RU2815647C2

RU2815647C2 - Лечение неалкогольной жировой болезни печени

Info

Publication number: RU2815647C2
Application number: RU2021107147A
Authority: RU
Inventors: Чиан Дж. Ли; Золтан ДЕРДАК; Цзифэн ЛЮ
Original assignee: 1 Глоуб Биомедикал Ко., Лтд.; 1 Глоуб Хелс Институт Ллс
Priority date: 2018-09-18
Filing date: 2019-09-18
Publication date: 2024-03-19

Abstract

Изобретение относится к способу лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у млекопитающего, включая человека, включающему введение (а) терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение, выбранное из группы, указанной ниже, или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель, применению такой фармацевтической композиции для лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у млекопитающего, включая человека, а также к самим соединениям. Применение изобретения позволяет эффективно лечить НАЖБП. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 8 ил., 8 пр.

Description

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании параллельной предварительной заявки на патент США № 62/732644, поданной 18 сентября 2018 года, которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Изобретение в целом относится к способам лечения у субъекта неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), в частности неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), а также к соответствующим композициям.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - проявление метаболического синдрома в печени - является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени в США, которым страдают 75-100 миллионов американцев (Rinella ME. JAMA 2015; 313(22):2263-2273). За счет увеличения количества потребляемых калорий из-за избыточного питания и менее подвижного образа жизни все больше людей во многих частях света в настоящее время сталкиваются с НАЖБП, которая представляет собой серьезную угрозу для здоровья. НАЖБП тесно связана с ожирением, сахарным диабетом II типа и метаболическим синдромом и оказывает значительное влияние на здоровье населения из-за связанных с ней заболеваемости и смертности.

[0004] НАЖБП как развивающаяся глобальная эпидемия стала наиболее частой причиной отклоняющихся от нормы результатов исследования функции печени в клинической практике. НАЖБП определяют тогда, когда > 5% клеток печени содержат чрезмерное количество жира в печени людей, которые употребляют небольшое количество алкоголя или не употребляют его совсем (<20 г/сутки для женщин и <30 г/сутки для мужчин). НАЖБП традиционно рассматривается как спектр заболеваний, которые начинаются с клинически доброкачественного стеатоза (неалкогольная жировая ткань печени или НАЖП) и могут прогрессировать в более серьезные состояния, такие как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Пациенты с НАСГ подвержены высокому риску развития фиброза, цирроза и других осложнений, включая гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) (Sanyal AJ. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; 2(1):46-53). Считается, что цирроз печени развивается у 15-25% пациентов с НАСГ (Matteoni CA et al. Gastroenterology 1999; 116(6):1413-1419. Bacon BR et al. Gastroenterology 1994; 107(4):1103-1109. Powell EE et al. Hepatology 1990; 11(1):74-80. Lee RG. Hum Pathol 1989; 20(6):594-598) и 30-40% пациентов с циррозом умирают по причинам, связанным с поражением печени (Rinella ME. JAMA 2015; 313 (22): 2263-2273). В настоящее время НАСГ считается прогрессирующим подтипом НАЖБП, поскольку у стеатоза печени с сопутствующим воспалением и гепатоцеллюлярным повреждением естественный ход заболевания более прогрессирующий, чем у изолированного стеатоза.

[0005] В настоящее время не существует лекарственных средств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) или Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения НАЖБП или НАСГ, хотя в настоящее время проводятся клинические испытания множества фармакологических агентов (например, обетихолевая кислота, элафибранор, ценикривирок, селонсертиб). Краеугольным камнем всех терапевтических усилий остается вмешательство в образ жизни, направленное на снижение веса. Существует множество исследований, демонстрирующих, что степень гистологического улучшения печени прямо пропорциональна степени снижения веса (Harrison SA et al. Hepatology 2009; 49(1):80-86. Wong VW et al. J Hepatol 2013; 59(3):536-542). Современные фармакологические агенты, эффективность которых продемонстрирована в рандомизированных клинических испытаниях, включают витамин Е, пиоглитазон и пентоксифиллин. Витамин Е - наиболее часто используемый препарат в клинической практике; в действующих руководствах AASLD и EASL рекомендуется применение витамина E у пациентов с НАСГ, не страдающих диабетом и циррозом, основываясь на данных, полученных в исследовании PIVENS (Chalasani N et al. Hepatology 2017; 67(1):328-357. European Association for the Study of the L et al. J Hepatol 2016; 64(6):1388-1402. Sanyal AJ et al. N Engl J Med 2010; 362(18):1675-1685). Тем не менее, высказывались опасения по поводу безопасности применения витамина Е, поскольку имеются данные о его связи с повышенным риском смертности, рака предстательной железы и геморрагического инсульта (Bjelakovic G et al. JAMA 2007; 297(8):842-857. Klein EA et al. JAMA 2011; 306(14):1549-1556. Miller ER et al. Ann Intern Med 2005; 142(1):37-46). Пиоглитазон, сенсибилизатор инсулина, также назначается пациентам с НАСГ с диабетом или без него и позволяет добиться воспроизводимого улучшения различных характеристик НАСГ. Тем не менее, основным недостатком применения этого лекарственного средства является увеличение веса на 3-5 кг, наблюдаемое у 60-70% пациентов (Sanyal AJ et al. N Engl J Med 2010; 362(18):1675-1685. Musso G et al. Hepatology 2010; 52(1):79-104). Пиоглитазон также не следует назначать пациентам с клинически выраженной сердечной недостаточностью (Nesto RW et al. Diabetes Care 2004; 27(1):256-263). Кроме того, с этим агентом связана потеря костной массы в постменопаузе (Lecka-Czernik B. Curr Osteoporos Rep 2010; 8(4):178-184). Пентоксифиллин изучали в двух рандомизированных клинических испытаниях (Van Wagner LB et al. Ann Hepatol 2011; 10(3):277-286. Zein CO et al. Hepatology 2011; 54(5):1610-1619), и они указывают на улучшение при НАСГ с точки зрения гистологии (включая уменьшение фиброза печени); однако эти испытания были небольшими, и заключения, сделанные на их основе, требуют дальнейшего подтверждения в более крупных исследованиях. Несмотря на отсутствие полного понимания причин НАСГ, считается, что ключевую роль в его развитии играют инсулинорезистентность и накопление токсичных липидных метаболитов (Filozof et al. Drugs 2015; 75:1373-1392).

[0006] Очевидно, что существуют постоянные неудовлетворенные потребности в эффективном лечении и/или предотвращении НАСГ и других состояний, связанных с НАЖБП.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] Настоящее изобретение направлено на решение указанных задач. Настоящее изобретение относится к новому способу применения соединения согласно изобретению (варианты реализации подробно описаны ниже). В одном аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения или предотвращения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у субъекта-млекопитающего, включая человека, включающим введение субъекту-млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению, или энантиомер, диастереомер, таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или пролекарство указанного соединения, которое эффективно при лечении или предотвращении НАЖБП у млекопитающего, включая человека, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.

[0008] В одном варианте указанная НАЖБП представляет собой неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). В другом варианте указанная НАЖБП представляет собой обычный стеатоз или жировую дистрофию печени.

[0009] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу снижения, улучшения или устранения смертности или заболеваемости, включая по меньшей мере симптом или проявление, про которые известно, что они связаны с НАЖБП (например, НАСГ) у млекопитающего, включая человека, включающему введение субъекту-млекопитающему, нуждающемуся в этом: терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению, или его энантиомер, диастереомер, таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или пролекарство указанного соединения, которое эффективно снижает, облегчает или устраняет указанные по меньшей мере симптом или проявление НАЖБП у млекопитающего, включая человека, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.

[0010] В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанные симптом или проявление, про которые известно, что они связаны с НАЖБП или НАСГ, выбраны из группы, состоящей из: накопления жира в печени, повышенного уровня триглицеридов в печени, фиброза печени, лобулярного воспаления, раздувания гепатоцитов, повышенных уровней ферментов печени аспартатаминотрансферазы (AST) и/или аланинаминотрансферазы (ALT) и оценки НАЖБП (NAS) выше 3, и указанные симптом или проявления уменьшаются, улучшаются или устраняются.

[0011] В одном варианте способы согласно настоящему изобретению дополнительно включают дополнительную стадию введения дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из: витамина, гиполипидемического лекарственного средства, лекарственного средства, повышающего чувствительность к инсулину, противовоспалительного лекарственного средства, лекарственного средства для снижения уровня холестерина, лекарственного средства от диабета, экспериментального агента против НАСГ и лекарственного средства для снижения веса. Указанное противовоспалительное лекарственное средство может представлять собой антиоксидантное лекарственное средство, антиапоптотическое лекарственное средство или антицитокиновое лекарственное средство. Указанный витамин может представлять собой, например, витамин D или витамин E. Указанный экспериментальный агент против НАСГ может представлять собой, например: агонисты фарнезоидного Х-рецептора, агонисты PPAR, ацетил-CoA карбоксилазу (ACC), антагонисты CC-хемокиновых лигандов типа 2 и типа 5, ингибиторы киназы, регулирующей сигнал апоптоза (ASK1), лизилоксидазоподобное антитело 2, антигепатофибротический агент или ингибиторы галектина-3.

[0012] В различных вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение одной из формул I - X, как описано ниже в подробном описании изобретения.

[0013] В различных вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению представляет собой одно из следующих восьми соединений, как более подробно описано далее в настоящем изобретении: соединение 5, соединение 7-1, соединение 18-5, соединение 18-2, соединение 13-3, соединение 9, соединение 12 и соединение 10-1.

[0014] В дополнительных вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению представляет собой одно из следующих пятнадцати соединений, как более подробно описано в настоящем изобретении: соединение 13-3-1, соединение 13-3-2, соединение 13-3-3, соединение 13-3-5, соединение 13-3-6, соединение 13-3-7, соединение 13-3-10, соединение 13-3-11, соединение 001, соединение 004, соединение 006, соединение 013, соединение 132, соединение 133 и соединение 134.

[0015] В еще одном аспекте настоящее изобретение в целом относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или пролекарство и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель, а также к применению указанной композиции.

[0016] В одном из вариантов настоящее изобретение в целом относится к способу лечения пациента с НАСГ с применением одной или более композиций, описанных в настоящем изобретении, таким образом, что наступает улучшение по меньшей мере одного из симптомов, связанных с НАСГ. Лечение может включать дополнительный этап, на котором осуществляется оценка успеха лечения путем оценки субъекта/пациента до и во время лечения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0017] На Фиг. 1А-1С представлены данные тестов, разработанных для проверки того, оказывают ли соединения согласно настоящему изобретению какое-либо влияние на накопление триглицеридов в культуре клеток печени человека. На Фиг. 1A-1C приведены количественные данные по накоплению внутриклеточного триглицерида при использовании на определенном образце каждого из различных вариантов реализации соединения согласно настоящему изобретению: Соединение 13-3 (*: ДМСО по сравнению с Соединением 13-3 в соответствующей культуральной среде; #: среда с контролем (две левые колонки) по сравнению со средой с пальмитолеиновой кислотой (РОА) (две правые колонки); p <0,05) (фиг. 1A); действие девяти других вариантов реализации в среде POA по сравнению с действием соединения 13-3 (фиг. 1B); действие семи различных вариантов реализации в среде POA по сравнению с действием соединения 13-3 (фиг. 1C).

[0018] На Фиг. 2A-2E представлены данные, полученные на животных in vivo: (2A) изменение массы тела во время лечения соединением 13-3; (2B) масса тела на время умерщвления; и данные о том, что потеря веса, вызванная соединением 13-3, у мышей, получавших рацион HFD (рацион с высоким содержанием жиров, англ. «High Fat Diet»), не была связана со снижением потребления пищи (2C) или потребления воды (2D); и (2E) макроскопические снимки печени на время умерщвления с лечением Соединением 13-3 или без него.

[0019] На Фиг. 3A-3C представлены данные, полученные на животных in vivo: (3A) макроскопические снимки печени, (3B) уменьшение массы печени и (3C) сравнение соотношения массы печени/тела на время умерщвления, показывающее заметные улучшения патологии НАЖБП/НАСГ посредством лечения соединением 13-3.

[0020] На Фиг. 4 представлены микроскопические снимки отобранных образцов печени мышей с: (верхний ряд) окрашиванием гематоксилин-эозином; (средний ряд) окрашиванием трихромом Массона; (нижний ряд) окрашиванием иодной кислотой и реактивом Шиффа. В левом столбце показаны образцы отрицательного контроля; в среднем столбце представлены образцы от HFD-мышей, получавших носитель; а в правом столбце представлены образцы от HFD-мышей, получавших соединение 13-3.

[0021] На Фиг. 5A-5D представлены данные, полученные in vivo на животных: (5A) стеатоз и лобулярное воспаление, индуцированные рационом HFD, подавляются соединением согласно настоящему изобретению, соединением 13-3; (5B) раздувание гепатоцитов, индуцированное рационом HFD, устраняется соединением 13-3; (5C) оценка NAS снижается благодаря соединению 13-3; и (5D) экспрессия гена альфа-1 цепи коллагена 1-го типа ингибируется в печени соединением 13-3.

[0022] На Фиг. 6A-6D представлены данные, полученные in vivo на животных: (6A) соединение 13-3 снижает содержание триглицеридов в печени; (6B) соединение 13-3 подавляет повышение ALT как показатель повреждения печени; (6C) AST не зависит от рациона HFD или лечения соединением 13-3; и (6D) снижение отношения AST:ALT предотвращается лечением соединением 13-3.

