ES2522617T3 - Derivados de piperidina/piperazina - Google Patents

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ES2522617T3
ES2522617T3 ES08760584.6T ES08760584T ES2522617T3 ES 2522617 T3 ES2522617 T3 ES 2522617T3 ES 08760584 T ES08760584 T ES 08760584T ES 2522617 T3 ES2522617 T3 ES 2522617T3
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English (en)
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Jean-Pierre André Marc Bongartz
Joannes Theodorus Maria Linders
Lieven Meerpoel
Guy Rosalia Eugeen Van Lommen
Erwin Coesemans
Mirielle Braeken
Christophe Francis Robert Nestor Buyck
Monique Jenny Marie Berwaer
Katharina Antonia Germania J.M. De Waepenaert
Peter Walter Maria Roevens
Petr Vladimirivich Davidenko
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Compuesto de fórmula **Fórmula** incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A representa CH o N; la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso en el que A representa un átomo de carbono; X representa -O-C(>=O)-; -C(>=O)-C(>=O)-; -NRxC(>=O)-; -Z-C(>=O)-; -Z-NRx-C(>=O)-; -C(>=O)-Z-; -NRx-C(>=O)-Z-; -C(>=S)-; -NRx-C(>=S)-; -Z-C(>=S)-; -Z-NRx-C(>=S)-; -C(>=S)-Z-; -NRx-C(>=S)-Z-; Z representa un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo C1-6, alquenodiilo C2-6 o alquinodiilo C2-6; en el que cada uno de dicho alcanodiilo C1-6, alquenodiilo C2-6 o alquinodiilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcanodiilo C1-6 pueden estar reemplazados opcionalmente por alcanodiilo C1-6; Rx representa hidrógeno o alquilo C1-4; Y representa -C(>=O)-NRx- o -NRxC(>=O)-; R1 representa adamantanilo; cicloalquilo C3-6; arilo1 o Het1; R2 representa cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N, en el que dicho cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6 en el que alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquil C1-4)amino; alquilcarbonilamino C1-4; -S(>=O)p-alquilo C1-4; R4R3N-C(>=O)-; R4R3N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(>=O)-; arilo; ariloxilo; arilalquilo C1-4; aril-C(>=O)-alquilo C1-4; aril-C(>=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(>=O)-alquilo C1-4; Het-C(>=O)-; Het-O-; R3 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxilo C1-4; R6R5N-alquilo C1-4; alquiloxilo C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; arilo; R6R5N-C(>=O)-alquilo C1-4; R4 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R5 representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquilcarbonilo C1-4; R6 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o R5 y R6 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 ó 7 miembros monocíclico que puede contener además uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(>=O)p o N; y heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; R7 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo; arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4, amino o mono o di(alquil C1-4)amino; polihaloalquilo C1-6; alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono o di(alquil C1-4)amino; -S(>=O)p-alquilo C1-4; arilo1 representa fenilo.

Description

Derivados de piperidinalpiperazina
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1 , para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediante la elevación de los niveles de una o más hormonas de la saciedad, en particular GLP-1 . La presente invención también se refiere a derivados de piperidina/piperazina que tienen actividad inhibidora de OGAT, en particular actividad inhibidora de OGAT1 La invención se refiere además a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por OGAT, en particular DGAT 1.
Antecedentes de la invención
Los triglicéridos representan la forma principal de energía almacenada en eucariolas. Los trastomos o desequilibrios en el metabolismo de triglicéridos están implicados en la patogenia de y el aumento del riesgo de obesidad, síndrome de resistencia a la insulina y diabetes tipo 11, enfermedad de hígado graso no alcohólico y cardiopatía coronaria (véase, Lewis, el al, Endocrine Reviews (2002) 23:201 y Malloy y Kane, Adv. Intern. Med. (2001) 47:11 1) Adicionalmente, la hipertrigliceridemia es a menudo una consecuencia adversa de la terapia contra el cáncer (véase, Bas!. el al. Cancer Medicine, 5a ed., (2000) B.C. Oecker, Hamilton, Ontario, CA).
Una enzima clave en la síntesis de triglicéridos es la acil CoA:diacilglicerol aciltransferasa, o DGAT. DGAT es una enzima microsómica que se expresa ampliamente en tejidos de mamíferos y que cata liza la unión de 1,2diacilglicerol (DAG) y acil CoA grasa para formar triglicéridos (TG) en el retículo endoplasmático (revisado en Chen y Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188 y Farese, el al, Curro Opino Lipidol. (2000) 11 :229). Originariamente se pensaba que DGAT controlaba de manera única la catálisis de la etapa final de acilaciórJ de diacilglicerol para dar triglicérido en las dos rutas principales para la síntesis de Iriglicéridos, las rutas de glicerol fosfato y monoacilglicerol Debido a que los Iriglicéridos se consideran esenciales para la supervivencia, y se pensaba que su síntesis se producia a través un mecanismo individual, se ha investigado muy poco sobre la inhibición de la síntesis de triglicéridos a través de la inhibición de la actividad de OGAT.
Ahora se han clonado y caracterizado los genes que codifican para OGAT1 de ralón y los homólogos humanos relacionados ARGP1 (OGAT1 humana) y ARGP2 (ACAT2 humana) (Cases, et al, Proc. Na!!. Acad. Sci. (1998) 95:13018; Oelkers, el al, J. Biol. Chem. (1998) 273:26765). El gen para OGAT1 de ratón se ha usado para crear ratones deficientes en DGAT para dilucidar mejor la función del gen de OGAT. Inesperadamente, los ralones que no podian expresar una enzima OGAT1 funcional (ratones Ogat1 -1-) eran viables y todavía podian sintetizar triglicéridos, lo que indica que múltiples mecanismos catalíticos contribuyen a la síntesis de triglicéridos (Smith, el al, Nature Genetics (2000) 25:87). También se han identificado otras enzimas que catalizan la síntesis de Iriglicéridos, por ejemplo, OGAT2 y diacilglicerollransacilasa (Cases, el al, J. Biol. Chem. (2001) 276:38870). Los estudios de deficiencia de genes en ratones han revelado que OGAT2 desempeña un papel fundamental en la sintesis de triglicéridos en mamiferos y se requiere para la supervivencia. Los ratones deficientes en OGAT2 son lipopénicos y mueren poco después del nacimiento, aparentemente debido a reducciones profundas en sustratos para el metabolismo energético y debido a la alteración de la función de barrera de la permeabilidad en la piel (Farese, el al., J. Biol. Chem. (2004) 279: 11767).
Significativamente, los ratones Ogat1-1-son resistentes a la obesidad inducida por la dieta y se mantienen delgados Incluso cuando se les alimenta con una dieta con alto contenido en grasas (21 % de grasas) los ratones Ogat1-1mantienen pesos comparables a ratones alimentados con una dieta normal (4% de grasas) y tienen menores niveles de triglicéridos corporales totales. La resistencia a la obesidad en ratones Dgat1-1-no se debe a una disminución de la ingesta calórica, sino al resultado de aumento del gasto energético y disminución de la resistencia a la insulina y leptina (Smith, el al, Nature Genetics (2000) 25:87; Chen y Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188; y Chen, el al, J. Clin. Inves!. (2002) 109:1049). Adicionalmente, los ratones Dgat1-1-tienen tasas reducidas de absorción de triglicéridos (Buhman, el al, J. Biol. Chem. (2002) 277:25474). Además del metabolismo de triglicéridos mejorado, los ratones OgaI1-1-también tienen un metabolismo de glucosa mejorado, con menores niveles de glucosa e insulina tras una carga de glucosa, en comparación con ratones de tipo natural (Chen y Farese, Trends Cardiovasc Med (2000) 10: 188)
El hallazgo de que múltiples enzimas contribuyen a la catálisis de la síntesis de triglicéridos a partir de diacilglicerol es significativo, ya que presenta la oportunidad de modular un mecanismo catalítico de esta reacción bioquímica para lograr resultados terapéuticos en un individuo con mínimos efectos secundarios adversos. Los compuestos que inhiben la conversión de diacilglicerol en triglicérido, por ejemplo, inhibiendo específicamente la actividad de DGAT1, encontrarán uso para la disminución de las concentraciones corporales y la absorción de lriglicéridos para contrarrestar terapéuticamente los efectos patógenos provocados por el metabolismo anómalo de triglicéridos en obesidad, síndrome de resistencia a la insulina y diabetes tipo 11 manifiesta, insuficiencia cardiaca congestiva y
aterosclerosis, y como consecuencia de terapia contra el cáncer.
Debido a la prevalencia cada vez mayor de la obesidad, diabetes tipo 11, cardiopatía y cáncer en las sociedades de todo el mundo, existe una necesidad apremiante de desarrollar nuevas terapias para tratar y prevenir eficazmente 5 estas enfermedades Por tanto existe un interés en desarrollar compuestos que pueden inhibir posible y especificamente la actividad catalítica de DGAT, en particular DGAT1
Actualmente, se ha encontrado inesperadamente que los compuestos de la presente invención presentan actividad inhibidora de DGAT, en particular actividad inhibidora de DGAT1, y por tanto pueden usarse para prevenir o tratar una enfermedad asociada con o mediada por DGAT tal como, por ejemplo, obesidad, diabetes tipo 11, cardiopatía y cáncer. Los compuestos de la invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en la estructura, en su actividad farmacológica, potencia farmacológica y/o perfil farmacológico.
También se ha encontrado inesperadamente que pueden usarse inhibidores de DGAT para elevar los niveles de una
15 o más hormonas de la saciedad, en particular péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) Y pOf tanto los inhibidores de DGAT, en particular inhibidores de DGAT1, también pueden usarse para prevenir o tratar una enfermedad que puede beneficiarse de niveles elevados de una hormona de la saciedad, en particular GLP-1. El péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) es una hormona intestinal que estimula generalmente la secreción de insulina durante la hiperglucemia, suprime la secreción de glucagón, estimula la biosíntesis de (pro)insulina y desacelera el vaciado gástrico y la secreción de ácido. GLP-1 se secreta en células L en el intestino delgado y grueso tras la ingesta de grasas y proteinas. Se ha sugerido GLP-1, entre otras indicaciones, como posible agente terapéutico para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 no insulinodependiente así como trastomos metabólicos relacionados, tales como obesidad.
25 Por tanto, mediante el presente hallazgo, puede tratarse una enfermedad que puede beneficiarse de niveles elevados de GLP-1 con moléculas pequeñas (en comparación con moléculas grandes tales como proteínas o compuestos similares a proteínas, por ejemplo, análogos de GLP-1).
Técnica anterior antecedente
El documento WO 2006/034441 da a conocer derivados helerocíclicos y su uso como inhibidores de eslearoil CoA desaturasa (inhibidores de SCD-1).
El documento WO 2006f0 86445 se refiere a una terapia de combinación de un inhibidor de SCD-1 y otro fármaco 35 para tratar el aumento de peso adverso
El documento WO 2006fOO4200 y el documento JP2007131584 se refieren a derivados de urea y amino que tienen actividad inhibidora de DGAT. El documento WO 2004f047755 se refiere a heterociclos que contienen nitrógeno bicíciicos condensados que tienen actividad inhibidora de DGAT. El documento WO 2005/072740 se refiere a una acción anorexígena de un compuesto que tiene actividad inhibidora de DGAT. Los documentos WO 20011097810 y WO 2000/032582 dan a conocer compuestos similares para tratar obesidad, aterosclerosis y diabetes.
Descripción de la invención
45 La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de DGAT para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento, en particular para el tratamiento, de una enfermedad que puede beneficiarse de niveles elevados de una o más hormonas de la saciedad, en particular GLP-1
La presente invención se refiere además a un compuesto de fórmula
incluyendo cualquier forma estereoquimicamente isomérica del mismo, en la que 55 A representa CH o N;
la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso en el que A representa un átomo de carbono;
X representa -O-C(::O)-; -C(::O}-C(=O)-; -NRx-C(=O)-; -Z-C(::O)-; -Z-NRx-C(::O)-, -C(=O)-Z-; -NRx_C(=O)_Z_; -C(=S}-;
-
NR'-C(=S)-; -Z-C(=S)-; -Z-NR'-C(=S)-; -C(=S)-Z-; -NR'-C(=S)-Z-; Z representa un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo Cl~, alquenodiilo C:!~ o alquinodiilo C2~; en el que cada uno de dicho alcanodiilo Cl.e, alquenodiilo C2~ o alquinodiilo C2~ puede estar opcionalmente sustituido con
hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcanodiilo C,-6 pueden estar reemplazados opcionalmente por alcanodiilo C, _e;
R' representa hidrógeno o alquilo C, -4;
y representa -C(=O)-NR·. o -NRx-C(=O}-;
R' representa adamantan ilo; cicloalquilo CH; arilo' o Hee;
R2
representa cicloalquilo CH, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 Ó 2 átomos de N, en el que dicho cicloalquilo CH, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 Ó 2 átomos de N puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyen te independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C'-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo; polihaloalquilo C'-6; alquiloxilo Cl -6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C,-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxilo C,_e; alquiloxicarbonilo C'-6 en el que alquilo C,-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquilcarbonilo C,-6; nitro; amino; mono o di(alquil C,-4)amino; alquilcarbonilamino C,-4; -S(=O)p-alquilo C,-4; R4R3N_C(=O~; R4R3N_alquilo C,./!; cicloalquilo C3-S; cicloalquil CH -alquilo C,-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxilo; arilalquilo C,-4; aril-C(=O}-alquilo C,-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo Cl-4; Het-C(=O)-alquilo C,-4; Het-C(=O)+; Het-O-;
R3 representa hidrógeno; alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxilo C,-4; R6R5N_alquilo C,-4;
6R5
alquiloxilo C,-4; Het; Het-alquilo C,-4; arilo; RN-C(=O)-alquilo C,-4;
Rrepresenta hidrógeno o alquilo C,-4;
R5 representa hidrógeno; alquilo C,..¡; alquilcarbonilo C,..¡;
Re representa hidrógeno o alquilo C,-4; o
R5 6
Y Rpueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de S, 6 Ó 7 miembros monociclico que puede contener además uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p o N; y heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C,-4;
R7
representa hidrógeno, halo, alquilo C'-4, alquilo C'-4 sustituido con hidroxilo;
arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C,./! opcionalmente sustituido con alquiloxilo C ,-4, amino o mono o di(alquil C'-4)amino; polihaloalquilo C,-6; alquiloxilo C,-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C,-4; alquiltio C ,./!; polihaloalquiloxilo C,-6; alquiloxicarbonilo C,./!; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquil C'-4)aminocarbonilo; alquilcarbon ilo C,_e; nitro; amino; mono o di(alquil C,-4)amino; .S(=O)p.alquilo C,-4;
arilo' representa fenilo o fluoren ilo; estando cada uno de dicho fenilo o fluorenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de oxo; carboxilo; halo; alquilo C,.(I opcionalmente sustituido con carboxilo o alquiloxicarbonilo C,-4; alquiloxilo C,-6; alquiloxicarbonilo C,-6; amino; arilo; Het;
Het representa un heterociclo no aromático o aromático monociclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo no aromático o aromático, bicíclico o tricíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o triciclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C,_e opcionalmente sustituido con alquiloxilo C,-4, amino o mono o di(alquil C,-4)amino; polihaloalquilo C,_e; alquiloxilo C,-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C,-4; alquiltio C,_e; polihaloalquiloxilo C'.e; alquiloxicarbonilo C'-6; Clano; aminocarbonilo; mono o di(alquil C'-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C,-6; nitro; amino; mono o di(alquil C'-4)amino; -S(=O)p-alquilo C,-4;
Het' representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de S o N; estando dicho heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; oxo; alquilo C'-6; alquiloxicarbonilo C'-6; arilo; Het;
p representa 1 Ó 2;
siempre que se excluyan los sigu ientes compuestos
Ó~-{}-o-}-o_,
O O
~O-o-kh
O O
el
Q-0-cN-{)-NH Q-0-{)~Hyo
5 o
un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo
La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de fórmula (1 ) para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad medida por DGAT, en parucular la presente 15 invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (1) para la fabricación de un medicamento para la prevención
o el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de la inhibición de DGAT, en particular para el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de la inhibición de DGAT, en particular DGAT1
La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de fórmula (1) para la fabricación de un 20 medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad medida por DGAT, en particular la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (1) para la fabricación de un medicamento para la prevenciÓf'l
o el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de la inhibición de DGAT, en particular para el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de la inhibición de DGAT, en particular DGAT1.
25 La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (1) para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de niveles elevados de una o más hormonas de la saciedad, en particular GLP-1, en particular la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (1) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de niveles elevados de GLP-1
Tal como se usa anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento alquilo C()..3 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde O (entonces representa un enlace directo) hasta 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo; alquilo C'.2 como grupo o parte de un grupo define rad ica les hidrocarbonados saturados de cadena 35 lineal o ramificada que tienen 1 ó 2 átomos de carbono tales como metilo, etilo; alquilo C'-4 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo C'.5 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 5 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo C,...4 y pentilo, 2-metilbutilo y similares; alquilo C '-6 como grupo o parte de 40 un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo C,...4 y para alquilo C'.$ y hexilo, 2-metilpentilo y similares; alcanodiilo C'-6 define radicales hidrocarbonados bivalentes saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como metileno, 1 ,2-etanodiilo o 1,2-etilideno, 1 ,3-propanodiilo o 1,3propilideno, 1,4-butanodiilo o 1,4-butilideno, 1,5-pentanodiilo y similares; alquenilo C2-6 como grupo o parte de un 45 grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de
carbono y que tienen un doble enlace tal como etenilo, pfOpenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, 3-metilbutenilo y similares; alquenodiilo C2.{1 define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono y que tienen un doble enlace tal como 1,2-etenodiilo, 1,3-propenodiilo, 1,4butenodiilo, 1,5-pentenodiilo y similares; alquinodiilo C2.e como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono y que tienen un triple enlace tal como 1,2-etinodiilo, 1,3-propinodiilo, 1,4-butinodiilo, 1 ,5-pentinodiilo y similares; cicloalquilo C3.{I es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo
El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. Tal como se usa anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento, polihaloalquilo C l.{1 como grupo o parte de un grupo se define como alquilo C,.{I sustituido con uno o más tal como, por ejemplo, 2, 3, 4 ó 5 átomos de halo, por ejemplo, metilo sustituido con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo, difluofOmetilo o trifluorometilo, 1 ,1-difluoro-etilo, 1,1difluoro-2,2,2-trifluoro-etilo y similares. En el caso en el que más de un átomo de halógeno esté unido a un grupo alquilo Cl.{1 dentro de la definición de polihaloalquilo C,.{I, pueden ser iguales o diferentes
Tal como se usa en el presente documento anteriormente, el término (=0 ) forma un resto carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando se une a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos se unen a un átomo de azufre. Oxo significa =0
El radical Het tal como se definió anteriormente en el presente documento puede ser un heterociclo no aromático o aromático monociclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un heteroátomo, en particular 1, 2 ó 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo no aromático o aromático bi o triciclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un heteroátomo, en particular 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p o N. El radical Het' puede ser un heterociclo no aromático o aromático monociclico opcionalmente sustituido tal como se define en las reivindicaciones. Los ejemplos de tales heterociclos monociclicos no sustituidos comprenden, pero no se limitan a, heterociclos no aromáticos (completamente saturados o parcialmente saturados) o aromáticos de 4, 5, 6 ó 7 miembros monociclicos tales como, por ejemplo azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, dihidrooxazolilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxadiazolidinilo, triazolidinilo, tiadiazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropirazinilo, dioxanilo, morfolinilo, dilianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, hexahidrodiazepinilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, furilo, tien ilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pirid ilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo y similares. Los ejemplos de tales heterociclos bicíclicos o triciclicos no sustituidos comprenden, pero no se limitan a, heterociclos no aromáticos (completamente saturados o parcialmente saturados) o aromáticos de 8 a 17 miembros bicíclicos o tricíclicos tales como por ejemplo deca hidroqu inolinilo, octa hidroindolilo, 2,3-dihidrobenzofuran ilo, 1 ,3-benzodioxolilo, 2, 3-dihidro-1 ,4-benzodioxin ilo, indolinilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolil0, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzopiranilo, pirrolopirid ilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopirid ilo, pirazolopirid ilo, imidazopiridilo, pirrolopirazin ilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, isotiazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, oxadiazolopiridazinilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazooxazol ilo, imidazoliazolilo, imidazoimidazolilo, imidazopirazolilo; isoxazolotriazinilo, isotiazolotriazinilo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tiazolotriazinilo, imidazotriazinilo, oxadiazolotriazinilo, tiadiazolotriazinilo, triazolotriazinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenoliazinil0, fenoxazinilo y similares. Sustituyentes opcionales para los heterociclos Het son hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C,.{I opcionalmente sustituido con alquiloxilo C l-4, amino o mono o di(alquil C'-4)amino; polihaloalquilo C,.{I; alquiloxilo C,.{I opcionalmente sustituido con alquiloxilo C,-4; alquiltio C l.{1; polihaloalquiloxilo C,.{I; alquiloxicarbonilo C,.{I; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquil Cl-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C,.e; nitro; amino; mono o di(alquil C'-4)amino; -S(=0)p-alquil0 C,-4. Sustituyentes opcionales para sustituyentes Het' son hidroxilo; oxo; alquilo Cl.e; alquiloxicarbonilo C'.e; arilo; Het
Ejemplos de un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene ó 2 átomos de N en la definición de R2 son pirid ilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo.
Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente (por ejemplo arilo, Het), cada definición es independiente.
El término Het o Hetl pretende incluir todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende 1 H-pirrolilo y 2H-pirrolilo.
Los carbociclos o heterociclos cubiertos por ejemplo por los términos arilo, arilo 1, Het, Het1 o R3 pueden estar unidos a la parte restante de la molécula de fórmula (1) a través de cualquier heteroátomo o carbono de anillo según sea apropiado, si no se especifica lo contrario. Por tanto, por ejemplo, cuando el helerociclo es imidazolilo, puede ser 1imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares, o cuando el carbociclo es naftalenilo, puede ser 1-naftalenilo, 2naftalenilo y similares
Las líneas dibujadas desde los sustituyentes en los sistemas de anillo indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos de anillo adecuados.
Cuando X se define, por ejemplo, como -NRx-C(=Oh eslo significa que el nitrógeno de NRx está unido al sustituyenle R2 y el átomo de carbooo de C(=O) está unido al nitrógeno del anillo
~ >
Por tanto, la parte izquierda del radical bivalente en la definición de X está unida al sustituyente R2 y la parte derecha del rad ical bivalente en la definición de X está unida al resto de anillo
~ >
Algunos de los compuestos de fórmula (1) también pueden existir en su forma tautomérica Aunque ta les formas no se indican de manera explícita en la fórmula anterior se pretende que se incluyan denlro del alcance de la presente invención.
Siempre que se use anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento que los sustituyenles pueden seleccionarse cada uno independientemente de una lista de numerosas definiciones tales como, por ejemplo, para R3y R4, se prevén todas las combinaciones posibles que son químicamenle posibles.
Para uso lerapéutico, sales de los compueslos de fórmula (1) son aquéllas en las que el contraiOn es farmaceuticamente aceptable Sin embargo, sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéutica mente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, se incluyen dentro del ámbilo de la presente invención
Se pretende que las sales farmacéuticamente aceptables ta l como se menciooan anteriormente en el presenle documento o a continuación en el presente documento comprendan las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas no lóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula (1). Estos últimos pueden obtenerse de manera conveniente tratando la forma de base con ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, hidrácidos halogenados, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, 2hidroxipropanoico, 2--oxopropanoico, oxálico, malónico, succinico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfónico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y similares. A la inversa, la forma de sal puede convertirse medianle tratamiento coo álcali en la forma de base libre
Los compuestos de fórmula (1) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sal de adición de amina o metal terapéutica mente activas no tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Se pretende que las sales farmacéuticamente aceptables tal como se mencionan anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento también comprendan las formas de sal de adición de ami na o metal terapéutica mente activas no tóxicas (formas de sal de adición de base) que pueden formar los compuestos de fórmula (1). Las formas de sal de adición de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alca linotérreos, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, moriolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinudidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetit)-1,3-propanodiol, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa, la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.
