CN107074876B - 一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途 - Google Patents

一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107074876B
CN107074876B CN201780000221.0A CN201780000221A CN107074876B CN 107074876 B CN107074876 B CN 107074876B CN 201780000221 A CN201780000221 A CN 201780000221A CN 107074876 B CN107074876 B CN 107074876B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
under
added
virus
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201780000221.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107074876A (zh
Inventor
王喆
王栋
陈俊杰
许曼
徐海涛
王晓光
范国钦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Longwood Biopharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Chang Sen Pharmaceutcal Corp Ltd
Shanghai Longwood Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN201610219170.8A external-priority patent/CN107266529A/zh
Application filed by Tianjin Chang Sen Pharmaceutcal Corp Ltd, Shanghai Longwood Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Tianjin Chang Sen Pharmaceutcal Corp Ltd
Publication of CN107074876A publication Critical patent/CN107074876A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107074876B publication Critical patent/CN107074876B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本申请涉及一类抑制HCV的化合物，所述化合物由式A表示。本申请还涉及该类化合物的制备和制药用途。

Description

一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途
技术领域
本申请涉及一种新型大环状杂环化合物及其中间体、制备方法和用途。
背景技术
丙型肝炎病毒感染造成慢性肝病，如肝硬化和肝癌。丙肝病毒感染是主要传染病之一。根据世界卫生组织统计，全球有1.7亿丙型肝炎受害者，我国将近有3900万丙肝感染者。近年来，丙型肝炎的的治疗已取得了长足的进步，目前已批准上市了几个产品，其中，Sofosbuvir,Harvoni(Ledipasvir/Sofosbuvir),ViekiraxPak(ombitasvir/paritaprevirand ritonavir/Exviera)，对于HCV-genotype 1b的疗效优良。然而，对于其他HCVgenotype及其耐药性病毒疗效尚有待提高。所以有必要开发更具有效性与更好耐受性之丙型肝炎病毒治疗药物。
至今的各项研究表明，丙型肝炎病毒(HCV)是引起大多数非甲非乙型肝炎的主要病原体。丙型肝炎病毒是一种黄病毒科(F1aviviridae)正单链RNA病毒，其基因组含有大约10000个核苷酸并编码约3000个氨基酸之聚合蛋白。它包括一个核衣壳蛋白(C)和包膜蛋白(E1和E2)，和一些非结构蛋白(NS1,NS2,NS3,NS4a，NS5a和NS5b)。NS3蛋白分解酶具有丝氨酸蛋白酶活性，被认为是病毒复制和感染机制之必需要素。NS3蛋白分解酶之必需性可藉由变异黄热病病毒NS3蛋白酶减少病毒感染之事实而推定。此外，HCV NS3丝氨酸蛋白酶被发现有利于NS3/NS4a，NS4a/NS4b，NS4b/NS5a，NS5a/NS5b等接合处蛋白裂解，而负责在病毒复制过程中四个病毒蛋白之生成(参考US 2003/0207861)。因此， HCV NS3丝氨酸蛋白酶已成为治疗丙型肝炎病毒感染的最具吸引力的目标靶点。
自1999年以来，欧美许多研究所和制药公司广泛深入地研发了各种线型和环状的小分子丙型肝炎病毒抑制剂，具有代表性的HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂方面的有关专利及文献如下：W02012092409，W02012092411，WO2011049908，WO2011156337，US20120070416，US20100003214，US20100022578,US20100029715,US20100041889,W02009134624,W02009010804,US20090269305,W02008057 209,W02008057208,W02007015787,W02005037214,W0200218369,W0200009558, W0200009543,W0199964442,W0199907733,W0199907734,W0199950230,W0199846630, WO 199817679,Dunsdon et a1,Biorg.Med.Chem.Lett.2000,10,1571-1579；Linas-Brunetet a1,Biorg.Med.Chem.Lett.2000,10,2267-2270；andS.LaP1ante et a1,Biorg.Med.Chem.Lett.2000,10,2271-22740。
此外，其他HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，如Tibotec公司与Medivir公司发表的专利 W02007/014920,公开了关于喹啉及异喹啉衍生的N-接合丝氨酸类氨基甲酸酯大环多肽化合物；Abbott公司专利W02008/074035公开了一种特殊环烷衍生的直链多肽化合物；Achi11ion公司专利W02008/106130所公开的由特殊哌啶所衍生的直链和大环多肽化合物；Merck公司发表的专利W02008/057209，则公开了从HCV NS3丝氨酸蛋白酶P2位置上的芳香环连接而成的大环多肽化合物；而2007年2月8日公布的Phenomix公司专利 W02007/016476所公开的是以特殊硼酸酯接合在HCV NS3丝氨酸蛋白酶P1位置上形成的直链多肽化合物；Enanta公司专利W02008/134397所公开的则是用肼基连接于HCV NS3丝氨酸蛋白酶P3位置上所衍生的直链多肽化合物；另外，InterMune公司专利US2005/0267018 中公开了一种HCVNS3丝氨酸蛋白酶P2位置上的芳香环与饱和杂环形成的双环稠环所衍生的大环多肽化合物。
目前一些国际知名的制药公司等研发的抑制丙型肝炎病毒的不同类型的大环状药物己在欧美和日本等国家进入临床I-III期试验，其中大环状丙肝药物结构的特点是设计以 14-20元环为主将不同氨基酸和单体通过酰胺键和烯烃双键等合成的大环状化合物。而本申请所公开的含有特殊芳香杂环所形成的以18-19元杂环为核心的新型大环化合物A，是根据丙肝病毒丝氨酸蛋白酶靶点的特征，通过引进不同的官能团等一些有活性的化合物进行结构修饰和优化，从而发明一种抑制丙型肝炎病毒活性更好的新型HCV NS3抑制剂。
发明内容
本申请的关键创新点是提供了一种与现有结构不同的以18-19元杂环为核心的新型大环状杂环化合物，以及其中间体，制备方法和应用。本申请的大环状杂环化合物对丙型肝炎病毒具有较佳的抑制活性，可以有效用于治疗丙型肝炎病毒感染，并且具有较低的毒副作用。
根据本申请的一个方面，本申请提供了式A的化合物:
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物；
其中，
A-B为单键或碳碳双键；当A-B为单键时，A选自氧、硫或氮，B选自C1-6烷基；
n＝0、1或2；
Q选自任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、或C3-6环烷基，所述取代基选自卤素C1-6烷基，C1-C6烷氧基；
L独立地为一个氧、硫、C2-C20烯基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C3-C20杂环芳基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C2-C20杂环基氧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20烷氧基一羰基、C6-C20芳基、或C6-C20芳氧基；
L1各自独立地为氧、硫、C2-C20烯基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C3-C20杂环芳基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C2-C20杂环基氧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳基、或C6-C20芳氧基；
X为氧、硫或氮；
Y为氮或CH；
R1为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C3-C20杂环芳基、C1-C20烷基磺酰氨基、C2-C20杂环磺酰氨基、或C1-C20烷氧基羰基氨基；
R2为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基-羰基、C3-C20环烷氧基-羰基、C6-C20芳基、C3-C20杂环芳基、C6-C20芳氧基、C1-C20烷基磺酰基、C3-C20环烷基磺酰基、C1-C20烷氧基磺酰基、C3-C20环烷氧基磺酰基、C6-C20芳基磺酰基、C6-C20芳氧基磺酰基、C1-C20烷氨基磺酰基、C3-C20环烷氨基磺酰基、或C6-C20芳氨基磺酰基；
R3、R4各自独立地为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷基磺酰氨基、C2-C20杂环磺酰氨基、C6-C20芳基磺酰氨基或C1-C20烷基氨基磺酰氨基；其中， R3与R4之间可以相互连接成环状结构；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷基磺酰氨基、C2-C20杂环磺酰氨基、C6-C20芳基磺酰氨基或C1-C20烷基氨基磺酰氨基；
R7与R8、R8与R9或R9与R10之间相互连接成含氧或氮的5-6元杂环，且该杂环任选地被 C1-C6烷基取代；其余R7、R8、R9和R10中未成环的基团独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-C20烷基氨基羰基、羰基氨基、C1-C20烷基羰基氨基、C2-C20杂环基氧基羰基、 C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环基；其中所述杂环基含有1-3 个氮、氧或硫原子；
J为氢、羟基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷基氨基、C3-C20环烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳氨基、C4-C20杂环芳氨基、RSO2NH-、-SO2NH2或-SO2NHR，其中R选自任选取代的C1-C20烷基、 C1-C20烷氧基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、杂芳基等C3-C20环烷氧基、C6-C20芳氧基、 C1-C20烷氨基、C3-C20环烷氨基、、C6-C20芳氨基、C1-C20脲基、C1-C20硫脲基、C1-C20磷酸酯、或C1-C20硼酸酯；所述R上的取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
上述各基团中的杂环含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。
根据一些实施方式，在上述式A中，
A-B为单键或碳碳双键；当A-B为单键时，A选自氧、硫或氮，B选自C1-6烷基，R3、 R4各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基，其中R3、R4连接形成3-7元环结构，其任选被C1-6烷基取代；当A-B为碳碳双键时，R3、R4各自独立地为氢；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6杂环氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、C2-C6杂环磺酰氨基、C6-C10芳基磺酰氨基或C1-C6烷基氨基磺酰氨基，其中所述杂环含有1-3个氮、氧或硫原子；
R7、R8、R9和R10中，R7与R8、R8与R9和/或R9与R10之间相互连接成含氧或氮的5-6元杂环，且该杂环任选地被C1-C6烷基取代；其余未成环基团独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基 -羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、羰基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C2-C6杂环基氧基羰基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氧基羰基或C2-C6杂环基，其中所述杂环含有1-3个氮、氧或硫原子；
J为氢、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C6杂环氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氨基、C4-C10杂环芳氨基、RSO2NH-、-SO2NH2或-SO2NHR，其中R选自任选取代的C1-C10烷基、 C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷氨基、 C3-C6环烷氨基、C6-C10芳氨基、C1-C6脲基、C1-C6硫脲基、C1-C6磷酸酯基、或C1-C6硼酸酯基；
L为单键、氧、硫、C2-C6烯基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环基、C6-C10芳基、C3-C6杂环芳基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、C2-C6杂环基氧基、 C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基、C6-C10芳基、或C6-C10芳氧基；
L1选自氧、硫、C2-C6烯基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环基、C6-C10芳基、 C3-C6杂环C6-C10芳基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、C2-C6杂环基氧基、 C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基、C6-C10芳基、或C6-C10芳氧基；
X为氧、硫或氮；
Y为氮或CH；
R1为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C3-C6杂环芳基、C1-C6烷基磺酰氨基、C2-C6杂环磺酰氨基、或C1-C6烷氧基羰基氨基；
R2为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-羰基、C3-C6环烷氧基-羰基、C6-C10芳基、C3-C60杂环C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C6环烷基磺酰基、 C1-C6烷氧基磺酰基、C3-C6环烷氧基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳氧基磺酰基、 C1-C6烷氨基磺酰基、C3-C6环烷氨基磺酰基、或C6-C10芳氨基磺酰基。
根据一些实施方式，在式A中，
L为单键；
L1选自氧或硫；
X选自氧、硫或氮；
Y选自氮或CH；R1选自叔丁基；
R2选自氢；
当A-B为单键时，A选自氧、硫或氮，B选自亚甲基，R3和R4独立地为甲基；当A-B为双键时，R3和R4独立地为氢；
R5和R6独立地为氢；
R7、R8、R9和R10中，R7与R8、R8与R9或R9与R10之间相互连接成含氧或氮的5-6 元杂环，且该杂环任选地被C1-C6烷基取代；其余未成环基团选自氢；
Q选自任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、或C3-6环烷基，所述取代基选自卤素；
J选自RSO2NH-、-SO2NH2或-SO2NHR，其中R选自任选取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自C1-C6烷基。
根据一些实施方式，在式A中，
L为单键；
L1选自氧；
X选自氧；
其余定义同权利要求3。
根据一些实施方式，在式A中，Q选自任选取代的甲基、乙基、乙烯基或环丙基，
所述取代基选自卤素。
根据一些实施方式，在式A中，J选自RSO2NH-、或-SO2NHR，其中R选自任选取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自甲基或乙基。
本申请的式A化合物包括式I或II的大环状多环化合物:
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物；式I和式II中各基团的定义同式A中的定义。
根据本申请的第二方面，提供式V的多环化合物:
其中，
Y、R7、R8,R9和R10的定义同式A。
本申请的第三方面，提供一种制备本申请所述的化合物V的方法，该方法包括:通过下列反应合成杂环化合物V:
采用原料SM-2和原料SM-2a通过缩合反应制得化合物Va-f；其中，R7、R8、R9和R10的定义同式A所述；
所述的制备化合物V的缩合反应是在惰性气体保护下，在有机溶剂中进行，原料SM-2a的用量为SM-2摩尔量的1-2倍；反应温度为50-100℃；
本申请中，最佳的，式V为如下任一结构：
本申请的第四方面，提供一种制备本申请的式A中式I的大环状多环化合物的方法，包括以下五个步骤:
1)在惰性气体保护下，原料SM-3在无水有机溶剂中,在三苯基磷和偶氮二羧酸酯(如：偶氮二羧酸二乙酯或者偶氮二羧酸二异丙酯)的作用下与另一试剂V发生Mitsunobu反应，生成化合物3-1；SM-3和化合物V及产物3-1中其它各基团(包括X、Y、R5、R6、 R7、R8、R9)的定义同上述式A所述；R11为C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6氨基羰基；
2)在惰性气体保护下，将步骤1)中得到的化合物3-1脱去保护基R11后再在偶合试剂 (如：HATU)的作用下与另一氨基酸衍生物试剂SM-4反应生成化合物3-2；SM-4及3-2 中各基团(包括X、Y、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10)的定义同上述式A所述；R11的定义同上；
3)在惰性气体保护下，将步骤2)得到的化合物3-2脱去保护基R11后再在光气或三光气的作用下，与另一试剂SM-5反应形成化合物3-3；试剂SM-5及产物中各基团和参数(包括 n、L、L1、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10)的定义同上述式A所述； R11的定义同上；
4)在惰性气体保护下，将步骤3)得到的化合物3-3在钯催化剂的作用下，反应得到大环状产物3-4；产物中各基团和参数(包括n、L、L1、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、 R7、R8、R9、R10)的定义同上述式A所述；
5)在惰性气体保护下，将步骤4)得到的化合物3-4经水解酸化后再与SM-6在偶合试剂(如：HATU)的作用下反应生成最终大环状多环化合物I；SM-6及产物中各基团和参数(包括n、L、L1、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、J)的定义同上述式A所述；
在步骤1)中，在惰性气体保护下，将SM-3原料溶于有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯)中，在三苯基磷和偶氮二羧酸酯(如：偶氮二羧酸二乙酯或者偶氮二羧酸二异丙酯) 的作用下与另一试剂V发生Mitsunobu反应，生成化合物3-1；所述反应温度为0-40℃，所述的三苯基磷用量为原料SM-3摩尔量的1-2倍，所述的偶氮二羧酸酯用量为原料SM-3摩尔量的1-2倍；
在步骤2)中，在惰性气体保护下将步骤1)得到的化合物3-1在强酸(如盐酸、硫酸或三氟乙酸)的作用下，在温度为10-50℃下反应脱去保护基R11(如Boc)后生成胺中间体，再在偶合试剂(如：HATU)的作用下，在温度0-80℃下在有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺)中与试剂SM-4反应得到化合物3-2；所述的偶合试剂的用量为化合物3-1摩尔量的1-2.5倍。
在步骤3)中，在惰性气体保护下将步骤2)得到的化合物3-2在强酸(如盐酸、硫酸或三氟乙酸)的作用下，在温度为10-50℃下反应脱去保护基R11后生成胺中间体，再在光气或三光气的作用下生成异氰酸酯中间体，继而在温度0-40℃下在有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯)中与另一试剂SM-5反应形成化合物3-3；所述的三光气的用量为化合物3-2摩尔量的1-2倍。
在步骤4)中，在惰性气体保护下，将步骤3)得到的化合物3-3溶于无水有机溶剂(如1,4- 二氧六环、四氢呋喃或甲苯)中，在钯催化剂(如醋酸钯或四三苯基膦钯)、磷配体(如 2-(二叔丁基磷)-1,1’-联萘)及无机强碱(如碳酸铯)的作用下，在温度0-100℃下反应，得到大环状产物3-4；钯催化剂的用量为原料SM-1摩尔量的0.2-5％；磷配体的用量为原料 SM-1摩尔量的0.3-10％；无机碱的用量为原料SM-1摩尔量的1-3倍；
在步骤5)中，将步骤4)得到的化合物3-4在无机强碱(如：氢氧化锂或氢氧化钠)的作用下，在溶剂(如水、甲醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环)中，于10-60℃进行水解脱去保护基甲氧基后酸化生成羧酸，再在偶合试剂(如：HATU)的作用下，在有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N一二甲基甲酰胺)中，与SM-6通过酰胺化反应得到大环状多环产物I；所述的偶合试剂的用量为化合物3-4摩尔量的1-2.5倍；酰胺化反应的温度为0-80℃；
本申请的第五方面，提供一种制备本申请的式A中如式II所示的大环状多环化合物的方法，包括以下六个步骤:
1)在惰性气体保护下，原料SM-3在无水有机溶剂中,在三苯基磷和偶氮二羧酸酯(如：偶氮二羧酸二乙酯或者偶氮二羧酸二异丙酯)的作用下与另一试剂V发生Mitsunobu反应，生成化合物3-1；SM-3和化合物V及产物3-1中其它各基团(包括X、Y、R5、R6、 R7、R8、R9、R10)的定义同上述式A所述；R11为C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或 C1-C6氨基羰基；
2)在惰性气体保护下，将步骤1)中得到的化合物3-1与乙烯三氟硼酸钾在钯催化剂 (如Pd(dppf)Cl2)的作用下，通过Suzuki反应得到化合物4-1；产物中各基团(包括X、Y、R5、R6、R7、R8、R9、R10)的定义同上述式A所述；R11的定义同上；
3)在惰性气体保护下，将步骤2)中得到的化合物4-1脱去保护基R11后再在偶合试剂的作用下与另一氨基酸衍生物试剂SM-4反应生成化合物4-2；产物中各基团(包括X、Y、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10)的定义同上述式A所述；R11的定义同上；
4)在惰性气体保护下，将步骤3)得到的化合物4-2脱去保护基R11后再与另一试剂SM-7 反应形成化合物4-3；试剂SM-7及产物中各基团和参数(包括n、L、L1、X、Y、R1、R2、 R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10)的定义同上述式A所述；R11的定义同上；
5)在惰性气体保护下，将步骤4)得到的双烯化合物4-3在钌催化剂(如:詹氏催化剂或 Grubbs催化剂等)的作用下，通过烯烃复分解环化反应得到大环状产物4-4；产物中各基团和参数(包括n、L、L1、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10)的定义同上述式A所述；
6)在惰性气体保护下，将步骤5)得到的化合物4-4经水解酸化后再与SM-6在偶合试剂(如：HATU)的作用下反应生成最终大环状化合物II；SM-6及产物中各基团和参数(包括n、L、L1、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、J)的定义同上述式A所述；
在步骤1)中，在惰性气体保护下，将SM-3原料溶于有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯)中，在三苯基磷和偶氮二羧酸酯(如：偶氮二羧酸二乙酯或者偶氮二羧酸二异丙酯)的作用下与另一试剂V发生Mitsunobu反应，生成化合物3-1；所述反应温度为0-40℃，所述的三苯基磷用量为原料SM-3摩尔量的1-2倍，所述的偶氮二羧酸酯用量为原料SM-3 摩尔量的1-2倍；
在步骤2)中，在惰性气体保护下，将步骤1)中得到的化合物3-1溶于有机溶剂(如乙醇、甲苯或四氢呋喃)中，与乙烯三氟硼酸钾在钯催化剂(如Pd(dppf)Cl2)及碱(如三乙胺)的作用下，在温度20-100℃下通过Suzuki反应得到化合物4-1；所述的乙烯三氟硼酸钾用量为原料SM-3摩尔量的1-4倍；所述的钯催化剂用量为原料SM-3摩尔量的 0.03-5％倍；所述的碱用量为原料SM-3摩尔量的1-4倍。
在步骤3)中，在惰性气体保护下将步骤2)得到的化合物4-1在强酸(如盐酸、硫酸或三氟乙酸)的作用下，在温度为10-50℃下反应脱去保护基R11(如Boc)后生成胺中间体，再在偶合试剂(如：HATU)的作用下，在温度0-80℃下在有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺)中与试剂SM-4反应得到化合物4-2；所述的偶合试剂的用量为化合物4-1摩尔量的1-2.5倍。
