JP2014521638A - 新規ピリミジン誘導体およびこれを活性成分として含む薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、ジアシルグリセロール Ｏ−アシルトランスフェラーゼ1型の活性を抑制する、下記化学式1の化合物およびその薬学的に許容可能な塩からなる群より選ばれる化合物及びこれを有効成分として含む薬学的組成物に関するもので、本発明の化合物は、ＤＧＡＴ１の活性により誘発される肥満、２型糖尿病、脂質異常症、代謝症候群等の疾患に対して副作用がなく有効な治療剤として活用することができる。
[化学式１]

前記化学式1において、
Ａ、Ｂ、ＸおよびＲ^５〜Ｒ^７は、本願明細書で定義した通りである。
【選択図】なし

Description

本発明は、ジアシルグリセロール Ｏ‐アシルトランスフェラーゼ１型（ＤＧＡＴ１）の活性を阻害する新規のピリミジン誘導体又は薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物、及びこれを活性成分として含む薬学的組成物に関する。

トリグリセリド又はトリアシルグリセロールは、真核生物におけるエネルギー蓄積の主要な形態である。哺乳動物において、これら化合物は、３種の器官、つまり、小腸、肝臓及び脂肪細胞において主に合成される。トリグリセリド又はトリアシルグリセロールの主な機能は、食事性脂肪の吸収、新たに合成された脂肪酸のパッケージング、及び脂肪組織における蓄積を含む（Subauste及びBurant、Endocrine&MetabolicDisorders(2003年)3、263-270参照)。

ジグリセリド アシルトランスフェラーゼまたはＤＧＡＴとしても知られるジアシルグリセロール Ｏ−アシルトランスフェラーゼは、トリグリセリド合成において要となる酵素である。ＤＧＡＴは、基質としての１、２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）及び長鎖脂肪アシルＣｏＡからのトリグリセリド合成における最終の律速段階を促進する。それゆえＤＧＡＴは、細胞ジアシルグリセロールの代謝において必需的な役割を果たし、トリグリセリド生産及びエネルギー蓄積の恒常性に極めて重要である(Mayorek他、European Journal of Biochemistry(1989年)182、395-400参照)。

トリグリセリド代謝（吸収及びデノボ合成）の不均衡による過剰な体内蓄積は、様々な危険疾患の病因として作用する。このような疾患として、肥満、インスリン抵抗性症候群、第２型糖尿病、脂質異常症、代謝症候群（Ｘ症候群）及び冠動脈心疾患が含まれる(「Kahn、NatureGenetics(2000年)25、6-7」、「Yanovski、New England Journal of Medicine(2002年)346、591-602」、「Lewis他、Endocrine Reviews(2002年)23、201」、「Brazil、Nature Reviews Drug Discovery(2002年)1、408」、「Malloy及びKane、Advances in Internal Medicine(2001年)47、111」、「Subauste及びBurant、Endocrine&Metabolic Disorders(2003年)3、263-270」、並びに「Yu及びGinsberg、Annals of Medicine(2004年)6、252-261」参照)。従って、ＤＧＡＴ酵素の活性を抑制又は低下させることによりジアシルグリセロールからのトリグリセリド合成を低減させることのできる化合物は、トリグリセリド類の異常代謝に伴う疾患を治療するための治療剤として重要である。

公知のＤＧＡＴ阻害剤として、ジベンゾオキサゼピノン（「Ｒａｍｈａｒａｃｋ等、EP 1 219 716」及び「Burrows他、26th National Medicinal Chemistry Symposium(1998年)poster C-22」参照)、置換されたアミノ−ピリミジノ−オキサジン（Ｆｏｘ等、国際公開第２００４／０４７７５５号参照)、キサントフモールのようなカルコン(「Tabata他、Phytochemistry(1997年)46、683-687」及び「Casaschi他、Journal of Nutrition(2004)134、1340-1346」参照)、置換されたベンジル−ホスホナート類（「Kurogi等、Journal of Medicinal Chemistry(1996年)39、1433-1437」、「Goto等、Chemistryand Pharmaceutical Bulletin(1996年)44、547-551」、「Ikeda等、ThirteenthInternational Symposium on Athersclerosis(2003年)要約書2P-0401」及び「Miyata他、日本特願第２００４‐０６７６３５号」参照)、アリールアルキル酸誘導体（Ｓｍｉｔｈ他、国際公開第２００４／１００８８１号及び米国特許第２００４／０２２４９９７号参照)、フラン及びチオフェン誘導体（国際公開第２００４／０２２５５１号参照)、ピロロ［１、２ｂ］ピリダジン誘導体（Ｆｏｘ他、国際公開第２００５／１０３９０７号参照)、並びに置換スルホンアミド（Budd Haeberlein及びBuckett、国際公開第２００５／０４４２５０号参照)を含む。

