CN1753897A - 稠合双环含氮杂环 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗或预防代谢和细胞增殖疾病或病症的化合物，药物组合物和方法。特别是，本发明提供调节与脂质代谢和细胞增殖有关的蛋白质的活性的化合物。

Description

稠合双环含氮杂环
对相关申请的交叉引用
本申请要求于2002年11月22日提出的美国临时申请序列号No.60/428,600的利益，其内容通过参考结合于此。
关于在联邦政府资助的研究和开发下完成的发明的权利声明不适用
对光盘提交的“序列表”，表格，或计算机程序列表附录的参考不适用
发明背景
甘油三酯代表储存在真核生物中的能量的主要形式。甘油三酯代谢的紊乱或不平衡涉及肥胖症、胰岛素抗性综合症和II型糖尿病、非酒精性脂肪肝病和冠心病的发病机理和增加的风险(参见，Lewis，等，EndocrineReviews(2002)23：201和Malloy和Kane，Adv Intern Med(2001)47：111)。另外，血甘油三酯过多经常是癌症治疗的不利后果(参见，Bast，等CancerMedicine，5th Ed.，(2000)B.C.Decker，Hamilton，Ontario，CA)。
合成甘油三酯的关键酶是乙酰CoA：二酰甘油酰基转移酶，或DGAT。DGAT是在哺乳动物组织中广泛表达的微粒体酶，在内质网处催化1，2-二酰甘油和脂酰CoA连接形成甘油三酯(综述于Chen和Farese，TrendsCardiovasc Med(2000)10：188和Farese，等，Curr Opin Lipidol(2000)11：229)。最初认为DGAT在甘油三酯合成的两个主要途径(磷酸甘油和单酰甘油)中，唯一地控制将二酰甘油酰化为甘油三酯的最终步骤的催化。由于甘油三酯被认为是生存所必需的，认为它们的合成通过单一机制发生，通过抑制DGAT的活性抑制甘油三酯合成还未大量探索。
现在已经克隆和表征了编码小鼠DGAT1的基因和相关人同系物ARGP1和ARGP2(Cases，等，Proc Natl Acad Sci(1998)95：13018；Oelkers，等，J Biol Chem(1998)273：26765)。小鼠DGAT1的基因已经被用于产生DGAT敲除(knock-out)小鼠以更好地阐明DGAT基因的功能。出乎意料地，不能够表达功能性DGAT酶的小鼠(Dgat-/-小鼠)可存活并且还能合成甘油三酯，显示多种催化机制对甘油三酯合成起作用(Smith，等，NatureGenetics(2000)25：87)。还鉴定了催化甘油三酯合成的其它酶，例如DGAT2和二酰甘油转酰酶(Buhman，J.Biol Chem，supra和Cases，等，J Biol Chem(2001)276：38870)。
显著地，Dgat-/-小鼠抵抗糖尿病诱导的肥胖症且保持瘦。即使当喂养高脂肪食物(21％脂肪)，Dgat-/-小鼠保持与喂养常规食物(4％脂肪)的小鼠相当的重量且具有更低的全身甘油三酯水平。在Dgat-/-小鼠中的肥胖症抗性不是由于降低的热量摄入，而是增加的能量消耗和降低的对胰岛素和来普汀的抗性的结果(Smith，等，Nature Genetics，supra；Chen和Farese，Trends Cardiovasc Med，supra；和Chen，et al，J Clin Invest(2002)109：1049)。另外，Dgat-/-小鼠具有降低的甘油三酯吸收率(Buhman，等，JBiol Chem(2002)277：25474)。除了改善的甘油三酯代谢以外，Dgat-/-小鼠还具有改善的葡萄糖代谢，与野生型小鼠相比，在葡萄糖负荷后具有更低的葡萄糖和胰岛素水平(Chen和Farese，Trends Cardiovasc Med，supra)。
多种酶有助于催化由二酰甘油合成甘油三酯的发现是有意义的，因为它提供了在个体中调节该生化反应中的一种催化机制以获得治疗结果而使不利的副作用最小的可能。例如，通过特异性地抑制DGAT1的人同系物的活性抑制二酰甘油转化为甘油三酯的化合物，可用于降低甘油三酯的身体浓度和吸收以治疗性地抵抗致病作用，所述的致病作用是由在肥胖症、胰岛素抗性综合征和明显的II型糖尿病、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化中的以及作为癌症治疗的后果的甘油三酯的异常代谢导致的。
由于全世界社会中日益增加的肥胖症，II型糖尿病，心脏病和癌症的流行，迫切需要开发新疗法来有效治疗和预防这些疾病。因此，有兴趣开发可以有效地和特异性地调节二酰甘油向甘油三酯酶促转化的单个催化机制的化合物。特别有希望的是特异性抑制DGAT1及其其它哺乳动物同系物的催化活性的化合物。
发明概述
本发明提供稠合双环含氮杂环化合物，其用于治疗或预防动物(特别是人)中与DGAT有关的病症和紊乱。
通常，本发明的化合物由通式(I)或其药用盐、前药或立体异构体表示：
其中字母X表示C(R1)或N；字母Y表示C(R1)，C(R2)(R2)，N或N(R2)；字母Z表示O或S。符号L1表示键，(C1-C4)亚烷基，(C2-C4)亚链烯基，O或N(Ra)C(O)；W1表示取代或未取代的成员，该成员选自环(C3-C8)烷基，杂环(C3-C8)烷基，芳基和杂芳基。下标m为0或1，表示另外部分L2-W2的存在(m为1)或不存在(m为0)。对于其中m为1的那些实施方案，符号L2表示键，O，(C1-C4)亚烷基，(C2-C4)亚链烯基，(C1-C4)杂亚烷基和N(Ra)C(O)；符号W2表示取代或未取代的成员，该成员选自环(C3-C8)烷基，杂环(C3-C8)烷基，芳基和杂芳基。
剩余的取代基，R1至R7和Ra和Rb具有下列含义：每个R1独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，氟代(C1-C8)烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，C(O)Ra，CO2Ra和C(O)NRaRb；每个R2独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，氟代(C1-C8)烷基，C(O)Ra，CO2Ra，C(O)NRaRb，芳基和芳基(C1-C4)烷基；R3和R4独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，C(O)Ra，CO2Ra，C(O)NRaRb和(C1-C4)亚烷基-ORa；R5和R6独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，C(O)Ra和CO2Ra；R7选自H，(C1-C8)烷基，卤代(C1-C4)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，C(O)Ra，ORa和NRaRb；每个Ra和Rb独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，氟代(C1-C8)烷基，芳基和芳基(C1-C4)烷基。
虚线表示任选的键。在其它任选实施方案中，R3和R4可以结合形成3-，4-，5-或6-元螺环；R2，R3或R4可以与W1结合形成5-，6-或7-元稠环，该稠环含有0-3个选自N，O和S的杂原子；R5和R6可以与它们每个连接的氮原子结合形成5-，6-或7-元环；当X是C(R1)时，R5或R6可以与R1结合形成5-，6-或7-元稠环，该稠环含有连接R5或R6的氮原子；当X是C(R1)时，R7可以与R1结合形成5-，6-或7-元稠环；当作为Y的一部分提供时，R2或R1可以与R5结合形成5-或6-元环，该环具有连接R5的氮，任选地携带有氧代部分；且当m为1和L2是键时，W2上的取代基可以与W1上的取代基结合形成与W1和螺稠合或与W2稠合的5-，6-或7-元环，其中所述环是饱和的或不饱和的并且含有0，1或2个选自N，O和S的杂原子作为环成员。
在上面的通式I的化合物中，该化合物不同于
其中R8是H，NO2，Cl，甲氧基，甲基和苯基。
除非另外指出，上面的通式中提供的化合物意指包括其所有的药用盐，前药或立体异构体。
本发明还提供包含本发明的化合物和药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明还提供治疗或预防病症或紊乱的方法，所述病症或紊乱选自：肥胖症，糖尿病，神经性厌食症，贪食症，恶病质，X综合征，代谢综合征，胰岛素抗性，高血糖，高尿酸血症，高胰岛素血症，血胆固醇过多，血脂过多，血脂异常，混合性血脂异常，血甘油三酯过多，非酒精性脂肪肝病，动脉粥样硬化，动脉硬化，急性心力衰竭，充血性心力衰竭，冠状动脉病，心肌病，心肌梗死，心绞痛，高血压，低血压，中风，局部缺血，缺血性再灌注损伤，动脉瘤，再狭窄，脉管狭窄，实体瘤，皮肤癌，黑素瘤，淋巴瘤，乳腺癌，肺癌，结直肠癌，胃癌，食管癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，肝癌，膀胱癌，子宫颈癌，子宫癌，睾丸癌和卵巢癌，该方法包含向需要其的受治疗者给药治疗有效量的本发明的化合物。对于该方法和以下提供的方法，本发明的化合物在一些实施方案中与第二种治疗剂联合给药。
本发明还提供治疗或预防与DGAT有关的病症和紊乱的方法，该方法包含向需要其的受治疗者给药治疗有效量的本发明的化合物。
本发明另外提供治疗或预防DGAT介导的病症和紊乱的方法，该方法包含向需要其的受治疗者给药治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供调节DGAT的方法，该方法包含将细胞与本发明的化合物接触。
附图简述
不适用
发明详述
缩略语和定义
术语“治疗(treat)”，“治疗(treating)”和“疗法(treatment)”是指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
术语“预防(prevent)”，“预防(preventing)”和“防止(prevention)”是指防止疾病和/或其伴随症状的发作或预防受治疗者得病的方法。如此处所用，“预防(prevent)”，“预防(preventing)”和“防止(prevention)”还包括延缓疾病和/或其伴随症状的发作和减少受治疗者得病的风险。
术语“治疗有效量”是指给药的化合物的量，该量足以防止被治疗的病症或紊乱的一种或多种症状的发展或某种程度上缓解。
如此处所用，“糖尿病”是指I型糖尿病(青少年发作糖尿病，胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)或II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)，优选II型糖尿病。
如此处所用，“X综合征”是指包括以下各项的异常的集合：高胰岛素血症，肥胖症，升高的甘油三酯水平，尿酸，血纤蛋白原，小而致密的(smalldense)LDL粒子和血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)，和降低的HDL胆固醇水平。X综合征另外意指包括代谢综合征。
如此处所用，术语“肥胖症”是指体脂的过量累积。肥胖症可以具有遗传、环境(例如支出的能量比消耗的少)和调节的决定因素。肥胖症包括外源性肥胖，胰岛功能亢进性肥胖，增生性肥胖，甲状腺功能减退性肥胖，下丘脑性肥胖，症状性肥胖，婴儿肥胖，上身肥胖，饮食性肥胖，性腺功能减退性肥胖，单纯性和中枢性肥胖，垂体性肥胖和饮食过多。代谢紊乱如高脂血和糖尿病，和心血管病症如高血压和冠状动脉病，通常与肥胖症相关。
术语“调节(modulate)”是指化合物增加或降低DGAT的功能或活性的能力。如此处所用，“调节(modulation)”的各种形式意欲包括拮抗，激动，部分拮抗和/或部分激动与DGAT相关的活性。DGAT抑制剂是例如结合、部分或完全阻断刺激、降低、防止、延缓激活、失活、脱敏、或下调信号转导的化合物。DGAT激活剂是例如结合、刺激、增加、开启、激活、促进、增强激活、敏化或上调信号转导的化合物。
如此处所用，术语“组合物”意欲包括包含特定量的特定成分的产品，以及由组合特定量的特定成分直接或间接产生的任何产品。“药用的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容和对其接受者无害。
这里定义的“受治疗者”包括动物如哺乳动物，包括但不限于灵长目(例如人类)，牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，兔，大鼠，小鼠等。在优选实施方案种，受治疗者是人。
除非另外指出，术语“DGAT”是指酰基CoA：二酰甘油酰基转移酶或其变体。DGAT变体包括基本上与天然DGAT同源的蛋白质，即具有一个或多个天然或非天然发生的氨基酸缺失、插入或替换的蛋白质(例如DGAT衍生物，同系物和片段)。DGAT变体的氨基酸序列优选与天然DGAT至少约80％相同，更优选至少约90％相同，最优选至少约95％相同。
如此处所用，术语“DGAT-相关的病症或紊乱”是指与不适当的(例如小于或大于正常的)DGAT活性有关和至少部分响应DGAT调节或受其影响的病症或紊乱(例如DGAT抑制剂或拮抗剂在至少一些患者中导致患者健康的一些改善)。不适当的DGAT功能活性可由于在正常不表达DGAT的细胞中的DGAT表达、降低的DGAT表达或增加的DGAT表达而产生。DGAT-相关的病症或紊乱可以包括DGAT-介导的病症或紊乱。
如此处所用，术语“DGAT-介导的病症或紊乱”等是指其特征在于不适当的(例如小于或大于正常的)DGAT活性的病症或紊乱。DGAT-介导的病症或紊乱可以完全或部分受不适当的DGAT活性所介导。然而，DGAT-介导的病症或紊乱是其中DGAT导致涉及病症或疾病的一些影响的病症或紊乱(例如DGAT抑制剂或拮抗剂在至少一些患者中导致患者健康的一些改善)。
除非另外指出，术语“烷基”，其本身或作为另外的取代基的一部分，是指直链或支链、或环状烃基，或其组合，其是完全饱和的，具有指示的碳原子数(即C1-C8是指1-8个碳)。烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，环己基，(环己基)甲基，环丙基甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物或异构体。
术语“链烯基”，其本身或作为另外的取代基的一部分，是指直链或支链或环状烃基，或其组合，其可以是单或多不饱和的，具有指示的碳原子数(即C2-C8是指2-8个碳)和一个或多个双键。链烯基的实例包括乙烯基，2-丙烯基，巴豆基，2-异戊烯基，2-(丁间二烯基)，2，4-戊二烯基，3-(1，4-戊二烯基)及其高级同系物和异构体。
术语“炔基”，其本身或作为另外的取代基的一部分，是指直链或支链烃基，或其组合，其可以是单或多不饱和的，具有指示的碳原子数(即C2-C8是指2-8个碳)和一个或多个三键。炔基的实例包括乙炔基，1-和3-丙炔基，3-丁炔基及其高级同系物和异构体。
术语“亚烷基”，其本身或作为另外的取代基的一部分，是指衍生于烷基的二价基团，由-CH2CH2CH2CH2作为示例。典型地，烷基(或亚烷基)含有1-24个碳原子，在本发明中优选含有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，通常含有8个或更少的碳原子。类似地，“亚链烯基”和“亚炔基”是指不饱和形式的亚烷基，分别具有至少一个双键或三键。例如，“亚链烯基”意指包括-CH2CH＝CHCH2-，而“亚炔基”意指包括-CH2C≡CCH2-。
术语“烷氧基”，“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以它们的常规意思使用，是指与分子的剩余部分分别通过氧原子、氨基或硫原子连接的那些烷基。
除非另外指出，术语“杂烷基”，其本身或与其它术语组合，是指稳定的直链或直链或环状烃基，或其组合，由指定数目的碳原子和1-3个选自O、N、Si和S的杂原子组成，其中氮和硫原子可以任选地被氧化和氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O，N和S可以位于杂烷基的任何内部位置。杂原子Si可以位于杂烷基的任何位置，包括烷基与分子的其它部分连接的位置。实例包括-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH2-CH3，-CH2-CH2，-S(O)-CH3，-CH2-CH2-S(O)2-CH3，-CH＝CH-O-CH3，-Si(CH3)3，-CH2-CH＝N-OCH3，和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。可达两个的杂原子可以是相邻的，如例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(C3)3。
类似地，术语“杂亚烷基”，其本身或作为另外的取代基的一部分，是指衍生于杂烷基的二价基团，由-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-作为示例。对于杂亚烷基，杂原子还可以占据链末端之一或两端(例如亚烷基氧基，亚烷基二氧基，亚烷基氨基，亚烷基二氨基等)。另外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，没有包含连接基团的定向。
除非另外指出，术语“环烷基”和“杂环烷基”，其本身或与其它术语组合，分别表示环状形式的“烷基”和“杂烷基”。因此，环烷基具有指定数目的碳原子(即C3-C8意指3-8个碳)和可以还具有1个或2个双键。杂环烷基由指定的碳原子数和1-3个选自O、N、Si和S的杂原子组成，其中氮和硫原子可以任选地被氧化和氮杂原子可以任选地被季铵化。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的剩余部分连接的位置。环烷基的实例包括环戊基，环己基，1-环己烯基，3-环己烯基，环庚基等。杂环烷基的实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-吗啉基，3-吗啉基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢噻吩-2-基，四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基，2-哌嗪基等。
除非另外指出，术语“卤代”和“卤素”，其本身或作为另外的取代基的一部分，是指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语如“卤代烷基”意指包括被可以相同或不同的卤原子取代的烷基，该卤原子数目为1至(2m’+1)个，其中m’是烷基中的碳原子总数。例如术语“卤代(C1-C4)烷基”意指包括三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，4-氯丁基，3-溴丙基等。因此，术语“卤代烷基”包括一卤代烷基(被一个卤素原子取代的烷基)和多卤代烷基(被2至(2m’+1)个卤素原子取代的烷基，其中m’是烷基中的碳原子总数)。除非另外指出，术语“全卤代烷基”是指被(2m’+1)个卤素原子取代的烷基，其中m’是烷基中的碳原子总数。例如术语“全卤代(C1-C4)烷基”意指包括三氟甲基，五氯乙基，1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。
除非另外指出，术语“芳基”是指多不饱和的、典型地芳族烃基取代基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(可达三个环)。非限制性的芳基的实例包括苯基，1-萘基，2-萘基，4-联苯基和1，2，3，4-四氢化萘。
术语“杂芳基”是指含有1-4个选自N，O，和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化和氮杂原子任选地被季铵化。杂芳基可以与分子的剩余部分通过杂原子连接。杂芳基的非限制性实例包括1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-吡唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，吡嗪基，2-噁唑基，4-噁唑基，2-苯基-4-噁唑基，5-噁唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-苯并噻唑基，嘌呤基，2-苯并咪唑基，5-吲哚基，1-异喹啉基，5-异喹啉基，2-喹喔啉基，5-喹喔啉基，3-喹啉基和6-喹啉基。
为了简明，当与其它术语组合使用时(例如芳氧基，芳基硫氧基(arylthioxy)，芳烷基)，术语“芳基”包括如上定义的芳基和杂芳环。因此，术语“芳烷基”意指包括其中芳基与烷基连接的那些基团(例如苄基，苯乙基，吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(例如亚甲基)已经被例如氧原子取代的那些烷基(例如苯氧基甲基，2-吡啶基氧基甲基，3-(1-萘氧基)丙基等)。
以上术语(例如“烷基，”“杂烷基，”“芳基”和“杂芳基”)中的每一个意指包括取代和未取代形式的所示基团。每种类型的基团的优选取代基在下面提供。
烷基和杂烷基(以及称为亚烷基，链烯基，杂亚烷基，杂链烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，环链烯基和杂环链烯基的那些基团)的取代基可以是各种基团，所述的基团选自：-OR’，＝O，＝NR’，＝N-OR’，-NR’R”，-SR’，卤素，-SiR’R”R_，-OC(O)R’，-C(O)R’，-CO2R’，-CONR’R”，-OC(O)NR’R”，-NR”C(O)R’，-NR’-C(O)NR”R_，-NR’SO2NR”R_，-NR”CO2R’，-NH-C(NH2)＝NH，-NR’C(NH2)＝NH，-NH-C(NH2)＝NR’，-S(O)R’，-SO2R’，-SO2NR’R”，-NR”SO2R’，-CN和-NO2，数量为0-3个，特别优选具有0、1或2个取代基的那些基团。R’，R”和R_各自独立地表示氢，未取代的(C1-C8)烷基和杂烷基，未取代的芳基，被1-3个卤素取代的芳基，未取代的烷基，未取代的芳基，被1-3个卤素取代的芳基，未取代的烷基，烷氧基或硫代烷氧基，或芳基-(C1-C4)烷基。当R’和R”与同一个氮原子连接时，它们可以与该氮原子结合形成5-，6-或7-元环。例如，-NR’R”意指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。另外，以上取代基可以与烷基(或亚烷基，环烷基等)通过1-4个碳原子的间隔基(通常作为亚甲基或支链未取代的亚烷基(例如-CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)、亚链烯基或亚炔基存在)连接。典型地，烷基或杂烷基具有0-3个取代基，在本发明中优选具有2个或更少取代基的那些基团。更优选地，烷基或杂烷基基团是未取代的或单取代的。最优选，烷基或杂烷基基团是未取代的。从上述取代基的讨论，本领域技术人员将理解术语“烷基”意指包括基团如三卤代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)。
烷基和杂烷基的优选取代基选自：-OR’，＝O，-NR’R”，-SR’，卤素，-SiR’R”R_，-OC(O)R’，-C(O)R’，-CO2R’，-CONR’R”，-OC(O)NR’R”，-NR”C(O)R’，-NR”CO2R’，-NR’SO2NR”R_，-S(O)R’，-SO2R’，-SO2NR’R”，-NR”SO2R’，-CN和-NO2，其中R’和R”如上定义。进一步优选的取代基选自：-OR’，＝O，-NR’R”，卤素，-OC(O)R’，-CO2R’，-CONR’R”，-OC(O)NR’R”，-NR”C(O)R’，-NR”CO2R’，-NR’-SO2NR”R_，-SO2R’，-SO2NR’R”，-NR”SO2R，-CN和-NO2。另外，每个优选的和更优选的取代基可以与烷基(或亚烷基，环烷基等)通过1-4个碳原子的间隔基(通常作为亚甲基或支链未取代的亚烷基)连接。
类似地，芳基和杂芳基的取代基不同和选自：卤素，-OR’，-OC(O)R’，-NR’R”，-SR’，-R’，-CN，-NO2，-CO2R’，-CONR’R”，-C(O)R’，-OC(O)NR’R”，-NR”C(O)R’，-NR”CO2R’，-NR’-C(O)NR”R_，-NR’-SO2NR”R_，-NH-C(NH2)＝NH，-NR’C(NH2)＝NH，-NH-C(NH2)＝NR’，-S(O)R’，-SO2R’，-SO2NR’R”，-NR”SO2R’，-N3，-CH(Ph)2，全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，数量为0至芳环系统上开放化合价的总数；其中R’，R”和R_独立地选自氢，(C1-C8)烷基和杂烷基，未取代的芳基和杂芳基，(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。当芳基是1，2，3，4-四氢化萘时，它可以被取代的或未取代的(C3-C7)螺环烷基取代。(C3-C7)螺环烷基可以以此处对于“环烷基”定义的相同方式被取代。典型地，芳基或杂芳基具有0-3个取代基，在本发明中优选具有2个或更少取代基的那些基团。在本发明的一个实施方案中，芳基或杂芳基是未取代的或单取代的。在另一实施方案中，芳基或杂芳基是未取代的。当被取代时，以上取代基可以与芳基或杂芳基通过1-4个碳原子的间隔基(通常作为亚甲基或支链未取代的亚烷基(例如-CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)存在)连接。
对于芳基和杂芳基的优选取代基选自：卤素，-OR’，-OC(O)R’，-NR’R”，-SR’，-R’，-CN，-NO2，-CO2R’，-CONR’R”，-C(O)R’，-OC(O)NR’R”，-NR”C(O)R’，-S(O)R’，-SO2R’，-SO2NR’R”，-NR”SO2R’，-N3，-CH(Ph)2，全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中R’和R”如上定义。进一步优选的取代基选自：卤素，-OR’，-OC(O)R’，-NR’R”，-R’，-CN，-NO2，-CO2R’，-CONR’R”，-NR”C(O)R’，-SO2R’，-SO2NR’R”，-NR”SO2R’，全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基。如上所述，这些取代基任选地与芳基或杂芳基部分通过1-4个亚甲基的间隔基连接。
应当理解此处所用的取代基-CO2H包括对其的生物电子等排替换，如：
Figure A20038010910700241
等。参见例如，The Practice of Medicinal Chemistry；Wermuth，C.G.，Ed.；Academic Press：New York，1996；p.203。
芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基取代，其中T和U独立地为-NH-，-O-，-CH2-或单键，q是0-2的整数。备选地，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式-A-(CH2)r-B-的取代基所取代，其中A和B独立地为-CH2-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2NR’-或单键，r为1-3的整数。如此形成的新环的单键之一可任选地被双键所取代。备选地，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基所取代，其中s和t独立地为0-3的整数，且X是-O-，-NR’，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，或-S(O)2NR’-。-NR’-和-S(O)2NR’-中的取代基R’选自氢或未取代的(C1-C6)烷基。
如此处所用，术语“杂原子”意欲包括氧(O)，氮(N)，硫(S)和硅(Si)。
术语“药用盐”意指包括活性化合物的盐，其是用相对非毒性的酸或碱制备的，这取决于在此处所述化合物上发现的具体取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，通过将游离酸形式的这些化合物与足量的期望碱净接触或在适当惰性溶剂中接触可以获得碱加成盐。药用碱加成盐的实例包括钠，钾，钙，铵，有机氨基，或镁盐，或类似盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，通过游离碱形式的这些化合物与足量的期望酸净接触或在适当惰性溶剂中接触可以获得酸加成盐。药用酸加成盐的实例包括衍生于无机酸的那些盐和衍生于相对非毒性有机酸的盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，碳酸，碳酸氢酸，磷酸，磷酸氢酸，磷酸二氢酸，硫酸，硫酸氢酸，氢碘酸，或亚磷酸等，所述有机酸如乙酸，丙酸，异丁酸，马来酸，丙二酸，苯甲酸，琥珀酸，辛二酸，富马酸，扁桃酸，邻苯二甲酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸等。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，和有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸的盐(参见，例如，Berge，S.M.，等“Pharmaceutical Salts”，Journal of PharmaceuticalScience，1977，66，1-19)。本发明某些特定的化合物含有允许化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
化合物的中性形式可以通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质方面与各种盐形式不同，如在极性溶剂中的溶解度，但是对于本发明的目的这些盐与化合物的母体形式等价。
除了盐形式以外，本发明提供前药形式的化合物。此处所述的化合物的前药是容易在生理条件下进行化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。另外，前药可以在体外环境中通过化学或生化方法转化为本发明的化合物。例如，当放置在透皮贴片储存器中使用适当酶或化学试剂，前药可以缓慢转化为本发明的化合物。
应当理解当本发明的化合物含有一个或多个不对称碳原子(光学中心)或双键时，本发明包括单个的立体异构体和几何异构体以及其混合物。例如，当m为1和W2是取代的环(C3-C8)烷基(例如以下的A.4)时，1，4-顺式和反式异构体及其外消旋物意欲属于本发明的范围内：
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式存在。通常，溶剂化形式等价于非溶剂化形式并且意欲包含在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明考虑的应用等价并且意欲包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以在一个或多个构成该化合物的原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素(如例如氚(3H)，碘-125(125I)或碳-14(14C))放射标记。本发明化合物的所有同位素变化(放射性或非放射性)意欲包括在本发明的范围内。
本发明的实施方案
化合物
在一方面，本发明提供通式(I)的化合物或其药用盐，前药或立体异构体：
Figure A20038010910700262
在该通式中，字母X表示C(R1)或N；字母Y表示C(R1)，C(R2)(R2)，N或N(R2)；和字母Z表示O或S。
接着转到双环杂芳族核上的取代基，符号L1表示键，(C1-C4)亚烷基，(C2-C4)亚链烯基，O或N(Ra)C(O)；且W1表示取代或未取代的成员，该成员选自环(C3-C8)烷基，杂环(C3-C8)烷基，芳基和杂芳基。下标m为0或1，表示另外部分L2-W2的存在(m为1)或不存在(m为0)。对于其中m为1的那些实施方案，符号L2表示键，O，(C1-C4)亚烷基，(C2-C4)亚链烯基，(C1-C4)杂亚烷基和N(Ra)C(O)；且符号W2表示取代或未取代的成员，该成员选自环(C3-C8)烷基，杂环(C3-C8)烷基，芳基和杂芳基。当m为1和L2是键时，W2上的取代基可以与W1上的取代基结合形成与W1和螺稠合或与W2稠合的5-，6-或7-元环，其中所述环是饱和的或不饱和的并且含有0，1或2个选自N，O和S的杂原子作为环成员。W1和W2各自的取代基可以选自在上述定义中提供的取代基以及对于以下各个具体实施方案引用的取代基。
剩余的取代基，R1至R7和Ra和Rb具有下列含义：每个R1独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，氟代(C1-C8)烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，C(O)Ra，CO2Ra和C(O)NRaRb；每个R2独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，氟代(C1-C8)烷基，C(O)Ra，CO2Ra，C(O)NRaRb，芳基和芳基(C1-C4)烷基；R3和R4独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，C(O)Ra，CO2Ra，C(O)NRaRb和(C1-C4)亚烷基-ORa；R5和R6独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，C(O)Ra和CO2Ra；R7选自H，(C1-C8)烷基，卤代(C1-C4)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，C(O)Ra，ORa和NRaRb；每个Ra和Rb独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，氟代(C1-C8)烷基，芳基和芳基(C1-C4)烷基。
虚线表示任选的键。在其它任选的实施方案中，R3和R4可以结合形成3-，4-，5-或6-元螺环；R2，R3或R4可以与W1结合形成5-，6-或7-元稠环，该稠环含有0-3个选自N，O和S的杂原子；R5和R6可以与它们每个连接的氮原子结合形成5-，6-或7-元环；当作为Y的一部分提供时，R2或R1可以与R5结合形成5-或6-元环，该环具有连接R5的氮，任选地携带氧代部分；当X是C(R1)时，R5或R6可以与R1结合形成5-，6-或7-元稠环，该稠环含有连接R5或R6的氮原子；当X是C(R1)时，R7可以与R1结合形成5-，6-或7-元稠环。
在优选实施方案中，R1和R2各自独立地为H或(C1-C8)烷基；R3和R4各自独立地为H或(C1-C4)烷基；R5和R6各自为H，(C1-C4)烷基或者与它们各自各自连接的氮结合形成5-或6-元环(例如吡咯烷或哌啶环)；和R7为H，(C1-C8)烷基或卤代(C1-C4)烷基。
在上述通式(I)的化合物中，化合物不同于
Figure A20038010910700281
其中R8是H，NO2，Cl，甲氧基，甲基和苯基。
在上面的通式(I)中，优选多组实施方案。
在一组优选实施方案中，X为N。还更优选地，X是N和Z是O。在该组实施方案中，优选L1是键和W1是取代的或未取代的成员，该成员选自：苯，吡啶，噻吩，噁唑，噻唑，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并呋喃，苯并噻吩，(C4-C7)环烷，(C5-C7)环烯，1，2，3，4-四氢化萘和1，2-二氢化茚。还更优选，W1是取代的或未取代的成员，该成员选自：吡啶，噻吩，(C4-C7)环烷，1，2，3，4-四氢化萘和1，2-二氢化茚。对于其中W1是取代的苯的那些实施方案，除了L2-W2以外的取代基(以下Rc)优选选自卤素(包括F，Cl，Br和I)，Rc1，ORc1，N(Rc1)2，SRc1，NO2，CN，(C1-C8)卤代烷基和(C1-C8)卤代烷氧基，其中每个Rc1独立地为H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基，且任选地，与同一氮原子连接的两个Rc1基团结合形成5-或6-元环。另外地，取代的苯优选具有1-4个取代基，更优选1个或2个取代基，最优选1个取代基。W1和W2各自的取代基可以选自在上述定义中提供的取代基以及对于以下各个具体实施方案引用的取代基。
在一组具体实施方案中，下标m是0和L1是键。还更优选地，W1选自取代的或未取代的苯，吡啶，噻吩，噁唑，噻唑，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并呋喃，苯并噻吩，(C4-C7)环烷，(C5-C7)环烯，1，2，3，4-四氢化萘和1，2-二氢化茚。还更优选地，W1是取代的或未取代的成员，该成员选自：苯，吡啶，噻吩，(C4-C7)环烷，1，2，3，4-四氢化萘和1，2-二氢化茚。再进一步优选的是描述为以下通式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If和Ig的那些实施方案：
Figure A20038010910700291
和
其中下标n为0-4的整数，每个Rc表示独立地选自卤素(包括F，Cl，Br和I)，Rc1，ORc1，N(Rc1)2，SRc1，NO2，CN，(C1-C8)卤代烷基和(C1-C8)卤代烷氧基的取代基，其中每个Rc1独立地为H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基和当Rc为N(Rc1)2时，两个Rc1基团可以结合形成5-或6-元环。任选地，对于If和Ig，两个Rc1基团可以结合形成3-，4-，5-，6-或7-元任选取代的螺环。剩余的取代基具有以上关于通式I提供的含义。
在一个相关组的具体实施方案中，X是N，Z是O，L1优选是键，W1是取代的或未取代的成员，该成员选自：苯，吡啶，噻吩，噁唑，噻唑，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并呋喃，苯并噻吩，(C4-C7)环烷，(C5-C7)环烯，1，2，3，4-四氢化萘和1，2-二氢化茚，且m为1。在该组实施方案中，L2优选是键，O，或(C1-C4)杂亚烷基(e.g.，-OCH2-，-OCH2CH2-，-NHCH2-)和W2是取代的或未取代的选自苯，吡啶和(C4-C7)环烷的成员。
在一组特别优选的实施方案中，化合物选自：
Figure A20038010910700301
和
Figure A20038010910700302
其中下标n是0-4的整数，每个Rc表示独立地选自卤素(包括F，Cl，Br和I)，Rc1，ORc1，N(Rc1)2，SRc1，NO2，CN，(C1-C8)卤代烷基和(C1-C8)卤代烷氧基的取代基，其中每个Rc1独立地为H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基，任选地，与同一氮原子连接的两个Rc1基团结合形成5-或6-元环。另外，下标p是0-4的整数，更优选0，1或2，每个Rd是独立地选自下列各项的取代基：卤素(包括F，Cl，Br和I)，Rd1，ORd1，N(Rd1)2，-(CH2)t-S(O)uRe，NO2，CN，(C1-C8)卤代烷基，(C1-C8)卤代烷氧基，芳基(C1-C4)烷基，杂芳基(C1-C4)烷基，-CH(Rf)-CO2Re，-C(Rf)2-CO2Re，-C(O)CO2Re，-(CH2)t-CO2Re，-(CH2)t-C(O)Re，-(CH2)t-C(O)NReRf，-(CH2)t-NHSO2Re，-(CH2)t-SO2NReRf，-(CH2)t-NReRf，-(CH2)t-ORe，-(CH2)t-NHSO2NHCO2Re，-(CH2)t-NHSO2NReRf，-(CH2)t-CONHSO2Re，-(CH2)t-W3，-(CH2)t-NHCO2Re，-(CH2)t-NRfCORe，-(CH2)t-NHCONReRf和-(CH2)t-NHCO-(CH2)t-OCORe，其中下标t在各种情形中是0-8的整数，下标u是0-2的整数，Rd1选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基和(C3-C8)环烷基，其中脂族部分任选地被OH，CO2H，NH2，CONH2，苯基，卤素，卤代(C1-C4)烷基和CO2Rg取代，且任选地，与同一氮连接的两个Rd1基团结合形成5-或6-元环；其中每个Re和Rf独立地为H或(C1-C8)烷基，或当与同一氮原子连接时结合形成5-或6-元环，或者任选地选自：
Figure A20038010910700312
和
其中Re和Rf的任何烷基部分任选地被选自下列各项的成员所取代：OH，COOH，NH2，CONH2，苯基，二烷基氨基和COORg，其中Rg是(C1-C4)烷基；且W3选自：
Figure A20038010910700321
Figure A20038010910700322
和
Figure A20038010910700323
其中每个Ri和每个Rj独立地选自H，OH，COOH，卤素，卤代(C1-C4)烷基，羟基(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C4)烷基和COO(C1-C4)烷基，其中脂族部分是未取代的或任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，Rd取代基选自卤素(包括F，Cl，Br和I)，Rd1，ORd1，N(Rd1)2，SRd1，NO2，CN，(C1-C8)卤代烷基，(C1-C8)卤代烷氧基，芳基(C1-C4)烷基，杂芳基(C1-C4)烷基，(C1-C8)亚烷基-CO2Re，C(O)Re，CO2Re，-CH2-CO2Re，-CH(Rf)-CO2Re，-C(Rf)2-CO2Re，-CH2CH2CO2Re，-C(O)NReRf，-CH2C(O)NReRf，-CH2CH2CONReRf，-NHSO2Re，-CH2NHSO2Re，-CH2CH2NHSO2Re，-CH2SO2NReRf，-CH2CH2SO2NReRf，-CH2OH，-CH2NReRf，CH2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2-W3，-CH2CH2-W3和-C(O)CO2Re，其中每个Rd1，Re，Rf和W3具有以上关于通式Ih，Ii，Ij和Ik提供的含义，剩余的取代基具有以上关于通式I提供的含义。
在另外其它优选的实施方案中，化合物具有选自下列各项的通式：
和
Figure A20038010910700333
其中R2，R3，R4，R5，R6，R7和Rc中的每一个和下标n具有以上关于通式Ia-Ik提供的含义。下标q是0-3的整数，更优选0或1。下标s是0-4的整数，更优选0，1或2，每个Rh是独立地选自下列各项的取代基：氧代，卤素(包括F，Cl，Br和I)，Rh1，ORh1，N(Rh1)2，-(CH2)t-S(O)uRe，NO2，CN，(C1-C8)卤代烷基，(C1-C8)卤代烷氧基，芳基(C1-C4)烷基，杂芳基(C1-C4)烷基，-CH(Rf)-CO2Re，-C(Rf)2-CO2Re，-C(O)CO2Re，＝CH-CONReRf，＝CH-CO2Re，-(CH2)t-CO2Re，-(CH2)t-C(O)Re，-(CH2)t-C(O)NReRf，-(CH2)t-NHSO2Re，-(CH2)t-SO2NReRf，-(CH2)t-NReRf，-(CH2)t-ORe，-(CH2)t-NHSO2NHCO2Re，-(CH2)t-NHSOxNReRf，-(CH2)t-CONHSO2Re，-(CH2)t-W3，-(CH2)t-NHCO2Re，-(CH2)t-NRfCORe，-(CH2)t-NHCONReRf和-(CH2)t-NHCO-(CH2)t-OCORe，其中下标t在各种情形中是0-8的整数，下标u是0-2的整数，Rh1选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基和(C3-C8)环烷基，其中脂族部分任选地被OH，CO2H，NH2，CONH2，苯基，卤素，卤代(C1-C4)烷基和CO2Rg取代，任选地与同一氮连接的两个Rh1基团结合形成5-或6-元环，或者Rh和Rh1基团可以结合形成具有0-2个选自N，O和S的杂原子的3-，4-，5-或6-元螺环或稠环；其中Re和Rf各自独立地为H或(C1-C8)烷基，或当与同一氮原子连接时结合形成5-或6-元环，或者任选地选自：
Figure A20038010910700341
和
Figure A20038010910700343
其中Re和Rf的任何烷基部分任选地被选自下列各项的成员所取代：OH，COOH，NH2，CONH2，苯基，二烷基氨基和COORg，其中Rg是(C1-C4)烷基；和W3选自下列各项：
Figure A20038010910700344
Figure A20038010910700351
和
其中每个Ri和每个Rj独立地选自H，OH，COOH，卤素，卤代(C1-C4)烷基，羟基(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C4)烷基和COO(C1-C4)烷基，其中脂族部分是未取代的或任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，Rh取代基选自：氧代，卤素(包括F，Cl，Br和I)，Rh1，ORh1，N(Rh1)2，SRh1，NO2，CN，(C1-C8)卤代烷基，(C1-C8)卤代烷氧基，芳基(C1-C4)烷基，杂芳基(C1-C4)烷基，(C1-C8)亚烷基-CO2Re，C(O)Re，CO2Re，＝CH-CONReRf，＝CH-CO2Re，-CH2-CO2Re，-CH(Rf)-CO2Re，-C(Rf)2-CO2Re，-CH2CH2CO2Re，-C(O)NReRf，-CH2C(O)NReRf，-CH2CH2CONReRf，-NHSO2Re，-CH2NHSO2Re，-CH2CH2NHSO2Re，-CH2SO2NReRf，-CH2CH2SO2NReRf，-CH2OH，-CH2NReRf，CH2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2-W3，-CH2CH2-W3和-C(O)CO2Re，其中Rh1，Re，Rf和W3具有以上关于通式Il，Im，In，Io，Ip和Iq提供的含义，剩余的取代基具有以上关于通式I所提供的含义。
在通式Ia至Iq各自的一些实施方案中，R2(当存在时)是H或(C1-C8)烷基；R3和R4各自独立地为H，(C1-C4)烷基或结合形成3-，4-，5-或6-元螺环；R5和R6各自为H，(C1-C4)烷基或与各自连接的氮结合形成5-或6-元环(例如吡咯烷或哌啶环)；R7为H，(C1-C8)烷基或卤代(C1-C4)烷基。还更优选的是其中下标n为0，q为1和s为1的那些实施方案。在特别优选的一组实施方案中，化合物具有通式Il，Im或In，Rh表示具有下面的通式的取代基：C(O)Re，CO2Re，＝CH-CO2Re，-CH2-CO2Re，-CH2NHCORe，-CH(Rf)-CO2Re，-C(Rf)2-CO2Re，-CH2CHCO2Re，-C(O)NReRf，＝H-CONReRf，-CH2C(O)-NReRf，-CH2CH2C(O)NReRf，-CH2CH2NHCO2Re，-CH2NHCO2Re，-NHSO2Re，-CH2NHSO2Re，-CH2CH2NHSO2Re，-CH2SO2NReRf，-CH2CH2SO2NReRf，-CH2OH，-CH2NReRf，-CH2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2-W3，-CH2CH2-W3，-C(O)CO2Re或-CH2-C(CF3)2-OH。在另外一组优选实施方案中，化合物具有通式II，其中R3和R4独立地为H或未取代的(C1-C4)烷基；R5和R6独立地为H或未取代的(C1-C4)烷基；R7选自H，未取代的(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基；下标n为0，1或2，Rc选自氟，氯，溴，氰基，甲基，三氟甲基和硝基；Rh选自CO2Re，＝CH-CO2Re，-CH2-CO2Re，-CH2NHCORe，-CH(Rf)-CO2Re，-C(Rf)2-CO2Re，-CH2CH2CO2Re，-C(O)NReRf，＝CH-CONReRf，-CH2C(O)-NReRf，-CH2CH2C(O)NReRf，-CH2CH2NHCO2Re，-CH2NHCO2Re，-CH2NReRf，-CH2-W3和-CH2CH2-W3；其中Re和Rf各自为H或(C1-C4)烷基，其任选地被选自下列各项的成员所取代：OH，COOH，NH2，CONH2，苯基，二烷基氨基和COORg，其中Rg是(C1-C4)烷基；且其中W3选自：
Figure A20038010910700361
其中Ri和Rj各自独立地选自H和(C1-C4)烷基。
在还有的其它组的优选实施方案中，化合物由通式Ir至Iy表示：
Figure A20038010910700362
其中R3，R4，R5，R6，R7和Rc中的每一个以及下标n具有以上关于通式Ia-Ik提供的含义。下标q是0-3的整数，更优选0或1。下标s是0-4的整数，更优选0，1或2，每个Rh是独立地选自以上关于通式Il，Im，In，Io，Ip和Iq提供的基团的取代基。对于Rh优选的基团是以上作为通式Il，Im，In，Io，Ip和Iq的优选基团提供的那些。
在优选实施方案中，R3和R4各自独立地为H，(C1-C4)烷基或结合形成3-，4-，5-或6-元螺环；R5和R6各自为H，(C1-C4)烷基或与它们每个连接的氮结合形成5-或6-元环(吡咯烷环或哌啶环)；且R7是H，(C1-C8)烷基或卤代(C1-C4)烷基。还更优选的是其中下标n为0，q为1和s为1的那些实施方案。在特别优选的一组实施方案中，Rh表示具有通式C(O)Re，CO2Re，＝CH-CO2Re，-CH2-CO2Re，-CH(Rf)-CO2Re，-C(Rf)2-CO2Re，-CH2CH2CO2Re，-C(O)NReRf，＝CH-CONReRf，-CH2C(O)NReRf，-CH2CH2C(O)NReRf，-CH2CH2NHCO2Re，-CH2NHCO2Re，-NHSO2Re，-CH2NHSO2Re，-CH2CH2NHSO2Re，-CH2SO2NReRf，-CH2CH2SO2NReRf，-CH2OH，-CH2NReRf，-CH2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2-W3，-CH2CH2-W3，-C(O)CO2Re或-CH2-C(CF3)2-OH的取代基，其中Re，Rf和W3中的每一个如上所述。
在特别优选的一组实施方案中，化合物具有通式Iw.4，其中取代基具有以上关于通式I提供的含义，且优选选自关于通式Ir至Iy提供的优选的基团。
Figure A20038010910700381
更优选地，通式Iw.4的化合物是其中R3和R4独立地为以下所述的那些，其中R3和R4独立地为H或未取代的(C1-C4)烷基；R5和R6独立地为H或未取代的(C1-C4)烷基；R7选自H，未取代的(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基；下标n为0，1或2，Rc选自氟，氯，溴，氰基，甲基，三氟甲基和硝基；Rh选自CO2Re，＝CH-CO2Re，-CH2-CO2Re，-CH2NHCORe，-CH(Rf)-CO2Re，-C(Rf)2-CO2Re，-CH2CH2CO2Re，-C(O)NReRf，＝CH-CONReRf，-CH2C(O)-NReRf，-CH2CH2C(O)NReRf，-CH2CH2NHCO2Re，-CH2NHCO2Re，-CH2NReRf，-CH2-W3和-CH2CH2-W3；其中每个Re和Rf为H或(C1-C4)烷基，其任选地被选自下列各项的成员所取代：OH，COOH，NH2，CONH2，苯基，二烷基氨基和COORg，其中Rg是(C1-C4)烷基；且其中W3选自：
其中Ri和Rj各自独立地选自H和未取代的(C1-C4)烷基。
在其它特别优选的组的实施方案中，化合物由通式Il.4和Ig.4表示：
Figure A20038010910700392
和
Figure A20038010910700393
其中各个取代基具有以上对于通式Ir至Iy提供的含义和优选基团。
本发明更优选的化合物是在以下实施例中提供的和进一步在表1-10中例举的那些。
在特别优选的一组实施方案中，化合物选自：
Figure A20038010910700411
Figure A20038010910700421
Figure A20038010910700422
 
化合物的制备
本发明的化合物可以从可商购的原材料开始和使用本领域技术人员已知的通用合成技术制备。以下概述的是适于制备这些化合物的反应路线。进一步的例证见提供的具体实施方案中。
                       反应路线1
如反应路线1所示，本发明的化合物，其中X是N、Y是N和Z是O，可以由适当取代的嘧啶(ii)和取代的酮(i)制备，(i)中的LG表示离去基团如卤素原子，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐。在有机溶剂或溶剂混合物(包括含水混合物)中，在酸(例如HCl)或碱(例如NaHCO3)存在或不存在的条件下，i和ii的缩合在后处理后提供通式iii的化合物。用还原剂例如硼氢化钠，硼氢化锂或三乙酰氧基硼氢化钠还原iii，提供本发明另外其它的化合物，如反应路线2中iv所示。
                      反应路线2
Figure A20038010910700431