El término sal también comprende las sales de amooio cuaterna rio (arninas cuaternarias) que pueden formar los compuestos de fórmula (1) mediante reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (1) y un agente de cuatemización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo C,.a opcionalmente sustituido, haluro de arilo, haluro de alquilcarbonilo Cl -6, haluro de arilcarbonilo o haluro de aril-alquilo Cl -6, por ejemplo, yoduro de metilo
o yoduro de bencilo. También pueden usarse otros reactantes con buenos grupos sa lientes tales como, por ejemplo, trifluorometanosulfonatos de alquilo Cl -6. metanosulfonatos de alquilo Cl -6 , y p-toluenosulfonatos de alquilo Cl -6. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmaceuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. El contraión de elección puede introducirse usando resinas de intercambio iónico
El término solvato comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que pueden formar los compuestos de fÓrmula (1), así como las sales de los mismos. Ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares
Se pretende que las formas de N-Óxido de los presentes compuestos comprendan los compuestos de fÓrmula (1) en los que uno o varios átomos de nitrógeno terciario están oxidados para dar el denominado N-óxido.
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (1) y sus N-6xidos, sales y solvalos pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquimicamente isoméricas
El término "formas estereoquímicamente isoméricas· tal como se usa anteriormente en el presente documento o a continuaciÓn en el presente documento define todas las formas estereoisoméricas posibles que pueden presentar los compuestos de fórmula (1), y sus N--6xidos, sales o salvatos. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enanti6meros de la estructura molecular básica así como cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (1) y sus N-óxidos, sales o solvatos, sustancialmente libres, es decir asociados con menos del 10%, preferiblemente menos del 5%, en particular menos del 2% y lo más preferiblemente menos del 1% de los otros isómeros. Por tanto, cuando un compuesto de fórmula (1) se especifica, por ejemplo, como (E), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (Z). En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales cíclicos (parcialmente) saturados bivalentes pueden tener la configuración o bien cis o bien transo Los compuestos que engloban dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E (entgegen, en lados opuestos del plano) o Z (zusammen, en el mismo lado del plano) en dicho doble enlace. Un experto en la técnica conoce bien los términos cis, trans, R, S, E y Z. Obviamente se pretende que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (1) estén abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basándose en la regla de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral asignado con la menor numeración, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica usando descriptores relativos [R" ,R"] o [R",S], en los que el primer R" se especifica siempre como el centro de referencia y [R",R"] indica centros con la misma quiralidad y [R",S] indica centros de diferente quiralidad. Por ejemplo, si el centro quiral asignado con la menor numeración en la molécula tiene una configu ración S y el segundo centro es R, el descriptor estereoquímico podria especificarse como S[R·,S]. Si se usan "a" y "13": la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos que tiene el menor número de anillo, está arbitrariamente siempre en la posiciÓn " (l" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de mayor prio ridad en el otro átomo de carbooo asimétrico en el sistema de anillos en relaciÓn con la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de referencia se denomina ~(l•• si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o ~13". si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos
Los compuestos de (1) pueden sintetizarse en forma de mezclas racemicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución cooocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (1) pueden convertirse en las formas de sal diastereomérica correspondientes mediante reacci6n con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalizaciórJ selectiva o fraccionada y los enanti6meros se liberan de la misma mediante álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fÓfmula (1) implica cromatografía de líquidos usando una fase estaciooaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecifica. Preferiblemente si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoespecíficos Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Siempre que se use a continuación en el presente documento, el término ~compuestos de fórmula (1)" o cualquier subgrupo de los mismos, se pretende que incluya también sus formas de N-6xido, sus sales, sus formas estereoquimicamente isoméricas y sus solvatos. Son de especial interés los compuestos de fórmula (1) que soo estereoquímicamente puros.
Una primera realización de la presente invención soo aquellos compuestos de fórmula (1) que tienen la siguiente fórmula
f\~
R2_X-N\._I~Y-R' (1)
incluyendo cualquier forma estereoquimicamenle isomérica del mismo, en la que
A representa eH o N;
la linea de puntos representa un enlace opcional en el caso en el que A representa un átomo de carbono;
X representa -NR'-C(=O}-; -Z-C(=O}-; -Z-NR'C(=O}-; -C(=O)-Z-; -NR'-C(=O)-Z-; -C(=S)-; -NR'-C(=S)-; -Z-C(=S)-; -ZNR'-C(=S)-; -C(=S)-Z-; -NR'-C(=S)-Z-;
Z representa un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo C l.a, alquenodiilo <4-6 o alquinodiilo C2-6; en el que cada uno de dicho alcanodiilo e'_e, alquenodiilo C2-6 o alquinodiilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo;
R" representa hidrógeno o alquilo e,"",;
y representa -C(=O)-NR·. o -NRx-C(=O)--;
R' representa cicloalquilo C~; arilo' o Hee;
R2
representa cicloalquilo Cl-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro.1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, en el que dicho cicloalquilo C~, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo; polihaloalquilo Cl -6; alquiloxilo Cl-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo Cl-4; alquiltio Cl-6; polihaloalquiloxilo Cl-6; alquiloxicarbonilo Cl-6 en el que alquilo Cl-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquilcarbonilo Cl-6; nitro; amino; mono o di(alquil Cl-4)amino; -S(=O)p-alquilo Cl -4; R4R3N_C(=O)_; R4R3N_ alquilo Cl-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C~-alquilo Cl-4 ; cicloalquil C~-C(=O)-; arilo; ariloxilo; arilalquilo Cl-4; arilC(=O)-; Het; Het-alquilo Cl-4; Het-C(::O)-; Het-O-;
R3 representa hidrógeno; alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxilo Cl-4; R6R5N_alquilo Cl-4; alquiloxilo Cl-4; Het; arilo; R6R5N-C(::0)-alquilo Cl-4;
R" representa hidrógeno o alquilo Cl-4;
R5representa hidrógeno; alquilo Cl-4; alquilcarbonilo Cl-4;
R6representa hidrógeno o alquilo Cl-4; o
R5 Y Re pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 Ó 7 miembros monocíclico que puede contener además uno o más heteroátomos seleccionados de 0, S, S(::O)p o N; y heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo Cl-4;
arilo representa fenilo o fen ilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo Cl-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C l-4, amino o mono o di(alquil Cl-4)amino; polihaloalquilo Cl_6; alquiloxilo Cl-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo Cl-4; alquiltio C l-6; polihaloalquiloxilo Cl-6; alquiloxicarbonilo Cl-6; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquil Cl-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo Cl_e; nitro; amino; mono o di(alquil Cl-4)amino; .S(::O)p.alquilo Cl-4;
arilo! representa fen ilo o fluoren ilo; estando cada uno de dicho fenilo o fluorenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de oxo; carboxilo; halo; alquilo Cl-6; alquiloxilo Cl -6 ; alquiloxicarbonilo Cl-6; amino; arilo; Het;
Het representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(=OJ¡, o N; o un heterociclo no aromático o aromático, biciclico o triciclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, S, S(::O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o tricíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo Cl -6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C l-4, amino o mono o di(alquil Cl -4)amino; polihaloalquilo Cl-6; alquiloxilo Cl-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo Cl-4; alquiltio C l-6; polihaloalquiloxilo Cl-6; alquiloxicarbonilo C l-6; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquil Cl-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo Cl_e; nitro; amino; mono o di(alquil Cl -4)amino; -S(=O)p-alquilo Cl -4;
Hee representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de S o N; estando dicho heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido con al menos un 5 sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; oxo; alquilo Cl-6; alquiloxicarbonilo Cl-6; arilo; Het;
p representa 1 Ó 2;
10 siempre que se excluyan los siguientes compuestos
9J-{)-o-NHyÓ
O
el
~(}~Hy0
. o
15 un N-óxido de los mismos, una sal farmacéulicamenle aceptable de los mismos o un salvalo de los mismos
Una segunda realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (1) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento como realización, en la que X representa -O-C(=O)-; -NRx-C{=O)_; -Z-C(=O}-; -Z-NRxC(=O).; -C(=O}-Z-; -NRx-C(=O)-Z_;
20 -NR'-C(=S)-; en particular en la que X representa -NR'-C(=O)-; -l-C(=O)-; -Z-NRxC(=O)-; -C(=O)-Z-; -NR' -C(=O}-Z-; -NRx-C(=S)-; más en particular en la que X representa _NRX_C(=O}-; -Z-C(=O)-; _Z_NRX_C(=O)_; incluso más en particular X representa -NRx.C(=O)-o -Z-NRx-C(=O)_; o X representa -NRx-C(::O)-o -Z-C(=O)-O X representa -0 C(=O)-; -e(=O)-C(=O)-; -NR'-C(=O)-; -Z-e(=O)-; -Z-NR'e(=O)-; -e(=S)-; -NR'-C(=S)-; -Z-e(=S)-; -Z-NR'-C(=S)
25 Una tercera realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (1) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento como realización, en la que A representa N
Una cuarta rea lización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula {I} o, siempre que sea posible,
30 cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento como rea lización, en la que A representa CH, en particular en la que A representa eH y la línea de puntos no representa un enlace
Una quinta rea lización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (1) o, siempre que sea posible, cualquier su~rupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento como rea lización, 35 en la que R representa aril01 o Hee; en particular fenilo opcionalmente sustituido, fluorenilo opcionalmente sustituido o un heterociclo no aromático o aromático monocicico opcionalmente sustituido que contiene al menos un
heteroálomo cada uno seleccionado independientemente de S o N; más en particular fen ilo o fluorenilo, estando dicho fenilo o f1uorenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente de OXO, carboxilo, halo, alquilo C'-$ opcionalmente sustituido con carboxilo o alquiloxicarbonilo e,""" alquiloxilo C,.a, alquiloxicarbonilo C,-6, amino, arilo o He!; o un heterociclo no aromático o aromático de 4, 5 Ó 6
5 miembros, tal como por ejemplo azetidinilo, tiazolidinilo, tiazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, estando dicho helerocido de 5 Ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyenles independientemente de hidroxilo, oxo, alquilo Cl.a, alquiloxicarbonilo Cl.a, arilo o Het
Una sexta realización de la presente invenciórJ son aquellos compuestos de fórmula (1) o, siempre que sea posible, cualquier su~rupo de los mismos tal como se mencionó.anteriormente en el presente documento como realización, en la que R representa clcloalqUllo C3-6, femlo, 2,3-dlhldro-1,4-benzodloxlmlo o un heteroClclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N tal como por ejemplo piridilo, en los que dicho fenilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes, seleccionándose preferiblemente cada sustituyente independientemente de halo, alquilo Cl-6, alquiloxilo Cl-6, alquiltio Cl-6, alquiloxicarbonilo C'-6, nitro, amino, mono o
15 di(alquil C'-4)amino, ariloxilo, R4R3N_alquilo Cl-6, Het-C(=O}-alquilo C,-4.
Una séptima realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (1) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento como realización, en los que el compuesto de fórmula (1) es un compuesto de fórmula (1')
en la que Rla y R:lb representan cada uno independientemente hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo Cl-6;
polihaloalquilo Cl-6; alquiloxilo C'-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo Cl -4; alquiltio C'.e; polihaloalquiloxilo Cl-6;
25 alquiloxicarbonilo C,-6; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquil C'-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C,.e; nitro; amino; mono o di(alquil C,-4)amino; -S(=O)p-alquilo Cl.ol; y en la que R3c representa hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C,.a; polihaloalquilo C'-6; alquiloxilo Cl.a opcionalmente sustituido con alquiloxilo C,-4; alquiltio Cl.a; polihaloalquiloxilo Cl.a; alquiloxicarbonilo C'-6 en el que alquilo C'-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquilcarbonilo C,.a; nitro; amino; mollO o di(alquil Cl-4)amino; -S(=O)p-alquilo C,.ol; R4R3N_C(=O)+; R4R3N_ alquilo C,.a; cicloalquilo C3-6; arilo; ariloxilo; arilalquilo C, -4; aril-C(=O)-alquilo Cl-4; aril-C(=O}-; Het; Het-alquilo Cl-4; Het-C(=O)-alquilo C,.ol; Het-C(=O}-; Het-O-.
Una octava realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (1) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento como rea lización,
35 en los que el compuesto de fórmula (1) es un compuesto de fórmula (1")
en la que Rla y R:lb representan cada uno independientemente hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo Cl-6; polihaloalquilo C,-6; alquiloxilo C,.a opcionalmente sustituido con alquiloxilo C, -4; alquiltio C,.a; polihaloalquiloxilo C,.a; alquiloxicarbonilo Cl-6; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquil Cl-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo Cl.e; nitro; amino; mono o di(alquil C'-4)amino; -S(=O)p-alquilo Cl.ol; y en la que R3c representa hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C,.a; polihaloalquilo C1.a; alquiloxilo Cl.a opcionalmente sustituido con alquiloxilo C,-4; alquiltio Cl.a; polihaloalquiloxilo C,.a; alquiloxicarbonilo C1.a en el que alquilo C1.a puede estar opcionalmente sustituido con arilo;
45 ciano; alquilcarbonilo C,.a; nitro; amino; mollO o di(alquil Cl-4)amino; -S(=O)p-alquilo Cl -4; R4R3N_C(=O)_; R4R3N_ alquilo Cl-6; cicloalquilo C3-6; arilo; ariloxilo; arilalquilo CI -4; aril-C(=O)-alquilo Cl"'; aril-C(=O}-; Het; Het-alquilo Cl"'; Het-C(=O)-alquilo Cl",; Het-C(=O¡'; Het-O+
Una novena realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (1) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento como realización, en los que el compuesto de fórmula (1) es un compuesto de fórmula (1') o (1") y en los que R3$ y R3b representan cada uno independientemente halo, alquilo C1.e o alquiloxilo C1.a; en particular halo o alquilo C1.a; más en particular tanto Rla como R:lb representan halo, más en particular tanto Rla como R:lb representan cloro.
55 Una décima realización de la presente invenciórJ son aquellos compuestos de fórmula (1) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento como realización, en los que el compuesto de fórmula (1) es un compuesto de fórmula (1') o (1") y en los que R3c representa amino; mono o di(alquil Cl ...)amino; R4R3N_C(==0)_; R4R3N_alquilo Cl .e; Het-C(=O)-o Het-alquilo Cl ... ; o R:l<: representa hidrógeno
Una undécima realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (1) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento como realización, en la que p representa 2
Una duodécima realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (1) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento como realización, en la que Z representa alcanodiilo Cl~ o alcanodiilo C2~, en particular alcanocliilo Cl~, más en particular -CHz-
Una decimotercera realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (1) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento como realización, en la que RX representa hidrógeno.
Una decimocuarta realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (1) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento como realización, en la que Y representa -NR·-C(=O}-.
Una decimoquinta realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (1) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento como realización, en la que Y representa -C(=O)-NRx-.
Una decimosexta rea lización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (1 ) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento como realización, en la que R7 representa hidrógeno.
Una decimoséptima realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (1) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento como realización, en la que R7 representa halo, alquilo Cl... o alquilo Cl... sustituido con hidroxilo; en particular halo.
Una decimoctava realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (1) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento como realización, en la que arilo representa fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo Cl .e, polihaloalquilo C1.e o alquiloxicarbonilo Cl.e.
Una decimonovena realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (1) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento como realización, en la que Het representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo no aromático o aromático bicíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p o N, en particular N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de oxo; o alquilo Cl.(1
Una vigésima realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (1) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se mencionó anteriormente en el presente documento como realización, en la que se aplican una o más de, preferiblemente todas, las siguientes restricciones ·
a) X representa _NRX_C(=O}-; -Z-NR'-C(==O}-; o -NR'-C(=S)-;
b) R1representa arilol o Hetl;
c) R2 representa cicloalquilo Cl.e, fenilo o 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo, alquilo Cl~, alquiloxilo Cl.e, alquiltio Cl.e, alquiloxicarbonilo Cl~, nitro, amino, mono o di(alquil Cl ... )amino, ariloxilo;
d) A representa N;
e) A representa CH;
f) Z representa alcanodiilo C1.e o alcanodiilo C2.e;
g) R' representa hidrógeno.
h) arilo' representa fenilo o fluorenilo, estando dicho fenilo o fluorenilo opcionalmente sustituido con halo o alquilo C,. ,;
5
i) Het' representa un heterociclo no aromático o aromático de 4, 5 ó 6 miembros, tal como por ejemplo azetidinilo, tiazolid inilo, tiazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, estando dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustitu ido con hidroxilo, oxo, alqu ilo C,.{I, alquiloxicarbonilo C'.e, arilo o Het;
j) y representa -NR',C('"=O).;
10
k) R7representa hidrógeno
15
Una vigesimoprimera realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (1) o, siempre que sea posible, cualquier subgrupo de los mismos ta l como se mencionó anterionnente en el presente documento como realización, en la que se aplican una o más de, preferiblemente todas, las siguientes restricciones' a) A representa CH;
b) A representa N;
20
c) la linea de puntos representa un enlace en el caso en el que A representa un átomo de carbono;
d) la línea de puntos no representa un enlace en el caso en el que A representa un átomo de carbono;
25
e) X representa -O-C(=O}-; -NR'-C(=O}-; -Z-C(=O)-; -Z-NR'C(=O}-; -NR'-C(=S)-; f) Z representa alcanodiilo C,.{I;
g) R" representa hidrógeno;
30
h) Y representa -C(=O)-NR'-o -NR'-C(=O)-;
i) R' representa arilo' o Het' ;
35 40
j) R2 representa cicloalquilo C~, fenilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N, en el que dicho cicloalquilo C:s.t\, fen ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo o heterociclo aromático de 6 miembros que cootiene 1 ó 2 átomos de N puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular de uno a cuatro sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halo; alquilo C,.{I; alquiloxilo C,.{I; alquiltio C,.{I; alquiloxicarbonilo C'.e; nitro; mono o di(alquil C, 4)amino; R~R3N_ alquilo C,.{I; ariloxilo; Het-C(=O}-alquilo C'4; k) R3 representa alquilo C'4;
1) R4 representa alquilo C ,4;
45
m) R7 representa hidrógeno o halo;
n) arilo representa fenilo o fenilo sustituido con halo; alqu ilo C,.{I; polihaloalquilo C1.{l; alquiloxicarbonilo C,.e;
SO
o) arilo' representa fenilo o fluorenilo; estando cada uno de dicho fenilo o fluorenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de oxo; carboxilo; ha lo; alquilo C'.{I opcionalmente sustituido con carboxilo o alquiloxicarbonilo C'4; alquiloxilo C,.{I; alquiloxicarbonilo C,.{I; amino; arilo; Het;
55
p) Het representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo no aromático o aromático bicíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de N; estando dicho heterociclo monociclico o dicho heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de oxo o alquilo C'.e;
60
q) Hee representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de S o N; estando dicho heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particu lar uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; oxo; alquilo C,.{I; alquiloxicarbonilo C,.{I; arilo; Het;
65
r) p representa 2.
15
Se selecciooan compuestos preferidos de fórmula (1) de
-.(:~N--( ~'" l'-0-i-d0 ~}-N N
NH
Cl O '-/
O
un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos
En general, pueden prepararse compuestos de fórmula (1) en la que Y representa -NR'-C(=O}-, estando dichos
20 compuestos representados por la fórmula (I-a), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (11) con un producto intermedio de fórmula (111) en presencia de un agente de deshidratación (acoplamiento) adecuado, tal como por ejemplo monoclOfhidrato de N'-(etilcarbooimidoil)-N,N-dimetil-1 ,3-propanodiamina (EOCI), diciclohexilcarbodiimida (OCC), carbonildiimidazol (COI), 3-óxido de hexafluorofosfalo (1-) de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazolio (HBTU), 3-6xido de hexafluorofosfato (1-) de 1-lbis(dimetil-amino)metilen)-5cloro-1 H-benzotriazolio (HCTU), tetraftuoroborato de O-benzotriazolil-tetrametilisouronio (TBTU) o cianofosfonato de dietilo (DECP), opcionalmente combinados con hidroxibenzotriazol o clorohidroxibenzotriazol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o diclorometano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietil-etanamina
(ll)
(1iI)
Puede realizarse la reacción anterior como una reacción de síntesis rápida usando para ello reactivos apropiados
10 bien conocidos para la síntesis rápida, tales como por ejemplo diciclohexilcarbodiimida (DCC) unidos a un portador apropiado, por ejemplo poliestireno. Además para la purificación de la mezcla de reacción, pueden usarse reactivos de síntesis rápida apropiados, tales como por ejemplo polímero de 1-etenil-4-(isocianatometil)-benceno con etenilbenceno.
15 También pueden prepararse compuestos de fórmula (I-a) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (11) con un producto intermedio de fórmula (111') en la que W, representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro y similares, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, bicarbonato de sodio, N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano
(ID
(ll~ (I-a)
También pueden prepararse compuestos de fórmula (1) en la que X representa X,-NH-C(=O)-, representando Xl un enlace directo o l, estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-b), haciendo reaccionar un producto
25 intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o diclorometano o un alcohol, por ejemplo metanol, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-dietil-etanamina. Los productos intermedios de fórmula (IV) están disponibles comercialmente o pueden prepararse haciendo reaccionar R2_Xl_NH2 con fosgeno en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno.
-
(I-b)
También puede realizarse la reacción anterior como una reacción de síntesis rápida usando para ello reactivos apropiados bien conocidos para la síntesis rápida, tales como por ejemplo para la purificación de la mezcla de 35 reacción, puede usarse polímero de 1-etenil-4-(isocianatometil)-benceno con etenilbenceno y tris-2-aminoetilamina unido a poliestireno.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I-b) en la que X, representa un enlace directo, estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-b-1), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV') con 40 CI3COq=O}-CI o q =O)CI2, opcionalmente en presencia de HCI en dietil éter, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno o acetonitrilo, seguido por reacción con un producto intermedio de fórmula
(V) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o diclorometano, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-dietil-etanamina o N,N-diisopropil-etanamina.
(V) (I-b-l)
Pueden prepararse compuestos de fórmula (1) en la que X representa X,-NH-C(=S}-, representando Xl un enlace directo o Z, estando dichos compuestos representados por la fórmula (!-el, haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano o letrahidrofurano
-
(Vr)
M
Pueden prepararse compuestos de fórmula (1) en la que X representa X,-NH-C(=S)-, representando Xl un enlace directo o Z, estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-d), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII) con un produciD intermedio de fórmula (V) en presencia de un agente de deshidratación (acoplamiento) adecuado, tal como por ejemplo monoclomidrato de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3propanodiamina (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbonild iimidazol (CDI), 3-óxido de hexafluorofosfato (1-) de 1-[bis(di-metilamino)metilen]-1H-benzotriazolio (HBTU), 3-óxido de hexafluorofosfato (1-) de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-5-cloro-1 H-benzotriazolio (HCTU), tetrafluoroborato de O-benzotriazolil-tetrametilisouronio (TBTU) o cianofosfonato de dietilo (DECP), opcionalmente combinados con hidroxibenzotriazol o clorohidroxibenzotriazol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletanamina o N,N-dietil-etanamina. También puede realizarse esta reacción de un producto intermedio de fórmula
(VII) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de un agente de activación adecuado, tal como por ejemplo Cl-C(=O)-C(=O)-CI, una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida
(VIO
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I-d) en la que X1 representa un enlace directo, estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-d-1), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII') en la que W, representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro y similares, con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N-melilmorfolina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida
R'--<w, o
(VI (Vil) (I-d-l)
Pueden prepararse compuestos de fórmula (1) en la que X representa -C(=O)-alquenodiil C2.a-, estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-f), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVIII) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de un disolvente adecuado, lal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol
R'
'l-l!. + HN~ILY-RI
R 81quenodiil CW-N(CH3h'--' ~
(XVI U) (V) (I-Q
Pueden prepararse compuestos de fórmula (1) en la que R2 está sustituido con R4R3N_alquil0 C l.{5 , estando dicho R2
representado por _R2'_a lquil C1.e_NR3R4 y estando dichos compuestos representados por la fónnula (I-g), haciendo
reaccionar un producto intermedio de fórmula (1XX) en la que W4 representa un grupo saliente adecuado, lal como
por ejemplo CH3-S(::O~.O-, con NHR3R'4 en presencia de un disolvente adecuado, lal como por ejemplo acelonitrilo
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (IXX) haciendo reaccionar los derivados de OH
correspondientes con CH3-S(=On+CI en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo piridina, y un
disolvente adecuado, lal como por ejemplo diclorometano.
~-8)
Pueden prepararse compuestos de fórmula (1) en la que el sustituyente R1 está sustituido con amino a partir del compuesto correspondiente en el que la función amino se protege mediante un grupo protector adecuado, tal como
15 por ejemplo un grupo buliloxicarbonilo terciario, en presencia de un ácido adecuado, lal como por ejemplo ácido triftuoroacético, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano. Pueden prepararse dichos compuestos protegidos según el protocolo de sintesis descrito anterionnente en el presente documento para los compuestos de fórmula (1) partiendo de un producto intennedio de fórmula (11 ).
