CN108348504A - 具有抑制hcv活性的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

具有抑制hcv活性的化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了具有抑制HCV活性的化合物及其制备方法和应用。具体地，本发明涉及一种具有式(I)结构的1,4(1,4)‑二苯杂环六蕃‑12,43‑二基衍生物、其制备方法和应用，其中式中的各取代基与说明书中的定义相同。该系列化合物具有抑制HCV的活性，可应用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染相关疾病药物的开发，具有广阔的应用前景。

Description

具有抑制HCV活性的化合物及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于药物开发领域，具体涉及1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基衍生物、其制备方法和应用。
背景技术
丙肝病毒HCV属于黄病毒科家族，黄病毒科家族包括至少三个属：瘟病毒属(pestiviruses)，主要在牛和猪中引起疾病；黄病毒属(flaviviruses)，为登革热和黄热病等疾病的主要原因；以及丙型肝炎病毒属(hepaciviruses)，HCV为此属唯一成员。黄病毒属成员超过68个，基于血清学亲缘关系可分为不同的组；临床症状呈现多样性，包括发热、脑炎和出血热等。全球所关注的与人类疾病有关的黄病毒属病毒包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、休克综合征病毒和日本脑炎病毒。由于HCV基因组在结构和表型特征上与人黄病毒和瘟病毒相类似，将其归为黄病毒科HCV。丙型肝炎病毒是正链RNA病毒，在核衣壳外包绕含脂质的囊膜，囊膜上有刺突。HCV现有Huh7，Huh7.5，Huh7.5.1三种体外细胞培养系统。丙型肝炎病毒于1974年被首次发现，1989年美国科学家迈克尔·侯顿(Michael Houghton)和他的同事们利用分子生物学方法找到了该病毒的基因序列，并克隆出了丙肝病毒，命名本病及其病毒为丙型肝炎(Hepatitis C)和丙型肝炎病毒(HCV)。
HCV病毒体是包膜的正链RNA病毒，HCV-RNA大约有9500-10000bp组成，5′和3′非编码区(NCR)分别有319-341bp，和27-55bp，含有几个顺向和反向重复序列，可能与基因复制有关，基因组排列顺序为5'-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A/4B-NS5A-NS5B-3'，能编码一长度大约为3014个氨基酸的多聚蛋白前体，后者可经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用后，裂解成10种病毒蛋白，包括三种结构蛋白，即分子量19KD的核衣壳蛋白(或称核心蛋白，Core)和两种糖蛋白(分子量为33KD的E1蛋白，分子量72Kd的E2蛋白)，p7编码一种膜内在蛋白，其功能可能是一种离子通道。非结构蛋白部分则包括NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B；非结构蛋白对病毒的生活周期非常重要。NS2/3和NS3/4A具有蛋白酶活性，参与病毒多聚蛋白前体的切割。此外，NS3蛋白还具有螺旋酶活性，参与解旋HCV-RNA分子，以协助RNA复制。NS5B具有RNA依赖的RNA聚合酶活性，参与HCV基因组复制；NS5B缺乏校读功能，所以HCV病毒基因组复制时发生突变的频率很高。NS5A的确切作用机理还不是很清楚，但NS5A可与多种宿主细胞蛋白相互作用，是病毒基因组复制以及病毒颗粒包装过程中不可缺少的一种蛋白，因此NS5A是开发HCV特异性抗病毒疗法的一个具吸引力的靶点。
已发现的HCV可分为六种基因型1-6,不同基因型对不同治疗的应答有所差别。HCV具有显著异源性和高度可变性，对已知全部基因组序列的HCV株进行分析比较发现其核苷酸和氨基酸序列存在较大差异，并且HCV基因组各部位的变异程度不相一致，如5′-NCR最保守，同源性在92-100％，而3′NCR区变异程度较高。在HCV的编码基因中，C区最保守、非结构(NS)区次之，编码囊膜蛋白E2/NS1可变性最高称为高可变区。研究人员根据HCV基因组的序列相似性将HCV病毒分为不同的基因型，每一基因型还可进一步分为不同的亚型，迄今已发现至少已发现6种基因型24个亚型。HCV不同基因型在世界各地分布不同，基因1型、2型、3型在世界各地均存在，基因4型和5型主要分布在中东和非洲，基因6型主要发现于东南亚。美国主要为基因1型,约占HCV病人的70％(其中1a约为36％，1b约为24％)，其余的30％主要为基因2型和基因3型。中国HCV病人约66％为基因1b型，14％为基因2a型。根据发表于2014年中华内科杂志的流行病学统计，中国各地有明显地域差异，基因2型、3型、6型在中国西部和南部占很高的比例。
丙型肝炎病毒(HCV)已经严重危及人类健康，其在大量的受感染个体(据估计为全世界人口的2-15％)中导致慢性肝脏疾病如肝硬化和肝细胞癌。HCV病毒主要通过体液传播，迄今还没有防止HCV感染的疫苗。根据世界卫生组织，全世界有超过2亿的受感染个体，每年至少有3至4百万人被感染。一旦被感染后，大约20％的人能清除该病毒，但是其余的人则成为HCV携带者。HCV病人是一个很大的群体，估计全球人口的3％约1.7亿为HCV病人。美国的HCV病人占人口的1.4％，约3-4百万人。中国缺乏权威性的HCV病人的流行病学数据，最保守的估计是人口的0.42％，有的报道认为中国HCV病人高达3.8％人口,按照这些数字估计中国HCV病人应在6百万-3千8百万之间。HCV病人中，10％至20％的慢性感染个体最终发展成肝脏破坏性的硬化或癌症。
在很长的一段时间甚至目前在很多发展中国家，无论是急性丙型肝炎，还是慢性丙型肝炎，标准治疗方案都是聚乙二醇干扰素(α‐2a或α‐2b)联合利巴韦林。聚乙二醇干扰素(α‐2a或α‐2b)联合利巴韦林的治疗方案存在很多问题，包括用药周期长，毒副作用大，病人应答比例低等。因此，需要发展更为有效和新型的疗法，以解决由HCV感染造成的未被满足的医疗需求。最近几年开发出的针对HCV靶点的药物(DAA,direct acting antivirals)在这几方面取得了巨大的进展，目前世界上HCV治疗的发展趋势是不需要干扰素和利巴韦林的DAA联合用药。主要的DAA药物为NS5B抑制剂，NS5A抑制剂，NS3/4A抑制剂。与干扰素联合利巴韦林相比，DAA联合用药的优势(或潜在优势)包括：高的持续性病毒应答率SVR(基本可以治愈)，缩短治疗周期，避免耐药性的产生，追求广谱性(可对HCV多种基因型有效)。
最先取得成功的DAA药物是NS3/4A抑制剂，包括Telaprevir(Vertex/Janssen),Boceprevir(Merck)，均在2011年获得FDA批准。NS5B抑制剂包括吉利德的Sofosvubir和艾伯维的三联药中的ABT-333。NS5A是这三类DAA最后开发成功的药物，包括BMS的Daclatasvir，吉利德的Ledipasvir(与Sofosbuvir联用)和GS-5816，艾伯维的三联药中的ABT-267，Achillion公司的ACH-3102，Merck的MK-8742等。与NS3/4A和NS5B抑制剂相比，NS5A抑制剂可使病人体内的病毒载量下降地更快和更多。此外，ACH-3102和GS-5816在很多Daclatasvir和Ledipasvir耐药突变上仍有活性，所以被称为NS5A第2代抑制剂。本发明的实施例化合物既对野生型HCV具有很高的抑制活性，也对Daclatasvir和Ledipasvir耐药突变具有很高的抑制活性。
发明内容
发明人在研究过程中发现一种具有式(I)结构的1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基衍生物、其制备方法和应用。该系列化合物具有抑制HCV的活性，可应用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染相关疾病药物的开发，具有广阔的应用前景。
本发明一方面提供一种具有如下式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
M与M’各自独立的选自键、C5-10芳基、5-10元杂芳基或C5-10芳基联5-10元杂芳基，
任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
Z与Z’各自独立的选自键、O、S、-NR6或-CR9R10；
R1与R1’各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、C1-8烷基、C3-8环烷基、 -C0-8-NR6R7、-C0-8-O-R9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9，
任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
R2与R2’各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9，
或者，R2或R2’与其相连的四氢吡咯环一起形成6-10元螺环、桥环或稠环，
任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
R3、R4、R3’与R4’各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9，
或者，R3与R4或R3’与R4’与直接相连的碳原子形成3-6元碳环或3-6元杂环，所述杂原子选自氧、硫或氮，
任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
R5与R5’各自独立的选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、 3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-O-R9、-C0-8-S-R9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9，
任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
R6与R7各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或C0-8烷基羰基，
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、乙酰氨基、叠氮基、磺酰基、甲磺酰基、C1-8烷基、三氟甲基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷基羰基氧基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、氨基、单C1-8烷基氨基或二C1-8烷基氨基的取代基所取代；
R8选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、苯基、对甲基苯基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰基氨基；
R9选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基；
R10选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、羟取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷氧基；
p与p’各自独立的选自0～7；
r为0、1或2。
作为优选的方案，C1-8烷基优选C1-4烷基，C1-8烷氧基优选C1-4烷氧基，C2-8链烯基优选C2-4链烯基，C2-8链炔基优选C2-4链炔基，C3-8环烷基优选C3-6环烷基，3-8元杂环基优选3-6元杂环基，3-8元杂环基氧基优选3-6元杂环基氧基，3-8元杂环基硫基优选3-6元杂环基硫基，C1-8烷氧羰基优选C1-4烷氧羰基，C1-8烷基羰基优选C1-4烷基羰基，C1-8烷基羰基氧基优选C1-4烷基羰基氧基，C1-8烷基氨基优选C1-4烷基氨基，C1-8烷酰基氨基优选C1-4烷酰基氨基。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，M、M’各自独立的选自C5-10芳基、5-10元杂芳基或C5-10芳基联5-10元杂芳基，其中，所述的C5-10芳基选自如下结构：
所述的5-10元杂芳基选自如下结构：
所述的C5-10芳基联5-10元杂芳基选自如下结构：
任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
Z、Z’、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’R6、R7、R8、R9、R10、p、p’、r如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，M、M’各自独立的选自如下结构
任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-4环烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-4-S(O)rR8、-C0-4-O-R9、-C0-4-C(O)R10、-C0-4-C(O)OR9、-C0-4-O-C(O)R10、-C0-4-NR6R7、-C0-4-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐M与M’各自独立的选自如下结构：任选进一步被一个或多个选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、环丙基或三氟甲基的取代基所取代。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R2与R2’各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4 链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-4-S(O)rR8、-C0-4-O-R9、-C0-4-C(O)R10、-C0-4-C(O)OR9、-C0-4-O-C(O)R10、-C0-4-NR6R7、-C0-4-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9，
或者，R2或R2’与其相连的四氢吡咯环一起形成如下结构：
任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-4-S(O)rR8、-C0-4-O-R9、-C0-4-C(O)R10、-C0-4-C(O)OR9、-C0-4-O-C(O)R10、-C0-4-NR6R7、-C0-4-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R2与R2’各自独立的选自氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、环丙基或三氟甲基，或者，R2或R2’与其相连的四氢吡咯环一起形成如下结构：任选进一步被一个或多个选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、环丙基或三氟甲基的取代基所取代。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，Z与Z’均选自键时，R1与R1’均不选自氢。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R1、R1’各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-C0-4-NR6R7、-C0-4-O-C(O)R10、-C0-4-C(O)R10、-C0-4-C(O)OR9、-C0-4-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9，
任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、 -N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代，条件是当Z、Z’均选自键时，R1、R1’均不选自氢。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
R1、R1’各自独立的选自氢、氘、氟、氯、羟基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰氧基、乙酰基、氨基、二甲基氨基或乙酰氨基。
作为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，Z与Z’各自独立的选自键；R1与R1’各自独立的选自氢，选自如下式(Ⅱ)化合物：
M、M’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’R6、R7、R8、R9、R10、p、p’、r如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下式(Ⅲ)化合物：
R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’R6、R7、R8、R9、R10、p、p’、r如式(I)化合物所定义。
