KR20130117678A - 비시클릭 헤테로아릴 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

비시클릭 헤테로아릴 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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KR20130117678A
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Abstract

화학식 1의 비시클릭 헤테로아릴 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이를 함유하는 약학 조성물은, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1형(DGAT1)의 활성을 선택적이고 효과적으로 억제하므로, 이에 의해 유발되는 비만, 2형 당뇨병, 이상지질혈증, 대사 증후군 등의 질환에 대해 부작용이 거의 없는 효과적인 치료제로 활용될 수 있다.
화학식 1
Figure pat00105

상기 식에서,
A, B, Rx, Ry, Rza, Rzb, X 및 Y는 명세서 중에서 정의한 바와 같다.

Description

비시클릭 헤테로아릴 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 {BICYCLIC HETEROARYL DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME}
본 발명은 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1형(diacylglycerol O-acyltransferase type 1; DGAT1)의 활성을 억제하는 신규의 비시클릭 헤테로아릴 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
트리글리세라이드(트리아실글리세롤)는 진핵생물체의 주요 에너지 저장 형태로서, 포유동물에서는 소장, 간, 및 지방세포의 3가지 기관에서 주로 합성되며, 식이지방 흡수, 생체 내 합성지방산의 포장, 및 지방조직에서의 저장을 주요기능으로 한다[Subauste et al., Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, pp.263-270 참조].
디글리세라이드 아실트랜스퍼라제(diglyceride acyltransferase)로도 알려져 있는 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)는 트리글리세라이드 합성의 핵심 효소로서, 기질인 1,2-디아실글리세롤(DAG) 및 장쇄 지방 아실 CoA로부터 트리아실글리세롤을 합성하는데 있어서의 속도-제한 최종 단계를 촉진시킨다. 그러므로, DGAT는 세포 내 디아실글리세롤의 대사, 트리글리세라이드 생산, 및 에너지 저장 항상성에 매우 중요한 역할을 담당한다[Mayorek et al., European Journal of Biochemistry (1989) 182, pp.395-400 참조].
DGAT는 DGAT1 및 DGAT2의 두 가지 아형(subtype)이 존재하며[Cases et al., Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, pp.13018-13023; Lardizabal et al., Journal of Biological Chemistry (2001) 276, pp.38862-38869; 및 Cases et al., Journal of Biological Chemistry (2001) 276, pp.38870-38876 참조], 상기 두 효소는 동일한 기질을 이용하지만 상동성이 없고, 다양한 조직에서 널리 발현되나 그 발현의 정도도 조직마다 상대적으로 차이가 있다.
한편, 마우스 DGAT1을 코딩하는 유전자를 사용하여 DGAT 넉-아웃 마우스를 제조한 결과, 이들 마우스가 작용성 DGAT 효소를 발현시키지 못하였으나(DGAT-/- 마우스), 지속적으로 트리글리세라이드를 합성한다는 것이 보고되었는데[Smith et al., Nature Genetics (2000), 25, 87-90 참조], 이는 DGAT2 같은 다른 촉매 메커니즘이 트리글리세라이드 합성에 기여했음을 뒷받침한다[Lehner et al., Progress in Lipid Research (1996) 35, pp.169-210 참조].
트리글리세라이드의 흡수 및 새로운 합성과 같은 대사에서의 장애 또는 불균형은 다양한 위험 질환의 병인으로 작용할 수 있으며, 이러한 위험 질환에는 비만, 인슐린 내성증후군, 2형 당뇨병, 이상지질혈증, 대사 증후군(증후군 X) 및 관상동맥질환 등이 포함된다[Kahn et al., Nature Genetics (2000) 25, pp.6-7; Yanovski, New England Journal of Medicine (2002) 346, pp.591-602; Lewis et al., Endocrine Reviews (2002) 23, p.201; Brazil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, p.408; Malloy et al., Advances in Internal Medicine (2001) 47, p.111; Subauste et al., Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, pp.263-270; 및 Yoo et al., Annals of Medicine (2004) 6, pp.252-261 참조]. 따라서 DGAT 효소의 활성을 억제 또는 저하시킴으로써 디아실글리세롤로부터 트리글리세라이드의 합성을 감소시킬 수 있는 화합물은 트리글리세라이드의 비정상적인 대사에 수반되는 위험 질환을 치료하기 위한 치료제로서 중요하다.
공지의 DGAT 저해제는 다음과 같다: 디벤족사제핀온[Ramharack et al., EP 1219716호 및 Burrows et al., 26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C-22 참조]; 치환된 아미노-피리미디노-옥사진[WO 2004/047755호 참조]; 잔토휴몰 같은 칼콘[Tabata et al., Phytochemistry (1997) 46, pp.683-687; 및 Casaschi et al., Journal of Nutrition (2004) 134, pp.1340-1346 참조]; 치환된 벤질-포스포네이트[Kurogi et al., Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, pp.1433-1437; Goto et al., Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, pp.547-551; Ikeda et al., Thirteenth International Symposium on Atherosclerosis (2003), 요약 2P-0401; 및 JP 2004-067635호 참조]; 아릴 알킬산 유도체[WO 2004/100881호 및 US 2004/0224997호 참조]; 퓨란 및 티오펜 유도체[WO 2004/022551호 참조]; 피롤로[1,2b]피리다진 유도체[WO 2005/103907호 참조]; 및 치환된 설폰아미드[WO 2005/044250호 참조]. 또한 그 외 DGAT의 저해제인 것으로 알려진 것은 다음과 같다: 2-브로모-팔미트산[Colman et al., Biochimica et Biophysica Acta (1992) 1125, pp.203-209 참조], 2-브로모-옥탄산[Mayorek et al., Journal of Biological Chemistry (1985) 260, pp.6528-6532 참조], 로젤리핀즈[Noriko et al., Journal of Antibiotics (1999) 52, pp.815-826 참조], 아미뎁신[Tomoda et al., Journal of Antibiotics (1995) 48, pp.942-947 참조], 이소크로모필론 및 프레닐플라보노이드[Chung et al., Planta Medica (2004) 70, pp.258-260 참조], 폴리아세틸렌[Lee et al., Planta Medica (2004) 70, pp.197-200 참조], 코킬로퀴논[Lee et al., Journal of Antibiotics (2003) 56, pp.967-969 참조], 탄시논[Ko et al., Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, pp.446-448 참조], 겜피브로질[Zhu et al., Atherosclerosis (2002) 164, pp.221-228 참조], 및 치환된 퀴놀론[Ko et al., Planta Medica (2002) 68, pp.1131-1133 참조]. 또한, DGAT 활성의 조절제인 것으로 알려져 있는 예도 있다[US 2004/0185559호 참조].
그러나, 당 분야에서는 비만, 2형 당뇨병, 대사 증후군 등의 대사 장애에 대하여 치료 효능을 가지며, 약 1μM 미만의 IC50 값을 나타내는, 보다 효과적이고 선택적인 DGAT1 저해제가 여전히 요구된다.
EP 1219716 A2 (WARNER-LAMBERT COMPANY) 2002.07.03 WO 2004/047755 (Fox et al.) 2004.06.10 JP 2004-067635 A (OTSUKA PHARMACEUT FACTORY INC) 2004.03.04 WO 2004/100881 (Smith et al.) 2004.11.25 WO 2004/022551 (Hamamura et al.) 2004.03.18 WO 2005/103907 (Fox et al.) 2005.11.03 WO 2005/044250 (Budd Haeberlein et al.) 2005.05.19 US 2004/0185559 A (Monia et al.) 2004.09.23 US 2004/0224997 A (Smith et al.) 2004.11.11
Subauste et al., Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, pp.263-270 Mayorek et al., European Journal of Biochemistry (1989) 182, pp.395-400 Cases et al., Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, pp.13018-13023 Lardizabal et al., Journal of Biological Chemistry (2001) 276, pp.38862-38869 Cases et al., Journal of Biological Chemistry (2001) 276, pp.38870-38876 Smith et al., Nature Genetics (2000) 25, pp.87-90 Lehner et al., Progress in Lipid Research (1996) 35, pp.169-210 Kahn et al., Nature Genetics (2000) 25, pp.6-7 Yanovski, New England Journal of Medicine (2002) 346, pp.591-602 Lewis et al., Endocrine Reviews (2002) 23, p.201 Brazil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, p.408 Malloy et al., Advances in Internal Medicine (2001) 47, p.111 Subauste et al., Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, pp.263-270 Yoo et al., Annals of Medicine (2004) 6, pp.252-261 Burrows et al., 26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C-22 Tabata et al., Phytochemistry (1997) 46, pp.683-687 Casaschi et al., Journal of Nutrition (2004) 134, pp.1340-1346 Kurogi et al., Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, pp.1433-1437 Goto et al., Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, pp.547-551 Ikeda et al., Thirteenth International Symposium on Atherosclerosis (2003), 2P-0401 Colman et al., Biochimica et Biophysica Acta (1992) 1125, pp.203-209 Mayorek et al., Journal of Biological Chemistry (1985) 260, pp.6528-6532 Noriko et al., Journal of Antibiotics (1999) 52, pp.815-826 Tomoda et al., Journal of Antibiotics (1995) 48, pp.942-947 Chung et al., Planta Medica (2004) 70, pp.258-260 Lee et al., Planta Medica (2004) 70, pp.197-200 Lee et al., Journal of Antibiotics (2003) 56, pp.967-969 Ko et al., Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, pp.446-448 Zhu et al., Atherosclerosis (2002) 164, pp.221-228 Ko et al., Planta Medica (2002) 68, pp.1131-1133
따라서, 본 발명의 목적은 DGAT1의 활성을 선택적이고 효과적으로 억제하는 신규 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이를 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 비시클릭 헤테로아릴 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
화학식 1
Figure pat00001
상기 식에서,
X는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -N(C1-4알킬)-이고;
Y는 카복시, C1-6알킬, 카복시C1-6알킬, C1-4알콕시카보닐C1-6알킬, 아미노카복시C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬설폰일, C1-6알킬아미노, C1-6알킬아미도, 카복시C1-6알킬아미도, 디C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, C3-8시클로알킬, 카복시C3-8시클로알킬, C1-4알콕시카보닐C3-8시클로알킬, C6-14아릴, 5-13원의 헤테로아릴, 또는 3-13원의 헤테로시클로알킬이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, 디C1-6알킬아미노 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
A는
Figure pat00002
,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
, 또는
Figure pat00005
이고;
R1은 H, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C6-14아릴, 5-13원의 헤테로아릴 또는 3-13원의 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, 아미노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C6-14아릴, 할로C6-14아릴, 5-13원의 헤테로아릴, 할로C1-6알킬5-13원의 헤테로아릴 및 3-13원의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 =O, =S, =NH, 또는 =N-C1-4알킬이고;
B는 할로겐으로 치환되거나 비치환된, C6-14아릴렌 또는 5-13원의 헤테로아릴렌이고;
Rx, Ry, Rza 및 Rzb는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 또는 할로C1-6알킬이며,
이때, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴렌은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 상기 화학식 1의 비시클릭 헤테로아릴 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 함유하는 DGAT1 활성 억제용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 비시클릭 헤테로아릴 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물은 DGAT1 활성을 선택적이고 효과적으로 억제하므로, DGAT1의 활성에 의해 유발되는 비만, 2형 당뇨병, 이상지질혈증, 대사 증후군 등의 질환에 대해 부작용이 거의 없는 효과적인 치료제로 활용될 수 있다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 명세서에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"란 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
