KR20130013199A - 신규 피리미딘 유도체 및 이를 활성성분으로 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

신규 피리미딘 유도체 및 이를 활성성분으로 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 디아실글리세롤 O-아실전이효소 1형의 활성을 억제하는 하기 화학식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 화합물은 DGAT1의 활성에 의해 유발되는 비만, 제2형 당뇨병 등의 질환에 대한 부작용 없이 효과적인 치료제로서 활용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00115

상기 화학식 1에서,
A, B, X 및 R5 ~7은 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

신규 피리미딘 유도체 및 이를 활성성분으로 포함하는 약학 조성물{NOVEL PYRIMIDINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 디아실글리세롤 O-아실전이효소 1형(Diacylglycerol O-acyltransferase type 1; DGAT1)의 활성을 억제하는 신규 피리미딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물; 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
트리글리세라이드 또는 트리아실글리세롤은 진핵 생물체에서 에너지 저장의 주요 형태이다. 포유동물에서는 이들 화합물이 3가지 기관, 즉 소장, 간 및 지방 세포에서 주로 합성된다. 트리글리세라이드 또는 트리아실글리세롤의 주요 기능은 식이 지방 흡수, 새로 합성된 지방산의 포장 및 지방 조직에서의 저장이다[서보스트(Subauste) 및 뷰런트(Burant), Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270 참조].
디글리세라이드 아실전이효소 또는 DGAT로도 알려져 있는 디아실글리세롤 O-아실전이효소는 트리글리세라이드 합성의 핵심 효소이다. DGAT는 기질로서의 1,2-디아실글리세롤(DAG) 및 장쇄 지방 아실 CoA로부터 트리아실글리세롤을 합성하는데 있어서의 속도-제한 최종 단계를 촉진시킨다. 그러므로, DGAT는 세포 디아실글리세롤의 대사에서 필수적인 역할을 하고, 트리글리세라이드 생산 및 에너지 저장 항상성에 극히 중요하다[메이요렉(Mayorek) 등, European Journal of Biochemistry (1989) 182, 395-400 참조].
DGAT는 DGAT1 및 DGAT2의 두 가지 형태가 클로닝되었다[케이시즈(Cases) 등, Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, 13018-13023; 라디자발(Lardizabal) 등, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38862-38869; 및 케이시즈 등, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38870-38876 참조]. 상기 두 효소는 동일한 기질을 이용하지만, DGAT1과 DGAT2 사이에는 상동성이 없다. 두 효소는 모두 다양한 조직에서 널리 발현되지만, 그 발현의 정도가 조직마다 상대적인 차이가 있다.
한편, 마우스 DGAT1을 코딩하는 유전자를 사용하여 DGAT 넉-아웃 마우스를 제조한 결과, 이들 마우스가 작용성 DGAT 효소를 발현시키지는 못하였으나(Dgat-/- 마우스), 지속적으로 트리글리세라이드를 합성한다는 것이 보고되었다[스미쓰 (Smith) 등, Nature Genetics (2000) 25, 87-90 참조]. 이는 DGAT2 같은 여러 촉매 메카니즘이 트리글리세라이드 합성에 기여함을 뒷받침한다. 다른 경로는 디아실글리세롤 아실전이효소의 작용에 의해 두 디아실글리세롤로부터 트리글리세라이드를 생성시키는 것으로 밝혀졌다[레너(Lehner) 및 컥시스(Kuksis), Progress in Lipid Research (1996) 35, 169-210 참조].
트리글리세라이드 대사(흡수 및 새로운 합성)에서의 장애 또는 불균형은 다양한 위험 질환의 병인으로 작용한다. 이러한 위험 질환에는 비만, 인슐린 내성 증후군, 유형 II 당뇨병, 이상지질혈증, 대사 증후군(증후군 X) 및 관상 동맥 질환이 포함된다[칸(Kahn), Nature Genetics (2000) 25, 6-7; 야노브스키(Yanovski), New England Journal of Medicine (2002) 346, 591-602; 루이스(Lewis) 등, Endocrine Reviews (2002) 23, 201; 브라질(Brazil), Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, 408; 멀로이(Malloy) 및 케인(Kane), Advances in Internal Medicine (2001) 47, 111; 서보스트 및 뷰런트, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270; 및 유 및 긴스버그(Ginsberg), Annals of Medicine (2004) 6, 252-261 참조]. DGAT 효소의 활성을 억제 또는 저하시킴으로써 디아실글리세롤로부터 트리글리세라이드의 합성을 감소시킬 수 있는 화합물은 트리글리세라이드의 비정상적인 대사에 수반되는 질환을 치료하기 위한 치료제로서 중요하다.
공지의 DGAT 저해제는 다음과 같다: 디벤족사제핀온[램하락(Ramharack) 등, EP 1219716 호 및 버로우즈 (Burrows) 등, 26 th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C-22 참조]; 치환된 아미노-피리미디노-옥사진[폭스(Fox) 등, WO 2004047755호 참조]; 잔토휴몰 같은 칼콘[다바타(Tabata) 등, Phytochemistry (1997) 46, 683-687; 및 카사쉬(Casaschi) 등, Journal of Nutrition (2004) 134, 1340-1346 참조]; 치환된 벤질-포스포네이트[구로기(Kurogi) 등, Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, 1433-1437; 고토(Goto) 등, Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, 547-551; 이케다(Ikeda) 등, Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003), 요약 2P-0401; 및 미야타(Miyata) 등, JP2004067635 호 참조]; 아릴 알킬산 유도체[스미스(Smith) 등, WO 2004100881 호 및 US 20040224997 호 참조]; 퓨란 및 티오펜 유도체[WO 2004022551 호 참조]; 피롤로[1,2b]피리다진 유도체[폭스(Fox) 등, WO 2005103907호 참조]; 및 치환된 설폰아마이드[버드 해벌레인(Budd Haeberlein) 및 버케트(Buckett), WO 20050442500 호 참조].
DGAT의 저해제인 것으로 또한 알려진 것은 다음과 같다: 2-브로모-팔미트산[콜맨(Colman) 등, Biochimica et Biophysica Acta (1992) 1125, 203-9 참조], 2-브로모-옥탄산[메이오렉(Mayorek) 및 바-타나(Bar-Tana), Journal of Biological Chemistry (1985) 260, 6528-6532 참조],로젤리핀즈[노리코(Noriko) 등, Journal of Antibiotics (1999) 52, 815-826 참조], 아미뎁신[도모다(Tomoda) 등, Journal of Antibiotics (1995) 48, 942-7 참조], 이소크로모필론, 프레닐플라보노이드[청(Chung) 등, Planta Medica (2004) 70, 258-260 참조], 폴리아세틸렌[리(Lee) 등, Planta Medica (2004) 70, 197-200 참조], 코킬로퀴논[리(Lee) 등, Journal of Antibiotics (2003) 56, 967-969 참조], 탄시논[코(Ko) 등, Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, 446-448 참조], 겜피브로질[주(Zhu) 등, Atherosclerosis (2002) 164, 221-228 참조], 및 치환된 퀴놀론[코(Ko) 등, Planta Medica (2002) 68, 1131-1133 참조]. 또한, DGAT 활성의 조절제인 것으로 알려져 있다[모니아(Monia) 및 그라함(Graham), US 20040185559 호 참조].
그러나, 당 분야에서는 비만, 제2형 당뇨병 및 대사 증후군 같은 대사 장애에 대해 치료 효능을 가지며, 약 1μM 미만의 IC50 값을 갖는 효과적인 DGAT 저해제가 여전히 요구된다.