在步骤4)中，在惰性气体保护下将步骤3)得到的化合物4-2在强酸(如盐酸、硫酸或三氟乙酸)的作用下，在温度为10-50℃下反应脱去保护基R11后生成胺中间体，再在碱(如三乙胺)的作用下，在有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯)中，于10-30℃与另一试剂SM-7反应形成双烯化合物4-3；所述的碱的用量为化合物4-2摩尔量的1-5倍。
在步骤5)中，在惰性气体保护下将步骤4)得到的双烯化合物4-3溶于无水有机溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中，在钌催化剂(如:詹氏催化剂或Grubbs催化剂等)的作用下，在温度0-100℃下反应，通过烯烃复分解环化反应，得到大环状产物4-4；所述的钌催化剂用量为双烯化合物4-3摩尔量的0.2-10％；所述的有机溶剂用量为双烯化合物4-3重量比的 15-40倍；
在步骤6)中，将步骤5)得到的化合物4-4在无机强碱(如：氢氧化锂或氢氧化钠)的作用下，在溶剂(如水、甲醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环)中，于10-60℃进行水解脱去保护基甲氧基后酸化生成羧酸，再在偶合试剂(如：HATU)的作用下，在有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N一二甲基甲酰胺)中，与SM-6通过酰胺化反应得到大环状多环产物II；所述的偶合试剂的用量为化合物3-4摩尔量的1-2.5倍；酰胺化反应的温度为0-80℃；
本申请的第六方面，提供一种本申请所述化合物、其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐、或其混合物的用途，它用于抑制HCV；或用于制备抑制HCV的药物；或用于制备治疗丙型肝炎病毒感染性疾病或病症的药物。
本申请的第七方面，提供一种药物组合物，包含:一种或多种本申请所述的式A(如式 I或II)化合物、或其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本申请的第八方面，提供一种组合物，包括一种或多种本申请所述的式A(如式I或II) 化合物、或其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、或其药学上可接受的盐以及一种或多种下述药物:(1)免疫调节剂；(2)丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂；(3)丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制剂；(4)不属于(2)-(3)之核苷和核苷衍生物；(5)乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂；(6)人类免疫缺损病毒(HIV)抑制剂；(7)抗癌药物；(8)抗炎药物；或(9)不属于上述(1)-(8)之其它化合物。
本申请的药物组合物包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型。在一些实施方式中，所述药物组合物可以是口服的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液。在其它实施方式中，所述药物组合物为适合单次施予精确剂量的单位剂型。在其它实施方式中，所述化合物的量在约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天的范围内。在其它实施方式中，所述化合物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天。在一些实施方式中，所述化合物的量为约0.001g/天-约7g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.002g/天-约6g/ 天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.005g/天-约5g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.01g/天-约5g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.02g/ 天-约5g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.05g/天-约2.5g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.1g/天-约1g/天。在其它实施方式中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其它实施方式中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在一些实施方式中，以单剂量施用所述化合物，每天一次。在其它实施方式中，以多剂量施用所述化合物，每天不只一次。在一些实施方式中，每天施用两次所述化合物。在其它实施方式中，每天施用三次所述化合物。在其它实施方式中，每天施用四次所述化合物。在其它实施方式中，每天施用四次以上的所述化合物。在一些实施方式中，所述药物组合物施用于的个体为哺乳动物。在其它实施方式中，所述哺乳动物是人。在其它实施方式中，所述药物组合物还包含至少一种其它药物，共同制成一种剂型。在一些实施方式中，所述药物组合物和至少一种其它药物分别以独立的剂型组合成组合产品，如套装药品(kit of part)。
上述药物中的免疫调节剂包含干扰素或干扰素衍生物。其中所述的干扰素可为聚乙二醇干扰素。所述的HIV抑制剂包含但不限于利托那韦药物(Ritonavir)。所述的乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂包含但不限于:拉米夫定、替比夫定、阿德福韦、恩曲他滨、恩替卡韦、替诺福韦或克来夫定。
本申请的第九方面，提供上述任一药物组合物在制备抑制丙型肝炎病毒的药物中的应用，或在制备治疗丙型肝炎病毒感染性疾病或病症的药物中的应用。
本申请的第十方面，提供了本申请的化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐抑制HCV或治疗丙型肝炎病毒感染性疾病或病症的方法，所述方法包括将所述化合物施用于有此需求的个体的步骤。优选地，所述个体为哺乳动物，例如为人。
本申请的又一个方面，提供了一种化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其用于抑制HCV。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本申请各较佳实例。
本申请所用试剂和原料均市售可得。
发明详述
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
化学术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本申请主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis 光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
除非另有说明，否则所用的通用化学术语，例如但不限于，“烷基”、“胺”、“芳基”等同于其任选取代的形式。例如，本文所用的“烷基”包括任选取代的烷基。
术语“任选/任意”或“任选地/任意地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，根据下文的定义，“任选取代的烷基”是指“未取代的烷基”(未被取代基取代的烷基)或“取代的烷基”(被取代基取代的烷基)。
本文所用C1-Cn包括C1-C2、C1-C3、……C1-Cn。举例而言，所述“C1-C4”基团是指该部分中具有1-4个碳原子，即基团包含1个碳原子，2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子。因此，举例而言“C1-C4烷基”是指在有1-4个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本文中的数字范围，例如“1-10”是指给定范围中的各个整数，例如“1-10个碳原子”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、 9个碳原子或10个碳原子。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的饱和脂肪族烃类。本文的“烷基”优选可具有1-约20个碳原子，例如具有1-约10个碳原子，具有1-约8个碳原子，或1-约6个碳原子，或1-约4个碳原子或1-约3个碳原子。本文的烷基实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1- 丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3- 二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，如庚基和辛基等。本文定义的基团，如“烷基”出现数字范围时，例如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3 个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烷基，本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。
本文组合使用的“烷基”是指与其他基团链接的烷基，例如烷氧基中的烷基、烷硫基中的烷基、羟基烷基、卤代烷基、氰代烷基、单烷基氨基、二烷基氨基中的“烷基”等。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基(O-烷基)，烷氧基的非限定性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有至少一个C＝C双键。所述烯基具有但不限于2-约18个碳原子，例如，具有2-约10个碳原子，或具有2-约8个碳原子，2-约6个碳原子，2-约4个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实施例包括但不限于乙烯基(CH＝CH2)、1-丙烯基(CH2CH＝CH2)、异丙烯基(C(CH3)＝CH2)、丁烯基和1,3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
本文单独或组合使用的术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有至少一个C≡C三键。所述炔基具有但不限于2-约18个碳原子，例如其具有2-约10个碳原子，或具有2-约8个碳原子，或2-约6个碳原子，或2-约4个碳原子。本文的炔基实施例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
本文单独或组合使用的术语“卤代”或“卤素取代”是指任选被取代的基团(如烷基、烯基和炔基)的其中至少一个氢原子被替换成卤素(如氟、氯、溴、碘或其组合)。在一些实施方式中，使用彼此相同的卤素替换两个或多个氢(例如二氟甲基、三氟甲基)；在其它实施方式中使用彼此并不完全相同的卤素替换两个或多个氢(例如1-氯-1-氟-1-碘乙基)。卤代烷基的非限定性实施例为氟甲基和溴乙基。卤代烯基的非限定性实施例为溴乙烯基。卤代炔基的非限定性实施例为氯乙炔基。
本文单独或组合使用的术语“芳香基/芳基”是指任选取代的芳香烃基，其具有6-约20 个，如6-12个或6-10个成环碳原子，其可以是单环芳基、双环芳基或更多环芳基。双环芳基或更多环芳基可以是一个单环芳基与其它独立环，如脂环、杂环、芳环、芳杂环相稠合。单环芳基的非限定性实施例包括6至约12个、6至约10个或6至约8个成环碳原子的单环芳基，例如苯基；双环芳基例如为萘基；多环芳基例如为菲基、蒽基、薁基。
本文单独或组合使用的术语“杂环芳基或杂芳基”是指任意取代的杂芳基，其包含约5 至约20个，如5至12个或5至10个骨架成环原子，其中至少一个(如1-4个、1-3个、1-2个)成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡中的杂原子，但不限于此。所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。杂芳基包括单环杂芳基(具有一个环)、双环杂芳基(具有两个环)或多环杂芳基(具有两个以上的环)。在环中出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。双环杂芳基或更多环杂芳基可以是一个单环杂芳基与其它独立环，如脂环、杂环、芳环、芳杂环相稠合(可统称为稠合环杂芳基)。单环杂芳基的非限定性实施例包括5至约12个、5至约10个、5至约7个或6个骨架成环原子的单环杂芳基，例如其非限定性实施例包括吡啶基；稠合环杂芳基包括苯并咪唑基 (benzimidazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、吖啶基(acridinyl)。杂芳基的其它实施例包括但不限于：吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、呋喃、噻吩、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、 1,2,4-噻二唑、吡咯、吡唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、咔唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶等。吖啶基、吩嗪基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、异喹啉基、氮茚基(indolizinyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、异氮杂茚基(isoindolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、嘌呤基(purinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、三嗪基(triazinyl)和噻二唑基(thiadiazolyl)等，及其氧化物，例如吡啶基-N-氧化物(pyridyl-N-oxide)等。
本文单独或组合使用的术语“杂环”或“杂环基”是指非芳香杂环，其包括饱和杂环或不饱和杂环(含不饱和键)。其中一个或者多个(如1-4个、1-3个、1-2个)成环的原子是杂原子，如氧、氮或硫原子。杂环可以包括单杂环(具有一个环)或双杂环(具有两个桥合的环)或多杂环(具有两个以上桥合的环)；也包括螺环。杂环基可具有3至约20个，如3-约10 个、3-约8个、4-8个、4-7个、5-约8个或5-约6个成环原子。杂环基的非限制性实施例包括吖嗪基(azinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、oxepanyl、thiepanyl、oxazepinyl、diazepinyl、thiazepinyl、 1,2,3,6-四氢吡啶基(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)、2-吡咯啉基(2-pyrrolinyl)、3-吡咯啉基 (3-pyrrolinyl)、吲哚啉基(indolinyl)、2H-吡喃基(2H-pyranyl)、4H-吡喃基(4H-pyranyl)、二氧杂环己基(dioxanyl)、1,3-二氧戊环基(1,3-dioxolanyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、二硫环己基(dithianyl)、二硫环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基(dihydropyranyl)、二氢噻吩基 (dihydrothienyl)、二氢呋喃基(dihydrofuranyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基 (imidazolinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、3-氮杂双环[3.1.0]己基(3-azabicyclo[3.1.0]hexyl)、 3-氮杂双环[4.1.0]庚基(3-azabicyclo[4.1.0]heptyl)、3H-吲哚基(3H-indolyl)和喹啉基(quinolizinyl)等。该术语还包括糖类的所有环状形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。实施例还包括但不限于，氮丙啶、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷、异噁唑烷、异噻唑烷、吡唑烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶基等。杂环基还包括具有一个或多个芳香环稠合(即有一个共同的键)的杂环，例如2,3-二氢苯并呋喃、1,3-苯并二氧戊环、苯并-1,4-二噁烷、苯二甲酰亚胺，萘二甲酰亚胺。具有一个或多个芳香稠合的杂环基可以通过芳香环或非芳香环部分与其它基团相连接。其它基团可通过杂原子或碳原子与杂环结合(即杂环与母体分子连接或进一步取代)。
本文单独或组合使用的术语环烷基可以是单环环烷基，也可以是双环环烷基，环之间可以是桥合或螺环。环烷基可以具有3至20个碳原子，例如具有3-约15个成环碳原子或3-约10个成环碳原子或3-6个成环碳原子。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等。
烷氧基可表示为“烷基-O-”；环烷氧基可表示为“环烷基-O-”；芳氧基可表示为“芳基-O-”；烷氨基可表示为“烷基-N-”；环烷氨基可表示为“环烷基-N-”；芳氨基可表示为“芳基-N-”，其中的烷基、环烷基和芳基的定义同上。
“卤素”是指氟，氯，溴，碘。首选是氟，氯和溴。氰基是指“-CN”；羟基是指“-OH”；巯基是指“-SH”；氨基是指“-NH2”。
磺酰氨基是指“RSO2NH-”和氨基磺酰基是指“-SO2NH2”或"-SO2NHR"，其中R可以是烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、芳氧基、烷氨基、环烷氨基、芳氨基、脲基、硫脲基、磷酸酯、或硼酸酯，这些基团的定义同上。结构中，N上的取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基。
可以理解，烷基磺酰氨基是指磺酰氨基表示的结构式中R为烷基的情况，烷氧基磺酰氨基是指磺酰氨基表示的结构式中R为烷氧基的情况，以此类推。
术语“被取代的”意思是在一个特定的原子上一个或更多的氢被指定的基团所替代，如果指定的原子的正常化合价在现有的情况下没有超出，那么取代后结果是一个稳定的化合物。
药学术语
某些药学术语本文所用的有关术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实施例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实施例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方式中，所述哺乳动物为人。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/ 或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、外用和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方式中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文针对制剂、组合物或成分所用术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本申请化合物的生物活性或性质的物质，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本文所用术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本申请化合物还包括药学上可以接受的盐。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱基基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不仅限于，碱基基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐类。
除特别指示外，本申请中的盐指用有机酸/无机酸形成的酸式盐，以及用有机碱/无机碱形成的碱式盐。另外，当式I化合物的碱性官能团是吡啶或咪唑(但不限制于吡啶或咪唑)，酸性官能团是羧酸(但不限制于羧酸)时就会形成两性离子(内盐)，内盐也包括在本申请中的盐内。
本文使用的“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。式I化合物含有不对称或手性中心，因此，存在不同的立体异构形式。分子式I的所有立体结构和混合物一样，包括外消旋混合物，作为目前申请的一部分。非对映体混合物能够分离成单独的非对映体，基于它们不同的物理化学性质，采用众所周知的手段，例如，对映异构体的拆分可通过与适当的光学活性物质(例如手性醇或Mosher`s莫氏酰氯)反应转换为非对映异构体，将其分离并转化(如水解)为相对应的单一的异构体。式1中的一些化合物可能是阻转异构体(如取代芳基)也是本申请中的一部分。对映异构体也可利用手性色谱柱分离。式I中的化合物可能存在着不同的互变异构形式，这些形式都包含在本申请范围内。例如，酮-烯醇和亚胺-烯胺形式的化合物。
本文所述的“抑制HCV(Hepatitis C Virus,丙型肝炎病毒)”是指直接作用于丙肝病毒复制的各个靶点，如NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白酶、NS5B聚合酶等，其包括阻止丙肝病毒的复制，抑制相关蛋白的功能，对病毒的杀灭等。
本申请的积极进步效果在于以下至少之一:
1)本申请的大环状杂环化合物不仅对NS3丙型肝炎病毒具有较佳的抑制活性，而且明显优于其它不同类型己临床试验的大环状化合物的抑制活性；
2)本申请深入研究了不同大环状杂环化合物的结构与抑制丙肝病毒活性的构效关系，并且发现了一些有效抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物结构；
3)本申请优化了新型大环状多环化合物及其不同类型多环小分子中间体的制备方法，较大程度地降低了制备成本，为新型大环状多环丙型肝炎病毒抑制剂药物的产业化生产提供一条有效实用的新方法。
4)本申请的有些大环状杂环化合物具有很低的毒副作用或基本无毒，从而有可能进一步成功研发一个高效无毒的抗丙型肝炎病毒新药。
接下来，对本申请涉及的化合物的制备方法做进一步的说明：
本申请不仅设计和合成了用于抑制丙型肝炎病毒的新型大环状多环化合物，还进一步通过对含多环官能团的大环状化合物抑制丙型肝炎病毒活性的研究，深入探究了不同结构的新型含多环官能团的大环状化合物与抑制丙型肝炎病毒活性的关系，进一步研发优化了有效用于治疗丙型肝炎病毒感染的新型大环状多环化合物、及其制备方法。
本申请的关健创新点是首先合成出了新型多环化合物Va-Vi,并合成出通用关键中间体7及13，然后合成出了式I-II大环状化合物。
本申请合成新型含多环官能团的大环状化合物过程中的化学试剂和溶剂的英文缩写注释全部汇总列在实施例中仪器及原料说明部分。
下列反应式 示1中，分别采用原料SM-2或SM-2’和原料SM-2a在有机溶剂(如：甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺等)中进行反应，在加热条件下(50-100℃)通过缩合反应分别制得化合物Va-Vf；
反应式 示1:中间体Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf的合成
反应式 示2:中间体Vg、Vh、Vi的合成
从上述反应式 1及式 2所示的方法得到本申请中关键的新型多环化合物Va-Vf，Vg-Vi 后，为了从不同角度进行结构性能优化创新，本申请设计了下列的合成路线制备了关键中间体7(反应式 示3)及13(反应式 示4)。接着利用共用中间体7或13为原料，合成了一系列最终产品LW100201-LW100227(即I)及LW100228-LW100229(即II)。具体每一步反应实验以及详细条件和产品分析结果分别列于实施例中。
反应式 示3：
上述合成反应式 示3中，首先将SM-3原料溶于无水有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯)中，在三苯基磷和偶氮二羧酸酯的作用下，分别与另一试剂Va-Vf发生Mitsunobu反应，生成化合物4；然后用盐酸脱除Boc保护基生成胺中间体,再在偶合试剂HATU的作用下与另一保护的氨基酸衍生物SM-4生成化合物5；5用盐酸脱除Boc保护基生成胺中间体, 再在光气或三光气的作用下生成异氰酸酯中间体，继而与新戊二醇反应形成化合物6；6 在无水有机溶剂中，在钯催化剂的作用下，反应得到大环状关键中间体7；产物7在氢氧化锂的作用下水解生成羧酸8；最后8与另一氨基甲酸酯原料SM-6在偶合试剂HATU的作用下通过酰胺化反应生成最终的大环状多环化合物LW100201-LW100227(即I)。
以下结构式系列1为本申请通过反应式 示2合成的关键中间体化合物6a-6g、7a-7g及 8a-8g的具体例子，它们具有结构式1如下：
结构式1：
反应式 示4：
上述反应式 示3中，首先将化合物4(反应式 示3中得到)与乙烯三氟硼酸钾在钯催化剂(如：Pd(dppf)Cl2)的作用下，通过Suzuki反应得到化合物10；然后用盐酸脱除Boc保护基生成胺中间体,再在偶合试剂HATU的作用下与另一保护的氨基酸衍生物SM-4生成化合物11；11用盐酸脱除Boc保护基生成胺中间体,再在碱(如三乙胺)的作用下，与酰氯SM-7 反应形成化合物12；12在无水有机溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中，在钌催化剂 (如:0.2-10％mol的詹氏催化剂或Grubbs催化剂等)的作用下，通过烯烃复分解环化反应 (RCM:ring closing metathesis,0-100℃)，得到反式环烯烃大环状产物13；13在氢氧化锂的作用下水解生成羧酸中间体；最后羧酸中间体与另一氨基甲酸酯原料SM-6在偶合试剂 HATU的作用下通过酰胺化反应生成最终的大环状多环化合物LW100228-LW100229(即 II)。
上述合成反应式 示4中二终端含双烯的中间体化合物12的烯烃环化反应所用的詹氏催化剂(Zhan Catalyst-1&1B)结构如下列结构式系列2所示:
结构式系列2：
以下结构式系列3为本申请通过反应式 示3合成的关键中间体化合物12a及13a的具体例子，它们具有结构式如下：
结构式系列3：
在上述反应路线2-3中，所需原料氨基酸衍生物SM-6最佳选自下列结构式系列4所示的结构(SM-6a至SM-6h):