또한, 용어 "알킬"이란 선형 또는 분지형의 포화된 C1 내지 C6의 탄화수소 라디칼 사슬을 의미하며, 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등이 가능하나, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 용어 "알콕시"란 -ORa 기를 의미하는 것으로, 여기서 Ra는 앞서 정의한 바와 같은 알킬이다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 용어 "헤테로아릴"은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 이상의 방향족 그룹을 의미한다. 모노시클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸릴, 옥사졸릴, 티오펜일, 퓨란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비시클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌릴, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퓨린일, 퓨로피리딘일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
또한, 용어 "헤테로시클로알킬"은 시클로알킬환 내에 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 것을 의미한다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 바람직하게는 상기 화학식 1에서,
상기 X가 -O-, -S-, -NH-, 또는 -N(C1-4알킬)-이고;
상기 Y가 카복시, C1-6알킬, 카복시C1-6알킬, C1-4알콕시카보닐C1-6알킬, 아미노카복시C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 카복시C3-8시클로알킬, 카복시C1-6알킬아미도, 또는 C1-6알킬설폰일이고;
상기 A가
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
, 또는
Figure pat00009
이고;
상기 R1이 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 3-13원의 헤테로시클로알킬, C6-14아릴, 또는 5-13원의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, 아미노, C1-3알킬, 할로C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬아미노, 디C1-3알킬아미노, C1-3알킬카보닐아미노, C6-10아릴, 할로C6-10아릴, 5-10원의 헤테로아릴, 할로C1-3알킬5-10원의 헤테로아릴 및 5-10원의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
상기 R2가 =O, =S, =NH, 또는 =N-C1-4알킬이고;
상기 B가 할로겐으로 치환되거나 비치환된, C6-14아릴렌 또는 5-13원의 헤테로아릴렌이고;
상기 Rx, Ry, Rza 및 Rzb가 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 또는 할로C1-6알킬이고,
이때, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴렌은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다.
본 발명의 다른 실시양태에 따라, 바람직하게는 상기 화학식 1에서,
상기 X가 -O-, -S-, -NH-, 또는 -N(C1-4알킬)-이고;
상기 Y가 카복시, 카복시C1-3알킬, C1-3알콕시카보닐C1-3알킬, 아미노카복시C1-3알킬, 또는 카복시C1-3알킬아미도이고;
상기 A가
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
, 또는
Figure pat00013
이고;
상기 R1이 C6-10아릴 또는 5-10원의 헤테로아릴이며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, 아미노, C1-3알킬, 할로C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬아미노, 디C1-3알킬아미노, C1-3알킬카보닐아미노, 페닐, 할로페닐 및 할로C1-3알킬피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
상기 R2가 =O, =S 또는 =NH이고;
상기 B가 C6-10아릴렌 또는 5-10원의 헤테로아릴렌이고;
상기 Rx, Ry, Rza 및 Rzb가 각각 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이고,
이때, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴렌은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따라, 바람직하게는 상기 화학식 1에서,
상기 X가 -S-이고;
상기 Y가 카복시 또는 카복시C1-2알킬이고;
상기 A가
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
, 또는
Figure pat00017
이고;
상기 R1이 C6-10아릴 또는 5-10원의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, 아미노, 메틸, 트리플루오로메틸, 아세타미도, 페닐, 클로로페닐, 디플루오로페닐 및 트리플루오로메틸피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
상기 R2가 =O이고;
상기 B가 페닐렌이고;
상기 Rx, Ry, Rza 및 Rzb가 모두 H이고,
이때, 상기 헤테로아릴이 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 비시클릭 헤테로아릴 유도체로서 바람직한 구체적인 예는 다음과 같으며, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 또는 용매화물도 가능하다:
1) 2-(4-(4-(4-(3-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
2) 2-(4-(4-(4-(2-나프타미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
3) 2-(4-(4-(4-(2-페닐-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카복스아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
4) 2-(4-(4-(4-(5-클로로-2-니트로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
5) 2-(4-(4-(4-(2-아미노-5-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
6) 2-(4-(4-(4-(2-아세타미도-5-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
7) 2-(4-(4-(4-(6-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
8) 4-(4-(4-(3-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥산 카복실산;
9) 3-(4-(4-(4-(3-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)프로판산;
10) 2-(4-(4-(4-((3,4-디메틸페닐)카바모일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
11) 2-(4-(4-(4-((7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
12) 2-(4-(4-(4-((6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
13) 2-(4-(4-(4-((7-(3-클로로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
14) 2-(4-(4-(4-((7-(3,4-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
15) 2-(4-(4-(4-((7-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
16) 2-(4-(4-(4-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
17) 2-(4-(4-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
18) 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
19) 시스 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
20) 트랜스 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
21) 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로페닐)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
22) 시스 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로페닐)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
23) 트랜스 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로페닐)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
24) 2-(4-(4-(4-(3-(4-클로로피리딘-2-일)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산; 및
25) 2-(4-(4-(4-(3-(5-브로모피리딘-3-일)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산.
본 발명의 화합물의 범주에는 상기 화학식 1의 비시클릭 헤테로아릴 유도체뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 또는 용매화물이 모두 포함된다.
이와 같은 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태라면 모두 가능하며, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등과 같은 무기산류의 염; 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 말산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실산, 프탈산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산, 아세틸살리실산(아스피린) 등의 유기산류의 염; 글라이신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리신, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산 류의 염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 류의 염; 소듐, 칼륨 등의 알칼리금속염; 또는 암모늄 이온염을 포함한다.
또한, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민 등의 유기 염기로부터 형성된 유기 염기 부가염도 가능하다.
이와 같은 화학식 1의 비시클릭 헤테로아릴 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 상기 화학식 1의 비시클릭 헤테로아릴 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 1,4-디옥산과 같이 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 후, 유리산 또는 유리 염기를 가한 후에 결정화시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 비시클릭 헤테로아릴 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 또는 용매화물은 DGAT1 활성을 선택적이고 효과적으로 억제함으로써, DGAT1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다.
이에 따라, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 비시클릭 헤테로아릴 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는, DGAT1 활성 억제용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 DGAT1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
상기 DGAT1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예시로는, 대사 장애(예컨대 비만, 당뇨병, 신경성 거식증, 폭식증, 악액질, 증후군 X, 인슐린 내성, 저혈당증, 고혈당증, 고요산혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지혈증, 복합성 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 췌장염, 비알콜성 지방간 질환), 심혈관 질환(예컨대, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증, 급성 심부전증, 울혈성 심부전증, 관상동맥 질환, 심근증, 심근경색증, 협심증, 고혈압, 저혈압, 뇌졸중, 허혈, 허혈성 재관류 손상, 대동맥 질환, 재협착 및 혈관 협착), 신생물성 질환(예컨대, 고형종양(예를 들어, 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 및 식도암 및 췌장암과 같은 위장관의 다른 암, 전립선암, 신장암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암 및 난소암), 피부암, 흑색종, 림프종 및 내피암), 및 피부과적 상태(예컨대, 여드름)를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
상기 DGAT1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 보다 바람직한 예시로는, 비만, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 인슐린 내성, 고혈당증, 당뇨병, 비알콜성 지방간 질환, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증, 고혈압, 뇌졸중, 허혈성 재관류 손상, 심근증, 심근경색증, 및 관상동맥 질환으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 퓨로-, 티에노- 또는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제, 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제는 본 발명에 의한 하나 이상의 퓨로-, 티에노- 또는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체에 적어도 하나의 부형제, 예를 들어 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스테아레이트 및 탈크와 같은 윤활제도 사용할 수 있다.
경구투여를 위한 액상제제에는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 사용되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액상 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등도 사용할 수 있다.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 상기 비수성용제 또는 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 등의 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있으며, 상기 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 인체 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로는 20mg/일 내지 200mg/일, 보다 바람직하게는 50mg/일 내지 100mg/일이며, 1일 1회 내지 일정시간 간격으로 수회에 분할 투여할 수도 있다.
이하에서 본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물을 중간체로 하여 제조될 수 있다.
화학식 2
Figure pat00018