EP 1219716 A2, (Ramharack et al.) 2002. 07. 03 WO 2004047755, (Fox et al.) 2004. 06. 10 JP 2004-067635 A, (Miyata et al.) 2004. 03. 04 WO 2004100881, (Smith et al.) 2004. 11. 25 WO 2004022551, (Hamamura et al.) 2004. 03. 18 WO 2005103907, (Fox et al.) 2005. 11. 03 WO 2005044250, (Budd Haeberlein et al.) 2005. 05. 19 US 20040185559 A (Monia et al.) 2004. 09. 23
Subauste et al., Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270 Mayorek et al., European Journal of Biochemistry (1989) 182, 395-400 Cases et al., Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, 13018-13023 Lardizabal et al., Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38862-38869 Cases et al., Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38870-38876 Smith et al., Nature Genetics (2000) 25, 87-90 Lehner et al., Progress in Lipid Research (1996) 35, 169-210 Kahn et al., Nature Genetics (2000) 25, 6-7 Yanovski, New England Journal of Medicine (2002) 346, 591-602 Lewis et al., Endocrine Reviews (2002) 23, 201 Brazil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, 408 Malloy et al., Advances in Internal Medicine (2001) 47, 111 Subauste et al., Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270 Yoo et al., Annals of Medicine (2004) 6, 252-261 Burrows et al., 26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C-22 Tabata et al., Phytochemistry (1997) 46, 683-687 Casaschi et al., Journal of Nutrition (2004) 134, 1340-1346 Kurogi et al., Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, 1433-1437 Goto et al., Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, 547-551 Ikeda et al., Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003), 2P-0401 Colman et al., Biochimica et Biophysica Acta (1992) 1125, 203-9 Mayorek et al., Journal of Biological Chemistry (1985) 260, 6528-6532 Noriko et al., Journal of Antibiotics (1999) 52, 815-826 Tomoda et al., Journal of Antibiotics (1995) 48, 942-7 Chung et al., Planta Medica (2004) 70, 258-260 Lee et al., Planta Medica (2004) 70, 197-200 Lee et al., Journal of Antibiotics (2003) 56, 967-969 Ko et al., Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, 446-448 Zhu et al., Atherosclerosis (2002) 164, 221-228 Ko et al., Planta Medica (2002) 68, 1131-1133
본 발명의 목적은 디아실글리세롤 O-아실전이효소 1형의 활성을 선택적으로 억제하는 신규 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 또는 용매화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 디아실글리세롤 O-아실전이효소 1형의 활성을 선택적으로 억제하는 신규 피리미딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 DGAT1의 활성에 의해 유발되는 비만, 제2형 당뇨병 등의 질환에 대해 부작용 없이 효과적인 치료제로서 활용될 수 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure pat00001
상기 화학식에서,
X는 각각 독립적으로 S 또는 NR이며, 이때 상기 R은 H 또는 C1 - 4알킬이고;
A는
Figure pat00002
,
Figure pat00003
또는
Figure pat00004
이며,
이때 상기 C는 수소, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C6 - 14아릴, C1 - 13헤테로아릴 또는 C2 - 13헤테로시클로알킬이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 C1 - 6알킬, 할로겐, 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시에 의해 치환되거나 비치환되며,
상기 아릴은 비치환되거나, 할로겐, C1 - 6알킬, 할로겐으로 치환된 C1 - 6알킬, C1-4 알콕시, C3 - 8시클로알킬, C1 - 6알킬아미노, 디C1 - 6알킬아미노, C6 - 14아릴, C1 - 13헤테로아릴 또는 C2 - 13헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고(여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬은 C1 - 6알킬, 할로겐, 디C1 - 6알킬아미노 또는 C1 - 6알콕시에 의해 치환되거나 비치환되며),
R4는 O, S 또는 NR이며, 이때 상기 R은 H 또는 C1 - 4알킬이고;
B는 단순히 결합을 나타내거나, 비치환되거나 치환된 C6 - 14아릴 또는 헤테로 아릴이고;
R5는 비치환되거나 카복시, C1 - 4알콕시카르보닐, 아미노카복실 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C1 - 6알킬, 비치환되거나 카복시 또는 C1 - 4알콕시카르보닐로 치환된 C3 - 8시클로알킬, 카복시C1 - 6알킬아미도, C1 - 6알킬설폰일, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬아미도, 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시, -C1 - 6알킬카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐, C6 - 14아릴, C1 - 13헤테로아릴 또는 C2 - 13헤테로시클로알킬이며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬은 C1 - 6알킬, 할로겐, 디C1 - 6알킬아미노 또는 C1 - 6알콕시에 의해 치환되거나 비치환되고;
R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환되거나 1 내지 3의 할로겐으로 치환된 C1 -4 알콕시, C3 - 8시클로알킬, C1 - 6알킬아미노, 디C1 - 6알킬아미노, C6 -14아릴, C1 - 13헤테로아릴 및 C2 - 13헤테로시클로알킬이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물에 있어서, 바람직하게는,
X는 각각 독립적으로 S 또는 NR이며, 이때 상기 R은 H 또는 C1 - 4알킬이고;
A는
Figure pat00005
,
Figure pat00006
또는
Figure pat00007
이며,
이때 상기 C는 C3 - 8시클로알킬, C6 - 14아릴, C1 - 13헤테로아릴 또는 C2 - 13헤테로시클로알킬이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되며,
상기 아릴은 비치환되거나, 할로겐, C1 - 6알킬, 할로겐으로 치환된 C1 - 6알킬, C1-4 알콕시, C1 - 6알킬아미노, 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 13헤테로아릴 또는 C2 - 13헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고,
R4는 O 또는 S이며;
B는 단순히 결합을 나타내거나, 비치환되거나 치환된 C6 - 14아릴이고;
R5는 카복시, C1 - 4알콕시카르보닐, 아미노카복실 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C1 - 6알킬, 카복시C3 - 8시클로알킬, 카복시C1 - 6알킬아미도, 또는 C1 - 6알킬설폰일이며,
R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
본원에서 사용된 용어 "할로"란 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"이란 선형 또는 분지형의 포화된 C1 내지 C6의 탄화수소 라디칼 사슬을 의미한다. 구체적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"란 -ORa 기를 의미하는 것으로, 여기서 Ra는 앞서 정의한 바와 같은 알킬이다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 방향족 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸릴, 옥사졸릴, 티오펜일, 퓨란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭, 헤테로아릴의 예로는 인돌릴, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퓨린일, 퓨로피리딘일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"은 시클로알킬환 내에 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 헤테로원자를 함유하는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물로서 더욱 바람직한 구체적인 예는 다음과 같다:
1) 2-(4-(4-(4-(3-페닐우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
2) 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐)아세트산
3) 4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤조산
4) 2-(4-(4-(4-(3-(3,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
5) 2-(4-(4-(4-(3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
6) 2-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤조아미도)아세트산
7) 2-(4-(4-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
8) (S)-2-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤조아미도)-3-메틸부탄산
9) 3-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
10) 2-(4-(4-(4-(3-에틸우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
11) 메틸2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세테이트
12) 2-(4-(4-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐)아세트산
13) 2-(4-(4-(4-(3-(4-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐) 아세트산
14) 2-(4-(4-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
15) 2-(4-(4-(4-(피리미딘-2-일아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
16) 2-(4-(4-(4-(3-피리딘-3-일우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
17) 2-(4-(4-(4-(6-클로로벤조[d]티아졸-2-일아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
18) 2-(4-(4-(4-(3-(2-클로로피리딘-4-일)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
19) 2-(4-(4-(4-(3-(4-(디네틸아미노)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
20) 2-(4-(4-(4-(3-(4-클로로피리딘-2-일)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
21) 2-(4-(4-(4-(3-피리딘-2-일우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
22) 2-(4-(4-(4-(3-피리딘-4-일우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
23) 4-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)부탄산
24) 3-(4-(4-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
25) 3-(4-(4-(4-(3-(3,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
26) 3-(4-(4-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
27) 3-(4-(4-(4-(3-(3-플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
28) 3-(4-(4-(4-(3-(4-(디메틸아미노)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
29) 3-(4-(4-(4-(3-(2,3-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
30) 3-(4-(4-(4-(3-(4-클로로피리딘-2-일)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
31) 2-(4-(4-(4-(3-시클로헥실우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
32) 2-(4-(4-(4-(3-피리다진-3-일우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
33) 3-(4-(4-(4-(3-(2-클로로-6-메틸페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
34) 3-(4-(4-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
35) 1-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)시클로프로판카르복실산
36) 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2-메틸프로판산
37) 3-(4-(4-(4-(3-(3-메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
38) 3-(4-(4-(4-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
39) 3-(4-(4-(4-(3-p-톨릴우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
40) 3-(4-(4-(4-(3-(5-플루오로-2-메틸페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
41) 3-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
42) 3-(4-(4-(4-(3-(3,4,5-트리메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
43) 3-(4-(4-(4-(3-(2,3-디클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
44) 3-(4-(4-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
45) 3-(4-(4-(4-(3-(2,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
46) 3-(4-(4-(4-(3-(4-몰포리노페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
47) 3-(4-(4-(4-(3-(2,3,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
48) 3-(4-(4-(4-(3-(2-클로로-5-메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
49) 3-(4-(4-(4-(3-(2-플로오로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
50) 3-(4-(4-(4-(3-시클로헥실우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
51) 3-(4-(4-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
52) 3-(4-(4-(4-(3-(4-(1H-피롤로-1-일)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
53) 3-(4-(4-(4-(3-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
54) 3-(4-(4-(4-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
55) 3-(4-(4-(4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
56) 3-(4-(4-(4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
57) 3-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판아마이드
58) 1-(3-클로로페닐)-3-(4-(7-(4-(3-히드록시프로필)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)페닐)우레아
59) 3-(4-(4-(4-(3-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
60) 3-(4-(4-(4-(3-(4-(옥사졸-2-일)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
61) 3-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
62) 3-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
63) 3-(4-(4-(4-(3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
64) 3-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-플루오로페닐)프로판산
65) 1-(3-클로로페닐)-3-(4-(7-(4-(메틸설폰)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)페닐)우레아
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 1은 하기 반응식 1에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이때 화학식 2의 화합물을 중간체로 하여 진행할 수 있다.
