RU2478628C2 - Производные пиперидина/пиперазина - Google Patents
Производные пиперидина/пиперазина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2478628C2 RU2478628C2 RU2009148796/04A RU2009148796A RU2478628C2 RU 2478628 C2 RU2478628 C2 RU 2478628C2 RU 2009148796/04 A RU2009148796/04 A RU 2009148796/04A RU 2009148796 A RU2009148796 A RU 2009148796A RU 2478628 C2 RU2478628 C2 RU 2478628C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- het
- formula
- aryl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 313
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 261
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 139
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 69
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 69
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 65
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 53
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 50
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 45
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 41
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 29
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims abstract description 22
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- -1 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl Chemical group 0.000 claims description 219
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 115
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 97
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 46
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 229940127193 DGAT1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 39
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 24
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 18
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims 1
- 102100036869 Diacylglycerol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 abstract description 130
- 108050004099 Diacylglycerol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 abstract description 96
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 65
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 300
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 153
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 150
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 95
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 86
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 60
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 56
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 56
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 56
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 description 53
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 44
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 101000927974 Homo sapiens Diacylglycerol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 37
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 37
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 33
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 32
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 25
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 22
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 13
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 10
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 10
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 10
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 9
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 101000930020 Homo sapiens Diacylglycerol O-acyltransferase 2 Proteins 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 7
- GWDVFWVAQNNFDJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC2=C1N=NN2 GWDVFWVAQNNFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100035762 Diacylglycerol O-acyltransferase 2 Human genes 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 7
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 6
- XPBRIWXUMNTNHN-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-(isocyanatomethyl)benzene Chemical compound C=CC1=CC=C(CN=C=O)C=C1 XPBRIWXUMNTNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100036367 Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11A Human genes 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 101001072029 Homo sapiens Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11A Proteins 0.000 description 5
- 101001072037 Homo sapiens cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A Proteins 0.000 description 5
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 5
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 5
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 5
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 102100036377 cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A Human genes 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N Glycerol 1,2-diacetate Chemical compound CC(=O)OCC(CO)OC(C)=O UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 4
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 4
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005395 radioluminescence Methods 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,4,6,6-tetramethylcyclohexen-1-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CC(C)(C)CC(C)(C)C=2\C=C\[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)=C1 VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N 0.000 description 3
- HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C=O HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MAYJMHQNYBDRTN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NC(C(O)=O)=C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MAYJMHQNYBDRTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 229950003040 dalvastatin Drugs 0.000 description 3
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 3
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 0 **C(CC1)=CC=C1*1=CCN(*c2c(*)cccc2*)CC1 Chemical compound **C(CC1)=CC=C1*1=CCN(*c2c(*)cccc2*)CC1 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPVLGUCSXBDWHS-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(chloromethyl)aniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(CCl)C=C1Cl HPVLGUCSXBDWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLXXAXZOEUWGIT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(CC(O)=O)C=C1Cl MLXXAXZOEUWGIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMZNGTSLFSJHMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 WMZNGTSLFSJHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNPBFTQZONVQDX-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(N2CCCC2)=C1 DNPBFTQZONVQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRVWGEKZONYEMK-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(N2CCCC2)=C1 HRVWGEKZONYEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQYHBTLOMGJLGK-UHFFFAOYSA-N 4-(5-carboxypentanamido)antipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(NC(=O)CCCCC(O)=O)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 WQYHBTLOMGJLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 2
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 101000603876 Homo sapiens Bile acid receptor Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEDMQUAPBVOJNN-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[4-[2-(trifluoromethyl)phenoxy]piperidin-1-yl]-1,3-thiazol-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methanol Chemical compound O1C(CO)=NC(C=2SC(=NC=2)N2CCC(CC2)OC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=N1 AEDMQUAPBVOJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 2
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000058024 human DGAT1 Human genes 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BXXLTVBTDZXPTN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1I BXXLTVBTDZXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGIBXNLSUXQITJ-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(dimethylamino)propyl]propanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=NCCCN(C)C PGIBXNLSUXQITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXFHRKPNLPBDGE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 RXFHRKPNLPBDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- LPUDGHQMOAHMMF-JBACZVJFSA-N (2s)-2-[[[(2s)-6-amino-2-(methanesulfonamido)hexanoyl]amino]methyl]-3-[1-[[(1s)-1-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]carbamoyl]cyclopentyl]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1(C[C@@H](CNC(=O)[C@H](CCCCN)NS(=O)(=O)C)C(O)=O)CCCC1 LPUDGHQMOAHMMF-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- YFDSDRDMDDGDFC-HOQQKOLYSA-N (2s)-2-benzyl-n-[(2s)-1-[[(2s,3r,4s)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-methylheptan-2-yl]amino]-1-oxo-3-(1,3-thiazol-4-yl)propan-2-yl]-3-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylpropanamide Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CSC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)CS(=O)(=O)N1CCN(C)CC1)C1CCCCC1 YFDSDRDMDDGDFC-HOQQKOLYSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N (4s)-5-(4-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)sulfonyl-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C([C@H](C1)C=2C=CC=CC=2)=NN1C(=NC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethene Chemical compound ClC(Cl)=C LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- SUCGVQHNGIQXGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C=S SUCGVQHNGIQXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHDZDIPQCVCIJS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CN1CC(C(O)=O)CC1=O YHDZDIPQCVCIJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNCC1 ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099409 11 Beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LLZIVCIANZGPFN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropane-1,3-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(C)(C)CN LLZIVCIANZGPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAILOOQFZNOAU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SFAILOOQFZNOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUHYAWZHFTNEA-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CO1 QRUHYAWZHFTNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGRVKVGGUPOCMT-UHFFFAOYSA-N 2-Ethyl-4-methylthiazole Chemical compound CCC1=NC(C)=CS1 VGRVKVGGUPOCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- IQOMYCGTGFGDFN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IQOMYCGTGFGDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFDVBQMLLPCXNP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(Cl)=O VFDVBQMLLPCXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIFPIAKBYOIOCS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(trioxidanyl)propane Chemical class CC(C)(C)OOO KIFPIAKBYOIOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 2-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=C=O VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical compound N1=NC=CC2=C1N=NN2 CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GICIECWTEWJCRE-UHFFFAOYSA-N 3,4,4,7-tetramethyl-2,3-dihydro-1h-naphthalene Chemical compound CC1=CC=C2C(C)(C)C(C)CCC2=C1 GICIECWTEWJCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZDKXYUZLBGPCLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(CC1)=CCN1CC1=CC=CC=C1 ZDKXYUZLBGPCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXOMVUBVAUATHS-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzylpiperidin-4-yl)aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1C1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 ZXOMVUBVAUATHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZWVVLZWQWIEAV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 PZWVVLZWQWIEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLZACPQJCRXAQY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylpiperazin-4-ium-1-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 HLZACPQJCRXAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCZQCPRWXRKALR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCN(C(Cl)=O)CC1 XCZQCPRWXRKALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=C2OCOC2=C1 FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBXJXOZVHOTYCH-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCC=1SC(C)=NC=1C(O)=O OBXJXOZVHOTYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MJQSRSOTRPMVKB-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-c]pyridazine Chemical compound C1=NNC2=NC=NC2=C1 MJQSRSOTRPMVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBIIFKJMNRPNMT-CQSZACIVSA-N 6,7-dimethoxy-4-[(3r)-3-(quinoxalin-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]quinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O[C@@H]3CCN(C3)C=3N=CN=C4C=C(C(=CC4=3)OC)OC)=CN=C21 UBIIFKJMNRPNMT-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 101001074429 Bacillus subtilis (strain 168) Polyketide biosynthesis acyltransferase homolog PksD Proteins 0.000 description 1
- 101000936617 Bacillus velezensis (strain DSM 23117 / BGSC 10A6 / FZB42) Polyketide biosynthesis acyltransferase homolog BaeD Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FYVKKDUQMJXVNA-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1ccc(C2SC(C)=NC2C(Nc2ccc(C(CC3)CCN3C(Nc(c(Cl)ccc3)c3Cl)=O)cc2)=O)cc1 Chemical compound CC(C)c1ccc(C2SC(C)=NC2C(Nc2ccc(C(CC3)CCN3C(Nc(c(Cl)ccc3)c3Cl)=O)cc2)=O)cc1 FYVKKDUQMJXVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBPCBRZUFXYARQ-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCN1C(Cc(cc1Cl)cc(Cl)c1N/C(/N(CC1)CCN1c(cc1)ccc1NC(c1cc(N2CCCC2)ccc1)=O)=[O]\C)=O Chemical compound CN(CC1)CCN1C(Cc(cc1Cl)cc(Cl)c1N/C(/N(CC1)CCN1c(cc1)ccc1NC(c1cc(N2CCCC2)ccc1)=O)=[O]\C)=O OBPCBRZUFXYARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 101710088335 Diacylglycerol acyltransferase/mycolyltransferase Ag85A Proteins 0.000 description 1
- 101710088334 Diacylglycerol acyltransferase/mycolyltransferase Ag85B Proteins 0.000 description 1
- 101710088427 Diacylglycerol acyltransferase/mycolyltransferase Ag85C Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008279 Dumping Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101100536896 Homo sapiens ACAT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100042935 Homo sapiens SOAT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020919 Hypervolaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100499143 Mus musculus Dgat1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021908 Myocardial disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- YTJAMOLQXDNLJC-UHFFFAOYSA-N N1N=CC=C2N=CC=C21 Chemical compound N1N=CC=C2N=CC=C21 YTJAMOLQXDNLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQEVCCQTISSNNC-UHFFFAOYSA-N NCCNc(cc1)ccc1NC(c1ccccc1-c1ccc(C(F)(F)F)cc1)=O Chemical compound NCCNc(cc1)ccc1NC(c1ccccc1-c1ccc(C(F)(F)F)cc1)=O XQEVCCQTISSNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010071323 Neuropsychiatric syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLFTWBOYKVBAC-UHFFFAOYSA-N O=C(Cc(c(Cl)ccc1)c1Cl)N(CC1)CCN1c(cc1)ccc1C(Nc1cc(N2CCCC2)ccc1)=O Chemical compound O=C(Cc(c(Cl)ccc1)c1Cl)N(CC1)CCN1c(cc1)ccc1C(Nc1cc(N2CCCC2)ccc1)=O JLLFTWBOYKVBAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDRQOHFBAFOKS-UHFFFAOYSA-N OC(c(cc1)ccc1N(CC1)CCN1C(Nc(c(Cl)cc(CN1CCCC1)c1)c1Cl)=O)=O Chemical compound OC(c(cc1)ccc1N(CC1)CCN1C(Nc(c(Cl)cc(CN1CCCC1)c1)c1Cl)=O)=O QCDRQOHFBAFOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000032395 Post gastric surgery syndrome Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710204865 Tyrosine-protein phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical class [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNPSKOZNDKUYPI-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(cc1)ccc1NCCNC(Nc(c(Cl)ccc1)c1Cl)=O)=O Chemical compound [O-][N+](c(cc1)ccc1NCCNC(Nc(c(Cl)ccc1)c1Cl)=O)=O FNPSKOZNDKUYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003940 butylamines Chemical class 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000005050 dihydrooxazolyl group Chemical group O1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- QWWPUBQHZFHZSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(C)=N1 QWWPUBQHZFHZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQEHTFFLOHTFSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-piperazin-1-ylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N1CCNCC1 OQEHTFFLOHTFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical compound CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 102000058038 human DGAT2 Human genes 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013666 improved nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 1
- DUDXQIXWPJMPRQ-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylcyclohexane Chemical compound O=C=NCC1CCCCC1 DUDXQIXWPJMPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- DUZIYNPGXMCZJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,6-dichloro-4-methylphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=C(Cl)C=C(C)C=C1Cl DUZIYNPGXMCZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 1
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002089 myocardial stunning Diseases 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 1
- 229950000973 omapatrilat Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- DTHHUAXKOMWYBI-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine Chemical compound C1CONN1 DTHHUAXKOMWYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229950001780 sampatrilat Drugs 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012106 screening analysis Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- UZQBKCWYZBHBOW-YIPNQBBMSA-N terlakiren Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CSC)C(=O)N[C@@H](CC1CCCCC1)[C@@H](O)C(=O)OC(C)C)NC(=O)N1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 UZQBKCWYZBHBOW-YIPNQBBMSA-N 0.000 description 1
- 108010069247 terlakiren Proteins 0.000 description 1
- 229950003204 terlakiren Drugs 0.000 description 1
- FXVKGMPRRHBJNX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-piperidin-4-ylphenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1CCNCC1 FXVKGMPRRHBJNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine Chemical compound C1CSNN1 RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005310 triazolidinyl group Chemical group N1(NNCC1)* 0.000 description 1
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229950004219 zankiren Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/21—Radicals derived from sulfur analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающих свойством ингибитора DGAT, его N-оксидам, его фармацевтически приемлемым солям и сольватам, а также к фармацевтической композиции на их основе и их применению. В общей формуле (I)
А представляет собой СН или N; пунктирная линия представляет собой необязательную связь, в случае, когда А представляет собой атом углерода; X представляет собой -О-С(=O)-; -NRx-C(=O)-; -Z-C(O)-; -Z-NRx-C(=O)-; -NRX-C(=S)-; Z представляет собой С1-6алкандиил; Rx представляет собой водород; Y представляет собой -C(=O)-NRx- или -NRx-C(=O)-; R1 представляет собой арил1 или Het1; R2 представляет собой С3-6циклоалкил, фенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, где указанные фенил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, необязательно, могут быть замещены одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген; С1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил, нитро; моно- или ди(С1-4алкил)амино; R4R3N-С1-6алкил; Het-С(=O)-С1-4алкил; R3 представляет собой С1-4алкил; R4 представляет собой С1-4алкил; R5 представляет собой водород; С1-4алкил; C1-4алкилкарбонил; R6 представляет собой водород или С1-4алкил; или R5 и R6 могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием насыщенного моноциклического 5, 6 или 7-членного гетероцикла, который может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)P или N; и при этом такой гетероцикл, необязательно, может быть замещен С1-4алкилом; R7 представляет собой водород или галоген; арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном; С1-6алкилом, полигалогенС1-6алкилом; С1-6алкилоксикарбонилом; арил1 представляет собой фенил или флуоренил; каждый из указанных фенила или флуоренила, необязательно, может быть замещен одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей оксо; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный карбоксилом или С1-4алкилоксикарбонилом; С1-6алкилокси; С1-6алкилоксикарбонил; амино; арил; Het; Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из О, S, S(=O)P или N; или бициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из N; указанный моноциклический гетероцикл или указанный бициклический гетероцикл, необязательно, может быть замещен, по меньшей мере, одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей оксо; или С1-6алкил; Het1 представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из S или N; указанный моноциклический гетероцикл, необязательно, может быть замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей гидроксил; оксо; С1-6алкил, C1-6алкилоксикарбонил, арил; Het; р имеет значение 2. 3 н. и 14 з. п. ф-лы, 11 табл., 146 пр.
Description
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применению ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания путем увеличения уровней одного или нескольких гормонов насыщения, в частности GLP-1. Настоящее изобретение также относится к пиперидиновым/пиперазиновым производным, обладающим активностью ингибрования DGAT, в частности активностью ингибрования DGAT1. Настоящее изобретение также относится к способам их получения и включающим их фармацевтическим композициям. Настоящее изобретение также относится к применению указанных соединений для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, опосредованного DGAT, в частности, DGAT1.
Предпосылки создания изобретения
Триглицериды представляют собой основную форму энергии, накапливающейся в эукариотах. Расстройства или дисбаланс метаболизма триглицеридов связаны с патогенезом и повышенным риском ожирения, синдром резистентности к инсулину и диабета типа II, не связанной с алкоголем жировой инфильтрацией печени и коронарным сердечным заболеванием (см. Lewis, et al., Endocrine Reviews (2002) 23:201, и Malloy and Kane, Adv. Intern. Med. (2001) 47:11 1).
Кроме того, гипертриглицеридемия часто является неблагоприятным последствием терапии рака (см. Bast, et al. Cancer Medicine, 5th Ed., (2000) B.C. Decker, Hamilton, Ontario, CA).
Ключевым ферментом в синтезе триглицеридов является ацил CoA:диацилглицеринацилтрансфераза, или DGAT. DGAT представляет собой микросомальный фермент, который широко экспрессируется в тканях млекопитающих и который катализирует объединение 1,2-диацилглицерина (DAG) и жирнокислотной CoA для образования триглицеридов (TG) в эндоплазматической сети (см. обзор Chen and Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188, и Farese, et al., Curr. Opin. Lipidol. (2000) 11:229). Изначально считалось, что DGAT уникальным образом контролирует катализ конечной стадии ацилирования диацилглицерина до триглицерида в двух основных путях синтеза триглицеридов, которые представляют собой путь глицеринфосфата и путь моноацилглицерина. Поскольку триглицериды считаются существенными для выживания, и их синтез, как считалось, осуществляется посредством одного механизма, ингибирование синтеза триглицеридов через ингибирование активности DGAT в основном оставалось неисследованным.
Гены, кодирующие мышиный DGAT1 и соответствующие человеческие гомологи ARGP1 (человеческий DGAT1) и ARGP2 (человеческий ACAT2), были клонированы и охарактеризованы (Cases, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1998) 95:13018; Oelkers, et al., J. Biol. Chem. (1998) 273:26765). Гены для мышиного DGAT1 использовали для получения мышей с DGAT “нокаутом” для более полного выяснения функции DGAT гена.
Неожиданно было обнаружено, что мыши, неспособные экспрессировать функциональный DGAT1 фермент (DGAT1-/- мыши), были жизнеспособными и сохраняли способность синтезировать триглицериды, что указывает на сложные каталитические механизмы, вносящие вклад в синтез триглицеридов (Smith, et al., Nature Genetics (2000) 25:87). Также были идентифицированы другие ферменты, которые катализируют синтез триглицеридов, например DGAT2 и диацилглицеринтрансацилаза (Cases, et al., J. Biol. Chem. (2001) 276:38870). Исследование генного “нокаута” у мышей показало, что DGAT2 играет фундаментальную роль в синтезе триглицеридов у млекопитающих и необходим для их выживания. Дефицитные по DGAT2 мыши имеют дефицит липидов в организме и умирают сразу после рождения, по-видимому, от слишком большого сокращения субстратов для энергетического метаболизма и от нарушенной проницаемости барьерной функции кожи.(Farese, et al., J. Biol. Chem. (2004) 279: 11767).
Важным является тот факт, что DGAT1-/- мыши являются резистентными к индуцированному питанием ожирению и остаются тощими. Даже когда они получают пищу с высоким содержанием жиров (21% жира), DGAT1-/- мыши сохраняют массу тела, сопоставимую с массой тела мышей, получающих обычный рацион питания (4% жира), и имеют более низкие общие уровни триглицеридов в организме. Резистентность к ожирению у DGAT1-/- мышей не связана с пониженным потреблением калорий, а является результатом повышенного расхода энергии и пониженной резистентности к инсулину и лептину (Smith, et al., Nature Genetics (2000) 25:87; Chen and Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188; и Chen, et al., J. Clin. Invest. (2002) 109:1049). Кроме того, DGAT1-/- мыши имеют пониженную скорость абсорбции триглицеридов (Buhman, et al., J. Biol. Chem. (2002) 277:25474). Помимо улучшенного метаболизма триглицеридов, DGAT1-/- мыши также имеют улучшенный метаболизм глюкозы, с более низкими уровнями глюкозы и инсулина после глюкозной нагрузки по сравнению с мышами дикого типа (Chen and Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188).
Обнаружение того факта, что многие ферменты вносят свой вклад в катализ синтеза триглицеридов из диацилглицерина, является важным, поскольку это предоставляет возможность модулировать один каталитический механизм этой биохимической реакции для достижения терапевтических результатов у индивидуума с минимальными неблагоприятными побочными эффектами. Соединения, которые ингибируют конверсию диацилглицерина в триглицерид, например, путем специфического ингибирования активности DGAT1, будут полезными для снижения концентраций и абсорбции триглицеридов в организме в целях терапевтического противодействия патогенным эффектам, вызванным аномальным метаболизмом триглицеридов при ожирении, синдроме резистентности к инсулину и развитии диабета типа II, застойной сердечной недостаточности и атеросклерозе и, как, следствие противораковой терапии.
В связи со все возрастающим превалированием ожирения, диабета типа II, сердечных заболеваний и рака в различных странах мира существует настоятельная необходимость в разработке новых способов лечения для эффективного лечения и профилактики этих заболеваний. Поэтому существует интерес в разработке соединений, которые могут сильно и специфическим образом ингибировать каталитическую активность DGAT, в частности DGAT1.
Неожиданно, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению демонстрируют ингибиторную активность в оношении DGAT, в частности ингибиторную активность в оношении DGAT1, и поэтому их можно использовать для предотвращения или лечения заболевания, связанного с, или опосредованного, DGAT, такого как, например, ожирение, диабет типа II, сердечное заболевание и рак. Соединения по настоящему изобретению отличаются от соединений предшествующего уровня техники по структуре, их фармакологической активности, фармакологической эффективности и/или фармакологическому профилю.
Также авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что ингибиторы DGAT можно использовать для повышения уровней одного или нескольких гормонов насыщения, в частности глюкагон-подобного-пептида-1 (GLP-1), и поэтому ингибиторы DGAT, в частности ингибиторы DGAT1, также можно использовать для предотвращения или лечения заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенных уровней гормона насыщения, в частности GLP-1. Глюкагон-подобный пептид 1 (GLP-1) представляет собой кишечный гормон, который в основном стимулирует секрецию инсулина при гипергликемии, подавляет секрецию глюкагона, стимулирует биосинтез (про) инсулина и уменьшает скорость опорожнения желудка и секрецию кислоты. GLP-1 секретируется из L клеток в тонком и толстом кишечнике после переваривания жира и белков. GLP-1 был предложен, среди других показаний, в качестве возможного терапевтического средства для лечения 2 инсулин-независимого сахарного диабета типа 2, а также связанных с этим метаболических расстройств, таких как ожирение.
Таким образом, посредством такого открытия заболевание, где можно получить благоприятный результат от повышенных уровней GLP-1, можно лечить при помощи малых молекул (по сравнению с крупными молекулами, такими как белки или протеин- подобные соединения, например GLP-1 аналоги).
Предшествующий уровень техники
WO 2006/034441 раскрывает гетероциклические производные и их применение в качестве ингибиторов стероил CoA десатуразы (ингибиторы SCD-1).
WO 2006/086445 относится к комбинированной терапии с использованием ингибитора SCD-1 и другого лекарственного средства для лечения неблагоприятного прибавления веса.
WO 2006/004200 и JP2007131584 относятся к карбамид- и амино-производным, обладающим активностью ингибрования DGAT.
WO 2004/047755 относится к конденсированным бициклическим азот-содержащим гетероциклам, обладающим активностью ингибрования DGAT.
