ES2829920T3 - Compuestos para inhibir el virus de la hepatitis C, composiciones farmacéuticas y usos de las mismas - Google Patents

Compuestos para inhibir el virus de la hepatitis C, composiciones farmacéuticas y usos de las mismas Download PDF

Info

Publication number
ES2829920T3
ES2829920T3 ES14893934T ES14893934T ES2829920T3 ES 2829920 T3 ES2829920 T3 ES 2829920T3 ES 14893934 T ES14893934 T ES 14893934T ES 14893934 T ES14893934 T ES 14893934T ES 2829920 T3 ES2829920 T3 ES 2829920T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
product
compounds
mmol
obtaining
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14893934T
Other languages
English (en)
Inventor
Zheng-Yun James Zhan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AB Pharma Ltd
Original Assignee
AB Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AB Pharma Ltd filed Critical AB Pharma Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2829920T3 publication Critical patent/ES2829920T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Compuesto químico representado mediante la fórmula Ia seleccionado del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** y estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o sus sustituciones isotópicas en las que el átomo de hidrógeno, oxígeno o nitrógeno ha sido sustituido por su isótopo correspondiente.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos para inhibir el virus de la hepatitis C, composiciones farmacéuticas y usos de las mismas
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos químicos inhibidores del VHC, a composiciones farmacéuticas y a aplicaciones de las mismas.
Antecedentes de la técnica
El virus de la hepatitis C (VHC) es el patógeno principal que causa la hepatitis no A no B. La infección por el VHC puede resultar en enfermedades hepáticas crónicas, tales como la cirrosis hepática y el carcinoma hepático. Debido a que se estima que 3-5% de la población mundial ha sido infectada por el VHC, se considera que la infección por el VHC es un problema sanitario humano urgente (Lavanchy et al, J. Viral Hepatitis 6, 35-47, 1999; Alter et al., J. Hepatology 31, 88-91, 1999; Alberti et al., J. Hepatology 31, 17-24, 1999).
El VHC es un virus de ARN de cadena sencilla de la familia Flaviviridae. Comprende una proteína de nucleocápside (C), proteínas de cubierta (E1 y E2) y algunas proteínas no estructurales (NS1, NS2, n S3, NS4a, NS5a y NS5b). Varios enzimas y dominios de proteína del virus pueden ser la diana de nuevos fármacos. NS5a del VHC es de entre las últimas y más prometedoras dianas. NS5A consiste estructuralmente en 3 fragmentos característicos independientes y las funciones de estos fragmentos todavía se están investigando. Actualmente las compañías farmacéuticas están llevando a cabo rápida y extensamente investigación sobre la aplicación de numerosos inhibidores de NS5A.
Se ha encontrado que un grupo de compuestos químicos puede inhibir eficazmente la replicación del ARN de VHC utilizando como diana NS5A. Los estudios de química biológica indican que los inhibidores moleculares de NS5A pueden unirse directamente al polipéptido NS5A. Lo anterior se ha demostrado mediante el mutante resistente a fármaco en el fragmento I de la cadena polipeptídica de NS5A.
El documento n°WO2010/062821 y D. Bhattacharya et al.: "Pharmacological disruption of hepatitis C NS5A protein intra- and intermolecular conformations", J. General Virology, vol. 95, n° Pt_2, 30 de agosto de 2013, páginas 363 a 372 da a conocer inhibidores del VHC estructuralmente similares a los compuestos la indicados posteriormente, que difieren en la presencia de dobles enlaces en posiciones específicas y en determinados grupos terminales.
La proteína NS5A es una proteína multifuncional en las formas de grupos expuestos fosforilados (p56) e hiperfosforilados (p58). La fosforilación de NS5A participa en múltiples aspectos de la regulación de la replicación de VHC. Aunque el mecanismo de inhibición exacto de dichos compuestos químicos todavía no está claro, se ha confirmado que pueden inhibir la hiperfosforilación de NS5A. Los inhibidores de NS5A rompen la hiperfosforilación sin afectar a la fosforilación fundamental en la región C-terminal de NS5A. La actividad de dichos inhibidores es dependiente de los fragmentos característicos II y III de NS5A y totalmente diferente de la de inhibidores que bloquean las quinasas hiperfosforiladas de NS5A: su actividad es consistente con la de los inhibidores de NS5A cuyo sitio de unión es la región N-terminal.
Además, los inhibidores de NS5A pueden estimular la acumulación de poliproteínas intermedias, lo que sugiere que la unión de dichos inhibidores a NS5a presenta prioridad frente al complejo poliproteína. Los experimentos demuestran que los inhibidores de NS5A cambian la localización subcelular, el modo de separación y el resultado de fraccionamiento bioquímico de las proteínas NS5A. Los inhibidores de NS5A pueden afectar a la expresión y regulación del VHC en muchos aspectos. Estos resultados pueden ayudar a explicar la especial eficacia de dichos inhibidores complejos de la replicación del VHC. Desde el año 2000, muchos institutos de investigación y compañías farmacéuticas europeos y americanos han estado desarrollando amplia e intensivamente una diversidad de inhibidores micromoleculares de NS5A del VHC, aunque hasta hoy ninguno de dichos inhibidores de NS5A ha sido autorizado para su comercialización. Todos los inhibidores de NS5A actualmente en estadio clínico adolecen de una diversidad de desventajas, tales como efectos secundarios de diferentes grados; por lo tanto, resulta necesario desarrollar adicionalmente nuevos inhibidores de NS5A de mejor efecto terapéuticos y menores efectos secundarios.
Descripción resumida de la invención
La presente invención, destinada a resolver los problemas técnicos actuales y superar el defecto de la falta de fármacos inhibidores de VHC eficaces, propone compuestos, composiciones farmacéuticas completamente diferentes de las actuales, y aplicaciones de los mismos. Capaces de inhibir eficazmente NS5A de VHC, los compuestos de la presente invención se utilizan para preparar fármacos farmacéuticos para la prevención y/o el tratamiento de la infección por VHC-NS5A y que muestran grandes perspectivas de comercialización.
Los presentes inventores han diseñado y sintetizado, mediante amplia I+D, un grupo de compuestos químicos que; siendo nuevos inhibidores de la proteína VHC-NS5A, pueden utilizarse para inhibir eficazmente NS5A de VHC y tratar las infecciones por el VHC. Ofrece más y mejores opciones en la optimización adicional y aplicación clínica de compuestos policíclicos de polipéptidos de cadena lineal para la inhibición eficaz del VHC mediante la introducción de una diversidad de estructuras basadas en polipéptidos de cadena lineal y la optimización estructural de los compuestos policíclicos de polipéptidos de cadena lineal para actividades biológicas potenciadas de los compuestos heterocíclicos de polipéptidos de cadena lineal en la inhibición de NS5A del VHC.
La presente invención se refiere a compuestos Ia-70, Ia-71, Ia-113 y Ia-115 que son representativos de fórmula Ia, sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o sus sustituciones isotópicas en las que el átomo de hidrógeno, oxígeno o nitrógeno se sustituye por su isótopo correspondiente,
Figure imgf000003_0001
La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier materia comprendida fuera del alcance según las reivindicaciones se proporciona con fines exclusivamente informativos. Cualesquiera referencias en la descripción a métodos de tratamiento se refieren a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para la utilización en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
En la presente invención, se diseñan y se sintetizan compuestos heterocíclicos para la inhibición del VHC, se estudia en mayor detalle su acción inhibidora del VHC, se ha explorado intensamente la relación entre nuevos compuestos heterocíclicos de diversas estructuras y su acción inhibidora de la actividad del VHC, y se están desarrollando y optimizando adicionalmente nuevos compuestos heterocíclicos y su método de preparación para el tratamiento eficaz de la infección por el VHC.
La leyenda de las abreviaturas de los reactivos químicos y solventes utilizados en la síntesis de los compuestos heterocíclicos de la presente invención se resume en las explicaciones de la sección de aparatos y materias primas de las realizaciones.
Debe entenderse en la técnica que el conocimiento de la estructura de los compuestos de la presente invención puede utilizarse junto con métodos bien conocidos, tales como los métodos químicamente sintéticos o métodos de extracción vegetal, y materias primas bien conocidas, para obtener los compuestos de la presente invención, y estos métodos han sido incluidos en la presente invención.
El punto de innovación clave de la presente invención en la preparación del compuesto 6 (ver la serie de fórmulas estructurales n° 3) mediante reacción de acoplamiento o amidación del intermediario 4 o 5, obtenido mediante desprotección (eliminación del grupo GP o G P l) del intermediario 3, que se sintetiza mediante reacción de amidación o acoplamiento del compuesto SM1 de la serie de fórmulas estructurales n° 1 y el compuesto SM2 de la serie de fórmulas estructurales n° 2, tal como se muestra posteriormente. Los métodos para su preparación se muestran en los esquemas de reacción 1 a 3 siguientes, en los que la “X” en los compuestos SM1 y SM3 en los esquemas de reacción 1 y 2 es bromo (Br); “Y” en los compuestos SM2 y SM4 es ácido bórico o un borato.
La presente invención da a conocer además la preparación de los compuestos indicados tal como se representa mediante la fórmula la, sus estereoisómeros, tautómeros, profármacos esterificados o amidados, sales farmacéuticamente aceptables, mediante cualquiera de los métodos siguientes (ver realizaciones de métodos sintéticos y condiciones de reacción específicos):
Método 1: el compuesto SM1 y el compuesto SM2 se obtuvieron mediante reacción de acoplamiento catalítico de Suzuki en solvente orgánico, obteniendo el compuesto 3 (lla).
Figure imgf000004_0001
6( la)
Método 2: el compuesto SM3 y el compuesto SM4 se obtuvieron mediante reacción de acoplamiento catalítico, obteniendo el compuesto 6 (la).
Figure imgf000005_0001
En los ejemplos a continuación, los compuestos que contienen grupo funcional heterocíclico SM3 (Sm-3a a Sm-3cw) de la serie de fórmulas estructurales n° 1 y los compuestos que contienen grupo funcional heterocíclico SM4 (Sm-4a a Sm-4w) de la serie de fórmulas estructurales n° 2 se produjeron mediante una reacción de acoplamiento catalítico (ver el esquema de reacción 3) mediante una composición de técnicas de preparación química para sintetizar una serie de nuevos compuestos 6 de fórmulas la y Ib (6a-6ep y 6fa-6gg, se refieren a la serie de fórmulas estructurales n° 3, tal como se muestra posteriormente en mayor detalle).
Método 3: se sintetizaron los compuestos 6fa-6gg (Ib) mediante la reacción de acoplamiento catalítico de los compuestos SM3 y los compuestos SM4.
Figure imgf000005_0002
En los ejemplos a continuación, los compuestos que contienen grupo funcional heterocíclico SM3 (Sm-3a a Sm-3cw) de la serie de fórmulas estructurales n° 1 y los compuestos que contienen grupo funcional heterocíclico SM4 (Sm-4a a Sm-4w) de la serie de fórmulas estructurales n° 2 se produjeron mediante una reacción de acoplamiento catalítico (ver el esquema de reacción 3) para sintetizar una serie de nuevos compuestos 6a-6gg de fórmulas la-lb (ver la serie de fórmulas estructurales n° 3).
Figure imgf000006_0001
Las series de fórmulas estructurales n° 1 y n° 2 corresponden a los compuestos materiales SM3 y SM4, respectivamente. Ambos resultan necesarios para la síntesis del compuesto diana Ia de la presente invención, y sus fórmulas estructurales son las siguientes:
compuestos materiales SM3 (Sm-3a a Sm-3cw) de la serie de fórmulas estructurales n° 1:
Figure imgf000006_0002
(continuación)
Figure imgf000007_0001
(continuación)
Figure imgf000008_0001
(continuación)
Figure imgf000009_0001
(continuación)
Figure imgf000010_0001
(continuación)
Figure imgf000011_0001
(continuación)
Figure imgf000012_0001
(continuación)
Figure imgf000013_0001
(continuación)
Figure imgf000014_0001
(continuación)
Figure imgf000015_0001
(continuación)
Figure imgf000016_0001
(continuación)
Figure imgf000017_0001
(continuación)
Figure imgf000018_0001
(continuación)
Figure imgf000019_0001
(continuación)
Figure imgf000020_0001
(continuación)
Figure imgf000021_0001
(continuación)
Figure imgf000022_0001
La serie de fórmulas estructurales n° 2 es un ejemplo concreto de los materiales SM4 (SM-4a a SM-4bw) para la síntesis de la estructura clave de los compuestos de la presente invención, su fórmula estructural es la mostrada a continuación:
compuestos materiales SM4 (SM-4a a SM-4bw) de la serie de fórmulas estructurales n° 2:
Figure imgf000023_0001
(continuación)
Figure imgf000024_0001
(continuación)
Figure imgf000025_0001
(continuación)
Figure imgf000026_0001
(continuación)
Figure imgf000027_0001
(continuación)
Figure imgf000028_0001
(continuación)
Figure imgf000029_0001
(continuación)
Figure imgf000030_0001
(continuación)
Figure imgf000031_0001
(continuación)
Figure imgf000032_0001
(continuación)
Figure imgf000033_0001
(continuación)
Figure imgf000034_0001
(continuación)
Figure imgf000035_0002
A continuación, se proporcionan ejemplos concretos de los compuestos diana 6a-6e (Ia) y de los compuestos diana 6fa-6gg (Ib) de la serie de fórmulas estructurales n° 3 sintetizada de acuerdo con el esquema de reacción 3 anteriormente mencionado.
A continuación se proporcionan los compuestos 6a-6ep, tal como se representa mediante la fórmula Ia:
Figure imgf000035_0001
(continuación)
Figure imgf000036_0001
(continuación)
Figure imgf000037_0001
(continuación)
Figure imgf000038_0001
(continuación)
Figure imgf000039_0001
(continuación)
Figure imgf000040_0001
(continuación)
Figure imgf000041_0001
(continuación)
Figure imgf000042_0001
(continuación)
Figure imgf000043_0001
(continuación)
Figure imgf000044_0001
(continuación)
Figure imgf000045_0001
(continuación)
Figure imgf000046_0001
(continuación)
Figure imgf000047_0001
(continuación)
Figure imgf000048_0001
(continuación)
Figure imgf000049_0001
(continuación)
Figure imgf000050_0001
(continuación)
Figure imgf000051_0001
(continuación)
Figure imgf000052_0001
(continuación)
Figure imgf000053_0001
(continuación)
Figure imgf000054_0001
(continuación)
Figure imgf000055_0001
(continuación)
Figure imgf000056_0001
(continuación)
Figure imgf000057_0001
(continuación)
Figure imgf000058_0001
(continuación)
Figure imgf000059_0001
(continuación)
Figure imgf000060_0001
Los compuestos 6fa-6gg tal como se representan mediante la fórmula Ib se muestran a continuación:
Figure imgf000060_0002
(continuación)
Figure imgf000061_0001
(continuación)
Figure imgf000062_0001
(continuación)
Figure imgf000063_0001
(continuación)
Figure imgf000064_0001
(continuación)
Figure imgf000065_0001
(continuación)
Figure imgf000066_0001
(continuación)
Figure imgf000067_0002
La presente invención da a conocer además la aplicación de los compuestos indicados tal como se representan mediante la fórmula Ia-70, Ia-71, Ia113 o Ia-115, sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de fármacos inhibidores del VHC.
La presente invención da a conocer además la aplicación de la mezcla de una o más composiciones seleccionadas de los compuestos indicados, tal como se representan mediante la fórmula Ia-70, Ia-71, Ia-113 o Ia-115, sus estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de fármacos inhibidores del VHC.
La presente invención da a conocer además una composición farmacéutica que comprende los compuestos indicados tal como se representan mediante la fórmula Ia-70, Ia-71, Ia113 o Ia-115, sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica indicada en la presente invención puede contener además uno o más ingredientes seleccionados de entre inmunorreguladores, inhibidores de VHC-NS3/4A, inhibidores de VHC-NS5B, inhibidores del VHC en las categorías de nucleósidos, derivados de nucleósido y no nucleósidos, inhibidores del VHB, inhibidores del VIH, fármacos anticáncer y fármacos antiinflamatorios. En el que los inmunorreguladores indicados son preferentemente interferón o derivados de interferón, en el que el interferón indicado es preferentemente interferón pegilado; entre los inhibidores de VIH indicados se incluyen ritonavir y/o ribavirina; entre los inhibidores del VHB indicados se incluyen lamivudina, telbivudina, adefovir, emtricitabina, entecavir, tenofovir y clevudina; entre los inhibidores de VIH indicados se incluyen ritonavir y/o ribavirina; el inhibidores de proteasa del VHC indicado es preferentemente VX-950, ZN2007, ABT-450, RG-7227, TMC-435, MK-5172, MK-7009, ACH-1625, GS-9256, TG2349, BMS-650032, IDX320, fosfato de yimitasvir o seraprevir potasio; el inhibidor de polimerasa de VHC indicado es preferentemente GS-5885, TMC647055, ABT-267, BMS-791325, PPI-383, o ALS-002158.
