JP2014521638A - 新規ピリミジン誘導体およびこれを活性成分として含む薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ジアシルグリセロール O−アシルトランスフェラーゼ1型の活性を抑制する、下記化学式1の化合物およびその薬学的に許容可能な塩からなる群より選ばれる化合物及びこれを有効成分として含む薬学的組成物に関するもので、本発明の化合物は、DGAT1の活性により誘発される肥満、2型糖尿病、脂質異常症、代謝症候群等の疾患に対して副作用がなく有効な治療剤として活用することができる。
[化学式1]
前記化学式1において、
A、B、XおよびR5〜R7は、本願明細書で定義した通りである。
【選択図】なし
[化学式1]
前記化学式1において、
A、B、XおよびR5〜R7は、本願明細書で定義した通りである。
【選択図】なし
Description
本発明は、ジアシルグリセロール O‐アシルトランスフェラーゼ1型(DGAT1)の活性を阻害する新規のピリミジン誘導体又は薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物、及びこれを活性成分として含む薬学的組成物に関する。
トリグリセリド又はトリアシルグリセロールは、真核生物におけるエネルギー蓄積の主要な形態である。哺乳動物において、これら化合物は、3種の器官、つまり、小腸、肝臓及び脂肪細胞において主に合成される。トリグリセリド又はトリアシルグリセロールの主な機能は、食事性脂肪の吸収、新たに合成された脂肪酸のパッケージング、及び脂肪組織における蓄積を含む(Subauste及びBurant、Endocrine&MetabolicDisorders(2003年)3、263-270参照)。
ジグリセリド アシルトランスフェラーゼまたはDGATとしても知られるジアシルグリセロール O−アシルトランスフェラーゼは、トリグリセリド合成において要となる酵素である。DGATは、基質としての1、2−ジアシルグリセロール(DAG)及び長鎖脂肪アシルCoAからのトリグリセリド合成における最終の律速段階を促進する。それゆえDGATは、細胞ジアシルグリセロールの代謝において必需的な役割を果たし、トリグリセリド生産及びエネルギー蓄積の恒常性に極めて重要である(Mayorek他、European Journal of Biochemistry(1989年)182、395-400参照)。
トリグリセリド代謝(吸収及びデノボ合成)の不均衡による過剰な体内蓄積は、様々な危険疾患の病因として作用する。このような疾患として、肥満、インスリン抵抗性症候群、第2型糖尿病、脂質異常症、代謝症候群(X症候群)及び冠動脈心疾患が含まれる(「Kahn、NatureGenetics(2000年)25、6-7」、「Yanovski、New England Journal of Medicine(2002年)346、591-602」、「Lewis他、Endocrine Reviews(2002年)23、201」、「Brazil、Nature Reviews Drug Discovery(2002年)1、408」、「Malloy及びKane、Advances in Internal Medicine(2001年)47、111」、「Subauste及びBurant、Endocrine&Metabolic Disorders(2003年)3、263-270」、並びに「Yu及びGinsberg、Annals of Medicine(2004年)6、252-261」参照)。従って、DGAT酵素の活性を抑制又は低下させることによりジアシルグリセロールからのトリグリセリド合成を低減させることのできる化合物は、トリグリセリド類の異常代謝に伴う疾患を治療するための治療剤として重要である。
公知のDGAT阻害剤として、ジベンゾオキサゼピノン(「Ramharack等、EP 1 219 716」及び「Burrows他、26th National Medicinal Chemistry Symposium(1998年)poster C-22」参照)、置換されたアミノ−ピリミジノ−オキサジン(Fox等、国際公開第2004/047755号参照)、キサントフモールのようなカルコン(「Tabata他、Phytochemistry(1997年)46、683-687」及び「Casaschi他、Journal of Nutrition(2004)134、1340-1346」参照)、置換されたベンジル−ホスホナート類(「Kurogi等、Journal of Medicinal Chemistry(1996年)39、1433-1437」、「Goto等、Chemistryand Pharmaceutical Bulletin(1996年)44、547-551」、「Ikeda等、ThirteenthInternational Symposium on Athersclerosis(2003年)要約書2P-0401」及び「Miyata他、日本特願第2004‐067635号」参照)、アリールアルキル酸誘導体(Smith他、国際公開第2004/100881号及び米国特許第2004/0224997号参照)、フラン及びチオフェン誘導体(国際公開第2004/022551号参照)、ピロロ[1、2b]ピリダジン誘導体(Fox他、国際公開第2005/103907号参照)、並びに置換スルホンアミド(Budd Haeberlein及びBuckett、国際公開第2005/044250号参照)を含む。
さらなる公知のDGAT阻害剤として、2−ブロモ−パルミチン酸(Colman他、Biochimica et Biophysica Acta(1992年)1125、203‐209参照)、2−ブロモ−オクタン酸(Mayorek及びBar-Tana、Journalof Biological Chemistry(1985年)260、6528‐6532)、ローズリピン(Noriko等、Journal of Antibiotics(1999年)52、815‐826参照)、アミデプシン(Tomoda等、Journal of Antibiotics(1995年)48、942‐7参照)、イソクロモフィロン、プレニルフラボノイド(Chung等、Planta Medica(2004年)70、258-260参照)、ポリアセチレン(Lee等、Planta Medica(2004年)70、197-200参照)、コクリオキノン(Lee等、Journal of Antibiotics(2003年)56、967-969参照)、タンシノン(Ko等、Archives of Pharmaceutical Research(2002年)25、446-448参照)、ゲムフィブロジル(Zhu等、Atherosclerosis(2002年)164、221-228参照)、及び、置換基のロンルイ(Ko等、Planta Medica(2002年)68、1131-1133参照)を含む。また、これらはDGAT活性のモジュレーターとしても知られている(Monia及びGraham、米国特許第2004/0185559号参照)。
前記のようなDGAT阻害剤は、肥満、インスリン抵抗性症候群、第2型糖尿病、脂質異常症、メタボリック症候群及び冠動脈心疾患の治療剤として有効であることが知られている(Foxら、国際公開第2004/04755参照)。しかしながら、当該分野においては、肥満、第2型糖尿病及び代謝症候群のような代謝障害に対して治療効能を有し、約1μM未満のIC50値を有する効果的なDGAT阻害剤は、依然として求められている。
本発明の目的は、ジアシルグリセロール O‐アシルトランスフェラーゼ1型の活性を選択的に阻害する新規のピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を提供することである。
本発明のさらなる目的は、これを活性成分として含む薬学的組成物を提供することである。
上記目的を達成するために、本発明はジアシルグリセロール O−アシルトランスフェラーゼ1型の活性を阻害する新規のピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の目的を達成するために、本発明は前記化合物を有効成分として含む薬学的組成物を提供する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、下記化学式(1)の化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物を提供する。
Xは、各々独立的にSまたはNRであり、ここで前記RはHまたはC1−4アルキル基であり、
Aは、
、
または、
である。
ここで、前記Cは、水素、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C6−14アリール基、C5−13ヘテロアリール基またはC3−13ヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基は、ジC1−6アルキルアミノ基またはC1−6アルコキシ基により置換または非置換され、
前記アリール基は、非置換されるか、ハロゲン、C1−6アルキル基、ハロゲン置換C1−6アルキル基、C1−4アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C6−14アリール基、C5−13ヘテロアリール基またはC3−13ヘテロシクロアルキル基により置換でき(ここで前記アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、C1−6アルキル基、ハロゲン、ジC1−6アルキルアミノ基またはC1−6アルコキシ基により置換または非置換され)、
R4はO、S、またはNRであり、ここで、上記Rは、HまたはC1−4アルキル基であり、
Bは、非置換または置換C6−14アリール基またはヘテロアリール基であり、
R5は、非置換またはカルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボキシルおよびヒドロキシからなる群より選択された置換基により置換されたC1−6アルキル基、非置換またはカルボキシもしくはC1−4アルコキシカルボニルで置換されたC3−8シクロアルキル基、カルボキシC1−6アルキルアミド基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアミド基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシ基、‐C1−6アルキルカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C6−14アリール基、C5−13ヘテロアリール基またはC3−13ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、前記アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、C1−6アルキル、ハロゲン、ジC1−6アルキルアミノまたはC1−6アルコキシによって置換または非置換され、
R6およびR7は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、非置換か、1〜3のハロゲンで置換されたC1−4アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C6−14アリール基、C5−13ヘテロアリール基およびC3−13ヘテロシクロアルキル基である。
前記アリール基は、非置換されるか、ハロゲン、C1−6アルキル基、ハロゲン置換C1−6アルキル基、C1−4アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C6−14アリール基、C5−13ヘテロアリール基またはC3−13ヘテロシクロアルキル基により置換でき(ここで前記アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、C1−6アルキル基、ハロゲン、ジC1−6アルキルアミノ基またはC1−6アルコキシ基により置換または非置換され)、
R4はO、S、またはNRであり、ここで、上記Rは、HまたはC1−4アルキル基であり、
Bは、非置換または置換C6−14アリール基またはヘテロアリール基であり、
R5は、非置換またはカルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボキシルおよびヒドロキシからなる群より選択された置換基により置換されたC1−6アルキル基、非置換またはカルボキシもしくはC1−4アルコキシカルボニルで置換されたC3−8シクロアルキル基、カルボキシC1−6アルキルアミド基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアミド基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシ基、‐C1−6アルキルカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C6−14アリール基、C5−13ヘテロアリール基またはC3−13ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、前記アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、C1−6アルキル、ハロゲン、ジC1−6アルキルアミノまたはC1−6アルコキシによって置換または非置換され、
R6およびR7は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、非置換か、1〜3のハロゲンで置換されたC1−4アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C6−14アリール基、C5−13ヘテロアリール基およびC3−13ヘテロシクロアルキル基である。
本発明による前記化学式1の化合物において、好ましくは、
Xはそれぞれ独立的に、SまたはNRであり、ここで前記RはHまたはC1−4アルキル基であり、
Aは、
、
または
である。
Xはそれぞれ独立的に、SまたはNRであり、ここで前記RはHまたはC1−4アルキル基であり、
Aは、
、
または
である。
ここで、前記Cは、C3−8シクロアルキル基、C6−14アリール基、C5−13ヘテロアリール基またはC3−13ヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲンにより置換または非置換され、前記アリール基は、非置換か、ハロゲン、C1−6アルキル基、ハロゲンで置換されたC1−6アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C5−13ヘテロアリール基またはC3−13ヘテロシクロアルキル基により置換ができ、R4はOまたはSであり、Bは非置換または置換されたC6−14アリール基であり、R5は、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボキシルおよびヒドロキシからなる群より選択された置換基により置換されたC1−6アルキル基、カルボキシC3−8シクロアルキル基、カルボキシC1−6アルキルアミド基、またはC1−6アルキルスルボニル基であり、R6およびR7は、それぞれ独立的に、水素またはハロゲンである。
本願において用いられる用語「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードを指す。
本願において用いられる用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和されたC1〜C6の炭化水素基を意味する。具体的例として、メチル、エチル、n‐プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、イソブチル、t‐ブチル、n‐ペンチル、イソペンチル、およびヘキシル等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
本願において用いられる用語「アルコキシ」とは、−ORa基を意味するもので、ここでRaは、前述と同様のアルキルである。具体的な例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
本願において用いられる用語「ヘテロアリール」は、他の記載がない限りO、NおよびSから選択されるヘテロ原子を含有する単環または2環以上の芳香族基を意味する。単環ヘテロアリールの例としては、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フランニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジゾリル、ピリジンニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびその同様のグループが挙げられるが、これらに限定されるものではない。2環ヘテロアリールの例としては、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フリニルフロピリジニルおよびその同様のグループが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本願において用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキル環内に別途言及がない限り、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子を含むことを意味する。
本発明による化学式1の化合物として、より好ましい具体例としては、以下の通りである。
1) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐フェニルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
2) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
3) 4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)安息香酸;
4) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3,4‐ジフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
5) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
6) 2‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)ベンズアミド)酢酸;
7) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
8) (S)‐2‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)ベンズアミド)‐3‐メチル酪酸;
9) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
10) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐エチルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
11) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸メチル;
12) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
13) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
14) 2‐(4‐(4‐(4‐(ベンゾ[d]チアゾール‐2‐イルアミノ)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
15) 2‐(4‐(4‐(4‐(ピリミジン‐2‐イルアミノ)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
16) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐ピリミジン‐3‐イルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
17) 2‐(4‐(4‐(4‐(6‐クロロベンゾ[d]チアゾール‐2‐イルアミノ)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
18) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロピリジン‐4‐イル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
19) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(ジメチルアミノ)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
20) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐クロロピリジン‐2‐イル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
21) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐ピリミジン‐2‐イルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
22) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐ピリミジン‐4‐イルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
23) 4‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル) フェニル)酪酸;
24) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
25) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3,4‐ジフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
26) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
27) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐フルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
28) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(ジメチルアミノ)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
29) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,3‐ジフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
30) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐クロロピリジン‐2‐イル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
31) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐シクロヘキシルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
32) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐ピリダジン‐3‐イルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
33) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロ‐6‐メチルフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
34) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロ‐4‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
35) 1‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸;
36) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)‐2‐メチルプロピオン酸;
37) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
38) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
39) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐p‐トリルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
40) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(5‐フルオロ‐2‐メチルフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
41) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル) フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
42) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3,4,5‐トリメトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
43) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,3‐ジクロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
44) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
45) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,5‐ジフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
46) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐モルホリノフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
47) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,3,5‐トリフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
48) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロ‐5‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
49) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐フルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
50) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐シクロヘキシルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
51) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)‐5‐メチル‐5H‐ピロロ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
52) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(1H‐ピロロ‐1‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
53) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(2H‐テトラゾール‐5‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
54) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
55) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(1‐メチルピペリジン‐4‐イル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
56) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(ピロリジン‐1‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
57) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸アミド;
58) 1‐(3‐クロロフェニル)‐3‐(4‐(7‐(4‐(3‐ヒドロキシプロリル)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)フェニル)尿素;
59) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
60) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(オキサゾール‐2‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
61) 3‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
62) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐フルオロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)
チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
63) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐フルオロ‐2‐(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
64) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)‐2‐フルオロフェニル)プロピオン酸;および
65) 1‐(3‐クロロフェニル)‐3‐(4‐(7‐(4‐(メチルスルホン)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)フェニル)尿素。
1) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐フェニルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
2) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
3) 4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)安息香酸;
4) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3,4‐ジフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
5) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
6) 2‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)ベンズアミド)酢酸;
7) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
8) (S)‐2‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)ベンズアミド)‐3‐メチル酪酸;
9) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
10) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐エチルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
11) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸メチル;
12) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
13) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
14) 2‐(4‐(4‐(4‐(ベンゾ[d]チアゾール‐2‐イルアミノ)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
15) 2‐(4‐(4‐(4‐(ピリミジン‐2‐イルアミノ)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
16) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐ピリミジン‐3‐イルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
17) 2‐(4‐(4‐(4‐(6‐クロロベンゾ[d]チアゾール‐2‐イルアミノ)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
18) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロピリジン‐4‐イル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
19) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(ジメチルアミノ)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
20) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐クロロピリジン‐2‐イル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
21) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐ピリミジン‐2‐イルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
22) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐ピリミジン‐4‐イルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
23) 4‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル) フェニル)酪酸;
24) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
25) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3,4‐ジフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
26) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
27) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐フルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
28) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(ジメチルアミノ)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
29) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,3‐ジフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
30) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐クロロピリジン‐2‐イル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
31) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐シクロヘキシルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
32) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐ピリダジン‐3‐イルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
33) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロ‐6‐メチルフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
34) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロ‐4‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
35) 1‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸;
36) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)‐2‐メチルプロピオン酸;
37) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
38) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
39) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐p‐トリルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
40) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(5‐フルオロ‐2‐メチルフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
41) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル) フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
42) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3,4,5‐トリメトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
43) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,3‐ジクロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
44) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
45) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,5‐ジフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
46) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐モルホリノフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
47) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,3,5‐トリフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
48) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロ‐5‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
49) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐フルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
50) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐シクロヘキシルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
51) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)‐5‐メチル‐5H‐ピロロ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
52) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(1H‐ピロロ‐1‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
53) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(2H‐テトラゾール‐5‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
54) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
55) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(1‐メチルピペリジン‐4‐イル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
56) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(ピロリジン‐1‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
57) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸アミド;
58) 1‐(3‐クロロフェニル)‐3‐(4‐(7‐(4‐(3‐ヒドロキシプロリル)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)フェニル)尿素;
59) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
60) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(オキサゾール‐2‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
61) 3‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
62) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐フルオロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)
チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
63) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐フルオロ‐2‐(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
64) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)‐2‐フルオロフェニル)プロピオン酸;および
65) 1‐(3‐クロロフェニル)‐3‐(4‐(7‐(4‐(メチルスルホン)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)フェニル)尿素。
本発明の一実施形態によると、本発明による化学式1は、下記反応式1に示す方法により調製することができ、この際化学式2の化合物を中間体として進むことができる。
[反応式1]
具体的に、7‐ブロモ‐4‐クロロチエノ[3,2‐d]ピリミジン又はN‐置換した7‐ブロモ‐4‐クロロピロロ[3,2‐d]ピリミジンを、tert‐ブチル 4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルカルバメートと鈴木カップリング反応をさせて、チエノ[3、2‐d]ピリミジン又はピロロ[3,2‐d]ピリミジンの4位の塩化物にまず置換反応を行った後、続けて再度鈴木カップリング反応行い、脱保護反応により化学式(2)の化合物を得る。その後、上記得られた化学式(2)の化合物を、イソシアネート又はチオイソシアネート化合物と反応させ、化学式(1)の化合物を調製することができる。または、アニリン化合物を置換フェニルクロロ蟻酸又は置換フェニルチオクロロ蟻酸と反応させ、得られた化合物を化学式(2)の化合物と反応させ化学式(1)の化合物を得ることができる。
本発明による前記化学式(1)の化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。
具体的に特に、本発明による化学式(1)の化合物は、無機酸又は有機酸由来の薬学的に許容される塩の形態にて用いられ得る。例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、臭素酸等のような無機酸類の塩;蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、ゲスティス酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、フタル酸、パモ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはアセチルサリチル酸(アスピリン)等の有機酸類の塩;グリシン、アラニン、バリニン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン、リジン、アルギニン、チロシン、プロリン等のアミノ酸類の塩;メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸類の塩、ナトリウム、及びカリウム等の金属塩、またはアンモニウムイオンとの塩などを含む。また、有機塩基付加塩の調製に用いられ得る有機塩基の例として、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等である。
前記化学式(1)の化合物の薬学的に許容される塩は、当該技術分野において公知の方法によって調製することができる。例えば、前記化学式(1)の化合物を、メタノール、エタノール、アセトン又は1,4‐ジオキサンなどのような水溶性溶媒に溶解した後、遊離酸又は遊離塩基を加え結晶化して調製することができる。
本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩は、選択的、また有効にDGAT1活性を阻害することによって、DGAT1活性によりもたらす疾患又は病状を予防又は治療することにおいて有効に用いられ得る。
DGAT1活性によりもたらす疾患又は病状は、代謝障害、例えば、肥満、糖尿病、神経性拒食症、暴食症、悪液質、X症候群、インスリン抵抗性、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、過コレステリン血症、高脂血症、脂質異常症、複合脂質異常症、高トリグリセリド血、膵炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、循環器系疾患(例として、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈不全、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血再灌流障害、大動脈疾患、再狭窄症、及び血管狭窄症)、新生物性疾患(例として、固形腫瘍(例えば、乳癌、肺癌、大腸癌、胃癌、食道癌などの消化器癌、膵癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、及び卵巣癌)、皮膚癌、メラノーマ(悪性黒色腫)、リンパ腫、並びに内皮癌)、並びに皮膚疾患(例として、にきび)などを挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において、化学式(1)の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、DGAT1活性がもたらす疾患又は病状の予防又は治療用の薬学的組成物を提供する。本発明による、DGAT1活性がもたらす疾患又は病状は、好ましくは、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血、脂質代謝異常、インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病、糖尿病性合併症、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患、多嚢胞性卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患、大食症、高血圧、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群より選択されることを特徴とする。
本発明の薬学的組成物は、前記化学式(1)によって表される、チエノ及びピロロ[3,4−d]ピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含み、これに、通常の薬学的に許容される担体、添加剤、及び賦形剤などを加えて、薬剤学的分野で通常の製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤及び懸濁剤等の経口投与剤、又は非経口投与剤として製剤化することができる。
経口投与のための固形剤は、本発明による1つ以上のチエノ及びピロロ[3、4−d]ピリミジン誘導体に、少なくともひとつの賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、ショ糖、乳糖、又はゼラチン等を混合することによって調製できる。また、単なる賦形剤の外にステアリン酸マグネシウム又はタルクなどの潤滑剤も用いられ得る。
経口投与のための液剤には、懸濁剤、耐液剤、油剤、及びシロップ剤などが含まれるが、よく用いられている水や流動パラフィンなどのような希釈剤の外に、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、または保存剤などが用いられ得る。
非経口投与のための製剤には、無菌水溶剤、非水溶剤、懸濁溶剤、油剤、凍結乾燥剤、又は坐剤を含まれる。前記非水溶剤又は懸濁溶剤として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はオリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどと注射可能なエステル等を用いることができ、前記坐剤の基剤として、ウイテプゾール(witepsol)、マクロゴール、ツウィーン61(tween61)、カカオバター、ラウリン脂、グリセロールまたはゼラチンなどを用いることができる。
また、本発明による薬学的組成物のヒト投与量は、治療対象者の年齢、体重、及び性別、投与形態、健康状態並びに疾患の重症度により異なり、体重が70kgの成人患者を基準にして、一般的に用量は、20mg/日〜200mg/日、好ましくは50mg/日〜100mg/日であり、一定の間隔での1日1回〜数回に分割投与することができる。
本発明の化合物は、DGAT1の活性により誘発する肥満、第2型糖尿病、脂質異常症、代謝症候群等の疾患に対して副作用もなく効果的な治療剤として活用することができる。
以下、下記実施例により本発明をより詳細に説明する。但し、下記実施例は、本発明を例示することに過ぎず、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
下記調製例1の化合物を下記反応式により調製した。
調製例(1)7‐ブロモ‐4‐クロロチエノ[3,2‐d]ピリミジン
ステップ1:3H‐チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐4‐オン
ステップ1:3H‐チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐4‐オン
メチル‐3‐アミノチオフェン‐2‐カルボン酸(15g,98.6mmol,Matrix, Cat. No. 018289, CAS[22288-78-4])をホルムアミド50mlに溶解し、180℃で5時間撹拌した。その反応混合物を室温でさらに2時間撹拌して、生成された固体をろ過して目的とする化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 12.48 (br, 1H), 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz,1H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 12.48 (br, 1H), 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz,1H).
ステップ2:7‐ブロモ−3H‐チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐4‐オン
チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐4(3H)‐オン(12.5g)を酢酸52mlに溶解した後、臭素13mlを添加した。密閉反応器において、反応混合物を120℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸を減圧下蒸留して除去した。この混合物を氷水に入れ、生成した固体化合物をろ過し、エーテルを用いて洗浄し、乾燥して、7.8gの目的の化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.75 (brs, 1H), 8.36 (s,1H), 8.24 (s, 1H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.75 (brs, 1H), 8.36 (s,1H), 8.24 (s, 1H).
ステップ3:7‐ブロモ‐4‐クロロチエノ[3,2‐D]ピリミジン
7‐ブロモチエノ[3,2‐d]ピリミジン‐4(3H)‐オン(5.9g)をPOCl3(20ml)に溶解し、150℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、残りのPOCl3を濃縮して氷水に入れた。生成した固体を、重曹を用いて洗浄した後、窒素ガス雰囲気下で乾燥して、目的とする化合物を得た。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下ろ過、減圧下蒸留して、目的の化合物を1.0g(39%)を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H),8.79 (s, 1H).
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H),8.79 (s, 1H).
以下、調製例2の化合物は、下記反応式2により調製した。
[反応式2]
[反応式2]
調製例2:7‐ブロモ‐4‐メチルスルホニルチエノ[3,2‐d]ピリミジン
調製例1で調製した7‐ブロモ‐4‐クロロチエノ[3,2‐d]ピリミジン(1g、4.0mmol)をテトラヒドロフラン30mlに入れて撹拌しながらNaSMe(638mg、4.8mmol)を室温で添加した。12時間後、溶液を10℃以下に冷却して、1時間攪拌した後、生成した固体をろ過し、水で洗浄した。得られた白色の固相混合物を45℃で12時間温風乾燥して、800mgの目的化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 2.77 (s, 3H).
調製例1で調製した7‐ブロモ‐4‐クロロチエノ[3,2‐d]ピリミジン(1g、4.0mmol)をテトラヒドロフラン30mlに入れて撹拌しながらNaSMe(638mg、4.8mmol)を室温で添加した。12時間後、溶液を10℃以下に冷却して、1時間攪拌した後、生成した固体をろ過し、水で洗浄した。得られた白色の固相混合物を45℃で12時間温風乾燥して、800mgの目的化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 2.77 (s, 3H).
以下、調製例3の化合物は、下記反応式3により調製した。
[反応式3]
[反応式3]
調製例3:7‐ブロモ‐4‐クロロ‐5‐メチル‐5H‐ピロロ[3,2‐d]ピリミジ
ステップ1:3,5‐ジヒドロピロロ[3,2‐d]ピリミジン‐4‐オン
ステップ1:3,5‐ジヒドロピロロ[3,2‐d]ピリミジン‐4‐オン
公知の方法により合成されたメチル4‐オキソ‐4,5‐ジヒドロ‐3H‐ピロロ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐カルボン酸(Organic Process Research&Development2009、13、928-932)20gに10%水酸化カリウム240mLを入れ、40時間撹拌還流した。反応が完了したら、常温に下げ酢酸でpH6.5からpH7.5に中和した。生成した固体をろ過し、乾燥して目的の化合物を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (bs, 1 H),11.82 (bs, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H).
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (bs, 1 H),11.82 (bs, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H).
ステップ2:4‐クロロ‐5H‐ピロロ[3,2‐d]ピリミジン
3,5‐ジヒドロピロロ[3,2‐d]ピリミジン‐4‐オン1.8gに5mLのPOCl3を入れ撹拌還流した。反応が完了したら、減圧下蒸留してPOCl3を除去した後、酢酸エチルを入れ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下ろ過、減圧下蒸留して目的の化合物を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 6.72 (dd, 1 H).
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 6.72 (dd, 1 H).
ステップ3:7‐ブロモ‐4‐クロロ‐5H‐ピロロ[3,2‐d]ピリミジン
4‐クロロ‐5H‐ピロロ[3,2‐d]ピリミジン100mgにテトラヒドロフラン5mLを入れ、N‐ブロモスクシンイミド116mgを添加した。1時間攪拌して反応が完結したら、酢酸エチルを加え、水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下ろ過および減圧下蒸留して目的の化合物を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 8.71 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1H), 8.71 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H)
ステップ4:7‐ブロモ‐4‐クロロ‐5‐メチル‐5H‐ピロロ[3,2‐d]ピリミジン
7‐ブロモ‐4‐クロロ‐5H‐ピロロ[3,2‐d]ピリミジン147mgにN,N‐ジメチルホルムアミド10mLを添加した後、NaH36mgを入れて30分間攪拌した。続いてヨウ化メチルを入れて50℃で加熱しながら2時間攪拌した。反応が完了したら、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下ろ過および減圧下蒸留して目的の化合物を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.68(s, 1H),8.22(s, 1H), 4.11(s, 3H).
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.68(s, 1H),8.22(s, 1H), 4.11(s, 3H).
