CN104725365A - 丙型肝炎病毒抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学医药领域，具体涉及式I所示的一类具有丙型肝炎病毒抑制活性的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。本发明的化合物具有良好的HCV抑制效果。

Description

丙型肝炎病毒抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一类具有丙型肝炎病毒抑制活性的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。
背景技术
丙型病毒性肝炎(Viral hepatitis C)是由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)引起的肝脏急、慢性炎症的传染性疾病，HCV感染后极易演变为慢性肝病，如慢性肝炎、肝硬化和肝癌等，严重影响人们身体健康。
HCV属于黄病毒科，目前可分为6个基因型及不同亚型，按照国际通行的方法，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型，其中基因1型呈现全球性的分布，占所有HCV感染的70％以上，中国人群的主要感染类型是HCV 1b亚型。经研究发现HCV的正链RNA的5’和3’端都含有非编码区(UTR)，UTR之间是一个大的多蛋白开放阅读框架(ORF)。ORF编码一个长约3000个氨基酸的多蛋白前体，经宿主编码的信号肽酶及HCV编码的蛋白酶共同作用，裂解为多种HCV成熟蛋白。HCV成熟蛋白包括4个结构蛋白和6个非结构蛋白，其中6个非结构蛋白分别命名为NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B。研究表明，6个非结构蛋白在HCV的复制中起着非常重要的作用，如NS3，调节NS3丝氨酸蛋白酶的活性，NS5A为一种磷酸化蛋白，含有干扰素敏感性决定区域，在干扰素疗效预测、病毒复制、抗病毒抗性、肝细胞癌变等方面具有重要作用，已经成为HCV非结构蛋白研究的重点。
当前，HCV感染的治疗方式一般为重组干扰素α单独或与核苷类似物利巴韦林联合治疗，但是无论是干扰素还是利巴韦林，都存在着多个禁忌症，具有有限的临床益处。因此，对能够有效治疗HCV感染的药物仍然有着很大的需求。
发明内容
本发明的目的是提供通式I的一类具有HCV抑制作用的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
X1选自O、S、N和CF2；
L1、L2分别独立地选自芳基、杂芳基、-芳基-芳基-、-芳基-杂芳基-、-杂芳基-杂芳基-，所述的芳基或杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氨基、单烷基氨基烷基、双烷基氨基、双烷基氨基烷基、烷基酰基、烷基酰基烷基、烷氧基酰基、烷氧基酰基烷基、烷基酰基氧基、烷基酰基氧基烷基、氨基酰基、氨基酰基烷基、单烷基氨基酰基、单烷基氨基酰基烷基、双烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基烷基、烷基酰基氨基、烷基酰基氨基烷基取代；
p、q分别独立地选自1、2和3；
R1、R2分别独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基取代；
R3、R4分别独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基，所述的烷基、环烷基或杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基取代；和
R5、R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基，其中m和n分别独立地选自1、2和3，当m或n为2时，各R5或R6与其连接的C原子可形成环烷基或杂环烷基；所述的羟基、氨基、羧基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基取代。
本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和药学可接受的载体的组合物，以及包含本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和另一种或多种HCV抑制剂的组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药治疗和/或预防丙型肝炎病毒引起的疾病，例如肝脏疾病的方法，以及本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药在制备用于治疗和/或HCV感染的药物中的应用。
针对上述目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
X1选自O、S、N和CF2；
L1、L2分别独立地选自芳基、杂芳基、-芳基-芳基-、-芳基-杂芳基-、-杂芳基-杂芳基-，所述的芳基或杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氨基、单烷基氨基烷基、双烷基氨基、双烷基氨基烷基、烷基酰基、烷基酰基烷基、烷氧基酰基、烷氧基酰基烷基、烷基酰基氧基、烷基酰基氧基烷基、氨基酰基、氨基酰基烷基、单烷基氨基酰基、单烷基氨基酰基烷基、双烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基烷基、烷基酰基氨基、烷基酰基氨基烷基取代；
p、q分别独立地选自1、2和3；
R1、R2分别独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基取代；
R3、R4分别独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基，所述的烷基、环烷基或杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基取代；和
R5、R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基，其中，m和n分别独立地选自1、2和3，当m或n为2时，各R5或R6与其连接的C原子可形成环烷基或杂环烷基；所述的羟基、氨基、羧基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
L1、L2分别独立地选自苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基-、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基，所述的苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基-、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、羟基-C1-10烷基、氨基-C1-10烷基、羧基-C1-10烷基、氰基-C1-10烷基、硝基C1-10烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C3-10杂环烷基-C1-6烷基、C1-10烷氧基-C1-6烷基、单C1-10烷基氨基、单C1-10烷基氨基-C1-6烷基、双C1-10烷基氨基、双C1-10烷基氨基-C1-6烷基、C1-10烷基酰基、C1-10烷基酰基-C1-6烷基、C1-10烷氧基酰基、C1-10烷氧基酰基-C1-6烷基、C1-10烷基酰基氧基、C1-10烷基酰基氧基-C1-6烷基、氨基酰基、氨基酰基-C1-6烷基、单C1-10烷基氨基酰基、单C1-10烷基氨基酰基-C1-6烷基、双C1-10烷基氨基酰基、双C1-10烷基氨基酰基-C1-6烷基、C1-10烷基酰基氨基、C1-10烷基酰基氨基-C1-6烷基取代；
优选地，L1、L2分别独立地选自苯基、萘基、咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、5-苯基-1H-咪唑基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、喹唑啉-4(3H)酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基，所述的苯基、萘基、咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、5-苯基-1H-咪唑基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、喹唑啉-4(3H)酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C3-8杂环烷基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基-C1-6烷基、双C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷氧基酰基-C1-6烷基、C1-6烷基酰基氧基、C1-6烷基酰基氧基-C1-6烷基、氨基酰基、氨基酰基-C1-6烷基、单C1-6烷基氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基-C1-6烷基、双C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基-C1-6烷基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基氨基-C1-6烷基取代；
进一步优选地，L1、L2分别独立地选自以下基团：
其中，R7和R8分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氨基、单烷基氨基烷基、双烷基氨基、双烷基氨基烷基、烷基酰基、烷基酰基烷基、烷氧基酰基、烷氧基酰基烷基、烷基酰基氧基、烷基酰基氧基烷基、氨基酰基、氨基酰基烷基、单烷基氨基酰基、单烷基氨基酰基烷基、双烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基烷基、烷基酰基氨基、烷基酰基氨基烷基；优选地，R7和R8分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C3-8杂环烷基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基-C1-6烷基、双C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷氧基酰基-C1-6烷基、C1-6烷基酰基氧基、C1-6烷基酰基氧基-C1-6烷基、氨基酰基、氨基酰基-C1-6烷基、单C1-6烷基氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基-C1-6烷基、双C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基-C1-6烷基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基氨基-C1-6烷基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
R1、R2分别独立地选自氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基或杂芳基，所述的C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基取代；
优选地，R1、R2分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、芳基或杂芳基，所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷基酰基氧基、氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基氨基取代；
进一步优选地，R1、R2分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
R3、R4分别独立地选自氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基，所述的C1-10烷基、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基取代；
进一步优选地，R3、R4分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基，所述的C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基取代；
更进一步优选地，R3、R4分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、C1-6烷氧基、苯基、杂芳基取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
R5、R6分别独立地选自氢、氰基、羟基、氨基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、卤素、C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基、杂芳基，其中，m和n分别独立地选自1、2和3，当m或n为2时，各R5或R6与其连接的C原子可形成C3-8环烷基或C3-8杂环烷基；所述的羟基、氨基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、卤素、C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基、杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基取代；
优选地，R5、R6分别独立地选自氢、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、卤素、C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基、杂芳基，其中，m和n分别独立地选自1、2和3，当m或n为2时，各R5或R6与其连接的C原子可形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；所述的羟基、氨基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、卤素、C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基、杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基取代；
更进一步优选地，R5、R6分别独立地选自氢、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、1,3-二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、1,3-二氧己环基、氟、氯、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基，或者当m或n为2时，各自独立地选自氮杂螺烷基(例如氮杂螺[2.4]庚烷基、氮杂螺[3.4]辛烷基、氮杂螺[4.4]壬烷基、氮杂螺[2.5]辛烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[4.5]葵烷基、氮杂螺[2.6]壬烷基、氮杂螺[3.6]葵烷基)、氧氮杂螺烷基(例如氧杂-氮杂螺[2.4]庚烷基、氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷基、氧杂-氮杂螺[4.4]壬烷基、二氧杂-氮杂螺[4.4]壬烷基、氧杂-氮杂螺[4.5]葵烷基、二氧杂-氮杂螺[4.5]葵烷基、三氧杂-氮杂螺[4.5]葵烷基)、氮杂双环烷基(例如氮杂双环[3.1.0]己烷、氮杂双环[3.2.0]庚烷基、八氢环戊并吡咯基、八氢-1H-异吲哚基、八氢-1H-吲哚基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基)；所述的羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、1,3-二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、1,3-二氧己环基、氟、氯、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基，或者当m或n为2时，各所述的氮杂螺烷基(氮杂螺[2.4]庚烷基、氮杂螺[3.4]辛烷基、氮杂螺[4.4]壬烷基、氮杂螺[2.5]辛烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[4.5]葵烷基、氮杂螺[2.6]壬烷基、氮杂螺[3.6]葵烷基)、氧氮杂螺烷基(例如氧杂-氮杂螺[2.4]庚烷基、氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷基、氧杂-氮杂螺[4.4]壬烷基、二氧杂-氮杂螺[4.4]壬烷基、氧杂-氮杂螺[4.5]葵烷基、二氧杂-氮杂螺[4.5]葵烷基、三氧杂-氮杂螺[4.5]葵烷基)、氮杂双环烷基(例如氮杂双环[3.1.0]己烷、氮杂双环[3.2.0]庚烷基、八氢环戊并吡咯基、八氢-1H-异吲哚基、八氢-1H-吲哚基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基)可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基取代。
在一些具体的实施方案中，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中各自独立地选自取代或未取代的所述取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基取代。
在一些优选的实施方案中，本发明提供通式Ia的化合物及其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
C*为S构型；
X1选自O、S、N和CF2；