さらなる公知のＤＧＡＴ阻害剤として、２−ブロモ−パルミチン酸(Colman他、Biochimica et Biophysica Acta(1992年)1125、203‐209参照)、２−ブロモ−オクタン酸(Mayorek及びBar-Tana、Journalof Biological Chemistry(1985年)260、6528‐6532)、ローズリピン(Noriko等、Journal of Antibiotics(1999年)52、815‐826参照)、アミデプシン(Tomoda等、Journal of Antibiotics(1995年)48、942‐7参照)、イソクロモフィロン、プレニルフラボノイド(Chung等、Planta Medica(2004年)70、258-260参照)、ポリアセチレン(Lee等、Planta Medica(2004年)70、197-200参照)、コクリオキノン(Lee等、Journal of Antibiotics(2003年)56、967-969参照)、タンシノン(Ko等、Archives of Pharmaceutical Research(２００２年)25、446-448参照)、ゲムフィブロジル(Zhu等、Atherosclerosis(２００２年)164、221-228参照)、及び、置換基のロンルイ(Ko等、Planta Medica(２００２年)68、1131-1133参照)を含む。また、これらはＤＧＡＴ活性のモジュレーターとしても知られている(Monia及びGraham、米国特許第２００４／０１８５５５９号参照)。

前記のようなＤＧＡＴ阻害剤は、肥満、インスリン抵抗性症候群、第２型糖尿病、脂質異常症、メタボリック症候群及び冠動脈心疾患の治療剤として有効であることが知られている（Ｆｏｘら、国際公開第２００４／０４７５５参照）。しかしながら、当該分野においては、肥満、第２型糖尿病及び代謝症候群のような代謝障害に対して治療効能を有し、約１μＭ未満のＩＣ_５０値を有する効果的なＤＧＡＴ阻害剤は、依然として求められている。

本発明の目的は、ジアシルグリセロール Ｏ‐アシルトランスフェラーゼ１型の活性を選択的に阻害する新規のピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を提供することである。

本発明のさらなる目的は、これを活性成分として含む薬学的組成物を提供することである。

上記目的を達成するために、本発明はジアシルグリセロール Ｏ−アシルトランスフェラーゼ１型の活性を阻害する新規のピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の他の目的を達成するために、本発明は前記化合物を有効成分として含む薬学的組成物を提供する。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明は、下記化学式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物を提供する。

上記式において、
Ｘは、各々独立的にＳまたはＮＲであり、ここで前記ＲはＨまたはＣ_１−４アルキル基であり、
Ａは、
、
または、
である。

ここで、前記Ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_５−１３ヘテロアリール基またはＣ_３−１３ヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基は、ジＣ_１−６アルキルアミノ基またはＣ_１−６アルコキシ基により置換または非置換され、
前記アリール基は、非置換されるか、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_５−１３ヘテロアリール基またはＣ_３−１３ヘテロシクロアルキル基により置換でき（ここで前記アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン、ジＣ_１−６アルキルアミノ基またはＣ_１−６アルコキシ基により置換または非置換され）、
Ｒ^４はＯ、Ｓ、またはＮＲであり、ここで、上記Ｒは、ＨまたはＣ_１−４アルキル基であり、
Ｂは、非置換または置換Ｃ_６−１４アリール基またはヘテロアリール基であり、
Ｒ^５は、非置換またはカルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボキシルおよびヒドロキシからなる群より選択された置換基により置換されたＣ_１−６アルキル基、非置換またはカルボキシもしくはＣ_１−４アルコキシカルボニルで置換されたＣ_３−８シクロアルキル基、カルボキシＣ_１−６アルキルアミド基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミド基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、‐Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_５−１３ヘテロアリール基またはＣ_３−１３ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、前記アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ジＣ_１−６アルキルアミノまたはＣ_１−６アルコキシによって置換または非置換され、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、非置換か、１〜３のハロゲンで置換されたＣ_１−４アルコキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_５−１３ヘテロアリール基およびＣ_３−１３ヘテロシクロアルキル基である。

本発明による前記化学式１の化合物において、好ましくは、
Ｘはそれぞれ独立的に、ＳまたはＮＲであり、ここで前記ＲはＨまたはＣ_１−４アルキル基であり、

Ａは、
、
または
である。

ここで、前記Ｃは、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_５−１３ヘテロアリール基またはＣ_３−１３ヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲンにより置換または非置換され、前記アリール基は、非置換か、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_５−１３ヘテロアリール基またはＣ_３−１３ヘテロシクロアルキル基により置換ができ、Ｒ^４はＯまたはＳであり、Ｂは非置換または置換されたＣ_６−１４アリール基であり、Ｒ^５は、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボキシルおよびヒドロキシからなる群より選択された置換基により置換されたＣ_１−６アルキル基、カルボキシＣ_３−８シクロアルキル基、カルボキシＣ_１−６アルキルアミド基、またはＣ_１−６アルキルスルボニル基であり、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立的に、水素またはハロゲンである。

本願において用いられる用語「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードを指す。

本願において用いられる用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和されたＣ_１〜Ｃ_６の炭化水素基を意味する。具体的例として、メチル、エチル、n‐プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、イソブチル、t‐ブチル、n‐ペンチル、イソペンチル、およびヘキシル等が挙げられるが、これに限定されるものではない。

