물 6fv의 합성
화합물 6fv를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fv를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cu (0.25mmol)와 SM- 4bp (0.25mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fv(48mg),이 얻어진다. 수율은 21%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fv의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 901.3, 실측값 901.4.
실시예148
화합물 6fw의 합성
화합물 6fw를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fw를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cu (0.25mmol)와 SM- 4bq (0.25mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fw(72mg),이 얻어진다. 수율은 32%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fw의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 897.3, 실측값 897.4.
실시예149
화합물 6fx의 합성
화합물 6fx를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fx를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cs (0.25mmol)와 SM- 4br (0.25mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fx(81mg),이 얻어진다. 수율은 36%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fx의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 941.3, 실측값 941.4.
실시예150
화합물 6fy의 합성
화합물 6fy를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fy를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cs (1.0mmol)와 SM- 4ag (1.0mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fy(374mg),이 얻어진다. 수율은 43%이다.
테스트 후 산물 6fy의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.19-7.84 (m, 15H), 5.92-6.17 (m, 3H), 5.55-5.68 (m, 2H), 4.54-4.68 (m, 1H), 4.39-4.41 (m, 1H), 4.12-4.15 (m, 1H), 3.95-3.98 (m, 1H), 3.63-3.71 (m, 7H), 2.81 (m, 1H), 2.42-2.43 (m, 1H), 2.28-2.31 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 2H), 0.93-0.97 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fy의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 883.3, 실측값 883.4.
실시예151
화합물 6fz의 합성
화합물 6fz를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6fz를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cs (0.35mmol)와 SM-4a (0.35mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6fz(200mg),이 얻어진다.
테스트 후 산물 6fz의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.33-7.86 (m, 10H), 6.08-6.27 (m, 3H), 5.57-5.61 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.81-4.83 (m, 1H), 4.56-4.59 (m, 1H), 4.20-4.38 (m, 2H), 3.66-3.89 (m, 7H), 2.39 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.02-2.06 (m, 4H), 1.05-1.10 (m, 3H), 0.84-0.96 (m, 9H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6fz의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 849.3, 실측값 849.4.
실시예152
화합물 6ga의 합성
화합물 6ga를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ga를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3ct (0.35mmol)와 SM-4a (0.35mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ga(190mg),이 얻어진다.
테스트 후 산물 6ga의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.16-7.86 (m, 15H), 5.97-6.26 (m, 3H), 5.47-5.62 (m, 2H), 5.26-5.29 (m, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.03-4.22 (m, 1H), 3.64-3.89 (m, 7H), 2.36-2.40 (m, 1H), 2.21-2.24 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 3H), 0.83-0.91 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ga의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 883.3, 실측값 883.4.
실시예153
화합물 6gb의 합성
화합물 6gb를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6gb를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3ct (0.44mmol)와 SM- 4ag (0.44mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6gb(180mg),이 얻어진다.
테스트 후 산물 6gb의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.13-7.97 (m, 20H), 5.95-6.26 (m, 4H), 5.33-5.53 (m, 3H), 4.55-4.63 (m, 1H), 4.01-4.21 (m, 1H), 3.64-3.79 (m, 7H), 2.21-2.26 (m, 1H), 1.90-2.04 (m, 3H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6gb의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 917.3, 실측값 917.4.
실시예154
화합물 6gc의 합성
화합물 6gc를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6gc를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cu (12.5mmol)와 SM- 4bf (12.5mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6gc(4.3g),이 얻어진다. 수율은 39%이다.
테스트 후 산물 6gc의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.61-7.26 (m, 10H), 6.09 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.71 (d, 6H), 2.92 (m, 1H), 2.42-2.04 (m, 7H), 1.26 (d, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6gc의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 883.3, 실측값 883.4.
실시예155
화합물 6gd의 합성
화합물 6gd를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6gd를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cu (0.44mmol)와 SM-4b (0.44mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6gd(100mg),이 얻어진다. 수율은 26%이다.
테스트 후 산물 6gd의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.61-7.26 (m, 10H), 6.09 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.71 (d, 6H), 2.92 (m, 1H), 2.42-2.04 (m, 7H), 1.26 (d, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6gd의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 849.3, 실측값 849.4.
실시예156
화합물 6ge의 합성
화합물 6ge를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6ge를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cv (0.37mmol)와 SM-4b (0.37mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6ge(40mg),이 얻어진다. 수율은 12%이다.
테스트 후 산물 6ge의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.71-7.24 (m, 15H), 6.09 (m, 2H), 5.53 (m, 2H), 4.76 (d, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.74 (d, 6H), 3.32 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.31-1.99 (m, 6H), 1.28 (d, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6ge의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 883.3, 실측값 883.4.
실시예157
화합물 6gf의 합성
화합물 6gf를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6gf를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cv (0.39mmol)와 SM- 4bf (0.39mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6gf(50mg),이 얻어진다. 수율은 14%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6gf의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 917.3, 실측값 917.4.
실시예158
화합물 6gg의 합성
화합물 6gg를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6gg를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3cm (0.39mmol)와 SM- 4bg (0.39mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6gg(31mg),이 얻어진다. 수율은 16%이다.
테스트 후 산물 6gg의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.26-7.47 (m, 11H), 6.10-6.33 (m, 3H), 5.27-5.44 (m, 2H), 4.78-4.81 (m, 1H), 4.46-4.58 (m, 1H), 4.19-4.31 (m, 1H), 3.66-3.77 (m, 7H), 3.21-3.23 (m, 1H), 2.81-2.94 (m, 1H), 2.20-2.23 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.88-1.91 (m, 2H), 0.84-0.89 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6gg의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 807.3, 실측값 807.4.
실시예159
화합물 6gh의 합성
화합물 6gh를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6gh를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cn (0.86mmol)와 SM- 4bg (0.86mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6gh(190mg),이 얻어진다. 수율은 29%이다.
테스트 후 산물 6gh의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.14-7.70 (m, 6H), 6.06-6.23 (m, 3H), 5.56-5.58 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.55-4.61 (m, 1H), 4.18-4.38 (m, 2H), 3.60-3.87 (m, 7H), 2.34-2.37 (m, 1H), 2.18-2.21 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 4H), 0.88-0.92 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6gh의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 773.3, 실측값 773.4.