L1、L2分别独立地选自芳基、杂芳基、-芳基-芳基-、-芳基-杂芳基-、-杂芳基-杂芳基-，所述的芳基或杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氨基、单烷基氨基烷基、双烷基氨基、双烷基氨基烷基、烷基酰基、烷基酰基烷基、烷氧基酰基、烷氧基酰基烷基、烷基酰基氧基、烷基酰基氧基烷基、氨基酰基、氨基酰基烷基、单烷基氨基酰基、单烷基氨基酰基烷基、双烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基烷基、烷基酰基氨基、烷基酰基氨基烷基取代；
p、q分别独立地选自1、2和3；
R1、R2分别独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基取代；
R3、R4分别独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基，所述的烷基、环烷基或杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基取代；
R5、R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基，其中，m和n分别独立地选自1、2和3，当m或n为2时，各R5或R6与其连接的C原子可形成环烷基或杂环烷基；所述的羟基、氨基、羧基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基取代。
根据本发明，在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I或通式Ia的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
X1选自O、S、N和CF2；
p、q分别独立地选自1、2和3；
L1、L2分别独立地选自苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基-、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基，所述的苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基-、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C3-8杂环烷基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基-C1-6烷基、双C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷氧基酰基-C1-6烷基、C1-6烷基酰基氧基、C1-6烷基酰基氧基-C1-6烷基、氨基酰基、氨基酰基-C1-6烷基、单C1-6烷基氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基-C1-6烷基、双C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基-C1-6烷基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基氨基-C1-6烷基取代；
R1、R2分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基或杂芳基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷基酰基氧基、氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基氨基取代
R3、R4分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基取代；
R5、R6分别独立地选自氢、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、卤素、C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基、杂芳基，其中，m和n分别独立地选自1、2和3，当m或n为2时，各R5或R6与其连接的C原子可形成C3-8环烷基或C3-8杂环烷基；所述的羟基、氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、卤素、C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基、杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氧基酰基C1-6烷基酰基氧基、氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基氨基取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物为通式I或通式Ia的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
X1选自O和CF2；
L1、L2分别独立地选自以下基团：
其中，R7和R8分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
p、q分别独立地选自1和2；
R1、R2分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、苯基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷基酰基氧基、氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基氨基取代；
R3、R4分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基-，所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基-可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基取代；
R5、R6分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、硝基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C1-6烷氧基卤代烷基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基，或者当m或n为2时，各自独立地选自氮杂螺烷基(例如氮杂螺[2.4]庚烷基、氮杂螺[3.4]辛烷基、氮杂螺[4.4]壬烷基、氮杂螺[2.5]辛烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[4.5]葵烷基、氮杂螺[2.6]壬烷基、氮杂螺[3.6]葵烷基)、氧氮杂螺烷基(例如氧杂-氮杂螺[2.4]庚烷基、氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷基、氧杂-氮杂螺[4.4]壬烷基、二氧杂-氮杂螺[4.4]壬烷基、氧杂-氮杂螺[4.5]葵烷基、二氧杂-氮杂螺[4.5]葵烷基、三氧杂-氮杂螺[4.5]葵烷基)、氮杂双环烷基(例如氮杂双环[3.1.0]己烷、氮杂双环[3.2.0]庚烷基、八氢环戊并吡咯基、八氢-1H-异吲哚基、八氢-1H-吲哚基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基。
在一些具体的实施方案中，本发明提供通式Ia的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中各自独立地选自取代或未取代的本发明提供了以下具体化合物：
本发明还提供了式(II)的制备本发明化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的中间体：
其中，
X1选自O、N、S和CF2；
R21、R22分别独立地选自氢、卤素、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基和R31、R32分别独立地选自氢、C1-6烷基或R31、R32与各自连接的O原子一起构成环；
优选地，X1选自O和CF2；
R21、R22分别独立地选自氢、氯、溴、碘或
另一方面，本发明提供本发明的通式化合物的制备方法，通式I的化合物的制备方法包括如下步骤：
(1)式(4)的中间体的制备：
a-1)式(1)的化合物经过关环反应得到式(2)的中间体；
a-2)式(2)的中间体经卤代反应得到式(3)的中间体；
a-3)式(3)的中间体与联硼酸频哪醇酯反应得到式(4)的中间体；
(2)式(9’)的中间体的制备：
a-4)式(1’)的中间体与TBDPSCl反应得到式(2’)的中间体；
a-5)式(2’)的中间体与芴反应得到式(4’)的中间体；
a-6)式(4’)的中间体脱去保护基得到式(5’)的中间体；
a-7)式(5’)的中间体经氧化反应得到式(6’)的中间体；
a-8)式(6’)的中间体氟化得到式(7’)的中间体；
a-9)式(7’)的中间体经卤代反应得到式(8’)的中间体；
a-10)式(8’)的中间体与联硼酸频哪醇酯反应得到式(9’)的中间体；
(3)X1选自O的通式(I)的化合物的制备：
a-11)式(3)的中间体经过偶联反应得到式(5)的中间体或式(4)的中间体经过偶联反应得到式(5-1)的中间体；
a-12)式(5)的中间体或式(5-1)的中间体再经过偶联反应得到式(6)的中间体，必要的时候可以有脱去保护基团的步骤；
a-13)式(6)的中间体酰胺化得到通式(I)的化合物，必要的时候可以有脱去保护基团的步骤。
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2具有通式I中的含义，M1表示氢、三甲基硅基乙氧基、叔丁氧羰基，M2表示氢、三甲基硅基乙氧基、叔丁氧羰基，Y表示卤素，优选为氯、溴、碘。
相似地，以式(8’)的中间体或式(9’)的中间体为原料，按照a-11)至a-13)的方法得到X1选自CF2的通式I化合物。
特别地，对于L1或L2中至少有一个选自咪唑基的通式I的化合物的制备，还可以用如下方法，包括：
(1)式(106)的中间体的制备：
b-1)式(3)的中间体经Weinreb酮合成反应得到式(101)的中间体；
b-2)式(101)的中间体经卤代反应得到式(102)的中间体；
b-3)式(102)的中间体与式(103)的中间体反应得到式(104)的中间体；
b-4)式(104)的中间体在氨源的作用下得到式(105)的中间体；
b-5)式(105)的中间体与联硼酸频哪醇酯反应得到式(106)的中间体；
(2)式(105’)的中间体的制备
b-6)式(8’)的中间体经Weinreb酮合成反应得到式(101’)的中间体；
b-7)式(101’)的中间体经卤代反应得到式(102’)的中间体；
b-8)式(102’)的中间体与式(103)的中间体反应得到式(103’)的中间体；
b-9)式(103’)的中间体在氨源的作用下得到式(104’)的中间体；
b-10)式(104’)的中间体与联硼酸频哪醇酯反应得到式(105’)的中间体；
(3)L1或L2中至少有一个选自咪唑基，且X1选自O的通式(I)的化合物的制备：
b-11)式(105)的中间体经过偶联反应得到式(107)的中间体或式(106)的中间体经过偶联反应得到式(107)的中间体，必要的时候可以有脱去保护基团的步骤；
b-12)式(107)的中间体酰胺化得到通式(I)的化合物，必要的时候可以有脱去保护基团的步骤。
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2具有通式I中的含义，M1表示氢、三甲基硅基乙氧基、叔丁氧羰基，M2表示氢、三甲基硅基乙氧基、叔丁氧羰基，Y表示卤素，优选为氯、溴、碘，所述的氨源是指氨水、氨气或者铵盐化合物，如硫酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵、醋酸铵、氯化铵等。
相似地，以式(104’)的中间体或式(105’)的中间体为原料，按照步骤b-11)、b-12)的方法得到L1或L2中至少有一个选自咪唑基，且X1选自CF2的通式I化合物，必要的时候可以有脱去保护基团的步骤。
第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药及包含本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗和/或预防由丙型肝炎病毒引起的肝脏疾病。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，还包含选自下列组成的一种或多种：干扰素、三唑类核苷类药物、甘草甜素复方制剂、HCV蛋白酶抑制剂等。
可以将本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明提供本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物治疗和/或预防由丙型肝炎病毒引起的肝脏疾病的方法和在制备预防和/或治疗丙型肝炎病毒引起的肝脏疾病药物中的应用，包括向丙型肝炎病毒引起的肝脏疾病患者施用本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或者包含本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，以有效抑制HCV，阻止病程进展。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的方法，所述方法包括向有此需要的个体给予治疗和/或预防有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物。可以向有需要的哺乳动物给予本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物以抑制HCV，阻止病程进展。
在另一些实施方案中，所述治疗和/或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的方法或用途还包括向所述个体给予本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或含有它们的药物组合物且在给予本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或含有它们的药物组合物之前、之后或同时给予至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。在一些实施方案中，所述其它化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。在一些具体的实施方案中，所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A和成淋巴细胞样干扰素τ。在另一些实施方案中，所述其它化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。在另一些实施方案中，所述其它化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV NS5B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS3/4A蛋白和IMPDH。
术语说明
本发明的“烷基”是指直链或支链的饱和烃基，合适的烷基为取代或未取代的C1-10烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、正己基等。
本发明的“环烷基”是指环状的饱和烃基。合适的环烷基可以为取代或未取代的具有3-10个碳原子的单环、二环或三环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
本发明的“烷氧基”是指-O-烷基。根据本发明，合适的烷氧基为C1-10烷氧基，如C1-8烷氧基，C1-7烷氧基，C1-6烷氧基，C1-5烷氧基，C1-4烷氧基，C1-3烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素取代的烷基。
本发明的“卤代烷氧基”是指至少被一个卤素取代的烷氧基。
本发明的“氨基酰基”是指-C(O)-NH2。
本发明的“单烷基氨基酰基”是指-C(O)-NH-烷基。
本发明的“双烷基氨基酰基”是指-C(O)-N(烷基)(烷基)。
本发明的“芳基”是指可以包含单环或多稠环例如二环或三环的芳香环的芳香系，其中至少稠合的环的一部分形成共轭的芳香系，其含有5至50个碳原子，优选约6至约14个碳原子。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基和苊基。
本发明的“杂芳基”是指芳族单环或多稠环如二环或三环的至少有一个碳原子被杂原子替代的芳香性基团，所述的杂原子为O、S、N。合适的杂芳基包括但不限于咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基等。
本发明的“溶剂合物”在常规意义上是指溶质(如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂(如水)组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂合物通常被称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明的“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
本发明的“异构体”是指分子中原子在空间上排列方式不同所产生的立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体。
本发明的“前药”是指在生物体的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成本发明的化合物的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成本发明的化合物的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成本发明的化合物的化合物。
本发明的“药学可接受的盐”是指本发明的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸包括但不限于磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸等等。