En la composición farmacéutica indicada de la presente invención, el contenido de los compuestos indicados tal como se representa mediante la fórmula Ia-70, Ia-71, Ia-113 o Ia-115, sus estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables es preferentemente de entre 0,01% y 99,9% (porcentaje en masa); el porcentaje en masa indicado se refiere al porcentaje de la masa de compuestos según se presenta mediante la fórmula Ia, sus estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables en la masa total de la composición farmacéutica. La presente invención da a conocer además la aplicación de las composiciones farmacéuticas en la preparación del medicamento inhibidor del VHC.
E menos que se indique específicamente lo contrario en la presente memoria, el grupo alquilo indicado se refiere a hidrocarbonilo graso saturado de cadena ramificada o lineal que contiene 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente 1 a 10 átomos de carbono, y más preferentemente 1 a 8 átomos de carbono, p.ej., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, 4,4-dimetil-pentilo, 2,2,4-trimetil-pentilo, bendecilo, laurilo y sus isómeros, y cualquiera de los alquilos anteriormente mencionados que presenta 1 a 4 sustituyentes seleccionados de arilo, arilo heterocíclico, cicloalquilo, cicloalquenilo, epoxilo, radical heterocíclico, alcoxil carbonilo, ariloxicarbonilo, oxilo heterocíclico, alquilamino, alquilaminocarbonilo, arilamino, amino heterocíclico, arilsulfoilo, alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo heterocíclico, alquilsulfonamino, sulfonamino heterocíclico, arilsulfonamino, alquil-aminosulfonamino, alquilcarbonilamino, arilo fusionado, alquilarilo fusionado, alquilo fusionado, epoxilo fusionado, alquilureido, grupo alquilo, sulfuro de alquilo, alquiltioureido, ureido o tioureido.
A menos que se indique específicamente lo contrario en la presente memoria, el alcoxilo indicado se refiere a un radical formado por la conexión entre alquilo y el átomo de oxígeno, es decir,
Figure imgf000067_0001
R re p re s e n ta ra d ic a l a lq u ilo .
A menos que se indique específicamente lo contrario en la presente memoria, el arilo indicado se refiere a cualquier radical monocíclico o bicíclico estable, en el que cada núcleo consiste en 7 átomos como máximo, en el que por lo menos un arillo es aromático, en el caso de un núcleo bicíclico, un núcleo fusionado se encuentra excluido, mientras que el núcleo espiro se encuentra incluido. Por ejemplo, fenilo o
Figure imgf000068_0001
y cualquiera de los radicales arilo que presenta uno o más de los radicales siguientes como sustituyentes: arilo, arilo heterocíclico, cicloalquilo, cicloalquenilo, epoxilo, radical heterocíclico, alcoxil-carbonilo, ariloxicarbonilo, oxilo heterocíclico, alquilamino, alquilaminocarbonilo, arilamino, amino heterocíclico, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo heterocíclico, alquilsulfonamino, sulfonamino heterocíclico, arilsulfonamino, alquil-aminosulfonamino, alquilcarbonilamino, arilo fusionado, alquilarilo cíclico fusionado, alquilo cíclico fusionado, epoxilo fusionado, alquilureido, alquilo, sulfuro de alquilo, alquiltioureido, ureido o tioureido, por ejemplo bifenililo.
A menos que se indique específicamente lo contrario en la presente memoria, el arilo heterocíclico indicado se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico estable cuyo núcleo consiste en 7 átomos como máximo, en el que por lo menos un anillo es aromático que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y el arilo heterocíclico anteriormente mencionado que contiene uno o más sustituyentes seleccionados de los radicales mencionados posteriormente definidos en la presente invención: arilo, arilo heterocíclico, cicloalquilo, cicloalquenilo, epoxilo, radical heterocíclico, alcoxil-carbonilo, ariloxicarbonilo, oxilo heterocíclico, alquilamino, alquilaminocarbonilo, arilamino, amino heterocíclico, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, aminosulfonilo heterocíclico, alquilsulfonamino, sulfonamino heterocíclico, arilsulfonamino, alquil-aminosulfonamino, alquilcarbonilamino, arilo fusionado, alquilarilo fusionado, alquilo fusionado, epoxilo fusionado, alquilureido, alquilo, sulfuro de alquilo, alquiltioureido, ureido o tioureido. Entre los radicales de arilo heterocíclico que se encuentran comprendidos en el alcance de dicha definición se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalilo, pirazolilo, indilo, benzotriazolilo, furilo, tiofén-tiofurilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolilo, oxazolilo, isoxazolilo, indilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo y tetrahidroquinolinilo. Según la definición siguiente de núcleo heterocíclico, se considera que los arilos heterocíclicos incluyen derivados N-óxido de cualesquiera arilos heterocíclicos que contienen nitrógeno. En el caso de que un sustituyente de arilo heterocíclico sea un sustituyente bicíclico y uno de los núcleos sea un núcleo no aromático o se encuentre libre de heteroátomos, resulta comprensible que los dos núcleos se conecten mediante el anillo aromático o el anillo que contiene heteroátomo.
A menos que se indique específicamente lo contrario en la presente memoria, el sulfuro de alquilo indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre el radical alquilo y el átomo de azufre, es decir,
Figure imgf000068_0002
en la que R representa un radical alquilo.
A menos que se indique específicamente lo contrario en la presente memoria, el ariloxilo indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre el grupo arilo y un átomo de oxígeno, es decir,
Figure imgf000068_0003
en la que R representa un radical alquilo.
A menos que se indique específicamente lo contrario en la presente memoria, el radical arilamino indicado se refiere a un radical formado mediante la sustitución de un hidrógeno en "NH3" con un radical arilo.
A menos que se indique específicamente lo contrario en la presente memoria, el radical cicloalquilo indicado se refiere a un radical monocíclico o policíclico totalmente de carbonos que se encuentra libre de ningún doble enlace en su núcleo. Preferentemente un radical cicloalquilo que consiste en 1 a 3 anillos de 3 a 20 carbonos, más preferentemente de 3 a 10 carbonos, por ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecanilo y ciclolaurilo; el radical cicloalquilo puede sustituirse con 1 a 4 sustituyentes tal como se define en la presente memoria, es decir, deuterio, halógeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamino, amido, oxígeno, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitrilo, mercapto, sulfuro de alquilo y alquilo.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el cicloalquenilo indicado se refiere a un radical monocíclico o policíclico totalmente de carbonos, en el que cada núcleo puede contener uno o más dobles enlaces, aunque ninguno de dichos núcleos debe presentar un sistema eléctrico n conjugado. Preferentemente es un cicloalquenilo cuyo núcleo consiste en 3 a 20 carbonos, más preferentemente de 3 a 10 carbonos, p.ej., ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclodecenilo y ciclododecenilo; el cicloalquenilo puede sustituirse con uno o más sustituyentes definidos en la presente invención, incluyendo deuterio, halógeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamino, amido, oxígeno, carbonilo, arilcarbonilamino, amino, nitrilo, mercapto, sulfuro de alquilo y alquilo. En el caso de que la sustitución de cicloalquenilo tenga lugar en un doble enlace carbono-carbono y el doble enlace es saturado, se formará cicloalquilo.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el epoxilo indicado se refiere a un cicloalquilo conectado a un radical que contiene eterilo.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el radical heterocíclico indicado se refiere a un anillo heterocíclico aromático o no aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S, y puede incluir radicales bicíclicos. Por lo tanto, entre los radicales heterocíclicos se incluyen los arilos heterocíclicos anteriormente indicados y sus análogos dihidro o tetrahidro. Entre otros ejemplos de radicales heterocíclicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los siguientes: bencimidazolilo, benzofuranilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbolinilo, furilo, imidazolilo, dihidroindilo, indilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoazaindenilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxazolinilo, isooxazolinilo, oxi-ciclobutilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinopiridilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofeno, tiofurilo, triazolilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidilo, grupo pirrol-alquilo, morfolinilo, thio-morpholinilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofurilo, dihidroimidazolilo, dihidroindilo, dihidroisoxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrothiophene thiofurilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilén-dioxibenzoilo, tetrahidrofurilo y tetrahidrotiofeno, tiofurilo y sus N-óxidos. Los radicales heterocíclicos pueden conectarse mediante un átomo de carbono o un heteroátomo a la molécula núcleo.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el arilo fusionado indicado se refiere a un compuesto orgánico policíclico formado mediante la conexión fusionada de dos o más radicales arilo y/o radicales de arilo heterocíclico; el radical de arilo fusionado indicado puede presentar sustituyentes definidos en la presente invención, tales como alquilo, alcoxilo, sulfuro de alquilo, ariloxilo, arilamino, radical heterocíclico, cicloalquilo, cicloalquenilo, epoxilo, arilo, halógeon, carbonilo, hidroxilo y arilo heterocíclico de una manera razonable. Por ejemplo, naftalenilo, antracenilo, quinonilo, fenantrenilo, fluorenilo, bencimidazolilo, furofurilo, tieno tienilo y acenaftilo.
Figure imgf000069_0001
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el radical de alquilarilo de anillos fusionados indicado se refiere a un radical arilo cuyo núcleo aromático presenta uno o más hidrógenos sustituidos con radicales de alquilo de anillos fusionados.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el radical de alquilo de anillos fusionados indicado se refiere a un sistema policíclico no aromático formado mediante la reducción de uno o más dobles enlaces en el núcleo de arilo fusionado.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el radical de éter de anillos fusionados indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión de un oxígeno a un arilo fusionado o radical de alquilo fusionado, es decir,
Figure imgf000069_0002
en el que R representa un arilo fusionado o un radical de alquilo fusionado.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el alcoxil-carbonilo indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre un radical alcoxilo y un radical carbonilo, es decir,
Figure imgf000069_0003
e n la q u e R re p re s e n ta un ra d ic a l a lq u ilo .
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el ariloxicarbonilo indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre un radical ariloxilo y un radical carbonilo, es decir,
Figure imgf000070_0001
en la que R representa un radical alquilo.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el radical oxilo heterocíclico indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre un radical heterocíclico a un átomo de oxígeno, es decir,
Figure imgf000070_0002
en la que R representa un radical heterocíclico.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el radical alquilamino indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre un radical alquilo a un radical amino, es decir,
Figure imgf000070_0003
en la que R representa un radical alquilo.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el alquilaminocarbonilo indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre un radical alquilamino y un radical carbonilo, es decir,
Figure imgf000070_0004
en la que R representa un radical alquilo.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el radical arilamino indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre un radical arilo a un radical amino, es decir,
Figure imgf000070_0005
en la que R representa un radical arilo.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el radical amino heterocíclico indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre un radical heterocíclico a un radical amino, es decir,
Figure imgf000070_0006
en la que R representa un radical heterocíclico.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el arilaminosulfonilo indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre un radical arilamino y un radical sulfonilo, es decir,
Figure imgf000070_0007
e n la q u e R re p re s e n ta un ra d ic a l a rilo .
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el alquilaminosulfonilo indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre un radical alquilamino y un radical sulfonilo, es decir,
Figure imgf000071_0001
en la que R representa un radical alquilo.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el radical aminosulfonilo heterocíclico indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre un radical heterocíclico a un radical sulfonilo, es decir,
Figure imgf000071_0002
en la que R representa un radical heterocíclico.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el alquilsulfonilo indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre un radical arilamino y un radical sulfonamino formado mediante la conexión, es decir,
Figure imgf000071_0003
en la que R representa un radical alquilo.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el anillo heterocíclico sulfonamino indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre un radical heterocíclico a un radical sulfonamino, es decir,
Figure imgf000071_0004
en la que R representa un radical heterocíclico.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el radical arilsulfonamino indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre un radical arilo a un radical sulfonamino, es decir,
Figure imgf000071_0005
en la que R representa un radical arilo.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el alquilaminosulfonamino indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre un radical alquilamino y un radical sulfonamino, es decir,
H 02 H .
„ R -N -S — N-|-,
en la que R representa un radical alquilo.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el alquilcarbonilamino indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre un radical alquilo y un radical carbonilo y un radical amino en sucesión, es decir,
Figure imgf000071_0006
en la que R representa un radical alquilo.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el alquilureido indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre un radical alquilo y un radical ureido y un radical amino en sucesión, es decir,
Figure imgf000072_0001
en la que R representa un radical alquilo.
A menos que se proporcione específicamente lo contrario en la presente memoria, el radical alquiltioureido indicado se refiere a un radical formado mediante la conexión entre un radical arilo y un radical tioureido en sucesión, es decir,
S
n 'N A N ^
“ H H »9
en la que R representa un radical alquilo.
En la presente invención, el término halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo, yodo o astatina.
En la presente invención, la expresión radical hidroxilo se refiere a:
-i-OH
En la presente invención, la expresión radical amino se refiere a:
—| nh 2
En la presente invención, la expresión radical nitrilo se refiere a:
-f-CN
En la presente invención, el término carboxilo se refiere a:
-ICOOH
En la presente invención, el término sulfonilo se refiere a:
Figure imgf000072_0002
En la presente invención, la expresión radical sulfonamino se refiere a:
Figure imgf000072_0003
En la presente invención, el término carbonilo se refiere a:
Figure imgf000072_0004
En la presente invención, la expresión radical ureido se refiere a:
Figure imgf000072_0005
E n la p re s e n te in v e n c ió n , la e x p re s ió n ra d ic a l t io u re id o s e re f ie re a:
Figure imgf000073_0001
En la presente invención, los radicales sustituyentes pueden estar precedidos por un Cxi-yi (x1 y y1 son números enteros), p.ej., alquilo "Cx1-y1", alcoxilo "Cx1-y1", sulfuro de alquilo "Cx1-y1", arilo "Cx1-y1", arilo heterocíclico "Cx1-y1", cicloalquilo "Cx1-y1", cicloalquenilo "Cx1-y1", epoxilo "Cx1-y1", radical heterocíclico "Cx1-y1", alcoxil-carbonilo "Cx1-y1", ariloxicarbonilo "Cx1-y1", oxilo heterocíclico "Cx1-y1", alquilamino "Cx1-y1", alquilaminocarbonilo "Cx1-y1", arilamino "Cx1-y1", amino heterocíclico "Cx1-y1", arilsulfonilo "Cx1-y1", alquilaminosulfonilo "Cx1-y1", aminosulfonilo heterocíclico "Cx1-y1", alquilsulfonamino "Cx1-y1", sulfonamino heterocíclico "Cx1-y1", arilsulfonamino "Cx1-y1", alquil-aminosulfonamino "Cx1-y1", alquilcarbonilamino "Cx1-y1", arilo fusionado "Cx1-y1", alquilarilo fusionado "Cx1-y1", alquilo fusionado "Cx1-y1", epoxilo fusionado "Cx1-y1", alquilureido "Cx1-y1" o alquiltioureido "Cx1-y1". Dicho Cx1-y1 denota el número de átomos de carbono esqueléticos (se excluyen los átomos de carbono en grupos sustituyentes). Por ejemplo, alquilo C1-C20 denota un radical alquilo C1-C20 que presenta 1 a 20 átomos de carbono en su estructura esquelética (no sustituida).
En la técnica, sin apartarse del sentido común, las condiciones preferentes anteriormente indicadas pueden combinarse a discreción, rindiendo realizaciones preferentes de la invención. Todos los reactivos y materias primas utilizados en la invención se encuentran disponibles comercialmente.
Las ventajas de la presente invención son las siguientes:
1) el diseño y la introducción de nuevos grupos funcionales heterocíclicos que contienen los dos grupos sustituyentes siguientes: “L, Q y/o L1, Q1” o uno o más dobles enlaces:
Figure imgf000073_0002
y
Figure imgf000073_0003
y grupos funcionales heterocíclicos de fórmula Ib que no contienen grupos sustituyentes "L, Q y L1, Q1":
Figure imgf000073_0004
y la síntesis de un grupo de nuevos grupos compuestos polipeptídicos lineales que contienen grupo funcional heterocíclico capaces de inhibir eficazmente el VHC, especialmente nuevos compuestos que contienen grupo funcional heterocíclico con elevada selectividad en la inhibición de NS5A del VHC.
2) Los compuestos de la presente invención resultan ventajosos por su evidente actividad inhibidora de NS5A del VHC; la presente invención además desarrolla adicionalmente y optimiza la estructura de múltiples nuevos anillos heterocíclicos que contienen compuestos lineales que inhiben eficazmente la infección por VHC.
3) Varios compuestos (6dy y 6fm) que, identificados en el estudio de correlación entre la estructura de los inhibidores de NS5A de VHC y sus actividades, demuestran una elevada actividad inhibidora de NS5A del VHC, superior a la de las nuevas entidades químicas (NEQ) conocidas en ensayo clínico (p.ej., BMS790052) y baja toxicidad a dosis elevada y ningún efecto secundario observable, estableciendo de esta manera cimientos sólidos para el desarrollo de un nuevo fármaco anti-VHC altamente eficaz.
4) Los compuestos de la presente invención están principalmente destinados a inhibir NS5A de VHC y pueden utilizarse en una composición con uno o más fármacos para inhibir el VHC y otros virus. Son prometedores para el desarrollo de más y mejores fármacos para la sociedad.