总之，经上述反应路线2和3中的多步反应，合成了各种含不同新型功能团的杂环中间体Va-Vi和最终大环状化合物I-II，表1为本申请合成的新型大环状最终化合物I-II的具体例子,它们具有结构式LW100201-LW100227(I)以及LW100228-LW100229(II)：
表1.新型抗HCV抑制剂
具体实施方式：
本申请所涉及的原料和试剂除特殊说明外均可市售或订制加工购买得到。
本申请中之化合物可含有一非芳香族双键及一个或多个不对称中心。因此，该系列化合物可为消旋和外消旋混合物，单一对映体，互变异构体，顺或反式异构体形式。本申请所制备的化合物(通式I-II)是纯度高于98％的手性大环状多环化合物，产物中天然的氨基酸和非天然的氨基酸光学纯度分别通过旋光度和手性色谱柱测定，每个最终产物的结构表征分别由LC-MS或/和氢谱核磁共振(1HNMR)分析确定。
由于HCV在体外普通肝细胞中自主复制水平极低，且其唯一的可感染动物为黑猩猩，故目前抗丙型肝炎病毒药物的临床前药效研究没有合适的动物试验模型，有人研究将体外感染HCV的人肝组织移植入免疫缺陷小鼠建立在体小鼠模型，但饲养这种小鼠存在技术难度，模型不稳定，而且缺乏正常的免疫反应，与丙型肝炎的发病过程差异太大，故未被用于评价丙肝药效研究的动物模型。1999年之前没有有效繁殖复制HCV的细胞培养系统，无法弄清HCV的致病机制和病毒生活周期，使得抗病毒药物的研究进展缓慢。研究者们进行了大量的尝试，直到1999年才克服困难有了突破性的进展，建立了一个有效的细胞培养模型-复制子(replicon)系统，这个系统的基础是使用基因工程构建的亚基因组的 HCVRNA，在转染的人肝癌细胞系Huh-7细胞中可以自主复制。
采用本行业内己经接受的上述有效的细胞培养模型-复制子(replicon)系统，进行了离体实验，根据实验结果对药物进行评价，其中对丙型肝炎病毒靶点HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂主要的离体实验结果数据包括:
化合物对丙肝病毒复制子(Replicon)的抑制作用(EC50)。
至今国外临床前和临床试验结果研究表明，这样的离体试验结果与相关体内活性试验结果具有一致性。
本申请所制备的化合物可藉由下列临床前体外抑制活性测试实验初步测定筛选其对丙型肝炎病毒感染的疗效，然后藉由临床试验进一步加以确认。其他方法对本领域中具一般技术之人员而言亦是显而易见的。
本申请化合物、或其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、或其药学上可接受的盐及其混合物，经实验测定，均对丙型肝炎病毒感染有较好的疗效，具有明显的抑制丙型肝炎病毒的效果，化合物对丙肝病毒复制子(Replicon)的抑制作用(EC50)测试结果列于下表2；其中，活性范围(EC50)在250-50nM标示为“A”，活性范围在50-10nM标示为“B”，活性范围10-1nM标示为“C”,活性范围1-0.5nM标示为“D”,活性范围<0.5nM标示为“E”。
表2:部分本申请的化合物抑制丙型肝炎病毒的活性测试结果
测试方法：
丙肝病毒复制子(Replicon)系统抗病毒实验:
用新构建的双报告基因Replicon系统完成，感染细胞中病毒复制水平是通过报告基因海肾荧光素酶(Renilla luciferase)检测实现的。报告基因的表达水平与HCV的RNA复制水平及病毒蛋白表达水平里很好的线性关系。8个2倍稀释的浓度梯度，3个复孔，3次重复，设1到2种阳性药物对照。最终计算化合物的EC50。
HCV复制子瞬转实验
化合物处理：对化合物进行1:3系列稀释9个浓度点，双复孔，加入96孔板中。设置DMSO为无加化合物对照。细胞培养液中的DMSO最终浓度为0.5％。
电击转录：复制子质粒DNA用相应的限制性内切酶线性化后，用T7RNA聚合酶将DNA转录成RNA。用电击穿孔法将体外转录制备的复制子RNA转染到Huh7细胞内。转染后的细胞以每孔10,000个细胞的密度接种到含有稀释好化合物的96孔实验板中。随后置于 37℃、5％CO2培养箱中培养3天。
每孔加荧光素酶发光底物Britelite plus，用化学发光检测系统Envision检测Luminescence信号值，原始数据(RLU)用于化合物抑制活性计算。
数据处理：
使用如下公式用原始数据计算各孔化合物对丙型肝炎病毒的抑制率：
抑制率％＝(CPD-ZPE)/(HPE-ZPE)×100％*
CPD：化合物孔的信号值；
HPE(Hundred percent effect)：100％有效作用对照孔信号值，孔中只有DMEM 培养液；
ZPE(Zero percent effect)：无效作用对照孔信号值，用0.5％DMSO代替化合物。将抑制率导入GraphPad Prism软件进行数据处理得出化合物对应的曲线及其对HCV 复制子的抑制活性(EC50)数值。
亚基因复制子活性(EC50)数值
抗药性变异复制子活性(EC50)数值
野生型GT1a和GT1b细胞株构建方法：GT1a是H77亚型，GT1b是Con1亚型。合成GT1a和GT1b的非结构蛋白基因序列并插入到常规载体中，并在载体中插入新霉素筛选基因构建成HCV GT1a(H77)和GT1b(Con1)复制子载体。转染GT1a和GT1b复制子RNA到Huh7 细胞后，经过G418筛选得到的稳转细胞株，可稳定复制GT1a和GT1b的复制子RNA。
嵌合复制子制备方法：GT1b/3a,GT1b/4a,GT1b/5a NS3嵌合复制子以野生型GT1b(Con1)复制子载体为骨架，将相应基因型的NS3片段导入以取代GT1b的NS3基因，各相应基因型的NS3基因序列来源于NCBI Gene bank的临床分离株。各耐药突变复制子以各相应的嵌合复制子为骨架，NS3基因耐药突变均通过点突变法引入，并运用核苷酸测序法确认。
大鼠分别静脉和口服给予LW100219的药代动力学研究
称取适量受试物，溶于5％DMSO+10％Solutol+85％(20％HP-β-CD)中，配成浓度为1mg/mL和2mg/mL的黄色澄清溶液(pH～7)，分别用于静脉和口服给药。
给药剂量及给药方式
雄性SD大鼠12只，购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司。按下表给药。口服组给药前禁食10-14小时。给药后4小时后恢复饲料。
样本采集及处理
静脉给药组在给药前和给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h，10h 和24h采集样品；口服给药组在给药前和给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h， 8h，10h和24h，经颈静脉采血约0.25mL，肝素钠抗凝，血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，4℃)。收集的血浆分析前存放于–80℃。
数据分析
进行血浆药物浓度-时间曲线绘制时，BLQ均记为0。
进行药代参数计算时，Cmax之前的BLQ(包括“No peak”)按照0计算；Cmax之后出现的BLQ(包括“No peak”)一律不参与计算。
WinNonlin Professional v 5.2(Pharsight,USA)计算以下药代动力学参数：AUC(0-t)、 AUC(0-∞)、T1/2、MRT(0-∞)、Cmax、Tmax、F。
药代动力学参数
SD大鼠分别静脉和口服给予LW100219，测定血浆药物浓度。SD大鼠静脉给予5 mg/kg LW100219后的Cmax为14886.23ng/mL，AUC(0-t)为6496.38h*ng/mL；SD大鼠口服给予20mg/kg LW100219后的Cmax为3632.30ng/mL，AUC(0-t)为18049.39h*ng/mL， LW100219在大鼠的生物利用度为69.46％。
以下通过说明本申请各类化合物和中间体的合成和效果。
实施例中涉及到的仪器及原料说明如下:
核磁共振氢谱是Bruker AV-400(400MHz)核磁仪分析得到。化学位移以四甲基硅烷为内标来记录，以ppm为单位来表示(CHC13:δ7.26ppm)。记录的数据信息如下:化学位移及其裂分和偶合常数(s:单重峰；d:双重峰；t：三重峰；q：四重峰；br：宽峰；m：多重峰)。
质谱数据除其他需要,都采用菲尼根高级LCQ公司(Finnigan LCQAdvantage)的液质联用仪进行分析，所有反应都在干燥氩气保护的无水无氧条件下进行操作。固体金属有机化合物在氩气保护干燥箱中进行储藏。
四氢呋喃和乙醚是经过蒸馏得到，蒸馏时在其中加入金属钠和二苯甲酮。二氯甲烷 (DCM)，戊烷和己烷是用氢化钙来处理。本申请中涉及的特殊原料和中间体由天津长森药业有限公司等订制加工提供，其他所有化学试剂从天津化学试剂公司、阿尔得里奇公司(Aldrich)、阿克罗公司(Acros)等试剂供应商购买。如合成过程中反应所需的中间体或产物不够下一步等试验，则重复多次合成至足够数量为止。本申请所制备化合物的HCV蛋白酶(HCVNS3-4A)抑制活性测试实验由上海药明康德新药开发有限公司完成。
SM-3：N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯
SM-4：N-Boc-L-叔亮氨酸
Alcalase 2.4L：枯草杆菌蛋白酶-卡尔斯伯格(Subtilisin-Carlsberg)水解蛋白酶
Boc：叔丁氧基羰基
(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯
CDI：N,N’-羰基二咪唑
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DIAD:偶氮二甲酸二异丙酯
SOC12：氯化亚砜
POCl3：三氯氧磷
Pd/C：钯炭
HMPA：六亚甲基四胺
HOAc：冰乙酸
HBr：氢溴酸
HCl:盐酸
TFA：三氟乙酸
TsOH：对甲苯磺酸
NaOH：氢氧化纳
ACN:乙腈
DCM:二氯甲烷
DCE：二氯乙烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
Et20：二乙醚
EA：乙酸乙酯
PE：石油醚
THF:四氢呋喃
TBME：甲基叔丁基醚
实施例1
化合物SM-2a的合成
间溴苯甲醛(93g,0.5mol),BnNEt3Cl(5.72g,25.13mmol)溶于CHCl3(125mL)中。在55℃下缓慢滴加50％NaOH并保持温度(65-70℃)，完毕后保持温度55℃搅拌。3小时后原料基本反应完全。加入930mL水稀释，搅拌充分后不溶物溶解，分出水相，用50％H2SO4调pH至 2～3,180mLEA萃取，干燥,旋干得羟基酸58.3g，收率50.5％。
将上述产品(58.3g,0.266mol)溶于EtOH(615mL)中，加入浓H2SO4(63.5mL,1.118mol)，在氮气保护下进行回流反应，2小时后取样检测，反应完毕。减压蒸干溶剂，加入1.5L EA 稀释，依次用饱和Na2CO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化得SM-2a17.75g，收率26.1％。
实施例2
化合物Va的合成
将苯并[1,3]二氧戊烷(40g,0.327mol)溶于DCM(2.44L)和冰醋酸(2.277L)中，冷却至 15℃，滴加浓HNO3(325.2mL)，保持温度低于40℃，滴加完毕后升至室温搅拌30分钟，冷却至0-5℃，滴加发烟浓HNO3(813mL)，滴加完毕后升至常温反应搅拌过夜。
在反应液中加入9.6L冰水搅拌10分钟，静置分层，水相依次用800mL DCM和800mLEA各萃取1次，合并有机相，依次用640mL水洗2次，640mL饱和NaHCO3洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品24g，收率34.7％。
将上述粗品溶于MeOH(850mL)中，加入SnCl2·2H2O(255g，1.13mol)中，油浴加热回流反应过夜。反应液旋干溶剂，加入500mL EA和200mL水稀释，用1N NaOH调节pH 至13后，用硅藻土过滤，滤饼用200mL EA洗涤3次。滤液分层，水相用500mL EA萃取3 次，水相加NaCl至饱和后再用500mL EA萃取1次，后合并有机相用饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得邻苯二胺SM-210g，收率58％。
将上述邻苯二胺SM-2(8.28g,32.2mmol)，α-羰基酸酯SM-2a(7g,46mmol)溶于无水EtOH(100mL)中，氮气保护下回流反应，6小时后停止反应，放置过周末。反应液过滤，滤饼用EtOH洗涤，滤饼烘干得Va 6.7g,收率60％。ESI-MS[(M+H+)]:m/z344.93,346.93.
实施例3
化合物Vb的合成
将邻苯二酚(22g,0.2mol)溶于824mL乙醚中，冷却至0℃，滴加发烟硝酸8.8mL，滴加完毕后，恢复至室温搅拌过夜。将体系倒入250mL冰水中，搅拌20分钟后分液，水相用150mL乙醚萃取6次，合并有机相，用饱和碳酸钠中和有机相后，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得38.2g粗品，硅胶柱层析得硝化产物9.6g，收率31.2％.1NMR(CDCl3， 400MHz)δ10.65(s,1H),7.68(d,1H),7.28(d,1H),6.93(t,1H),5.82(s,1H).
将上述产物(42.45g,0.273mol)溶于DMF(842mL)中，加入CH2I2(205mL,2.545mol)，CuO(8.7g,0.109mol)和K2CO3(159g,1.149mol)。用氩气置换3次后，反应液加热升温至 160-170℃，2小时后取样检测，反应完毕。反应液浓缩，倒入9L水中，用2.5L EA萃取3 次，合并有机相，饱和食盐水洗后干燥，旋干得114g，柱层析纯化得关环产物35g，收率75％。
将上述产品(35g，0.206mol)溶于267mL冰醋酸中，搅拌下缓慢滴加发烟HNO3(133mL)，滴加完毕，反应液室温搅拌过夜。反应液加入1.25L DCM稀释，搅拌下倒入1.25L冰水中，分液，水相用1.25L萃取至无产品，合并有机相，依次用1.5L水洗1次，1.5L饱和NaHCO3洗1次，饱和NaCl洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得双硝化产物43.95g，收率71.1％。
将上述产品(31.5g，0.147mol)溶于1.1L MeOH中，加入SnCl2·H2O(332g,1.47mol)。反应液搅拌下加热回流过夜。反应液冷却，浓缩，之后用约4L1N NaOH溶液调pH至10-11，水相过滤，用3L EA萃取3次，合并有机相，用3L饱和NaCl洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得SM-2’11.07g，收率49.9％。
将SM-2’(11g,72mmol)及SM-2a(18.6g,72mmol)溶于无水EtOH中，氩气保护下回流反应，待反应结束后冷却至室温，析出大量黄色固体，过滤，滤饼用EtOH洗涤，滤饼烘干得中间体Vb25.5g,收率70％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.54(s，1H),8.50(s， 1H),8.33-8.31(m，1H),7.74-7.73(m，1H),7.48(t，1H),7.23(d，1H),6.79(d，1H),6.23(s， 2H).ESI-MS[(M+H+)]:m/z345.11,347.02。
实施例4
化合物Vc的合成
将α-酮酸(15.3g,67.2mmol)溶于无水DCM，氩气置换三次，降温至0℃，滴加氯化亚砜，滴毕升至室温搅拌0.5h，待用。将硝基苯胺(6.0g,33.6mmol)溶于无水DCM，加入 TEA，氩气置换三次，于0℃滴加前面所得DCM溶液，滴毕，升至室温搅拌0.5h，加入饱和碳酸氢钠洗涤，分液，干燥，旋干，加EA溶解后过滤，滤液旋干，柱层析(PE-PE:EA 50:1to 1:1.5)得黄色固体4g，收率23％。1H-NMR((d6-DMSO,400MHz)δ6.33(s,2H),7.10(m, 1H),7.58-7.62(m,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.97-8.05(m,2H),8.17(s,1H),11.24(s,1H). MS(ESI):m/z447(M+H).
在氮气保护条件下，依次将上述产物(2.5g,25.0mmol)、锌粉及氯化铵加入到乙醇的水溶液中，加热回流1h后，反应完全，反应液减压浓缩至干，将所得浓缩物直接过柱纯化(PE:EA3:1)，得产物Vc 1.55g，收率75％。1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)δ6.24(s，2H), 7.03(d，J＝8.24Hz，1H),7.43-7.47(m,2H),7.69(d，J＝9.04Hz,1H)，8.26(d,J＝7.84Hz，1H),8.43(s, 1H),12.65(s,-OH,1H).MS(ESI):m/z343
实施例5
化合物Vd的合成
在250mL的圆底烧瓶中，加入11g(10mmol)邻苯二酚，100mL丙酮，100mL苯及5mg 对苯甲磺酸，烧瓶上接索氏提取器，提取器中放置分子筛以吸收反应产生的水。加热回流 24小时，更换新的分子筛，继续加热回流24小时。减压浓缩反应液，残留物用石油醚萃取三次，合并石油醚萃取液，用2N氢氧化钠溶液洗至水相无色，有机相加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干，得一淡黄色液体(3.6g,收率24％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.80-6.82(m, 4H),1.72(s,6H).
在一配有温度计和恒压滴液漏斗的250mL三口瓶中加入100mL硝酸(70％)和50mL冰醋酸，冰浴中冷却至10℃，从滴液漏斗中滴加上述产物24.75g(0.165mol)，控制反应温度在15-20℃，滴加完毕后，继续在冰浴中搅拌45min，TLC检测没有原料。在搅拌下将反应液慢慢倾倒入500mL的冷水中，得一黄色固体，搅拌10min，用布氏漏斗抽滤，水洗涤滤饼两次，抽干，真空干燥箱中干燥(40℃)过夜，得30.12g(93.5％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(d,1H),7.60(s,1H),6.79(d,1H),1.75(s,6H)。
在一配有温度计的250mL三口瓶中加入122mL发烟硝酸(98％)和61mL冰醋酸，冰浴中冷却至10℃，分批小量加入30g(0.153mol)的单硝化产物(用时80min)，控制反应温度在15-20℃，加完后，继续在冰浴中搅拌45min，TLC检测没有原料。在搅拌下将反应液慢慢倾倒入550mL的冷水中，得一黄色固体，搅拌10min，用布氏漏斗抽滤，水洗涤滤饼两次，抽干，真空干燥箱中干燥(40℃)过夜，得33.72g(98％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.23(s,2H),1.81(s,6H)。
将上述产物(5g，21mmol)溶于乙酸乙酯(100mL),加入Pd/C(150mg)，将氢化仪压力调节至0.1MPa，将反应瓶放入氢化仪相应的位置中，将装置密封好，用氢气置换5次，搅拌20h，HPLC监测反应完全。用硅藻土过滤，滤液减压蒸干得粗品4.6g。硅胶柱纯化 (PE:EA15:1to 5:1)得SM-2”(2.6g，收率69％)。其盐酸盐的1HNMR(D2O,ppm)δ6.68(s,2H), 1.64(s,6H,2CH3).
将SM-2”(4.4g，24.4mmol)及SM-2a(6.3g，24.4mmol)溶于EtOH(185mL)，用氩气换气三次，反应液加热至回流，搅拌1.5h，HPLC监测反应完全，停止反应。将反应液放入冰箱2h，有晶体析出，抽滤收集固体，并用冰冷的乙醇洗，得到Vd(5.43g，收率59.5％)，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.59(s,1H),8.44(d,1H),7.60(d,1H),7.38(t,1H),7.26(s,1H), 6.72(s,1H),1.79(s,6H,2CH3)；MS(ESI):m/z373.28(M+H).
实施例6
化合物Ve-Vf的合成
将邻苯二酚(22g,0.2mol)溶于824mL乙醚中，冷却至0℃，滴加发烟硝酸8.8mL，滴加完毕后，恢复至室温搅拌过夜。将体系倒入250mL冰水中，搅拌20分钟后分液，水相用150mL乙醚萃取6次，合并有机相，饱和碳酸钠中和有机相，干燥旋干得38.2g粗品，硅胶柱层析得硝基邻苯二酚9.6g，收率31.2％.
将硝基邻苯二酚(0.5g，3.23mmol)和五氧化二磷(0.053g)溶于甲苯(2mL)中，加热升温至75℃，搅拌10min后，滴加丙酮(0.275mL)。每30min加入五氧化二磷(0.053g)，总共加4次，2小时加完。加完后继续反应1小时。反应液降至室温温，将溶液倾倒出于NaOH (20mL，1mol/l)中，分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得固体0.15g(收率23.8％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.60(d,1H),7.00(d,1H),6.88(t,1H),1.82(s,6H, 2CH3)。
在25mL三口瓶中，加入发烟硝酸(1.6mL)，冰浴降温。将(0.15g，0.77mmol)溶于HOAc(0.8mL)中，待温度降至0℃，滴加配置溶液，保持T≤5℃。滴加完毕后，反应液在冰浴中继续反应15min，TLC显示反应完全。将反应液倒入20mL冰水中，搅拌10min 后过滤，滤饼用大量清水清洗，得二硝基化合物固体100mg，收率54.2％. 1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.69(d,1H),6.88(d,1H),1.82(s,6H,2CH3)。
将二硝基底物(2.3g，9.58mmol)和催化剂Pd(0)(0.7g，5.72mmol)溶于EtOH(34.1mL)中，将装置密封好，用氢气置换5次，室温搅拌反应过夜。HPLC检测无原料，将溶液旋干后，加入DCM(20mL)溶解，滴加盐酸二氧六环溶液至无固体析出，过滤得红黑色固体，用石油醚冲洗。将固体倒入饱和碳酸氢钠和DCM溶液中，分液，保留有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得固体邻苯二胺(0.94g)，收率54.57％。
将缩丙酮邻苯二胺(1.6g，9.44mmol)和α-羰基酸酯SM-2a(2.18g，7.64mmol)溶于EtOH(30mL)中，将装置密封好，用氩气置换3次，加热回流反应16h(外温90℃)。HPLC 检测无原料后，降至室温，将反应液旋干，得褐色固体，硅胶柱层析(DCM装柱，DCM 淋洗)分离纯化得两部分淡黄色固体:
A)先出样品为Ve(LW1002-19-107-1)，1.64g，收率49.59％；HPLC:98.19％纯，(保留时间t＝8.8min，方法：甲醇：水＝30：70).1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.56(s,1H,6’-H),8.37(d,1H,4’-H),7.61(d,1H,2’-H),7.47(d,1H,5-H/7-H？),7.37(t,1H,3’-H),6.86(d,1H,6-H/8-H？),1.81(s,6H,2CH3).MS(ESI):m/z373,375.30(M+H)。
B)后出样品为Vf(LW1002-19-107-2)，1.2g，收率36.29％；HPLC：97.87％纯，(保留时间t＝8.3min，方法：甲醇:水30:70),1HNMR(CDCl3,400MHz)δ10.76(br s,1H,OH), 8.56(s,1H,6’-H),8.37(d,1H,4’-H),7.64(d,1H,2’-H),7.38(t,1H,3’-H),7.01(d,1H,5-H/7-H), 6.68(d,1H,6-H/8-H),1.84(s,6H,2CH3).MS(ESI):m/z373,375.28(M+H)。
实施例7化合物Vi的合成
香兰素(10g,65.8mmol)，三乙胺(13.3g,136mmol)和DMAP(0.1g)加入到DCM(100mL)中，然后加入乙酸酐(8g,79mmol)，室温反应2h，TLC、LC-MS检测反应完后，体系用2N盐酸洗3次，有机相干燥浓缩得到粗品，过柱纯化得到白色固体12g,收率 94％。1HNMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ9.96(s,1H),7.51-7.48(m,2H),7.88-7.22(m,1 H),3.92(s,3H),2.36(s,3H).
发烟硝酸(10g,155mmol)加入到DCM(200mL)中，冷却至-12度，然后分批加入乙酰基保护的香兰素(20g,103mmol)，TLC跟踪反应至完毕，将反应液缓慢倒入冰水中，分液，水相用DCM萃取3次，合并有机相后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，乙醚打浆,得到产品(1.4g，57％).1HNMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ9.92(s,1H), 7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),3.97(s,3H),2.42(s,3H).
硝化产物(10g,42mmol)加入到乙醇(100mL)中，然后滴加乙酸钠(6.85g,83.5mmol)的水溶液(50mL)，滴毕，加热至回流，TLC、LC-MS检测反应完全，加水，EA 萃取，食盐水洗，干燥，浓缩得到粗品8g，直接用于下一步。1HNMR(300MHz,DMSO-d6, ppm):δ9.72(s,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(s,3H).
三氯化铝(10.8g,80mmol)加入到干燥的无水DCM(160mL)中，然后分批加入上步化合物(8g,40mmol)，冷却到0度，滴加吡啶，室温搅拌过夜。TLC、LC-MS检测反应完后，倒入水(550mL)和浓盐酸(46mL)的混合溶液中，然后55度反应1h，再冷却到0 度，析出固体，抽滤，用少量水洗，烘干得产品5g,两步收率65％。1HNMR(300MHz, DMSO-d6,ppm):δ9.69(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H).
二羟基化合物(5g,27.5mmol)溶于DMF(50mL)中，加入二碘甲烷(11g,41.3 mmol)，Cs2CO3(26.6g,82.5mmol)。70℃反应4h。反应完全后，将反应液倒入盐水中，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩过柱得到产品1g，收率19％。1HNMR(300MHz,CDCl3, ppm):δ10.12(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),6.31(s,2H).