WO2005/072740 относится к аноректическому действию соединения, обладающего активностью ингибрования DGAT.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к применению ингибитора DGAT для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения, в особенности для лечения заболевания, при котором благоприятный результат может быть получен благодаря повышенным уровням одного или нескольких гормонов насыщения, в частности GLP-1.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы
включая его любые стереохимически изомерные формы, где
A представляет собой CH или N;
пунктирная линия представляет собой необязательную связь, в случае, когда A представляет собой атом углерода;
X представляет собой -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; -NRX-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRX-C(=O)-; -C(=O)-Z-; -NRX-C(=O)-Z-; -C(=S)-; -NRX-C(=S)-; -Z-C(=S)-; -Z-NRX-C(=S)-; -C(=S)-Z-; -NRX-C(=S)-Z-;
Z представляет собой бивалентный радикал, выбранный из группы, включающей С1-6алкандиил, C2-6алкендиил или C2-6алкиндиил; где каждый из указанных С1-6алкандиила, C2-6алкендиила или C2-6алкиндиила, необязательно, может быть замещен гидроксильной или аминогруппой; и где два атома водорода, присоединенные к одному и тому же атому углерода в С1-6алкандииле, необязательно, могут быть замещены С1-6алкандиилом;
Rx представляет собой водород или C1-4алкил;
Y представляет собой -C(=O)-NRX- или -NRX-C(=O)-;
R1 представляет собой адамантанил, C3-6циклоалкил; арил1 или Het1;
R2 представляет собой C3-6циклоалкил, фенил, нафталинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидробензофуранил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, где указанные C3-6циклоалкил, фенил, нафталинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксолил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, необязательно, могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой; полигалогенС1-6алкил; С1-6алкилокси, необязательно замещенный С1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалоген-С1-6алкилокси; С1-6алкилоксикарбонил, где С1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С1-4алкил)амино; С1-4алкилкарбониламино; -S(=O)p-С1-4алкил; R4R3N-C(=O)-; R4R3N-С1-6алкил; С3-6циклоалкил; C3-6циклоалкилС1-4алкил; C3-6циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилС1-4алкил; арил-C(=O)-С1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; HetC1-4алкил; Het-C(=O)-С1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-;
R3 представляет собой водород; С1-4алкил, необязательно замещенный гидроксилом или С1-4алкилокси; R6R5N-С1-4алкил; С1-4алкилокси; Het; Het-С1-4алкил; арил; R6R5N-C(=O)-С1-4алкил;
R4 представляет собой водород или С1-4алкил;
R5 представляет собой водород; С1-4алкил; С1-4алкилкарбонил;
R6 представляет собой водород или С1-4алкил;
или R5 и R6 могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием насыщенного моноциклического 5, 6 или 7-членного гетероцикла, который может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)P или N; и при этом такой гетероцикл, необязательно, может быть замещен С1-4алкилом;
R7 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, С1-4алкил, замещенный гидроксилом;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный группой С1-4 алкилокси, амино или моно- или ди(С1-4алкил)амино; полигалогенС1-6алкил; С1-6алкилокси, необязательно замещенный С1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалогенС1-6алкилокси; С1-6алкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С1-4 алкил)аминокарбонил; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С1-4алкил)амино; -S(=O)p-С1-4алкил;
арил1 представляет собой фенил, нафталинил или флуоренил; при этом каждый из указанных фенила, нафталинила или флуоренила необязательно замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный карбоксилом, С1-4алкилоксикарбонилом или арил-C(=O)-; гидроксиС1-6алкил, необязательно замещенный арилом или группой арил-C(=O)-; полигалогенС1-6алкил; С1-6алкилокси, необязательно замещенный С1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалогенС1-6алкилокси; С1-6алкилокси-карбонил, где С1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; R4R3N-С1-6алкил; C3-6циклоалкил-NRx-; арил-NRx-; Het-NRX-; С3-6циклоалкилС1-4алкил-NRx-; арилС1-4алкил-NRx-; HetC1-4алкил-NRx-; -S(=O)p-С1-4алкил; C3-6циклоалкил; C3-6циклоалкилС1-4алкил; С3-6циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилС1-4алкил; арил-C(=O)-С1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; HetC1-4алкил; Het-C(=O)-С1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-;
Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О)p или N; или бициклический или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О)p или N; при этом указанный моноциклический гетероцикл или указанный би- или трициклический гетероцикл необязательно замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный С1-4алкилоксигруппой, амино или моно- или ди(С1-4алкил)амино; полигалогенС1-6алкил; С1-6алкилокси, необязательно замещенный С1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалогенС1-6алкилокси; С1-6алкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С1-4алкил)амино; -S(=O)p-С1-4алкил;
Het1 представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О)p или N; или бициклический или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О)p или N; при этом указанный моноциклический гетероцикл или указанный би- или трициклический гетероцикл необязательно замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный группой арил-C(=O)-; гидроксиС1-6алкил, необязательно замещенный арилом или арил-C(=O)-; полигалогенС1-6алкил; С1-6алкилокси, необязательно замещенный С1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалогенС1-6алкилокси; С1-6алкилоксикарбонил, где С1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; R4R3N-С1-6алкил С3-6циклоалкил-NRX-; арил-NRx-; Het-NRX-; С3-6циклоалкилС1-4алкил-NRx-; арилС1-4алкил-NRx-; HetC1-4алкил-NRx-; -S(=O)p-С1-4алкил; С3-6циклоалкил; С3-6циклоалкилС1-4алкил; С3-6циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилС1-4лкил; арил-C(=O)-С1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; HetC1-4алкил; Het-C(=O)-С1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-;
p имеет значение 1 или 2; при условии, что следующие соединения
исключаются;
его N-оксиду, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I''') для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, опосредованного DGAT, в частности, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I''') для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, где благоприятный результат может быть получен путем ингибирования DGAT, в частности, для лечения заболевания, где благоприятный результат может быть получен путем ингибирования DGAT, в частности DGAT1, где соединение формулы (I''') представляет собой сединение формулы
включая его любые стереохимически изомерные формы, где
A представляет собой CH или N; пунктирная линия представляет собой необязательную связь, в случае, когда A представляет собой атом углерода;
X представляет собой -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; -NRX-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRX-C(=O)-; -C(=O)-Z-; -NRX-C(=O)-Z-; -C(=S)-; -S(=O)p-; -NRX-C(=S)-; -Z-C(=S)-; -Z-NRX-C(=S)-; -C(=S)-Z-; -NRX-C(=S)-Z-;
Z представляет собой бивалентный радикал, выбранный из С1-6алкандиила, C2-6алкендиила или C2-6алкиндиила; где каждый из указанных С1-6алкандиила, C2-6алкендиила или C2-6алкиндиила, необязательно, может быть замещен гидроксилом или аминогруппой; и где два атома водорода, присоединенные к одному и тому же атому углерода в С1-6алкандииле, необязательно, могут быть замещены С1-6алкандиилом;
Rx представляет собой водород или С1-4алкил;
Y представляет собой -C(=O)-NRX- или -NRX-C(=O)-;
R1 представляет собой адамантанил, C3-6циклоалкил; арил1 или Het1;
R2 представляет собой водород, С1-6алкил, C2-6алкенил, С3-6 циклоалкил, фенил, нафталинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидробензофуранил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, где указанные С3-6циклоалкил, фенил, нафталинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксолил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, необязательно, могут быть замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой; полигалогенС1-6алкил; С1-6алкилокси, необязательно замещенный С1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалоген-С1-6алкилокси; С1-6алкилоксикарбонил, где С1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С1-4алкил)амино; С1-4алкилкарбониламино; -S(=O)p-С1-4алкил; R4R3N-C(=O)-; R4R3N-С1-6алкил; C3-6циклоалкил; C3-6циклоалкилС1-4алкил; С3-6циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилС1-4алкил; арил-C(=O)-С1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; HetC1-4алкил; Het-C(=O)-С1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-;
R3 представляет собой водород; С1-4лкил, необязательно замещенный группой гидрокси или С1-4алкилокси; R6R5N-С1-4алкил; С1-4алкилокси; Het; Het-С1-4алкил; арил; R6R5N-C(=O)-С1-4алкил;
R4 представляет собой водород или С1-4алкил;
R5 представляет собой водород; С1-4алкил; С1-4алкилкарбонил;
R6 представляет собой водород или С1-4алкил; или
R5 и R6 могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием насыщенного моноциклического 5, 6 или 7-членного гетероцикла, который может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)P или N; и при этом такой гетероцикл, необязательно, может быть замещен С1-4алкилом;
R7 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, С1-4алкил, замещенный гидроксилом;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный С1-4алкилоксигруппой, амино или моно- или ди(С1-4алкил)амино; полигалогенС1-6алкил; С1-6алкилокси, необязательно замещенный С1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалогенС1-6алкилокси; С1-6алкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С1-4алкил)амино; -S(=O)p-С1-4алкил;
арил1 представляет собой фенил, нафталинил или флуоренил; при этом каждый из указанных фенила, нафталинила или флуоренила, необязательно замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный карбоксилом, С1-4алкилоксикарбонилом или арил-C(=O)-; гидроксиС1-6алкил, необязательно замещенный арилом или арил-C(=O)-; полигалогенС1-6алкил; С1-6алкилокси, необязательно замещенный С1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалогенС1-6алкилокси; С1-6алкилокси-карбонил, где С1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; R4R3N-С1-6алкил; C3-6циклоалкил-NRx-; арил-NRx-; Het-NRX-; С3-6циклоалкилС1-4алкил-NRx-; арилС1-4алкил-NRx-; HetC1-4алкил-NRx-; -S(=O)p-С1-4алкил; С3-6циклоалкил; С3-6циклоалкилС1-4алкил; С3-6циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилС1-4алкил; арил-C(=O)-С1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; HetC1-4алкил; Het-C(=O)-С1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-;
Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=O)P или N; или бициклический или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О)p или N; указанный моноциклический гетероцикл или указанный би- или трициклический гетероцикл необязательно замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный группой С1-4алкилокси, амино или моно- или ди(С1-4алкил)амино; полигалогенС1-6алкил; С1-6алкилокси, необязательно замещенный С1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалогенС1-6алкилокси; С1-6алкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С1-4алкил)амино; -S(=O)p-С1-4алкил;
Het1 представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О)p или N; или бициклический или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О)p или N; при этом указанный моноциклический гетероцикл или указанный би- или трициклический гетероцикл необязательно замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный группой арил-C(=O)-; гидроксиС1-6алкил, необязательно замещенный арилом или группой арил-C(=O)-; полигалогенС1-6алкилокси; С1-6алкилокси, необязательно замещенный С1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалогенС1-6алкилоксиокси; С1-6алкилоксикарбонил, где С1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; R4R3N-С1-6алкил; С3-6циклоалкил-NRX-; арил-NRx-; Het-NRX-; С3-6циклоалкилС1-4алкил-NRx-; арилС1-4алкил-NRx-; HetC1-4алкил-NRx-; -S(=O)p-С1-4алкил; С3-6циклоалкил; С3-6циклоалкилС1-4алкил; С3-6циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилС1-4алкил; арил-C(=O)-С1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; HetC1-4алкил; Het-C(=O)-С1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-;
p имеет значение 1 или 2;
его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, опосредованного DGAT, в частности, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, при котором благоприятный результат может быть получен путем ингибирования DGAT, в частности, для лечения заболевания, при котором благоприятный результат может быть получен путем ингибирования DGAT, в частности DGAT1.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или (I''') для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, при котором благоприятный результат может быть получен при повышенных уровнях одного или нескольких гормонов насыщения, в частности GLP-1, в частности, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или (I''') для получения лекарственного средства для лечения заболевания, при котором благоприятный результат может быть получен при повышенных уровнях GLP-1.
Как это используется выше или далее в тексте настоящего описания, С0-3алкил в качестве группы или части группы означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 0 (тогда он представляет собой прямую связь) до 3 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метил- этил; С1-2алкил, в качестве группы или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1 или 2 атома углерода, такие как метил, этил; С1-4алкил, в качестве группы или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; С1-5алкил, в качестве группы или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, такие как группа, определенная для С1-4алкила, и пентил, 2-метилбутил и подобные; С1-6алкил, в качестве группы или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группа, определенная для С1-4алкила и для С1-5алкила, и гексил, 2-метилпентил и подобные; С1-6алкандиил означает насыщенные бивалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метилен, 1,2-этандиил или 1,2-этилиден, 1,3-пропандиил или 1,3-пропилиден, 1,4-бутандиил или 1,4-бутилиден, 1,5-пентандиил и подобные; C2-6алкенил, в качестве группы или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие двойную связь, такие как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, 3-метилбутенил и подобные; C2-6алкендиил означает бивалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие двойную связь, такие как 1,2-этендиил, 1,3-пропендиил, 1,4-бутендиил, 1,5-пентендиил и подобные; C2-6алкиндиил, в качестве группы или части группы, означает бивалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие тройную связь, такие как 1,2-этиндиил, 1,3-пропиндиил, 1,4-бутиндиил, 1,5-пентиндиил и подобные; С3-6циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу и циклогексилу.
Термин галоген представляет собой родовой термин, относящийся к фтору, хлору, брому и йоду. Как используется выше или далее в тексте настоящего описания, полигалогенС1-6алкилокси, в качестве группы или части группы, определяется как С1-6алкил, замещенный одним или несколькими, например 2, 3, 4 или 5, атомами галогена, например метил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, например дифторметил или трифторметил, 1,1-дифторэтил, 1,1-дифтор-2,2,2-трифторэтил и подобные. В случае, когда более чем один атом галогена присоединены к С1-6алкильной группе, подпадающей под определение полигалогенС1-6алкил, они могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Как это используется выше в настоящем описании, термин (=О) образует карбонильную группу, когда присоединен к атому углерода, сульфоксидную группу, когда присоединен к атому серы, и сульфонильную группу, когда два из указанных терминов присоединены к атому серы. Оксо означает =О.
Радикал Het или Het1, как определено выше в настоящем описании, может представлять собой необязательно замещенный моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, в частности 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)P или N; или необязательно замещенный би- или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, в частности 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)P или N. Примеры таких незамещенных моноциклических гетероциклов включают, но не ограничиваются этим, неароматические (полностью насыщенные или частично насыщенные) или ароматические 4-, 5-, 6- или 7-членные моноциклические гетероциклы, такие как, например, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиразинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, гексагидродиазепинил, пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил и подобные. Примеры таких незамещенных бициклических или трициклических гетероциклов включают, но не ограничиваются этим, неароматические (полностью насыщенные или частично насыщенные) или ароматические 8-17-членные бициклические или трициклические гетероциклы, такие как, например, декагидрохинолинил, октагидроиндолил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, имидазопиразолил; изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и подобные. Необязательные заместители для Het гетероциклов представляют собой гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный группой С1-4алкилокси, амино или моно- или ди(С1-4алкил)амино; полигалогенС1-6алкилокси; С1-6алкилокси, необязательно замещенный С1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалогенС1-6алкилоксиокси; С1-6алкил-оксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С1-4алкил)амино; -S(=O)p-С1-4алкил. Необязательные заместители для Het1 представляют собой гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С1-6 алкил, необязательно замещенный группой арил-C(=O)-; гидрокси С1-6алкил, необязательно замещенный арилом или группой арил-C(=O)-; полигалогенС1-6алкилокси; С1-6алкилокси, необязательно замещенный С1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалоген С1-6алкилоксиокси; С1-6алкилоксикарбонил, где С1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; R4R3N-С1-6алкилС3-6 циклоалкил-NRx-; арил-NRx-; Het-NRX-; С3-6циклоалкилС1-4алкил-NRx-; арилС1-4алкил-NRX-; HetC1-4алкил-NRx-; -S(=O)p-С1-4алкил; C3-6циклоалкил; C3-6циклоалкилС1-4алкил; С3-6циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилС1-4алкил; арил-C(=O)-С1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; HetC1-4алкил; Het-C(=O)-С1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-.
Примерами 6-членного ароматического гетероцикла, содержащего 1 или 2 атома N, в определении R2 являются пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил.
Когда любая переменная встречается более одного раза в любом составе (например, арил, Het), каждое определение является независимым.
Термин Het или Het1 означает, что включены все возможные изомерные формы гетероциклов, например пирролил включает 1H-пирролил и 2H-пирролил.
Карбоциклы или гетероциклы охваченные, например, терминами арил, арил1, Het, Het1 или R3, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) через любой кольцевой атом углерода или гетероатом, в зависимости от соединения, если не определено иное. Таким образом, например, когда гетероцикл представляет собой имидазолил, он может быть 1-имидазолилом, 2-имидазолилом, 4-имидазолилом и т.п., или когда карбоцикл представляет собой нафталинил, он может быть 1-нафталинилом, 2-нафталинилом и т.п..
Линии, проведенные от заместителей в кольцевые системы, указывают, что связь может быть присоединена к любому из подходящих кольцевых атомов.
Когда X определен как, например, -NRX-C(=O)-, это означает, что атом азота группы NRX связан с заместителем R2 и атом углерода группы C(=O) связан с атомом азота кольца . Таким образом, левая часть бивалентного радикала в определении X связана с заместителем R2, а правая часть бивалентного радикала в определении X связана с кольцевой группой .
Некоторые из соединений формулы (I) также могут существовать в их таутомерной форме. Такие формы, хотя и не указаны явным образом в приведенной выше формуле, должны быть включены в объем настоящего изобретения.
Во всех случаях, когда выше или далее в настоящем описании указано, что заместители могут быть выбраны каждый независимо из перечисленных различных определений, таких как, например, для R3 и R4, предполагаются все возможные комбинации, которые являются химически возможными.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой такие соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Тем не менее, соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут быть полезными, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли, указанные выше или далее в настоящем описании, включают формы терапевтически активных нетоксичных кислотно-аддитивных солей, которые соединения формулы (I) могут образовывать. Они удобным образом могут быть получены путем обработки основной формы такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например галогеноводородные кислоты, например хлористоводородная, бромистоводородная и подобные; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и подобные; или органические кислоты, например уксусная, пропановая, оксиуксусная, 2-оксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфоновая, 2-оксибензойная, 4-амино-2-оксибензойная и подобные кислоты. И наоборот, форма соли может быть преобразована путем обработки щелочью в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, могут быть преобразованы в формы их терапевтически активных нетоксичных солей присоединения металла или амина путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Фармацевтически приемлемые соли, указанные выше и далее в настоящем описании, также включают формы терапевтически активных нетоксичных солей присоединения металла или амина (формы основно-аддитивной соли), которые могут образовывать соединения формулы (I). Подходящие формы основно-аддитивной соли включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, соли гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные.
И наоборот, форма соли может быть преобразована путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.
Термин соль также включает соли четвертичного аммония (четвертичные амины), которые могут образовывать соединения формулы (I) посредством реакции между основным атомом азота соединения формулы (I) и подходящим агентом кватернизации, таким как, например, необязательно замещенный C1-6алкилгалогенид, арилгалогенид, C1-6алкилкарбонилгалогенид, арилкарбонилгалогенид или арилС1-6алкилгалогенид, например метилйодид или бензилйодид. Также могут быть использованы другие реагенты с удобными отщепляемыми группами, такие как, например, C1-6алкилтрифторметансульфонаты, C1-6алкилметансульфонаты и C1-6алкилпара-толуолсульфонаты. Четвертичный амин содержит положительно заряженный атом азота. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат, ацетат, трифлат, сульфат, сульфонат. Предпочтительный противоион может быть введен с использованием ионно-обменных смол.
Термин сольват включает гидраты и формы добавления растворителя, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные.
N-оксидные формы соединений по настоящему изобретению включают соединения формулы (I), в которых один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого N-оксида.
Является предпочтительным, чтобы некоторые из соединений формулы (I) и их N-оксиды, соли и сольваты могли содержать один или несколько центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм.
Термин "стереохимически изомерные формы", как он используется выше или далее в тексте настоящего описания, означает все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I), и их N-оксиды, соли или сольваты. Если не отмечено или не указано иное, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I) и их N-оксиды, соли или сольваты, по существу не содержащии, то есть в ассоциации с менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в частности менее чем 2%, и наиболее предпочтительно менее чем 1%, других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I) является, например, определенным как (E), это означает, что соединение по существу не содержит (Z) изомера.
В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь E (entgegen) или Z (zusammen)-стереохимию по указанной двойной связи. Термины цис, транс, R, S, E и Z хорошо известны специалистам в данной области.
Является очевидным, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) должны быть включены в объем настоящего изобретения.
Следуя правилам CAS-номенклатуры, если в молекуле присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, R или S обозначение присваивается (на основании правила последовательности Cahn-Ingold-Prelog) хиральному центру с наименьшим номером, центру отсчета. Конфигурация второго стереогенного центра указана с использованием условных обозначений [R*,R*] или [R*,S*], где первый R* всегда определяется как центр отсчета, и [R*,R*] указывает центры с одинаковой хиральностью, а [R*,S*] указывает центры с разной хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшим номером в молекуле имеет S конфигурацию, а второй центр имеет R конфигурацию, стереохимия может быть указана как S-[R*,S*]. Если используют "α" и "β": положение наиболее высокоприоритетного заместителя на асимметричном атоме углерода в кольцевой системе с наименьшим номером кольца, всегда произвольно в "α" положении средней плоскости, определяемой этой кольцевой системой. Положение наиболее высокоприоритетного заместителя на другом асимметричном атоме углерода в кольцевой системе относительно положения наиболее высокоприоритетного заместителя на взятом в качестве точки отсчета атоме обозначают как "α", если он расположен с той же самой стороны средней плоскости, определяемой кольцевой системой, или как "β", если он расположен с другой стороны средней плоскости, определяемой кольцевой системой.
Соединения формулы (I) можно получить в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя процедурам разделения, хорошо известным в данной области. Рацемические соединения формулы (I) можно преобразовать в соответствующие диастереомерные солевые формы путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например, при помощи селективной или фракционированной кристаллизации и из них выделяют энантиомеры при помощи щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно выделить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что реакция будет стереоспецифической. Когда необходимо получить конкретный стереоизомер, предпочтительно осуществление синтеза указанного соединения при помощи стереоспецифичеких способов получения. В этих способах преимущественно используют энантиомерно чистые исходные вещества.
Во всех случаях использования далее в тексте настоящего описания термина "соединения формулы (I)" или их любая подгруппа, предполагается, что этот термин также включает их N-оксидные формы, их соли, их стереохимически изомерные формы и их сольваты. Особый интерес представляют те соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми.
Первый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединения формулы (I), имеющие следующую формулу:
включая их любые стереохимически изомерные формы, где
A представляет собой CH или N;
пунктирная линия представляет собой необязательную связь, в случае, когда A представляет собой атом углерода;
X представляет собой -NRX-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRX-C(=O)-; -C(=O)-Z-; -NRX-C(=O)-Z-; - C(=S)-; -NRX-C(=S)-; -Z-C(=S)-; -Z-NRX-C(=S)-; -C(=S)-Z-; -NRX-C(=S)-Z-;
Z представляет собой бивалентный радикал, выбранный из группы, включающей С1-6алкандиил, C2-6алкендиил или C2-6алкиндиил; где каждый из указанных С1-6алкандиила, C2-6алкендиила или C2-6алкиндиила, необязательно, может быть замещен гидроксилом;
Rx представляет собой водород или C1-4алкил;
Y представляет собой -C(=O)-NRX- или -NRX-C(=O)-;
R1 представляет собой C3-6циклоалкил; арил1 или Het1;
R2 представляет собой C3-6циклоалкил, фенил, нафталинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксолил, где указанные C3-6циклоалкил, фенил, нафталинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксолил, необязательно, могут быть замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой; полигалогенС1-6алкил; С1-6алкилокси, необязательно замещенный C1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалоген-С1-6алкилокси; С1-6алкилоксикарбонил, где С1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(C1-4алкил)амино; -S(=O)p-C1-4алкил; R4R3N-C(=O)-; R4R3N-С1-6алкил; C3-6циклоалкил; C3-6циклоалкилС1-4алкил; C3-6циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилС1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; HetC1-4алкил; Het-C(=O)-С1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-;
R3 представляет собой водород; C1-4алкил, необязательно замещенный гидроксилом или C1-4алкилокси;
R6R5N-C1-4алкил; C1-4алкилокси; Het; арил; R6R5N-C(=O)-C1-4алкил;
R4 представляет собой водород или C1-4алкил;
R5 представляет собой водород; C1-4алкил; C1-4алкилкарбонил;
R6 представляет собой водород или C1-4алкил; или
R5 и R6 взятые вместе в атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать насыщенный моноциклический 5, 6 или 7-членный гетероцикл, который также может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S, S(=O)P или N; и при этом такой гетероцикл, необязательно, может быть замещен C1-4алкилом;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный C1-4алкилоксигруппой, амино или моно- или ди(C1-4алкил)амино; полигалогенС1-6алкил; С1-6алкилокси, необязательно замещенный C1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалоген С1-6алкилоксиокси; С1-6алкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(C1-4алкил)аминокарбонил; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(C1-4алкил)амино; -S(=O)p-C1-4алкил;
арил1 представляет собой фенил, нафталинил или флуоренил; каждый из указанных фенила, нафталинила или флуоренила необязательно замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный группой арил-C(=O)-; гидроксиС1-6алкил, необязательно замещенный арилом или арил-C(=O)-; полигалогенС1-6алкилокси; С1-6алкилокси, необязательно замещенный C1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалогенС1-6алкилоксиокси; С1-6алкилоксикарбонил, где С1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(C1-4алкил)аминокарбонил; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; C3-6циклоалкил-NRx-; арил-NRx-; Het-NRX-; C3-6циклоалкилС1-4алкил-NRx-; арилС1-4алкил-NRx-; HetC1-4алкил-NRx-; -S(=O)p-C1-4алкил; C3-6циклоалкил; C3-6циклоалкилС1-4алкил; C3-6циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилС1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; HetC1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-;
Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, S, S(=O)р или N; или бициклический или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, S, S(=O)p или N; при этом указанный моноциклический гетероцикл или указанный би- или трициклический гетероцикл необязательно замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный группой C1-4алкилокси, амино или моно- или ди(C1-4алкил)амино; полигалогенС1-6алкилокси; С1-6алкилокси, необязательно замещенный C1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалогенС1-6алкилоксиокси; С1-6алкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(C1-4алкил)аминокарбонил; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(C1-4алкил)амино; -S(=О)p-C1-4алкил;
Het1 представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, S, S(=O)P или N; или бициклический или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, S, S(=O)p или N; при этом указанный моноциклический гетероцикл или указанный би- или трициклический гетероцикл необязательно замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный группой арил-C(=O)-; гидроксиС1-6алкил, необязательно замещенный арилом или арил-C(=O)-; полигалогенС1-6алкил; С1-6алкилокси, необязательно замещенный C1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалогенС1-6алкилоксиокси; С1-6алкилоксикарбонил, где С1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(C1-4алкил)аминокарбонил; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; C3-6циклоалкил-NRx-; арил-NRx-; Het-NRX-; C3-6циклоалкилС1-4алкил-NRx-; арилС1-4алкил-NRx-; HetC1-4алкил-NRx-; -S(=O)p-C1-4алкил; C3-6циклоалкил; C3-6циклоалкилС1-4алкил; C3-6циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилС1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; Het-C(=O)-С1-4алкил; HetC1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-;
p имеет значение 1 или 2;
при условии, что следующие соединения
исключаются;
их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
Второй вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где X представляет собой -O-C(=O)-; -NRX-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRX-C(=O)-; -C(=O)-Z-; -NRX-C(=O)-Z-; -NRX-C(=S)-; в частности, где X представляет собой -NRX-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRX-C(=O)-; -C(=O)-Z-; -NRX-C(=O)-Z-; -NRX-C(=S)-; более конкретно, где X представляет собой -NRX-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRX-C(=O)-; еще более конкретно, X представляет собой -NRX-C(=O)- или -Z-NRX-C(=O)-; или X представляет собой -NRX-C(=O)- или -Z-C(=O)-. Или X представляет собой -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; -NRX-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRX-C(=O)-; -C(=S)-; -NRX-C(=S)-; -Z-C(=S)-; -Z-NRX-C(=S)-.