Descripción detallada de las realizaciones preferentes
Debe entenderse que dichas realizaciones son meramente ilustrativas de la presente invención y no se pretende que la invención se encuentre limitada a las mismas. Cualquiera de las realizaciones siguientes que no se proporciona con un método y condiciones experimentales específicas fue realizada por Zannan SciTech u otros CRO con un método rutinario bajo condiciones convencionales o con un método seleccionado de acuerdo con el libro de instrucciones de materiales o con métodos específicos en los documentos n° WO2008/021927 A2, n° WO2010/132601 A1, n° WO2011/075615 A1 y otras referencias a fin de obtener los intermediarios clave SM1, SM2, SM3 y SM4 de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales tricíclicos y uno o más anillos heterocíclicos con un centro asimétrico. Por lo tanto, dichos compuestos pueden encontrarse en la forma de una mezcla de mesómero y racemato, antímero individual y/o tautómero. Los compuestos 6a-6ax(Ia) preparados en la invención son compuestos heterocíclicos quirales; la pureza óptica de los aminoácidos naturales y de los aminoácidos no naturales en los productos se determina con un polarímetro y/o columna cromatográfica. La caracterización estructural de todos los productos finales (incluyendo los compuestos 6a-6gg y los compuestos de referencia siguientes: Ref-1(BMS790052), Ref-2(GS5885), Ref-3, Ref-4(DIX-719)) se lleva a cabo mediante CL-EM y análisis de RMN-1H.
Figure imgf000074_0001
La síntesis y efectos de los compuestos e intermediarios de la presente invención se ilustran con las realizaciones siguientes.
Los aparatos y materias primas utilizados en las realizaciones son los siguientes:
los datos de espectros de IR se obtuvieron con el espectrómetro de IR Fourier Transform AVATAR™ 360 E.S.P.™ (Thermo Niclet) y se representan en cm-1.
Los espectros de RMN-1H se obtuvieron con el analizador de RMN Varian Mercury Plus a 400 o 500 MHz. Los desplazamientos químicos se registran en ppm con tetrametilsilano (TMS) como estándar interno (CHCb: ó= 7,26 ppm). Los datos registrados incluyen los siguientes: desplazamiento químico y sus constantes de desdoblamiento y constantes de acoplamiento (s: singulete; d: doblete; t: triplete; q: cuarteto; br: pico ancho; m: multiplete).
A menos que se especifique lo contrario, los datos de EM se analizaron mediante LS-EM (Finnigan LCQ Advantge); todas las reacciones se llevaron a cabo en una atmósfera de argón bajo condiciones anhidras y anaeróbicas. Los compuestos orgánicos metálicos sólidos se almacenan en un secador bajo una atmósfera de argón.
Se añadieron a tetrahidrofurano y éter, sodio y benzofenona y después se sometió a destilación. El diclorometano (DCM), pentano y hexano se sometieron a hidruro de calcio. Las materias primas especiales e intermediarios utilizados en la invención se obtuvieron y fueron proporcionados por Zannan SciTech; todos los demás reactivos químicos se obtuvieron de Shanghai Reagent Company, Aldrich, Acros y/o otros proveedores de reactivos. En el caso de que la cantidad de cualquier intermediario o producto resulte insuficiente para el experimento de la siguiente etapa durante el procedimiento de síntesis, dicho intermediario o producto se sintetiza repetidamente hasta obtener una cantidad suficiente. Los ensayos t de EC50 y de MTD fueron realizados por WuXi AppTec y/o otras organizaciones de investigación por contrato (OIC) para los compuestos preparados en la invención.
Leyenda de abreviaturas de materiales químicos, reactivos y solventes utilizados en la invención y sus realizaciones:
AIBN: azobis-isobutironitrilo
Boc: butoxilcarbonilo
(BOC)2O: pirocarbonato de di-terc-butilo
CDI: N,N'-carbonildiimidazol
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
EDCI: hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
HATU: hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
NBS: N-bromo-succinimida
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DIEA: N,N-diisopropiletilamina
SOCl2: cloruro de tionilo
Pd/C: paladio/carbono
HMTA: hexametilén-tetraamina
HOAc: ácido acético glacial
HBr: ácido bromhídrico
HCl: ácido clorhídrico
TFA: ácido trifluoroacético
TsOH: ácido para-toluenosulfónico
K2CO3: carbonato potásico
ACN: acetonitrilo
DCM: diclorometano
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
Et2O: éter dietílico
EA: acetoacetato
PE: éter de petróleo
THF: tetrahidrofurano
TBME: metil-éter terc-butílico
Realización 1 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6a
Se disolvió SM-3a (0,11 g, 0,24 mmoles) y SM-4i (0,168 g, 0,24 mmoles, 1,0 eq.) en 5 ml de DMF, se añadió carbonato potásico (0,1 g, 0,72 mmoles, 3,0 eq.) y agua (3 ml) bajo agitación y gas nitrógeno, se calentó a 100°C y después se añadió tetracis(trifenilfosfina)paladio (0,01 g) de una vez, y se dejó reaccionar a fondo a 100°C bajo agitación. El análisis de HPLC mostró que los reactivos habían reaccionado por completo; se filtró el líquido de reacción, se añadió agua y acetoacetato para la extracción; se agrupó la fase orgánica, se enjuagó con solución salina, se secó con desecante y finalmente se separó y purificó mediante cromatografía de columna, obteniendo el producto sólido amarillo 6a (68 mg); rendimiento: 30%.
Producto 6a, espectro de RMN-1H (300 MHz, CDCla): ó 7,49-7,84 (m, 8H), 7,22-7,24 (m, 2H), 6,65-6,78 (m, 2H), 5,98­ 5,99 (m, 2H), 5,51-5,55 (m, 2H), 5,43-5,51 (m, 2H), 5,27-5,31 (m, 1H), 4,60-4,72 (m, 4H), 4,12-4,38 (m, 3H), 3,85-3,91 (m, 1H), 3,64-3,74 (m, 4H), 3,49 (s, 3H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,36-2,42 (m, 1H), 1,91-2,28 (m, 5H), 0,85-0,91 (m, 12H). El análisis de EM confirma que ESI-EM de 6a [(M+H)+]: m/z teórico: 944,4; valor medido: 944,5.
Realización 2 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6b
El método de síntesis de compuesto 6b era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6b, en el que los compuestos SM-3c (0,24 mmoles) y SM-4i (0,24 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6b (0,062 g); rendimiento: 25%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6b: ó 7,48-7,84 (m, 8H), 6,66-6,77 (m, 2H), 5,98 (m, 2H), 5,14-5,57 (m, 5H), 4,60-4,72 (m, 4H), 4,13-4,32 (m, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,93-2,36 (m, 8H), 1,25 1,45 (m, 20H), 0,87-1,13 (m, 12H). El análisis de EM confirma que ESI-EM de 6b [(M+H)+j: m/z teórico: 1028,5; valor medido: 1028,6.
Realización 3 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6c
El método de síntesis de compuesto 6c era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6c, en el que los compuestos SM-3e (0,24 mmoles) y SM-4i (0,24 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6c (0,078g); rendimiento: 31%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6c [(M+H)+]: m/z teórico: 1056,6; valor medido: 1056,7.
Realización 4 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6d
El método de síntesis de compuesto 6d era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6d, en el que los compuestos SM-3c (0,29 mmoles) y SM-4i (0,29 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6d (0,16 g); rendimiento: 57%.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) del producto 6d: ó 7,31-7,79 (m, 8H), 7,22-7,27 (m, 2H), 6,66-6,78 (m, 2H), 5,98-5,99 (m, 2H), 5,28-5,56 (m, 4H), 4,62-4,69 (m, 4H), 4,20-4,59 (m, 3H), 3,88-3,97 (m, 1H), 3,62-3,75 (m, 4H), 1,78-2,01 (m, 8H), 1,36-1,46 (m, 9H), 0,89-0,94 (m, 12H). El análisis de EM confirma que ESI-EM de 6d [(M+H)+]: m/z teórico: 986,5; valor medido: 986,6.
Realización 5 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6e
El método de síntesis de compuesto 6e era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6e, en el que los compuestos SM-3i (0,14 mmoles) y SM-4j (0,14 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6e (0,048g); rendimiento: 30%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6e: ó 7,82 (brs, 2H), 7,50-7,61 (m, 6H), 6,66-6,78 (m, 4H), 5,98 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 5,55 (brs, 2H), 5,39-5,46 (m, 4H), 4,60-4,74 (m, 8H), 4,21-4,25 (m, 4H), 3,84-3,85 (m, 2H), 3,49 (s, 6H), 2,57 (m, 2H), 1,93-1,94 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,32 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 0,82-0,88 (m, 12H). El análisis de EM confirma que ESI-EM de 6e [(M+H)+]: m/z teórico: 1149,5; valor medido: 1149,6.
Realización 6 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6f
El método de síntesis de compuesto 6f era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6f, en el que los compuestos SM-3j (0,23 mmoles) y SM-4j (0,23 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6f (0,12 g); rendimiento: 42,3%.
RMN 1H (500 MHz, CDC13) of producto 6f: ó 7,62-7,83 (m, 8H), 6,68-6,78 (m, 4H), 5,96-5,98 (m, 4H), 5,55 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 5,15 (m, 2H), 4,61-4,72 (m, 8H), 4,12-4,22 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 3,49 (s, 6H), 2,58 (m, 2H), 1,74-1,92 (m, 4H), 1,25-1,35 (m, 20H), 1,12 (m, 2H), 0,84 (s, 12H). El análisis de EM confirma que ESI-EM de 6f [(M+H)+]: m/z teórico: 1233,6; valor medido: 1233,6.
Realización 7 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6g
El método de síntesis de compuesto 6g era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6g, en el que los compuestos SM-3m (0,08 mmoles) y SM-4m (0,08 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6g (0,013 g); rendimiento: 14%.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) del producto 6g: ó 7,38-7,34 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,11-6,03 (m, 1H), 5,43-5,39 (m, 1H), 5,29-5,27 (m, 1H), 4,65-4,64 (m, 2H), 4,62 (s, 2H) ,4,57 (s, 2H). El análisis de EM confirma que ESI-EM de 6g [(M+H)+]: m/z teórico: 1257,6; valor medido: 1257,6.
R e a liz a c ió n 8 (n o d e la in v e n c ió n )
S ín te s is d e c o m p u e s to 6 h
El método de síntesis de compuesto 6h era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6h, en el que los compuestos SM-3g (0,05 mmoles) y SM-4m (0,05 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6h (0,01 g); rendimiento: 20%.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) del producto 6h: 67,38-7,34 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,11-6,03 (m, 1H), 5,43-5,39 (m, 1H), 5,29-5,27 (m, 1H), 4,65-4,64 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,57 (s, 2H). El análisis de EM confirmó que ESI-EM de 6h [(M+H)+]: m/z teórico: 1052,5; valor medido: 1052,6.
Realización 9 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6i
El método de síntesis de compuesto 6i era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6i, en el que los compuestos SM-3a (0,19 mmoles) y SM-4n (0,19 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6i (0,10 g); rendimiento: 55%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6i: 67,62-7,83 (m, 8H), 6,72 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,44-5,54 (m, 4H), 5,28 (m, 1H), 4,57-4,69 (m, 4H), 4,34 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,83-3,86 (m, 2H), 3,74-3,76 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,09-2,10 (m, 1H), 1,79-1,98 (m, 5H), 1,04-1,16 (m, 2H), 0,84-0,89 (m, 12H). El análisis de EM confirmó que ESI-EM de 6i [(M+H)+]: m/z teórico: 944,4; valor medido: 944,5.
Realización 10 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6j
El método de síntesis de compuesto 6j era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6j, en el que los compuestos SM-3c (0,19 mmoles) y SM-4p (0,19 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6j (0,04 g); rendimiento: 20%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6j: 67,83 (m, 2H), 7,51-7,64 (m, 6H), 6,72 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,97 (m, 2H), 5,14-5,56 (m, 5H), 4,55-4,67 (m, 4H), 4,13-4,31 (m, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,48-3,60 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,72-2,07 (m, 7H), 1,08-1,32 (m, 20H), 0,84-0,90 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6j [(M+H)+]: m/z teórico: 1028,5; valor medido: 1028,6.
Realización 11 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6k
El método de síntesis de compuesto 6k era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6k, en el que los compuestos SM-3e (0,21 mmoles) y SM-4q (0,21 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6k (0,045 g); rendimiento: 20%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6k: 67,62-7,81 (m, 8H), 6,71 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,16-5,50 (m, 5H), 4,58-4,66 (m, 4H), 4,28-4,35 (m, 2H), 4,21-4,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 2H), 1,49-1,64 (m, 5H), 1,32 (s, 9H), 1,26 (s, 9H), 0,82-0,93 (m, 18H). El análisis de EM confirmó que ESI-EM de 6k [(M+H)+]: m/z teórico: 1056,6; valor medido: 1056,7.
Realización 12 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6m
El método de síntesis de compuesto 6m era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6m, en el que los compuestos SM-3a (0,38 mmoles) y SM-4p (0,38 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6m (0,3 g); rendimiento: 79%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6m: 67,58-7,82 (m, 8H), 6,71 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,46-5,55 (m, 3H), 5,18-5,28 (m, 2H), 4,56-4,66 (m, 4H), 4,35 (m, 1H), 4,15-4,24 (m, 2H), 3,84-3,89 (m, 2H), 3,67-3,75 (m, 5H), 2,58 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,91-2,05 (m, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,07-1,13 (m, 4H), 0,84-0,90 (m, 12H)). El análisis de Em confirmó el ESI-EM de 6m [(M+H)+]: m/z teórico: 986,5; valor medido: 986,6.
Realización 13 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6n
El método de síntesis de compuesto 6n era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6n, en el que los compuestos SM-3n (0,24 mmoles) y SM-4n (0,24 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6n (0,054 g); rendimiento: 19,3.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6n: ó 7.83 (brs, 2H), 7.50-7.63 (m, 6H), 6.72 (s, 2H), 6.66 (s, 2H), 5.97 (s, 4H), 5.36-5.54 (m, 6H), 4.57-4.68 (m, 8H), 4.24-4.27 (m, 2H), 4.16-4.19 (m, 2H), 3.84-3.85 (m, 2H), 3.51 (s, 6H), 2.55-2.59 (m, 2H), 1.92-1.94 (m, 2H), 1.66-1.68 (m, 4H), 1.32 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 0.84-0.88 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6n [(M+H)+]: m/z teórico: 1149,5; valor medido: 1149,6
Realización 14 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6p
El método de síntesis de compuesto 6p era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6p, en el que los compuestos SM-3p (0,32 mmoles) y SM-4p (0,32 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6p (0,20 g); rendimiento: 50%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6p: ó 7.83 (brs, 2H), 7.51-7.63 (m, 6H), 6.71 (s, 2H), 6.64 (s, 2H), 5.97 (s, 4H), 5.48-5.54 (m, 4H), 5.17 (m, 2H), 4.55-4.66 (m, 8H), 4.14-4.22 (m, 4H), 3.59-3.84 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.69-2.05 (m, 6H), 1.26-1.36 (m, 20H), 0.84-0.90 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6p [(M+H)+]: m/z teórico: 1233,6; valor medido: 1233,6
Realización 15 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6q
El método de síntesis de compuesto 6q era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6q, en el que los compuestos SM-3r (0,16 mmoles) y SM-4r (0,16 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6q (0,02 g); rendimiento: 10%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6q: ó 7,83-7,84 (m, 2H), 7,52-7,63 (m, 6H), 6,72 (s, 2H), 6,65 (s, 2H), 5,97 (s, 4H), 5,43-5,53 (m, 4H), 5,21 (m, 2H), 4,57-4,77 (m, 8H), 4,29 (m, 4H), 3,80-3,82 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 1,88-1,91 (m, 2H), 1,59-1,70 (m, 16H), 1,12-1,33 (m, 6H), 0,81-0,85 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6 q [(M+H)+]: m/z teórico: 1257,6; valor medido: 1257,7
Realización 16 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6r
El método de síntesis de compuesto 6r era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6r, en el que los compuestos SM-3g (0,09 mmoles) y SM-4r (0,09 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6r (0,044 g); rendimiento: 47,8%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6r: ó 7,85-7,84 (m, 2H), 7,60 (m, 6H), 6,72 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5.54 (m, 2H), 5,10-5,31 (m, 5H), 4,57-4,78 (m, 4H), 4,22-4,34 (m, 3H), 3,86 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,15-3,46 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,22-2,24 (m, 2H), 1,99-2,11 (m, 5H), 1,15-1,50 (m, 18H), 0,74-0,90 (m, 12H). El análisis de e M confirmó el Es I-EM de 6r [(M+H)+]: m/z teórico: 1052,5; valor medido: 1052,6.
Realización 17 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6s
El método de síntesis de compuesto 6s era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6s, en el que los compuestos SM-3a (0,17 mmoles) y SM-4s (0,17 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6s (0,05 g); rendimiento: 31%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6s: ó 7,85-7,84 (m, 2H), 7,60 (m, 6H), 6,72 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5.54 (m, 2H), 5,10-5,31 (m, 5H), 4,57-4,78 (m, 4H), 4,22-4,34 (m, 3H), 3,86 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,15-3,46 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,22-2,24 (m, 2H), 1,99-2,11 (m, 5H), 1,15-1,50 (m, 18H), 0,74-0,90 (m, 12H). El análisis de e M confirmó el Es I-EM de 6s [(M+H)+]: m/z teórico: 918,4; valor medido: 918,5.