実施例1の化合物は下記の反応ステップを経て調製した。
実施例1:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐フェニルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
ステップ1:2‐(4‐ブロモフェニル)酢酸メチル
2‐(4‐ブロモフェニル)酢酸50gをメタノール50mLに入れ、そこに硫酸20mLを添加して、2時間還流した。反応物を冷却し、その溶媒を濃縮して目的の化合物49gを得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3): 7.45 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2H)
1H NMR (300 MHz,CDCl3): 7.45 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2H)
ステップ2:2‐(4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル)酢酸メチル
43gの2‐(4‐ブロモフェニル)酢酸メチル、8.6gのPd2(dba)3、27.6gの酢酸カルシウム、6.3gのトリシクロヘキシルホスフィン、53gのビス(ピナコラト)ジボランを、1,4‐ジオキサン430mLに入れ、アルゴンガス雰囲気下で撹拌した後、反応容器を90oCまで加熱して、12時間撹拌した。反応容器を冷却した後、酢酸エチル500mL及び水500mLを用いて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製し、目的の化合物43gを得た(ジクロロメタン:ヘキサン=3:1)。
1H NMR (300 MHz,CDCl3): 7.77(2H, d), 7.28 (2H, d), 3.68 (3H, s), 3.64 (2H, s), 1.34(12H, s)
1H NMR (300 MHz,CDCl3): 7.77(2H, d), 7.28 (2H, d), 3.68 (3H, s), 3.64 (2H, s), 1.34(12H, s)
ステップ3:tert‐ブチル 4‐(7‐(ブロモ)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)フェニルカルバメート
調製例(1)において調製した13gの7‐ブロモ‐4‐クロロチエノ[3,2‐d]ピリミジン、20gのtert‐ブチル 4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルカルバメート、3.16gのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及び8.28gの炭酸ナトリウムを、1,4‐ジオキサン:水(4:1)の混合液(100mL)に添加し、80oCで18時間アルゴンガス雰囲気下において撹拌した。反応終了後、酢酸エチル(300mL)と水(300mL)を入れ、抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。メタノール30mLを入れ、撹拌して結晶化した。その後、ろ過して目的の黄色化合物12.5gを得た。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.12 (d,2H), 7.73 (d, 2H), 1.50 (s, 9H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.12 (d,2H), 7.73 (d, 2H), 1.50 (s, 9H)
ステップ4:2‐(4‐(4‐(4‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸メチル
ステップ3で調製した6.18gのtert‐ブチル 4‐(7‐ブロモチエノ[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)フェニルカルバメート、ステップ2で調製した5.3gの2‐(4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル)酢酸メチル、1.05gのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及び4.83gの炭酸ナトリウムを1,4‐ジオキサン:水(4:1)の混合液(100mL)に入れて、90oCで18時間アルゴンガス雰囲気下において撹拌した。反応終了後、酢酸エチル(300mL)と水(300mL)を入れ、抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。メタノールを入れ、撹拌して結晶化した。その後、ろ過して目的の黄色化合物4.47gを得た。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 9.79(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.72 (s, 1H),8.14( d, 2H), 7.99( d, 2H), 7.73 ( d, 2H), 7.36 ( d, 2H), 3.71 ( s, 2H), 3.60(s, 3H), 1.50 (s, 9H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 9.79(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.72 (s, 1H),8.14( d, 2H), 7.99( d, 2H), 7.73 ( d, 2H), 7.36 ( d, 2H), 3.71 ( s, 2H), 3.60(s, 3H), 1.50 (s, 9H)
ステップ5:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐フェニルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
ステップ4で得られた2‐(4‐(4‐(4‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸メチル1.12gを10mLのジクロロメタンに入れ、0.08mLのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸留して除去し、ジクロロメタン及び重曹水溶液を添加し十分に撹拌して、有機層として抽出した。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残渣をテトラヒドロフランに溶解した後、フェニルイソシアネート0.36gを添加し、室温で24時間撹拌した。反応溶媒を濃縮して、ジエチルエーテルを添加して結晶化した。ろ過後結晶をテトラヒドロフラン:メタノール:水(1:1:1)溶媒に入れ撹拌し、水酸化ナトリウム36mgを添加してさらに撹拌した。溶媒を減圧下蒸留して除去し、1N HClを添加してpH3〜4に調整した。生成した固体をろ取し、水で洗浄して、目的の化合物1.1gを得た。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.39 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.50 (d, 2H),7.41 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.00 (t, 1H), 3.64 (s, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.39 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.50 (d, 2H),7.41 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.00 (t, 1H), 3.64 (s, 2H)
実施例2:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりに3‐クロロフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例1と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.40 (bs, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.41 (d, 2H),7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 3.63 (s, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.40 (bs, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.41 (d, 2H),7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 3.63 (s, 2H)
実施例3:4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)安息香酸
ステップ1において2‐(4‐ブロモフェニル)酢酸の代わりに4‐ブロモ安息香酸を用いたことを除いて、実施例2と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.30 (bs, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.24 (s,1H), 9.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 7.75(m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.06 (m, 1H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.30 (bs, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.24 (s,1H), 9.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 7.75(m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.06 (m, 1H)
実施例4:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3,4‐ジフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりに3,4‐ジフルオロチオフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例1と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.20 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.21 (s,1H), 9.07 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.69(m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 3.63 (s, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.20 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.21 (s,1H), 9.07 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.69(m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 3.63 (s, 2H)
実施例5:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりに2‐トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例1と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.21 (bs, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.30 (s,1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.76(d, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.11 (t, 1H), 3.63 (s, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.21 (bs, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.30 (s,1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.76(d, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.11 (t, 1H), 3.63 (s, 2H)
実施例6:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりに4‐メトキシフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例1と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.35 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.11 (s,1H), 8.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.38(m, 4H), 6.88 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.35 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.11 (s,1H), 8.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.38(m, 4H), 6.88 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 2H)
実施例7:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
ステップ1において2‐(4‐ブロモフェニル)酢酸の代わりに(4‐ブロモフェニル)プロピオン酸を用いたことを除いて、実施例2と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.17 (bs, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.30 (s,1H), 9.19 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.38(d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.04 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.17 (bs, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.30 (s,1H), 9.19 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.38(d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.04 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
実施例8:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐エチルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりにエチルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例1と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.35 (bs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.89 (s,1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.29(t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 1.08 (t, 3H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.35 (bs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.89 (s,1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.29(t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 1.08 (t, 3H)
実施例9:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸メチル
ステップ5において加水分解反応を省略することを除いて、実施例2と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.28 (s, 1H),8.78 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.32 (m,2H), 7.05 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.28 (s, 1H),8.78 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.32 (m,2H), 7.05 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (s, 3H)
実施例10:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりに2‐クロロフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例1と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.30 (bs, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.30 (s,1H), 8.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.76(d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 3.63 (s, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.30 (bs, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.30 (s,1H), 8.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.76(d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 3.63 (s, 2H)
実施例11:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりに4‐クロロフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例1と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.45 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.18 (s,1H), 9.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.63 (s, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.45 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.18 (s,1H), 9.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.63 (s, 2H)
実施例12:4‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酪酸
ステップ1において2‐(4‐ブロモフェニル)酢酸の代わりに(4‐ブロモフェニル)酪酸を用いたことを除いて、実施例2と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.20 (br, 1H), 9.32(s, 1H), 9.25(s, 1H),9.10(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.20(d, 2H), 8.03(d, 2H), 7.77)dd, 3H), 7.34(t, 4H),7.06(m, 1H), 2.66(t, 2H), 2.27(t, 2H), 1.87(m, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.20 (br, 1H), 9.32(s, 1H), 9.25(s, 1H),9.10(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.20(d, 2H), 8.03(d, 2H), 7.77)dd, 3H), 7.34(t, 4H),7.06(m, 1H), 2.66(t, 2H), 2.27(t, 2H), 1.87(m, 2H)
実施例13:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
ステップ5において2‐クロロフェニルイソシアネートの代わりに2‐クロロフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例7と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.20 (bs, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.31 (s,1H), 8.74 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.49(d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.20 (bs, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.31 (s,1H), 8.74 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.49(d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
実施例14:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3,4‐ジフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
ステップ5において2‐クロロフェニルイソシアネートの代わりに3,4‐ジフルオロイソシアネートを用いたことを除いて、実施例7と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.18 (bs, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.27 (s,1H), 9.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.68(m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.18 (bs, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.27 (s,1H), 9.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.68(m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
実施例15:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
ステップ5において2‐クロロフェニルイソシアネートの代わりに4‐メトキシフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例7と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.18 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.12 (s,1H), 8.73 (s, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.39 (m, 4H), 6.90(d, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.18 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.12 (s,1H), 8.73 (s, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.39 (m, 4H), 6.90(d, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
実施例16:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐シクロヘキシルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりにシクロヘキシルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例1と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 9.26(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.71(s, 1H),8.12(d, 2H), 8.02(d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.38(d, 2H), 6.42(d, 1H) 3.60(s, 2H),1.83~1.79(m, 2H), 1.68~1.64(m, 2H), 1.56~1.51(m, 1H), 1.33~1.16(m, 6H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 9.26(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.71(s, 1H),8.12(d, 2H), 8.02(d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.38(d, 2H), 6.42(d, 1H) 3.60(s, 2H),1.83~1.79(m, 2H), 1.68~1.64(m, 2H), 1.56~1.51(m, 1H), 1.33~1.16(m, 6H)