실시예160
화합물 6gi의 합성
화합물 6gi를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6gi를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cn (0.80mmol)와 SM- 4bh (0.80mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6gi(260mg),이 얻어진다. 수율은 42%이다.
테스트 후 산물 6gi의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 7.00-7.54 (m, 11H), 5.97-6.28 (m, 3H), 5.45-5.55 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.57-4.60 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.64-3.88 (m, 7H), 3.53-3.55 (m, 1H), 2.88-2.92 (m, 1H), 2.34-2.35 (m, 1H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.04-2.09 (m, 2H), 0.88-0.96 (m, 6H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된 6gi의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 807.3, 실측값 807.3.
실시예161
화합물 6gj의 합성
화합물 6gj를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6gj를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ca (0.31mmol)와 SM- 4bs (0.31mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6gj(35mg),이 얻어진다. 수율은 14%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6gj의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 807.3, 실측값 807.4.
실시예162
화합물 6gk의 합성
화합물 6gk를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6gk를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cw (0.31mmol)와 SM- 4bs (0.31mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6gk(30mg),이 얻어진다. 수율은 11%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6gk의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 841.3, 실측값 841.4.
실시예163
화합물 6gm의 합성
화합물 6gm를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6gm를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3ca (0.33mmol)와 SM- 4bt (0.33mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6gm(50mg),이 얻어진다. 수율은 20%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6gm의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 773.3, 실측값 773.4.
실시예164
화합물 6gn의 합성
화합물 6gn를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6gn를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cw (0.25mmol)와 SM- 4bt (0.25mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6gn(29mg),이 얻어진다. 수율은 14%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6gn의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 807.3, 실측값 807.4.
실시예165
화합물 6gp의 합성
화합물 6gp를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6gp를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cw (0.25mmol)와 SM- 4bt (0.25mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6gp(32mg),이 얻어진다. 수율은 13%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6gp의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 933.3, 실측값 933.4.
실시예166
화합물 6gq의 합성
화합물 6gq를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물 6gq를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM- 3cu (0.25mmol)와 SM- 4bw (0.25mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물 6gq(37mg),이 얻어진다. 수율은 15%이다.
질량 분광계 분석을 통해 확증된 6gq의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 933.3, 실측값 933.4.
실시예167
화합물Ref-3의 합성
화합물Ref - 3를 제조하는 합성 방법은 실시예1과 동일하게 촉매 커플링 반응을 통해 산물Ref - 3를 얻는다. 이 반응에는 화합물 SM-3cm (0.2mmol)와 SM- 4ag (0.2mmol) 대체화합물 SM-3a와 SM-4i를 사용하여 황색의 고체 산물Ref-3 (69mg),이 얻어진다. 수율은 40%이다.
테스트 후 산물Ref -3의 1H NMR(500 MHz, CDCl3 ): δ 10.53 (s, 1H), 7.75-7.14 (m, 17H), 6.13 (m, 2H), 5.46 (m, 2H), 5.31 (m, 2H), 3.80 (m, 6H), 3.23 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.23-1.67 (m, 12H). 질량 분광계 분석을 통해 확증된Ref-3의 ESI-MS [(M+H)+]: m/z 이론값 869.3, 실측값 869.3.
HCV는 체외의 보통 간세포에서 자가 복제력이 현저히 낮고, 동물 중 침팬지만이 유일하게 감염될 수 있기 때문에, 현재 항 C형 간염 바이러스 약물의 임상전 약효 연구에 적합한 동물 실험 모델이 없는 상황이다. 체외에서 감염시킨 HCV의 인간 간 조직을 면역 결핍 생쥐에 이식하여 체내 생쥐 모델을 만들어 연구한 예도 있었으나, 이러한 생쥐를 사육하는 데 기술적인 어려움이 있고, 모델이 안정적이지 않으며, 정상적인 면역 반응이 결여되어 C형 간염의 발병 과정과의 차이가 너무 커서, C형 간염 약효를 평가하는 연구의 동물 모델로 사용되고 있지 않다. 1999년 이전에는 HCV를 번식 복제하는 세포 배양 시스템이 없었기 때문에 HCV의 발병 메커니즘과 바이러스의 생활 주기를 알 수 없었으므로 항 바이러스 약물 연구의 진전 속도가 느렸다. 연구자들의 무수한 시도를 통해 1999년에야 이러한 문제를 극복하고 획기적인 진전을 통해 효과적인 세포 배양 모델인 복제자(replicon) 시스템이 만들어졌다. 이 시스템의 기초는 유전자 공학으로 구축한 서브게놈의 HCV RNA를 사용하는 것으로, 트랜스펙션된 인간 간암 세포계의 Huh-7 세포에서 자가 복제가 가능하다.
이 분야에서 이미 수용되고 있는 상술한 효과적인 세포 배양 모델인 복제자(replicon) 시스템을 사용하여 체외 실험을 수행하고, 실험 결과를 바탕으로 약물에 대한 평가를 진행하였다. 그중에서 C형 간염 바이러스 타겟 HCV NS5 복제 효소 억제제에 대한 주요 체외 실험 결과 데이터는 다음을 포함한다：
1) 화합물의 HCV NS5 복제 효소 활성에 대한 억제 작용(IC50)；
2) 화합물의 HCV NS5 복제자(Replicon)에 대한 억제 작용(EC50)；
현재 해외 임상전 시험과 임상 시험 결과 연구를 통해 이러한 체외 시험 결과와 관련 체내 활성 시험 결과가 일치하는 것으로 나타났다.
본 발명에서 제조한 화합물은 아래와 같은 임상전 체외 억제 활성 시험을 통해 C형 간염 바이러스 감염에 대한 치료 효과를 초보적으로 측정 선별한 후, 임상 시험을 통해 확인할 수 있다. 기타 방법은 이 분야에 대한 일반적인 기술을 가진 사람이라면 쉽게 알 수 있다.
C형 간염 바이러스( NS5A ) 복제자( Replicon ) 시스템 항 바이러스 활성(EC 50 ) 시험 방법:
새로 구축한 이중 리포터 유전자를 사용하여 Replicon 시스템을 완성하고, 감염 세포의 바이러스 복제 수준은 리포터 유전자 발광 효소(Renilla luciferase) 검측을 통해 실현한다. 리포터 유전자의 발현 수준은 HCV의 RNA 복제 수준 및 바이러스 단백질의 발현 수준과 양호한 선형 관계를 나타낸다. 5개의 2배 희석 농도 기울기，3-웰 반복, 3회 반복으로 1~2 종류의 양성 약물 대조를 설계한다. 마지막으로 화합물의 EC50를 산출한다.
본 발명 화합물 또는 그 입체이성질체, 호변이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 전구 약물, 약제학적으로 허용 가능한 염 및 그 혼합물은 실험을 통해 모두 C형 간염 바이러스 감염에 양호한 치료 효과가 있으며, C형 간염 바이러스 NS5를 확실하게 억제하는 효과가 있는 것으로 측정되었다. 또한, 6a- 6ep ( Ia ), 6fa -6gq(Ib) 및 참조화합물 Ref-1( BMS -790052), Ref-2(GS5885), Ref-3 등은 HCV-NS5의 억제 활성 시험 결과 시글로펜텐/에나민 및/또는 헤테로고리 작용기를 포함한 치환기의 새로운 선형 폴리펩티드 화합물 6a- 6ep, 6fa-6gq 및 참조화합물 Ref-1, Ref-2, Ref-3 등이 C형 간염 바이러스 억제에 양호한 효과가 있음이 발견되었다. 화합물 6a- 6ep와 참조화합물 Ref-1, Ref-2, Ref-3 등의 HCV-NS5A C형 간염 바이러스에 대한 억제 활성을 측정한 결과는 아래 표1에 기재되어 있다. 활성 범위(EC50)가 ≥ 50nM인 경우는 “A”로 표시하였고, 활성 범위가 1.0-49.9nM인 경우는 “B”표 표시하였으며, 활성 범위가 0.001-0.999nM인 경우는 “C”로 표시하였다. 시험에 사용한 복제자 GT-1a, GT-1b, GT-2a, GT-3a, GT-4a, GT-5a 및 GT-6a는 이 분야의 일반적인 복제자로, 시중에서 구할 있다. C형 간염 바이러스 NS5A 복제자 억제에 대한 구체적인 시험 데이터는 표1과 표2를 참조한다.
표1： 본 발명 화합물(6a- 6gq)의 C형 간염 바이러스 NS5A 복제자에 대한 억제 활성 시험 결과
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
표2: 본 발명에서 C형 간염 바이러스 NS5A 복제자를 효과적으로 억제하는
화합물과 그 활성 결과
Figure pct00279
N/A: Not Available(활성 데이터 측정되지 않음).
상기 표2의 결과에서 본 발명 화합물 6a- 6ep(Ia)와 6fa - 6gq(Ib)는 C형 간염 바이러스 NS5A를 억제하는 활성이 매우 양호한 것으로 나타나며, 현재 이 분야에서 활성이 비교적 양호한 신형 C형 간염 바이러스 NS5A 억제제로, 특히 일부 화합물(예: 표2의 6dy , 6fg , 6fz , 6gc 및 6gd)의 억제 활성은 Ref-1(BMS-790052), Ref-2(GS5885), Ref-3 및 Ref-4 (Idenix 화합물 IDX-719）보다 훨씬 뛰어나다. 따라서 본 발명에서 설계 합성한 화학식 Ia과 Ib의 일부 신형 화합물(예: 6dy , 6fg, 6fz, 6gc 및 6gd 등)은 추가적으로 약물 시험을 진행하고 응용을 보편화할 가치가 있다.
화합물 독성( MTD ) 시험
방법：매 시험군은 ICR 생쥐 10마리로 구성되며 수컷과 암컷은 동수이다. 본 시험에는 용매 대조군과 각 샘플 투약군을 배치했으며, 용매 대조군에게는 0.5%CMC-Na 용액을 투여하였다. 투약 전날 생쥐들은 물만 섭취하고 금식했으며, 투약전 체중 범위는 18.8~24.1 g이었다. 투약량 40 mL/kg를 경구 투여하고, 투약 후 3시간 동안 집중 관찰하였으며, 그후 7일간 매일 오전과 오후에 한 번씩 관찰하였다. 관찰 기간에는 해부를 진행하지 않았으며, 샘플군별 암컷과 수컷 2마리씩을 선택하여 부분 조직기관에 대해 조직병리학적 검사를 수행하였다.
신형의 헤테로고리류 화합물 6a-6ep(Ia), 6fa-6gq(Ib)와 참조화합물 Ref-1, Ref-2, Ref-3 중에서 활성이 비교적 높은 화합물(예：6ba, 6bx, 6by, 6bz, 6dy, 6fb, 6fc, 6fd, 6fg, 6ft 등)의 독성을 시험하기 위해, 18-22g의 건강한 생쥐를 선택하여 2000mg/kg의 단일 용량으로 1회 또는 1일 1회 연속 5일간 투약하였으며, 실험 동물에서 발생한 독성 반응을 연속 7일간 관찰하여 시험 대상물질의 생물체에 대한 독성 정도를 평가하고, 급성 독성(Acute Toxocity Study, MTD) 고찰을 진행하였다. 시험 결과 이 유형 화합물의 전체적인 독성은 매우 낮은 것으로 나타났으며(LD50 > 10000), 대부분 생쥐의 투약 후 생존율은 80%-100%였다. 그중 3분의 2는 C형 간염 바이러스 억제 활성이 비교적 양호한(EC50:<0.05nM) 신형 헤테로고리 화합물로, 용량 2000mg/kg 투약 후의 생존율이 100%였다. 따라서, 본 발명 화합물은 실험을 통해 C형 간염 바이러스 감염에 대해 비교적 양호한 치료 효과가 있을 뿐만 아니라, C형 간염 바이러스 NS5A를 효과적으로 억제하는 것으로 측정되었으며, 활성이 매우 높은 새로운 화합물 3분의 2는 전체적인 독성이 매우 낮게 측정되어(생쥐 생존율100%), 일반적으로 독성이 없다고 인정된다.