화학식 3
Figure pat00019
상기 화학식 2 또는 화학식 3에서,
Rx, Ry, Rza, Rzb, X, 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법의 일례를 하기 반응식 1 및 2에 나타내었다.
반응식 1에서, 단계 (A-1)은 중간체인 화학식 2의 화합물을 제조하는 반응을 나타내고, 단계 (B-1), (B-2) 및 (B-3)는 화학식 2의 화합물을 이용하여 화학식 1의 화합물(화학식 1a, 1b 또는 1c의 화합물)을 제조하는 방법의 일례를 나타낸다.
반응식 2에서, 단계 (A-2)는 중간체인 화학식 3의 화합물을 제조하는 반응을 나타내며, 또한 단계 (C)는 화학식 3의 화합물을 이용하여 화학식 1의 화합물(화학식 1d의 화합물)을 제조하는 방법의 일례를 나타낸다.
반응식 1
Figure pat00020

Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023

반응식 2
Figure pat00024
Figure pat00025
상기 반응식 1 또는 반응식 2에서,
Rx, Ry, Rza, Rzb, R1, R2, X, 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에서, 먼저, 출발물질인 화학식 4의 화합물을 얻기 위해, 7-브로모와 4-클로로로 치환된 피롤로-, 퓨로- 또는 티에노[3,2-d]피리미딘(화학식 6의 화합물)과 t-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐카바메이트를 스즈키 커플링반응하여, 4번 클로라이드가 치환된 아릴 피롤로-, 아릴 퓨로- 또는 아릴 티에노[3,2-d]피리미딘(화학식 4의 화합물)을 얻을 수 있다.
이후, 상기 반응식 1의 단계 (A-1)에서 보듯이, 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 시클로헥세닐보로란 화합물과 스즈키 커플링반응을 수행한 후 수소화에 이은 탈보호 반응을 통해 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있다. 이때, 상기 화학식 5의 화합물은 예를 들어 WO 2009/016462호에 개시된 방법 등을 이용하여 제조될 수 있다.
다음으로, 상기 반응식 1의 단계 (B-1)에 나타난 바와 같이, 화학식 2 화합물을 카보닐클로라이드 또는 카복실산 화합물과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있다.
또는, 상기 반응식 1의 단계 (B-2)에 나타난 바와 같이, 화학식 2 화합물을 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트 화합물과 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하거나, 또는 화학식 2 화합물을 페닐클로로포메이트 또는 페닐티오클로로포메이트와 반응시켜 얻은 화합물을 아닐린 또는 아미노헤테로아릴 화합물로 치환 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 얻을 수 있다.
또는, 상기 반응식 1의 단계 (B-3)에 나타난 바와 같이, 화학식 2 화합물을 헤테로아릴클로라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 제조하거나, 또는 화학식 2 화합물을 티오이소시아네이트로 만든 후 아릴디아민 화합물과 고리화 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 얻을 수 있다.
다르게는, 상기 반응식 2의 단계 (A-2)에서 보듯이, 또 다른 중간체인 화학식 3의 화합물을 얻기 위해, 화학식 6의 화합물과 4-(메톡시카보닐)페닐보론산(화학식 7의 화합물)을 스즈키 커플링반응하고, 이어 가수분해 반응을 통해 4번 클로라이드가 치환된 아릴 피롤로-, 아릴 퓨로- 또는 아릴 티에노[3,2-d]피리미딘(화학식 3의 화합물)을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 반응식 2의 단계 (C)에 나타난 바와 같이, 화학식 3 화합물을 아닐린 또는 아미노헤테로아릴 화합물과 반응시키고, 얻어진 화합물을 화학식 5의 시클로헥세닐보로란 화합물과 스즈키 커플링반응을 수행한 후 수소화 반응을 통해 화학식 1d의 화합물을 얻을 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되지는 않는다.
제조예 1: t -부틸 4-(7-브로모티에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)페닐카바메이트 (화학식 4의 화합물)
Figure pat00026
7-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘(CY C37043, KindChem사) 13g, t-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐카바메이트 20g, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 3.16g, 및 탄산나트륨 8.28g을 1,4-디옥산/물(4:1) 혼합 용매 100mL에 넣고 아르곤 가스 분위기 하의 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트 300mL와 물 300mL를 넣고 추출한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 용매를 농축하였다. 이후 메탄올 30mL를 넣고 교반하여 결정을 생성시키고 여과하여 노란색의 표제 화합물 12.5g을 수득하였다.
이때 상기 출발물질 중 t-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐카바메이트는 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)아닐린 (T1951, TCI사)을 t-부톡시카보닐 보호기로 보호반응하여 일반적인 방법으로 제조한 것을 사용하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.80(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.7(s, 1H), 8.12(d, 2H), 7.73(d, 2H), 1.50(s, 9H).
화학식 1의 화합물의 제조예
실시예 1: 2-(4-(4-(4-(3-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00027