[0023] На Фиг. 7A-7E представлены данные, полученные in vivo на животных: уровни экспрессии генов CPT1a (7A), ACOX1 (7B) и FGF21 (7C); уровень FGF21 в сыворотке (7D) и уровень лептина в сыворотке (7E).

[0024] На Фиг. 8A-8D представлены данные, полученные in vivo на животных: уровни экспрессии генов PPAR-γ (8A), экспрессии белка PPAR-γ в печени (8B), уровнях экспрессии генов FABP4 (8C) и CD36 (8D).

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

[0025] Используемое в настоящем описании и в формуле изобретения существительное в единственном числе также относится и к существительному во множественном числе, если в контексте ясно не указано иначе. Например, термин «клетка» включает множество клеток, включая их смеси.

[0026] Используемый в настоящем изобретении термин «примерно» или «приблизительно» при использовании в сочетании с числом относится к любому числу в пределах 5, 10 или 15% от указанного числа.

[0027] Используемый в настоящем изобретении термин «субъект» относится к любому животному (например, млекопитающему), включая, но не ограничиваясь ими, людей, нечеловеческих приматов, грызунов, собак и т.п., которое должно быть реципиентом определенного лечения. Обычно термины «субъект» и «пациент» используются в настоящем изобретении взаимозаменяемо по отношению к человеку.

[0028] Используемые в настоящем изобретении термины «неалкогольная жировая печень», «жирная печень», «стеатоз» или «НАЖП» относятся к наличию стеатоза печени без признаков гепатоцеллюлярного повреждения в виде раздувания гепатоцитов.

[0029] В контексте настоящего описания термин «неалкогольный стеатогепатит» или «НАСГ» определяется как наличие стеатоза и воспаления печени (стеатогепатит) с повреждением гепатоцитов (раздувание) с фиброзом или без него. Неалкогольный стеатогепатит может прогрессировать до цирроза, печеночной недостаточности и даже рака печени. В настоящее время НАСГ диагностируется после визуализационных исследований (таких как УЗИ, компьютерная томография или магнитно-резонансная томография [МРТ]), которые выявляют накопление жира в печени, а также тестов крови или функции печени, показывающих повышенные уровни двух ферментов печени (аспартатаминотрансферазы [AST] и аланинаминотрансферазы [ALT]). Множественные биомаркеры были оценены для неинвазивной диагностики НАСГ. Однако чрескожная биопсия печени по-прежнему является золотым стандартом для подтверждения диагноза; минимальные диагностические критерии включают: наличие > 5% макровезикулярного стеатоза, воспаления и раздувания клеток печени. В некоторых случаях Фиброскан используется в качестве неинвазивной альтернативы биопсии печени для диагностики НАСГ. Для Фиброскана используется ультразвук, который позволяет определить, насколько «жесткой» является печень и, следовательно, сколько рубцов образовалось в печени и развился ли цирроз.

[0030] Составная оценка NAS часто используется для описания степени тяжести или характеристики патологических изменений, наблюдаемых при НАЖБП (Kleiner DE et al. Hepatology. 2005 41(6):1313-21). Оценка NAS включает оценку стеатоза, лобулярного воспаления и раздувания/повреждения гепатоцеллюлярных клеток. В основном считается, что оценка NAS в 5-8 баллов позволяет диагностировать НАСГ, тогда как оценка в 3-4 баллов часто считается пограничной, а оценка 0-2 считается отрицательной для НАСГ.

[0031] Используемые в настоящем изобретении термины «лечить» и «лечение» имеют свои обычные и общепринятые значения и включают одно или более из следующего: блокирование, улучшение или уменьшение тяжести, частоты и/или прогрессирования симптома заболевания или состояния (например, НАЖБП) или индуцирование регрессии или остановки прогрессирования расстройства или заболевания у субъекта. Лечение означает блокирование, улучшение, уменьшение или ингибирование от примерно 1% до примерно 100% по сравнению с субъектом, к которому не применяли способы согласно настоящему изобретению. Предпочтительно указанные блокирование, улучшение, уменьшение или ингибирование составляет примерно 100%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% или 5% по сравнению с субъектом, к которому не применялись способы согласно настоящему изобретению. Лечение может относиться к существующему состоянию или представлять собой предотвращение будущих состояний.

[0032] Используемые в настоящем изобретении термины «ингибировать», «ингибирование» и их грамматические эквиваленты при использовании в контексте биоактивности относятся к понижающей регуляции биоактивности, которая может снижать или устранять целевую функцию, такую как производство белка или фосфорилирование молекулы. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения указанное ингибирование может относиться к снижению примерно на 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95% целевой активности. При использовании в контексте расстройства или заболевания эти термины относятся к успешному предотвращению или значительной отсрочке появления симптомов, облегчению симптомов или устранению заболевания, состояния или расстройства.

[0033] Используемые в настоящем изобретении термины «введение», «вводить» и т.п., когда они используются в контексте предоставления фармацевтической композиции субъекту, обычно относятся к предоставлению субъекту одной или более фармацевтических композиций, содержащих соединение согласно настоящему изобретению в комбинации с подходящим носителем для доставки любым способом, таким образом, чтобы вводимое соединение обеспечивало один или более предполагаемых биологических эффектов, для достижения которых вводили указанное соединение. В качестве неограничивающего примера, композицию можно вводить парентеральным, подкожным, внутривенным, внутрикоронарным, ректальным, внутримышечным, внутрибрюшинным, трансдермальным или трансбуккальным путями доставки.

[0034] Определения конкретных функциональных групп и химических терминов более подробно приведены ниже. Общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность описаны в “Organic Chemistry”, by Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006.

[0035] Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в определенных геометрических или стереоизомерных формах. Настоящее изобретение рассматривает все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (d)-изомеры, (l)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, подпадающие под объем настоящего изобретения. Дополнительные асимметричные атомы углерода могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. В объем настоящего изобретения включены все указанные изомеры, а также их смеси.

[0036] Изомерные смеси, содержащие изомеры в любом из множества соотношений изомеров, могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением. Например, если объединены только два изомера, настоящим изобретением рассматриваются смеси с соотношениями изомеров 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 или 100:0. Специалисты в данной области легко поймут, что аналогичные соотношения предусмотрены для более сложных смесей изомеров.

[0037] Если, например, требуется определенный энантиомер соединения согласно настоящему изобретению, его можно получить асимметричным синтезом или путем деривации с помощью хирального вспомогательного вещества, где полученную диастереомерную смесь отделяют, а вспомогательную группу отщепляют с получением чистых желаемых энантиомеров. Альтернативно, когда молекула содержит основную функциональную группу, такую как аминогруппа или кислотная функциональная группа, такая как карбоксил, диастереомерные соли образуются с соответствующей оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением полученных таких образом диастереомеров фракционной кристаллизацией или хроматографическими методами, хорошо известными в данной области техники, и с последующим получением чистых энантиомеров.

[0038] Специалисту в данной области будет понятно, что для описанных в настоящем изобретении способов синтеза могут использоваться различные защитные группы. Под термином «защитная группа», используемым в настоящем изобретении, подразумевается, что конкретная функциональная группа, например, O, S или N, временно заблокирована, так что в многофункциональном соединении взаимодействие может быть проведено селективно на другом реакционноспособном участке. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения защитная группа избирательно реагирует, позволяя с хорошим выходом получить защищенный субстрат, устойчивый к предполагаемым взаимодействиям; защитная группа должна быть избирательно удаляемой с хорошим выходом предпочтительно при помощи легкодоступных нетоксичных реагентов, которые не воздействуют на другие функциональные группы; защитная группа образует легко отделяемое производное (более предпочтительно без образования новых стереогенных центров); и защитная группа имеет минимум дополнительных функций, чтобы избежать дальнейших реакционноспособных участков. Можно использовать защитные группы кислорода, серы, азота и углерода. Примеры различных защитных групп можно найти в “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Ed. Greene, T.W. и Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999.

[0039] Следует понимать, что описанные в настоящем изобретении соединения могут быть замещены любым числом заместителей или функциональных групп. Во всем настоящем описании группы и их заместители могут быть выбраны для получения стабильных фрагментов и соединений.

[0040] Используемый в настоящем изобретении термин «эффективное количество» активного агента относится к количеству, достаточному для того, чтобы вызвать желаемый биологический ответ. Специалистам в данной области будет понятно, что эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению может варьироваться в зависимости от таких факторов, как желаемая биологическая конечная точка, фармакокинетика соединения, заболевание, которое лечат, способ введения, и пациент.

[0041] Используемый в настоящем изобретении термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или к фармацевтически приемлемой соли присоединения основания раскрытого в настоящем изобретении соединения, которую можно вводить без какого-либо существенного нежелательного биологического эффекта (эффектов) или любого нежелательного взаимодействия (взаимодействий) с любым другим компонентом фармацевтической композиции, в которой она может содержаться.

[0042] Соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. Подразумевается, что ссылка на соединение согласно настоящему изобретению в настоящем изобретении включает ссылку на его соли, если не указано иное. Термин «соль (соли)» в контексте настоящего описания обозначает кислотные и/или основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, когда соединение согласно настоящему изобретению содержит как основную группу, такую как, но не ограничиваясь ими, пиридин или имидазол, так и кислотную группу, такую как, но не ограничиваясь ими, карбоновая кислота, могут образовываться цвиттерионы («внутренние соли»), которые включены в термин «соль (соли)» при использовании в настоящем изобретении. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли также применимы, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут быть задействованы во время получения. Соли соединений согласно настоящему изобретению могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения I, II или III с некоторым количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в такой среде, как та, в которой соль осаждается или в водной среде с последующей лиофилизацией.

[0043] Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие основную группу, такую как, но не ограничиваясь этим, амин, пиридиновое или имидазольное кольцо, могут образовывать соли с множеством органических и неорганических кислот. Примеры солей присоединения кислот включают ацетаты (например, образованные с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например, трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонат, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, гидроксиэтансульфонаты (например, 2-гидроксиэтансульфонаты), лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты (например, 2-нафталинсульфонаты), никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, фенилпропионаты (например, 3-фенилпропионаты), фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (например, образованные с серной кислотой), сульфонаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и т.п.

[0044] Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие кислотную группу, такую как, но не ограничиваясь этим, карбоновая кислота, могут образовывать соли с множеством органических и неорганических оснований. Примеры основных солей включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как бензатины, дициклогексиламины, гидрабамины (образованные с N,N-бис(дегидроабиетил)этилендиамином), N-метил-D-глюкамины, N-метил-D-гликамиды, трет-бутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы при помощи таких агентов, как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и пр.

[0045] Используемый в настоящем изобретении термин «фармацевтически приемлемый сложный эфир» относится к сложным эфирам, которые гидролизуются in vivo, и включает те, которые легко разрушаются в организме человека, оставляя исходное соединение или его соль. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, группы, полученные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности алкановой, алкеновой, циклоалкановой и алкандионовой кислот, в которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент преимущественно содержит не более 6 атомов углерода. Примеры конкретных сложных эфиров включают формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.

[0046] Используемый в настоящем изобретении термин «пролекарство» относится к фармакологическому производному исходной молекулы лекарственного средства, которое требует биотрансформации, спонтанной или ферментативной, в организме для высвобождения активного лекарственного средства. Например, пролекарства представляют собой разновидности или производные соединений формулы I, содержащие группы, отщепляемые в определенных метаболических условиях, которые при таком отщеплении превращаются в соединения формулы I. Такие пролекарства затем являются фармацевтически активными in vivo, когда они подвергаются сольволизу в физиологических условиях или подвергаются ферментативной деградации. Соединения-пролекарства в настоящем изобретении могут называться одиночными, двойными, тройными и т.д., в зависимости от количества стадий биотрансформации, необходимых для высвобождения активного агента в организме, и количества функциональных групп, присутствующих в форме предшественников.

[0047] Пролекарственные формы часто обладают преимуществами, заключающимися в растворимости, тканевой совместимости или замедленном высвобождении в организме млекопитающих (см. Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985, Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992). Пролекарства, широко известные в данной области, включают хорошо известные производные кислот, такие как, например, сложные эфиры, полученные при взаимодействии исходных кислот с подходящим спиртом, амиды, полученные при взаимодействии исходного кислотного соединения с амином, основные группы, прореагировавшие с образованием ацилированного основного производного и т. д. Конечно, для повышения биодоступности другие пролекарственные производные можно комбинировать с другими признаками, описанными в настоящем изобретении. Таким образом, специалисты в данной области поймут, что некоторые из описанных в настоящем изобретении соединений, содержащие свободные амино-, амидо-, гидрокси- или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают соединения, содержащие аминокислотный остаток или полипептидную цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, которые ковалентно связаны через пептидные связи со свободными амино-, гидрокси- или карбоксильными группами описанных в настоящем изобретении соединений. Аминокислотные остатки включают 20 встречающихся в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Пролекарства также включают соединения, содержащие фрагмент карбонатного, карбаматного, амидного или алкилового сложного эфира, ковалентно связанный с любым из вышеуказанных заместителей, описанных в настоящем изобретении.