本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本文所述的化合物，包括异构体、前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种药学上可接受载体的混合物。
本发明的“药学上可接受的载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。
本发明的“赋形剂”指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。
实施例1(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
步骤1(9H-芴-9,9-二基)二甲醇的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入7.5mL乙醇溶液、450mg钠丝，室温搅拌至钠丝全部溶解，加入80mL DMSO、6g多聚甲醛和80mL溶解有12g 9H-芴的四氢呋喃(THF)溶液，继续搅拌0.5h后，反应完毕，将反应液缓慢加到100mL HCl(1N)中，加入乙酸乙酯萃取(3×20mL)，将合并的乙酸乙酯层再用饱和食盐水洗涤(3×50mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，粗品经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
步骤2螺[芴-9,3'-环氧丁烷]的制备
称取113mg步骤1制得的化合物(9H-芴-9,9-二基)二甲醇、228mg二(二甲氨基硫代甲酸)锌、197mg三苯基膦于反应瓶中，加入1mL甲苯溶解，用氮气鼓泡1min后，80℃微波反应1h，反应结束后，蒸干溶剂，粗品经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.01(d,2H),7.82-7.84(d,2H),7.43-7.46(m,4H),4.99(s,4H)。
步骤3 2,7-二溴螺[芴-9,3'-环氧丁烷]的制备
称取416mg步骤2制备的化合物螺[芴-9,3'-环氧丁烷]于50mL反应瓶中，加入15mL MeCN溶解，室温下分批加入890mg N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，加毕，90℃反应12h，反应结束后，蒸干溶剂，粗品经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.19-8.20(d,2H),7.81-7.83(d,2H),7.62-7.64(d,2H),4.99(s,4H)。
步骤4(S)-1-叔丁氧基羰基-2-甲酰基吡咯烷制备
在250mL的茄形瓶中，加入16mL草酰氯、125mL无水二氯甲烷，氮气保护且-78℃下，缓慢加入10mL溶有23mL DMSO的二氯甲烷溶液、10mL溶有10g(s)-1-叔丁氧基-2-羟甲基吡咯烷的二氯甲烷溶液，加完后，-78℃下继续搅拌30min，然后慢慢滴加46mL三乙胺(TEA)，滴毕，0-4℃搅拌30min，反应结束后，把反应液慢慢倒入100g冰块中，加入200mL饱和氯化钠水溶液，二氯甲烷萃取(3×200mL)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物，直接用于下一步反应。
LC-MSm/z:[M+H]+＝200。
步骤5(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷的制备
称取12g步骤4制得的化合物(s)-1-叔丁氧基羰基-2-甲酰基吡咯烷于100mL反应瓶中，加入30mL无水甲醇和30mL氨水溶液溶解，0-4℃下，缓慢滴加14mL乙二醛，室温反应16h，反应结束后，反应液经浓缩去除大部分的乙醇，加入二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，所述粗品在100mL体积比为1：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液中重结晶，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝238。
步骤6(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)-1H-咪唑)-2-基)吡咯烷的制备
称取1.0g步骤5制备的化合物(s)-1-叔丁氧基羰基-2-(1H-咪唑)-2-基)吡咯烷于100mL圆底烧瓶中，加入5mL无水DMF溶解后，0-4℃下慢慢加入253mg NaH，加毕，室温反应0.5h，将反应液冷却至0℃，缓慢滴加1.1mL 2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯，室温反应2h，反应结束后，反应液中加入50mL乙酸乙酯和10mL 5％LiCl水溶液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝368。
步骤7(2S,2'S)-1,1’-二叔丁氧基羰基-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双吡咯烷
称取264mg步骤6制备的化合物(s)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)-1H-咪唑)-2-基)吡咯烷和109mg步骤3制备的化合物2,7-二溴螺[芴-9,3'-环氧丁烷]于50mL的茄形瓶中，加入5mL N,N-二甲基乙酰胺溶解，然后依次加入124mg碳酸钾、6.7mg醋酸钯、16.8mg三环己基磷和18mg特戊酸，氮气保护下在130℃反应4h，反应结束后，加入20mL乙酸乙酯稀释，有机相用10％氯化锂水溶液洗涤(3×20mL)，收集有机相，无水硫酸钠来干燥，浓缩，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝939。
步骤8(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双吡咯烷
称取200mg步骤7制备的化合物(2S,2'S)-1,1’-二叔丁氧基羰基-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双吡咯烷于50mL反应瓶中，加入20mL无水甲苯、2.0g 200-300目硅胶，回流反应8h后，停止反应。反应液浓缩，经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝739。
步骤9(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
称取66.6mg步骤8制备的化合物(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双吡咯烷、46.8mg(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(MOC-L-缬氨酸)和36.6mg 1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑于25mL圆底烧瓶中，加入6mL无水二氯甲烷溶解，0-4℃，氮气保护下加入42.6mg吡啶、50.4mg二异丙基碳二亚胺，加毕，反应液室温下搅拌30min，反应结束后，加入二氯甲烷和水稀释反应液，萃取，干燥，旋干，柱层析纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝1053。
步骤10(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
称取50mg步骤9制备的化合物(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯于10mL圆底烧瓶中，加入4mL二氯甲烷溶解，0-4℃下缓慢加入2mL三氟乙酸(TFA)，室温下搅拌16h，反应结束后，减压蒸除三氟乙酸，加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(2×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品经prep-HPLC制备，得到目标化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.32-8.30(d,2H),7.78-7.69(m,4H),7.47-7.41(d,2H),5.24-5.13(m,6H),4.28-4.26(d,2H),4.11-4.01(m,2H),3.95-3.89(m,2H),3.67-3.63(t,5H),2.41-2.19(m,6H),2.11-2.03(m,5H),0.82-0.86(m,12H)。
LC-MS：m/z:[M+H]+＝793。
实施例2(2S,2'S,3S,3'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代戊烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
步骤1(2S,3S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸的制备
称取2g(2S,3S)-2-氨基-3-甲基戊酸于100mL茄型瓶中，加入15.27mL 1M NaOH水溶液溶解后，加入809mg碳酸钠，0-4℃下滴加1.3mL氯甲酸甲酯，0-4℃下继续反应20min后，室温下反应4h。冷却到0-4℃，加入20mL乙醚稀释后，缓慢滴加2.7mL浓盐酸，加入乙酸乙酯萃取(2×50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(1×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝190。
步骤2(2S,2'S,3S,3'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代戊烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
以步骤1制得的化合物(2S,3S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸和实施例1步骤8制备的化合物(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双吡咯烷为原料，按照实施例1步骤9和步骤10的方法得到目标化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.34(s,2H),8.20(br,2H),7.51(s,2H),7.39-7.18(m,4H),5.16-5.24(m,6H),4.28-4.30(d,2H),4.07-4.11(m,2H),3.90-3.97(m,2H),3.67(s,6H),2.22-2.44(m,6H),2.09-2.14(m,2H),1.80-1.82(m,2H),1.56-1.59(m,2H),1.23-1.26(m,2H),0.91-0.97(m,12H)。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝411。
实施例3(1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(1-环己基-2-氧代乙烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
步骤1(S)-2-环己基-2-(甲氧羰基氨基)乙酸的制备
以(S)-2-氨基-2-环己基乙酸和氯甲酸甲酯为原料，按照实施例2步骤1的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝216。
步骤2(1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(1-环己基-2-氧代乙烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
以步骤1制得的化合物(S)-2-环己基-2-(甲氧羰基氨基)乙酸、实施例1步骤8制备的化合物(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双吡咯烷为原料，按照实施例1步骤9和步骤10的方法得到目标化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.27-8.29(s,2H),4.66-7.69(m,4H),7.39-7.41(s,2H),5.11-5.19(m,6H),4.23-4.25(d,2H),4.03-4.05(m,2H),3.87-3.90(m,2H),3.64(s,6H),2.20-2.38(m,6H),2.04-2.07(m,2H),1.64-1.74(m,12H),1.13-1.28(m,10H)。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝437。
实施例4(1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
步骤1(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸的制备
以(S)-2-氨基苯基乙酸和氯甲酸甲酯为原料，同实施例2步骤1的方法制得标题化合物。
LC-MS：m/z(M+H)＝210。
步骤2(1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯的制备
以步骤1制得的化合物(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸和实施例1步骤8制备的化合物(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双吡咯烷为原料，按照实施例1步骤9和步骤10得到目标化合物。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δppm:11.79(s,2H),8.36(s,2H),7.80-7.56(m,7H),7.42-7.31(m,8H),7.11-6.95(m,3H),5.56-5.41(d,2H),5.07(s,6H),3.90-3.89(m,2H),3.56-3.53(m,6H),3.18-3.09(m,2H),2.03-1.84(b,8H)。
LC-MSm/z:[M+H]+＝861。
实施例5(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
步骤1(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸的制备
以(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸和氯甲酸甲酯为原料，同实施例2步骤1的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝190。
步骤2(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯的制备
以步骤1制得的化合物(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸和实施例1步骤8制得的化合物(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双吡咯烷为原料，按照实施例1步骤9和步骤10得到目标化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.25-8.21(m,2H),8.09(b,2H),7.65-7.58(t,4H),7.39(s,2H),5.13-5.02(m,6H),4.28(s,2H),3.95-3.93(t,2H),3.83-3.78(m,2H),3.57(s,6H),2.37-1.91(m,8H),0.82-0.80(d,18H)。
LC-MSm/z:[M+H]+＝821。
实施例6(1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(1-环丙基-2-氧代乙烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯的制备
步骤1(S)-2-环丙基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸的制备
以(S)-2-氨基-2-环丙烷基乙酸和氯甲酸甲酯为原料，同实施例2步骤1的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝174。
步骤2(1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(1-环丙基-2-氧代乙烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯的制备
以步骤1制得的化合物(S)-2-环丙基-2-(甲氧基羰基氨基)乙酸和实施例1步骤8制得的化合物(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双吡咯烷为原料，按照实施例1步骤9和步骤10得到目标化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.25-8.20(m,2H),7.66-7.58(m,4H),7.41-7.39(d,2H),5.15-5.12(t,2H),5.09-5.02(m,4H),3.98-3.74(m,6H),3.56(s,6H),2.32-2.25(d,2H),2.20-2.07(m,4H),2.03-1.93(m,2H),1.12-1.06(m,2H),0.50-0.23(m,8H)。
LC-MSm/z:[M+H]+＝789。
实施例7(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
步骤1(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(2-氨基-4-溴代苯基氨基酰基)吡咯烷