단계 1: 메틸 2-(4-(4-(4-(( t -부톡시카보닐)아미노)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트
Figure pat00028
상기 제조예 1에서 제조한 t-부틸 4-(7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)페닐카바메이트 0.56g과 WO 2009/016462호에 개시된 방법으로 제조한 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트 0.5g을, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 94.9mg과 함께, 2N 탄산나트륨 수용액 2.06mL과 1,4-디옥산 8.2mL의 혼합 용매에 넣고 아르곤 가스 분위기 하의 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트 30mL와 물 30mL로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조하고 여과 후 농축하였다. 이후 메탄올을 넣고 교반하여 결정을 생성시키고, 여과하여 노란색의 표제 화합물 315mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.29(s, 1H), 8.17(d, J=8.7Hz, 2H), 7.43(s, 1H), 7.59(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16(bs, 1H), 6.69(s, 1H), 3.71(s, 3H), 2.64 ~ 2.38(m, 3H), 2.26~2.02(m, 6H), 1.56(s, 9H).
단계 2: 메틸 2-(4-(4-(4-(( t -부톡시카보닐)아미노)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트
Figure pat00029
단계 1에서 제조한 메틸 2-(4-(4-(4-((t-부톡시카보닐)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트 315mg에 에탄올 50mL와 1,4-디옥산 20mL을 가하고, 목탄상 20% 수산화팔라듐 158mg을 첨가한 뒤, 현탁액을 밤새 수소 분위기 하의 실온에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 190mg을 수득하였고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.26(s, 1H), 8.17(d, J=8.5Hz, 2H), 7.68~7.62(m, 1H), 7.59(d, J=8.2Hz, 2H), 6.71(s, 1H), 3.69(s, 3H), 3.32~3.17(m, 1H), 2.48~2.46(m, 2H), 2.31~1.80(m, 7H), 1.55(s, 9H), 1.28~1.22(m, 2H).
단계 3: 메틸 2-(4-(4-(4-아미노페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트
Figure pat00030
단계 2에서 제조한 메틸 2-(4-(4-(4-((t-부톡시카보닐)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 280mg을 디클로로메탄 5mL에 넣은 후 트리플루오로아세트산 0.6mL를 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 감압 증류하여 제거한 후 디클로로메탄, 포화 중조수용액을 넣고 충분히 교반한 다음 유기층으로 추출하였다. 추출한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하여 표제 화합물 190mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.22(s, 1H), 8.09(d, J=8.2Hz, 2H), 7.69~7.58(m, 1H), 6.82(d, J=8.2Hz, 2H), 4.05(bs, 2H), 3.69(s, 3H), 3.33~3.19(m, 1H), 2.48~2.30(m, 1H), 2.28~2.16(m, 3H), 2.04~1.81(m, 5H), 1.63~1.53(m, 2H).
단계 4: 메틸 2-(4-(4-(4-(3-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트
Figure pat00031
단계 3에서 제조한 메틸 2-(4-(4-(4-아미노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 148mg을 디클로로메탄 3mL에 녹이고 반응 온도를 0~5℃로 낮춘 후 피리딘 31mg을 가하고 10분간 교반하였다. 여기에 3-클로로벤조일클로라이드 69.7mg을 천천히 적가한 후 내부 온도를 상온으로 올려 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 디클로로메탄 20mL과 포화 중조수용액 20mL을 넣고 충분히 교반한 다음 유기층으로 추출하였다. 추출한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 여과하고 여액을 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산=1:3)로 분리하여 표제 화합물 67mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.29(s, 1H), 8.28~8.25(m, 2H), 7.96~7.78(m, 5H), 7.58~7.45(m, 3H), 3.70(s, 3H), 3.33~3.23(m, 1H), 2.31~2.18(m, 3H), 1.95~1.85(m, 3H), 1.60~1.53(m, 3H), 1.33~1.18(m, 2H).
단계 5: 2-(4-(4-(4-(3-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00032
단계 4에서 제조한 메틸 2-(4-(4-(4-(3-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 67mg을 테트라히드로퓨란/메탄올/물(1:1:1) 혼합 용매에 넣고 교반한 후, 수산화나트륨 51.5mg을 넣고 재차 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염화수소 수용액을 사용하여 pH 3~4로 낮추어 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물 42.3mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 10.7(s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.42~7.95(m, 7H), 7.74~7.52(m, 2H), 3.35~3.22(m, 1H), 2.17~1.95(m, 2H), 1.83~1.62(m, 7H), 1.21~1.08(m, 2H).
실시예 2: 2-(4-(4-(4-(2-나프타미도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00033
실시예 1의 단계 4에서 3-클로로벤조일클로라이드 대신 2-나프토일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 4 내지 5와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 10.78(s, 1H), 9.26(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.27~8.07(m, 8H), 7.66~7.64(m, 2H), 3.16~3.11(m, 1H), 2.39~2.36(m, 1H), 2.26~2.06(m, 2H), 1.84~1.37(m, 6H), 1.21~1.05(m, 2H).
실시예 3: 2-(4-(4-(4-(2-페닐-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카복스아미도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00034
실시예 1의 단계 3에서 제조한 메틸 2-(4-(4-(4-아미노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 59mg과 WO 2007/060140호에 개시된 방법으로 제조한 2-페닐-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카복실산 40mg을 테트라히드로퓨란에 녹이고, 트리에틸아민 17.2mg을 가한 후 온도를 0~5℃로 낮추고 이소프로필클로로포메이트 1.0M 톨루엔 용액 0.17mL을 가하였다. 30분간 교반한 후 상온으로 온도를 올리고 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트 20mL와 물 20mL를 넣고 추출한 후 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과해서 여액을 감압 증류로 농축한 후 Prep. TLC (에틸아세테이트 : n-헥산 = 3:1)로 분리 정제하여, 메틸 2-(4-(4-(4-(2-페닐-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카복스아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 25mg을 얻었다. 이를 가지고 실시예 1의 단계 5와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 13mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 12.10(bs, 1H), 10.94(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.29~8.11(m, 6H), 7.71~7.64(m, 3H), 3.25~2.98(m, 1H), 2.40~2.38(m, 1H), 2.18~2.05(m, 2H), 1.84~1.57(m, 4H), 1.27~1.16(m, 4H).
실시예 4: 2-(4-(4-(4-(5-클로로-2-니트로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00035
실시예 1의 단계 3에서 제조한 메틸 2-(4-(4-(4-아미노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 0.1g을 디메틸포름아미드 1mL에 용해한 뒤 5-클로로-2-니트로벤조산 53mg, HATU 0.2g, HOBt 7mg, N,N-디이소프로필에틸아민 13mg을 가한 뒤 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸 아세테이트 10mL와 물 10mL를 넣고 추출한 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조하고 여액을 농축하였다. Prep.TLC (에틸아세테이트 : n-헥산 = 1:1)로 분리하여 메틸 2-(4-(4-(4-(5-클로로-2-니트로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트를 얻고, 여기에 테트라히드로퓨란 : 메탄올 : 물 (1:1:1)을 가한 뒤 수산화나트륨 10 mg을 적가하여 가수분해 하였다. 반응 종료 후, 1N 염화수소 수용액을 사용하여 pH 3~4로 낮추고 생성된 고체를 여과 및 물로 세척하여 표제 화합물 70mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, MeOD): δ 9.14(s, 1H), 8.55~8.20(m, 3H), 7.99~7.75(m, 5H), 2.59~2.51(m, 2H), 2.28~2.16(m, 1H), 1.67~1.28(m, 9H).
실시예 5: 2-(4-(4-(4-(2-아미노-5-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00036
실시예 4에서 제조한 2-(4-(4-(4-(5-클로로-2-니트로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산 50mg을 메탄올 5mL에 용해한 후 라니 니켈(Raney Nickel) 5mg를 가하고 수소 대기 하의 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 감압 하에 셀라이트 여과하고 여액을 농축하여 얻은 잔사(residue)를 Prep. TLC(디클로로메탄 : 메탄올= 8:1)로 분리하여 표제 화합물 7mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 10.47(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.40~8.31(m, 2H), 8.00(m, 1H), 7.74(m, 2H), 7.27~7.26(m, 1H), 6.87~6.78(m, 1H), 6.5(bs, 2H), 2.37~2.35(m, 1H), 2.12~2.07(m, 2H), 1.83~1.59(m, 7H), 1.20~1.09(m, 2H).
실시예 6: 2-(4-(4-(4-(2-아세타미도-5-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00037
실시예 4에서 5-클로로-니트로벤조산 대신 WO 2003/007959호에 개시된 방법으로 제조한 2-아세타미도-5-클로로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 4mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 9.34(s, 1H), 8.42(d, J=8.3Hz, 2H), 8.25(s, 1H), 7.75~7.67(m, 3H), 7.49(d, J=8.3Hz, 2H), 3.38(m, 1H), 2.49~2.30(m, 1H), 2.30(s, 3H), 1.97~1.84(m, 6H), 1.31~1.25(m, 1H).
실시예 7: 2-(4-(4-(4-(6-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00038