20 Pueden prepararse compuestos de fórmula (1) en la que Y representa -C(=O}-NR\ estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-h), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXV) con un producto intermedio de fórmula (XXVI) en presencia de DECP, una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-dietil-etanamina
o N,N-diisopropil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano o acetonitrilo
R\
HN-Rt
-
(XXVI)
(XXV) (I-h)
Pueden prepararse compuestos de fórmula (1) en la que Rrepresenta alquilo Cl "" sustituido con hidroxilo, estando
dichos compuestos representados por la fórmula (I-i), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XLIII)
con un ácido apropiado, tal como por ejemplo HCI y similares, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por
30 ejemplo un alcohol, por ejemplo 2-propanol.
alquil C1~
r-'\JIL
R'-X-N\..J~~Y-RI
(I-i) (XLIII)
Pueden prepararse compuestos de fórmula (1) en la que X contiene Z', siendo dicho Z' Z sustituido con amino, estando dicho X representado por Z'(NHÚ-~, en el que X2 representa la parte restante del elemento de unión X, y estando dichos compuestos representados por la fórmu la (I-j ), desprotegiendo un producto intermedio de fórmula
(XLIV) en la que P representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo, terc-butoxicarbon ilo, con un ácido
5 adecuado, tal como por ejemplo ácido trinuofOacético, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometallO
(I-j)
10 Pueden prepararse además los compuestos de fórmula (1) convirtiendo compuestos de fórmula (1) entre sí según reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.
Pueden convertirse los compuestos de fórmula (1) en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Puede llevarse 15 a cabo dicha reacción de N-oxidación haciendo reaccionar generalmente el material de partida de fórmula el) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, pOf ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halosustituido, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarbo
20 peroxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo, hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, pOf ejemplo, etanol y similares, hidrocartJuros, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocartJuros halogenados, por ejemplo, diclorometallO, y mezclas de tales disolventes
25 Pueden convertirse compuestos de fórmula (1) en la que R' o Rno está sustituido, en un compuesto en el que R' o R2 contiene un sustituyente alquil C'-4-S(=O)p-, mediante reacción con alquil C'-4-S(=O)p-W2 en el que W5 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro y similares, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-dietil-etanamina, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
30 Pueden convertirse compuestos de fórmula (1) en la que R' o R2 contiene un sustituyente alquiloxicarbonilo C'.6, en un compuesto de fórmula (1) en la que R1 o R2 contiene un sustituyente carboxilo, mediante reacción con una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano.
35 También pueden convertirse compuestos de fórmula (yen la que R' o R2 contiene un sustituyente alquiloxicarbonilo C, -tI, en un compuesto de fórmula (1) en la que R1 o R contiene un sustituyente CH2-0H, mediante reacción con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo LiBH, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo telrahidrofurano o dioxano
40 También pueden convertirse compuestos de fÓrmUla~) en la que R1 o R2 contiene un sustituyente alquiloxicarbonilo C,-tI, en un compuesto de fórmula (1) en la que R1 o R no está sustituido mediante reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico y similares.
45 Pueden convertirse compuestos de fórmula (1) en la que R' o R2 contiene un sustituyente alquil-Cl-5-carbonilo, en un compuesto de fórmula (1) en la que R' o R2 contiene un sustituyente alquil C'.5-CH(OH}-, mediante reacción con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo NaBH4, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol.
50 Pueden convertirse compuestos de fórmula (1) en la que R' o R2 contiene un sustituyente alquiloxilo C, -tI, en un compuesto de fórmula (1) en la que R1 o R2 contiene un sustituyente OH, mediante reacción con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo BBr3, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano
o dicloroetano.
55 Pueden convertirse compuestos de fórmula (1) en la que R1 o R2 contiene un sustituyente cartJoxilo, en un compuesto de fórmula (1) en la que R' o R2 contiene un sustituyente Het-C(=O)-en el que Het representa un heterociclo saturado monocíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de N, estando unido dicho heterociclo mediante el átomo de N al grupo C(=O), mediante reacción con dicho heterociclo en presencia de un agente de deshidratación (acoplamiento) adecuado, tal como por ejemplo monoclorhidrato de N'
60 (etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1 ,3-propanodiamina (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (OCC), carbooildiimidazol (COI), 3-óxido de hexafluorofosfato (1-) de 1-lbis(di-metilamino)metilen]-1H-benzotriazolio (HBTU) o 3-óxido de hexafluorofosfato (1-) de 1-lbis(dimetil-amillO)metilen]-5-cloro-1H-benzotriazolio (HCTU), opcionalmente combinados con hidroxibenzotriazol o clorohidroxibenzotriazol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, diclorometano, acetonitrilo o telrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietil-etanamina. También puede realizarse esta reacción como una reacción de síntesis rápida usando para ello reactivos apropiados bien conocidos para la síntesis rápida, tales como por ejemplo diciclohexilcarbodiimida (DCC) o carbonildiimidazol (COI), unidos a un portador apropiado, por ejemplo poliestireno. Además para la purificación de la mezcla de reacción, pueden usarse reactivos de síntesis rápida apropiados, tal como por ejemplo polímero de 1-etenil-4-(isocianatometil)-benceno con eten ilbenceno
Los compuestos de fórmula (1) y algunos de los productos intermedios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Las formas estereoquimicamente isoméricas puras de dichos compuestos y dichos productos intermedios pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden separarse los diastereoisómeros mediante métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo, distribución a contracorriente, cromatografía de líquidos quiral y métodos similares. Pueden obtenerse enanliómeros a partir de mezclas racémicas convirtiendo en primer lugar dichas mezdas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoméricos; separando luego físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoméricos mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo, cromatografía de líquidos y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoméricos separados en los enanliómeros correspondientes. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras pueden obtenerse también a partir de las formas estereoquimicamente isoméricas puras de los productos intermedios y materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones que intervengan se produzcan de manera estereoespecífica
Una manera alternativa de separar las formas enanlioméricas de los compuestos de fórmula (1) y productos intermedios implica cromatografía de líquidos o cromatografía de FSC (fluidos supercriticos), en particular usando una fase estaciona ria quiral
Algunos de los productos intermedios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar disponibles comercialmente o pueden prepararse según procedimientos conocidos en la lécnica.
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (11) en la que X representa Xl-NH-C(=O}-, representando Xl un enlace directo o l, estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (II-a), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (VIII) en la que P representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo butiloxicarbonilo terciario, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclofOmetallO, seguido pOf desproteger el producto intermedio resultante de fórmula (IX) en presencia de un ácido adecuado, lal como por ejemplo ácido trifluoroacélico, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano. Antes de realizar la reacción de desprotección, puede oonvertirse opcionalmente el produclo intermedio de fórmula (IX) en un producto intermedio de fórmula (IX') mediante reacción con ha luro de alquilo Cl -4 , por ejemplo CH31, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, lal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.
R'
1\.-0-1-R'
>HNJ ~ # /,-p
(IV)
(VIII) /-'eSPfoteccion (IX)
R' Rlt 1\.-0-I
R , -X -HN-C-N A, "N-H .
Rl
1 IT \...J \\ 1-1/
. O alquil e.... I R~
, ' 1\. --(}J'
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d"p,ote,,'o"1 (!X)
R'
al~ij¡I.C,... r-\ -0--r
R'-X,-N-rr-N\......JA \.\ # N-H
O
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (II-a) en la que R" representa hidrógeno, estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (lI-a-1), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula 5 (IV) con un producto intermedio de fámula (X) en presencia de un disolvente adecuado, lal como por ejemplo diclorometallO, seguido por hidrogenar (H2 o N2H4.H20) el producto intermedio resultante de fórmula (XI) en presencia de un cata lizador adecuado, tal como por ejemplo platino sobre carbón o níquel Raney, opcionalmente un veneno de catalizador adecuado, tal como por ejemplo una disolución de tiofeno, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo telrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo metanol. Antes de realizar la reacción de hidrogenación,
10 puede convertirse opcionalmente el producto intermedio de fórmula (XI) en un producto intermedio de fónnula (XI') mediante reacción con haluro de alquilo Cl-4, por ejemplo CH31, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida
R'
r----\ -0
-
R'-X,-HN-~-NJ ¡} NO¡
O
~rog~naciOn .
(XI)
(XI')
hidrogenadón
(II-a-¡ )
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (lI~a) en la que R" representa hidrógeno y en la que X, representa un enlace directo, estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (lI-a-2), haciendo 5 reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV') con CbCOC(::O)-CI seguido pOf reacción con un producto intermedio de fórmula (X) en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo lolueno, seguido por hidrogenar (H2 o N2H4.H20) el producto intermedio resultante de fórmula (XX) en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo platino sobre carbÓfl níquel Raney, opcionalmente un veneno de catalizador adecuado, tal como por ejemplo una disolución de tiofellO, y
10 un disolvente adecuado, lal como por ejemplo lelrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo melanol. Antes de realizar la reacción de hidrogenación, puede convertirse opcionalmente el producto intermedio de fórmula (XX) en un producto intermedio de fórmula (XX') mediante reacción con haluro de alquilo C'-4, por ejemplo CH31, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,Ndimetilformamida
R'
C1,COC(=O)-CI R¡'
R'-NH, + 1\ ¡¡\NO I\JIL
HN'._~l~ , --.... R'-HN-¡¡-NJ~NO,
(IV)
(11-.-2)
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (11) en la que X representa -Q-C(=O)-, estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (II-b), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula
5 (XXVII) con un producto intermedio de fórmula (XXVIII) en la que W 3 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro, en presencia de NaH, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, seguido por hidrogenar el producto resultante de fórmula (XXIX) en una etapa siguiente en presencia de H2, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo platino sobre carbón, un veneno de catalizador adecuado, tal como por ejemplo liofeno, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo ácido acético
R'-oH
+
(XXVII)
(XXVlD)
hidrogenación
(n-b)
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (1Il) hidrolizando un producto intermedio de fórmula (XII) con una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de potasio o hidróxido de sodio, en presencia de un disolvente 15 adecuado, tal como por ejemplo agua, tetrahidrofurano, dioxano o un alcohol, por ejemplo metanol. Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XII) en la que R' representa Het' en el que dicho Hee es un heterociclo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido o un heterocido opcionalmente sustituido, haciendo reaccionar el helerociclo protegido con fenilo opcionalmente sustituido en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio, en presencia de un ligando de catalizador adecuado, tal como por ejemplo 20 1,1'-(1,S-pentanodiil)-bis[1,1'-difenilfosfina], una base adecuada, tal como por ejemplo acetato de potasio, y un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo N-metil-pirrolidin-2-ona o haciendo reaccionar el heterociclo opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido que porta un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo, yodo y similares, o un heterociclo opcionalmente sustituido que porta un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo, yodo y similares, en presencia de un catalizador
5 adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio, en presencia de un ligando de catalizador adecuado, tal como por ejemplo 1,3-propanodiilbis[difenilfosfina], una base adecuada, tal como por ejemplo acetato de potasio o carbooato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N-rnetilpirrolidin-2-ona .
•
(Xll)
(UI)
10 Pueden prepararse productos intermedios de fórmu la (V) en la que Y representa _NRX_C(=O)_, estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (V-a), haciendo reacciooar un producto intermedio de fórmula
(XIII) en la que P representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo bencilo, con un producto intermedio de fórmula (XIV) en la que Wz representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro y
15 similares, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, seguido pOI" desproteger el producto intermedio resultante de fórmula (XV) con Hz en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano ylo un alcohol adecuado, por ejemplo metanol.
+
•
(XUI)
(XIV)
20 (V-a)
También pueden prepararse productos intermedios de fórmula (V-a) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XIII) con un producto intermedio de fórmula (111) en presencia de un agente de activación adecuado, tal como por ejemplo cloruro de oxalilo, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-dietil25 etanamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano o N,N-dimetilformamida, seguido por desproteger el producto intermedio resultante de fórmula (XV) con Hz en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano ylo un alcohol adecuado, por ejemplo metanol. También puede realizarse la desproteccián en presencia de éster de ácido 1-cloroetilcarbonoclorídico como agente de desprotección en presencia de un disolvente adecuado tal como por
30 ejemplo dicloroetano y un alcohol, por ejemplo metanol.
+
•
(XDI)
(XV)
(ID)
desprotecclón
. (V-a)
También pueden prepararse productos intermedios de fórmula (V~a), según el siguiente esquema de reacción en el que un produciD intermedio de fórmula (XXI) en la que P representa un grupo protector adecuado, tal como por 5 ejemplo benciloxicarbonilo o butiloxilo terciario o bencilo, yen la que We representa un grupo saliente adecuado, lal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro y similares, con un producto intermedio de fórmula (X) en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaHC03• y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo didorometano, dando como resultado un producto intermedio de fórmula (XXII), seguido en una etapa siguiente por hidrogenar (H2) dicho produciD intermedio de fórmula (XXII) en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo platino 10 sobre carbón, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurallO, y un alcohol, por ejemplo metanol, dando como resultado un producto intermedio de fórmula (XXIII). En una etapa siguiente, se hace reaccionar dicho producto intermedio de fórmu la (XXIII) con un producto intermedio de fórmula (XIV) en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaHC03, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, dando como resultado un producto intermedio de fórmula (XXIV), que se desprotege en una etapa siguiente en presencia de H2,
15 un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol; o en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacetico o Hel, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano o dioxano; o en presencia de formiato de amonio, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanoi.
O (!TI)
(XIV)
desprolección
desprotección
(V..)
En el esquema de reacción anterior, el producto intermedio de fórmula (XXIII) también puede hacerse reaccionar con un produciD intermedio de fórmula (111) en presencia de un agente de activación adecuado, lal como por ejemplo 5 SOCI2 o CI-C(=O)-C(=O)-CI, una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-dietil-etanamina o N,N-diisopropilelanamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano o N,N-dimetilformamida. O un producto intermedio de fórmula (111) puede hacerse reaccionar con un producto intermedio de fórmula (XXIII) en presencia de un agente de deshidratación (acoplamiento) adecuado, tal como por ejemplo monoclorhidrato de N ', (etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil.1,3-propanodiamina (EOCI), diciclohexilcarbodiimida (OCC), carbonildiimidazol (COI), 10 3-óxido de hexafluorofosfato (1.) de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazolio (HBTU), 3-óxido de hexafluorofosfato (1-) de 1-[bis(dimetil-amino)metilen]-5-doro-1H-benzotriazolio (HCTU), tetrafluoroborato de 0benzotriazolil-tetrametilisouronio (TBTU) o cianofosfonato de dietilo (OECP), opcionalmente combinados con hidroxibenzotriazol o clorohidroxibenzotriazol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,Ndimetilformamida, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base 15 adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietil-etanamina. El producto intermedio de fórmula
(XXIV) también puede hacerse reaccionar con un haluro de alquilo CI -4, por ejemplo CH31, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, para formar un producto intermedio de fórmula (XXIV') que puede desprotegerse según el protocolo descrito anteriormente para dar como resultado un producto intermedio de fórmula (V-a').
20 Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (V) en la que Y representa -C(::O}-NRx-estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (V-b), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula
(XXX) en la que P representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo bencilo o butiloxicarbonilo terciario, con un producto intermedio de fórmula (XXVI) en presencia de un agente de deshidratación (acoplamiento) 25 adecuado, tal como por ejemplo monoclorhidrato de N '-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (EoCI), diciclohexilcarbodiimida (OCC), carbonildiimidazol (COI), 3-óxido de hexafluorofosfato (1-) de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazolio (HBTU), 3-óxido de hexafluorofosfato (1-) de 1-(bis(dimetil-amino)metilen)-5cloro-1 H-benzotriazolio (HCTU), telranuoroborato de O-benzolriazolil-tetrametilisouronio (TBTU) o cianofosfonato de dietilo (oECP), opcionalmente combinados con hidroxibenzotriazol o clorohidroxibenzotriazol, en presencia de un
30 disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietiletanamina, seguido por desproteger el producto intermedio resultante de fórmula (XXXI) con H2, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol, o mediante desprotección con un ácido adecuado, tal como por ejemplo HCI, ácido trifluoroacético y similares, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo isopropanol, o diclorometallO
R'\
f\~~~O +
P-N .A, " HN-R' •
\...J \\ // OH
(XXX) (XXVI)
(XXXI)
!d.,p,ot~"Ó"
(V-b) 5
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (IV) en la que Xl representa un enlace directo y R2 contiene un sustituyente Het.alquilo Cl-4 , en el que Het representa un heterociclo saturado que contiene N, monociclico representado por la fórmula (XXXII), estando dicho producto intermedio de fórmula (IV) representado por la fórmula (IV-a), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXXII) con un producto intermedio de fórmula 10 (XXXIII) en presencia de un agente de deshidratación (acoplamiento) adecuado, tal como por ejemplo monoclorhidrato de N'.(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil.1 ,3-propanodiamina (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (OCC), carbonildiimidazol (COI), 3-óxido de hexafluorofosfato (1-) de 1-[bis(dimetilamillO)metilen]-1H.benzotriazolio (HBTU), 3-óxido de hexafluorofosfato (1 .) de 1-[bis(dimetil-amino)metilen]-5-cloro-1 H-benzotriazolio (HCTU), tetrafluoroborato de O-benzotriazolil-tetrametilisouronio (TBTU) o cianofosfonato de dietilo (OECP), opcionalmente combinados con 15 hidroxibenzotriazol o clorohidroxibenzotriazol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,Ndimetilformamida, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietil-etanamina. El producto intermedio resultante de fórmula (XXXIV) puede reducirse entonces en una etapa siguiente en presencia de un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo borano, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, para 20 dar un producto intermedio de fórmula (XXXV), que entonces puede convertirse en un producto intermedio de fórmula (IV-a) con fosgeno en presencia de HCI en dietil éter y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno
o acetonitrilo. También pueden convertirse productos intermedios de fórmula (XXXIV) en un producto intermedio de fórmula (IV-b) con fosgeno en presencia de HCI en dietil éter y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno
o acetonitrilo o diclorometano
o
(}-H +
--·~C~lqUi l CI»---R.~NH2
(XXXU) (XXXill) (XXXIV)
o
(XXXV)
C~lqUil C0-3-R2:.....-N'=C=O
(IV.b)
(IV••)
También pueden prepararse prod uctos intermedios de fó rmu la (IV-a) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXXII) con un producto intermedio de fórmula (XXXVI) en la que W4 representa un grupo saliente
5 adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro y similares, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, dando como resultado un producto intermedio de fórmula (XXXV') que puede convertirse en un producto intermedio de fórmula (IV-a) lal como se describió anteriormente en el presente documento para el producto intermedio (XXXV).
+
•
(XXXU) (XXXVI) (XXXV)
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (VII) mediante hidrólisis de un producto intermedio de fórmula
(XL) en presencia de LiOH, un ácido, tal como por ejemplo HCI, y un .disolvente adecuado, tal como ~or ejemplo un alcohol, por ejemplo metano!. Pueden prepararse productos Intermedios de fórmula (XL) en la que R contiene Het~ 15 alquilo C'-4 como sustituyente, estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (XL-a) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XLI) en la que Ws representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similares, con un producto intermedio de fórmula (XXXII). Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XLI -a) tal como se representa a continuación, haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XLII) con N-bromosuccinimida en presencia de 2,2'-(1,2-diazenodiil)bis[2-metilpropanonitrilo] 20 y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo CCI4. Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XLII ) en la que X, representa CH2, estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (XLII-a), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XLV) con metal de sodio, en presencia de un alquil Cl-4-0H adecuado, seguido por añadir un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido sulfúrico. Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XLV) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV -a) con ésler del
25 ácido 1 ,1-dimetiletil-nitroso, CuCb, 1,1-dicioroeteno en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonilrilo.
Rl-XI
--<:
O-alquilo el.. •
(XL) (VD)
o
G -H + W,.-alquil e ... -R2'-X1---< .. -R2'-XI--!:.
O-alquilo e ... Q-alquilo e...
(XXXIO (XLO (XL..)
N-bromosuccinimida
o
,-Ji
-R -X----....,
I O-alquilo e ...
(XLII)
(XLI-.)
Ovo..) (XLV) (XLII-a)
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XXV) en la que X representa -Xl-HN.C(=O}-, estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (XXV-a), mediante hidrólisis de un producto intermedio de
5 fórmula (XXXVII) en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano. Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XXXVII) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (XXXVII 1) en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dictorometano
~ ~
2 r-\ 1 1,\ .#0 . r-\ ~I-O
R-XI-N=C=O + HN :A~r l' R2-X¡-HN-C-N A \J O-alquilo e... 8 \...J J 0-alquilo e ...
(IV)
(XXXVDl) (XXXVll)
R'
I
r-\--cMO
-
R' -X -HN-C-N A
, ~ '\..J OH
(XXV~)
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XXV) en la que X representa -X,-C(=O}-, estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (XXV-b), mediante hidrólisis de un producto intermedio de 15 fórmula (XXXVIJ-a) en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano y opcionalmente un alcohol, por ejemplo metano!. Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XXXVIJ-a) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IX) con un producto intermedio de fórmula (XXXVIII) en presencia de un agente de deshidratación (acoplamiento) adecuado, tal como por ejemplo monoclorhidrato de N '-(eti1carbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3--propanodiamina (EDC1), 20 diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbonildiimidazol (COI), 3-óxido de hexaftuorofosfato (1-) de 1-[bis(dimeti1amino)metilen]-1H-benzotriazolio (HBTU), 3-óxido de hexaftuorofosfato (1-) de 1-{bis(dimetil-amino)metilen]-5cloro-1 H-benzotriazolio (HCTU), tetrafluoroboralo de O-benzotriazol il-tetrametilisouronio (T8TU) o cianofosfonato de
dietilo (DECP), opcionalmente combinados con hidroxibenzotriazol o clorohidroxibenzotriazol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietiletanamina.
R'
1-R'/\-0--</\~I_O
+HN .. A ~ ¡} O , R l _ Xr--C-N A '--ff 0 -alquilo e,.. 8 . '-..J \ ¡} 0 -alquilo e ...
(IX)
(XXXVnI) (XXXVll-a)
R' /\~IO
_
R'-X,--C-N A" ¡}
8 '--1 ~ OH
(XXV-b)
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XLIII -a) según el siguiente esquema de reacción En una primera etapa, se hace reaccionar un producto intermedio de fórmula (XLVI) en la que W12 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo fluoro, con 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de ácido 4-metilbencenosulfónico y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, dando como resultado un producto intermedio de fórmula (XLVII). Dicho producto intermedio se hace reaccionar en una etapa siguiente con un producto intermedio de fórmula (XLVIII) en la que P representa un grupo saliente adecuado, lal como por ejemplo bencilo, en presencia de Na2C03 y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida dando como resultado un producto intermedio de fórmula (XLIX). En una etapa siguiente, se hidrogena dicho producto intermedio con H2 en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo platino sobre carbón, un veneno de catalizador, tal como por ejemplo tiofeno, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, dando como resultado un producto intermedio de fórmula (L). Entooces se hace reaccionar este producto intermedio con un producto intermedio de fórmula (111) en presencia de un agente de deshidratación (acoplamiento) adecuado, tal como por ejemplo monoclorhidrato de N '-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-l ,3-propanodiamina (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (OCC), carbooildiimidazol (COI), 3-6xido de hexafluorofosfato (1-) de 1-lbis(di-metilamino)metilen]-IH-benzotriazolio (HBTU), 3-óxido de hexafluorofosfato (1-) de 1-lbis(dimetil-amino)metilen]-5-cloro-1 H-benzotriazolio (HCTU), telraftuoroborato de O-benzotriazolil-telrametilisouronio (TBTU) o cianofosfonato de dietilo (OECP), opcionalmente combinados coo hidroxibenzotriazol o clorohidroxibenzolriazol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opciooalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietil-etanamina. También puede realizarse esta reacción de un producto intermedio de fórmula (L) con un producto intermedio de fórmula (111) en presencia de un agente de activación adecuado, tal como por ejemplo CI-C(=O}-C(=O)-CI, una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida Puede realizarse esta reacción como una reacción de síntesis rápida usando para ello reactivos apropiados bien conocidos para la síntesis rápida, tales como por ejemplo diciclohexilcarbodiimida (OCe) unidos a un portador apropiado, por ejemplo poliestireno. Además para la purificación de la mezcla de reacción, pueden usarse reactivos de síntesis rápida apropiados, tales como por ejemplo polímero de 1-etenil-4-(isocianatometil)-benceno con etenilbenceno. En una etapa siguiente, se desprotege el producto intermedio de fórmula (lI) con H2, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, una base adecuada, tal como por ejemplo N,Ndietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano dando como resultado un producto intermedio de fórmula (lIl) que puede hacerse reaccionar en una etapa siguiente con un producto intermedio de fórmula (IV) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, para obtener un producto intermedio de fórmula (XLIII-a).