本願において用いられる用語「アルコキシ」とは、−ＯＲａ基を意味するもので、ここでＲ_ａは、前述と同様のアルキルである。具体的な例として、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｔ-ブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。

本願において用いられる用語「ヘテロアリール」は、他の記載がない限りＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を含有する単環または２環以上の芳香族基を意味する。単環ヘテロアリールの例としては、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フランニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジゾリル、ピリジンニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびその同様のグループが挙げられるが、これらに限定されるものではない。２環ヘテロアリールの例としては、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フリニルフロピリジニルおよびその同様のグループが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本願において用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキル環内に別途言及がない限り、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を含むことを意味する。

本発明による化学式1の化合物として、より好ましい具体例としては、以下の通りである。
１） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐フェニルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
２） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
３） ４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）安息香酸；
４） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３，４‐ジフルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
５） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
６） ２‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）ベンズアミド）酢酸；
７） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
８） （Ｓ）‐２‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）ベンズアミド）‐３‐メチル酪酸；
９） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
１０） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐エチルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
１１） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸メチル；
１２） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
１３） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
１４） ２‐（４‐（４‐（４‐（ベンゾ［ｄ］チアゾール‐２‐イルアミノ）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
１５） ２‐（４‐（４‐（４‐（ピリミジン‐２‐イルアミノ）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
１６） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐ピリミジン‐３‐イルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
１７） ２‐（４‐（４‐（４‐（６‐クロロベンゾ［ｄ］チアゾール‐２‐イルアミノ）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
１８） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐クロロピリジン‐４‐イル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
１９） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
２０） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐クロロピリジン‐２‐イル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
２１） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐ピリミジン‐２‐イルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
２２） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐ピリミジン‐４‐イルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
２３） ４‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル） フェニル）酪酸；
２４） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
２５） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３，４‐ジフルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
２６） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
２７） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
２８） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
２９） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２，３‐ジフルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
３０） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐クロロピリジン‐２‐イル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
３１） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐シクロヘキシルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
３２） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐ピリダジン‐３‐イルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
３３） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐クロロ‐６‐メチルフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
３４） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
３５） １‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸；
３６） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）‐２‐メチルプロピオン酸；
３７） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
３８） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
３９） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐ｐ‐トリルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
４０） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（５‐フルオロ‐２‐メチルフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
４１） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル） フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
４２） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３，４，５‐トリメトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
４３） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
４４） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
４５） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２，５‐ジフルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
４６） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐モルホリノフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
４７） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２，３，５‐トリフルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
４８） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐クロロ‐５‐メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
４９） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
５０） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐シクロヘキシルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
５１） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）‐５‐メチル‐５Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
５２） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（１Ｈ‐ピロロ‐１‐イル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
５３） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
５４） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
５５） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
５６） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
５７） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸アミド；
５８） １‐（３‐クロロフェニル）‐３‐（４‐（７‐（４‐（３‐ヒドロキシプロリル）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）尿素；
５９） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
６０） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（オキサゾール‐２‐イル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
６１） ３‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
６２） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）
チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
６３） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
６４） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）プロピオン酸；および
６５） １‐（３‐クロロフェニル）‐３‐（４‐（７‐（４‐（メチルスルホン）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）尿素。

本発明の一実施形態によると、本発明による化学式１は、下記反応式１に示す方法により調製することができ、この際化学式２の化合物を中間体として進むことができる。

［反応式１］

具体的に、７‐ブロモ‐４‐クロロチエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン又はＮ‐置換した７‐ブロモ‐４‐クロロピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル)フェニルカルバメートと鈴木カップリング反応をさせて、チエノ［３、２‐ｄ］ピリミジン又はピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジンの４位の塩化物にまず置換反応を行った後、続けて再度鈴木カップリング反応行い、脱保護反応により化学式（２）の化合物を得る。その後、上記得られた化学式（２）の化合物を、イソシアネート又はチオイソシアネート化合物と反応させ、化学式（１）の化合物を調製することができる。または、アニリン化合物を置換フェニルクロロ蟻酸又は置換フェニルチオクロロ蟻酸と反応させ、得られた化合物を化学式（２）の化合物と反応させ化学式（１）の化合物を得ることができる。

本発明による前記化学式（１）の化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。

具体的に特に、本発明による化学式（１）の化合物は、無機酸又は有機酸由来の薬学的に許容される塩の形態にて用いられ得る。例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、臭素酸等のような無機酸類の塩；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、ゲスティス酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、フタル酸、パモ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはアセチルサリチル酸（アスピリン）等の有機酸類の塩；グリシン、アラニン、バリニン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン、リジン、アルギニン、チロシン、プロリン等のアミノ酸類の塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸類の塩、ナトリウム、及びカリウム等の金属塩、またはアンモニウムイオンとの塩などを含む。また、有機塩基付加塩の調製に用いられ得る有機塩基の例として、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等である。

前記化学式（１）の化合物の薬学的に許容される塩は、当該技術分野において公知の方法によって調製することができる。例えば、前記化学式（１）の化合物を、メタノール、エタノール、アセトン又は１，４‐ジオキサンなどのような水溶性溶媒に溶解した後、遊離酸又は遊離塩基を加え結晶化して調製することができる。