称取12.9g Boc-L-脯氨酸于250mL的茄形瓶中，加入150mL DMF溶解后，加入27.4g 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和11.6g N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，室温搅拌30min后，缓慢加入11g 4-溴邻苯二胺。加完后，室温下反应16h，停止反应，把反应液倒入200mL冰水中，加入乙酸乙酯萃取(2×200mL)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(2×200mL)，无水硫酸钠来干燥，浓缩得到标题化合物，直接用于下一步反应。
LC-MSm/z:[M+H]+＝384。
步骤2(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷
称取22g步骤1制备的化合物(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(2-氨基-4-溴代苯基氨基酰基)吡咯烷于反应瓶中，加入150mL醋酸溶解，85℃下反应2h，停止反应，0-4℃搅拌下，慢慢滴加40％氢氧化钠水溶液，调节PH至9左右，乙酸乙酯萃取(2×200mL)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(2×200mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝366。
步骤3(S)-2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷盐酸盐的制备
称取800mg步骤2制备的化合物(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷于100mL茄型瓶中，加入10mL甲醇溶解后，加入20mL饱和的HCl/MeOH溶液，室温下反应2h，反应结束。减压除去溶剂得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝266。
步骤4(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲酯的制备
称取300mg(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸、664mg 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，1.05mL DIPEA于50mL圆底烧瓶中，加入15mL DMF溶解后，加入400mg步骤3制备的化合物(S)-2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷盐酸盐，室温反应2h，反应结束后，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱分离纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝423。
步骤5 2,7-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]的制备
称取350mg实施例1步骤3制备的化合物2,7-二溴螺[芴-9,3'-环氧丁烷]、610mg联硼酸频那醇酯、282mg醋酸钾(AcOK)和70mg[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)Cl2)于50mL圆底烧瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环溶解，用氮气鼓泡2min后，100℃反应16h，反应结束后，浓缩，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.44(s,2H),7.86-7.88(d,2H),7.71-7.72(d,2H),5.15(s,4H),1.39(s,24H)。
步骤6(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
称取69mg步骤5制备的化合物2,7-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]、190mg步骤4制备的化合物(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸甲酯、190mg磷酸钾(K3PO4)、24.5mg Pd(dppf)Cl2于50mL圆底烧瓶中，加入3mL 1,4-二氧六环和1.2mL水溶解，用氮气鼓泡2min后，100℃油浴内反应过夜，反应结束后，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(3×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品经Prep-HPLC制备，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.17-8.14(d,2H),7.77-7.50(m,10H),5.23-5.19(m,2H),5.10-5.08(m,4H),4.18-4.16(d,2H),3.99-3.82(m,4H),3.56(s,6H),2.37-1.95(m,10H)0.90-0.79(m,12H)。
LC-MSm/z:[M+H]+＝893。
实施例8(2S,2'S,3S,3'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代戊烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
步骤1(2S,3S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酸甲酯的制备
称取300.4mg实施例2步骤1制备的化合物(2S,3S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸于50ml茄形瓶中，加入15mL DMF溶解，然后依次加入664.3mg HATU和1.05mL DIPEA，室温搅拌0.5h，再加入400mg实施例7步骤3制备的化合物(S)-2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷盐酸盐，室温反应2h，停止反应后，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝437。
步骤2(2S,2'S,3S,3'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2,7-二基)双(1H-苯并[d]咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代戊烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
以步骤1制得的化合物(2S,3S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酸甲酯和实施例7步骤5制得的化合物2,7-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]为原料，按照实施例7步骤6的方法得到目标化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(s,2H),8.00(s,2H),7.94(d,2H),7.85(d,2H),7.79(d,2H),7.71(d,2H),5.28(t,2H),5.16(s,4H),4.22–4.18(m,2H),4.10(s,2H),3.91–3.85(m,2H),3.57(s,6H),2.57(d,2H),2.22(m,6H),1.69(s,2H),1.41(m,2H),1.05(m,2H),0.79(t,12H)；
LC-MSm/z:[M+H]+＝921
实施例9(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
步骤1 1,3-二溴-2-叔丁基二苯基硅基氧基-丙烷
称取10g 1,3-二溴丙烷-2-醇于反应瓶中，加入150mL二氯甲烷溶解后，加入3.7g咪唑和1.1g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，0-4℃下缓慢加入13.9g叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)，加完后，室温反应过夜，反应结束后，把反应液倒入150mL冰水中，二氯甲烷萃取(2×100mL)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(2×200mL)，无水硫酸钠来干燥，浓缩经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.69-7.67(d,4H),7.48-7.38(m,6H),3.97-3.94(t,1H),4.47-4.46(t,4H),1.09(s,9H)。
步骤2叔丁基二苯基(螺[环丁烷-1,9'-芴]-3-基氧基)硅烷的制备
称取6g芴于反应瓶中，加入150mL THF溶解，0-4℃、氮气保护下慢慢加入36mL二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)，加完后0-4℃下反应1h，缓慢加入50mL溶解有16g步骤1制得的化合物1,3-二溴-2-叔丁基二苯基硅基氧基-丙烷的THF溶液，加完后室温反应1h，氯化铵饱和溶液淬灭，把反应液倒入150mL冰水中，加入乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(2×200mL)，无水硫酸钠来干燥，浓缩经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.76-7.64(m,7H),7.45-7.09(m,11H),,4.95-4.91(t,1H),2.86-2.81(m,2H),2.66-2.62(m,2H),1.08(s,9H)。
步骤3螺[环丁烷-1,9'-芴]-3-醇的制备
称取12.0g步骤2制得的化合物叔丁基二苯基(螺[环丁烷-1,9'-芴]-3-基氧基)硅烷于500mL的茄型瓶中，加入150mL THF，0-4℃下分批加入13.6g四丁基氟化铵三水化物(TBAF)，室温反应1h，反应结束后，加入150mL水，乙酸乙酯萃取(2×200mL)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(1×200mL)，无水硫酸钠来干燥，浓缩经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.72-7.67(m,3H),7.58-7.56(m,1H),7.41-7.32(m,4H),5.03-4.98(m,1H),2.86-2.70(m,2H),2.13-2.12(d,2H)。
步骤4螺[环丁烷-1,9'-芴]-3-酮的制备
称取4g步骤3制得的化合物螺[环丁烷-1,9'-芴]-3-醇于250mL圆底烧瓶中，加入100mL二氯甲烷溶解，氮气保护0-4℃下，分批加入11g戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)，室温反应1h，反应结束后，反应液浓缩，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.77-7.76(m,2H),7.58-7.56(m,2H),7.43-7.37(m,4H),3.67(s,4H)。
步骤5 3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]的制备
称取10g步骤4制得的化合物螺[环丁烷-1,9'-芴]-3-酮于500mL圆底烧瓶中，加入300mL二氯甲烷溶解，氮气保护0-4℃下，慢慢加入15.4g二乙基胺三氟化硫(DAST)、146mg乙醇，室温反应过夜，反应结束后，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭，加入100mL水，二氯甲烷萃取(2×100mL)，饱和氯化钠水溶液洗涤(1×200mL)，无水硫酸钠来干燥，过滤，浓缩硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.71-7.69(m,4H),7.39-7.37(m,4H),3.23-3.17(m,4H)。
步骤6 2’,7’-二溴-3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]的制备
称取1.5g步骤5制得的化合物3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]于100mL封管中，加入50mL乙腈溶解后，加入2.75g N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，95℃反应15h，反应结束后，浓缩，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.80(m,2H),7.55-7.52(m,4H),3.22-3.15(m,4H)。
步骤7(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2',7'-二基)双(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))-1,1’-二甲酸二叔丁酯
称取步骤6制得的化合物400mg 2’,7’-二溴-3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]和实施例1步骤6制得的化合物880mg(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)-1H-咪唑)-2-基)吡咯烷于50mL的茄形瓶中，加入8mL N,N-二甲基乙酰胺溶解后，依次加入414mg碳酸钾、22.5mg醋酸钯、56mg三环己基磷和61.2mg特戊酸，在氮气保护下在130℃油浴中反应4h，反应结束后，加入40mL乙酸乙酯稀释，收集有机相，10％氯化锂水溶液洗涤(3×40mL)，合并有机相，无水硫酸钠来干燥，浓缩，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝487。
步骤8(S)-5,5'-(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2',7'-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基))-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑)
称取200mg步骤7制备的化合物(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2',7'-二基)双(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))-1,1’-二甲酸二叔丁酯于50mL反应瓶中，加入20mL无水甲苯，2.0g 200-300目硅胶，回流反应15h，停止反应。反应液浓缩，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝387。
步骤9(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2',7'-二基)双(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯的制备
称取100mg步骤8制备的化合物(S)-5,5'-(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2',7'-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基))-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑)、68mg(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸和53mg 1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)于25mL圆底烧瓶中，加入10mL无水二氯甲烷溶解，0-4℃氮气保护下，加入62mg吡啶，74mg二异丙基碳二亚胺(DIC)，加毕，室温下反应30min，反应结束后，加入二氯甲烷和水稀释反应液，收集有机相，干燥，浓缩，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝544。
步骤10(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2,7-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯的制备
称取70mg步骤9制备的化合物(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2',7'-二基)双(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯于25mL圆底烧瓶中，加入5mL二氯甲烷溶解，0-4℃下缓慢加入2.5mL三氟乙酸(TFA)，室温下反应过夜，反应结束后，减压蒸除三氟乙酸，加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(2×5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经prep-HPLC制备得到目标化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.00(m,2H),7.71-7.65(t,4H),7.35-7.34(d,2H),5.20-5.18(t,2H),4.24-4.25(d,2H),4.02-4.01(m,2H),3.90-3.88(m,2H),3.65(s,6H),3.30-3.24(m,4H),2.37-2.19(m,6H),2.09-2.04(m,4H),1.00-0.91(t,12H).