作为最优选的方案，所述的式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，Z、Z’各自独立的选自键；R1、R1’各自独立的选自氢；
R5、R5’各自独立的选自3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、C5-8芳基氧基、C5-8芳基硫基、5-8元杂芳基氧基、5-8元杂芳基硫基、-C0-8-O-R9或-C0-8-S-R9，
任选进一步被一个或多个选自C3-8环烷基、3-8元杂环基或C5-10芳基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R5、R5’选自如下结构：
作为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，Z、Z’各自独立的选自键；R1、R1’各自独立的选自氢；R3、R3’各自独立的选自氢。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下式(Ⅳ)化合物或式(Ⅴ)化合物：
其中，
R11选自-NR6R7或-R10；
R5、R5’、R6、R7、R8、R9、R10、r如式(I)化合物所定义。
作为最优选的方案，所述的式(IV)或式(Ⅴ)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，Z、Z’各自独立的选自键；R1、R1’各自独立的选自氢；
R3与R4或R3’与R4’与直接相连的碳原子形成3-6元碳环或3-6元杂环，所述杂原子选自氧、硫或氮，
任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下式(Ⅵ)化合物：
其中，R3与R4或R3’与R4’与直接相连的碳原子形成如下结构：
R5、R5’、R6、R7、R8、R9、R10、r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R5与R5’各自独立的选自3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-4-O-R9、-C0-4-S-R9或-C0-4-O-C(O)R10。
作为最优选的方案，所述的式(VI)化合物、其立体异构体或其药学上可接受 盐，选自如下化合物：
本发明另一方面提供一种前述式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：
其中：M、M’、Z、Z’、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’R6、R7、R8、R9、R10、p、p’、r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的缚酸剂为有机碱或无机碱，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、二异丙基乙胺或其混合物，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，醋酸钠或其混合物；所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC·HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI或其混合物。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的任一前述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明另一方面提供了任一前述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐或前述的药物组合物在制备治疗或预防HCV感染疾病药物中的应用。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团，C0-8是指不含碳原子或者C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、 4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，例如：
单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制性实施例包含：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实 施例包含：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的环基。
单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺环烷基的非限制性实施例包含：
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基的非限制性实施例包含：
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，5-7元杂芳基指含有5-7个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，C2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、 2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，C2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。C1-8烷氧基指含1-8个碳的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。C3-8环烷氧基指含3-8个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
环烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10 或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
“卤取代C1-8烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷基基团，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C1-8烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷氧基基团。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“C(O)R10”指R10取代的羰基，例如，“C0-8烷基羰基”指C0-8烷基取代的羰基；
“C1-8烷酰基氨基”指C1-8烷酰基取代的氨基，例如，C2烷酰基氨基指乙酰氨基。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“THF”指四氢呋喃。
“TFA”指三氟乙酸。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代丁二酰亚胺。
术语“缩合剂”是指能引起缩合反应的试剂。缩合反应是指两个或多个有机分子相互作用后以共价键结合成一个大分子，同时失去水或其他比较简单的无机或有机小分子的反应。其中的小分子物质通常是水、氯化氢、甲醇或乙酸等。本发明中各种缩合剂的简称对应的中文名称如下表所示：
简称 中文名称
DIC N,N-二异丙基碳二亚胺
DCC N,N-二环己基碳二亚胺
HOBT 1-羟基苯并三唑
EDC·HCl 1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基
PyBroP 三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HCTU 6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
DEPBT 3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮
EEDQ 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉
CDI 羰基二咪唑
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团” 意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例化合物的制备
实施例1：二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S)-(((15,46-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(4,1-亚苯基))二(1H-咪唑-4,2-二基))二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
第一步：1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二醇的制备
在室温下向二氧六环(6mL)中加入12,43-二溴1,4(1,4)-二苯杂环六蕃(1.1g,3mmol)，KOH(1g,18mmol)的水(6mL)溶液。然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(72mg,0.08mmol)和2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(136mg,0.32mmol)，氮气保护下加热到100℃，继续搅拌反应过夜。硅藻土助滤，二氧六环(20mL)洗涤滤饼，用水(20mL)稀释滤液，用6N HCl调上述溶液pH至2.0，iPrOH/CH2Cl2(1:4)(100mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，残留物柱层析(洗脱剂:3％MeOH/CH2Cl2～8％MeOH/CH2Cl2)得到1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二醇(0.49g,65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.65(s,2H),6.38(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,2H),6.17(d,J＝7.6Hz,2H),5.54(d,J＝1.2Hz,2H),3.27(m,2H),2.84(m,2H),2.73(m,2H),2.45(m,2H).
第二步：12,43-二甲氧基1,4(1,4)-二苯杂环六蕃的制备
在0℃下向DMF(10mL)中加入1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二醇(300mg,1.25mmol)和NaH(100mg,4mmol)，搅拌反应半小时，加入MeI(1.0g,7mmol)，室温下搅拌过夜。搅拌下向反应液中缓慢滴入水(30mL)，过滤，滤液减压浓缩至干得到12,43-二甲氧基1,4(1,4)-二苯杂环六蕃(0.29g,87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.40(dd,J＝7.6Hz,1.6Hz,2H),6.30(d,J＝8.0Hz,2H),5.62(d,J＝1.2Hz,2H),3.45(m,2H),1.49(m,2H),2.98(m,4H),2.59(m,2H).
第三步：12,43-二溴-15,42-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃的制备
在室温下向MeCN(20mL)中加入12,43-二甲氧基1,4(1,4)-二苯杂环六蕃(150g,0.55mmol)和NBS(340mg,2mmol)，升温至40℃，搅拌反应过夜。LC-MS检测原料反应完毕，向反应液缓慢加入水(50mL)，过滤，滤饼抽干得到12,43- 二溴-15,42-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃(140mg,55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.61(s,2H),5.80(s,2H),3.51(m,4H),2.91(m,2H),2.61(m,2H).
第四步：二-叔-丁基2,2'-(((15,46-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(4,1-亚苯基))二(1H-咪唑-4,2-二基))(2S,2'S)-二(吡咯烷-1-羧酸酯)的制备
在室温下向微波管中加入12,43-二溴-15,42-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃(60mg,0.14mmol)，叔-丁基(S)-2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(300mg,0.7mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(44mg,0.06mmol)和二氧六环(5mL)，然后加入K3PO4(250mg,1.12mmol)的水(0.5mL)溶液，氮气保护下100℃微波反应2小时。减压浓缩至干，加入CH2Cl2(50mL)和水(20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物柱层析得到二-叔-丁基2,2'-(((15,46-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(4,1-亚苯基))二(1H-咪唑-4,2-二基))(2S,2'S)-二(吡咯烷-1-羧酸酯)(50mg,35％)。
MS m/z(ESI):891.5[M+H]+.
第五步：4,4'-((15,46-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基-)二(4,1-亚苯基))二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)盐酸盐的制备
在室温下向CH2Cl2/MeOH(6mL/1.5mL)中加入二-叔-丁基2,2'-(((15,46-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(4,1-亚苯基))二(1H-咪唑-4,2-二基))(2S,2'S)-二(吡咯烷-1-羧酸酯)(40mg,0.05mmol)，然后加入4N盐酸二氧六环溶液(4mL)，搅拌反应3小时。减压浓缩至干得到4,4'-((15,46-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基-)二(4,1-亚苯基))二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)盐酸盐(50mg,100％)。
MS m/z(ESI):691.5[M+H]+.
第六步：二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S)-(((15,46-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(4,1-亚苯基))二(1H-咪唑-4,2-二基))二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
在室温下向DMF(2mL)中加入4,4'-((15,46-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基-)二(4,1-亚苯基))二(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑)盐酸盐(50mg,0.06mmol)，(S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(74mg,0.4mmol)，HATU(160mg,0.4mmol)和DIPEA(108mg,0.8mmol)，搅拌反应过夜。反向柱分离(洗脱剂：1‰TFA水溶液/CH3CN:80/20～1‰TFA水溶液/CH3CN:40/60)得到标题化合物的TFA盐的洗脱液，减压浓缩大部分乙腈，在残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，然后用CH2Cl2(40mL)萃取，有机相浓缩至干得到二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S)-(((15,46-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(4,1-亚苯基))二(1H-咪唑-4,2-二基))二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯(5.5mg,10％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.81(m,6H),7.17(m,2H),6.67(s,2H),5.89(s,2H),5.21(m,2H),4.28(m,2H),3.59-3.77(m,14H),3.40-3.44(m,10H),3.27(m,2H),1.20-3.05(m,8H),0.82(m,12H)；
MS m/z(ESI):1005.5[M+H]+.