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(IV)
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (XLIV-a) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII) en la que X1 está sustituido con un grupo amino protegido (P, tal como por ejemplo butiloxicarbonilo 5 terciario), estando dicho producto intermedio representado por la fórmula (VII-a), con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de un agente de deshidratación (acoplamiento) adecuado, tal como por ejemplo monoclOfhidralo de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1 ,3-propanodiamina (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbonildiimidazol (COI), 3-óxido de hexafluorofosfato (1.) de 1.[bis(di-metilamino)metilen]-1 H-benzotriazolio (HBTU), 3-óxido de hexafluorofosfato (1-) de 1-[bis(dimetil-amino)metilen)-S-cloro-1 H-benzotriazolio (HCTU), tetrafluoroborato
10 de O-benzotriazolil-tetrametilisouronio (TBTU) o cianofosfonato de dietilo (DECP), opcionalmente combinados con hidroxibenzotriazol o clorohidroxibenzolriazol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,Ndimetilformamida, diclorometano, acelonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-cliisopropil-etanamina o N,N-clietil-etanamina.
(V) (Vll-c) (Xt.N-a)
Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (VII) en la que X, representa CHOH, estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (VII-b) reduciendo un prcx:lucto intermedio de fórmula (UII) en presencia de
ZnBr2, Si(CH3)3-CN y un ácido, tal como por ejemplo HCI, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano. Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (UII) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (UV) en la que W13 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similares, con N,N-dimetilformamida en presencia de BuLi y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano
-
(L1V) (L1Il)
(Vfl-b)
Parte farmacológica
Tal como ya se indicó anteriormente, la presente invención se refiere al uso de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, para elevar los niveles de una o más hormonas de la saciedad, en particular los niveles de GLP-1 La presente invención también se refiere al uso de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento, en particular para el tratamiento, de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de una o más hormonas de la saciedad, en particular una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel de GLP-1 elevado. En particular, los niveles de GLP-1 están elevados en plasma o en sangre portal, más en particular en plasma. Por niveles de GLP-1 elevados, por ejemplo, nivel en plasma de GLP-1 elevado o un nivel de GLP-1 elevado en sangre portal, quiere decirse que el nivel de GLP-1 de un sujeto que ha tomado un inhibidor de DGAT1 está elevado o aumentado en comparación con el sujeto en las mismas condiciones pero sin haber tomado el inhibidor de OGAT1 En particular los niveles de GLP-1 están elevados en condiciones de ayuno o postprandiales, más en particular postprandiales
Los usos terapéuticos para un compuesto que eleva el nivel de GLP-1 incluyen, pero no se limitan a, mejorar el aprendizaje, mejorar la neuroprotección y/o aliviar un síntoma de una enfermedad o un trastomo del sistema nervioso central, por ejemplo, a través de modulación de la neurogénesis, y por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, ELA, ictus, hemorragia, accidente cerebrovascular, TOA y síndromes neuropsiquiétricos; convertir células madre/progenitoras hepáticas en células pancreáticas funcionales; prevenir el deterioro de células beta y estimulación de la proliferación de células beta; tratar la pancreatitis; tratar la obesidad; suprimir el apetito e inducir saciedad; tratar el síndrome del intestino irritable o enfermedad inflamatoria del intestino tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; reducir la morbimortalidad asociada con infarto de miocardio e ictus; tratar el sindrome coronario agudo caracterizado por la ausencia del infarto de miocardio con onda Q; atenuar los cambios catabólicos postquirúrgicos; tratar el miocardio hibemante o la cardiomiopatía diabética; suprimir los niveles en plasma sanguíneo de norepinefrina; aumentar la excreción de sodio en orina, disminuir la concentración de potasio en orina; tratar estados o trastomos asociados con hipervolemia tóxica, por ejemplo, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva, síndrome nefrótico, cirrosis, edema pulmonar e hipertensión; inducir una respuesta inotrópica y aumentar la contractilidad cardiaca; tratar el sindrome de ovario poliquistico; tratar la dificultad respiratoria; mejorar la nutrición por medio de una ruta no alimentaria, es decir, por medio de inyección o infusión intravenosa, subcutánea, intramuscular, peritoneal u otra; tratar la nefropatía; tratar la disfunción sistólica ventricular izquierda, por ejemplo, con anomalía de la fracción de eyección ventricular izquierda; inhibir la motilidad antroduodenal, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención de trastomos gastrointestinales tales como diarrea, síndrome posoperatorio de evacuación gástrica rápida y síndrome del intestino irritable, y como preanestesia en procedimientos endoscópicos; tratar la polineuropatía del paciente crítico (CIPN) y síndrome de respuesta in"amatoria sistémica (SRIS); modular los niveles de lriglicéridos y tratar la dislipidemia; tratar la lesión de tejidos de órganos (por ejemplo lesión de tejido cerebral) provocada por repertusión del "ujo sanguíneo tras isquemia; mejorar la función del tejido cerebral isquémico y sometido a reperfusión; tratar el síndrome de faclores de riesgo de cardiopatia corona ria (CHORF). Enfermedades adicionales que pueden beneficiarse de un nivel de GLP-1 elevado, incluyen, pero no se limitan a, disfunción contráctil posisquémica; lesión por isquemia/reperfusión; infarto agudo de miocardio; disfunción ventricular izquierda; enfermedad vascular; neuropatía, incluyendo neuropatía sensorial periférica asociada con diabetes tipo 11; trastornos relacionados con los huesos, incluyendo osteoporosis, obesidad, diabetes. Debido al efecto sobre GLP-1 , también pueden usarse inhibidores de DGAT para proporcionar card ioprotección.
Las referencias que apoyan las indicaciones anteriores incluyen Experimental Neurology, vol 203(2), págs. 293-301 (2007); el documento US 7.186.683; J. Pharm. Exp. Ther. vol. 312, n.o 1, págs. 303-308 (2005); Diabetes, vol. 54, págs. 146-151 (2005); el documento US 200710021339
En vista de la actividad inhibidora de OGAT, en particular la actividad inhibidora de DGAT1 , pueden usarse como medicamento los presentes compuestos de fórmula (1), sus formas de N-óxido, sus sa les farmacéuticamente aceptables o sus solvatos. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamenle aceptable del mismo o un solvato del mismo para su uso como medicamento, en particular para su uso como medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel de GLP-1 elevado. En particular, la presente invención tambiérJ se refiere al uso de un compuesto de fórmula (1) para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel de GLP·1 elevado, tal como las enfermedades y los trastomos mencionados anteriormente
En vista de la utilidad descrita anteriormente para un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, se proporciona un uso para tratar un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, que padece o para prevenir en un mamifero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, que padezca una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1, en particular para tratar un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, que padece una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1 . Dichos usos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1 , a un mamifero de sangre ca liente, incluyendo un ser humano
En vista de la actividad inhibidora de DGAT de los compuestos de fórmula (1), se proporciona un uso para tratar un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, que padece o para prevenir en un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, que padezca una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1, en particular para tratar un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, que padece una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1 . Dichos usos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, a un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano. En vista de la actividad inhibidora de DGAT, en particular la actividad inhibidora de DGAT1 , la presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo para su uso como medicamento, en particular para su uso como medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades que pueden beneficiarse de la inhibición de DGAT, en particular DGAT1 La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o un trastomo que puede beneficiarse de la inhibición de DGAT, en particular DGAT1. Las enfermedades o los trastomos que pueden beneficiarse de la inhibición de DGAT, en particular DGAT1 incluyen, pero no se limitan a trastornos metabólicos, tales como obesidad y trastornos relacionados con la obesidad (incluyendo enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardiaca, isquemia miocárdica, isquemia cerebral, miopatías cardiacas), diabetes, en particular diabetes mellitus tipo 11, Y complicaciones que surgen de la misma (tales como retinopatía, neuropatía, nefropatía), síndrome X, resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, estados de alteración de la glucosa en ayunas, hipoglucemia, hiperglucemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, pancreatitis, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, disilpidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia y enfermedad de hígado graso no alcohólico, hígado graso, aumento de grasa mesentérica, esteatohepatitis no alcohólica, fibmsis hepática, acidosis metabólica, cetosis, síndrome dismetabólico; estados dermatológicos tales como acné, psoriasis; enfermedades cardiovasculares, tales como aterosclerosis, arteriosclerosis, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva, arteriopatia coronarla, cardiomiopatia, infarto de miocardio, angina de pecho, hipertensión, hipotensión, ictus, isquemia, lesión por isquemialreperfusión, aneurisma, reestenosis y estenosis vascular; enfermedades neoplásicas, tales como tumores sólidos, cáncer de piel, melanoma, linfoma y cánceres endoteliales, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de estómago, otros cánceres del tracto gastrointestinal (por ejemplo, cáncer de esófago y cáncer de páncreas), cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervicouterino, cáncer uterino, cáncer testicular y cáncer de ovarios; y otras enfermedades y estados que son sensibles o responden a la modulación, en particular inhibición, de la función de DGAT, en particular la función de DGAT1 Enfermedades o trastornos particulares que pueden beneficiarse de la inhibición de DGAT, en particular DGAT1 , se seleccionan de obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, hígado graso, enfermedad de higado graso no alcohólico, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica y diabetes, en particular diabetes tipo 11
En vista de la actividad inhibidora de DGAT de los compuestos de fórmula (1), se proporciona un uso para tratar un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, que padece o para prevenir en un mamífero de sangre caliente, incluyendo un ser humano, que padezca una enfermedad que puede beneficiarse de la inhibición de DGAT, en particular para tratar un mamifero de sangre ca liente, incluyendo un ser humano, que padece una enfermedad que puede beneficiarse de la inhibición de DGAT. Dichos usos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fómula ('), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, a un mamífero de sangre ca liente, incluyendo un ser humano
La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel de GLP-1 elevado o que puede beneficiarse de la inhibiciÓfl de DGAT, en particular DGAT1, en particular para tratar una enfermedad que puede beneficiarse de niveles de GLP-1 elevados o que puede beneficiarse de la inhibición de DGAT, en particular DGAT1 Dichas composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un portador farmacéutica mente aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos de manera sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invenciÓfl, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal, como principio activo, en mezcla íntima con un portadOf farmacéuticamente aceptable, portador que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, particularmente, para la administración por via oral, por via rectal, por via percutánea o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiooes y disoluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende soluciÓfl salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión apropiados y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida, que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente de potenciación de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minOfitarias, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, como parche transdérmico, como pipeta para la aplicaciÓfl en la piel, como pomada. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleados en la técnica para la administración mediante esta vía. Por tanto, en general los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de una disolución, una suspensión o un polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para la administración de disoluciooes, suspensiones o polvos secos mediante inhalación o insuflación oral o nasal es adecuado para la administración de los presentes compuestos. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse de manera tópica en forma de gotas, en particular colirios. Dichos colirios pueden estar en forma de una disolución o una suspensión. Cualquier sistema desarrollado para la administración de disoluciones o suspensiones como colirios es adecuado para la administración de los presentes compuestos.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria tal como se usa en el presente documento se refiere a unidades diferenciadas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias, cooteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosificación unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, paquetes de polvo, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de los mismos
La dosificación y la frecuencia de administración exactas dependen del compuesto de fórmula (1) particular usado, del estado particular que esté tratándose, la gravedad del estado que esté tratándose, la edad, el peso, el sexo, la extensión del trastomo y el estado físico general del paciente particular así como otra medicación que pueda estar tomando el individuo, tal como conocen bien los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde el 0,05 hasta el 99% en peso, más preferiblemente desde el 0,1 hasta el 70% en peso, incluso más preferiblemente desde el 0,1 hasta el 50% en peso del compuesto de fórmula (1), y, desde el 1 hasta el 99,95% en peso, más preferiblemente desde el 30 hasta el 99,9% en peso, incluso más preferiblemente desde el 50 hasta el 99,9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, basándose todos los porcentajes en el peso total de la composición
En vista de los efectos descritos anteriormente de los inhibidores de DGAT y/o el efecto sobre los niveles de GLP-1 por los inhibidores de DGAT, la presente invención también se refiere a
a) una combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un inhibidor de dipeptidil peplidasa-4 (inhibidor de DPP-4). DPP-4 es una aminopeptidasa de superficie celular que se extiende a través de la membrana que se expresa ampliamente en muchos tejidos, tales como hígado, pulmón, riñón, membranas intestinales de borde en cepillo, linfocitos, células endoteliales. DPP-4 escinde péptidos con un residuo prolina o alanina en la segunda posición amino-terminal Muchas hormonas gastrointestinales son sustratos de OPP-4, entre ellos GLP-l . Un inhibidor de OPP-4 inhibe por tanto la escisión de GLP-1 y proporciona asi un aumento en el nivel de GLP-1 Por tanto, puede usarse una combinación tal como se indicó anteriormente para combinar la actividad del inhibidor de oGAT y el inhibidor de OPP4 con el fin de elevar los niveles de GLP-1. Mediante la administración de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), un N-óxido del mismo, una sal fannacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, con un inhibidor de OPP4, pueden seleccionarse como diana diferentes mecanismo con el fin de lograr niveles elevados de GLP-1 De esta manera, el uso de una combinación de este tipo puede reducir la dosificación del inhibidor de DGAT y el inhibidor de DPP4 requerida para una elevación deseada del nivel de GLP -l en comparación con cuando se administra el inhibidor de oGAT o el inhibidor de OPP4 como monoterapia. Por tanto, estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de la monoterapia a la vez que no interfieren con la actividad de aumento del nivel de GLP-1 Además, puede usarse como medicamento la combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de oGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un inhibidor de OPP4. La presente invención también se refiere a un producto que comprende (a) un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y (b) un inhibidor de OPP4, como preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1. Los diferentes fármacos de una combinación o un producto de este tipo pueden combinarse en una única preparación junto con portadores farmacéuticamente aceptables o pueden estar presentes cada uno en una preparación separada junto con portadores farmacéuticamente aceptables. Dicho inhibidor de DPP4 que puede combinarse con un inhibidor de oGAT según la presente invención, en particular un inhibidor de DGAT1, puede ser un inhibidor de OPP4 conocido tal como, por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina.
b) una combinación de un inhibidor de oGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvalo del mismo, y un análogo de GLP-l . Dicho análogo de GLP-1 puede considerarse como agonista en el receptor de GLP
1. Además, puede usarse como medicamento la combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de oGAT1 , más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un análogo de GLP-l . La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un inhibidor de oGAT, en particular un inhibidor de oGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y (b) un análogo de GLP-l, como preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1 Los diferentes fármacos de una combinación o un producto de este tipo pueden combinarse en una única preparación junto con portadores farmacéutica mente aceptables o pueden estar presentes cada uno en una preparación separada junto con portadores farmacéuticamente aceptables. Dicho análogo de GLP-1 que puede combinarse con un inhibidor de DGAT según la presente invención, puede ser un análogo de GLP-1 conocido tal como, por ejemplo, exenatida, exenatida LAR o liraglutida.
c) una combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de oGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un agente antidiabético. Además, puede usa rse como medicamento la combinación de un inhibidor de oGAT, en particular un inhibidor de oGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un agente antidiabético. La presente invención también se refiere a un producto que cootiene (a) un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de oGAT1 , más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y (b) un agente antidiabético, como preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-l o la inhibición de DGAT tal como, por ejemplo, diabetes, en particular diabetes tipo U. Los diferentes fármacos de una combinación o un producto de este tipo pueden combinarse en una única preparación junto con portadores farmacéuticamente aceptables o pueden estar presentes cada uno en una preparación separada junto con portadores farmacéuticamente aceptables. Dicho agente antidiabético que puede combinarse con un inhibidor de DGAT según la presente invención, puede ser un agente antidiabético conocido tal como, por ejemplo, melfonnina, glibenclamida, rosiglitazona, pioglitazona, repaglinida, glimepirida, acarbosa, glicazida, glipizida, nateglinida, tolbutamida, un inhibidor de la proteina tirasina fosfatasa 1, o un inhibidor de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa
d) una combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un inhibidor de fosfodiesterasa (PoE), en particular un inhibidor de PDE10A o PDE11A. Se sabe que los inhibidores de fosfodiesterasa (PDE), en particular inhibidores de PoEl0A o PoEllA, son secretagogos de insulina, y que potencian la señalización de GLP-l mediante la inhibición de la hidrólisis de AMPc. Además, puede usarse como medicamento la combinación de un inhibidor de oGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un inhibidor de fosfodiesterasa (PoE), en particular un inhibidor de PoE10A o PDE11A. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y (b) un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE), en particular un inhibidor de PDE10A o PDE11A, como preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1 o la inhibición de DGAT tal como, por ejemplo, diabeles, en particular diabetes tipo 11, u obesidad. Los diferentes fármacos de una combinación o un producto de este tipo pueden combinarse en una única preparación junto con portadores farmacéuticamente aceptables o pueden estar presenles cada uno en una preparación separada junto con portadores farmaceuticamente aceptables. Dicho inhibidor de fosfodiesterasa (PDE), en particular un inhibidor de PDE10A o PDE11A, que puede combinarse con un inhibidor de DGAT según la presente invención, puede ser un inhibidor de PDE conocido tal como, por ejemplo, papaverina, PQ-10, dipiridamol, ibudilast o tadalafilo
e) una combinación de un inhibidor de DGAT, en particu lar un inhibidor de DGAT1 , más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un supresor del apetito. Además, puede usarse como medicamento la combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéutica mente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un supresor del apetito. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y (b) un supresor del apetito, como preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1 o la inhibición de DGAT tal como, por ejemplo, diabetes, en particular diabetes tipo 11, u obesidad. Los diferentes fármacos de una combinación o un producto de este tipo pueden combinarse en una única preparación junto con portadores farmacéuticamente aceptables o pueden estar presentes cada uno en una preparación separada junto con portadOfes farmacéuticamente aceptables. Dichos supresores del apetito, que pueden combinarse con un inhibidor de DGAT según la presente invención, pueden ser un supresor del apetito conocido tal como, por ejemplo, sibutramina y fentermina.
f) una combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un fármaco contra la obesidad con un modo de acción en el SNC (sistema nervioso central) tal como, por ejemplo, agonistas inversos o un antagonista de CB1 . Además, puede usarse como medicamento la combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un fármaco contra la obesidad con un modo de acción en el SNC (sistema nervioso central). La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y (b) un fármaco contra la obesidad con un modo de acción en el SNC (sistema nervioso central), como preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1 o la inhibición de DGAT tal como, por ejemplo, diabetes, en particular diabetes tipo 11, u obesidad. Los diferentes fármacos de una combinación o un producto de este tipo pueden combinarse en una única preparación junto con portadores farmacéuticamente aceptables o pueden estar presentes cada uno en una preparación separada junto con portadores farmacéuticamente aceptables. Dichos fármacos contra la obesidad con un modo de acción en el SNC (sistema nervioso central ), que pueden combinarse con un inhibidor de DGAT según la presente invención, pueden ser un fármaco contra la obesidad conocido tal como, por ejemplo, rimonabant, orlistat, SLV-319 o MK-0364.
g) una combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un fármaco hipolipemiante tal como, por ejemplo, inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil--glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, inhibidores de la escualeno sintasa, ligandos de FXR (receptor X famesoide) y LXR (receptor X hepático), colestiramina, fibratos, ácido nicolínico y aspirina. Además, puede usarse como medicamento la combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un fármaco hipolipemiante. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y (b) un fármaco hipolipemiante, como preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1 o la inhibición de DGAT tal como, por ejemplo, diabetes, en particular diabetes tipo 11, u obesidad. Los diferentes fármacos de una combinación o un producto de este tipo pueden combinarse en una única preparación junto con portadores farmacéuticamente aceptables o pueden estar presentes cada uno en una preparación separada junto con portadores farmacéuticamente aceptables. Dicho fármaco hipolipemiante que puede combinarse con un inhibidor de DGAT según la presente invención, puede ser un fármaco hipolipemiante conocido tal como, por ejemplo, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina_ h) una combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un agonista del receptor activador del proliferador de peroxisoma tal como, por ejemplo, fenofibrato Además, puede usarse como medicamento la combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1 , más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un agonista del receptor activador del proliferador de peroxisoma tal como, por ejemplo, fenofibrato. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un inhibidor de OGAT, en particular un inhibidor de DGAT1 , más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y (b) un agonista del receptor activador del proliferador de peroxisoma tal como, por ejemplo, fenofibrato, como preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1 o la inhibición de DGAT tal como, por ejemplo, diabetes, en particular diabetes tipo 11, u obesidad. Los diferentes fármacos de una combinación o un producto de este tipo pueden combinarse en una única preparación junto con portadores farmacéuticamente aceptables o pueden estar presentes cada uno en una preparación separada junto con portadores farmacéuticamente aceptables.
i) una combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un agente antihipertensor. Además, puede usarse como medicamento la combinación de un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un agente antihipertensor. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un inhibidor de DGAT, en particular un inhibidor de DGAT1, más en particular un compuesto de fórmula (1), una forma de N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y (b) un agente antihipertensor, como preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de un nivel elevado de GLP-1 o la inhibición de DGAT tal como, por ejemplo, diabetes, en particular diabetes tipo 11, u obesidad. Los diferentes fármacos de una combinación o un producto de este tipo pueden combinarse en una única preparación junto con portadores farmacéuticamente aceptables o pueden estar presentes cada uno en una preparación separada junto con portadores farmacéuticamente aceptables. Dicho agente antihipertensor que puede combinarse con un inhibidor de DGAT según la presente invención, puede ser un agente antihipertensor conocido, por ejemplo, diuréticos de asa tales como ácido etacrínico, furosemida y torasemida, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana Na-KATPasa tales como digoxina; inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP); inhibidores de ACE!NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de la angiotensina 11 tales como candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán y valsartán, en particular valsartán; inhibidores de la renina tales como ditekireno, zankireno, ter1akireno, aliskireno, RO 66-1132 Y RO-66-1168; bloqueantes de receptores l3-adrenérgicos tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueantes de canales de calcio tales como amlodipino, bepridilo, diltiazem, felodipino, nicardipino, nimodipino, nifedipino, nisoldipino y verapamilo; antagonistas de receptores de aldosterona; e inhibidores de aldosterona sintasa.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención.
Parte experimental
A continuación en el presente documento, el término "p.f." significa punto de fusión, ·THF~ significa tetrahidrofurano, "EtOAc" significa acetato de etilo, "MeOH" significa metanol, "DI PE" significa diisopropil éter, "OMF" significa N,Ndimetilformamida, "Et3N" significa trietilamina, "DPPENr significa 1,1'-(1 ,5-pentanodiil)bis[1, 1'-difenilfosfinaj, "N=C=O unido a resina" significa una resina a base de poliestireno funciona lizada con grupos isocianato, tal como por ejemplo polímero de 1-etenil-4-(isocianatometil)--benceno con etenilbenceno, "PS--carbod iimida" significa resina de poliestireno unida a N--cidohexilcarbodiimida, "PSNMM" significa 3-(morfolino)propilpoliestirenosulfonamida (un equivalente unido a resina de N-metilmorfolina), "PSTsOH" significa ácido poliestireno-para-toluenosulfónico, "PSTrisamina" significa tris-(2-aminoetil)-aminometilpoliestireno HL (200 -400 de malla), "DECP" significa cianofosfonato de dietilo, "ElzO" significa dietil éter, "p. a" significa por análisis, "eq" significa equivalente, "DIPEA" significa diisopropiletilamina, "TFA" significa ácido trifluoroacético, "TBTU" significa tetrafluoroborato de 0benzotriazolilletrametilisouronio y "MP-carbonato" es carbonato de trietilamoniometilpoliestireno poroso (una resina de intercambio aniónico de poliestireno macroporoso que es un equiva lente un ido a resina de carbonato de tetraalquilamonio)
Un dispensador de resina ArgoScoopT" (Biotage) es un paleta de resina de volumen variable diseñada para la dispensación conveniente de reactivos y eliminadores de polímero
MiniBlockT" (Mettler Toledo) es una herramienta flexible, fácil de usar diseñada para la síntesis en paralelo.