Claims (17)

  1. 화학식Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성체, 호변이성체, 에스테르화 또는 아미드화 약물 전구체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그중에 함유된 수소, 산소, 질소, 또는 유황원자가 그에 상응한 동위원소 원자에 의해 치환된 화합물;
    Figure pct00280

    (그중, n = 1, 2 또는 3; m = 1, 2 또는 3;
    “
    Figure pct00281
    ”는 단일결합 또는 이중결합이며;
    “
    Figure pct00282
    ”가 단일결합일 경우, D와 D1은 각각 독립적으로 산소, 유황,
    Figure pct00283
    , 또는
    Figure pct00284
    이며; 그중, Ra는 수소, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C6-C20아릴기, C2-C20헤테로아릴기, C1-C20알콕시카르보닐기, C6-C20아릴옥시카르보닐기, C2-C20헤테로사이클릴옥시카르보닐기, C1-C20알킬아미노카르보닐기, C1-C20사이클로알콕시카르보닐기, C1-C20알킬술포닐기, C3-C20사이클로알킬술포닐기, C1-C20알킬아미노술포닐기, C2-C20헤테로사이클릴아미노술포닐기, 또는 C6-C20아릴아미노술포닐기; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트릴기, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C2-C20헤테로사이클릴기, C6-C20아릴기, C1-C20알콕시기, C1-C20알킬티오기, C1-C20알콕시카르보닐기, C6-C20아릴옥시기, C6-C20헤테로아릴옥시기, C6-C20축합아릴옥시기, C6-C20축합사이클릴옥시기, C6-C20아릴옥시카르보닐기, C2-C20헤테로사이클릴옥시카르보닐기, C2-C20헤테로아릴기, C1-C20알킬아미노기, C2-C20헤테로사이클릴아미노기, C6-C20아릴아미노기, C1-C20알킬아미노카르보닐기, C1-C20알킬카르보닐아미노기, C1-C20알킬술폰아미드기, C2-C20헤테로사이클릴술폰아미드기, C6-C20아릴술폰아미드기, C1-C20알킬아미노술폰아미드기;또는 Rb 및 Rc 사이가 연결되어 C2-C20사이클로알킬기, C2-C20사이클로알케닐기 또는 C2-C20사이클로에테르를 형성한다;
    “
    Figure pct00285
    ”가 이중결합일 경우, D과 D1는 각각 독립적으로 질소, CH 또는 C(Rb)이며;그중, Rb의 정의는 “
    Figure pct00286
    ”가 단일결합일 경우 상기 D과 D1중의 Rb의 정의와 동일하다;
    Ar, Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 C6-C20아릴기, C2-C20헤테로아릴기, C8-C20축합아릴기, C6-C20축합헤테로아릴기; 혹은，Ar과 Ar1사이 또는 Ar1과 Ar2사이는 양자사이의 점선이 표시하는 바와 같이 연결되어 C10-C20축합사이클로알킬아릴기, 또는 C8-C20축합아릴기를 형성하며; 만약 Ar1 또는 Ar2가 존재하지 않으면, Ar1 또는 Ar2의 양쪽에 연결된 기는 직접 연결될 수 있으며; Ar3은 C6-C20아릴기, C2-C20헤테로아릴기, C8-C20축합아릴기이다;
    E와 G는 각각 독립적으로 질소, CH 또는 C(Rb)이며; 그중，Rb의 정의는 “”가 단일결합일 경우，상기 D과 D1중의 Rb의 정의와 동일하다;
    K와 K1은 각각 독립적으로 C6-C20아릴기, C2-C20헤테로아릴기, C8-C20축합아릴기, 또는 C4-C20축합헤테로아릴기이며; 그중에 2 내지 4개의 축합고리를 함유한 헤테로아릴기 또는 비아릴기 축합고리기를 포함한다;
    L와 L1은 각각 독립적으로 산소, 유황,
    Figure pct00287
    또는
    Figure pct00288
    또는 L 및/또는 L1각자가 존재하지 않으며; 그중，Ra의 정의는 “
    Figure pct00289
    ”가 단일결합일 경우 상기 D와 D1중의 Ra의 정의와 동일하다;
    Q와 Q1은 각각 독립적으로 C1-C20알킬기, C1-C20알콕시기, C3-C20사이클로알킬기, C1-C20알킬아미노기, C3-C20사이클로알킬아미노기, C6-C20아릴기, C3-C20축합아릴기, C3-C20헤테로아릴기 또는 L 및/또는 L1 각자가 존재하지 않을 경우，L와 L1과 각각 연결된 Q와 Q1은 각자 존재하지 않는다;
    W와 W1은 각각 독립적으로 카르보닐기, 티오카르보닐기, C1-C20알킬기, C6-C20아릴기 또는 C2-C20헤테로아릴기이다;
    W2와 W3은 각각 독립적으로 카르보닐기, 티오카르보닐기, 술포닐기, C1-C20알킬기, C2-C20헤테로사이클릴기, C6-C20아릴기, C2-C20헤테로아릴기이다;
    Y와 Y1은 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C6-C20아릴기, C1-C20알킬카르보닐기, C6-C20아릴카르보닐기, C1-C20알콕시카르보닐기, C3-C20사이클로알콕시카르보닐기, C1-C20알킬아미노카르보닐기, C6-C20아릴옥시카르보닐기, C3-C20헤테로아릴옥시카르보닐기, C6-C20아릴아미노카르보닐기, C1-C20알킬술포닐기, C3-C20사이클로알킬술포닐기, C6-C20아릴술포닐기, C1-C20알콕시술포닐기, C3-C20사이클로알콕시술포닐기, 또는 C6-C20아릴옥시술포닐기이다;
    Z와 Z1은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 아미노기, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C1-C20알콕시기, C3-C20사이클로알콕시기, C1-C20알킬아미노기, C3-C20사이클로알킬아미노기, C2-C20헤테로사이클릴기, C2-C20헤테로사이클릴아미노기, C6-C20아릴기, C6-C20아릴옥시기, C6-C20아릴아미노기, C3-C20헤테로아릴옥시기, C3-C20헤테로아릴아미노기, C1-C20알킬술폰아미드기, C3-C20사이클로알킬술폰아미드기, C6-C20아릴술폰아미드기, C1-C20알콕시술폰아미드기, C3-C20사이클로알콕시술폰아미드기, C6-C20아릴옥시술폰아미드기, C1-C20알킬아미노술폰아미드기, C3-C20사이클로알킬아미노술폰아미드기, C6-C20아릴아미노기술폰아미드기이다;
    R1, R2, R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C2-C20헤테로사이클릴기, C6-C20아릴기, C2-C20헤테로아릴기, C1-C20알콕시카르보닐기, C6-C20아릴옥시카르보닐기, C2-C20헤테로사이클릴옥시카르보닐기, C1-C20알킬아미노카르보닐기, C1-C20알킬아미노술포닐기, C2-C20헤테로사이클릴아미노술포닐기, 또는 C6-C20아릴아미노술포닐기이다;
    R5, R6, R7과 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트릴기, 아미노기, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C2-C20헤테로사이클릴기, C1-C20알콕시기, C1-C20알킬아미노기, C2-C20헤테로사이클릴아미노기, C6-C20아릴기, C6-C20아릴아미노기, C1-C20알콕시카르보닐아미노기, C1-C20알킬아미노카르보닐아미노기, C1-C20알킬술폰아미드기, C2-C20헤테로사이클릴술폰아미드기, C6-C20아릴술폰아미드기, C1-C20알킬아미노술폰아미드기, 또는，R5와 R6사이에 서로 연결되어 환상구조를 이루며，R7과 R8사이에 서로 연결되어 환상구조를 이룬다;
    R9, R10, R11과 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트릴기, 아미노기, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C1-C20알콕시기, C1-C20알킬아미노기, C2-C20헤테로사이클릴아미노기, C6-C20아릴기, C6-C20아릴아미노기, 또는 C1-C20알콕시카르보닐아미노기이며; 그중，R9와 R10사이에 서로 연결되어 환상 또는 나선형환상구조를 이룰수 있으며，R11과 R12사이에 서로 연결되어 환상 또는 나선형환상구조를 이룰수 있다.)
  2. 청구항 1에 있어서,
    화학식Ia 또는 Ib에서，n = 1, 2 또는 3;m = 1, 2 또는 3; “
    Figure pct00290
    ”는 단일결합 또는 이중결합이며;
    “
    Figure pct00291
    ”가 단일결합일 경우，D와 D1은 각각 독립적으로 산소, 유황,
    Figure pct00292
    , 또는
    Figure pct00293