实施例2：S,S'-二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S)-((1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(4,1-亚苯基))二(1H-咪唑-4,2-二基))二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲硫酸酯的制备
第一步：((甲硫基)羰基)-L-缬氨酸的制备
取250mL三口烧瓶，加入三光气(2.98g,10mmol)和THF(100mL)，搅拌下冷却至0℃，滴入三乙胺(3g,30mmol)的同时，分批加入甲硫醇钠(1.75g,25mmol)，0℃下继续搅拌反应1小时。将反应液过滤，滤液浓缩至干，将残留物溶于10mL的四氢呋喃溶液备用。
另取一个100mL单口瓶，加入L-缬氨酸(2.3g,20mmol)，碳酸钠(6.4g,60mmol)和水(15mL)，搅拌下加入上述备用溶液，室温反应过夜。减压浓缩溶剂 THF，剩余物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，水相用稀盐酸(1N)调pH至2，乙酸乙酯(100mL×5)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干得到((甲硫基)羰基)-L-缬氨酸(2.3g,61％)。
S,S'-二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S)-((1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(4,1-亚苯基))二(1H-咪唑-4,2-二基))二(吡咯烷-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲硫酸酯的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(d,J＝7.8Hz,4H),7.46(d,J＝8.3Hz,4H),7.27(s,2H),6.61(m,4H),6.49(d,J＝7.7Hz,2H),5.10(m,2H),4.37(d,J＝8.2Hz,2H),3.98-3.87(m,2H),3.85-3.75(m,2H),3.40(m,2H),2.94(m,2H),2.78(m,2H),2.62(m,2H),2.29-2.09(m,12H),1.98(m,4H),0.88-0.82(m,12H)；
MS m/z(ESI):977.3[M+H]+.
实施例3：二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.43-7.81(m,6H),6.84(d,2H),6.18(s,2H)，5.27(dd,2H),4.04(dd,2H),3.69(s,6H),3.51(m,8H),1.20-3.05(m,26H),0.80-1.00(m,12H)；
MS m/z(ESI):1061.6[M+H]+.
实施例4：二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.31-7.57(m,6H),6.72(d,2H),6.06(s,2H),5.18(dd,2H),4.24(dd,2H),3.59(s,6H),3.40(m,8H),3.18(d,6H)1.20-3.05(m,26H),0.97(m,6H)；
MS m/z(ESI):1093.6[M+H]+.
实施例5:二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二羟基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
将二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯(20mg,0.018mmol)溶于6mL CH2Cl2中，冷却至-78℃，逐滴加入三溴化硼(0.02mL,0.08mmol)，滴毕，逐渐升至室温搅拌反应1h，加入10mL饱和NaHCO3溶液，搅拌5min，二氯甲烷(10×3mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物用制备薄层析纯化后得二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二羟基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯(5.9mg,31％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(d,J＝5.6Hz,2H),7.74-7.61(m,4H),6.78(d,J＝2.0Hz,2H),6.16(s,2H),5.32(t,J＝9.0Hz,2H),4.42(dd,J＝11.3,6.2Hz,2H),4.30(d,J＝5.1Hz,2H),3.95(dd,J＝12.1,6.2Hz,2H),3.59(s,6H),3.42(d,J＝4.5Hz,6H),3.37-3.29(m,2H),3.08(t,J＝11.8Hz,2H),2.68(d,J＝13.4Hz,2H),2.56(s,2H),2.40(t,J＝9.0Hz,4H),2.18-2.09(m,2H),1.74(ddd,J＝38.0,17.7,6.8Hz,8H),1.52(d,J＝19.3Hz,2H),1.45-1.20(m,6H),1.07(dd,J＝10.4,6.4Hz,6H)；
MS m/z(ESI):1065.3[M+H]+.
实施例6：二甲基5,5'-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚 -2,1-二基))(4S,4'S)-二(4-((甲酯基)氨基)-5-羰基戊酸酯)的制备
二甲基5,5'-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))(4S,4'S)-二(4-((甲酯基)氨基)-5-羰基戊酸酯)的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.34-7.61(m,6H),6.71(s,2H),6.05(s,2H),5.12(t,2H),4.47(m,2H),4.32(m,2H),3.56(m,12H),3.43(m,8H),3.15(m,2H),1.20-3.05(m,28H)；
MS m/z(ESI):1149.6[M+H]+.
实施例7：二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(4-氰基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二甲氧基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(4-氰基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.34-7.67(m,6H),6.71(s,2H),6.05(s,2H),5.12(t,2H),4.47(m,2H),4.32(m,2H),3.58(s,6H),3.43(m,8H),3.18(m,2H),1.20-3.05(m,28H)；
MS m/z(ESI):1083.5[M+H]+.
实施例8:S,S'-二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲硫酸酯的制备
S,S'-二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六 蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲硫酸酯的制备方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54(dd,J＝11.8,7.7Hz,4H),7.33-7.26(m,2H),6.65(dd,J＝7.7,3.6Hz,2H),6.59(s,2H),6.52(t,J＝6.6Hz,2H),5.17(dd,J＝9.7,8.1Hz,2H),4.45(d,J＝7.5Hz,2H),4.41-4.33(m,2H),3.49(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H),3.43-3.35(m,2H),3.18(d,J＝2.7Hz,6H),2.92(dd,J＝15.9,7.0Hz,2H),2.77-2.68(m,2H),2.62-2.51(m,4H),2.45(dd,J＝12.3,6.0Hz,2H),2.22(s,6H),1.95(s,2H),1.87-1.66(m,10H),0.96(t,J＝5.8Hz,6H),0.78(dd,J＝11.4,4.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI):1065.3[M+H]+.
实施例9：S,S'-二乙基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲硫酸酯的制备
S,S'-二乙基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲硫酸酯的制备方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(dd,J＝12.7,7.8Hz,4H),7.82(dd,J＝13.6,8.6Hz,2H),6.88(d,J＝6.3Hz,2H),6.80(s,2H),6.67(t,J＝7.7Hz,2H),5.48-5.39(m,2H),4.66-4.51(m,4H),3.73-3.59(m,2H),3.48(dd,J＝16.8,6.7Hz,2H),3.35(s,6H),3.17(t,J＝9.5Hz,2H),2.92(dd,J＝14.6,7.4Hz,6H),2.68(d,J＝7.0Hz,4H),2.57-2.47(m,4H),2.23(s,2H),1.99-1.78(m,8H),1.65(d,J＝15.5Hz,2H),1.56-1.40(m,4H),1.31(t,J＝7.3Hz,6H),1.12(dd,J＝11.2,6.2Hz,6H)；
MS m/z(ESI):1093.3[M+H]+.
实施例10：S,S'-二异丙基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲硫酸酯的制备
S,S'-二异丙基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲硫酸酯的制备方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.44-7.80(m，6H),6.81(m,2H),6.76(s,2H),6.68(m,2H),5.35(m,2H),4.60(m,2H),4.51(m,2H),3.53-3.69(m,6H),3.43(m,2H),3.37(d,6H),1.20-3.15(m,26H),1.41(m,12H),1.11(m,6H)；
MS m/z(ESI):1121.6[M+H]+.
实施例11：二苯甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-羟基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二苯甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-羟基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.57-7.69(m,4H),7.23-7.35(m,12H),6.54-6.70(s,6H),5.24(t,2H),5.08(s,4H),4.36(m,2H),4.28(m,2H),3.90(m,2H),3.42(m,4H),1.20-3.05(m,24H),1.05(m,6H)；
MS m/z(ESI):1157.6[M+H]+.
实施例12：二(噁丁环-3-基)((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二(噁丁环-3-基)((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76-7.59(m,4H),7.43-7.40(m,2H),7.22-7.16(m,2H),6.62(m,6H),5.36-5.11(m,4H),4.52(m,4H),4.38(m,2H),3.96(d,J＝8.9Hz,2H),3.38(m,2H),2.98(m,2H),2.77(m,2H),2.51(m,6H),2.25(m,2H),1.93(m,4H),1.86-1.67(m,8H),1.49(m,4H),1.30(m,4H),0.87(m,6H),0.78-0.68(m,6H)；
MS m/z(ESI):1085.4[M+H]+.
实施例13：二(噁丁环-3-基)((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二(噁丁环-3-基)((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(d,J＝11.7Hz,2H),7.67(dd,J＝7.9,4.5Hz,2H),7.58-7.48(m,2H),7.42(t,J＝9.2Hz,2H),6.70(m,6H),5.47-5.35(m,2H),5.29(t,J＝8.8Hz,2H),4.64(m,4H),4.43(m,2H),4.33(d,J＝7.0Hz,2H),3.63-3.57(m,2H),3.50(m,2H),3.30(s,6H),3.09-3.00(m,2H),2.88-2.80(m,2H),2.70(m,4H),2.54(m,2H),2.33(m,2H),2.05(m,2H),1.91(m,8H),1.57(m,4H),1.33(m,4H),1.09(t,J＝5.5Hz,6H)；
MS m/z(ESI):1117.4[M+H]+.
实施例14：二(噁丁环-3-基甲基)((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二(噁丁环-3-基甲基)((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二 苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04-7.87(m,4H),7.79(dd,J＝14.5,8.5Hz,2H),6.88(d,J＝7.2Hz,2H),6.79(s,2H),6.67(t,J＝7.2Hz,2H),5.48(t,J＝14.4Hz,2H),4.54(dd,J＝10.7,4.3Hz,2H),4.43-4.37(m,2H),4.30(d,J＝5.5Hz,2H),4.22-4.16(m,2H),3.84-3.56(m,8H),3.51-3.41(m,2H),3.36(s,6H),3.16(s,2H),2.98-2.90(m,2H),2.80-2.46(m,8H),2.34(d,J＝28.8Hz,2H),2.14(s,2H),1.92(d,J＝32.4Hz,8H),1.58(dd,J＝27.0,14.1Hz,4H),1.50-1.27(m,4H),1.27-1.08(m,6H)；
MS m/z(ESI):1145.3[M+H]+.
实施例15:二((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备方法参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.44-7.69(m,6H),6.79(m,2H),6.72(s,2H),6.65(m,2H),5.31(m,2H),4.60(m,2H),4.49(m,2H),4.40(m,6H),4.19(m,4H),3.51-3.63(m,4H),3.37(m,2H),3.33(m,6H),1.20-3.15(m,24H),1.36(s,6H),1.11(m,6H)；
MS m/z(ESI):1173.6[M+H]+.