A. PREPARACiÓN DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS
Ejemplo A1 a Preparación del producto intermedio 1
Se agitó una mezcla de éster 1,1·dimetiletílico del ácido [4-(4-piperidinil)fenil]cartlámico (0,025 mol) en CH2CI2 (100 mi) mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se añadió gota a 90ta una disolución de 1,3-dicloro-2isocianatobenceno (0,027 mol) en CH2CI2 (25 mi). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora a temperatu ra ambiente. Se separó el precipitado resultante por filtración, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 6,29 del producto intermedio 1. Se evaporó el disolvente del filtrado correspondiente. Se trituró el residuo en DIPE, se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 4,2 9 del producto intermedio 1
15 b Preparación del producto intermedio 2
Se agitó una mezcla de producto intermedio 1 (preparado según A1.a) (0,022 mol) y ácido trifluoroacético (25 mi) en CH2CI2 (250 mi) durante 2 hOfas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo en DIPE, se separó por filtración y se secó. Se convirtió esta fracción (11,2 g) en la base libre añadiendo amoniaco acuoso. Se extrajo esta mezcla con CH2CI2 Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento· 7,69 del producto intermedio 2.
25 c. Preparación del producto intermedio 3
Se disolvió ácido 2-{[1 ,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]benzoico (0,001 mol) en DMF (5 mi) para conseguir la disolución madre (1). Se puso parte de la disolución madre (1) (1,2 mi, que contenía 0,00024 mol de ácido 2-1[1 ,1dimetíletoxi)carbonil]amino]benzoico) en el MiniBlock. Se añadió PS-cartlodiimida. 1.9 mmolfg (0.0004 mol) con ArgoScoop. Se añadió una disolución de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,00030 mol) en DMF (1 mi) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió una disolución de producto intermedio 2 (preparado según A1 .b) (0,0002 mol) en DMF (3 ,5 mi) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se añadieron MP-carbonato, 2,8 mmolfg
35 (0,00090 mol) y N=C=O unido a resina, 1,8 mmolfg (0,0002 mol) con ArgoSooop. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche, entonces se filtró. Se añadió CH2CI2 (4 mi) y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente del filtrado (evaporador de disolvente GenevaC®). Se purificó el residuo (± 0,120 g) mediante HPLC. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 0,008 g del producto intermedio 3.
Ejemplo A2
a Preparación del producto intermedio 4
Se agitó una mezcla de 1-(4-nitrofenil)-piperazina (0,02413 mol) en CH2CI2 p.a (100 mi) en un baño de hielo Entonces se añadió gota a gota 1,3-dicloro-2-isocianatobenceno (0,02660 mol) en CH2CI2 p.a. (20 mi) mientras se agitaba la mezcla de reacción en el baño de hielo. Durante 2 horas, se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente. Se separó la mezcla de reacción por filtración y se lavó con DI PE (c.s.) Se secó el precipitado a vacío. Rendimiento: 8,923 g del producto intermedio 4 (94%; polvo ama rillo).
b. Preparación del producto intermedio 5
5 Se agitó una mezcla de producto intermedio 4 (preparado según A2.a) (0,047 mol) en MeOH (200 mi), THF (200 mi) y NH3 en MeOH (100 mi) durante 15 minutos a temperatura ambiente y entonces se hidrogenó a temperatura ambiente (presión atmosférica) con PVC al 5% (4 g) como catalizador en presencia de disolución de liofeno (3 mi; al 4% en OIPE). Tras la captación de H2 (3 equiv.), se separó el catalizador por filtración (el producto era también un precipitado y por tanto se disolvió lavando el residuo de filtración con CH2CI2) Se evaporó el disolvente del filtrado
10 combinado. Rendimiento· 14,616 g del producto intermedio 5
Ejemplo A3
a. Preparación del producto intermedio 6
Se agitó una mezcla de éster etílico del ácido 2-metil-4-tiazolcarboxílico (0,1 mol), 1-yodo-4-(1-metiletil)benceno (0,3 mal), KOAc (0,3 mal), Pd(OAc)2 (0,005 mol) y OPPENT (0,001 mol) en 1-metil-2-pirrolidinona (150 mi) durante
20 24 horas a 140°C. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo cuatro veces con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron dos veces con agua, se secaron, se filtraron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: producto intermedio 6 (en bruto, usado en la siguiente etapa de reacción, sin purificación adicional).
b Preparación del producto intermedio 7
OH
Se agitó una mezcla de producto intermedio 6 (preparado según A3.a) (aproximadamente 0,1 mol; en bruto) en H20 (500 mi) y MeOH (500 mi) a temperatura ambiente. Se añadió KOH (0,3 mol) en porciones y se agitó la mezcla de 30 reacción a lo largo del fin de semana a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a agua. Se lavó esta mezcla 3 x coo CH2CI2. Se separaron las fases. Se acidificó la fase acuosa hasta pH = 3. Se extrajo la mezcla ácida cuatro veces coo CH2CI2. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (21 g) mediante HPLC (elución en gradiente con (NH40Ac al 0,5% en agua/CH3CN 90/10)lMeOH/CH3CN). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a agua y se
35 acidificó hasta pH = 2-3. Se extrajo esta mezcla con CH2Ci2. Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo (10 g) en DIPE, se separó por filtración y se secó Rendimiento: Producto intermedio 7 (en bruto; usado como tal en la siguiente etapa de reacción).
Ejemplo A4
a. Preparación del producto intermedio 8
45 Se agitó una mezcla de 4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil)bencenamina (0,185 mol) en CH2Ci2 p.a. (1500 mi) y EIJN
(50 mi) en un baño de hielo durante 5 minutos. Se añadió gota a gota cloruro de 4'-(trifluorometiIH1,1'-bifenil)-2carbonilo (0,37 mol). Se agitó la mezcla durante 3 horas. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo en DIPE Se separó el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento 99,8 g del producto intermedio 8 (100%).
b Preparación de los producto intermedios 9 y 10
, F
10 Producto intermedio 9
Producto intermedio 10 (sal de HCI (1 1»
Se hidrogerlÓ una mezcla de producto intermedio 8 (preparado según A4.a) (0,19 mol) en MeOH (600 mi) y THF
15 (600 mi) durante la noche con PdfC al 10% (3 g) como catalizador. Tras la captación de H2 (1 equiv.), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. Se trituró el residuo en DIPE. Se separó el precipitado por filtraciÓfl y se secó. Rendimiento: 76 g (94%). Se convirtió parte del compuesto en la sal de HCI siguiendo métodos conocidos en la técnica, produciendo el producto intermedio 10 (sal de HCI). (Una parte (1 g) de esta fracción se recristalizó en 2-propanol. Se separó el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 0,36 g del producto intermedio 10). Se
20 disolvió el resto del producto en bruto en H20. Se alcalinizó esta mezcla con Na2C03 y entonces se extrajo con CH2CI2. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente Se trituró el residuo en DIPE. Se separó el precipitado por filtración y se secó Rendimiento: Producto intermedio 9
Ejemplo A5
a Preparación del producto intermedio 11
Cí{J-O-~
30 Se agitó una mezcla de ácido [4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil)-2-carboxílico (0,09 mol) en CH2CI2 (500 mi) y DMF (5 mi). Se añadió gota a gota dicloruro de etanodioílo (0,09 mol). Se agitó la mezcla durante 1 hora (mezcla A). Se agitó clorhidrato de 4-{1-(fenilmetil)4-piperidinil)-bencenamina (0,046 mol) en CH2CI2 (500 mi) y EiJN (20 mi) en un baño de hielo y se añadió gota a gota esta mezcla a la mezcla A. Se agitó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante la noche, luego se enfrió y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se
35 evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH2CI2/CH30H 98f2). Se recogieron las fracciones de producto deseadas y se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo en DIPE. Se separó el precipitado por filtración y se secó Rendimiento: 5,6 g del producto intermedio 11
b. Preparación del producto intermedio 12
Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio 11 (preparado según AS.a) (0,025 mol) en CH~OH (250 mi) a SOOC
durante la noche con PdfC al 10% (2 g) como catalizador. Tras la captación de H2 (1 equi'l.), se separó el catalizador
por filtración y se evaporó el filtrado. Se trituró el residuo en DIPE Se separó el precipitado por filtración y se secó
Rendimiento: 7,7 g del producto intermedio 12 (73%).
Ejemplo A6
a Preparación del producto intermedio 13
Se añadió gota a gota cloruro de [4'-(trifluorometil)-1, 1'-bifenil)-2-carbonilo (0,12 mol) a una mezcla con agitación de 4-{1 ,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)4-piridinil)bencenamina (preparada según las enseñanzas en el documento W02OO2l081460, incorporandose dicho contenido en el presente documento como referencia) (0,095 mol) en
15 CH2CI2 p.a. (300 mi) y E1JN (SO mi). Se agitó la mezcla durante la noche, se vertió en agua y entonces se agitó durante 30 minutos. Se separó la fase organica, se lav6, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo en DIPE. Se separó el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 43 g (88%). Se recrista lizó una parte (2 g) de esta fracción en EtOH Se separó el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 1,32 g del producto intermedio 13
b. Preparación del producto intermedio 14
25 Se añadió gota a gota clorofOfmiato de 1-cloroetilo (0,078 mol) a una mezcla con agitación de producto intermedio 13 (preparado según A6.a) (0,039 mol) en 1,2-dicloroetano (500 mi). Se agitó la mezcla durante 30 minutos y entonces se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. Se evaporó el disolvente. Se añadió CH~OH (500 mi ). Se agitó la mezcla y se sometió a reflujo durante la noche. Se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo en DIPE Se separó el precipitado por filtración y se secó Rendimiento: 20,8 g del producto intermedio 14 (sal de HCI)
Ejemplo A7
a Preparación del producto intermedio 15
Se agitó una mezcla de éster metílico del acido 2-yodo-benzoico (0,20 mol), 2-etil-4-metiltiazol (0,20 mol), Pd(OAch (1,120 g), 1,3-propanodiilbis[difenilfosfina) (4,120 g) Y CS2CÜ3 (65 g) en 1-metil-2-pirrolidinona (200 mi) durante 36 horas a 140°C. Se añadió más CS2CO~ (32,S g) Y éster metílico del ácido 2-yodo-benzoico (0,1 mol) y cata lizador y
40 se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a 140°C. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y se evaporó el disolvente Rendimiento: producto intermedio 15 (en bruto; usado como tal en la siguiente etapa de reacción).
b Preparación del producto intermedio 16
Se agitó una mezcla de producto intermedio 15 (preparado según A7.a) (0,00765 mol) en THF (20 mi), CH30H (20 mi) y NaOH, 1 N (20 mi) durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo
5 a agua. Se lavó esta mezcla 3 x con CH2CI2. Se separaron las fases. Se acidificó la fase acuosa con HCI 1 N (20 mi). Se extrajo la mezcla ácida con CH2Ci2. Se secó la fase orgán ica separada, se filtró y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en DIPE, se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,450 g del producto intermedio 16.
10 Ejemplo A8
a Preparación del producto intermedio 17
/'0
15 Se agitó una mezcla de éster etílico del ácido 2-metil-4-tiazolcarboxílico (0,054 mol), 5-bromo-1,3-benzodioxol (0,18 mol), Pd(OAc)2 (1 ,041 g), 1 ,3-propanodiilbis[difenilfosfina] (3,831 g) Y KOAc (18,6 g) en 1-metil-2-pirrolidinooa (30 mi) durante 16 horas a 140°C. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: Producto
20 intermedio 17 (en bruto, usado como tal en la siguiente etapa de reacción)
b. Preparación del producto intermedio 18
HO
25 Se agitó una mezcla de producto intermedio 17 (preparado según A8.a) (0,054 mol) en CH30H (100 mi) y NaOH, 1 N (100 mi) durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a agua. Se lavó esta mezcla 3 veces con CH2CI2. Se separaron las fases. Se neutralizó la fase acuosa con HCI 1 N (100 mi). Se extrajo la mezcla con CH2CI2 (3 veces). Se secó la fase orgánica separada, se filtró y se evaporó el disolvente.
30 Rendimiento: 2,5 g del producto intermedio 18
Producto intermedio
HO
35
Se preparó por consiguiente ácido 2-metil-5-(3-trifluorometil-fenil}-tiazol-4-carboxil ico (véase B1 .b)
Ejemplo A9
40
a Preparación del producto intermedio 19
Se disolvió 3-pirrolidin-1-ilanilina (8 g, 0,0478 mol) en CH2CI2 (50 mi). En primer lugar se añadieron EbN (25 mi, 0,178 mol) y luego ácido 4-[4-(fenilmetil}-1-piperazinil]+benzoico (11,27 g, 0,038 mol) y más CH2CI2 (100 mi)
5 Finalmente, se añadió DECP (11,37 mi, 0,0761 mol) y se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas. Posteriormente, se agitó la mezcla en una disolución de NaHC03. Se separaron las fases y se secó la fase orgánica (MgS04), se filtró y se evaporó el disolvente y se coevaporó con tolueno. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2fMeOH 9812). Se recogieron las fracciones más puras y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en Et20 , se separó por filtración y se lavó (El20) Se secó el producto (50°C, 48 horas, a vacio). Rendimiento: 9,437 9 del producto intermedio 19 (55%)
b. Preparación del producto intermedio 20
15 Se suspendió PdfC al 10% (1 g) en MeOH (150 mi) bajo flujo de N2. Se añadió producto intermedio 19 (5,62 g, 0,0126 mol) y se agitó la mezcla de reacción a 5QoC bajo atmósfera H2 hasta que se absorbió 1 eq. de H2. Se separó el catalizador por filtraciórl sobre tierra de diatomeas (Dical ile®). Se evaporó el disolvente y se coevaporó con tolueno. Se agitó el residuo en El20 y se separó por filtración Se secó el producto (50°C, 18 horas, a vacio) Rendimiento· 4,23 9 del producto intermedio 20 (96%)
Ejemplo A10
a Preparación del producto intermedio 21
C~NH'
el .
Se añadió CH2CI2 (75 mi) a ácido 4-amino-3,5-dicloro-bencenoacético (2,86 g, 0,013 mol) y se agitó la mezcla. Se añadieron EhN (5,5 mi, 0,0391 mol) y pirrolidina (1,3 mi, 0,0158 mol). Finalmente se añadió DECP (2,5 mi, 0,015 mol). Se puso la mezcla de reacción bajo un flujo de N2 durante unos cuantos minutos y entonces se cerró el recipiente. Tras 18 horas, se añadió una disolución de NaHC03 y se separaron las fases. Se secó la fase orgánica separada (MgS04), se filtró y se evaporó el disolvente y se coevaporó con tolueno. Se purificó el residuo (4,317 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2fMeOH 97/3). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente y se coevaporó con tolueno. Rendimiento: 3,104 9 del producto intermedio 21
35 (88%).
b. Preparación del produclo intermedio 22
Se añadió una disolución de borano en THF (30 mi, 0,03 mol; disolución 1 M) a producto intermedio 21 (2,88 9, 0,0105 mol) en THF (60 mi; seco) y se sometió a reflujo la mezcla de reacciÓfl durante 18 horas. Posteriormente, se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se añadió la mezcla a una disolución con agitación de H20 (300 mi) y HCI concentrado (300 mi) en un baño de hielo. Se sometió a reflujo esta mezcla durante 30 minutos. Enlonces, se 45 enfrió la mezcla, se puso en un baño de hielo, y se añadió polvo de K2C03 lentamente para alcalinizar la mezcla. A pH 8, se añadieron CH2CI2 y H20 a la mezcla (durante una extracción). Se separaron las fases. Se secó la fase orgánica (MgS0 4), se fi ltró y se evaporó el disolvente y se coevaporó con tolueno. Se agitó el residuo en EhO y se extrajo esta mezcla dos veces con HCI (1 N). Se combinaron las fases de HCI, se neutralizaron con (NaHC03) hasta pH 8 Y se extrajeron con CH2CI2 y H20. Se separaron las fases y se secó la fase orgánica (MgS04), se filtró y se evaporó el disolvente y se coevaporó con tolueno. Se secó el residuo (500C, 18 horas, a vacío). Se agitó el producto
en E120 con HCI/E120 (15 mi; 1 M). Se separó el producto por filtración y se lavó con E120 para producir 3,05 9 del producto intermedio 22 (98%; HCI)
c. Preparación del producto intermedio 23
Se disolvió el producto intermedio 22 (3 g, 0,0101 mol) en una disolución de HCI en Et20 (10 mi, 0,01 mol; disoluciÓfl 1 M) Y CH3CN (150 mi; seco) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió en
10 porciones fosgeno a120% en tolueno (7,6 mi, 0,0152 mol) y se agitó la mezcla durante 20 horas. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado turbio y se coevaporó con tolueno (seco) para producir 2,89 9 del producto intermedio 23 en bruto (rendimiento cuantitativo; sal de HCI).
Ejemplo A11
a. Preparación del producto intermedio 24 y 25
~NH'
O~~
20 Producto intermedio 24 (base libre)
Producto intermedio 25 (.HCI)
Se añadió en porciones 2,6..-dicloro-4-clorometil-fenilamina (11 g, 0,0445 mol) a una disolución con agitación de
25 pirrolidina (15,84 g, 0,223 mol) en CH3CN (250 mi). Se colocó la mezcla de reacción en un baño de agua (reacción exotérmica). Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en CH2CI2 (150 mi) y una disolución de NaHC03 saturada al 50% (100 mi). Se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se separó la fase orgánica, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el disolvente y se coevaporó con tolueno. Se agitó el residuo aceitoso (11,46 g) en DIPE (30 mi) durante 15 minutos y entonces se evaporó el DIPE de nuevo. Se combinó el residuo con 2,65 9 de otro lote y se
30 purificó la cantidad total de producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH2CI2/MeOH 95/5). Se combinaron las fracciooes puras y se evaporó el disolvente y se coevaporó con tolueno. Se agitó el residuo en DI PE (25 mi). Se decantó el DIPE del sólido, produciendo una fase de DIPE r ) y un sólido. Se evaporó el DIPE restante sobre el sólido y se secó el sólido (50OC, a vacío), produciendo 2,75 9 del producto intermedio 24 (28,18%). Se combinaron las fracciones impuras de la columna y se evaporó el disolvente y se
35 coevaporó con tolueno. Se disolvió el residuo (7,45 g) en DI PE (20 mi) y se añadió HCI 6 N en 2-propanol (5 mi) mientras se agitaba la mezcla vigorosamente. Se formó un aceite amarillento que se volvió sólido tras agitación continua. Se separó el sólido por filtración y se lavó con DIPE, produciendo un filtrado (*) y un sólido. Se secó el sólido (50°C, a vacio). Rendimiento: 5,19 9 del producto intermedio 25 (41 ,37%; .HCI). Se combinaron el filtrado n y la fase de DIPE e) y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo (2,59 g) en CH2CI2 y NaHC03 en H20. Se
40 separaron las fases y se secó la fase orgánica (MgS04), se filtró y se evaporó parcialmente el disolvente. Volvió a purificarse la disolución concentrada sobre gel de silice (eluyente: CH 2CI2/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente y se coevaporó con tolueno. Se secó el residuo (50°C, 18 horas, a vacio) Rendimiento: 1,85 9 del producto intermedio 24 (17%)
45 b Preparación del producto intermedio 26
Se añadió HCI en E120 (10,32 mi, 0,0206 mol; 1 M) a una disolución con agitación de producto intermedio 24 (4,6 g,
50 0,0188 mol) en CH3CN (75 mi; p.a. secado sobre tamices moleculares) y CH2CI2 (10 mi; p.a.). Se agitó la mezcla durante 1 hora. Se formó un precipitado. Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo, y se añadió fosgeno al 20% en tolueno (14,073 mi). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas. Se añadió una cantidad adicional de fosgeoo al 20% en tolueno (7 mi ), y se agitó la mezcla de reacción adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas_ Se separó el producto por filtración, se lavó con CH3CN (3x) y se secó (50°C, 1 hora, a vacio), produciendo 5,45 g del producto intermedio 26 (94%; _HCI)_ Se usó inmediatamente este producto intermedio en la siguiente etapa de reacción (producto intermedio higroscópico).
c-1 Preparación del producto intermedio 27
10 Se añadió 1-(4-etoxicarbonilfenil)piperazina (3,732 g, 0,0159 mol) a una mezcla con agitación de producto intermedio 26 (4,9 g, 0,0159 mol) y CH2CI2 (100 ml)_ Se añadió Et3N (4,478 mi) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 18 horas. Entonces, se lavó la mezcla con una disolución acuosa saturada de NaHC03, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el disolvente_ Se agitó el residuo en Et20 y se separó el sólido por filtración, se lavó con EbO (3 x) y se secó (50°C, a vacío). Rendimiento: 6,55 9 del producto intermedio 27 (81 %).
c-2. Preparación del producto intermedio 37
20 Se añadió en porciones producto intermedio 26 (aproximadamente 24 mmol, en bruto) a una disolución con agitación de 1-(4-nitrofenil)piperazina (5 g, 24 mmol) en Et3N (10 mi, 7,2 mmol) y CH2CI2 (125 mi; p_a_) (la temperatura alcanzó aproximadamente 3QoC). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente y entonces se lavó con H20 _ Se secó la fase orgánica separada (MgS04), se filtró y se evaporó el disolvente. Se filtró el residuo sobre sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 96/4). Se combinaron las fracciones más puras y
25 se evaporó el disolvente y se coevaporó con tolueno_Se agitó el residuo en DIPE, se separó por filtración y se secó (50°C, a vacio)_ Rendimiento: 2,9 9 del producto intermedio 37
d 1 Preparación del producto intermedio 28
Se añadió producto intermedio 27 (5,88 g, 0,0116 mol) a 1,4-dioxano (75 mi) y se agitó la mezcla. Se añadió una disolución de NaOH (35 mi, 0,035 mol; 1 M) Y se agitó la mezcla durante 72 horas a temperatura ambiente PosteriOfmente, se añadió MeOH (25 mi) y se agitó la mezcla de nuevo durante 72 horas. Entonces se añadió HCI
35 (35 mi; 1 N) Y se agitó la mezcla durante 18 horas. Se separó el sólido por filtración y se lavó con H20. Se secó el sólido (SOOC, 24 horas, a vacío)_Rendimiento: 4,88 9 del producto intermedio 28 (88%)
d-2. Preparación del producto intermedio 38
Se hidrogenó una disolución de producto intermedio 37 (2,19 g, 0,00458 mol) en ácido acético (125 mi) con PUC al 5% (0,5 g) como catalizador en presencia de una disolución de tiofeno (0,3 mi; al 4% en DIPE)_ Tras captarse 3 eq
de H2, se separó el catalizadOf por filtración. Se evaporó el disolvente (baño de agua a 400C). Se agitó el residuo en CH2C12 y se lavó esta disolución con una disolución acuosa semisaturada de NaHC03. Se secó la fase orgánica (MgS04 ), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2IMeOH 93f7) Se combinaroo las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente y se coevaporó con tolueno, produciendo el
5 producto intermedio 38
Ejemplo A12
a. Preparación del producto intermedio 29
Se añadió DECP (12,5 mi, 0,0836 mol) a una disolución con agitación de 1-terc-butoxicarbon il-4-(4aminofenil)piperazina (15,12 g, 0,0545 mol) y ácido 3-(1-pirrolidinil)benzoico (11,47 g, 0,06 mol) en EhN (23 mi,
15 0,164 mol) y CH2Ci2 (200 mi) a temperatura ambiente. Tras 20 horas, se añadió disolución saturada de NaHC03 y se separaron las fases . Se secó la fase de CH 2CI2 (MgS04), se filtró y se evaporó el disolvente y se coevaporó coo tolueno. Se agitó el residuo en EhO, se separó por filtración, se lavó coo E 20 Y se secó (50OC, 20 horas, a vacío). Rendimiento: 24,682 9 del producto intermedio 29 (90%).
20 b. Preparación del producto intermedio 30
Se añadió TFA (25 mi) a una disolución con agitación de producto intermedio 29 (15 g, 0,03 mol) en CH2CI2 (50 mi) a
25 temperatura ambiente. Tras 18 horas, se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en H20 y CH2CI2 y se neutralizó con polvo de Na2C02 y NaHC03 hasta que la mezcla era alcalina. Se agitó la mezcla de reacción durante 48 horas. Entonces, se separaron las fases. Se secó la fase orgánica (MgS0 4), se filtró y se evaporó el disolvente y se coevaporó con tolueno. Se agitó el residuo en DIPE, se separó por filtración y se secó (50°C, 18 horas, a vacío) Posteriormente, se sometió a reflujo el producto en CH3CN. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se
30 separó el sólido por filtración y se secó (50°C, 18 horas, a vacío). Rendimiento: 8,580 g del producto intermedio 30 (75%)
Ejemplo A13
35 a. Preparación del producto intermedio 31
-
NI\~ '-1 ~NHl .Hel
e,
Se añadió CH2Ci2 (25 mi) a ácido 4-amino-3,5-<1icloro-bencenoacético (0,754 g, 0,00343 mol) y se agitó la mezcla.