Третий вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где A представляет собой N.
Четвертый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где A представляет собой CH, в частности где A представляет собой CH и пунктирная линия не является связью.
Пятый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где R1 представляет собой арил1 или Het1; в частности, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный флуоренил или необязательно замещенный моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=O)p или N, в частности S или N; более конкретно, фенил или флуоренил, при этом указанный фенил или флуоренил необязательно замещен одним или двумя заместителями, где указанные заместители независимо выбирают из группы, включающей оксо, карбоксил, галоген, С1-6алкил, необязательно замещенный карбоксилом или C1-4алкилоксикарбонилом, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонил, амино, арил, Het или полигалогенС1-6алкил; или 4-, 5- или 6-членный неароматический или ароматический гетероцикл, такой как, например, азетидинил, тиазолидинил, тиазолил, пирролидинил, пиперидинил, при этом указанный 5- или 6-членный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя заместителями, где указанные заместители независимо выбирают из группы, включающей гидроксил, оксо, С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонил, арил или Het.
Шестой вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где R2 представляет собой C3-6циклоалкил, фенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, такой как, например, пиридил, где указанный фенил или гетероцикл необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, где каждый заместитель, предпочтительно, независимо выбирают из группы, включающей галоген, С1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио, С1-6алкилоксикарбонил, нитро, амино, моно- или ди(C1-4алкил)амино, арилокси, R4R3N-С1-6алкил, Het-C(=O)-C1-4алкил.
Седьмой вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I')
где R3a и R3b, каждый независимо, представляет собой водород; гидроксил; карбоксил; галоген; С1-6алкил; полигалогенС1-6алкил; С1-6алкилокси, необязательно замещенный C1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалогенС1-6алкилоксиокси; С1-6алкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(C1-4алкил)аминокарбонил; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(C1-4алкил)амино; -S(=O)p-C1-4алкил; и где R3c представляет собой водород; гидроксил; карбоксил; галоген; С1-6алкил; полигалогенС1-6алкил; С1-6алкилокси, необязательно замещенный группой C1-4алкилокси; С1-6алкилтио; полигалоген-С1-6алкилокси; С1-6алкилоксикарбонил, где С1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(C1-4алкил)амино; -S(=O)p-C1-4алкил; R4R3N-C(=O)-; R4R3N-С1-6алкил; C3-6циклоалкил; арил; арилокси; арилС1-4алкил; арил-C(=O)-C1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; HetC1-4алкил; Het-C(=O)-C1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-.
Восьмой вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I")
где R3a и R3b, каждый независимо, представляет собой водород; гидроксил; карбоксил; галоген; С1-6алкил; полигалогенС1-6алкил; С1-6алкилокси, необязательно замещенный C1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалогенС1-6алкилокси; С1-6алкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(C1-4алкил)аминокарбонил; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(C1-4алкил)амино; -S(=O)p-C1-4алкил; и где R3c представляет собой водород; гидроксил; карбоксил; галоген; С1-6алкил; полигалогенС1-6алкил; С1-6алкилокси, необязательно замещенный C1-4алкилоксигруппой; С1-6алкилтио; полигалоген-С1-6алкилокси; С1-6алкилоксикарбонил, где С1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; С1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(C1-4алкил)амино; -S(=O)p-C1-4алкил; R4R3N-C(=O)-; R4R3N-С1-6алкил; C3-6циклоалкил; арил; арилокси; арилС1-4алкил; арил-C(=O)-C1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; HetC1-4алкил; Het-C(=O)-C1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-.
Девятый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I') или (I") и где R3a и R3b, каждый независимо, представляет собой галоген, С1-6алкил или С1-6алкилокси; в частности, галоген или С1-6алкил; более конкретно, оба R3a и R3b представляют собой галоген, более конкретно, оба R3a и R3b представляют собой хлор.
Десятый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I') или (I") и где R3c представляет собой амино; моно- или ди(C1-4алкил)амино; R4R3N-C(=O)-; R4R3N-С1-6алкил; Het-C(=O)- или HetC1-4алкил; или R3c представляет собой водород.
Одиннадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где p имеет значение 2.
Двенадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где Z представляет собой С1-6алкандиил или C2-6алкендиил, в частности С1-6алкандиил, более конкретно, -CH2-.
Тринадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где Rx представляет собой водород.
Четырнадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где Y представляет собой -NRX-C(=O)-.
Пятнадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где Y представляет собой -C(=O)-NRX-.
Шестнадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где R7 представляет собой водород.
Семнадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где R7 представляет собой галоген, C1-4алкил или C1-4алкил, замещенный гидроксилом; в частности, галоген.
Восемнадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, С1-6алкил, полигалогенС1-6алкилокси или С1-6алкилоксикарбонил.
Девятнадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=O)P или N; или бициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=O)P или N, в частности N; при этом указанный моноциклический гетероцикл или указанный бициклический гетероцикл необязательно замещены одним или двумя заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей оксо; или С1-6алкил.
Двадцатый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где применимы одно или несколько, предпочтительно все, из следующих ограничений:
a) X представляет собой -NRX-C(=O)-; -Z-NRX-C(=O)-; или -NRX-C(=S)-;
b) R1 представляет собой арил1 или Het1;
c) R2 представляет собой C3-6циклоалкил, фенил или 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, где указанный фенил необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей галоген, С1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио, С1-6алкилоксикарбонил, нитро, амино, моно- или ди(C1-4алкил)амино, арилокси;
d) A представляет собой N;
e) A представляет собой CH;
f) Z представляет собой С1-6алкандиил или C2-6алкендиил;
g) Rx представляет собой водород.
h) арил1 представляет собой фенил или флуоренил, где указанный фенил или флуоренил необязательно замещен галогеном, С1-6алкилом или полигалогенС1-6алкилом;
i) Het1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный неароматический или ароматический гетероцикл, такой как, например, азетидинил, тиазолидинил, тиазолил, пирролидинил, пиперидинил, при этом указанный 5- или 6-членный гетероцикл необязательно замещен гидрокси, оксо, С1-6алкилом, С1-6алкилоксикарбонилом, арилом или Het;
j) Y представляет собой -NRX-C(=O)-;
k) R7 представляет собой водород.
Двадцать первый вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой такие соединения формулы (I) или, когда это возможно, любую их подгруппу, которые указаны выше в настоящей заявке как вариант воплощения, где применимы одно или несколько, предпочтительно все, из следующих ограничений:
a) A представляет собой CH;
b) A представляет собой N;
c) пунктирная линия представляет собой связь, в случае, когда A представляет собой атом углерода;
d) пунктирная линия не представляет собой связь, в случае, когда A представляет собой атом углерода;
e) X представляет собой -O-C(=O)-; -NRX-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRX-C(=O)-; -NRX-C(=S)-;
f) Z представляет собой С1-6алкандиил;
g) Rx представляет собой водород;
h) Y представляет собой -C(=O)-NRX- или -NRX-C(=O)-;
i) R1 представляет собой арил1 или Het1;
j) R2 представляет собой C3-6циклоалкил, фенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, где указанный C3-6циклоалкил, фенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, необязательно, может быть замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним-четырьмя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей галоген; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; нитро; моно- или ди(C1-4алкил)амино; R4R3N-С1-6алкил; арилокси; Het-C(=O)-C1-4алкил;
k) R3 представляет собой C1-4алкил;
l) R4 представляет собой C1-4алкил;
m) R7 представляет собой водород или галоген;
n) арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном; С1-6алкилом; полигалогенС1-6алкилокси; С1-6алкилоксикарбонилом;
o) арил1 представляет собой фенил или флуоренил; каждый из указанных фенила или флуоренила необязательно замещены одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей оксо; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный карбоксилом или C1-4алкилоксикарбонилом; С1-6алкилокси; С1-6алкилоксикарбонил; амино; арил; Het;
p) Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О)p или N; или бициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из N; при этом указанный моноциклический гетероцикл или указанный бициклический гетероцикл необязательно замещен одним или двумя заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей оксо или С1-6алкил;
q) Het1 представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из S или N; при этом указанный моноциклический гетероцикл необязательно замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним или двумя заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; С1-6алкил; С1-6 алкилоксикарбонил; арил; Het;
r) p имеет значение 2.
Предпочтительные соединения формулы (I) выбраны из
их N-оксидов, их фармацевтически приемлемых солей или их сольватов.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (I"), указанного выше, где соединение формулы (I") представляет собой соединение, в котором R2 представляет собой водород, C1-6алкил или C2-6алкенил.
Варианты воплощения, указанные выше для соединений формулы (I), также применимы во всех случаях, когда возможно, к соединению формулы (I''').
Как правило, соединения формулы (I), где Y представляет собой -NRX-C(=O)-, при этом указанные соединения представлены формулой (I-a), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии дегидратирующего (связывающего) агента, такого как, например, моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина (EDCI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), карбонилдиимидазол (CDI), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗBTU), 1-[бис(диметиламино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗCTU), тетрафторборат О-бензотриазолилтетраметилизоурония (TBTU) или диэтилцианофосфонат (DECP), необязательно объединенного с гидроксибензотриазолом или хлоргидроксибензотриазолом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или дихлорметан, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтанамин или N,N-диэтил-этанамин
Указанную выше реакцию можно осуществить как реакцию быстрого синтеза, используя при этом подходящие реагенты, хорошо известные как реагенты быстрого синтеза, такие как, например, дициклогексилкарбодиимид (DCC), связанный с подходящим носителем, например полистиролом. Также для очистки реакционной смеси можно использовать подходящие реагенты быстрого синтеза, такие как, например, 1-этенил-4-(изоцианатометил)бензольный полимер с этенилбензолом.
Соединения формулы (I-a) также можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III'), где Wi представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и подобные, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, бикарбонат натрия, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран
Соединения формулы (I), где X представляет собой X1-NH-C(=О)- и X1 представляет собой простую связь или Z, при этом указанные соединения представлены формулой (I-b), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или дихлорметан, или спирт, например метанол, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин. Промежуточные соединения формулы (IV) являются коммерчески доступными, или их можно получить путем взаимодействия R2-X1-ΝH2 с фосгеном в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол
Указанную выше реакцию также можно осуществить как реакцию быстрого синтеза, используя при этом подходящие реагенты, хорошо известные как реагенты быстрого синтеза, такие как, например, для очистки реакционной смеси можно использовать 1-этенил-4-(изоцианатометил)бензольный полимер с этенилбензолом и трис-2-аминоэтиламин, связанный с полистиролом.
Соединения формулы (I-b), где X1 представляет собой простую связь, при этом указанные соединения представлены формулой (I-b-1), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV') с Cl3COC(=O)-Cl или C(=O)Cl2, необязательно в присутствии HCl в диэтиловом эфире, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол или ацетонитрил, с последующим взаимодействием с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или дихлорметан, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин или N,N-диизопропил-этанамин
Соединения формулы (I), где X представляет собой X1-NH-C(=S)- и X1 представляет собой простую связь или Z, при этом указанные соединения представлены формулой (I-c), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или тетрагидрофуран
Соединения формулы (I), где X представляет собой -X1-C(=O)- и X1 представляет собой простую связь или Z, при этом указанные соединения представлены формулой (I-d), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII) с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего дегидратирующего (связывающего) агента, такого как, например, моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина (EDCI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), карбонилдиимидазол (CDI), 1-[бис(ди-метиламино)метилен]-1H-бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗBTU), 1-[бис(диметил-амино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазолий-гексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗCTU), тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилизоурония (TBTU) или диэтилцианофосфонат (DECP), необязательно объединенного с гидроксибензотриазол или хлоргидроксибензотриазолом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин. Эту реакцию промежуточного соединения формулы (VII) с промежуточным соединением формулы (V) также можно осуществить в присутствии подходящего активирующего агента, такого как, например, Cl-C(=O)-C(=O)-Cl, подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид
Соединения формулы (I-d), где X1 представляет собой простую связь, при этом указанные соединения представлены формулой (I-d-1), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII'), где W1 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и подобные, с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего основания, такого как, например, N-метилморфолин, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид
Соединения формулы (I'''), где X представляет собой -S(=O)P-, при этом указанные соединения представлены формулой (I'''-e), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVII), где W3 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и подобные, с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан
Соединения формулы (I), где X представляет собой -C(=O)-C2-6алкендиил-, при этом указанные соединения представлены формулой (I-f), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVIII) с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол
Соединения формулы (I), где R2 замещен R4R3N-C1-6алкилом, при этом указанный R2 представлен формулой -R2'-C1-6алкил-NR3R4 и указанные соединения представлены формулой (I-g), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IXX), где W4 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, CH3-S(=O)2-O-, с NHR3R4 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Промежуточное соединения формулы (IXX) можно получить путем взаимодействия соответствующих OH производных с CH3-S(=O)2-Cl в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан
Соединения формулы (I), где заместитель R1 замещен аминогруппой, можно получить из соответствующего соединения, где функциональная аминогруппа защищена подходящей защитной группой, такой как, например, третичная бутилоксикарбонильная группа, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. Указанные защищенные соединения могут быть получены в соответствии с протоколом синтеза, описанным выше для соединений формулы (I), исходя из промежуточного соединения формулы (II).
Соединения формулы (I), где Y представляет собой -C(=O)-NRX-, при этом указанные соединения представлены формулой (I-h), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXV) с промежуточным соединением формулы (XXVI) в присутствии DECP, подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин или N,N-диизопропил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или ацетонитрил
Соединения формулы (I), где R7 представляет собой C1-4алкил, замещенный гидроксилом, при этом указанные соединения представлены формулой (I-i), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XLIII) с подходящей кислотой, такой как, например, HCl и подобные, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например 2-пропанол
Соединения формулы (I), где X содержит Z1, при этом указанный Z1 представляет собой Z, замещенный аминогруппой, указанный X представлен формулой Z1(NH2)-X2, где X2 представляет собой остальную часть линкера X, и указанные соединения представлены формулой (I-j), можно получить путем удаления защиты у промежуточного соединения формулы (XLIV), где P представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, с использованием подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан
Соединения формулы (I) также можно получить путем преобразования соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными из уровня техники реакциями преобразования групп.
Соединения формулы (I) можно преобразовать в соответствующие N-оксидные формы, следуя процедурам, известным из уровня техники для преобразования трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанную реакцию N-окисления, как правило, можно осуществить путем взаимодействия исходного вещества формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или пероксиды щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксокислота или галоген-замещенная бензолкарбопероксокислота, например 3-хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящие растворители включают, например, воду, низшие спирты, например этанол и подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Соединения формулы (I), где R1 или R2 является незамещенным, можно преобразовать в соединение, где R1 или R2 содержат C1-4алкил-S(=O)p- заместитель, путем взаимодействия с C1-4алкил-S(=O)p-W5, где W5 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и подобные, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Соединения формулы (I), где R1 или R2 содержит C1-6алкилоксикарбонильный заместитель, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R1 или R2 содержат карбоксильный заместитель, путем взаимодействия с подходящим основанием, таким как, например, гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан.
Соединения формулы (I), где R1 или R2 содержат C1-6алкилоксикарбонильный заместитель, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где R1 или R2 содержат CH2-OH заместитель, путем взаимодействия с подходящим восстановителем, таким как, например, LiBH, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или диоксан.
Соединения формулы (I), где R1 или R2 содержат C1-6алкилоксикарбонильный заместитель, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где R1 или R2 являются незамещенными, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота и подобные.
Соединения формулы (I), где R1 или R2 содержат C1-5алкил-карбонильный заместитель, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R1 или R2 содержат C1-5алкил-CH(OH)- заместитель, путем взаимодействия с подходящим восстановителем, таким как, например, NaBH4, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.
Соединения формулы (I), где R1 или R2 содержат C1-6алкилокси заместитель, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R1 или R2 содержат OH заместитель, путем взаимодействия с подходящим восстановителем, таким как, например, BBr3, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или дихлорэтан.
Соединения формулы (I), где R1 или R2 содержат карбоксильный заместитель, можно преобразовать в соединение формулы (I), где R1 или R2 содержат Het-C(=O)- заместитель, где Het представляет собой необязательно замещенный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один N атом, при этом указанный гетероцикл связан через N атом с группой C(=O), путем взаимодействия с указанным гетероциклом в присутствии подходящего дегидратирующего (связывающего) агента, такого как, например, моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина (EDCI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), карбонилдиимидазол (CDI), 1-[бис(ди-метиламино)метилен]-1H- бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид (HBTU) или 1-[бис(диметиламино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазолий-гексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗCTU), необязательно объединенного с гидроксибензотриазолом или хлоргидроксибензотриазолом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин. Эту реакцию также можно осуществить как реакцию быстрого синтеза, используя при этом подходящие реагенты, хорошо известные как реагенты быстрого синтеза, такие как, например, дициклогексилкарбодиимид (DCC) или карбонилдиимидазол (CDI), связанный с подходящим носителем, например полистиролом. Также для очистки реакционной смеси можно использовать подходящие реагенты быстрого синтеза, такие как, например, 1-этенил-4- (изоцианатометил)бензольный полимер с этенилбензолом.
Соединения формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений в настоящем изобретении могут содержать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений можно получить путем применения процедур, известных из уровня техники. Например, диастереоизомеры можно разделить физическими способами, такими как селективная кристаллизация, или хроматографическими методами, например методом противоточного распределения, хиральной жидкостной хроматографии и подобными методами. Энантиомеры можно получить из рацемических смесей сначала преобразованием указанных рацемических смесей с использованием подходящих агентов разделения, таких как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем путем физического разделения указанных смесей диастереомерных солей или соединений при помощи, например, селективной кристаллизации или хроматографических методов, например методом жидкостной хроматографии и подобными методами; и, наконец, путем преобразования указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы также можно получить из чистых стереохимически изомерных форм подходящих промежуточных соединений и исходных веществ, при условии, что используемые для этого реакции протекают стереоспецифически.
Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию или SCF (сверх-критическую жидкостную) хроматографию, в частности, с использованием хиральной неподвижной фазы.
Некоторые из промежуточных соединений и исходных веществ являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с процедурами, известными из уровня техники.
Промежуточные соединения формулы (II), где X представляет собой X1-NH-C(=O)- и X1 представляет собой простую связь или Z, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (II-a), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (VIII), где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, третичный бутилоксикарбонил, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с последующим удалением защиты у полученного промежуточного соединения формулы (IX) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. Перед осуществлением реакции удаления защиты промежуточное соединение формулы (IX), необязательно, может быть преобразовано в промежуточное соединение формулы (IX') путем взаимодействия с C1-4алкилгалогенидом, например CH3I, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид
Промежуточные соединения формулы (II-a), где Rx представляет собой водород, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (II-a-1), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с последующим гидрированием (H2 или N2H4·H2O) полученного промежуточного соединения формулы (XI) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, платина на активированном угле или никель Ренея, необязательно в присутствии подходящего каталитического яда, такого как, например, раствор тиофена, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например метанол. Перед осуществлением реакции гидрирования промежуточное соединение формулы (XI), необязательно, может быть преобразовано в промежуточное соединение формулы (XI') путем взаимодействия с C1-4алкилгалогенидом, например CH3I, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид
Промежуточные соединения формулы (II-a), где Rx представляет собой водород и где X1 представляет собой простую связь, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (II-a-2), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с Cl3COC(=O)-Cl с последующим взаимодействием с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол, с последующим гидрированием (H2 или N2H4·H2O) полученного промежуточного соединения формулы (XX) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, платина на активированном угле или никель Ренея, необязательно подходящего каталитического яда, такого как, например, раствор тиофена, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например метанол. Перед осуществлением реакции гидрирования промежуточное соединение формулы (XX), необязательно, может быть преобразовано в промежуточное соединение формулы (XX') путем взаимодействия с C1-4алкилгалогенидом, например CH3I, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид
Промежуточные соединения формулы (II), где X представляет собой -O-C(=O)-, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (II-b), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXVII) с промежуточным соединением формулы (XXVIII), где W3 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор, в присутствии NaH и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, с последующим гидрированием полученного продукта формулы (XXIX) на следующей стадии в присутствии H2, подходящего катализатора, такого как, например, платина на активированном угле, подходящего каталитического яда, такого как, например, тиофен, и подходящего растворителя, такого как, например, уксусная кислота
Промежуточные соединения формулы (III) можно получить путем гидролиза промежуточного соединения формулы (XII) с использованием подходящего основания, такого как, например, гидроксид или гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода, тетрагидрофуран, диоксан или спирт, например метанол. Промежуточные соединения формулы (XII), где R1 представляет собой Het1, где указанный Het1 представляет собой гетероцикл, замещенный необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным гетероциклом, можно получить путем взаимодействия защищенного гетероцикла с необязательно замещенным фенилом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, в присутствии подходящего лиганда катализатора, такого как, например, 1,1'-(1,5-пентандиил)бис[1,1'-дифенилфосфин], подходящего основания, такого как, например, ацетат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, N-метил-пирролидин-2-он, или путем взаимодействия необязательно замещенного гетероцикла с необязательно замещенным фенилом, содержащим подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром, йод и подобные, или необязательно замещенным гетероциклом, содержащим подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром, йод и подобные, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, в присутствии подходящего лиганда катализатора, такого как, например, 1,3-пропандиилбис[дифенилфосфин], подходящего основания, такого как, например, ацетат калия или карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, N-метил-пирролидин-2-он
Промежуточные соединения формулы (V), где Y представляет собой -NRX-C(=O)-, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (V-a), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII), где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, бензил, с промежуточным соединением формулы (XIV), где W2 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и подобные, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с последующим удалением защиты у полученного промежуточного соединения формулы (XV) с использованием H2 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран и/или подходящий спирт, например метанол.
Промежуточные соединения формулы (V-a) также можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII) с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего активирующего агента, такого как, например, оксалилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или N,N-диметилформамид, с последующим удалением защиты у полученного промежуточного соединения формулы (XV) с использованием H2 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран и/или подходящий спирт, например метанол. Удаление защиты также можно осуществить в присутствии эфира 1-хлорэтилкарбонохлоридиновой кислоты в качестве агента снятия защиты, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорэтан и спирт, например метанол
Промежуточные соединения формулы (V-a) также можно получить в соответствии со следующей реакционной схемой, где промежуточное соединение формулы (XXI), где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, бензилоксикарбонил или третичный бутилокси или бензил, и где W6 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и подобные, подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO3, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (XXII), с последующим осуществлением на следующей стадии гидрирования (H2) указанного промежуточного соединения формулы (XXII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, платина на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и спирта, например метанола, с получением промежуточного соединения формулы (XXIII). На следующей стадии указанное промежуточное соединение формулы (XXIII) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (XIV) в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO3, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы (XXIV), у которого удаляют защиту на следующей стадии в присутствии H2, подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол; или в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или диоксан; или в присутствии формиата аммония, подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол
На представленной выше схеме реакций, промежуточное соединение формулы (XXIII) также можно подвергнуть взаимодействию с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего активирующего агента, такого как, например, SOCl2 или Cl-C(=O)-C(=O)-Cl, подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин или N,N-диизопропил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или N,N'-диметилформамид. Или промежуточное соединение формулы (III) можно подвергнуть взаимодействию с промежуточным соединением формулы (XXIII) в присутствии подходящего дегидратирующего (связывающего) агента, такого как, например, моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина (EDCI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), карбонилдиимидазол (CDI), 1-[бис(ди-метиламино)метилен]-1H-1-бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид(HBTU), 1-[бис(диметил-амино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазолий-гексафторфосфат(1-)3-оксид (HCTU), тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилизоурония (TBTU) или диэтилцианофосфонат (DECP), необязательно объединенного с гидроксибензотриазолом или хлоргидроксибензотриазолом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин.
Промежуточное соединение формулы (XXIV) также можно подвергнуть взаимодействию с C1-4алкилгалогенидом, например CH3I, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XXIV'), у которого можно удалить защиту в соответствии с описанным выше протоколом с получением промежуточного соединения формулы (V-a').
Промежуточные соединения формулы (V), где Y представляет собой -C(=O)-NRX-, и указанные промежуточные соединения представлены формулой (V-b), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXX), где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, бензил или третичный бутилоксикарбонил, с промежуточным соединением формулы (XXVI) в присутствии подходящего дегидратирующего (связывающего) агента, такого как, например, моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина(EDCI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), карбонилдиимидазол (CDI), 1-[бис(ди-метиламино)метилен]-1H-бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗBTU), 1-[бис(диметиламино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазолий-гексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗCTU), тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилизоурония (TBTU) или диэтилцианофосфонат (DECP), необязательно объединенного с гидроксибензотриазолом или хлоргидроксибензотриазолом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин, с последующим удалением защиты у полученного промежуточного соединения формулы (XXXI) с использованием H2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, или путем удаления защиты с использованием подходящей кислоты, такой как, например, HCl, трифторуксусная кислота и подобные, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например изопропанол или дихлорметан
Промежуточные соединения формулы (IV), где X1 представляет собой простую связь и R2 содержит Het-C1-4алкильный заместитель, где Het представляет собой моноциклический, насыщенный N-содержащий гетероцикл, представленный формулой (XXXII), при этом указанное промежуточное соединение формулы (IV) представлено формулой (IV-a), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXXII) с промежуточным соединением формулы (XXXIII) в присутствии подходящего дегидратирующего (связывающего) агента, такого как, например, моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина(EDCI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), карбонилдиимидазол (CDI), 1-[бис(ди-метиламино)метилен]-1H-бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗBTU), 1-[бис(диметиламино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазолий-гексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗCTU), тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилизоурония (TBTU) или диэтилцианофосфонат (DECP), необязательно объединенного с гидроксибензотриазолом или хлоргидроксибензотриазолом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин. Полученное промежуточное соединение формулы (XXXIV) затем может быть восстановлено на следующей стадии в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, боран, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, до промежуточного соединения формулы (XXXV), которое может быть затем преобразовано в промежуточное соединение формулы (IV-a) с использованием фосгена, в присутствии HCl в диэтиловом эфире и подходящего растворителя, такого как, например, толуол или ацетонитрил.