実施例17:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロ‐6‐メチルフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりに2‐クロロ‐6‐メチルフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例7と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.16(s, 1H), 9.35(s, 1H), 9.29(s, 1H),8.72(s, 1H), 8.17(d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.36(m, 4H), 7.30~7.12(m,3H), 3.29(s, 3H), 2.87(t, 2H), 2.59(t, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.16(s, 1H), 9.35(s, 1H), 9.29(s, 1H),8.72(s, 1H), 8.17(d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.36(m, 4H), 7.30~7.12(m,3H), 3.29(s, 3H), 2.87(t, 2H), 2.59(t, 2H)
実施例18:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロ‐4‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりに3‐クロロ‐4‐メトキシフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例7と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.15(s, 1H), 9.31(s 1H), 9.19(s, 1H),8.88(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.19(d, 2H), 8.01(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.61(s, 1H),7.38(d, 2H), 7.20(d, 1H), 7.11(d, 1H), 3.82(s, 3H) 2.90(t, 2H), 2.59(t, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.15(s, 1H), 9.31(s 1H), 9.19(s, 1H),8.88(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.19(d, 2H), 8.01(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.61(s, 1H),7.38(d, 2H), 7.20(d, 1H), 7.11(d, 1H), 3.82(s, 3H) 2.90(t, 2H), 2.59(t, 2H)
実施例19:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりに3‐メトキシフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例7と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.15 (bs, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.18 (s,1H), 8.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.89 (t, 2H),2.58 (t, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.15 (bs, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.18 (s,1H), 8.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.89 (t, 2H),2.58 (t, 2H)
実施例20:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりに2‐メトキシフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例7と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.20 (bs, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.29 (s,1H), 8.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.95 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.20 (bs, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.29 (s,1H), 8.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.95 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
実施例21:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐p‐トリルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりに4‐メチルフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例7と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.16 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.19 (s,1H), 8.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.38(d, 4H), 7.10 (d, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.25 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.16 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.19 (s,1H), 8.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.38(d, 4H), 7.10 (d, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.25 (s, 3H)
実施例22:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(5‐フルオロ‐2‐メチルフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりに5‐フルオロ‐2‐メチルフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例7と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 9.86(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.73(s, 1H),8.36(s, 1H), 8.20(d, 2H), 7.99(d, 2H), 7.86(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.37(d, 2H),7.19(t, 1H), 6.76(t, 1H), 2.85(t, 2H), 2.59(t , 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 9.86(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.73(s, 1H),8.36(s, 1H), 8.20(d, 2H), 7.99(d, 2H), 7.86(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.37(d, 2H),7.19(t, 1H), 6.76(t, 1H), 2.85(t, 2H), 2.59(t , 2H)
実施例23:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりに2‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例7と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.17( s, 1H), 9.61(s, 1H), 9.31(s, 1H),9.07(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.64(d, 1H), 8.23(d, 2H), 7.78(d, 2H), 7.53(t, 1H),7.38(t, 3H), 2.90(t, 2H), 2.60(t, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.17( s, 1H), 9.61(s, 1H), 9.31(s, 1H),9.07(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.64(d, 1H), 8.23(d, 2H), 7.78(d, 2H), 7.53(t, 1H),7.38(t, 3H), 2.90(t, 2H), 2.60(t, 2H)
実施例24:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3,4,5‐トリメトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりに3,4,5‐トリメトキシフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例7と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 9.31(s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.81(s, 1H),8.74(s, 1H), 8.20(d, 2H), 8.01(d, 2H), 7.76(d, 2H), 3.78(s, 6H), 3.62(s, 3H),2.90(t, 2H), 2.60(t, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 9.31(s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.81(s, 1H),8.74(s, 1H), 8.20(d, 2H), 8.01(d, 2H), 7.76(d, 2H), 3.78(s, 6H), 3.62(s, 3H),2.90(t, 2H), 2.60(t, 2H)
実施例25:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,3‐ジクロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりに2,3‐ジクロロフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例7と同様の方法により調製した。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.15 (bs, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.30 (s,1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 8.00 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.36(m, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.15 (bs, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.30 (s,1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 8.00 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.36(m, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
実施例26:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりに3‐(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例7と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (bs,1H), 9.29 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.04(s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.36 (m, 3H),2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (bs,1H), 9.29 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.04(s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.36 (m, 3H),2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
実施例27:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐シクロヘキシルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
ステップ5においてフェニルイソシアネートの代わりにシクロヘキシルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例7と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.26(s, 1H),8.92(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.12(d, 2H), 8.02(d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.38(d, 2H),6.42(d, 1H), 2.90(t, 2H), 2.60(t, 2H) 1.83〜1.79(m, 2H), 1.68〜1.64(m, 2H), 1.56~1.51(m, 1H), 1.33〜1.16(m,6H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.26(s, 1H),8.92(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.12(d, 2H), 8.02(d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.38(d, 2H),6.42(d, 1H), 2.90(t, 2H), 2.60(t, 2H) 1.83〜1.79(m, 2H), 1.68〜1.64(m, 2H), 1.56~1.51(m, 1H), 1.33〜1.16(m,6H)
実施例28:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸アミド
実施例7で製造した3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸100mg、0.5Mのオキサンアンモニア溶液2mL、HATU76mg、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.035mLをジメチルホルムアミド5mLに加えた後、室温で一晩撹拌した。反応完結後、酢酸エチルと水を加えて有機層を抽出した。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下ろ過し、減圧下蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで分離して目的の化合物65mgを得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (s, 1H),9.22 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.78 (m,3H), 7.34 (m, 4H), 7.05 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.42 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (s, 1H),9.22 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.78 (m,3H), 7.34 (m, 4H), 7.05 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.42 (t, 2H)
実施例29:1‐(3‐クロロフェニル)‐3‐(4‐(7‐(4‐(3‐ヒドロキシプロリル)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)フェニル)尿素
実施例7で調製した3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸100mgをジクロロメタン5mLに加えた後、−78℃に冷却した後、DIBAL‐H 0.05mLをゆっくり加えた。温度を0℃に上昇させ一晩撹拌し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下ろ過し、減圧下蒸留した。これをカラムクロマトグラフィーで分離して目的の化合物53mgを得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.31 (s, 1H),9.23 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.77 (m,3H), 7.34 (m, 4H), 7.04 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.45 (q, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.77(t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.31 (s, 1H),9.23 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.77 (m,3H), 7.34 (m, 4H), 7.04 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.45 (q, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.77(t, 2H)
実施例30:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)‐2‐フルオロフェニル)プロピオン酸
ステップ1において(4‐ブロモフェニル)プロピオン酸の代わりに3‐(4‐ブロモ‐2‐フルオロフェニル)プロピオン酸を用いたことを除いて、実施例7と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.22 (bs,1H), 9.33 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.02(d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.46 (t, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 1H),2.92 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.22 (bs,1H), 9.33 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.02(d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.46 (t, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 1H),2.92 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
実施例31:1‐(3‐クロロフェニル)‐3‐(4‐(7‐(4‐(メチルスルホン)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)フェニル)尿素
ステップ1において、(4‐ブロモフェニル)プロピオン酸の代わりに1‐ブロモ-4-(メチルスルホニル)ベンゼンを用いたことを除いては実施例7と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.36(s, 1H),9.25(s, 1H), 9.21(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.40(d, 2H), 8.22(d, 2H), 8.09(d, 2H),7.77(t, 2H), 7.33(d, 2H), 6.79(s, 1H), 3.29(s, 3H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.36(s, 1H),9.25(s, 1H), 9.21(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.40(d, 2H), 8.22(d, 2H), 8.09(d, 2H),7.77(t, 2H), 7.33(d, 2H), 6.79(s, 1H), 3.29(s, 3H)
実施例32の化合物は、下記の反応ステップを経て調製した。
実施例32:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐ピリダジン‐3‐イルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
実施例1のステップ4で得られた50mgの2‐(4‐(4‐(4‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸メチル、28.1mgの4‐ニトロフェニルクロロ蟻酸、および17mgの3‐アミノピリダジンを1,4‐ジオキサン3mlに入れ、一晩常温で撹拌した。反応溶媒を濃縮し、ジエチルエーテルを添加して結晶化した。ろ過した後、結晶をテトラヒドロフラン:メタノール:水(1:1:1)溶媒に入れて攪拌した後、水酸化ナトリウム16mgを加えて再度攪拌した。溶媒を減圧下蒸留して除去し、1N HClを用いてpH3〜4に下げた。生成した固体をろ取し、水で洗浄して、目的の化合物40mgを得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.38(s, 1H),10.11(s. 1H), 9.89(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.91(d, 1H), 8.78(d, 1H), 8.24(d, 2H),8.07(t, 3H), 7.81(d, 2H), 7.68(q, 1H), 7.42(d, 2H), 3.65(s, 2H).
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.38(s, 1H),10.11(s. 1H), 9.89(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.91(d, 1H), 8.78(d, 1H), 8.24(d, 2H),8.07(t, 3H), 7.81(d, 2H), 7.68(q, 1H), 7.42(d, 2H), 3.65(s, 2H).
実施例33:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐ピリミジン‐3‐イルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
3‐アミノピリダジンの代わりに3‐アミノピリジンを用いたことを除いては実施例32と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.38 (bs,1H), 9.31 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 8.03(d, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 3.64 (s, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.38 (bs,1H), 9.31 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 8.03(d, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 3.64 (s, 2H)
実施例34:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロピリジン‐4‐イル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
3‐アミノピリダジンの代わりに3‐アミノ‐2‐クロロピリジンを用いたことを除いては実施例32と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.38 (bs,1H), 9.70 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19 (m, 3H), 8.03(d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 3.57 (s, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.38 (bs,1H), 9.70 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19 (m, 3H), 8.03(d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 3.57 (s, 2H)