    이며; 그중，Ra는 수소, C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기, C6-C15아릴기, C2-C15헤테로아릴기, C1-C15알콕시카르보닐기, C6-C15아릴옥시카르보닐기, C2-C15헤테로사이클릴옥시카르보닐기, C1-C15알킬아미노카르보닐기, C1-C15사이클로알콕시카르보닐기, C1-C15알킬술포닐기, C3-C15사이클로알킬술포닐기, C1-C15알킬아미노술포닐기, C2-C15헤테로사이클릴아미노술포닐기, 또는 C6-C15아릴아미노술포닐기이며; Rb와 Rc는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트릴기, C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기, C2-C15헤테로사이클릴기, C6-C15아릴기, C1-C15알콕시기, C1-C15알킬티오기, C1-C15알콕시카르보닐기, C6-C15아릴옥시기, C6-C15헤테로아릴옥시기, C6-C15축합아릴옥시기, C6-C15축합사이클릴옥시기, C6-C15아릴옥시카르보닐기, C2-C15헤테로사이클릴옥시카르보닐기, C2-C15헤테로아릴기, C1-C15알킬아미노기, C2-C15헤테로사이클릴아미노기, C6-C15아릴아미노기, C1-C15알킬아미노카르보닐기, C1-C15알킬카르보닐아미노기, C1-C15알킬술폰아미드기, C2-C15헤테로사이클릴술폰아미드기, C6-C15아릴술폰아미드기, C1-C15알킬아미노술폰아미드기; 또는，Rb와 Rc사이에 연결되어 C2-C15사이클로아릴기, C2-C15사이클로알케닐기 또는 C2-C15사이클로에테르기를 형성한다;
    “
    Figure pct00294
    ”가 이중결합일 경우，D와 D1은 각각 독립적으로 질소, CH 또는 C(Rb)이며; 그중，Rb의 정의는 상기 D와 D1중의 Rb의 정의와 동일하다;
    Ar, Ar1, Ar2와 Ar3은 각각 독립적으로 C6-C15아릴기, C2-C15헤테로아릴기, C8-C15축합아릴기, C6-C15축합헤테로아릴기, 혹은，Ar와 Ar1사이 또는 Ar1과 Ar2사이에서 양자사이의 점선이 표시한바와 같이 연결되어 C10-C15축합사이클로알킬아릴기, 또는 C8-C15축합아릴기를 형성하며; 만약 Ar1 또는 Ar2가 존재하지 않으면，Ar1 또는 Ar2 양측에 연결된 기와 직접 연결된다;
    E와 G는 각각 독립적으로 질소, CH 또는 C(Rb)이며; 그중，Rb의 정의는 상기 D와 D1중의 Rb의 정의와 동일하다;
    K와 K1은 각각 독립적으로 C6-C15아릴기, C2-C15헤테로아릴기, C8-C15축합아릴기, 또는 C4-C15축합헤테로아릴기이며; 그중 2 내지 4개의 축합고리를 함유한 헤테로아릴기 또는 비아릴기 축합고리기를 포함한다;
    L과 L1은 각각 독립적으로 산소, 유황,
    Figure pct00295
    ,
    Figure pct00296
    ,
    Figure pct00297
    ,
    Figure pct00298
    ,
    Figure pct00299
    ,
    Figure pct00300
    혹은 L 및/또는 L1은 각자 존재하지 않으며; 그중，Ra의 정의는 상기 D와 D1중의 Ra의 정의와 동일하다;
    Q와 Q1은 각각 독립적으로 C1-C15알킬기, C1-C15알콕시기, C3-C15사이클로알킬기, C1-C15알킬아미노기, C3-C15사이클로알킬아미노기, C6-C15아릴기, C3-C15축합아릴기, C3-C15헤테로아릴기, 혹은 L및/또는 L1각자가 존해하지 않을 경우，L와 L1과 각각 연결된 Q와 Q1도 각자 존재하지 않는다;
    W와 W1은 각각 독립적으로 카르보닐기, 티오카르보닐기, C1-C15알킬기, C6-C15아릴기, 또는 C2-C15헤테로아릴기이다;
    W2와 W3은 각각 독립적으로 카르보닐기, 티오카르보닐기, 술포닐기, C1-C15알킬기, C2-C15헤테로사이클릴기, C6-C15아릴기, C2-C15헤테로아릴기이다;
    Y와 Y1은 각각 독립적으로 수소, C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기, C6-C15아릴기, C1-C15알킬카르보닐기, C6-C15아릴카르보닐기, C1-C15알콕시카르보닐기, C3-C15사이클로알콕시카르보닐기, C1-C15알킬아미노카르보닐기, C6-C15아릴옥시카르보닐기, C3-C15헤테로아릴옥시카르보닐기, C6-C15아릴아미노기카르보닐기, C1-C15알킬술포닐기, C3-C15사이클로알킬술포닐기, C6-C15아릴술포닐기, C1-C15알콕시술포닐기, C3-C15사이클로알콕시술포닐기, 또는 C6-C15아릴옥시술포닐기이다;
    Z와 Z1은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 아미노기, C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기, C1-C15알콕시기, C3-C15사이클로알콕시기, C1-C15알킬아미노기, C3-C15사이클로알킬아미노기, C2-C15헤테로사이클릴기, C2-C15헤테로사이클릴아미노기, C6-C15아릴기, C6-C15아릴옥시기, C6-C15아릴아미노기, C3-C15헤테로아릴옥시기, C3-C15헤테로아릴아미노기, C1-C15알킬술폰아미드기, C3-C15사이클로알킬술폰아미드기, C6-C15아릴술폰아미드기, C1-C15알콕시술폰아미드기, C3-C15사이클로알콕시술폰아미드기, C6-C15아릴옥시술폰아미드기, C1-C15알킬아미노술폰아미드기, C3-C15사이클로알킬아미노술폰아미드기, C6-C15아릴아미노기술폰아미드기이다;
    R1, R2, R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기, C2-C15헤테로사이클릴기, C6-C15아릴기, C2-C15헤테로아릴기, C1-C15알콕시카르보닐기, C6-C15아릴옥시카르보닐기, C2-C15헤테로사이클릴옥시카르보닐기, C1-C15알킬아미노카르보닐기, C1-C15알킬아미노술포닐기, C2-C15헤테로사이클릴아미노술포닐기, 또는 C6-C15아릴아미노술포닐기이다;
    R5, R6, R7과 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트릴기, 아미노기, C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기, C2-C15헤테로사이클릴기, C1-C15알콕시기, C1-C15알킬아미노기, C2-C15헤테로사이클릴아미노기, C6-C15아릴기, C6-C15아릴아미노기, C1-C15알콕시카르보닐기아미노기, C1-C15알킬아미노카르보닐아미노기, C1-C15알킬술폰아미드기, C2-C15헤테로사이클릴술폰아미드기, C6-C15아릴술폰아미드기, 또는 C1-C15알킬아미노술폰아미드기, 혹은，상기 R5와 R6사이에 서로 연결되어 환상구조를 이루며，상기 R7과 R8사이에 서로 연결되어 환상구조를 이룬다;
    R9, R10, R11과 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트릴기, 아미노기, C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기, C1-C15알콕시기, C1-C15알킬아미노기, C2-C15헤테로사이클릴아미노기, C6-C15아릴기, C6-C15아릴아미노기, 또는 C1-C15알콕시카르보닐아미노기이며; 그중，R9와 R10사이에 서로 연결되어 환상 또는 나선형환상구조를 이룰수 있으며，R11과 R12사이에 서로 연결되어 환상 또는 나선형환상구조를 이룰수 있는 것,
    을 특징으로 하는 화학식Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성체, 호변이성체, 에스테르화 또는 아미드화 약물 전구체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그중에 함유된 수소, 산소, 질소, 또는 유황원자가 그에 상응한 동위원소 원자에 의해 치환된 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    화학식Ia 또는 Ib에서，n = 1, 2 또는 3;m = 1, 2 또는 3;“
    Figure pct00301
    ”은 단일결합 또는 이중결합이며;
    “
    Figure pct00302
    ”가 단일결합일 경우，D와 D1은 각각 독립적으로 산소, 유황,
    Figure pct00303
    , 또는
    Figure pct00304
    이며; 그중，Ra는 수소, C1-C8알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C6-C12아릴기, C2-C12헤테로아릴기, C1-C8알콕시카르보닐기, C6-C12아릴옥시카르보닐기, C2-C8헤테로사이클릴옥시카르보닐기, C1-C8알킬아미노카르보닐기, C1-C8사이클로알콕시카르보닐기, C1-C8알킬술포닐기, C3-C8사이클로알킬술포닐기, C1-C8알킬아미노술포닐기, C2-C8헤테로사이클릴아미노술포닐기, 또는 C6-C12아릴아미노술포닐기이며; Rb와 Rc는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트릴기, C1-C8알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C2-C8헤테로사이클릴기, C6-C12아릴기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬티오기, C1-C8알콕시카르보닐기, C6-C12아릴옥시기, C6-C12헤테로아릴옥시기, C6-C12축합아릴옥시기, C6-C12축합사이클릴옥시기, C6-C12아릴옥시카르보닐기, C2-C8헤테로사이클릴옥시카르보닐기, C2-C12헤테로아릴기, C1-C8알킬아미노기, C2-C8헤테로사이클릴아미노기, C6-C12아릴아미노기, C1-C8알킬아미노카르보닐기, C1-C8알킬카르보닐아미노기, C1-C8알킬술폰아미드기, C2-C8헤테로사이클릴술폰아미드기, C6-C12아릴술폰아미드기, C1-C8알킬아미노술폰아미드기; 또는 Rb와 Rc사이에 연결되어 C2-C8사이클로알킬기, C2-C8사이클로알케닐기 또는 C2-C8사이클로에테르기를 형성한다;