실시예 4에서 5-클로로-니트로벤조산 대신 6-(트리플루오로메틸)니코틴산을 사용한 것을 제외하고는, 같은 방법을 이용하여 표제화합물 12mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 11.01(s, 1H), 9.34~9.31(m, 2H), 8.67~8.64(m, 1H), 8.33~8.09(m, 5H), 3.52~3.45(m, 1H), 2.44~2.31(m, 1H), 2.24~2.10(m, 1H), 1.89~1.62(m, 7H), 1.27~1.22(m, 2H).
실시예 8: 4-(4-(4-(3-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥산 카복실산
단계 1: 메틸 4-히드록시시클로헥산카복실레이트
Figure pat00039
메틸 4-시클로헥산카복실산 4.32g을 메탄올 20mL에 녹인 후 티오닐클로라이드 7.08g을 상온에서 적가하고 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증류하여 표제 화합물 4.7g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 4.33(br, 1H), 3.68~3.36(m, 1H), 3.57(s, 3H), 2.37~2.31(m, 1H), 1.82~1.74(m, 2H), 1.53~1.45(m, 6H).
단계 2: 메틸 4-옥소시클로헥산카복실레이트
Figure pat00040
디클로로메탄 50mL에 아세트산 나트륨 0.75g, 피리딘클로로크로메이트 9.92g, 및 셀라이트 2.4g을 가하고, 단계 1에서 제조한 메틸 4-히드록시시클로헥산카복실레이트 4.7g을 디클로로메탄 15mL에 녹여 상온에서 20분간 적가한 뒤 7시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 여분의 고체를 여과하여 제거하고 유기층을 물 100mL로 세척하였다. 이를 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조하고 용액을 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:3)로 분리하여 표제 화합물 1.9 g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.73(s, 3H), 2.79~2.78(m, 1H), 2.50~2.37(m, 4H), 2.22~2.21(m, 2H), 2.05~2.02(m, 2H).
단계 3: 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트
Figure pat00041
단계 2에서 제조한 메틸 4-옥소시클로헥산카복실레이트 0.6g을 디클로로메탄 23mL에 녹이고 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘 0.91g을 가한 후, 트리플루오로메탄술포네이트 1.14g을 30분간 적가하였다. 상온에서 7시간 동안 교반한 후 반응이 종료됨을 확인하고 감압 증류하였다. 반응액에 디에틸에테르 30mL를 넣고 여분의 고체를 여과한 뒤 용액을 농축하여 추가의 정제 과정 없이 메틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카복실레이트를 수득하였다. 합성된 메틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카복실레이트에 PdCl2(dppf)CH2Cl2 94mg, 비스(피나코라토)디보론 880mg 및 칼륨아세테이트 1.13g을 가하고 디메틸 설폭사이드 15mL에 녹였다. 아르곤 가스 분위기를 조성하고 온도를 50℃로 승온한 후 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 냉각하고 에틸아세테이트 50mL와 물 50mL를 넣어 추출하였다. 이를 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조하고 용매를 농축한 뒤 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:n-헥산=1:9)로 분리하여 표제 화합물 597mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.54(s, 1H), 3.68(s, 3H), 2.35~2.32(m, 4H), 2.24~2.03(m, 3H), 1.25(s, 12H).
단계 4: 4-(4-(4-(3-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥산 카복실산
Figure pat00042
실시예 1의 단계 1의 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트 대신에 실시예 4의 단계 3에서 제조한 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)시클로헥스-3-엔카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1 내지 5와 같은 방법을 이용하여 제조한 후, Prep. TLC(에틸아세테이트:n-헥산=1:1)로 분리하여 표제 화합물 30mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 10.78(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.22~7.84(m, 6H), 7.70~7.56(m, 2H), 3.38~3.34(m, 1H), 2.15~2.12(m, 2H), 1.90~1.84(m, 3H), 1.76~1.69(m, 4H).
실시예 9: 3-(4-(4-(4-(3-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)프로판산
단계 1: 메틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
Figure pat00043
실시예 8의 단계 2에서 제조한 메틸 4-옥소시클로헥산카복실레이트 1.3g, 에틸렌 글리콜 0.64g, p-톨루엔설폰산 0.14g을 톨루엔 40mL에 가하고, 딘스타크 트랩 설치 하에서 물을 제거하며 밤새 환류 교반하였다. 반응 종료 후 감압 증류하여 톨루엔을 제거하고 디에틸에테르 50mL와 물 50mL를 넣어 추출하였다. 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 얻어진 반응 혼합물을 단순 증류하여 오일상의 표제 화합물 0.42g을 수득하였다.(138~145℃, 15mmHg)
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.95(s, 4H), 3.67(s, 3H), 2.36~2.32(m, 1H), 1.94~1.91(m, 2H), 1.83~1.75(m, 4H), 1.61~1.55(m, 2H).
단계 2: 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄올
Figure pat00044
단계 1에서 제조한 메틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 0.42g을 테트라히드로퓨란 10mL에 가하여 녹인 후, 1.0M 리튬알루미늄하이드라이드 테트라히드로퓨란 용액 4.2mL를 가하고 6시간 동안 환류 교반하였다. 상온으로 온도를 낮추고 포화 중조수용액을 가하여 반응을 종료하고 반응액을 셀라이트 여과한 뒤 여액을 감압 증류하였다. 디클로로메탄 20mL를 가하고 포화 중조수용액 20mL로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 감압 증류하여 표제 화합물 0.35g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.96(s, 4H), 3.48(d, J=6.4Hz, 2H), 1.86~1.77(m, 4H), 1.63~1.49(m, 3H), 1.32~1.25(m, 2H).
단계 3: 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카바알데히드
Figure pat00045
질소 대기 하에서 옥살릴클로라이드 0.32g을 디클로로메탄 9mL에 가한 뒤 -60℃로 온도를 낮추고 -60℃에서 디메틸 설폭사이드를 0.41g을 디클로로메탄 9mL에 용해하여 천천히 적가한 후 15분간 교반하였다. 단계 2에서 제조한 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄올 0.35g을 디클로로메탄 9mL에 용해하여 20분간 적가한 후 15분간 교반하고, 트리에틸아민 0.68g을 가한 후 천천히 반응 혼합물을 상온으로 승온하였다. 반응 종료 후 물 20mL로 세 번 세척하고 무수황산나트륨으로 건조 후 감압 여과하였다. 농축 후 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산=1:3)로 분리하여 표제 화합물 245mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.69(s, 1H), 3.96(s, 4H), 2.27~2.25(m, 1H), 2.05~1.50(m, 8H).
단계 4: 에틸 3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아크릴레이트
Figure pat00046
단계 3에서 제조한 화합물 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카바알데히드 245mg을 톨루엔 13mL에 녹이고 교반된 용액에 DBU 263mg을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 아르곤 대기 하에서 가열하였다. 이후 반응 혼합물에 에틸(트리페닐포스라닐리덴)아세테이트 0.75g을 첨가하고, 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 5% KHSO4 10mL, 포화 중조수용액 10mL 및 염수 10mL로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산=1:5)로 분리하여 표제 화합물 197mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.92(dd, J=15.8Hz, 6.4Hz, 1H), 5.81(dd, J=15.8, 1.4Hz, 1H), 4.21~4.09(m, 2H), 3.95(s, 4H), 3.06~3.04(m, 1H), 2.30~2.26(m, 2H), 1.80~1.52(m, 6H), 1.28~1.23(m, 3H).
단계 5: 에틸 3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로파노에이트
Figure pat00047
단계 4에서 제조한 에틸 3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아크릴레이트 197mg을 에탄올 15mL에 녹이고, 목탄상 5% 팔라듐 40mg을 가한 반응 현탁액을 밤새 실온에서 수소 대기압 하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 178mg을 수득하였고, 이것은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.18~4.11(m, 2H), 3.94(s, 4H), 2.39~2.29(m, 2H), 1.75~1.52(m, 11H), 1.29~1.23(m, 3H).
단계 6: 에틸 3-(4-옥소시클로헥실)프로파노에이트
Figure pat00048
단계 5에서 제조한 에틸 3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로파노에이트 178mg를 테트라히드로퓨란 10mL에 용해하고 내부온도를 0~5℃ 이하로 낮춘 후 2N 염화수소 수용액 6mL를 천천히 적가하고 10℃ 이하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 에틸 아세테이트 20mL와 물 20mL를 넣어 추출하고 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조 및 여액을 농축하여 표제 화합물 130mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.17~4.10(m, 2H), 2.39~2.29(m, 2H), 2.18~2.15(m, 4H), 1.72~1.50(m, 7H), 1.28~1.20(m, 3H).
단계 7: 에틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트
실시예 8의 단계 3에서 메틸 4-옥소시클로헥산카복실레이트 대신 실시예 9의 단계 6에서 제조한 에틸 3-(4-옥소시클로헥실)프로파노에이트 0.13g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 8의 단계 3과 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 98mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.53(s, 1H), 4.15~4.08(m, 2H), 2.36~2.31(m, 2H), 2.25~2.16(m, 2H), 1.72~1.50(m, 7H), 1.26~1.23(s, 15H).
단계 8: 3-(4-(4-(4-(3-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)프로판산
Figure pat00050
실시예 1의 단계 1의 t-부틸 4-(7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)페닐카바메이트 대신에 실시예 9의 단계 7에서 제조한 에틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1 내지 5와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 42mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 12.05(bs, 1H), 10.67(s, 1H), 9.25(s, 1H), 8.24~8.16(m, 3H), 8.06~8.04(m, 2H), 7.96~7.93(m, 1H), 7.71~7.57(m, 2H), 3.27~3.10(m, 1H), 2.28~2.23(m, 2H), 2.07~1.48(m, 9H), 1.13~1.09(m, 2H).
실시예 10: 2-(4-(4-(4-((3,4-디메틸페닐)카바모일)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00051
단계 1: 메틸 4-(7-브로모티에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)벤조에이트
Figure pat00052
7-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 1.14g과 (4-(메톡시카보닐)페닐)보론산 0.82g을, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 0.316g과 함께, 2N 탄산나트륨 수용액 7mL와 1,4-디옥산 30mL의 혼합 용매에 넣고 아르곤 가스 분위기 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트 30mL와 물 30mL로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과 후 농축하였다. 농축 후에 얻은 화합물을 정제 과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.42(s, 1H), 8.82(s, 1H) 8.38~8.18(m, 4H), 3.89(s, 3H).
단계 2: 4-(7-브로모티에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)벤조산
Figure pat00053
단계 1에서 제조한 메틸 4-(7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤조에이트 0.5g에 1,4-디옥산 25mL와 물 15mL를 가하고, 수산화리튬 103mg을 첨가한 뒤, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염화수소 수용액으로 산성화하고 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 얻은 고체화합물을 메탄올과 디클로로메탄 혼합용매를 사용해 용해시킨 후 농축하였다. 디클로로메탄과 에테르 혼합용매를 사용해서 결정화 한 후, 여과하여 표제 화합물 0.351g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 13.40(bs, 1H), 9.42(s, 1H), 8.82(s, 1H) 8.38~8.18(m, 4H).
단계 3: 4-(7-브로모티에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)-N-(3,4디메틸페닐)벤즈아마이드
Figure pat00054
단계 2에서 제조한 4-(7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤조산 0.109g과 3,4-디메틸 아닐린 43mg, EDC염산염 68mg, HOBt 48mg, N,N-디이소프로필에틸아민 0.123mL, 디메틸포름아미드 5mL를 20mL 바이알(vial)에 넣고 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 물 5mL를 첨가하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 생성된 고체를 여과하고 진공건조를 통해 표제 화합물 110mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.46(s, 1H), 8.30(d, J=8.2Hz, 2H), 8.10~8.08(m, 3H), 7.79(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.39(d, J=7.6Hz, 1H), 7.15(d, J=7.9Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 2.27(s, 3H).
단계 4: 메틸 2-(4-(4-(4-((3,4-디메틸페닐)카바모일)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트
Figure pat00055
단계 3에서 제조한 4-(7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N-(3,4디메틸페닐)벤즈아마이드 53mg과 WO2009/016462의 언급된 방법으로 제조한 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트 41mg, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 8.3mg, 2N 탄산나트륨 수용액 0.18mL, 1,4-디옥산 30mL를 8mL 바이알에 넣고 아르곤 가스 분위기 하에서 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트 30mL와 물 30mL로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 여과 후 농축하였다. 농축 후에 표제 화합물 81mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 10.32(s, 1H) 9.37(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.28(d, J=8.46Hz, 2H), 8.19(d, J=8.25Hz, 2H), 7.63~7.52(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.12(d, J=8.1Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 2.39(d, J=6.72Hz, 3H), 2.23(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.08(s, 1H), 1.18~1.15(m, 5H).
단계 5: 메틸 2-(4-(4-(4-((3,4-디메틸페닐)카바모일)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트
Figure pat00056
단계 4에서 제조한 메틸 2-(4-(4-(4-((3,4-디메틸페닐)카바모일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트 80mg을 메탄올 5mL와 에틸아세테이트 5mL 혼합용액에 녹이고, 목탄상 5% 팔라듐 40mg을 가한 반응 현탁액을 밤새 실온에서 수소 대기압 하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축한 후 Prep. TLC(에틸아세테이트 : n-헥산=1:1)로 분리하여 표제 화합물 17mg을 수득하였다
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 10.31(s, 1H), 9.34(s, 1H), 8.33~8.17(m, 5H), 7.59(s, 1H), 7.52(d, J=8.28, 1H), 7.12(d, J=7.83Hz, 1H), 3.57(s, 3H), 2.41(d, J=4.77Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.08(s, 1H), 1.85~1.83(m, 3H), 1.70~1.67(m, 2H), 1.62~1.60(m, 2H), 1.23(s, 2H).
단계 6: 2-(4-(4-(4-((3,4-디메틸페닐)카바모일)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00057
단계 5에서 제조한 메틸 2-(4-(4-(4-((3,4-디메틸페닐)카바모일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 16mg을 테트라히드로퓨란/메탄올/물(1:1:1) 혼합 용매 1mL에 넣고 교반한 후, 수산화나트륨 6.2mg을 넣고 재차 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염화수소 수용액을 사용하여 pH 5~6으로 낮추었다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물 12mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 10.30(s, 1H), 9.34(s, 1H), 8.32~8.17(m, 5H), 7.59(s, 1H), 7.53(d, J=8.34, 1H), 7.12(d, J=8.46Hz, 1H), 2.39(d, J=7.47Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.08(s, 1H), 1.85~1.83(m, 3H), 1.70~1.67(m, 2H), 1.62~1.60(m, 2H), 1.23(s, 2H).
실시예 11: 2-(4-(4-(4-((7-페닐티에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00058
단계 1: 메틸2-(4-(4-(4-((7-브로모티에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트
Figure pat00059
실시예 1의 단계 3에서 제조한 메틸 2-(4-(4-(4-아미노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 70mg과 7-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 46mg을 2-프로판올 1mL에 용해한 뒤 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 상온으로 냉각하고, 형성된 고체를 감압 여과하여 표제 화합물 18mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 10.24(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.48(s, 1H) 8.25(m, 2H), 8.14(m, 2H), 3.59(s, 3H), 3.20(m, 1H), 2.28~2.18(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.83~1.56(m, 7H), 1.15(m, 1H).
단계 2: 2-(4-(4-(4-((7-페닐티에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00060
단계 1에서 제조한 메틸2-(4-(4-(4-((7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 18mg과 페닐보론산 3.6mg, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 2mg을 2N 탄산나트륨 수용액 0.04mL, 1,4-디옥산 0.16mL에 넣고 아르곤 대기로 치환 후 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 Prep. TLC(에틸아세테이트:n-헥산=1:1)로 분리하여 메틸 2-(4-(4-(4-((7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 12mg을 수득하였고, 이를 테트라히드로퓨란 : 메탄올 : 물 (1:1:1) 용매에 넣고 교반 후, 수산화나트륨 5mg을 넣고 가수분해하였다. 반응 종료 후 1N 을 사용하여 pH 3~4로 낮추고 생성된 고체를 여과 및 물로 세척하여 표제 화합물 3mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 9.29(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.30(d, J=8.7Hz, 2H), 8.00~7.92(m, 4H), 7.87(s, 1H), 7.54~7.37(m, 4H), 3.34~3.03(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.29~2.17(m, 1H), 1.83~1.62(m, 7H), 1.21~1.08(m, 2H).
실시예 12: 2-(4-(4-(4-((6-페닐티에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00061
실시예 11의 단계 1의 7-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 대신 6-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11의 단계 1 내지 2와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 4mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 10.11(s, 1H), 9.26(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.25(d, J=9.7Hz, 2H), 8.18(d, J=8.8Hz, 2H), 7.97(s, 1H), 7.92(d, J=6.9Hz, 2H), 7.59~7.50(m, 3H), 3.12~3.01(m, 1H), 2.38~2.36(m, 2H), 2.18~2.16(m, 2H), 1.98~1.58(m, 7H).
실시예 13: 2-(4-(4-(4-((7-(3-클로로페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00062
실시예 11의 단계 2의 페닐보론산 대신 3-클로로페닐보론산 피나콜 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11의 단계 1 내지 2와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 4mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 10.17(s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.29~8.18(m, 5H), 8.09~8.06(m, 1H), 7.57~7.46(m, 2H), 2.39~2.37(m, 2H), 2.27~2.17(m, 2H), 1.86~1.58(m, 6H), 1.21~1.05(m, 2H).
실시예 14: 2-(4-(4-(4-((7-(3,4-디플루오로페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00063
실시예 11의 단계 2의 페닐보론산 대신 3,4-디플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11의 단계 1 내지 2와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 7mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 10.20(s, 1H), 9.25(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.31~8.16(m, 5H), 7.98~7.97(m, 1H), 7.61~7.51(m, 1H), 3.39~2.36(m, 1H), 2.17~2.05(m, 1H), 1.84~1.57(m, 8H), 1.21~1.05(m, 2H).
실시예 15: 2-(4-(4-(4-((7-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00064
실시예 11의 단계 2의 페닐보론산 대신 2-트리플루오로메틸피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11의 단계 1 내지 2와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 12mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 10.12(s, 1H), 9.41(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.86~8.81(m, 2H), 8.29~8.05(m, 5H), 8.04(d, J=7.9Hz, 1H), 2.32~2.26(m, 2H), 2.13~2.04(m, 2H), 1.84~1.63(m, 6H), 1.21~1.07(m, 2H).
실시예 16: 2-(4-(4-(4-(티에노[3,2- d ]피리미딘-4-일아미노)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00065
실시예 11의 단계 1의 7-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 대신 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11의 단계 1 내지 2의 가수분해와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 10mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 10.85(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.46~8.44(m, 1H), 8.29~8.26(m, 1H), 8.11~8.09(m, 2H), 7.58~7.56(m, 1H), 3.26~3.24(m, 1H), 2.30~2.28(m, 2H), 2.18~2.16(m, 1H), 1.86~1.59(m, 8H).
실시예 17: 2-(4-(4-(4-((1H-벤조[ d ]이미다졸-2-일)아미노)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00066