[0048] Термин «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель», используемый в настоящем изобретении, обозначает фармацевтически приемлемый материал, композицию или наполнитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующие в переносе или транспортировке целевого фармацевтического агента из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и безопасности для пациента. Некоторые примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают: сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы и другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах. Композиция также может содержать смачивающие агенты, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия, стеарат магния и сополимер полиэтиленоксида и полипропиленоксида, а также красители, агенты, регулирующие высвобождение, покрывающие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты.

[0049] Используемый в настоящем изобретении термин «C_x-C_y» относится, как правило, к группам, содержащим от x до y (включительно) атомов углерода. Поэтому, например, «C₁-C₆» относится к группам, содержащим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, включая C₁-C₂, C₁-C₃, C₁-C₄, C₁-C₅, C₂-C₃, C₂-C₄, C₂-C₅, C₂-C₆ и все подобные комбинации. Аналогичным образом «C₁-C₂₀» и т.п. охватывают различные комбинации от 1 до 20 (включительно) атомов углерода, такие как C₁-C₆, C₁-C₁₂ и C₃-C₁₂.

[0050] Используемый в настоящем изобретении термин «алкил» относится к алкановому (углеводородному) радикалу с прямой или разветвленной цепью. Примеры «алкильных» групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутилпентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п. Термин «замещенный алкил» относится к алкильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, одну или более из следующих групп: водород, галоген (например, один галогеновый заместитель или несколько галогенозаместителей, образующих, в последнем случае, группы, такие как CF₃ или алкильную группу, несущую Cl₃), циано, нитро, CF₃, OCF₃, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл, арил, OR_a, SR_a, S(=O)R_e, S(=O)₂R_e, P(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, P(=O)₂OR_e, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_d, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a или NR_bP(=O)₂R_e, где R_a представляет собой водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил; R_b, R_c и R_d независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил, или указанные R_b и R_c вместе с N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл; и R_e представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил. В вышеупомянутых типичных заместителях группы, такие как алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкенил, гетероцикл и арил, могут сами быть необязательно замещенными. Используемый в настоящем изобретении термин «C_x-C_y алкил» относится к насыщенному линейному или разветвленному свободному радикалу, состоящему по существу из от x до y атомов углерода, где «x» представляет собой целое число от 1 до примерно 10, а «y» представляет собой целое число от примерно 2 примерно до 20. Типичные C_x-C_y алкильные группы включают «C₁-C₂₀ алкил», который относится к насыщенному линейному или разветвленному свободному радикалу, состоящему по существу из 1-20 атомов углерода и соответствующего числа атомов водорода. Примеры C₁-C₂₀ алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, додеканил и т.д. Конечно, другие C₁-C₂₀ алкильные группы будут очевидны для специалистов в данной области техники в свете настоящего изобретения. Термин «алкил» включает C₁-C₂₀, предпочтительно C₁-C₁₀, более предпочтительно C₁-C₆, еще более предпочтительно C₁-C₆.

[0051] Используемый в настоящем изобретении термин «алкенил» относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Примеры таких групп включают этенил или аллил. Термин «замещенный алкенил» относится к алкенильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, алкил или замещенный алкил, а также группы, перечисленные выше в качестве типичных алкильных заместителей. Типичные заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Термин «алкенил» включает C₂-C₂₀, предпочтительно C₂-C₁₀, более предпочтительно C₂-C₆.

[0052] Используемый в настоящем изобретении термин «алкинил» относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Примеры таких групп включают этинил. Термин «замещенный алкинил» относится к алкинильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, алкил или замещенный алкил, а также группы, перечисленные выше в качестве типичных алкильных заместителей. Типичные заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Термин «алкинил» включает C₂-C₂₀, предпочтительно C₂-C₁₀, более предпочтительно C₂-C₆.

[0053] Используемый в настоящем изобретении термин «арил» относится к циклическим ароматическим углеводородным группам, содержащим от 1 до 5 ароматических колец, особенно моноциклическим или бициклическим группам, таким как фенил, бифенил или нафтил. Если они содержат два или более ароматических колец (бициклических и т.д.), ароматические кольца арильной группы могут быть соединены в одной точке (например, бифенил) или конденсированы (например, нафтил, фенантренил и т.п.). «Замещенный арил» или «замещенный фенил» относится к арильной или фенильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, в любой точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, нитро, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, циано, алкил или замещенный алкил, а также группы, перечисленные выше в качестве типичных алкильных заместителей. Типичные заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Примеры заместителей также включают конденсированные циклические группы, особенно конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл или конденсированный арил, где указанные выше циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклические и арильные заместители сами могут быть необязательно замещены.

[0054] Используемый в настоящем изобретении термин «циклоалкил» относится к полностью насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 колец и от 3 до 10 атомов углерода в кольце. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. Термин «замещенный циклоалкил» относится к циклоалкильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно 1-4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, нитро, циано, алкил или замещенный алкил, а также группы, перечисленные выше в качестве типичных алкильных заместителей. Типичные заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Примеры заместителей также включают спиросвязанные или конденсированные циклические заместители, особенно спиросвязанный циклоалкил, спиросвязанный циклоалкенил, спиросвязанный гетероцикл (за исключением гетероарила), конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл или конденсированный арил, где вышеуказанные циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклические и арильные заместители сами могут быть необязательно замещенными. Термин «циклоалкил» включает C₃-C₁₀, предпочтительно C₃-C₈, более предпочтительно C₃-C₆.

[0055] Используемый в настоящем изобретении термин «циклоалкенил» относится к частично насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 колец и от 3 до 10 атомов углерода в кольце. Примеры таких групп включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и т.д. Термин «замещенный циклоалкенил» относится к циклоалкенильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно 1-4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, нитро, циано, алкил или замещенный алкил, а также группы, перечисленные выше в качестве типичных алкильных заместителей. Типичные заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Примеры заместителей также включают спиросвязанные или конденсированные циклические заместители, особенно спиросвязанный циклоалкил, спиросвязанный циклоалкенил, спиросвязанный гетероцикл (за исключением гетероарила), конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл или конденсированный арил, где вышеуказанные циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклические и арильные заместители сами могут быть необязательно замещенными. Термин «циклоалкенил» включает C₃-C₁₀, предпочтительно C₃-C₈, более предпочтительно C₃-C₆.

[0056] В контексте настоящего описания термины «гетероцикл» и «гетероциклический» относятся к полностью насыщенным, частично или полностью ненасыщенным, включая ароматические (т.е. «гетероарил») циклические группы (например, 4-7-членные моноциклические, 7-11-членные бициклические или 8-16-членные трициклические кольцевые системы), содержащие по меньшей мере один гетероатом в по меньшей мере одном кольце, содержащем атом углерода. Каждое кольцо указанной гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатомы азота необязательно могут быть кватернизованы. (Термин «гетероарилий» относится к гетероарильной группе, несущей четвертичный атом азота и, следовательно, положительный заряд.) Гетероциклическая группа может быть присоединена к остальной части молекулы у любого гетероатома или атома углерода кольца или кольцевой системы. Примеры моноциклических гетероциклических группы включают азетидинил, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, гексагидродиазепинил, 4-пиперидонил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил, тетразолил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил и т.п. Примеры бициклических гетероциклических групп включают индолил, изоиндолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиенил, бензо[d][1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, хинуклидинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, бензофуразанил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-c]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил] или фуро[2,3-b]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), триазинилазепинил, тетрагидрохинолинил и тому подобное. Примеры трициклических гетероциклических групп включают карбазолил, бензидолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и тому подобное.

[0057] Используемые в настоящем изобретении термины «замещенный гетероцикл» и «замещенный гетероциклический» (такой как «замещенный гетероарил») относятся к гетероциклам или гетероциклическим группам, замещенным одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, нитро, оксо (т.е. = O), циано, алкил или замещенный алкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, а также те группы, которые указаны выше в качестве типичных алкильных заместителей. Типичные заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Примеры заместителей также включают спиросвязанные или конденсированные циклические заместители в любой доступной точке или точках присоединения, особенно спиросвязанный циклоалкил, спиросвязанный циклоалкенил, спиросвязанный гетероцикл (за исключением гетероарила), конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл или конденсированный арил, где вышеуказанные циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклические и арильные заместители сами могут быть необязательно замещенными.

[0058] Используемый в настоящем изобретении термин «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I).

[0059] Термин «карбоцикл» относится к ароматическим или неароматическим 3-7-членным моноциклическим и 7-11-членным бициклическим группам, в которых все атомы кольца или колец представляют собой атомы углерода. Термин «замещенный карбоцикл» относится к карбоциклической группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, нитро, циано, OR_a, где R_a имеет значения, указанные выше, а также группы, перечисленные выше в качестве типичных циклоалкильных заместителей. Типичные заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными.

[0060] Если не указано иное, предполагается, что любой гетероатом с ненасыщенными валентностями имеет атомы водорода, достаточные для насыщения валентностей.

[0061] Изотопно-меченые соединения также входят в объем настоящего изобретения. Используемый в настоящем изобретении термин «изотопно-меченое соединение» относится к описанному в настоящем изобретении соединению, включая его фармацевтические соли и пролекарства, каждое из которых описано в настоящем изобретении, в котором один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от той атомной массы или массового числа, которое обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения, описанные в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно.

[0062] Благодаря изотопным меткам описанные в настоящем изобретении соединения могут быть полезны для проведения анализов распределения лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Соединения, меченые тритием (³H) и углеродом-14 (¹⁴C), особенно предпочтительны из-за простоты их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (²H), может дать определенные терапевтические преимущества, связанные с большей метаболической стабильностью, например, увеличение периода полувыведения in vivo или пониженные требования к дозировке и, следовательно, могут быть предпочтительны в некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченые соединения, описанные в настоящем изобретении, включая их фармацевтические соли, сложные эфиры и пролекарства, могут быть получены любыми способами, известными в данной области.

[0063] Кроме того, замещение обычного распространенного в природе водорода (¹H) более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может дать определенные терапевтические преимущества, например, возникающие благодаря улучшенным свойствам абсорбции, распределения, метаболизма и/или выведения (ADME), что позволяет создать лекарственные средства с повышенной эффективностью, безопасностью, и/или переносимостью. Также можно обеспечить преимущества за счет замены обычного распространенного в природе ¹²C на ¹³C. См. WO 2007/005643, WO 2007/005644, WO 2007/016361 и WO 2007/016431.

[0064] Термин «водород» относится ко всем изотопам водорода, включая протий и дейтерий. В определенном составе молекулы водорода могут быть полностью протием, полностью дейтерием или их смесью, если не указано иное.

[0065] Стереоизомеры (например, цис- и транс-изомеры) и все оптические изомеры соединения, описанного в настоящем изобретении (например, R- и S-энантиомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров также входят в объем настоящего изобретения.

[0066] Описанные в настоящем изобретении соединения, соли, сложные эфиры, пролекарства, гидраты и сольваты могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную и иминную формы, кетонную и енаминную формы, а также геометрические изомеры и их смеси. Таутомеры существуют в виде смесей таутомеров в растворе. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Несмотря на то, что может быть описан один таутомер, в объем настоящего изобретения включены все таутомеры.

[0067] Атропоизомеры также входят в объем настоящего изобретения. Термин «атропоизомеры» относятся к соединениям, которые можно разделить на изомеры с ограничением вращения.

[0068] После получения соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно выделяют и очищают с получением композиции, содержащей количество равное или превышающее 95% по массе («по существу чистые»), которое затем применяют или приготавливают в виде состава, как описано в настоящем изобретении. В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению имеют чистоту более 99%.

[0069] Сольваты соединений согласно настоящему изобретению также входят в объем настоящего изобретения. Сольваты соединений согласно настоящему изобретению включают, например, гидраты.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0070] Настоящее изобретение относится к соединениям, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и их применению для лечения и предотвращения заболеваний и расстройств, возникающих в результате чрезмерного накопления жира в печени, например НАЖБП, включая обычный стеатоз и НАСГ, у млекопитающего.

[0071] В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей любое соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или пролекарство, а также фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.

[0072] Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения или предотвращения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), например, НАСГ или стеатоза, у субъекта-млекопитающего, включая человека, включающим введение субъекту-млекопитающему, нуждающемуся в этом: терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей любое из соединений, описанных в настоящем изобретении, или энантиомер, диастереомер, таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или пролекарство указанного соединения, которое эффективно при лечении или предотвращении НАЖБП у млекопитающего, включая человека, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.

[0073] В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу, который обеспечивает одно или более преимуществ в отношении здоровья, наступающее после успешного лечения или предотвращения НАЖБП или НАСГ и, возможно, сопутствующих заболеваний: снижение массы тела и ИМТ; улучшение функции печени; и снижение по меньшей мере одного из следующих показателей: содержание триглицеридов в печени, стеатоз печени, воспаление, фиброз и повреждение печени.

[0074] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение в целом относится к применению соединения формулы I,

(I)

или энантиомера, диастереомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения для терапевтического или профилактического лечения НАЖБП, включая НАСГ и обычный стеатоз,

при этом обозначения имеют следующие значения и для каждого случая выбраны независимо:

R₁ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, OR_a, SR_a, S(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, C(=O)OR_d, C(=O)R_a или C(=O)NR_bR_c;

R₂ представляет собой гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил;

R₃ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил;

каждый из R₄, R₇ и R₈ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, OR_a, SR_a, S(=O)R_e, S(=O)₂R_e, P(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, P(=O)₂OR_e, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_e, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a или NR_bP(=O)₂R_e;

R₅ представляет собой алкил или замещенный алкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, амино или замещенный амино;

R₆ представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, алкил или замещенный алкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, или OR_a;

R_a представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил;

R_b, R_c и R_d независимо представляют собой водород, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, или указанные R_b и R_c совместно с N, к которому они присоединены, необязательно образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл; и

R_e представляет собой алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил.