反应路线3a-3i举例说明了制备通式结构i的中间体化合物的多种方法。在反应路线3a中，苯衍生物如4-苯基-环己酮(v)被官能化以在环己烷环上引入所期望的取代基。在所示实施例中，使用Horner-Emmons或类似的Wittig反应来引入α，β-不饱和酯基，生成vi(例如与适当的膦酸盐在碱如氢化钠的存在下在溶剂如DMF或THF中反应)。使用例如钯或铂催化剂，在相对极性的溶剂如THF、甲醇或含有醇或THF作为助溶剂的水性混合物中的vi的催化氢化例如被用于还原双键，生成化合物vii。然后使用弗雷德-克莱福特(Friedel-Crafts)反应以将卤代乙酰基连接到vii的苯环上，形成官能化的苯乙酮(ix)。优选地，在该顺序中的离去基团是Cl或Br。对于酰化的适当路易斯酸包括例如AlCl3，AlBr3，BCl3，TiCl4，等；适当的溶剂在本领域是公知的并且包括CS2，硝基苯，二氯甲烷和对于所用试剂和路易斯酸是非反应性的类似溶剂。本领域技术人员应当理解还已知制备这些中间体的其它合成方法，例如，酰化金属化的芳族物质，如芳基锂或芳基格氏(Grignard)试剂与例如酰化剂如氯乙酸衍生物的N-甲基-N-甲氧基酰胺(通常称为Weinreb酰胺)(参见，例如，Nahm和Weinreb(1981)TetrahedronLett.22：3815-3818)或适当酰基酯。这些方法提供对这些官能化的苯乙酮衍生物的其它异构体的途径。
                         反应路线3a
Figure A20038010910700441
备选地，vii可以通过下面的方法烷基化，来提供中间体x(反应路线3b)：用碱如二异丙基酰胺锂或六甲基二硅氮化锂在适当溶剂如THF中处理，接着与烷基化剂如烷基卤，甲磺酸烷基酯，三氟甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯反应。如果需要，可以重复该顺序以提供通式xi的中间体。xi的酰化可以如上所述完成以提供xii。
                        反应路线3b
Figure A20038010910700442
可以使用类似方法生产其它功能化的苯乙酮衍生物(参见反应路线3c)。例如，4-苯基环己酮(v)可以如下两步转化为醛：使用与甲氧基甲基三苯基正膦在适当溶剂如THF，DME或二噁烷中的Wittig反应生成xiv，例如接着温和酸性水解。该醛可以通过与(甲氧甲酰)亚甲基三苯基正膦在适当溶剂中的Wittig反应同系化(homologated)为α，β-不饱和酯。如果需要，该双键可以通过例如使用碳载钯的催化氢化来还原生成xv。该氢化反应的适当溶剂包括乙醇或乙酸乙酯。xv生成官能化苯乙酮衍生物(xvi)的酰化可以如上关于vii的酰化所述完成。
                       反应路线3c
反应路线3d举例说明了通式i另外的官能化苯乙酮衍生物的合成，适于合成本发明的化合物。
                       反应路线3d
Figure A20038010910700461
在反应路线3d中，使用例如苯基格氏试剂或苯基锂引入苯基以提供xiii。可以在标准条件下酯化羧酸官能团以生成xix，可以使用酸催化剂如乙酸、盐酸或三氟乙酸在适当溶剂如氯仿或甲苯中完成脱水，生成xx。环己烯双键的还原可以在典型地使用钯作为催化剂的催化氢化条件下来完成，提供xxi。该还原生成异构体的混合物(生成顺式和反式-二取代的环己烷)；如果需要，这些可以使用碱如醇盐或DBU在甲醇或甲苯中分离或平衡，以主要生成热力学更稳定的反式-二取代的异构体。如上所述进行xxi的酰化以生成官能化的苯乙酮xxii。
通过类似顺序可以合成对于W2含有杂环的本发明的化合物，条件是杂环对于酰化反应条件稳定。例如，可以以这种方式合成其中W2是酰化的哌啶的化合物，其使用官能化的苯乙酮衍生物，如通过反应路线3e所示顺序生产的那些。在该顺序中，4-羟基-4-苯基哌啶(xxiii)在氮上使用本领域技术人员已知的试剂和条件(例如在温和碱如三乙胺或吡啶的存在下用草酸二乙酯或乙基草酰氯酰化)被烷基化，磺酰化或酰化以生成xxiv。N-官能化(例如N-酰化)的化合物然后如反应路线3d所示脱水和催化还原以生成4-苯基哌啶草酸酰胺(xxv)。该化合物然后如上所述酰化，生成相应的官能化苯乙酮衍生物(xxvi)。
                         反应路线3e
Figure A20038010910700471
类似地，苯基哌嗪xxvii可以在氮上被烷基化，磺酰化或酰化，以提供N-官能化的化合物xxviii，其又可以如上所述酰化生成官能化的苯乙酮衍生物xxix。
                         反应路线3f
Figure A20038010910700472
本发明的具有作为W2的杂环的其它化合物可以通过下面的方法制备：将杂环基团连接到苯乙酮上，然后在α碳上卤化苯乙酮以生成通式i的化合物，如反应路线3g所示。在该顺序中，在上述典型的弗雷德-克莱福特条件下，通过酰化氟代苯合成4-氟代苯乙酮化合物(xxiv)。4-氟代基团然后进行芳族亲核置换反应；在该反应路线中，通过与亲核哌啶在极性质子惰性溶剂如DMSO或DMF中反应，它被取代的哌啶基团置换。携带R3和R4的碳原子的官能化生成xxvi可以使用例如溴(Br2)或氯(Cl2)在极性溶剂如DME或乙酸乙酯中在酸催化剂如乙酸或氢溴酸的存在下完成。
                      反应路线3g
适于制备本发明的其中L1是键的化合物的某些官能化苯乙酮衍生物可以由取代的苯乙酮制备，特别是当R3和R4是相同基团时，如反应路线3h所示。例如，用-L2-W2取代的苯乙酮(xxxiii)可以用烷基化剂如甲基碘，乙基溴，或其它类似烷基化剂在碱如二异丙基酰胺锂、六甲基二硅氮化锂或氢化钠的存在下和使用溶剂如DMF，DME，THF或甲苯烷基化。这生成其中R3和R4相同的苯乙酮。该苯乙酮然后可以如上反应路线3g所述卤化以生成通式I的官能化苯乙酮，其与取代的嘧啶如反应路线1所示缩合，制备本发明的化合物。
                      反应路线3h
如反应路线3g所示，使用类似步骤可以合成含有W1杂环的本发明化合物的制备。例如，取代的或未取代的杂环xxxvi如呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，噻唑，咪唑或噻二唑可以用例如丁基锂或二异丙基酰胺锂在适当溶剂如THF，DME或二噁烷中锂化。金属化的物质可以与例如酰胺(如二甲基酰胺或N-甲基-N-甲氧基酰胺)反应，生成酰化的杂环xxxvii，其又可以如上所述卤化以生成通式xxxviii的官能化苯乙酮衍生物。以类似方式，取代的或未取代的苯并呋喃，苯并噻吩，苯并吡咯，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并咪唑或苯并噻二唑(xxxix)可以被锂化和酰化以提供xl，其又可以如上所述卤化。本领域技术人员应当理解其它杂环也可以用于这些转化。
                        反应路线3i
Figure A20038010910700492
如反应路线4所示，具有取代的苯环如W1和取代的环己烷环如L2-W2的通式iv的化合物(例如xlii)可以由这些取代的苯乙酮衍生物如ix制备。
                        反应路线4
Figure A20038010910700501
化合物如xlii可以用于制备本发明的其它化合物，例如通过水解乙基酯以提供羧酸化合物xliii。(反应路线5)酯水解可以在溶解xlii和至少部分与水混溶的大多数溶剂中、通过用碱如例如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液处理xlii的溶液来完成。羧酸又可以通过本领域技术人员公知的方法转化为其它基团如酰胺。例如，羧酸可以通过与各种偶联剂(包括羟基苯并三唑(HOBt)和N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu))缩合而活化，例如使用二环己基碳二亚胺(DCC)或类似的碳二亚胺试剂或各种各样的试剂，如对于形成肽键开发的那些。这些反应的条件是本领域普通技术人员所公知的。活化的中间体，例如HOBt或HOSu的酯，然后可以与各种各样的亲核试剂例如胺，醇和硫醇缩合。反应路线5显示通式xlii的化合物通过该顺序转化为酰胺(xliv)，其使用氨作为亲核试剂。
                        反应路线5
Figure A20038010910700511
通过各种方法可以完成酰胺xliv脱水为腈(xlv)。参见以上反应路线5。五氧化二磷是该反应最常见的脱水剂，但是许多其它的脱水剂是本领域技术人员所已知的。腈又可以通过本领域普通技术人员公知的方法转化为其它基团如四唑(xlvi)。例如，腈与叠氮化物如叠氮化钠、叠氮化锂或叠氮酸在溶剂如DMF或水中反应以完成该转化。
反应路线6a和6b举例说明了制备通式I的化合物的一种方法，在通式I中，W1是具有除了L2-W2组分以外的另外取代基的亚苯基部分。如反应路线6a所示，中间体溴苯乙酮xlvii可以在标准条件下(硝酸，硫酸，在溶剂如氯仿、二氯甲烷、乙酸中或纯的)硝化，以提供xlviii。硝基的还原是通过使用催化氢化或SnCl2(通常在醇溶剂中)脱溴来完成的，以提供xlix。氨基的氯化物置换是使用氯化铜在适当的亚硝酸盐(酯)(例如亚硝酸叔丁酯，亚硝酸钠)和溶剂的存在下完成，以提供中间体如l。溴可以使用标准溴化条件(例如HBr/HOAc，Br2/N-溴代琥珀酰亚胺或CuBr2)而再次引入，提供li。备选地，xlvii可以使用本领域技术人员已知的标准试剂(例如磺酰氯，Cl2或N-氯代琥珀酰亚胺)和条件直接氯化提供li。
                        反应路线6a
Figure A20038010910700521
反应路线6b举例说明了中间体如xlix至其它取代的化合物的制备。例如，通式lii(其中X10是F)的化合物可以由xlix使用氟化剂如四氟硼酸亚硝鎓、DAST、HF或CsF(通常在溶剂如甲苯，苯，二氯甲烷或二氯乙烷中)来制备。lii的随后溴化生成liii可以按照已知方法完成。li或liii向通式liv的目标化合物的转化通过与适当取代的嘧啶的缩合来完成(参见实施例1)。
                        反应路线6b
Figure A20038010910700531
如反应路线7中所示，本发明的化合物，其中X是N，Y是CH，Z是O和W1是取代或未取代的芳基或杂芳基，可以由适当取代的嘧啶lv(其中A是卤素，例如Br，I或三氟甲基磺酸盐或本领域技术人员已知的其它适当取代基)和取代的或未取代的芳基或杂芳基物质lvi(其中M为B(OR2)，Sn(R3)或本领域技术人员已知的其它适当的金属)通过例如钯催化的交叉偶联反应来制备。本领域技术人员还将理解A和M可以交换。
                        反应路线7
Figure A20038010910700541
反应路线8举例说明了制备通式结构lv的中间体的方法。嘧啶lviii与lvii在适当溶剂如乙酸中的缩合提供lix。例如分别使用磷酰氯或磷酰溴，羟基部分向离去基团(例如氯或溴)转化，接着用适当取代的胺置换离去基团以提供Iv。
                        反应路线8
Figure A20038010910700542
组合物
在另一方面，本发明提供用于调节人和动物中的DGAT活性的药物组合物，其典型地含有通式I的化合物和药用载体或稀释剂。
用于给药本发明化合物的药物组合物可以便利地以单位剂量形式存在并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过均匀地和紧密地将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者结合，然后如果需要将产品成型为所期望的制剂来制备药物组合物。在药物组合物中，包括足以对疾病过程或病症产生期望作用的量的活性目标化合物。
含有活性成分的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如作为片剂，锭剂，糖锭，水性或油性混悬剂，可分散性粉末或颗粒，乳剂，硬或软胶囊，或糖浆或酏剂。意欲用于口服使用的组合物可以按照本领域关于制备药物组合物的任何已知方法制备。这些组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂以便提供药学上精致的和可口的制剂。片剂含有与适于制备片剂的其它非毒性药用赋形剂混和的活性成分。这些赋形剂可以例如是惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉，或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或者它们可以通过已知技术包衣，以延缓在胃肠道内的崩解和吸收，由此提供长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可以通过在美国专利号4,256,108；4,166,452；和4,265,874中描述的技术包衣，以形成用于控释的渗透性治疗片剂。
用于口服使用的制剂还可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混和，或作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混和。
水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混和的活性物质。这些赋形剂是混悬剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯-吡咯烷酮，黄芪树胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬酯酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷基乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。水性混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂，例如苯甲酸乙酯，苯甲酸正丙酯，对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油，橄榄油，芝麻油或可可油)中或矿物油(如液体石蜡)中来配制。油性混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂如以上列举的那些和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保存。
适于通过加入水来制备水性混悬剂的可分散性粉末和颗粒提供活性成分，其与分散剂或润湿剂、混悬剂和一种或多种防腐剂混和。适当的分散剂或润湿剂和混悬剂例举为以上已经提及的那些。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂，调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。适当的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄芪树胶，天然存在的磷脂，例如大豆油，卵磷脂和衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单月桂酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以使用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖来配制。这些制剂还可以含有缓和剂，防腐剂，调味剂和着色剂。
药物组合物可以是无菌注射水性或油性混悬剂。该混悬剂可以按照现有技术使用以上已经提及的那些适当的分散剂或润湿剂和混悬剂来配制。无菌注射制剂还可以是在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或混悬剂，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中可以使用的有水，林格(Ringer′s溶)液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油被常规用作溶剂或混悬介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单酸甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以用于制备注射剂。
本发明的化合物还可以以栓剂形式给药，用于药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与适当的非刺激性赋形剂混和来制备，该赋形剂在常温下是固体的但是在直肠温度下是液体，因此在直肠中溶解以释放药物。这些材料有可可油和聚乙二醇。
对于局部应用，使用含有本发明的化合物的贴片，乳膏，软膏剂，胶冻剂，溶液或混悬剂等。如此处所用，局部给药还意欲包括使用漱口水和漱口剂。
本发明的药物组合物和方法可以另外还含有在此指出的、通常用于治疗上述病理性病症的其它治疗活性化合物。
使用方法
在再一方面，本发明提供使用本发明的化合物或组合物治疗或预防与DGAT有关的疾病或病症的方法。与脂质代谢和细胞增殖有关的疾病和病症及其并发症可以用本发明的化合物和组合物来治疗。在一组实施方案中，可以用DGAT功能的抑制剂治疗的人或其它物种的疾病和病症(包括慢性疾病)包括但不限于代谢紊乱，如肥胖症，糖尿病，神经性厌食症，贪食症，恶病质，X综合征，胰岛素抗性，低血糖，高血糖，高尿酸血症，高胰岛素血症，血胆固醇过多，血脂过多，血脂异常，混合性血脂异常，血甘油三酯过多和非酒精性脂肪肝病；心血管疾病，如动脉粥样硬化，动脉硬化，急性心力衰竭，充血性心力衰竭，冠状动脉病，心肌病，心肌梗死，心绞痛，高血压，低血压，中风，局部缺血，缺血性再灌注损伤，动脉瘤，再狭窄和脉管狭窄；肿瘤性疾病，如实体瘤，皮肤癌，黑素瘤，淋巴瘤和内皮癌，例如，乳腺癌，肺癌，结直肠癌，胃癌，胃肠道的其它癌(例如，食管癌和胰腺癌)，前列腺癌，肾癌，肝癌，膀胱癌，子宫颈癌，子宫癌，睾丸癌和卵巢癌；和对DGAT功能的调节敏感或响应的其它疾病和病症。
本发明的方法典型地涉及向需要治疗性治疗的受治疗者给药有效量的通式(I)的化合物。该给药的剂量，频率和时间选择将大部分取决于所选热择的治疗剂，所治疗的病症的性质，受治疗者的状况包括年龄、体重和存在其它病症或紊乱，给药的制剂和主治医师的判断。优选地，本发明的组合物和化合物及其药用盐是通过口服、肠胃外或局部途径给药。通常，将化合物以每日约2mg至约2,000mg的剂量给药，尽管根据如上所述的疾病靶、患者、给药途径的需要可以发生变化。优选的剂量是每kg体重每日口服给药约0.05mg/kg至约20mg/kg，更优选约0.05mg/kg至约2mg/kg，最优选约0.05mg/kg至约0.2mg/kg。对于局部给药的所用剂量当然将取决于所治疗的区域的大小。
与另外的活性剂的联合治疗
本发明另外提供联合一种或多种另外的活性剂使用本发明的化合物或组合物方法，这取决于期望的目标治疗(参见例如，Turner，N.等Prog.Drug Res.(1998)51：33-94；Haffner，S.Diabetes Care(1998)21：160-178；和DeFronzo，R.等(eds.)，Diabetes Reviews(1997)Vol.5No.4)。许多研究已经调查了与口服剂的联合疗法的益处(参见例如，Mahler，R.，J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)84：1165-71；United Kingdom Prospective DiabetesStudy Group：UKPDS 28，Diabetes Care(1998)21：87-92；Bardin，C.W.，(ed.)，CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM，6th Edition(Mosby-Year Book，Inc.，St.Louis，MO 1997)；Chiasson，J.等，Ann.Intern.Med.(1994)121：928-935；Coniff，R.等，Clin.Ther.(1997)19：16-26；Coniff，R.等，Am.J.Med.(1995)98：443-451；和Iwamoto，Y.等，Diabet.Med.(1996)13365-370；Kwiterovich，P.Am.J.Cardiol(1998)82(12A)：3U-17U)。
特别是，以上提供的研究表明糖尿病和血脂过多调节可以另外在许多情形中通过向治疗方案加入第二种药剂来改善。联合疗法包括给药单一药物剂型的含有具有通式I通式结构的化合物和一种或多种另外的活性剂，以及以它们自己分开的药物剂型给药通式I的化合物和各种活性剂。例如通式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂可以以单个口服剂量组合物如片剂或胶囊一起给药于人，或者每种药剂可以以分开的口服剂型给药。当使用分开的剂量制剂时，通式I的化合物和一种或多种另外的活性剂可以在基本上相同时间(即同时)，或在分开交错的时间(即顺序地)给药。联合疗法应当理解为包括所有这些疗法。
调节(防止症状或并发症的发作，所述症状或并发症涉及)动脉粥样硬化的联合疗法的实例包括联合一种或多种下列活性剂给药通式I的化合物：抗高血脂药，血浆HDL-升高剂，抗高胆固醇血症药，如胆固醇生物合成抑制剂，例如羟甲基戊二酰(HMG)CoA还原酶抑制剂(也称为statins，如洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，和阿托伐他汀)，HMG-CoA合成酶抑制剂，鲨烯环氧酶抑制剂，或鲨烯合成酶抑制剂(也称为鲨烯合酶抑制剂)；酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，如亚油甲苄胺；普罗布考；烟酸及其盐和烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂，如β-谷甾醇；胆汁酸多价螯合剂阴离子交换树脂，如考来烯胺，考来替泊或交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂，fibrates，如氯贝丁酯，苯扎贝特，非诺贝特，和吉非贝齐；维生素B6(也称为吡哆醇)及其药用盐，如HCl盐；维生素B12(也称为氰钴胺)；维生素B3(也称为烟酸和烟酰胺，上述)；抗氧化剂维生素，如维生素C和E和β胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂；血管紧张素转化酶抑制剂；血小板聚集抑制剂，如血纤蛋白原受体拮抗剂(即糖蛋白IIb/IIIa血纤蛋白原受体拮抗剂)和阿司匹林。如上所述，通式I的化合物可以与多于一种另外的活性剂联合给药，例如通式I的化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀，辛伐他汀和普伐他汀)和阿司匹林的联合给药，或通式I的化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂和β阻断剂的联合给药。
另外的联合疗法的实例可以在治疗肥胖症或肥胖症相关的紊乱中发现，其中通式I的化合物可以联合例如以下各项有效使用：苯丙醇胺，芬特明，二乙胺苯丙酮，马吲哚；芬氟拉明，右芬氟拉明，phentiramine，β3肾上腺素能受体激动剂；西布曲明，肠胃脂肪酶抑制剂(如奥利司他)，和来普汀。其它用于治疗肥胖症或肥胖症相关病症的药剂可以与通式I的化合物联合使用，包括例如神经肽Y，enterostatin，缩胆囊肽，铃蟾肽，amylin，组胺H3受体，多巴胺D2受体，黑素细胞刺激激素，促肾上腺皮质激素释放因子，galanin和γ氨基丁酸(GABA)。
另外的联合治疗的实例可以在调节糖尿病(或治疗糖尿病及其相关症状，并发症，和紊乱)中发现，其中通式I的化合物可以联合例如以下各项有效使用：磺脲类(如氯磺丙脲，甲苯磺丁脲，醋磺己脲，妥拉磺脲，格列胺脲，格列齐特，格列本脲，格列美脲，和格列吡嗪)，双胍(如二甲双胍)，噻唑烷二酮类(如环格列酮，吡格列酮，曲格列酮，和罗西格列酮)；脱氢表雄酮(也称为DHEA或其偶联的硫酸酯，DHEA-SO4)；抗糖皮质激素；TNFα抑制剂；α-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖，米格列醇和伏格列波糖)，普兰林肽(人激素amylin的合成类似物)，其它胰岛素促分泌素(如瑞格列奈，格列喹酮，和那格列奈)，胰岛素以及以上关于治疗动脉粥样硬化讨论的活性剂。
还有另外的联合治疗的实例可以在调节血脂过多(治疗血脂过多及其相关并发症)中发现，其中通式I的化合物可以联合例如以下各项有效使用：statins(如氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀或辛伐他汀)，胆汁酸结合树脂(如考来替泊或考来烯胺)，烟酸，普罗布考，β胡萝卜素，维生素E，或维生素C。
按照本发明，治疗有效量的通式I的化合物可以用于制备药物组合物，该药物组合物用于治疗糖尿病，治疗血脂过多，治疗高尿酸血症，治疗肥胖症，降低甘油三酯水平，降低胆固醇水平，升高高密度脂蛋白的血浆水平，和用于治疗、预防动脉粥样硬化或降低发展动脉粥样硬化的风险。
另外的联合治疗的实例可以在调节皮肤病中发现，其中通式I的化合物可以联合例如以下各项有效使用：痤疮治疗剂(例如异维A酸，强力霉素，四环素，水杨酸盐)和脂溢性皮炎治疗剂(抗真菌剂如氯咪巴唑，酮康唑)。此外，通式I化合物可以有效用于增强以贴片、洗剂、凝胶剂、乳膏等形式局部给药的药物的透皮传递。
还有另外的联合治疗的实例可以在治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)中发现，其中通式I的化合物可以联合例如以下各项有效使用：护肝剂如熊去氧胆酸和甜菜碱。
另外，有效量的通式I化合物和治疗有效量的一种或多种选自下列各项的活性剂可以一起用于制备用于上述治疗的药物组合物：抗高血脂药，血浆HDL-升高剂，抗高胆固醇血症药，如胆固醇生物合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂，HMG-CoA合成酶抑制剂，鲨烯环氧酶抑制剂，或鲨烯合成酶抑制剂(也称为鲨烯合酶抑制剂)，酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂，普罗布考，烟酸及其盐，烟酰胺，胆固醇吸收抑制剂，胆汁酸多价螯合剂阴离子交换树脂，低密度脂蛋白受体诱导剂，氯贝丁酯，非诺贝特，和吉非贝齐，维生素B6及其药用盐，维生素B12，抗氧化剂维生素，β-阻断剂，血管紧张素II拮抗剂，血管紧张素转化酶抑制剂，血小板聚集抑制剂，血纤蛋白原受体拮抗剂，阿司匹林，phentiramine，β3肾上腺素能受体激动剂，磺脲类，双胍，α-葡糖苷酶抑制剂，其它胰岛素促分泌素，胰岛素和护肝剂。
实施例