Realización 18 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6t
El método de síntesis de compuesto 6t era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6t, en el que los compuestos SM-3c (0,38 mmoles) y SM-4t (0,38 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6t (0,25 g); rendimiento: 65%.
RMN 1H (500 MHz, CDCls) del producto 6t: ó 7,72-7,82 (m, 2H), 7,59 (s, 4H), 6,95-7,07 (m, 3H), 5,48-5,55 (m, 3H), 5,13-5,30 (m, 4H), 4,71-4,81 (m, 4H), 4,20-4,32 (m, 4H), 3,84-3,47 (m, 5H), 2,59-2,59 (m, 1H), 1,89-2,34 (m, 5H), 1,26 (s, 18H), 0,85-0,88 (m, 12H). El análisis de EM confirma que ESI-e M de 6t [(M+H)+]: m/z teórico: 1002,5; valor medido: 1002,6.
Realización 19 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6u
El método de síntesis de compuesto 6u era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6u, en el que los compuestos SM-3a (0,15 mmoles) y SM-4s (0,15 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6u (0,051 g); rendimiento: 35%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6u: ó 7.58 (s, 4H), 7.21-7.23 (m, 1H), 6.95-7.06 (m, 3H), 6.80-6.82 (m, 1H), 5,46-5,53 (m, 3H), 5,23-5,30 (m, 3H), 4,71-4,80 (m, 3H), 4,32-4,33 (m, 1H), 4,19-4,20 (m, 1H), 3,82-3,85 (m, 1H), 3,65­ 3,74 (m, 4H), 2,94-2,96 (m, 1H), 2,88-2,89 (m, 1H), 2,62 (s, 4H), 2,33-2,34 (m, 1H), 2,18-2,22 (m, 2H), 1,89-2,10 (m, 4H), 1,25-1,31 (m, 9H), 0,83-0,8 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6u [(M+H)+]: m/z teórico: 960,5; valor medido: 960,6.
Realización 20 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6v
El método de síntesis de compuesto 6v era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6v, en el que los compuestos SM-3g (0,09 mmoles) y SM-4u (0,09 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6v (0,034 g); rendimiento: 37%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6v: ó 7,77-7,82 (m, 3H), 7,54-7,62 (m, 5H), 6,95-7,08 (m, 3H), 6,02-6,05 (m, 1H), 5,83-5,85 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,39-5,44 (m, 2H), 5,30-5,32 (m, 1H), 5,22-5,24 (m, 1H), 5,06-5,08 (m, 1H), 4, 68­ 4,86 (m, 5H), 4,42-4,44 (m, 1H), 4,32-4,36 (m, 1H), 4,24-4,25 (m, 2H), 3,97-4,00 (m, 1H), 3,88-3,91 (m, 1H), 2,66-2,68 (m, 1H), 2,42-2,45 (m, 1H), 2,31-2,34 (m, 1H), 2,19-2,30 (m, 2 H), 2,12-2,18 (m, 1H), 1,63-1,84 (m, 16H), 1,24-1,26 (m, 2H), 1,09-1,16 (m, 4H), 0,86-0,96 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6v [(M+H)+]: m/z teórico: 1026,5; valor medido: 1026,6.
Realización 21 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6w
El método de síntesis de compuesto 6w era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6w, en el que los compuestos SM-3v (0,19 mmoles) y SM-4a (0,19 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6w (0,07g); rendimiento: 38%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6w: ó 8,11 (m, 1H), 8,01-8,00 (m, 1H), 07,84-7,79 (m, 2H), 7,64-7,45 (m, 10H), 7,21-7,13 (m, 3H), 5,61-5,58 (m, 1H), 5,53-5,51 (m, 1H), 5,45-5,43 (m, 1H), 5,27-5,25 (m, 1H), 4,51-4,48 (m, 1H), 4,35­ 4,27 (m, 2H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,85-3,84(m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,20-2,96 (m, 8H), 0,89-0,83 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6w [(M+H)+]: m/z teórico: 965,4; valor medido: 965,5.
Realización 22 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6x
El método de síntesis de compuesto 6x era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6x, en el que los compuestos SM-3w (0,47 mmoles) y SM-4a (0,47 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6x (0,16 g); rendimiento: 35%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6x: ó 8,04-8,02 (m, 1H), 07,90-7,88 (m, 1H), 7,68-7,52 (m, 11H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,22-7,24 (m, 2H), 5,55-5,48 (m, 3H), 5,28 (m, 2H), 4,42-4,34 (m, 2H), 3,88-3,86(m, 2H), 3,71 (s, 6H), 2,40­ 2,01 (m, 8H), 0,92-0,89 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6x [(M+H)+]: m/z teórico: 965,4; valor medido: 965,5.
R e a liz a c ió n 23 (n o d e la in v e n c ió n )
S ín te s is d e c o m p u e s to 6 y
El método de síntesis de compuesto 6y era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6y, en el que los compuestos SM-3x (0,51 mmoles) y SM-4a (0,51 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6y (0,07 g); rendimiento: 19%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6y: 67,68-7,47 (m, 7H), 7,33-7,18 (m, 3H), 5,54-5,53 (m, 1H), 5,35-5,25 (m, 2H), 4,35-4,30 (m, 1H), 3,87-3,85 (m, 1H), 3,76-3,69 (m, 6H), 3,30(m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,38-2,35 (m, 2H), 2,34-1,92 (m, 7H), 1,38-1,20 (m, 12H), 0,95-0,85 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6y [(M+H)+]: m/z teórico: 723,4; valor medido: 723,5.
Realización 24 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6z
El método de síntesis de compuesto 6z era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6z, en el que los compuestos SM-3y (0,54 mmoles) y SM-4a (0,54 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6z (0,204 g); rendimiento: 50%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6z: 67,76-7,56 (m, 7H), 7,34-7,21 (m, 3H), 5,51-5,26 (m, 3H), 4,34-4,33 (m, 1H), 3,84-3,60 (m, 7H), 3,51 (m, 1H), 2,76-2,74 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 2H), 2,38-1,95 (m, 13H), 1,26-1,23 (m, 4H), 0,93-0,86 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6z [(M+H)+]: m/z teórico: 751,4; valor medido: 751,5.
Realización 25 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6aa
El método de síntesis de compuesto 6aa era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6aa, en el que los compuestos SM-3z (0,54 mmoles) y SM-4a (0,54 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6aa (0,142 g); rendimiento: 34%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6aa: 67,82-7,49 (m, 6H), 7,34-7,19 (m, 4H), 5,54-5,49 (m, 1H), 5,36-5,27 (m, 1H), 4,37-4,28 (m, 1H), 3,57-3,55 (m, 6H), 2,98 (m, 1H), 2,34-2,33 (m, 2H), 2,27-1,57 (m, 12H), 1,44-1,21 (m, 8H), 0,94-0,87 (m, 6H). El análisis de e M confirmó el ESI-EM de 6aa [(M+H)+]: m/z teórico: 765,4; valor medido: 765,5.
Realización 26 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ab
El método de síntesis de compuesto 6ab era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ab, en el que los compuestos SM-3aa (7,36 mmoles) y SM-4a (7,36 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ab (3,6 g); rendimiento: 65%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6ab: 67,85-7,76 (m, 2H), 7,67-7,56 (m, 5H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 5,51-5,45 (m, 2H), 5,40-5,30 (m, 2H), 4,45-4,36 (m, 2H), 3,88-3,86(m, 2H), 3,71 (s, 6H), 2,87-2,85 (m, 1H), 2,51­ 1,74 (m, 11H), 1,10-0,80 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ab [(M+H)+]: m/z teórico: 753,4; valor medido: 753,5.
Realización 27 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ac
El método de síntesis de compuesto 6ac era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ac, en el que los compuestos SM-3aa (0,19 mmoles) y SM-4n (0,19 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ac (0,08 g); rendimiento: 42%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6ac: 67,81-7,45 (m, 8H), 7,37-7,22 (m, 4H), 6,72-6,62 (m, 2H), 5,97-5,93 (m, 2H), 5,55-5,35 (m, 3H), 4,71-4,57 (m, 4H), 4,26-4,12 (m, 2H), 3,77-3,70 (m, 3H), 3,51-3,43 (m, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,57­ 2,47 (m, 2H), 2,07-1,77 (m, 9H), 1,12-1,11 (m, 6H), 0,84-0,82 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ac [(M+H)+]: m/z teórico: 958,4; valor medido: 958,5.
Realización 28 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ad
El método de síntesis de compuesto 6ad era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ad, en el que los compuestos SM-3aa (0,20 mmoles) y SM-4i (0,20 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ad (0,064 g); rendimiento: 33%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6ad: 67,80-7,46 (m, 8H), 7,37-7,22 (m, 4H), 6,78-6,66 (m, 2H), 5,98-5,97 (m, 2H), 5,56-5,34 (m, 3H), 4,75-4,59 (m, 4H), 4,25-4,17 (m, 2H), 3,86-3,64 (m, 3H), 3,49-3,46 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,58­ 2,47 (m, 2H), 2,08-1,76 (m, 9H), 1,12-1,11 (m, 6H), 0,86-0,84 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ad [(M+H)+]: m/z teórico: 958,4; valor medido: 958,5.
Realización 29 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ae
El método de síntesis de compuesto 6ae era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ae, en el que los compuestos SM-3a (0,13 mmoles) y SM-4ac (0,13 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ae (0,021 g); rendimiento: 17%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6ae: 67,81-7,55 (m, 8H), 7,34-7,22 (m, 4H), 6,80-6,69 (m, 2H), 5,99-5,97 (m, 1H), 5,57-5,56 (m, 1H), 5,32-5,17 (m, 2H), 4,93-4,72 (m, 4H), 4,35-4,25 (m, 2H), 3,74-3,69 (m, 6H), 2,96 (m, 1H), 2,37­ 2,36 (m, 1H), 2,24-1,76 (m, 8H), 1,16-0,79 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ae [(M+H)+]: m/z teórico: 929,4; valor medido: 929,5.
Realización 30 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6af
El método de síntesis de compuesto 6af era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6af, en el que los compuestos SM-3a (0,16 mmoles) y SM-4ad (0,16 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6af (0,015 g); rendimiento: 10%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6af: 67,77-7,54 (m, 8H), 7,28-7,22 (m, 2H), 6,73-6,68 (m, 2H), 6,00-5,98 (m, 2H), 5,61-5,46 (m, 2H), 5,35-5,22 (m, 2H), 4,85-4,75 (m, 4H), 4,365-4,10 (m, 2H), 3,72-3,70 (m, 6H), 2,95 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,03-1,81 (m, 8H), 1,10-0,90 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6af [(M+H)+]: m/z teórico: 929,4; valor medido: 929,5.
Realización 31 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ag
El método de síntesis de compuesto 6ag era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ag, en el que los compuestos SM-3ab (0,24 mmoles) y SM-4a (0,24 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ag (0,15 g); rendimiento: 65%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6ag: 67,83-7,53 (m, 7H), 7,47-7,19 (m, 3H), 5,50-5,48 (m, 1H), 5,27-5,26 (m, 1H), 5,08-5,03 (m, 1H), 4,54-4,48 (m, 1H), 4,40-4,33 (m, 1H), 4,01-3,82 (m, 3H), 3,70 (m, 6H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,38­ 2,37 (m, 1H), 2,23-1,83 (m, 8H), 1,27-1,11 (m, 6H), 0,97-0,86 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ag [(M+H)+]: m/z teórico: 755,4; valor medido: 755,5.
Realización 32 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ah
El método de síntesis de compuesto 6ah era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ah, en el que los compuestos SM-3ab (0,24 mmoles) y SM-4a (0,24 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ah (0,033 g); rendimiento: 14,2%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6ah: 67,80-7,59 (m, 8H), 7,27 (m, 2H), 6,71-6,65 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,46­ 5,38 (m, 3H), 5,08-5,03 (m, 1H), 4,68-4,53 (m, 5H), 3,79-3,70 (m, 3H), 3,57-3,50 (m, 3H), 2,91-2,84 (m, 2H), 2,15-1,88 (m, 10H), 1,26-1,11 (m, 6H), 0,93-0,86 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ah [(M+H)+]: m/z teórico: 960,4; valor medido: 960,5.
Realización 33 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ai
El método de síntesis de compuesto 6ai era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ai, en el que los compuestos SM-3ab (0,03 mmoles) y SM-4i (0,03 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ai (0,075 g); rendimiento: 25%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6ai: ó 7,80-7,58 (m, 8H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,78-6,66 (m, 2H), 5,98-5,97 (m, 2H), 5,47-5,37 (m, 3H), 5,08-5,04 (m, 1H), 4,75-4,53 (m, 5H), 4,24-4,21 (m, 2H), 3,79-3,65 (m, 3H), 3,57-3,49 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,15-1,73 (m, 8H), 1,28-1,11 (m, 6H), 0,83-0,75 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ai [(M+H)+]: m/z teórico: 960,4; valor medido: 960,5.
Realización 34 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6aj
El método de síntesis de compuesto 6aj era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6aj, en el que los compuestos SM-3ab (0,36 mmoles) y SM-4i (0,36 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6aj (0,15 g); rendimiento: 43%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6aj: ó 7,85-7,39 (m, 8H), 5,58-5,54 (m, 1H), 5,41-5,35 (m, 1H), 5,09-5,05 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,54-4,40 (m, 2H), 4,31-4,30 (m, 1H), 4,20-4,18 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,72-3,43 (m, 3H), 3,04-3,03 (m, 2H), 2,98-2,84 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,76-1,62 (m, 2H), 1,49-1,33 (m, 2H), 1,15-1,12 (m, 6H), 0,95-0,87 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6aj [(M+H)+]: m/z teórico: 769,4; valor medido: 769,5.
Realización 35 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ak
El método de síntesis de compuesto 6ak era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ak, en el que los compuestos SM-3ae (0,2 mmoles) y SM-4n (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ak (rendimiento: 51%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ak [(M+H)+]: m/z teórico: 970,4; valor medido: 970,6.
Realización 36 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6am
El método de síntesis de compuesto 6am era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6am, en el que los compuestos SM-3ae (0,2 mmoles) y SM-4ad (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6am (rendimiento: 53%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6am [(M+H)+]: m/z teórico: 955,4; valor medido: 955,6.
Realización 37 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6an
El método de síntesis de compuesto 6an era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6an, en el que los compuestos SM-3ae (0,2 mmoles) y SM-4i (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6an (rendimiento: 52%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6an [(M+H)+]: m/z teórico: 970,4; valor medido: 970,6.
Realización 38 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ap
El método de síntesis de compuesto 6ap era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ap, en el que los compuestos SM-3ae (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ap (rendimiento: 53%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ap [(M+H)+]: m/z teórico: 955,4; valor medido: 955,6.
Realización 39 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6aq
El método de síntesis de compuesto 6aq era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6aq, en el que los compuestos SM-3af (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6aq (rendimiento: 53%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6aq [(M+H)+]: m/z teórico: 885,4; valor medido: 885,5.
Realización 40 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ar
El método de síntesis de compuesto 6ar era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ar, en el que los compuestos SM-3ag (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ar (rendimiento: 55%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ar [(M+H)+]: m/z teórico: 903,4; valor medido: 903,5.
Realización 41 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6as
El método de síntesis de compuesto 6as era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6as, en el que los compuestos SM-3ah (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6as (rendimiento: 54%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6as [(M+H)+]: m/z teórico: 903,4; valor medido: 903,5.
Realización 42 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6at
El método de síntesis de compuesto 6at era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6at, en el que los compuestos SM-3ai (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6at (rendimiento: 51%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6at [(M+H)+]: m/z teórico: 919,4; valor medido: 919,5.
Realización 43 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6au
El método de síntesis de compuesto 6au era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6au, en el que los compuestos SM-3aj (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6au (rendimiento: 52%). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6au [(M+H)+]: m/z teórico: 919,4; valor medido: 919,5. Realización 44 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6av
El método de síntesis de compuesto 6av era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6av, en el que los compuestos SM-3am (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6av (rendimiento: 63%).
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6av: 67,54-7,80 (m, 9H), 7,17-7,22 (m, 3H), 6,76-6,85 (m, 3H), 5,60-5,72 (m, 2H), 5,19-5,44 (m, 4H), 4,82-4,92 (m, 5H), 3,97-4,34 (m, 4H), 3,79-3,82 (m, 3H), 3,68-3,73 (m, 6H), 2,95 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,20-2,21 (m, 1H), 1,98-2,11 (m, 4H), 0,88-0,95 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6av [(M+H)+]: m/z teórico: 915,4; valor medido: 915,5.
Realización 45 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6aw
El método de síntesis de compuesto 6aw era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6aw, en el que los compuestos SM-3ak (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6aw (rendimiento: 61%).