    “
    Figure pct00305
    ”가 이중결합일 경우，D와 D1은 각각 독립적으로 질소, CH 또는 C(Rb)이며; 그중，Rb의 정의는 상기 D와 D1중의 Rb의 정의와 동일하다;
    Ar, Ar1, Ar2와 Ar3은 각각 독립적으로 C6-C12아릴기, C2-C12헤테로아릴기, C8-C15축합아릴기, C6-C12축합헤테로아릴기, 혹은，Ar와 Ar1사이 또는 Ar1과 Ar2사이의 점선이 표시한바와 같이 연결되어 C10-C15축합사이클로알킬아릴기, 또는 C8-C15축합아릴기를 형성하며; 만일 Ar1 또는 Ar2가 존재하지 않으면，Ar1 또는 Ar2 양측에 연결된 기와 직접 연결된다;
    E와 G는 각각 독립적으로 질소, CH 또는 C(Rb)이며; 그중，Rb의 정의는 상기 D와 D1중의 Rb의 정의와 동일하다;
    K와 K1은 각각 독립적으로 C6-C12아릴기, C2-C12헤테로아릴기, C8-C12축합아릴기, 또는 C4-C12축합헤테로아릴기이며 ; 그중에 2 내지 4개의 축합고리를 함유한 헤테로아릴기 또는 비아릴기 축합고리기를 포함한다;
    L와 L1은 각각 독립적으로 산소, 유황,
    Figure pct00306
    ,
    Figure pct00307
    ,
    Figure pct00308
    ,
    Figure pct00309
    ,
    Figure pct00310
    ,
    Figure pct00311
    또는 L 및/또는 L1은 각자 존재하지 않으며; 그중，Ra의 정의는 상기 D와 D1중의 Ra의 정의와 동일하다;
    Q와 Q1은 각각 독립적으로 C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, C3-C12사이클로알킬기, C1-C8알킬아미노기, C3-C8사이클로알킬아미노기, C6-C12아릴기, C3-C15축합아릴기, C3-C12헤테로아릴기, 혹은 L 및/ 또는 L1각자가 존재하지 않을 경우，L와 L1과 각각 연결된 Q와 Q1 각자도 존재하지 않는다;
    W와 W1는 각각 독립적으로 카르보닐기, 티오카르보닐기, C1-C8알킬기, C6-C12아릴기, 또는 C2-C12헤테로아릴기이다;
    W2와 W3은 각각 독립적으로 카르보닐기, 티오카르보닐기, 술포닐기, C1-C8알킬기, C2-C8헤테로사이클릴기, C6-C12아릴기, C2-C12헤테로아릴기이다;
    Y와 Y1은 각각 독립적으로 수소, C1-C8알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C6-C12아릴기, C1-C8알킬카르보닐기, C6-C12아릴카르보닐기, C1-C8알콕시카르보닐기, C3-C8사이클로알콕시카르보닐기, C1-C8알킬아미노카르보닐기, C6-C12아릴옥시카르보닐기, C3-C12헤테로아릴옥시카르보닐기, C6-C12아릴아미노카르보닐기, C1-C8알킬술포닐기, C3-C8사이클로알킬술포닐기, C6-C12아릴술포닐기, C1-C8알콕시술포닐기, C3-C8사이클로알콕시술포닐기, 또는 C6-C12아릴옥시술포닐기이다;
    Z와 Z1은 각각 독립적으로 수소, 히드록실기, 아미노기, C1-C8알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, C3-C8사이클로알콕시기, C1-C8알킬아미노기, C3-C8사이클로알킬아미노기, C2-C8헤테로사이클릴기, C2-C8헤테로사이클릴아미노기, C6-C12아릴기, C6-C12아릴옥시기, C6-C12아릴아미노기, C3-C12헤테로아릴옥시기, C3-C12헤테로아릴아미노기, C1-C8알킬술폰아미드기, C3-C8사이클로알킬술폰아미드기, C6-C12아릴술폰아미드기, C1-C8알콕시술폰아미드기, C3-C8사이클로알콕시술폰아미드기, C6-C12아릴옥시술폰아미드기, C1-C8알킬아미노술폰아미드기, C3-C8사이클로알킬아미노술폰아미드기, C6-C12아릴아미노술폰아미드기이다;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C8알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C2-C8헤테로사이클릴기, C6-C12아릴기, C2-C12헤테로아릴기, C1-C8알콕시카르보닐기, C6-C12아릴옥시카르보닐기, C2-C8헤테로사이클릴옥시카르보닐기, C1-C8알킬아미노카르보닐기, C1-C8알킬아미노술포닐기, C2-C8헤테로사이클릴아미노술포닐기, 또는 C6-C12아릴아미노술포닐기이다;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트릴기, 아미노기, C1-C8알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C2-C8헤테로사이클릴기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬아미노기, C2-C8헤테로사이클릴아미노기, C6-C12아릴기, C6-C12아릴아미노기, C1-C8알콕시카르보닐아미노기, C1-C8알킬아미노카르보닐아미노기, C1-C8알킬술폰아미드기, C2-C8헤테로사이클릴술폰아미드기, C6-C12아릴술폰아미드기, 또는 C1-C8알킬아미노술폰아미드기, 혹은，R5와 R6사이에 서로 연결되어 환상구조를 이루며，R7과 R8사이에 서로 연결되어 환상구조를 이룬다;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트릴기, 아미노기, C1-C8알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬아미노기, C2-C8헤테로사이클릴아미노기, C6-C12아릴기, C6-C12아릴아미노기, 또는 C1-C8알콕시카르보닐아미노기이며; 그중，R9와 R10사이에 서로 연결되어 환상 또는 나선형환상을 이룰수 있으며，R11과 R12사이에 서로 연결되어 환상 또는 나선형환상을 이룰수 있는 것,
    을 특징으로 하는 화학식Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성체, 호변이성체, 에스테르화 또는 아미드화 약물 전구체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그중에 함유된 수소, 산소, 질소, 또는 유황원자가 그에 상응한 동위원소 원자에 의해 치환된 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    화학식Ia 또는 Ib에서，n = 1 또는 2;m = 1 또는 2;"
    Figure pct00312
    "은 단일결합 또는 이중결합이며;
    "
    Figure pct00313
    "가 단일결합일 경우，D와 D1은 각각 독립적으로 산소,
    Figure pct00314
    ,
    Figure pct00315
    ,
    Figure pct00316
    또는
    Figure pct00317
    이며; 그중，Ra는 수소, C1-C5알콕시카르보닐기, C1-C5알킬술포닐기, C3-C5사이클로알킬술포닐기; Rb는 수소, Rc는 수소, 히드록실기, C1-C6알콕시기, C6-C12아릴옥시기, C6-C12헤테로아릴옥시기, C6-C12축합아릴옥시기, C6-C12축합사이클릴옥시기， 또는 Rb와 Rc사이에 연결되어 C2-C5사이클로알킬기, 또는 C2-C5사이클로에테르기를 형성한다;
    "
    Figure pct00318
    "가 이중결합일 경우，D와 D1는 각각 독립적으로 CH이며;
    Ar은 C6-C8아릴기, C10-C15축합아릴기이며;
    Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 C6-C8아릴기, C2-C8헤테로아릴기, C8-C10축합아릴기, C6-C10축합헤테로아릴기, 혹은，Ar과 Ar1사이 또는 Ar1과 Ar2사이에 양자사이의 점선에 표시한바와 같이 연결되어 C8-C12축합아릴기를 형성하며; 만일 Ar1 또는 Ar2가 존재하지 않으면，Ar1 또는 Ar2는 양측에 연결된 기와 직접 연결된다;
    E는 질소이며;G는 CH이며;
    K와 K1은 각각 독립적으로 C6-C8아릴기, C2-C10헤테로아릴기, C8-C12축합아릴기, 또는 C4-C12축합헤테로아릴기이며; 2 내지 4개의 축합고리를 함유한 헤테로아릴기 또는 비아릴기 축합고리기를 포함한다;
    Figure pct00319
    Figure pct00320