上步产物(28g，144mmol)溶于乙醇:乙酸:水＝2:2:1(300mL)混合溶液中，加入铁粉 (24g,432mmol)，加入浓盐酸(11ml)。80℃反应10分钟。冷却至室温，过滤，乙酸乙酯稀释，用NaHCO3溶液洗三次，有机相干燥，旋干，过柱纯化得到产品20g，收率 83％。1HNMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ9.67(s,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.31(d,J＝ 8.1Hz,1H),5.96(s,2H),5.76(s,2H).
芳香胺(20g，120mmol)溶于苯(200mL)中，加入吡啶(12.4g,156mmol)。缓慢滴间溴苯乙酰氯(28g，156mmol)，20℃反应30分钟。加入2N HCl，DCM萃取，分液，有机相干燥。浓缩过柱得20g产品，收率46％。1HNMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ9.81(s, 1H),9.72(s,1H),7.57-7.46(m,2H),7.36-7.25(m,3H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.16(s,2 H),3.77(s,2H).
将金属钠(2.4g，104mmol)加入到乙醇(250mL)中，加热至50℃，待钠消失，降至室温。分批加入上步产物(2.5g，69mmol)，20℃反应1h。加入水，2N HCl调pH＝6，过滤,乙醇洗。得产品Vi(1.2g),收率52％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.84(s, 1H),8.13(s,1H),7.96(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.42-7.36 (m,1H),7.35-7.32(m,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.19(s,2H).
实例8
化合物4a的合成
将原料SM-3(0.24g,0.96mmol)、化合物Va(0.33g,0.96mmol)以及三苯基磷(0.456g, 1.7mmol)溶于无水THF(7mL)中，氩气置换后冷却至0℃，然后逐滴滴加DIAD(0.35g, 1.7mmol)。恢复至室温搅拌18h后。浓缩反应液得粗产品，柱层析纯化得产品4a(0.52g，收率95％)。ESI-MS[(M+H+)]:m/z572.09.
实施例9
化合物5a的合成
将化合物4a(0.52g,0.9mmol)溶于3mL无水DCM，加入3.5mL 4N HCl的1,4-二氧六环溶液。室温搅拌1h，浓缩反应液得胺的盐酸盐。将此盐酸盐及SM-4(0.23g,1mmol) 溶于无水DMF中，然后冷却到0℃。氩气保护下，加入DIEA(0.85mL,4.9mmol)以及 HATU(0.45g,1.2mmol)。反应液在室温搅拌一小时，然后加入EA稀释，5％柠檬酸水溶液洗，水洗，1M碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗4次。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干得粗产品，柱层析纯化得产品5a(0.5g),两步收率81％。HNMR(CDCl3)δ8.18(s, 1H),7.91(d,1H),7.55(d,1H),7.39(s,1H),7.33(t,1H),7.28(s,1H),7.16(s,1H),6.17(s,2H, OCH2O),5.31(m,1H),4.99(t,1H),4.21(m,3H),3.78(s,3H,OCH3),2.36(m,1H),2.06(m,1H), 1.28(s,9H,3CH3),1.08(s,9H,3CH3)ppm.ESI-MS[(M+H+)]:m/z685.11.
实施例10
化合物6a的合成
将化合物5a(4.96g,7.2mmol)溶于30mL无水DCM，加入35mL 4N HCl的1,4- 二氧六环溶液。室温搅拌1h后浓缩反应液得胺中间体。
将胺中间体溶于126mL无水DCM中，氩气置换后降温至0℃，然后依次加入三光气(3.25g,11mmol)及吡啶(9.4mL)。反应液在0℃搅拌半小时后用EA稀释，接着用水洗，饱和食盐水洗两次。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干得中间体异氰酸酯。
将中间体异氰酸酯溶于188mL无水THF中，依次加入新戊二醇(2.28g，22mmol)和4A分子筛。室温搅拌半小时后，加入DBU(1.42mL,9.5mmol)，继续搅拌1h后加入EA稀释，硅藻土过滤，母液依次用水洗，饱和食盐水洗。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干得粗产品，柱层析纯化得产品6a(2.78g，两步总产率53％)。ESI-MS[(M+H+)]:m/z 715.19.
实施例11
化合物7a的合成
将底物6a(2.78g,3.9mmol)、碳酸铯(3.17g,9.7mmol)和无水甲苯(250mL)加入反应器，然后依次加入醋酸钯(0.22g,0.97mmol)和2-(二叔丁基磷)-1,1’-联萘(0.49g,1.24mmol)。氩气置换后加热至90℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温后，用硅藻土过滤，EA洗涤滤饼。母液减压浓缩后得粗产品，柱层析纯化后得大环产物7a(1.1g，产率：45％)。 ESI-MS[(M+H+)]:m/z635.22.
实施例12
化合物8a的合成
将7a(0.3g,0.47mmol)溶于THF/MeOH(13mL/6.5mL)中,然后慢慢加入1N氢氧化锂水溶液(7.2mL)，室温搅拌2h后减压浓缩有机溶剂后，用1N HCl调pH至4～5。EA萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干得产品 8a(0.25g，收率86％)。ESI-MS[(M-H-)]:m/z 619.24.
实施例13
化合物LW100202的合成
将8a(46mg,0.074mmol)以及SM-6a(30mg,0.13mmol)溶于无水DMF(3mL) 中，然后冷却到0℃。氩气保护下，加入DIEA(0.083mL,0.476mmol)以及HATU(42.4 mg,0.11mmol)。反应液在室温搅拌一小时，然后加入EA稀释，5％柠檬酸水溶液洗，水洗，1M碳酸氢钠水溶液洗，半饱和食盐水洗4次。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干得粗产品，柱层析纯化得最终大环产品LW100202(44mg，收率71％)。ESI-MS[(M+H+)]: m/z 833.67.
实施例14
化合物LW100201的合成
按照上述制备化合物LW100202的实施例12，本实施例用原料8a(0.074mmol)和SM-6b(0.098mmol)反应(反应式 示2)，纯化后得到48mg最终大环产物LW100201。 ESI-MS[(M+H+)]:m/z835.68.
实施例15
化合物SM-6c的合成
将底物(2g,6.1mmol)溶于无水二氯甲烷(24mL)，慢慢加入三乙胺(0.85mL)，反应液变粘稠；然后加入Boc2O(1.4g,6.1mmol)，反应液在室温搅拌17小时，LTC显示反应完全。反应液转移至分液漏斗中，依次用水(4mL)，饱和碳酸氢钠溶液(4mL)，和饱和食盐水(4mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得黄色油状物 1.84g，柱层析得纯产物1.32g(84.6％)，无色油状物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ5.79(m,1H), 5.28(d,1H),5.10(dd,1H),4.17(m,2H),2.14(m,1H),1.79(m,1H),1.45(m,10H),1.26(t,3H, CH3).
在100mL的圆底烧瓶中，将底物(0.3g,1mmol)溶于无水乙醚(10mL)，将反应瓶在丙酮-冰浴(-15℃)中冷却，在剧烈搅拌下，一次性加入重氮甲烷(10mmol)和催化量醋酸钯(0.1mmol)，敞开瓶口，继续在-15℃下剧烈搅拌30分钟。反应液用硅藻土过滤后浓缩，得一棕色油状物。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ5.13(brs,1H),4.19-4.23(m,2H),1.60-1.65(m,2H),1.46(s,9H),1.28(t,3 H),1.07-1.13(m,1H),0.86-0.89(m,1H),0.50-0.58(m,2H),0.28-0.36(m,2H).
将上述产物(1.52g,6.2mmol)溶于60mL无水THF中，加入CDI(1.13g，6.9mmol), 用氩气置换3次，反应液加热至60℃反应4小时后，冷却至室温，加入环丙烷磺酰胺(0.84g，6.9mmol),DBU(1.05g,6.9mmol)，室温搅拌过夜。反应混合物加入80mL乙酸乙酯稀释后，依次用30mL 10％柠檬酸洗2次，30mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，硅胶柱层析(PE:EA50:1to 1:1),得产物0.43g。收率为20.1％。MS(ESI):m/z343.10 (M-H).
将0.3g上述产品溶于100mL 4N盐酸1,4二氧六环溶液中，搅拌过夜，TCL监测反应，反应结束后旋干溶剂，得SM-6c(0.25g)，收率为97％。
实施例16
化合物LW100203的合成
按照上述制备化合物LW100202的实施例12，本实施例用原料8a(0.065mmol)和SM-6c(0.13mmol)反应，纯化后得到50mg最终大环产物LW100203。MS(ESI): m/z847.2(M+H)
实施例17
化合物8b的合成
按照上述制备化合物4a-8a的实施例6-实施例11，本实施例从原料SM-3(4.8mmol)及Vb(4.8mmol)开始按反应式 示2经五步反应纯化后得到0.3g产物8b。ESI-MS[(M-H-)]:m/z 619.45.
实施例18
化合物LW100205的合成
按照上述制备化合物LW100202的实施例11，本实施例用原料8b(0.10mmol)和 SM-6a(0.10mmol)反应，纯化后得到68mg最终产物LW100205。ESI-MS[(M+H+)]:m/z 833.71.
实施例19
化合物LW100204的合成
按照上述制备化合物LW100202的实施例11，本实施例用原料8b(0.08mmol)和 SM-6b(0.08mmol)反应，纯化后得到52mg最终产物LW100204。ESI-MS[(M+H+)]:m/z 835.70.
实施例20
化合物LW100206的合成
在50mL三口瓶中加入底物羧酸(约80mg,0.130mmol)，无水DMF(3mL)，搅拌溶解，加入SM-6c(55mg,0.098mmol),用氩气置换3次，置于冰水浴中降温至0-5℃，搅拌10min，约10min内加入DIEA(0.25mL)，并于冰水浴中搅拌5min，加入HATU(140mg)，反应液升至室温，搅拌反应1.5小时后HPLC，显示已经反应完全。加人乙酸乙酯(40mL)稀释后，用半饱和食盐水洗涤4次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得约100-150mg粗品, prep-HPLC分离得3mgLW100206，MS(ESI):m/z847.2(M+H).
实施例21
化合物8c的合成
在氮气保护条件下，依次将Vc(1.55g，8.88mmol)、SM-3(1.66g,17.8mmol)和三苯基膦加入155mL无水THF中，冰水保护条件下加入DIAD(1.82g,22.2mmol),搅拌反应过夜,TLC检测反应完全。减压浓缩至干，所得浓缩液直接柱层析得到目标产物4c2.0g,收率80％。1H-NMR((d6-DMSO,400MHz)δ1.33(s，5H),1.39(s，4H),2.28-2.32(m,1H), 2.60-2.65(m,1H)，3.63-3.69(m,4H)，3.72-3.75(m,1H),4.32(t,J＝8Hz,1H), 4.47-4.76(m,1H),6.27(d,J＝1.2Hz，2H),7.37-7.44(m，2H)，7.59-7..67(m,2H)，7.94(d,J＝7.04Hz, 1H)，8.10(d，J＝1.2Hz,1H).MS(ESI):m/z 594(M+23)
将4c(1.32g,1.81mmol)加入到THF中，再将2mL二氧六环的HCl溶液(9N)加入反应液中，室温搅拌30分钟，TLC点板确定无原料后，蒸除溶剂，得到白色固体盐酸盐0.92g，溶于无水DMF(3mL)中，加入SM-4(0.42g,1.81mmol)，氩气置换3次，反应液降温至0℃，搅拌下依次加入DIEA(1.17g,9.05mmol)和HATU(0.83g,2.17mmol)，恢复至室温搅拌过夜。加入EA(40mL)稀释后，依次用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得粗品2g，硅胶柱层析(PE:EA 40:1to 1:1),得黄色固体5c 400mg,两步收率40％。 1H-NMR((CDCl3,400MHz)δ1.08(s,9H),1.33(s,5H)，1.39(s,4H)，2.3-2.32(m,1H)， 2.62-2.64(m,1H)，3.63-3.69(m，3H)，4.09-4.12(m，1H)，4.18(d,J＝9.8Hz，1H)，4.33(d, J＝11.76Hz,1H),4.72(t,J＝9.04Hz,1H),4.95-4.98(m,1H),5.19-5.21(m,1H),6.25-6.29(m, 2H),7.25-7.34(m,2H),7.55-7.57(d,1H),7.66-7.68(d,1H),7.82-7.84(d,1H),8.11(d,1H).
在25mL单口瓶中，依次加入5c(700mg,1.02mmol)，无水DCM(0.8mL)和盐酸二氧六环溶液(4N,4mL)，室温搅拌1h，HPLC显示无原料。反应液减压浓缩后，用真空油泵继续抽5min，得5c的盐酸盐。溶于无水DCM(10.6mL)，用氩气置换3次，反应液降温至 0℃，搅拌下加入三光气，然后逐滴加入吡啶，反应液在0℃搅拌0.5h后，室温继续搅拌 15min。加入EA(53mL)稀释后，依次用水(13mL)和饱和氯化钠洗(13mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得中间体异氰酸酯，油泵抽干。将中间体异氰酸酯溶于无水 THF(15mL)，加入新戊二醇和4A分子筛(1.75g)，室温搅拌0.5小时后，加入DBU，继续搅拌4小时，HPLC显示无原料。加入EA(53mL)稀释，经硅藻土过滤，滤液依次用水(11 mL)，饱和氯化钠洗(11mL*4)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗品1g，硅胶柱层析(PE:EA 40:1to 1:1)，得黄色泡沫状固体6c450mg,收率40％。1H-NMR(CDCl3,400MHz) δ0.96(s,6H),1.08(s,9H),2.33-2.34(m,1H)，2.62-2.64(m,1H)，3.08-3.1(m,2H),3.37-3.43(m,2H), 3.74-3.77(m,3H),4.07-4.08(m,1H)，4.09-4.15(m,1H)，4.22-4.25(d,J＝9.4Hz,1H),4.72(t, J＝9.04Hz,1H),4.32-4.35(m,1H),4.72-4.77(m,1H),5.41-5.43(m,1H),5.98(s,1H),6.27-6.29(m, 2H),7.25-7.34(m,2H),7.56-7.58(d,H),7.66-7.7(M,1H),7.83-7.85(d,H),8.13(s，1H).
在50mL单口瓶中，依次加入6c(340mg,0.14mmol)，无水甲苯(15mL)，碳酸铯(114mg,0.35mmol)，通氩气5min，加入醋酸钯(8mg,0.0176mmol)，PLn(18.8mg,0.046mmol)，氩气置换3次，反应液用油浴加热至90℃，反应过夜小时，TLC监测原料消失。硅胶柱层析(PE:EA40:1to 2:1)，得黄色泡沫状固体7c 125mg。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.08(s,9H), 1.26(s,6H),2.05-2.06(m,1H)，2.23-2.25(m,1H),2.51-2.55(m,1H)， 2.78-2.80(m,1H),3.34-3.36(m,1H),3.54-3.57(m,1H),3.70-3.72(m，3H)，4.00-4.02(m，1H)， 4.09-4.15(m,1H)，4.22-4.25(m,2H),4.49-4.52(m,1H),4.77-4.80(m,1H),5.23-5.26(m,1H)， 6.27-6.29(m,2H),7.0-7.06(m，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.35-7.38(m,2H)，7.40-7.42(m，1H)， 7.66-7.69(m,1H).
在氮气保护条件下，依次将化合物7c(20mg,0.0135mmol)加入THF/甲醇1.6mL中，氮气置换3次，然后滴加1N LiOH溶液，RT条件下反应2h，TLC检测反应完全。反应液浓缩至干，加入1N盐酸调节pH 1-2,用EA萃取3次，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩至干，然后进行下一步反应。
实施例22
化合物LW00208的合成
在25mL三口瓶中，依次加入8c(20mg,0.065mmol)和SM-6b(27.5mg,0.098mmol)到无水DMF(3mL)，反应瓶用氩气置换3次，冰水浴降温至0℃，加入HATU(37.3mg,0.098 mmol),滴加DIEA，再用氩气置换3次，撤冰浴，升至室温反应1小时，HPLC监测至无原料。加入EA(200mL)稀释后，用半饱和食盐水洗4次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得粗品20mg,硅胶柱层析(PE:EA 40:1to 2:1),得LW10020810mg。 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.00-1.04(m,14H),1.11-1.14(m,4H),1.26-1.29(m,6H), 1.31-1.43(m,1H),1.91-1.95(m,1H),1.91-1.95(m,1H),2.37-2.39(m,1H),2.90-2.95(m,1H), 3.47-3.55(m,1H),3.71(s,1H),3.92-3.96(m,1H),4.06-4.12(m,1H),4.31-4.39(m,2H),5.11(d,J ＝9.8Hz,1H),5.20(d,J＝16.8Hz,1H),5.33-5.36(m,1H),6.26(d,J＝1.56Hz,2H),7.00-7.03(m, 1H),7.27-7.30(m,1H),7.36-7.40(m,2H),7.55-7.56(m,1H),7.66-7.69(m,1H).MS(ESI): m/z 831.3(M+H)。
实施例23
化合物LW00207的合成
将双键底物LW100208(20mg,0.139mmol)溶于5mL乙酸乙酯中，加入10％Pd/C(4mg)，室温氢化30分钟，TLC监测反应完全，反应混合物经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，合并滤液，旋干，得粗品，经制备TLC分离纯化后得纯产物5.5mg黄色固体 LW100207。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.00-1.04(m,13H),1.11-1.14(m,4H),1.25-1.29(m, 10H),1.59-1.64(m,3H),2.36-2.38(m,1H),2.92-2.96(m,2H),3.48-3.53(m,1H),3.71(s,1H), 3.94-3.95(m,1H),4.09-4.15(m,2H),4.31-4.37(m,2H),6.26(d,J＝1.56Hz,2H),7.00-7.03(m,1H),7.27-7.30(m,1H),7.36-7.40(m,2H),7.42-7.54(m,1H),7.66-7.68(m,1H).MS(ESI):m/z 833.2(M+H)。
实施例24
化合物LW00209的合成
在25mL三口瓶中，依次加入8c(12mg,0.032mmol)和SM-6c(14mg,0.05mmol)到无水DMF(3mL)，反应瓶用氩气置换3次，冰水浴降温至0℃，加入HATU(20mg,0.05mmol), 滴加DIEA，升至室温20℃反应1小时，HPLC监测至反应完全，EA(200mL)稀释，半饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗品20mg，硅胶柱层析(PE:EA 40:1to 2:1)，得LW1002098mg。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.00-1.04(m,12H),1.11-1.13(m,4H), 1.19-1.36(m,10H),1.70-1.72(m,1H),2.05-2.06(m,1H),2.35-2.36(m,1H),2.70-2.75(m,1H), 2.95-2.98(m,1H),3.45-3.52(m,1H),3.71(s,1H),4.08-4.10(m,2H),4.31-4.40(m,3H), 5.28-5.35(m,1H),5.95-5.98(m,1H),6.26(m,2H),6.95-7.03(m,1H),7.27-7.30(m,1H), 7.34-7.40(m,2H),7.50-7.54(m,1H),7.56-7.69(m,1H).MS(ESI):m/z 845.3(M+H)。
实施例25
化合物LW100219的合成
在25mL三口瓶中，依次加入8c(40mg,0.065mmol)和SM-6g(15mg,0.053mmol)到无水DMF(3mL)，反应瓶用氩气置换3次，冰水浴降温至0℃，加入HATU(27mg,0.071mmol), 滴加DIEA(52mg,0.402mmol)，升至室温20℃反应16小时，HPLC监测至反应完全，EA(20 mL)稀释，半饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗品20mg，制备HPLC，得LW100219(10mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.99-1.04(m,14H),1.24-1.34(m,4H), 1.23(s,3H),1.26-1.29(m,6H)，1.31-1.43(m,1H)1.89-1.93(m,1H)，1.94-1.99(m,1H)， 2.37-2.39(m,1H),2.90-2.95(m,1H)，3.47-3.55(m,1H),3.70(s,1H)，3.92-3.96(m,1H)， 4.06-4.12(m,1H)，4.31-4.39(m,2H),5.11(d，J＝9.8Hz,2H)，5.20(d，J＝16.8Hz,1H) 5.33-5.36(m,1H),6.24(s,2H)，6.95-7.01(m,1H),7.25-7.29(m,1H),7.36-7.40(m,2H), 7.53-7.55(m,1H)7.64-7.66(m,1H).MS(ESI)m/z＝847.3(M+H).
实例26
化合物SM-6e的合成
将底物(10g)溶于无水THF(100mL)，冷却至-78度后，逐滴滴加NaHMDS(24mL)。 -78度下搅拌1h，将Boc2O(10.2g)四氢呋喃溶液加入反应体系，缓慢升温至室温搅拌反应过夜。恢复至室温搅拌12h，TLC检测原料有剩余，有新点生成。乙酸乙酯(100mL), 稀释饱和食盐水50mL加入反应体系，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品柱层析分离得黄色油状物(10.4g，收率，74.7％)。
将NMO(4.61g)溶于无水叔丁醇(80mL)和水(80mL)，然后将二水合锇酸钾(360mg)加入反应体系冷却至0度后，然后将上步产物(14g)的丙酮溶液加入反应体系，室温下反应8h。将水(100mL)加入反应体系，乙酸乙酯三次，干燥后柱层析得(10.2g，66.5％)
将底物(5g)溶于DCM(70mL)，然后将高碘酸钠试剂(15g)加入反应体系，室温下反应1h。TLC检测原料反应完全，有新点生成，抽滤，DCM洗涤滤饼，滤液无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后柱层析得白色固体(2.7g，58.8％)。
将上步化合物无(5g)溶于DCM(40mL)中，降温至-78度，然后将DAST(2.8g)，缓慢加入反应体系，将反应温度逐渐升至室温，反应8h，TLC检测有新产物生成，原料未反应完全，用40mLDCM稀释反应液，然后加水20mL，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， DCM(2*50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到无色油状物(0.9g，收率： 34％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.24(t,J＝6.8Hz,3H)，1.48(s,18H),1.63-1.71(m,1H)， 1.92-1.85(m,1H),2.06-2.15(m,1H),4.20(q,J＝10.4Hz,2H)，5.79-6.09(m,1H)。
将二氟化合物(0.5g)溶于THF(6mL),MeOH(2mL)和H2O(2mL)中，然后将氢氧化锂(0.27g)加入反应体系，室温下反应8h，TLC检测有产物生成，原料反应完全，用15mL 水稀释反应液，然后1NHCl调pH值至3-4，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后柱层析得(0.2g，收率：60.4％)白色固体。
将酸(0.6g)溶于DCM(10mL)中，降温至0度，依次加入DMAP(0.73g),环丙基磺酰胺(0.36g)搅拌5min，然后将EDCI(1.14g)加入反应体系，0度反应1h，室温反应24h， TLC检测原料反应完全，有新点生成，加水(20mL),DCM(3*40mL)萃取无水硫酸钠干燥，将有机相浓缩后柱层析得白色固体(0.4g,45％)。
将上述化合物(0.2g)溶于DCM(5mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(2mL，4N)，室温下反应2h，将溶剂浓缩后干燥得黄色固体SM-6e(0.15g)。1H-NMR(DMSO,400MHz) δ:0.92-1.01(m,4H)，1.63-1.67(m,1H)，1.89-1.93(m,1H),2.17-2.53(m,1H),2.85-2.92 (m,1H)，5.46(br,3H),5.83-6.12(m,1H)。
实例27
化合物LW100220的合成