단계 1: 메틸 2-(4-(4-(4-이소티에노시아나토페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트
Figure pat00067
실시예 1의 단계 3에서 제조한 메틸 2-(4-(4-(4-아미노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 200mg을 질소 대기 하에서 무수 디클로로메탄 2mL에 녹인 후 5℃ 이하로 냉각하였다. 1,1'-티에노카보닐디이미다졸 107.5mg을 넣고 5℃ 이하에서 18시간 동안 교반한 후 상온에서 5시간 추가로 교반 하였다. 반응 종료 후, 유기층을 농축하고 Prep. TLC로 분리하여 표제 화합물 180mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.30(s, 1H), 8.23(d, 2H), 7.71~7.65(m, 1H), 7.43(d, 2H), 3.70(s, 3H), 3.36~3.18(m, 1H), 2.27(d, 1H), 2.40~2.10(m, 2H), 2.03~1.71(m, 4H), 1.69~1.47(m, 2H), 1.48~1.19(m, 2H).
단계 2: 메틸 2-(4-(4-(4-((1H-벤조[ d ]이미다졸-2-일)아미노)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트
Figure pat00068
단계 1에서 제조한 메틸 2-(4-(4-(4-이소티에노시아나토페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 90mg을 디클로로메탄에 용해한 후 1,2-페닐엔디아민 24.1mg을 첨가하고 상온에서 5일간 교반하였다. 유기용매를 농축하고 Prep. TLC로 분리하여 중간체를 수득하였다. 수득한 물질과 EDC.염산염을 디클로로메탄에 용해한 후 상온에서 18시간 교반하였다. 반응 종료 후, 유기층에 물을 넣고 추출하고 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조하고 여액을 농축하였다. 농축한 화합물을 Prep. TLC로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.26(s, 1H), 8.19(d, 2H), 7.68~7.56(m, 3H), 7.46-7.34(m, 2H), 7.20-7.09(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.36~3.18(m, 2H), 2.27(d, 2H), 2.40~2.10(m, 4H), 2.03~1.71(m, 8H), 1.69~1.47(m, 4H), 1.48~1.19(m, 4H).
단계 3: 2-(4-(4-(4-((1H-벤조[ d ]이미다졸-2-일)아미노)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00069
단계 2에서 제조한 메틸 2-(4-(4-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트를 테트라히드로퓨란/메탄올/물(1:1:1) 혼합 용매 2mL에 넣고 교반한 후, 수산화나트륨 15mg을 넣고 재차 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염화수소 수용액을 사용하여 pH 5~6으로 낮추고 생성된 고체를 여과 및 물로 세척하여 표제 화합물 40.1mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.3(bs, 1H), 9.30(s, 1H), 8.31(d, 2H), 8.22(s, 1H), 7.81(d, 2H), 7.55~7.41(m, 2H), 7.32~7.20(m, 2H), 3.25~3.01(m, 1H), 2.40(d, 1H), 2.24-1.99(m, 2H), 1.93~1.47 (m, 7H), 1.32~1.10 (m, 1H).
실시예 18: 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00070

단계 1: 메틸 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐우레이도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트
Figure pat00071
실시예 1의 단계 3에서 제조한 메틸 2-(4-(4-(4-아미노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 3.1g을 무수 테트라히드로퓨란 60mL에 녹인 후 3-클로로페닐 이소시아네이트를 1.37g을 투입하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 과량의 반응 용매를 감압 증류하여 농축하고, 디에틸에테르를 첨가하여 결정화한 후 여과하여 옅은 노란색의 표제 화합물 4.06g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.23(s, 1H), 9.18(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.26~8.16(m, 3H), 7.75~7.72(m, 3H), 7.36~7.29(m, 2H), 7.07~7.03(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.30~3.02(m, 1H), 2.28(d, 1H), 2.27~2.14(m, 1H), 2.21~2.01(m, 1H), 1.89~1.49(m, 7H), 1.30~1.11(m, 1H).
단계 2: 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐우레이도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00072
단계 1에서 제조한 메틸 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 100mg을 테트라히드로퓨란/메탄올/물(1:1:1) 혼합 용매 2mL에 넣고 교반한 후, 수산화나트륨 30mg을 넣고 재차 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염화수소 수용액을 사용하여 pH 5~6으로 낮추고 생성된 고체를 여과 및 물로 세척하여 표제 화합물 85mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 12.1(s, 1H), 9.44(s, 1H), 9.30(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.31~8.16(m, 3H), 7.77~7.74(m, 3H), 7.34~7.29(m, 2H), 7.06~7.03(m, 1H), 3.34~3.03(m, 1H), 2.38(d, 1H), 2.18(d, 1H), 2.10~2.01(m, 1H), 1.91~1.47(m, 7H), 1.30~1.10(m, 1H).
실시예 19: 시스 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산 소듐염
Figure pat00073