実施例35:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(ジメチルアミノ)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
3‐アミノピリダジンの代わりに4‐(ジメチルアミノ)アニリンを用いたことを除いては実施例32と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.36 (bs,1H), 9.28 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.03(d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.70 (m, 2H), 3.63 (s, 2H),2.83 (s, 6H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.36 (bs,1H), 9.28 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.03(d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.70 (m, 2H), 3.63 (s, 2H),2.83 (s, 6H)
実施例36:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐クロロピリジン‐2‐イル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
3‐アミノピリダジンの代わりに2‐アミノ‐4‐クロロピリジンを用いたことを除いては実施例32と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.40 (bs,1H), 10.32 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (d, 1H),8.23 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 3.64 (s,2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.40 (bs,1H), 10.32 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (d, 1H),8.23 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 3.64 (s,2H)
実施例37:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐ピリジン‐2‐イルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
3‐アミノピリダジンの代わりに2‐アミノピリジンを用いたことを除いては実施例32と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.86 (s, 1H),9.60 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.23 (d,2H), 8.05 (d, 2H), 7.83 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 3.65(s, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.86 (s, 1H),9.60 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.23 (d,2H), 8.05 (d, 2H), 7.83 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 3.65(s, 2H)
実施例38:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐ピリジン‐4‐イルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
3‐アミノピリダジンの代わりに4‐アミノピリジンを用いたことを除いては実施例32と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.35 (bs,1H), 9.76 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.19(m, 3H), 8.04 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 3.63 (s, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.35 (bs,1H), 9.76 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.19(m, 3H), 8.04 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 3.63 (s, 2H)
実施例39:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐フルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
ステップ1において、2‐(4‐ブロモフェニル)酢酸の代わりに(4‐ブロモフェニル)プロピオン酸、ステップ5において、3‐アミノピリダジンの代わりに3‐フルオロアニリンを用いたことを除いては実施例1と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.15 (bs,1H), 9.38 (s, 2H), 9.28 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.80 (t, 1H),2.89 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.15 (bs,1H), 9.38 (s, 2H), 9.28 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.80 (t, 1H),2.89 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
実施例40:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(ジメチルアミノ)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
3‐フルオロアニリンの代わりに4‐(ジメチルアミノ)アニリンを用いたことを除いては実施例39と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.16 (bs,1H), 9.29 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 2.84 (m, 8H),2.59 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.16 (bs,1H), 9.29 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 2.84 (m, 8H),2.59 (t, 2H)
実施例41:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,3‐ジフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
3‐フルオロアニリンの代わりに2,3‐ジフルオロアニリンを用いたことを除いては実施例39と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (bs,1H), 9.66 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.99(m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.11 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (bs,1H), 9.66 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.99(m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.11 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
実施例42:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐クロロピリジン‐2‐イル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
3‐フルオロアニリンの代わりに2‐アミノ‐4‐クロロピリジンを用いたことを除いては実施例39と同様の方法により調製した。
実施例43:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,5‐ジフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
3‐フルオロアニリンの代わりに2,5‐ジフルオロアニリンを用いたことを除いては実施例39と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.21 (bs,1H), 9.60 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.06(m, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.86 (m, 1H),2.89 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.21 (bs,1H), 9.60 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.06(m, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.86 (m, 1H),2.89 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
実施例44:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐モルホリノフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
3‐フルオロアニリンの代わりに4‐モルホリノアニリンを用いたことを除いては実施例39と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (bs,1H), 9.29 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.37 (t, 4H), 6.91 (d, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.03 (m, 4H),2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (bs,1H), 9.29 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.37 (t, 4H), 6.91 (d, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.03 (m, 4H),2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
実施例45:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,3,5‐トリフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
3‐フルオロアニリンの代わりに2,3,5‐トリフルオロアニリンを用いたことを除いては実施例39と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (bs,1H), 9.58 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.98(d, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 2.86 (t, 2H),2.56 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (bs,1H), 9.58 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.98(d, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 2.86 (t, 2H),2.56 (t, 2H)
実施例46:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロ‐5‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
3‐フルオロアニリンの代わりに2‐クロロ‐5‐メトキシフェニルアニリンを用いたことを除いては実施例39と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (bs,1H), 9.86 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H),2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (bs,1H), 9.86 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H),2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
実施例47:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐フルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
3‐フルオロアニリンの代わりに2‐フルオロアニリンを用いたことを除いては実施例39と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.16 (bs,1H), 9.49 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.16(m, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (t, 1H),7.05 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.16 (bs,1H), 9.49 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.16(m, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (t, 1H),7.05 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
実施例48:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(1H‐ピロロ‐1‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
3‐フルオロアニリンの代わりに4‐(1H‐ピロル‐1‐イル)アニリンを用いたことを除いては実施例39と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (bs,1H), 9.28 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.76(d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.22 (m, 2H),2.89 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (bs,1H), 9.28 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.76(d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.22 (m, 2H),2.89 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
実施例49:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(2H‐テトラゾール‐5‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
3‐フルオロアニリンの代わりに4‐(2H‐テトラゾール‐5‐イル)アニリンを用いたことを除いては実施例39と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (bs,1H), 9.31 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.99 (m, 4H), 7.78(d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (bs,1H), 9.31 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.99 (m, 4H), 7.78(d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
実施例50:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
3‐フルオロアニリンの代わりに4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)アニリンを用いたことを除いては実施例39と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (bs,1H), 9.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.34 (m, 4H), 6.88 (d, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.05 (m, 4H),2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.21 (m, 4H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (bs,1H), 9.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.34 (m, 4H), 6.88 (d, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.05 (m, 4H),2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.21 (m, 4H)
実施例51:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(1‐メチルピペリジン‐4‐イル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
3‐フルオロアニリンの代わりに1‐メチル‐4‐アミノ‐ピペリジンを用いたことを除いては実施例39と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (bs, 1H),9.27 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.67 (d,2H), 7.36 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.88(t, 2H), 2.72 (d, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (bs, 1H),9.27 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.67 (d,2H), 7.36 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.88(t, 2H), 2.72 (d, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)
実施例52:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(ピロリジン‐1‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
3‐フルオロアニリンの代わりに4‐(ピロリジン‐1‐イル)アニリンを用いたことを除いては実施例39と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (bs,1H), 9.27 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.99(d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 3.17 (m, 4H),2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.93 (m, 4H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (bs,1H), 9.27 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.99(d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 3.17 (m, 4H),2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.93 (m, 4H)
実施例53:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
3‐フルオロアニリンの代わりに4‐(4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)アニリンを用いたことを除いては実施例39と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (bs,1H), 9.85 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15(d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.73 (m, 6H), 7.40 (d, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (bs,1H), 9.85 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15(d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.73 (m, 6H), 7.40 (d, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
実施例54:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(オキサゾール‐2‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
3‐フルオロアニリンの代わりに4‐(オキサゾール‐2‐イル)アニリンを用いたことを除いては実施例39と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (bs,1H), 9.35 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (s, 1H),2.90 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (bs,1H), 9.35 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (s, 1H),2.90 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
実施例55:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐フルオロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
3‐フルオロアニリンの代わりに2‐フルオロ‐3‐(トリフルオロメチル)アニリンを用いたことを除いては実施例39と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.17 (bs,1H), 9.57 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.23(d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.38 (d, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.17 (bs,1H), 9.57 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.23(d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.38 (d, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
実施例56:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐フルオロ‐2‐(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
3‐フルオロアニリンの代わりに4‐フルオロ‐2‐(トリフルオロメチル)アニリンを用いたことを除いては実施例39と同様の方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (bs,1H), 9.76 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.38 (d, 2H) 2.89 (t, 2H),2.59 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (bs,1H), 9.76 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.38 (d, 2H) 2.89 (t, 2H),2.59 (t, 2H)