在25mL三口瓶中，依次加入8c(40mg,0.065mmol)和SM-6e(15mg,0.052mmol)到无水DMF(3mL)，反应瓶用氩气置换3次，冰水浴降温至0℃，加入HATU(27mg,0.071mmol), 滴加DIEA(52mg,0.402mmol)，升至室温20℃反应16小时，HPLC监测至反应完全，EA(20 mL)稀释，半饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后制备HPLC，得 LW100220(8.5mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.00-1.04(m,14H),1.11-1.14(m,4H), 1.26-1.29(m,6H)，1.31-1.43(m,1H)1.78-1.91(m,1H)，1.97-2.00(m,1H)，2.64-2.66(m, 1H),2.84-2.85(m,1H)，3.46-3.48(m,1H),3.68(s,1H)，3.87-3.92(m,1H)，4.05-4.11 (m,1H)，4.31-4.39(m,2H),5.30(t，J＝49.8Hz,1H),5.33-5.36(m,1H),6.24(s,2H)， 7.00-7.01(m,1H),7.26-7.29(m,1H),7.36-7.38(m,2H),7.53-7.55(m,1H),7.64-7.67(m, 1H).MS(ESI)m/z＝857.2(M+H).
实例28
化合物LW100221的合成
在25mL三口瓶中，依次加入8c(40mg,0.065mmol)和SM-6f(15mg,0.052mmol)到无水DMF(3mL)，反应瓶用氩气置换3次，冰水浴降温至0℃，加入HATU(27mg,0.071mmol), 滴加DIEA(52mg,0.402mmol)，升至室温20℃反应16小时，HPLC监测至反应完全，EA(20 mL)稀释，半饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后制备HPLC，得LW100221(8.5 mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.01-1.04(m,14H),1.11-1.14(m,4H),1.27(s,3H),1.26-1.29 (m,6H)，1.31-1.43(m,1H)1.91-1.94(m,1H)，1.95-1.98(m,1H)，2.31-2.35(m,1H), 2.65-2.74(m,1H)，3.39-3.45(m,1H),3.69(s,1H)，3.95-3.99(m,1H)，4.06-4.12(m, 1H)，4.33-4.38(m,2H),5.23(t，J＝48.8Hz,1H),5.33-5.36(m,1H),6.24(s,2H)，6.97-7.03(m, 1H),7.29-7.38(m,1H),7.40-7.43(m,2H),7.54-7.56(m,1H),7.65-7.67(m,1H).MS(ESI) m/z＝893.7(M+Na).
实例29
化合物SM-6d的合成
在N2保护下，将底物(2.1g)溶于DCM(40mL)中，室温下将四氯化碳(1g)，然后将三苯基膦(3.24g)缓慢加入反应体系，将反应温度逐渐升至35度，反应3h，TLC 检测有产物生成，原料基本反应完全，然后加水以及饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，DCM 萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到(0.6g，收率：24％)无色油状物。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.23-1.26(m,1H)，1.47(s，18H),1.59-1.63(m,1H),1.87-1.91 (m,1H),2.46-2.53(m,1H),4.13-4.25(m,2H)，6.08-6.11(m,1H)。
将上步产物(0.6g)溶于THF(9mL),MeOH(3mL)和H2O(3mL)中，然后将氢氧化锂(0.38g)加入反应体系，室温下反应8h，TLC检测有新点生成，原料反应完全，用15mL 水稀释反应液，然后1NHCl中和反应，调节pH至3-4，EA萃取三次，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后柱层析得白色固体(0.3g，收率：48％)。
将生成的酸(0.2g)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，将CDI(0.12g)加入反应体系，升温至60度搅拌4h，冷却至室温，加入环丙基磺酰胺(0.1g)，DBU(0.11g)室温反应8h， TLC检测原料反应完全，有新产物生成，加20mL EA稀释,10％柠檬酸10mL*2洗涤，饱和食盐水洗涤(20mL),取无水硫酸钠干燥，将有机相旋干粗品经柱层析分离得白色固体， (0.15g，收率53.7％)。
将上述白色固体(0.15g)溶于DCM(5mL)中，室温下，加入盐酸二氧六环溶液 (4mL，4N)，室温下反应2h，浓缩溶剂，真空干燥得黄色固体SM-6d(0.14g)。1H-NMR(DMSO,400MHz)δ:0.75-0.82(m,2H)，1.26-1.32(m,2H)，1.38(s,3H)，1.66-1.70 (m,1H),1.92-2.01(m,1H),2.41-2.47(m,1H)，6.02(d,J＝8.4Hz,1H),8.84(br,3H)。
实例30
化合物LW100222的合成
在25mL三口瓶中，依次加入8c(40mg,0.065mmol)和SM-6d(15mg,0.045mmol)到无水DMF(3mL)，反应瓶用氩气置换3次，冰水浴降温至0℃，加入HATU(27mg,0.071mmol), 滴加DIEA(52mg,0.402mmol)，升至室温20℃反应16小时，HPLC监测至反应完全，EA(20 mL)稀释，半饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后制备HPLC，得LW100222(13 mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.02-1.05(m,14H),1.11-1.14(m,4H),1.26-1.29(m, 6H),1.31-1.43(m,1H),1.91-1.93(m,1H)，1.94-1.98(m,1H)，2.37-2.39(m,1H),2.87-2.92 (m,1H)，3.45-3.53(m,1H),3.68(s,1H)，3.90-3.94(m,1H)，4.04-4.10(m,1H)， 4.31-4.42(m,2H),5.20(d，J＝16.8Hz,1H),5.33-5.36(m,1H),6.24(s,2H)，7.97-7.02(m, 1H),7.26-7.29(m,1H),7.39-7.43(m,2H),7.52-7.54(m,1H),7.64-7.66(m,1H).MS(ESI) m/z＝903.9(M+H).
实例31
化合物LW100223的合成
在25mL三口瓶中，依次加入8c(40mg,0.065mmol)和SM-6h(15mg,0.043mmol)到无水DMF(3mL)，反应瓶用氩气置换3次，冰水浴降温至0℃，加入HATU(27mg,0.071mmol), 滴加DIEA(52mg,0.402mmol)，升至室温20℃反应16小时，HPLC监测至反应完全，EA(20 mL)稀释，半饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后制备HPLC，得LW100223(12 mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.00-1.08(m,14H),1.11-1.14(m,4H),1.26-1.29(m, 6H),1.31-1.43(m,1H),1.51(s,3H),1.89-1.93(m,1H)，2.19-2.23(m,1H)，2.37-2.39(m, 1H),2.73-2.77(m,1H)，3.47-3.53(m,1H),3.69(s,1H)，3.92-3.94(m,1H)，4.05-4.10 (m,1H)，4.29-4.50(m,2H),5.20(d，J＝16.8Hz,1H),5.33-5.36(m,1H),6.24(s,2H)， 7.94-7.01(m,1H),7.24-7.26(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.54-7.56(m,1H),7.64-7.66(m, 1H).MS(ESI)m/z＝913.15(M-H).
实例32
化合物8d的合成
将Vd(5.4g，14.52mmol)、顺式-N-Boc-L-脯氨酸甲酯(3.92g，15.97mmol)，PPh3(7.62 g，29.04mmol)溶于无水THF(25mL)，用氩气置换三次，冷却至0℃后，逐滴加入 DIAD(5.72mL，29.04mmol)(用5mL的THF稀释)，恢复至室温搅拌18h，HPLC监测至反应完全，减压蒸干反应液后得粗品26.68g，硅胶柱纯化(PE:EA20:1to7:1)得4d(9.23g，淡黄色泡沫状固体)，收率106％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.23(s,1H),8.01(d,1H),7.59(d, 1H),7.37(t,1H),7.28(s,1H),7.08(s,1H),5.08(m,1H),4.50(m,1H),3.94(m,2H),3.80(s,3H, CH3),2.63(m,1H),2.41(m,1H),1.86(s,6H,2CH3),1.45(s,9H,3CH3,Boc)； MS(ESI):m/z602.42(M+H)。
将上述产品4d(9.2g，15.32mmol)溶于无水DCM(12.5mL)，加入4N HCl的1,4-二氧六环溶液(62mL)。反应液室温搅拌2h，HPLC监测反应完全。反应液减压蒸干得淡黄色固体。将此产品(8.87g，16.52mmol)、Boc-L-叔亮氨酸(3.82g，16.52mmol)溶于DMF(26.6 mL)，换氩气三次，反应液用冰浴降温至0℃，依次加入DIEA(14.4mL，82.6mmol)、 HATU(7.54g，19.83mmol)。恢复至室温搅拌16.5h，HPLC监测反应完全。反应液中加入 355mL EA稀释后，依次加入70mL水洗，70mL饱和食盐水洗(4次)，无水硫酸钠干燥、过滤、旋干得粗品17.09g。硅胶柱纯化(PE:EA 15:1to 1:1)得5d(9.37g)，收率79.5％.1HNMR (CDCl3,400MHz)δ8.16(s,1H),7.90(d,1H),7.58(d,1H),7.44(s,1H),7.34(t,1H),7.10(s,1H), 4.77(t,1H),4.11-4.25(m,3H),3.80(s,3H,CH3),2.65(m,1H),2.39(m,1H),1.86(s,6H,2CH3), 1.28(s,9H,3CH3),1.11(s,9H,3CH3)；MS(ESI):m/z715.60(M+H)。
将上述产品5d(9.37g，13.13mmol)溶于无水DCM(10.2mL)，加入4N HCl的1,4-二氧六环溶液(50.8mL)，室温搅拌1h后,停止反应。浓缩反应液得产品6d(9.59g)，收率112.4％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.73(s,0.3H),8.24(s,1H),8.09(d,1H),7.69(d,1H),7.48(t,1H), 7.43(s,1H),7.22(s,1H),4.88(m,1H),4.55(t,1H),4.21(d,1H),4.06(d,1H),3.93(sbr,1H), 3.70(s,3H,CH3),2.61(m,1H),2.38(m,1H),1.77(d,6H,2CH3),1.05(s,9H,3CH3)；MS(ESI): m/z615.52(M+H)。
将6d(5g，7.69mmol)溶于DCM(133mL)，将反应液降温至0℃后，加入三光气(3.24g，11.54mmol)。滴加吡啶(9.9mL，123.04mmol)。反应液在0℃下继续搅拌0.5h后，HPLC 监测反应完全。在反应液中加入400mL EA稀释后，依次用95mL水洗一次，95mL饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得中间体异氰酸酯，用油泵抽干。将中间体异氰酸酯溶于198mL THF中，加入新戊二醇(2.4g，23.07mmol)和4A分子筛(13.2g)，室温搅拌0.5h后，加入DBU(1.5mL，10mmol)，继续搅拌1h，HPLC监测反应完全。在反应液中加入396mL EA稀释后，依次用79mL水洗一次，79mL饱和食盐水洗4次，加无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品8.2g，过硅胶柱纯化(PE:EA 15:1to 2:1)得到产品 7d(3.8468g)，产率67.3％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.11(s,1H),7.90(d,1H),7.69(s,1H), 7.60(d,1H),7.38(m,2H),7.14(s,1H),5.38(d,1H),4.79(t,1H),4.35(m,1H),4.18(m,1H), 4.05(m,1H),3.81(s,3H,CH3),3.71(d,1H),3.32(d,1H),3.08(m,2H),2.69(m,1H),2.31(m, 1H),1.86(s,6H,2CH3),1.31(s,6H,2CH3),1.07(s,9H,3CH3)；MS(ESI):m/z743.64(M+H)。
将7d(500mg，0.67mmol)、碳酸铯(546mg，1.675mmol)、甲苯(42mL)通氩气15min 备用)将经氩气置换后的上述试剂加入反应瓶，再通氩气5min后，加入醋酸钯(38.2mg，0.17mmol)和PdLn(85.4mg，0.2144mmol)，氩气置换3次。加热至90℃，反应16h，HPLC监测反应完全。反应液经硅藻土过滤，EA洗涤滤饼，合并滤液，旋干，得粗品0.6947g。过硅胶柱纯化(PE:EA40:1to 4:1)，得大环产物(181.1mg)，收率40.4％。1HNMR (CDCl3,400MHz)δ7.41-7.49(m,4H),7.09(m,2H),5.29(d,1H),4.51(m,1H),4.31(m,3H), 4.14(m,2H),4.05(m,1H),3.75(s,2H),3.71(s,3H,CH3),2.51(m,1H),2.18(m,1H),1.81(s,6H, 2CH3),1.32(s,6H,2CH3),1.08(s,9H,3CH3)；MS(ESI):m/z663.70(M+H)。
将大环产物(180mg，0.27mmol)溶于THF/MeOH(7.4mL/3.7mL)，加入1N氢氧化锂水溶液(4.1mL),反应液室温搅拌2h，HPLC监测反应完全。反应液旋干有机相，水相用1N HCl调pH至4～5。EA萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得产品8d(lw1002-42-37-1,158.6mg)，收率90％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.68(s, 1H),7.20-7.45(m,3H),7.09(s,1H),6.98(s,1H),4.60(d,1H),4.11-4.30(m,4H),4.02(m,3H), 3.71(m,2H),2.31(m,1H),2.18(m,1H),1.76(s,6H,2CH3),1.34(s,6H,2CH3),0.98(d,9H, 3CH3)；MS(ESI):m/z649.70(M+H)。
实施例33
化合物LW100210的合成
双键底物LW100210(120mg,0.139mmol)溶于10mL乙酸乙酯中，小心加入钯碳(10％Pd/C)(50mg)，用氢气置换5次后，在氢气球氢化下，室温搅拌30分钟，HPLC监测反应完全，停止反应，反应混合物经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，合并滤液，旋干，得粗品112.5mg，经制备TLC分离纯化后得纯产物LW100211 23mg，黄色固体。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ10.15(s,1H),9.90(s,1H),7.60(d,1H),7.40(m,3H),7.10(m,1H), 7.00(m,1H),5.40(sbr,1H),4.80(d,1H),4.40(m,2H),4.16(m,2H),4.10(m,1H),3.69(m,2H), 3.42(m,1H),2.95(m,1H),2.60(m,1H),2.05(m,1H),1.82(m,7H),1.68(m,2H),1.40(m,1H), 1.30(s,6H),1.26(m,2H),1.15(s,9H),0.90(m,3H)；MS(ESI):m/z863.90(M+H).
实施例34
化合物LW100211的合成
将8d(50mg，0.077mmol),SM-6a(30.8mg，0.1155mmol)溶于DMF(3.1mL)，反应瓶用氩气置换三次后，在冰浴中降温至0℃，依次滴加DIEA(0.085mL，0.4928mmol)，和HATU(44mg，0.1155mmol)，氩气置换三次，升至室温，搅拌1.5h，HPLC监测反应完全，停止反应。在反应液中加入25mL EA稀释，用半饱和食盐水洗涤四次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋干得粗品153.4mg，过硅胶柱纯化(PE:EA10:1～8:1～6:15:1)，得到粗产物 76.7mg，制备板进一步纯化得到纯品LW10021149mg，收率73.8％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ10.15(s,1H),9.90(s,1H),7.80(d,1H),7.38(m,3H),7.12(m,1H), 6.98(m,1H),5.78(m,1H),5.25(m,1H),5.12(m,1H),4.80(d,1H),4.40(m,2H),4.16(m,2H), 4.10(m,1H),3.69(m,2H),3.42(m,1H),2.90(m,1H),2.30(m,1H),2.05(m,1H),1.82(m,7H), 1.68(m,1H),1.40(m,1H),1.30(s,6H),1.26(m,2H),1.15(s,9H),0.90(m,2H)； MS(ESI):m/z861.91(M+H).
实施例35
化合物LW100212的合成
将8d(50mg，0.077mmol)，SM-6c(32.4mg，0.1155mmol)溶于DMF(3.1mL)，反应瓶用氩气置换三次后，置于冰浴中降温至0℃，依次滴加DIEA(0.085mL，0.4928mmol)，和 HATU(44mg，0.1155mmol)，在氩气保护下，升至室温，搅拌1.5h，HPLC监测反应完全，停止反应。反应液加入25mL EA稀释后，用半饱和食盐水洗四次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋干得粗品108.7mg，硅胶柱纯化得粗品165mg，制备板进一步纯化得到纯品 LW10021249.7mg，收率73.7％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ10.20(s,1H),9.90(s,1H),7.90(d, 1H),7.50(m,4H),7.18(m,1H),4.68(m,1H),4.35(m,2H),4.16(m,3H),4.09(m,1H),3.69(m, 2H),3.50(m,1H),3.42(m,1H),3.02(m,1H),2.30(m,2H),2.05(m,1H),1.82(m,7H),1.68(m, 1H),1.56(m,1H),1.40(m,1H),1.30(s,6H),1.26(m,2H),1.15(m,10H),0.90(m,2H)；MS(ESI): m/z875.99(M+H).
实施例36
化合物8e的合成
将Ve(1g,2.7mmol)、三苯基膦(1.4g，5.38mmol)、顺式-N-Boc-4-羟基-L-脯氨酸甲酯 (0.74g，3mmol)溶于THF(46mL)。反应瓶用氩气置换三次，降温至0℃，滴加DIAD(1.1mL,5.38mmol)，温度基本保持不变。撤去冰水浴，继续搅拌反应4h后，HPLC检测基本反应完全。旋干反应液,硅胶柱层析纯化(PE:EA30:1to 20:1)得4e(1.4g)，收率87.5％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.22(s,1H),7.99(d,1H),7.60(d,1H),7.35(m,2H),7.27(s,1H), 4.48(m,1.5H),4.30(m,0.5),3.95(m,1.5H),3.80(s,3H,CH3),3.78(m,0.5H),2.62(m,1H), 2.43(m,1H),1.85(s,6H,2CH3),1.46(s,9H,3CH3)；MS(ESI)m/z600.49(M+H)。
将4e(1.4g,2.33mmol)溶于12mL DCM中，滴加4mL 4N HCl-dioxane，室温搅拌2h，HPLC检测反应完全。旋干得盐酸盐1.35g。将此盐酸盐(1.35g，2.6mmol)、Boc-L-叔亮氨酸(0.6g，2.6mmol)溶于8mL DMF，用氩气换气两次后，反应液降温至0℃，搅拌下滴加 DIEA(2.3mL，13mmol)(温度变化不明显)，然后加入HATU(1.2g，3.12mmol)，再用氩气换气两次，室温搅拌6h，HPLC检测反应完全。反应液中加入25mL EA稀释后，依次用水洗(8*2mL)，饱和食盐水洗(8*2mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗品2.6g。过30 倍硅胶柱纯化(PE:EA20:1～15:1～12:1),得淡黄色固体纯品5e0.65g，收率36％. 1NMR(CDCl3,400MHz)δ8.15(s,1H),7.87(d,1H),7.56(d,1H),7.36(m,3H),6.30(s br,1H), 4.73(m,1H),4.18(m,2H),4.02(m,1H),3.79(s,3H,OCH3),2.61(m,1H),2.35(m,1H),1.86(d, 6H,2CH3),1.59(s,9H,3CH3),1.06(s,9H,3CH3)；MS(ESI):m/z713.67(M+H)。
将底物5e(1.15g，1.15mmol)溶于DCM，搅拌下滴加6mL 4N HCl的1,4-二氧六环溶液。继续室温搅拌反应3h，HPLC检测反应完全。旋干反应液溶剂得盐酸盐1.4g，溶于30mLDCM，反应液降温至0℃后，搅拌下加入三光气(0.71g，2.4mmol)，反应瓶用氩气换气两次，加入吡啶(2.1mL,25.8mmol)。0℃搅拌0.5h，然后升至室温，继续搅拌0.5h。HPLC检测反应完全。反应液中加入80mL EA稀释后，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干后，继续用油泵抽1h得异氰酸酯中间体,溶于THF，加入新戊二醇(0.5g，4.83mmol)和4A分子筛(2.75g)，反应混合物在室温下搅拌0.5h，加入 DBU(0.31mL,2.1mmol)，继续搅拌反应1h后，HPLC检测发现反应完全。反应液中加入80mL EA稀释后，依次用15mL饱和食盐水洗，得粗品2g。硅胶柱纯化(PE:EA 10:1to 2:1)得纯品6e 0.8g,收率66.7％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.14(s,1H),7.83(d,1H),7.55(d,1H), 7.41(m,3H),5.90(s,1H),4.73(m,1H),4.21(m,2H),4.13(m,1H),3.80(m,3H,OCH3),3.52(s, 2H,),3.11(m,2H),2.65(m,1H),2.30(m,2H),1.82(d,6H,2CH3),0.98(s,15H,5CH3)；MS(ESI): m/z743.68,745.68(M+H)。
将6e(0.4g，0.54mmol)溶于30mL无水甲苯(用前通氩气15min)，加入碳酸铯(0.44g， 1.35mmol)，反应混合氩气液通5min后，加入醋酸钯(30mg，0.135mmol)、PLn(70mg，0.173mmol)，再用氩气换气三次，反应液加热到90℃，搅拌过夜。第二天，HPLC检测反应完全。将反应混合液经硅藻土过滤，EA洗涤滤饼，合并滤液旋干，得粗品0.65g。硅胶柱纯化(PE:EA 15:1to 5:1)得大环化合物7e 70mg，收率19.5％，1HNMR(CDCl3,400MHz) δ7.40(m,3H),7.28(m,2H),6.98(m,1H),6.15(s,1H),5.30(m,1H),4.80(d,1H),4.50(m,1H), 4.31(m,1H),4.20(m,1H),4.02(m,1H),3.75(m,1H),3.71(s,3H,OCH3),3.31(d,1H),2.50(m,1H),2.31(m,1H),2.20(m,1H),1.81(m,6H,2CH3),1.25(s,6H,2CH3),1.06(s,9H,3CH3)； MS(ESI):m/z663.83(M+H).
将7e(100mg,0.15mmol)溶于THF/MeOH(4mL/2mL)，搅拌下加入1N LiOH水溶液(2.3mL)，反应液室温搅拌1.5h，HPLC检测反应完全。旋干有机相，水相用1N HCl的水溶液调pH至4—5后，用乙酸乙酯萃取三次(15x3mL)，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得8e 130mg,收率128％.MS(ESI)m/z 649.69.
实施例37
化合物LW100214的合成
将羧酸8e(70mg，0.11mmol)和磺酰胺SM-6a(44.6mg，0.165mg)溶于5mL DMF，用氩气换气两次，反应液降温至0℃，搅拌下滴加DIEA(0.12mL,0.72mmol)，然后加入 HATU(63mg,0.165mmol)，再换气两次，室温反应1.5h后，送HPLC检测反应完全。
反应液加15mL EA稀释后，用半饱和食盐水洗(10*4mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得140mg。硅胶柱层析(PE:EA15:1to 4:1)得LW100214 14mg,1HNMR(CDCl3) δ7.35(m,5H,ArH),6.98(m,1H),5.67(m,1H),5.35(m,1H),5.19(m,1H),5.10(m,1H), 4.31(m,3H),4.01(m,2H),3.67(s,1H)3.43(m,2H),2.88(m,1H),2.60(m,1H),2.00(m,1H),, 1.83(s,3H,CH3),1.78(s,3H,CH3),1.62(m,4H),1.11(s,6H,2CH3),1.01(s,9H,3CH3),0.91(m, 2H).LCMS(ESI):m/z861.87(M+H).
实施例38
化合物LW100213的合成
参照实施例22，LW100214(10mg)常温Pd/C氢化，得LW100213 7mg.
1HNMR(CDCl3)δ7.35(m,5H,ArH),6.98(m,1H),5.67(m,1H),5.35(m,1H),5.19(m,1H),5.10(m,1H),4.31(m,3H),4.01(m,2H),3.67(s,1H)3.43(m,2H),2.88(m,1H),2.60(m,1H),2.00(m,1H),,1.83(s,3H,CH3),1.78(s,3H,CH3),1.62(m,4H),1.11(s,6H,2CH3),1.01(s, 9H,3CH3),0.91(m,2H).MS(ESI)m/z863.90(M+H).