Figure pat00008
[반응식 1]
Figure pat00009
구체적으로, 7-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 또는 N-치환된 7-브로모-4-클로로-피롤로[3,2-d]피리미딘을 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐카바메이드와 스즈키 커플링반응을 수행하여 티에노[3,2-d]피리미딘 또는 피롤로[3,2-d]피리미딘의 4번 클로라이드에 먼저 치환 반응을 수행한 후, 이어서 다시 한 번 더 스즈키 커플링 반응을 수행한 후 탈보호 반응을 통해 화학식 2의 물질을 얻을 수 있다. 이어, 상기 수득한 화학식 2 화합물을 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 또는 아닐린 화합물을 치환된 페닐클로로포메이트 또는 치환된 페닐티오클로로포메이트와 반응 후 여기서 얻은 화합물을 화학식 2의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 및 입체이성질체를 모두 포함한다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등과 같은 무기산류의 염; 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 말산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실산, 프탈산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산류의 염; 글라이신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리신, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산류의 염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산류의 염; 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다. 또한, 유기 염기 부가염 제조에 사용될 수 있는 유기 염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디사이클로헥실아민 등이다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 상기한 화학식 1의 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 1,4-디옥산과 같이 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 후, 유리산 또는 유리 염기를 가한 후에 결정화시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 DGAT1 활성을 선택적이고 효과적으로 억제함으로써, DGAT1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하는 데 효과적으로 사용될 수 있다.
DGAT1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태는 대사 장애, 예컨대 비만증, 당뇨병, 신경성 거식증, 폭식증, 악액질, 증후군 X, 인슐린 내성, 저혈당증, 고혈당증, 고요산혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지혈증, 복합성 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 췌장염, 비알코올성 지방간 질환, 심혈관 질환(예컨대, 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 급성 심부전증, 울혈성 심부전증, 관상동맥 질환, 심근증, 심근경색증, 협심증, 고혈압, 저혈압, 뇌졸중, 허혈, 허혈성 재관류 손상, 대동맥 질환, 재협착 및 혈관 협착), 신생물성 질환(예컨대, 고형 종양(예를 들어, 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 및 식도암 및 췌장암과 같은 위장관의 다른 암, 전립선암, 신장암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암 및 난소암), 피부암, 흑색종, 림프종 및 내피암), 및 피부과적 상태(예컨대, 여드름)를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명에서는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, DGAT1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 DGAT1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태는 바람직하게는, 비만, 비만증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 지질 대사 이상 질환, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 이상, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 백내장, 임신 당뇨병, 비알코올성 지방간염, 다낭포 난소 증후군, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증, 허혈성 심질환, 과식증, 고혈압증, 뇌혈관장해, 관동맥 질환, 지방간, 호흡 이상, 요통, 변형성 슬관절증, 통풍 및 담석증으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 티에노 및 피롤로 [3,2-d]피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물, 또는 수화물을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제 및 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제는 본 발명에 의한 하나 이상의 티에노 및 피롤로 [3,2-d]피리미딘 유도체에 적어도 하나의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크와 같은 윤활제들도 사용할 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제제에는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 포함되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등을 사용할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제가 포함된다. 상기 비수성용제 또는 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있으며, 상기 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 또는 젤라틴 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물의 인체 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로는 20 내지 200㎎/일, 바람직하게는 50 내지 100㎎/일이며, 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회에 분할 투여할 수도 있다.
실시예
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
하기 제조예 1 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure pat00010

제조예 1. 7- 브로모 -4- 클로로티에노[3,2- d ]피리미딘
단계 1: 3 H - 티에노[3,2- d ]피리미딘 -4-온
Figure pat00011
메틸-3-아미노티오핀-2-카르복실레이트 15 g (98.6 mmol) (Matrix사, Cat # 018289, CAS [22288-78-4])을 포름아마이드 50 ㎖에 녹이고 180 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 더 교반하고 생성된 고체를 여과하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.48 (br, 1H), 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
단계 2 : 7- 브로모 -3 H - 티에노[3,2-d]피리미딘 -4-온
Figure pat00012
티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 12.5 g을 아세트산 52 ㎖에 녹인 후 브롬 13 ㎖을 첨가하였다. 밀폐 반응기에서 반응 혼합물을 120 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식힌 다음 아세트산을 감압 증류하여 제거하였다. 이 혼합물을 얼음물에 부어 생성된 고체 화합물을 여과하고, 에테르를 이용하여 세척한 후 건조하여 7.8 g의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.75 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).
단계 3 : 7- 브로모 -4- 클로로티에노[3,2- d ]피리미딘
Figure pat00013
7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 5.9 g을 PoCl3 20 ㎖에 녹여 150 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 식힌 후, 남은 PoCl3를 농축하여 얼음물에 넣었다. 생성된 고체를 중조를 이용하여 세척한 뒤 질소 기체로 건조 하여 목적 화합물을 얻었다. 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압 여과 및 감압 증류하여 목적화합물을 1.0 g (39%) 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.16 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
이하 제조예 2의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조되었다.
[반응식 2]
Figure pat00014

제조예 2. 7- 브로모 -4- 메틸술포닐티에노[3,2- d ]피리미딘
제조예 1에서 제조한 7-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 1 g (4.0 mmol)을 테트라히드로퓨란 30 ㎖에 넣고 교반하면서 NaSMe 638 ㎎ (4.8 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 12시간 후 용액을 10 ℃ 이하로 냉각시킨 후 1시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 얻은 백색의 고상 화합물을 45 ℃에서 12시간 동안 훈풍 건조하여 800 ㎎의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 2.77 (s, 3H).
이하 제조예 3의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조되었다.
[반응식 3]
Figure pat00015

제조예 3. 7- 브로모 -4- 클로로 -5- 메틸 -5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘
단계 1. 3,5- 다이하드로피롤로[3,2- d ]피리미딘 -4-온
Figure pat00016
알려진 방법에 의해 합성된 메틸 4-옥소-4,5-디하이드로o-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실레이트(Organic Process Research & Development 2009, 13, 928-932) 20 g에 10% 수산화칼륨 240 mL를 넣고 40시간 동안 교반 환류하였다. 반응이 완결 되면 상온으로 낮추고 아세트산으로 pH 6.5-7.5로 중화하였다. 생성된 고체를 여과 하고 건조하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.05 (bs, 1 H), 11.82 (bs, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H).
단계 2. 4- 클로로 -5H- 피롤로[3,2- d ]피리미딘
Figure pat00017
3,5-다이하드로피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 1.8 g에 PoCl3 5 mL를 넣고 교반 환류하였다. 반응이 완결되면 감압 증류 하여 PoCl3를 제거한 다음, 에틸아세테이트를 넣고 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압 여과 및 감압 증류하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.43 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 6.72 (dd, 1 H).