実施例57:3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)‐5‐メチル‐5H‐ピロロ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐フェニル)プロピオン酸
7‐ブロモ‐4‐クロロチエノ[3,2‐d]ピリミジンの代わりに調製例3において調製した7‐ブロモ‐4‐クロロ‐5‐メチル‐5H‐ピロロ[3,2‐d]ピリミジンを用いたことを除いては実施例13と同様の方法により調製した。
実施例58:1‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
ステップ1:1‐(4‐ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリル
50%w/wの水酸化ナトリウム水溶液1.3mLに2‐(4‐ブロモフェニル)アセトニトリル1gを溶かし、1,2−ジブロモエタン0.7mLおよびBTAC(benzyltriethyl ammonium chloride)35mgを順に添加後、60℃に昇温させ、一晩撹拌した。反応終結後、酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄した。得られた有機層は、1N HCl、水の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下蒸留した後、ジエチルエーテル、n−ヘキサンを用いて結晶化して固体状の目的化合物780mgを得た
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.94(s, 1H),8.45(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.12(d, 2H), 7.65(m, 4H) 7.47(d, 1H),7.30(d, 3H), 7.06(m 1H), 3.59(s, 3H), 2.85(t, 2H), 2.59(t, 2H)7.58(d, 2H),7.28(d, 2H), 1.76(q, 2H), 1.52(q, 2H)
ステップ2:1‐(4‐ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.94(s, 1H),8.45(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.12(d, 2H), 7.65(m, 4H) 7.47(d, 1H),7.30(d, 3H), 7.06(m 1H), 3.59(s, 3H), 2.85(t, 2H), 2.59(t, 2H)7.58(d, 2H),7.28(d, 2H), 1.76(q, 2H), 1.52(q, 2H)
ステップ2:1‐(4‐ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸
ステップ1で調製した1‐(4‐ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリル256mgを、エタノール2.5mL、25%w/wの水酸化ナトリウム水溶液1.2mLに溶解後、100℃に加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、氷を添加し、ジクロロメタンおよび1N塩酸水溶液を入れた。これを層分離して得た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下蒸留してオイル状の目的化合物330mgを得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.38 (s,1H), 7.46(d, 2H), 7.26(d, 2H), 1.42(q, 2H), 1.11(q, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.38 (s,1H), 7.46(d, 2H), 7.26(d, 2H), 1.42(q, 2H), 1.11(q, 2H)
ステップ3:1‐(4‐ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸
ステップ2で調製した1‐(4‐ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸142mgをメタノール7mLに溶解し、クロロトリメチルシラン0.2mLを常温で添加した後、一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下蒸留してオイル状の目的化合物200mgを得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.54(d, 2H),7.34(d, 2H), 3.60(s, 3H), 1.53(d, 2H), 1.25(d, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.54(d, 2H),7.34(d, 2H), 3.60(s, 3H), 1.53(d, 2H), 1.25(d, 2H)
ステップ4:1‐(4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル
トリシクロヘキシルホスフィン26mg、Pd2(dba)336mg、ビス(ピナコラト)ダイボラン220mg、0.862mmol)と酢酸カリウム115mgをステップ3で調製した1‐(4‐ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル200mgを1,4‐ジオキサン2mLに溶かした溶液に添加した後、アルゴンで置換した。その後、100℃に昇温した後、一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過した後、重曹、水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。得られた有機層を減圧下蒸留して目的の化合物330mgを得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.60(d, 2H),7.32(d, 2H), 3.52(s, 3H), 1.48(t, 2H), 1.27(s, 12H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.60(d, 2H),7.32(d, 2H), 3.52(s, 3H), 1.48(t, 2H), 1.27(s, 12H)
ステップ5:1‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
2‐(4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル)酢酸メチルの代わりに、ステップ4で調製した1‐(4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチルを用いたことを除いては、実施例2と同様の方法で調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.35(s, 1H),9.30(s, 1H), 9.18(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.20(d, 2H), 7.99(d, 2H),7.75(d, 3H), 7.46(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.00(m, 1H), 1.48(d, 2H), 1.20(d, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.35(s, 1H),9.30(s, 1H), 9.18(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.20(d, 2H), 7.99(d, 2H),7.75(d, 3H), 7.46(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.00(m, 1H), 1.48(d, 2H), 1.20(d, 2H)
実施例59:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)‐2‐メチルプロピオン酸
ステップ1:2‐(4‐ブロモフェニル)プロピオン酸メチル
実施例1のステップ1で調製した2‐(4‐ブロモフェニル)酢酸メチル220mgをジメチルホルムアミド3mLに溶かし、NaH53mgを添加した後、常温で30分間攪拌した。ヨードメタン0.14mLを添加し50℃で加熱して、2時間攪拌した。常温に冷却後、水と酢酸エチルを添加して層分離し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下蒸留して、Prep.TLC(n‐ヘキサン(n−Hex):酢酸エチル(EA)=1:1)に分離して目的の化合物200mgを得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, 2H),7.27(d, 2H), 3.81(q, 1H), 3.58(s, 3H), 1.37(d, 3H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, 2H),7.27(d, 2H), 3.81(q, 1H), 3.58(s, 3H), 1.37(d, 3H)
ステップ2:2‐(4‐ブロモフェニル)‐2‐メチルプロピオン酸メチル
ステップ1で調製した2‐(4‐ブロモフェニル)プロピオン酸メチル100mgをテトラヒドロフラン2mLに溶かした後、−78℃に冷却した。LHMDS(トルエン中の1M)0.09mLを−78℃で添加し、30分間攪拌した後、反応液にテトラヒドロフラン2mLに溶解したヨードメタン0.10mLを滴下して再び30分間攪拌した。常温で加温して1時間攪拌した後、再度0℃に冷却し、t‐BuOK(THF中の1M)を滴下した後、30分撹拌し、再度常温に加温して、1時間撹拌した。反応終了後、反応液に氷を添加し、塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを入れて層分離した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下蒸留して調製用TLC(n‐Hex:EA=9:1)で精製して目的の化合物80mgを得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.52(d, 2H),7.27(d, 2H), 3.58(s, 3H), 1.48(s, 6H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.52(d, 2H),7.27(d, 2H), 3.58(s, 3H), 1.48(s, 6H)
ステップ3:2‐メチル‐2‐(4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル)プロピオン酸メチル
メチル 1‐(4‐ブロモフェニル)‐2‐メチルプロピオン酸の代わりにステップ2で調製した2‐(4‐ブロモフェニル)‐2‐メチルプロピオン酸メチルを用いたことを除いては、実施例58のステップ4における方法と同様の方法で調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.45(d, 2H),7.26(d, 2H), 3.56(s, 3H), 1.36(s, 6H), 1.27(s, 12H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.45(d, 2H),7.26(d, 2H), 3.56(s, 3H), 1.36(s, 6H), 1.27(s, 12H)
ステップ4:2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)‐2‐メチルプロピオン酸
1‐(4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸メチルの代わりに、ステップ3で調製した2‐メチル‐2‐(4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル)プロピオン酸メチルを用いたことを除いては、実施例58のステップ5における方法と同様の方法で調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.28(s, 1H),9.11(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.20(d, 2H), 8.03(d, 2H), 7.75(dd, 3H),7.46(d, 2H), 7.30(m, 2H), 7.02(m, 1H), 1.55(d, 6H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.28(s, 1H),9.11(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.20(d, 2H), 8.03(d, 2H), 7.75(dd, 3H),7.46(d, 2H), 7.30(m, 2H), 7.02(m, 1H), 1.55(d, 6H)
実施例60:2‐(4‐(4‐(4‐(ピリミジン‐2‐イルアミノ)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
実施例1のステップ4で得られた2‐(4‐(4‐(4‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸メチル150mgをジクロロメタン2mLに入れた後、トリフルオロ酢酸0.8mLを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸留して除去した後、ジクロロメタンと重曹水溶液を加え十分に攪拌し、有機層にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下蒸留し、残渣を1,4‐ジオキサン2.5mLに混ぜた後、2‐クロロピリミジン45mg、キサントホス(xantphos)30mg、Pd(OAc)2 5mg、および炭酸セシウム170mgを加えた後、100℃で一晩撹拌した。常温で温度を下げて、ジクロロメタンで希釈した後、重曹で有機層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を除去し、次ジクロロメタンと酢酸エチルとの混合溶媒で結晶化した後、ろ取した。この結晶をテトラヒドロフラン:メタノール:水(1:1:1)溶媒に入れて撹拌した後、水酸化ナトリウム13mgを入れて攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、1N HClを使用してpH3〜4に下げた。生成した固体をろ過し、水で洗浄して目的化合物11mgを得た。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.50 (bs, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.30 (s,1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.06 (m, 4H), 7.42 (d, 2H), 6.96(t, 1H), 3.65 (s, 2H)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 12.50 (bs, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.30 (s,1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.06 (m, 4H), 7.42 (d, 2H), 6.96(t, 1H), 3.65 (s, 2H)
実施例61:2‐(4‐(4‐(4‐(ベンゾ[d]チアゾール‐2‐イルアミノ)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
2‐クロロピリミジンに代わりに2‐クロロベンゾチアゾールを用いたことを除いては実施例60の方法と同様に調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.32 (bs,1H), 10.95 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.07 (m, 4H),7.86 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.21 (t, 1H), 3.73 (s, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.32 (bs,1H), 10.95 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.07 (m, 4H),7.86 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.21 (t, 1H), 3.73 (s, 2H)
実施例62:2‐(4‐(4‐(4‐(6‐クロロベンゾ[d]チアゾール‐2‐イルアミノ)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸
2‐クロロピリミジンに代わりに2‐クロロベンゾチアゾールを用いたことを除いては実施例60の方法と同様に調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.40 (bs,1H), 11.01 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.03 (m, 5H),7.67 (d, 1H), 7.39 (m, 3H), 3.64 (s, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.40 (bs,1H), 11.01 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.03 (m, 5H),7.67 (d, 1H), 7.39 (m, 3H), 3.64 (s, 2H)
実施例63:3‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
ステップ1:3‐(4‐(4‐メチルチオ)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸メチル
調製例2で調製した7‐ブロモ‐4‐メチルスルホニルチエノ[3,2‐d]ピリミジン150mg、テトラキス トリフェニルホスフィン パラジウム34mg、2N炭酸ナトリウム水溶液0.9mL、及び実施例7で使用した3‐(4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル)プロピオン酸メチル217mgを混合し、100℃で一晩撹拌した。常温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈した後、重曹水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下蒸留した残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して目的の化合物190mgを固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 1H),8.56 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.75 (s,3H), 2.07 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 1H),8.56 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.75 (s,3H), 2.07 (t, 2H)
ステップ2:3‐(4‐(4‐クロロチエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸メチル
ステップ1で調製した3‐(4‐(4‐メチルチオ)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸メチル216mgをアセトニトリル13mLで希釈した後、フッ化スルフリル423mgを0℃で徐々に加えた後、さらに1時間攪拌した。ジクロロメタン16mLを加えた後、重曹水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下蒸留して溶媒を除去し、目的の化合物230mgを固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H),8.78 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.69 (t,2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H),8.78 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.69 (t,2H)
ステップ3:3−(4−(4−アミノチエノ[3,2−d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸メチル
ステップ2で調製した3‐(4‐(4‐クロロチエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸メチル230mgを2Mアンモニアイソプロピルアルコ‐ル溶液5mLに加えて100℃で一晩撹拌した。常温に冷却した後、減圧下蒸留して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈し、重曹水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下蒸留して溶媒を除去し、ジエチルエーテル、n‐ヘキサンで結晶化して目的の化合物150mgを固体として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H),8.30 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.31 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.89 (t,2H), 2.67 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H),8.30 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.31 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.89 (t,2H), 2.67 (t, 2H)
ステップ4:3‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸
ステップ3で調製した3‐(4‐(4‐アミノチエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸メチル150mgをテトラヒドロフランに溶かした後、3‐クロロフェニルイソシアネ‐ト80mgを加え、室温で24時間撹拌した。反応溶媒を濃縮し、ジエチルエーテルを添加して結晶化した。ろ取した後、結晶をテトラヒドロフラン:メタノール:水(1:1:1)溶媒に入れて撹拌した後、水酸化ナトリウム19.2mgを入れ、常温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下蒸留して除去し、1N HClを使用してpH3〜4に下げた。生成した固体をろ過し、水で洗浄して目的の化合物180mgを得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (bs,1H), 8.86 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36(m, 3H), 7.11 (d, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.53 (t, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (bs,1H), 8.86 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36(m, 3H), 7.11 (d, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.53 (t, 2H)
実施例64:2‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)ベンズアミド)酢酸
ステップ1:4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)安息香酸
3‐(4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニル)プロピオン酸の代わりに4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)安息香酸メチルを用いたことを除いては実施例63で用いた方法により調製した。
ステップ2:2‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド−チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)ベンズアミド)酢酸
ステップ1で調製した2‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)ベンズアミド)酢酸380mgをジメチルホルムアミド2.5mLに溶かし、エチルエステルグリシン127mg、2‐(7‐アザ‐1H‐ベンゾトリアゾール‐1‐イル)‐1,1,3,3‐テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸1.04g、およびN,N‐ジイソプロピルエチルアミン0.8mLを添加した後、40℃で一晩還流攪拌した。反応が完了したら、酢酸エチルと蒸留水を入れて層分離した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮してクロマトグラフィーで分離する。ここで分離された中間体をテトラヒドロフラン、水、メタノール(1:1:1)の混合溶媒8mLに水酸化ナトリウム108mgを加えた後、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、1N HClを使用してpH3〜4に下げた。生成した固体をろ取し、水で洗浄して目的の化合物320mgを得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (bs,1H), 11.21 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.75 (s, 1H),8.18 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.14 (d,1H), 3.93 (d, 2H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (bs,1H), 11.21 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.75 (s, 1H),8.18 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.14 (d,1H), 3.93 (d, 2H)