实施例16：二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(5-氨基-1,5-二羰基戊烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基 二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(5-氨基-1,5-二羰基戊烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(d,J＝5.6Hz,2H),7.55(dd,J＝8.3,2.7Hz,2H),7.41-7.23(m,2H),6.76-6.46(m,6H),5.19(d,J＝8.3Hz,2H),4.50-4.10(m,4H),3.57(s,6H),3.40(m,2H),2.94(m,2H),2.73(m,2H),2.56(m,2H),2.42(d,J＝22.1Hz,4H),2.34-2.15(m,6H),2.04(d,J＝14.7Hz,2H),2.02-1.91(m,2H),1.86-1.61(m,10H),1.56-1.37(m,4H),1.32-1.21(m,2H)；
MS m/z(ESI):1059.6[M+H]+.
实施例17:二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(5-(乙胺基)-1,5-二羰基戊烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(5-(乙胺基)-1,5-二羰基戊烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.40(m,4H),7.27(t,J＝6.8Hz,2H),6.64-6.47(m,6H),5.17(t,J＝8.5Hz,2H),4.37(dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),4.34-4.24(m,2H),3.55(s,6H),3.41-3.32(m,2H),3.14-3.00(m,4H),2.93-2.83(m,2H),2.69(m,2H),2.51(m,2H),2.42(m,4H),2.26-2.12(m,6H),2.05-1.91(m,4H),1.73(m,8H),1.48-1.15(m,8H),0.98(dt,J＝14.4,7.3Hz,6H)；
MS m/z(ESI):1115.4[M+H]+.
实施例18：二甲基5,5'-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))(4S,4'S)-二(4-((甲酯基)氨基)-5-羰基戊酸酯)的制备
二甲基5,5'-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))(4S,4'S)-二(4-((甲酯基)氨基)-5-羰基戊酸酯)的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76-7.57(m,4H),7.42(m,2H),6.85-6.63(m, 6H),5.28(m,2H),4.58(dd,J＝9.7,4.3Hz,2H),4.46(m,2H),3.69(s,6H),3.54(m,2H),3.33(s,6H),3.08(m,2H),2.88(m,2H),2.69(m,2H),2.65-2.54(m,4H),2.51-2.42(m,4H),2.39(m,2H),2.22-2.07(m,4H),1.96-1.81(m,8H),1.65-1.29(m,8H)；
MS m/z(ESI):1089.3[M+H]+.
实施例19：甲基(((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(1-(噁丁环-3-基)-2-羰基乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸酯的制备
甲基(((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(1-(噁丁环-3-基)-2-羰基乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸酯的制备参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(d,J＝8.4Hz,4H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(dd,J＝8.4,5.0Hz,2H),6.78(d,J＝3.4Hz,2H),6.69-6.62(m,2H),5.26(t,J＝8.6Hz,2H),4.47(dd,J＝11.6,6.0Hz,2H),4.21-4.10(m,2H),3.95-3.88(m,2H),3.68(s,6H),3.54-3.47(m,2H),3.14(ddd,J＝23.6,13.5,3.9Hz,4H),3.01-2.85(m,4H),2.78-2.65(m,8H),2.06-1.98(m,2H),1.87-2.01(m,8H),1.71-1.64(m,2H),1.63-1.52(m,4H),1.50-1.34(m,4H)；
MS m/z(ESI):1029.3[M+H]+.
实施例20：二甲基(((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-2,2'-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基-1-羰基))二(噁丁环-3,3-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基(((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-2,2'-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基-1-羰基))二(噁丁环-3,3-二基))二氨基甲酸酯的制备参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.43-7.75(m,6H),6.77(m,2H),6.71(s,2H),6.64(m,2H),5.52-5.61(m,4H),4.92(m,2H),4.56(m,2H),3.75(m,6H),3.51(m,4H),1.20-3.15(m,30H)；
MS m/z(ESI):1001.5[M+H]+.
实施例21：二甲基(((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-2,2'-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基-1-羰基))二(环丙烷-1,1-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基(((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-2,2'-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基-1-羰基))二(环丙烷-1,1-二基))二氨基甲酸酯的制备参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.0(br,2H),7.50(br,2H),7.13(m,2H),6.93(s,2H),6.01(d,J＝9.6Hz,2H),5.44(m,4H),4.23(m,2H),4.15(m,2H),3.71(s,6H),3.36(m,4H),3.06(m,2H),2.89(m,2H),2.72(m,2H),2.52(m,2H),2.38(m,2H),1.20-2.10(m,18H),0.55(m,4H),0.38(m,4H)；
MS m/z(ESI):969.5[M+H]+.
实施例22：S,S'-二甲基((2S,2'S)-((3R,3'R,5S,5'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(3-甲基吡咯烷-5,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲硫酸酯的制备
S,S'-二甲基((2S,2'S)-((3R,3'R,5S,5'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(3-甲基吡咯烷-5,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲硫酸酯的制备参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(d,J＝34.4Hz,4H),7.38-7.17(m,2H),6.73-6.43(m,6H),5.34-5.19(m,2H),4.46-4.35(m,2H),4.08-3.88(m,2H),3.60-3.33(m,4H),2.92(dd,J＝17.3,8.0Hz,2H),2.79-2.63(m,4H),2.54(d,J＝9.7Hz,2H),2.26-2.13(m,6H),2.04-1.87(m,4H),1.80-1.44(m,2H),1.06(m,6H),0.94-0.74(m,12H)；
MS m/z(ESI):955.3[M+H]+.
实施例23：二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(6-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H -吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
第一步：4-溴-5-环丙基苯-1,2-二胺的制备
4,5-二溴苯-1,2-二胺(9.80g,36.9mmol)、环丙基硼酸(3.80g,44.2mmol)、磷酸钾(23.4g,110mmol)、醋酸钯(1.32g,5.90mmol)依次加入到200mL甲苯和5mL水的混合溶剂中，氮气鼓泡除氧15分钟，加入三环己基膦(4.24g,5.90mmol)，再用氮气鼓泡除氧15分钟后，在氮气保护下105℃反应过夜。减压蒸馏除去有机溶剂，加入乙酸乙酯和水，硅藻土助滤，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到4-溴-5-环丙基苯-1,2-二胺(700mg,8％)。
二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(6-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86(s,2H),6.99(s,2H),6.62(dd,J＝12.1,7.8Hz,2H),6.52(m,4H),5.17(t,J＝8.9Hz,2H),4.36(m,2H),4.23(dd,J＝7.1,3.9Hz,2H),3.57(s,6H),3.51-3.42(m,2H),3.17(s,6H),2.93(m,4H),2.70-2.64(m,4H),2.43(m,2H),2.22-2.13(m,2H),1.93(m,2H),1.77(m,8H),1.45(m,4H),1.22(m,4H),1.06(m,2H),0.96(d,J＝5.8Hz,6H),0.77(m,2H),0.59-0.53(m,2H),0.43(m,2H),0.32(m,2H)；
MS m/z(ESI):1113.4[M+H]+.
实施例24：二甲基((2S,2'S)-((3R,3'R,5S,5'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(6-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(3-甲基吡咯烷-5,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S)-((3R,3'R,5S,5'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(6-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(3-甲基吡咯烷-5,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(s,2H),6.96(d,J＝11.2Hz,2H),6.64(dd,J＝18.7,9.4Hz,2H),6.53(s,4H),5.35-5.20(m,2H),4.17(d,J＝6.8Hz,2H),3.99(m,2H),3.57(s,6H),3.50-3.39(m,2H),3.01-2.89(m,4H),2.78-2.67(m,6H),2.05-1.88(m,4H),1.81(m,2H),1.12-1.04(m,6H),0.95-0.79(m,16H),0.61-0.31(m,6H)；
MS m/z(ESI):1003.3[M+H]+.
实施例25：二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(6-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(6-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17(d,J＝3.3Hz,2H),7.31(s,2H),6.83-6.69(m,6H),5.46-5.35(m,2H),4.61(dd,J＝11.4,5.8Hz,2H),4.18-4.09(m,2H),3.70(s,6H),3.20(t,J＝10.2Hz,2H),2.93(dt,J＝22.2,10.2Hz,6H),2.66(s,2H),2.53(ddd,J＝18.9,11.8,5.4Hz,4H),2.22(s,2H),2.04-1.82(m,12H),1.65(d,J＝15.0Hz,2H),1.48(dd,J＝29.5,14.8Hz,4H),1.10-1.03(m,2H),0.99(dd,J＝9.2,6.8Hz,6H),0.89(dd,J＝14.2,6.7Hz,6H),0.83-0.76(m,2H),0.70(s,2H),0.56(d,J＝4.2Hz,2H)；
MS m/z(ESI):1081.3[M+H]+.
实施例26：二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(7-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
第一步：2-环丙基-6-硝基苯胺的制备
2-溴-6-硝基苯胺(200mg,0.922mmol)、环丙基硼酸(158mg,1.84mmol)、磷酸钾(391mg,1.84mmol)、醋酸钯(33.0mg,0.147mmol)依次加入到5mL甲苯和0.5mL水中，氮气鼓泡除氧15分钟，再加入三环己基膦(106mg,0.378mmol),再用氮气鼓泡除氧15分钟，在氮气保护下105℃反应过夜。冷却后减压蒸馏除去有机溶剂，再加入二氯甲烷和水，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到2-环丙基-6-硝基苯胺(130mg,79％)。
第二步：4-溴-2-环丙基-6-硝基苯胺的制备
往2-环丙基-6-硝基苯胺(800mg,4.49mmol)的醋酸溶液(10mL)中加入NBS(959mg,5.39mmol)，60℃下搅拌90分钟。冷却后减压蒸馏除去大部分有机溶剂，再加入CH2Cl2溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后直接用于下一步反应。
第三步：5-溴-3-环丙基苯-1,2-二胺的制备
将上一步反应得到的4-溴-2-环丙基-6-硝基苯胺溶于20mL乙醇中，加入二水合氯化亚锡(10.1g,44.9mmol)，加热回流搅拌反应4小时。冷却后减压蒸馏除去有机溶剂，加入二氯甲烷和1M氢氧化钠水溶液，硅藻土助滤，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到5-溴-3-环丙基苯-1,2-二胺(640mg,两步收率:72％)。
二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(7-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(d,J＝13.2Hz,2H),7.24(d,J＝14.0Hz,2H),6.81(dd,J＝7.3,5.3Hz,2H),6.73(s,2H),6.61(dd,J＝19.1,7.6Hz,2H),5.51-5.38(m,2H),4.56(d,J＝4.9Hz,2H),4.47-4.37(m,2H),3.71(s,6H),3.36(s,6H),3.33(s,2H),3.12(t,J＝9.6Hz,2H),3.03-2.82(m,4H),2.65(dd,J＝24.4,11.4Hz,4H),2.50(ddd,J＝17.4,13.7,8.5Hz,6H),2.23(s,2H),2.03-1.77(m,8H),1.62(s,2H),1.57-1.38(m,4H),1.33-1.23(m,4H),1.17(dd,J＝15.8,6.2Hz,6H),1.07-0.94(m,4H)；
MS m/z(ESI):1113.3[M+H]+.