단계 1: 시스 메틸 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐우레이도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트
Figure pat00074
실시예 18의 단계 1에서 제조한 메틸 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐우레이도)페닐)티에노-[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 150mg을 에틸아세테이트 2mL에 넣은 후 약 70℃에서 12시간 동안 교반하고 상온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고 남은 여액을 감압 증류하여 노란색의 표제 화합물 76mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 9.23(s, 1H), 9.19(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.18(d, 2H), 7.75~7.72(m, 3H), 7.36~7.29(m, 2H), 7.07~7.03(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.31~3.18(m, 1H), 2.52(d, 2H), 2.28~2.14(m, 1H), 1.89~1.49(m, 8H).
단계 2: 시스 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐우레이도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00075
단계 1에서 제조한 시스 메틸 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트로 실시예 18의 단계 2와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 12.08(s, 1H), 9.23(s, 1H), 9.20(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.17(d, 2H), 7.79~7.69(m, 3H), 7.38~7.26(m, 2H), 7.07~7.01(m, 1H), 3.30~3.14(m, 1H), 2.38(d, 2H), 2.25~2.10(m, 1H), 1.90~1.50(m, 8H).
단계 3: 시스 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산 소듐염
Figure pat00076
단계 2에서 제조한 시스 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산 1.97g을 메탄올 20mL에 희석하고 1N 수산화나트륨 수용액 3.78mL을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류한 후 노란색의 표제 화합물 2.09g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 9.15(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.08(s, 2H), 7.86(t, 1H), 7.79(d, 2H), 7.43(d, 1H), 7.17(t, 1H), 6.79(d, 1H), 3.98~3.31(bs, 3H), 3.29~3.15(m, 1H), 2.34~2.12(m, 3H), 1.95~1.57(m, 8H).
실시예 20: 트랜스 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00077

단계 1: 트랜스 메틸 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐우레이도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트
Figure pat00078
실시예 19의 단계 1에서 생성된 고체를 여과하여 옅은 노란색의 표제 화합물 72mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 9.23(s, 1H), 9.20(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.19~8.16(m, 3H), 7.75~7.72(m, 3H), 7.36~7.31(m, 2H), 7.07~7.03(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.20~3.05(m, 1H), 2.28(d, 2H), 2.13~2.01(m, 2H), 1.90~1.72(m, 3H), 1.68~1.50(m, 2H), 1.29~1.11(m, 2H).
단계 2: 트랜스 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐우레이도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00079
단계 1에서 제조한 트랜스 메틸 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트로 실시예 18의 단계 2와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 12.06(s, 1H), 9.23(s, 2H), 9.10(s, 1H), 8.19~8.16(m, 3H), 7.75~7.72(m, 3H), 7.36~7.31(m, 2H), 7.07~7.03(m, 1H), 3.20~3.05(m, 1H), 2.18(d, 2H), 2.13~2.01(m, 2H), 1.92~1.79(m, 3H), 1.70~1.50(m, 2H), 1.30~1.11(m, 2H).
실시예 21: 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로페닐)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00080
실시예 18의 단계 1의 3-클로로페닐 이소시아네이트 대신에 2-플루오로-5-트리플루오로페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 18의 단계 1 내지 2와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 17mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 12.05(bs, 1H), 9.56(s, 1H), 9.23(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.64(d, 1H), 8.31-8.18(m, 3H), 7.75(d, 2H), 7.52(t, 1H), 7.42-7.44(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.39(d, 1H), 2.18(d, 2H), 2.09-2.05(m, 1H), 1.86-1.82(m, 2H), 1.61-1.57(m, 1H), 1.22-1.14(m, 4H).
실시예 22: 시스 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로페닐)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산 소듐염
Figure pat00081
단계 1: 시스 메틸 2-(4-(4-(4-아미노페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트
Figure pat00082
실시예 1의 단계 2 방법으로 수득한 메틸 2-(4-(4-(4-((t-부톡시카보닐)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트의 여액을 모아서 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 시스 메틸 2-(4-(4-(4-((t-부톡시카보닐)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트를 메인으로 얻었다. 이후 실시예 1의 단계 3과 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 3.13g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.21(s, 1H), 8.09(d, 2H), 7.64(s, 1H), 6.83(d, 2H), 4.04(bs, 2H), 3.69(s, 3H), 3.41-3.26(m, 1H), 2.46(d, 2H), 2.40~2.26(m, 1H), 2.06~1.51(m, 8H).
단계 2: 시스 메틸 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로페닐)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트
Figure pat00083
단계 1에서 제조한 시스 메틸 2-(4-(4-(4-아미노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 300mg을 무수 테트라히드로퓨란 5mL에 녹인 후 2-플루오로-5-트리플루오로페닐이소시아네이트 169.4mg을 투입하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 과량의 반응 용매를 감압 증류하여 농축하고, 디에틸에테르를 첨가하여 결정화한 후 여과하여 옅은 노란색의 표제 화합물 314.7mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.55(bs, 1H), 9.23(s, 1H), 9.03(bs, 1H), 8.63(d, 1H), 8.26(s, 1H), 8.20(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.58-7.39(m, 2H), 3.61(s, 3H), 3.31-3.20(m, 1H), 2.50(d, 2H), 2.25~2.10(m, 1H), 1.91-1.51(m, 8H).
단계 3: 시스 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로페닐)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산 소듐염
Figure pat00084
단계 2에서 제조한 시스 메틸 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로페닐)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 310mg을 테트라히드로퓨란:메탄올:물 (1:1:1) 용매 3mL에 넣고 교반한 후, 수산화나트륨 100mg을 넣고 재차 교반하였다. 반응 종료 후 1N 염화수소 수용액을 사용하여 pH 5~6으로 낮추고, 생성된 고체를 여과 및 물로 세척하여 노란색의 시스 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로페닐)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산 299mg을 수득하였다.
이어서 수득한 시스 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로페닐)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산 299mg을 메탄올 3mL에 희석하고 1M 수산화나트륨 수용액 0.47mL를 투입한 후 상온에서 1시간 동안 교반하고 농축하였다. 디에틸에테르 용매를 이용하여 결정화 시키고, 생성된 결정을 여과하여 옅은 노란색의 표제 화합물 227mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 11.7(bs, 2H), 9.20(s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.21-8.08(m, 3H), 7.87(d, 2H), 7.50-7.31(m, 2H), 3.29-3.21(m, 1H), 2.20 (bs, 3H), 1.96~1.57(m, 8H).
실시예 23: 트랜스 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로페닐)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00085
실시예 21의 단계 1에서 수득한 메틸 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로페닐)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 115mg을 에틸아세테이트 5mL에 투입 후 가열하여 환류시켜 용해시켰다. 용해 확인 후 서서히 내부온도를 40℃로 낮추고, 그때 생성된 고체를 여과하여 트랜스 메틸 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로페닐)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트를 수득하였다. 얻은 고체를 실시예 18의 단계 2와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 23.4mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 12.03(bs, 1H), 9.64(s, 1H), 9.24(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.64(d, 1H), 8.21-8.11(m, 3H), 7.76(d, 2H), 7.55-7.43(m, 2H), 3.22-3.02(m, 1H), 2.28-1.99(m, 4H), 1.97-1.69(m, 3H), 1.68-1.49(m, 2H), 1.31-1.09(m, 2H).
실시예 24: 2-(4-(4-(4-(3-(4-클로로피리딘-2-일)우레이도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00086
실시예 1의 단계 3에서 제조한 메틸 2-(4-(4-(4-아미노페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트 60mg 및 4-니트로페닐클로로포메이트 33.3mg을 1,4-디옥산 3mL에 가한 후 3시간 동안 환류 교반하였다. 내부온도를 상온으로 낮춘 후 N,N-디이소프로필에틸아민 22.7mg 및 4-클로로피리딘-2-아민 24.9mg을 가하고 밤새 환류 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸 아세테이트 10mL와 물 10mL를 넣고 추출한 후 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조하고 감압 여과하여 얻은 여액을 농축한 뒤 Prep. TLC(디클로로메탄:메탄올=8:1)로 분리하여 메틸 2-(4-(4-(4-(3-(5-클로로피리딘-3-일)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세테이트를 얻었다. 여기에 테트라히드로퓨란/메탄올/물(1:1:1) 혼합 용매를 넣고 교반 후, 수산화나트륨 11mg을 넣고 재차 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염화수소 수용액을 사용하여 pH 3~4로 낮추었다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물 32mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 12.05(bs, 1H), 10.33(s, 1H), 9.85(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.28~8.17(m, 4H), 7.79~7.76(m, 3H), 7.18~7.16(m, 1H), 3.33~3.09(m, 1H), 2.38~2.36(m, 1H), 2.25~2.07(m, 3H), 1.83~1.59(m, 6H), 1.21~1.07(m, 1H).
실시예 25: 2-(4-(4-(4-(3-(5-브로모피리딘-3-일)우레이도)페닐)티에노[3,2- d ]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산
Figure pat00087
실시예 24의 4-클로로피리딘-2-아민 대신에 5-브로모피리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 20mg을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 12.10(bs, 1H), 9.44(s, 1H), 9.31(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.57(s, 2H), 8.26(s, 1H), 8.04~8.01(m, 2H), 7.76~7.74(m, 2H), 3.24~3.26(m, 1H), 2.39~2.37(m, 1H), 2.27~2.04(m, 2H), 1.84~1.57(m, 7H), 1.22~1.18(m, 1H).
상기 실시예 1 내지 25에서 제조된 화합물에 대해 다음과 같이 평가하였다.
시험예: DGAT1 억제 농도 측정 (IC 50 )
In vitro에서 DGAT1 저해제의 약효 평가는 곤충 세포(SF9 cell)에서 발현시킨 인간 재조합 DGAT1 효소를 이용하여 진행하였다. SF9 세포들을 DPBS(Dulbecco's phosphate-buffered saline)로 세척한 후, 세포 펠렛(cell pellet)을 트리스 완충액(250mM sucrose; 10mM Tris-HCl(pH 7.4); 프로티나제 저해제)으로 현탁하여 균질화하였다. 결과물을 10,000 x g에서 30분간 원심 분리하여 하층의 세포 잔해를 제거하고, 100,000 x g에서 60분간 원심 분리하여 하층의 마이크로솜막(microsomal membrane)을 얻었다. 또한 세포막 추출물(membrane fractions)도 위와 같은 조성의 트리스 완충액에 재현탁하여 -80℃에서 보관하였다.
DGAT1 활성은 문헌[Journal of Medicinal Chemistry (2009) 52, 1558-1568 참조]의 방법을 참고하여 측정하였다. 구체적으로, 0.0001~10μM(final conc.)의 실험 화합물들을 10μg(final conc.)의 SF9 마이크로솜 단백질(microsomal protein) 및 100mM(final conc.)의 MgCl2 용액과 15분간 상온(25℃)에서 배양한 후, 100μM(final conc. in 12.5% EtOH)의 1,2-디올레일-sn-글리세롤과 30μM(final conc.)의 14C-올레일 조효소 A를 첨가하여 상온(25℃)에서 30분간 배양하였다. 이 반응을 300μL의 2-프로판올/헵탄(7:1) 혼합 용액을 첨가하여 종료하고, 200μL의 헵탄과 200μL의 0.1M 카보네이트 완충액(carbonate buffer; pH 9.5)을 이용하여 방사성의 트리글리세라이드 생성물을 유기용매 층으로 분리하였다. 생성된 트리글리세라이드 양은 유기용매와 동량의 신틸레이션 용액(MicroScintTM-O)을 혼합하여 액체 신틸로그래피(Perkin Elmer사)로 측정하고 DGAT1 활성의 저해 효과는 대조물질에 비교한 백분율로 계산하였다. 실시예에서 얻은 화합물에 대해 SF9 세포를 이용한 DGAT1 억제 활성의 IC50값을 하기 표 1에 정리하였다.
실시예 DGAT1 실시예 DGAT1 실시예 DGAT1
1 276nM 9 409nM 18 121nM
2 398nM 10 326nM 19 39nM
3 152nM 11 206nM 20 80nM
5 326nM 14 273nM 21 351nM
6 327nM 15 283nM 23 241nM
상기 표 1에서 보듯이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 DGAT1에 대한 억제 활성이 우수함을 알 수 있다.
이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 비시클릭 헤테로아릴 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    화학식 1
    Figure pat00088