Промежуточные соединения формулы (XXXIV) также можно преобразовать в промежуточное соединение формулы (IV-b) с использованием фосгена, в присутствии HCl в диэтиловом эфире и подходящего растворителя, такого как, например, толуол или ацетонитрил или дихлорметан
Промежуточные соединения формулы (IV-a) также можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXXII) с промежуточным соединением формулы (XXXVI), где W4 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и подобные, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы (XXXV'), которое можно преобразовать в промежуточное соединение формулы (IV-a), как описано выше для промежуточного соединения (XXXV).
Промежуточные соединения формулы (VII) можно получить путем гидролиза промежуточного соединения формулы (XL) в присутствии LiOH, кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол. Промежуточные соединения формулы (XL), где R2 содержит Het-C1-4алкил в качестве заместителя, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (XL-a), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XLI), где W5 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, с промежуточным соединением формулы (XXXII). Промежуточные соединения формулы (XLI-a), представленные ниже, можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XLII) с N-бромсукцинимидом в присутствии 2,2'-(1,2-диазендиил)бис[2-метилпропаннитрил]а и подходящего растворителя, такого как, например, CCl4. Промежуточные соединения формулы (XLII), где X1 представляет собой CH2, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (XLII-a), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XLV) с металлическим натрием, в присутствии подходящего C1-4алкил-OH, с последующим добавлением подходящей кислоты, такой как, например, серная кислота. Промежуточные соединения формулы (XLV) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV'-a) с эфиром 1,1-диметилэтил-азотистой кислоты, CuCl2, 1,1-дихлорэтеном в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил
Промежуточные соединения формулы (XXV), где X представляет собой -X1-HN-C(=О)-, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (XXV-a), можно получить путем гидролиза промежуточного соединения формулы (XXXVII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан. Промежуточные соединения формулы (XXXVII) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (XXXVIII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан
Промежуточные соединения формулы (XXV), где X представляет собой -X1-(=O)-, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (XXV-b), можно получить путем гидролиза промежуточного соединения формулы (XXXVII-a) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан и, необязательно, спирта, например метанола. Промежуточные соединения формулы (XXXVII-a) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IX) с промежуточным соединением формулы (XXXVIII) в присутствии подходящего дегидратирующего (связывающего) агента, такого как, например, моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина(EDCI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), карбонилдиимидазол (CDI), 1-[бис(ди-метиламино)метилен]-1H-бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗBTU), 1-[бис(диметиламино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазолий-гексафторфосфат(1-)3-оксид (ΗCTU), тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилизоурония (TBTU) или диэтилцианофосфонат (DECP), необязательно объединенного с гидроксибензотриазолом или хлоргидроксибензотриазолом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин
Промежуточные соединения формулы (XLIII-a) можно получить в соответствии со следующей реакционной схемой. На первой стадии промежуточное соединение формулы (XLVI), где W12 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, фтор, подвергают взаимодействию с 3,4-дигидро-2H-пираном в присутствии 4-метил-бензолсульфоновой кислоты и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (XLVII). Указанное промежуточное соединение на следующей стадии подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (XLVIII), где P представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, бензил, в присутствии Na2OC3 и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XLIX). На следующей стадии указанное промежуточное соединение подвергают гидрированию с использованием H2 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, платина на активированном угле, каталитического яда, такого как, например, тиофен, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, с получением промежуточного соединения формулы (L). Это промежуточное соединение затем подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего дегидратирующего (связывающего) агента, такого как, например, моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина(EDCI), дициклогексилкарбодиимида (DCC), карбонилдиимидазол (CDI), 1-[бис(ди-метиламино)метилен]-1H-бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид(HBTU), 1-[бис(диметил-амино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазолий-гексафторфосфат(1-)3-оксид (HCTU), тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилизоурония (TBTU) или диэтилцианофосфонат (DECP), необязательно объединенного с гидроксибензотриазолом или хлоргидроксибензотриазолом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин. Эту реакцию промежуточного соединения формулы (L) с промежуточным соединением формулы (III) также можно осуществить в присутствии подходящего активирующего агента, такого как, например, Cl-C(=O)-C(=O)-Cl, подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтил-этанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Эту реакцию можно осуществить как реакцию быстрого синтеза, используя при этом подходящие реагенты, хорошо известные как реагенты быстрого синтеза, такие как, например, дициклогексилкарбодиимид (DCC), связанный с подходящим носителем, например полистиролом. Также для очистки реакционной смеси можно использовать подходящие реагенты быстрого синтеза, такие как, например, 1-этенил-4-(изоцианатометил)бензольный полимер с этенилбензолом. На следующей стадии, промежуточное соединение формулы (LI) подвергают реакции удаления защиты с использованием H2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, с получением промежуточного соединения формулы (LII), которое на следующей стадии можно подвергнуть взаимодействию с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (XLIII-a)
Промежуточные соединения формулы (XLIV-a) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII), где X1 замещен защищенной (P, например, представляет собой третичный бутилоксикарбонил) аминогруппой, при этом указанное промежуточное соединение представлено формулой (VII-a), с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего дегидратирующего (связывающего) агента, такого как, например, моногидрохлорид N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамина (EDCI), дициклогексилкарбодиимид (DCC), карбонилдиимидазол (CDI), 1-[бис(ди-метиламино)метилен]-1H-бензотриазолийгексафторфосфат(1-)3-оксид(HBTU), 1-[бис(диметил-амино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазолий-гексафторфосфат(1-)3-оксид (HCTU), тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилизоурония (TBTU) или диэтилцианофосфонат (DECP), необязательно объединенного с гидроксибензотриазолом или хлоргидроксибензотриазолом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропил-этанамин или N,N-диэтил-этанамин
Промежуточные соединения формулы (VII), где X1 представляет собой CHOH, при этом указанные промежуточные соединения представлены формулой (VII-b), можно получить путем восстановления промежуточного соединения формулы (LIII) в присутствии ZnBr2, Si(CH3)3-CN и кислоты, такой как, например, HCl, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. Промежуточные соединения формулы (LIII) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (LIV), где W13 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, с N,N-диметилформамидом в присутствии BuLi и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран
Фармакологическая часть
Как было указано выше, настоящее изобретение относится к применению ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, для повышения уровней одного или нескольких гормонов насыщения, в частности GLP-1 уровней. Настоящее изобретение также относится к использованию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения, в частности для лечения заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня одного или нескольких гормонов насыщения, в частности заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1. В частности, уровни GLP-1 повышаются в плазме или в крови из воротной вены, более конкретно, в плазме. Под повышенными уровнями GLP-1, например повышенными уровнями GLP-1 в плазме или повышенными уровнями GLP-1 в крови из воротной вены, подразумевается, что уровень GLP-1 у субъекта, которому был введен ингибитор DGAT1, является повышенным или увеличился по сравнению с субъектом, находящимся в тех же условиях, но которому не вводили ингибитор DGAT1. В частности, уровни GLP-1 являются повышенными в условиях голодания или после приема пищи, более конкретно, после приема пищи.
Терапевтические применения для соединения, которое повышает уровень GLP-1, включают, но не ограничиваются этим, улучшение способности к обучению, повышение нейро-защиты и/или облегчение симптома заболевания или расстройства центральной нервной системы, например, через модуляцию нейрогенеза и, например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь гентингтона, амиотрофический боковой склероз (ALS), удар, кровоизлияние, сердечно-сосудистые заболевания, ADD и нейропсихиатрические синдромы; преобразование стволовых клеток/клеток предшественников печени в функциональные панкреатические клетки; предотвращение деградации бета-клеток и стимуляция бета-клеточной пролиферации; лечение панкреатита; лечение ожирения; подавление аппетита и индукция насыщения; лечение синдрома раздраженной толстой кишки или воспалительного заболевания кишечника, такого как болезнь Крона и язвенный колит; снижение заболеваемости и/или смертности, связанных с инфарктом миокарда и ударом; лечение острого коронарного синдрома, характеризующегося отсутствием зубца Q(на электрокардиограмме) инфаркта миокарда; ослабление пост-операционных катаболических изменений; лечение гибернации миокарда или диабетической кардиомиопатии; подавление уровней норэпинефрина в плазме крови; повышение экскреции натрия в моче, снижение концентрации калия в моче; лечение состояний или расстройств, связанных с токсической гиперволемией, например почечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, нефротического синдрома, цирроза, отека легких и гипертензии; индукция инотропного ответа и повышение частоты сердечных сокращений; лечение поликистозного синдрома яичников; лечение респираторного дистресс-синдрома; улучшение питания не через пищеварительный путь, т.е. через внутривенную, подкожную, внутримышечную, перитонеальную или другую инъекцию или инфузию; лечение нефропатии; лечение систолической дисфункции левого желудочка, например, с аномальным левым желудочковым выбросом; ингибирование антро-дуоденальной двигательной функции, например, для лечения или профилактики желудочно-кишечных расстройств, таких как диарея, пост-операционный демпинг-синдром и синдром раздраженной толстой кишки, и в качестве премедикации при эндоскопических процедурах; лечение критического заболевания полинейропатии (CIPN) и синдрома системного воспалительного ответа (SIRS); модуляция уровней триглицеридов и лечение дислипедемии; лечение повреждения тканей органов (например, повреждения ткани головного мозга), вызванного реперфузией кровотока после ишемии; улучшение функции ишемической и поврежденной реперфузией ткани головного мозга; лечение синдрома фактора риска коронарного сердечного заболевания (CHDRF). Другие заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1, включают, но не ограничиваются этим, приступы ишемического заболевания миокарда; ишемическое/реперфузионное поражение; острый инфаркт миокарда; дисфункция левого желудочка; сосудистое заболевание; невропатию, включая периферическую сенсорную невропатию, связанную с диабетом типа II; болезни костей, включая остеопороз, ожирение, диабет. Благодаря их эффекту на GLP-1 ингибиторы DGAT также можно использовать для обеспечения кардиозащиты.
Ссылочные документы, подтверждающие перечисленные выше показания, включают Experimental Neurology, Vol. 203(2), pp 293-301 (2007); US7186683; J. Pharm. Exp. Ther. vol. 312, No. 1, pp 303-308 (2005); Diabetes, vol. 54, pp 146-151 (2005); US2007/0021339, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.
В свете ингибиторной активности в отношении DGAT, в частности ингибиторной активности в отношении DGAT1, соединения по настоящему изобретению формулы (I), формы их N-оксидов, их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты, можно использовать в качестве лекарственного средства. В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), форме его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату для применения в качестве лекарственного средства, в частности для применения в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1. В частности, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1, такого как заболевания и расстройства, указанные выше.
В свете описанной выше полезности ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, обеспечивается способ лечения теплокровного млекопитающего, включая человека, страдающего от, или способ профилактики у теплокровного млекопитающего, включая человека, заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1, в частности, способ лечения теплокровного млекопитающего, включая человека, страдающего от заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1. Указанные способы включают введение эффективного количества ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, теплокровному млекопитающему, включая человека.
В свете ингибиторной активности соединений формулы (I) в отношении DGAT, обеспечивается способ лечения теплокровного млекопитающего, включая человека, страдающего от, или способ профилактики у теплокровного млекопитающего, включая человека, заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1, в частности, способ лечения теплокровного млекопитающего, включая человека, страдающего от заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1. Указанные способы включают введение эффективного количества соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата теплокровному млекопитающему, включая человека.
В свете ингибиторной активности в отношении DGAT, в частности ингибиторной активности в отношении DGAT1, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), форме его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату для применения в качестве лекарственного средства, в частности для применения в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний, где можно получить благоприятный результат от ингибирования DGAT, в частности DGAT1. Изобретение также относится к применению соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания или расстройства, где можно получить благоприятный результат от ингибирования DGAT, в частности DGAT1. Заболевания или расстройства, где можно получить благоприятный результат от ингибирования DGAT, в частности DGAT1, включают, но не ограничиваются этим, метаболические расстройства, такие как ожирение и связанные с ожирением расстройства (включая заболевание периферических сосудов, сердечную недостаточность, ишемию миокарда, церебральную ишемию, сердечные миопатии), диабет, в частности сахарный диабет типа II, и возникающие при этом осложнения (такие как ретинопатия, невропатия, нефропатия), синдром X, резистентность к инсулину, нарушенную толерантность к глюкозе, состояния нарушенных уровней глюкозы натощак, гипогликемию, гипергликемию, гиперурикемию, гиперинсулинемию, панкреатит, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, дислипедемию, дислипедемию смешанного типа, гипертриглицеридемию и не связанное с алкоголем жировую инфильтрацию печени, жировую инфильтрацию печени, увеличение мезентериального жира, неалкогольный стеатогепатит, фиброз печени, метаболический ацидоз, кетоз, дисметаболический синдром; дерматологические состояния, такие как акне, псориаз; сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, артериосклероз, острая сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, заболевание коронарных артерий, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, стенокардия, гипертензия, гипотензия, удар, ишемия, ишемическое реперфузионное поражение, аневризма, рестеноз и сосудистый стеноз; опухолевые заболевания, такие как солидные опухоли, рак кожи, меланома, лимфома и эндотелиальный рак, например рак молочной железы, рак легкого, колоректальный рак, рак желудка, другие типы рака желудочно-кишечного тракта (например, рак пищевода и рак поджелудочной железы), рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак мочевого пузыря, цервикальный рак, рак матки, тестикулярный рак и рак яичников; и другие заболевания и состояния, которые являются чувствительными или респонсивными к модуляции, в частности ингибированию функции DGAT, в частности функции DGAT1.
Конкретные заболевания или расстройства, где можно получить благоприятный результат от ингибирования DGAT, в частности DGAT1, выбраны из ожирения, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, дислипедемии, дислипедемии смешанного типа, гипертриглицеридемии, жировой инфильтрации печени, не связанной с алкоголем жировой инфильтрации печени, фиброза печени, неалкогольного стеатогепатита и диабета, в частности диабета типа II.
В свете ингибиторной активности соединений формулы (I) в отношении DGAT, обеспечивается способ лечения теплокровного млекопитающего, включая человека, страдающего от, или способ профилактики у теплокровного млекопитающего, включая человека, заболевания, где можно получить благоприятный результат от ингибирования DGAT, в частности, способ лечения теплокровного млекопитающего, включая человека, страдающего от заболевания, где можно получить благоприятный результат от ингибирования DGAT. Указанные способы включают введение эффективного количества соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата теплокровному млекопитающему, включая человека.
Настоящее изобретение также обеспечивает композиции для предотвращения или лечения заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1, или где можно получить благоприятный результат от ингибирования DGAT, в частности DGAT1, в частности, для лечения заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенных уровней GLP-1, или где можно получить благоприятный результат от ингибирования DGAT, в частности DGAT1. Указанные композиции включают терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения по настоящему изобретению можно формулировать в различные фармацевтические формы, предназначенные для введения. В качестве подходящих композиций можно указать все композиции, обычно используемые для системно вводимых лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли, в качестве активного ингредиента тщательно смешивают до однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, при этом такой носитель может принимать различные формы в зависимости от формы препарата, предназначенного для введения. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции предоставлялись в стандартной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения пероральным, ректальным, чрескожным путем или посредством парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любую обычную фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные вещества в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и подобные вещества в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте их введения таблетки и капсулы представляют наиболее выгодные пероральные лекарственные формы, в этом случае очевидно использование твердых фармацевтических носителей. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, большей частью, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, способствующие растворимости. Можно получить, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Можно получить также суспензии для инъекций, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие вещества и подобные вещества. Также включены твердые формы препаратов, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в жидкие формы препаратов. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает агент усиления пенетрации и/или подходящее смачивающее вещество, необязательно объединенные с подходящими добавками любой природы в минорных количествах, при этом такие добавки не оказывают существенно вредного действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать нанесение на кожу и/или могут быть полезными для получения желаемой композиции. Эти композиции можно вводить различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, путем нанесения пятна, в виде мази.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить путем ингаляции или инсуффляции с использованием способов и фармацевтических композиций, обычно используемых для введения таким путем. Таким образом, как правило, соединения по настоящему изобретению можно вводить легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензиий или сухих порошков путем пероральной или назальной ингаляции или инсуффляции, является подходящей для введения соединений по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить местным путем в форме капель, в частности глазных капель. Указанные глазные капли могут быть в форме раствора или суспензии. Любая система, разработанная для доставки растворов или суспензий в форме глазных капель, является подходящей для введения соединений по настоящему изобретению.
Особенно выгодно, когда указанные выше фармацевтические композиции сформулированы в стандартную лекарственную форму для простоты введения и равномерного дозирования. Стандартная лекарственная форма, как это используется в настоящем описании, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве стандартных доз, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное на обеспечение делаемого терапевтического эффекта, в ассоциации с необходимым для этого фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п., и их дробные дозы.
Точная доза и частота введения зависит от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести такого состояния, подлежащего лечению, возраста, массы тела, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лечения, которое может принимать пациент, как это хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшить или увеличить в зависимости от ответа субъекта, которого лечат, и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.
В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция предпочтительно должна включать от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% соединения формулы (I), и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, еще более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, все проценты указаны в расчете на общую массу композиции.
В свете описанных выше эффектов ингибиторов DGAT и/или эффекта на уровни GLP-1, оказываемого ингибиторами DGAT, настоящее изобретение также относится к a) сочетанию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, с ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ингибитор DPP-4).
DPP-4 представляет собой распространенную на мембране клеточно-поверхностную аминопептидазу, широко экспрессируемую в различных тканях, таких как печень, легкое, почка, кишечные щеточные каемки, лимфоциты, эпителиальные клетки. DPP-4 расщепляет пептиды с пролиновым или аланиновым остатком во втором амино-концевом положении. Многие желудочно-кишечные гормоны являются субстратами для DPP-4, среди них GLP-1. Ингибитор DPP-4, таким образом, ингибирует расщепление GLP-1 и, следовательно, обеспечивает повышение уровня GLP-1. Поэтому указанное выше сочетание можно использовать для объединения активности ингибитора DGAT и ингибитора DPP4 для повышения уровней GLP-1. Путем введения ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, с ингибитором DPP4 можно прицельно воздействовать на разные механизмы для достижения повышенных уровней GLP-1. Таким образом, использование такого сочетания может снизить дозу ингибитора DGAT и ингибитора DPP4, необходимую для желаемого повышения уровня GLP-1, по сравнению с дозой, когда ингибитор DGAT или ингибитор DPP4 вводят в качестве монотерапии. Поэтому эти сочетания могут привести к уменьшению или устранению побочных эффектов монотерапии, без вмешательства в активность, направленную на повышение уровня GLP-1. Также, сочетание ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с ингибитором DPP4 можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, включающему (a) ингибитор DGAT, в частности ингибитор DGAT1, более конкретно, соединение формулы (I), форму его N-оксида, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (b) ингибитор DPP4, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1. Другие лекарственные средства, используемые в таком сочетании или в продукте, могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, или каждое из них может присутствовать в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанный ингибитор DPP4, который можно сочетать с ингибитором DGAT в соответствии с настоящим изобретением, в частности ингибитором DGAT1, может быть известным ингибитором DPP4, таким как, например, ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин.
b) сочетанию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с аналогом GLP-1. Указанный аналог GLP-1 можно рассматривать в качестве агониста на GLP-1 рецепторе. Также сочетание ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с аналогом GLP-1 можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) ингибитор DGAT, в частности ингибитор DGAT1, более конкретно, соединение формулы (I), форму его N-оксида, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (b) аналог GLP-1, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1. Другие лекарственные средства, используемые в таком сочетании или в продукте, могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, или каждое из них может присутствовать в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
Указанный аналог GLP-1, который можно сочетать с ингибитором DGAT в соответствии с настоящим изобретением, может быть известным аналогом GLP-1, таким как, например, эксенатид, эксенатид LAR или лираглутид.
c) сочетанию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, с противодиабетическим средством. Также сочетание ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с противодиабетическим средством можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) ингибитор DGAT, в частности ингибитор DGAT1, более конкретно, соединение формулы (I), форму его N-оксида, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (b) противодиабетическое средство, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1 или ингибирования DGAT, такого как, например, диабет, в частности диабет типа II. Другие лекарственные средства, используемые в таком сочетании или в продукте, могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, или каждое из них может присутствовать в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанное противодиабетическое средство, которое можно сочетать с ингибитором DGAT в соответствии с настоящим изобретением, может быть известным противодиабетическим средством, таким как, например, метформин, глибенкламид, розиглитазон, пиоглитазон, репаглинид, глимепирид, акарбоза, гликазид, глипизид, натеглинид, толбутамид, ингибитор протеинтирозинфосфатазы 1 или ингибитор 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы,
d) сочетанию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с ингибитором фосфодиэстеразы (PDE), в частности ингибитором PDE10A или PDE11A. Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE), в частности ингибиторы PDE10A или PDE11A, являются известными как средства, стимулирующие секрецию инсулина, и как усиливающие сигнальную активность GLP-1 путем ингибирования гидролиза cAMP. Также сочетание ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с ингибитором фосфодиэстеразы (PDE), в частности ингибитором PDE10A или PDE11A, можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) ингибитор DGAT, в частности ингибитор DGAT1, более конкретно, соединение формулы (I), форму его N-оксида, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (b) ингибитор фосфодиэстеразы (PDE), в частности ингибитор PDE10A или PDE11A, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1 или ингибирования DGAT, такого как, например, диабет, в частности диабет типа II или ожирение. Другие лекарственные средства, используемые в таком сочетании или в продукте, могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, или каждое из них может присутствовать в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанный ингибитор фосфодиэстеразы (PDE), в частности ингибитор PDE10A или PDE11A ингибитор, который можно сочетать с ингибитором DGAT в соответствии с настоящим изобретением, может быть известным ингибитором PDE, таким как, например, папаверин, PQ-10, дипиридамол, ибудиласт или тадалафил.
e) сочетанию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, со средством для подавления аппетита.
Также сочетание ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата со средством для подавления аппетита можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) ингибитор DGAT, в частности ингибитор DGAT1, более конкретно, соединение формулы (I), форму его N-оксида, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (b) средство для подавления аппетита, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1 или ингибирования DGAT, такого как, например, диабет, в частности диабет типа II или ожирение. Другие лекарственные средства, используемые в таком сочетании или в продукте, могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, или каждое из них может присутствовать в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанные средства для подавления аппетита, которые можно сочетать с ингибитором DGAT в соответствии с настоящим изобретением, могут быть известными средствами для подавления аппетита, такими как, например, сибутрамин и фентермин.
f) сочетанию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с лекарственным средством против ожирения, действующим на ЦНС (центральную нервную систему), таким как, например, антагонист или обратные агонисты CB1.
Также сочетание ингибитора DGAT, в частности ингибиторв DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с лекарственным средством против ожирения, действующим на ЦНС (центральную нервную систему), можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) ингибитор DGAT, в частности ингибитор DGAT1, более конкретно, соединение формулы (I), форму его N-оксида, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (b) лекарственное средство против ожирения, действующее на ЦНС (центральную нервную систему), в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1 или ингибирования DGAT, такого как, например, диабет, в частности диабет типа II или ожирение. Другие лекарственные средства, используемые в таком сочетании или в продукте, могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, или каждое из них может присутствовать в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанные лекарственные средства против ожирения, действующие на ЦНС (центральную нервную систему), которые можно сочетать с ингибитором DGAT в соответствии с настоящим изобретением, могут быть известными лекарственными средствами против ожирения, такими как, например, Римонабант, орлистат, SLV-319 или MK-0364.
g) сочетанию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с гиполипидемическим лекарственным средством, таким как, например, ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермент A (HMG-CoA) редуктазы, ингибиторы скваленсинтазы, лиганды FXR (фарнезоидного X рецептора) и LXR (печеночного X рецептора), холестирамин, фибраты, никотиновая кислота и аспирин.
Также сочетание ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с гиполипидемическим лекарственным средством можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) ингибитор DGAT, в частности ингибитор DGAT1, более конкретно, соединение формулы (I), форму его N-оксида, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (b) гиполипидемическое лекарственное средство, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1 или ингибирования DGAT, такого как, например, диабет, в частности диабет типа II или ожирение. Другие лекарственные средства, используемые в таком сочетании или в продукте, могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, или каждое из них может присутствовать в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанное гиполипидемическое лекарственное средство, которое можно сочетать с ингибитором DGAT в соответствии с настоящим изобретением, может быть известным гиполипидемическим лекарственным средством, таким как, например, ловастатин, правастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, мевастатин, велостатин, флувастатин, далвастатин, аторвастатин, розувастатин и ривастатин.
h) сочетанию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с агонистом рецептора активатора пролиферации пероксисомы, таким как, например, фенофибрат.