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝414。
实施例10(2S,2'S,3S,3'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2',7'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代戊烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
步骤1(2S,2'S,3S,3'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2',7'-二基)双(1-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代戊烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯的制备
以实施例9步骤8制备的化合物(S)-5,5'-(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2',7'-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基))-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑)和实施例2步骤1制备的化合物(2S,3S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸为原料，按照实施例9步骤9的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝558。
步骤2(2S,2'S,3S,3'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2',7'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代戊烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯的制备
以步骤1制得的化合物(2S,2'S,3S,3'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2',7'-二基)双(1-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代戊烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯为原料，按照实施例9步骤10的方法制得目标化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.07-8.02(m,2H),7.74-7.66(m,4H),7.41-7.37(m,2H),5.23-5.20(t,2H),4.29-4.27(d,2H),4.14-4.06(m,2H),3.94-3.88(m,2H),3.67(s,6H),3.29-3.22(m,4H),2.40-2.22(m,6H),2.12-2.06(m,2H),1.81-1.79(m,2H),1.61-1.55(m,2H),1.21-1.14(m,2H),1.02-0.88(m,12H)。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝428。
实施例11 N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯
步骤1 1-(2-溴螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)乙酮的制备
称取366mg实施例1步骤3制备的化合物2,7-二溴螺[芴-9,3'-环氧丁烷]于反应瓶中，加入5mL THF溶解，-78℃滴加0.6mL正丁基锂(2.4M)，并在-78℃继续反应1h后，加入515mgN-甲基-N-甲氧基乙酰胺，得到的反应液自然升至室温。加入饱和的氯化铵水溶液淬灭后，加入乙酸乙酯萃取(2×25mL)，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.55(s,1H),8.16(s,1H),8.02-8.04(d,1H),7.71-7.73(d,1H),7.58-7.60(d,2H),5.15-5.16(d,2H),5.07-5.08(d,2H),2.70(s,3H)。
步骤2 2-溴-1-(2-溴螺[芴--9,3'-环氧丁烷]-7-基)乙酮的制备
称取64mg步骤1制得的化合物1-(2-溴螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)乙酮于反应瓶中，加入5mL二氯甲烷溶解，0-4℃，氮气保护下慢慢加入53mg三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)，加毕，0-4℃下继续反应1h，加入53mg N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，加完后0-4℃下继续反应2小时，反应结束后，减压浓缩，得到标题化合物，直接用于下一步反应。
步骤3(S)-1,2-吡咯烷二甲酸(2-(2-(2-溴螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-2-氧代乙基)(1-叔丁基)二酯
称取810mg步骤2制得的化合物2-溴-1-(2-溴螺[芴--9,3'-环氧丁烷]-7-基)乙酮于100mL的茄型瓶中，加入20mL乙腈，0-4℃下，加入860mg(S)-1-叔丁氧基羰基-2-羧基-吡咯烷和774mg DIPEA，70℃反应3h，反应结束后，减压除去溶剂，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.51(s,1H),8.16(s,1H),7.94-7.99(m,1H),7.43-7.76(m,1H),7.57-7.3(m,2H),5.28-5.68(m,2H),5.05-5.14(m,4H),4.43-4.53(m,1H),3.59-3.62(m,1H),3.40-3.58(m,1H),2.36-2.39(m,2H),1.91-2.11(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤4(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-(2-溴螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷
称取540mg步骤3制得的化合物(S)-1,2-吡咯烷二甲酸(2-(2-(2-溴螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-2-氧代乙基)(1-叔丁基)二酯和770mg醋酸铵于反应瓶中，加入10mL二甲苯，140℃微波反应90min，反应结束后，减压蒸除溶剂，加入50mL乙酸乙酯，水洗(1×20mL)，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝522。
步骤5(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷
称取150mg步骤4制得的化合物(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-(2-溴螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷和109mg联硼酸频那醇酯于50mL的茄形瓶中，加入5mL 1,4-二氧六环溶解，依次加入21mg Pd(dppf)Cl2、85mg AcOK，氮气保护下在100℃油浴中反应6h，反应结束后不处理直接下一步。
LC-MSm/z:[M+H]+＝570。
步骤6(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷
将1.5g实施例7步骤2制备的化合物(S)-1-叔丁氧基羰基2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷溶解在50mL THF中，氮气保护下，0-4℃下，分批加入246mg NaH，室温下搅拌1h后，冷却至0-4℃，，缓慢加入1.0g 2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯，加完后慢慢回至室温搅拌2h，反应结束后，把反应液慢慢倒入100mL冰水中，加入乙酸乙酯萃取(2×200mL)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(1×100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
LC-MS m/z:[M+H]+＝496。
步骤7(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-(2-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷
将196mg步骤6制备的化合物(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷、21mgPd(dppf)Cl2和1mL 2N K3PO4水溶液加入步骤5的反应液中，氮气保护下在100℃油浴中反应过夜，反应结束后，把反应液倒入25mL水中，加入乙酸乙酯萃取(2×25mL)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(2×25mL)，无水硫酸钠来干燥，浓缩，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝430。
步骤8 2-((S)-吡咯烷-2-基)-5-(2-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
以步骤7制得的化合物(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-(2-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷为原料，按照实施例1步骤8的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝330。
步骤9 N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2-基)-(N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯
以步骤8制得的化合物2-((S)-吡咯烷-2-基)-5-(2-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸为原料，按照实施例1步骤9的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝487。
步骤10 N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-亚氧基丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯
以步骤9制得的化合物N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2-基)-(N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-亚氧基丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯为原料，按照实施例1步骤10的方法制得目标化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.34-8.26(m,3H),7.86-7.63(m,6H),7.45(s,1H),5.23-5.19(m,6H),4.30-3.94(m,6H),3.68(s,6H),2.37-2.07(m,10H),1.03-0.91(m,12H)。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝422。
实施例12 N-((2S)-1-((2S)-2-(6-(7-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-亚氧基丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯
步骤1(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-氨基羰基)吡咯烷
以(S)-1-叔丁氧基羰基-2-羧基-吡咯烷和2,3-二氨基-5-溴吡啶为原料，同实施例7步骤1的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝385。
步骤2(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷
以步骤1制得的化合物(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(2-氨基-5-溴吡啶-3-氨基羰基)吡咯烷为原料，同实施例7步骤2的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝367。
步骤3(S)-3-叔丁氧基羰基-6-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
称取2.7g步骤2制得的化合物(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷于反应瓶中，加入20mL二氯甲烷溶解，0-4℃下加入1.9g Boc2O、1.8g DIPEA和85mgDMAP，室温下搅拌16h，反应结束后，直接拌样经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝467。
步骤4 2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-6-(2-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸叔丁酯
以步骤3制备的化合物(S)-3-叔丁氧基羰基-6-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和实施例11步骤5制备的化合物(S)-2-(5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例11步骤7的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝416。
步骤5 2-((S)-吡咯烷-2-基)-6-(2-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
以步骤4的化合物2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-6-(2-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例1步骤8的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝266.