实施例27：二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(4-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H- 吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
第一步：3-环丙基-2-硝基苯胺的制备
3-溴-2-硝基苯胺(2.50g,11.5mmol)、环丙基硼酸(1.39g,16.1mmol)、磷酸钾(4.89g,23.0mmol)和醋酸钯(414mg,1.84mmol)依次加入到40mL甲苯和2mL水的混合溶剂中，氮气鼓泡除氧15分钟，再加入三环己基膦(1.32g,4.72mmol)，然后氮气鼓泡除氧15分钟，氮气保护下110℃反应过夜。冷却后减压蒸馏除去有机溶剂，加入乙酸乙酯和水，分出有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到3-环丙基-2-硝基苯胺(1.60g,78％)。
第二步：4-溴-3-环丙基-2-硝基苯胺的制备
往3-环丙基-2-硝基苯胺(1.50g,8.43mmol)的醋酸溶液(40mL)中，分批加入NBS(1.50g,8.43mmol)，加完后，室温下继续搅拌反应1小时。加入水和乙酸乙酯，分出有机相。有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到4-溴-3-环丙基-2-硝基苯胺(1.20g,56％)。
第三步：4-溴-3-环丙基苯-1,2-二胺的制备
往4-溴-3-环丙基-2-硝基苯胺(1.20g,4.69mmol)的乙醇溶液(50mL)中加入二水合氯化亚锡(4.00g,17.7mmol)，加热回流反应4小时。冷却后减压蒸馏除去有机溶剂，加入乙酸乙酯和1M氢氧化钠水溶液，硅藻土助滤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到4-溴-3-环丙基苯-1,2-二胺(800mg,76％)。
二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基二(4-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(d,J＝73.0Hz,2H),7.87(s,2H),7.64(d,J＝7.1Hz,2H),6.62(d,J＝21.6Hz,6H),5.71(d,J＝7.1Hz,2H),5.47(s,2H),4.43(d,J＝31.3Hz,2H),4.27(s,2H),3.71(s,6H),3.61(s,2H),3.29(d,J＝26.9Hz,8H), 3.06(s,4H),2.84(s,4H),2.54(s,2H),2.38(s,2H),1.93(d,J＝13.8Hz,4H),1.74(s,6H),1.62-1.40(m,6H),1.21(d,J＝38.7Hz,6H),0.96(d,J＝46.8Hz,6H),0.48(d,J＝41.9Hz,4H)；
MS m/z(ESI):1113.3[M+H]+.
实施例28：二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
第一步：12,43-二硝基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃的制备
将CH2Cl2(150mL)置于三口瓶中，依次滴加入三氟甲磺酸(17.5mL)，发烟硝酸(4.0mL)，滴加完毕后，在室温下搅拌30分钟。在干冰丙酮浴下缓慢滴加1,4(1,4)-二苯杂环六蕃(10.0g,48mmol)的CH2Cl2溶液(850mL)，滴加过程控制在4-5小时，滴毕缓慢升至室温，搅拌反应过夜。TLC检测反应结束，加入冰水混合物，再搅拌30分钟，硅藻土助滤，用CH2Cl2充分洗涤滤饼，分出有机相，水相再用CH2Cl2(200mL)萃取一次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯(50mL)打浆，得到12,43-二硝基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃(1.75g,12％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝2.0Hz,2H),6.87(dd,J＝8.0,2.0Hz,2H),6.56(d,J＝8.0H,2H),3.94(m,2H),3.19(m,4H),2.89(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.84,142.03,136.43,135.88,134.90,129.50,34.77,33.79；
MS m/z(ESI):239.2[M-60+H]+.
第二步：12,43-二溴-16,45-二硝基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃的制备
室温下，往搅拌着的12,43-二硝基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃(200mg,0.671mmol)的浓硫酸溶液(8mL)里，分批加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(400mg,1.40mmol，分六批加入)，加完后搅拌过夜。再补加1,3-二溴-5,5-二甲基海因(100mg,0.350mmol，一次性加入)，再在室温下搅拌2小时。将反应液小心加入到冰 水中，再缓慢加入氢氧化钠饱和水溶液，pH调节至14。通过离心方式，分离出固体，固体直接用于下一步反应。
第三步：16,45-二溴-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二胺的制备
往12,43-二溴-16,45-二硝基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃(粗品)的乙醇溶液(30mL)里加入SnCl2 .2H2O(1.51g,6.71mmol)，然后在70℃下搅拌过夜。冷却后减压除去有机溶剂，加入二氯甲烷和2M氢氧化钠水溶液搅拌均匀，硅藻土助滤，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取一次。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(PE:CH2Cl2＝2:3)得到16,45-二溴-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二胺(135mg,两步收率：51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.63(d,J＝1.2Hz,2H),6.06(d,J＝1.2Hz,2H),3.77(br s,4H),3.14(m,2H),2.80(m,6H)；
MS m/z(ESI):397.0[M+2+H]+.
第四步：12,43-二溴-16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃的制备
冰盐浴下往16,45-二溴-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二胺(300mg,0.757mmol)的四氢呋喃悬浮液(1mL)中滴加入3mL HBF4水溶液(40wt％)，室温下搅拌30分钟，然后在冰水浴下缓慢滴加入NaNO2(157mg,2.27mmol)的水溶液(0.5mL)，缓慢升至室温，继续搅拌反应2小时。过滤，滤饼依次用HBF4水溶液、甲醇、乙醚洗涤，干燥滤饼，将得到的固体加入10mL二甲苯中，加热回流搅拌3小时，减压除去有机溶剂，残留物用柱层析分离得到12,43-二溴-16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃(120mg,39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(s,2H),6.55(d,J＝10.4Hz,2H),3.19(m,2H),3.05(m,2H),2.90(m,4H)；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-107.67(d,J＝10.4Hz).
第五步：二-叔-丁基2,2'-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))(2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-二(八氢-1H-吲哚-1-羧酸酯)的制备
12,43-二溴-16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃(300mg,0.75mmol)、叔-丁基(2S,3aS,7aS)-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二噁戊环-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)八氢-1H-吲哚-1-羧酸酯(1.05g,2.25mmol)、磷酸钾(800mg,3.75mmol)溶于二氧六 环(30mL)和水(5mL)中，氮气置换三次，加入[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(55mg,0.075mmol)，100℃搅拌反应3h。将反应体系倾入水(10mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物用制备薄层纯化后得二-叔-丁基2,2'-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))(2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-二(八氢-1H-吲哚-1-羧酸酯)(400mg,58％)。
第六步：5,5'-(16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(2-((2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)的制备
二-叔-丁基2,2'-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))(2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-二(八氢-1H-吲哚-1-羧酸酯)(400mg,0.44mmol)溶于10mL CH2Cl2中，加入10mL HCl/二氧六环，室温反应30min，浓缩得5,5'-(16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(2-((2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)粗品(400mg)。
第七步：二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
向50mL单口瓶中依次加入5,5'-(16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(2-((2S,3aS,7aS)-八氢-1H-吲哚-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)(145mg,0.2mmol)，(甲酯基)-L-缬氨酸(105mg,0.6mmol)，HATU(228mg,0.6mmol)，DIPEA(0.18mL,1.0mmol)，DMF(10mL)，室温反应2h。加入饱和氯化钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物用反相柱层析分离后得二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯(105mg,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.92(s,2H),7.85(s,2H),7.52(s,2H),7.36(s,2H),6.94(s,2H),6.01(d,J＝8.4Hz,2H),5.57-5.49(m,2H),5.43(td,J＝9.0,3.8Hz,2H),4.38-4.29(m,2H),4.25(dd,J＝10.8,6.1Hz,2H),3.72(s,6H),3.37(t,J＝11.3Hz,4H),3.06(s,2H),2.87(d,J＝12.2Hz,2H),2.66(t,J＝11.1Hz,2H),2.55-2.45(m,2H),2.36(dt,J＝13.2,6.5Hz,2H),2.08-1.99(m,2H),1.94(d,J＝ 13.4Hz,2H),1.83-1.71(m,8H),1.60(s,2H),1.53-1.42(m,2H),1.26(t,J＝9.0Hz,2H),0.97(dd,J＝13.2,6.6Hz,6H),0.82(dd,J＝13.6,6.6Hz,6H)；
MS m/z(ESI):1037.3[M+H]+.
实施例29：二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备参照实施例28。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(d,J＝11.2Hz,4H),7.57(t,J＝9.3Hz,2H),6.93(s,2H),6.08-5.95(m,2H),5.32(t,J＝8.3Hz,2H),4.44(d,J＝6.7Hz,2H),4.28(d,J＝6.1Hz,2H),3.59(s,6H),3.56-3.49(m,2H),3.35(d,J＝11.0Hz,2H),3.22(s,6H),2.98-2.82(m,4H),2.59(dd,J＝22.6,9.7Hz,4H),2.48-2.33(m,4H),2.09(s,2H),1.80(dd,J＝28.6,10.9Hz,8H),1.52-1.25(m,6H),1.01(dd,J＝9.1,6.3Hz,6H)；
MS m/z(ESI):1069.3[M+H]+.