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) del producto 6aw: 57,48-7,80 (m, 9H), 7,16-7,25 (m, 4H), 6,83-6,84 (m, 1H), 6,72-6,73 (m, 1H), 5,70-5,78 (m, 2H), 5,22-5,41 (m, 4H), 4,74-4,98 (m, 5H), 4,28-4,30 (m, 2H), 4,01-4,13 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,64­ 3,66 (m, 6H), 2,92 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,17-2,18 (m, 1H), 1,94-2,07 (m, 4H), 0,85-0,91 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6aw [(M+H)+]: m/z teórico: 915,4; valor medido: 915,5.
Realización 46 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ax
El método de síntesis de compuesto 6ax era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ax, en el que los compuestos SM-3an (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ax (rendimiento: 54%).
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6ax: 57,54-7,84 (m, 9H), 7,23 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,81-6,87 (m, 2H), 5,58-5,70 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 5,19-5,34 (m, 3H), 4,72-4,92 (m, 5H), 3,97-4,35 (m, 4H), 3,86-3,89 (m, 6H), 3,69-3,74 (m, 6H), 2,96 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,99-2,12 (m, 4H), 0,89-0,96 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-e M de 6ax [(M+H)+]: m/z teórico: 945,4; valor medido: 945,6.
Realización 47 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ay
El método de síntesis de compuesto 6ay era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ay, en el que los compuestos SM-3ac (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ay (rendimiento: 53%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ay [(M+H)+]: m/z teórico: 963,4; valor medido: 963,5.
Realización 48 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6az
El método de síntesis de compuesto 6az era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6az, en el que los compuestos SM-3n (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6az (rendimiento: 56%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6az [(M+H)+]: m/z teórico: 956,4; valor medido: 956,5.
Realización 49 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ba
El método de síntesis de compuesto 6ba era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ba, en el que los compuestos SM-3a (0,55 mmoles) y SM-4b (0,55 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ba (0,13 g); rendimiento: 32%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6ba: 57,50-7,63 (m, 6H), 7,16-7,23 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,06-6,08 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,58-5,59 (m, 2H), 5,24-5,30 (m, 1H), 4,72-4,75 (m, 1H), 4,47-4,49 (m, 1H), 4,28-4,36 (m, 2H), 3,83-3,88 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 2,93-2,94 (m, 1H), 2,34-2,38 (m, 1H), 2,16-2,24 (m, 1H), 1,98-2,11 (m, 4H), 0,83-0,91 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ba [(M+H)+]: m/z teórico: 737,4; valor medido: 737,5.
Realización 50 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6bb
El método de síntesis de compuesto 6bb era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bb, en el que los compuestos SM-3e (0,057 mmoles) y SM-4f (0,057 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bb (0,013 g); rendimiento: 27,5%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6bb: 57,57-7,72 (m, 4H), 7,16-7,23 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 6,00-6,07 (m, 2H), 5,24-5,36 (m, 3H), 4,75, 4,76 (d, 1H), 4,45-4,57 (m, 2H), 4,27-4,36 (m, 2H), 3,88 (s, 1H), 3,67-3,68 (m, 1H), 2,20-2,34 (m, 2H), 1,99-2,09 (m, 2H), 1,46 (s, 18H), 0,93 (m, 18H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bb [(M+H)+]: m/z teórico: 849,5; valor medido: 849,6.
R e a liz a c ió n 51 (n o d e la in v e n c ió n )
S ín te s is d e c o m p u e s to 6 b c
El método de síntesis de compuesto 6bc era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bc, en el que los compuestos SM-3a (0,31 mmoles) y SM-4d (0,31 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bc (0,048 g); rendimiento: 20%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6bc: 67,46-7,54 (m, 4H), 7,15-7,24 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 6,07-6,08 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,50-5,52 (m, 1H), 5,23-5,27 (m, 2H), 4,69-4,72 (m, 1H), 4,25-4,47 (m, 3H), 3,83-3,86 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,34-2,38 (m, 1H), 1,95-2,23 (m, 5H), 1,46 (s, 6H), 0,88-0,93 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bc [(M+H)+]: m/z teórico: 779,4; valor medido: 779,5.
Realización 52 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6bd
El método de síntesis de compuesto 6bd era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bd, en el que los compuestos SM-3b (0,32 mmoles) y SM-4b (0,32 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bd (0,08 g); rendimiento: 33,7%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6bd: 67,77-7,80 (m, 2H), 7,56-7,60 (m, 4H), 7,20-7,23 (m, 2H), 6,30-6,33 (m, 2H), 6,08-6,09 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 5,34-5,39 (m, 2H), 4,72-4,74 (m, 2H), 4,42-4,45 (m, 2H), 4,27-4,30 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 1,96-2,01 (m, 2H), 1,25-1,34 (m, 6H), 0,87-0,90 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bd [(M+H)+]: m/z teórico: 735,4; valor medido: 735,4.
Realización 53 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6be
El método de síntesis de compuesto 6be era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6be, en el que los compuestos SM-3d (0,29 mmoles) y SM-4d (0,29 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6be (0,10 g); rendimiento: 42%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6be: 67,70-7,76 (m, 2H), 7,47-7,60 (m, 4H), 7,21-7,25 (m, 2H), 6,28-6,32 (m, 2H), 6,07-6,08 (m, 2H), 6,01 (s, 2H), 5,21-5,23 (m, 2H), 4,69-4,72 (m, 2H), 4,44-4,47 (m, 2H), 4,25-4,29 (m, 2H), 1,94­ 1,99 (m, 2H), 1,46 (s, 18H), 0,82-0,89 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6be [(M+H)+]: m/z teórico: 819,5; valor medido: 819,5.
Realización 54 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6bf
El método de síntesis de compuesto 6bf era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bf, en el que los compuestos SM-3h (0,11 mmoles) y SM-4h (0,11 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bf (0,031g); rendimiento: 33,6%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6bf: 67,47-7,63 (m, 6H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,21-7,24 (m, 2H), 6,07-6,08 (m, 2H), 6,00 (s, 2H), 5,30-5,32 (m, 2H), 5,08-5,09 (m, 2H), 4,73-4,76 (m, 2H), 4,48-4,51 (m, 2H), 4,27-4,30 (m, 2H), 1,94­ 2,00 (m, 2H), 1,83-1,86 (m, 4H), 1,71 (s, 8H), 1,58 (s, 4H), 0,90-0,91 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bf [(M+H)+]: m/z teórico: 843,5; valor medido: 843,6.
Realización 55 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6bg
El método de síntesis de compuesto 6bg era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bg, en el que los compuestos SM-3g (0,11 mmoles) y SM-4h (0,11 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bg (0,014 g); rendimiento: 15%.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) del producto 6bg: 67,38-7,34 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,11-6,03 (m, 1H), 5,43-5,39 (m, 1H), 5,29-5,27 (m, 1H), 4,65-4,64 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,57 (s, 2H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bg [(M+H)+]: m/z teórico: 845,5; valor medido: 843,6.
Realización 56 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6bh
El método de síntesis de compuesto 6bh era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bh, en el que los compuestos SM-3x (0,4 mmoles) y SM-4b (0,4 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bh (0,165 g); rendimiento: 57,5%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6bh: ó 7,66-7,52 (m, 8H), 7,20 (m, 2H), 6,23 (m, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,06-6,05 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,53-5,52 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,74-4,71 (m, 1H), 4,49-4,47 (m, 1H), 4,29-4,26 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 6H), 2,33-2,32 (m, 1H), 2,09-1,95 (m, 4H), 1,32-1,24 (m, 4H), 0,91-0,80 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bh [(M+H)+]: m/z teórico: 721,3; valor medido: 721,5.
Realización 57 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6bi
El método de síntesis de compuesto 6bi era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bi, en el que los compuestos SM-3y (0,41 mmoles) y SM-4b (0,41 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bi (0,13 g); rendimiento: 42,5%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6bi: ó 7,76-7,55 (m, 8H), 7,26-7,23 (m, 2H), 6,29-6,28 (m, 1H), 6,08-6,07 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,51-5,49 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,75-4,72 (m, 1H), 4,47-4,44 (m, 1H), 4,30-4,27 (m, 1H), 3,72-3,70 (m, 6H), 2,77-2,74 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 1H), 2,15-1,73 (m, 10H), 1,26 (m, 1H), 0,90-0,85 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bi [(M+H)+]: m/z teórico: 749,4; valor medido: 749,5.
Realización 58 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6bj
El método de síntesis de compuesto 6bj era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bj, en el que los compuestos SM-3z (0,39 mmoles) y SM-4b (0,39 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bj (0,10 g); rendimiento: 33,5%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6bj: ó 7,75-7,46 (m, 6H), 7,35-7,24 (m, 4H), 6,08-5,99 (m, 1H), 5,52-5,48 (m, 1H), 4,75-4,72 (m, 1H), 4,47-4,44 (m, 1H), 4,30-4,28 (m, 1H), 3,76-3,58 (m, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,14-1,55 (m, 11H),
1,26 (m, 6H), 0,94-0,88 (m, 6H ),^ ífr f / í ÜE, 6bj &^SI-EM [(M+H)+]: m/z S t f e í t 763,4, 753 5 El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bj [(M+H)+]: m/z teórico: 763,4; valor medido: 763,5.
Realización 59 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6bk
El método de síntesis de compuesto 6bk era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bk, en el que los compuestos SM-3aa (0,22 mmoles) y SM-4b (0,22 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bk (0,10 g); rendimiento: 61%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6bk: ó 7,81-7,52 (m, 6H), 7,38-7,20 (m, 4H), 6,09 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 5,43 (m, 1H), 4,73-4,70 (m, 1H), 4,48-4,43 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H), 3,70-3,63 (m, 6H), 2,85-2,83 (m, 1H), 2,09-1,48 (m, 11H), 1,11 (m, 6H), 0,92-0,85 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bk [(M+H)+]: m/z teórico: 751,4; valor medido: 751,5.
Realización 60 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6bm
El método de síntesis de compuesto 6bm era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bm, en el que los compuestos SM-3ab (5,83 mmoles) y SM-4b (5,83 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bm (3,0 g); rendimiento: 54%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6bm: ó 7,76-7,42 (m, 9H), 7,28-7,21 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 6,10-6,09 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,45-5,46 (m, 1H), 5,13-5,04 (m, 1H), 4,74-4,71 (m, 1H), 4,53-4,52 (m, 2H), 4,41-4,28 (m, 2H), 4,14-4,00 (m, 2H), 3,70 (m, 6H), 2,94 (m, 1H), 2,11-1,99 (m, 3H), 1,27-1,12 (m, 6H), 0,95-0,87 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bm [(M+H)+]: m/z teórico: 753,4; valor medido: 753,5.
Realización 61 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6bn
El método de síntesis de compuesto 6bn era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bn, en el que los compuestos SM-3n (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bn (rendimiento: 61%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bn [(M+H)+]: m/z teórico: 958,4; valor medido: 958,5.
Realización 62 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6bp
El método de síntesis de compuesto 6bp era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bp, en el que los compuestos SM-3ap (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bp (rendimiento: 56%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bp [(M+H)+]: m/z teórico: 992,4; valor medido: 992,5.
Realización 63 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6bq
El método de síntesis de compuesto 6bq era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bq, en el que los compuestos SM-3aq (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bq (rendimiento: 53%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bq [(M+H)+]: m/z teórico: 835,4; valor medido: 835,5.
Realización 64 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6br
El método de síntesis de compuesto 6br era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6br, en el que los compuestos SM-3ap (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6br (rendimiento: 52%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6br [(M+H)+]: m/z teórico: 1042,4; valor medido: 1042,5.
Realización 65 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6bs
El método de síntesis de compuesto 6bs era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bs, en el que los compuestos SM-3ar (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bs (rendimiento: 54%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bs [(M+H)+]: m/z teórico: 1027,4; valor medido: 1027,5.
Realización 66 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6bt
El método de síntesis de compuesto 6bt era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bt, en el que los compuestos SM-3as (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bt (rendimiento: 52%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bt [(M+H)+]: m/z teórico: 968,4; valor medido: 968,5.
Realización 67 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6bu
El método de síntesis de compuesto 6bu era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bu, en el que los compuestos SM-3at (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bu (rendimiento: 56%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bu [(M+H)+]: m/z teórico: 979,4; valor medido: 979,5.
Realización 68 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6bv
El método de síntesis de compuesto 6bv era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bv, en el que los compuestos SM-3au (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bv (rendimiento: 53%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bv [(M+H)+]: m/z teórico: 991,3; valor medido: 991,4.
Realización 69 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6bw
El método de síntesis de compuesto 6bw era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bw, en el que los compuestos SM-3av (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bw (rendimiento: 52%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bw [(M+H)+]: m/z teórico: 1025,3; valor medido: 1025,4.
Realización 70 (según la invención)
Síntesis de compuesto 6bx
El método de síntesis de compuesto 6bx era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bx, en el que los compuestos SM-3ay (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bx (rendimiento: 54%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bx [(M+H)+]: m/z teórico: 771,4; valor medido: 771,4.
Realización 71 (según la invención)
Síntesis de compuesto 6by
El método de síntesis de compuesto 6by era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6by, en el que los compuestos SM-3b (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6by (rendimiento: 56%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6by [(M+H)+]: m/z teórico: 771,4; valor medido: 771,4.
Realización 72 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6bz
El método de síntesis de compuesto 6bz era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6bz, en el que los compuestos SM-3ax (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6bz (rendimiento: 61%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6bz [(M+H)+]: m/z teórico: 805,3; valor medido: 805,4.
Realización 73 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ca
El método de síntesis de compuesto 6ca era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ca, en el que los compuestos SM-3ay (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ca (rendimiento: 53%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ca [(M+H)+]: m/z teórico: 803,3; valor medido: 803,4.
Realización 74 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6cb
El método de síntesis de compuesto 6cb era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6cb, en el que los compuestos SM-3ba (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6cb (rendimiento: 53%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6cb [(M+H)+]: m/z teórico: 833,3; valor medido: 833,4.
Realización 75 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6cc
El método de síntesis de compuesto 6cc era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6cc, en el que los compuestos SM-3av (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6cc (rendimiento: 58%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6cc [(M+H)+]: m/z teórico: 867,3; valor medido: 867,3.
Realización 76 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6cd
El método de síntesis de compuesto 6cd era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6cd, en el que los compuestos SM-3aw (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6cd (rendimiento: 54%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6cd [(M+H)+]: m/z teórico: 865,2; valor medido: 865,3.
Realización 77 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ce
El método de síntesis de compuesto 6ce era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ce, en el que los compuestos SM-3bb (0,2 mmoles) y SM-4ai (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ce (rendimiento: 57%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ce [(M+H)+]: m/z teórico: 831,4; valor medido: 831,5.
Realización 78 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6cf
El método de síntesis de compuesto 6cf era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6cf, en el que los compuestos SM-3bd (0,2 mmoles) y SM-4aj (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6cf (rendimiento: 56%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6cf [(M+H)+]: m/z teórico: 803,3; valor medido: 803,4.
Realización 79 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6cg
El método de síntesis de compuesto 6cg era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6cg, en el que los compuestos SM-3bg (0,2 mmoles) y SM-4ak (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6cg (rendimiento: 52%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6cg [(M+H)+]: m/z teórico: 763,4; valor medido: 763,5.
Realización 80 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ch
El método de síntesis de compuesto 6ch era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ch, en el que los compuestos SM-3bi (0,2 mmoles) y SM-4am (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ch (rendimiento: 53%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ch [(M+H)+]: m/z teórico: 735,4; valor medido: 735,5.
R e a liz a c ió n 81 (n o d e la in v e n c ió n )
S ín te s is d e c o m p u e s to 6 c i
El método de síntesis de compuesto 6ci era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ci, en el que los compuestos SM-3bg (0,2 mmoles) y SM-4am (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ci (rendimiento: 53%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ci [(M+H)+]: m/z teórico: 750,4; valor medido: 750,5.
Realización 82 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6cj
El método de síntesis de compuesto 6cj era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6cj, en el que los compuestos SM-3bi (0,2 mmoles) y SM-4am (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6cj (rendimiento: 59%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6cj [(M+H)+]: m/z teórico: 736,4; valor medido: 736,5.
Realización 83 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ck
El método de síntesis de compuesto 6ck era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ck, en el que los compuestos SM-3bi (0,2 mmoles) y SM-4am (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ck (rendimiento: 53%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ck [(M+H)+]: m/z teórico: 735,4; valor medido: 735,5.
Realización 84 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6cm
El método de síntesis de compuesto 6cm era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6cm, en el que los compuestos SM-3a (0,2 mmoles) y SM-4an (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6cm (110 mg); rendimiento: 54%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6cm: ó 7.74-7.80 (m, 1H), 7.53-7.62 (m, 8H), 7.26-7.28 (m, 3H), 7.18-7.22 (m, 3H), 5.56-5.67 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.74-4.94 (m, 5H), 4.34 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.67­ 3.73 (m, 6H), 2.92 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 4H), 0.90-0.91 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el Es I-EM de 6cm [(M+H)+]: m/z teórico: 919,4; valor medido: 919,5.
Realización 85 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6cq
El método de síntesis de compuesto 6cq era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6cq, en el que los compuestos SM-3a (0,2 mmoles) y SM-4ar (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6cq (83 mg); rendimiento: 43%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6cq: ó 7,46-7,75 (m, 9H), 7,12-7,30 (m, 3H), 6,81-6,87 (m, 2H), 5,64-5,74 (m, 2H), 5,17-5,41 (m, 4H), 4,56-4,93 (m, 5H), 3,94-4,30 (m, 4H), 3,81-3,85 (m, 6H), 3,63-3,65 (m, 6H), 2,83 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,96-2,07 (m, 4H), 0,86-0,89 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6cq [(M+H)+]: m/z teórico: 945,5; valor medido: 945,7.