步骤6 N-((2S)-1-((2S)-2-(6-(7-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯
以步骤5制备的化合物2-((S)-吡咯烷-2-基)-6-(2-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸为原料，按照实施例1步骤9的方法制得标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.72(s,1H),8.36-8.19(m,3H),7.84-7.71(m,4H),7.51(s,1H),5.34-5.17(m,6H),4.31-3.94(m,6H),3.68(s,6H),2.42-2.15(m,10H),1.01-0.93(m,12H)。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝423。
实施例13 N-((2S)-1-((2S)-2-(6-(7’-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴])-2’-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯
步骤1 1-(2'-溴-3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)乙酮
称取1.8g实施例9步骤6制得的化合物2',7'-二溴-3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]于100mL的三口瓶中，加入30mLTHF溶解，氮气保护-70℃下，慢慢加入2.08mL正丁基锂(n-BuLi)，-70℃下反应2h后，加入1.8g N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，加完后，室温反应1h，反应结束后，氯化铵饱和溶液淬灭，加入25mL水，乙酸乙酯萃取(2×25mL)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(2×25mL)，无水硫酸钠来干燥，浓缩，硅胶柱色谱得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.29(d,1H),8.05-8.03(m,1H),7.90(d,1H),7.77(d,1H),7.65(d,1H),7.64-7.57(m,2H),3.31-3.19(m,4H),2.71(s,3H)。
LC-MSm/z:[M+H]+＝363。
步骤2 2-溴-1-(2'-溴-3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)乙酮
称取500mg步骤1制得的化合物1-(2'-溴-3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)乙酮于100mL的三口瓶中，加入15mL二氯甲烷溶解，氮气保护0-4℃下，加入200mg三乙胺(TEA)和500mg三氟甲磺酸三甲基硅酯|(TMSOTf)，0-4℃反应2h后，加入400mg N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，加完后室温继续反应1h，反应结束后，反应液浓缩后，直接用于下一步反应。
步骤3(S)-1,2-吡咯烷二甲酸(2-(2-(2'-溴-3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)-2-氧代乙基))(1-叔丁基)二酯
以步骤2制得的化合物2-溴-1-(2'-溴-3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)乙酮和(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸为原料，按照实施例11步骤3的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝576。
步骤4(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-(2'-溴-3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷
以步骤3制备的化合物(S)-1,2-吡咯烷二甲酸(2-(2-(2'-溴-3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)-2-氧代乙基))(1-叔丁基)二酯和醋酸铵为原料，按照实施例11步骤4的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝557+。
步骤5(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-(3,3-二氟-2'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷
以步骤4制得的化合物(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-(2'-溴-3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷和联硼酸频那醇酯为原料，同实施例7步骤5的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝604。
步骤6(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-(2’-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-7’-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷
以实施例11步骤6制得的化合物(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷和步骤5制得的化合物(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-(3,3-二氟-2'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷为原料，按照实施例7步骤6的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝447。
步骤7 5-(3,3-二氟-2'-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
以步骤6制得的化合物(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-(2’-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-7’-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷为原料，按照实施例1步骤8的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝347。
步骤8 N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7’-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴])-2’-基)-(N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯
以步骤7制得的化合物5-(3,3-二氟-2'-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸为原料，按照实施例1步骤9的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝504。
步骤9 N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7’-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2’-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯
以步骤8制得的化合物N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7’-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴])-2’-基)-(N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯为原料，按照实施例1步骤10的方法制得标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.09-7.97(m,2H),7.81-7.57(m,7H),7.46-7.40(m,1H),5.33-5.20(m,2H),4.30-4.25(m,2H),4.12-3.90(m,4H)4.12-3.90(m,6H),3.32-3.24(m,4H),2.48-2.07(m,10H),1.06-0.90(m,12H)。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝439。
实施例14 N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7’-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基戊酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9’-芴])-2’-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸甲酯
步骤1 N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7’-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基戊酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9’-芴])-2’-基)-(N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸甲酯
以实施例13步骤7制得的化合物5-(3,3-二氟-2'-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑和实施例2步骤1制备的化合物(2S,3S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基戊酸为原料，按照实施例1步骤9的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝518。
步骤2 N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7’-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基戊酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9’-芴])-2’-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸甲酯
以步骤1制得的化合物N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7’-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基戊酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2’-基)-(N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸甲酯为原料，按照实施例1步骤10的方法制得目标化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.09-8.00(m,2H),7.84-7.59(m,7H),7.48-7.43(m,1H),5.33-5.20(m,2H),4.32-4.27(m,2H),4.19-4.10(m,2H),3.98-3.90(m,2H),3.67(s,6H),3.33-3.25(m,4H),2.48-2.06(m,8H),1.83-1.79(m,2H),1.57-1.51(m,2H),1.18-1.13(m,2H),1.03-0.87(m,12H)。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝453。
实施例15 N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-亚氧基丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯
步骤1 2-氨基-4溴-苯甲酰胺
将2.15g 2-氨基-4溴-苯甲酸溶解在10mL DMF，加入2.8g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCI)、2.0g羟基苯并三唑(HOBT)和10mL NH4OH，在氮气保护下室温反应15h，反应结束后，加入100mL乙酸乙酯，收集有机相，依次用10％LiCl水溶液和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠来干燥，过滤，旋干，硅胶柱色谱纯化制得标题化合物。
LC-MS m/z:[M+H]+＝215。
步骤2(S)-l-苄氧基羰基-2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷
将1.7g(S)-1-苄氧基羰基-2-羧基-吡咯烷溶于100mL二氯甲烷中，在氮气保护下，慢慢加入985mg草酰氯(COCl)2、催化量的DMF(0.1mL)，加完后室温反应1h，反应结束后，将反应液浓缩得到(S)-苄氧基羰基-2-(氯代羰基)吡咯烷粗品，加入20mL THF溶解备用。
称取1.0g步骤1制备的化合物2-氨基-4溴-苯甲酰胺于另一反应瓶中，加入9.2mL NaOH(1N)和30mL THF溶解，缓慢加入含有上述(S)-苄氧基羰基-2-(氯代羰基)吡咯烷粗品的THF溶液，加完后反应1h，反应结束后，把反应液倒入25mL水溶液中，加入乙酸乙酯萃取(2×50mL)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(2×50mL)，有机相用无水硫酸钠来干燥，过滤，浓缩得到标题化合物。
LC-MS m/z:[M+H]+＝446。
步骤3(S)-1-苄氧基羰基-2-(7-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)吡咯烷
称取510mg步骤2制备的化合物(S)-l-苄氧基羰基-2-(5-溴-2-氨基甲酰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷于反应瓶中，加入10mL EtOH溶解，慢慢加入1.9mL 10％的KOH水溶液，加完后80℃反应2h，反应结束后，用浓盐酸调节PH为7左右，析出白色固体，过滤，滤液加入乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(2×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到标题化合物。
LC-MS m/z:[M+H]+＝428。
步骤4(S)-7-溴-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮
称取步骤3制备的化合物42.7mg(S)-1-苄氧基羰基-2-(7-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)吡咯烷于反应瓶中，加入1mL二氯甲烷溶解，0-4℃下，慢慢加入0.1mL于AcOH中的HBr(33％)，加完后室温反应15h，反应结束后，析出固体经过滤，用乙醚洗，干燥得到标题化合物。
LC-MS m/z:[M+H]+＝294。
步骤5(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(7-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)吡咯烷
称取1.6g步骤4制备的化合物(S)-7-溴-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮于反应瓶中，加入100mL二氯甲烷溶解，在氮气保护下，慢慢加入1.7g二碳酸二叔丁酯(Boc2O)和2.0gDIPEA，加完后室温反应10h，反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析纯化，得到标题化合物。
LC-MS m/z:[M+H]+＝394。
步骤6(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(7-(2-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)吡咯烷
以实施例11步骤5制得的化合物(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷和步骤5制得的化合物(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(7-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)吡咯烷原料，按照实施例7步骤6的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝379。
步骤72-((S)-吡咯烷-2-基)-7-(2-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)喹唑啉-4(3H)-酮
以步骤6制得的化合物(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(7-(2-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)吡咯烷为原料，按照实施例1步骤8的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝279。
步骤8 N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-亚氧基丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯
以步骤7制得的化合物2-((S)-吡咯烷-2-基)-7-(2-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)喹唑啉-4(3H)-酮和(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸为原料，按照实施例1步骤9的方法制得目标化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.33-8.22(m,3H),7.95-7.73(m,6H),7.52-7.48(m,1H),5.23-5.17(m,6H),4.23-3.81(m,6H),3.68(s,6H),2.43-2.05(m,10H),1.16-0.90(m,12H)。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝436。
实施例16 N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基戊酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸甲酯
以实施例15步骤7制得的化合物2-((S)-吡咯烷-2-基)-7-(2-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)喹唑啉-4(3H)-酮和实施例2步骤1制得的化合物(2S,3S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸为原料，按照实施例1步骤9的方法制得目标化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.27-8.35(m,3H),7.75-7.92(m,6H),7.45(s,1H),5.16-5.24(m,4H),4.93-4.95(m,2H),4.28-4.39(m,2H),4.07-4.14(m,2H),3.82-3.94(m,2H),3.71(m,6H),2.24-2.32(m,4H),1.81-2.13(m,6H),1.30-1.50(m,4H),0.95-0.98(m,12H)。
LC-MSm/z:[M+H]+＝899。
实施例17(2S,2'S,3R,3'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2',7'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-羟基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
步骤1(2S,3R)-3-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸
以L-苏氨酸和氯甲酸甲酯为原料，按照实施例2步骤1的方法制得标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:6.86-6.88(d,1H),4.02-4.09(m,1H),3.91-3.94(m,1H),3.55(s,3H),1.08-1.09(d,3H)。
LC-MSm/z:[M+H]+＝178。
步骤2(2S,2'S,3R,3'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2',7'-二基)双(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-羟基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯的制备
称取26mg步骤1制备的化合物(2S,3R)-3-羟基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸和50mg实施例9步骤8制备的化合物(S)-5,5'-(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2',7'-二基)双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑)于25mL圆底烧瓶中，加入1mL无水DMF溶解，0-4℃下加入38mg DIPEA和45mg HATU，加毕，室温搅拌1h，反应结束后，加入二氯甲烷和水稀释反应液，萃取，干燥，旋干，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝546。
步骤3(2S,2'S,3R,3'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2',7'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-羟基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯
以步骤2制备的化合物(2S,2'S,3R,3'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-2',7'-二基)双(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5,2-二基))双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-羟基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯为原料，按照实施例1步骤10的方法制得目标化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.04(s,2H),7.67-7.74(m,4H),7.40(s,2H),5.26-5.29(m,2H),4.54-4.55(d,2H),4.14-4.17(m,2H),3.97-3.98(m,4H),3.69(s,6H),3.24-3.29(m,4H),2.40-2.41(m,2H),2.10-2.22(m,6H),1.20-1.24(d,6H)。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝416。
实施例18 N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7’-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9’-芴])-2’-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯
步骤1(2S)-1-叔丁氧基羰基-2-(7-(2'-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)吡咯烷的制备
以实施例15步骤5制得的化合物(S)-1-叔丁氧基羰基-2-(7-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)吡咯烷和实施例11步骤5制得的化合物(S)-叔丁氧基羰基--2-(5-(3,3-二氟-2'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷为原料，按照实施例7步骤6的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝396。
步骤27-(3,3-二氟-2'-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮
以步骤1制得的化合物(2S)-1-叔丁氧基羰基-2-(7-(2'-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-3,3-二氟螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)吡咯烷原料，按照实施例1步骤8的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝296.