[0075] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение в целом относится к применению соединения формулы II,

(II)

Het представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S;

R1 представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, OR_a, SR_a, S(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, C(=O)OR_d, C(=O)R_a или C(=O)NR_bR_c;

каждый из R₃ и R₁₀ независимо представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил;

каждый из R₆ и R₉ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, алкил или замещенный алкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил или ORa;

R₁₄ и R₁₅ независимо представляют собой водород, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, или указанные R₁₄ и R₁₅ совместно с N, к которому они присоединены, необязательно образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;

Ra представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил;

[0076] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение в целом относится к применению соединения формулы III,

(III)

каждый из R₆ и R₉ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, алкил или замещенный алкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил или OR_a;

R₁₁ представляет собой водород или С_1-4 алкил;

R₁₂ и R₁₃ независимо представляют собой водород, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, или указанные R₁₂ и R₁₃ совместно с N, к которому они присоединены, необязательно образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;

n представляет собой целое число, выбранное из 2, 3, 4, 5 и 6;

[0077] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение в целом относится к применению соединения формулы IV,

(IV)

[0078] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение в целом относится к применению соединения формулы V,

(V)

R₅ представляет собой замещенный алкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, амино или замещенный амино;

[0079] В различных вариантах реализации настоящего изобретения соединение согласно изобретению представляет собой одно из следующих восьми соединений:

(5) (7-1)

(18-5)(18-2)

(13-3) (9)

(12)(10-1)

[0080] Пункт 1. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение в целом относится к применению соединения формулы VI,

(VI)

где:

R₂ представляет собой моноциклический или бициклический гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил;

R₃ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, галоген, -OR_a, -C(O)R_a, -C(O)OR_a, -NR_aR_b или S(O)₂NR_aR_b;

каждый из R₄, R₅, R₆ и R₇ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, тригалогенметил, OCF₃, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, OR_a, SR_a, S(=O)R_e, S(=O)₂R_e, P(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, P(=O)₂OR_e, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_e, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a или NR_bP(=O)₂R_e;

T представляет собой O, S или R_a;

каждый из U, V и W независимо представляет собой углерод, N, O или S;

каждый из X, Y, Z и A независимо представляет собой углерод или N, при условии, что кольцо, в котором присутствуют X, Y, Z и A, является ароматическим;

при условии, что

один из R₄, R₅, R₆ и R₇ представляет собой замещенный гетероцикл или замещенный арил, и

R₄, R₅, R₆ или R₇ отсутствуют, если X, Y, Z или A, соответственно, представляет собой гетероатом;

где:

замещенный гетероцикл и замещенный арил в R₄, R₅, R₆ и R₇ представляет собой следующую группу:

где:

Q-2 представляет собой гетероцикл, C(=O)NR_bR_c или арил;

каждый R_n’, R_n” и R_n”’ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, тригалогенметил, OCF₃, алкил или замещенный алкил, OR_a, SR_a, C(=O)R_a, C(=O)OR_a, NH₂, S(O)₂NH₂, NR_bR_c, гетероцикл или замещенный гетероцикл, или арил или замещенный арил;

R_e представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил.

[0081] Пункт 2. Соединение по пункту 1, где Т представляет собой О или S,

(VI-a).

[0082] Пункт 3. Соединение по пункту 2, где Т представляет собой О,

(VI-b).

[0083] Пункт 4. Соединение по пункту 2, где V представляет собой углерод,

(VI-c).

[0084] Пункт 5. Соединение по пункту 2, где W представляет собой N,

(VI-d).

[0085] Пункт 6. Соединение по пункту 5, где T представляет собой O, а W представляет собой N,

(VI-e).

[0086] Пункт 7. Соединение по пункту 4, где T представляет собой O, а V представляет собой углерод,

(VI-f).

[0087] Пункт 8. Соединение по пункту 1, где U представляет собой углерод, V представляет собой углерод, W представляет собой N и Т представляет собой O,

(VI-g)

[0088] Пункт 9. Соединение по любому из пунктов 1-8, где каждый из X, Y, Z и A представляет собой углерод.

[0089] Пункт 10. Соединение по любому из пунктов 1-9, где R₁ представляет собой водород.

[0090] Пункт 11. Соединение по любому из пунктов 1-10, где R₂ представляет собой

,

и где

Q-1 представляет собой гетероцикл или арил;

каждый R_2’, R_2”, R_2”’ и R_2”’’ независимо отсутствует, представляет собой водород, галоген, циано, нитро, тригалогенметил, OCF₃, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, или OR_a, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_e, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a или NR_bP(=O)₂R_e.

[0091] Пункт 12. Соединение по пункту 10 или 11, отличающееся тем, что по меньшей мере один из X, Y, Z и A представляет собой гетероатом.

[0092] Пункт 13. Соединение по любому из пунктов 10-12, отличающееся тем, что Q-1 представляет собой гетероарил.

[0093] Пункт 13’. Соединение по любому из пунктов 10-12, отличающееся тем, что Q-1 представляет собой фенил.

[0094] Пункт 14. Соединение по пункту 13, отличающееся тем, что Q-1 выбран из группы, состоящей из пиррола, фурана, тиофена, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, имидазола, индола, пирролопиридинона, пиридона, пирролидина, пиридинона, пиперидина и пирролоазепинона.

[0095] Пункт 15. Соединение по пункту 14, отличающееся тем, что Q-1 выбран из группы, состоящей из пиррола, фурана, тиофена, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, имидазола, индола, пирролопиридинона.

[0096] Пункт 16. Соединение по пункту 15, отличающееся тем, что Q-1 представляет собой пиррол.

[0097] Пункт 17. Соединение по пункту 13, отличающееся тем, что Q-1 представляет собой пиридон, пирролидин, пиридинон или пиперидин.

[0098] Пункт 18. Соединение по пункту 17, отличающееся тем, что Q-1 представляет собой пиридон или пиридинон.

[0099] Пункт 19. Соединение по любому из пунктов 11-18, отличающееся тем, что R_2’, R_2”,R_2”’ и R_2”’’ независимо отсутствуют, представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, замещенный гетероцикл, замещенный арил, C(= O)OR_e или C(=O)NR_bR_c,

и где

R_b и R_c независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, замещенный гетероцикл или указанные R_b и R_c совместно с N, к которому они присоединены, необязательно образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл, и

R_e представляет собой водород.

[00100] Пункт 20. Соединение по пункту 19, отличающееся тем, что один из R_2’, R_2”,R_2”’ и R_2”’’ представляет собой C(=O)NR_bR_c,

и где

R_b представляет собой водород, и

R_c представляет собой алкил, замещенный NR_bnR_cn (где R_bn и R_cn представляют собой алкил, или указанные R_bn и R_cn совместно с N, к которому они присоединены, необязательно образуют замещенный гетероцикл (где указанный гетероцикл представляет собой пиперидин или морфолин)), или R_b и R_c совместно с N, к которому они присоединены, необязательно образуют замещенный гетероцикл (где указанный гетероцикл представляет собой пиперидин или морфолин), и

два из R_2’, R_2”,R_2”’ и R_2”’’ независимо представляют собой алкил, и

другие представляют собой водород.

[00101] Пункт 21. Соединение по пункту 20, отличающееся тем, что один из R_2’, R_2”,R_2”’ и R_2”’’ представляет собой C(=O)NR_bR_c,

и где

NR_bR_c представляет собой 2-(диэтиламино)этиламино, 2-пирролидиноэтиламино, 4-метилпиперазинил или морфолино.

[00102] Пункт 21’. Соединение по пункту 16, отличающееся тем, что Q-1 представляет собой пиррол, один из R_2’, R_2”,R_2”’ и R_2”’’ отсутствует, два из R_2’, R_2”,R_2”’ и R_2”’’ представляют собой алкил (например, метил), и один из R_2’, R_2”,R_2”’ и R_2”’’ представляет собой C(=O)NR_bR_c.

[00103] Пункт 21”. Соединение по пункту 21’, отличающееся тем, что

R_b представляет собой водород, и

R_c представляет собой алкил, замещенный NR_bnR_cn (где R_bn и R_cn представляют собой алкил, или указанные R_bn и R_cn совместно с N, к которому они присоединены, необязательно образуют замещенный гетероцикл (где указанный гетероцикл представляет собой пиперидин или морфолин)).

[00104] Пункт 21”’. Соединение по пункту 21”, отличающееся тем, что NR_bR_c представляет собой 2-(диэтиламино)этиламино или 2-пирролидиноэтиламино.

[00105] Пункт 21””. Соединение по пункту 21’, отличающееся тем, что R_b и R_c совместно с N, к которому они присоединены, необязательно образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл.

[00106] Пункт 21’””. Соединение по пункту 21””, отличающееся тем, что NR_bR_c представляет собой 4-метилпиперазинил или морфолино.

[00107] Пункт 22. Соединение по любому из пунктов с 1 по 21, отличающееся тем, что каждый из R₄, R₅, R₆ и R₇ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил или замещенный алкил, OR_a, NR_bR_c, C(=O)OR_e, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, или

.

[00108] Пункт 23. Соединение по любому из пунктов с 1 по 22, отличающееся тем, что каждый из R₄, R₅, R₆ и R₇ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, OR_a, NR_bR_c, C(=O)OR_e, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, и где

R_a представляет собой водород, или алкил или замещенный алкил,

R_b иR_c независимо представляет собой водород, или алкил или замещенный алкил, и

R_e представляет собой алкил или замещенный алкил (замещенный алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, нитро, циано, галогена, алкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, арила, циклоалкила и гетероцикла)), и

.

[00109] Пункт 24. Соединение по пункту 23, отличающееся тем, что один из R₄, R₅, R₆ и R₇ представляет собой

,

остальные из R₄, R₅, R₆ и R₇, каждый независимо, представляют собой водород.

[00110] Пункт 25. Соединение по пункту 24, отличающееся тем, что Q-2 выбран из группы, состоящей из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, пиразола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, триазола, тиадиазола, оксадиазола, пирролидина, пиперидина, азепана, тетрагидрофурана, оксепана, индола, индолинона, индазола, бензотиазола, хинолина, хиназолина, хиноксалина, имидазопиридина, имидазопиридазина, пиразолопиридина, пиразолопиримидина, фталазинона и фенила.

[00111] Пункт 26. Соединение по пункту 25, отличающееся тем, что Q-2 выбран из группы, состоящей из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, пиразола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, триазола, тиадиазола, оксадиазола, пирролидина, пиперидина, азепана, тетрагидрофурана, оксепана, индола, индолинона, индазола, бензотиазола, хинолина, хиназолина, хиноксалина, имидазопиридина, имидазопиридазина, пиразолопиридина, пиразолопиримидина и фталазинона.

[00112] Пункт 27. Соединение по пункту 26, отличающееся тем, что Q-2 выбран из группы, состоящей из тиофена, имидазола, оксазола, тиазола, тиадиазола, пиперидина и пиразола.

[00113] Пункт 27’. Соединение по пункту 26, отличающееся тем, что Q-2 выбран из группы, состоящей из индола, индолинона, индазола, бензотиазола, хинолина, хиназолина, хиноксалина, имидазопиридина, имидазопиридазина, пиразолопиридина, пиразолопиримидина и фталазинона.

[00114] Пункт 28. Соединение по пункту 27, отличающееся тем, что Q-2 представляет собой тиазол.

[00115] Пункт 29. Соединение по пункту 27, отличающееся тем, что Q-2 представляет собой имидазол.

[00116] Пункт 30. Соединение по пункту 27, отличающееся тем, что Q-2 представляет собой пиперидин.

[00117] Пункт 31. Соединение по пункту 27, отличающееся тем, что Q-2 представляет собой пиразол.

[00118] Пункт 32. Соединение по любому из пунктов 22-25, отличающийся тем, что R_n' представляет собой пирролидинил, пиперидинил, азепанил, тетрагидрофуранил, оксанил, оксепанил, пиранил, фенил, тиофенил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил или пиридил (указанный пиперидинил, пиранил, фенил, тиофенил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и пиридил необязательно замещены галогеном, циано, нитро, алкилом или замещенным алкилом, OR_a, NR_bR_c, C(=O)OR_e, C(=O)R_a или C(=O)NR_bR_c (где R_a представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, R_b иR_c независимо представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, и R_e представляет собой алкил или замещенный алкил (замещенный алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, нитро, циано, галогена, алкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, арила, циклоалкила и гетероцикла)), и где

R_n’’и R_n’’’независимо представляет собой водород, алкил или замещенный алкил (замещенный алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, нитро, циано, галогена, алкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, арила, циклоалкила и гетероцикла).

[00119] Пункт 32’. Соединение по любому из пунктов 22-25, где R_n’, R_n’’и R_n’’’независимо представляют собой водород, алкил или метокси.

[00120] Пункт 32’’. Соединение по любому из пунктов 22-25, где каждый из R_n’, R_n’’и R_n’’’представляет собой водород.