단계 3. 7- 브로모 -4- 클로로 -5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘
Figure pat00018
4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 100 mg에 테트라히드로푸란 5 mL 넣고 N-브로모숙신이미드 116 mg을 첨가하였다. 1시간 동안 교반하고 반응이 완결되면 에틸아세테이트를 가하고 물로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압 여과 및 감압 증류하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.95 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H)
단계 4. 7- 브로모 -4- 클로로 -5- 메틸 -5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘
Figure pat00019
7-브로모-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 147 mg에 N,N-디메틸포름아마이드 10 mL를 첨가한 다음, NaH 36 mg을 넣고 30분 동안 교반하였다. 이어서 요오드화메틸를 넣고 50 ℃로 가열하면서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트를 가하고 물로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압 여과 및 감압 증류하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.68(s, 1H), 8.22(s, 1H), 4.11(s, 3H).
실시예 1의 화합물은 하기 반응 단계를 거쳐서 제조되었다.
Figure pat00020

실시예 1: 2-(4-(4-(4-(3- 페닐우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )아세트산
Figure pat00021

단계 1. 메틸 2-(4- 브로모페닐 )아세테이트
Figure pat00022
2-(4-브로모페닐)아세트산 50 g을 메탄올 50 mL에 넣은 후 황산 20 mL를 넣고 2시간 동안 환류하였다. 반응물을 냉각하고 용매를 농축하여 목적 화합물 49 g을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3):, 7.45 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2H)
단계 2. 메틸 2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )아세테이트
Figure pat00023
메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 43 g, Pd2(dba)3 8.6 g, 칼륨아세테이트 27.6 g, 트리사이클로헥실포스핀 6.3 g, 비스(피나코라토)다이보란 53 g을 1,4-다이옥산 430 mL에 넣고 아르곤 대기중에서 교반한 후, 반응용기를 90 ℃까지 가열한 후 12시간 동안 교반하였다. 반응용기를 냉각 후 에틸 아세테이트 500 mL 와 물 500 mL를 넣고 추출한 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고 용매를 농축 후 컬럼크로마토그래피를 사용해서 분리하여 목적 화합물 43 g을 수득하였다. (디클로로메탄: 헥산 = 3:1)
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3): 7.77(2H, d), 7.28 (2H, d), 3.68 (3H, s), 3.64 (2H, s), 1.34 (12H, s)
단계 3. tert - 부틸4 -(7- 브로모티에노[3,2-d]피리미딘 -4-일) 페닐카바메이트
Figure pat00024
제조예 1에서 제조한 7-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 13g, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보란-2-일)페닐카바메이트 20g, 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐 3.16g, 탄산나트륨 8.28g을 1,4-다이옥산 : 물 ( 4:1) 100 mL에 넣고 아르곤 대기로 치환후 80 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트 300 mL와 물 300 mL를 넣고 추출한 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 용매를 농축하였다. 메탄올 30 mL를 넣고 교반하여 결정을 생성시키고, 여과하여 노란색인 목적화합물 12.5g을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.80 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 1.50 (s, 9H)
단계 4. 메틸 2-(4-(4-(4-( tert - 부톡시카르보닐아미노 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )아세테이트
Figure pat00025
단계 3에서 제조한 tert-부틸4-(7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)페닐카바메이트 6.18g, 단계 2에서 제조한 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아세테이트 5.3g, 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐 1.05g, 탄산나트륨 4.83g을 1,4-다이옥산 : 물 (4:1) 100 mL에 넣고 아르곤 대기로 치환후 90 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트 300 mL와 물 300 mL를 넣고 추출한 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고 용매를 농축한다. 메탄올을 넣고 교반하여 결정을 생성시키고, 여과하여 노란색인 목적화합물 4.47g을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.79( s, 1H), 9.28( s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.14( d, 2H), 7.99( d, 2H), 7.73 ( d, 2H), 7.36 ( d, 2H), 3.71 ( s, 2H), 3.60 ( s, 3H), 1.50 ( s, 9H)
단계 5. 2-(4-(4-(4-(3- 페닐우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )아세트산
Figure pat00026
단계 4에서 수득한 메틸 2-(4-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세테이트 1.12g를 디클로로메탄 10 mL에 넣은 후 트리플루오로아세트산 0.8 mL를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 디클로로메탄, 중조 수용액을 넣고 충분히 교반한 다음 유기층으로 추출하였다. 추출한 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 농축하고 잔사를 테트라히드로퓨란에 녹인 후 페닐이소시아네이트 0.36g을 넣고 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 용매를 농축하고 디에틸에테르를 첨가하여 결정화하였다. 여과한 후 결정을 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 (1:1:1) 용매에 넣고 교반 후, 수산화나트륨 36 mg을 넣고 재차 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고, 1N HCl을 사용하여 pH 3~4로 낮추었다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 목적 화합물을 1.1 g을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.39 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.00 (t, 1H), 3.64 (s, 2H)
실시예 2: 2-(4-(4-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )아세트산
Figure pat00027
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 3-클로로페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 제조하였다
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.40 (bs, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 3.63 (s, 2H).
실시예 3: 4-(4-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일)벤조산
Figure pat00028
단계 1에서 2-(4-브로모페닐)아세트산 대신 4-브로모벤조익산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.30 (bs, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.06 (m, 1H)
실시예 4: 2-(4-(4-(4-(3-(3,4- 디플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )아세트산
Figure pat00029
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 3,4-디플루오로시오페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.20 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 3.63 (s, 2H)
실시예 5: 2-(4-(4-(4-(3-(2-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )아세트산
Figure pat00030
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 2-트리플루오로메톡시페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.21 (bs, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.11 (t, 1H), 3.63 (s, 2H)
실시예 6: 2-(4-(4-(4-(3-(4- 메톡시페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )아세트산
Figure pat00031
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 4-메톡시페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.35 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.38 (m, 4H), 6.88 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 2H)
실시예 7: 3-(4-(4-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00032
단계 1에서 2-(4-브로모페닐)아세트산 대신 4-브로모페닐 프로판산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.17 (bs, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.04 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
실시예 8: 2-(4-(4-(4-(3- 에틸우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )아세트산
Figure pat00033
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 에틸이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.35 (bs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.29 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 1.08 (t, 3H)
실시예 9: 메틸 2-(4-(4-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )아세테이트
Figure pat00034
단계 5에서 가수분해 과정을 생략한 것을 제외하고는 실시예 2와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.41 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (s, 3H)
실시예 10: 2-(4-(4-(4-(3-(2- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )아세트산
Figure pat00035
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 2-클로로페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.30 (bs, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 3.63 (s, 2H)
실시예 11: 2-(4-(4-(4-(3-(4- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 ) 아세트산
Figure pat00036
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 4-클로로페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.45 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.63 (s, 2H)
실시예 12: 4-(4-(4-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )부탄산
Figure pat00037
단계 1에서 2-(4-브로모페닐)아세트산 대신 4-브로모페닐 부탄산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.20 (br, 1H), 9.32(s, 1H), 9.25(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.20(d, 2H), 8.03(d, 2H), 7.77)dd, 3H), 7.34(t, 4H), 7.06(m, 1H), 2.66(t, 2H), 2.27(t, 2H), 1.87(m, 2H)
실시예 13: 3-(4-(4-(4-(3-(2- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00038
단계 5에서 2-클로로페닐이소시아네이트 대신 2-클로로페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.20 (bs, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
실시예 14: 3-(4-(4-(4-(3-(3,4- 디플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00039
단계 5에서 2-클로로페닐이소시아네이트 대신 3,4-디플루오로이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.18 (bs, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
실시예 15: 3-(4-(4-(4-(3-(4- 메톡시페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00040
단계 5에서 2-클로로페닐이소시아네이트 대신 4-메톡시페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.18 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.39 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
실시예 16: 2-(4-(4-(4-(3- 시클로헥실우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
Figure pat00041
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 시클로헥실이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.26(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.12(d, 2H), 8.02(d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.38(d, 2H), 6.42(d, 1H) 3.60(s, 2H), 1.83~1.79(m, 2H), 1.68~1.64(m, 2H), 1.56~1.51(m, 1H), 1.33~1.16(m, 6H)