40 Se añadieron Et3N (1,45 mi, 0,0103 mol) y 1-metilpiperazina (0,46 mi, 0,00415 mol). Se añadió DECP (0,65 mi, 0,00391 mol) y se purg61a mezcla con N2 y se cerró. Se agitó la mezcla de reacción durante 72 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, se agitó la mezcla en una disolución saturada de NaHC03 en H20 y se separaron las fases. Se secó la fase orgánica (MgS04), se filtr6 y se evaporó el disolvente y se coevapOfó con tolueno. Se agitó el residuo en CH2Ci2 y una disolución acuosa saturada de K2C03. Se separaron las fases (se añadió una cantidad
45 extra de H20 para lograr una buena separación). Se secó la fase de CH2CI2 (MgS04L se filtró y se evaporó el disolvente y se coevaporó con xileno. Se disolvió el residuo en DI PE y se añadió HCII2-propanol (3 mi; 6 N). Se agitó la mezcla durante 15 horas y entonces se separó el sólido por filtración, se lavó con DI PE y se secó (50OC, 1 hora, a vacio). Rendimiento: 1,3 g del producto intermedio 31 (99%; .HCI).
50 b. Preparación del producto intermedio 32
----J'~O
el
\........J -C=O
.HCl
Se disolvió el producto intermedio 31 (1,3 g, 0,00384 mol) en Hel en EbO (4,2 mi, 0,0042 mol; disolución 1 M) Y CH3CN (20 mi; seco) a aoc. Se añadió una disolución de fosgeno al 20% en tolueno (5,8 mi, 0,0116 mol) mientras se 5 agitaba. Tras 2 horas, se reliró el baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 50 horas. Se añadió una cantidad extra de la disolución de fosgeno al 20% en lolueno (1,92 mi) y se agitó la mezcla durante 36 horas. Entonces se añadió una tercera cantidad de la disolución de fosgeno al 20% en toluellO (1 mi) y se agitó la mezcla durante 18 horas. Se evaporó el disolvente y se coevaporó con lolueno seco. Se usó directamente el residuo (1 9 del producto intermedio 32 en bruto; rendimiento cuantitativo; sal de HCI) como tal en la siguiente etapa de
10 reacción
Ejemplo A1 4
a. Preparación del producto intermedio 33 y 33'
.-l;(1=vel
NH,
el Producto intermedio 33 Producto intermedio 33'
Se añadió en porciones 2,6-dicloro-4-cloromelil-fenilamina (3,68 g, 0,0149 mol) a una disolución con agitación de 1mesilpiperazina (2,971 g, 0,0181 mol) y diisopropilamina (8,2 mi, 0,058 mol) en CH3CN (100 mi) en un baño de agua. Se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Se purificó el producto mediante
20 cromatografía de liquidas de alta resoludón de fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (sílice desactivada con base) B ¡.tm, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gradiente oon 3 fases móviles. Fase A: el 90% de una disolución de NH40Ac al 0,5% en agua + el 10% de CH3CN; fase B: CH30H; fase C: CH3CN). Se recogieron las diferentes fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Se evaporaron los disolventes y se coevaporó con tolueno, produciendo 2,24 g del producto intermedio 33', y 0,732 g del producto intermedio 33 deseado (18%).
b. Preparación del producto intermedio 34
--
leyel
A I Hel
N., el ~o
30 Se disolvió el producto intermedio 33 (0,732 g, 0,00266 mol) en una disolución de HCI en EhO (3,2 mi, 0,0032 mol; 1 M) Y CH3CN (20 mi; seco) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces se añadió en porciones una disolución de fosgeno al 20% en tolueno (2 mi, 0,004 mol; 2 M). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas y entonces se evaporó el disolvente y se coevaporó con tolueno seco. Se disolvió el residuo (producto intermedio 34 en bruto como sal de HCI) en CH2CI2 y se usó inmediatamente esta disolución en la
35 siguiente etapa de reacción
Ejemplo A15
a. Preparación del producto intermedio 35
Se añadió en porciones NaH (0,396 g, 0,0099 mol; 60%) a una disolución con agitación de 2,6-diclorofenol en THF (50 mi ; p.a. secado sobre tamices moleculares) bajo atmósfera de N2. Se agitó la mezcla durante 15 minutos y
entonces se añadió cloruro de 4-(4-nitrofenil)-1-piperazincarbon ilo (0,89 g, 0,0033 mol). Se continuó agitando la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente y entonces se sometió a reflujo durante 18 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo-agua (200 mi). Se agitó esta mezcla durante 15 minutos y entonces se separó el producto por filtración, se lavó con H20 y se secó (50OC, a vacío). Rendimiento: 1,3 g del producto intermedio 35 (99%)
b. Preparación del producto intermedio 36
Se hidrogenó una disolución de producto intermedio 35 (1,3 g, 0,00328 mol) en ácido acético (50 mi) y una disolución de tiofeno (6,901 mi, 0,00328 mol; al 4% en DIPE) con PUC al 5% (0,3 g) como catalizador. Tras captarse 3 eq. de H2, se separó el catalizador por filtración. Se evaporó el filtrado y se coevaporó con tolueno (2 x). Se disolvió el residuo en CH2CI2 y se lavó la disolución con una disolución acuosa saturada de NaHC03. Se separaron
15 las fases y se secó la fase orgánica (MgS04 ), se filtró y se evaporó el disolvente y se coevaporó con tolueno. Se agitó el residuo en E120 , se separó por filtración y se lavó con EI20 (3x). Se secó el producto (SOOC, a vacío) Rendimiento: 0,94 9 del producto intermedio 36.
Ejemplo A16
a. Preparación del producto intermedio 39
25 Se disolvió éster metílico del ácido 2,6-dicloro-4-metil-bencenoacético (10,27 g, 0,044 mol) en 100 mi de CCI,. Entonces, se añadieron N-bromosuccinimida (0,053 mol) y 2.2'-(1,2-diazenodiil)bis[2-metilpropanonitrilo] (0,0022 mol) a la disolución. Se sometió a reflujo la mezcla resultante durante 10 horas. Se enfrió la disolución y se hizo pasar a través de una capa de gel de sílice. Se lavó el gel de sílice con CCI, (aproximadamente 100 mi) y hexano (aproximadamente 200 mi). Se concentraron los filtrados combinados a vacio. El residuo obtenido se volvió cristalino tras enfriarse (12,85 g) Tras la recrista lización en hexano, se obtuvieron 10,30 9 del producto intermedio
39.
b. Preparación del producto intermedio 40
Se mezclaron producto intermedio 39 (8,682 g) Y pirrolidina (6,86 mi) y se calentaron a 9O-100OC durante 5 minutos. Se añadió H20 (50 mi), y se extrajo la mezcla resultante con CH2CI2 (3 x 50 mi). Se separó la fase orgánica combinada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío. Se trató el residuo obtenido (8,178 9 como un aceite marrón) con una disolución en éter de HCI (2 M, 25 mi). Se obtuvo un precipitado semicristalino. Se decantó un exceso de la disolución en éter de HCI, se añadió algo de éter (aproximadamente 30 mi) y se añadió gota a gota algo de acetona con agitación hasta que se formó un producto crista lino. Se separó el precipitado formado pOf filtración, se lavó con acetona y se secó al aire Rendimiento: 5,347 9 del producto intermedio 40 (.HCI)
45 c. Preparación del producto intermedio 41
Se disolvieron el producto intermedio 40 (5,00 g, 14,76 mmol) y LiOH .H20 (1,24 g, 29,53 mmol) en una mezcla de H20 (20 mi) y MeOH (40 mi) y se sometieron a reflujo durante 20 minutos. Entonces se añadió HCI conc. (3 mi) y se evaporó la mezcla a vacío. Entonces se añad ió HCI canco (5 mi) y se diluyó la suspensión resultante con acetona (aproximadamente 20 mi). Se sometió la suspensiÓfl a reflujo durante 5 minutos y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se separó por filtración el producto crista lino amarillento formado, se lavó con acetona y se secó al aire Rendimiento 3,791 9 del producto intermedio 41 (.HCI) (79%)
Ejemplo A 17
a. Preparación del producto intermedio 42
10 Se mezclaron éster 1,1-dimetiletilico del ácido 4-(4-aminofenil)-1-piperazincarboxílico (1 ,00 g, 3,61 mmol), éster 1metilico del ácido 1,3-bencenodicarboxílico (4,33 mmol), telraftuoroborato de O-benzotriazoliltetrametilisouronio (TBTU) (5,03 mmol) y EhN (1,50 mi, 10,7 mmol) en CH3CN (10 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante 5 horas. Se separó el producto cristalino por filtración de la mezcla de reacción, se lavó con HzO Y se secó al aire
15 Rendimiento: 1,262 9 del producto intermedio 42 (80%).
b. Preparación del producto intermedio 43
20 Se añadió una disolución de HCI 4 N en 1,4-dioxano (5 mi, 20 mmol) a una mezcla de producto intermedio 42 (1,262 g, 2,87 mmol) y 15 mi de dioxano. Se agitó la suspensión espesa resultante a 45-50oC durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, y se separó el producto cristalino por filtración, se lavó con acetona, hexano y se secó a vacio. Rendimiento: 1,118 g del producto intermedio 43 (95%; 2 HCI)
B. PREPARACiÓN DE LOS COMPUESTOS FINALES
Ejemplo B1 30 a Preparación del compuesto 1
Se disolvió éster del ácido 1-(1,1-dimetiletil)-1,3-azetidindicarboxílico (0,001 mol) en DMF (5 mi) para obtener la
35 disolución madre (1). Se puso parte de la disolución madre (1) (1,2 mi, que contenia 0,00024 mol de éster del ácido 1(1,1-dimetileti l)-1,3-azetidindicarboxílico) en el MiniBlock. Se añadió PS-carbodiimida, 1,9 mmolfg (0,0004 mol) con ArgoScoop. Se añadió una disolución de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,00030 mol) en DMF (1 mi) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió una disolución de producto intermedio 2 (preparado según A1.b) (0,0002 mol) en DMF (3,5 mi) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se añadieron MP-carbonato, 2,8 mmolfg
40 (0,00090 mol) y NCO unido a resina, 1,8 mmolfg (0,0002 mol) con ArgoScoop. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche, entonces se filtró. Se añadió CHzClz (4 mi) y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente del filtrado (evaporador de disolvente GenevaC®). Se purificó el residuo (± 0,120 g) mediante HPLC Se recogieroo las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 0,014 g de compuesto 1
b. Preparación del compuesto 2 Se disolvió el producto intermedio 7 (preparado según A3.b) (0,00012 mol) en oMF (1,2 mi). Se añadieron PScarbodiimida, 2,1 mmol/g (0,0002 mol) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,00015 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se añadió una disolución de producto intermedio 5 (preparado según A2.b) (0,0001 mol) en oMF (2 mi). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se añadieron MP-carbonato, 6,2 mmol/g (0,00045 mol)
5 y N=C=O unido a resina. Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se fillró la mezcla. Se añadió CH2CI2 (2 mi). Se agitó la mezcla durante una hora, entonces se filtró de nuevo. Se evaporó el disolvente del filtrado (evaporador de disolvente GenevaC®). Se purificaron los residuos impuros mediante HPLC. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 0,0128 g del compuesto 2
10 Se preparó el compuesto 65 según el procedimiento descrito anteriormente excepto por el producto intermedio 7 reactante que debe reemplazarse por ácido 2-metil-5-(3-lrifluorometilfenil)-tiazol-4-carboxi lico (preparado según A8 .b).
Se preparó el compuesto 18 según el procedimiento descrito anteriormente excepto por el producto intermedio 7 15 reactante que debe reemplazarse por el producto intermedio 16 (preparado según A7.b).
c. Preparación del compuesto 3
;-(:' o o -1'
,-({NJO-:: N..\
20 Se disolvió el producto intermedio 7 (preparado según A3.b) (0,00012 mol) en oMF (1,2 mi). Se añadieron PScarbodiimida, 2,1 mmol/g (0,0002 mol) y 1-hidroxi-1H-benzolriazol (0,00015 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se añadió una disolución de producto intermedio 2 (preparado según A1.b) (0,0001 mol) en DMF (2 mi). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se añadieron MP-carbonato, 6,2 mmollg (0,00045 mol)
25 y N=C=O unido a resina (0,0001 mol). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla. Se añadió CH2CI2 (2 mi). Se agitó la mezcla durante una hora, entonces se filtró de nuevo. Se evaporó el disolvente del fillrado (evaporador de disolvente GenevaC®). Se purifiCÓ el residuo impuro mediante HPLC Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 0,015 g del compuesto 3.
30 Se preparó el compuesto 54 según el procedimiento descrito anteriormente excepto por el producto intermedio 7 reactante que debe reemplazarse por ácido 2-metil-5-(3-lrifluorometilfenil)-tiazol-4-carboxílico (preparado según A8 .b).
Se preparó el compuesto 55 según el procedimiento descrito anteriormente excepto por el producto intermedio 7 35 reactante que debe reemplazarse por el producto intermedio 18 (preparado según A8.b)
d. Preparación del compuesto 4
Qlo-o-~J>
el o
40 Se añadió una disolución de PS-carbodiimida y 1-hidroxi-1H-benzotriazol en DMF (1 mi) a una disolución de ácido 2(2-furanil)benzoico en DMF (1,2 mi) y entonces se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Entonces se añadió una disolución de producto intermedio 5 (preparado segun A2.b) en DMF (1 mi) a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron MP-carbonato (c.s.) y polimero de
45 N=C=O unido a resina (c. s.) a la mezcla de reacción y se agitó de nuevo durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción para dar como resultado el filtrado F1. Se agitó el residuo durante 2 horas en CH2CI2 (3 mi). Se filtró esta mezcla para dar como resultado el filtrado F2. Se combinaron F1 y F2 Y se evaporaron los disolventes. Se purificó el residuo mediante cromatografía de líquidos de alta resolución de fase inversa (Shandon Hyperprep@ C18 BoS (sílice desactivada con base) 8 Jlm, 250 g, 0 .1. 5 cm). Se aplicó un gradiente con las fases móviles mencionadas
50 (fase A: (NH40Ac al 0,5% en H20 )/CH3CN 90/10); fase B: CH30H (opcional); fase C: CH3CN). Se recogieron las fracciones de producto deseadas y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 0,002 g del compuesto 4.
Ejemplo 82
a. Preparación del compuesto 5
5 Se disolvió (isocianatometil)-ciclohexano (0,00011 mol) en DMF (3 mi). Se añadió producto intermedio 9 (preparado según A4.b) (0,0001 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadieron PS-trisamina (3,2 mmol/g) (0,0001 mol) y N=C=O unido a resina, 1,8 mmollg (0,0001 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla. Se añadió CH2CI2 (2 mi). Se agitó la mezcla durante una hora, se filtró y se evaporó el disolvente del filtrado Rendimiento: 0,051 9 del compuesto 5
b Preparación del compuesto 6
,
l.J{}-o-H
U
C1
15 Se agitó una mezcla de producto intermedio 9 (preparado según M.b) (0,00023 mol) y PS-NMM (2,03 mmol/g) (0,00023 mol) en DMF (3 mi) durante 15 minutos. Se añadió una disolución de cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (0,00035 mol) en DMF (1 mi) y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadió más PS-NMM (2,03 mmollg; Argonaut) (0,05 g) Y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadió cloruro de 2,6-diclorobenzoílo extra y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió PS-trisamina (4,35 mmollg; Novabiochem)
20 (0,0002 mol) y se agitó la mezcla durante 4 horas. Se filtró la mezcla de reacciórJ y se agitó el filtrado con PS-TsOH (0,1 g) durante la noche. Se filtró la mezcla y se purificó el filtrado mediante HPLC sobre Purospher Star RP-18 (20 g, 5 ~m; eluyente: «NH40Ac al 0,5% en H20)/CH3CN 90/10)ICH30HfCH3CN (O minutos) 7512510 , (10,00 minutos) 0/50150, (16,00 minutos) 0/01100 , (18,10-20 minutos) 75125(0). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente orgánico. Se extrajo el concentrado acuoso con CH2CI2 y se evaporó el disolvente
25 Rendimiento: 0,127 g del compuesto 6.
c Preparación del compuesto 7
30 Se disolvió1-isocianato-2-metilbenceno (0,00011 mol) en DMF (3 mi) Se añadió producto intermedio 12 (preparado según A5.b) (0,0001 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadieroo PS-trisamina (0,0001 mol; 3,2 mmol'g) y N=C=O unido a resina, 1,8 mmol/g (0,0001 mol). Se agitó la mezcla de reaccion durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla. Se añadió CH2Ci2 (2 mi). Se agitó la mezcla
35 durante una hora, se filtró y se evapOfó el disolvente del filtrado. Se purificaron los residuos menos puros mediante HPLC. Se recogieron las fracciones de producto y se sometieron a tratamiento final. Rend imiento: 0,0048 g del compuesto 7
Ejemplo 83
a Preparación del compuesto 8
, ,
~)"".~"
~H '\......J~H
CO
Se agitó una mezcla de producto intermedio 9 (preparado según AA_b) (0,00023 mol) y Et3N (0,1 mi) en CH2CI2 (5 mi) hasta la disolución completa. Se añadió 1,3-dicloro-2-isotiocianatobenceno (0,0003 mol) y se agitó la mezcla
5 durante la noche. Se lavó la mezcla con una disolución acuosa saturada de NH4 CI (2 mi), entonces se filtró a través de Eld:relut y se evaporó el disolvente del extracto. Se purificó el residuo mediante HPLC sobre Hyperprep RP-C18 8DS (100 g, 100 A, 8 11m; eluyente: [(NH40Ac al 0,5% en H20 )fCH3CN 90/10»)/CH30H/CH3CN (O min) 75/25fO , (10 min) Of50f50, (16 min) OfO/100, (18,10-20,00 min) 75f25fO). Se recogieron las fracciones puras y se sometieron a tratamiento final. Rendimiento: 0,059 9 del compuesto 8. Punto de fusión: 224,SoC.
b Preparación del compuesto 9
,
15 Se agitó una mezcla de producto inteffiledio 9 (preparado según A4.b) (0,00023 mol) y Et3N (0,1 mi) en CH2CI2, anhidro (5 mi) hasta la disolución completa. Se añadió 1,3-dicloro-2-isocianatobenceno (0,0003 mol) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche, entonces se filtró y se lavó el precipitado con CH2CI2, entonces se secó. Rendimiento· 0,104 g del compuesto 9. Punto de fusión: 289,OoC
20 Ejemplo 84
Preparación del compuesto 10
triftuoroacetato
Se agitó una mezcla de producto inteffiledio 3 (preparado segun A1 .c) (0,0002 mol; aproximadamente, producto intermedio en bruto) y ácido trifluoroacético (0,2 mi) en CH2CI2 (2 mi) durante 4 horas a temperatura ambiente. Se 30 evaporó parcialmente el disolvente (evaporadOf de disolvente GenevaC®). Se añadió tolueno al concentrado y se formó una mezcla azeotrópica en el evaporador rotatorio. Rendimiento: 0,008 g del compuesto 10.
Ejemplo 85
35 Preparación del compuesto 11
Cl] W~"/
Q-~ {)---{}-('~o
Cl
Se añadió monoclorhidrato de N'-(elilcarbonimidoil)-N,N-dimelil-1,3-propanodiamina (0,000302 mol) a una mezcla de 40 producto intermedio 5 (preparado según A2.b) (0,000275 mol), ácido 1-melil-5-oxo-3-pirrolidincarboxilico (0,000275 mol), 1-hidroxi-1H-benzolriazol (0,000028 mol) y N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,000329 mol) en
THF, se secó sobre tamices moleculares de 3A (5 mi) y entonces se agitó durante 64 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente (bajo N2). Se agitó el residuo en CH30H (5 mi) y H20 (5 mi) y entonces se calentó hasta el punto de ebullición. Se dejó que la mezcla se enfriase hasta temperatura ambiente sin agitación. Se separó el precipitado por filtración, se lavó con CH30H y se secó (vacío, durante la noche). Rendimiento: 0,082 g del
5 compuesto 11
Ejemplo B6
Preparación del compuesto 129
Se disolvió el producto intermedio 20 (0,55 g, 1,569 mmol) (preparado según A9.b) en EhN (1,1 mi) y CH2CI2 (50 mi). Se añadieron el producto intermedio 23 en bruto (0,448 g) (preparado según Al0.c) y CH2CI2 (100 mi). Se
15 agitó la mezcla de reacción durante 48 horas y entonces se agitó la mezcla en una disolución saturada de NaHC03 en H20 . Se añadieron CH2CI2/MeOH 90/10 y H20 Y se separaron las fases. Se secó la fase orgánica separada (MgS04), se filtró y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en DIPE y se separó por filtración. Se lavó el producto con EtOH y OIPE (una vez). Se secó el producto (50OC, 18 horas, a vacío). Rendimiento: 0,727 g del compuesto 129 (73%).
Ejemplo B7
Preparación del compuesto 130
Se añadió OECP (0,357 mi, 0,00239 mol) a una disolución con agitación de producto intermedio 28 (0,57 g, 0,00119 mol) (preparado según Al1.d-1) Y 3-(1-pirrolidinil).bencenamina (0,25 g, 0,00143 mol) en E~N (0,671 mi, 0,00478 mol) y CH2Ci2 (35 mi) a temperatura ambiente. Tras 48 horas, se añadió más DECP (0,0893 mi) y se agitó 30 la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió más Et3N (0,336 mi) y se agitó la mezda durante 18 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de NaH03 y se agitó la mezda. Se separaron las fases y se secó la fase de CH2Ci2 (MgS04), se filtró y se evaporó el disolvente y se coevaporó con tolueno. Se purificó el residuo mediante cromatografía FLASH (sílice; eluyente: CH2Ci2fMeOH desde 99/1 hasta 97(3 ). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (0,491 g) mediante cromatografía de líquidos de alta 35 resolución de fase inversa (Shandon Hyperprep:® C18 BOS (silice desactivada con base) 8 11m, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gradiente con 3 fases móviles. Fase A: el 90% de una disolución de NH40Ac al 0,5% en agua + el 10% de CH3CN; fase B: CH30H; fase C: CH3CN). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron parcialmente los disolventes. Se añadió una disolución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajeron los productos orgánicos con CH2CI2. Se separaron las fases y se secó la fase de CH 2CI2 (MgS04), se filtró y se evaporó el disolvente y se
40 coevaporó con tolueno. Se agitó el residuo en DIPE y se separó el sólido por filtración y se secó (50°C, 72 horas, a vacio). Rendimiento· 0,184 g del compuesto 130
Ejemplo B8
45 Preparación del compuesto 131 Se añadieron ácido 2,6-dicloro-bencenoacético (0,102 g, 0,499 mmol) y DIPEA (0,6 mi) a una disolución de producto intermedio 20 (0,175 g, 0,499 mmol) en CH3CN (5 mi; seco) y DMF (2 mi; seca). Se añadió DEPC (1,2 eq.) y se agitó
5 la mezcla de reacciórl a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en sílice ullrarrápida Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para producir 0,155 g del compuesto 131 (58%)
Ejemplo 89
Preparación del compuesto 136
15 Se agitó el producto intermedio 32 (0,59,0,00152 mol) (preparado según A13.b) en CH2CI2 (10 mi) Se añadió esta mezcla a una disolución con agitación de producto intermedio 30 (0,54 g, 0,00153 mol) (preparado según A12.b) en EbN (1 mi, 0,00712 mol) y CH2CI2 (20 mi). Tras 2 horas, se añadieron CH2Cb (50 mi) y una disolución semisaturada de NaHC03 (c.s.) y se agitó la mezcla. Posteriormente, se añadieron MeOH (10 mi) y CH2CI2 (10 mi) y se agitó la mezcla durante 18 horas. Entonces se dejó la mezcla sin agitar durante 48 horas, pero las capas no se separaron
20 apropiadamente. Por tanto, se filtró la mezcla sobre tierra de diatomeas (Dicalite®). Se separaron las fases y se secó la fase orgánica (MgS04), se filtró y se evaporó el disolvente y se coevaporó con tolueno, produciendo 1,006 g. Se purificó el compuesto en bruto mediante cromatograf ía de liquidos de alta resolución de fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 8DS (sílice desactivada con base) 8 ~m, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gradiente con 3 fases móviles. Fase A: una disolución de NH4HC03 al 0,25% en agua; fase B: CH30H; fase C: CH3CN). Se recogieron las
25 fracciones deseadas y se evaporó el disolvente hasta que sólo se obtuvo la fase de agua. Se neutralizó esta fase de agua con NaHC03 y se extrajo con CH2Cb. Se secó la fase orgánica separada (MgS04 ), se filtró y se evaporó el disolvente y se coevaporó con tolueno. Se agitó el residuo en EhO y se separó el sólido por filtración, produciendo 0,032 9 del compuesto 136.