Realización 86 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6cu
El método de síntesis de compuesto 6cu era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa para obtener un producto, del que seguidamente se eliminó Boc, se neutralizó y se purificó, obteniendo el producto 6cu, en el que los compuestos SM-3a (0,2 mmoles) y SM-4av (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo un producto sólido amarillo protegido con Boc (310mg); rendimiento: 25%. Se añadieron 10 ml de HCl/Et2Ü 3 N; se dejó que el sistema reaccionase a temperatura ambiente hasta que los reactivos habían reaccionado por completo; se ajustó el pH a alcalino y se sometió a purificación mediante CCF preparativa, obteniendo el sólido amarillo 6cu (55 mg); rendimiento de la reacción en 2 etapas anteriormente indicada: 37%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6cu: ó 7,50-7,78 (m, 9H), 7,02-7,35 (m, 3H), 5,67 (m, 2H), 5,13-5,26 (m, 2H), 4,69-4,75 (m, 2H), 4,35-4,41 (m, 2H), 4,13-4,14 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,35 (m, 1H), 2,18-2,39 (m, 2H), 2,00-2,11 (m, 4H), 0,91 (s, 12H). El análisis de Em confirma que ESI-EM de 6cu [(M+H)+]: m/z teórico: 740,4; valor medido: 740,5.
Realización 87 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6cv
El método de síntesis de compuesto 6cv era el mismo que en la realización 1; a continuación, el sistema se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo un producto, del que se eliminó el Boc; se neutralizó y se purificó, obteniendo 6cv, en el que se utilizaron los compuestos SM-3b (0,2 mmoles) y Sm-4av (0,2 mmoles) en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo un producto sólido amarillo protegido con Boc (110 mg), al que se añadieron 10 ml de HCl/Et2O 3 N; se dejó que reaccionase a temperatura ambiente hasta la desaparición de los reactivos; se ajustó el pH a alcalino y se sometió a purificación mediante CCF preparativa, obteniendo el sólido amarillo 6cv (47 mg); rendimiento de la reacción en 2 etapas anteriormente indicada: 32%.
El análisis de EM confirma el ESI-EM de 6cv [(M+H)+]: m/z teórico: 738,4; valor medido: 738,5.
Realización 88 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6cw
El método de síntesis de compuesto 6cw era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6cw, en el que los compuestos SM-3b (0,2 mmoles) y SM-4av (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6cw (rendimiento: 35%).
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6cw [(M+H)+]: m/z teórico: 838,4; valor medido: 838,6.
Realización 89 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6cx
El método de síntesis de compuesto 6cx era el mismo que el de la realización 1; a continuación, el sistema se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa para obtener un producto protegido con Boc, del que seguidamente se eliminó el Boc, obteniendo 6cx, en el que se utilizaron los compuestos SM-3b (0,2 mmoles) y SM-4aw (0,2 mmoles) en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo 13 mg de un producto sólido amarillo; rendimiento: 10%. Se extrajeron 10 mg del producto, a los que se añadieron 10 ml de HCl/éter 3 N y se dejaron reaccionar a fondo a temperatura ambiente bajo agitación. El líquido de reacción se concentró, obteniendo un sólido amarillo 6cx; rendimiento: 32%.
El análisis de EM confirma el ESI-EM de 6cx [(M+H)+]: m/z teórico: 778,5; valor medido: 778,6.
Realización 90 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6cy
El método de síntesis de compuesto 6cy era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6cy, en el que los compuestos SM-3b (0,2 mmoles) y SM-4aw (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6cy (33 mg); rendimiento: 23%.
El análisis de EM confirma que ESI-EM de 6cy [(M+H)+]: m/z teórico: 878,5; valor medido: 878,6.
Realización 91 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6cz
El método de síntesis de compuesto 6cz era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6cz, en el que los compuestos SM-3bj (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6cz; rendimiento: 29%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6cz: ó 7,62-7,78 (m, 10H), 5,98-6,09 (m, 2H), 5,43-5,59 (m, 2H), 4,49-4,60 (m, 4H), 3,70-3,75 (m, 8H), 3,01 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 0,89-0,91 (m, 12H). El análisis de EM confirma que ESI-EM de 6cz [(M+H)+]: m/z teórico: 816,3; valor medido: 816,5.
R e a liz a c ió n 92 (n o d e la in v e n c ió n )
S ín te s is d e c o m p u e s to 6 d a
El método de síntesis de compuesto 6da era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6da, en el que los compuestos SM-3bk (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6da; rendimiento: 32%.
El análisis de EM confirma que ESI-EM de 6da [(M+H)+]: m/z teórico: 842,4; valor medido: 842,5.
Realización 93 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6db
El método de síntesis de compuesto 6db era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6db, en el que los compuestos SM-3bm (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6db; rendimiento: 22%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6db [(M+H)+]: m/z teórico: 796,4; valor medido: 796,6.
Realización 94 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6dc
El método de síntesis de compuesto 6dc era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6dc, en el que los compuestos SM-3bn (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6dc; rendimiento: 33%.
El análisis de EM confirma que ESI-EM de 6dc [(M+H)+]: m/z teórico: 824,4; valor medido: 824,5.
Realización 95 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6dd
El método de síntesis de compuesto 6dd era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6dd, en el que los compuestos SM-3bp (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6dd (20 mg); rendimiento: 28%.
El análisis de EM confirma que ESI-EM de 6dd [(M+H)+]: m/z teórico: 844,4; valor medido: 844,5.
Realización 96 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6de
El método de síntesis de compuesto 6de era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6de, en el que los compuestos SM-3bf (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6de; rendimiento: 35%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6de: 67,81 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 8H), 7,34 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,55-5,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,10-5,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,48-4,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,33-4,36 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,95 (s, 6H), 2,34-2,39 (m, 2H), 2,19-2,24 (m, 2H), 1,97­ 2,10 (m, 6H), 0,86-0,91 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6de [(M+H)+]: m/z teórico: 752,4; valor medido: 752,5.
Realización 97 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6df
El método de síntesis de compuesto 6df era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6df, en el que los compuestos SM-3bf (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6df; rendimiento: 35%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6df: 67,82-7,86 (m, 1H), 7,54-7,68 (m, 8H), 7,34 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 6,24-6,28 (m, 1H), 5,98-6,08 (m, 2H), 5,44-5,53 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,08-5,09 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,49-4,51 (m, 1H), 4,28-4,34 (m, 1H), 3,94-3,95 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,92 (s, 6H), 1,97-2,20 (m, 6H), 1,05-1,10 (m, 6H), 0,88 (s, 6H). El análisis de EM confirmó el e S i-EM de 6df [(M+H)+]: m/z teórico: 750,4; valor medido: 750,5.
Realización 98 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6dg
El método de síntesis de compuesto 6dg era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6dg, en el que los compuestos SM-3b (0,2 mmoles) y SM-4ax (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6dg; rendimiento: 36%. RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6dg: ó 7,10-7,71 (m, 17H), 5,97-6,15 (m, 3H), 5,41­ 5,55 (m, 3H), 4,73 (m, 1H), 4,48-4,55 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,97-2,27 (m, 6H), 0,88-0,99 (m, 6H).
El análisis de EM confirmó el Es I-EM de 6dg [(M+H)+]: m/z teórico: 770,4; valor medido: 770,5.
Realización 99 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6dh
El método de síntesis de compuesto 6dh era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6dh, en el que los compuestos SM-3bq (0,2 mmoles) y SM-4ax (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6dh; rendimiento: 22%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6dh [(M+H)+]: m/z teórico: 763,4; valor medido: 763,5.
Realización 100 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6di
El método de síntesis de compuesto 6di era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6di, en el que los compuestos SM-3br (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6di; rendimiento: 38%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6di [(M+H)+]: m/z teórico: 777,4; valor medido: 777,4.
Realización 101 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6dj
El método de síntesis de compuesto 6dj era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6dj, en el que los compuestos SM-3bs (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6dj; rendimiento: 46%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6dj: ó 7,59-7,47 (m, 10H), 6,26 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,73 (s, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,21-1,69 (m, 14H), 1,26 (d, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6dj [(M+H)+]: m/z teórico: 777,4; valor medido: 777,5.
Realización 102 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6dk
El método de síntesis de compuesto 6dk era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6dk, en el que los compuestos SM-3br (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6dk; rendimiento: 36%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6dk [(M+H)+]: m/z teórico: 817,4; valor medido: 817,6.
Realización 103 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6dm
El método de síntesis de compuesto 6dm era el mismo que el de la realización 1; el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6dm, en el que los compuestos SM-3br (0,2 mmoles) y SM-4az (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6dm; rendimiento: 38%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6dm [(M+H)+]: m/z teórico: 815,4; valor medido: 815,5.
R e a liz a c ió n 104 (n o d e la in v e n c ió n )
S ín te s is d e c o m p u e s to 6 d n
El método de síntesis de compuesto 6dn era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6dn, en el que los compuestos SM-3bq (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6dn; rendimiento: 30%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6dn [(M+H)+]: m/z teórico: 803,4; valor medido: 803,5.
Realización 105 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6dp
El método de síntesis de compuesto 6dp era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6dp, en el que los compuestos SM-3bq (0,2 mmoles) y SM-4ba (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6dp; rendimiento: 28%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6dp: ó 8,02 (s, 1H), 7,85-7,55 (m, 9H), 6,34 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,50 (m, 1H), 2,34-2,01 (m, 16H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6dp [(M+H)+]: m/z teórico: 789,4; valor medido: 789,5. Realización 106 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6dq
El método de síntesis de compuesto 6dq era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6dq, en el que los compuestos SM-3bt (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6dq; rendimiento: 36%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6dq: ó 7,53-7,22 (m, 8H), 6,21 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,06-1,72 (m, 6H), 1,26 (d, 12H). El análisis de EM confirma que ESI-EM de 6dq [(M+H)+]: m/z teórico: 753,4; valor medido: 753,5.
Realización 107 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6dr
El método de síntesis de compuesto 6dr era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6dr, en el que los compuestos SM-3bu (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6dr; rendimiento: 33%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6dr [(M+H)+]: m/z teórico: 753,4; valor medido: 753,5.
Realización 108 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ds
El método de síntesis de compuesto 6ds era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ds, en el que los compuestos SM-3bv (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ds; rendimiento: 38%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ds [(M+H)+]: m/z teórico: 797,4; valor medido: 797,5.
Realización 109 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6dt
El método de síntesis de compuesto 6dt era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6dt, en el que los compuestos SM-3bv (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6dt; rendimiento: 41%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6dt [(M+H)+]: m/z teórico: 795,4; valor medido: 795,5.
R e a liz a c ió n 110 (n o d e la in v e n c ió n )
S ín te s is d e c o m p u e s to 6 d u
El método de síntesis de compuesto 6du era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6du, en el que los compuestos SM-3bw (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6du; rendimiento: 39%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6du: ó 7,16-7,82 (m, 15H), 5,98-6,26 (m, 3H), 5,35-5,53 (m, 1H), 4,71-4,74 (m, 1H), 4,48-4,51 (m, 1H), 3,91-4,04 (m, 6H), 3,62-3,69 (m, 8H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,04-2,08 (m, 1H), 1,69-2,00 (m, 1H), 1,05-0,87 (m, 6H)
El análisis de EM confirma que ESI-EM de 6du [(M+H)+]: m/z teórico: 829,4; valor medido: 829,5.
Realización 111 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6dv
El método de síntesis de compuesto 6dv era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6dv, en el que los compuestos SM-3bw (0,2 mmoles) y SM-4ah (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6dv; rendimiento: 34%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6dv [(M+H)+]: m/z teórico: 863,3; valor medido: 863,5.
Realización 112 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6dw
El método de síntesis de compuesto 6dw era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6dw, en el que los compuestos SM-3bv (0,2 mmoles) y SM-4ah (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6dw; rendimiento: 37%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6dw [(M+H)+]: m/z teórico: 829,4; valor medido: 829,4.
Realización 113 (según la invención)
Síntesis de compuesto 6dy
El método de síntesis de compuesto 6dy era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6dy, en el que los compuestos SM-3ay (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6dy; rendimiento: 42%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6dy: ó 7,65-7,18 (m, 15H), 6,23 (m, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,89 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,34­ 1,83 (m, 6H), 1,23 (d, 6H). El análisis de EM confirma que ESI-EM de 6dy [(M+H)+]: m/z teórico: 771,4; valor medido: 771,4.
Realización 114 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6dz
El método de síntesis de compuesto 6dz era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6dz, en el que los compuestos SM-3ck (0,2 mmoles) y SM-4bf (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6dz; rendimiento: 38%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6dz: ó 7,71-7,40 (m, 20H), 6,28 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,23-1,82 (m, 6H). El análisis de EM confirma que ESI-EM de 6dz [(M+H)+]: m/z teórico: 805,3; valor medido: 805,5.
Realización 115 (según la invención)
Síntesis de compuesto 6ea
El método de síntesis de compuesto 6ea era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ea, en el que los compuestos SM-3ay (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ea; rendimiento: 33%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6ea: ó 7,67-7,20 (m, 13H), 6,26 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,59 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,24-1,92 (m, 6H), 1,26 (d, 6H). El análisis de EM confirma que ESI-EM de 6ea [(M+H)+j: m/z teórico: 771,4; valor medido: 771,5.
Realización 116 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6eb
El método de síntesis de compuesto 6eb era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6eb, en el que los compuestos SM-3bx (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6eb; rendimiento: 37%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6eb [(M+H)+]: m/z teórico: 737,4; valor medido: 737,4.
Realización 117 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ec
El método de síntesis de compuesto 6ec era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ec, en el que los compuestos SM-3by (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ec; rendimiento: 43%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ec [(M+H)+]: m/z teórico: 737,4; valor medido: 737,5.
Realización 118 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ee
El método de síntesis de compuesto 6ee era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ee, en el que los compuestos SM-3at (0,2 mmoles) y SM-4ad (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ee; rendimiento: 52%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ee [(M+H)+]: m/z teórico: 979,4; valor medido: 979,5.
Realización 119 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ef
El método de síntesis de compuesto 6ef era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ef, en el que los compuestos SM-3at (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ef; rendimiento: 51%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ef [(M+H)+]: m/z teórico: 787,4; valor medido: 787,5.
Realización 120 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6eg
El método de síntesis de compuesto 6eg era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6eg, en el que los compuestos SM-3bz (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6eg; rendimiento: 58%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6eg [(M+H)+]: m/z teórico: 787,4; valor medido: 787,5.
Realización 121 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6eh
El método de síntesis de compuesto 6eh era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6eh, en el que los compuestos SM-3cm (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6eh; rendimiento: 53%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6eh [(M+H)+]: m/z teórico: 833,3; valor medido: 833,4.
Realización 122 (no de la invención)
S ín te s is d e c o m p u e s to 6 e i
El método de síntesis de compuesto 6ei era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ei, en el que los compuestos SM-3cp (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ei; rendimiento: 47%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ei [(M+H)+]: m/z teórico: 833,3; valor medido: 833,4.
Realización 123 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ej
El método de síntesis de compuesto 6ej era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ej, en el que los compuestos SM-3ci (0,2 mmoles) y SM-4bd (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ej; rendimiento: 43%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ej [(M+H)+]: m/z teórico: 880,4; valor medido: 880,5.
Realización 124 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ek
El método de síntesis de compuesto 6ek era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ek, en el que los compuestos SM-3cq (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ek (81 mg); rendimiento: 46%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ek [(M+H)+]: m/z teórico: 881,5; valor medido: 881,5.
Realización 125 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6em
El método de síntesis de compuesto 6em era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6em, en el que los compuestos SM-3cq (0,2 mmoles) y SM-4bf (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6em (75mg); rendimiento: 41%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6em [(M+H)+]: m/z teórico: 915,5; valor medido: 915,6.
Realización 126 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6en
El método de síntesis de compuesto 6en era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6en, en el que los compuestos SM-3cr (0,2 mmoles) y SM-4bg (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6en (94mg); rendimiento: 54%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6en [(M+H)+]: m/z teórico: 869,5; valor medido: 869,5.
Realización 127 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ep
El método de síntesis de compuesto 6ep era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ep, en el que los compuestos SM-3cr (0,2 mmoles) y SM-4bh (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ep (71mg); rendimiento: 39%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ep [(M+H)+]: m/z teórico: 903,5; valor medido: 903,5.
Realización 128 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fa
El método de síntesis de compuesto 6fa era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fa, en el que los compuestos SM-3cb (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fa (69mg); rendimiento: 43%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6fa [(M+H)+]: m/z teórico: 865,3; valor medido: 865,3.
Realización 129 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fb
El método de síntesis de compuesto 6fb era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fb, en el que los compuestos SM-3cn (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fb (32mg); rendimiento: 20%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6fb: ó 7,39-7,10 (m, 8H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,71 (s, 6H), 2,38 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,09-2,07 (m, 4H), 1,28 (s, 6H), 1,27 (s, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6fb [(M+H)+]: m/z teórico: 799,3; valor medido: 799,3.