本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩は、選択的、また有効にＤＧＡＴ１活性を阻害することによって、ＤＧＡＴ１活性によりもたらす疾患又は病状を予防又は治療することにおいて有効に用いられ得る。

ＤＧＡＴ１活性によりもたらす疾患又は病状は、代謝障害、例えば、肥満、糖尿病、神経性拒食症、暴食症、悪液質、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、過コレステリン血症、高脂血症、脂質異常症、複合脂質異常症、高トリグリセリド血、膵炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、循環器系疾患（例として、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈不全、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血再灌流障害、大動脈疾患、再狭窄症、及び血管狭窄症）、新生物性疾患（例として、固形腫瘍(例えば、乳癌、肺癌、大腸癌、胃癌、食道癌などの消化器癌、膵癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、及び卵巣癌)、皮膚癌、メラノーマ（悪性黒色腫）、リンパ腫、並びに内皮癌）、並びに皮膚疾患（例として、にきび）などを挙げられるが、これらに限定されない。

本発明において、化学式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、ＤＧＡＴ１活性がもたらす疾患又は病状の予防又は治療用の薬学的組成物を提供する。本発明による、ＤＧＡＴ１活性がもたらす疾患又は病状は、好ましくは、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血、脂質代謝異常、インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病、糖尿病性合併症、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患、多嚢胞性卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患、大食症、高血圧、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群より選択されることを特徴とする。

本発明の薬学的組成物は、前記化学式（１）によって表される、チエノ及びピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含み、これに、通常の薬学的に許容される担体、添加剤、及び賦形剤などを加えて、薬剤学的分野で通常の製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤及び懸濁剤等の経口投与剤、又は非経口投与剤として製剤化することができる。

経口投与のための固形剤は、本発明による１つ以上のチエノ及びピロロ［３、４−ｄ］ピリミジン誘導体に、少なくともひとつの賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、ショ糖、乳糖、又はゼラチン等を混合することによって調製できる。また、単なる賦形剤の外にステアリン酸マグネシウム又はタルクなどの潤滑剤も用いられ得る。

経口投与のための液剤には、懸濁剤、耐液剤、油剤、及びシロップ剤などが含まれるが、よく用いられている水や流動パラフィンなどのような希釈剤の外に、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、または保存剤などが用いられ得る。

非経口投与のための製剤には、無菌水溶剤、非水溶剤、懸濁溶剤、油剤、凍結乾燥剤、又は坐剤を含まれる。前記非水溶剤又は懸濁溶剤として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はオリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどと注射可能なエステル等を用いることができ、前記坐剤の基剤として、ウイテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツウィーン６１（ｔｗｅｅｎ６１）、カカオバター、ラウリン脂、グリセロールまたはゼラチンなどを用いることができる。

また、本発明による薬学的組成物のヒト投与量は、治療対象者の年齢、体重、及び性別、投与形態、健康状態並びに疾患の重症度により異なり、体重が７０ｋｇの成人患者を基準にして、一般的に用量は、２０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、好ましくは５０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日であり、一定の間隔での１日１回〜数回に分割投与することができる。

本発明の化合物は、ＤＧＡＴ１の活性により誘発する肥満、第２型糖尿病、脂質異常症、代謝症候群等の疾患に対して副作用もなく効果的な治療剤として活用することができる。

以下、下記実施例により本発明をより詳細に説明する。但し、下記実施例は、本発明を例示することに過ぎず、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。

下記調製例１の化合物を下記反応式により調製した。

調製例（１）７‐ブロモ‐４‐クロロチエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン
ステップ１：３Ｈ‐チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン

メチル‐３‐アミノチオフェン‐２‐カルボン酸(１５ｇ，９８．６ｍｍｏｌ，Matrix, Cat. No. 018289, CAS[22288-78-4])をホルムアミド５０ｍｌに溶解し、１８０℃で５時間撹拌した。その反応混合物を室温でさらに２時間撹拌して、生成された固体をろ過して目的とする化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆):δ 12.48 (br, 1H), 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz,1H).

ステップ２：７‐ブロモ−３Ｈ‐チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン

チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４（３Ｈ）‐オン（１２．５ｇ）を酢酸５２ｍｌに溶解した後、臭素１３ｍｌを添加した。密閉反応器において、反応混合物を１２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸を減圧下蒸留して除去した。この混合物を氷水に入れ、生成した固体化合物をろ過し、エーテルを用いて洗浄し、乾燥して、７．８ｇの目的の化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.75 (brs, 1H), 8.36 (s,1H), 8.24 (s, 1H).

ステップ３：７‐ブロモ‐４‐クロロチエノ［３，２‐Ｄ］ピリミジン

７‐ブロモチエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４（３Ｈ）‐オン（５．９ｇ）をＰＯＣｌ_３（２０ｍｌ）に溶解し、１５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、残りのＰＯＣｌ_３を濃縮して氷水に入れた。生成した固体を、重曹を用いて洗浄した後、窒素ガス雰囲気下で乾燥して、目的とする化合物を得た。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下ろ過、減圧下蒸留して、目的の化合物を１．０ｇ（３９％）を得た。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.16 (s, 1H),8.79 (s, 1H).