    상기 식에서,
    X는 -O-, -S-, -NH-, 또는 -N(C1-4알킬)-이고;
    Y는 카복시, C1-6알킬, 카복시C1-6알킬, C1-4알콕시카보닐C1-6알킬, 아미노카복시C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬설폰일, C1-6알킬아미노, C1-6알킬아미도, 카복시C1-6알킬아미도, 디C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, C3-8시클로알킬, 카복시C3-8시클로알킬, C1-4알콕시카보닐C3-8시클로알킬, C6-14아릴, 5-13원의 헤테로아릴, 또는 3-13원의 헤테로시클로알킬이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, 디C1-6알킬아미노 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    A는
    Figure pat00089
    ,
    Figure pat00090
    ,
    Figure pat00091
    , 또는
    Figure pat00092
    이고;
    R1은 H, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C6-14아릴, 5-13원의 헤테로아릴 또는 3-13원의 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, 아미노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C6-14아릴, 할로C6-14아릴, 5-13원의 헤테로아릴, 할로C1-6알킬5-13원의 헤테로아릴 및 3-13원의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R2는 =O, =S, =NH, 또는 =N-C1-4알킬이고;
    B는 할로겐으로 치환되거나 비치환된, C6-14아릴렌 또는 5-13원의 헤테로아릴렌이고;
    Rx, Ry, Rza 및 Rzb는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 또는 할로C1-6알킬이며,
    이때, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴렌은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 X가 -O-, -S-, -NH-, 또는 -N(C1-4알킬)-이고;
    상기 Y가 카복시, C1-6알킬, 카복시C1-6알킬, C1-4알콕시카보닐C1-6알킬, 아미노카복시C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 카복시C3-8시클로알킬, 카복시C1-6알킬아미도, 또는 C1-6알킬설폰일이고;
    상기 A가
    Figure pat00093
    ,
    Figure pat00094
    ,
    Figure pat00095
    , 또는
    Figure pat00096
    이고;
    상기 R1이 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 3-13원의 헤테로시클로알킬, C6-14아릴, 또는 5-13원의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, 아미노, C1-3알킬, 할로C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬아미노, 디C1-3알킬아미노, C1-3알킬카보닐아미노, C6-10아릴, 할로C6-10아릴, 5-10원의 헤테로아릴, 할로C1-3알킬5-10원의 헤테로아릴 및 5-10원의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    상기 R2가 =O, =S, =NH, 또는 =N-C1-4알킬이고;
    상기 B가 할로겐으로 치환되거나 비치환된, C6-14아릴렌 또는 5-13원의 헤테로아릴렌이고;
    상기 Rx, Ry, Rza 및 Rzb가 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 또는 할로C1-6알킬이고,
    이때, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴렌은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 X가 -O-, -S-, -NH-, 또는 -N(C1-4알킬)-이고;
    상기 Y가 카복시, 카복시C1-3알킬, C1-3알콕시카보닐C1-3알킬, 아미노카복시C1-3알킬, 또는 카복시C1-3알킬아미도이고;
    상기 A가
    Figure pat00097
    ,
    Figure pat00098
    ,
    Figure pat00099
    , 또는
    Figure pat00100
    이고;
    상기 R1이 C6-10아릴 또는 5-10원의 헤테로아릴이며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, 아미노, C1-3알킬, 할로C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬아미노, 디C1-3알킬아미노, C1-3알킬카보닐아미노, 페닐, 할로페닐 및 할로C1-3알킬피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    상기 R2가 =O, =S 또는 =NH이고;
    상기 B가 C6-10아릴렌 또는 5-10원의 헤테로아릴렌이고;
    상기 Rx, Ry, Rza 및 Rzb가 각각 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이고,
    이때, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴렌은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 X가 -S-이고;
    상기 Y가 카복시 또는 카복시C1-2알킬이고;
    상기 A가
    Figure pat00101
    ,
    Figure pat00102
    ,
    Figure pat00103
    , 또는
    Figure pat00104
    이고;
    상기 R1이 C6-10아릴 또는 5-10원의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, 아미노, 메틸, 트리플루오로메틸, 아세타미도, 페닐, 클로로페닐, 디플루오로페닐 및 트리플루오로메틸피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    상기 R2가 =O이고;
    상기 B가 페닐렌이고;
    상기 Rx, Ry, Rza 및 Rzb가 모두 H이고,
    이때, 상기 헤테로아릴이 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 비시클릭 헤테로아릴 유도체가 하기 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1) 2-(4-(4-(4-(3-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    2) 2-(4-(4-(4-(2-나프타미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    3) 2-(4-(4-(4-(2-페닐-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카복스아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    4) 2-(4-(4-(4-(5-클로로-2-니트로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    5) 2-(4-(4-(4-(2-아미노-5-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    6) 2-(4-(4-(4-(2-아세타미도-5-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    7) 2-(4-(4-(4-(6-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    8) 4-(4-(4-(3-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥산 카복실산;
    9) 3-(4-(4-(4-(3-클로로벤즈아미도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)프로판산;
    10) 2-(4-(4-(4-((3,4-디메틸페닐)카바모일)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    11) 2-(4-(4-(4-((7-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    12) 2-(4-(4-(4-((6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    13) 2-(4-(4-(4-((7-(3-클로로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    14) 2-(4-(4-(4-((7-(3,4-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    15) 2-(4-(4-(4-((7-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    16) 2-(4-(4-(4-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    17) 2-(4-(4-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    18) 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    19) 시스 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    20) 트랜스 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    21) 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로페닐)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    22) 시스 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로페닐)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    23) 트랜스 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로페닐)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산;
    24) 2-(4-(4-(4-(3-(4-클로로피리딘-2-일)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산; 및
    25) 2-(4-(4-(4-(3-(5-브로모피리딘-3-일)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)아세트산.
  6. 제 1 항의 화합물을 유효성분으로서 포함하는, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1형(diacylglycerol O-acyltransferase type 1; DGAT1) 활성 억제용 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 DGAT1의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위해 사용되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 질환 또는 상태가, 비만, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 인슐린 내성, 고혈당증, 당뇨병, 비알콜성 지방간 질환, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증, 고혈압, 뇌졸중, 허혈성 재관류 손상, 심근증, 심근경색증, 및 관상동맥 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
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