1H-NMR光谱通过Varian Gemini 400MHz，Jeol Alpha 300MHz，BrukerDPX 300MHz，Varian Mercury 400MHz或Bruker Avance 500MHz NMR分光光度计来记录。将有意义的峰做成表并典型地包括：质子数，多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，宽单峰)和w偶合常数(Hertz)。IR光谱记录在Perkin Elmer 1600FT-IR或Perkin ElmerSpectrum One FT-IR上。质谱结果报道为质量对电荷的比率，之后是每个离子的相对丰度(在括号中)。在以下合成实施例中的原材料是可获自商业来源如Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin，USA或文献方法。以下实施例所用的缩略语具有它们在化学文献中被接受的含义。例如，THF(四氢呋喃)，Et2O(乙醚)，MeOH(甲醇)，LDA(二异丙基酰胺锂)，MeCN(乙腈)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)，WSC(1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺)，HOBt(1-羟基苯并三唑)，DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，DME(1，2-二甲氧基乙烷)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亚砜)，AcOH(乙酸)和AcOEt(乙酸乙酯)。此处使用其它常规缩略语：例如按照接受的实践，甲基经常作为未标记的末端“键”提供。
实施例1
本实施例举例说明了称为Ex.1的化合物的制备。
Figure A20038010910700611
向4，5-二氨基-6-羟基嘧啶(1.0g，7.93mmol)和4-溴苯甲酰甲基溴(2.2g，7.93mmol)在EtOH(20mL)中的悬浮液加入NaHCO3(666mg，7.93mmol)，将混合物在80℃下搅拌1.5小时。在冷却后，浓缩反应混合物，用CHCl3(40mL)稀释剩余物。在过滤不溶性物质后，浓缩滤液。用甲苯研磨剩余物以提供期望化合物Ex.1(840mg)，为淡黄色晶体，m.p.：＞200℃。IR(cm-1)：3291，3145，1634，1586。MS(ESI+)：305，307(100)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：5.44(s，2H)，7.10(br s，2H)，7.69(d，2H，J＝8.6Hz)，7.93(s，1H)，8.03(d，2H，J＝8.6Hz)。
实施例1-2至1-37：
以与实施例1相同的方式获得在表1中显示的化合物。
实施例2
本实施例举例说明了称为Ex.2的化合物的制备。
a)
Figure A20038010910700621
在0℃下，向膦酰乙酸三乙酯(2.6mL，12.91mmol)在DMF(5.5mL)中的溶液中，逐份加入氢化钠(在油中60％，517mg，12.91mmol)，在室温下搅拌反应混合物30分钟。加入DMF(2.0mL)中的4-苯基环己酮溶液。在搅拌0.5小时后，将混合物倾倒入5％的KHSO4(10mL)水溶液中并用二乙醚(10mL)萃取。相继用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤有机层，通过MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(己烷/AcOEt＝7/1)纯化剩余物，提供化合物2(2.0g)，为无色油。
b)
向搅拌的2(500mg，2.05mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中，加入10％Pd/C(50mg)。在大气压力的氢气下室温下搅拌混合物1小时。通过过滤去除催化剂，真空浓缩滤液以提供粗制化合物3(491mg)，为无色油，其用于下一反应而不进一步纯化。
c)
在0℃下，向化合物3(271mg，1.10mmol)在CH2Cl2(1.4mL)中的溶液中，逐份加入无水AlCl3(440mg，3.30mmol)，然后滴加2-溴异丁酰溴(0.14mL，1.10mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将混合物倾倒入冰水中并用CHCl3(5mL)萃取。相继用饱和NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(己烷/AcOEt＝7/1)纯化剩余物以提供化合物4(402mg)，为无色油。
d)
Figure A20038010910700632
将4，5-二氨基-6-羟基嘧啶(63.1mg，0.50mmol)与1N HCl水溶液(0.50mL，0.50mmol)，水(2mL)和EtOH(2mL)和化合物4(395mg，1.00mmol)在乙醇EtOH(2mL)中混和。将反应混合物回流(105℃)12小时。将反应混合物浓缩至体积量的一半。用2N NaOH水溶液将剩余物调节至pH 9-10。用AcOEt(5mL)萃取产生的混合物。用10％柠檬酸水溶液将水层调节至pH 3-4，用AcOEt(5mL)萃取。用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥。蒸发溶剂得到粗制Ex.2(54mg，顺式和反式异构体的混合物)。用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤第一有机层，用MgSO4干燥。蒸发溶剂产生粗制化合物5(126mg，顺式和反式异构体的混合物)，其用于下一反应而不进一步纯化。在40℃搅拌4小时后，向粗制化合物5在EtOH(1.2mL)，THF(1.8mL)和水(1.2mL)中的溶液中，加入2N NaOH水溶液(0.45mL)。将反应混合物浓缩至一半体积，加入水(2mL)和用AcOEt(2mL)洗涤。用10％柠檬酸水溶液将水层调整至pH 3-4，用AcOEt(5mL)萃取。有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂得到白色固体(113mg)。白色固体(113mg)和粗制Ex.2(54mg)合并，并从EtOH中重结晶以提供Ex.2(92mg，反式异构体)，为白色晶体，m.p.：＞270℃。IR(cm-1)：3320，2929，1702，1601。MS(ESI+)：395(100)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.10-1.16(m，2H)，1.45-1.84(m，13H)，2.15(d，2H，J＝6.0Hz)，2.54(m，1H)，6.97(br s，2H)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz)，7.64(d，2H，J＝8.4Hz)，7.94(s，1H)，11.95(br s，1H)。
实施例2-2：
Figure A20038010910700641
向Ex.2(80mg，0.20mmol)在DMF(2.4mL)中的溶液中，加入HOBt-H2O(34.2mg，0.22mmol)，EDC-HCl(42.8mg，0.22mmol)和28％氨水溶液(0.04mL，0.81mmol)。将反应混合物在室温下搅拌70小时。将混合物倾倒入饱和NaHCO3水溶液中，并用AcOEt(3mL)萃取。相继用水(3mL ×2)，饱和NaHCO3(3mL)和盐水(3mL)洗涤有机层，通过MgSO4干燥。蒸发溶剂产生白色固体(69.5mg)。用EtOH淤化固体，产生化合物Ex.2-2(48.2mg)，为白色晶体，m.p.：224-226℃。IR(cm-1)：3348，2923，1672，1604。MS(ESI+)：394(100)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.03-1.22(m，8H)，1.4-1.49(m，2H)，1.70-1.82(m，5H)，2.14(d，2H，J＝6.9Hz)，2.54(m，1H)，4.11(br s，1H)，5.27(br s，1H)，6.23(br s，2H)，7.25(d，2H，J＝8.0Hz)，7.36(d，2H，J＝8.0Hz)，7.61(s，1H)，11.75(br s，1H)。
实施例2-3
Figure A20038010910700642
在0℃，向Ex.2(120mg，0.30mmol)在THF(3.6mL)和MeOH(3.6mL)中的溶液中，逐份加入NaBH4(194mg，4.86mmol)，反应混合物在0℃下搅拌20小时。加入2N NaOH水溶液(0.46mL，0.91mmol)并在60℃下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至一半体积。将剩余物加入至水(3mL)中并用AcOEt(3mL)洗涤。用10％柠檬酸水溶液将水层调整至pH 3-4，用AcOEt(5mL)萃取。用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤有机层，通过MgSO4干燥。蒸发溶剂产生白色固体(150mg)。从EtOH中重结晶固体以提供Ex.2-3(97mg)，为白色晶体，m.p.：274-279℃(已分解)。IR(cm-1)：3414，2927，1650，1595。MS(ESI+)：397(100)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.02-1.17(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，1.61(s，6H)，1.66-1.87(m，5H)，1.98(d，2H，J＝7.1Hz)，2.53(m，1H)，6.67(br s，1H)，6.89(br s，2H)，7.21(br s，1H)，7.30(d，2H，J＝8.1Hz)，7.63(d，2H，J＝8.1Hz)，7.94(s，1H)。
实施例2-4：
a)
Figure A20038010910700651
在Ar下，向搅拌的氯化甲氧基甲基三苯基鏻(3.14g，9.2mmol)在THF(8mL)中混悬液中，加入叔丁醇钾(516mg，4.6mmol)。在1小时后，将4-苯基环己酮(1)(400mg，2.3mmol)加入至该溶液中。在室温下搅拌混合物1小时，在70℃加热过夜。在冷却后，将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3(40mL)中并用乙醚(50mL)萃取。用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤有机萃取液并用Na2SO4干燥，去除溶剂以提供粗制化合物7(2.19g)，其用于下一步骤而不进一步纯化。
b)
Figure A20038010910700652
将粗制化合物7(2.19g)与80％AcOH水溶液(25mL)混和，在搅拌下70℃加热3.5小时。减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱法(己烷/AcOEt＝20/1)纯化剩余物，提供化合物8(395mg)，为无色油。
c)
Figure A20038010910700661
向搅拌的化合物8(383mg，2.03mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中，加入DBU(365μL，2.44mmol)并在80℃下在Ar下加热混合物5小时。然后向反应混合物中，加入(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(1.2g，3.05mmol)并在100℃搅拌混合物过夜。在冷却后，用5％KHSO4(10mL)，饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤反应混合物，通过Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过柱色谱法(己烷/AcOEt＝20/1)纯化剩余物，提供化合物9(474mg)，为无色油。
d)
Figure A20038010910700662
将10％木炭载钯(50mg)在化合物9(474mg，1.94mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中的混悬液在大气压力的氢气气氛下室温氢化过夜。过滤反应混合物，将滤液浓缩以提供化合物10(436mg)，为无色油，其纯度足够用于下一步骤而不进一步纯化。
e)
Figure A20038010910700663
将实施例2的方法以436mg(1.94mmol)的规模应用于化合物10，产生Ex.2-4(231mg)，为无色晶体，m.p.：＞250℃。IR(cm-1)：3310，2922，1702，1611。MS(ESI+)：409(100)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.04-1.09(m，2H)，1.43(m，1H)，1.43-1.50(m，4H)，1.60(s，6H)，1.83(br d，4H，J＝11.4Hz)，2.25(t，2H，d＝7.7Hz)，2.50(m，1H)，6.88(br s，2H)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz)，7.63(d，2H，J＝8.3Hz)，7.94(s，1H)，11.84(br s，1H)。
实施例2-5：
Figure A20038010910700671
将实施例2-2的方法以50mg(0.12mmol)的规模应用于Ex.2-4，产生Ex.2-5(41mg)，为无色晶体，m.p.：244-246℃。IR(cm-1)：3357，2920，1696，1602。MS(ESI+)：408(100)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.04-1.08(m，2H)，1.29(m，1H)，1.40-1.49(m，4H)，1.60(s，6H)，1.83(br d，4H，J＝10.2Hz)，2.09(t，2H，d＝7.4Hz)，2.50(m，1H)，6.60(br s，1H)，6.88(brs，2H)，7.20(br s，1H)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz)，7.63(d，2H，J＝8.3Hz)，7.94(s，1H)。
实施例2-6：
将实施例2-3的方法以38mg(0.09mmol)的规模应用于Ex.2-4，产生Ex.2-6(19mg)，为无色晶体，m.p.：＞250℃。IR(cm-1)：3348，2922，1638，1595。MS(ESI+)：411(100)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.04-1.09(m，2H)，1.08(s，3H)，1.22(s，3H)，1.32(m，1H)，1.43-1.48(m，4H)，1.83(br d，4H，J＝10.7Hz)，2.24(t，2H，d＝7.7Hz)，2.50(m，1H)，4.11(s，1H)，5.26(s，1H)，6.22(br s，2H)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.62(s，1H)，11.73(br s，1H)。
实施例2-7：
a)
将化合物11(3mL，18.82mmol)和30mL乙醇和NaOH溶液在室温下一起搅拌3小时。然后真空去除溶剂，加入12mL 2M HCl溶液。用25mLAcOEt萃取水层，用盐水洗涤萃取液，通过MgSO4干燥，真空浓缩以提供粗制化合物12，其用于下一步骤而不进一步纯化。
b)
Figure A20038010910700682
在0℃下，向搅拌的粗制化合物12(1.594g，ca.11.21mmol)在15mLTHF中的溶液中，加入1.0M PhMgBr(24.7mL，24.7mmol)并搅拌30分钟。在加入10mL水后，用1M HCl溶液将混合物酸化。用30mLAcOEt萃取水层，用盐水洗涤萃取液，通过MgSO4干燥，真空浓缩以提供粗制化合物13，其用于下一步骤而不进一步纯化。
c)
Figure A20038010910700683
向搅拌的粗制化合物13和K2CO3(2.01g，14.5mmol)在10mL DMF中的悬浮液中，加入MeI(0.98mL，15.7mmol)并搅拌3小时。在加入15mL水后，用25mL AcOEt萃取水层，用水和盐水洗涤萃取液，通过MgSO4干燥，真空浓缩以提供粗制化合物14，其用于下一步骤而不进一步纯化。
d)
Figure A20038010910700691
将粗制化合物14，15mL CHCl3，三氟乙酸(3.02mL，39.4mmol)和三乙基硅烷(3.02mL，22.5mmol)在65℃下一起搅拌5.5小时。在加入25mL水后，分离有机层，用盐水洗涤，通过MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt＝10/1)纯化剩余物，提供化合物15(1.5g)，为淡黄色油。
e)
Figure A20038010910700692
向搅拌的化合物15(1.5g，6.94mmol)在15mL MeOH中的溶液中，加入10％Pd/C(240mg)。将混合物在室温下在大气压力的氢气下搅拌5小时。通过过滤去除催化剂，真空浓缩滤液以提供粗制化合物16，其用于下一反应而不进一步纯化。
f)
Figure A20038010910700693
将粗制化合物16和10mL MeOH和28％MeONa(1.5mL，7.3mmol，甲醇溶液)在70℃一起搅拌7.5小时。在加入30mL水后，用40mLAcOEt萃取水层，用水和盐水洗涤萃取液，通过MgSO4干燥，真空浓缩以提供粗制化合物17，为非对映体的混合物(比率4∶1)，其用于下一反应而不进一步纯化。
g)
Figure A20038010910700701
将实施例2-c)和2-d)的方法以69mg(0.55mmol)的规模应用于化合物17，产生Ex.2-7(54mg)，为无色晶体，m.p.：＞250℃。IR(cm-1)：3328，2931，1704，1615。MS(ESI+)：381(100)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.40-1.58(m，4H)，1.61(s，6H)，1.82-1.92(m，2H)，1.97-2.08(m，2H)，2.24-2.36(m，1H)，2.52-2.61(m，1H)，6.91(br s，2H)，7.31(d，2H，J＝8.6Hz)，7.65(d，2H，J＝8.6Hz)，7.95(s，1H)，11.92(br s，1H)。
实施例2-8至2-268：
以与实施例2至2-7相同的方式获得在表2中所示的化合物。
实施例3
a)
在0℃下，向搅拌的4-羟基-4-苯基哌啶(18)(1.00g，5.64mmol)和Et3N(0.94mL，6.77mmol)在10mL CHCl3中的溶液中，加入乙基草酰氯(0.63mL，5.64mmol)并搅拌1小时。在加入10mL水后，分离有机层，通过MgSO4干燥，真空浓缩以提供粗制化合物19，其用于下一反应而不进一步纯化。
b)
将粗制化合物19，10mL CHCl3，三氟乙酸(1.52mL，19.7mmol)和三乙基硅烷(1.52mL，11.3mmol)在65℃下一起搅拌1.5小时。在加入15mL水后，分离有机层，用盐水洗涤，通过MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt＝9/1)纯化剩余物，提供化合物20(1.38g)，为淡黄色油。
c)
Figure A20038010910700712
向搅拌的化合物20(1.38g，5.32mmol)在8mL MeOH中的溶液中，加入10％Pd/C(200mg)。将混合物在室温下在大气压力的氢气下搅拌5小时。通过过滤去除催化剂，真空浓缩滤液提供粗制化合物21，其用于下一反应而不进一步纯化。
d)
Figure A20038010910700713
将实施例2-c)和2-d)的方法以58mg(0.46mmol)的规模应用于化合物21，产生Ex.3(20mg)，为无色晶体，m.p.：188.8-190.9℃。IR(cm-1)：1618，1460，1440。MS(ESI+)：410(100)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.46-1.67(m，2H)，1.6(s，6H)，1.81-1.94(m，2H)，2.72-2.98(m，2H)，3.21-3.34(m，1H)，3.63-3.71(m，1H)，4.34-4.46(m，1H)，6.98(br s，2H)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，7.67(d，2H，J＝8.4Hz)，7.95(s，1H)。
实施例3-2至3-3：
以与实施例3相同的方式获得在表3中所示的化合物。
实施例4
a)
将氟代苯(1.78mL，18.96mmol)，氯化铝(2.53g，18.96mmol)和异丁酰氯(1.0mL，9.48mmol)在Ar下混和，在室温下搅拌混合物1小时。在搅拌下，将反应混合物倾倒入冰水中，用乙醚(50mL)萃取。用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机萃取液并通过Na2SO4干燥，去除溶剂以提供化合物23(1.47g)，为无色油，其纯度足够用于下一步骤而不进一步纯化。
b)
Figure A20038010910700722
向化合物23(50mg，0.30mmol)在DMSO(0.5mL)中的溶液中，加入哌啶(119μL，1.2mmol)，将混合物在140℃下在Ar下加热5小时。在冷却后，用乙醚(10mL)稀释反应混合物并用5％KHSO4(10mL)，水(10mL)和盐水(10mL)洗涤反应混合物。通过Na2SO4干燥有机层，去除溶剂以提供化合物24(65mg)，为无色油，其纯度足够用于下一步骤而不进一步纯化。
c)
向化合物24(64mg，0.28mmol)在DME(1mL)中的溶液中，相继加入25％HBr-AcOH(100μl，0.31mmol)和Br2(15.7μl，0.31mmol)，室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中，加入4，5-二氨基-6-羟基嘧啶(17.5mg，0.14mmol)，1N HCl(140μl，0.14mmol)，EtOH(1mL)，和水(1mL)，将混合物回流过夜。在冷却后，在减压下去除EtOH，用AcOEt(10mL)稀释剩余物和用1N NaOH(10mL)和盐水(10mL)洗涤。通过Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过薄层色谱法，使用CHCl3-MeOH(9∶1)作为洗脱剂，来纯化剩余物以提供Ex.4(40mg)，为淡黄色晶体，m.p.：191-193℃。IR(cm-1)：3318，2933，1606，158。MS(ESI+)：338(100)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.58-1.62(m，6H)，1.62(s，6H)，3.26(br s，4H)，6.79(br s，2H)，7.29(d，2H，J＝9.0Hz)，7.63(d，2H，J＝9.0Hz)，7.91(s，1H)。
实施例4-2至4-7：
以与实施例4相同的方式获得在表4中所示的化合物。
实施例5
a)
将3-氯苯乙酮(0.5mL，3.85mmol)，粉状KOH(2.16g，38.5mmol)，18-冠醚-6(102mg，0.385mmol)，甲基碘(1.92mL，30.8mmol)和12mL甲苯在室温下一起搅拌3天。在加入30mL水后，用20mLAcOEt萃取水层，用盐水洗涤萃取液，通过MgSO4干燥，真空浓缩以提供粗制化合物27，其不进一步纯化而用于下一反应。
b)
Figure A20038010910700741
将实施例4的方法以60mg(0.47mmol)的规模应用于化合物27，产生Ex.5(40mg)，为无色晶体，m.p.：117.2-133.4℃。IR(cm-1)：1639，1583，1468。MS(ESI+)：289(100)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.60(s，6H)，7.01(br s，2H)，7.48(t，1H，J＝5.9Hz)，7.55(ddd，1H，J＝5.9，1.3，0.8Hz)，7.67(ddd，1H，J＝5.9，1.3，0.8Hz)，7.76(t，1H，J＝1.3Hz)，7.97(s，1H)。
实施例5-2至5-3：
以与实施例5相同的方式获得在表5中所示的化合物。
实施例6
a)
Figure A20038010910700742
在0℃下，向搅拌的化合物22(20.0g，54.5mmol)在160mL CHCl3中的溶液中，滴加96％硫酸(12.1mL，218mmol)和60％硝酸(4.56mL，59.9mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。然后将反应混合物倾倒入碎冰(150g)中。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，通过Mg2SO4干燥，真空浓缩。通过从AcOEt/庚烷(1/2，120mL)中结晶纯化剩余物，提供化合物28(18.4g)，为淡黄色晶体。
b)
向搅拌的Zn(15.9g，218mmol)在150mL乙酸中的混悬液中，在0℃下逐份加入化合物28(15.0g，36.4mmol)，在室温下搅拌1小时，然后在60℃搅拌另外30分钟。将混合物冷却至环境温度，过滤，真空浓缩滤液。向剩余物中加入AcOEt(150mL)，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，通过Mg2SO4干燥，真空浓缩。通过从EtOH/H2O(3/1，50mL)中结晶纯化剩余物，产生化合物29(9.36g)，为白色晶体。
c)
在0℃下向搅拌的氯化铜(II)(6.30g，44.5mmol)在135mL丙酮中的混悬液中，加入亚硝酸叔丁酯(5.88mL，44.5mmol)，然后逐份加入化合物29(9.00g，29.7mmol)，并在相同温度下搅拌2小时。然后室温搅拌混合物1小时。在加入2N HCl后，用AcOEt(100mL)萃取混合物。相继用1N HCl(50mL)，水(50mL)和盐水(50mL)洗涤萃取液，通过Mg2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(CHCl3/AcOEt＝10/1～4/1)纯化剩余物，产生化合物30(7.40g)，为淡黄色晶体。
d)
Figure A20038010910700753
               30                    31
在0℃下，向搅拌的化合物30(100mg，0.31mmol)在1mL DME中的溶液中，加入25％HBr-AcOH溶液(89mL，0.372mmol)和溴(19mL，0.37mmol)，并在室温下搅拌7小时。在加入水后，用AcOEt萃取混合物，用水和盐水洗涤有机层，通过Mg2SO4干燥。蒸发溶剂产生粗制化合物31(112mg)，为淡黄色固体，其不进一步纯化而用于下一反应。