以下、調製例２の化合物は、下記反応式２により調製した。
［反応式２］

調製例２：７‐ブロモ‐４‐メチルスルホニルチエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン
調製例1で調製した７‐ブロモ‐４‐クロロチエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに入れて撹拌しながらＮａＳＭｅ（６３８ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１２時間後、溶液を１０℃以下に冷却して、１時間攪拌した後、生成した固体をろ過し、水で洗浄した。得られた白色の固相混合物を４５℃で１２時間温風乾燥して、８００ｍｇの目的化合物を得た。
¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 2.77 (s, 3H).

以下、調製例３の化合物は、下記反応式３により調製した。
［反応式３］

調製例３：７‐ブロモ‐4‐クロロ‐5‐メチル‐5H‐ピロロ[3,2‐d]ピリミジ
ステップ１:３，５‐ジヒドロピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン

公知の方法により合成されたメチル４‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐３Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐カルボン酸（Organic Process Research＆Development2009、13、928-932）２０ｇに１０％水酸化カリウム２４０ｍＬを入れ、４０時間撹拌還流した。反応が完了したら、常温に下げ酢酸でｐＨ６．５からｐＨ７．５に中和した。生成した固体をろ過し、乾燥して目的の化合物を得た。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.05 (bs, 1 H),11.82 (bs, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H).

ステップ２：４‐クロロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジン

３，５‐ジヒドロピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン１．８ｇに５ｍＬのＰＯＣｌ_３を入れ撹拌還流した。反応が完了したら、減圧下蒸留してＰＯＣｌ_３を除去した後、酢酸エチルを入れ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下ろ過、減圧下蒸留して目的の化合物を得た。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 6.72 (dd, 1 H).

ステップ３：７‐ブロモ‐４‐クロロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジン

４‐クロロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジン１００ｍｇにテトラヒドロフラン５ｍＬを入れ、Ｎ‐ブロモスクシンイミド１１６ｍｇを添加した。１時間攪拌して反応が完結したら、酢酸エチルを加え、水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下ろ過および減圧下蒸留して目的の化合物を得た。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.95 (s, 1H), 8.71 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H)

ステップ４：７‐ブロモ‐４‐クロロ‐５‐メチル‐５Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジン

７‐ブロモ‐４‐クロロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジン１４７ｍｇにＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド１０ｍＬを添加した後、ＮａＨ３６ｍｇを入れて３０分間攪拌した。続いてヨウ化メチルを入れて５０℃で加熱しながら２時間攪拌した。反応が完了したら、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下ろ過および減圧下蒸留して目的の化合物を得た。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.68(s, 1H),8.22(s, 1H), 4.11(s, 3H).

実施例１の化合物は下記の反応ステップを経て調製した。

実施例１：２‐（４‐（４‐（４‐(３‐フェニルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル)酢酸

ステップ１：２‐（４‐ブロモフェニル）酢酸メチル

２‐（４‐ブロモフェニル）酢酸５０ｇをメタノール５０ｍＬに入れ、そこに硫酸２０ｍＬを添加して、２時間還流した。反応物を冷却し、その溶媒を濃縮して目的の化合物４９ｇを得た。
¹H NMR (300 MHz,CDCl₃): 7.45 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2H)

ステップ２：２‐（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）酢酸メチル

４３ｇの２‐（４‐ブロモフェニル）酢酸メチル、８．６ｇのＰｄ_２（ｄｂａ）_３、２７．６ｇの酢酸カルシウム、６．３ｇのトリシクロヘキシルホスフィン、５３ｇのビス（ピナコラト）ジボランを、１，４‐ジオキサン４３０ｍＬに入れ、アルゴンガス雰囲気下で撹拌した後、反応容器を９０^ｏＣまで加熱して、１２時間撹拌した。反応容器を冷却した後、酢酸エチル５００ｍＬ及び水５００ｍＬを用いて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製し、目的の化合物４３ｇを得た（ジクロロメタン：ヘキサン＝３：１）。
¹H NMR (300 MHz,CDCl₃): 7.77(2H, d), 7.28 (2H, d), 3.68 (3H, s), 3.64 (2H, s), 1.34(12H, s)

ステップ３：ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（７‐（ブロモ）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニルカルバメート

調製例（１）において調製した１３ｇの７‐ブロモ‐４‐クロロチエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン、２０ｇのｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニルカルバメート、３．１６ｇのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及び８．２８ｇの炭酸ナトリウムを、１，４‐ジオキサン：水（４：１）の混合液（１００ｍＬ）に添加し、８０^ｏＣで１８時間アルゴンガス雰囲気下において撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）を入れ、抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。メタノール３０ｍＬを入れ、撹拌して結晶化した。その後、ろ過して目的の黄色化合物１２．５ｇを得た。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 9.80 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.12 (d,2H), 7.73 (d, 2H), 1.50 (s, 9H)