[00121] Пункт 33. Соединение по пункту 32, отличающееся тем, что R_n’ представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, пиранил, фенил, пиразинил, пиримидинил или пиридил (указанные пиперидинил, пиранил, фенил, пиразинил, пиримидинил и пиридил необязательно замещены галогеном, циано, алкилом или замещенным алкилом, OR_a или C(=O)OR_e (где R_a представляет собой водород, или алкил, или замещенный алкил, и R_e представляет собой алкил или замещенный алкил (замещенный алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, нитро, циано, галогена, алкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, арила, циклоалкила и гетероцикла)), и где

R_n’’и R_n’’’независимо представляют собой водород, алкил или амино.

[00122] Пункт 33’. Соединение по пункту 33, отличающееся тем, что R_n’ представляет собой фенил или замещенный фенил, и R_n’’и R_n’’’ независимо представляют собой водород, алкил или амино.

[00123] Пункт 34. Соединение по пункту 33, отличающееся тем, что R_n’’и R_n’’’ независимо представляют собой водород или алкил.

[00124] Пункт 35. Соединение по пункту 32 или 33, отличающееся тем, что Q-2 выбран из группы, состоящей из следующих групп:

[00125] Пункт 36. Соединение по пункту 32 или 33, отличающееся тем, что Q-2 выбран из группы, состоящей из следующей группы:

.

[00126] Пункт 37. Соединение по любому из пунктов 1, выбранное из группы, состоящей из:

[00127] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение в целом относится к применению соединения формулы VII,

(VII)

где:

каждый из R₄, R₆ и R₇ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, тригалогенметил, OCF₃, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, OR_a, SR_a, S(=O)R_e, S(=O)₂R_e, P(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, P(=O)₂OR_e, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_e, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a или NR_bP(=O)₂R_e;

каждый из X, Z и A независимо представляет собой углерод или N, при условии, что кольцо, в котором присутствуют X, Z и A, является ароматическим;

Q-1 и Q-2 независимо представляют собой гетероцикл, C(=O)NR_bR_c или арил;

каждый R_2’, R_2”, R_2”’ и R_2”” независимо отсутствует, представляет собой водород, галоген, циано, нитро, тригалогенметил, OCF₃, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, или OR_a, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_e, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a или NR_bP(=O)₂R_e,

каждый R_5’, R_5” и R_5”’ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, алкил или замещенный алкил, OR_a, SR_a, C(=O)R_a, C(=O)OR_a, NH₂, S(O)₂NH₂, NR_bR_c, гетероцикл или замещенный гетероцикл, или арил или замещенный арил;

где:

[00128] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение описывается формулой (VII), где каждый из X, Z и A представляет собой углерод. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение описывается формулой (VII), где один из X, Z и A представляет собой гетероатом.

[00129] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение формулы (VII) имеет формулу (VII-a)

(VII-a)

где R₁, R_2’, R_2”, R_2”’, R_2””, R₃, R₄, R_5', R_5", R_5'", R₆, R₇, X, Q-l и Q-2 такие, как указано выше.

[00130] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение формулы (VII) имеет формулу (VII-b)

(VII-b)

где:

каждый из R_2’, R_2”, R_2”’ независимо отсутствует, представляет собой водород, галоген, циано, нитро, тригалогенметил, OCF₃, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, или OR_a, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_e, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a или NR_bP(=O)₂R_e, и

R_2””представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, OR_a, SR_a, S(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, C(=O)OR_d, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c,

R₁, R₃, R₄, R_5', R_5", R_5'", R₆, R₇, X и Q-2 такие, как описано выше.

[00131] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение имеет формулу (VII-b), где X представляет собой C. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение имеет формулу (VII-b), где X представляет собой N. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение имеет формулу (VII-b), где R_2”” представляет собой H. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение имеет формулу (VII-b), где каждый из R_2” и R_2”’ независимо представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение имеет формулу (VII-b), где каждый из R_2” и R_2”’ независимо представляет собой метил.

[00132] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение формулы (VII) имеет формулу (VII-c)

(VII-c)

где:

R₁, R_2’, R_2”, R_2”’, R_2””, R₃, R₄, R_5', R_5", R₆, R₇, X и Q-1 такие, как указано выше.

[00133] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение формулы (VII) имеет формулу (VII-d)

(VII-d)

где:

X представляет собой C или N,

R_2”” представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, OR_a, SR_a, S(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, C(=O)OR_d, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, и

R₁, R₃, R₄, R_5', R_5",R₆ и R₇ такие, как описано выше.

[00134] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение формулы (VII) имеет формулу (VII-e)

(VII-e)

где:

Z представляет собой C или N,

R₁, R_2’, R_2”, R_2”’, R_2””, R₃, R₄, R_5', R_5", R_5'", R₆, R₇, Q-l и Q-2 такие, как описано выше.

[00135] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение формулы (VII) имеет формулу (VII-f)

(VII-f)

где:

Z представляет собой C или N,

R₁, R₃, R₄, R_5', R_5", R_5'", R₆, R₇ и Q-2 такие, как указано выше.

[00136] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение имеет формулу (VII-f), где Z представляет собой C. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение имеет формулу (VII-f), где Z представляет собой N. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение имеет формулу (VII-f), где R_2”” представляет собой H. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение имеет формулу (VII-f), где каждый из R_2” и R_2”’ независимо представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение имеет формулу (VII-f), где каждый из R_2” и R_2”’независимо представляет собой метил.

[00137] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение формулы (VII) имеет формулу (VII-g)

(VII-g)

где:

Z представляет собой C или N,

R₁, R_2’, R_2”, R_2”’, R_2””, R₃, R₄, R_5', R_5", R₆, R₇ и Q-1 такие, как указано выше.

[00138] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение формулы (VII) имеет формулу (VII-h)

(VII-h)

где:

Z представляет собой C или N,

R_2””представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, OR_a, SR_a, S(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, C(=O)OR_d, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, и

R₁, R₃, R₄, R_5', R_5", R₆ и R₇ такие, как описано выше.

[00139] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение формулы (VII) имеет формулу (VII-i)

(VII-i)

где:

A представляет собой C или N,

[00140] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение формулы (VII) имеет формулу (VII-j)

(VII-j)

где:

A представляет собой C или N,

[00141] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение имеет формулу (VII-j), где A представляет собой C. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение имеет формулу (VII-j), где A представляет собой N. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение имеет формулу (VII-j), где R_2”” представляет собой H. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение имеет формулу (VII-j), где каждый из R_2” и R_2”’независимо представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение имеет формулу (VII-j), где каждый из R_2” и R_2”’независимо представляет собой метил.

[00142] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение формулы (VII) имеет формулу (VII-k)

(VII-k)

где:

A представляет собой C или N,

[00143] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение формулы (VII) имеет формулу (VII-l)

(VII-l)

где:

A представляет собой C или N,

[00144] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение формулы (VII) имеет формулу (VII-m)

(VII-m)

где:

R₁, R_2’, R_2”, R_2”’, R_2””, R₃, R₄, R_5', R_5", R_5'", R₆ и R₇ такие, как указано выше.

[00145] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение формулы (VII) имеет формулу (VII-n)

(VII-n)

где:

[00146] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение формулы (VII) имеет формулу (VII-o)

(VII-o)

где:

[00147] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение в целом относится к применению соединения формулы VIII,

(VIII)

где:

каждый из R₄, R₅ и R₇ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, тригалогенметил, OCF₃, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, OR_a, SR_a, S(=O)R_e, S(=O)₂R_e, P(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, P(=O)₂OR_e, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_e, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a и NR_bP(=O)₂R_e;

каждый из X, Y и A независимо представляет собой углерод или N, при условии, что кольцо, в котором присутствуют X, Y и A, является ароматическим;

каждый Q-1 и Q-2 независимо представляют собой гетероцикл, C(=O)NR_bR_c или арил;

каждый R_6’, R_6” и R_6”’ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, тригалогенметил, OCF₃, алкил или замещенный алкил, OR_a, SR_a, C(=O)R_a, C(=O)OR_a, NH₂, S(O)₂NH₂, гетероцикл или замещенный гетероцикл, или арил или замещенный арил;

где:

[00148] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение в целом относится к применению соединения формулы IX,

(IX)

где:

каждый из R₄, R₅ и R₆ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, тригалогенметил, OCF₃, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, OR_a, SR_a, S(=O)R_e, S(=O)₂R_e, P(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, P(=O)₂OR_e, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_e, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a и NR_bP(=O)₂R_e;

каждый из X, Y и Z независимо представляет собой углерод или N, при условии, что кольцо, в котором присутствуют X, Y и Z является ароматическим;

каждый R_7’, R_7” и R_7”’ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, тригалогенметил, OCF₃, алкил или замещенный алкил, OR_a, SR_a, C(=O)R_a, C(=O)OR_a, NH₂, S(O)₂NH₂, гетероцикл или замещенный гетероцикл, или арил или замещенный арил;

где:

[00149] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение в целом относится к применению соединения формулы X

(X)

где:

каждый из R₅, R₆ и R₇ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, тригалогенметил, OCF₃, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, OR_a, SR_a, S(=O)R_e, S(=O)₂R_e, P(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, P(=O)₂OR_e, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_e, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a и NR_bP(=O)₂R_e;

каждый из Y, Z и A независимо представляет собой углерод или N, при условии, что кольцо, в котором присутствуют Y, Z и A, является ароматическим;

каждый R_4’, R_4” и R_4”’ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, тригалогенметил, OCF₃, алкил или замещенный алкил, OR_a, SR_a, C(=O)R_a, C(=O)OR_a, NH₂, S(O)₂NH₂, гетероцикл или замещенный гетероцикл, или арил или замещенный арил;

где:

[00150] В различных вариантах реализации настоящего изобретения соединение согласно изобретению представляет собой одно из следующих пятнадцати соединений:

Синтез

[00151] Примеры способов получения соединений по настоящему изобретению представлены в последующих разделах, но настоящее изобретение ими не ограничивается.

[00152] В следующих типичных способах химического синтеза соединений по настоящему изобретению исходные материалы и промежуточные продукты реакции могут быть выделены и очищены, если желательно, с использованием обычных методик, включая, но не ограничиваясь, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и тому подобное.

[00153] Материалы изобретения можно охарактеризовать с использованием обычных средств, включая, но не ограничиваясь, физические константы и спектральные данные. Реакции проводят в растворителях, подходящих для используемых реагентов и материалов и подходящих для осуществляемых превращений. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются ими, тетрагидрофуран, диметилфорамид, метанол, этанол, воду, диметилфорамид, хлороформ, дихлорметан, гексан, толуол, 1,4-диоксан или этилацетат.

[00154] Если не указано иное, описанные в настоящем изобретении взаимодействия проводили при атмосферном давлении в диапазоне температур от примерно -78°C до примерно 150°C.

[00155] Для нагревания можно использовать любые методы, в зависимости от реагента и желаемого материала. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются ими, водяную баню, масляную баню или микроволновый реактор.

[00156] Соединение формулы VI согласно настоящему изобретению можно получить из известных соединений путем необязательного объединения следующих ниже способов получения с I по II, способов, аналогичных следующим методам получения, или синтеза, известного квалифицированному специалисту.

[00157] Способы получения

[00158] Соединение формулы VI можно синтезировать следующим способом:

Схема 1

[00159] На схеме R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, T, U, V, W, X, Y, Z, A, R_n’, R_n’’, R_n’’’и Q-2 такие, как определено выше для формулы V1, кроме того, что в VI-1 и VIII-1 R₄, R₅, R₆ и R₇ не представляют собой . J представляет собой металлсодержащую группу, такую как бороновая кислота, сложный пинаколовый эфир бороновой кислоты, трифторборан, органическое олово, галогенид цинка, галогенид магния, органический кремний и органический литий. K представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I и OTf.

[00160] Способ получения I

[00161] Соединение согласно настоящему изобретению можно синтезировать следующим способом.

[00162] Соединение формулы VI, соединение VI-3 или его фармацевтически приемлемую соль получают следующим способом:

Схема 2

[00163] На схеме символы имеют то же значение, что и определено выше.

[00164] Соединение формулы VI-1 может взаимодействовать с соединением формулы VI-2 в присутствии катализатора переходного металла (репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются ими, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] палладия (II) дихлорид, палладий на угле, дихлорбис(трифенилфосфин)никель(II) или бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорид), карбоната щелочного металла (репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются ими, карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия) или другой соли щелочного металла (гидроксида натрия, гидроксида калия, этоксида натрия, метоксида натрия, трет-бутоксида натрия, трет-бутоксида калия, гидрида натрия, фосфата натрия, фосфата калия) и соответствующего растворителя или без растворителя с получением соединения формулы VI-3.

[00165] Способ получения II

[00166] Соединение VI-1 можно получить из соединения VII-2.

Схема 3

[00167] На схеме символы имеют то же значение, что и определено выше.

[00168] Соединение формулы VII-1 может взаимодействовать с соединением формулы VII-2 в присутствии основания (репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются ими, пирролидин и пиперидин) или кислоты (репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются ими, соляную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту) и соответствующего растворителя или без растворителя. с получением соединения формулы VI-1.

[00169] Описанные в настоящем изобретении фармацевтические композиции можно применять у животных или человека. Описанное в настоящем изобретении соединение можно приготовить в виде фармацевтической композиции для перорального, буккального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного), местного, ректального или интраназального введения или в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции. Описанные в настоящем изобретении соединения также можно приготовить для пролонгированной доставки в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области. Примеры таких составов можно найти в патентах США 3119742; 3492397; 3538214; 4060598 и 4173626.