30 Ejemplo 810
Preparación del compuesto 137
el
O >-N4}-o-o-~ ¡={ >-el o oJ---\..j
Se disolvió el producto intermedio 30 (0,465 9, 0,00133 mol) (preparado según A12.b) en CH2Cb (10 mi) y EbN (1 mi, 0,00712 mol) dando como resultado una mezcla turbia marrórl. Se disolvió el producto intermedio 34 (0,4 g, 0,00133 mol) (preparado según A14.b) en CH2CI2 (10 mi) y se anadió esta disolución a la mezcla turbia marrón. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora y entonces se separó por filtración y se lavó (2 x con CH2Cb, 1 x con
40 CH3CN y de nuevo 1 x con CH2CI2). Se secó el sólido (50OC, 18 horas, a vacío). Rendimiento: 0,505 9 del compuesto 137 (56%)
Ejemplo 811
45 Preparación del compuesto 139
el ~
Ó-}-!'.~N¡' ¡-{
elO ,-,j~~
o
Se añadió DECP (0,253 mi, 0,00169 mol) a una disolución con agitación de producto intermedio 36 (0,564 g, 0,00154 mol) (preparado según A15.b) y ácido 3-(1 -pirrolidinil)benzoico (0,309 9, 0,00162 mol) en CH2CI2 (20 mi; 5 p.a.) y EbN (0,433 mi, 0,00308 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas bajo atmósfera de N2. Entonces se añadió una disolución acuosa saturada de NaHC03 (15 mi) y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadió CH2C1c'MeOH 90/10 (10 mi) y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica (H20), se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en Et20/EtOAc (10 ml/10 mi), se separó por filtración, se lavó (EtOAc/Et20 en primer lugar 111, luego 0(1) y se secó (50°C, a vacío)
10 Rendimiento: 0,655 g del compuesto 139 (79%).
Ejemplo B12
Preparación del compuesto 140
Se añadió DECP (1 ,167 mi, 0,00703 mol) a una disolución con agitación de producto intermedio 38 (2,1 g, 0,00468 mol) (preparado según All .d-2) y éster 1-melJlico del ácido l ,3-bencenodicarboxllico (0,886 g, 20 0,00492 mol) en Et3N (1 ,316 mi, 0,00937 mol) y CH2CI2 (100 mi; p.a.). Se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente y entonces se añadió una disolución acuosa saturada de NaHC03 (50 mi) y CH2Cb/MeOH 1/1 (40 mi). Se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se separaron las fases y se agitó la fase orgánica con H20 (50 mi) y se dejó reposar durante la noche en un embudo separado. Se separó el precipitado en la fase orgánica por filtración, se lavó (CH2CI2) y se secó (50°C, a vacío), produciendo 0,54 g del compuesto 140 (19%). Se
25 evaporó el filtrado y se agitó el residuo en acetona, se separó por filtración, se lavó (acetona) y se secó (50OC, a vacíol, produciendo 1 g del compuesto 140 (35%)
Ejemplo 813
30 Preparación del compuesto 145
Se añadieron TBTU (4,20 mmoll y Et3N (2,08 mi, 15,0 mmol) a una suspensión de producto intermedio 41
35 (3,60 mmol) (preparado según A16.c) en CH3CN (10 mi). Se agitó la mezcla durante 10 minutos a temperatura ambiente. Entonces, se añadió producto intermedio 43 (2,71 mmol) (preparado según A17.b) a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla durante 5 horas a temperatura ambiente. Se separó el producto cristalino por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de acetona y se secó al aire. Rendimiento: 1,406 g del compuesto 145 (85%).
40 Las tablas 1 a 7 enumeran los compuestos que se prepararon en analogía a uno de los ejemplos anteriores Los compuestos 69, 107 Y 119 son ejemplos ilustrativos.
Tabla 1
rl.. O 1\-OO "H"" L('H-8-NJ ~ # NH-~~"" el
I
N.' de eJ I R" I R"
I
125
82 H o+<.,..?, H
12
81 .d H +{] H
13
B1 .d H -~-b H
•
B1 .d +\1 H H
1.
B1 .d H +.0 H
15
81 .d H H -~ . ,
16
B1 .d H +{], H
17
B1 .d H -rL'r'"' H
18
81 .b ;r-yCHrCIIJ I ,• H H
19
B1 .d H H "'O-¡-, H,C
20
B1 .d H H3J-¡-,H, H
21
B1 .d H H +.0
22
81 .d F"+\J H H
23
81 .d H pN-HJ H
2.
B1 .d H H F'+\J
25
B1 .d H H N~NH -KJ
26
B1 .d _):::(H, H. ~: H H
27
B1 .d H H )JCH'~:. '
28
81 .d H pCH'-~N_ H
29
81 .d H H ¡-N -¡-N I'-i>
30
81 .d H H +-ctCH,
31
B1 _d H _ +",)9>I H
32
B1 _d ~.-H 11_N H H
33
B1 _d H H +(T-.
34
81 .b -lO H H
35
81 .b -~-Q{~. CH. H H
36
B1 _b H -;'0 H
127
B2 H lO--<~ H
37
81 .d H +0 H
38
81 .d H H " -~NL.l0
39
81 .d " -~-1'I0° H " H
40
81 .d H .-l'L/O H
41
B1 _d H .o""O-}-Ñ H
42
81 .d ",0+\.J\ H H
43
81 .d H ",p-~\.J\ H
44
B1 _d H H "+\J""CH.
45
81 .d , H-i-\.D H H
126
B2 H H +0
Tabla 2
el . Q-NHL{)-0-NHJ-R' el
N.ode comp
N.ode ej A R' Sal
46
B4 CH -l<;:NH trifluoroacetato
47
B4 CH +tl"" trifluoroacetato
48
B4 CH +u, trifluoroacetalo
..
10
B4 CH H,'-\0 trifluoroacetato
49
B4 CH -\-0' trifluoro8cetalo
1
81 .8 CH \-<>-¡¡-O+~H,O CH,
50
81 .8 CH ,c-f'" i• <>-,,:poo,
51
81 .8 CH ,c-f'" i11 o-c-ND ell, ';...
52
81 .a CH lO-a-+'r CH, O CH,
3
Bl.c CH 'J--<jL'''('' ' ,0
53
Bl.c CH ~"í"'
54
Bl .c CH QYL'-(N'
55
Bl.c CH H¡C-CH,2¡.¡ CH,
56
Bl .c CH -1(5'0
57
Bl .c eH -I<p°
58
Bl .c CH -la?+-' CH,
59
Bl.c CH -1ó2+''",
60
Bl .c CH -\D-Ó
61
Bl .c CH _¡ eH,~
62
Bl .c CH _¡oOf_ CH) "
Bl .c
CH
SO
-¡r fH,
l4
Bl .c
CH
y o
tQCH,
B5
N
O
81 .b
N
"')-O~C('"
H,c
B1 .b
N
~~a<,
B1 .b
N
-
1n0-'
e H} f.
fHI '
n
-
~
A
81 .b
N
Yo
Tabla 3
Rt-x-CN-o-NH~ -J :~F F
N.o de comp.
N.o de ej. X R'
6
B2.b -C=Q ~-e,
68
83.a -NH-C=S cr-Ó~
8
83.a -NH-C=S Qie,
69
83.b -NH-C=O (CH3)3-C
5
82.a -NH-C=Q o-Cd
70
83.b -NH-C=Q G-CH,-¡
71
82.a -NH-C=Q O(Óll)d
72
83.b -NH-C=Q H,c-ot>-o-~~
73
82.a -NH-C=Q """'-OH1c" ~
74
82.a -NH-C=Q ($"~ .
75
82.8 -NH-C=Q Ó~,<'"
76
82.a -NH-C=Q c»';"'"'
77
82.a -NH-C=Q ó:"'"
76
82.a -NH-C=O Ó;HVJ
79
82.a -NH-C=O O;~I~l
60
82.a -NH-C=Q Ór"
61
82.8 -NH-C=O Ó~II~1I1
62
82.8 -NH-C=Q QH'~CH,
63
82.a -NH-C=O cf~H,
B4
82.a -NH-C=Q ó:~H' OC "
65
82.8 -NH-C=Q ".c--Q-~: 0<,
66
82.a -NH-C=O ó;~'
67
82.a -NH-C=Q Ó(O)-O-Ol ,-CHJ l .
66
82.a -NH-C=Q Ó~
69
82.a -NH-C=Q Ó~
90
82.a -NH-C=O Ó>'
91
82.8 -NH-C=O Ó~
92
82.a -NH-C=O Ó;'
93
82.8 -NH-C=Q Ó~' ~
94
82.8 -NH-C=Q Ó~CH,
9
83.b -NH-C=Q Q;C<
95
82.8 -NH-C=Q Q""~""
96
82.a -NH-C=O ~~-••
97
82.a -NH-C=Q .~••
96
82.a -NH-C=Q ..--Q~,
99
82.a -NH-C=Q C'~a
100
82.a -NH-C=Q --Q~ CH,
101
82.a -NH-C=Q )5,~'H CH,
102
82.8 -NH-C=Q ~CH' ,. la
103
82.8 -NH-C=Q H'~~ ~
104
82.a -NH-C=Q ~H,H, >.~ CH,
-NH-C=O
82.a
Q~
-NH-C=Q
8 2.a
()::Jr
Tabla 4
\1 0-0~--nR'-NH-t-N % # NH-~ \o# -F ~ # F F
N.O de comp.
N.O de ej. R'
107
82 .a CH2=CH-CH2-
7
82.c 6;
108
82.c óo;"'
109
82.c Ócw.CH')' ~. .
110
82.c Qrn,~" . . r CH,
111
82.c Q~"' oc,,
128
82 Q; CH,
112
82.c ~CH'" r CH ,
113
82.c Ó~. CH ,
114
82.c --Qr.,
115
82.c ~CH'¡-. . CH,
116
B2.c ,fiE
117
B2_c "'~ a
118
82.c H)c-Q"'_ ~&
Tabla 5
v _.'iI -R'-NH-c-NJ--D-NH"# -• "# F F
N.o de comp .
N.o de ej . R'
119
B2 _c CH3-CH2-CHz
120
B2 .c Oe"d:
121
B2 .c OO<,-~
122
B2 .c O(~HIJ,-~
123
B2 .c H,C-o-OooC~
124
B2 .c H,~..-o~H,c -
Tabla 6 Tabla 7
1\-6t:hR2 -X-N\......../N ~ Ji N # R1C . R1' R11>
N.o de comp.
N.o de ej. X R' R" R" R" R" R'
131
B8 -CH2-C=O d~ a H H +{] H H
134
B8 -CH2-C=Q di el el H H H
135
B8 -CHz-NH-C=Q H"~>' el el H H H
133
B7 -NH-C=Q O,ef-el H H H -QCH3 F
130
B7 -NH-C=Q O:efe, H H +{] H H
129
B6 -NH-CoQ o-rQ~ " H H +{] H H
132
B8 -CH2-C=O H0;a H H +{] H H
r-\~?xR2-X-\ __l \ j NH-C b Rle . R 1a R 1b
N.ode comp.
N .o de ej. X R' R" R'" R"
144
B2 -NH-C=O O~ +O--t', H H
142 fuente comercial
B2 -CH2-C =Q Q~, H B, H
141 fuente comercial
B2 -CH2-C=Q Q~OH, H H -(CH 2)3CH 3
139
B11 -Q-C=O Ó~ " H +{] H
137
B10 -NH-C=Q "')-~t1JC }-CH, el H,O H +{] H
146
B13 -CH2-C=Q rÓ~-O -" H +( OH H
145
B13 -CH2-C=Q r<:$'~O el H o-H o-CH¡ H
140
B12 -NH-C=Q a er-Q~ H _Ho eres) H
143
B12 -NH-C=Q ¡Q~O " H +)-OH o H
138
B12 -NH-C=Q orÓl H +)o ~CH¡ H
136
B9 -NH-C=Q HC-o-có.~, o a H +{] H
C. PARTE ANALíTICA CL-EM
Par la caracterización mediante CL·EM de los compuestos de la presente invención, se usaron los siguientes métodos.
Procedimiento general A
Se llevó a cabo la medición de HPLC usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuatemaria con desgasificador, un inyector automático, un hamo de columna (fijo a 40'1:, a menos que se indique otra cosa) , un detector por red de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los respectivos métodos a continuación_ Se fraccionó el flujo desde la columna a un espectrómetro de EM_ Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización_ Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido de desde 100 hasta 1000 en 1 segundo usando un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. El voltaje de la aguja capilar era de 3 kV Y se mantuvo la temperatura de la fuente a 140<>C. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. Se llevó a cabo la adquisición de los datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx
Proced imiento general B
Se llevó a cabo la medición de CL usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestra, un calentador de columna (fijo a 55OC), un detector por red de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los respectivos métodos a continuación _ Se fraccionó el flujo desde la columna a un espectrÓlTIetro de EM_ Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización_Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido de desde 100 hasta 1000 en 0,18 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,02 segundos. El voltaje de la aguja capilar era de 3,5 kV Y se mantuvo la temperatura de la fuente a 140°C. Se usó nitrógeno como gas nebu lizador. Se llevó a cabo la adquisición de los datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx
Proced imiento general C
Se realizaron los análisis de CL-EM para los compuestos en el instrumento Surveyor MSQTIoO (Thermo Finnigan, EE.UU.) que comprende un detector por red de fotodiodos (PDA; 190-800 nm) y una columna tal como se especifica en los respectivos métodos a continuación. Se fraccionó el flujo desde la columna a un espectrómetro de EM. Se configuró el detector de EM con APCI (ionización química a presión atmosférica, iones + o -l. Se adqu irieron los espectros de masas mediante barrido de desde 45 hasta 1000 (de unidad de masa atómica) en 0,3 segundos. Las condiciones de APCJ ti picas usan una corriente de descarga en corona de 10 JlA y un voltaje de cono 30 V_La temperatura de la sonda de APCI era de 640°C. Se usó nitrógeno como gas nebu lizador. Se llevó a cabo la adquisición de datos con un sistema de datos Xcalibur1"
Método 1
Además del procedimiento general B: Se llevó a cabo UPLC (cromatografía de liquidos de ultra alta resolución) de fase inversa en una columna C18 híbrida de etilsiloxano/sílice con puente (BEH) (1,7 pm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en H20/metanol 95fS; fase móvil B: metanol) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 95% de A y el 5% de B hasta el 5% de A y el 95% de B en 1,3 minutos y se mantuvo durante 0,2 minutos. Se usó un volumen de inyección de 0,5 pI. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Método 2
Además del procedimiento general A: Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna Xterra MS C18 (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 mlfmin. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: el 95% de acetato de amonio 25 mM + el 5% de acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de A hasta el 1% de A, el 49% de B y el 50% de C en 6,5 minutos, hasta e11% de A y el 99% de B en 1 minuto y se mantuvieron estas condiciones durante 1 minuto y se reequilibró con el 100% de A durante 1,5 minutos_Se usó un volumen de inyección de 10 JIJ El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Método 3 (sólo EMI
Para varios de los compuestos sólo se registraron los espectros de masas (no R(t)) Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización. Se adquirieron los espectros de masas mediante barrido de desde 100 hasta 1000 en 1 segundo usando un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. El voltaje de la aguja capilar era de 3 kV Y se mantuvo la temperatura de la fuente a 140oC_Se usó nitrógeno como gas nebulizador. Se llevó a cabo la adquisición de los datos con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
Método 4
Además del procedimiento general A: Se fijó el calentador de columna a 45°C. Se llevó a cabo HPLC de fase inversa
5 en una columna Xterra MS C18 (3,5 f.lm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 mi/m in. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en H20/metanol 95'S; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de A hasta e11% A, el 49% de B y el 50% de e en 7 minutos y se mantuvieron estas condiciones durante 1 minuto. Se usó un volumen de inyección de 10 f.il. El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva
Método 5
Además del procedimiento general A: Se fijó el calentador de columna a 45°C. Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna Atlantis C18 (3,5 f.lm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon dos
15 fases móviles (fase móvil A: el 70% de metanol + el 30% de H20 ; fase móvil B: ácido fórmico al 0,1% en H20/metallOl 95/5) para ejecutar una condición de gradiente de desde el 100% de B hasta el 5% de B + el 95% de A en 9 minutos y se mantuvieron estas condiciones durante 3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 f.lJ El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa.
20 Método 6
Además del procedimiento general A: Se fijó el calentador de columna a 60°C. Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna Xterra MS C 18 (3,5 f.lm, 4,6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: el 95% de acetato de amonio 25 mM + el 5% de acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo;
25 fase móvil C: metanol) para ejecutar una condiciÓfl de gradiente de desde el 100% de A hasta el 50% de B ye150% de C en 6,5 minutos, hasta el 100% de B en 0,5 minutos y se mantuvieron estas condiciones durante 1 minuto y se reequilibró con el 100% de A durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 f.lJ El voltaje de cono era de 10 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa
30 Método 7
Además del procedimiento general C Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna Waters XTerra MS C18 (3,5 f.im, 2,1 x 30 mm) con una velocidad de flujo de 1,0 ml/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A' disolución acuosa al 0,1% de ácido fórmico; fase móvil B: acetonitrilo). En primer lugar, se mantuvo el 100% de A
35 durante 0,1 minutos. Entonces se aplicó un gradiente hasta el 5% de A y el 95% de B en 3 minutos y se mantuvo durante 0,8 minutos. El volumen de inyecciÓfl era de 1 1-11. La columna estaba a temperatura ambiente.
Tabla 8: Datos analíticos de CL-EM -Rt significa tiempo de retención (en minutos), [MH]' significa la masa protonada del compuesto (base libre), Método se refiere al método usado para CL-EM
N.O de comp.
'" [MHf Método
1
547 3
2
1,46 608 1
3
1,48 607 1
4
1,24 535 1
5
1,40 565 1
6
n.d . n.d.
7
1,39 558 1
8
n.d n.d
9
n.d n.d
10
5,61 483 2
11
4,24 490 2
12
1,35 538 1
13
1,16 552 1
14
1,33 535 1
15
1,19 536 1
N.O de comp.
'" [MHf Método
33
1,12 537 1
34
1,25 545 1
35
1,41 601 1
36
- 559 3
37
1,23 552 1
38
1,19 554 1
39
1,27 554 1
40
1,21 554 1
41
1,15 602 1
42
1,12 602 1
43
1,11 602 1
44
0,86 571 1
45
1,04 585 1
46
4,04 447 2
47
4,41 477 2
16
1,23 536 1
17
1,30 566 1
18
594 3
19
1,38 562 1
20
1,38 562 1
21
1,21 535 1
22
0,88 535 1
23
0,92 535 1
24
0,92 535 1
25
1,16 535 1
26
1,17 563 1
27
1,29 563 1
28
1,30 563 1
29
1,04 536 1
30
1,25 551 1
31
1,11 551 1
48
5,25 479 2
49
4,23 475 2
50
579 3
51
· 561 3
53
1,43 633 1
54
1,37 609 1
55
1,26 593 1
56
1,29 544 1
57
· 578 3
58
1,38 626 1
59
1,37 626 1
60
· 558 3
61
· 586 3
62
1,43 600 1
63
570 3
64
· 598 3
N.O de comp.
R, [MHf Método
65
1,40 634 1
66
. 627 3
67
1,32 599 1
68
1,43 629 1
69
1,36 525 1
70
1,32 559 1
71
1,4 1 587 1
72
1,40 617 1
73
1,14 588 1
74
1,32 559 1
75
1,35 573 1
76
1,42 587 1
77
1,41 587 1
78
1,40 601 1
79
1,44 601 1
80
1,33 575 1
81
1,41 589 1
82
1,37 573 1
83
1,36 587 1
84
1,31 605 1
85
1,40 587 1
86
1,43 603 1
87
1,43 617 1
N.o de comp.
R, [MHf Método
96
1,33 659 1
97
· 779 3
98
· 659 3
99
1,39 647 1
100
1,43 651 1
101
1,32 618 1
102
1,36 607 1
103
1,37 651 1
104
1,41 665 1
105
1,41 637 1
106
1,33 603 1
107
1,34 508 1
108
1,38 572 1
109
1,44 586 1
110
1,39 586 1
111
1,35 604 1
112
1,43 586 1
113
1,36 592 1
114
1,35 658 1
115
1,45 650 1
116
1,39 617 1
117
1,42 606 1
118
1,43 650 1
88
- 623 3
89
1,35 579 1
90
1,31 563 1
91
- 671 3
92
- 590 3
93
1,39 591 1
94
1,33 593 1
95
1,30 604 1
119
- 508 3
120
- 562 3
121
1,36 556 1
122
1,41 584 1
123
1,35 586 1
124
1,20 585 1
125
1,23 541 1
126
1,17 546 1
N.O de comp.
'" [MHf Método
127
1,38 631 1
128
1,36 572 1
129
5,69 635 2
130
5,75 621 6
131
1,38 537 1
132
8,42 552 5
133
0,94 600 1
134
1,27 536 1
135
5,52 513 2
136
1,03 678 1
N.O de comp.
'" [MHf Método
137
7,14 651 2
138
1,48 652 7
139
7,04 539 4
140
5,12 610 2
141
1,43 470 1
142
1,34 492 1
143
1,40 624 7
144
n.d. n.d. -
145
0,96 609 1
146
0,89 595 1
Tabla 9: Datos analíticos de CL-EM -Rt significa tiempo de retención (en minutos), {MHf significa la masa desprotonada del compuesto (modo negativo), Mélodo se refiere al método usado para CL-EM
N.O de comp.
R. [MH)" Método
52
573 3
32
1,05 535 1
Puntos de fusión
Para varios de los compuestos, se determinaron los puntos de fusión (p.f.) usando un instrumento DSC823e 10 (Mettler-Toledo). Se midieron los puntos de fusión con un gradiente de temperatura de 30OC/minuto La temperatura máxima fue de 400°C. Los valOfes son valores máximos. Se reúnen los resultados en la tabla 10.
Tabla 10
N.O de comp.
p'!, (' C) N.O de comp. p'!, ('e) N.O de comp. p'!, ('e)
132
238,13 137 270,85 140 247,52
136
254,77 139 212,69
15 Para varios de los compuestos, se determinaron los p.f. usando un aparato Gallenkamp de Sanyo Gallenkamp. N.u de comp. 138: 198-19goC; n.ode comp 143: 249-2500C; n.ode comp. 133: 237-2390C; n.o de comp. 145: 218-221°C;
n.o
de comp. 146: 208-2100C.
D.
EJEMPLO FARMACOLÓGICO
Al Medición de la inhibición de la actividad de DGAT1 por los presentes compuestos
Se examinó la actividad de inhibición de los presentes compuestos sobre la actividad de DGAT1 en un ensayo de procedimiento de un único pocillo que usa preparaciones de membrana que comprenden DGAT1 y micelas que 25 comprenden sustrato de DGAT1 y que determina triacilglicerol radiactivo formado que entra en estrecha proximidad de una superficie de placa FlashPlate mediante radioluminiscencia.
Dicho ensayo se describe en gran detalle en el documento W02006f067071 , cuyo contenido se incorpora al presente documento como referencia.
Por actividad de DGAT1 quiere decirse la transferencia de ácidos grasos activados por coenzima A a la posición 3 de 1 ,2-diacilgliceroles, formando así una molécula de triglicéfido, mediante la enzima DGAT1
ETAPA 1 DEL ENSAYO: Expresión de DGAT1
Se clonó DGAT1 humana (NM012079.2) en el vector pFastBac, que contenía el inicio de traducción, una etiqueta FLAG en el extremo N-terminal tal como se describe en la bibliografía y una secuencia Kozak viral (AAX) que precede al ATG para mejorar la expresión en células de insecto. Se realizó la expresión tal como se describe en la bibliografia (Cases, S., Smith, S.J., Zheng, Y., Myers H.M., Lear, SR, Sande, E., Novak, S., Collins, C., Welch, C.B., Lusis, A.J., Erickson, S.K. y Farese, RV (1998) Proc. Nat!. Acad ScL USA 95, 13018-13023.) usando células SF9
ETAPA 2 DEL ENSAYO: Preparación de membranas de DGAT1
Se recogieron células SF9 transfectadas durante 72 h mediante centrifugación (13000 rpm-15 min-4OC) y se lisaron 2 veces en 500 mi de tampoo de lisis (sacarosa 0,1 M, KCI 50 mM, KH2P04 40 mM, EDTA 30 mM pH 7,2). Se homogeneizaron las células mediante un disruptor celular. Tras centrifugación a 1380 rpm -15min-4°C (se desechó el SN), se resuspendió el sedimentó en 500 mi de tampón de lisis y se recogieron las membranas celulares totales mediante ultracentrifugación a 34000 rpm (100.000 g) durante 60 min (4°C). Se resuspendieron las membranas recogidas en tampón de lisis, se dividieron en alícuotas y se almacenaron con glicerol a110% a -BOoC hasta su uso.