e)
向化合物31(461mg，1.07mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中，加入4，5-二氨基-6-羟基-2-甲基嘧啶二盐酸盐(457mg，2.14mmol)和水(1.3mL)，并回流12小时。在冷却后，向反应混合物中加入4N NaOH(2.5mL，10.0mmol)并回流1小时。在冷却后，用4N HCl将反应混合物调整至pH 4并搅拌1小时。通过过滤收集沉积的固体，用水洗涤，真空干燥产生Ex.6(354mg)，为橙色固体。
f)
31的备选制备：在0℃下，向搅拌的化合物22(100mg，0.272mmol)在磺酰氯(0.219mL，2.72mmol)中的溶液中，加入氯化铝(127mg，0.953mmol)和催化量的S2Cl2，并搅拌2小时。然后，将反应混合物倾倒入冰水(30g)中，并用AcOEt(30mL)萃取。用水(20mL)，盐水(20mL)洗涤有机层，通过Mg2SO4干燥。蒸发溶剂产生粗制化合物31，其不进一步纯化而用于上述的下一反应。
实施例6-9：
a)
在氩气下，在0℃向化合物29(1.0g，3.29mmol)在15mL甲苯中的混悬液中加入四氟硼酸亚硝鎓(462mg，3.95mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，将混合物加热至120℃并搅拌1小时。在冷却后，用AcOEt稀释溶液，用水洗涤有机层，通过Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(AcOEt/CHCl3/己烷＝1/1/1)纯化剩余物，产生化合物32(381mg)，为淡黄色晶体。
b)
在0℃下，向搅拌的化合物32(381mg，1.24mmol)在4mL DME中的溶液中，加入25％HBr-AcOH溶液(356mL，1.49mmol)和溴(76mL，1.49mmol)，并在0℃下搅拌5分钟和在室温下搅拌30分钟。在加入水后，用AcOEt萃取混合物，用盐水洗涤有机层，通过Na2SO4干燥。蒸发溶剂产生粗制化合物33(454mg)，为淡黄色固体，其用于下一反应而不进一步纯化。
c)
Figure A20038010910700781
向化合物33(454mg，1.18mmol)在EtOH(6mL)中的溶液中，加入4，5-二氨基-6-羟基-2-甲基嘧啶二盐酸盐(502mg，2.36mmol)和水(2mL)，回流12小时。在冷却后，向反应混合物中加入2N NaOH(5.9mL，11.8mmol)并回流3小时。在冷却后，用2N HCl将反应混合物调节至pH 4并搅拌1小时。通过过滤收集沉积的固体，用水洗涤并真空干燥，提供Ex.6-9(477mg)，为淡黄色固体。
实施例6-2至6-25：
以与实施例6和6-9相同的方式获得在表6中所示的化合物。
实施例7
a)
Figure A20038010910700782
在0℃下，向搅拌的AlCl3(6.41g，48.1mmol)在30mL CH2Cl2中的混合物中，加入乙基草酰氯(1.58mL，14.2mmol)和化合物34(3.0g，14.2mmol)，并在0℃～室温搅拌2小时。在将反应混合物倾倒入冰中后，将10mLAcOEt加入至混合物中，加入浓HCl直至悬浮液变清澈。分离有机层，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt＝3/1～1/1)纯化剩余物，提供化合物35(3.36g)，为白色固体。
b)
Figure A20038010910700791
将化合物35(3.36g，10.5mmol)和KOH(2.0g，35.8mmol)和N2H4.H2O(1.38mL，28.5mmol)在三(乙二醇)(30mL)的混合物在175℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，加入2N HCl(30mL，60mmol)和水(40mL)，通过过滤收集沉积的固体以提供化合物36(2.58g)，为淡黄色固体。
c)
在0℃下向搅拌的化合物36(2.57g，9.3mmol)在30mL MeOH中的混合物中，加入SOCl2(1.7mL，23.3mmol)，在室温下搅拌4小时。真空浓缩反应混合物，然后通过硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt＝5/1～3/1)纯化剩余物，提供化合物37(2.13g)，为白色固体。
d)
Figure A20038010910700793
将化合物37(2.13g，7.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(6.8mL，39.7mmol)的混合物在130℃下搅拌3天。然后加入甲苯(20mL)，真空浓缩反应混合物，提供粗制化合物38，其用于下一反应而不进一步纯化。
e)
Figure A20038010910700801
将化合物38(粗制，7.0mmol)和4，6-二羟基-2-甲基嘧啶(883mg，7.0mmol)在AcOH(20mL)中的混合物在110℃搅拌4小时。在反应混合物在真空下浓缩后，加入EtOH(10mL)和水(8mL)，通过过滤收集沉积的固体，提供化合物39(1.12g)，为棕色固体。
f)
将化合物39(200mg，0.49mmol)和POCl3(1mL)的混合物在90℃下搅拌3小时。然后，将反应混合物倾倒入冰中，用AcOEt(3mL)萃取产物，相继用水(2mL)和盐水(2mL)洗涤有机层。通过MgSO4干燥有机层，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt＝2/1)纯化剩余物，提供化合物40(174mg)，为橙色固体。
g)
Figure A20038010910700803
将化合物40(124mg，0.30mmol)和4N NaOH(0.41mL，1.65mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在室温下搅拌19小时，然后在60℃下搅拌2.5小时。在冷却至室温后，加入2N HCl(2mL，4mmol)和水(10mL)，沉积的固体通过过滤收集，以提供化合物41(100mg)，为淡黄色固体。
h)
Figure A20038010910700811
向搅拌的0.93M MeMgBr在THF(1.2mL，1.12mmol)中的溶液中，加入化合物41(100mg，0.23mmol)在THF(1.5mL)中的悬浮液，室温下搅拌3小时。在加入水(1mL)和2N HCl(2mL)后，用AcOEt(3mL)萃取产物，相继用盐水(2mL)洗涤有机层。通过MgSO4干燥有机层，真空浓缩以提供粗制化合物42，其然后用于下一反应而不进一步纯化。
i)
将化合物42(粗制，0.23mmol)和AcOH(2mL)的混合物在100℃搅拌40分钟。在冷却至室温后，将水(3mL)加入至反应混合物中，用AcOEt(3mL)萃取产物，然后相继用水(2mL)和盐水(2mL)洗涤有机层。通过MgSO4干燥有机层，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(CHCl3/MeOH＝40/1～20/1)纯化剩余物，提供化合物43(54mg)，为橙色固体。
j)
Figure A20038010910700821
向搅拌的化合物43(52mg，0.12mmol)和K2CO3(50mg，0.37mmol)在DMF(1.5mL)中的悬浮液中，加入MeI(0.023mL，0.37mmol)，室温下搅拌混合物3小时。在加入水(3mL)后，用AcOEt(3mL)萃取产物，相继用水(2mL)和盐水(2mL)洗涤有机层。通过MgSO4干燥有机层，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt＝4/1)纯化剩余物，提供化合物44(46mg)，为白色固体。
k)
Figure A20038010910700822
向搅拌的化合物44(134mg，0.30mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中，加入二苯甲酮亚胺(0.255mL，1.52mmol)和Pd(OAc)2(14mg，0.061mmol)和(S)-(-)-BINAP(57mg，0.091mmol)和CsCO3(198mg，0.61mmol)，在110℃下搅拌混合物23小时。在加入水(3mL)后，用AcOEt(3mL)萃取产物，相继用盐水(2mL)洗涤有机层。通过MgSO4干燥有机层，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt＝4/1～2/1)纯化剩余物，提供化合物45(88mg)，为黄色固体。
l)
            45                     46
向搅拌的化合物45(85mg，0.145mmol)在THF(2mL)中的溶液中，加入浓HCl(0.050mL)，室温下搅拌混合物1小时。在加入4N NaOH(0.14mL)后，用AcOEt(5mL)萃取产物，相继用水(4mL)和盐水(4mL)洗涤有机层。真空浓缩有机层，如此获得的剩余物通过硅胶柱色谱法(CHCl3/MeOH＝50/1)纯化，提供化合物46(57mg)，为黄色固体。
m)
Figure A20038010910700831
向搅拌的化合物46(55mg，0.13mmol)在混和溶剂(2mL的THF和3mL的MeOH)中的混合物中，加入1N NaOH(0.43mL，0.43mmol)，在80℃搅拌混合物4小时。在反应混合物在真空下浓缩后，将2N HCl(0.25mL，0.5mmol)和EtOH(1mL)加入至混合物中，通过过滤收集沉积的固体，提供Ex.7(38mg)，为淡黄色固体。
实施例7-4：
Figure A20038010910700841
化合物49.将47(10.0g，89.2mmol)和48(14.5g，89.2mmol)在AcOH(100mL)中的混合物在100℃下加热24小时。真空去除溶剂，通过快速色谱法(硅胶4％MeOH/CH2Cl2)纯化产生的棕色剩余物，提供49，为黄色固体(12.04g)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，6.71(s，1H)，1.53(s，6H)。质谱(ESI+)m/e＝257和259(M+1)。
化合物50.将49(2.13g，8.29mmol)在POCl3(10mL)中的溶液在100℃下加热1小时，冷却至室温，倾倒在冰上。用EtOAc(3×75mL)萃取获得的溶液。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩以提供50，为黄色油(2.28g)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.00(s，1H)，1.64(s，6H)。质谱(ESI+)m/e＝275，277，和279(M+1)。
化合物51.将二异丙基乙胺(1.9mL，10.9mmol)加入至50(2.0g，7.26mmol)和4-甲氧基苄胺(2.83mL，21.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在回流下加热16小时，冷却至室温，用水(20mL)洗涤，用EtOAc(3×75mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩以提供黄色固体。通过快速色谱法(硅胶，50％EtOAc/己烷)纯化提供51，为灰白色固体(2.14g)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.05(s，1H)，7.79(m，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，4.50(d，J＝5.7Hz，2H)，3.71(s，3H)，1.50(s，6H)。质谱(ESI+)m/e＝376，和378(M+1)。
化合物52.将51(620mg，1.65mmol)在TFA(20mL)中的溶液在50℃下加热7小时。真空去除溶剂，将获得的油溶解在EtOAc(30mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩以提供黄色固体。将固体在Et2O(5mL)中超声处理，通过真空过滤收集，提供52，为灰白色固体(388mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.10(s，1H)，7.00(s，2H)，1.52(s，6H)。质谱(ESI+)m/e＝256和258(M+1)。
化合物54.在0℃下在氮气气氛下将NaH(211mg，5.23mmol)在矿物油中的60％悬浮液加入至53(1.0g，5.26mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中。在0℃下在氮气气氛下在分开的烧瓶中将膦酰乙酸三甲酯(1.02mL，6.31mmol)加入至NaH(315mg，7.88mmol)在无水THF(25mL)中的悬浮液中。在15分钟后，将两种混合物升温至室温并搅拌30分钟。将含有酮的溶液通过套管加入至膦酸酯溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，用水(50mL)猝灭和用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩以提供54，为白色固体(1.25g)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，5.70(s，1H)，3.82(m，1H)，3.62(s，3H)，2.70(m，1H)，2.33(m，2H)，2.01(m，1H)，1.92(m，2H)，1.47(m，2H)。质谱(ESI+)m/e＝247(M+1)。
化合物55.将54(5.18g，21.0mmol)和10％Pd/C(500mg)在EtOAc(150mL)中的混合物在室温下在氢气气氛下搅拌20小时。将反应混合物滤过硅藻土并真空浓缩，提供黄色固体。从EtOAc(6mL)再结晶产生55，为无色棱晶，顺/反比率为20：1(2.96g)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，6.65(d，J＝8.5Hz，2H)，3.60(s，3H)，2.33(dt，J＝3.0和12.1Hz，1H)，2.23(d，J＝6.9Hz，2H)，1.75(m，5H)，1.38(m，2H)，1.11(m，2H)。质谱(ESI+)m/e＝249(M+1)。
化合物56.在0℃下和在氮气气氛下将三乙胺(421μL，3.02mmol)滴加到55(500mg，2.02mmol)和三氟甲磺酸酐(424μL，2.52mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的溶液中。将反应混合物升温至室温，搅拌4.5小时，倾倒入水(30mL)中，分离层。合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩以提供56，为灰白色固体(765mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，3.60(s，3H)，2.57(m，1H)，2.25(d，J＝6.6Hz，2H)，1.79(m，5H)，1.47(m，2H)，1.14(m，2H)。质谱(ESI+)m/e＝381(M+1)。
化合物57.在50mL圆底烧瓶中，装入56(1.35g，3.55mmol)，KOAc(1.05g，10.6mmol)，二(频哪醇根合(pinacolato))二硼(991mg，3.90mmol)，PdCl2(dppf)(87mg，0.107mmol)，和dppf(59mg，0.107mmol)。将烧瓶连续充满氮和抽空三次。加入无水二噁烷(25mL)，将反应混合物在80℃下加热17小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩以提供棕色油。通过快速色谱法(硅胶，15％EtOAc/己烷)纯化，提供57，为白色固体(914mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.59(d，J＝7.8Hz，2H)，7.24(d，J＝7.9Hz，2H)，3.60(s，3H)，2.45(m，1H)，2.25(d，J＝6.8Hz，2H)，1.78(m，5H)，1.46(m，2H)，1.28(s，12H)，1.14(m，2H)。质谱(ESI+)m/e＝359(M+1)。
化合物58.将52(1.12g，4.38mmol)，57(2.0g，6.57mmol)，Pdl2(dppf)(107mg，0.132mmol)，和2M Na2CO3水溶液(11mL)在DMF(30mL)中的混合物在80℃下在氮气气氛下加热24小时。用水(75mL)稀释溶液，通过真空过滤收集产生的沉淀以提供灰白色固体。通过快速色谱法(硅胶，5％MeOH/CH2Cl2)纯化提供58，为白色固体(1.09g)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，6.86(s，2H)，6.57(s，1H)，3.61(s，3H)，2.47(m，1H)，2.25(d，J＝6.7Hz，2H)，1.79(m，5H)，1.51(s，6H)，1.44(m，2H)，1.16(m，2H)。质谱(ESI+)m/e＝408.5(M+1)。
Ex.7-4.将58(130mg，0.319mmol)在MeOH(12mL)和10％含水LiOH(4mL)中的溶液在100℃下加热4小时。真空去除MeOH，获得的水溶液用1N HCl酸化至pH4。通过真空过滤收集获得的沉淀，以提供Ex.7-4，为灰白色固体(111mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.33(bs，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，6.61(s，1H)，2.47(m，1H)，2.15(d，J＝6.9Hz，2H)，1.82(m，4H)，1.74(m，1H)，1.55(s，6H)，1.51(m，2H)，1.13(m，2H)。质谱(ESI+)m/e＝394(M+1)。
实施例7-5：
Figure A20038010910700871
化合物60.在100mL圆底烧瓶中，装入59(2.54g，7.58mmol)，二(频哪醇根合)二硼(2.41g，9.47mmol)，KOAc(2.23g，22.7mmol)，PdCl2(dppf)(186mg，0.227mmol)，和dppf(126mg，0.227mmol)。将烧瓶连续充满氮气和抽空三次。加入无水二噁烷(70mL)和将反应混合物在80℃下加热17小时。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，用水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩以提供棕色油。通过快速色谱法(硅胶，5％EtOAc/己烷)纯化，提供60，为白色固体(2.02g)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.52(s，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，5.74(s，1H)，3.71(m，1H)，3.62(s，3H)，2.89(t，J＝7.4Hz，2H)，2.41(m，1H)，2.32(m，1H)，2.13(m，3H)，1.66(m，4H)，1.28(s，12H)。质谱(ESI+)m/e＝383(M+1)。
化合物61.在氢气气氛下将60(2.02g，5.28mmol)和10％Pd/C(562mg)在MeOH(50mL)中的混合物在室温下搅拌21小时。将反应混合物滤过硅藻土和真空浓缩，以提供无色油。从MeOH中结晶，接着用MeOH扩散从CH2Cl2中重结晶，提供61，为白色针状晶体，反/顺比率为20∶1(600mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(s，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.90(t，J＝7.3Hz，2H)，2.29(d，J＝7.0Hz，2H)，1.99(t，J＝7.4Hz，2H)，1.90(m，1H)，1.76(m，2H)，1.68(m，2H)，1.60(m，2H)，1.35(s，12H)，1.25(m，2H)。质谱(ESI+)m/e＝385(M+1)。
化合物62.将52(100mg，0.391mmol)，61(150mg，0.391mmol)，Pd(PPh3)4(23mg，0.020mmol)，和2M Na2CO3水溶液(1mL)在DMF(10mL)中的混合物在80℃下加热3.5小时。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，用水(3×50mL)，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，以提供黄色固体。通过快速色谱法(硅胶，5％MeOH/CH2Cl2)纯化，提供62，为白色固体(103mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.18(m，3H)，6.84(s，2H)，6.56(s，1H)，3.61(s，3H)，2.85(t，J＝7.3Hz，2H)，2.28(d，J＝7.0Hz，2H)，1.95(t，J＝7.3Hz，2H)，1.79(m，1H)，1.65(m，5H)，1.51(s，6H)，1.49(m，1H)，1.23(m，2H)。质谱(ESI+)m/e＝434(M+1)。
Ex.7-5.将62(103mg，0.238mmol)在MeOH(9mL)和10％LiOH水溶液(3mL)中的溶液在100℃下加热2小时。真空去除MeOH，将获得的水层用1N HCl酸化至pH1。通过真空过滤收集获得的沉淀以提供Ex.7-5，为灰白色固体(73mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.50(bs，2H)，7.20(m，3H)，6.61(s，1H)，2.86(t，J＝7.2Hz，2H)，2.17(d，J＝6.8Hz，2H)，1.96(t，J＝7.3Hz，2H)，1.71(m，1H)，1.67(m，2H)，1.63(m，3H)，1.56(s，6H)，1.50(m，2H)，1.22(m，2H)。质谱(ESI+)m/e＝420(M+1)。
以与实施例7，7-4和7-5相同的方式获得在表7中所示的化合物。
实施例8
步骤 (A)，(B)和(C).在氮气气氛下向配备有磁力搅拌器、回流冷凝器和加料漏斗的火焰干燥的1L 3-颈圆底烧瓶中，放入镁屑(1.1当量，8.8g)和二乙醚(60mL)。通过加料漏斗加入1-溴-3-苯基丙烷(322.4mmol，65.5g)的二乙醚溶液，速率为在加入过程中保持温和的回流，约1小时10分钟。在加入开始时加入一些碘颗粒，以引发反应。在加入溴化物完成后，将反应混合物在回流下加热1小时，使其冷却至室温和进一步在冰浴中冷却。将1，4-环己烷二酮单亚乙基缩酮(1当量，51.91g)在THF(100mL)中的溶液通过加料漏斗在搅拌下、在1小时30分钟内缓慢加入冰冷却的混合物中。在冰浴中持续搅拌混合物30分钟，在室温下搅拌过夜。将反应混合物在冰浴中预冷却，加入冰和4N HCl水溶液的混合物。搅拌混合物直至镁全部溶解，分离层，用二乙醚(2x)萃取水层。合并的有机物用盐水洗涤至中性，通过无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将剩余物用于下一步骤，其中将它在回流混合物中用MeOH(400mL)和3N H2SO4水溶液(100mL)水解6小时。冷却反应混合物，真空浓缩，用冰水稀释和用EtOAc(2x)萃取。用盐水(2x)洗涤合并的有机物，通过无水硫酸钠干燥和真空浓缩。剩余物的柱色谱法(EtOAc/己烷，35/65)提供期望的羟基酮64(30g)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(br s，1H)，1.59-1.63(m，2H)，1.73-1.83(m，4H)，1.93-1.97(m，2H)，2.20-2.28(m，2H)，2.65-2.76(m，4H)，7.19-7.24(m，3H)，7.28-7.33(m，2H)。质谱(CI+)m/e＝215.1(M+1)。
步骤(D).在冰浴中在氮气所氛下，向火焰干燥的单颈圆底烧瓶中，放入NaH(在矿物油中的60％分散液)(1当量，0.66g)，随后装入THF(20mL)。通过注射器向其滴加膦酰乙酸三甲酯(1当量，2.89g/2.75mL)。当氢逸出显示完全时，通过加料漏斗缓慢引入羟基酮64(15.5mmol，3.33g)在THF(40mL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。用饱和NH4Cl水溶液接着用水猝灭反应，用EtOAc(2x)萃取。用盐水(2x)洗涤合并的有机物，通过无水硫酸钠干燥并真空浓缩。剩余物的柱色谱法(EtOAc/己烷，30/70)提供期望的羟基丙烯酸酯(3.5g)。1H NMR(CDCl3)δ1.16(s，1H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.51-1.61(m，4H)，1.70-1.80(m，4H)，2.10-2.14(m，1H)，2.43-2.59(m，2H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，3.46-3.50(m，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，5.65(s，1H)，7.19-7.22(m，3H)，7.28-7.32(m，2H)。
步骤(E).将以上获得的羟基丙烯酸酯(15.5mmol)在钯(木炭上10％)(10mol％)上在EtOAc(60mL)中使用氢气在大气压下氢化10小时。通过硅藻土层滤去Pd/C，真空浓缩滤液。产物含有期望叔羟基酯65的两种构象异构体(比率3∶1)的混合物，其通过柱色谱法(EtOAc/己烷，20/80)分离并由下列光谱数据表征。在实践中，将构象异构体混合物进一步加工而不分离。1H NMR(主要构象异构体，CDCl3)δ1.06(s，1H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33-1.42(m，4H)，1.46-1.51(m，2H)，1.55-1.66(m，4H)，1.68-1.76(m，3H)，2.23(d，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，7.18-7.23(m，3H)，7.28-7.32(m，2H)。质谱(CI+)m/e＝287.1(M+1)；1HNMR(次要构象异构体，CDCl3)δ1.07-1.15(m，2H)，1.22(s，1H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.39-1.44(m，2H)，1.54-1.58(m，2H)，1.67-1.75(m，6H)，1.88(m，1H)，2.22(d，J＝7.1Hz，2H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，7.18-7.22(m，3H)，7.29-7.32(m，2H)。质谱(CI+)m/e＝287.1(M+1)。