Также сочетание ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с агонистом рецептора активатора пролиферации пероксисомы, такие как, например, фенофибратом, можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) ингибитор DGAT, в частности ингибитор DGAT1, более конкретно, соединение формулы (I), форму его N-оксида, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (b) агонист рецептора активатора пролиферации пероксисомы, такой как, например, фенофибрат, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1 или ингибирования DGAT, такого как, например, диабет, в частности диабет типа II или ожирение. Другие лекарственные средства, используемые в таком сочетании или в продукте, могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, или каждое из них может присутствовать в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями:
i) сочетанию ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с гипотензивным средством. Также сочетание ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, более конкретно, соединения формулы (I), формы его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с гипотензивным средством можно использовать в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) ингибитор DGAT, в частности ингибитор DGAT1, более конкретно, соединение формулы (I), форму его N-оксида, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и (b) гипотензивное средство, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенного уровня GLP-1 или ингибирования DGAT, такого как, например, диабет, в частности диабет типа II или ожирение. Другие лекарственные средства, используемые в таком сочетании или в продукте, могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, или каждое из них может присутствовать в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанный гипотензивное средство, которое можно сочетать с ингибитором DGAT в соответствии с настоящим изобретением, может быть известным гипотензивным средством, таким как диуретики, такие как этакриновая кислота, фуросемиде и торсемиде, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACE), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фосиноприл, лизиноприл, моексиприл, перинодоприл, хинаприл, рамиприл и трандолаприл; ингибиторы мембранного насоса Na-K-АТФазы, такие как дигоксин; ингибиторы нейтралендопептидазы (NEP); ингибиторы ACE/NEP, такие как омапатрилат, сампатрилат и фазидотрил; антагонисты ангиотензина-II, такие как кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан и валсартан, в частности валсартан; ингибиторы ренина, такие как дитекирен, занкирен, терлакирен, алискирен, RO 66-1132 и RO-66-1168; блокаторы β-адренергического рецептора, такие как ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, надолол, пропранолол, соталол и тимолол; инотропные средства, такие как дигоксин, добутамин и милринон; блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нимодипин, нифедипин, низолдипин и верапамил; антагонисты рецептора альдостерона; и ингибиторы альдостеронсинтазы.
Следующие далее примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Далее в настоящей заявке термин "т.пл." означает температуру плавления, "ТГФ" означает тетрагидрофуран, "EtOAc" означает этилацетат, "MeOH" означает метанол, "DIPE" означает диизопропиловый эфир, "ДМФА" означает N,N-диметилформамид, "Et3N" означает триэтиламин, "DPPENT" означает 1,1'-(1,5-пентандиил)бис[1,5-дифенилфосфин], "связанный со смолой -N=C=O" означает смолу на основе полистирола, функционализованную изоцианато-группами, такую как, например, полимер 1-этенил-4-(изоцианатометил)-бензола с этенилбензолом, "PS-карбодиимид" означает связанный на полистирольной смоле N-циклогексилкарбодиимид, "PS-NMM" означает 3-(морфолино)пропилполистиролсульфонамид (связанный со смолой эквивалент N-метилморфолина), "PS-TsOH" означает полистирол-пара-толуолсульфоновую кислоту, "PS-Трисамин" означает трис-(2-аминоэтил)-аминометилполистирол HL (200-400 меш.), "DECP" означает диэтилцианофосфонат, "Et2O" означает диэтиловый эфир, "p.a." означает про-анализ, "экв." означает эквивалент, "DIPEA" означает диизопропилэтиламин, "ТФУК" означает трифторуксусную кислоту, "TBTU" означает тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилизоурония и "MP-карбонат" представляет собой макропористый триэтиламмонийметилполистиролкарбонат (макропористая полистирольная анионо-обменная смола, которая представляет собой связанный со смолой эквивалент тетраалкиламмонийкарбоната).
Распределительное устройство ArgoScoop™ для смолы (Biotage) представляет собой устройство для забора смолы с регулируемым объемом, разработанное для удобного распределения полимерных поглотителей и реагентов.
MiniBlock™ (Mettler Toledo) представляет собой гибкое, легкое в использовании устройство, разработанное для параллельного синтеза.
A. Получение промежуточных соединений
Пример A1
a. Получение промежуточного соединения 1
Смесь 1,1-диметилэтилового эфира [4-(4-пиперидинил)фенил] карбаминовой кислоты (0,025 моль) в CH2Cl2 (100 мл) перемешивали при охлаждении на ледяной бане. По каплям добавляли раствор 1,3-дихлор-2-изоцианатобензола (0,027 моль) в CH2Cl2 (25 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывали, промывали при помощи DIPE и сушили. Выход: 6,2 г промежуточного соединения 1. Соответствующий растворитель фильтрата выпаривали. Остаток обрабатывали при помощи DIPE, отфильтровывали и сушили. Выход: 4,2 г промежуточного соединения 1.
b. Получение промежуточного соединения 2
Смесь промежуточного соединения 1 (полученного в соответствии с A1.a) (0,022 моль) и трифторуксусной кислоты (25 мл) в CH2Cl2 (250 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток обрабатывали при помощи DIPE, отфильтровывали и сушили. Эту фракцию (11,2 г) преобразовывали в свободное основание путем добавления водного раствора аммиака. Эту смесь экстрагировали при помощи CH2Cl2. Разделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 7,6 г промежуточного соединения 2.
c. Получение промежуточного соединения 3
2-[[1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]бензойную кислоту (0,001 моль) растворяли в ДМФА (5 мл) с получением маточного раствора (I). Часть маточного раствора (I) (1,2 мл, содержащая 0,00024 моль 2-[[1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]бензойной кислоты) помещали в MiniBlock. Добавляли PS-карбодиимид, 1,9 ммоль/г (0,0004 моль) с использованием ArgoScoop. Добавляли раствор 1-гидрокси-1H-бензотриазола (0,00030 моль) в ДМФА (1 мл) и смесь встряхивали в течение 30 минут. Добавляли раствор промежуточного соединения 2 (полученного в соответствии с A1.b) (0,0002 моль) в ДМФА (3,5 мл) и реакционную смесь встряхивали в течение ночи. Добавляли MP-карбонат, 2,8 ммоль/г (0,00090 моль) и связанный со смолой-N=C=O, 1,8 ммоль/г (0,0002 моль) с использованием ArgoScoop. Реакционную смесь встряхивали в течение ночи, затем фильтровали. Добавляли CH2Cl2 (4 мл) и смесь встряхивали в течение 2 часов. Смесь фильтровали и растворитель фильтрата выпаривали (испаритель для растворителя Genevac®). Остаток (± 0,120 г) очищали при помощи ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, собирали и обрабатывали. Выход: 0,008 г промежуточного соединения 3.
Пример A2
Получение промежуточного соединения 4
Смесь 1-(4-нитрофенил)-пиперазина (0,02413 моль) в CH2Cl2 p.a. (100 мл) перемешивали на ледяной бане. Затем по каплям добавляли 1,3-дихлор-2-изоцианатобензол (0,02660 моль) в CH2Cl2 p.a. (20 мл), перемешивая при этом реакционную смесь на ледяной бане. В течение 2 часов реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывали и промывали при помощи DIPE (сколько потребуется (q.s.)). Осадок сушили в вакууме. Выход: 8,923 г промежуточного соединения 4 (94%; желтый порошок).
b. Получение промежуточного соединения 5
Смесь промежуточного соединения 4 (полученного в соответствии с A2.a) (0,047 моль) в MeOH (200 мл), ТГФ (200 мл) и NH3 в MeOH (100 мл) перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре и затем гидрировали при комнатной температуре (атмосферное давление) с Pt/C 5% (4 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (3 мл; 4% в DIPE). После поглощения H2 (3 эквив.) катализатор отфильтровывали (продукт также был в виде осадка, и поэтому его растворяли путем промывки фильтровального остатка при помощи CH2Cl2). Объединенный растворитель фильтрата выпаривали. Выход: 14,616 г промежуточного соединения 5.
Пример A3
a. Получение промежуточного соединения 6
Смесь этилового эфира 2-метил-4-тиазолкарбоновой кислоты (0,1 моль), 1-йод-4-(1-метилэтил)бензола (0,3 моль), KOAc (0,3 моль), Pd(OAc)2 (0,005 моль) и DPPENT (0,001 моль) в 1-метил-2-пирролидиноне (150 мл) перемешивали в течение 24 часов при 140°C. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали четыре раза при помощи EtOAc. Органические слои объединяли, дважды промывали водой, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: промежуточное соединение 6 (неочищенное, использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки).
b. Получение промежуточного соединения 7
Смесь промежуточного соединения 6 (полученного в соответствии с A3.a) (приблизительно 0,1 моль; неочищенное) в H2O (500 мл) и MeOH (500 мл) перемешивали при комнатной температуре. Порциями добавляли KOH (0,3 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение уикенда при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду. Эту смесь промывали 3 раза при помощи CH2Cl2. Слои разделяли. Водную фазу подкисляли до pH 3. Кислотную смесь экстрагировали четыре раза при помощи CH2Cl2. Полученный после разделения органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (21 г) очищали при помощи ВЭЖХ (градиентное элюирование с использованием (NH4OAc 0,5% в смеси вода/CH3CN 90/10)/MeOH/CH3CN). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду и подкисляли до pH 2-3. Эту смесь экстрагировали при помощи CH2Cl2. Полученный в результате разделения органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (10 г) перемешивали в DIPE, отфильтровывали и сушили. Выход: Промежуточное соединение 7 (неочищенное; использовали непосредственно на следующей стадии реакции).
Пример A4
a. Получение промежуточного соединения 8
Смесь 4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]бензоламина (0,185 моль) в CH2Cl2 p.a. (1500 мл) и Et3N (50 мл) перемешивали на бане со льдом в течение 5 минут. Добавляли по каплям 4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонилхлорид (0,37 моль). Смесь перемешивали в течение 3 часов. Органический слой промывали водой, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растирали в порошок в DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 99,8 г промежуточного соединения 8 (100%).
b. Получение промежуточных соединений 9 и 10
Смесь промежуточного соединения 8 (полученного в соответствии с A4.a) (0,19 моль) в MeOH (600 мл) и ТГФ (600 мл) гидрировали в течение ночи с использованием Pd/C 10% (3 г) в качестве катализатора. После поглощения H2 (1 эквив.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток растирали в порошок в DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 76 г (94%). Часть соединения преобразовывали в соль HCl с использованием способов, известных из уровня техники, с получением промежуточного соединения 10 (соль HCl). (Часть (1 г) этой фракции перекристаллизовывали из 2-пропанола. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 0,36 г промежуточного соединения 10.) Остальную часть неочищенного продукта растворяли в H2O. Эту смесь подщелачивали при помощи Na2CO3 и затем экстрагировали при помощи CH2Cl2. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растирали в порошок в DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: Промежуточное соединение 9.
Пример A5
a. Получение промежуточного соединения 11
Смесь [4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты (0,09 моль) в CH2Cl2 (500 мл) и ДМФА (5 мл) перемешивали. По каплям добавляли этандиоилдихлорид (0,09 моль). Смесь перемешивали в течение 1 часа (смесь A). Гидрохлорид 4-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-бензоламина (0,046 моль) в CH2Cl2 (500 мл) и Et3N (20 мл) перемешивали на ледяной бане и эту смесь добавляли по каплям к смеси A. Реакционную смесь перемешивали и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CH2C12/CH3OH 98/2). Фракции, содержащие желаемый продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток растирали в порошок в DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 5,6 г промежуточного соединения 11.
b. Получение промежуточного соединения 12
Смесь промежуточного соединения 11 (полученного в соответствии с A5.a) (0,025 моль) в CH3OH (250 мл) гидрировали при 50°C в течение ночи с использованием Pd/C 10% (2 г) в качестве катализатора. После поглощения H2 (1 эквив.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток растирали в порошок в DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 7,7 г промежуточного соединения 12 (73%).
Пример A6
a. Получение промежуточного соединения 13
[4'-(Трифторметил)-1,1'-бифенил]-2-карбонилхлорид (0,12 моль) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси 4-[1,2,3,6-тетрагидро-1-(фенилметил)-4-пиридинил]бензоламина (полученного в соответствии с указаниями WO2002/081460, содержание которого включено в настоящую заявку посредством ссылки) (0,095 моль) в CH2Cl2 p.a. (300 мл) и Et3N (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, вливали в воду и затем перемешивали в течение 30 минут. Органический слой отделяли, промывали, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растирали в порошок в DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 43 г (88%). Часть (2 г) этой фракции перекристаллизовывали из EtOH. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 1,32 г промежуточного соединения 13.
b. Получение промежуточного соединения 14
1-Хлорэтилхлорформиат (0,078 моль) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 13 (полученного в соответствии с A6.a) (0,039 моль) в 1,2-дихлорэтане (500 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем перемешивали и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали. Добавляли CH3OH (500 мл). Смесь перемешивали и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток растирали в порошок в DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 20,8 г промежуточного соединения 14 (Соль HCl).
Пример A7
a. Получение промежуточного соединения 15
Смесь метилового эфира 2-йод-бензойной кислоты (0,20 моль), 2-этил-4-метилтиазола (0,20 моль), Pd(OAc)2 (1,120 г), 1,3-пропандиилбис[дифенилфосфина] (4,120 г) и Cs2CO3 (65 г) в 1-метил-2-пирролидиноне (200 мл) перемешивали в течение 36 часов при 140°C. Добавляли дополнительное количество Cs2CO3 (32,5 г) и метилового эфира 2-йод-бензойной кислоты (0,1 моль) и катализатора и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 140°C. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали при помощи EtOAc. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: промежуточное соединение 15 (неочищенное; использовали непосредственно на следующей стадии реакции).
b. Получение промежуточного соединения 16
Смесь промежуточного соединения 15 (полученного в соответствии с A7.a) (0,00765 моль) в ТГФ (20 мл), CH3OH (20 мл) и NaOH, в (20 мл) перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду. Эту смесь промывали 3 раза при помощи CH2Cl2. Слои разделяли. Водную фазу подкисляли 1н. раствором HCl (20 мл). Кислотную смесь экстрагировали при помощи CH2Cl2. Полученный в результате разделения органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в DIPE, отфильтровывали и сушили. Выход: 0,450 г промежуточного соединения 16.
Пример A8
a. Получение промежуточного соединения 17
Смесь этилового эфира 2-метил-4-тиазолкарбоновой кислоты (0,054 моль), 5-бром-1,3-бензодиоксола (0,18 моль), Pd(OAc)2 (1,041 г), 1,3-пропандиилбис[дифенилфосфина] (3,831 г) и KOAc (18,6 г) в 1-метил-2-пирролидиноне (30 мл) перемешивали в течение 16 часов при 140°C. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали при помощи EtOAc. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: Промежуточное соединение 17 (неочищенное, использовали непосредственно на следующей стадии реакции).
b. Получение промежуточного соединения 18
Смесь промежуточного соединения 17 (полученного в соответствии с A8.a) (0,054 моль) в CH3OH (100 мл) и NaOH, 1н. (100 мл) перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду. Эту смесь промывали 3 раза при помощи CH2Cl2. Слои разделяли. Водную фазу нейтрализовали при помощи 1н. раствора HCl (100 мл). Смесь экстрагировали при помощи CH2Cl2 (3 раза). Разделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 2,5 г промежуточного соединения 18.
Промежуточное соединение 2-метил-5-(3-трифторметил-фенил)тиазол-4-карбоновой кислоты получали соответствующим образом (смотри B1.b)
Пример A9
a. Получение промежуточного соединения 19
3-Пирролидин-1-иланилин (8 г, 0,0478 моль) растворяли в CH2Cl2 (50 мл). Добавляли сначала Et3N (25 мл, 0,178 моль), а затем 4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]бензойную кислоту (11,27 г, 0,038 моль) и дополнительное количество CH2Cl2 (100 мл). В конце добавляли DECP (11,37 мл, 0,0761 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов. Затем смесь перемешивали в растворе NaHCO3. Слои разделяли и органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CH2Cl2/MeOH 98/2). Самые чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в Et2O, отфильтровывали и промывали (Et2O). Продукт сушили (50°C, 48 часов, в вакууме). Выход: 9,437 г промежуточного соединения 19 (55%).
b. Получение промежуточного соединения 20
Pd/C 10% (1 г) суспендировали в MeOH (150 мл) под потоком N2. Добавляли промежуточное соединение 19 (5,62 г, 0,0126 моль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в атмосфере H2 до тех пор, пока 1 экв. H2 не абсорбировался. Катализатор отфильтровывали через диатомовую землю (Dicalite®). Растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток перемешивали в Et2O и отфильтровывали. Продукт сушили (50°C, 18 часов, в вакууме). Выход: 4,23 г промежуточного соединения 20 (96%).
Пример A10
a. Получение промежуточного соединения 21
CH2Cl2 (75 мл) добавляли к 4-амино-3,5-дихлор-бензолуксусной кислоте (2,86 г, 0,013 моль) и смесь перемешивали. Добавляли Et3N (5,5 мл, 0,0391 моль) и пирролидин (1,3 мл, 0,0158 моль). В конце добавляли DECP (2,5 мл, 0,015 моль). Реакционную смесь помещали под поток N2 на несколько минут и затем сосуд закрывали. Через 18 часов добавляли раствор NaHCO3 и слои разделяли. Полученный в результате разделения органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток (4,317 г) очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CH2Cl2/MeOH 97/3). Требуемые фракции собирали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Выход: 3,104 г промежуточного соединения 21 (88%).
b. Получение промежуточного соединения 22
Раствор борана в ТГФ (30 мл, 0,03 моль; 1 M раствор) добавляли к промежуточному соединению 21 (2,88 г, 0,0105 моль) в ТГФ (60 мл; сухой) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и смесь добавляли к перемешиваемому раствору H2O (300 мл) и концентрированной HCl (300 мл) на ледяной бане. Эту смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут. Затем смесь охлаждали, помещали на ледяную баню и медленно добавляли порошок K2CO3 для подщелачивания смеси. При pH 8 к смеси добавляли CH2Cl2 и H2O (для экстракции). Слои разделяли. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток перемешивали в Et2O и эту смесь дважды экстрагировали при помощи HCl (1 н. раствор). Слои HCl объединяли, нейтрализовали (при помощи NaHCO3) до достижения pH 8 и экстрагировали при помощи CH2Cl2 и H2O. Слои разделяли и органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток сушили (50°C, 18 часов, в вакууме). Продукт перемешивали в Et2O с HCl/Et2O (15 мл; 1 M). Продукт отфильтровывали и промывали при помощи Et2O с получением 3,05 г промежуточного соединения 22 (98%; соль HCl).
c. Получение промежуточного соединения 23
Промежуточное соединение 22 (3 г, 0,0101 моль) растворяли в растворе HCl в Et2O (10 мл, 0,01 моль; 1 M раствор) и CH3CN (150 мл; сухой) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 минут. Порциями добавляли 20% раствор фосгена в толуоле (7,6 мл, 0,0152 моль) и смесь перемешивали в течение 20 часов. Смесь фильтровали и неотстоявшийся фильтрат упаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом (сухой) с получением 2,89 г неочищенного промежуточного соединения 23 (количественный выход; соль HCl).
Пример A11
a. Получение промежуточных соединений 24 и 25
2,6-Дихлор-4-хлорметил-фениламин (11 г, 0,0445 моль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору пирролидина (15,84 г, 0,223 моль) в CH3CN (250 мл). Реакционную смесь помещали в водяную баню (экзотермическая реакция). Растворитель выпаривали и остаток растворяли в CH2Cl2 (150 мл) и 50% насыщенном растворе NaHCO3 (100 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Маслянистый остаток (11,46 г) перемешивали в DIPE (30 мл) в течение 15 минут и затем снова выпаривали DIPE. Остаток объединяли с 2,65 г другой партии и общее количество неочищенного продукта очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CH2Cl2/MeOH 95/5). Чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток перемешивали в DIPE (25 мл). DIPE сливали, оставляя твердое вещество, получая слой DIPE (*) и твердое вещество. Оставшийся на твердом веществе DIPE выпаривали и твердое вещество сушили (50°C, в вакууме), получая 2,75 г промежуточного соединения 24 (28,18%). Содержащие примеси фракции из колонки объединяли и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток (7,45 г) растворяли в DIPE (20 мл) и добавляли 6н. раствор HCl в 2-пропаноле (5 мл) при одновременном интенсивном перемешивании смеси. Образовывалось желтоватое масло, которое становилось твердым после продолжительного перемешивания. Твердое вещество отфильтровывали и промывали при помощи DIPE, получая фильтрат (*) и твердое вещество. Твердое вещество сушили (50°C, в вакууме). Выход: 5,19 г промежуточного соединения 25 (41,37%; соль HCl). Фильтрат (*) и слой DIPE (*) объединяли и растворитель выпаривали. Остаток (2,59 г) растворяли в CH2Cl2 и NaHCO3 в H2O. Слои разделяли и органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель частично выпаривали. Концентрированный раствор повторно очищали на силикагеле (элюент: CH2Cl2/MeOH 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток сушили (50°C, 18 часов, в вакууме). Выход: 1,85 г промежуточного соединения 24 (17%).
b. Получение промежуточного соединения 26
HCl в Et2O (10,32 мл, 0,0206 моль; 1 M) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 24 (4,6 г, 0,0188 моль) в CH3CN (75 мл; p.a. сушили на молекулярных ситах) и CH2Cl2 (10 мл; p.a.). Смесь перемешивали в течение 1 часа. Образовывался осадок. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли 20% раствор фосгена в толуоле (14,073 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Добавляли дополнительное количество 20% раствора фосгена в толуоле (7 мл) и реакционную смесь далее перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Продукт отфильтровывали, промывали при помощи CH3CN (3 раза) и сушили (50°C, 1 час, в вакууме), получая 5,45 г промежуточного соединения 26 (94%; соль HCl). Это промежуточное соединение использовали сразу на следующей стадии реакции (гигроскопичное промежуточное соединение).
c-1. Получение промежуточного соединения 27
1-(4-Этоксикарбонилфенил)пиперазин (3,732 г, 0,0159 моль) добавляли к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 26 (4,9 г, 0,0159 моль) и CH2Cl2 (100 мл). Добавляли Et3N (4,478 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в Et2O и твердое вещество отфильтровывали, промывали при помощи Et2O (3 раза) и сушили (50°C, в вакууме). Выход: 6,55 г промежуточного соединения 27 (81%).
c-2. Получение промежуточного соединения 37
Промежуточное соединение 26 (приблизительно 24 ммоль, неочищенное) добавляли порциями к перемешиваемому раствору 1-(4-нитрофенил)пиперазина (5 г, 24 ммоль) в Et3N (10 мл, 7,2 ммоль) и CH2Cl2 (125 мл; p.a.) (температура достигала приблизительно 30°C). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре и затем промывали при помощи H2O. Полученный в результате разделения органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток фильтровали на силикагеле (элюент: CH2Cl2/MeOH 96/4). Самые чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали совместно с толуолом. Остаток перемешивали в DIPE, отфильтровывали и сушили (50°C, в вакууме). Выход: 2,9 г промежуточного соединения 37.
d-1. Получение промежуточного соединения 28
Промежуточное соединение 27 (5,88 г, 0,0116 моль) добавляли к 1,4-диоксану (75 мл) и смесь перемешивали. Добавляли раствор NaOH (35 мл, 0,035 моль; 1 M) и смесь перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре. Затем добавляли MeOH (25 мл) и смесь снова перемешивали в течение 72 часов. Затем добавляли HCl (35 мл; 1 н раствор) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Твердое вещество отфильтровывали и промывали при помощи H2O. Твердое вещество сушили (50°C, 24 часа, в вакууме). Выход: 4,88 г промежуточного соединения 28 (88%).
d-2. Получение промежуточного соединения 38
Раствор промежуточного соединения 37 (2,19 г, 0,00458 моль) в уксусной кислоте (125 мл) гидрировали с использованием Pt/C 5% (0,5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,3 мл; 4% в DIPE). После поглощения 3 экв. H2 катализатор отфильтровывали. Растворитель выпаривали (водяная баня при 40°C). Остаток перемешивали в CH2Cl2 и этот раствор промывали полунасыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали на силикагеле (элюент: CH2Cl2/MeOH 93/7). Требуемые фракции объединяли и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом, получая промежуточное соединение 38.
Пример A12
a. Получение промежуточного соединения 29
К перемешиваемому раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-(4-аминофенил)пиперазина (15,12 г, 0,0545 моль) и 3-(1-пирролидинил)бензойной кислоты (11,47 г, 0,06 моль) в Et3N (23 мл, 0,164 моль) и CH2Cl2 (200 мл) при комнатной температуре добавляли DECP (12,5 мл, 0,0836 моль). Через 20 часов добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и слои разделяли. Слой CH2Cl2 сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток перемешивали в Et2O, отфильтровывали, промывали при помощи E2O и сушили (50°C, 20 часов, в вакууме). Выход: 24,682 г промежуточного соединения 29 (90%).
b. Получение промежуточного соединения 30
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 29 (15 г, 0,03 моль) в CH2Cl2 (50 мл) при комнатной температуре добавляли ТФУК (25 мл). Через 18 часов растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в H2O и CH2Cl2 и нейтрализовали при помощи порошка Na2CO2 и NaHCO3 до тех пор, пока смесь не становилась щелочной. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов. Затем слои разделяли. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток перемешивали в DIPE, отфильтровывали и сушили (50°C, 18 часов, в вакууме). Затем продукт нагревали при кипячении с обратным холодильником в CH3CN. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывали и сушили (50°C, 18 часов, в вакууме). Выход: 8,580 г промежуточного соединения 30 (75%).