ステップ４：２‐（４‐（４‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸メチル

ステップ３で調製した６．１８ｇのｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（７‐ブロモチエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニルカルバメート、ステップ２で調製した５．３ｇの２‐（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）酢酸メチル、１．０５ｇのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及び４．８３ｇの炭酸ナトリウムを１，４‐ジオキサン：水（４：１）の混合液（１００ｍＬ）に入れて、９０^ｏＣで１８時間アルゴンガス雰囲気下において撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）を入れ、抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。メタノールを入れ、撹拌して結晶化した。その後、ろ過して目的の黄色化合物４．４７ｇを得た。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 9.79(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.72 (s, 1H),8.14( d, 2H), 7.99( d, 2H), 7.73 ( d, 2H), 7.36 ( d, 2H), 3.71 ( s, 2H), 3.60(s, 3H), 1.50 (s, 9H)

ステップ５：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐フェニルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸

ステップ４で得られた２‐（４‐（４‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ)フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル)フェニル）酢酸メチル１．１２ｇを１０ｍＬのジクロロメタンに入れ、０．０８ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸留して除去し、ジクロロメタン及び重曹水溶液を添加し十分に撹拌して、有機層として抽出した。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残渣をテトラヒドロフランに溶解した後、フェニルイソシアネート０．３６ｇを添加し、室温で２４時間撹拌した。反応溶媒を濃縮して、ジエチルエーテルを添加して結晶化した。ろ過後結晶をテトラヒドロフラン：メタノール：水（１：１：１）溶媒に入れ撹拌し、水酸化ナトリウム３６ｍｇを添加してさらに撹拌した。溶媒を減圧下蒸留して除去し、１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ３〜４に調整した。生成した固体をろ取し、水で洗浄して、目的の化合物１．１ｇを得た。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.39 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.50 (d, 2H),7.41 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.00 (t, 1H), 3.64 (s, 2H)

実施例２：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりに３‐クロロフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例１と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.40 (bs, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.41 (d, 2H),7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 3.63 (s, 2H)

実施例３：４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）安息香酸

ステップ１において２‐（４‐ブロモフェニル)酢酸の代わりに４‐ブロモ安息香酸を用いたことを除いて、実施例２と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.30 (bs, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.24 (s,1H), 9.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 7.75(m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.06 (m, 1H)

実施例４：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３，４‐ジフルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル)酢酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりに３，４‐ジフルオロチオフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例１と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.20 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.21 (s,1H), 9.07 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.69(m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 3.63 (s, 2H)

実施例５：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐（トリフルオロメトキシ)フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル)酢酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりに２‐トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例１と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.21 (bs, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.30 (s,1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.76(d, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.11 (t, 1H), 3.63 (s, 2H)

実施例６：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル)酢酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりに４‐メトキシフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例１と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.35 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.11 (s,1H), 8.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.38(m, 4H), 6.88 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 2H)

実施例７：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル)フェニル）プロピオン酸

ステップ１において２‐（４‐ブロモフェニル)酢酸の代わりに（４‐ブロモフェニル）プロピオン酸を用いたことを除いて、実施例２と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.17 (bs, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.30 (s,1H), 9.19 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.38(d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.04 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)

実施例８：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐エチルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル)酢酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりにエチルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例１と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.35 (bs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.89 (s,1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.29(t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 1.08 (t, 3H)

実施例９：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸メチル

ステップ５において加水分解反応を省略することを除いて、実施例２と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 9.41 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.28 (s, 1H),8.78 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.32 (m,2H), 7.05 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (s, 3H)

実施例１０：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル)酢酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりに２‐クロロフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例１と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.30 (bs, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.30 (s,1H), 8.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.76(d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 3.63 (s, 2H)

実施例１１：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル)酢酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりに４‐クロロフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例１と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.45 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.18 (s,1H), 9.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.63 (s, 2H)

実施例１２：４‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酪酸

ステップ１において２‐（４‐ブロモフェニル)酢酸の代わりに（４‐ブロモフェニル）酪酸を用いたことを除いて、実施例２と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.20 (br, 1H), 9.32(s, 1H), 9.25(s, 1H),9.10(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.20(d, 2H), 8.03(d, 2H), 7.77)dd, 3H), 7.34(t, 4H),7.06(m, 1H), 2.66(t, 2H), 2.27(t, 2H), 1.87(m, 2H)

実施例１３：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

ステップ５において２‐クロロフェニルイソシアネートの代わりに２‐クロロフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例７と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.20 (bs, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.31 (s,1H), 8.74 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.49(d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)

実施例１４：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３，４‐ジフルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

ステップ５において２‐クロロフェニルイソシアネートの代わりに３，４‐ジフルオロイソシアネートを用いたことを除いて、実施例７と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.18 (bs, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.27 (s,1H), 9.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.68(m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)