실시예 17: 3-(4-(4-(4-(3-(2- 클로로 -6- 메틸페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00042
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 2-클로로-6-메틸페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.16(s, 1H), 9.35(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.17(d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.36(m, 4H), 7.30~7.12(m, 3H), 3.29(s, 3H), 2.87(t, 2H), 2.59(t, 2H)
실시예 18: 3-(4-(4-(4-(3-(3- 클로로 -4- 메톡시페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00043
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 3-클로로-4-메톡시페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.15(s, 1H), 9.31(s 1H), 9.19(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.19(d, 2H), 8.01(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.61(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.20(d, 1H), 7.11(d, 1H), 3.82(s, 3H) 2.90(t, 2H), 2.59(t, 2H)
실시예 19: 3-(4-(4-(4-(3-(3- 메톡시페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00044
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 3-메톡시페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.15 (bs, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
실시예 20: 3-(4-(4-(4-(3-(2- 메톡시페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00045
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 2-메톡시페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.20 (bs, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.95 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
실시예 21: 3-(4-(4-(4-(3-p- 톨릴우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00046
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 4-메틸페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.16 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.38 (d, 4H), 7.10 (d, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.25 (s, 3H)
실시예 22: 3-(4-(4-(4-(3-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00047
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 5-플루오로-2-메틸페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.86(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.20(d, 2H), 7.99(d, 2H), 7.86(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.37(d, 2H), 7.19(t, 1H), 6.76(t, 1H), 2.85(t, 2H), 2.59(t , 2H)
실시예 23: 3-(4-(4-(4-(3-(2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티에노[ 3,2-d]피리미딘 -7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00048
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.17( s, 1H), 9.61(s, 1H), 9.31(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.64(d, 1H), 8.23(d, 2H), 7.78(d, 2H), 7.53(t, 1H), 7.38(t, 3H), 2.90(t, 2H), 2.60(t, 2H)
실시예 24: 3-(4-(4-(4-(3-(3,4,5- 트리메톡시페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00049
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 3,4,5-트리메톡시페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.31(s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.20(d, 2H), 8.01(d, 2H), 7.76(d, 2H), 3.78(s, 6H), 3.62(s, 3H), 2.90(t, 2H), 2.60(t, 2H)
실시예 25: 3-(4-(4-(4-(3-(2,3- 디클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00050
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 2,3-디클로로페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.15 (bs, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 8.00 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.36 (m, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
실시예 26: 3-(4-(4-(4-(3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00051
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 3-(트리플루오로메틸)페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.14 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.36 (m, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
실시예 27: 3-(4-(4-(4-(3- 시클로헥실우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
Figure pat00052
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 시클로헥실이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.26(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.12(d, 2H), 8.02(d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.38(d, 2H), 6.42(d, 1H), 2.90(t, 2H), 2.60(t, 2H) 1.83~1.79(m, 2H), 1.68~1.64(m, 2H), 1.56~1.51(m, 1H), 1.33~1.16(m, 6H)
실시예 28: 3-(4-(4-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 ) 프로판아마이드
Figure pat00053
실시예 7에서 제조한 3-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산 100 mg, 0.5 M 다이옥산 암모니아 용액 2 mL, HATU 76 mg, 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.035 mL를 디메틸포름아미드 5 mL에 가한 후 상온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결 된 후 에틸아세테이트와 물을 가한 후 유기층을 추출하였다. 이를 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 여과 및 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 65 mg을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.32 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.78 (m, 3H), 7.34 (m, 4H), 7.05 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.42 (t, 2H)
실시예 29: 1-(3- 클로로페닐 )-3-(4-(7-(4-(3-히드록시프로필) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-4-일) 페닐 ) 우레아
Figure pat00054
실시예 7에서 제조한 3-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산 100 mg을 디클로로메탄 5 mL에 가한 후 -78 ℃로 냉각한 다음 DIBAL-H 0.05 mL를 서서히 가하였다. 온도를 0 ℃로 올린 후 밤새 교반한 다음 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 이를 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 53 mg을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.31 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.77 (m, 3H), 7.34 (m, 4H), 7.04 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.45 (q, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.77 (t, 2H)
실시예 30: 3-(4-(4-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일)-2- 플루오로페닐 )프로판산
Figure pat00055
단계 1에서 4-브로모페닐 프로판산 대신 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)프로판산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.22 (bs, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.46 (t, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
실시예 31: 1-(3- 클로로페닐 )-3-(4-(7-(4-( 메틸설폰 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-4-일) 페닐 ) 우레아
Figure pat00056
단계 1에서 4-브로모페닐 프로판산 대신 1-브로모-4-(메틸설포닐)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.36(s, 1H), 9.25(s, 1H), 9.21(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.40(d, 2H), 8.22(d, 2H), 8.09(d, 2H), 7.77(t, 2H), 7.33(d, 2H), 6.79(s, 1H), 3.29(s, 3H)
실시예 32의 화합물은 하기 반응 단계를 거쳐서 제조되었다.
Figure pat00057

실시예 32: 2-(4-(4-(4-(3- 피리다진 -3- 일우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )아세트산
Figure pat00058
실시예 1의 단계 4에서 수득한 메틸 2-(4-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세테이트 50 mg, 4-니트로페닐클로로포메이트 28.1 mg, 및 3-아미노피리다진 17 mg을 1,4-디옥산 3 mg에 넣은 후 밤새 상온에서 교반하였다. 반응 용매를 농축하고 디에틸에테르를 첨가하여 결정화하였다. 여과한 후 결정을 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 (1:1:1) 용매에 넣고 교반 후, 수산화나트륨 16 mg을 넣고 재차 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고, 1N HCl을 사용하여 pH 3~4로 낮추었다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 목적 화합물 40 mg을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.38(s, 1H), 10.11(s. 1H), 9.89(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.91(d, 1H), 8.78(d, 1H), 8.24(d, 2H), 8.07(t, 3H), 7.81(d, 2H), 7.68(q, 1H), 7.42(d, 2H), 3.65(s, 2H)
실시예 33: 2-(4-(4-(4-(3-피리딘-3- 일우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
Figure pat00059
3-아미노피리다진 대신 3-아미노피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 32와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.38 (bs, 1H), 9.31 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 8.03 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 3.64 (s, 2H)
실시예 34: 2-(4-(4-(4-(3-(2- 클로로피리딘 -4-일) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )아세트산
Figure pat00060
3-아미노피리다진 대신 3-아미노-2-클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 32와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.38 (bs, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19 (m, 3H), 8.03 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 3.57 (s, 2H)
실시예 35: 2-(4-(4-(4-(3-(4-( 디네틸아미노 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )아세트산
Figure pat00061
3-아미노피리다진 대신 4-(디메틸아미노)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 32와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.36 (bs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.70 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.83 (s, 6H)
실시예 36: 2-(4-(4-(4-(3-(4- 클로로피리딘 -2-일) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )아세트산
Figure pat00062
3-아미노피리다진 대신 2-아미노-4-클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 32와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.40 (bs, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 3.64 (s, 2H)
실시예 37: 2-(4-(4-(4-(3-피리딘-2- 일우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
Figure pat00063