实施例39
化合物LW100215的合成
将酸8e(35mg，0.054mmol)、磺酰胺SM-6c(23.2mg，0.081mmol)溶于DMF，用氩气置换两次，反应液降温至0℃。搅拌下滴加DIEA，然后加入HATU，再用氩气换气两次。反应液室温搅拌1.5h后，送HPLC检测反应完全。反应液加15mL EA稀释后，用半饱和食盐水洗(5x4mL)，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得70mg,柱层析纯化(PE:EA10:1 to 5:1)得LW10021543mg,收率67％,制备色谱分离纯化,HPLC(220/254nm): 96.26％/99.03％；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(m,6H,ArH),7.29(m,1H),6.18(s,1H), 5.88(s,1H),4.49(d,1H),4.42(m,2H),4.27(m,1H),4.13(m,2H),3.78(m,2H),3.48(m,1H), 3.38(m,1H),2.95(m,2H),2.60(m,1H),2.29(m,2H),2.20(m,2H),1.79(s,3H,CH3),1.76(s, 3H,CH3),1.69(m,1H),1.25(m,3H),1.16(s,6H,2CH3),1.08(s,9H,3CH3),0.80(m,2H), 0.51(m,3H),0.45(m,3H).LCMS(ESI):m/z875.6.
实施例40
化合物8f的合成
将Vf(1.5g，4.03mmol)，N-Boc-顺式羟脯氨酸甲酯(1.104g，4.5mmol)，PPh3(2.13g， 8.12mmol)溶于无水THF(70mL)中，将装置密封好，用氩气置换3次，反应瓶置于冰浴中降温至0℃，滴加DIAD(1.65mL，8.12mmol)。滴加完毕后，撤去冰浴，使其自然恢复至室温，反应4小时，将反应液旋干，硅胶柱层析(PE:EA 15:1～10:1～5:1)，得黄色荧光固体4f(3.52g)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.20(s,1H),7.93(m,1H),7.58(m,2H),7.32(m,1H),7.16(d,1H), 5.02-5.05(m,1.5H),4.48(m,0.5H),3.92-3.95(m,1.5H),3.80(s,3H,CH3),3.73(m,0.5H), 2.64(m,1H),2.37(m,1H),1.75(s,6H,2CH3),1.41(s,9H,3CH3)；MS(ESI):m/z600.42(M+H)。
将4f(3.47g，5.8mmol)溶于DCM(30mL)中，滴加盐酸二氧六环溶液(10mL，40mmol)，溶液变成血红色，几乎无放热，并逐渐析出红色固体。反应3小时后送HPLC，检测反应完全，转入茄瓶中将反应液旋干，得黄色盐酸盐固体(3.39g)。将此固体物和N-Boc-L叔亮氨酸(1.405g，6.24mmol)溶于无水DMF(45mL)中，将装置密封好，用氩气置换3次，于冰盐浴中降温至0℃，缓慢滴加DIEA(8.3mL，30.6mmol)。滴毕，加入HATU(2.8g，7.37mmol)，用氩气置换3次，常温反应过夜。HPLC检测反应完全，加入EA(200mL)稀释，有机相依次用水(75mL)和饱和食盐水(75mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析 (PE:EA 20:1to 5:1)得淡黄色固体5f(3.3g)，收率74.23％。MS(ESI):m/z713.53(M+H)。
将5f(3.3g，4.63mmol)溶于DCM(50mL)中，滴加盐酸二氧六环溶液(10mL，40mmol)，溶液变成血红色。反应3小时后送HPLC，检测反应完全，转入茄瓶中将反应液旋干，得黄色固体盐酸盐3.24g，溶于无水DCM(87.8mL)中，加入三光气(2.26g，7.61mmol)，塞好塞子，将反应瓶换氩气3次后，置于冰水浴中降温至T≤5℃，搅拌下滴加吡啶溶液(6.5mL)，反应液逐渐变成翠绿色，放出大量热，滴加完毕后在冰浴中继续搅拌30min，颜色变回橙红色，然后撤去冰浴在室温下继续反应15min。送HPLC反应完全。旋干之后油泵抽干，溶于无水THF(130.68mL)中，加入4A分子筛(8.72g，碾碎)，新戊二醇(1.58g，15.24mmol)，密封好，将反应瓶换气3次后，搅拌室温下滴加DBU(1mL)，无反应现象，搅拌反应过夜。第二天送HPLC反应完全，将反应液过滤，旋干，硅胶柱层析(PE:EA20:1to 3:1)得产物6f 1.2g.MS(ESI):m/z743.67(M+H).
将6f(0.6g，0.74mmol),CsCO3(0.6g，1.85mmol)溶于处理过的甲苯(45mL)中，反应液继续通氩气5分钟。加入Pd(OAc)2(42mg，0.185mmol),PLn(94mg，0.24mmol)，装上冷凝管，密封好后，换氩气3次，搅拌升温至90℃，反应过夜。第二天送HPLC，产物点与原料点保留时间几乎一样，将反应液过硅藻土，旋干，得粗品1.1g,硅胶柱层析(PE:EA20:1to 2:1)，将所得溶液旋干后用油泵抽干，得淡黄色固体7f185mg，收率34.6％。 MS(ESI):m/z663.74(M+H).
将7f溶于THF/MeOH溶液(7.175mL/3.605mL)中，滴入配好的LiOH/H2O溶液(4mL，1N)室温搅拌反应2h后，TLC、HPLC监测反应完全，停止反应。将有机相旋干，滴入HCl 溶液(1N)调整溶液PH至4～5之间，用EA萃取水相三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤3次，有机相中加入无水硫酸钠干燥30min，过滤，将有机相旋干得淡黄色固体8f201mg. MS(ESI):m/z649.69。
实施例41
化合物LW100217的合成
将缩羧酸8f(50mg，0.082mmol)和磺酰胺SM-6a(32.68mg，0.1224mmol)溶于DMF 溶液(5mL)中，将反应瓶密封好，用氩气置换3次，将反应瓶置于冰浴中降温到T≤5℃，搅拌下滴加DIEA(0.092mL，0.525mmol)，无明显放热，加入HATU(46.54mg，0.1224mmol)，密封好反应瓶，再用氩气置换3次，加热升温至90℃，20min后，降至室温，继续反应1.5hr。 TLC监测至原料反应完全，反应液加入50mLEA稀释，转至分液漏斗中，加入饱和食盐水洗涤3次，分出有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，有机相旋干得粗品121mg。硅胶柱层析，得纯品LW100217淡绿色固体37mg，收率63.3％；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ10.20(s, 1H),9.90(s,1H),7.70(d,1H),7.60(m,1H),7.50(m,1H),7.28(m,1H),7.20(d,1H),7.01(m, 1H),5.78(m,1H),5.25(m,1H),5.12(m,1H),4.80(d,1H),4.40(m,2H),4.16(m,2H), 4.00(m,1H),3.79(m,2H),3.52(m,1H),3.35(m,1H),2.90(m,1H),2.35(m,1H),1.82(m,7H), 1.68(m,1H),1.40(m,1H),1.30(s,6H),1.26(m,2H),1.15(s,9H),0.90(m,2H)；MS(ESI): m/z861.95(M+H).
实施例42
化合物LW100216的合成
将双键底物LW100217(21mg，0.0343mmol)溶于EA溶液(1.5mL)中，加入Pd/C(5mg)反应瓶密封好，氢气置换5次，常温反应1h，发现有1/3原料剩余，继续置换氢气反应1h，剩余极少原料，继续置换氢气30min，发现出现新的HPLC峰，推测反应过度，停止反应，反应液经硅藻土过滤后旋干。将固体溶于DCM(10mL)中，均匀涂抹在制备板TLC上，用展开剂(DCM:MeOH 30:1)展开，2h后取出制备板，刮下硅胶，用DCM(15mL)溶解，超声，过滤，滤液旋干得淡黄色固体LW100216 9mg(收率42.76％)。1HNMR(CDCl3，400MHz) δ10.15(s,1H),9.90(s,1H),7.66(d,1H),7.56(m,1H),7.40(m,1H),7.28(m,1H),7.21(d,1H), 7.00(m,1H),6.28(s,1H),5.40(s br,1H),4.80(d,1H),4.46(m,2H),4.16(m,2H),4.10(m,1H), 3.69(m,2H),3.42(m,1H),2.95(m,1H),2.60(m,1H),2.05(m,1H),1.82(m,7H),1.68(m,2H), 1.40(m,1H),1.30(s,6H),1.26(m,2H),1.15(s,9H),0.90(m,3H)；MS(ESI):m/z863.90(M+H).
实施例43
化合物LW100218的合成
将羧酸8f(30mg，0.049mmol)和磺酰胺SM-6c(20.64mg，0.0735mmol)溶于DMF溶液(3.1mL)中，将反应瓶密封好，用氩气置换3次，将反应瓶置于冰浴中降温到T≤5℃，滴加DIEA(0.055mL，0.317mmol)，无明显放热，加入HATU(27.95mg，0.0735mmol)，密封好反应瓶，再用氩气置换3次，升温至90℃，20min后，降至室温，继续反应1.5h。
取反应液用TLC监测，发现原料已反应完全，加入30mLEA稀释后，将反应液转移至分液漏斗中，加入饱和食盐水洗涤3次，分出有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，有机相旋干得粗品80mg,硅胶柱纯化(PE:EA20:1to 2:1)，得纯纯品LW100218，淡绿色固体 32mg，收率93.03％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ10.30(s,1H),9.90(s,1H),7.80(d,1H),7.50(m, 4H),7.05(m,1H),5.32(m,1H),4.84(m,1H),4.35(m,2H),4.16-4.09(m,4H),3.71(m,2H), 3.50(m,1H),3.32(m,1H),2.98(m,1H),2.30(m,2H),2.05(m,1H),1.82(m,7H),1.68(m,1H),1.56(m,1H),1.40(m,1H),1.30(s,6H),1.26(m,2H),1.15(m,10H),0.90(m,2H)；MS(ESI):m/z875.88(M+H).
实施例44
化合物8g的合成
将底物Vi(1g,2.9mmol)、N-Boc-L羟基脯氨酸甲酯SM-3(0.78g,3.2mmol)、三苯基膦(1.52g,5.8mmol)溶于无水THF(10mL)，冷却至0℃后，逐滴滴加DIAD(1.17g,5.8mmol)。恢复至室温搅拌16h，TLC监测反应完全。水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相以无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(heptane/EA＝10/1to 5/1)得到白色泡沫状固体1.25g，收率75％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(s,9H),2.29-2.36(m,1H),2.56-2.61(m,1H),3.85-3.95(m, 2H),4.37-4.46(m,1H),4.94-5.04(m,1H),6.24(s,2H),7.09-7.12(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.45-7.51(m,2H),7.70(s,1H),7.95-7.97(m,1H).
在25ml单口瓶中，依次加入4g(0.5g,0.88mmol)，无水DCM(3ml)，反应混合物置于冰水浴降，加入盐酸二氧六环溶液(4N,5ml)后，升至室温(约30度)，反应搅拌1h，TLC 显示反应完全。浓缩后得到白色固体，直接进行下一步反应。
在50ml三口瓶中，依次加入上步粗品(约0.88mmol)，无水DMF(15ml)，DIEA(697mg,5.4mmol)反应液降温至0度搅拌5min。随后加入Boc-L-叔亮氨酸SM-4(264mg,1.1mmol) 以及HATU(418m g,1.1mmol)。氩气置换3次后回复至室温(30度)，反应搅拌过夜。加入乙酸乙酯稀释反应，有机相以半饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥。浓缩后柱层析 (heptane/EA＝5/1)得到淡黄色油状物5g(463mg)，两步收率77％。1HNMR(400MHz, CDCl3):δ1.03(s,9H),1.24(s,3H),2.24-2.31(m,1H),2.54-2.59(m,1H),3.75(s,3H), 3.93-3.98(m,1H),4.10-4.15(m,2H),4.18-4.22(m,2H),4.62(d,J＝8.4Hz,1H),4.95-5.01(m, 1H),5.25-5.27(m,1H),6.22-6.24(m,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.24-7.28(m,1H), 7.32-7.35(m,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.94(s,1H).
冰水混合浴下向50mL反应瓶中依次加入5g(460mg,0.67mmol)，无水DCM(3ml)以及盐酸二氧六环溶液(4N,5ml)，反应液30℃搅拌1小时，TLC显示反应完全。浓缩后，用真空油泵继续干燥30min，得黄色泡沫状固体，直接用于下一步反应。
在100ml单口瓶中，将LW1002-026-4粗品(1.32mmol)溶于DCM(20ml)，冰水浴下加入三光气(594mg,2.0mmol)，然后逐滴加入吡啶(1.6g,20mmol)，反应液在0℃搅拌1h 后，TLC显示反应完全。加入水淬灭反应后，二氯甲烷萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，浓缩后得得到中间体异氰酸酯，油泵抽干得到红色泡沫状固体，直接进行下一步反应。
将中间体异氰酸酯溶于无水THF(10ml)，加入新戊二醇(411mg,3.96mmol)和4A分子筛(2g)，室温搅拌10min后，加入DBU(401mg,2.64mmol)，继续搅拌2小时，TLC显示底物消失。加入EA稀释，经硅藻土过滤，滤液依次用水以及饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后柱层析(heptane/EA＝2/1)得到棕色油状物6g(410mg)，三步收率 44％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.92(s,6H),1.05(s,9H),2.27-2.32(m,1H),2.57-2.62(m, 1H),3.36(s,H),3.51(s,3H),3.75(s,2H),3.82-3.85(m,2H),4.01(s,2H),4.25(dd,J＝8.8Hz, 1H),4.64(t,J＝8.8Hz,1H),5.48(d,J＝9.6Hz,1H),6.25(d,J＝6.4Hz,1H),7.10(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.24-7.26(m,1H),7.34-7.41(m,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H).
在50ml单口瓶中，依次加入6g(200mg,0.28mmol)，无水甲苯(20ml,旋蒸除水)，碳酸铯(183mg,0.56mmol)，醋酸钯(12.5mg,0.056mmol)，PLn(25mg,0.07mmol)，氩气置换3次，反应液用油浴加热至90度，反应16h，TLC显示底物仍然剩余部分。浓缩后柱层析(heptane/EA＝4/1～2/1)得到白色固体7g(32mg)，回收原料(6g)62mg。1HNMR(400MHz, CDCl3):δ1.00(s,9H),1.05(s,3H),1.07(s,3H),2.13-2.24(m,1H),2.48-2.53(m,1H),3.32 (d,J＝10.8Hz,1H),3.51(t,J＝14.4Hz,1H),3.64-3.71(m,1H),3.70(s,3H),3.87-3.91(m, 1H),4.05-4.11(m,1H),4.23-4.27(m,1H),4.75(d,J＝10.8Hz,1H),5.25(d,J＝10.0Hz,1H),6.22(s,2H),6.87-6.99(m,3H),7.09-7.14(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.90(s,1H).MS(ESI): m/z634(M+H).
在50ml单口瓶中，依次加入7g(136mg,0.21mmol)，THF/MeOH(6ml/4ml),和LiOH 水溶液(43mg溶于2mL水中)，反应液室温搅拌1h，TLC显示反应完全。HCl水溶液(1N) 调PH至2～3，用EA萃取3次，有机相合并，无水硫酸钠干燥浓缩后柱层析 (CH2Cl2/MeOH＝10/1),得到白色固体8g(130mg)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ0.92(s, 9H),1.05(s,3H),1.07(s,3H),1.64-1.72(m,1H),1.91-2.02(m,1H),2.14-2.26(m,1H),3.68 (s,1H),3.74-3.84(m,1H),3.96(m,2H),4.19-4.23(m,1H),6.22-6.24(m,2H),6.97-7.02(m, 1H),7.08-7.12(m,1H),7.23-7.25(m,1H),7.32-7.39(m,2H),7.51-7.53(m,1H),8.17(s,1H). MS(ESI):m/z620(M+H).
实例45
化合物LW100224的合成
在25ml三口瓶中，依次加入8g(36mg,0.058mmol)，无水DMF(5ml),和SM-6a(31mg,0.12mmol)，反应瓶用氩气置换3次，冰水浴降温至0℃，滴加DIEA(30mg,0.232mmol)，加入HATU(66mg,0.174mmol)，再用氩气置换3次，升至室温反应过夜。加入乙酸乙酯稀释后，用半饱和食盐水洗4次，有机相以无水硫酸钠干燥浓缩制备HPLC纯化，得到白色固体5mg，纯度95％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.75-0.83(m),0.93(s),0.97(s),1.95-1.96 (m),2.10-2.15(t),2.26-2.30(t),2.93-2.95(m),2.27-2.29(d),3.41-3.47(m),3.59-3.66(m), 3.84-3.97(m),4.11-4.26(m),4.69-4.72(m),5.02-5.32(m),5.60-5.66(m),6.16(s),6.23(s),6.71(s),6.84-6.88(m),6.98(s),7.25-7.29(m),7.85(s),7.95(s).MS(ESI):m/z830(M+H).
实例46
化合物LW100225的合成
在25ml三口瓶中，依次加入8g(35mg,0.056mmol)，无水DMF(5ml),和SM-6g(32mg,0.11mmol)，反应瓶用氩气置换3次，冰水浴降温至0℃，滴加DIEA(29mg,0.224mmol)，加入HATU(64mg,0.168mmol)，再用氩气置换3次，升至室温反应过夜。加入乙酸乙酯稀释后，用半饱和食盐水洗4次，有机相以无水硫酸钠干燥浓缩制备HPLC纯化，得到白色固体7mg，纯度92％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.79-0.83(m),0.98(s),1.01(s),1.07(s), 1.10(s),1.72-2.06(m),2.17-2.21(m),2.31-2.35(m),2.65-2.67(m),3.32(d),3.45-3.52(m), 3.65-3.71(m),3.89-4.02(m),4.12-4.37(m),4.76(d),5.09(d),5.15(d),5.28-5.37(m), 5.55-5.73(m),6.00(s),6.21(s),6.34(s),6.76(s),6.85-6.92(m),6.97-7.12(m),7.27-7.34(m), 7.90(s),7.99(s).MS(ESI):m/z844(M+H).
实例47
化合物LW100226的合成
在25ml三口瓶中，依次加入8g(60mg,0.097mmol)，无水DMF(5ml),和SM-6f(59mg,0.19mmol)，反应瓶用氩气置换3次，冰水浴降温至0℃，滴加DIEA(50mg,0.388mmol)，加入HATU(111mg,0.291mmol)，再用氩气置换3次，升至室温反应过夜。加入乙酸乙酯稀释后，用半饱和食盐水洗4次，有机相以无水硫酸钠干燥浓缩制备HPLC纯化，得到白色固体10mg，纯度97％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.84-0.87(m),0.98(s),1.00(s),1.08(s), 1.09(s),1.62(s),1.74-1.81(m),1.98-2.00(m),2.17-2.32(m),3.31-3.34(d),3.45-3.52(m), 3.62-3.69(m),3.83-4.02(m),4.11-4.41(m),4.76-7.78(d),5.31-5.36(m),5.96(s),6.19(s),6.28(s),6.70(s),6.90-6.92(m),6.99-7.11(m),7.28-7.34(m),7.89(s),7.99(s).MS(ESI): m/z890(M+Na).
实例48
化合物LW100227的合成
在25ml三口瓶中，依次加入8g(30mg,0.048mmol)，无水DMF(5ml),和SM-6h(34mg,0.096mmol)，反应瓶用氩气置换3次，冰水浴降温至0℃，滴加DIEA(55mg,0.192mmol)，加入HATU(55mg,0.144mmol)，再用氩气置换3次，升至室温反应过夜。加入乙酸乙酯稀释后，用半饱和食盐水洗4次，有机相以无水硫酸钠干燥浓缩制备HPLC纯化，得到白色固体15mg，纯度99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.84-0.87(m),0.98(s),1.00(s),1.07(s), 1.10(s),1.46-1.47(d),1.54-1.64(m),1.90-2.00(m),2.17-2.25(m),3.31-3.34(d),3.46-3.52 (m),3.66(s),3.85-4.02(m),4.13-4.40(m),4.79(d),5.29-5.33(m),5.73(d),5.85(d),6.20(s), 6.29(s),6.62(s),6.88-6.92(m),7.00-7.11(m),7.28-7.33(m),7.90(s),7.99(s),9.66(s).
实例49
化合物13的合成
将化合物4(0.86g,1.5mmol)、乙烯三氟硼酸钾(0.61g,4.5mmol)以及三乙胺(0.63mL, 4.5mmol)溶于15mL无水乙醇中，然后加入Pd(dppf)Cl2(44mg,0.06mmol)，氩气置换后加热至回流搅拌过夜。待反应液冷却至室温后，向混合液中加入10％KHSO4水溶液淬灭反应，然后用EA萃取水相三次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干得粗产品，柱层析纯化得产物10(0.62g，产率80％)。ESI-MS[(M+H+)]:m/z 520.28.
将化合物10(0.62g,1.2mmol)溶于4mL无水DCM，加入4mL 4N HCl的1,4-二氧六环溶液。室温搅拌1h后浓缩反应液得胺中间体。将胺中间体以及SM-4(0.30g,1.3mmol) 溶于无水DMF中，然后冷却到0℃。氩气保护下，加入DIEA(0.85mL,4.9mmol)以及HATU (0.49g,1.3mmol)。反应液在室温搅拌一小时，然后加入EA稀释，5％柠檬酸水溶液洗，水洗，1M碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗4次。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干得粗产品，柱层析纯化得产品11(0.64g),两步收率85％。ESI-MS[(M+H+)]:m/z 633.41.
将化合物11(0.64g,1.0mmol)溶于4mL无水DCM，加入4mL 4N HCl的1,4-二氧六环溶液。室温搅拌1h后浓缩反应液得胺中间体。将胺中间体溶于10mL无水DCM，冷却至0℃后，加入三乙胺(0.56mL,4.0mmol)以及原料SM-7(0.3g,2.0mmol)，室温搅拌半小时后，用EA稀释反应液，有机相用半饱和食盐水洗两次，干燥，过滤，减压干得粗产品，柱层析纯化得产品12(0.51g),两步收率78％。ESI-MS[(M+H+)]:m/z645.45.
氩气保护下向底物12(0.51g,0.79mmol)的无水二氯甲烷(158mL)溶液中加入詹氏1B催化剂(30mg,0.04mmol)，然后将反应液加热回流过夜。待反应液冷却到室温后，减压浓缩得到粗产品，柱层析纯化得到大环产品13(0.42g,产率86％)。ESI-MS[(M+H+)]: m/z617.55.
实施例50
化合物LW100228的合成
将底物13(0.42g,0.68mmol)溶于THF/MeOH(19mL/9.5mL)中,然后慢慢加入1N氢氧化锂水溶液(10mL)，室温搅拌2h后减压浓缩有机溶剂后，用1N HCl调pH至4～5。EA萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干得中间体羧酸(0.37g，产率90％)。ESI-MS[(M-H-)]:m/z 601.11.
将中间体羧酸(89mg,0.15mmol)以及SM-6a(60mg,0.26mmol)溶于无水 DMF(6mL)中，然后冷却到0℃。氩气保护下，加入DIEA(0.17mL,0.95mmol)以及HATU (85mg,0.22mmol)。反应液在室温搅拌一小时，然后加入EA稀释，5％柠檬酸水溶液洗，水洗，1M碳酸氢钠水溶液洗，半饱和食盐水洗4次。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干得粗产品,柱层析纯化得最终大环状多环产品LW100225(106mg，产率88％)。 ESI-MS[(M+H+)]:m/z815.64.
实施例51
化合物LW100229的合成
按照上述制备化合物LW100228的实施例50，本实施例用与上例中相同的中间体羧酸 (0.15mmol)和SM-6b(0.26mmol)反应，纯化后得到105mg最终产物LW100229。 ESI-MS[(M+H+)]:m/z817.69.