実施例１５：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

ステップ５において２‐クロロフェニルイソシアネートの代わりに４‐メトキシフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例７と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.18 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.12 (s,1H), 8.73 (s, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.39 (m, 4H), 6.90(d, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)

実施例１６：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐シクロヘキシルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりにシクロヘキシルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例１と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 9.26(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.71(s, 1H),8.12(d, 2H), 8.02(d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.38(d, 2H), 6.42(d, 1H) 3.60(s, 2H),1.83~1.79(m, 2H), 1.68~1.64(m, 2H), 1.56~1.51(m, 1H), 1.33~1.16(m, 6H)

実施例１７：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐クロロ‐６‐メチルフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりに２‐クロロ‐６‐メチルフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例７と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.16(s, 1H), 9.35(s, 1H), 9.29(s, 1H),8.72(s, 1H), 8.17(d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.36(m, 4H), 7.30~7.12(m,3H), 3.29(s, 3H), 2.87(t, 2H), 2.59(t, 2H)

実施例１８：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりに３‐クロロ‐４‐メトキシフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例７と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.15(s, 1H), 9.31(s 1H), 9.19(s, 1H),8.88(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.19(d, 2H), 8.01(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.61(s, 1H),7.38(d, 2H), 7.20(d, 1H), 7.11(d, 1H), 3.82(s, 3H) 2.90(t, 2H), 2.59(t, 2H)

実施例１９：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりに３‐メトキシフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例７と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.15 (bs, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.18 (s,1H), 8.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.89 (t, 2H),2.58 (t, 2H)

実施例２０：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりに２‐メトキシフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例７と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.20 (bs, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.29 (s,1H), 8.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.95 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)

実施例２１：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐ｐ‐トリルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりに４‐メチルフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例７と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.16 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.19 (s,1H), 8.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.38(d, 4H), 7.10 (d, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.25 (s, 3H)

実施例２２：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（５‐フルオロ‐２‐メチルフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりに５‐フルオロ‐２‐メチルフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例７と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 9.86(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.73(s, 1H),8.36(s, 1H), 8.20(d, 2H), 7.99(d, 2H), 7.86(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.37(d, 2H),7.19(t, 1H), 6.76(t, 1H), 2.85(t, 2H), 2.59(t , 2H)

実施例２３：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりに２‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例７と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.17( s, 1H), 9.61(s, 1H), 9.31(s, 1H),9.07(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.64(d, 1H), 8.23(d, 2H), 7.78(d, 2H), 7.53(t, 1H),7.38(t, 3H), 2.90(t, 2H), 2.60(t, 2H)

実施例２４：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３，４，５‐トリメトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりに３，４，５‐トリメトキシフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例７と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 9.31(s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.81(s, 1H),8.74(s, 1H), 8.20(d, 2H), 8.01(d, 2H), 7.76(d, 2H), 3.78(s, 6H), 3.62(s, 3H),2.90(t, 2H), 2.60(t, 2H)

実施例２５：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりに２，３‐ジクロロフェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例７と同様の方法により調製した。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.15 (bs, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.30 (s,1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 8.00 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.36(m, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)

実施例２６：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりに３‐（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例７と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.14 (bs,1H), 9.29 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.04(s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.36 (m, 3H),2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)

実施例２７：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐シクロヘキシルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

ステップ５においてフェニルイソシアネートの代わりにシクロヘキシルイソシアネートを用いたことを除いて、実施例７と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.26(s, 1H),8.92(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.12(d, 2H), 8.02(d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.38(d, 2H),6.42(d, 1H), 2.90(t, 2H), 2.60(t, 2H) 1.83〜1.79(m, 2H), 1.68〜1.64(m, 2H), 1.56~1.51(m, 1H), 1.33〜1.16(m,6H)

実施例２８：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸アミド

実施例７で製造した３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸１００ｍｇ、０．５Ｍのオキサンアンモニア溶液２ｍＬ、ＨＡＴＵ７６ｍｇ、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０３５ｍＬをジメチルホルムアミド５ｍＬに加えた後、室温で一晩撹拌した。反応完結後、酢酸エチルと水を加えて有機層を抽出した。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下ろ過し、減圧下蒸留した後、カラムクロマトグラフィーで分離して目的の化合物６５ｍｇを得た。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.32 (s, 1H),9.22 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.78 (m,3H), 7.34 (m, 4H), 7.05 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.42 (t, 2H)

実施例２９：１‐（３‐クロロフェニル）‐３‐（４‐（７‐（４‐（３‐ヒドロキシプロリル）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）尿素

実施例７で調製した３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸１００ｍｇをジクロロメタン５ｍＬに加えた後、−７８℃に冷却した後、ＤＩＢＡＬ‐Ｈ ０．０５ｍＬをゆっくり加えた。温度を０℃に上昇させ一晩撹拌し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下ろ過し、減圧下蒸留した。これをカラムクロマトグラフィーで分離して目的の化合物５３ｍｇを得た。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.31 (s, 1H),9.23 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.77 (m,3H), 7.34 (m, 4H), 7.04 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.45 (q, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.77(t, 2H)