Пример A13
a. Получение промежуточного соединения 31
CH2Cl2 (25 мл) добавляли к 4-амино-3,5-дихлор-бензолуксусной кислоте (0,754 г, 0,00343 моль) и смесь перемешивали. Добавляли Et3N (1,45 мл, 0,0103 моль) и 1-метилпиперазин (0,46 мл, 0,00415 моль). Добавляли DECP (0,65 мл, 0,00391 моль) и смесь продували при помощи N2 и плотно закрывали. Реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали в насыщенном растворе NaHCO3 в H2O и слои разделяли. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток перемешивали в CH2Cl2 и насыщенном водном растворе K3CO3. Слои разделяли (для хорошего разделения добавляли избыточное количество H2O). Слой CH2Cl2 сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с ксилолом. Остаток растворяли в DIPE и добавляли смесь HCl/2-пропанол (3 мл; 6 н.). Смесь перемешивали в течение 15 часов и затем твердое вещество отфильтровывали, промывали при помощи DIPE и сушили (50°C, 1 час, в вакууме). Выход: 1,3 г промежуточного соединения 31 (99%; соль HCl).
b. Получение промежуточного соединения 32
Промежуточное соединение 31 (1,3 г, 0,00384 моль) растворяли в HCl в Et2O (4,2 мл, 0,0042 моль; 1 M раствор) и CH3CN (20 мл; сухой) при 0°C. При перемешивании добавляли 20% раствор фосгена в толуоле (5,8 мл, 0,0116 моль). Через 2 часа ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 часов. Добавляли избыточное количество 20% раствора фосгена в толуоле (1,92 мл) и смесь перемешивали в течение 36 часов. Затем добавляли третью порцию 20% раствора фосгена в толуоле (1 мл) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с безводным толуолом. Остаток (1 г неочищенного промежуточного соединения 32; количественный выход; соль HCl) непосредственно использовали на следующей стадии реакции.
Пример A14
a. Получение промежуточных соединений 33 и 33'
2,6-Дихлор-4-хлорметил-фениламин (3,68 г, 0,0149 моль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору 1-мезилпиперазина (2,971 г, 0,0181 моль) и диизопропиламина (8,2 мл, 0,058 моль) в CH3CN (100 мл) на водяной бане. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Продукт очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (Shandon Hyperprep® C18 BDS (основный дезактивированный диоксид кремния) 8 мкм, 250 г, LD. 5 см). Использовали градиент с 3 подвижными фазами. Фаза A: 90% 0,5% раствора NH4OAc в воде + 10% CH3CN; фаза B: CH3OH; фаза C: CH3CN). Различные, содержащие продукт фракции собирали и обрабатывали. Растворители выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом, получая 2,24 г промежуточного соединения 33' и 0,732 г желаемого промежуточного соединения 33 (18%).
b. Получение промежуточного соединения 34
Промежуточное соединение 33 (0,732 г, 0,00266 моль) растворяли в растворе HCl в Et2O (3,2 мл, 0,0032 моль; 1 M) и CH3CN (20 мл; сухой) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем порциями добавляли 20% раствор фосгена в толуоле (2 мл, 0,004 моль; 2 M). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов и затем растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с безводным толуолом. Остаток (неочищенное промежуточное соединение 34 в виде соли HCl) растворяли в CH2Cl2 и этот раствор сразу использовали на следующей стадии реакции.
Пример A15
a. Получение промежуточного соединения 35
NaH (0,396 г, 0,0099 моль; 60%) порциями добавляли к перемешиваемому раствору 2,6-дихлорфенола в ТГФ (50 мл; p.a. сушили на молекулярных ситах) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 15 минут и затем добавляли 4-(4-нитрофенил)-1-пиперазинкарбонилхлорид (0,89 г, 0,0033 моль). Реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 1 часа при комнатной температуре и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду со льдом (200 мл). Эту смесь перемешивали в течение 15 минут, затем продукт отфильтровывали, промывали при помощи H2O и сушили (50°C, в вакууме). Выход: 1,3 г промежуточного соединения 35 (99%).
b. Получение промежуточного соединения 36
Раствор промежуточного соединения 35 (1,3 г, 0,00328 моль) в уксусной кислоте (50 мл) и раствор тиофена (6,901 мл, 0,00328 моль; 4% в DIPE) гидрировали с использованием Pt/C 5% (0,3 г) в качестве катализатора. После поглощения 3 экв. H2 катализатор отфильтровывали. Фильтрат упаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом (2×). Остаток растворяли в CH2Cl2 и раствор промывали при помощи насыщенного водного раствора NaHCO3. Слои разделяли и органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток перемешивали в Et2O, отфильтровывали и промывали при помощи Et2O (3×). Продукт сушили (50°C, в вакууме). Выход: 0,94 г промежуточного соединения 36.
Пример A16
a. Получение промежуточного соединения 39
Метиловый эфир 2,6-дихлор-4-метил-бензолуксусной кислоты (10,27 г, 0,044 моль) растворяли в 100 мл CCl4. Затем к раствору добавляли N-бромсукцинимид (0,053 моль) и 2,2'-(1,2-диазендиил)бис[2-метилпропаннитрил] (0,0022 моль). Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 10 часов. Раствор охлаждали и пропускали через слой силикагеля. Силикагель промывали CCl4 (около 100 мл) и гексаном (около 200 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Полученный остаток кристаллизовался после охлаждения (12,85 г). После перекристаллизации из гексана получали 10,30 г промежуточного соединения 39.
b. Получение промежуточного соединения 40
Промежуточное соединение 39 (8,682 г) и пирролидин (6,86 мл) смешивали и нагревали при 90-100°C в течение 5 минут. Добавляли H2O (50 мл) и полученную смесь экстрагировали при помощи CH2Cl2 (3×50 мл). Объединенный органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Полученный остаток (8,178 г в виде коричневого масла) обрабатывали эфирным раствором HCl (2 M, 25 мл). Получали полукристаллический осадок. Избыток эфирного раствора HCl сливали, добавляли некоторое количество эфира (около 30 мл) и по каплям при перемешивании добавляли некоторое количество ацетона до образования кристаллического продукта. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили на воздухе. Выход: 5,347 г промежуточного соединения 40 (соль HCl).
c. Получение промежуточного соединения 41
Промежуточное соединение 40 (5,00 г, 14,76 ммоль) и LiOH.H2O (1,24 г, 29,53 ммоль) растворяли в смеси H2O (20 мл) и MeOH (40 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 минут. Затем добавляли концентрированную HCl (3 мл) и смесь упаривали в вакууме. Затем добавляли концентрированную HCl (5 мл) и полученную суспензию разбавляли ацетоном (около 20 мл). Суспензию нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 минут и охлаждали до комнатной температуры. Образовавшийся желтоватый кристаллический продукт отфильтровывали, промывали при помощи ацетона и сушили на воздухе. Выход: 3,791 г промежуточного соединения 41 (соль HCl) (79%).
Пример A17
a. Получение промежуточного соединения 42
1,1-Диметилэтиловый эфир 4-(4-аминофенил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты (1,00 г, 3,61 ммоль), 1-метиловый эфир 1,3-бензолдикарбоновой кислоты (4,33 ммоль), тетрафторборат O-бензотриазолилтетраметилизоурония (TBTU) (5,03 ммоль) и Et3N (1,50 мл, 10,7 ммоль) смешивали в CH3CN (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Кристаллический продукт отфильтровывали из реакционной смеси, промывали при помощи H2O и сушили на воздухе. Выход: 1,262 г промежуточного соединения 42 (80%).
b. Получение промежуточного соединения 43
4 н. раствор HCl в 1,4-диоксане (5 мл, 20 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 42 (1,262 г, 2,87 ммоль) и 15 мл диоксана. Полученную суспензию перемешивали при 45-50°C в течение 30 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и кристаллический продукт отфильтровывали, промывали ацетоном, гексаном и сушили в вакууме. Выход: 1,118 г промежуточного соединения 43 (95%; ·2 HCl).
B. Получение конечных соединений
Пример B1
a. Получение соединения 1
Сложный 1-(1,1-диметилэтиловый)эфир-1,3-азетидиндикарбоновой кислоты (0,001 моль) растворяли в ДМФА (5 мл) для получения маточного раствора (I). Часть маточного раствора (I) (1,2 мл, содержащая 0,00024 моль эфира 1-(1,1-диметилэтил)-1,3-азетидиндикарбоновой кислоты) помещали в MiniBlock. Добавляли PS-карбодиимид, 1,9 ммоль/г (0,0004 моль) с использованием ArgoScoop. Добавляли раствор 1-гидрокси-1H-бензотриазола (0,00030 моль) в ДМФА (1 мл) и смесь встряхивали в течение 30 минут. Добавляли раствор промежуточного соединения 2 (полученного в соответствии с A1.b) (0,0002 моль) в ДМФА (3,5 мл) и реакционную смесь встряхивали в течение ночи. Добавляли MP-карбонат, 2,8 ммоль/г (0,00090 моль) и связанный со смолой-NCO, 1,8 ммоль/г (0,0002 моль) с использованием ArgoScoop. Реакционную смесь встряхивали в течение ночи, затем фильтровали. Добавляли CH2Cl2 (4 мл) и смесь встряхивали в течение 2 часов. Смесь фильтровали и растворитель фильтрата выпаривали (испаритель для растворителя Genevac®). Остаток (±0,120 г) очищали при помощи ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, собирали и обрабатывали. Выход: 0,014 г соединения 1.
b. Получение соединения 2
Промежуточное соединение 7 (полученное в соответствии с A3.b) (0,00012 моль) растворяли в ДМФА (1,2 мл). Добавляли PS-карбодиимид, 2,1 ммоль/г (0,0002 моль) и 1-гидрокси-1H-бензотриазол (0,00015 моль). Реакционную смесь встряхивали в течение 30 минут. Добавляли раствор промежуточного соединения 5 (полученного в соответствии с A2.b) (0,0001 моль) в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи. Добавляли MP-карбонат, 6,2 ммоль/г (0,00045 моль) и связанный со смолой-N=C=O. Смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали. Добавляли CH2Cl2 (2 мл). Смесь встряхивали в течение одного часа, затем снова фильтровали. Растворитель фильтрата выпаривали (испаритель для растворителя Genevac®). Содержащие примеси остатки очищали при помощи ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, собирали и обрабатывали. Выход: 0,0128 г соединения 2.
Соединение 65 получали в соответствии с описанной выше процедурой, за исключением использования промежуточного соединения 7, которое заменяли 2-метил-5-(3-трифторметил-фенил)-тиазол-4-карбоновой кислотой (полученной в соответствии с A8.b).
Соединение 18 получали в соответствии с описанной выше процедурой, за исключением использования промежуточного соединения 7, которое заменяли промежуточным соединением 16 (полученным в соответствии с A7.b).
c. Получение соединения 3
Промежуточное соединение 7 (полученное в соответствии с A3.b) (0,00012 моль) растворяли в ДМФА (1,2 мл). Добавляли PS-карбодиимид, 2,1 ммоль/г (0,0002 моль) и 1-гидрокси-1H-бензотриазол (0,00015 моль). Реакционную смесь встряхивали в течение 30 минут. Добавляли раствор промежуточного соединения 2 (полученного в соответствии с A1.b) (0,0001 моль) в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи. Добавляли MP-карбонат, 6,2 ммоль/г (0,00045 моль) и связанный со смолой-N=C=O (0,0001 моль). Смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали. Добавляли CH2Cl2 (2 мл). Смесь встряхивали в течение одного часа, затем снова фильтровали. Растворитель фильтрата выпаривали (испаритель для растворителя Genevac®). Содержащий примеси остаток очищали при помощи ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, собирали и обрабатывали. Выход: 0,015 г соединения 3.
Соединение 54 получали в соответствии с описанной выше процедурой, за исключением использования промежуточного соединения 7, которое заменяли 2-метил-5-(3-трифторметил-фенил)-тиазол-4-карбоновой кислотой (полученной в соответствии с A8.b).
Соединение 55 получали в соответствии с описанной выше процедурой, за исключением использования промежуточного соединения 7, которое заменяли промежуточным соединением 18 (полученным в соответствии с A8.b).
d. Получение соединения 4
Раствор PS-карбодиимида и 1-гидрокси-1H-бензотриазола в ДМФА (1 мл) добавляли к раствору 2-(2-фуранил)бензойной кислоты в ДМФА (1,2 мл) и затем встряхивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли раствор промежуточного соединения 5 (полученного в соответствии с A2.b) в ДМФА (1 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли MP-карбонат (q.s.) и связанный со смолой N=C=O полимер (q.s.) и снова встряхивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали с получением фильтрата F1. Остаток встряхивали в течение 2 часов в CH2Cl2 (3 мл). Эту смесь фильтровали с получением фильтрата F2. F1 и F2 объединяли и растворители выпаривали. Остаток очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Основный дезактивированный диоксид кремния) 8 мкм, 250 г, LD. 5 см). Испоьзовали градиент с указанными подвижными фазами (фаза A: (0,5% NH4OAc в H2O)/CH3CN 90/10); фаза B: CH3OH (необязательная); фаза C: CH3CN). Фракции, содержащие желаемый продукт, собирали и обрабатывали. Выход: 0,002 г соединения 4.
Пример B2
a. Получение соединения 5
(Изоцианатометил)циклогексан (0,00011 моль) растворяли в ДМФА (3 мл). Добавляли промежуточное соединение 9 (полученное в соответствии с A4.b) (0,0001 моль). Реакционную смесь встряхивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли PS-Трисамин (3,2 ммоль/г) (0,0001 моль) и связанный со смолой-N=C=O, 1,8 ммоль/г (0,0001 моль). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали. Добавляли CH2Cl2 (2 мл). Смесь встряхивали в течение одного часа, фильтровали и растворитель фильтрата выпаривали. Выход: 0,051 г соединения 5.
b. Получение соединения 6
Смесь промежуточного соединения 9 (полученного в соответствии с A4.b) (0,00023 моль) и PS-NMM (2,03 ммоль/г) (0,00023 моль) в ДМФА (3 мл) перемешивали в течение 15 минут. Добавляли раствор 2,6-дихлорбензоилхлорида (0,00035 моль) в ДМФА (1 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли дополнительное количество PS-NMM (2,03 ммоль/г; Argonaut) (0,05 г) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли избыточное количество 2,6-дихлорбензоилхлорида и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли PS-Трисамин (4,35 ммоль/г; Novabiochem) (0,0002 моль) и смесь перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат перемешивали с PS-TsOH (0,1 г) в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат очищали при помощи ВЭЖХ на Purospher Star RP-18 (20 г, 5 мкм; элюент: ((0,5% NH4OAc в H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 минут) 75/25/0, (10,00 минут) 0/50/50, (16,00 минут) 0/0/100, (18,10-20 минут) 75/25/0). Нужные фракции собирали и органический растворитель выпаривали. Водный концентрат экстрагировали при помощи CH2Cl2 и растворитель выпаривали. Выход: 0,127 г соединения 6.
c. Получение соединения 7
1-изоцианато-2-метилбензол (0,00011 моль) растворяли в ДМФА (3 мл). Добавляли промежуточное соединение 12 (полученное в соответствии с A5.b) (0,0001 моль). Реакционную смесь встряхивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли PS-Трисамин (0,0001 моль; 3,2 ммоль/г) и связанный со смолой-N=C=O, 1,8 ммоль/г (0,0001 моль). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали. Добавляли CH2Cl2 (2 мл). Смесь встряхивали в течение одного часа, фильтровали и растворитель фильтрата выпаривали. Наименее чистые остатки очищали при помощи ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, собирали и обрабатывали. Выход: 0,0048 г соединения 7.
Пример B3
a. Получение соединения 8
Смесь промежуточного соединения 9 (полученного в соответствии с A4.b) (0,00023 моль) и Et3N (0,1 мл) в CH2Cl2 (5 мл) перемешивали до полного растворения. Добавляли 1,3-дихлор-2-изотиоцианатобензол (0,0003 моль) и смесь встряхивали в течение ночи. Смесь промывали насыщенным водным раствором NH4Cl (2 мл), затем фильтровали через Extrelut и растворитель экстракта выпаривали. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ на Hyperprep RP-C18 BDS (100 г, 100 A, 8 мкм; элюент: [(0,5% NH4OAc в H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 минут) 75/25/0, (10 минут) 0/50/50, (16 минут) 0/0/100, (18,10-20,00 минут) 75/25/0). Чистые фракции собирали и обрабатывали. Выход: 0,059 г соединения 8.
Температура плавления: 224,5°C.
b. Получение соединения 9
Смесь промежуточного соединения 9 (полученного в соответствии с A4.b) (0,00023 моль) и Et3N (0,1 мл) в безводном CH2Cl2 (5 мл) перемешивали до полного растворения. Добавляли 1,3-дихлор-2-изоцианатобензол (0,0003 моль) и реакционную смесь встряхивали в течение ночи, затем фильтровали и осадок промывали при помощи CH2Cl2, затем сушили. Выход: 0,104 г соединения 9.
Температура плавления: 289,0°C.
Пример B4
Получение соединения 10
Смесь промежуточного соединения 3 (полученного в соответствии с A1.c) (0,0002 моль; приблизительно, неочищенное промежуточное соединение) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл) в CH2Cl2 (2 мл) встряхивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Растворитель частично выпаривали (Genevac® испаритель растворителя). К концентрату добавляли толуол и смесь подвергали азеотропной перегонке на роторном испарителе. Выход: 0,008 г соединения 10.
Пример B5
Получение соединения 11
N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиаминмоногидрохлорид (0,000302 моль) добавляли к смеси промежуточного соединения 5 (полученного в соответствии с A2.b) (0,000275 моль), 1-метил-5-оксо-3-пирролидинкарбоновой кислоты (0,000275 моль), 1-гидрокси-1H-бензотриазола (0,000028 моль) и N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамина (0,000329 моль) в ТГФ, сушили на 3Å молекулярных ситах (5 мл) и затем перемешивали в течение 64 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали (в атмосфере N2). Остаток перемешивали в CΗ3OΗ (5 мл) и H2O (5 мл) и затем нагревали до температуры кипения. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры без перемешивания. Осадок отфильтровывали, промывали при помощи CH3OH и сушили (вакуум, в течение ночи). Выход: 0,082 г соединения 11.
Пример B6
Получение соединения 129
Промежуточное соединение 20 (0,55 г, 1,569 ммоль) (полученное в соответствии с A9.b) растворяли в Et3N (1,1 мл) и CH2Cl2 (50 мл). Добавляли неочищенное промежуточное соединение 23 (0,448 г) (полученное в соответствии с A10.c) и CH2Cl2 (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов и затем смесь перемешивали в насыщенном растворе NaHCO3 в H2O. Добавляли смесь CH2Cl2/MeOH 90/10 и H2O и слои разделяли. Разделенный органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в DIPE и отфильтровывали. Продукт промывали при помощи EtOH и DIPE (однократно). Продукт сушили (50°C, 18 часов, в вакууме). Выход: 0,727 г соединения 129 (73%).
Пример B7
Получение соединения 130
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 28 (0,57 г, 0,00119 моль) (полученного в соответствии с A11.d-1) и 3-(1-пирролидинил)бензоламина (0,25 г, 0,00143 моль) в Et3N (0,671 мл, 0,00478 моль) и CH2Cl2 (35 мл) при комнатной температуре добавляли DECP (0,357 мл, 0,00239 моль). Через 48 часов добавляли дополнительное количество DECP (0,0893 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли дополнительное количество Et3N (0,336 мл) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Добавляли насыщенный водный раствор NaHO3 и смесь перемешивали. Слои разделяли и слой CH2Cl2 сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель; элюент: CH2Cl2/MeOH от 99/1 до 97/3). Требуемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,491 г) очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (Shandon Hyperprep® C18 BDS (основный дезактивированный диоксид кремния) 8 мкм, 250 г, LD. 5 см). Использовали градиент с 3 подвижными фазами. Фаза A: 90% 0,5% раствора NH4OAc в воде + 10% CH3CN; фаза B: CH3OH; фаза C: CH3CN). Требуемые фракции собирали и растворители частично выпаривали. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и органические продукты экстрагировали при помощи CH2Cl2. Слои разделяли и слой CH2Cl2 сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток перемешивали в DIPE и твердое вещество отфильтровывали и сушили (50°C, 72 часа, в вакууме). Выход: 0,184 г соединения 130.
Пример B8
Получение соединения 131
К раствору промежуточного соединения 20 (0,175 г, 0,499 ммоль) в CH3CN (5 мл; сухой) и ДМФА (2 мл; сухой) добавляли 2,6-дихлор-бензолуксусную кислоту (0,102 г, 0,499 ммоль) и DIPEA (0,6 мл). Добавляли DEPC (1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривали и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле. Требуемые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,155 г соединения 131 (58%).
Пример B9
Получение соединения 136
Промежуточное соединение 32 (0,5 г, 0,00152 моль) (полученное в соответствии с A13.b) перемешивали в CH2Cl2 (10 мл). Эту смесь добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 30 (0,54 г, 0,00153 моль) (полученного в соответствии с A12.b) в Et3N (1 мл, 0,00712 моль) и CH2Cl2 (20 мл). Через 2 часа добавляли CH2Cl2 (50 мл) и полунасыщенный раствор NaHCO3 (q.s.) и смесь перемешивали. Затем добавляли MeOH (10 мл) и CH2Cl2 (10 мл) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Затем смесь оставляли без перемешивания в течение 48 часов, но нужного разделения слоев не наблюдали. Поэтому смесь фильтровали через диатомовую землю (Dicalite®). Слои разделяли и органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом с получением 1,006 г. Неочищенное соединение очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (Shandon Hyperprep® C18 BDS (основный дезактивированный диоксид кремния) 8 мкм, 250 г, LD. 5 см). Использовали градиент с 3 подвижными фазами. Фаза A: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде; фаза B: CH3OH; фаза C: CH3CN). Требуемые фракции собирали и растворитель выпаривали до тех пор, пока не получали один только водный слой. Этот водный слой нейтрализовали при помощи NaHCO3 и экстрагировали при помощи CH2Cl2. Полученный в результате разделения органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали и подвергали совместному выпариванию с толуолом. Остаток перемешивали в Et2O и твердое вещество отфильтровывали с получением 0,032 г соединения 136.
Пример B10
Получение соединения 137
Промежуточное соединение 30 (0,465 г, 0,00133 моль) (полученное в соответствии с A12.b) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и Et3N (1 мл, 0,00712 моль) с получением мутной коричневой смеси. Промежуточное соединение 34 (0,4 г, 0,00133 моль) (полученное в соответствии с A14.b) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и этот раствор добавляли к мутной коричневой смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и затем отфильтровывали и промывали (2× с CH2Cl2, 1× с CH3CN и снова 1× с CH2Cl2). Твердое вещество сушили (50°C, 18 часов, в вакууме). Выход: 0,505 г соединения 137 (56%).
Пример B11
Получение соединения 139
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 36 (0,564 г, 0,00154 моль) (полученного в соответствии с A15.b) и 3-(1-пирролидинил)бензойной кислоты (0,309 г, 0,00162 моль) в CH2Cl2 (20 мл; p.a.) и Et3N (0,433 мл, 0,00308 моль) добавляли DECP (0,253 мл, 0,00169 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов в атмосфере N2. Затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (15 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли смесь CH2Cl2/MeOH 90/10 (10 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Слои разделяли и органический слой промывали (H2O), сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в смеси Et2O/EtOAc (10 мл/10 мл), отфильтровывали, промывали (EtOAc/Et2O сначала 1/1, затем 0/1) и сушили (50°C, в вакууме). Выход: 0,655 г соединения 139 (79%).
Пример B12
Получение соединения 140
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 38 (2,1 г, 0,00468 моль) (полученного в соответствии с A11.d-2) и 1-метилового эфира 1,3-бензолдикарбоновой кислоты (0,886 г, 0,00492 моль) в Et3N (1,316 мл, 0,00937 моль) и CH2Cl2 (100 мл; p.a.) добавляли DECP (1,167 мл, 0,00703 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре и затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (50 мл) и смесь CH2Cl2/MeOH 1/1 (40 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут. Слои разделяли и органический слой перемешивали с H2O (50 мл) и оставляли выстаиваться в течение ночи в делительной воронке. Осадок, образовавшийся в органическом слое, отфильтровывали, промывали (CH2Cl2) и сушили (50°C, в вакууме) с получением 0,54 г соединения 140 (19%). Фильтрат упаривали и остаток перемешивали в ацетоне, отфильтровывали, промывали (ацетон) и сушили (50°C, в вакууме) с получением 1 г соединения 140 (35%).
Пример B13
Получение соединения 145
К суспензии промежуточного соединения 41 (3,60 ммоль) (полученного в соответствии с A16.c) в CH3CN (10 мл) добавляли TBTU (4,20 ммоль) и Et3N (2,08 мл, 15,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли промежуточное соединение 43 (2,71 ммоль) (полученное в соответствии с A17.b). Смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Кристаллический продукт отфильтровывали, промывали при помощи небольшого количества ацетона и сушили на воздухе. Выход: 1,406 г соединения 145 (85%).