[00170] Препараты могут быть удобно представлены в единичной дозированной форме и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармации. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалами носителями для получения единичной лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от млекопитающего, подвергающегося лечению, и конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалом носителя с получением дозированной лекарственной формы, обычно будет таким количеством соединения, которое оказывает терапевтический эффект. Обычно из 100% это количество будет колебаться, например, от примерно 0,1% до примерно 25% (например, 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%) активного ингредиента.

[00171] Терапевтические композиции или составы согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть в форме капсул, облаток, пилюль, таблеток, леденцов (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и гуммиарабика или трагаканта), порошков, гранул или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахароза и гуммиарабик) и/или в виде жидкостей для полоскания рта и т.п., где каждая из этих форм содержит заданное количество соединения согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение согласно настоящему изобретению также можно вводить в виде болюса, лекарственной кашки или пасты.

[00172] В твердых лекарственных формах согласно настоящему изобретению для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.п.) указанные спирт или ингибитор согласно изобретению смешивают с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или любым из следующего: наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; связующие агенты, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или гуммиарабик; увлажнители, такие как глицерин; дезинтегрирующие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты, карбонат натрия и крахмалгликолят натрия; агенты, замедляющие растворение, такие как парафин; ускорители абсорбции, такие как четвертичные соединения аммония; смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт, моностеарат глицерина и сополимер полиэтиленоксида и полипропиленоксида; абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и красители. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции могут также содержать буферные агенты. Твердые композиции подобного типа можно также использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах с применением таких наполнителей, как лактоза или молочные сахара, а также полиэтиленгликолей с высокой молекулярной массой и подобными.

[00173] Жидкие лекарственные формы для перорального введения соединений согласно настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбитана и жирных кислот и их смеси. Кроме того, для солюбилизации соединений можно использовать циклодекстрины, например, гидроксипропил-β-циклодекстрин.

[00174] Кроме инертных разбавителей, указанные композиции для перорального приема могут также содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусо-ароматические агенты, красители, отдушки и консерванты. Суспензии, помимо спиртов или ингибирующих агентов согласно настоящему изобретению, могут содержать суспендирующие агенты, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтилена сорбитола и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и также их смеси.

[00175] Составы фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозиториев, которые могут быть приготовлены путем смешивания одного или более спиртов или ингибиторов согласно настоящему изобретению с одним или более подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, содержащими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск или салицилат для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, следовательно, будут плавиться в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождать активные фармацевтические агенты согласно настоящему изобретению. Композиции согласно настоящему изобретению, которые подходят для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие такие носители, которые известны в данной области как подходящие.

[00176] Дозированные формы для местного или трансдермального введения спирта или другого ингибитора согласно настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингалянты. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, носителем или разбавителем, включая любые консерванты, буферы или пропелленты, которые могут потребоваться.

[00177] Для интраназального введения или введения путем ингаляции соединения, описанные в настоящем изобретении, можно доставлять в форме раствора или суспензии из контейнера с пульверизатором, и пациент может сжимать контейнер или использовать пульверизатор, или в форме аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера или небулайзера с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением лекарственную дозу можно отмерить с помощью клапана для доставки отмеренного количества. Указанный находящийся под давлением контейнер или небулайзер может содержать раствор или суспензию соединения, описанного в настоящем изобретении. Капсулы и картриджи (из, например, желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать порошковую смесь описанного соединения и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.

[00178] Указанные мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо спирта или другого ингибитора согласно настоящему изобретению, вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси.

[00179] Порошки и спреи могут содержать, помимо соединения согласно настоящему изобретению, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошок полиамида или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды, и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.

[00180] Офтальмологические составы, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также рассматриваются как входящие в объем данного изобретения.

[00181] Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, содержат один или более спиртов или ингибиторов согласно настоящему изобретению в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые могут быть восстановлены до стерильных растворов или дисперсий для инъекций непосредственно перед применением, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты, растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной по отношению к крови предполагаемого реципиента, или суспендирующие агенты или загустители.

[00182] В некоторых случаях, чтобы продлить действие спирта или ингибитора согласно настоящему изобретению, желательно замедлить абсорбцию указанного спирта или ингибитора при подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая в свою очередь может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, отсроченная абсорбция парентерально вводимой композиции достигается за счет растворения или суспендирования указанного спирта или ингибитора в масляном носителе. Одна стратегия для депо-инъекций (инъекций веществ замедленного всасывания) включает использование сополимеров полиэтиленоксида и полипропиленоксида, в которых носитель является жидким при комнатной температуре и затвердевает при температуре тела.

[00183] Фармацевтические соединения согласно настоящему изобретению можно вводить по отдельности или одновременно, последовательно или один за другим с одним или более активными агентами, другими фармацевтическими агентами или с другими агентами, обычно назначаемыми или используемыми для лечения симптомов НАЖБП/НАСГ или симптомов сопутствующих заболеваний, а также в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, носителем или разбавителем, как описано выше.

[00184] Количество фармакологического агента в стандартной лекарственной форме для перорального введения в однократной или многократной дозировке представляет собой количество, эффективное для лечения неврологического расстройства. Специалисту в данной области техники будет понятно, что точная доза, которую следует применять, будет зависеть от множества факторов, примеры которых включают само состояние, серьезность состояния, которое лечат, конкретную применяемую композицию, а также различные физические факторы, связанные с пациентом, которого подвергают лечению. Необязательно можно использовать анализы in vitro или in vivo, чтобы помочь определить оптимальные диапазоны доз.

[00185] Предлагаемая доза описанного в настоящем изобретении соединения для перорального, парентерального или трансбуккального введения обычному взрослому человеку для лечения или предотвращения соответствующего болезненного состояния составляет от примерно 0,1 мг до примерно 2000 мг. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предлагаемая доза составляет от примерно 0,1 мг до примерно 200 мг (например, 1 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг) активного ингредиента на стандартную дозу. Независимо от размера предложенной дозы введение соединения может происходить, например, 1, 2, 3 или 4 раза в сутки или 1, 2, 3, 4 или 5 раз в неделю.

[00186] Составы аэрозолей для лечения или предотвращения состояний, упомянутых в настоящем изобретении, у среднего взрослого человека предпочтительно составлены так, чтобы каждая отмеренная доза или «вдох» аэрозоля содержала от примерно 20 мкг до примерно 10000 мкг, предпочтительно от примерно 20 мкг до примерно 1000 мкг (например, 25 мкг, 50 мкг, 100 мкг, 200 мкг, 500 мкг, 750 мкг) описанного в настоящем изобретении соединения. В случае аэрозоля, общая суточная доза будет находиться в диапазоне от примерно 100 мкг до примерно 100 мг (например, 200 мкг, 500 мкг, 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения общая суточная доза аэрозоля обычно находится в диапазоне от примерно 100 мкг до примерно 10 мг (например, 200 мкг, 500 мкг, 1 мг, 2 мг, 5 мг, 7,5 мг). Введение можно проводить несколько раз в сутки, например 1, 2, 3, 4, 5 или 8 раз, принимая каждый раз, например, 1, 2 или 3 дозы.

[00187] Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены при помощи способов, описанных в настоящем изобретении, совместно со способами синтеза, известными специалистам в области органического синтеза, медицинской химии и родственных областях, или их вариаций. Реакции проводили в растворителях, подходящих для используемых реагентов и материалов и подходящих для осуществляемых превращений. Исходные материалы для примеров, представленных в настоящем изобретении, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть легко получены при помощи стандартных способов из известных материалов. Следующие взаимодействия являются иллюстративными и не ограничивают получение некоторых исходных материалов, используемых в настоящем изобретении.

ПРИМЕРЫ

Примеры синтеза

Получение соединения 7-1

ДМФА

1-метилпиперазин (6-1), HATU

ТГФ/EtOH

ТГФ/EtOH,

пиперидин, 80°С

Схема 4

[00188] К суспензии 5-хлорацетилоксиндола 1 (42 мг, 0,2 ммоль) в EtOH/ТГФ (2 мл/1 мл) добавляли тиоацетамид 2-1 (15 мг, 0,2 ммоль). Смесь нагревали при температуре 80 °C в течение 16 часов, затем охлаждали. Раствор концентрировали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества 3. ¹H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 10,50 (шир. S, 1H), 7,72 - 7,80 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8,63 Гц), 3,42 - 4,54 (m, 2H); МС m/z 231,10 (M+H).

[00189] К раствору вещества 3 (53 мг, 0,2 ммоль) в EtOH/ТГФ (2 мл/1 мл) (или использовали указанную выше реакционную смесь в растворе EtOH/ТГФ (2 мл/1 мл)) добавляли 5-формил-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновую кислоту 4 (33,4 мг, 0,2 ммоль) и пиперидин (21,8 мкл). Указанную смесь нагревали до температуры 80 °C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры указанную реакционную смесь фильтровали и промывали EtOH (1 мл) с получением красноватого твердого вещества 5. ¹H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 13,80 (s, 1H), 12,10 (шир. s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 - 7,81 (m, 2H), 6,94 (d, 1H, J = 8,11 Гц), 2,74 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,52 (s, 3H); МС m/z 380,21 (M+H).

[00190] К раствору вещества 5 (20 мг, 0,052 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли HATU (24 мг, 0,063 ммоль), диизопропилэтиламин (30 мкл, 0,168 ммоль) и 1-метилпиперазин 6-1 (10 мкл, 0,090 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли CH₂Cl₂ (2 мл) и экстрагировали H₂O (3 × 1,5 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (CH₂Cl₂/MeOH/Et₃N) с получением желтого твердого вещества 7-1. ¹H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 11,00 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 - 7,78 (m, 2H), 6,94 (d, 1H, J = 8,18 Гц), 3,02 - 3,20 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,5 - 2,58 (m, 4H), 2,5 (s, 6H), 2,3 (s, 3H); МС m/z 462,20 (M+H).

Получение соединения 10-1

ТГФ/EtOH,

пиперидин, 80°С

ТГФ/EtOH

1-метилпиперазин (6-1), HATU

ДМФА

Схема 5

[00191] К суспензии 5-хлорацетилоксиндола 1 (820 мг, 4 ммоль) в EtOH/ТГФ (20 мл/20 мл) добавляли тиобензамид 2-2 (550 мг, 4 ммоль). Смесь нагревали при температуре 80 °C в течение 16 часов, затем охлаждали. Раствор концентрировали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества 8. МС m/z 293,20 (M+H).

[00192] К этому твердому веществу 8 добавляли EtOH/ТГФ (20 мл/20 мл) (или использовали вышеуказанную реакционную смесь), 5-формил-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновую кислоту 4 (668 мг, 4 ммоль) и пиперидин (400 мкл). Указанную смесь нагревали до температуры 80 °C в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры указанную реакционную смесь фильтровали и промывали EtOH (1 мл) с получением оранжевого твердого вещества 9. ¹H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 13,80 (s, 1H), 12,40 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07 - 8,12 (m, 3H), 7,94 (d, 1H, J = 8,00 Гц), 7,86 (s, 1H), 7,55 - 7,6 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, J = 8,10 Гц), 2,59 (s, 3H), 2,57 (s, 3H); МС m/z 442,20 (M+H).

[00193] К раствору вещества 9 (34 мг, 0,077 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли HATU (35 мг, 0,092 ммоль), диизопропилэтиламин (30 мкл, 0,168 ммоль) и 1-метилпиперазин 6-1 (15 мкл, 0,13 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли CH₂Cl₂ (2 мл) и экстрагировали H₂O (3 × 1,5 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (CH₂Cl₂/MeOH/Et₃N) с получением желтого твердого вещества 10-1. ¹H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 13,68 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,07 - 8,10 (m, 3H), 7,91 (d, 1H, J = 8,00 Гц), 7,80 (s, 1H), 7,68 - 7,76 (m, 2H), 7,52 - 7,58 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 8,10 Гц), 3,02 - 3,15 (m, 4H), 2,52 - 2,58 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); МС m/z 524,20 (M+H).

Получение соединения 13-3

N,N-диэтил-1,2-этан диамин (6-2), HATU

ДМФА

Схема 6

[00194] К раствору вещества 9 (1,55 г, 3,5 ммоль) в ДМФА (130 мл) добавляли HATU (1,6 г, 4,2 ммоль), диизопропилэтиламин (1,6 мл, 9,2 ммоль) и N,N-диэтил-1,2-этандиамин 6-2 (0,6 мл, 4,2 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли CH₂Cl₂ (800 мл) и экстрагировали H₂O (200 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (200 мл), H₂O (2 x 200 мл) и рассолом (200 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли небольшое количество MeOH и фильтровали с получением желтого твердого вещества 13-3. ¹H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d6) δ 13,70 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,07 - 8,10 (m, 3H), 7,92 (d, 1H, J = 8,10 Гц), 7,81 (s, 1H), 7,3 - 7,6 (m, 3H), 7,00 (d, 1H, J = 8,10 Гц), 3,2 - 3,3 (m, 2H), 2,5 - 2,6 (m, 6H), 2,51 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,00 (t, 6H, J = 6,90 Гц); МС m/z 540,20 (M+H).