    Figure pct00321

    L와 L1은 각각 독립적으로 산소,
    Figure pct00322
    ,
    Figure pct00323
    , 또는 L및/또는 L1은 각자 존재하지 않는다;
    Q와 Q1은 각각 독립적으로 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C3-C6사이클로알킬기, C3-C6사이클로알킬아미노기, C6-C12아릴기, C3-C12축합아릴기, 또는 L 및/또는 L1이 각자 존재하지 않을 경우，L와 L1과 각각 연결된 Q와 Q1도 각자 존재하지 않는다;
    W와 W1은 각각 독립적으로 카르보닐기이며;
    W2와 W3은 각각 독립적으로 카르보닐기, 티오카르보닐기, 술포닐기, C1-C8알킬기, C2-C8헤테로사이클릴기, C6-C12아릴기, C2-C12헤테로아릴기이다;
    Y와 Y1은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬카르보닐기, C6-C10아릴카르보닐기, C1-C6알콕시카르보닐기, C3-C6사이클로알콕시카르보닐기, C1-C6알킬아미노카르보닐기, C1-C6알킬술포닐기, C3-C6사이클로알킬술포닐기, 또는 C6-C10아릴술포닐기이다;
    Z와 Z1은 각각 독립적으로 C1-C5알콕시기, C3-C5사이클로알콕시기, 또는 C1-C5알킬아미노기이다;
    R1과 R2는 각각 독립적으로 수소; R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬기, C3-C6사이클로알킬기, 또는 C6-C8아릴기이다;
    R5와 R7은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C6알킬기이며; R6과 R8은 각각 독립적으로 C1-C6알킬기, C3-C6사이클로알킬기, C6-C8아릴기이며; 혹은，R5와 R6사이에 서로 연결되어 C3-C6환상구조를 이루며，R7과 R8사이에 서로 연결되어 C1-C6환상구조를 이룬다;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소，혹은 R9와 R10사이에 서로 연결되어 C1-C5환상구조를 이루며，R11과 R12사이에 서로 연결되어 C1-C5환상구조를 이루며; R13은 수소, 할로겐, C1-C6알킬기 또는 C1-C6알콕시기인 것,
    을 특징으로 하는 화학식Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성체, 호변이성체, 에스테르화 또는 아미드화 약물 전구체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그중에 함유된 수소, 산소, 질소, 또는 유황원자가 그에 상응한 동위원소 원자에 의해 치환된 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 n은 1 또는 2이며; 상기 m은 1이다;
    상기 D 또는 D1은 산소,
    Figure pct00324
    ,
    Figure pct00325
    또는
    Figure pct00326
    이다;
    상기 L 또는 L1은
    Figure pct00327
    ,
    Figure pct00328
    ,
    Figure pct00329
    혹은 존재하지 않는다;
    상기 Q 또는 Q1은 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C3-C6사이클로알킬기 혹은 치환 또는 미치환의 C3-C12축합헤테로사이클릴기이며; 상기"치환 또는 미치환의 C3-C12축합아릴기"에 있어서，상기 치환은 할로겐, C1-C3알콕시기 및 C4헤테로아릴기중의 하나 또는 여러개에 의해 치환된다;
    상기 W, W1, W2 또는 W3은
    Figure pct00330
    이며;
    상기 E은 질소이며;G는 CH이며;
    상기 R3 또는 R4는 수소이며;
    상기 Ar, Ar1 또는 Ar2는 치환 또는 미치환의 C6-C12아릴기, 치환 또는 미치환의 C6-C15축합아릴기, 혹은，Ar와 Ar1사이 또는 Ar1과 Ar2사이에 양자사이의 점선이 표시한바와 같이 연결되어 치환 또는 미치환의 C6-C15축합아릴기를 얻으며; 만약 Ar1또는 Ar2가 존재하지 않으면，Ar1 또는 Ar2 양쪽에 연결된 기는 직접 화학결합에 의해 연결된다; 상기 치환 또는 미치환의 C6-C12 아릴기, 혹은 치환 또는 미치환의 C6-C15축합아릴기에 있어서, 상기 치환은 F, Cl 및 Br 중의 하나 또는 여러개에 의해 치환되며; Ar3은 치환 또는 미치환의 C6-C12아릴기, 치환 또는 미치환의 C6-C15축합아릴기, 치환 또는 미치환의 C6-C15축합헤테로아릴기이며; 상기 K는 바람직하게,
    Figure pct00331
    를 선택하며;
    상기 K1은 바람직하게,
    Figure pct00332
    또는
    Figure pct00333
    를 선택하며;
    상기 R5 또는 R6은 수소, C1-C5알킬기, C6-C10아릴기 또는 R5와 R6이 C3-C6사이클로알킬기 혹은 C3-C6헤테로사이클릴기를 형성한다;
    상기 R7 또는 R8은 수소, C1-C5알킬기, C6-C10아릴기 혹은 R7과 R8이 C3-C6사이클로알킬기 또는 C3-C6헤테로사이클릴기를 형성하는 것,
    을 특징으로 하는 화학식Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성체, 호변이성체, 동위원소이성체, 에스테르화 또는 아미드화 약물 전구체, 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 Q 또는 Q1중의 상기 치환이 할로겐에 의한 치환일 경우，상기 "할로겐"은 불소, 염소 또는 브롬이다;
    상기 Q 또는 Q1중의 상기 치환이 C1-C3알콕시기에 의한 치환일 경우，상기 "C1-C3알콕시기"는 메톡시기이다;
    상기 Q 또는 Q1중의 상기 치환이 C4헤테로아릴기에 의한 치환일 경우，상기 "C4헤테로아릴기"는 티오페닐기이다;
    상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3이 치환 또는 미치환의 C6-C12아릴기일 경우，상기 치환 또는 미치환의 C6-C12아릴기는 치환 또는 미치환의 페닐기, 또는 치환 또는 미치환의 디페닐기이다;
    상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3이 치환 또는 미치환의 C6-C15축합아릴기일 경우，상기 치환 또는 미치환의 C6-C15축합아릴기는 치환 또는 미치환의 나프틸기, 치환 또는 미치환의 안트릴기, 치환 또는 미치환의 펜안트릴기, 치환 또는 미치환의 플루오렌일기, 혹은 헤테로원자가 산소, 유황 또는 질소이며，헤테로원자수가 1 내지 3개인 치환 또는 미치환의 C6-C12축합아릴기이다;
    상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3가 치환 또는 미치환의 C6-C15축합헤테로아릴기일 경우，상기 치환 또는 미치환의 C6-C15축합헤테로아릴기는 치환 또는 미치환의 벤즈이미다졸릴기이며, 바람직하게
    Figure pct00334
    이며, 또는 벤조옥사졸릴기(Benzo-oxazolyl)이며, 바람직하게
    Figure pct00335
    이다;
    상기 Ar 및 Ar1사이 혹은 Ar1과 Ar2사이에 양자사이의 점선에 표시한바와 같이 연결되여 치환 또는 미치환의 C6-C15축합아릴기를 얻을 경우，상기 치환 또는 미치환의 C6-C15축합아릴기는 헤테로원자가 산소, 유황 또는 질소이며，헤테로원자수가 1 내지 3개인 치환 또는 미치환의 C6-C12축합아릴기인 것,
    을 특징으로 하는 화학식Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성체, 호변이성체, 동위원소이성체, 에스테르화 또는 아미드화 약물 전구체, 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 Q 또는 Q1이 C1-C6알킬기일 경우，상기 C1-C6알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 tert-부틸기이다;
    상기 Q 또는 Q1이 C1-C6알콕시기일 경우，상기 C1-C6알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 tert-부톡시이다;
    상기 Q 또는 Q1이 C3-C6사이클로알킬기일 경우，상기 C3-C6사이클로알킬기는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기이다;