3-아미노피리다진 대신 2-아미노피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 32와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.86 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.83 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 3.65 (s, 2H)
실시예 38: 2-(4-(4-(4-(3-피리딘-4- 일우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
Figure pat00064
3-아미노피리다진 대신 4-아미노피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 32와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.35 (bs, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.19 (m, 3H), 8.04 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 3.63 (s, 2H)
실시예 39: 3-(4-(4-(4-(3-(3- 플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00065
단계 1에서 2-(4-브로모페닐)아세트산 대신 4-브로모페닐 프로판산, 단계 5에서 3-아미노피리다진 대신 3-플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.15 (bs, 1H), 9.38 (s, 2H), 9.28 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
실시예 40: 3-(4-(4-(4-(3-(4-(디메틸아미노) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00066
3-플루오로아닐린 대신 4-(디메틸아미노)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.16 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 2.84 (m, 8H), 2.59 (t, 2H)
실시예 41: 3-(4-(4-(4-(3-(4-(디메틸아미노) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00067
3-플루오로아닐린 대신 2,3-디플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.18 (bs, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.99 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.11 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
실시예 42: 3-(4-(4-(4-(3-(4- 클로로피리딘 -2-일) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00068
3-플루오로아닐린 대신 2-아미노-4-클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.17 (bs, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.81 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
실시예 43: 3-(4-(4-(4-(3-(2,5- 디플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00069
3-플루오로아닐린 대신 2,5-디플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.21 (bs, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.06 (m, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
실시예 44: 3-(4-(4-(4-(3-(4- 몰포리노페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00070
3-플루오로아닐린 대신 4-몰포리노아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.20 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.37 (t, 4H), 6.91 (d, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
실시예 45: 3-(4-(4-(4-(3-(2,3,5- 트리플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00071
3-플루오로아닐린 대신 2,3,5-트리플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.18 (bs, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 2.86 (t, 2H), 2.56 (t, 2H)
실시예 46: 3-(4-(4-(4-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00072
3-플루오로아닐린 대신 2-클로로-5-메톡시페닐아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.14 (bs, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
실시예 47: 3-(4-(4-(4-(3-(2- 플로오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00073
3-플루오로아닐린 대신 2-플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.16 (bs, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.05 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
실시예 48: 3-(4-(4-(4-(3-(4-(1H- 피롤로 -1-일) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00074
3-플루오로아닐린 대신 4-(1H-피롤-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.10 (bs, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.22 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
실시예 49: 3-(4-(4-(4-(3-(4-(2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00075
3-플루오로아닐린 대신 4-(2H-테트라졸-5-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.10 (bs, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.99 (m, 4H), 7.78 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
실시예 50: 3-(4-(4-(4-(3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [ 3,2-d]피리미딘 -7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00076
3-플루오로아닐린 대신 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.10 (bs, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.34 (m, 4H), 6.88 (d, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.21 (m, 4H)
실시예 51: 3-(4-(4-(4-(3-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00077
3-플루오로아닐린 대신 1-메틸-4-아미노-피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.90 (bs, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.72 (d, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)
실시예 52: 3-(4-(4-(4-(3-(4-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00078
3-플루오로아닐린 대신 4-(피롤리딘-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.10 (bs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.99 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.93 (m, 4H)
실시예 53: 3-(4-(4-(4-(3-(4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -4-일) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [ 3,2-d]피리미딘 -7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00079
3-플루오로아닐린 대신 4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.20 (bs, 1H), 9.85 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.73 (m, 6H), 7.40 (d, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
실시예 54: 3-(4-(4-(4-(3-(4-( 옥사졸 -2-일) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00080
3-플루오로아닐린 대신 4-(옥사졸-2-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.20 (bs, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
실시예 55: 3-(4-(4-(4-(3-(2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티에노[ 3,2-d]피리미딘 -7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00081
3-플루오로아닐린 대신 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.17 (bs, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.38 (d, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
실시예 56: 3-(4-(4-(4-(3-(4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티에노[ 3,2-d]피리미딘 -7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00082
3-플루오로아닐린 대신 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.10 (bs, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.38 (d, 2H) 2.89 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
실시예 57: 3-(4-(4-(4-(3-(2- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )-5- 메틸 -5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00083
7-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 대신 제조예 3에서 제조한 7-브로모-4-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 13의 방법으로 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.94(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.12(d, 2H), 7.65(m, 4H) 7.47(d, 1H), 7.30(d, 3H), 7.06(m 1H), 3.59(s, 3H), 2.85(t, 2H), 2.59(t, 2H)
실시예 58: 1-(4-(4-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 ) 시클로프로판카르복실산
Figure pat00084

단계 1: 1-(4- 브로모페닐 ) 시클로프로판카르보니트릴
Figure pat00085
50% w/w 의 수산화나트륨 수용액 1.3 mL에 2-(4-브로모페닐)아세토니트릴 1g을 녹이고 1,2-디브로모에탄 0.7 mL 및 BTAC(benzyltriethylammonium chloride) 35 mg을 차례로 첨가 후 60℃로 승온시키고 밤새 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이드로 희석시킨 후 물로 세척하였다. 얻어진 유기층은 1N HCl, 물로 순차적으로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압증류한 후 디에틸에테르, n-헥산을 이용해서 결정화하여 고체상태인 목적화합물 780 mg을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.94(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.12(d, 2H), 7.65(m, 4H) 7.47(d, 1H), 7.30(d, 3H), 7.06(m 1H), 3.59(s, 3H), 2.85(t, 2H), 2.59(t, 2H)7.58(d, 2H), 7.28(d, 2H), 1.76(q, 2H), 1.52(q, 2H)
단계 2: 1-(4- 브로모페닐 ) 시클로프로판카르복실산
Figure pat00086
단계 1에서 제조한 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카르보니트릴 256 mg을 에탄올 2.5 mL, 25% w/w 수산화나트륨 수용액 1.2 mL에 녹인 후 100 ℃로 가열하여 밤새 교반하였다. 반응이 완결되면 얼음을 첨가하고 디클로로메탄 및 1N 염산수용액을 넣었다. 이를 층분리하여 얻어진 유기층은 무수황산나트륨으로 건조, 여과해서 감압증류하여 오일형태의 목적화합물 330 mg을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.38 (s, 1H), 7.46(d, 2H), 7.26(d, 2H), 1.42(q, 2H), 1.11(q, 2H)
단계 3: 메틸 1-(4- 브로모페닐 ) 시클로프로판카르복실레이트
Figure pat00087
단계 2에서 제조한 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실산 142 mg을 메탄올 7 mL에 녹이고 클로로트리메틸실란 0.2 mL을 상온에서 첨가한 후 밤새 교반하였다. 반응이 종결되면 용매를 감압증류하여 오일 상태의 목적화합물 200 mg을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.54(d, 2H), 7.34(d, 2H), 3.60(s, 3H), 1.53(d, 2H), 1.25(d, 2H)
단계 4: 메틸 1-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 시틀로프로판카르복실레이트
Figure pat00088
트리사이클로헥실포스핀 26 mg, Pd2(dba)3 36 mg, 비스(피나코라토)다이보란 220 mg, 0.862 mmol) 및 칼륨아세테이트 115 mg을 단계 3에서 제조한 메틸 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트 200 mg을 1,4-디옥산 2 mL에 녹인 용액에 첨가한 후 아르곤으로 치환하였다. 그 후 100 ℃로 승온시킨 후 밤새 교반하였다. 반응이 종결되면 셀라이트 여과 후 중조, 물로 세척하고, 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 얻어진 유기층을 감압증류하여 목적화합물 330 mg을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.60(d, 2H), 7.32(d, 2H), 3.52(s, 3H), 1.48(t, 2H), 1.27(s, 12H)
단계 5: 1-(4-(4-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일)페닐) 시클로프로판카르복실산
Figure pat00089