Claims (14)

1.式A的化合物:
或其立体异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物；
其中，
L为单键；
L1选自氧或硫；
X选自氧、硫；
Y选自氮或CH；
R1选自叔丁基；
R2选自氢；
A选自氧或硫，B选自亚甲基，并且A-B之间为单键；
R3和R4独立地为甲基；
R5和R6独立地为氢；
R7、R8、R9和R10中，R7与R8、R8与R9或R9与R10之间相互连接成含氧的5元杂环，且该杂环任选地被C1-C6烷基取代，所述杂环是非芳香杂环，其选自饱和杂环或含不饱和键的不饱和杂环；其余未成环基团选自氢；
Q选自任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C3-6环烷基，所述取代基选自卤素；
J选自RSO2NH-、-SO2NH2或-SO2NHR，其中R选自任选取代的C3-C6环烷基，所述R上的取代基选自C1-C6烷基；
n＝0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在式A中，Q选自任选取代的甲基、乙基、乙烯基或环丙基，所述取代基选自卤素。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其特征在于，在式A中，J选自RSO2NH-或-SO2NHR，其中R选自任选被甲基或乙基取代的C3-C6环烷基。
4.一种化合物，其选自以下化合物：
5.一种制备权利要求1-3任意一项的式A的化合物的方法，其中式A化合物为化合物I，其特征在于，所述方法包括以下五个步骤:
1)在惰性气体保护下，原料SM-3在无水有机溶剂中,在三苯基磷和偶氮二羧酸酯的作用下与另一试剂V发生光延反应，生成化合物3-1；化合物V如下所示：
2)在惰性气体保护下，将步骤1)中得到的化合物3-1脱去保护基R11后再在偶合试剂的作用下与另一氨基酸衍生物试剂SM-4反应生成化合物3-2；
3)在惰性气体保护下，将步骤2)得到的化合物3-2脱去保护基R11后再在三光气的作用下，与另一试剂SM-5反应形成化合物3-3；
4)在惰性气体保护下，将步骤3)得到的化合物3-3在钯催化剂的作用下，反应得到大环状产物3-4；
5)在惰性气体保护下，将步骤4)得到的化合物3-4经水解酸化后再与SM-6在偶合试剂的作用下反应生成最终大环状化合物I；
其中，R11为C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6氨基羰基，并且A,n,Q,L,L1,X,Y,J和R1-R10如权利要求1-3中任一所述定义。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述方法进一步具有以下特征：
在步骤1)中，在惰性气体保护下，将SM-3原料溶于无水有机溶剂中，在三苯基磷和偶氮二羧酸酯的作用下与另一试剂V发生光延反应，生成化合物3-1；所述反应温度为0-40℃，所述的三苯基磷用量为原料SM-3摩尔量的1-2倍，所述的偶氮二羧酸酯用量为原料SM-3摩尔量的1-2倍；
在步骤2)中，在惰性气体保护下将步骤1)得到的化合物3-1在强酸的作用下，在温度为10-50℃下反应脱去保护基R11后生成胺中间体，再在偶合试剂的作用下，在温度0-80℃下在有机溶剂中与试剂SM-4反应得到化合物3-2；所述的偶合试剂的用量为化合物3-1摩尔量的1-2.5倍；
在步骤3)中，在惰性气体保护下，将步骤2)得到的化合物3-2在强酸的作用下，在温度为10-50℃下反应脱去保护基R11后生成胺中间体，再在三光气的作用下生成异氰酸酯中间体，继而在温度0-40℃下在有机溶剂中与另一试剂SM-5反应形成化合物3-3；所述的三光气的用量为化合物3-2摩尔量的1-2倍；
在步骤4)中，在惰性气体保护下，将步骤3)得到的化合物3-3溶于无水有机溶剂中，在钯催化剂、磷配体及无机强碱的作用下发生布赫瓦尔德-哈特维希反应，在温度0-100℃下反应，得到大环状产物3-4；钯催化剂的用量为化合物3-3摩尔量的0.2-5％；磷配体的用量为化合物3-3摩尔量的0.3-10％；无机碱的用量为化合物3-3摩尔量的1-3倍；
在步骤5)中，在惰性气体保护下，将步骤4)得到的化合物3-4在无机强碱的作用下，在溶剂中，于10-60℃进行水解脱去保护基甲氧基后酸化生成羧酸，再在偶合试剂的作用下，在有机溶剂中，与SM-6通过酰胺化反应得到大环状化合物I；所述的偶合试剂的用量为化合物3-4摩尔量的1-2.5倍；酰胺化反应的温度为0-80℃。
7.权利要求1-4中任意一项所述化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐在制备抑制丙型肝炎病毒的药物或在制备治疗丙型肝炎病毒感染性疾病或病症的药物中的应用。
8.一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求1-4中任一项所述的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
9.一种药物组合物，其包括一种或多种权利要求1-4中任意一项所述的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及至少一种的以下药物：(1)免疫调节剂；(2)丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂；(3)丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂；(4)不属于(2)-(3)之核苷；(5)乙型肝炎病毒抑制剂；(6)人类免疫缺损病毒抑制剂；(7)癌症药物；(8)抗炎药物。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述的免疫调节剂选自干扰素。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述的干扰素是聚乙二醇干扰素。
12.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述的人类免疫缺损病毒抑制剂是利托那韦。
13.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述的乙型肝炎病毒抑制剂是拉米夫定、替比夫定、阿德福韦、恩曲他滨、恩替卡韦、替诺福韦或克来夫定。
14.一种权利要求9-13任一项所述的药物组合物在制备用于抑制HCV的药物或在制备治疗丙型肝炎病毒感染性疾病或病症的药物中的应用。
CN201780000221.0A 2016-04-08 2017-03-31 一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途 Active CN107074876B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610219170.8A CN107266529A (zh) 2016-04-08 2016-04-08 一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途
CN2016102191708 2016-04-08
PCT/CN2017/079087 WO2017173960A1 (zh) 2016-04-08 2017-03-31 一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107074876A CN107074876A (zh) 2017-08-18
CN107074876B true CN107074876B (zh) 2019-12-20