Realización 130 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fc
El método de síntesis de compuesto 6fc era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fc, en el que los compuestos SM-3cm (0,2 mmoles) y SM-4bf (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fc (46 mg); rendimiento: 26%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6fc: ó 7,92-7,27 (m, 18H), 6,24 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,76 (s, 6H), 2,32-2,03 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6fc [(M+H)+]: m/z teórico: 867,3; valor medido: 867,3.
Realización 131 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fd
El método de síntesis de compuesto 6fd era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fd, en el que los compuestos SM-3cm (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fd (59 mg); rendimiento: 25%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6fd: ó 7,46-7,41 (m, 13H), 6,20 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,24 (m, 1H), 2,24-1,92 (m, 6H), 1,28 (s, 6H). El análisis de EM confirmó el Es I-EM de 6fd [(M+H)+]: m/z teórico: 833,3; valor medido: 833,3.
Realización 132 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fe
El método de síntesis de compuesto 6fe era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fe, en el que los compuestos SM-3cn (0,2 mmoles) y SM-4bf (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fd (53 mg); rendimiento: 35%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6fe: ó 7,47-7,32 (m, 13H), 6,16 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,53 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,74 (s, 6H), 2,34-2,03 (m, 6H), 1,27 (s, 6H). El análisis de EM confirma que ESI-EM de 6fe [(M+H)+]: m/z teórico: 833,3; valor medido: 833,3.
Realización 133 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ff
El método de síntesis de compuesto 6fe era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ff, en el que los compuestos SM-3cp (0,2 mmoles) y SM-4ag (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ff (40 mg); rendimiento: 26%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6ff: ó 7,46-7,31 (m, 18H), 6,27 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,52 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,69 (s, 6H), 2,34-1,99 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ff [(M+H)+]: m/z teórico: 867,3; valor medido: 867,3.
Realización 134 (no de la invención)
S ín te s is d e c o m p u e s to 6 fg
El método de síntesis de compuesto 6fg era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fg, en el que los compuestos SM-3cp (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fg (81 mg); rendimiento: 48%.
RMN 1H (500 MHz, CDCls) del producto 6fg: ó 7,47-7,40 (m, 13H), 6,24 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,58 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,73 (s, 6H), 2,18-2,02 (m, 6H), 1,26 (s, 6H). El análisis de e M confirmó el ESI-EM de 6fg [(M+H)+]: m/z teórico: 833,3; valor medido: 833,3.
Realización 135 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fh
El método de síntesis de compuesto 6fh era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fh, en el que los compuestos SM-3cb (0,2 mmoles) y SM-4a (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fh (63 mg); rendimiento: 38%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6fh: ó 7,55-7,13 (m, 8H), 6,07 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,73 (s, 6H), 2,39 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,11-2,07 (m, 6H), 1,07 (s, 6H), 0,94 (s, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6fh [(M+H)+]: m/z teórico: 799,3; valor medido: 799,3. Realización 136 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fi
El método de síntesis de compuesto 6fi era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fi, en el que los compuestos SM-3cb (0,2 mmoles) y SM-4ag (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fi (59 mg); rendimiento: 35%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6fi: ó 7,45-7,39 (m, 13H), 6,18 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,22 (s, 1H), 2,25-1,91 (m, 6H), 1,26 (s, 6H). El análisis de EM confirmó el e S|-EM de 6fi [(M+H)+]: m/z teórico: 833,3; valor medido: 833,3.
Realización 137 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fj
El método de síntesis de compuesto 6fj era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fj, en el que los compuestos SM-3cc (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y sM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fj (61 mg); rendimiento: 37%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6fj [(M+H)+]: m/z teórico: 799,3; valor medido: 799,4.
Realización 138 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fk
El método de síntesis de compuesto 6fk era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fk, en el que los compuestos SM-3cc (0,2 mmoles) y SM-4bf (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fk (59 mg); rendimiento: 35%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6fk [(M+H)+]: m/z teórico: 833,3; valor medido: 833,4.
Realización 139 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fm
El método de síntesis de compuesto 6fm era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fm, en el que los compuestos SM-3cd (0,2 mmoles) y SM-4bf (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fm (57 mg); rendimiento: 32%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6fm [(M+H)+]: m/z teórico: 867,3; valor medido: 867,5.
Realización 140 (no de la invención)
S ín te s is d e c o m p u e s to 6 fn
El método de síntesis de compuesto 6fn era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fn, en el que los compuestos SM-3cd (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fn (59 mg); rendimiento: 35%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6fn: ó 7,20-7,66 (m, 13H), 5,99-6,26 (m, 3H), 5,56-5,58 (m, 1H), 5,31-5,32 (m, 1H), 4,73-4,76 (m, 2H), 4,49-4,51 (m, 1H), 3,79-3,82 (m, 2H), 3,68-3,71 (m, 5H), 3,54 (s, 3H), 1,93-2,04 (m, 5H), 0,90­ 0,91 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6fn [(M+H)+]: m/z teórico: 833,3; valor medido: 833,5.
Realización 141 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fp
El método de síntesis de compuesto 6fp era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fp, en el que los compuestos SM-3ce (0,2 mmoles) y SM-4bf (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fp (60 mg); rendimiento: 37%.
El análisis de EM confirma que ESI-EM de 6fp [(M+H)+]: m/z teórico: 817,3; valor medido: 817,3.
Realización 142 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fq
El método de síntesis de compuesto 6fq era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fq, en el que los compuestos SM-3cf (0,2 mmoles) y SM-4b (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fq (52 mg); rendimiento: 32%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6fq [(M+H)+]: m/z teórico: 817,3; valor medido: 817,3.
Realización 143 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fr
El método de síntesis de compuesto 6fr era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fr, en el que los compuestos SM-3cf (0,2 mmoles) y SM-4bf (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fr (55 mg); rendimiento: 32%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6fr [(M+H)+]: m/z teórico: 851,3; valor medido: 851,3.
Realización 144 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fs
El método de síntesis de compuesto 6fs era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fs, en el que los compuestos SM-3cg (0,2 mmoles) y SM-4bf (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fs (67 mg); rendimiento: 39%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6fs [(M+H)+]: m/z teórico: 850,3; valor medido: 850,5.
Realización 145 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ft
El método de síntesis de compuesto 6ft era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ft, en el que los compuestos SM-3ch (0,2 mmoles) y SM-4ag (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ft (82 mg); rendimiento: 48%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ft [(M+H)+]: m/z teórico: 833,3; valor medido: 833,5.
Realización 146 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fu
El método de síntesis de compuesto 6fu era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fu, en el que los compuestos SM-3cs (0,25 mmoles) y SM-4bn (0,25 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fu (57 mg); rendimiento: 25%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6fu [(M+H)+]: m/z teórico: 901,3; valor medido: 901,4.
Realización 147 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fv
El método de síntesis de compuesto 6fv era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fv, en el que los compuestos SM-3cu (0,25 mmoles) y SM-4bp (0,25 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fv (48 mg); rendimiento: 21%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6fv [(M+H)+]: m/z teórico: 901,3; valor medido: 901,4.
Realización 148 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fw
El método de síntesis de compuesto 6fw era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fw, en el que los compuestos SM-3cu (0,25 mmoles) y SM-4bq (0,25 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fw (72 mg); rendimiento: 32%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6fw [(M+H)+]: m/z teórico: 897,3; valor medido: 897,4.
Realización 149 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fx
El método de síntesis de compuesto 6fx era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fx, en el que los compuestos SM-3cs (0,25 mmoles) y SM-4br (0,25 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fx (81 mg); rendimiento: 36%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6fx [(M+H)+]: m/z teórico: 941,3; valor medido: 941,4.
Realización 150 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fy
El método de síntesis de compuesto 6fy era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fy, en el que los compuestos SM-3cs (1,0 mmoles) y SM-4ag (1,0 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fy (374 mg); rendimiento: 43%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6fy: ó 7,19-7,84 (m, 15H), 5,92-6,17 (m, 3H), 5,55-5,68 (m, 2H), 4,54-4,68 (m, 1H), 4,39-4,41 (m, 1H), 4,12-4,15 (m, 1H), 3,95-3,98 (m, 1H), 3,63-3,71 (m, 7H), 2,81 (m, 1H), 2,42-2,43 (m, 1H), 2,28­ 2,31 (m, 1H), 2,10-2,16 (m, 2H), 0,93-0,97 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6fy [(M+H)+]: m/z teórico: 883,3; valor medido: 883,4.
Realización 151 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6fz
El método de síntesis de compuesto 6fz era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6fz, en el que los compuestos SM-3cs (0,35 mmoles) y SM-4a (0,35 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6fz (200 mg); rendimiento:
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6fz: ó 7,33-7,86 (m, 10H), 6,08-6,27 (m, 3H), 5,57-5,61 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,81-4,83 (m, 1H), 4,56-4,59 (m, 1H), 4,20-4,38 (m, 2H), 3,66-3,89 (m, 7H), 2,39 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,02-2,06 (m, 4H), 1,05-1,10 (m, 3H), 0,84-0,96 (m, 9H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6fz [(M+H)+]: m/z teórico: 849,3; valor medido: 849,4.
Realización 152 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ga
El método de síntesis de compuesto 6ga era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ga, en el que los compuestos SM-3ct (0,35 mmoles) y SM-4a (0,35 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ga (190 mg); rendimiento:
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6ga: ó 7,16-7,86 (m, 15H), 5,97-6,26 (m, 3H), 5,47-5,62 (m, 2H), 5,26-5,29 (m, 1H), 4,58-4,62 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,03-4,22 (m, 1H), 3,64-3,89 (m, 7H), 2,36-2,40 (m, 1H), 2,21-2,24 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 3H), 0,83-0,91 (m, 6h ). El análisis de Em confirmó el ESI-EM de 6ga [(M+H)+]: m/z teórico: 883,3; valor medido: 883,4.
Realización 153 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6gb
El método de síntesis de compuesto 6gb era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6gb, en el que los compuestos SM-3ct (0,44 mmoles) y SM-4a (0,44 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6gb (180 mg); rendimiento:
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6gb: ó 7,13-7,97 (m, 20H), 5,95-6,26 (m, 4H), 5,33-5,53 (m, 3H), 4,55-4,63 (m, 1H), 4,01-4,21 (m, 1H), 3,64-3,79 (m, 7H), 2,21-2,26 (m, 1H), 1,90-2,04 (m, 3H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6gb [(M+H)+]: m/z teórico: 917,3; valor medido: 917,4.
Realización 154 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6gc
El método de síntesis de compuesto 6gc era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6gc, en el que los compuestos SM-3cu (12,5 mmoles) y SM-4bf (12,5 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6gc (4,3 g); rendimiento: 39%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6gc: ó 7,61-7,26 (m, 10H), 6,09 (m, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,71 (d, 6H), 2,92 (m, 1H), 2,42-2,04 (m, 7h ), 1,26 (d, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6gc [(M+H)+]: m/z teórico: 883,3; valor medido: 883,4.
Realización 155 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6gd
El método de síntesis de compuesto 6gd era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6gd, en el que los compuestos SM-3cu (0,44 mmoles) y SM-4b (0,44 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6gd (100 mg); rendimiento: 26%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6gd: ó 7,61-7,26 (m, 10H), 6,09 (m, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,71 (d, 6H), 2,92 (m, 1H), 2,42-2,04 (m, 7h ), 1,26 (d, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6gd [(M+H)+]: m/z teórico: 849,3; valor medido: 849,4.
Realización 156 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6ge
El método de síntesis de compuesto 6ge era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6ge, en el que los compuestos SM-3cv (0,37 mmoles) y SM-4b (0,37 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6ge (40 mg); rendimiento: 12%.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) del producto 6ge: ó 7,71-7,24 (m, 15H), 6,09 (m, 2H), 5,53 (m, 2H), 4,76 (d, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,74 (d, 6H), 3,32 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,31-1,99 (m, 6H), 1,28 (d, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6ge [(M+H)+]: m/z teórico: 883,3; valor medido: 883,4.
Realización 157 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6gf
El método de síntesis de compuesto 6gf era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6gf, en el que los compuestos SM-3cv (0,39 mmoles) y SM-4bf (0,39 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6gf (50 mg); rendimiento: 14%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6gf [(M+H)+]: m/z teórico: 917,3; valor medido: 917,4.
R e a liz a c ió n 158 (n o d e la in v e n c ió n )
S ín te s is d e c o m p u e s to 6 g g
El método de síntesis de compuesto 6gg era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6gg, en el que los compuestos SM-3cm (0,39 mmoles) y SM-4bg (0,39 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6gg (31 mg); rendimiento: 16%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6gg: 67,26-7,47 (m, 11H), 6,10-6,33 (m, 3H), 5,27-5,44 (m, 2H), 4,78-4,81 (m, 1H), 4,46-4,58 (m, 1H), 4,19-4,31 (m, 1H), 3,66-3,77 (m, 7H), 3,21-3,23 (m, 1H), 2,81-2,94 (m, 1H), 2,20-2,23 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,88-1,91 (m, 2H), 0,84-0,89 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6gg [(M+H)+]: m/z teórico: 807,3; valor medido: 807,4.
Realización 159 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6gh
El método de síntesis de compuesto 6gh era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6gg, en el que los compuestos SM-3cn (0,86 mmoles) y SM-4bg (0,86 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6gh (190 mg); rendimiento: 29%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6gh: 67,14-7,70 (m, 6H), 6,06-6,23 (m, 3H), 5,56-5,58 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,55-4,61 (m, 1H), 4,18-4,38 (m, 2H), 3,60-3,87 (m, 7H), 2,34-2,37 (m, 1H), 2,18-2,21 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 4H), 0,88-0,92 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6gh [(M+H)+]: m/z teórico: 773,3; valor medido: 773,4.
Realización 160 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6gi
El método de síntesis de compuesto 6gi era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6gi, en el que los compuestos SM-3cn (0,80 mmoles) y SM-4bh (0,80 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6gi (260 mg); rendimiento: 42%.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) del producto 6gi: 67,00-7,54 (m, 11H), 5,97-6,28 (m, 3H), 5,45-5,55 (m, 2H), 5,24 (m, 1H), 4,57-4,60 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,64-3,88 (m, 7H), 3,53-3,55 (m, 1H), 2,88-2,92 (m, 1H), 2,34-2,35 (m, 1H), 2,19-2,22 (m, 1H), 2,04-2,09 (m, 2H), 0,88-0,96 (m, 6H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6gi [(M+H)+]: m/z teórico: 807,3; valor medido: 807,3.
Realización 161 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6gj
El método de síntesis de compuesto 6gj era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6gj, en el que los compuestos SM-3ca (0,31 mmoles) y SM-4bs (0,31 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6gj (35 mg); rendimiento: 14%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6gj [(M+H)+]: m/z teórico: 807,3; valor medido: 807,4.
Realización 162 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6gk
El método de síntesis de compuesto 6gk era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6gk, en el que los compuestos SM-3cw (0,31 mmoles) y SM-4bs (0,31 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6gk (30 mg); rendimiento: 11%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6gk [(M+H)+]: m/z teórico: 841,3; valor medido: 841,4.
Realización 163 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6gm
El método de síntesis de compuesto 6gm era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6gm, en el que los compuestos SM-3ca (0,33 mmoles) y SM-4bt (0,33 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6gm (50 mg); rendimiento: 20%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6gm [(M+H)+j: m/z teórico: 773,3; valor medido: 773,4.
Realización 164 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6gn
El método de síntesis de compuesto 6gn era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6gn, en el que los compuestos SM-3cw (0,25 mmoles) y SM-4bt (0,25 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6gn (29 mg); rendimiento: 14%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6gn [(M+H)+]: m/z teórico: 807,3; valor medido: 807,4.
Realización 165 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6gp
El método de síntesis de compuesto 6gp era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6gp, en el que los compuestos SM-3cw (0,25 mmoles) y SM-4bt (0,25 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6gp (32 mg); rendimiento: 13%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6gp [(M+H)+]: m/z teórico: 933,3; valor medido: 933,4.
Realización 166 (no de la invención)
Síntesis de compuesto 6gq
El método de síntesis de compuesto 6gq era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el producto 6gq, en el que los compuestos SM-3cu (0,25 mmoles) y SM-4bw (0,25 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo 6gq (37 mg); rendimiento: 15%.
El análisis de EM confirmó el ESI-EM de 6gq [(M+H)+]: m/z teórico: 933,3; valor medido: 933,4.
Realización 167 (no de la invención)
Síntesis de compuesto Ret-3
El método de síntesis de compuesto Ref-3 era el mismo que el de la realización 1, el producto se sometió a una reacción de acoplamiento catalítico de una etapa, obteniendo el productoRef-3, en el que los compuestos SM-3cm (0,2 mmoles) y SM-4ag (0,2 mmoles) se utilizaron en lugar de los compuestos SM-3a y SM-4i, obteniendo el producto sólido amarillo Ref-3 (69 mg); rendimiento: 40%.