ETAPA 3 DEL ENSAYO· Preparación de micelas que comprenden sustrato de DGAT
Materiales
a) 1,2-dioleoil-sn-glicerol, 10 mgfml (1,2-diacilglicerol (DAG». Disolver en acetonitrilo; evaporar la disolución en acetonitrilo bajo nitrógeno y reconstituir en cloroformo a una cOflcentración final de 10 mgfm!.
b) L-a-fosfatidilcolina, 1 mglml (fosfatidilcolina (PC». Disolver en cloroformo a una concentración final de 1 mgfml y almacenar a 4°C.
c) L-a-fosfatidil-L-serina, 1 mg/ml (fosfatidilserina (PS». Disolver en cloroformo a una concentración final de 1 mgfml y almacenar a 4°C.
Método
Añadir 1 mi de dioleoil-sn-glicerol (10 mg/ml) a 10 mi de L-a-fosfatidilcolina (1 mg/ml) y 10 mi de L-a-fosfatidil-Lserina (1 mgfmJ) en un envase de vidrio grueso. Evaporar bajo nitrógeno y colocar en hielo durante 15 minutos. Reconstituir en 10 mi de TrisfHCI (10 mM, pH 7,4) mediante sonicación en hielo. El procedimiento de sonificación consiste en ciclos de sonificación de 10 segundos en el baño de sonificación seguido por 10 segundos de enfriamiento en hielo y repetir este ciclo de sonificación hasta que se obtenga una disolución homogénea (se tarda aproximadamente 15 minutos). Se almacenan las micelas así obtenidas a _20°C hasta su uso posterior y cOfltienen DAG a una concentración final de 1,61 mM
ETAPA 4 DEL ENSAYO: Ensayo en placas FlashPlate™ de DGAT
Materiales
a) Tampón de ensayo
Tris-HC150 mM (pH 7,4), MgCI2 150 mM, EDTA 1 mM, BSA al 0,2%
b) N-etilmaleimida, 5 M
Disolver 5 9 en un volumen final de B mi de DMSO al 100% y almacenar a -20°C en alícuotas hasta su uso posterior
c) Mezcla de sustrato (para 1 placa de 384 pocillos =3840 l-II)
612 l-11de disolución madre de micelas (51 l-IM final)
16,6l-1Jde oleoil-CoA 9,7 mM 23 f.lJde [3H]-oJeoil-CoA (49 Ci/mmol, 500 f.lCi/ml)
3188,4 f.l1 de Tris pH 7,4 , 10 mM
5 d) Mezcla enzimática (para 1 placa de 384 pocillos =3520 f.l1) (5 f.lg/ml)
Añadir 11 ,73 f.l1 de disolución madre de membrana de DGAT (disolución madre 1500 f.lg/ml) a 3508 f.lJ de tampón de ensayo.
10 el Mezda de detención (para 1 placa de 384 pocillos =7,68 mi) (250 mM)
Añadir 384 f.lJ de N-etilmaleimida (5 M) a 3,456 mi de DMSO al 100%, y diluir adicionalmente 3,84 mi de dicha disolución con 3,84 mi de DMSO al 10%.
15 Método
Se sometió a ensayo la actividad de DGAT en preparaciones de membrana en Tris-HCI 50 mM (pH 7,4), MgCI2 150 mM, EDTA 1 mM y BSA al 0,2%, que contenian DAG 50 f.lM, PC/PS 32 f.lgfml y ¡3H]-oleoil-CoA 8,4 f.lM (a una actividad especifica de 30 nCifpocillo) en un volumen final de 50 f.lJ en formato de 384 pocillos usando la placa Basic
20 Image FlashPlate TId con desplazamiento al rojo (n .o de catálogo de Per1<in Elmer SMP400).
En detalle, se añadieron 10 f.l1 de mezcla enzimática y 10 f.lJ de mezcla de sustrato a 30 f.l1 de tampón de ensayo, opcionalmente en presencia de 1 f.l1de DMSO (blanco y controles) o 1 f.l1 del compuesto que iba a someterse a prueba. Se incubó esta mezcla de reacción durante 120 minutos a 37°C y se detuvo la reacción enzimática 25 añadiendo 20 f.lJ de la mezda de detención. Se sellaron las placas y se permitió que las vesiculas sedimentaran durante la noche a temperatura ambiente Se centrifugaron las placas durante 5 minutos a 1500 rpm y se midieron en un aparato LEADseeker
Se realizaron experimentos con diferentes concentraciones del compuesto de prueba y se calcularon y dibujaron 30 curvas basándose en el % de CTRLmin (% del control normalizadol.Se calculó el % de CTRLmin según la ecuación 1,
Ecuación 1 % de CTRLmin o: (muestra -CI)I(CS -Cl)
en la que CS (control superior) se refiere a la mediana del valor de radioluminiscencia medido en los pocillos con
35 enzima y sustrato pero sin compuesto de prueba, CI (control inferior) se refiere a la mediana del valor de radioluminiscencia de fondo medido en los pocillos con sustrato sin enzima y sin compuesto de prueba, y muestra se refiere al valor de radioluminiscencia medido en los pocillos con sustrato, enzima y compuesto de prueba a una concentración particular
40 Los valores del % de CTRLmn calculados forman una curva descendente de dosis-respuesta sigmoidea ya partir de esta curva se calcularon los valores de pClso (-logCIsc en el que Ci sc representa la concentración a la que el compuesto de prueba propOfciona una inhibición del 50% de la actividad de DGAT1 ). La tabla 11 muestra los valores de pClso para los compuestos de fórmula (t)
45 Con el fin de determinar la selectividad de los presentes compuestos para DGAT1 en comparación con DGAT2, también se determinó la actividad de inhibición de los compuestos sobre DGAT2 en el ensayo anterior, modificado ligeramente para obtener condiciones de ensayo óptimas para DGAT2. Los compuestos sometidos a prueba no mostraron actividad de inhibición para DGAT2 (DGAT2 humana (NM032564), se donó y se expresó tal como se describe en J. Biolog. Chem. 276(42), págs. 38870-38876 (2001))
Tabla 11. Valores de pClso (valores de Clso expresados en M; pCl so o: -IOQClso
N.o de comp.
pCloo
12
8,87
13
7,96
4
7,61
14
9,01
15
7,89
16
7,92
17
8,68
18
7,39
N.o de comp.
pClso
40
8,18
41
7,72
42
5,93
43
6,36
44
7,00
45
7,25
46
5,62
47
5,27
N.o de comp.
N.o de comp.
pCloo
90
5,53
91
5,82
92
5,63
93
5,32
94
6,83
9
7,52
95
6,39
96
6,28
pCloo
6,95
6,69
7,23
6,83
5,04
5,14
6,67
5,10
19
6,84
20
7,51
21
8,05
22
5,86
23
7,48
24
6,46
25
7,15
26
6,40
27
8,41
28
8,30
29
6,11
30
8 ,35
31
6,57
32
5,48
33
5,71
34
7,69
35
6 ,93
36
8 ,76
37
8 ,76
38
7,96
39
6,42
48
5,45
10
6,49
49
5,05
1
8,09
50
6,53
51
6 ,31
52
7,76
3
5,93
53
5,83
54
6,15
55
7 ,58
56
6,48
57
6,19
58
6,45
59
5,69
60
7,76
61
6,37
62
6,26
63
6,92
64
6,88
11
5,95
5
5,12
70
5,26
71
5,45
72
5,11
73
5,45
74
5,96
75
5,67
76
5,12
77
5,35
78
5,12
79
5,19
80
5,26
81
5,09
82
6,57
83
5,81
84
5,28
85
6,75
86
5,01
87
5,13
88
5,86
89
5,77
97
6 ,31
98
5 ,58
99
5,74
100
5,81
101
6 ,28
102
6 ,77
103
6,70
104
5,70
105
5,48
106
5,14
107
5,61
7
5,46
108
5 ,35
109
5,02
110
6,02
111
5,34
112
6,57
113
5 ,97
114
5,95
115
5,71
116
5,66
Bl Estudio in vivo para determinar el efecto del compuesto de prueba sobre los niveles en plasma de GLP-1
5 Puede estudiarse la elevación de los niveles en plasma de GLP-1 por un inhibidor de DGATtal como sigue:
Se priva a perros de alimentos durante un periodo de 22 horas. A tiempo O, se les da a los animales una comida líquida, que contiene el 18% de grasas (plp), mediante sonda nasogástrica con un tubo estomacal. Se administra el compuesto de prueba por vía oral junto con la comida. Después, se determina un perfil plasmático postprandial para
10 GLP-1. Para ello, se recoge sangre a intervalos de tiempo predeterminados en tubos de EDTA-plasma Vacutainer enfriados en hielo y se miden los niveles de GLP-1 en las muestras tomadas a Ohoras Uusto antes de la com ida) y a las 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 Y 24 horas tras la dosificación. Se incluyen seis perros (3 machos y 3 hembras) por grupo de dosificación y se compara el perfil de GLP-1 en plasma con su propio perfil de GLP-1 determinado previamente en las mismas condiciones pero sin la administración del compuesto de prueba.
15 Se realizan determinaciones de GLP-1 en plasma con una placa de 96 poci llos del kit de ELlSA de péptido similar a glucagón 1 (activo) de LlNCO Research
E. EJEMPLOS DE COMPOSICiÓN
"Principio activo" (aj., active ingredient) ta l como se usa en lo largo de todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (1), incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isoméfica del mismo, un N-óxido del 5 mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo; en particular a uno cualquiera de los compuestos mostrados a modo de ejemplo
Ejemplos típicos de fórmulas para la formulación de la invención son los siguientes:
10 Com !?fimidos
Principio activo de 5 a 50 mg
Fosfato de di-calcio 20 mg
Lactosa 30 mg
Talco 10 mg
Estearato de magnesio 5 m9
Almidón de patata hasta 200 mg
2. Sus[!ensián
15 Se prepara una suspensión acuosa para la administración oral de modo que cada mililitro contiene de 1 aS mg de principio activo, 50 mg de carboximetilcelulosa sódica, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol yagua hasta 1 mI.
3. Prod ucto inyectable
Se prepara una composición parenteral mediante la agitación del 1,5°/" (pesolvolumen) de principio activo en disolución de NaCI al 0, 9%.
4. Pomada
Principio activo de5a10oomg
Alcohol estearílico 39
Lanolina 59
Vaselina blanca 15 9
Agua hasta 100 9

Claims (11)

  1. REIVINDICAC IONES
    1 Compuesto de fórmula
    incluyendo cualquier forma estereoquimicamenle isomerica del mismo, en la que
    A representa CH o N;
    la linea de puntos representa un enlace opcional en el caso en el que A representa un átomo de carbono;
    X representa -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; -NR'C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NR'-C(=O)-; -C(=O)-Z-; _NRX_C(=O)_Z_; -C(=S)-; _NRx_C(=S)_; -Z-C(=S}-; _Z_NRx_C(=S)-; -C(=S}-Z-; -NRx-C(=S)-Z_:
    Z representa un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo C'-6, alquenodiilo C:!-6 o alquinodiilo CH!; en el que cada uno de dicho alcanodiilo C,.6, alquenodiilo C2-6 o alquinodiilo CM puede estar opcionalmente sustituido coo hidroxilo o amino; y en el que dos átomos de hidrógeno unidos al mismo átomo de carbono en alcanodiilo C'-6 pueden estar reemplazados opcionalmente por alcanodiilo C'.6;
    RX representa hidrógeno o alquilo C, -4;
    y representa -C(=O)-NR' -o -NR'C(=O)-;
    R' representa adamantanilo; cicloalquilo C3.a; arilo' o Hee;
    R2
    representa cicloalquilo C3.a, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 Ó 2 átomos de N, en el que dicho cicloalquilo C3.a, fenilo, naftalenilo, 2,3-<1ihidro-1,4-benzodioxinilo, 1 ,3-benzodioxolilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 Ó 2 átomos de N puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C'-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo; polihaloalquilo C,-6; alquiloxilo Cl-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C, -4; alquiltio C'-6; polihaloalquiloxilo C'.6; alquiloxicarbonilo C'.e en el que alquilo Cl-6 puede estar opciooalmente sustituido con arilo; ciano; alquilcarbonilo C,.e; nitro; amino; mono o di(alquil C'-4)amino; alquilcarbonilamino C,-4; -S(=O)p-alquilo Cl-4; R4 R3N_C(=O}-; R4 R3N_alquilo Cl.e; cicloalquilo C3--S; cicloalquil C3.a-alquilo Cl-4; cicloalquil C3.a-C(=O)-; arilo; ariloxilo; arilalquilo C, -4; aril-C(=O)-alquilo Cl-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo Cl-4; Het-C(=O)-alquilo Cl-4; Het-C(=O)-; Het-O-;
    R3
    R6R5
    representa hidrógeno; alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxilo Cl-4; N_alquilo C,-4; alquiloxilo Cl-4; He!; Het-alquilo Cl-4; arilo; RSR5N_C(=0)_alquilo Cl-4;
    R4
    representa hid rógeno o alquilo Cl-4 ;
    Rrepresenta hidrógeno; alquilo Cl -4; alquilcarbonilo Cl-4;
    R6representa hidrógeno o alquilo Cl-4; o
    RSy RS pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 5, 6 Ó 7 miembros monociclico que puede contener además uno o más heleroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p o N; y heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C l-4;
    R7
    representa hidrógeno, halo, alquilo C,-4, alquilo C'-4 sustituido con hidroxilo;
    arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustiluyentes, seleccionándose cada suslituyente independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1.e opciona lmente sustituido con alquiloxilo e, 4, amino o mono o di(alquil e'_4)amino; polihaloalquilo e, 6; alquiloxilo el 6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C,-4; alquiltio e,.e; polihaloalquiloxilo Cl-6; alquiloxicarbonilo C 1.e; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquil C'-4)aminocarbonilo; alquilcarbon ilo C,.e; nitro; amino; mono o di(alquil C'-4)amino; S(=O)p-alquilo C,-4;
    arilo' representa fenilo o f1uorenilo; estando cada uno de dicho fenilo o f1uorenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de oxo; carboxilo; halo; alquilo Cl.{!
    opcionalmente sustituido con carboxilo o alquiloxicarbonilo Cl -4; alquiloxilo Cl-6; alquiloxicarbonilo Cl -6; amino; arilo; Het;
    Het representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo cada
    5 uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)., o N; o un heterociclo no aromático o aromático, bicíclico o Iricíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o lricídico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo Cl.e opcionalmente sustituido con alquiloxilo Cl-4,
    10 amino o mono o di(alquil Cl-4)amino; polihaloalquilo Cl.e; alquiloxilo Cl-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C14; alquiltio Cl.{1; polihaloalquiloxilo Cl.{1; alquiloxicarbonilo Cl.{1; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquil Cl. 4}aminocarbonilo; alquilcarbonilo Cl.{1; nitro; amino; mono o di(alquil Cl-4)amino; -S(=O)p-alquilo Cl-4;
    Hetl representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo cada
    15 uno seleccionado independientemente de S o N; estando dicho heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, seleccionándose cada sustituyenle independientemente de hidroxilo; oxo; alquilo Cl.6; alquiloxicarbonilo Cl.e; arilo; He!;
    p representa 1 Ó 2;
    siempre que se excluyan los siguientes compu~slos
    n,
    9J-O-O-NHyÓ
    O
    ~1
    H,ti
    v -.--{}-o-NII I
    O H,
    el
    ~{)~HPOCH'
    el
    ~<~N-trHyO ~{}~Hf?
    un N-óxido del mismo, una sal farmacéutica mente aceptable del mismo o un solvato del mismo
    20 2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula
    incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A representa e H o N;
    la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso en el que A representa un átomo de carbono;
    X representa -NRx-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRx-C(=O}-; -C(=O)-Z-; -NRx-C(=O}-Z-; -C(=S)-; -NRx-C(=S)-; -Z-C(=S)-; -ZNR'-C(=S)-; -C(=S)-Z-; -NR'-C(=S)-Z-;
    Z representa un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo Cl~, alquenodiilo C:!~ o alquinodiilo C2~; en el que cada uno de dicho alcanodiilo Cl _e, alquenodiilo C2~ o alquinodiilo C2~ puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo;
    R" representa hidrógeno o alquilo C14;
    y representa -C(=O)-NR"-o NR"-C(=O}-;
    Rl representa cicloalquilo C).6; arilo' o Het';
    R2 representa cicloalquilo C).6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, en el que dicho cicloalquilo C).6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C,~ opcionalmente sustituido con hidroxilo; polihaloalquilo C,~; alquiloxilo Cl~ opcionalmente sustituido con alquiloxilo C14; alquiltio Cl~; polihaloalquiloxilo Cl~; alquiloxicarbonilo Cl~ en el que alquilo Cl~ puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquilcarbonilo C,~; nitro; amino; mono o di(alquil Cl-4)amino; -S(=O)p-alquilo Cl -4; R4R3N_C(=O)_; R4R3N_ alquilo C,~; cicloalquilo C3.e; cicloalquil C).6-alquilo C'4; cicloalquil C).6-C(=O)-; arilo; ariloxilo; arilalquilo Cl-4; arilC(=O)-; Het; Het-alquilo Cl-4; Het-C(=O}-; Het-O-;
    R3 representa hidrógeno; alquilo C'4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxilo C,-4; ReR5N_alquilo C14; alquiloxilo C,-4; Het; arilo; ReR5N-C(=O}-alquilo C,-4;
    R4
    representa hidrógeno o alquilo C,-4;
    Rrepresenta hidrógeno; alquilo C, -4; alquilcarbonilo C,-4;
    RO representa hidrógeno o alquilo C,-4; o
    R5 Y R6 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo saturado de S, 6 Ó 7 miembros monocíclico que puede contener además uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p o N; y heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C,4;
    arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C,~ opcionalmente sustituido con alquiloxilo C l-4, amino o mono o di(alquil C'-4)amino; polihaloalquilo C,.6; alquiloxilo C'.6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C,-4; alquiltio Cl~; polihaloalquiloxilo C,.6; alquiloxicarbonilo C ,.6; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquil C14)aminocarbonilo; alquilcarbon ilo C'.6; nitro; amino; mono o di(alquil Cl--4)amino; S(=O)p-alquilo C,-4;
    arilo' representa fen ilo o fluorenilo; estando cada uno de dicho fenilo o fluorenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de oxo; carboxilo; halo; alquilo C1.6; alquiloxilo C'-6; alquiloxicarbonilo Cl.6; amino; arilo; Het;
    Het representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo no aromático o aromático, bicíclico o triciclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi o triciclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C, _e opcionalmente sustituido con alquiloxilo Cl-4, amino o mono o di(alquil C14)amino; polihaloalquilo Cl_e; alquiloxilo C'.6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C,4; alquiltio C,.6; polihaloalquiloxilo C,-6; alquiloxicarbonilo C,.6; ciano; aminocarbonilo; mono o di(alquil C,_ 4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C'.6; nitro; amino; mono o di(alquil C,4)amino; -S(=O)p-alquilo C,4;
    Hee representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroálomo cada uno seleccionado independientemente de S o N; estando dicho heterociclo monociclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, seleccionándose cada sustituyenle independientemente de hidroxilo; oxo; alquilo C'_6; alquiloxicarbonilo C,_e; arilo; Het;
    P representa 1 Ó 2; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo
  2. 3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X representa -O-C(=O)-; -NR'-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NR'-C(=O}-;NR'-C(=S)-.
    4 Compuesto según la reivindicación 3, en el que X representa -NRx_C(=O)--o -Z-C(=O)
    5 Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A representa N
    6 Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R' representa fenilo opcionalmente sustituido, fluorenilo opcionalmente sustituido o un heterociclo no aromático o aromático monocícico opcionalmente sustituido que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de S o N.
  3. 7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 representa cidoalquilo C3-e,
    15 fenilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinil0 o un heterocido aromático de 6 miembros que contiene 1 Ó 2 átomos de N, en el que dicho fenilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes
  4. 8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 7, en el que el compuesto tiene la siguiente fórmula
    en la que R3a y R3t> representan cada uno independientemente hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C ,-6;
    polihaloalquilo C'-6; alquiloxilo C'-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C, -4; alquiltio C'.e; polihaloalquiloxilo C'-6;
    25 alquiloxicarbonilo C'-6; ciano; aminocarbon ilo; mono o di(alquil Cl-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C'-6: nitro; amino; mono o di(alquil C, ...)amino; -S(=O)p-alquilo C, ... ; y en la que R3<: representa hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C,-6; polihaloalquilo C,-6; alquiloxilo C'-6 opcionalmente sustituido con alquiloxilo C,...; alquiltio C,-6; polihaloalquiloxilo C'-6; alquiloxicarbon ilo C'-6 en el que alquilo C'-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquilcarbonilo C,-6; nitro; ami no; mono o di(alquil C, ...)amino; -S(=O)p-alquilo Cl ... ; R4R3N_C(=O)_; R4R3N_ alquilo C,-6; cic1oalquilo C3-6; arilo; ariloxilo; arilalquilo C,..¡; aril-C(=O)-alquilo C, ...; aril-C(=O}-; Het; Het-alquilo C, ... ; Het-C(=O)-alquilo C,-4; Het-C(=O)--; Het-O
  5. 9.
    Compuesto según la reivindicación 8, en el que el compuesto tiene la siguiente fórmula
  6. 10.
    Compuesto según la reivindicación 8 ó 9, en el que R3a y R3b representan cada uno independientemente halo o alquilo C,-6.
  7. 11.
    Compuesto según la reivindicación 10, en el que R3a y R3b representan cada uno halo.
    12 Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 11, en el que R7 representa hidrógeno
  8. 13. Compuesto según la reivindicaci.ón 1, en el que X representa -O-C(=O~-; -NRx-C(=O)_; -Z-C(=O)-¡ -Z_NRx_C(=O}-;
    45 -NRx-C(=S)_; Z representa alcanodlllo C'-6; RX representa hidrógeno; R representa arilo' o Het; R2 representa cic1oalquilo C3-6, fenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, o un heterocic1o aromático de 6 miembros que contiene 1 Ó 2 átomos de N, en el que dicho cicloalquilo C3-ll, fenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente
    de halo; alquilo C,-6; alquiloxilo C'-6: alquiltio C1-6; alquiloxicarbonilo C,.e: nitro; mono o d i(alquil C,-4)amino: R4 RN_
    R4
    alqUilo C'-6; anloxllo; Het-C(=O)-alqUllo C,-4; R representa alqUilo C,-4; representa alqUilo C,-4; R1 representa
    hidrógeno o halo; p representa 1 Ó 2.
  9. 14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que arilo representa fenilo o fenilo sustituido con halo; alquilo C'-6;
    polihaloalquilo C'.6; alquiloxicarbonilo CH; Het representa un heterocic1o no aromático o aromático monocíc1ico que 55 contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo no aromático o aromático bicíclico que contiene al menos un heteroátomo cada uno seleccionado independientemente de N; estando dicho heterociclo monociclico o dicho heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de oxo o alquilo CI-6; Hee representa un heterociclo no aromático o aromático monocíclico que contiene al menos un heteroátomo
    5 seleccionado cada uno independientemente de S o N; estando dicho heterociclo monociclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxilo; oxo; alquilo CI-6; alquiloxicarbonilo C'-6; arilo; Het
  10. 15. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de
    oy:¡N N1
    1 H l...-N'í'l H O
    ~NUN
    Q~~(}-o-~~
    el
    ~I\ ~/P
    CJO \_l~r.~
    O
    Q ~' -}-'\ ~C"-O-};-O
    un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamenle aceptable del mismo o un salvalo del mismo
    5 16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como medicamento.
  11. 17. Composición farmacéutica que comprende un portador farmaceulicamenle aceptable, y como principio activo una cantidad lerapéuticamenle eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
    10 18. Uso de un compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, hígado graso, enfermedad de hígado graso no alcohólico, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o diabetes.
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