步骤 (F)，(G)和(H).向在冰盐浴中的火焰干燥的50mL单颈圆底烧瓶中，放入AlCl3(2.5当量，1.43g)，接着在氮气气氛下滴加2-溴异丁酰基溴(2当量，2.01g/1.08mL)。搅拌混合物约5分钟，加入CH2Cl2(8mL)。在另外5分钟后，滴加叔羟基酯65(4.3mmol，1.23g)的CH2Cl2(20mL)溶液。在冰盐浴中持续搅拌反应混合物1小时。加入冰和2N HCl水溶液的混合物，搅拌混合物直至全部溶解，用CH2Cl2(2x)萃取。用盐水(3x)洗涤合并的有机物，通过无水硫酸钠干燥，真空浓缩。剩余物主要含有两种比率为约4∶1的酰化区域异构体(regioisomer)，其用4，5-二氨基-6-羟基嘧啶半硫酸盐(0.5当量，0.63g)在2N HCl水溶液(2.2当量，4mL)的存在下在3∶1EtOH-H2O(40mL)中环化。将混合物回流约12小时。冷却混合物，用饱和NH4Cl水溶液稀释，用EtOAc(2x)萃取。用饱和NH4Cl水溶液(2x)洗涤合并的有机物，通过无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过LiOH·H2O(5当量，0.73g)在3∶1MeOH-H2O(20mL)中水解产物。使用与上述环化步骤所用相同的后处理，获得两种主要区域异构体(67)的混合物。主要异构体(1.2g)通过重结晶(EtOAc/CH2Cl2/MeOH)获得。通过母液的制备HPLC获得期望的异构体(Ex.8)(200mg)。1H NMR(CDCl3)(单一构象异构体，反式-)δ1.35-1.43(m，2H)，1.69-1.88(m，16H)，1.96(m，1H)，2.36(d，J＝7.0Hz，2H)，2.83(t，J＝6.0Hz，2H)，7.34(d，J＝1.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)。质谱(CI+)m/e＝435.2(M+1)。
实施例8-2：
Figure A20038010910700921
化合物69.在0℃下在氮气气氛下将膦酰乙酸三甲酯(10.36mL，64.0mmol)加入至NaH在无水THF(500mL)中的悬浮液中。在0℃下30分钟后，通过套管加入1，4-环己烷二酮单亚乙基缩酮(10.0g，64.0mmol)在无水THF(50mL)中的溶液。将反应混合物升温至环境温度，搅拌12小时。用水猝灭反应，真空去除THF。用EtOAc萃取水层，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩以提供68，为无色油。将10％Pd/C加入至68在95％EtOH(200mL)中的溶液中。在氢气气氛下搅拌反应混合物20小时，滤过硅藻土，真空浓缩，提供无色油。将对甲苯硫酸一水合物(1.21g，6.40mmol)加入丙酮(200mL)和水(50mL)中的该油的溶液中，将反应混合物在回流下加热24小时。真空去除丙酮，用EtOAc萃取水溶液。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，提供69，为无色液体(5.86g)。1H NMR(CDCl3)δ1.46(m，2H)，2.08(m，2H)，2.25-2.33(m，3H)，2.37(m，4H)，3.68(s，3H)。质谱(ESI+)m/e＝171.1(M+H)。
化合物70.在0℃下在氮气气氛下，通过注射器将异丙基氯化镁(25.5mL，51.0mmol)加入至4-溴-3-甲基苄腈(5.0g，25.5mmol)在无水Et2O(50mL)中的溶液中。在回流下加热反应混合物12小时。将反应混合物冷却至0℃，用6N HCl猝灭。在环境温度下搅拌12小时后，分离层，用EtOAc萃取水溶液。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩以提供棕色油。快速色谱法(硅胶，2％EtOAC/己烷)提供70，为无色油(3.69g)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.08(d，J＝6.8Hz，6H)，2.41(s，3H)，3.62(m，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.92(s，1H)。质谱(ESI+)m/e＝241.1和243.1(M+H)。
化合物71.将对甲苯磺酸一水合物(360mg，1.89mmol)加入至70(4.57g，18.9mmol)和1，2-亚乙基二醇(8.45mL，0.152mol)在苯(50mL)中的溶液中。在回流下加热反应混合物20小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器去除水。用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤该溶液，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，以提供无色油。快速色谱法(硅胶，2％EtOAc/己烷)提供71，为无色油(4.86g)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.79(d，J＝6.8Hz，6H)，2.03(m，1H)，2.34(s，3H)，3.63(m，2H)，3.92(m，2H)，7.07(dd，J＝2.2和8.2Hz，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)。质谱(ESI+)m/e＝285.0和287.1(M+H)。
化合物72.在-78℃下将n-BuLi(5.4mL，13.5mmol)加入至71(3.50g，12.3mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌溶液30分钟，在-78℃下，将其加入至69(2.30g，13.5mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物升温至环境温度，搅拌12小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，分离层。用EtOAc萃取水层，合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩以提供黄色油。快速色谱法(硅胶，15％EtOAc/己烷)提供72，为无色油，顺式和反式异构体的混合物(2.24g)。1HNMR(CDCl3)δ0.88(d，J＝6.8Hz，6H)，0.88(d，J＝6.8Hz，6H)，1.60-2.40(m，24H)，2.60(s，3H)，2.62(s，3H)，3.66(s，3H)，3.68(s，3H)，3.75(m，4H)，3.98(m，4H)，7.15-7.26(m，4H)，7.33(m，2H)。质谱(ESI+)m/e＝359.2([M-H2O]+H)。
化合物73.将NBS(260mg，1.46mmol)和72(500mg，1.33mmol)在苯(100mL)中的溶液在回流下加热24小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，以提供棕色油。快速色谱法(硅胶，10％EtOAc/己烷)提供73，为黄色油，顺式和反式异构体的混合物(187mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(d，J＝6.8Hz，6H)，0.89(d，J＝6.8Hz，6H)，1.54-2.10(m，20H)2.28(d，J＝7.0Hz，2H)，2.43(d，J＝7.3Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.70(s，3H)，3.76(m，4H)，3.97(m，4H)，5.02(s，2H)，5.03(s，2H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(m，3H)，7.28(m，2H)。质谱(ESI+)m/e＝375.1(M+H)。
化合物74.将73(450mg，1.20mmol)和对甲苯磺酸一水合物(23.0mg，0.120mmol)在丙酮(25mL)和水(5mL)中的溶液在回流下加热24小时。真空去除丙酮，用EtOAc萃取水溶液。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，以提供黄色油，为顺式和反式异构体的混合物(366mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(d，J＝6.8Hz，6H)，1.09(d，J＝6.8Hz，6H)，1.40-1.83(m，18H)2.25(d，J＝7.0Hz，2H)，2.53(d，J＝7.4Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.60(s，3H)，3.63(m，2H)，4.98(s，4H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.87(m，4H)。质谱(ESI+)m/e＝331.2(M+H)。
将74(400mg，1.21mmol)和CuBr2(811mg，3.63mmol)在CHCl3(25mL)和EtOAc(25mL)中的混合物在回流下加热5小时。真空去除溶剂，剩余物在EtOAc和水之间分配。分离层，用EtOAc萃取水溶液。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩以提供75，为黄色油。将4，5-二氨基-6-羟基嘧啶半硫酸盐(170mg，0.486mmol)和2N HCl(535μL，1.07mmol)加入至75(398mg，0.972mmol)在EtOH(18mL)和水(6mL)中的溶液中。在回流下加热反应混合物23小时，用饱和NH4Cl水溶液猝灭。用EtOAc萃取溶液，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩以提供76，为橙色泡沫(360mg)。将氢氧化锂一水合物(173mg，4.12mmol)加入至76(360mg，0.825mmol)在MeOH(18mL)和水(6mL)中的溶液中。将反应混合物在回流下加热18小时，用NH4Cl猝灭。用HCl酸化溶液，用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，提供Ex.8-2，为黄色固体(146mg)，为顺式和反式异构体的混合物，其通过反相HPLC分离。1H NMR(主要异构体，DMSO-d6)δ1.50(m，5H)，1.61(s，6H)，1.82(m，4H)，2.40(d，J＝7.3Hz，2H)，4.97(s，2H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.99(s，1H)。质谱(CI+)m/e＝423.2(M+1)。1H NMR(次要异构体，DMSO-d6)δ1.40(m，2H)，1.60(s，6H)，1.64(m，4H)，1.75(m，3H)，2.15(d，J＝6.9Hz，2H)，4.97(s，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.98(s，1H)。质谱(CI+)m/e＝423.2(M+1)。
实施例8-3：
Figure A20038010910700951
Figure A20038010910700961
化合物78.在室温下在N2下向搅拌的叔丁醇钾(16.2g，142mmol)在1，4-二噁烷(300mL)中的悬浮液中，加入(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(48.5g，142mmol)。在搅拌2小时后，在室温下在N2下向溶液中加入在二噁烷(170mL)中的5-溴(2，3-二氢-1-茚酮)(77，13g，61.6mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，倾倒入水(500mL)中，用EtOAc(500mL)萃取。分离有机层，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，真空浓缩。向剩余物中，加入己烷∶EtOAc(2∶1(500mE))。在室温下搅拌混合物，过滤，用2x己烷∶EtOAc(2∶1(500mL))洗涤沉淀物。真空浓缩滤液，蒸馏剩余物(700mm托，145-150℃)，提供化合物78，为顺式和反式混合物的淡黄色固体(14.5g)。1H NMR(CDCl3)δ2.70-2.80(m，2H，主要和次要异构体)，2.94-3.00(m，2H，主要和次要异构体)，3.75(s，3H，主要和次要异构体)，6.20(t，J＝1.8Hz，1H，仅次要异构体)，6.65(t，J＝2.6Hz，1H，仅主要异构体)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H，仅主要异构体)，7.22-7.34(m，2H，主要和次要异构体)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H，仅次要异构体)。
化合物79.在室温下向搅拌的78(14.5g，60.8mmol)在甲苯(60mL)中的溶液中，加入甲基乙烯基酮(6.0mL，68mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.2g，6.3mmol)。在N2下在100℃下加热混合物18小时，使其冷却至室温，倾倒入饱和NaHCO3水溶液(200mL)中。分离有机层，用盐水洗涤。用EtOAc萃取水层，分离有机层，用盐水洗涤。通过Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。从EtOH∶H2O(2∶1(168mL))中重结晶剩余物，过滤和60℃真空干燥，提供79，为淡黄色固体(9.90g)。1H NMR(CDCl3)δ2.09-2.24(m，3H)，2.29-2.32(m，1H)，2.54(dd，J＝7.2，6.3Hz，2H)，2.99-3.12(m，2H)，6.10(d，J＝10.1Hz，1H)，6.76(d，J＝10.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(s，1H)。
化合物80.向搅拌的79(153.4g，0.55M)在乙酸(3.7L)中的溶液中，加入10％Pd/C(30g)。在氢气气氛下搅拌混合物4小时，通过硅胶过滤(用乙酸洗涤，接着用DCM洗涤)。真空浓缩滤液以提供80，为白色固体(150.51g)。1H NMR(CDCl3)δ1.90-1.97(m，2H)，2.02-2.12(m，2H)，2.26(t，J＝7.3Hz，2H)，2.43-2.61(m，4H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.40(s，1H)。
化合物59.在N2气氛下在0℃在7分钟内向搅拌的膦酰乙酸三甲酯(116.45g，640mmol.)在无水(116.45g，640mmol.)中的溶液中，滴加氢化钠(25.6g 60％分散液，在矿物油中，640mmol.)。在0℃下搅拌混合物30分钟，使其在30分钟内升温至室温。在10分钟内加入80(149g，533mmol.)在无水THF(375mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物90分钟，加入饱和NH4Cl水溶液(500mL)。搅拌混合物5分钟，真空浓缩去除THF。用二乙醚(1L和500mL)洗涤水相。用盐水溶液洗涤合并的有机级分，干燥(MgSO4)和真空浓缩。研磨获得的油相剩余物提供白色固体，其通过过滤收集和用己烷洗涤以提供59(62.0g)。真空浓缩母液，在0℃在从EtOAc/己烷重结晶剩余物以提供另外的59(38.3g)。上述重结晶方法的另外三次重复提供另外的59(40.5g)。1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.78(m，4H)，2.11-2.21(m，3H)，2.31-2.46(m，2H)，2.95(t，J＝7.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.82-3.87(m，2H)，5.73(s，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29-7.32(m，1H)，7.37(s，1H)。
化合物82a.向含有59(140g，418mmol)的5L 3-颈圆底烧瓶中，加入Et3N(280mL，2.03mol)，苄醇(420mL，4.06mmol)和甲苯(1.4L)。获得的溶液用CO吹洗5分钟，之后加入Pd(PPh3)4(9.34g，8mmol)。加热反应混合物至90℃8小时，同时吹洗CO。将混合物在冰浴中搅拌30分钟和过滤，用EtOAc洗涤沉淀物。用水、盐水洗涤滤液，通过硫酸钠干燥。真空去除溶剂和过量的苄醇。将剩余物溶解在DCM(50mL)和己烷(50mL)中，通过装填有硅胶(500g)的漏斗过滤。用己烷/EtOAc(梯度洗脱：9/1至1/1)洗涤滤垫。真空浓缩提供81，为黄色油(160g)。将化合物81溶解在EtOH(12L)中，加入碳载Pd(10％，20g)。在氢气气氛下搅拌混合物2天，通过硅藻土垫过滤，真空浓缩，提供白色固体(120g)。向粗制产物加入EtOAc(200mL)，将混合物加热至回流1分钟和过滤。将滤液重新加热至回流，缓慢加入己烷。将产生的混合物缓慢冷却至室温，提供白色晶体固体，其通过过滤收集(44g反式异构体82a)。浓缩母液，从EtOAc：己烷中重结晶提供另外16g的82a。1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.27(m，2H)，1.59-1.90(m，7H)，2.03(t，J＝7.4Hz，2H)，2.28(d，J＝7.0Hz，2H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，7.21(d，J＝7.9Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)。质谱(ESI+)m/e＝303(M+1)。
化合物83.在0℃下在氮气气氛下，将DMF(200μL)加入至82a(57.23g，0.189mol)和草酰氯(19.8mL，0.227mol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液中。在0℃下搅拌反应混合物15分钟，在室温下搅拌3小时。真空去除溶剂，提供酰氯，为灰白色固体(60.3g)。在三颈2L圆底烧瓶中，装入CuCN(4.19g，46.8mmol)和无水THF(500mL)，并且冷却至-25℃。向该搅拌的悬浮液中，滴加2M异丙基氯化镁溶液(46.8mL，93.5mmol，在THF中)，同时保持内部温度为-25和-22℃之间。向该溶液中，滴加酰氯(上述制备)(10g，31.2mmol)在无水THF(50mL)中的溶液，同时保持内部温度为-20和-17℃之间。在-15℃搅拌反应混合物1小时，用在饱和NH4Cl水溶液(300mL)中的10％NH4OH猝灭。将该溶液升温至室温，分离层。用在饱和NH4Cl水溶液中的10％NH4OH(2×300mL)、盐水(1×300mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，以提供83，为灰白色固体(10.08g)。1H NMR(CDCl3)δ7.83(m，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.54-3.58(m，1H)，2.94(t，J＝7.4Hz，2H)，2.30(d，J＝7.0Hz，2H)，2.04(t，J＝7.4Hz，2H)，1.92(m，1H)，1.78(m，2H)，1.69-1.64(m，4H)，1.28(m，2H)，1.23(d，J＝6.8Hz，6H)。质谱(ESI+)m/e＝329(M+1)。
化合物84.将83(5g，15.2mmol)在EtOAc(100mL)和氯仿(100mL)中的溶液用CuBr2(10g，44.8mmol)处理，将混合物在回流下加热8小时，之后冷却至室温。过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。用水、盐水洗涤滤液，通过硫酸钠干燥。真空去除溶剂，加入己烷(20mL)。在搅拌下形成白色固体84，通过过滤收集(5g)。在0℃下，通过从母液中结晶获得另外的84(0.76g)。1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.28(m，2H)，1.61-1.92(m，7H)，2.03-2.06(m，8H)，2.29(d，J＝7.0Hz，2H)，2.94(t，J＝7.4Hz，2H)，3.72(s，3H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)。质谱(ESI+)m/e＝407和409(M+1)。
化合物86.向84(0.5g，1.23mmol.)和4，5-二氨基-6-羟基-2-三氟甲基嘧啶(85，J.A.Barone等，J.Med.Chem.，1969，6，39；P.D.Landauer等，J.Chem.Soc.，1953，3721.)(0.26g，1.34mmol)中，加入甲醇(13mL)，2N HCl(2mL)和水(5mL)。在回流下加热混合物24小时，冷却并真空浓缩。向该剩余物中，加入水(10mL)，通过过滤收集获得的沉淀物，用戊烷洗涤，真空干燥，提供86(375mg)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.27(m，2H)，1.48-1.86(m，13H)，1.98(t，J＝7.3Hz，2H)，2.28(d，J＝7.2Hz，2H)，2.89(t，J＝7.1Hz，2H)，3.61(s，3H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(s，1H)。
Ex.8-3.向搅拌的86(100mg，0.199mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，加入无水碘化锂(670mg，5mmol)。将混合物在125-130℃下加热24小时，倾倒入水(20mL)中。通过过滤收集获得的沉淀物，用水洗涤。从乙醇中重结晶沉淀物，提供Ex.8-3(70mg)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.17-1.26(m，2H)，1.48-1.82(m，16H)，1.98(t，J＝7.4Hz，2H)，2.18(d，J＝6.8Hz，2H)，2.90(t，J＝7.2Hz，2H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(brs，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.80(brs，1H)，12.05(brs，1H)。
实施例8-4：
Figure A20038010910701001
Figure A20038010910701011
化合物89.将干燥的500mL单颈圆底烧瓶中，装入茚87(8.91g，76.65mmol)和THF(60mL)。搅拌溶液并通过冰浴冷却。通过注射器在30分钟内向烧瓶中加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(153.3mL，1.0M在THF中，153.3mmol)。将获得的混合物在0℃搅拌30分钟，在0℃下在30分钟内通过套管转移至搅拌的二溴缩酮88(20.0g，66.23mmol)在THF中的溶液中。在加入后，在0℃下搅拌反应混合物2小时，在室温下搅拌30分钟。真空蒸发溶剂，通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc 25/1-15/1；梯度洗脱)纯化剩余物，提供化合物89(15.0g)，为淡黄色晶体。1HNMR(CDCl3)δ1.43(d，J＝13.5Hz，2H)，1.88-1.99(m，4H)，2.20(d，J＝4.0，13.0Hz，2H)，4.06(s，4H)，6.78(d，J＝6.0，1H)，6.85(d，J＝6.0，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.34(d，J＝7.5，1H)，7.42(d，J＝7.5，1H)。质谱(ESI+)m/e＝243(M++1)。
化合物90.向89(15.0g，62mmol)在MeOH(350mL)中的溶液中，加入3M H2SO4(60mL)。反应混合物在回流下在氮气气氛下加热7小时。将混合物冷却至室温，真空去除MeOH。用冰水稀释混合物，用EtOAc(100mL×3)萃取，用水(25mL×2)和盐水(20mL)洗涤，通过MgSO4干燥。真空浓缩，提供粗制产物，其通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc 20/1)纯化，得到化合物90(10.0g)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.76(m，2H)，2.34(m，2H)，2.68(m，4H)，6.90(d，J＝6.0，1H)，6.95(d，J＝6.0，1H)，7.25-7.51(m，4H)。质谱(ESI+)m/e＝199(M+1)。
化合物91.在氮气气氛下，将在500mL预先干燥的烧瓶中的NaH(在矿物油中的60％分散液)(2.45g，61.25mmol)在THF(200mL)中的悬浮液冷却至0℃。在0℃下在15分钟内向烧瓶中滴加2-膦酰丙酸三乙酯(14.60g，61.25mmol)在THF(10mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌15分钟，通过加料漏斗在25分钟内滴加90(7.8g，39.20mmol)在THF(50mL)中的溶液。在加入后，将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，通过MgSO4干燥。蒸发溶剂提供粗制产物，其通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc 20/1)纯化，提供化合物91(10.0g)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.50-1.1.60(m，2H)，1.98(s，3H)，1.95-2.05(m，2H)，2.25-2.48(m，2H)，2.75-2.90(m，1H)，3.10-3.25(m，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，6.81(d，J＝5.7，1H)，6.93(d，J＝5.7，1H)，7.20-7.36(m，4H)。