步骤3 N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7’-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9’-芴])-2’-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯的制备
以步骤2制得的化合物7-(3,3-二氟-2'-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸为原料，按照实施例1步骤9的方法制得标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.26-8.21(m,1H),8.06-8.00(m,2H),7.93-7.69(m,6H),7.47-7.43(m,1H),5.31-4.97(m,2H),4.33-3.77(m,6H),3.71-3.67(m,6H),3.28-3.22(m,4H),2.43-2.04(m,10H),1.18-0.83(m,12H)。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝453。
实施例19 N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7’-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基戊酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)(3,3-二氟螺[环丁烷-1,9’-芴])-2’-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸甲酯
以实施例18步骤2制得的化合物7-(3,3-二氟-2'-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)螺[环丁烷-1,9'-芴]-7'-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮和实施例2步骤1制得的化合物(2S,3S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸为原料，按照实施例1步骤9的方法制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.26-8.23(m,1H),8.09-8.01(m,2H),7.90-7.74(m,6H),7.47-7.43(m,1H),5.30-5.29(m,2H),4.36-3.95(m,6H),3.68-3.65(m,6H),3.25-3.22(m,4H),2.41-2.03(m,8H),1.87-1.82(m,2H),1.65-1.59(m,2H),1.28-1.20(m,2H),1.00-0.87(m,12H)。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝467。
实施例20 N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7-(2-((S)-5-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯
步骤1(S)-1-苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-氧代吡咯烷
称取25g(2S,4R)-1-苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-羟基吡咯烷于1L圆底烧瓶中，加入500mL体积比为1:1的甲苯/乙酸乙酯混合溶液溶解后，加入41mL溶解有10.6g NaBr的水溶液和139mg四甲基哌啶(TEMPO)，0-5℃下，缓慢滴加150mL溶解有22.5g NaHCO3的NaClO水溶液(1.6mol/L)，滴毕，反应16h，反应结束，加入1.5mL异丙醇淬灭反应，收集有机相，水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，干燥，过滤，旋干，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝278.
步骤2(S)-1-苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-亚甲基吡咯烷
在250mL圆底烧瓶中，将5.4g甲基三苯基溴化膦(PPh3MeBr)悬浮在50mL THF中，冷却到0℃，然后向其中加入1.7g叔丁醇钾(t-BuOK)；反应混合物在0℃搅拌30分钟，室温30分钟，接着升温回流反应1h；冷却到0℃，加入5mL溶解有2.1g步骤1制备的化合物(S)-1-苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-氧代吡咯烷的四氢呋喃溶液，反应混合物继续加热到回流6h，反应混合物在0℃，用饱和氯化铵水溶液淬灭，经乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，过滤，经过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.29-7.37(m,5H),5.01-5.21(m,4H),4.50-4.59(m,1H),3.14-3.16(m,2H),3.60-3.74(d,3H),2.96-2.99(m,1H),2.63-2.67(m,1H)。
LC-MSm/z:[M+H]+＝276。
步骤3(S)-5-苄氧羰基-6-甲氧羰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷
称取137mg步骤2制备的化合物(S)-1-苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-亚甲基吡咯烷于25mL三口烧瓶中，加入5mL二氯甲烷溶解，氮气保护-30℃下，加入1.5mL Et2Zn的己烷溶液(1M)，-30℃下搅拌30min后，加入2mL溶解有531mg ClCH2I的二氯甲烷溶液，-30℃下继续反应10min，室温反应16h。用饱和氯化铵溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，收集有机相，干燥，过滤，旋干，制得粗品。
称取550mg上述粗品于25mL圆底烧瓶中，加入5mL THF/H2O/丙酮(体积比为3:1:1)溶解后，加入234mg N-甲基-N-氧化吗啉(NMO)和11mg四氧化锇(OsO4)，室温下搅拌2h，加入二氯甲烷萃取，收集有机相，干燥，过滤，旋干，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.27-7.38(m,5H),4.96-5.13(m,2H),4.39-4.43(m,1H),3.57-3.65(d,3H),3.38-3.44(m,1H),3.24-3.28(m,1H),2.29-2.38(m,1H),1.68-1.76(m,1H),0.47-0.61(m,4H)。
LC-MSm/z:[M+H]+＝290。
步骤4(S)-5-苄氧羰基-6-羧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷
称取400mg步骤3制备的化合物(S)-5-苄氧羰基-6-甲氧羰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷于25mL圆底烧瓶中，加入3.5mL MeOH/THF(体积比1.5:2)混合溶液，加入1.38mL氢氧化锂水溶液(1M)，室温下搅拌3h，加入0.2mL HCl(1N)淬灭，除去溶剂，加入乙酸乙酯(5mL)，有机相用冰水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，直接用于下一步反应。
LC-MSm/z:[M+H]+＝276。
步骤5(S)-5-苄氧羰基-6-(2-(2-溴螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)羰基乙氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷
称取900mg步骤4制备的化合物(S)-5-苄氧羰基-6-羧基-5-氮杂螺[2.4]庚烷和1.5g实施例11步骤2制备的化合物2-溴-1-(2-溴螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)乙酮于25mL圆底烧瓶中，加入20mL乙腈溶解后，加入1.2g DIPEA，回流反应1h，减压除去溶剂，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝602。
步骤7(S)-5-苄氧羰基-6-(4-(2-溴螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷
称取970mg步骤5制备的化合物(S)-5-苄氧羰基-6-(2-(2-溴螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)羰基乙氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷和1.2g NH4OAc于反应瓶中，加入10mL二甲苯溶解，140℃微波反应90min，冷却，加入乙酸乙酯，有机相用水洗涤，干燥，过滤，旋干，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝582。
步骤8(S)-5-苄氧羰基-6-(4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷
以步骤7制得的化合物(S)-5-苄氧羰基-6-(4-(2-溴螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷和联硼酸频那醇酯为原料，按照实施例7步骤5的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝630。
步骤9(6S)-5-苄氧羰基-6-(5-(2-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂[2.4]庚烷
以步骤8制得的化合物(S)-5-苄氧羰基-6-(4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷和实施例11步骤6制得的化合物(S)-1-叔丁氧基羰基2-(5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷为原料，按照实施例7步骤6的方法制得标题化合物。
LC-MS m/z:[M/2+H]+＝460。
步骤10(6S)-6-(5-(2-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂[2.4]庚烷
称取160mg步骤9制备的化合物(6S)-5-苄氧羰基-6-(5-(2-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂[2.4]庚烷于反应瓶中，加入2mL甲醇溶解后，加入50mg Pd(OH)2，氢气(50psi)氛围下，45℃反应20h反应结束后，过滤，旋干，硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝785。
步骤11(6S)-6-(5-(2-(2-((S)-1-吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂[2.4]庚烷
以步骤10制备的化合物(6S)-6-(5-(2-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂[2.4]庚烷为原料，按照实施例1步骤8的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝685。
步骤12 N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7-(2-((S)-5-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-亚氧基丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯
以步骤11制得的化合物(6S)-6-(5-(2-(2-((S)-1-吡咯烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-7-基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮杂[2.4]庚烷和(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸为原料，按照实施例1步骤9的方法制得标题化合物。
LC-MSm/z:[M+H]+＝999。
步骤13 N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7-(2-((S)-5-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯
以步骤12制得的化合物N-((2S)-1-((2S)-2-(5-(7-(2-((S)-5-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)螺[芴-9,3'-环氧丁烷]-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-亚氧基丁烷-2-基)氨基甲酸甲酯为原料，按照实施例1步骤10的方法制得标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.25-8.32(m,2H),7.62-7.86(m,7H),7.45-7.47(m,1H),5.30-5.36(m,2H),5.17-5.21(m,4H),3.68-4.30(m,6H),3.68(s,6H),2.05-2.21(m,8H),0.82-1.05(m,16H)。
LC-MSm/z:[M/2+H]+＝435。
实验例1本发明的化合物的抗HCV复制子活性检测
1实验材料
1.1化合物
以上实施例制备的本发明的化合物，每个化合物用DMSO溶解至10mM后，用DMEM完全培养液稀释至50μM，然后用含0.5％DMSO的完全培养液稀释至20nM后，依次3倍稀释，共10个浓度。
1.2细胞