В таблицах 1-7 представлены соединения, полученные способом, в соответствии с одним из описанных выше примеров.
C. Аналитическая часть
(ЖХ)МС
Для (ЖХ)МС анализа соединений по настоящему изобретению использовали следующие способы.
Общая процедура A
Анализ ВЭЖХ осуществляли с использованием системы Alliance HT 2790 (Waters), включающей четырехкомпонентный насос с дегазатором, автоматическое устройство для ввода проб, колоночный термостат (установленный на 40°C, если не указано иное), диодный детектор (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для отведения MS спектрометр. MS детектор был соединен с источником ионизации электроспреем. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 за 1 секунду, с временем выдержки в течение 0,1 секунды. Напряжение на игле капилляра было 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°C. Азот использовали в качестве газа для распыления. Сбор данных осуществляли с использованием системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Общая процедура B
Анализ ЖХ осуществляли с использованием системы Acquity UPLC (Waters), включающей двухкомпонентный насос, устройство для ввода проб, нагреватель для колонки (установленный на 55°C), диодный детектор (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для отведения MS спектрометр. MS детектор был соединен с источником ионизации электроспреем. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,18 секунд, с временем выдержки в течение 0,02 секунды. Напряжение на игле капилляра было 3,5 кВ, и температуру источника поддерживали при 1400C. Азот использовали в качестве газа для распыления. Сбор данных осуществляли с использованием системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Общая процедура C
ЖХМС анализы соединений осуществляли на Surveyor MSQ™ (Thermo Finnigan, USA), включающем фотодиодный детектор (PDA; 190-800 нм) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для отведения MS спектрометр. MS детектор был соединен с APCI (химическая ионизация при атмосферном давлении, + или - ионы). Масс-спектры получали путем сканирования от 45 до 1000 (единиц атомной массы) за 0,3 секунды. Типичные APCI включали использование тока коронного разряда 10 мкА и напряжения на конусе 30 В. Температура APCI зонда была 640°C. Азот использовали в качестве газа для распыления. Сбор данных осуществляли с использованием системы Xcalibur™.
Способ 1
В дополнение к общей процедуре B: Обращенно-фазовую СВЭЖХ (сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография) осуществляли на колонке C18 со связанным мостиком гибридом этилсилоксан/диоксид кремния (BEH) (1,7 мкм, 2,1×50 мм; Waters Acquity), со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза A: 0,1% муравьиной кислоты в H2O/метаноле 95/5; подвижная фаза B: метанол) с осуществлением условий градиента от 95% A и 5% B до 5% A и 95% B в течение 1,3 минуты и удерживание в течение 0,2 минуты. Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение на конусе было 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 2
В дополнение к общей процедуре A: Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Xterra MS C18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза A: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза B: ацетонитрил; подвижная фаза C: метанол) с осуществлением условий градиента от 100% A до 1% A, 49% B и 50% C в течение 6,5 минут до 1% A и 99% B в течение 1 минуты и удерживание этих условий в течение 1 минуты, и снова уравновешивали с использованием 100% A в течение 1,5 минут. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе было 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 3 (только MS)
Для ряда соединений были получены только масс-спектры (без R(t)). MS детектор был соединен с источником ионизации электроспреем. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 в течение 1 секунды, с временем выдержки в течение 0,1 секунды. Напряжение на игле капилляра было 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°C. Азот использовали в качестве газа для распыления. Сбор данных осуществляли с использованием системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx. Напряжение на конусе было 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 4
В дополнение к общей процедуре A: Нагреватель для колонки был установлен на 45°C. Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Xterra MS C18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза A: 0,1% муравьиной кислоты в H2O/метаноле 95/5; подвижная фаза B: ацетонитрил; подвижная фаза C: метанол), с осуществлением условий градиента от 100% A до 1% A, 49% B и 50% C в течение 7 минут, и удерживание этих условий в течение 1 минуты. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе было 10 В для режима положительной ионизации.
Способ 5
В дополнение к общей процедуре A: Нагреватель для колонки был установлен на 45°C. Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке C18 Atlantis (3,5 мкм, 4,6×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза A: 70% метанола + 30% H2O; подвижная фаза B: 0,1% муравьиной кислоты в H2O/метаноле 95/5), с осуществлением условий градиента от 100% B до 5% B + 95% A в течение 9 минут, и удерживание этих условий в течение 3 минут. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе было 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 6
В дополнение к общей процедуре A: Нагреватель для колонки был установлен на 60°C. Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Xterra MS C18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза A: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза B: ацетонитрил; подвижная фаза C: метанол), с осуществлением условий градиента от 100% A до 50% B и 50% C в течение 6,5 минут, до 100% B в течение 0,5 минут, и удерживание этих условий в течение 1 минуты, и снова уравновешивали с использованием 100% A в течение 1,5 минут. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе было 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 7
В дополнение к общей процедуре C: Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Waters XTerra MS C18 (3,5 мкм, 2,1×30 мм) со скоростью потока 1,0 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза A: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты; подвижная фаза B: ацетонитрил). Сначала 100% A удерживали в течение 0,1 минуты. Затем использовали градиент до 5% A и 95% B в течение 3 минут и удерживание в течение 0,8 минут. Объем вводимой пробы был 1 мкл. Колонку поддерживали при комнатной температуре.
Таблица 8: (ЖХ)МС аналитические данные - Rt означает время удерживания (в минутах), [MH]+ означает протонированную массу соединения (свободное основание), Способ относится к способу, используемому для (ЖХ)МС.
Таблица 9 | |||
(ЖХ)МС аналитические данные - Rt означает время удерживания (в минутах), [MH]- означает протонированную массу соединения (отрицательный режим), Способ относится к способу, используемому для (ЖХ)МС | |||
Соед.№ | R t | [MH] - | Способ |
52 | - | 573 | 3 |
32 | 1,05 | 535 | 1 |
Температуры плавления
Для ряда соединений температуру плавления (т.пл.) определяли с использованием DSC823e (Mettler-Toledo). Температуру плавления измеряли с использованием градиента температуры 30°C/минута. Максимальная температура была 400°C. Значения представляют собой пики температур. Результаты представлены в Таблице 10
Таблица 10 | |
Соед.№ | т.пл. ( о С) |
132 | 238,13 |
136 | 254,77 |
137 | 270,85 |
139 | 212,69 |
140 | 247,52 |
Для ряда соединений т.пл. определяли с использованием устройства Gallenkamp от компании Sanyo Gallenkamp.
Соед.№ 138: 198-199°C; Соед.№ 143: 249-250°C; Соед.№ 133: 237-239°C; Соед.№ 145: 218-221°C; Соед.№ 146: 208-210°C.
D. Фармакологический пример
A) Измерение ингибирования активности DGAT1 соединениями по настоящему изобретению
Ингибиторную активность соединений по настоящему изобретению в отношении активности DGAT1 определяли при помощи скринингового анализа с осуществлением процедуры в одной лунке, с использованием мембранных препаратов, включающих DGAT1, и мицелл, включающих субстрат DGAT1, и путем определения образовавшегося радиоактивного триацилглицерина, появляющегося в непосредственной близости от поверхности флэш-пластины, методом радиолюминесценции.
Указанный анализ подробно описан в WO2006/067071, содержание которого включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Под DGAT1 активностью подразумевается осуществляемый ферментом DGAT1 перенос активированных жирных кислот кофермента A в 3-положение 1,2-диацилглицеринов с образованием, таким образом, молекулы триглицерида.
СТАДИЯ 1 АНАЛИЗА: Экспрессия DGAT1
DGAT1 человека (NMO 12079.2) клонировали в pFastBac вектор, содержащий сайт инициации трансляции, FLAG-метку по N-концу, как описано в литературе, и вирусную Kozak последовательность (AAX), предшествующую ATG, для улучшения экспрессии в клетках насекомого. Экспрессию осуществляли, как описано в литературе (Cases, S., Smith, S.J., Zheng, Y., Myers H.M., Lear, S.R., Sande, E., Novak, S., Collins, C, Welch, C.B., Lusis, A.J., Erickson, S.K. and Farese, R.V. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 13018-13023.), с использованием SF9 клеток.
СТАДИЯ 2 АНАЛИЗА: Получение DGAT1 мембран
Клетки SF9 после 72-часовой трансфекции собирали центрифугированием (13000 об/мин-15мин-4°C) и лизировали в 2×500 мл лизисного буфера (0,1M Сазарозы, 50 мМ KCl, 40 мМ KH2PO4, 30 мМ EDTA pH 7,2. Клетки гомогенизировали с использованием устройства для разрыва клеток. После центрифугирования 1380 об/мин-15 мин-4°C (супернатант сливали), клеточный осадок снова суспендировали в 500 мл лизисного буфера и общее количество клеточных мембран собирали путем ультрацентрифугирования при 34000 об/мин (100000 g) в течение 60 минут (4°C). Собранные мембраны снова суспендировали в лизисном буфере, разделяли на аликвоты и хранили с 10% раствором глицерина при -80°C до их использования.
СТАДИЯ 3 АНАЛИЗА: Получение содержащих DGAT субстрат мицелл
Материалы
a) 1,2-диолеоил-sn-глицерин, 10 мг/мл (1,2-диацилглицерин (DAG))
Растворяют в ацетонитриле; выпаривают ацетонитрильный раствор в атмосфере азота и восстанавливают в хлороформе при конечной концентрации 10 мг/мл.
b) L-α-фосфатидилхолин, 1 мг/мл (фосфатидилхолин (PC))
Растворяют в хлороформе при конечной концентрации 1 мг/мл и хранят при 4°C.
c) L-α-фосфатидил-L-серин, 1 мг/мл (фосфатидилсерин (PS)) Растворяют в хлороформе при конечной концентрации 1 мг/мл и хранят при 4°C.
Способ
Добавляют 1 мл диолеоил-sn-глицерина (10 мг/мл) к 10 мл L-α-фосфатидилхолина (1 мг/мл) и 10 мл L-α-фосфатидил-L-серина (1 мг/мл) в толстой стеклянной емкости. Выпаривают в атмосфере азота и помещают на лед на 15 минут. Восстанавливают в 10 мл Трис/HCl (10 мМ, pH 7,4) путем обработки ультразвуком на льду. Процесс ультразвуковой обработки состоит из 10-секундных циклов ультразвуковой обработки в ультразвуковой ванне, затем 10 секунд охлаждения на льду с повторением этого цикла ультразвуковой обработки до получения гомогенного раствора (занимает около 15 минут). Полученные таким образом мицеллы хранят при -20°C до последующего использования, и они содержат DAG в конечной концентрации 1,61 мМ.
СТАДИЯ 4 АНАЛИЗА: DGAT FlashPlate™ анализ
Материалы
a) Буфер для анализа
50 мМ Трис-HCl (pH 7,4), 150 мМ MgCl2, 1 мМ EDTA, 0,2% BSA.
b) N-этилмалеимид, 5M
Растворяют 5 г в конечном объеме 8 мл DMSO 100% и хранят при -20°C в аликвотах до последующего использования.
c) Смесь субстрата (для 1384-луночного планшета = 3840 мкл)
612 мкл исходного раствора мицелл (конечная концентрация 51 мкМ)
16,6 мкл олеоилСоА 9,7 мМ
23 мкл [3H]-олеоилСоА (49 Ки/ммоль, 500 мкКи/мл)
3188,4 мкл Трис pH 7,4, 10 мМ
d) Смесь фермента (для 1384-луночного планшета = 3520 мкл) (5 мкг/мл)
Добавляют 11,73 мкл исходного раствора DGAT мембран (исходный раствор 1500 мкг/мл) к 3508 мкл буфера для анализа
e) Смесь для остановки реакции (для 1384-луночного планшета = 7,68 мл) (250 мМ)
Добавляют 384 мкл N-этилмалеимида (5M) к 3,456 мл DMSO 100% и далее разбавляют 3,84 мл указанного раствора при помощи 3,84 мл DMSO 10%.
Способ
Активность DGAT в мембранных препаратах анализировали в 50 мМ Трис-HCl (pH 7,4), 150 мМ MgCl2, 1 мМ EDTA и 0,2% BSA, содержащем 50 мкМ DAG, 32 мкг/мл PC/PS и 8,4 мкМ [3H]-олеоилСоА (при специфической активности 30 нКи/лунка) в конечном объеме 50 мкл, в 384-луночном формате с использованием Basic Image FlashPlate™ со сдвигом цвета в область красного (Perkin Elmer Cat.No. SMP400).
Более подробно, 10 мкл смеси фермента и 10 мкл смеси субстрата добавляли к 30 мкл буфера для анализа, необязательно в присутствии 1 мкл DMSO (не содержащие соединения и контрольные растворы) или 1 мкл испытываемого соединения. Эту реакционную смесь инкубировали в течение 120 минут при 37°C и ферментную реакцию останавливали добавлением 20 мкл смеси для остановки реакции. Планшеты герметично закрывали и везикулам давали осадиться в течение ночи при комнатной температуре. Планшеты центрифугировали в течение 5 минут при 1500 об/мин и осуществляли измерения в Leadseeker.
Осуществляли эксперименты с различными концентрациями испытываемого соединения и рассчитывали и строили кривые на основании % CTRLmin (% от нормализованного контроля). % CTRLmin рассчитывали в соответствии с уравнением 1,
Уравнение 1:% CTRLmin =(образец - LC)/(HC - LC)
где HC (высокий контроль) относится к среднему значению радиолюминесценции, измеренной в лунках с ферментом и субстратом, но без испытываемого соединения, LC (низкий контроль) относится к среднему фоновому значению радиолюминесценции, измеренной в лунках с субстратом без фермента и без испытываемого соединения, и образец относится к значению радиолюминесценции, измеренной в лунках с субстратом, ферментом и испытываемым соединением при конкретных концентрациях.
Рассчитанные значения % CTRLmin на основании сигмоидальной понижающейся кривой доза-ответ и на основании этой кривой рассчитывали значения pIC50 (-logIC50, где IC50 представляет собой концентрацию, при которой испытываемое соединение обеспечивает 50% ингибирование активности DGAT1). В Таблице 11 представлены значения pIC50 для соединений формулы (I).
Для определения селективности соединений по настоящему изобретению в отношении DGAT1 по сравнению с DGAT2 определяли также активность соединений по ингибированию DGAT2 при помощи описанного выше анализа, несколько модифицированного для получения условий анализа для DGAT2. Испытываемые соединения не показали ингибиторную активность в отношении DGAT2 (DGAT2 человека (NM032564) клонировали и экспрессировали, как описано в J. Biolog. Chem. 276(42), pp38870-38876 (2001)).
B) Испытание in vivo эффекта испытываемого соединения на уровни GLP-1 в плазме
Повышение уровней GLP-1 в плазме под действием ингибитора DGAT можно исследовать следующим образом:
Собак лишали пищи на период 22 часа. Во время 0 животным давали жидкую пищу, содержащую 18% жира (масс/масс), через желудочный зонд. Испытываемое соединение вводили перорально вместе с пищей. Затем определяли профиль плазмы на содержание GLP-1 после приема пищи. Поэтому кровь собирали с предварительно установленными интервалами времени в охлажденные льдом, содержащие EDTA пробирки для сбора плазмы Vacutainers и измеряли уровни GLP-1 в образцах, взятых во время 0 часов (непосредственно перед едой) и во время 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часов после дозирования. В каждую группу введения соединений включали по шесть собак (3 мужского рода и 3 женского рода) и профиль GLP-1 в плазме сравнивали с профилем GLP-1 у этих же собак, определенным ранее в тех же условиях, но без введения испытываемого соединения.
Определение уровней GLP-1 в плазме осуществляли с использованием 96-луночного планшета с набором ELISA, содержащим Глюкагон-подобный пептид-1 (активный), от LINCO Research.
E. Примеры композиций
"Активный ингредиент" (а.и.), как это используется в этих примерах, относится к соединению формулы (I), включая любую его стереохимически изомерную форму, его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват; в частности, к любому из проиллюстрированных соединений.
Типичные примеры рецептур для формулирования композиций по настоящему изобретению включают следующие:
1. Таблетки
Активный ингредиент | от 5 до 50 мг |
Дикальций фосфат | 20 мг |
Лактоза | 30 мг |
Тальк | 10 мг |
Стеарат магния | 5 мг |
Картофельный крахмал | до общего количества 200 мг |
2. Суспензия
Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, чтобы каждый миллилитр содержал от 1 до 5 мг активного ингредиента, 50 мг натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воду до объема 1 мл.
3. Композиция для инъекций
Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5% (мас./об.) активного ингредиента в 0,9% растворе NaCl.
4. Мазь
Активный ингредиент | от 5 до 1000 мг |
Стеариловый спирт | 3 г |
Ланолин | 5 г |
Белый вазелин | 15 г |
Вода | до общего количества 100 г |
Claims (17)
1. Соединение формулы
включая его любые стереохимически изомерные формы, где
А представляет собой СН или N;
пунктирная линия представляет собой необязательную связь, в случае, когда А представляет собой атом углерода;
X представляет собой -O-С(=O)-; -NRx-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRx-C(=O)-; -NRx-C(=S)-;
Z представляет собой С1-6алкандиил;
Rx представляет собой водород;
Y представляет собой -C(=O)-NRx- или -NRx-C(=O)-;
R1 представляет собой арил1 или Het1;
R2 представляет собой С3-6циклоалкил, фенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, где указанные фенил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, необязательно, могут быть замещены одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген; С1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил, нитро; моно- или ди(С1-4алкил)амино; R4R3N-C1-6алкил; Het-C(=O)-C1-4алкил;
R3 представляет собой С1-4алкил;
R4 представляет собой С1-4алкил;
R5 представляет собой водород; С1-4алкил; С1-4алкилкарбонил;
R6 представляет собой водород или С1-4алкил; или
R5 и R6 могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием насыщенного моноциклического 5-, 6- или 7-членного гетероцикла, который может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p или N; и при этом такой гетероцикл, необязательно, может быть замещен С1-4алкилом;
R7 представляет собой водород или галоген;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном; С1-6алкилом, полигалогенС1-6алкилом; С1-6алкилоксикарбонилом;
арил1 представляет собой фенил или флуоренил; каждый из указанных фенила или флуоренила, необязательно, может быть замещен одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей оксо; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный карбоксилом или С1-4алкилоксикарбонилом; С1-6алкилокси; С1-6алкилокси-карбонил; амино; арил; Het;
Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из О, S, S(=O)P или N; или бициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из N; указанный моноциклический гетероцикл или указанный бициклический гетероцикл, необязательно, может быть замещен, по меньшей мере, одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей оксо или С1-6алкил;
Het1 представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из S или N; указанный моноциклический гетероцикл, необязательно, может быть замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности, одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей гидроксил; оксо; С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонил, арил; Het;
р имеет значение 2;
при условии, что следующие соединения:
исключаются;
его N-оксид, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.
включая его любые стереохимически изомерные формы, где
А представляет собой СН или N;
пунктирная линия представляет собой необязательную связь, в случае, когда А представляет собой атом углерода;
X представляет собой -O-С(=O)-; -NRx-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRx-C(=O)-; -NRx-C(=S)-;
Z представляет собой С1-6алкандиил;
Rx представляет собой водород;
Y представляет собой -C(=O)-NRx- или -NRx-C(=O)-;
R1 представляет собой арил1 или Het1;
R2 представляет собой С3-6циклоалкил, фенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, где указанные фенил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, необязательно, могут быть замещены одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген; С1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил, нитро; моно- или ди(С1-4алкил)амино; R4R3N-C1-6алкил; Het-C(=O)-C1-4алкил;
R3 представляет собой С1-4алкил;
R4 представляет собой С1-4алкил;
R5 представляет собой водород; С1-4алкил; С1-4алкилкарбонил;
R6 представляет собой водород или С1-4алкил; или
R5 и R6 могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием насыщенного моноциклического 5-, 6- или 7-членного гетероцикла, который может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p или N; и при этом такой гетероцикл, необязательно, может быть замещен С1-4алкилом;
R7 представляет собой водород или галоген;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном; С1-6алкилом, полигалогенС1-6алкилом; С1-6алкилоксикарбонилом;
арил1 представляет собой фенил или флуоренил; каждый из указанных фенила или флуоренила, необязательно, может быть замещен одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей оксо; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный карбоксилом или С1-4алкилоксикарбонилом; С1-6алкилокси; С1-6алкилокси-карбонил; амино; арил; Het;
Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из О, S, S(=O)P или N; или бициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из N; указанный моноциклический гетероцикл или указанный бициклический гетероцикл, необязательно, может быть замещен, по меньшей мере, одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей оксо или С1-6алкил;
Het1 представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из S или N; указанный моноциклический гетероцикл, необязательно, может быть замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности, одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей гидроксил; оксо; С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонил, арил; Het;
р имеет значение 2;
при условии, что следующие соединения:
исключаются;
его N-оксид, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.
2. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу:
включая его любые стереохимически изомерные формы, где А представляет собой СН или N;
пунктирная линия представляет собой необязательную связь, в случае, когда А представляет собой атом углерода;
X представляет собой -NRx-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRx-C(=O)-; -NRx-C(=S)-;
Z представляет собой С1-6алкандиил;
Rx представляет собой водород;
Y представляет собой -C(=O)-NRx- или -NRx-C(=O)-;
R1 представляет собой арил1 или Het1;
R2 представляет собой С3-6циклоалкил, фенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, где указанный фенил, необязательно, может быть замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности, одним, двумя, тремя, четырьмя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген; С1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил, нитро; моно- или ди(С1-4алкил)амино; R4R3N-С1-6алкил; арилокси;
R3 представляет собой С1-4алкил;
R4 представляет собой С1-4алкил;
R5 представляет собой водород; С1-4алкил; С1-4алкилкарбонил;
R6 представляет собой водород или С1-4алкил; или
R5 и R6 могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием насыщенного моноциклического 5-, 6- или 7-членного гетероцикла, который может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p или N; и при этом такой гетероцикл, необязательно, может быть замещен С1-4алкилом;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном; С1-6алкилом, полигалогенС1-6алкилом; С1-6алкилоксикарбонилом;
арил1 представляет собой фенил или флуоренил; каждый из указанных фенила или флуоренила, необязательно, может быть замещен одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей оксо; карбоксил; галоген; С1-6алкил, С1-6алкилокси; С1-6алкилокси-карбонил; амино; арил; Het;
Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из О, S, S(=O)p или N; или бициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из N; указанный моноциклический гетероцикл или указанный бициклический гетероцикл, необязательно, может быть замещен, по меньшей мере, одним двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей оксо; С1-6алкил;
Het1 представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из S или N; указанный моноциклический гетероцикл, необязательно, может быть замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности, одним, двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей гидроксил; оксо; С1-6алкилоксикарбонил, арил; Het;
р имеет значение 2;
при условии, что следующие соединения:
исключаются;
его N-оксид, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.
включая его любые стереохимически изомерные формы, где А представляет собой СН или N;
пунктирная линия представляет собой необязательную связь, в случае, когда А представляет собой атом углерода;
X представляет собой -NRx-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRx-C(=O)-; -NRx-C(=S)-;
Z представляет собой С1-6алкандиил;
Rx представляет собой водород;
Y представляет собой -C(=O)-NRx- или -NRx-C(=O)-;
R1 представляет собой арил1 или Het1;
R2 представляет собой С3-6циклоалкил, фенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, где указанный фенил, необязательно, может быть замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности, одним, двумя, тремя, четырьмя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген; С1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил, нитро; моно- или ди(С1-4алкил)амино; R4R3N-С1-6алкил; арилокси;
R3 представляет собой С1-4алкил;
R4 представляет собой С1-4алкил;
R5 представляет собой водород; С1-4алкил; С1-4алкилкарбонил;
R6 представляет собой водород или С1-4алкил; или
R5 и R6 могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием насыщенного моноциклического 5-, 6- или 7-членного гетероцикла, который может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p или N; и при этом такой гетероцикл, необязательно, может быть замещен С1-4алкилом;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном; С1-6алкилом, полигалогенС1-6алкилом; С1-6алкилоксикарбонилом;
арил1 представляет собой фенил или флуоренил; каждый из указанных фенила или флуоренила, необязательно, может быть замещен одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей оксо; карбоксил; галоген; С1-6алкил, С1-6алкилокси; С1-6алкилокси-карбонил; амино; арил; Het;
Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из О, S, S(=O)p или N; или бициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из N; указанный моноциклический гетероцикл или указанный бициклический гетероцикл, необязательно, может быть замещен, по меньшей мере, одним двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей оксо; С1-6алкил;
Het1 представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из S или N; указанный моноциклический гетероцикл, необязательно, может быть замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности, одним, двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей гидроксил; оксо; С1-6алкилоксикарбонил, арил; Het;
р имеет значение 2;
при условии, что следующие соединения:
исключаются;
его N-оксид, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.
3. Соединение по п.1, в котором X представляет собой -O-С(=O)-; -NRx-С(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRx-C(=O)-; -NRx-C(=S)-.
4. Соединение по п.3, где X представляет собой -NRx-С(=O)-или -Z-C(=O)-.
5. Соединение по п.1, где А представляет собой N.
6. Соединение по п.1, где R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный флуоренил или необязательно замещенный моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из S или N.