化合物92.将91(5.6g，19.72mmol)溶解在EtOAc(60mL)中，在钯(木炭上10％)上使用大气压力的氢气氢化24小时。将混合物滤过硅藻土，真空浓缩滤液，提供产物92(5.4g)，为无色油，其直接用于下一反应而不进一步纯化。1H NMR(CDCl3)δ1.18(d，J＝7.0Hz，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，1.61-1.85(m，9H)，1.98(t，J＝7.5Hz，2H)，2.31(m，1H)，2.89(t，J＝7.4Hz，2H)，4.14-4.19(m，2H)，7.05-7.20(m，4H)。
化合物93.将92(2.63g，9.21mmol)溶解在MeOH/THF/H2O(40mL，5/2/1)中。向上述溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.93g，46.0mmol)，将混合物在50℃下搅拌过夜。真空去除MeOH，将反应混合物用2N HCl酸化。用EtOAc(25mL×3)萃取混合物，用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥。蒸发溶剂提供粗制产物，其通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc 8/1)纯化，提供化合物93(2.38g)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.24(d，J＝7.02Hz，3H)，1.61-1.85(m，10H)，1.95-2.0(m，2H)，2.3-2.4(m，1H)，2.88-2.92(m，2H)，7.05-7.20(m，4H)。质谱(ESI+)m/e＝258(M)。
化合物94a和94b.在0℃下在氮气气氛下向在CH2Cl2中的93(2.2g，8.53mmol)中，加入(COCl)2(0.82mL，9.38mmol)和一滴DMF。在0℃下搅拌反应1小时。在0℃下在氮气气氛下向这产生的酰氯溶液滴加(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷二酮(oxazolidione)(1.66g，9.37mmol)，DMAP(1.09g，8.92mmol)和三乙胺(1.88mL，13.49mmol)在CH2Cl2中的溶液。在加入后，将混合物在室温下搅拌2小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，用EtOAc(25mL×3)萃取，用水EtOAc(25mL×3)、盐水洗涤，通过MgSO4干燥。真空浓缩产生粗制产物，其通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc 19/1-10/1)纯化，提供化合物94a(926mg)和94b(1.27g)。NB：94a和94b的立体化学分配是随机的。化合物94a：1H NMR(CDCl3)δ1.26(d，J＝6.9Hz，3H)，1.61-1.80(m，2H)，1.80-1.95(m，7H)，1.99(t，J＝7.3Hz，2H)，2.80(dd，J＝9.6，J＝13.3Hz，1H)，2.91(t，J＝7.4Hz，2H)，3.33(dd，J＝3.2，13.3Hz，1H)，3.71-3.75(m，1H)，4.15-4.23(m，2H)，4.70-4.78(m，1H)，7.05-7.37(m，9H)。质谱(ESI+)m/e＝418(M+1)。[α]26＝+54.85(c＝0.60，CH2Cl2)。化合物94b：1H NMR(CDCl3)δ1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，1.25-1.95(m，9H)，2.01(t，J＝7.4Hz，2H)，2.75(m，1H)，2.90(t，J＝7.3Hz，2H)，3.32-3.41(m，1H)，3.73-3.78(m，1H)，4.12-4.22(m，2H)，4.73-4.77(m，1H)，7.05-7.39(m，9H)。质谱(ESI+)m/e＝418(M+1)。[α]26＝+10.12(c＝0.60，CH2Cl2)
化合物95a.在0℃下向搅拌的94a(900mg，2.16mmol)在THF(30mL)和H2O(10mL)中的溶液中，加入H2O2(30％，1.8mL，17.7mmol)和氢氧化锂一水合物(360mg，8.55mmol)。使反应升温至室温过夜，用饱和Na2SO3水溶液猝灭，用10％HCl酸化。用EtOAc(15mL×3)萃取混合物，用水(5mL×2)、盐水洗涤，通过MgSO4干燥。真空浓缩提供粗制产物，其通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc 8/1)纯化，提供化合物95a(500mg)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.24(d，J＝7.0Hz，3H)，1.61-1.85(m，10H)，1.95-2.0(m，2H)，2.30-2.40(m，1H)，2.88-2.92(m，2H)，7.05-7.20(m，4H)。质谱(ESI+)m/e＝258(M)
化合物95b.以类似于以上关于94a向95a转化所述的方式，由94b制备化合物95b(ent-95a)。
Ex.8-4.在0℃下在氮气气氛下向无水AlCl3(484mg，3.63mmol)在CH2Cl2(5mL)中的悬浮液中，滴加2-溴异丁酰基溴(0.21mL，1.70mmol)。在搅拌混合物5分钟后，滴加化合物95a(376mg，1.46mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液。在0℃下搅拌1小时后，将混合物倾倒入冰水中，用CH2Cl2(15mL×3)萃取。相继用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，真空浓缩。向该剩余物中，加入2-甲基-4，5-二氨基-6-羟基嘧啶(PD Landauer等，J.Chem.Soc.，1953，3721)(250mg，1.54mmol)，1N HCl(5mL，5mmol)，水(5mL)和EtOH(25mL)。在回流下加热反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，通过蒸发去除EtOH。用饱和NH4Cl水溶液稀释剩余物，用EtOAc(15mL×3)萃取。相继用水和盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，真空浓缩。向剩余物中，加入MeOH/THF/H2O(15mL，1/1/1)和氢氧化锂一水合物(200mg，4.77mmol)，在45℃搅拌混合物40小时。真空去除MeOH，用2N HCl酸化剩余物。该混合物用EtOAc(15mL×3)萃取，用水、盐水洗涤，通过MgSO4干燥。真空浓缩提供粗制产物，其通过HPLC(反相)纯化以提供化合物Ex.8-4(65.6mg)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.07(d，J＝7.0Hz，3H)，1.15-1.35(m，1H)，1.50-1.81(m，6H)，1.63(s，6H)，1.96(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21(m，1H)，2.34(s，3H)，2.45-2.55(m，2H)，2.88(t，J＝7.5，2H)，7.25(m，1H)，7.51-7.54(m，4H)，12.0(bs，1H)。质谱(ESI+)m/e＝449(M+1)。
Ex 8-5.化合物Ex.8-5(ent-Ex.8-4)以类似于以上由95a制备Ex.8-4的方式制备。
实施例8-6：
Figure A20038010910701051
该化合物以与实施例8相同的方式获得。1H NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.23(m，2H)，1.47-1.80(m，15H)，1.96(t，J＝7.3Hz，2H)，2.15(d，J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.87(t，J＝7.3Hz，2H)，7.10(s，br，2H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.50(m，2H)。
实施例8-7：
该化合物以与实施例8相同的方式获得。1H NMR(DMSO-d6)δ1.39-1.45(m，2H)，1.47-1.55(m，2H)，1.60-1.75(m，10H)，1.94(t，J＝7.2Hz，2H)，2.03(m，1H)，2.38(d，J＝7.3Hz，2H)，2.87(t，J＝7.3Hz，2H)，7.35(s，br，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.77(s，br，1H)。
实施例9
Figure A20038010910701061
化合物97。以类似于关于1向2的转化(实施例2)所述的方式，由4-苯基环己酮和膦酰丙酸三乙酯制备化合物96。以类似于关于2向3的转化(实施例2)所述的方式，由96制备化合物97。
化合物98.向搅拌的97(2.86g，11mmol)在甲醇(83mL)中的溶液中，加入在水(28mL)中的氢氧化锂(2.62g，110mmol)。在回流下加热混合物2小时，使其冷却至室温，真空去除甲醇。用二乙醚洗涤水溶液，用1N HCl酸化至pH1，用二乙醚(3x)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机物，过滤并真空浓缩，提供98(2.31g)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.23(d，J＝7.2Hz，3H)，1.29-1.33(m，2H)，1.42-1.59(m，2H)，1.69-1.80(m，2H)，1.85-2.00(m，3H)，2.30-2.39(m，1H)，2.45-2.60(m，1H)，7.21-7.34(m，5H)。
化合物99a和99b.向搅拌的98(13.5g，58.1mmol)在DCM(225mL)中的溶液中，加入3滴DMF。将混合物冷却至0℃，滴加草酰氯(5.58mL，63.91mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，在0℃下滴加至含有(S)-4-苄基-2-噁唑烷二酮(10.81g，61mmol)，DMAP(7.1g，58.1mmol)，Et3N(20.24mL，145.3mmol)和DCM(100mL)的单独容器中。使混合物升温至室温，在室温下搅拌12小时。加入水(300mL)。分离有机层，用1N HCl(200mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。通过快速色谱法纯化剩余物(硅胶5-40％EtOAc，在己烷中；梯度洗脱)，提供99a(11.48g)，为白色晶体，和99b(10.75g)，为白色泡沫。NB：99a和99b的立体化学分配是随机的。化合物99a：1H NMR(CDCl3)δ1.17-1.34(m，5H)，1.45-2.01(m，7H)，2.49(tt，J＝12.3Hz，J＝3.5Hz，1H)，2.81(dd，J＝9.6Hz，J＝13.2Hz，1H)，3.33(dd，J＝3.2Hz，J＝13.4Hz，1H)，3.74(quin，J＝7.0Hz，1H)，4.19-4.25(m，2H)，4.70-4.76(m，1H)，7.19-7.39(m，10H)。
化合物99b：1H NMR(CDCl3)δ1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，1.25-2.02(m，9H)，2.51(tt，J＝12.1Hz，J＝3.4Hz，1H)，2.74(dd，J＝10.0Hz，J＝13.2Hz，1H)，3.40(dd，J＝3.4Hz，J＝13.2Hz，1H)，3.78(quin，J＝6.8Hz，1H)，4.12-4.21(m，2H)，4.72-4.79(m，1H)，7.19-7.39(m，10H)。
化合物100a.在0℃下，向搅拌的99a(10.48g，26.8mmol)在THF(400mL)和水(125mL)中的溶液中，加入氢氧化锂(1.28g，53.6mmol)和3％过氧化氢(10.7mL)。将混合物在0℃下搅拌75分钟，加入亚硫酸钠水溶液(14.75g，在80mL水中)，接着加入0.5M碳酸氢钠水溶液(270mL)。用DCM洗涤水层，用5N HCl酸化至pH1，用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)乙酸乙酯层，过滤和真空浓缩，以提供100a(1g)，为白色固体。
从DCM层中可以获得另外的物质。1H NMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝7.2Hz，3H)，1.23-1.33(m，2H)，1.50-1.56(m，2H)，1.58-1.65(m，1H)，1.87-2.01(m，4H)，2.38(quin，J＝6.8Hz，1H)，2.50(tt，J＝3.2Hz，J＝12.0Hz，1H)，7.18-7.33(m，5H)。
化合物100b.以类似于以上从99a制备100a的方式，从99b制备化合物100b(ent-100a)。
化合物101a.以类似于关于3向4转化(实施例2)所述的方式，从100a制备化合物101a。1H NMR(CDCl3)δ1.23(d，J＝7.2Hz，3H)，1.29-1.33(m，2H)，1.42-1.59(m，2H)，1.69-1.80(m，2H)，1.85-2.00(m，3H)，2.30-2.39(m，1H)，2.45-2.60(m，1H)，7.21-7.34(m，5H)。
化合物101b.以类似于以上从100a制备101a的方式，从100b制备化合物101b(ent-101a)。
Ex.9.以类似于关于4向Ex.2转化所述的方式，从101a和4，5-二氨基-6-羟基-2-甲基嘧啶(P.D.Landauer等，J.Chem.Soc.，1953，3721.)制备Ex.9。1H NMR(CDCl3)δ1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25-1.30(m，2H)，1.48-1.59(m，3H)，1.71(s，6H)，1.91-2.00(m，4H)，2.36-2.40(m，1H)，2.46(s，3H)，2.51-2.57(m，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)。质谱(ESI+)m/e＝423.3(M+1)。
Ex.9-2。以类似于以上从101a制备Ex.9的方式，从101b制备Ex.9-2(ent-Ex.9)。
实施例9-3：
以与实施例9相同的方式获得该化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.20(m，2H)，1.42-1.90(m，13H)，2.17(d，J＝6.8Hz，2H)，2.45-2.60(m，1H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.36(brs，1H)，7.71(d，J＝8Hz，2H)，7.74(brs，1H)，12.04(brs，1H)。
通过上述提供的方法的组合制备在表10中提供的化合物。
                            表1
Figure A20038010910701101
                            表1
Figure A20038010910701111
                            表1
Figure A20038010910701121
                            表1
Figure A20038010910701131
                            表1
Figure A20038010910701141
                            表2
                            表2
Figure A20038010910701161
                            表2
Figure A20038010910701171
                            表2
Figure A20038010910701181
                            表2
Figure A20038010910701191
                            表2
                            表2
Figure A20038010910701211
                            表2
Figure A20038010910701221
                            表2
Figure A20038010910701231
                            表2
                            表2
Figure A20038010910701251
                            表2
Figure A20038010910701261
                            表2
Figure A20038010910701271
                            表2
Figure A20038010910701281
                            表2
Figure A20038010910701291
                            表2
Figure A20038010910701301
                            表2
                            表2
Figure A20038010910701321
                            表2
Figure A20038010910701331
                            表2
                            表2
Figure A20038010910701351
                            表2
                            表2
Figure A20038010910701371
                            表2
Figure A20038010910701381
                            表2
Figure A20038010910701391
                            表2
Figure A20038010910701401
                            表2
Figure A20038010910701411
                            表2
Figure A20038010910701421
                            表2
Figure A20038010910701431
                            表2
Figure A20038010910701441
                            表2
                            表2
Figure A20038010910701461
                            表2
                            表2
Figure A20038010910701481
                            表2
Figure A20038010910701491
                            表2
                            表3
Figure A20038010910701511
                            表4
                            表5
Figure A20038010910701531
                            表6
                            表6
Figure A20038010910701551
                            表6
Figure A20038010910701561
                            表7
Figure A20038010910701571
                            表9
Figure A20038010910701581
                            表10
Figure A20038010910701591
                            表10
Figure A20038010910701601
                            表10
Figure A20038010910701611
                            表10
Figure A20038010910701621
                            表10
Figure A20038010910701631
                            表10
Figure A20038010910701641
实施例10
本实施例描述可以用于鉴定具有DGAT活性的化合物的测定。
许多体外测定系统可以用于测定DGAT活性的调节。这些测定系统的实例利用昆虫细胞过量表达系统，组织微粒体制剂和细胞培养物。在昆虫细胞过量表达和组织微粒体制剂测定系统中，系统本身提供活性测量的酶源。这些测量通常使用放射性标记底物进行，其中产生的放射性标记产物随后通过薄层色谱法(TLC)分离(参见，例如Cases，等Proc.Natl.Acad.Sci.(1998)95：13018和Cases，等J.Biol.Chem.(2001)276：38870)。
通过比较，基于细胞培养物的测定系统通过将活细胞与放射性标记的脂肪酸温育来测量甘油三酯的胞内合成。放射性标记的脂肪酸用于甘油三酯的生物合成。甘油三酯然后可以使用有机溶剂从细胞中提取和通过薄层色谱法分离，以确定放射性标记掺入的水平，这是酶活性的量度(参见例如，Cases，等J.Biol.Chem.(2001)276：38870)。
基于细胞的测定
在优选细胞测定中，将人结肠肿瘤CaCO2，人肝细胞癌HepG2，或小鼠脂肪细胞3T3-L1细胞(未分化或分化，如下所述)在24孔平板中培养至汇合。培养基用无血清的培养基替换，将细胞温育另外24-48小时。接着，用含有400μM油酸(与BSA复合，2∶1摩尔∶摩尔)和各种剂量的化合物的无血清的培养基替换培养基，终体积为200μL/孔。将细胞温育30分钟，之后将0.1μCi 14C油酸直接加入细胞，温育继续10-30分钟，这取决于细胞类型。用1mL PBS洗涤细胞两次，在37℃风干10分钟。用0.5mL己烷∶异丙醇(3∶2v/v)萃取细胞脂质5分钟两次。蒸发脂质提取物至干燥，用于TLC，该TLC使用己烷∶二乙醚∶乙酸(80∶20∶1v/v)为溶剂。观察放射性条带，通过曝露于X-射线胶卷或phosphorimager屏定量。
通过将汇合细胞在含有10％血清、胰岛素(10μg/mL)、地塞米松(1μM)、异丁基甲基黄嘌呤(IBMX，0.5mM)和三碘甲腺原氨酸(T3，10nM)的培养基中温育，来诱导3T3-L1细胞分化成脂肪细胞。2天后，将细胞维持在含有血清、胰岛素、T3和BRL49653(1μM)的培养基中4-10天。
生化测定
可以用于鉴定DGAT抑制剂的优选测定涉及高通量筛选闪烁亲近测定法(SPA)。在该测定中，从人肝cDNA文库中克隆人DGAT1。将PCR用于在序列的最5’末端增加限制性位点和标记表位和在3’末端增加限制性位点。之后，使用Bac-to-Bac杆状病毒表达系统_(Invitrogen)可以产生人标记标签(FT)DGAT1杆状病毒。将昆虫细胞(例如，sf9，sf21，或High Five)感染24-72小时，通过离心收集。将细胞沉淀重悬浮在均化缓冲液中并使用均化装置如Microfluidizer裂解。通过在45,000rpm下超离心1小时收集全细胞膜。
将小等分试样(0.2μg/孔)的膜与10μM化合物或氯化汞(作为抑制的阳性对照)在酶底物、二油酰甘油(200μM)的存在下在384孔平板中温育，终体积为50μL/孔。通过加入放射性底物，14C酰基辅酶A(25μM，如癸酰CoA，棕榈酰CoA，油酰CoA)开始反应，在室温下温育2小时。通过加入在氯化汞中的麦胚凝集素(WGA)SPA珠(0.2mg)终止反应。使细胞膜与珠偶联过夜。可以使用例如化学发光图像平板读数器(CLIPR)或TopCount装置测量信号。
发现通过上述测定评估的本发明的化合物具有DGAT-抑制活性。参见下表11。
          表11
  实施例   hDGAT1IC50 *
  1   +
  1-2   +
  1-3   +
  1-4   +
  1-5   +
  1-6   +
  1-7   +
  1-8   +
  1-9-   +
  1-10   +
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  1-30   +
  1-31   +
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  1-36   +
  1-37   +
  2   +++
  2-2   ++
  2-3   ++
  2-4   +++
  2-5   ++
  实施例   hDGAT1IC50 *
  2-6   ++
  2-7   ++
  2-8   +
  2-9   +
  2-10   +
  2-11   +
  2-12   +
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  2-18   ++
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  2-20   +