Получение соединения 18-5

N,N-диэтил-1,2-этан диамин (6-2), HATU

ДМФА

Схема 7

[00195] К раствору твердого вещества 12 (44 мг, 0,10 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли HATU (35 мг, 0,12 ммоль), диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,33 ммоль) и N,N-диэтил-1,2-этандиамин 6-2 (23 мкл, 0,2 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли CH₂Cl₂ (2 мл) и экстрагировали H₂O (1,5 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (CH₂Cl₂/MeOH/Et₃N) с получением желтого твердого вещества 18-5. ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 13,60 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,18 (d, 1H, J = 1,60 Гц), 8,64 (dd, 1H, J = 4,80, 1,60 Гц), 8,33 - 8,37 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H, J = 8,00, 1,60 Гц), 7,71 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,00, 4,80 Гц, 1H), 7,36 - 7,39 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 8,00 Гц), 3,20 (q, J = 7,10 Гц, 4H), 2,4 - 2,6 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,10 Гц, 6H); МС m/z 525,20 (M+H). МС m/z 541,20 (M+H).

[00196] Соединение 18-5 можно получить из соединения 12 и N,N-диэтил-1,2-этандиамина 6-2 при помощи способа, аналогичного тому, который использовали для получения соединения 18-2, как показано в следующем примере.

Получение соединения 18-2

ДМФА

1-метилпиперазин (6-1), HATU

ТГФ/EtOH,

пиперидин, 80°С

ТГФ/EtOH

Схема 8

[00197] К суспензии 5-хлорацетилоксиндола 1 (42 мг, 0,2 ммоль) в EtOH/ТГФ (1 мл/1 мл) добавляли тионикотинамид 2-3 (27,8 мг, 0,2 ммоль). Смесь нагревали при температуре 80 °C в течение 16 часов, затем охлаждали. Раствор концентрировали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества 11. МС m/z 294,20 (M+H).

[00198] К этому твердому веществу 11 добавляли EtOH/ТГФ (1 мл/1 мл), 5-формил-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоновую кислоту (33,4 мг, 0,2 ммоль) и пиперидин (21,8 мкл). Указанную смесь нагревали до температуры 80°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры указанную реакционную смесь концентрировали и фильтровали с получением оранжевого твердого вещества 12. МС m/z 443,20 (M+H).

[00199] К раствору твердого вещества 12 (44 мг, 0,10 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли HATU (35 мг, 0,12 ммоль), диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,33 ммоль) и 1-метилпиперазин 6-1 (30 мкл, 0,2 ммоль). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли CH₂Cl₂ (2 мл) и экстрагировали H₂O (1,5 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (CH₂Cl₂/MeOH/Et₃N) с получением желтого твердого вещества 18-2. ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 13,55 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,20 (d, 1H, J = 1,60 Гц), 8,64 (dd, 1H, J = 4,70, 1,60 Гц), 8,35 - 8,37 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H, J = 8,00, 1,60 Гц), 7,71 (s, 1H), 7,52 (ddd, J = 8,00, 4,70, 0,70 Гц, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,00 Гц), 3,07 - 3,2 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,24 - 2,3 (m, 4H), 2,13 (s, 3H); МС m/z 525,20 (M+H).

Биомедицинские анализы

[00200] Пример 1: Соединения согласно настоящему изобретению предотвращают избыточное накопление триглицеридов в клетках печени человека

[00201] Предпочтительные варианты реализации соединений согласно настоящему изобретению оценивали на предмет их способности ингибировать накопление жира в культуре клеток, чтобы увидеть, могут ли они применяться для лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), включая ее более тяжелую форму НАСГ.

[00202] Сначала была проведена серия экспериментов in vitro с различными культурами гепатоцитов человека. Например, клетки печени человека HepG2 инкубировали с 1,6 мМ пальмитолеиновой кислотой в среде EMEM в течение 48 часов в присутствии 0,1 мкМ соединения 13-3 или контрольного носителя, ДМСО. Через 48 часов клетки собирали и измеряли содержание внутриклеточных триглицеридов с помощью биохимического набора (Biovision, Маунтин Вью, Калифорния, США), как описано в Derdak et al. J Hepatol. 2013;58(4):785-91. Как показано на фиг. 1A, обработка пальмитолеиновой кислотой существенно увеличивала внутриклеточное содержание триглицеридов в клетках HepG2, но это действие заметно подавлялось соединением 13-3, что указывает на сильный ингибирующий эффект, оказываемый на накопление жира в клетках печени человека.

[00203] Было исследовано влияние иллюстративных соединений согласно настоящему изобретению: соединения 13-3-1, соединения 13-3-2, соединения 13-3-3, соединения 13-3-5, соединения 13-3-6, соединения 13-3-7, соединения 18 -2, соединение 13-3-10 и соединение 13-3-11 на накопление триглицеридов. Клетки печени человека HepG2 инкубировали с 0,8 мМ пальмитолеиновой кислотой в среде EMEM в течение 24 часов в присутствии 0,1 мкМ соединения согласно настоящему изобретению или контрольного носителя, ДМСО. Затем клетки промывали PBS и измеряли содержание внутриклеточного жира с помощью двойного окрашивания AdipoRed/Hoechst 33258 и последующей оценкой флуориметрическим методом. Как показано на фиг. 1В, обработка пальмитолеиновой кислотой существенно увеличивала внутриклеточное содержание триглицеридов в клетках HepG2, но это действие заметно подавлялось каждым из указанных девяти соединений соответственно, что указывает на сопоставимый или более сильный ингибирующий эффект, оказываемый на накопление жира в клетках печени человека, по сравнению с соединением 13-3.

[00204] Также исследовали влияние соединения 001, соединения 004, соединения 006, соединения 013, соединения 132, соединения 133 и соединения 134 в качестве дополнительных примеров соединений согласно настоящему изобретению. Клетки печени человека HepG2 инкубировали с 0,8 мМ пальмитолеиновой кислотой в среде EMEM в течение 48 часов в присутствии 0,1 мкМ соединения согласно настоящему изобретению или контрольного носителя, ДМСО. Затем клетки промывали PBS и измеряли содержание внутриклеточного жира с помощью двойного окрашивания AdipoRed/Hoechst 33258 и последующей оценкой флуориметрическим методом. Как показано на фиг. 1С, обработка пальмитолеиновой кислотой существенно увеличивала внутриклеточное содержание триглицеридов в клетках HepG2, но это действие заметно подавлялось каждым из указанных семи дейтеридов соответственно, что указывает на сопоставимый или более сильный ингибирующий эффект, оказываемый на накопление жира в клетках печени человека, по сравнению с соединением 13-3.

[00205] Это наблюдение привело к гипотезе о том, что соединения согласно настоящему изобретению могут обладать внутренним гепатотропным действием; непосредственно влияя на метаболизм жирных кислот в печени, они могут облегчить стеатоз печени и снизить последующее повреждение печени в мышиной модели НАЖБП. Чтобы проверить эту гипотезу, оценивали терапевтическую эффективность соединения 13-3 в модели НАЖБП, индуцированной рационом с высоким содержанием жиров (HFD).

[00206] Пример 2: Лечение соединением 13-3 снижает прибавку в массе тела у HFD-мышей, у которых не было ограничения ежедневного потребления калорий или воды, и заметно улучшает симптомы НАЖБП в мышиной модели

[00207] Для оценки in vivo эффективности соединения 13-3 в лечении ожирения и облегчении НАЖБП/НАСГ, ранее использовали модифицированный рацион с высоким содержанием жиров (HFD), чтобы вызвать у мышей ожирение и тяжелую жировую болезнь печени (Derdak et al. Journal of Hepatology 2013;58(4):785-91).

[00208] Пятинедельные самцы мыши C57Bl/6J (12-18 в группе, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, США) ad libitum получали модифицированный рацион HFD или контрольный рацион (Bioserv, Frenchtown, NJ, США) в течение 15 недель. Профиль калорийности модифицированного рациона HFD (60% калорий из жира) напоминал состав рациона, опубликованного ранее, который позволял эффективно индуцировать ожирение, стеатоз и инсулинорезистентность у мышей этой линии (Cong et al. Life Sci 2008; 82:983-990). Авторы настоящего изобретения проверили эффективность этого рациона в отношении возникновения ожирения и НАЖБП в различных пилотных исследованиях. Через 15 недель такой рацион вызвал у указанных мышей значительное повышение уровня ALT, что свидетельствует о повреждении печени.

[00209] Через 15 недель, проведенных на модифицированном рационе HFD, мышам начинали режим дозирования соединения 13-3 (или контрольного носителя), при котором вводная доза 5 мг/кг (перорально, три раза в неделю в течение первых 3 недель) сопровождалась введением терапевтической дозы 10 мг/кг (перорально, три раза в неделю в течение дополнительных 5 недель). Во время курса лечения препаратом за животными ежедневно наблюдали и отслеживали изменения массы тела, потребления пищи/воды и побочные эффекты.

[00210] Как показано на фиг. 2А, лечение соединением 13-3 не только предотвращала дополнительный набор веса у HFD-мышей, но также запускала постепенное снижение веса. На фиг. 2B показана заметная разница в весе, примерно на 20%, между HFD-мышами, получавшими соединение 13-3, и HFD-мышами, получавшими контрольный носитель, на время умерщвления. Более того, снижение веса, вызванное соединением 13-3, у HFD-мышей, не было связано с уменьшением потребления пищи или воды (фиг. 2C и 2D), что указывает на то, что фармацевтическая композиция, содержащая соединению согласно настоящему изобретению, в целом должна быть очень безопасной лишь с небольшими отрицательными побочными эффектами.

[00211] Что еще более важно, лечение соединением 13-3 заметно улучшило симптомы НАЖБП/НАСГ, как показало сравнение макроскопических снимков печени животных, получавших лечение, на время умерщвления (фиг. 2E). Питание с высоким содержанием жиров у мышей (HFD), получавших носитель, способствовало увеличению печени из-за эктопического накопления жира в этом органе. Увеличенная печень выглядела бледно-желтой, что соответствовало жировому перерождению. Это резко контрастирует с картиной у HFD-мышей, получавших соединение 13-3: у них соединение 13-3 заметно снизило размер печени и помогло сохранить более здоровый вид и темно-коричневый цвет (крайняя правая панель). Благоприятный эффект, оказанный на размер и внешний вид печени, согласуется с предполагаемым эффектом соединения 13-3, типичного соединения согласно настоящему изобретению, в отношении НАЖБП/НАСГ.

[00212] Пример 3: Лечение соединением 13-3 снижает стеатоз печени у HFD-мышей

[00213] На время умерщвления у HFD-мышей, получавших соединение 13-3, наблюдали большие изменения в печени, что согласуется с внутренним гепатотропным эффектом соединения 13-3, описанным в приведенных выше примерах.

[00214] Питание с высоким содержанием жиров (HFD) у мышей, получавших носитель, способствовало увеличению печени из-за эктопического накопления жира в этом органе. На фиг. 3A представлены макроскопические снимки, показывающие, что соединение 13-3 значительно уменьшило массу печени и уменьшило жировое перерождение в печени HFD-мышей по сравнению с их однопометниками, получавшими носитель. Это наблюдение дополнительно подтверждено измерением массы печени (фиг. 3B) и выражением его пропорционально массе тела (фиг. 3C). Размер печени HFD-мышей, получавших соединение 13-3, был по существу сопоставим с размером печени худых животных, что указывает на то, что соединение заметно уменьшало или предотвращало накопление эктопического жира, вызывая резкую регрессию или ингибирование симптомов НАСГ у HFD-мышей.

[00215] Пример 4: Лечение соединением 13-3 снижает микро- и макровезикулярный стеатоз у HFD-мышей

[00216] Выраженная эффективность соединения 13-3 в улучшении НАЖБП была дополнительно подтверждена микроскопическим анализом собранных образцов печени (фиг. 4). Окрашивание гематоксилин-эозином (H&E) (верхний ряд) выявило дезорганизованную структуру печени, тяжелый микро- и макровезикулярный стеатоз с раздуванием гепатоцитов и воспалением в печени HDF-мышей, получавших носитель (средний столбец); эти явления представляют собой признаки НАСГ. Все эти патологические изменения были заметно подавлены лечением соединением 13-3, поскольку гистологическое изображение в правом столбце очень похоже на отрицательный контроль в левом столбце, и на обоих снимках этих симптомов НАСГ не выявлено.

[00217] Кроме того, окрашивание трихромом Массона (средний ряд) выявило фиброз стадии 1 у HFD-мышей, получавших носитель. Однако доказательства умеренного портального и перисинусоидального фиброза были обнаружены только в группе мышей, получавших HFD и носитель, в то время как у мышей, получавших HFD и соединение 13-3, не было никаких признаков фиброза.

[00218] Наконец, с помощью окрашивания иодной кислотой и реактивом Шиффа (PAS) было продемонстрировано, что печеночный гликоген в зонах 2 и 3 истощился и был заменен жиром в группе мышей, получавших HFD и носитель, что соответствует началу печеночной инсулинорезистентности. Напротив, доказательства истощения гликогена в печени отсутствовали в печени мышей на рационе с высоким содержанием жиров, получавших соединение 13-3.

[00219] Пример 5: Соединение 13-3 заметно снижает оценку НАЖБП (NAS) и выработку коллагена

[00220] В этом примере дополнительно исследовали действие соединения 13-3 на печень.