実施例65:(S)‐2‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)ベンザミド)‐3‐メチル酪酸
ステップ2において、エチルエステルグリシンの代わりにL‐バリンメチルエステル塩酸塩を用いたことを除いては、実施例64で用いた方法により調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (bs,1H), 11.23 (s, 1H), 10.62(s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (d, 1H),8.16 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.15 (m,1H), 4.32 (t, 1H), 2.19 (t, 1H), 0.97 (t, 6H)
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (bs,1H), 11.23 (s, 1H), 10.62(s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (d, 1H),8.16 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.15 (m,1H), 4.32 (t, 1H), 2.19 (t, 1H), 0.97 (t, 6H)
試験例1:DGAT1阻害濃度測定(IC50)
DGAT1阻害剤を同定するためのin vitroでの分析は、酵素源としてHepG2細胞株(ATCC、USA、HB−8065)の細胞破砕液を使用した。簡単に述べると、HepG2細胞を、10%牛胎児血清(FBS)を含有したMEM培地に1.0×107細胞/ウェルの密度で接種して、37℃で培養し、72時間後に収穫した。収穫した細胞を超音波により溶解し、2000xgにおいて10分間4℃で遠心分離して、破砕していない細胞および不純物を除去した。上澄液を取り、タンパク質定量後−70℃で保存した。
DGAT1阻害剤を同定するためのin vitroでの分析は、酵素源としてHepG2細胞株(ATCC、USA、HB−8065)の細胞破砕液を使用した。簡単に述べると、HepG2細胞を、10%牛胎児血清(FBS)を含有したMEM培地に1.0×107細胞/ウェルの密度で接種して、37℃で培養し、72時間後に収穫した。収穫した細胞を超音波により溶解し、2000xgにおいて10分間4℃で遠心分離して、破砕していない細胞および不純物を除去した。上澄液を取り、タンパク質定量後−70℃で保存した。
DGAT1活性は、文献[Coleman 、 Methods in Enzymology ., 1992,209, 98-102]に記載の方法の修飾により分析した。本発明の化合物0.01nM〜100nMで25μgのHepG2タンパク質、150mMのMgCl2および30μMの1,2−ジオールレイル−sn−グリセロールを添加して、プラスチック製のチューブ内に200μlを総分析体積にしてインキュベートした。
反応は、14Cオレイル補酵素A(10μM最終濃度)を加えて開始し、室温で60分間インキュベートした。300μlの2−プロパノール:ヘプタン(7:1)を加えて反応を停止した。200μlのヘプタンおよび200μl、0.1Mの炭酸緩衝液(pH9.5)を加えて、放射性ツリーオレイン生成物を有機相に分離した。液体シンチグラフィーによって上部ヘプタン層の分液を係数してDGAT1活性を定量した。HepG2細胞を用いたDGAT1阻害活性の測定に対する本発明の化合物のIC50値を表1にまとめた。
前記の表1から本発明の化合物は、DGAT1に対する阻害活性に優れていることが分かる。
本発明の化合物は、DGAT1の活性により誘発される肥満、2型糖尿病などの疾患に対して副作用がなく効果的な治療剤として活用することができる。
[参照]
[特許文献]
EP1219716 A2, (Ramharack et al.) 2002. 07. 03
WO2004047755, (Fox et al.) 2004. 06. 10
JP2004-067635 A, (Miyata et al.) 2004. 03. 04
WO2004100881, (Smith et al.) 2004. 11. 25
WO2004022551, (Hamamura et al.) 2004. 03. 18
WO2005103907, (Fox et al.) 2005. 11. 03
WO2005044250, (Budd Haeberlein et al.) 2005. 05. 19
US20040185559 A (Monia et al.) 2004. 09. 23
[非特許文献]
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Burrowset al., 26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998)poster C-22
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Koet al., Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, 446-448
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Claims (7)
- [化1]
前記化学式において、
Xは、各々独立的にSまたはNRであり、ここで前記RはHまたはC1−4アルキル基であり、
Aは、
、
または
であって、
ここで、前記Cは、水素、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C6−14アリール基、C5−13ヘテロアリール基またはC3−13ヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基は、ジC1−6アルキルアミノ基またはC1−6アルコキシ基により置換または非置換され、
前記アリール基は、非置換されるか、ハロゲン、C1−6アルキル基、ハロゲン置換C1−6アルキル基、C1−4アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C6−14アリール基、C5−13ヘテロアリール基またはC3−13ヘテロシクロアルキル基により置換でき(ここで前記アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、C1−6アルキル基、ハロゲン、ジC1−6アルキルアミノ基またはC1−6アルコキシ基により置換または非置換され)、
R4はO、S、またはNRであり、ここで、上記Rは、HまたはC1−4アルキル基であり、
Bは、非置換または置換C6−14アリール基またはヘテロアリール基であり、
R5は、非置換またはカルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボキシルおよびヒドロキシからなる群より選択された置換基により置換されたC1−6アルキル基、非置換またはカルボキシ基もしくはC1−4アルコキシカルボニル基で置換されたC3−8シクロアルキル基、カルボキシC1−6アルキルアミド基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルキルアミド基、ジC1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシ基、‐C1−6アルキルカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C6−14アリール基、C5−13ヘテロアリール基またはC3−13ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、前記アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、C1−6アルキル基、ハロゲン、ジC1−6アルキルアミノ基またはC1−6アルコキシ基によって置換または非置換され、
R6およびR7は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、非置換か、1〜3のハロゲンで置換されたC1−4アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C6−14アリール基、C5−13ヘテロアリール基およびC3−13ヘテロシクロアルキル基である、
前記化学式(1)の化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物。 - 前記Xは、それぞれ独立的にSまたはNRであり、ここで前記Rは、HまたはC1−4アルキル基であり、
Aは、
、
または
であり、
ここで、前記Cは、C3−8シクロアルキル基、C6−14アリール基、C5−13ヘテロアリール基またはC3−13ヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲンにより置換または非置換され、
前記アリール基は、非置換か、ハロゲン、C1−6アルキル基、ハロゲンで置換されたC1−6アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、C5−13ヘテロアリール基またはC3−13ヘテロシクロアルキル基により置換可能で、
R4は、OまたはSであり、
Bは、非置換または置換されたC6−14アリール基であり、
R5は、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボキシルおよびヒドロキシからなる群より選択された置換基により置換されたC1−6アルキル基、カルボキシC3−8シクロアルキル基、カルボキシC1−6アルキルアミド基、またはC1−6アルキルスルボニル基であり、
R6およびR7は、それぞれ独立的に水素またはハロゲンであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - 前記化学式の化合物は、下記化合物:
1) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐フェニルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
2) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
3) 4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)安息香酸;
4) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3,4‐ジフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
5) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
6) 2‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)ベンズアミド)酢酸;
7) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
8) (S)‐2‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)ベンズアミド)‐3‐メチル酪酸;
9) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
10) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐エチルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
11) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸メチル;
12) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
13) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
14) 2‐(4‐(4‐(4‐(ベンゾ[d]チアーゾル‐2‐イルアミノ)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
15) 2‐(4‐(4‐(4‐(ピリミジン‐2‐イルアミノ)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
16) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐ピリミジン‐3‐イルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
17) 2‐(4‐(4‐(4‐(6‐クロロベンゾ[d]チアゾール‐2‐イルアミノ)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
18) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロピリジン‐4‐イル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
19) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(ジメチルアミノ)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
20) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐クロロピリジン‐2‐イル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
21) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐ピリミジン‐2‐イルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
22) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐ピリミジン‐4‐イルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
23) 4‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル) フェニル)酪酸;
24) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
25) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3,4‐ジフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
26) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
27) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐フルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
28) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(ジメチルアミノ)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
29) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,3‐ジフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
30) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐クロロピリジン‐2‐イル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
31) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐シクロヘキシルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
32) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐ピリダジン‐3‐イルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)酢酸;
33) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロ‐6‐メチルフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
34) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロ‐4‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
35) 1‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸;
36) 2‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)‐2‐メチルプロピオン酸;
37) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
38) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
39) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐p‐トリルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
40) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(5‐フルオロ‐2‐メチルフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
41) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐フルオロ‐5‐(トリフルオロメチル) フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
42) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3,4,5‐トリメトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
43) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,3‐ジクロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
44) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
45) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,5‐ジフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
46) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐モルホリノフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
47) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2,3,5‐トリフルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
48) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロ‐5‐メトキシフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
49) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐フルオロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
50) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐シクロヘキシルウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
51) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)‐5‐メチル‐5H‐ピロロ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
52) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(1H‐ピロロ‐1‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
53) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(2H‐テトラゾール‐5‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
54) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)
チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
55) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(1‐メチルピペリジン‐4‐イル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
56) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(ピロリジン‐1‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
57) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸アミド;
58) 1‐(3‐クロロフェニル)‐3‐(4‐(7‐(4‐(3‐ヒドロキシプロリル)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)フェニル)尿素;
59) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(4H‐1,2,4‐トリアゾール‐4‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
60) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐(オキサゾル‐2‐イル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
61) 3‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
62) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(2‐フルオロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)
チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
63) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(4‐フルオロ‐2‐(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)フェニル)プロピオン酸;
64) 3‐(4‐(4‐(4‐(3‐(3‐クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐7‐イル)‐2‐フルオロフェニル)プロピオン酸;および
65) 1‐(3‐クロロフェニル)‐3‐(4‐(7‐(4‐(メチルスルホン)フェニル)チエノ[3,2‐d]ピリミジン‐4‐イル)フェニル)尿素からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - a)7‐ブロモ‐4‐クロロチエノ[3,2‐d]ピリミジン又はN‐置換7‐ブロモ‐4‐クロロ‐ピロロ[3,2‐d]ピリミジンを、tert‐ブチル 4‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)フェニルカルバメートと鈴木カップリング反応をさせて、チエノ[3、2−d]ピリミジン又はピロロ[3,2−d]ピリミジンの4位塩化物にまず置換反応を行った後、続けて再度鈴木カップリング反応行い、脱保護反応により下記化学式(2)の中間体化合物を得るステップと、
[化2]
(ここで、X、R5、R6およびR7は、前記化学式1におけるものと同様)
b)上記得られた化学式(2)の中間体化合物を、イソシアネート又はチオイソシアネート化合物と反応させ、化学式(1)の化合物を調製するか、または、アニリン化合物を置換フェニルクロロ蟻酸又は置換フェニルチオクロロ蟻酸と反応させ、得られた化合物を化学式(2)の中間体化合物と反応させ化学式(1)の化合物を調製するステップと、
を含む請求項1に係る化合物の製造方法。 - 活性成分として、請求項1の化合物を含む、ジアシルグリセロール O−アシルトランスフェラーゼ1型(DiacylglycerolO-acyltransferase type 1; DGAT1)活性阻害用薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、DGAT1活性によりもたらす疾患又は病状を予防又は治療のために用いられることを特徴とする、請求項5に記載のDGAT1活性阻害用薬学的組成物。
- 前記疾患又は病状が、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血、脂質代謝異常、インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病、糖尿病性合併症、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患、多嚢胞性卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患、大食症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群より選択されることを特徴とする、請求項6に記載のDGAT1活性阻害用薬学的組成物。
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