实施例30：二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氯-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氯-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备参照实施例28。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),8.09(d,J＝12.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.5,3.6Hz,1H),7.73-7.58(m,2H),7.25(s,1H),7.17-7.05(m,2H),6.98(d,J＝ 7.7Hz,1H),6.55(d,J＝8.1Hz,1H),5.37-5.24(m,2H),4.43(d,J＝4.8Hz,2H),4.28(d,J＝6.3Hz,2H),4.06(s,6H),3.59(s,6H),3.56-3.43(m,2H),3.11-2.81(m,4H),2.55(t,J＝21.7Hz,4H),2.40(dd,J＝15.6,9.1Hz,4H),2.09(s,2H),1.88-1.64(m,8H),1.50(s,2H),1.47-1.10(m,6H),1.10-0.94(m,6H)；
MS m/z(ESI):1101.4[M+H]+.
实施例31：二甲基((1S,1'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(1-环丙基-2-羰基乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((1S,1'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(1-环丙基-2-羰基乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸酯的制备参照实施例28。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(dd,J＝12.8,7.9Hz,4H),7.61(t,J＝8.9Hz,2H),6.97(s,2H),6.07(d,J＝10.2Hz,2H),5.38(t,J＝9.0Hz,2H),4.41(d,J＝5.4Hz,2H),3.81(d,J＝8.3Hz,2H),3.63(s,6H),3.41(t,J＝12.3Hz,2H),3.02-2.86(m,4H),2.70-2.57(m,4H),2.45(t,J＝7.9Hz,4H),2.06(d,J＝8.1Hz,2H),1.91-1.70(m,8H),1.54(s,2H),1.47-1.27(m,4H),1.20-1.11(m,2H),0.58-0.48(m,4H),0.45-0.30(m,4H)；
MS m/z(ESI):1033.2[M+H]+.
实施例32：二甲基((2S,2'S,3S,3'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基戊烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S,3S,3'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基戊烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备方法参照实施例28。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86(dd,J＝15.1,7.3Hz,4H),7.61(dd,J＝13.6,8.7Hz,2H),6.96(s,2H),6.05(dd,J＝9.8,4.8Hz,2H),5.36-5.26(m,2H),4.55(s,2H),4.09(d,J＝9.0Hz,2H),3.61(s,6H),3.40(t,J＝11.1Hz,2H),2.91(dd,J＝23.8,13.7Hz,4H),2.68-2.54(m,4H),2.45(ddd,J＝18.8,12.7,4.3Hz,4H),2.12(s,2H),1.93-1.75(m,8H),1.70(d,J＝6.4Hz,2H),1.52(d,J＝24.5Hz,4H),1.36(d,J＝12.9Hz,4H),1.14-1.07(m,2H),0.84-0.78(m,6H),0.73(dd,J＝11.0,6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI):1065.3[M+H]+.
实施例33：二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备方法参照实施例28。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(t,J＝6.2Hz,2H),7.59(d,J＝9.1Hz,2H),6.97(s,2H),6.14(d,J＝9.7Hz,2H),5.30(d,J＝10.8Hz,2H),4.59-4.47(m,2H),4.11-4.03(m,2H),3.64(s,6H),3.44(s,2H),3.27(dt,J＝3.2,1.6Hz,6H),2.96(dd,J＝15.4,6.9Hz,2H),2.83-2.75(m,2H),2.69-2.61(m,2H),2.54-2.38(m,4H),2.15(s,2H),1.97-1.91(m,2H),1.89-1.80(m,6H),1.60(d,J＝12.1Hz,2H),1.47-1.39(m,2H),0.94(dd,J＝8.5,4.9Hz,6H),0.82(dd,J＝9.7,6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI):1073.3[M+H]+.
实施例34：二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(4-氟-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(4-氟-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二 (3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备方法参照实施例28。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(m,2H),6.86(s,2H),5.94(dd,J＝9.3,5.4Hz,2H),5.46(d,J＝8.3Hz,2H),5.33(t,J＝8.8Hz,2H),4.24(m,2H),4.16(m,2H),3.64(s,6H),3.34(m,4H),2.83(m,2H),2.68(m,2H),2.42(m,2H),2.28(m,2H),1.95(m,2H),1.85(m,2H),1.73-1.50(m,12H),1.19(m,4H),0.91(m,6H),0.75(m,6H)；
MS m/z(ESI):1073.3[M+H]+.
实施例35：二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备方法参照实施例28。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.0(br，2H),7.50(b,2H),7.13(m,2H),6.92(s,2H),6.01(d,J＝10.0Hz,2H),5.41(m,4H),4.33(m,2H),4.25(m,2H),3.72(s,6H),3.42(m,4H),3.06(m,2H),2.96(m,2H),2.72(m,2H),2.52(m,2H),2.38(m,2H),1.20-2.10(m,18H),0.96(m,6H),0.80(m,6H)；
MS m/z(ESI):973.6[M+H]+.
实施例36:二甲基((2S,2'S,3S,3'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基戊烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S,3S,3'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二 基))二(3-甲基-1-羰基戊烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备方法参照实施例28。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.0(br，2H),7.30-8.10(m,4H),6.93(s,2H),6.04(br,2H),5.38(m,4H),4.39(m,2H),4.27(m,2H),3.72(s,6H),3.44(m,4H),,1.20-3.00(m,32H),0.74-0.90(m,12H)；
MS m/z(ESI):1101.5[M+H]+.
实施例37：二甲基((1S,1'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(1-环丙基-2-羰基乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((1S,1'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(1-环丙基-2-羰基乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸酯的制备参照实施例28。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.0(br,2H),7.50(br,2H),7.13(m,2H),6.93(s,2H),6.02(d,J＝9.6Hz,2H),5.44(m,4H),4.23(m,2H),4.15(m,2H),3.71(s,6H),3.37(m,4H),3.06(m,2H),2.88(m,2H),2.72(m,2H),2.52(m,2H),2.39(m,2H),1.20-2.10(m,18H),0.52(m,4H),0.39(m,4H)；
MS m/z(ESI):1069.6[M+H]+.
实施例38：二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二(二甲氨基)-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
第一步：16,45-二溴-N12,N12,N43,N43-四甲基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二胺的制备
往16,45-二溴-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二胺(120mg,0.303mmol)的醋酸溶液(4mL)中依次加入多聚甲醛(270mg,9.00mmol)、氰基硼氢化钠(315mg,5.00mmol)，室温下搅拌反应过夜。减压浓缩除去有机溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物用柱层析得到16,45-二溴-N12,N12,N43,N43-四甲基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二胺(78mg,57％)。
二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二(二甲氨基)-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备参照实施例28。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(d,J＝5.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),6.49(d,J＝5.7Hz,2H),5.81(d,J＝10.4Hz,2H),5.16(m,2H),4.36(m,2H),4.23(m,2H),3.58(s,6H),3.45(dd,J＝13.8,7.1Hz,2H),3.26(m,2H),3.17(s,6H),2.80(d,J＝4.9Hz,12H),2.76-2.70(m,2H),2.61-2.51(m,2H),2.47-2.34(m,4H),2.25-2.17(m,2H),1.94(m,2H),1.78(m,8H),1.47(m,4H),1.29(m,4H),0.96(dd,J＝6.2,3.5Hz,6H)；
MS m/z(ESI):1119.4[M+H]+.
实施例39：二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二乙酰氨基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
第一步：N,N'-(16,45-二溴-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二乙酰胺的制备
16,45-二溴-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二胺(70mg,0.18mmol)，4-二甲氨基吡啶(6.5g,0.05mmol)和三乙胺(0.03mL,0.2mmol)溶于CH2Cl2(15mL)中，冷却至0℃，加入醋酸酐(36mg,0.38mmol)，室温反应4h，减压蒸出溶剂，向残余物中加入水(10mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物用制备薄层层析纯化得N,N'-(16,45-二溴 -1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二乙酰胺(70mg,81％)。
二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((16,45-二乙酰氨基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备方法参照实施例28。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85-7.74(m,4H),7.67(t,J＝8.2Hz,2H),6.95-6.72(m,4H),5.30(t,J＝7.8Hz,2H),4.49-4.38(m,2H),4.28(t,J＝5.9Hz,2H),3.59(s,6H),3.52(dd,J＝14.1,6.5Hz,2H),3.27(s,2H),2.99(d,J＝5.9Hz,2H),2.86(d,J＝4.9Hz,2H),2.56(s,4H),2.39(dd,J＝20.2,13.1Hz,8H),2.27-1.99(m,4H),1.81(dd,J＝31.8,11.8Hz,10H),1.58-1.07(m,10H),1.01(dd,J＝11.2,6.2Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：1147.3[M+H]+.
实施例40：二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
第一步：1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二胺的制备
氮气保护下向12,43-二硝基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃(2.0g,6.70mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，加入湿钯/碳(0.3g)，用氢气置换三次，然后在氢气氛下30℃反应12h。过滤，滤液浓缩至干得到1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二胺(1.5g,94％)。
MS m/z(ESI)：239.3[M+H]+.
第二步：15,46-二溴-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二胺的制备
氮气保护下向1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二胺(1.0g,4.2mmol)的氯仿(20mL)溶液中，加入四丁基三溴化铵(6.1g,12.6mmol)，室温反应30min。向反应体系中加入亚硫酸氢钠的饱和溶液(10mL)，室温搅拌20min，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物柱层析纯化得到15,46-二溴-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二胺(0.6g,36％)。
MS m/z(ESI)：395.1[M+H]+.
第三步：12,45-二溴-15,42-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃的制备
12,45-二溴-15,42-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃的制备参照实施例28。
二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备参照实施例28。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(d,J＝17.8Hz,2H),7.71(dd,J＝18.7,7.5Hz,4H),6.93(dd,J＝7.7,2.5Hz,2H),6.38(d,J＝10.7Hz,2H),5.26(m,2H),4.50(s,2H),4.00(dd,J＝9.0,4.3Hz,2H),3.58(s,6H),3.06(t,J＝11.1Hz,2H),2.77-2.38(m,10H),2.12(s,2H),1.96-1.63(m,12H),1.60-1.33(m,6H),0.90-0.84(m,6H),0.75(dd,J＝14.1,6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：1037.3[M+H]+.
实施例41:二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备参照实施例40。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44(dd,J＝106.6,39.7Hz,6H),6.97-6.74(m,2H),6.31(t,J＝31.9Hz,2H),5.19(s,2H),4.43-4.11(m,4H),3.58(s,6H),3.46(s,2H),3.18(s,6H),3.04(d,J＝11.0Hz,4H),2.54(d,J＝62.6Hz,6H),2.22(s,2H),1.83(dd,J＝48.4,35.3Hz,10H),1.48(s,4H),1.30-1.18(m,4H),0.97(m,6H)；
MS m/z(ESI)：1069.3[M+H]+.