7. Соединение по п.1, где R2 представляет собой С3-6циклоалкил, фенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, где указанный фенил или гетероцикл, необязательно, может быть замещен одним-четырьмя заместителями.
8. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую формулу:
где R3a и R3b каждый независимо представляет собой водород; галоген; С1-6алкил; С1-6алкилокси, С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; нитро; моно- или ди(С1-4алкил)амино; и
где R3c представляет собой водород; галоген; С1-6алкил; C1-6алкилокси, C1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил, нитро; моно- или ди(С1-4алкил)амино; R4R3N-C1-6алкил; арилокси; Het-С(=O)-С1-4алкил.
где R3a и R3b каждый независимо представляет собой водород; галоген; С1-6алкил; С1-6алкилокси, С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; нитро; моно- или ди(С1-4алкил)амино; и
где R3c представляет собой водород; галоген; С1-6алкил; C1-6алкилокси, C1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил, нитро; моно- или ди(С1-4алкил)амино; R4R3N-C1-6алкил; арилокси; Het-С(=O)-С1-4алкил.
10. Соединение по п.8, где R3a и R3b каждый независимо представляет галоген или С1-6алкил.
11. Соединение по п.1, где R7 представляет собой водород.
12. Соединение по п.1, где X представляет собой -O-С(=O)-; -NRx-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRx-C(=O)-; -NRx-C(=S)-;
Z представляет собой С1-6алкандиил;
Rx представляет собой водород;
R1 представляет собой арил1 или Het1;
R2 представляет собой С3-6циклоалкил, фенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, где указанный С3-6циклоалкил, фенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил или гетероцикл, необязательно, может быть замещен одним-четырьмя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; нитро; моно- или ди(С1-4алкил)амино; R4R3N-С1-4алкил; арилокси; Het-C(=O)-C1-4алкил;
R3 представляет собой С1-4алкил;
R4 представляет собой С1-4алкил;
R7 представляет собой водород или галоген;
p имеет значение 2.
Z представляет собой С1-6алкандиил;
Rx представляет собой водород;
R1 представляет собой арил1 или Het1;
R2 представляет собой С3-6циклоалкил, фенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, где указанный С3-6циклоалкил, фенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил или гетероцикл, необязательно, может быть замещен одним-четырьмя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; нитро; моно- или ди(С1-4алкил)амино; R4R3N-С1-4алкил; арилокси; Het-C(=O)-C1-4алкил;
R3 представляет собой С1-4алкил;
R4 представляет собой С1-4алкил;
R7 представляет собой водород или галоген;
p имеет значение 2.
13. Соединение по п.12, где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном; С1-6алкилом; полигалогенС1-6алкилом; С1-6алкилоксикарбонилом; Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из О, S, S(=O)p или N; или бициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из N; указанный моноциклический гетероцикл или указанный бициклический гетероцикл, необязательно, может быть замещен одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из оксо или С1-6алкила; Het1 представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из S или N; указанный моноциклический гетероцикл, необязательно, может быть замещен одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей гидроксил; оксо; С1-6алкил; С1-6алкилоксикарбонил; арил; Het.
15. Соединение по любому одному из предшествующих пунктов для применения в качестве лекарственного средства, обладающего свойством ингибитора DGAT-1.
16. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибитора DGAT-1, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-14.
17. Применение соединения для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения ожирения, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, дислипедемии, дислипедемии смешанного типа, гипертриглицеридемии, жировой инфильтрации печени, не связанной с алкоголем жировой инфильтрации печени, фиброза печени, неалкогольного стеатогепатита или диабета, где соединение представляет собой соединение формулы (I''')
включая его любые стереохимически изомерные формы, где
А представляет собой СН или N;
пунктирная линия представляет собой необязательную связь, в случае, когда А представляет собой атом углерода;
X представляет собой -O-С(=O)-; -NRx-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-RNx-C(=O)-; -NRx-C{=S)-;
Z представляет собой бивалентный радикал, выбранный из С1-6алкандиила;
Rx представляет собой водород;
Y представляет собой -C(=O)-NRx- или -NRx-C(=O)-;
R1 представляет собой арил1 или Het1;
R2 представляет собой С3-6циклоалкил, фенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, где указанные фенил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, необязательно, могут быть замещены одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген; С1-6алкил, С1-6алкилокси, -С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил, нитро; моно- или ди(С1-4алкил)амино; R2R4N-С1-6алкил; арилокси; Het-C(=O)-С1-4алкил;
R3 представляет собой С1-4алкил;
R4 представляет собой С1-4алкил;
R5 представляет собой водород; С1-4алкил; С1-4алкилкарбонил;
R6 представляет собой водород или С1-4алкил; или
R5 и R6 могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием насыщенного моноциклического 5-, 6- или 7-членного гетероцикла, который может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)P или N; и при этом такой гетероцикл, необязательно, может быть замещен С1-4алкилом;
R7 представляет собой водород, галоген;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном; С1-6алкилом, полигалогенС1-6алкилом; С1-6алкилоксикарбонилом;
арил1 представляет собой фенил или флуоренил; каждый из указанных фенила или флуоренила, необязательно, может быть замещен одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей оксо; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный карбоксилом или С1-4алкилоксикарбонилом; С1-6алкилокси; С1-6алкилоксикарбонил; амино; арил; Het;
Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из О, S, S(=O)p или N; или бициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из N; указанный моноциклический гетероцикл или указанный бициклический гетероцикл, необязательно, может быть замещен, по меньшей мере, одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей оксо или С1-6алкил;
Het1 представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из S или N; указанный моноциклический гетероцикл, необязательно, может быть замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности, одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей гидроксил; оксо; С1-6алкил, арил; Het;
р имеет значение 2;
его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.
включая его любые стереохимически изомерные формы, где
А представляет собой СН или N;
пунктирная линия представляет собой необязательную связь, в случае, когда А представляет собой атом углерода;
X представляет собой -O-С(=O)-; -NRx-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-RNx-C(=O)-; -NRx-C{=S)-;
Z представляет собой бивалентный радикал, выбранный из С1-6алкандиила;
Rx представляет собой водород;
Y представляет собой -C(=O)-NRx- или -NRx-C(=O)-;
R1 представляет собой арил1 или Het1;
R2 представляет собой С3-6циклоалкил, фенил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, где указанные фенил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, необязательно, могут быть замещены одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген; С1-6алкил, С1-6алкилокси, -С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил, нитро; моно- или ди(С1-4алкил)амино; R2R4N-С1-6алкил; арилокси; Het-C(=O)-С1-4алкил;
R3 представляет собой С1-4алкил;
R4 представляет собой С1-4алкил;
R5 представляет собой водород; С1-4алкил; С1-4алкилкарбонил;
R6 представляет собой водород или С1-4алкил; или
R5 и R6 могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием насыщенного моноциклического 5-, 6- или 7-членного гетероцикла, который может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)P или N; и при этом такой гетероцикл, необязательно, может быть замещен С1-4алкилом;
R7 представляет собой водород, галоген;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном; С1-6алкилом, полигалогенС1-6алкилом; С1-6алкилоксикарбонилом;
арил1 представляет собой фенил или флуоренил; каждый из указанных фенила или флуоренила, необязательно, может быть замещен одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей оксо; карбоксил; галоген; С1-6алкил, необязательно замещенный карбоксилом или С1-4алкилоксикарбонилом; С1-6алкилокси; С1-6алкилоксикарбонил; амино; арил; Het;
Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из О, S, S(=O)p или N; или бициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из N; указанный моноциклический гетероцикл или указанный бициклический гетероцикл, необязательно, может быть замещен, по меньшей мере, одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей оксо или С1-6алкил;
Het1 представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из S или N; указанный моноциклический гетероцикл, необязательно, может быть замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности, одним или двумя заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей гидроксил; оксо; С1-6алкил, арил; Het;
р имеет значение 2;
его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07109866.9 | 2007-06-08 | ||
EP07109866 | 2007-06-08 | ||
PCT/EP2008/057008 WO2008148849A2 (en) | 2007-06-08 | 2008-06-05 | Piperidine/piperazine derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009148796A RU2009148796A (ru) | 2011-07-20 |
RU2478628C2 true RU2478628C2 (ru) | 2013-04-10 |
Family
ID=38616252
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009148796/04A RU2478628C2 (ru) | 2007-06-08 | 2008-06-05 | Производные пиперидина/пиперазина |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8946228B2 (ru) |
EP (1) | EP2155198B1 (ru) |
JP (1) | JP5443343B2 (ru) |
CN (1) | CN101678013B (ru) |
AR (1) | AR066153A1 (ru) |
AU (1) | AU2008258558B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0812923A2 (ru) |
CA (1) | CA2687243C (ru) |
CL (1) | CL2008001668A1 (ru) |
ES (1) | ES2522617T3 (ru) |
JO (1) | JO2972B1 (ru) |
MX (1) | MX2009013334A (ru) |
PA (1) | PA8783401A1 (ru) |
PE (1) | PE20090820A1 (ru) |
RU (1) | RU2478628C2 (ru) |
TW (1) | TWI438197B (ru) |
UY (1) | UY31134A1 (ru) |
WO (1) | WO2008148849A2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2799819C1 (ru) * | 2019-12-23 | 2023-07-12 | ЭлДжи КЕМ, ЛТД. | Новое аминоарильное производное, пригодное в качестве ингибитора диацилглицеролацилтрансферазы 2, и его применение |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
NZ555683A (en) | 2004-12-14 | 2010-09-30 | Astrazeneca Ab | Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors |
AR058562A1 (es) | 2005-12-22 | 2008-02-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimido [4,5 b] (1,4) oxazinas , procedimientos de obtencion y su uso como inhibidores de acetil coa y dgat 1 |
PL2402319T3 (pl) | 2006-03-31 | 2018-02-28 | Novartis Ag | Inhibitory DGAT |
ES2356097T3 (es) | 2006-05-30 | 2011-04-04 | Astrazeneca Ab | Ácidos 5-fenilamino-1,3,4-oxadiazol-2-ilcarbonilamino-4-fenoxi-ciclohexancarboxílico sustituidos como inhibidores de la acetil coenzima a diacilglicerol aciltransferasa. |
US8633197B2 (en) | 2007-06-08 | 2014-01-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
CA2687754C (en) | 2007-06-08 | 2015-12-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors |
JO2972B1 (en) | 2007-06-08 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Piperidine / piperazine derivatives |
CA2687912C (en) | 2007-06-08 | 2015-11-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
TW200914440A (en) * | 2007-08-01 | 2009-04-01 | Synta Pharmaceuticals Corp | Vinyl-aryl derivatives for inflammation and immune-related uses |
AR066169A1 (es) | 2007-09-28 | 2009-07-29 | Novartis Ag | Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat |
UY31863A (es) * | 2008-06-05 | 2010-01-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar |
US8362249B2 (en) * | 2009-04-27 | 2013-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CXCR3 receptor antagonists |
EP2424840B1 (en) | 2009-04-27 | 2014-08-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cxcr3 receptor antagonists |
US9452980B2 (en) * | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
US8952004B2 (en) | 2010-01-07 | 2015-02-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CXCR3 receptor antagonists |
BR112018015389B1 (pt) | 2016-03-17 | 2023-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivado de 5-etil-4-metil-pirazol-3-carboxamida, seu processo de fabricação, preparação farmacêutica oral e uso |
EP3765012A4 (en) | 2018-03-16 | 2021-12-15 | Anji Pharmaceuticals Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF SERIOUS CONSTIPATION |
CN108440468B (zh) * | 2018-04-17 | 2022-09-23 | 南华大学 | 2-(苯并呋喃-5-基)苯酚及其作为抗癌药物的应用 |
CN110128346A (zh) * | 2019-05-17 | 2019-08-16 | 南开大学 | 一类联芳酰胺吡唑衍生物及其制备方法和用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000032582A1 (en) * | 1998-12-03 | 2000-06-08 | Glaxo Group Limited | Benzamide derivatives and their use as apob-100 secretion inhibitors |
WO2001097810A3 (en) * | 2000-06-01 | 2002-04-25 | Alain Claude-Marie Daugan | Use of therapeutic benzamide derivatives |
RU2000131691A (ru) * | 1998-07-20 | 2003-06-27 | Мерк Патент Гмбх | Производные бифенила |
WO2008141976A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Via Pharmaceuticals, Inc. | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
Family Cites Families (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1383906A (en) | 1971-02-22 | 1974-02-12 | Bdh Pharmaceuticals Ltd | Pyridazinones |
JPS5692887A (en) | 1979-12-05 | 1981-07-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | N-substituted imidazole derivative |
DE3338846A1 (de) | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo | Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben |
GB8729083D0 (en) | 1987-12-12 | 1988-01-27 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
JP2969359B2 (ja) | 1989-01-13 | 1999-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
DE4317093A1 (de) | 1993-05-21 | 1994-11-24 | Basf Ag | Niedermolekulare und polymere flüssigkristalline Benztriazole und deren Verwendung |
TW286317B (ru) | 1993-12-13 | 1996-09-21 | Hoffmann La Roche | |
US5637592A (en) | 1994-07-12 | 1997-06-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Acyl derivatives of azolones |
US5639754A (en) | 1994-07-12 | 1997-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Urea and thiourea derivatives of azolones |
FR2722788B1 (fr) | 1994-07-20 | 1996-10-04 | Pf Medicament | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant |
WO1996010822A1 (fr) | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Hitachi, Ltd. | Dispositif d'enregistrement/reproduction magnetique ayant un mode de reproduction rapide |
EP0749425A1 (en) | 1995-01-11 | 1996-12-27 | Samjin Pharm. Co., Ltd. | New piperazine derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
EP0871444A4 (en) | 1995-08-10 | 1999-01-13 | Merck & Co Inc | 2.5 SUBSTITUTED ARYL PYRROL, THE COMPOSITIONS THAT CONTAIN AND THE USE THEREOF |
ATE235239T1 (de) | 1995-08-10 | 2003-04-15 | Merck & Co Inc | 2-substituierte aryl-pyrrolen, zusammensetzungen solche verbindungen enthaltend und deren verwendung |
GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
HN1997000027A (es) | 1996-12-06 | 1997-06-05 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina |
JPH11139969A (ja) | 1997-08-07 | 1999-05-25 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
DE19743435A1 (de) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
BR9912299A (pt) | 1998-07-20 | 2001-11-20 | Merck Patent Gmbh | Derivados de bifenila |
AUPP999799A0 (en) | 1999-04-27 | 1999-05-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
CA2374668A1 (en) | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Pfizer Products Inc. | New pharmaceutical combinations for nos inhibitors |
RU2243226C2 (ru) | 1999-06-22 | 2004-12-27 | НьюроСёрч А/С | Новые производные бензимидазола и содержащие эти соединения фармацевтические композиции |
ATE302762T1 (de) | 2000-02-10 | 2005-09-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Oxazolidinon-thioamide mit piperazinamid- substituenten |
AU2001264376A1 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-24 | Chaconne Nsi Co., Ltd. | Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same |
US20030060472A1 (en) | 2000-06-21 | 2003-03-27 | Learmonth David Alexander | Novel substituted nitrocatechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them |
GB2363792A (en) | 2000-06-21 | 2002-01-09 | Portela & Ca Sa | Nitrocatechols |
JO2654B1 (en) * | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
US7186683B2 (en) | 2000-09-18 | 2007-03-06 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related and nutrition-related disorders |
AUPR201600A0 (en) | 2000-12-11 | 2001-01-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazolinone derivative |
DE10063008A1 (de) | 2000-12-16 | 2002-06-20 | Merck Patent Gmbh | Carbonsäureamidderivate |
CN100509794C (zh) | 2001-01-16 | 2009-07-08 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 治疗性杂环化合物 |
JO2390B1 (en) * | 2001-04-06 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents |
DE10204116A1 (de) | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Bayer Cropscience Ag | DELTA·1·-Pyrroline |
DE60320957D1 (en) | 2002-03-13 | 2008-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Sulfonylderivate als histone-deacetylase-inhibitoren |
US7501417B2 (en) | 2002-03-13 | 2009-03-10 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
CA2478502A1 (en) | 2002-04-01 | 2003-10-09 | Cadila Healthcare Limited | Novel antiinfective compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
TWI319387B (en) | 2002-04-05 | 2010-01-11 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
US7842693B2 (en) | 2002-06-12 | 2010-11-30 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
US7217726B2 (en) | 2002-08-22 | 2007-05-15 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Antibacterial agents |
CN1753897A (zh) | 2002-11-22 | 2006-03-29 | 日本烟草产业株式会社 | 稠合双环含氮杂环 |
US20040192728A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-09-30 | Ellen Codd | Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor |
US7223788B2 (en) | 2003-02-14 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
AR044152A1 (es) | 2003-05-09 | 2005-08-24 | Bayer Corp | Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad |
WO2004110375A2 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes |
AU2004257267B2 (en) | 2003-07-14 | 2009-12-03 | Arena Pharmaceuticals,Inc | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
ME00116B (me) | 2003-08-11 | 2010-10-10 | Hoffmann La Roche | Piperazin sa ili supstituisanom fenil grupom i njihova upotreba kao inhibitora glyt1 |
JP2005206492A (ja) | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Sankyo Co Ltd | スルホンアミド化合物 |
KR20060114376A (ko) | 2004-01-30 | 2006-11-06 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | 식욕 감퇴 화합물 |
JP4787529B2 (ja) | 2004-04-09 | 2011-10-05 | 大塚製薬株式会社 | 医薬組成物 |
US20070249620A1 (en) | 2004-07-02 | 2007-10-25 | Hitoshi Kurata | Urea Derivative |
TW200605886A (en) | 2004-08-03 | 2006-02-16 | Wyeth Corp | Indazoles useful in treating cardiovascular diseases |
CN100360525C (zh) | 2004-09-16 | 2008-01-09 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类新的噁唑烷酮衍生物、其制备方法和用途 |
MX2007003332A (es) * | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa. |
GB0421908D0 (en) * | 2004-10-01 | 2004-11-03 | Angeletti P Ist Richerche Bio | New uses |
BRPI0516483A (pt) | 2004-10-15 | 2008-09-02 | Bayer Pharmaceuticals Corp | preparo e uso de derivados de ácido bifenil-4-il-carbonilamino para o tratamento de obesidade |
MX2007004784A (es) * | 2004-10-22 | 2007-09-11 | Johnson & Johnson | Inhibidores de la c-fms cinasa. |
NZ555683A (en) | 2004-12-14 | 2010-09-30 | Astrazeneca Ab | Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors |
WO2006067071A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Diacylglycerol acyltransferase assay |
GT200600046A (es) * | 2005-02-09 | 2006-09-25 | Terapia de combinacion | |
GB0505084D0 (en) | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
JP5140577B2 (ja) | 2005-03-31 | 2013-02-06 | タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド | ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤 |
US20090275570A1 (en) | 2005-04-06 | 2009-11-05 | Astrazeneca Ab | Substituted heterocycles and their use as chk1, pdk1 and pak inhibitors |
EP1874317A4 (en) * | 2005-04-19 | 2011-10-26 | Bayer Healthcare Llc | PREPARATION AND USE OF ARYL ALKYL ACID DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF OBESITY |
WO2006134317A1 (en) | 2005-06-11 | 2006-12-21 | Astrazeneca Ab | Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors |
US8236759B2 (en) | 2005-06-30 | 2012-08-07 | Ipsen Pharma Sas | GLP-1 pharmaceutical compositions |
JP2007131584A (ja) | 2005-11-11 | 2007-05-31 | Sankyo Co Ltd | 新規ベンゾオキサゾール誘導体 |
US7799787B2 (en) | 2005-12-20 | 2010-09-21 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
AR058562A1 (es) | 2005-12-22 | 2008-02-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimido [4,5 b] (1,4) oxazinas , procedimientos de obtencion y su uso como inhibidores de acetil coa y dgat 1 |
EP1810974A1 (en) | 2006-01-18 | 2007-07-25 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Preparation and use of magnesium amides |
US7569561B2 (en) | 2006-02-22 | 2009-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2,4-diaminopyrimidines useful for treating cell proliferation diseases |
US7728031B2 (en) | 2006-02-24 | 2010-06-01 | Abbott Laboratories | Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives |
EP1997804A1 (en) * | 2006-03-03 | 2008-12-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Mmp-13-selective inhibitor |
US8258129B2 (en) | 2006-07-06 | 2012-09-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 4-heterocycloalkylpyri(mi)dines, process for the preparation thereof and their use as medicaments |
EP1918285A1 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-07 | Merck Sante | Diazepane-acetamide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors |
GB0706793D0 (en) | 2007-04-05 | 2007-05-16 | Evotec Ag | Compounds |
CA2687754C (en) | 2007-06-08 | 2015-12-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors |
CA2687912C (en) | 2007-06-08 | 2015-11-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
US8633197B2 (en) | 2007-06-08 | 2014-01-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
JO2972B1 (en) | 2007-06-08 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Piperidine / piperazine derivatives |
UY31863A (es) | 2008-06-05 | 2010-01-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar |
-
2008
- 2008-06-04 JO JO2008253A patent/JO2972B1/en active
- 2008-06-05 CN CN200880018624.9A patent/CN101678013B/zh active Active
- 2008-06-05 AU AU2008258558A patent/AU2008258558B2/en not_active Ceased
- 2008-06-05 MX MX2009013334A patent/MX2009013334A/es active IP Right Grant
- 2008-06-05 RU RU2009148796/04A patent/RU2478628C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-06-05 BR BRPI0812923-1A2A patent/BRPI0812923A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-06-05 CA CA2687243A patent/CA2687243C/en active Active
- 2008-06-05 WO PCT/EP2008/057008 patent/WO2008148849A2/en active Application Filing
- 2008-06-05 ES ES08760584.6T patent/ES2522617T3/es active Active
- 2008-06-05 JP JP2010510806A patent/JP5443343B2/ja active Active
- 2008-06-05 EP EP08760584.6A patent/EP2155198B1/en active Active
- 2008-06-06 CL CL2008001668A patent/CL2008001668A1/es unknown
- 2008-06-06 AR ARP080102426A patent/AR066153A1/es unknown
- 2008-06-06 PE PE2008000974A patent/PE20090820A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-06-06 US US12/663,011 patent/US8946228B2/en active Active
- 2008-06-06 TW TW097121020A patent/TWI438197B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-06-06 PA PA20088783401A patent/PA8783401A1/es unknown
- 2008-06-09 UY UY31134A patent/UY31134A1/es unknown
-
2014
- 2014-12-05 US US14/561,252 patent/US9227935B2/en active Active
-
2015
- 2015-12-03 US US14/957,924 patent/US20160081997A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2000131691A (ru) * | 1998-07-20 | 2003-06-27 | Мерк Патент Гмбх | Производные бифенила |
WO2000032582A1 (en) * | 1998-12-03 | 2000-06-08 | Glaxo Group Limited | Benzamide derivatives and their use as apob-100 secretion inhibitors |
WO2001097810A3 (en) * | 2000-06-01 | 2002-04-25 | Alain Claude-Marie Daugan | Use of therapeutic benzamide derivatives |
WO2008141976A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Via Pharmaceuticals, Inc. | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2815647C2 (ru) * | 2018-09-18 | 2024-03-19 | 1 Глоуб Биомедикал Ко., Лтд. | Лечение неалкогольной жировой болезни печени |
RU2799819C1 (ru) * | 2019-12-23 | 2023-07-12 | ЭлДжи КЕМ, ЛТД. | Новое аминоарильное производное, пригодное в качестве ингибитора диацилглицеролацилтрансферазы 2, и его применение |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2010529085A (ja) | 2010-08-26 |
WO2008148849A8 (en) | 2009-07-09 |
CL2008001668A1 (es) | 2009-07-17 |
WO2008148849A2 (en) | 2008-12-11 |
US8946228B2 (en) | 2015-02-03 |
EP2155198A2 (en) | 2010-02-24 |
ES2522617T3 (es) | 2014-11-17 |
JP5443343B2 (ja) | 2014-03-19 |
TW200916449A (en) | 2009-04-16 |
PA8783401A1 (es) | 2009-01-23 |
TWI438197B (zh) | 2014-05-21 |
US20150087629A1 (en) | 2015-03-26 |
CA2687243A1 (en) | 2008-12-11 |
BRPI0812923A2 (pt) | 2014-12-09 |
CN101678013A (zh) | 2010-03-24 |
US20160081997A1 (en) | 2016-03-24 |
UY31134A1 (es) | 2009-03-02 |
PE20090820A1 (es) | 2009-06-27 |
US9227935B2 (en) | 2016-01-05 |
US20100210618A1 (en) | 2010-08-19 |
CN101678013B (zh) | 2014-05-07 |
CA2687243C (en) | 2016-07-12 |
AU2008258558A1 (en) | 2008-12-11 |
AR066153A1 (es) | 2009-07-29 |
MX2009013334A (es) | 2010-01-20 |
WO2008148849A3 (en) | 2009-04-16 |
EP2155198B1 (en) | 2014-08-13 |
AU2008258558B2 (en) | 2013-11-07 |
RU2009148796A (ru) | 2011-07-20 |
JO2972B1 (en) | 2016-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2478628C2 (ru) | Производные пиперидина/пиперазина | |
JP5443342B2 (ja) | ピペリジン/ピペラジン誘導体 | |
JP5385263B2 (ja) | ピペリジン/ピペラジン誘導体 | |
EP2152269B1 (en) | Piperidine/piperazine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170606 |