RMN 12H (500 MHz, CDCla) del producto Ref-3: ó 10,53 (s, 1H), 7,75-7,14 (m, 17H), 6,13 (m, 2H), 5,46 (m, 2H), 5,31 (m, 2H), 3,80 (m, 6H), 3,23 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,23-1,67 (m, 12H). El análisis de EM confirmó el ESI-EM de Ref-3 [(M+H)+]: m/z teórico: 869,3; valor medido: 869,3.
Realización de efecto del tratamiento
El nivel de replicación autónoma del VHC en células hepáticas in vitro es muy bajo, y el único animal que puede resultar infectado por el VHC es el chimpancé; por lo tanto, no existe ningún modelo animal apropiado disponible actualmente para el estudio farmacodinámico preclínico. Algunos investigadores han trasplantado tejido hepático humano infectado por VHC in vitro en ratones inmunodeficientes a fin de establecer un modelo de ratón in vivo, aunque estos ratones resultan difíciles de criar y el modelo es inestable y carece de una reacción inmunitaria normal. Además, el modelo presenta una diferencia significativa respecto al proceso patogénico de la hepatitis C; por lo tanto, todavía no ha sido utilizado como modelo animal para evaluar la acción de un medicamento anti-VHC. El avance del desarrollo de los fármacos antivíricos para el tratamiento de la infección por VHC ha sido muy lento debido a que el mecanismo patogénico y el ciclo vital del VHC no se conocían bien antes del 1999 debido a la falta de un sistema de cultivo celular para la multiplicación efectiva del VHC. Sin embargo, los investigadores consiguieron un avance decisivo en 1999 después de numerosos intentos. Un sistema de modelo de cultivo celular-replicón eficaz en el que el VHC es capaz de replicación autónoma en la línea celular de carcinoma hepático humano transfectada Huh-7 se estableció en dicho año basándose en el subgenómico ARN de VHC construido mediante ingeniería genética.
En la presente invención se utilizó el sistema anteriormente mencionado de modelo de cultivo celular-replicón que ha sido ampliamente aceptado en la industria para experimentos in vivo y la posterior evaluación de fármacos basados en los resultados experimentales. Los resultados del experimento ex vivo resultante para NS5 de VHC, un sitio de acción diana de los fármacos anti-VHC incluían:
1) acción inhibitoria (IC50) de los compuestos sobre la actividad de la NS5 replicasa del VHC,
2) acción inhibitoria (EC50) de los compuestos sobre el replicón de NS5 del VHC.
Los estudios preclínicos y clínicos foráneos actualmente disponibles sugieren que los resultados del experimento ex vivo son consistentes con los ensayos de actividad in vivo relevantes.
Los efectos terapéuticos de los compuestos de la presente invención sobre la infección por VHC pueden evaluarse preliminarmente mediante el ensayo de acción inhibitoria in vitro preclínico siguiente y pueden confirmarse adicionalmente en ensayos clínicos. Otros métodos utilizados en la invención también resultarán bastante familiares para el profesional en este campo con conocimientos técnicos ordinarios.
Método de ensayo de actividad antivírica (EC50) en el sistema de replicón de NS5A de VHC:
El nivel de replicación vírica en las células infectadas se determinó mediante ensayo de la luciferasa de Renilla con el recién establecido sistema de gen informador dual-replicón. Existe una relación lineal elevada entre el nivel de expresión del gen informador y el nivel de replicación de ARN del VHC y el nivel de expresión de proteína vírica. Se determinó la actividad antivírica para 3 réplicas en 3 réplicas celulares en cinco (5) gradientes de concentración diluida 1:2, con 1 a 2 controles positivos. Al final se calculó la EC50 de los compuestos.
Los compuestos de la invención, o sus estereoisómeros, tautómeros, profármacos esterificados o amidados, o sales y mezclas farmacéuticamente aceptables se sometieron a ensayos para determinar sus efectos terapéuticos en el tratamiento de la infección por VHC. Los resultados muestran que presentan un efecto inhibitorio de NS5 de VHC significativo. Además, los resultados de 6a-6ep(Ia), 6fa-6gq(Ib) y los compuestos de referencia Ref-1(BMS-790052), Ref-2(GS5885), Ref-3 en el ensayo de inhibición de NS5-VHC revelan que los compuestos polipeptídicos lineales que contienen radical ciclopentanil/hexametilén-amino 6a-6ep, 6fa-6gq y los compuestos de referencia Ref-1, Ref-2, Ref-3 presentan buenos resultados inhibitorios de VHC. Los resultados detallados de los ensayos de actividad inhibitoria de NS5A de VHC de los compuestos 6a-6ep y de los compuestos de referencia Ref-1, Ref-2, Ref-3 se listan en la Tabla 1, tal como se muestra posteriormente; en la Tabla, los resultados están marcados con una "A" en el caso de que la actividad inhibitoria (EC50) sea > 50nM, o con una "B" en el caso de que la actividad inhibitoria (EC50) se encuentre comprendida en el intervalo de 1,0 a 49,9 nM, o con una "C" en el caso de que la actividad inhibitoria (EC50) se encuentre comprendida en el intervalo de 0,001 a 0,999 nM. Los replicones GT-1a, GT-1b, GT-2a, GT-3a, GT-4a, GT-5a y GT-6a utilizados para el ensayo son replicaciones rutinarias disponibles comercialmente en el presente campo. Los datos detallados de los ensayos del ensayo de inhibición del replicón de NS5A de VHC son tal como se muestra en las Tablas 1 y 2.
Tabla 1: resultados de ensayo de actividad inhibitoria del replicón de NS5A del VHC de los compuestos (6a-6gg) de la invención
Figure imgf000105_0001
Tabla 1 (continuación)
Figure imgf000106_0001
Tabla 1 (continuación)
Figure imgf000107_0001
Tabla 2: compuestos inhibitorios de replicón de NS5A de VHC altamente eficaces de la presente invención y sus resultados de ensayo de actividad
Figure imgf000107_0002
Los resultados en la Tabla 2 sugieren que los compuestos 6a-6ep(Ia) y 6fa-6gq(Ib) de la presente invención presentan una excelente actividad inhibitoria de Ns5A de VHC y son de entre los nuevos inhibidores de NS5A de VHC que presentan buena actividad; algunos compuestos (p.ej., los compuestos 6dy, 6fg, 6fz, 6gc y 6gd en la Tabla 2), en particular, presentan una actividad inhibitoria significativa superior a la de Ref-1(BMS-790052), Ref-2(GS5885), Ref-3 y Ref-4 (compuesto de Idenix IDX-719); por lo tanto, algunos nuevos compuestos (p.ej., 6dy, 6fg, 6fz, 6gc y 6gd) diseñados y preparados en la presente invención son valiosos y merecen ensayo y fomento adicionales.
Ensayo de cribado mediante MTD
Método: ratones ICR, 10 ratones/grupo, 5 macho y 5 hembra. Se preparó un grupo de tratamiento y un grupo de control para cada fármaco, respectivamente; los ratones en el grupo de control recibieron la administración de solución de CMC-Na al 0,5%, es decir, el solvente de los fármacos. Los ratones se sometieron a ayuno durante la noche, aunque recibieron libre acceso a agua antes de la administración. Su peso corporal antes de la administración de los fármacos se encuentra comprendido en el intervalo de 18,8 a 24,1 g. Los ratones recibieron la administración de fármacos mediante lavado peroral a la dosis de 40 ml/kg. Los ratones fueron observados estrechamente 3 horas después de la administración y dos veces un día después durante 7 días: una vez por la mañana y una vez por la tarde. Al final del periodo de observación, se seleccionaron aleatoriamente 2 ratones (1 macho y 1 hembra) de cada grupo de tratamiento y se sometieron a examen histopatológico de parte de sus tejidos y órganos.
Con el fin de someter a ensayo la toxicidad de algunos de los nuevos compuestos heterocíclicos 6a-6ep(Ia), 6fa-6gg(Ib) de la presente invención y algunos compuestos altamente activos en los compuestos de referencia Ref-1, Ref-2 y Ref-3 (p.ej., 6ba, 6bx, 6by, 6bz, 6dy, 6fb, 6fc, 6fd, 6fg, 6ft), se sometieron ratones sanos de pesos corporales entre 18 y 22 g a la administración de los fármacos mediante lavado en una dosis única diaria de 2000 mg/kg durante 5 días consecutivos y se realizaron observaciones estrechas durante 7 días consecutivos para la evaluación de la toxicidad aguda de los fármacos de ensayo sobre el cuerpo basándose en la reacción tóxica de los ratones (estudio de toxicidad aguda, MTD). Los resultados muestran que la toxicidad global del grupo de compuestos de la invención es muy baja (LD50>10000); la mayoría de ratones (80% a 100%) sobreviven a la administración. Dos tercios de los nuevos compuestos heterocíclicos que presentan buena actividad inhibitoria del VHC (EC50: <0,05 nM) después de la administración de los fármacos mediante lavado a la dosis de 2000 mg/kg rindieron una tasa de supervivencia de 100%. Los resultados del experimento muestran que los compuestos de la invención presentan un buen efecto terapéutico en el tratamiento de la infección por VHC y demuestran un efecto inhibitorio significativo contra NS5A del VHC. Dos tercios de los nuevos compuestos que muestran una elevada actividad inhibitoria del VHC presentan una toxicidad global muy baja (tasa de supervivencia de los ratones tras la administración: 100%). Se cree que dichos compuestos son generalmente no tóxicos.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    i . Compuesto químico representado mediante la fórmula la seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000108_0001
    y estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o sus sustituciones isotópicas en las que el átomo de hidrógeno, oxígeno o nitrógeno ha sido sustituido por su isótopo correspondiente.
  2. 2. Compuesto químico representado mediante la fórmula Ia en la reivindicación 1, o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la utilización en la preparación de fármacos inhibidores del VHC.
  3. 3. Composición farmacéutica que comprende los compuestos químicos tal como se representan mediante la fórmula Ia en la reivindicación 1 o 2, y estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y excipiente farmacéuticamente aceptable.
  4. 4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, que incluye: Inmunomoduladores, inhibidores de NS3/4A del virus de la hepatitis C (VHC), inhibidores de NS5B del Vh C, inhibidores del VHC del nucleótidos y no nucleósido y derivados de nucleósido, inhibidores del virus de la hepatitis B (VHB), inhibidores antivíricos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), fármacos anticáncer y fármacos antiinflamatorios.
  5. 5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que:
    - los inmunomoduladores indicados son interferón o derivados de interferón,
    - entre los inhibidores del VHB indicados se incluyen Lamivudina, Telbivudina, Adefovir Dipivoxilo, Emtricitabina, Entecavir, Tenofovir y Telbivudina,
    - entre los inhibidores anti-VIH indicados se incluyen ritonavir y/o ribavirina,
    - entre los inhibidores de proteasa del VHC indicados se incluyen VX-950, ZN2007, ABT-450, RG-7227, TMC-435, MK-5172, MK-7009, ACH-1625, GS-9256, TG2349, BMS-650032, IDX320, cápsula de fosfato de Yimitasvir o Seraprevir potasio,
    - el inhibidor de polimerasa del virus de la hepatitis C indicado comprende GS-5885, TMC647055, ABT-267, BMS-791325, PPI-383 o ALS-002158.
  6. 6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que el interferón indicado es interferón pegilado.
  7. 7. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 3 a 6, para la utilización en el tratamiento de inhibidores antivíricos del VHC.
ES14893934T 2014-06-06 2014-12-03 Compuestos para inhibir el virus de la hepatitis C, composiciones farmacéuticas y usos de las mismas Active ES2829920T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2014/079386 WO2015184644A1 (zh) 2014-06-06 2014-06-06 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
PCT/CN2014/092902 WO2015184753A1 (zh) 2014-06-06 2014-12-03 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2829920T3 true ES2829920T3 (es) 2021-06-02

Family

ID=54765978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14893934T Active ES2829920T3 (es) 2014-06-06 2014-12-03 Compuestos para inhibir el virus de la hepatitis C, composiciones farmacéuticas y usos de las mismas

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP3153515B1 (es)
JP (1) JP6523440B2 (es)
KR (1) KR102025415B1 (es)
AU (1) AU2014396578C1 (es)
BR (1) BR112016028616B1 (es)
CA (1) CA2951317C (es)
DK (1) DK3153515T3 (es)
ES (1) ES2829920T3 (es)
HU (1) HUE051356T2 (es)
IL (1) IL249403B (es)
MX (1) MX2016016119A (es)
MY (1) MY178515A (es)
PE (1) PE20170266A1 (es)
PL (1) PL3153515T3 (es)
PT (1) PT3153515T (es)
RU (1) RU2671194C2 (es)
SG (1) SG11201610453SA (es)
WO (2) WO2015184644A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109232612A (zh) * 2017-07-11 2019-01-18 周龙兴 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其用途
CN111118073B (zh) * 2019-12-27 2022-02-15 宜昌东阳光生化制药有限公司 酶法合成依米他韦中间体的方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101558059B (zh) * 2006-08-11 2014-12-03 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
SI2242752T1 (sl) * 2008-02-13 2013-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolil bifnil imidazoli kot hepatitis c virusni inhibitorji
US7704992B2 (en) * 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8147818B2 (en) * 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010062821A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-03 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
WO2010096462A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
SG10201402969QA (en) * 2009-03-27 2014-09-26 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis c virus replication
KR101546119B1 (ko) * 2009-05-13 2015-08-20 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
MY159958A (en) * 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
KR20120130173A (ko) * 2009-12-24 2012-11-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 플라비바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 유사체들
EP2575866A4 (en) * 2010-05-24 2013-10-16 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
US8778938B2 (en) * 2010-06-04 2014-07-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20130310427A1 (en) * 2010-06-09 2013-11-21 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a protein
US20120195857A1 (en) * 2010-08-12 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
AR083711A1 (es) * 2010-11-17 2013-03-20 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos utiles en el tratamiento de la hepatitis c
US9303061B2 (en) * 2011-07-09 2016-04-05 Sunshine Luke Pharma Co., Ltd. Spiro compounds as Hepatitis C virus inhibitors
CN103848819B (zh) * 2012-11-29 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物、药物组合物及它们在药物中的应用
US9334291B2 (en) * 2013-06-06 2016-05-10 AB Pharma Ltd. Antiviral compounds highly effective as HCV-NS5A inhibitor
JP2017513852A (ja) * 2014-04-15 2017-06-01 コクリスタル ファーマ，インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスの強力及び選択的な阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
DK3153515T3 (da) 2020-11-09
BR112016028616A8 (pt) 2021-07-20
RU2016151193A (ru) 2018-07-17
MY178515A (en) 2020-10-15
EP3153515A4 (en) 2018-07-25
KR20170005382A (ko) 2017-01-12
PL3153515T3 (pl) 2021-03-08
KR102025415B1 (ko) 2019-09-25
EP3153515A1 (en) 2017-04-12
WO2015184753A1 (zh) 2015-12-10
CA2951317A1 (en) 2015-12-10
HUE051356T2 (hu) 2021-03-01
AU2014396578A1 (en) 2017-01-19
BR112016028616A2 (pt) 2017-08-22
BR112016028616B1 (pt) 2021-10-05
AU2014396578C1 (en) 2019-04-11
WO2015184644A1 (zh) 2015-12-10
RU2671194C2 (ru) 2018-10-30
SG11201610453SA (en) 2017-02-27
JP2017521484A (ja) 2017-08-03
IL249403A0 (en) 2017-02-28
PT3153515T (pt) 2020-11-11
AU2014396578B2 (en) 2018-11-22
PE20170266A1 (es) 2017-04-14
JP6523440B2 (ja) 2019-05-29
CA2951317C (en) 2019-10-01
RU2016151193A3 (es) 2018-07-17
MX2016016119A (es) 2017-03-28
EP3153515B1 (en) 2020-08-12
IL249403B (en) 2021-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111116563B (zh) 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
BR112021022419B1 (pt) Compostos antivirais contendo nitrila e composição farmacêutica
EP2410844B1 (en) Inhibitors of hepatitis c virus replication
EA026114B1 (ru) Макроциклические ингибиторы вирусов flaviviridae
WO2009003009A1 (en) Substituted pyrrolidine as anti-infectives
KR20140038972A (ko) Ｈｃｖ 감염 치료에 유용한 치환된 앨리팬, 시클로팬, 헤테라팬, 헤테로팬, 헤테로-헤테라팬 및 메탈로센
CA2775697A1 (en) Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
BRPI0714074A2 (pt) inibidores de serina protease de vìrus de hepatite c macrocìclico quinoxalinila
CN102216321A (zh) 治疗性抗病毒肽
ES2784308T3 (es) N-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina sustituida como inhibidor de la Janus cinasa
CA3166572A1 (en) Compounds for inhibition of fibroblast activation protein
ES2829920T3 (es) Compuestos para inhibir el virus de la hepatitis C, composiciones farmacéuticas y usos de las mismas
Boukanoun et al. Investigation of the active turn geometry for the labour delaying activity of indolizidinone and azapeptide modulators of the prostaglandin F 2α receptor
WO2013030750A1 (en) Antiviral compounds
CN108348504A (zh) 具有抑制hcv活性的化合物及其制备方法和应用
WO2020219808A1 (en) Dicarbamate inhibitors of ns5a for treatment of hepatitis c virus infections and related diseases