实施例42:二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备方法参照实施例40。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(d,J＝15.2Hz,2H),7.18(dd,J＝10.4,1.3Hz,2H),6.95-6.71(m,2H),6.21(dd,J＝10.5,3.0Hz,2H),5.25-5.07(m,2H),4.44-4.17(m,4H),3.58(s,6H),3.53-3.23(m,4H),3.04(t,J＝12.7Hz,6H),2.79-2.07(m,10H),2.02-1.55(m,10H),1.45(d,J＝14.1Hz,4H),1.22(m,4H),0.98(dd,J＝6.1,3.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：1107.3[M+H]+.
实施例43：二甲基((2S,2'S,3S,3'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基戊烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S,3S,3'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基戊烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备参照实施例40。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(d,J＝16.7Hz,2H),7.77-7.68(m,4H),6.93(dd,J＝7.7,2.2Hz,2H),6.38(d,J＝9.8Hz,2H),5.31-5.18(m,2H),4.54(d,J＝5.2Hz,2H),4.05(dd,J＝9.7,3.9Hz,2H),3.58(s,6H),3.09-3.01(m,2H),2.83-2.31(m,12H),2.10(s,2H),1.79(m,10H),1.58-1.23(m,10H),0.78(m,6H),0.69(dd,J＝14.8,6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：1065.3[M+H]+.
实施例44:二甲基((1S,1'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(1-环丙基-2-羰基乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((1S,1'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二氟-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(1-环丙基-2-羰基乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸酯的制备参照实施例40。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(d,J＝12.1Hz,2H),7.77-7.68(m,4H),6.93(dd,J＝7.6,2.8Hz,2H),6.38(d,J＝10.7Hz,2H),5.30(t,J＝9.1Hz,2H),4.48-4.29(m,2H),3.73(d,J＝8.5Hz,2H),3.58(s,6H),3.05(dd,J＝15.5,6.6Hz,2H),2.70(m,8H),2.39(t,J＝9.2Hz,4H),2.17-1.93(m,4H),1.88-1.63(m,8H),1.41(m,6H),0.56-0.29(m,8H)；
MS m/z(ESI)：1035.3[M+H]+.
实施例45:二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二乙基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
第一步：N,N'-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二乙酰胺的制备
取100mL单口瓶，加入1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二胺(3.6g,15mmol)，乙酸酐(14.2mL,150mmol)和乙酸(15mL)，75℃反应2小时，浓缩反应液，得N,N'-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二乙酰胺(4.5g,93％)。
第二步：N,N'-(15,46-二乙酰基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二乙酰胺的制备
取500mL单口瓶，依次加入N,N'-(1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二乙酰胺(4.5g,14mmol)、LiClO4(22.4g,210mmol)、Sc(OTf)3(3.5g,7mmol)、硝基甲烷(150mL)和乙酸酐(14.3g,140mmol)，氮气保护下50℃搅拌反应过夜。 加200mL的水淬灭反应，析出固体，过滤，滤饼干燥得到N,N'-(15,46-二乙酰基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二乙酰胺(2.3g,40％)。
第三步：1,1'-(15,46-二氨基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(乙烷-1-酮)的制备
取250mL单口瓶，加入N,N'-(15,46-二乙酰基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二乙酰胺(2.3g,5.6mmol)、乙醇(100mL)和20mL浓盐酸，加热至回流，反应过夜，蒸出溶剂得到1,1'-(15,46-二氨基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(乙烷-1-酮)(2.3g,100％)。
第四步：1,1'-(15,46-二碘-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(乙烷-1-酮)的制备
取100mL单口烧瓶，加入1,1'-(15,46-二氨基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(乙烷-1-酮)(322.2mg,1mmol)、对甲苯磺酸(1.7g,10mmol)和乙腈(15mL)，冰浴冷却至0℃，加入NaNO2(690mg,10mmol)，然后控温0℃反应2小时，加入KI(1.6g,10mmol)，室温反应2小时。加入100mL水淬灭反应，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，浓缩至干，残余物用制备薄层析纯化得到1,1'-(15,46-二碘-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(乙烷-1-酮)(174mg,32％)。
第五步：12,45-二乙基-15,42-二碘-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃的制备
取100mL单口烧瓶，加入1,1'-(15,46-二碘-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(乙烷-1-酮)(174mg,0.32mmol)、三氯甲烷(15mL)和三乙基硅氢(8mL)，氮气保护下加入InBr3(227mg,0.64mmol)，65℃反应过夜。加入水(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，浓缩至干，残余物用制备薄层析纯化得到12,45-二乙基-15,42-二碘-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃(120mg,73％)。
第六步至第八步：二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二乙基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二乙基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲氧基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备参照实施例28。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95-7.80(m,6H),6.97(s,2H),6.57(s,2H),5.40(t,J＝8.4Hz,2H),4.60-4.47(m,2H),4.39(dd,J＝6.3,3.0Hz,2H),3.70(s,6H),3.64(dd,J＝12.7,6.4Hz,2H),3.53(m,2H),3.32(s,6H),3.18(t,J＝11.3Hz,2H),2.99-2.90(m,2H),2.65(m,2H),2.59-2.42(m,4H),2.22(m,6H),1.98-1.78(m,8H),1.69-1.23(m,8H),1.12(dd,J＝14.1,6.2Hz,6H),0.80(m,6H)；
MS m/z(ESI):1089.4[M+H]+.
实施例46：二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二乙基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备
二甲基((2S,2'S)-((2S,2'S,3aS,3a'S,7aS,7a'S)-((15,46-二乙基-1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基)二(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))二(八氢-1H-吲哚-2,1-二基))二(3-甲基-1-羰基丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸酯的制备方法参照实施例45。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(d,J＝5.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.39-7.33(m,2H),6.78(s,2H),6.37(s,2H),5.20-5.08(m,2H),4.46-4.33(m,2H),3.96(m,2H),3.57(s,6H),3.53-3.44(m,2H),3.11(m,2H),3.02(m,2H),2.77-2.70(m,2H),2.66-2.55(m,2H),2.42(m,2H),2.20-2.06(m,6H),1.92-1.72(m,10H),1.48(m,4H),1.32-1.21(m,4H),0.84(dd,J＝6.6,2.8Hz,6H),0.72-0.64(m,12H)；
MS m/z(ESI):1057.4[M+H]+.
生物学评价
一、野生型丙肝病毒HCV基因1b抑制活性测定
本发明化合物对HCV复制的抑制活性是通过HCV复制子荧光素酶报告基因分析方法(HCV Replicon Reporter Luciferase Assay)测定的。
1、实验用的细胞模型：HCV复制子荧光素酶报告基因稳转的Huh-7细胞系。
2、实验溶液配制方法：
待测化合物贮备溶液用二甲基亚砜配制为10mM，实验时用DMSO稀释至试验最高浓度,然后用培养基进行3倍系列稀释，一般稀释成8到10个浓度点， 每个浓度点设双复孔。二甲基亚砜终浓度为0.5％。每次实验均包含内参化合物，1个为参照化合物(ACH-3102)，另1个为Cyclosporine。
3、实验测定步骤：
1)将细胞生长在96孔培养板上，24小时后将不同浓度的待测化合物和内参化合物加到培养的细胞。
2)48小时后，用酶标仪检测荧光素酶活性。
3)分析原始数据，计算受试化合物不同浓度点对荧光素酶活性的抑制即对HCV复制子的抑制百分比。
4)采用GraphPad Prism软件对抑制百分比数据进行非线性拟合分析得到化合物的半数抑制浓度IC50值，实验结果见表1。
二、细胞毒性测试
本发明化合物对细胞的毒性是用MTT cytotoxicity assay测定的。
1、实验用的细胞模型：HCV复制子荧光素酶报告基因稳转的Huh-7细胞系。
2、实验溶液配制方法：
待测化合物贮备溶液用二甲基亚砜配制为10mM，实验时用DMSO稀释至试验最高浓度,然后用培养基进行3倍系列稀释，一般稀释成8到10个浓度点，每个浓度点设双复孔。DMSO终浓度为0.5％。测试的内参化合物为Cyclosporine。每次实验均包含1-2个内参化合物。
3、实验测定步骤：
1)将转染后的细胞生长在96孔培养板上，24小时后将不同浓度的待测化合物和内参化合物加到培养的细胞。
2)48小时后，将MTT加入到培养的细胞里培养4小时，然后用酶标仪检测吸光度。
3)分析原始数据，计算受试化合物不同浓度点对荧光素酶活性的抑制即对HCV复制子的抑制百分比。
4)采用GraphPad Prism软件对抑制百分比数据进行非线性拟合分析得到化合物的半数抑制浓度CC50值，实验结果见表1。
本发明实施例化合物及参照化合物(ACH-3102)的活性通过以上的试验进行测定，野生型丙肝病毒HCV基因1b抑制活性IC50值及细胞毒性CC50值结果见表1：
三、NS5A突变的丙肝病毒HCV抑制活性测定
本发明化合物对NS5A突变的HCV复制的抑制活性是用HCV复制子荧光素酶报告基因分析方法(HCV Replicon Reporter Luciferase Assay)测定的。
1、实验用的细胞模型：HCV复制子荧光素酶报告基因瞬转的Huh-7细胞系，通过体外转录方法制备HCV复制子RNA，用电击穿孔法将RNA转染到Huh-7细胞中。
2、实验溶液配制方法：
待测化合物贮备溶液用二甲基亚砜配制为10mM，实验时用DMSO稀释至试验最高浓度,然后用培养基进行3倍系列稀释，一般稀释成8到10个浓度点，每个浓度点设双复孔。DMSO终浓度为0.5％。每次实验均包含1-2个内参化合物。
3、实验测定步骤：
1)将转染后的细胞生长在96孔培养板上，24小时后将不同浓度的待测化合物和内参化合物加到培养的细胞。
2)48小时后，用酶标仪检测荧光素酶活性。
3)分析原始数据，计算受试化合物不同浓度点对荧光素酶活性的抑制即对HCV复制子的抑制百分比。
4)采用GraphPad Prism软件对抑制百分比数据进行非线性拟合分析得到化合物的半数抑制浓度IC50值，实验结果见表2：
四、大鼠血浆PK分析
测试化合物的药物代谢动力学试验是用SD大鼠(上海史莱克)进行的。
■给药方式：单次灌胃给药。
■给药剂量：5mg/10mL/kg。
■制剂处方：45％1,2-丙二醇和15％聚乙二醇15羟硬脂酸酯。
■取样点：给药前和给药后2、4、6小时。
■血浆采样与样品处理：
1)颈静脉采血0.2ml，置于EDTA-2K试管中，4℃离心6000转5分钟分离血浆，于-80℃保存。
2)将160μL乙腈加入到40μL血浆样品、标品、和内参，涡旋3分钟，离心4000转10分钟，取100μL上清液，然后再加入100μL无离子水混匀，取10μL进行LC/MS/MS分析，血浆LC/MS/MS分析所用仪器为AB Sciex API 4000。
■液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50 X 4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-3.01分钟，洗脱液如下：
时间/分钟 A液 B液
0.01 70％ 30％
1 10％ 90％
2 10％ 90％
2.01 70％ 30％
3 70％ 30％
■质谱分析：质谱仪设置条件：阳离子电喷雾电离(ESI)模式。
■试验结果：药代动力学的主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，实验结果见表3：
五、大鼠肝脏药物分析
测试化合物的的吸收进入肝脏的药物浓度是用SD大鼠(上海史莱克)进行的。
■给药方式：单次灌胃给药。
■给药剂量：5mg/10mL/kg。
■制剂处方：45％1,2-丙二醇和15％聚乙二醇15羟硬脂酸酯。
■取样点：大鼠禁食一夜后给药,给药前和给药后2、4、6小时进行肝脏取样。■肝脏采样和样品处理：
1)肝脏各小叶采样后置于干冰上冷冻，于-80℃保存。
2)将PBS缓冲液加到肝脏样品(W/V＝1:5)中匀浆，将320μL乙腈加入到40μL肝脏样品、标品、和内参，涡旋3分钟，离心4000转10分钟，取100μL上清液，然后再加入50μL无离子水混匀，取10μL进行LC/MS/MS分析，LC/MS/MS分析所用仪器为AB Sciex API 4000。