[00221] Микроскопическая оценка препаратов печени, окрашенных гематоксилин-эозином (H&E), была проведена опытным патологом для определения влияния лечения на оценку НАЖБП (NAS) в качестве первичной оценки эффективности соединения 13-3 в отношении НАЖБП. Составная оценка NAS часто используется для описания тяжести характерных патологических изменений, наблюдаемых при НАЖБП/НАСГ (Kleiner DE et al. Hepatology. 2005;41(6):1313-21), включая стеатоз, лобулярное воспаление (фиг. 5A) и гепатоцеллюлярное раздувание (фиг. 5B).

[00222] Важно отметить, что оценка NAS была существенно ниже у HFD-мышей, получавших соединение 13-3, чем у их однопометников, получавших носитель (фиг. 5C). Такое резкое улучшение оценки NAS также сопровождалось заметным снижением производства коллагена типа I, альфа-1 в печени (фиг. 5D), измеренное количественной ПЦР в режиме реального времени с коммерчески доступными зондами (Thermo Fisher Scientific Inc., Уолтем, Массачусетс, США). Ингибирование выработки коллагена в печени указывает на то, что соединение 13-3 может также обладать антифиброзными свойствами, что очень благоприятно для лечения или предотвращения НАЖБП/НАСГ. В итоге лечение соединением 13-3 улучшает каждый важный аспект НАЖБП/НАСГ, включая стеатоз, воспаление, раздувание гепатоцитов и фиброз. Следовательно, фармацевтические композиции на основе соединения 13-3 и других соединений согласно настоящему изобретению, вероятно, обеспечат эффективное лечение НАЖБП и особенно НАСГ.

[00223] Пример 6: Соединение 13-3 значительно снижает содержание триглицеридов в печени и уменьшает повреждение печени

[00224] Приведенные выше выводы по микроскопическим результатам были также подтверждены биохимическими анализами, характеризующими содержание триглицеридов в печени (фиг. 6A) и уровни ALT/AST в сыворотке (фиг. 6B-6D).

[00225] При использовании стандартного биохимического анализа для измерения триглицеридов печени (Biovision, Маунтин Вью, Калифорния, США) было показано, что обработка соединением 13-3 предотвращает стеатоз, индуцированный рационом с высоким содержанием жиров (фиг. 6A). Это биохимическое изменение очень важно, поскольку эктопическое накопление жира связано с липотоксичностью и гепатоцеллюлярным повреждением. Степень повреждения печени была охарактеризована путем измерения уровней в сыворотке двух печеночных ферментов ALT (фиг. 6B) и AST (фиг. 6C) (аналитическое ядро Центра фенотипирования мышей UMASS, Вустер, Массачусетс, США) во время умерщвления. У HFD-мышей, получавших носитель, повышение уровней AST не было таким заметным, как повышение уровней ALT - это наблюдение указывает на то, что тяжесть НАЖБП в этой модели на животных могла быть умеренной (фиг. 6B и 6C). Тем не менее, тот факт, что лечение соединением 13-3 было способно в значительной степени предотвратить резкое снижение отношения AST:ALT в сыворотке у HFD-мышей, получавших носитель (что свидетельствует о повышении ALT, вызванном рационом HFD) (фиг. 6D), подчеркивает обширный гепатопротекторный эффект соединения согласно настоящему изобретению.

[00226] Пример 7: Соединение 13-3 увеличивает экспрессию медиаторов окисления жирных кислот и улучшает резистентность к лептину у HFD-мышей

[00227] Чтобы изучить влияние соединения 13-3 на медиаторы метаболизма жирных кислот, авторы настоящего изобретения использовали количественную ПЦР в реальном времени с использованием коммерчески доступных зондов для оценки медиаторов метаболизма жирных кислот у HFD-мышей, получавших соединение 13-3. Как показано на фиг. 7A-7E, экспрессия генов некоторых ключевых медиаторов окисления жирных кислот, таких как CPT1a (фиг. 7A), фермента, который катализирует лимитирующую стадию окисления жирных кислот в митохондрии, пероксисомального ACOX1 (фиг. 7B) и FGF21 (фиг. 7C), недавно описанного гепатокина с выраженной анти-НАЖБП и гепатопротекторной эффективностью (см. Maratos-Flier E Exp Cell Res (2017) 360(1): 2-5;Sonoda J, et al. Horm Mol Biol Clin Investig (2017) 30(2); Xu J, et al. Diabetes (2009) 58(1):250-259; Li H, et al. Diabetes (2012) 61(4):797-806; Desai BN, et al. Mol Metab (2017) 6(11):1395-1406), были увеличены за счет лечения соединением 13-3 у HDF-мышей. Особенно обращает на себя внимание выраженное повышение экспрессии гена FGF21, показанное на фиг. 7C. Многие из полезных метаболических эффектов связаны с FGF21, а сам FGF21 может дополнительно усиливать окисление жирных кислот (Xu J, et al. Diabetes (2009) 58(1):250-259; Li H, et al. Diabetes (2012) 61(4):797-806). Поэтому авторы настоящего изобретения также измерили уровни FGF21 в сыворотке с помощью набора для ELISA, доступного коммерчески. Было обнаружено, что лечение HFD-мышей соединением 13-3 также увеличивало уровни FGF21 в сыворотке (фиг. 7D). Эти данные предполагают, что соединение 13-3 может активировать внутренние механизмы, которые способствуют окислению жирных кислот.

[00228] Подавляющее действие экзогенного FGF21 на уровни циркулирующего лептина ранее наблюдалось у нечеловеческих приматов. Соответственно, также были измерены уровни лептина в сыворотке при помощи коммерчески доступного набора для ELISA. Было обнаружено, что соединение 13-3 значительно снижает индуцированное рационом HFD повышение уровней лептина, что указывает на улучшенную резистентность к лептину, которая является результатом лечения соединением согласно настоящему изобретению (фиг. 7E).

[00229] Пример 8: Соединение 13-3 снижает экспрессию ключевых адипогенных мишеней в ожиревшей печени HFD-мышей

[00230] Полученные данные позволяют предположить, что соединение 13-3 может увеличивать экспрессию расположенных ниже мишеней PPAR-α, которые непосредственно участвуют в окислении жирных кислот (CPT1a, ACOX1), и экспрессию FGF21, который сам может дополнительно усиливать окисление жирных кислот (Xu J, et al. Diabetes (2009) 58(1):250-259; Li H, et al. Diabetes (2012) 61(4):797-806). FGF21 также был связан с подавлением адипогенеза путем подавления печеночных PPAR-γ, FABP4 и CD36 (Xu J, et al. Diabetes (2009) 58(1):250-259). В свете этого затем была проведена оценка экспрессии этих медиаторов адипогенеза в печени HFD-мышей, получавших соединение 13-3. Было обнаружено, что соединение 13-3 подавляло экспрессию PPAR-γ гена (фиг. 8A) и белка - последний оценивали с помощью вестерн-блоттинга с последующей денситометрией (фиг. 8B) - в печени, а также снижало экспрессию генов FABP4 (фиг. 8C) и CD36 (фиг. 8D), что свидетельствует об усилении передачи сигналов FGF21. Эти данные позволяют предположить, что повышенное окисление и клиренс жирных кислот, наряду с уменьшением адипогенеза, являются ключевыми элементами эффективности соединения согласно настоящему изобретению в отношении НАЖБП/НАСГ.

[00231] Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению в репрезентативном варианте реализации в виде соединения 13-3 является перспективным новым агентом для лечения НАЖБП, включая НАСГ. Соединение согласно настоящему изобретению проявляет присущий ему гепатотропный эффект, который наблюдался как в культуре клеток печени человека, так и в модели на мышах in vivo. Соединение согласно настоящему изобретению, в частности, продемонстрировало способность стимулировать окисление жирных кислот и ингибировать синтез новообразованных жирных кислот. В совокупности эти действия могут привести к снижению стеатоза, воспаления, фиброза и повреждения печени. Следовательно, соединение согласно настоящему изобретению является чрезвычайно сильным кандидатом для лечения НАЖБП, включая НАСГ.

Эквиваленты

[00232] Следующие примеры предназначены для того, чтобы помочь проиллюстрировать настоящее изобретение, и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения и не должны рассматриваться как таковые.Действительно, различные модификации изобретения и многие другие его варианты реализации, в дополнение к тем, которые показаны и описаны в настоящем изобретении, станут очевидны специалистам в данной области из полного содержания настоящего изобретения, включая примеры и ссылки на научные и патентные публикации, включенные в настоящее изобретение. Примеры содержат важную дополнительную информацию, примеры и руководство, которые могут быть адаптированы к практике этого изобретения в его различных вариантах реализации и его эквивалентах.

[00233] Если не приведено других определений, все технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники. Ниже будут описаны некоторые способы, устройства и материалы, хотя при практическом применении или испытании настоящего изобретения можно применять любые способы, устройства и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящем изобретении. Описанные в настоящем изобретении способы можно выполнять в любом логически возможном порядке в дополнение к конкретному раскрытому порядку.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ

[00234] В настоящем документе сделаны ссылки и приведены цитаты из других документов, таких как патенты, заявки на патенты, патентные публикации, журналы, книги, статьи, содержимое веб-страниц. Все такие документы включены настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте для всех целей, в полной мере, разрешенной законом. Любой материал или его часть, который, как утверждается, включен в настоящий документ посредством ссылки, но который противоречит существующим определениям, заявлениям или другим материалам, явно изложенным в настоящем документе, включается только в той степени, в которой не возникает конфликта между этим включенным материалом и раскрытым в настоящем документе материалом. В случае конфликта такой конфликт должен быть разрешен в пользу настоящего описания.

Claims

1. Способ лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у млекопитающего, включая человека, включающий введение субъекту-млекопитающему, нуждающемуся в этом:

(а) терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение, выбранное из группы, состоящей из:

или его фармацевтически приемлемую соль,

и

(b) фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит соединение 13-3

или его фармацевтически приемлемую соль.

3. Способ по любому из пп. 1, 2, отличающийся тем, что указанная НАЖБП представляет собой неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).

4. Способ по любому из пп. 1, 2, отличающийся тем, что указанная НАЖБП представляет собой обычный стеатоз.

5. Способ по любому из пп. 1, 2, включающий введение дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из: витамина, гиполипидемического лекарственного средства, инсулин-сенсибилизирующего лекарственного средства, противовоспалительного лекарственного средства, лекарственного средства, снижающего уровень холестерина, лекарственного средства от диабета, экспериментального агента против НАСГ и лекарственного средства для снижения веса.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что указанный витамин представляет собой витамин D или витамин E.

7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что указанное противовоспалительное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из антиоксидантного лекарственного средства, антиапоптотического лекарственного средства и антицитокинового лекарственного средства.

8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что экспериментальный агент против НАСГ выбран из группы, состоящей из агонистов фарнезоидного Х-рецептора, агонистов PPAR, ацетил-CoA карбоксилазы (ACC), антагонистов CC-хемокиновых лигандов типа 2 и типа 5, ингибиторов киназы, регулирующей сигнал апоптоза (ASK1), лизилоксидазоподобного антитела 2, антигепатофибротического агента и ингибиторов галектина-3.

9. Способ по любому из пп. 1, 2, отличающийся тем, что снижается, облегчается или устраняется по меньшей мере один симптом или проявление, о которых известно, что они связаны с НАЖБП, где указанные симптом или проявление выбраны из группы, состоящей из накопления жира в печени, повышенного уровня триглицеридов в печени, фиброза печени, лобулярного воспаления, раздувания гепатоцитов, повышенных уровней ферментов печени аспартатаминотрансферазы (AST) и/или аланинаминотрансферазы (ALT), и оценки НАЖБП (NAS) выше 3.

10. Способ по любому из пп. 1, 2, отличающийся тем, что снижается или уменьшается смертность, о которой известно, что она связана с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) у млекопитающего, включая человека.

11. Способ по любому из пп. 1, 2, отличающийся тем, что снижается или уменьшается заболеваемость, о которой известно, что она связана с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) у млекопитающего, включая человека.

12. Применение (a) фармацевтической композиции и (b) фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, носителя или разбавителя для лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у млекопитающего, включая человека, где указанная фармацевтическая композиция содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из:

или его фармацевтически приемлемой соли.

13. Применение по п. 12, отличающееся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит соединение 13-3

или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Применение по любому из пп. 12, 13, отличающееся тем, что указанная НАЖБП представляет собой неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).

15. Применение по любому из пп. 12, 13, отличающееся тем, что указанная НАЖБП представляет собой обычный стеатоз.

16. Применение по любому из пп. 12, 13, отличающееся тем, что снижается, облегчается или устраняется по меньшей мере один симптом или проявление, о которых известно, что они связаны с НАЖБП, где указанные симптом или проявление выбраны из группы, состоящей из накопления жира в печени, повышенного уровня триглицеридов в печени, фиброза печени, лобулярного воспаления, раздувания гепатоцитов, повышенных уровней ферментов печени аспартатаминотрансферазы (AST) и/или аланинаминотрансферазы (ALT), и оценки НАЖБП (NAS) выше 3.

17. Применение по любому из пп. 12, 13, отличающееся тем, что снижается или уменьшается смертность, о которой известно, что она связана с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) у млекопитающего, включая человека.

18. Применение по любому из пп. 12, 13, отличающееся тем, что снижается или уменьшается заболеваемость, о которой известно, что она связана с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) у млекопитающего, включая человека.

19. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

и его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что по меньшей мере один из атомов водорода представляет собой дейтерий.