HCV 1b复制子细胞，即Huh7细胞系稳定转入HCV基因型1b复制子，由药明康德(上海)新药开发有限公司提供。Huh71b复制子细胞系统的具体制备方法参见Lohmann V,KornerF,Koch J,Herian U,Theilmann L，Bartenschlager R.,Replication of subgenomic hepatitis C virusRNAs in a hepatoma cell line,Science 285(5424):110-113(1999)。
1.3试剂
DMEM细胞培养液(DMEM medium)，购自美国Invitrogen公司；
胎牛血清(Fetal bovine serum,FBS)，购自美国Sigma公司；
L-谷氨酰胺(L(+)-Glutamine)，购自美国Invitrogen公司；
青霉素-链霉素(Pen-Strep)，购自美国Invitrogen公司；
磷酸盐缓冲液(Phosphate buffered saline,PBS)，购自美国Hyclone公司；
胰酶(Trypsin)，购自美国Invitrogen公司；
二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide,DMSO)，购自美国Sigma公司；
Bright-Glo检测试剂，购自美国Promega公司；
细胞生长荧光测定检测试剂(CellTiter-Fluor)，购自美国Promega公司。
1.4仪器
自动聚焦荧光多功能酶标仪(PHERAstar Plus)，购于德国BMG Labtech公司。
2实验方法
1)化合物准备：用POD810系统将75μl上述浓度梯度的本发明的化合物加入96孔板中，每个化合物每个浓度重复2次；
2)细胞准备：收集对数期的HCV 1b复制子细胞，重悬于DMEM完全培养液中，向上述96孔板每孔中加入75μl细胞悬液(8×103个细胞/孔)；同时设立无效作用对照组(Zero percenteffect,ZPE)和100％有效作用对照组(Hundred percent effect,HPE)：ZPE组用含0.5％DMSO的完全培养液代替化合物，HPE组孔中只含DMEM培养液；
3)细胞培养：将96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养3天；
4)细胞活力检测：每孔加入细胞生长荧光滴定检测试剂，37℃，5％CO2培养箱培养细胞1小时后，用多功能酶标仪检测Fluorescence信号值，原始数据(RFU)用于化合物细胞毒性计算；
5)抗HCV病毒复制子活性检测：每孔加荧光素酶发光底物Bright-Glo，5分钟内用多功能酶标仪检测Luminescence信号值，原始数据(RLU)用于化合物抗HCV活性计算；
6)数据处理：使用如下公式将原始数据处理为化合物对HCV复制子的抑制百分比(Inhibition％)和细胞活力百分比(Viability％)：
Inhibition％＝(RLUZPE-RLUCPD)/(RLUZPE-RLUHPE)×100
Viability％＝(RFUCPD-RFUHPE)/(RFUZPE-RFUHPE)×100
其中，CPD：化合物孔的荧光信号值；ZPE(Zero percent effect):无效作用对照荧光信号值；HPE(Hundred percent effect):100％有效作用对照荧光信号值。
将Inhibition％、Viability％分别导入GraphPad Prism软件进行数据处理，得出化合物对HCV复制子的半数有效浓度EC50和半数细胞毒性浓度CC50，结果见表1。
表1
受试化合物 EC50(nm) CC50(nm) 受试化合物 EC50(nm) CC50(nm)
实施例1 0.11 >10 实施例2 0.032 >10
实施例3 0.07 >10 实施例4 0.08 >10
实施例5 0.066 >10 实施例6 0.20 >10
实施例7 0.32 >10 实施例8 0.70 >10
实施例9 0.029 >10 实施例10 0.024 >10
实施例11 0.0085 >10 实施例12 0.074 >10
实施例13 0.018 >10 实施例14 0.029 >10
实施例15 0.05 >10 实施例16 0.058 >10
实施例17 0.35 >10 实施例20 0.0013 >10
从以上实验可以看出，本发明的化合物对丙肝病毒具有较好的抑制活性，同时对宿主细胞具有低的毒性，有效性高，安全性好，非常有希望成为治疗和/或预防与HCV感染相关的疾病的药物。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (11)

1.通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
X1选自O、S、N和CF2；
L1、L2分别独立地选自芳基、杂芳基、-芳基-芳基-、-芳基-杂芳基-、-杂芳基-杂芳基-，所述的芳基或杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氨基、单烷基氨基烷基、双烷基氨基、双烷基氨基烷基、烷基酰基、烷基酰基烷基、烷氧基酰基、烷氧基酰基烷基、烷基酰基氧基、烷基酰基氧基烷基、氨基酰基、氨基酰基烷基、单烷基氨基酰基、单烷基氨基酰基烷基、双烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基烷基、烷基酰基氨基、烷基酰基氨基烷基取代；
p、q分别独立地选自1、2和3；
R1、R2分别独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基取代；
R3、R4分别独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基，所述的烷基、环烷基或杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基取代；和
R5、R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基，其中，m和n分别独立地选自1、2和3，当m或n为2时，各R5或R6与其连接的C原子可形成环烷基或杂环烷基；所述的羟基、氨基、羧基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羟基烷基、羧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中，所述式I为式Ia，
其中，C*为S构型。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
L1、L2分别独立地选自苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基-、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基，所述的苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基-、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、羟基-C1-10烷基、氨基-C1-10烷基、羧基-C1-10烷基、氰基-C1-10烷基、硝基C1-10烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C3-10杂环烷基-C1-6烷基、C1-10烷氧基-C1-6烷基、单C1-10烷基氨基、单C1-10烷基氨基-C1-6烷基、双C1-10烷基氨基、双C1-10烷基氨基-C1-6烷基、C1-10烷基酰基、C1-10烷基酰基-C1-6烷基、C1-10烷氧基酰基、C1-10烷氧基酰基-C1-6烷基、C1-10烷基酰基氧基、C1-10烷基酰基氧基-C1-6烷基、氨基酰基、氨基酰基-C1-6烷基、单C1-10烷基氨基酰基、单C1-10烷基氨基酰基-C1-6烷基、双C1-10烷基氨基酰基、双C1-10烷基氨基酰基-C1-6烷基、C1-10烷基酰基氨基、C1-10烷基酰基氨基-C1-6烷基取代；
R1、R2分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基或杂芳基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷基酰基氧基、氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基氨基取代
R3、R4分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基取代；和
R5、R6分别独立地选自氢、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、卤素、C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基、杂芳基，其中，m和n分别独立地选自1、2和3，当m或n为2时，各R5或R6与其连接的C原子可形成C3-8环烷基或C3-8杂环烷基；所述的羟基、氨基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、卤素、C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基、杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氧基酰基C1-6烷基酰基氧基、氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基氨基取代。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
X1选自O和CF2；
L1、L2分别独立地选自以下基团：
其中，R7和R8分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氨基、单烷基氨基烷基、双烷基氨基、双烷基氨基烷基、烷基酰基、烷基酰基烷基、烷氧基酰基、烷氧基酰基烷基、烷基酰基氧基、烷基酰基氧基烷基、氨基酰基、氨基酰基烷基、单烷基氨基酰基、单烷基氨基酰基烷基、双烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基烷基、烷基酰基氨基、烷基酰基氨基烷基；优选地，R7和R8分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C3-8杂环烷基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基-C1-6烷基、双C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷氧基酰基-C1-6烷基、C1-6烷基酰基氧基、C1-6烷基酰基氧基-C1-6烷基、氨基酰基、氨基酰基-C1-6烷基、单C1-6烷基氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基-C1-6烷基、双C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基-C1-6烷基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基氨基-C1-6烷基。
5.根据权利要求1-4之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中，R1、R2分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基取代。
6.根据权利要求1-5之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中，R3、R4分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、C1-6烷氧基、苯基、杂芳基取代。
7.根据权利要求1-6之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中，R5、R6分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、硝基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C1-6烷氧基卤代烷基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基，或者当m或n为2时，各自独立地选自氮杂螺烷基、氧氮杂螺烷基和氮杂双环烷基，优选地，所述氮杂螺烷基为氮杂螺[2.4]庚烷基、氮杂螺[3.4]辛烷基、氮杂螺[4.4]壬烷基、氮杂螺[2.5]辛烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[4.5]葵烷基、氮杂螺[2.6]壬烷基、氮杂螺[3.6]葵烷基，所述氧氮杂螺烷基为氧杂-氮杂螺[2.4]庚烷基、氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷基、氧杂-氮杂螺[4.4]壬烷基、二氧杂-氮杂螺[4.4]壬烷基、氧杂-氮杂螺[4.5]葵烷基、二氧杂-氮杂螺[4.5]葵烷基或三氧杂-氮杂螺[4.5]葵烷基，以及所述氮杂双环烷基为氮杂双环[3.1.0]己烷、氮杂双环[3.2.0]庚烷基、八氢环戊并吡咯基、八氢-1H-异吲哚基、八氢-1H-吲哚基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基。
8.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中所述化合物选自以下的化合物，
9.用于制备权利要求1-8之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的中间体II，
其中，X1选自O、N、S和CF2，R21、R22分别独立地选自氢、卤素、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基和R31、R32分别独立地选自氢、C1-6烷基或R31、R32与各自连接的O原子一起构成环；
优选地，X1选自O和CF2，R21、R22分别独立地选自氢、氯、溴、碘或
10.一种药物组合物，其包含权利要求1至8之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和可药用载体。
11.权利要求1-8之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或权利要求10所述的药物组合物在制备用于治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的疾病的药物中的应用。
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