    상기Q 또는 Q1이 치환 또는 미치환의 C3-C12축합헤테로사이클릴기일 경우，상기 "치환 또는 미치환의 C3-C12축합헤테로사이클릴기"는 헤테로원자가 산소, 유황 또는 질소이며，헤테로원자수가 1 내지 3개인 치환 또는 미치환의 C3-C12축합아릴기이다;
    상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3이 치환 또는 미치환의 디페닐기일 경우，상기 치환 또는 미치환의 디페닐기는
    Figure pct00336
    이다;
    상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3이 미치환의 나프틸기일 경우，상기 미치환의 나프틸기는
    Figure pct00337
    이다;
    상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3이 미치환의 플루오렌일기일 경우，상기 미치환의 플루오렌일기는
    Figure pct00338
    이다;
    상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3이 치환된 플루오렌일기일 경우，상기 치환된 플루오렌일기는 F, Cl 및 Br중의 한개 또는 여러개에 의해 치환된 플루오렌일기이다;
    상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3중의 헤테로원자가 산소, 유황 또는 질소이며，헤테로원자수가 1 내지 3개인 치환 또는 미치환의 C6-C12축합헤테로아릴기일 경우，상기 "상기 헤테로원자는 산소, 유황 또는 질소이며，헤테로원자수가 1 내지 3개인 미치환의 C6-C12축합아릴기"는
    Figure pct00339
    , 푸로푸라닐기, 티에노티오페닐기 또는 벤즈이미다졸릴기（
    Figure pct00340
    ）이다;
    상기 Ar와 Ar1사이 또는 Ar1과 Ar2사이에 양자사이의 점선이 표시한바와 같이 연결되어 헤테로원자가 산소, 유황 또는 질소이며， 헤테로원자수가 1 내지 3개인 치환 또는 미치환의 C6-C12축합아릴기를 얻을 경우，상기 "헤테로원자가 산소, 유황 또는 질소이며，헤테로원자수가 1 내지 3개인 치환 또는 미치환의C6-C12축합아릴기"는
    Figure pct00341
    ,
    Figure pct00342
    , 푸로푸라닐기, 티에노티오페닐기 또는 벤즈이미다졸릴기인 것,
    을 특징으로 하는 화학식Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성체, 호변이성체, 동위원소이성체, 에스테르화 또는 아미드화 약물 전구체, 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 청구항 7에 있어서.
    상기 Q 또는 Q1이 하나 또는 여러개의 F에 의해 치환된 플루오렌일기일 경우，상기 하나 또는 여러개의 F에 의해 치환된 플루오렌일기는
    Figure pct00343
    이다;
    상기 Q 또는 Q1이 헤테로원자가 산소, 유황 또는 질소이며，헤테로원자수가 1 내지 3개의 치환 또는 미치환의 C3-C12축합아릴기일 경우，상기 "헤테로원자가 산소, 유황 또는 질소이며，헤테로원자수가 1 내지 3개의 치환 또는 미치환의C3-C12축합아릴기"는 퀴녹살리닐기, 이소인돌리닐기,
    Figure pct00344
    또는
    Figure pct00345
    이다;
    상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3이 푸로푸라닐기일 경우， 상기 푸로푸라닐기는
    Figure pct00346
    이다;
    상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3이 티에노티오페닐기일 경우，상기 티에노티오페닐기는
    Figure pct00347
    또는
    Figure pct00348
    이다;
    상기 Ar, Ar1, Ar2 또는 Ar3이 벤즈이미다졸릴기일 경우，상기 벤즈이미다졸릴기는
    Figure pct00349
    이다;
    상기 Ar와 Ar1사이 혹은 Ar1과 Ar2사이에 양자사이의 점선이 표시한바와 같이 연결되어 푸로푸라닐기를 형성할 경우, 상기 푸로푸라닐기는
    Figure pct00350
    이다;
    상기 Ar와 Ar1사이 또는 Ar1과 Ar2사이에 양자사이의 점선이 표시한바와 같이 연결되어 티에노티오페닐기를 형성할 경우, 상기 티에노티오페닐기는
    Figure pct00351
    또는
    Figure pct00352
    이다;
    상기 Ar과 Ar1사이 또는 Ar1과 Ar2사이에 양자사이의 점선이 표시한바와 같이 연결되어 벤즈이미다졸릴기를 형성할 경우，상기 벤즈이미다졸릴기는
    Figure pct00353
    인 것,
    을 특징으로 화학식Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성체, 호변이성체, 동위원소이성체, 에스테르화 또는 아미드화 약물 전구체, 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 Q 또는 Q1이 퀴녹살리닐기일 경우，상기 "퀴녹살리닐기"는
    Figure pct00354
    이다;
    상기 Q 또는 Q1이 이소인돌리닐기일 경우，상기"이소인돌리닐기"는
    Figure pct00355
    이다;
    상기 Q 또는 Q1이 치환된 이소인돌리닐기일 경우，상기 "치환된 이소인돌리닐기"는
    Figure pct00356
    ,
    Figure pct00357
    ,
    Figure pct00358
    ,
    Figure pct00359
    ,
    Figure pct00360
    ,
    Figure pct00361
    또는
    Figure pct00362
    인 것,
    을 특징으로 하는 화학식Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성체, 호변이성체, 동위원소이성체, 에스테르화 또는 아미드화 약물 전구체, 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 청구항 5에 있어서,
    상기 R5 또는 R6이 C1-C5알킬기일 경우，상기 C1-C5알킬기는 C1-C3알킬기이며;
    상기 R5 또는 R6이 C6-C10아릴기일 경우，상기 C6-C10아릴기는 치환 또는 미치환의 페닐기이며;
    상기 R5와 R6이 C3-C6사이클로알킬기를 형성할 경우，상기 C3-C6사이클로알킬기는 사이클로프로필기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기이며;
    상기 R5와 R6이 C3-C6헤테로사이클릴기를 형성할 경우，상기 C3-C6헤테로사이클릴기는 알킬렌옥시드이며;
    상기 R7 또는 R8이 C1-C5알킬기일 경우，상기 C1-C5알킬기는 C1-C3알킬기이며;
    상기 R7 또는 R8이 C6-C10아릴기일 경우，상기 C6-C10아릴기는 치환 또는 미치환의 페닐기이며;
    상기 R7과 R8이 C3-C6사이클로알킬기를 형성할 경우，상기 C3-C6사이클로알킬기는 사이클로프로필기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기이며;
    상기 R7과 R8이 C3-C6헤테로사이클릴기를 형성할 경우，상기 C3-C6헤테로사이클릴기는 알킬렌옥시드인 것,
    을 특징으로 하는 화학식Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성체, 호변이성체, 동위원소이성체, 에스테르화 또는 아미드화 약물 전구체, 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학식Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성체, 호변이성체, 동위원소이성체, 에스테르화 또는 아미드화 약물 전구체, 약학적으로 허용가능한 염은 하기표에 표시된 임의의 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성체, 호변이성체, 동위원소이성체, 에스테르화 또는 아미드화 약물 전구체, 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식Ia로 표시되는 화합물의 구조는 하기와 같다：
    Figure pct00363