메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아세테이트 대신 단계 4에서 제조한 메틸 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)시틀로프로판카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.35(s, 1H), 9.30(s, 1H), 9.18(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.20(d, 2H), 7.99(d, 2H), 7.75(d, 3H), 7.46(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.00(m, 1H), 1.48(d, 2H), 1.20(d, 2H)
실시예 59: 2-(4-(4-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )-2- 메틸프로판산
Figure pat00090

단계 1: 메틸 2-(4- 브로모페닐 ) 프로파노에이트
Figure pat00091
실시예 1의 단계 1에서 제조한 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 220 mg을 디메틸포름아미드 3 mL에 녹이고 NaH 53 mg을 첨가한 후 상온에서 30분간 교반하였다. 아이오도메탄 0.14 mL을 첨가하고 50 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각 후, 물 및 에틸아세테이트를 첨가하여 층분리하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과해서 감압증류 후 Prep.TLC (n-헥산(n-Hex):에틸아세테이트(EA) = 1:1)로 분리하여 목적화합물 200 mg을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.50 (d, 2H), 7.27(d, 2H), 3.81(q, 1H), 3.58(s, 3H), 1.37(d, 3H)
단계 2: 메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2- 메틸프로파노에이트
Figure pat00092
단계 1에서 제조한 메틸 2-(4-브로모페닐)프로파노에이트 100 mg을 테트라히드로퓨란 2 mL에 녹인 후 -78℃로 냉각하였다. LHMDS (1M in toluene) 0.09 mL을 -78℃에서 첨가하고 30분간 교반한 다음, 반응액에 테트라히드로퓨란 2 mL에 녹인 아이오도메탄 0.10 mL을 적가하여 다시 30분간 교반하였다. 상온으로 가온하여 1시간동안 교반한 후 다시 0 ℃로 냉각시켜 t-BuOK (1M in THF)를 적가 후 30분 교반하고, 다시 상온으로 가온시켜 1시간 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액에 얼음을 첨가하고 염화암모늄 수용액과 에틸아세테이트를 넣어 층분리하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 감압증류해서 Prep.TLC (n-Hex:EA = 9:1)로 분리하여 목적화합물 80 mg을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.52(d, 2H), 7.27(d, 2H), 3.58(s, 3H), 1.48(s, 6H)
단계 3: 메틸 2- 메틸 -2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 프로파노에이트
Figure pat00093
메틸 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트 대신 단계 2에서 제조한 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 58의 단계 4에서와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.45(d, 2H), 7.26(d, 2H), 3.56(s, 3H), 1.36(s, 6H), 1.27(s, 12H)
단계 4: 2-(4-(4-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2- 메틸프로판산
Figure pat00094
메틸 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)시틀로프로판카르복실레이트 대신 단계 3에서 제조한 메틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 58의 단계 5와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.28(s, 1H), 9.11(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.20(d, 2H), 8.03(d, 2H), 7.75(dd, 3H), 7.46(d, 2H), 7.30(m, 2H), 7.02(m, 1H), 1.55(d, 6H)
실시예 60: 2-(4-(4-(4-(피리미딘-2- 일아미노 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )아세트산
Figure pat00095
실시예 1의 단계 4에서 수득한 메틸 2-(4-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세테이트 150 mg를 디클로로메탄 2 mL에 넣은 후 트리플루오로아세트산 0.0 mL를 가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 디클로로메탄 및 중조 수용액을 넣고 충분히 교반한 다음 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후 감압증류한 다음 잔사를 1,4-디옥산 2.5 mL에 섞은 후 2-클로로피리미딘 45 mg, 잔포스 (xantphos) 30 mg, Pd(OAc)2 5 mg, 및 세슘 카보네이트 170 mg을 가한 후 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 온도를 낮추고 디클로로메탄으로 희석한 후 중조로 유기층을 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후 용매를 제거한 다음 디클로로메탄, 에틸아세테이트 혼합용매로 결정화한 후 여과하였다. 이 결정을 테트라하이드로퓨란 : 메탄올 : 물 (1:1:1) 용매에 넣고 교반 후 수산화나트륨 13 mg을 넣고 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고, 1N HCl을 사용하여 pH 3~4로 낮추었다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 목적 화합물을 11 mg을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.50 (bs, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.06 (m, 4H), 7.42 (d, 2H), 6.96 (t, 1H), 3.65 (s, 2H)
실시예 61: 2-(4-(4-(4-( 벤조[d]티아졸 -2- 일아미노 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )아세트산
Figure pat00096
2-클로로피리미딘 대신 2-클로로벤조티아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 60의 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.32 (bs, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.07 (m, 4H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.21 (t, 1H), 3.73 (s, 2H)
실시예 62: 2-(4-(4-(4-(6- 클로로벤조[d]티아졸 -2- 일아미노 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )아세트산
Figure pat00097
2-클로로피리미딘 대신 6-클로로-2-부로모벤조티아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 60의 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.40 (bs, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.03 (m, 5H), 7.67 (d, 1H), 7.39 (m, 3H), 3.64 (s, 2H)
실시예 63: 3-(4-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00098

단계 1: 메틸 3-(4-(4-( 메틸티오 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 ) 프로파노에이트
Figure pat00099
제조예 2에서 제조한 7-브로모-4-메틸술포닐티에노[3,2-d]피리미딘 150 mg, 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐 34 mg, 2N 탄산나트륨 수용액 0.9 mL, 및 실시예 7에서 사용한 메틸3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로파노에이트 217 mg을 섞고 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 디클로로메탄으로 희석한 후 중조 수용액으로 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조 후 감압증류한 잔사를 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 190 mg을 고체로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.06 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.07 (t, 2H)
단계 2: 메틸 3-(4-(4- 클로로티에노[3,2-d]피리미딘 -7-일) 페닐 ) 프로파노에이트
Figure pat00100
단계 1에서 제조한 메틸 3-(4-(4-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파노에이트 216 mg을 아세토니트릴 13 mL로 희석한 후 설푸릴 클로라이드 423 mg을 0 ℃에서 서서히 가한 후 1시간 더 교반하였다. 디클로로메탄 16 mL를 가한 후 중조 수용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압증류해서 용매를 제거하여 목적화합물 230 mg을 고체로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.14 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.69 (t, 2H)
단계 3: 메틸 3-(4-(4- 아미노티에노[3,2-d]피리미딘 -7-일) 페닐 ) 프로파노에이트
Figure pat00101
단계 2에서 제조한 메틸 3-(4-(4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파노에이트 230 mg을 2M 암모니아 이소프로필알콜 용액 5 mL에 가하고 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각 후 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트로 희석한 다음 중조 수용액으로 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압증류로 용매를 제거한 다음 디에틸에테르, n-헥산으로 결정화하여 목적 화합물 150 mg을 고체로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.31 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.67 (t, 2H)
단계 4: 3-(4-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐 )프로판산
Figure pat00102
단계 3에서 제조한 메틸 3-(4-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로파노에이트 150 mg을 테트라히드로퓨란에 녹인 후 3-클로로페닐이소시아네이트 80 mg을 넣고 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 용매를 농축하고 디에틸에테르를 첨가하여 결정화하였다. 여과한 후 결정을 테트라히드로퓨란: 메탄올: 물 (1:1:1) 용매에 넣고 교반 후 수산화나트륨 19.2 mg을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고, 1N HCl을 사용하여 pH 3~4로 낮추었다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 목적 화합물을 180 mg을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.66 (bs, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.53 (t, 2H)
실시예 64: 2-(4-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 벤조아미도 )아세트산
Figure pat00103

단계 1: 4-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일)벤조산
Figure pat00104
메틸3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로파노에이트 대신 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 63에서 사용한 방법을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 2-(4-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일) 벤조아미도 )아세트산
Figure pat00105
단계 1에서 제조한 2-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤조아미도)아세트산 380 mg을 디메틸포름아미드 2.5 mL에 녹이고 에틸에스터글라이신 127 mg, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트 1.04 g, 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.8 mL을 첨가한 후 40 ℃에서 밤새 환류교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트와 증류수를 넣어 층분리 한 후, 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과, 농축하여 크로마토그래피로 분리한다. 여기서 분리된 중간체를 테트라히드로퓨란, 물, 메탄올 (1:1:1) 혼합 용매 8 mL에 수산화나트륨 108 mg을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고, 1N HCl을 사용하여 pH 3~4로 낮추었다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 목적화합물 320 mg을 수득하였다
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.10 (bs, 1H), 11.21 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 3.93 (d, 2H)
실시예 65: (S)-2-(4-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7-일)벤조아미도)-3- 메틸부탄산
Figure pat00106
단계 2에서 에틸에스터글라이신 대신 L-발린 메틸에스터 염산염을 사용한 것을 제외하고는 실시예 64에서 사용한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.65 (bs, 1H), 11.23 (s, 1H), 10.62(s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.32 (t, 1H), 2.19 (t, 1H), 0.97 (t, 6H)
시험예 1: DGAT1 억제 농도 측정 ( IC 50 )
DGAT1 억제제를 동정하기 위한 시험관내 분석은 효소원으로서 HepG2 세포주(ATCC, USA, HB-8065)의 세포 파쇄액을 사용하였다. 간단히 말하면, HepG2 세포를 10% 우태아 혈청(FBS)을 함유한 MEM 배지에 1.0 X 107 세포/웰의 밀도로 접종하여 37℃에서 배양하여 72시간 후에 수확하였다. 수확한 세포를 초음파에 의해 용해시키고, 2000 x g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하여 파쇄되지 않은 세포 및 불순물들을 제거하였다. 상층액을 취하여 단백질 정량 후에 -70℃에 저장하였다.
DGAT1 활성은 문헌[Coleman, Methods in Enzymology ., 1992, 209, 98-102]에 기재된 방법의 변법에 의해 분석하였다. 본원 발명의 화합물 0.01~100 nM에 25 ㎍ HepG2 단백질, 150 mM mgCl2 및 30 μM 1,2-디올레일-sn-글리세롤을 첨가하여 플라스틱 튜브 내 200 ㎕를 총 분석 부피로하여 항온 처리하였다.