■液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50 X 4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-3.01分钟，洗脱液如下：
时间/分钟 A液 B液
0.01 70％ 30％
1 10％ 90％
2 10％ 90％
2.01 70％ 30％
3 70％ 30％
■质谱分析：质谱仪设置条件：阳离子电喷雾电离(ESI)模式。
■试验结果：药代动力学的主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，实验结果见表4：
六、犬血浆PK分析
测试化合物的药物代谢动力学试验是用比格犬(雄性，北京玛斯生物技术有限公司)进行的。
■给药方式：单次灌胃给药。
■给药剂量：1mg/10mL/kg。
■制剂处方：45％1,2-丙二醇和15％聚乙二醇15羟硬脂酸酯。
■取样点：禁食一夜后给药，给药前和给药后15分钟、0.5、1、2、4、6、8、24小时取样。
v血浆采样与样品处理：
3)颈静脉采血0.5ml，置于EDTA-2K试管中，4℃离心6000转5分钟分离血浆，于-80℃保存。
4)将160μL乙腈加入到40μL血浆样品、标品、和内参，涡旋3分钟，离心4000转10分钟，取100μL上清液，然后再加入100μL无离子水混匀，取10μL进行LC/MS/MS分析，血浆LC/MS/MS分析所用仪器为AB Sciex API 4000。
■液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50 X 4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-3.01分钟，洗脱液如下：
时间/分钟 A液 B液
0.01 70％ 30％
1 10％ 90％
2 10％ 90％
2.01 70％ 30％
3 70％ 30％
■质谱分析：质谱仪设置条件：阳离子电喷雾电离(ESI)模式。
■试验结果：药代动力学的主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，实验结果见表5：

Claims (27)

  1. 式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    其中：
    M与M’各自独立的选自键、C5-10芳基、5-10元杂芳基或C5-10芳基联5-10元杂芳基，
    任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
    Z与Z’各自独立的选自键、O、S、-NR6或-CR9R10；
    R1与R1’各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、C1-8烷基、C3-8环烷基、-C0-8-NR6R7、-C0-8-O-R9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9，
    任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
    R2与R2’各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9，
    或者，R2或R2’与其相连的四氢吡咯环一起形成6-10元螺环、桥环或稠环，
    任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
    R3、R4、R3’与R4’各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9，
    或者，R3与R4或R3’与R4’与直接相连的碳原子形成3-6元碳环或3-6元杂环，所述杂原子选自氧、硫或氮，
    任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
    R5与R5’各自独立的选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-O-R9、-C0-8-S-R9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9，
    任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代；
    R6与R7各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或C0-8烷基羰基，
    任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、乙酰氨基、叠氮基、磺酰基、甲磺酰基、C1-8烷基、三氟甲基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷 基羰基氧基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、氨基、单C1-8烷基氨基或二C1-8烷基氨基的取代基所取代；
    R8选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、苯基、对甲基苯基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰基氨基；
    R9选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基；
    R10选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、羟取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷氧基；
    p与p’各自独立的选自0～7；
    r为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，C1-8烷基优选C1-4烷基，C1-8烷氧基优选C1-4烷氧基，C2-8链烯基优选C2-4链烯基，C2-8链炔基优选C2-4链炔基，C3-8环烷基优选C3-6环烷基，3-8元杂环基优选3-6元杂环基，3-8元杂环基氧基优选3-6元杂环基氧基，3-8元杂环基硫基优选3-6元杂环基硫基，C1-8烷氧羰基优选C1-4烷氧羰基，C1-8烷基羰基优选C1-4烷基羰基，C1-8烷基羰基氧基优选C1-4烷基羰基氧基，C1-8烷基氨基优选C1-4烷基氨基，C1-8烷酰基氨基优选C1-4烷酰基氨基。
  3. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，M与M’各自独立的选自C5-10芳基、5-10元杂芳基或C5-10芳基联5-10元杂芳基，其中，所述的C5-10芳基选自如下结构：
    所述的5-10元杂芳基选自如下结构：
    所述的C5-10芳基联5-10元杂芳基选自如下结构：
    任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取 代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-4环烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-4-S(O)rR8、-C0-4-O-R9、-C0-4-C(O)R10、-C0-4-C(O)OR9、-C0-4-O-C(O)R10、-C0-4-NR6R7、-C0-4-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代。
  4. 根据权利要求3所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，M与M’各自独立的选自如下结构：任选进一步被一个或多个选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、环丙基或三氟甲基的取代基所取代。
  5. 根据权利要求4所述的式(I)化合物、其立体结构或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2与R2’各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-4-S(O)rR8、-C0-4-O-R9、-C0-4-C(O)R10、-C0-4-C(O)OR9、-C0-4-O-C(O)R10、-C0-4-NR6R7、-C0-4-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9，
    或者，R2或R2’与其相连的四氢吡咯环一起形成如下结构：
    任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-4-S(O)rR8、-C0-4-O-R9、-C0-4-C(O)R10、-C0-4-C(O)OR9、-C0-4-O-C(O)R10、-C0-4-NR6R7、-C0-4-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代。
  6. 根据权利要求5所述的式(I)化合物、其立体结构或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2与R2’各自独立的选自氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、环丙基或三氟甲基，或者，R2或R2’与其相连的四氢吡咯环一起形成如下结构： 任选进一步被一个或多个选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、环丙基或三氟甲基的取代基所取代。
  7. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Z与Z’均选自键时，R1与R1’均不选自氢。
  8. 根据权利要求7所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R1与R1’各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-C0-4-NR6R7、-C0-4-O-C(O)R10、-C0-4-C(O)R10、-C0-4-C(O)OR9、-C0-4-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9，
    任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代。
  9. 根据权利要求8所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R1、R1’各自独立的选自氢、氘、氟、氯、羟基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰氧基、乙酰基、氨基、二甲基氨基或乙酰氨基。
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
  11. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Z与Z’各自独立的选自键；R1与R1’各自独立的选自氢，选自如下式(Ⅱ)化合物：
  12. 根据权利要求11所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(Ⅲ)化合物：
    R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’R6、R7、R8、R9、R10、p、p’、r如权利要求1所定义。
  13. 根据权利要求12所述的式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
  14. 根据权利要求11所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R5、R5’各自独立的选自3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、C5-8芳基氧基、C5-8芳基硫基、5-8元杂芳基氧基、5-8元杂芳基硫基、-C0-8-O-R9或-C0-8-S-R9，
    任选进一步被一个或多个选自C3-8环烷基、3-8元杂环基或C5-10芳基的取代基所取代。
  15. 根据权利要求14所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R5、R5’选自如下结构：
  16. 根据权利要求14-15任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上 可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
  17. 根据权利要求11所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R3、R3’各自独立的选自氢；R4、R4’各自独立的选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9或-C0-8-C(O)NR6R7。
  18. 根据权利要求17所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(Ⅳ)化合物或式(Ⅴ)化合物：
    其中，R11选自-NR6R7或R10；R5、R5’、R6、R7、R8、R9、R10、r如权利要求1所定义。
  19. 根据权利要求17-18任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
  20. 根据权利要求11所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R3与R4或R3’与R4’与其直接相连的碳原子形成3-6元碳环或3-6元杂环，所述杂原子选自氧、硫或氮，
    任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR8、-C0-8-O-R9、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR9、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR6R7、-C0-8-C(O)NR6R7、-N(R6)-C(O)R10或-N(R6)-C(O)OR9的取代基所取代。
  21. 根据权利要求20所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(Ⅵ)化合物：
    其中，R3与R4或R3’与R4’与其直接相连的碳原子形成如下结构：
    R5、R5’、R6、R7、R8、R9、R10、r如权利要求1所定义。
  22. 根据权利要求21所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R5与R5’各自独立的选自3-6元杂环基氧基、3-6元杂环基硫基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、 -C0-4-O-R9、-C0-4-S-R9或-C0-4-O-C(O)R10。
  23. 根据权利要求20-22任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
  24. 根据权利要求1-23任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
    其中：M、M’、Z、Z’、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’R6、R7、R8、R9、R10、p、p’、r如权利要求1所定义。
  25. 根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂为有机碱或无机碱，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、二异丙基乙胺或其混合物，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，醋酸钠或其混合物；所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC·HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI或其混合物。
  26. 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的根据权利要求1-23任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
  27. 根据权利要求1-23任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐或根据权利要求26所述的药物组合物在制备治疗或预防HCV感染疾病药物中的应用。
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