    Figure pct00364

    Figure pct00365

    Figure pct00366

    Figure pct00367

    Figure pct00368

    Figure pct00369

    Figure pct00370

    Figure pct00371

    Figure pct00372

    Figure pct00373

    Figure pct00374

    Figure pct00375

    Figure pct00376

    Figure pct00377

    Figure pct00378

    Figure pct00379

    Figure pct00380

    Figure pct00381

    Figure pct00382

    Figure pct00383

    Figure pct00384

    Figure pct00385

    Figure pct00386


    화학식Ib로 표시되는 화합물의 구조는 하기와 같다：
    Figure pct00387

    Figure pct00388

    Figure pct00389

    Figure pct00390

    Figure pct00391

    Figure pct00392

    Figure pct00393
  12. 청구항 1 내지 11의 임의의 항의 화학식Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성체, 호변이성체, 동위원소이성체, 에스테르화 또는 아미드화 약물 전구체, 약학적으로 허용가능한 염을 HCV를 억제하는 약물을 제조하는데 사용하는 용도.
  13. 청구항 1 내지 11의 임의의 항의 화학식Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 그 입체이성체, 호변이성체, 동위원소이성체, 에스테르화 또는 아미드화 약물 전구체, 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서,
    면역조절제, C형간염 바이러스 HCV-NS3/4A 억제제, C형간염 바이러스 HCV-NS5B억제제, C형간염 바이러스 억제제에 속하는 뉴클레오시드와 뉴클레오시드 유도체 및 비뉴클레오시드계, B형간염 바이러스 억제제, 인간면역결핍 바이러스(HIV)억제제, 암증약물 및 항염증약물 중의 하나 또는 여러가지를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서.
    상기 면역조절제는 인터페론 또는 인터페론 유도체이며;
    상기 B형간염 바이러스 억제제는 라미부딘(lamivudine), 텔비부딘(telbivudine),아데포버 디피복실(Adefovir Dipivoxil), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 엔테카비르(entecavir),테노포버디소프록시(Tenofovir Disoproxil) 및 클레부딘(clevudine)을 포함하며;
    상기 인간면역결핍 바이러스 억제제는 리토나비르(ritonavir) 및/또는 리바비린(ribavirin)이며;
    상기 C형간염 바이러스 프로테아제 억제제는 VX-950, ZN2007, ABT-450, RG-7227, TMC-435, MK-5172, MK-7009, ACH-1625, GS-9256, TG2349, BMS-650032, IDX320, 인산이미타스비르(yimitasvir Phosphate), 또는 세라프레비르칼륨(Seraprevir potassium)이며;
    상기 C형간염 바이러스 중합효소 억제제는 GS-5885, TMC647055, ABT-267, BMS-791325, PPI-383, 또는 ALS-002158인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서,
    상기 인터페론이 폴리에틸렌글리콜 인터페론인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 청구항 13 내지 16의 임의의 항의 약학 조성물을 C형간염 바이러스를 억제하는 약물을 제조하는데 사용하는 용도.
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