Family

ID=59613885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780000221.0A Active CN107074876B (zh) 2016-04-08 2017-03-31 一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107074876B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114805823A (zh) * 2022-04-25 2022-07-29 惠州锂威新能源科技有限公司 一种交联复合粘结剂及其制备方法、极片以及二次电池

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101580535A (zh) * 2008-05-16 2009-11-18 太景生物科技股份有限公司 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
CN101909446A (zh) * 2007-11-14 2010-12-08 益安药业 作为丙型肝炎病毒抑制剂的含喹喔啉的化合物
CN102458444A (zh) * 2009-05-13 2012-05-16 英安塔制药有限公司 用作丙型肝炎病毒抑制剂的大环化合物
CN107266529A (zh) * 2016-04-08 2017-10-20 上海长森药业有限公司 一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7582605B2 (en) * 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101909446A (zh) * 2007-11-14 2010-12-08 益安药业 作为丙型肝炎病毒抑制剂的含喹喔啉的化合物
CN101580535A (zh) * 2008-05-16 2009-11-18 太景生物科技股份有限公司 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
CN102458444A (zh) * 2009-05-13 2012-05-16 英安塔制药有限公司 用作丙型肝炎病毒抑制剂的大环化合物
CN107266529A (zh) * 2016-04-08 2017-10-20 上海长森药业有限公司 一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN107074876A (zh) 2017-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20190027814A (ko) B형 간염 항바이러스제
AU2005204369B2 (en) Azabenzofuran substituted thioureas as inhibitors of viral replication
CN109678859A (zh) 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
JP2013518060A (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
KR20160127761A (ko) C형 간염 바이러스 억제제 및 약품 제조에서의 이의 용도
WO2009003009A1 (en) Substituted pyrrolidine as anti-infectives
WO2006000085A1 (en) Hepatitis c inhibitor peptide analogs
WO2008098368A1 (en) Inhibitors of hepatitis c ns3 protease
JP2014534206A (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
CN114057702A (zh) 一种新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂及其制备方法和用途
WO2013052362A1 (en) Hepatitis c virus inhibitors
CN104725365A (zh) 丙型肝炎病毒抑制剂及其应用
CN103420991A (zh) 作为丙型肝炎抑制剂的吡咯烷衍生物及其在药物中的应用
CN105384792B (zh) 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN107074876B (zh) 一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途
WO2023165334A1 (zh) 酮酰胺类衍生物及其制药用途
KR20210022645A (ko) N-치환된 테트라히드로티에노피리딘 유도체 및 이의 용도
JP2017529401A (ja) Ｎｓ４ｂ阻害剤としてのベンゾフラン類似体
WO2017173960A1 (zh) 一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途
CN106008552B (zh) 苯并[e]吡唑并[1,5-c][1,3]噁嗪类化合物及其应用
CA2951317C (en) Hcv inhibitory chemical compounds, pharmaceutical compositions and applications thereof
JP6958797B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤およびその使用
CN112300161B (zh) 一类用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染的化合物及其制备方法和应用
RU2815647C2 (ru) Лечение неалкогольной жировой болезни печени
RU2800292C2 (ru) Химические соединения

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: 201108 7401-7402, 3 and 4 floors, 7 building, 4289 Jin Du Road, Minhang District, Shanghai.

Applicant after: Shanghai Longwood Pharmaceutical Co., Ltd.

Applicant after: Tianjin Chang Sen pharmaceutcal corporation, Ltd

Address before: 300457 No. 220, Dongting Road, Tianjin economic and Technological Development Zone, fifteen floor, experimental building, Tianjin international biological medicine Joint Research Institute, N1503

Applicant before: Tianjin Chang Sen pharmaceutcal corporation, Ltd

Applicant before: Shanghai Longwood Pharmaceutical Co., Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210625

Address after: 201108 rooms 7401-7402, 3 / F and 4 / F, building 7, 4289 Jindu Road, Minhang District, Shanghai

Patentee after: Shanghai Longwood Biopharmaceuticals Co.,Ltd.

Address before: 201108 rooms 7401-7402, 3 / F and 4 / F, building 7, 4289 Jindu Road, Minhang District, Shanghai

Patentee before: Shanghai Longwood Biopharmaceuticals Co.,Ltd.

Patentee before: TIANJIN CHANGSEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.