반응은 14C 올레일 조효소 A(10 μM 최종 농도)를 가하여 시작하였으며, 실온에서 60분 동안 항온 처리하였다. 300 ㎕의 2-프로판올:헵탄(7:1)을 가하여 반응을 정지시켰다. 200 ㎕ 헵탄 및 200 ㎕ 0.1M 탄산 완충액(pH 9.5)을 가하여 방사성 트리올레인 생성물을 유기상으로 분리하였다. 액체 신틸로그래피에 의해 상부 헵탄층의 분액을 계수하여 DGAT1 활성을 정량하였다. HepG2 세포를 이용한 DGAT1 억제 활성 측정에 대한 본 발명의 화합물의 IC50 값을 하기 표 1에 정리하였다.
Figure pat00107
상기 표 1에서 볼 때, 본 발명의 화합물은 DGAT1에 대한 억제 활성이 우수함을 알 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00108

    상기 화학식에서,
    X는 각각 독립적으로 S 또는 NR이며, 이때 상기 R은 H 또는 C1-4알킬이고;
    A는
    Figure pat00109
    ,
    Figure pat00110
    또는
    Figure pat00111
    이며,
    이때 상기 C는 수소, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C6-14아릴, C1-13헤테로아릴 또는 C2-13헤테로시클로알킬이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 C1-6알킬, 할로겐, 디C1 - 6알킬아미노 또는 C1 - 6알콕시에 의해 치환되거나 비치환되며,
    상기 아릴은 비치환되거나, 할로겐, C1-6알킬, 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, C1-4 알콕시, C3-8시클로알킬, C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노, C6-14아릴, C1-13헤테로아릴 또는 C2-13헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고(여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬은 C1-6알킬, 할로겐, 디C1-6알킬아미노, C1-6알콕시에 의해 치환되거나 비치환되며),
    R4는 O, S 또는 NR이며, 이때 상기 R은 H 또는 C1-4알킬이고;
    B는 단순히 결합을 나타내거나, 비치환되거나 치환된 C6-14아릴 또는 헤테로 아릴이고;
    R5는 비치환되거나 카복시, C1-4알콕시카르보닐, 아미노카복실 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C1 - 6알킬, 비치환되거나 카복시 또는 C1 - 4알콕시카르보닐로 치환된 C3 - 8시클로알킬, 카복시C1 - 6알킬아미도, C1 - 6알킬설폰일, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬아미도, 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알콕시, -C1 - 6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C6-14아릴, C1-13헤테로아릴 또는 C2-13헤테로시클로알킬이며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬은 C1-6알킬, 할로겐, 디C1-6알킬아미노, C1 - 6알콕시에 의해 치환되거나 비치환되고;
    R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환되거나 1 내지 3의 할로겐으로 치환된 C1 -4 알콕시, C3 - 8시클로알킬, C1 - 6알킬아미노, 디C1 - 6알킬아미노, C6 -14아릴, C1-13헤테로아릴 및 C2 - 13헤테로시클로알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 X는 각각 독립적으로 S 또는 NR이며, 이때 상기 R은 H 또는 C1-4알킬이고;
    A는
    Figure pat00112
    ,
    Figure pat00113
    또는
    Figure pat00114
    이며,
    이때 상기 C는 C3-8시클로알킬, C6-14아릴, C1-13헤테로아릴 또는 C2-13헤테로시클로알킬이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 할로겐에 의해 치환되거나 비치환되며,
    상기 아릴은 비치환되거나, 할로겐, C1-6알킬, 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, C1-4 알콕시, C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노, C1-13헤테로아릴 또는 C2-13헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고,
    R4는 O 또는 S이며;
    B는 단순히 결합을 나타내거나, 비치환되거나 치환된 C6-14아릴이고;
    R5는 카복시, C1-4알콕시카르보닐, 아미노카복실 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C1-6알킬, 카복시C3-8시클로알킬, 카복시C1-6알킬아미도, 또는 C1-6알킬설폰일이며,
    R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인
    화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    1) 2-(4-(4-(4-(3-페닐우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
    2) 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐)아세트산
    3) 4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤조산
    4) 2-(4-(4-(4-(3-(3,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
    5) 2-(4-(4-(4-(3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
    6) 2-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤조아미도)아세트산
    7) 2-(4-(4-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
    8) (S)-2-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)벤조아미도)-3-메틸부탄산
    9) 3-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    10) 2-(4-(4-(4-(3-에틸우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
    11) 메틸2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세테이트
    12) 2-(4-(4-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일) 페닐)아세트산
    13) 2-(4-(4-(4-(3-(4-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐) 아세트산
    14) 2-(4-(4-(4-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
    15) 2-(4-(4-(4-(피리미딘-2-일아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
    16) 2-(4-(4-(4-(3-피리딘-3-일우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
    17) 2-(4-(4-(4-(6-클로로벤조[d]티아졸-2-일아미노)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
    18) 2-(4-(4-(4-(3-(2-클로로피리딘-4-일)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
    19) 2-(4-(4-(4-(3-(4-(디네틸아미노)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
    20) 2-(4-(4-(4-(3-(4-클로로피리딘-2-일)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
    21) 2-(4-(4-(4-(3-피리딘-2-일우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
    22) 2-(4-(4-(4-(3-피리딘-4-일우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
    23) 4-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)부탄산
    24) 3-(4-(4-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    25) 3-(4-(4-(4-(3-(3,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    26) 3-(4-(4-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    27) 3-(4-(4-(4-(3-(3-플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    28) 3-(4-(4-(4-(3-(4-(디메틸아미노)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    29) 3-(4-(4-(4-(3-(2,3-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    30) 3-(4-(4-(4-(3-(4-클로로피리딘-2-일)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    31) 2-(4-(4-(4-(3-시클로헥실우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
    32) 2-(4-(4-(4-(3-피리다진-3-일우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)아세트산
    33) 3-(4-(4-(4-(3-(2-클로로-6-메틸페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    34) 3-(4-(4-(4-(3-(3-클로로-4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    35) 1-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)시클로프로판카르복실산
    36) 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)-2-메틸프로판산
    37) 3-(4-(4-(4-(3-(3-메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    38) 3-(4-(4-(4-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    39) 3-(4-(4-(4-(3-p-톨릴우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    40) 3-(4-(4-(4-(3-(5-플루오로-2-메틸페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    41) 3-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    42) 3-(4-(4-(4-(3-(3,4,5-트리메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    43) 3-(4-(4-(4-(3-(2,3-디클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    44) 3-(4-(4-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    45) 3-(4-(4-(4-(3-(2,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    46) 3-(4-(4-(4-(3-(4-몰포리노페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    47) 3-(4-(4-(4-(3-(2,3,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    48) 3-(4-(4-(4-(3-(2-클로로-5-메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    49) 3-(4-(4-(4-(3-(2-플로오로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    50) 3-(4-(4-(4-(3-시클로헥실우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    51) 3-(4-(4-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    52) 3-(4-(4-(4-(3-(4-(1H-피롤로-1-일)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    53) 3-(4-(4-(4-(3-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    54) 3-(4-(4-(4-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    55) 3-(4-(4-(4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    56) 3-(4-(4-(4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    57) 3-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판아마이드
    58) 1-(3-클로로페닐)-3-(4-(7-(4-(3-히드록시프로필)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)페닐)우레아
    59) 3-(4-(4-(4-(3-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    60) 3-(4-(4-(4-(3-(4-(옥사졸-2-일)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    61) 3-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    62) 3-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    63) 3-(4-(4-(4-(3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)페닐)프로판산
    64) 3-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-플루오로페닐)프로판산, 및
    65) 1-(3-클로로페닐)-3-(4-(7-(4-(메틸설폰)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)페닐)우레아
  4. 활성성분으로서 제 1 항의 화합물을 포함하는, 디아실글리세롤 O-아실전이효소 1형(Diacylglycerol O-acyltransferase type 1; DGAT1) 활성 억제용 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 DGAT1의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위해 사용되는 것을 특징으로 하는, DGAT1 활성 억제용 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 질환 또는 상태가, 비만, 비만증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 지질 대사 이상 질환, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 이상, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 백내장, 임신 당뇨병, 비알코올성 지방간염, 다낭포 난소 증후군, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증, 허혈성 심질환, 과식증, 고혈압증, 뇌혈관장해, 관동맥 질환, 지방간, 호흡 이상, 요통, 변형성 슬관절증, 통풍 및 담석증으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, DGAT1 활성 억제용 약학 조성물.
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