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  2-25   +
  2-26   ++
  2-27   +
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  2-30   +
  2-31   +
  2-32   +
  2-33   ++
  2-34   ++
  2-35   +
  2-36   ++
  2-37   +
  2-38   +
  2-39   +
  2-40   +++
  2-41   +
  2-42   ++
  2-43   ++
  2-44   ++
  2-45   ++
  2-46   ++
  2-47   ++
  实施例   hDGAT1IC50 *
  2-48   ++
  2-49   ++
  2-50   ++
  2-51   ++
  2-52   ++
  2-53   ++
  2-54   ++
  2-55   ++
  2-58   ++
  2-59   ++
  2-60   ++
  2-61   ++
  2-62   ++
  2-63   ++
  2-64   ++
  2-65   +++
  2-66   +
  2-67   ++
  2-68   +
  2-69   +++
  2-70   ++
  2-71   +
  2-72   ++
  2-73   ++
  2-74   +++
  2-75   +
  2-76   ++
  2-77   ++
  2-78   ++
  2-79   ++
  2-80   ++
  2-81   +
  2-82   +
  2-83   +
  2-84   +
  2-85   +
  2-86   +
  2-87   +
  2-88   +
  2-89   +
  2-90   +
  2-91   ++
  实施例   hDGAT1IC50 *
  2-92   ++
  2-93   ++
  2-94   ++
  2-95   ++
  2-96   ++
  2-97   ++
  2-98   ++
  2-99   ++
  2-100   ++
  2-101   ++
  2-102   ++
  2-103   ++
  2-104-   ++
  2-105   ++
  2-106   ++
  2-107   +++
  2-108   ++
  2-109   ++
  2-110   ++
  2-111   ++
  2-112   ++
  2-113   ++
  2-114   ++
  2-115   +
  2-116   ++
  2-117   ++
  2-118   ++
  2-119   ++
  2-120   ++
  2-121   ++
  2-122   ++
  2-123   ++
  2-124   ++
  2-125   +++
  2-126   ++
  2-127   ++
  2-128   ++
  2-129   ++
  2-130   ++
  2-131   ++
  2-132   ++
  2-133   ++
  2-134   +++
  2-135   ++
  2-136   ++
  2-137   +++
实施例 hDGAT1IC50 *
  2-138   ++
  2-139   ++
  2-140   ++
  2-141   ++
  2-142   ++
  2-143   +++
  2-144   ++
  2-145   ++
  2-146   ++
  2-147   ++
  2-148   +++
  2-149   ++
  2-150   ++
  2-151   +++
  2-152   ++
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  2-154   ++
  2-155   ++
  2-156   ++
  2-157   +++
  2-158   ++
  2-159   ++
  2-160   ++
  2-161   ++
  2-162   ++
  2-163   ++
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  2-167   ++
  2-168   ++
  2-169   ++
  2-170   ++
  2-171   +
  2-172   ++
  2-173   ++
  2-174   ++
  2-175   ++
  2-176   ++
  2-177   ++
  2-178   ++
  2-179   ++
  2-180   ++
  2-181   ++
  2-182   ++
  2-183   ++
  实施例  hDGAT1IC50 *
  2-184  ++
  2-185  ++
  2-186  ++
  2-187  +++
  2-188  ++
  2-189  ++
  2-190  ++
  2-191  +++
  2-192  +++
  2-193  ++
  2-194  ++
  2-195  ++
  2-196  ++
  2-197  ++
  2-198  ++
  2-200  +++
  2-201  +++
  2-202  ++
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  2-212  +++
  2-213  ++
  2-214  +++
  2-215  ++
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  2-217  ++
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  2-219  ++
  2-220  ++
  2-221  +
  2-222  +
  2-223  +
  2-224  +
  2-225  +
  2-226  +
  2-227  +
  2-228  +
  2-229  +
  2-230  ++
  Exmple   hDGAT1IC50 *
  2-232   ++
  2-233   +
  2-234   ++
  2-235   ++
  2-236   ++
  2-237   ++
  2-238   +
  2-239   +
  2-240   ++
  2-241   ++
  2-242   +
  2-243   ++
  2-244-   ++
  2-245   ++
  2-246   ++
  2-247   ++
  2-248   ++
  2-249   ++
  2-250   ++
  2-251   ++
  2-252   ++
  2-253   +++
  2-254   ++
  2-255   ++
  2-256   ++
  2-257   ++
  2-258   ++
  2-259   ++
  2-260   ++
  2-261   ++
  2-262   ++
  2-263   +++
  2-264   ++
  3   ++
  3-2   +
  3-3   +
  4   +
  4-2   +
  4-3   +
Example hDGAT1IC50 *
  4-4  ++
  4-5  +
  4-6  +
  4-7  +
  5  +
  5-2  +
  5-3  +
  6  +++
  6-2  ++
  6-3  ++
  6-4  +
  6-8  ++
  6-9  +++
  6-10  ++
  6-11  ++
  6-12  +++
  6-13  +++
  6-14  ++
  6-15  ++
  6-16  +
  6-17  +
  6-18  ++
  6-19  ++
  6-20  +++
  6-21  ++
  6-22  ++
  6-23  ++
  6-24  ++
  6-25  ++
  7  ++
  7-2  ++
  7-3  +
  7-4  ++
  7-5  ++
  8  +++
  8-2  ++
  8-3  ++
  8-4  ++
  8-5  ++
  Exeample  hDGAT1IC50 *
  8-6   ++
  8-7   +++
  9   ++
  9-2   ++
  9-3   +++
  10   +++
  10-2   ++
  10-3   +++
  10-4   ++
  10-5   ++
  10-6   ++
  10-7   ++
  10-8   ++
  10-9   ++
  10-10   +++
  10-11   ++
  10-12   ++
  10-13   +++
  10-14   ++
  10-15   +++
  10-16   ++
  10-17   +++
  10-18   ++
  10-19   ++
  10-20   ++
  10-21   ++
  10-22   ++
  10-23   ++
  10-24   ++
  10-25   ++
  10-26   ++
  10-27   ++
  10-28   +++
  10-29   ++
  10-30   ++
  10-31   ++
*图注：“+”表示：IC50值＞0.1μM
“++”表示：0.1μM≥IC50值≥0.01μM
“+++”表示：IC50值＜0.01μM
在本说明书中引用的所有出版物和专利申请通过参考结合于此，如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地被指示通过参考结合。尽管为了理解清楚，上述发明已经通过举例说明和实施例的方式在某些细节上描述，但对于本领域技术人员显而易见的是，根据本发明的教导可以在不背离后附权利要求的精神或范围下对其进行某些修改和改进。

Claims (55)

1.一种通式(I)的化合物或其药用盐，前药或立体异构体，
其中
X选自C(R1)和N；
Y选自C(R1)，C(R2)(R2)，N和N(R2)；
Z选自O和S；
W1是取代或未取代的成员，该成员选自环(C3-C8)烷基，杂环(C3-C8)烷基，芳基和杂芳基；
W2是取代或未取代的成员，该成员选自环(C3-C8)烷基，杂环(C3-C8)烷基，芳基和杂芳基；
L1选自键，(C1-C4)亚烷基，(C2-C4)亚链烯基，O和N(Ra)C(O)；
L2选自键，O，(C1-C4)亚烷基，(C2-C4)亚链烯基，(C1-C4)杂亚烷基和N(Ra)C(O)；
下标m为0或1；
任选地，当m为1和L2是键时，W2上的取代基可以与W1上的取代基结合形成与W1和螺稠合或与W2稠合的5-，6-或7-元环，其中所述环是饱和的或不饱和的并且含有0，1或2个选自N，O和S的杂原子作为环成员；
每个R1独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，氟代(C1-C8)烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，C(O)Ra，CO2Ra和C(O)NRaRb；
每个R2独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，氟代(C1-C8)烷基，C(O)Ra，CO2Ra，C(O)NRaRb，芳基和芳基(C1-C4)烷基；
R3和R4独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，C(O)Ra，CO2Ra，C(O)NRaRb和(C1-C4)亚烷基-ORa；
任选地，R3和R4可以结合形成3-，4-，5-或6-元螺环；
任选地，R2，R3或R4可以与W1结合形成5-，6-或7-元稠环，该稠环含有0-3个选自N，O和S的杂原子；
R5和R6独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，C(O)Ra和CO2Ra；
任选地，R5和R6可以与氮原子结合形成5-，6-或7-元环；
任选地，当X是C(R1)时或当Y包括R1或R2基团时，R5或R6可以与R1或R2结合形成5-，6-或7-元稠环，该稠环含有连接R5或R6的氮原子；
R7选自H，(C1-C8)烷基，卤代(C1-C4)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，C(O)Ra，ORa和NRaRb；
任选地，当X是C(R1)时，R7可以与R1结合形成5-，6-或7-元稠环；
每个Ra和Rb独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，氟代(C1-C8)烷基，芳基和芳基(C1-C4)烷基；和
虚线表示任选的键；
条件是所述化合物不同于
Figure A2003801091070003C1
其中R8选自H，NO2，Cl，甲氧基，甲基和苯基。
2.权利要求1的化合物，其中X是N。
3.权利要求2的化合物，其中Z是O。
4.权利要求3的化合物，其中L1是键和W1是取代的或未取代的成员，该成员选自：苯，吡啶，噻吩，噁唑，噻唑，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并呋喃，苯并噻吩，(C4-C7)环烷，(C5-C7)环烯，1，2，3，4-四氢化萘和1，2-二氢化茚。
5.权利要求4的化合物，其中W1是取代的或未取代的成员，该成员选自：苯，吡啶，噻吩，1，2，3，4-四氢化萘和1，2-二氢化茚。
6.权利要求5的化合物，其中下标m为1。
7.权利要求5的化合物，其中下标m为1且L2为键。
8.权利要求7的化合物，其中W2是取代的或未取代的成员，该成员选自：苯，吡啶，(C4-C7)环烷，(C5-C7)环烯，吡咯烷，哌啶，哌嗪和吗啉。
9.权利要求4的化合物，其中R5和R6独立地选自：H，(C1-C8)烷基，C(O)Ra和CO2Ra。
10.权利要求9的化合物，其中R5和R6独立地选自H和(C1-C8)烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R3和R4独立地选自H和(C1-C8)烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R7选自H，(C1-C8)烷基，卤代(C1-C4)烷基，OH和NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C8)烷基。
13.权利要求11的化合物，其中R7是H，(C1-C8)烷基或卤代(C1-C4)烷基。
14.一种药物组合物，包含药用赋形剂和通式(I)的化合物或其药用盐、前药或立体异构体：
Figure A2003801091070004C1
其中
X选自C(R1)和N；
Y选自C(R1)，C(R2)(R2)，N和N(R2)；
Z选自O和S；
W1是取代的或未取代的成员，该成员选自：环(C3-C8)烷基，杂环(C3-C8)烷基，芳基和杂芳基；
W2是取代的或未取代的成员，该成员选自：环(C3-C8)烷基，杂环(C3-C8)烷基，芳基和杂芳基；
L1选自键，(C1-C4)亚烷基，(C2-C4)亚链烯基，O和N(Ra)C(O)；
L2选自键，O，(C1-C4)亚烷基，(C2-C4)亚链烯基，(C1-C4)杂亚烷基和N(Ra)C(O)；
下标m是0或1；
任选地，当m为1和L2是键时，W2上的取代基可以与W1上的取代基结合形成与W1和螺稠合或与W2稠合的5-，6-或7-元环，其中所述环是饱和的或不饱和的并且含有0，1或2个选自N，O和S的杂原子作为环成员；
每个R1独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，氟代(C1-C8)烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，C(O)Ra，CO2Ra和C(O)NRaRb；
每个R2独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，氟代(C1-C8)烷基，C(O)Ra，CO2Ra，C(O)NRaRb，芳基和芳基(C1-C4)烷基；
R3和R4独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，C(O)Ra，CO2Ra，C(O)NRaRb和(C1-C4)亚烷基-ORa；
任选地，R3和R4可以结合形成3-，4-，5-或6-元螺环；任选地，R2，R3或R4可以与W1结合形成5-，6-或7-元稠环，该稠环含有0-3个选自N，O和S的杂原子；
R5和R6独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，C(O)Ra和CO2Ra；任选地，R5和R6可以与氮原子结合形成5-，6-或7-元环；
任选地，当X是C(R1)时或当Y包括R1或R2基团时，R5或R6可以与R1或R2结合形成5-，6-或7-元稠环，该稠环含有连接R5或R6的氮原子；
R7选自H，(C1-C8)烷基，卤代(C1-C4)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，C(O)Ra，ORa和NRaRb；
任选地，当X是C(R1)时，R7可以与R1结合形成5-，6-或7-元稠环；
Ra和Rb各自独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，氟代(C1-C8)烷基，芳基和芳基(C1-C4)烷基；和
虚线表示任选的键；
条件是所述化合物不同于
其中R8选自H，NO2，Cl，甲氧基，甲基和苯基。
15.权利要求14的药物组合物，其中X是N。
16.权利要求15的药物组合物，其中Z是O。
17.权利要求16的药物组合物，其中L1是键和W1是取代的或未取代的成员，该成员选自：苯，吡啶，噻吩，噁唑，噻唑，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并呋喃，苯并噻吩，(C4-C7)环烷，(C5-C7)环烯，1，2，3，4-四氢化萘和1，2-二氢化茚。
18.权利要求17的药物组合物，其中W1是取代的或未取代的成员，该成员选自：苯，吡啶，噻吩，1，2，3，4-四氢化萘和1，2-二氢化茚。
19.权利要求18的药物组合物，其中下标m为1。
20.权利要求18的药物组合物，其中下标m为1且L2为键。
21.权利要求20的药物组合物，其中W2是取代的或未取代的成员，该成员选自：苯，吡啶，(C4-C7)环烷，(C5-C7)环烯，吡咯烷，哌啶，哌嗪和吗啉。
22.权利要求17的药物组合物，其中R5和R6独立地选自H，(C1-C8)烷基，C(O)Ra和CO2Ra。
23.权利要求22的药物组合物，其中R5和R6独立地选自H和(C1-C8)烷基。
24.权利要求23的药物组合物，其中R3和R4独立地选自H和(C1-C8)烷基。
25.权利要求24的药物组合物，其中R7选自H，(C1-C8)烷基，卤代(C1-C4)烷基，OH和NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C8)烷基。
26.权利要求24的药物组合物，其中R7是H，(C1-C8)烷基或卤代(C1-C4)烷基。
27.一种治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自：肥胖症，糖尿病，神经性厌食症，贪食症，恶病质，X综合征，胰岛素抗性，高血糖，高尿酸血症，高胰岛素血症，血胆固醇过多，血脂过多，血脂异常，混合性血脂异常，血甘油三酯过多，非酒精性脂肪肝病，动脉粥样硬化，动脉硬化，急性心力衰竭，充血性心力衰竭，冠状动脉病，心肌病，心肌梗死，心绞痛，高血压，低血压，中风，局部缺血，缺血性再灌注损伤，动脉瘤，再狭窄，脉管狭窄，实体瘤，皮肤癌，黑素瘤，淋巴瘤，乳腺癌，肺癌，结直肠癌，胃癌，食管癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，肝癌，膀胱癌，子宫颈癌，子宫癌，睾丸癌和卵巢癌，该方法包含向需要其的受治疗者给药有效量的通式(I)的化合物或其药用盐、前药或立体异构体：
Figure A2003801091070007C1
其中
X选自C(R1)和N；
Y选自C(R1)，C(R2)(R2)，N和N(R2)；
Z选自O和S；
W1是取代或未取代的成员，该成员选自环(C3-C8)烷基，杂环(C3-C8)烷基，芳基和杂芳基；
W2是取代或未取代的成员，该成员选自环(C3-C8)烷基，杂环(C3-C8)烷基，芳基和杂芳基；
L1选自键，(C1-C4)亚烷基，(C2-C4)亚链烯基，O和N(Ra)C(O)；
L2选自键，O，(C1-C4)亚烷基，(C2-C4)亚链烯基，(C1-C4)杂亚烷基和N(Ra)C(O)；
下标m为0或1；
任选地，当m为1和L2是键时，W2上的取代基可以与W1上的取代基结合形成与W1和螺稠合或与W2稠合的5-，6-或7-元环，其中所述环是饱和的或不饱和的并且含有0，1或2个选自N，O和S的杂原子作为环成员；
每个R1独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，氟代(C1-C8)烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，C(O)Ra，CO2Ra和C(O)NRaRb；
每个R2独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，氟代(C1-C8)烷基，C(O)Ra，CO2Ra，C(O)NRaRb，芳基和芳基(C1-C4)烷基；
R3和R4独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，C(O)Ra，CO2Ra，C(O)NRaRb和(C1-C4)亚烷基-ORa；
任选地，R3和R4可以结合形成3-，4-，5-或6-元螺环；任选地，R2，R3或R4可以与W1结合形成5-，6-或7-元稠环，该稠环含有0-3个选自N，O和S的杂原子；
R5和R6独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，C(O)Ra和CO2Ra；任选地，R5和R6可以与氮原子结合形成5-，6-或7-元环；
任选地，当X是C(R1)时或当Y包括R1或R2基团时，R5或R6可以与R1或R2结合形成5-，6-或7-元稠环，该稠环含有连接R5或R6的氮原子；
R7选自H，(C1-C8)烷基，卤代(C1-C4)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，C(O)Ra，ORa和NRaRb；
任选地，当X是C(R1)时，R7可以与R1结合形成5-，6-或7-元稠环；
Ra和Rb各自独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)链烯基，(C2-C8)炔基，氟代(C1-C8)烷基，芳基和芳基(C1-C4)烷基；和
虚线表示任选的键；
条件是所述化合物不同于
其中R8选自H，NO2，Cl，甲氧基，甲基和苯基。
28.按照权利要求27的方法，其中所述化合物是口服给药的。
29.按照权利要求27的方法，其中所述化合物是与另外的活性剂联合给药的。
30.按照权利要求29的方法，其中所述另外的活性剂选自：抗高血脂药，血浆HDL-升高剂，抗高胆固醇血症药，HMG-CoA还原酶抑制剂，HMG-CoA合成酶抑制剂，胰脂肪酶抑制剂，SNRI，食欲抑制剂，PPAR调节剂，MTP抑制剂，CETP抑制剂，鲨烯环氧酶抑制剂，鲨烯合成酶抑制剂，酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂，维生素B3，胆固醇吸收抑制剂，胆汁酸多价螯合剂阴离子交换树脂，低密度脂蛋白受体诱导剂，fibrate，普罗布考，维生素B6，维生素B12，抗氧化剂维生素，β-阻断剂，血管紧张素II拮抗剂，血管紧张素转化酶抑制剂，血小板聚集抑制剂，血纤蛋白原受体拮抗剂，阿司匹林，phentiramines，β3肾上腺素能受体激动剂，磺脲类，双胍，α-葡糖苷酶抑制剂，胰岛素促分泌素，胰岛素和护肝剂。
31.按照权利要求27的方法，其中所述疾病或病症选自糖尿病，肥胖症和X综合征。
32.按照权利要求27的方法，其中所述疾病或病症是肥胖症。
33.按照权利要求27的方法，其中所述疾病与DGAT相关。
34.按照权利要求27的方法，其中所述疾病受DGAT调节。
35.按照权利要求27的方法，其中所述化合物干涉DGAT和配体之间的相互作用。
36.按照权利要求27的方法，其中所述受治疗者选自人，大鼠，狗，牛，马和小鼠。
37.按照权利要求27的方法，其中所述受治疗者是人。
38.按照权利要求27的方法，其中X是N。
39.按照权利要求38的方法，其中Z是O。
40.按照权利要求39的方法，其中L1是键和W1是取代的或未取代的成员，该成员选自：苯，吡啶，噻吩，噁唑，噻唑，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并呋喃，苯并噻吩，(C4-C7)环烷，(C5-C7)环烯，1，2，3，4-四氢化萘和1，2-二氢化茚。
41.按照权利要求40的方法，其中W1是取代的或未取代的成员，该成员选自：苯，吡啶，噻吩，1，2，3，4-四氢化萘和1，2-二氢化茚。
42.按照权利要求41的方法，其中下标m为1。
43.按照权利要求41的方法，其中下标m为1且L2为键。
44.按照权利要求43的方法，其中W2是取代的或未取代的成员，该成员选自：苯，吡啶，(C4-C7)环烷，(C5-C7)环烯，吡咯烷，哌啶，哌嗪和吗啉。
45.按照权利要求40的方法，其中R5和R6独立地选自：H，(C1-C8)烷基，C(O)Ra和CO2Ra。
46.按照权利要求45的方法，其中R5和R6独立地选自H和(C1-C8)烷基。
47.按照权利要求46的方法，其中R3和R4独立地选自H和(C1-C8)烷基。
48.按照权利要求47的方法，其中R7选自H，(C1-C8)烷基，卤代(C1-C4)烷基，OH和NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和(C1-C8)烷基。
49.按照权利要求47的方法，其中R7是H，(C1-C8)烷基或卤代(C1-C4)烷基。
50.权利要求1的化合物，该化合物选自：
Figure A2003801091070010C1
Figure A2003801091070010C2
和
Figure A2003801091070010C3
51.权利要求1的化合物，该化合物选自：
Figure A2003801091070012C1
52.一种具有选自Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If和Ig的通式的化合物。
53.一种具有选自Ih，Ii，Ij和Ik的通式的化合物。
54.一种具有选自Il，Im，In，Io，Ip和Iq的通式的化合物。
55.一种具有选自Ir，Is，It，Iu，Iv，Iw，Ix和Iy的通式的化合物。
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