実施例３０：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）プロピオン酸

ステップ１において（４‐ブロモフェニル）プロピオン酸の代わりに３‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）プロピオン酸を用いたことを除いて、実施例７と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.22 (bs,1H), 9.33 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.02(d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.46 (t, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 1H),2.92 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)

実施例３１：１‐（３‐クロロフェニル）‐３‐（４‐（７‐（４‐（メチルスルホン）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）尿素

ステップ１において、（４‐ブロモフェニル）プロピオン酸の代わりに1‐ブロモ-4-(メチルスルホニル)ベンゼンを用いたことを除いては実施例７と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.36(s, 1H),9.25(s, 1H), 9.21(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.40(d, 2H), 8.22(d, 2H), 8.09(d, 2H),7.77(t, 2H), 7.33(d, 2H), 6.79(s, 1H), 3.29(s, 3H)

実施例３２の化合物は、下記の反応ステップを経て調製した。

実施例３２：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐ピリダジン‐３‐イルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸

実施例1のステップ４で得られた５０ｍｇの２‐（４‐（４‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸メチル、２８．１ｍｇの４‐ニトロフェニルクロロ蟻酸、および１７ｍｇの３‐アミノピリダジンを１，４‐ジオキサン３ｍｌに入れ、一晩常温で撹拌した。反応溶媒を濃縮し、ジエチルエーテルを添加して結晶化した。ろ過した後、結晶をテトラヒドロフラン：メタノール：水（１：１：１）溶媒に入れて攪拌した後、水酸化ナトリウム１６ｍｇを加えて再度攪拌した。溶媒を減圧下蒸留して除去し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３〜４に下げた。生成した固体をろ取し、水で洗浄して、目的の化合物４０ｍｇを得た。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.38(s, 1H),10.11(s. 1H), 9.89(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.91(d, 1H), 8.78(d, 1H), 8.24(d, 2H),8.07(t, 3H), 7.81(d, 2H), 7.68(q, 1H), 7.42(d, 2H), 3.65(s, 2H).

実施例３３：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐ピリミジン‐３‐イルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸

３‐アミノピリダジンの代わりに３‐アミノピリジンを用いたことを除いては実施例３２と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.38 (bs,1H), 9.31 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 8.03(d, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 3.64 (s, 2H)

実施例３４：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐クロロピリジン‐４‐イル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸

３‐アミノピリダジンの代わりに３‐アミノ‐２‐クロロピリジンを用いたことを除いては実施例３２と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.38 (bs,1H), 9.70 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19 (m, 3H), 8.03(d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 3.57 (s, 2H)

実施例３５：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸

３‐アミノピリダジンの代わりに４‐（ジメチルアミノ）アニリンを用いたことを除いては実施例３２と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.36 (bs,1H), 9.28 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.03(d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.70 (m, 2H), 3.63 (s, 2H),2.83 (s, 6H)

実施例３６：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐クロロピリジン‐２‐イル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸

３‐アミノピリダジンの代わりに２‐アミノ‐４‐クロロピリジンを用いたことを除いては実施例３２と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.40 (bs,1H), 10.32 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (d, 1H),8.23 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 3.64 (s,2H)

実施例３７：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐ピリジン‐２‐イルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸

３‐アミノピリダジンの代わりに２‐アミノピリジンを用いたことを除いては実施例３２と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10.86 (s, 1H),9.60 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.23 (d,2H), 8.05 (d, 2H), 7.83 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 3.65(s, 2H)

実施例３８：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐ピリジン‐４‐イルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸

３‐アミノピリダジンの代わりに４‐アミノピリジンを用いたことを除いては実施例３２と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.35 (bs,1H), 9.76 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.19(m, 3H), 8.04 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 3.63 (s, 2H)

実施例３９：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

ステップ１において、２‐（４‐ブロモフェニル）酢酸の代わりに（４‐ブロモフェニル）プロピオン酸、ステップ５において、３‐アミノピリダジンの代わりに３‐フルオロアニリンを用いたことを除いては実施例１と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.15 (bs,1H), 9.38 (s, 2H), 9.28 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.80 (t, 1H),2.89 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)

実施例４０：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

３‐フルオロアニリンの代わりに４‐（ジメチルアミノ）アニリンを用いたことを除いては実施例３９と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.16 (bs,1H), 9.29 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 2.84 (m, 8H),2.59 (t, 2H)

実施例４１：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２，３‐ジフルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

３‐フルオロアニリンの代わりに２，３‐ジフルオロアニリンを用いたことを除いては実施例３９と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.18 (bs,1H), 9.66 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.99(m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.11 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)

実施例４２：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐クロロピリジン‐２‐イル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

３‐フルオロアニリンの代わりに２‐アミノ‐４‐クロロピリジンを用いたことを除いては実施例３９と同様の方法により調製した。

実施例４３：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２，５‐ジフルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

３‐フルオロアニリンの代わりに２，５‐ジフルオロアニリンを用いたことを除いては実施例３９と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.21 (bs,1H), 9.60 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.06(m, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.86 (m, 1H),2.89 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)

実施例４４：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐モルホリノフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

３‐フルオロアニリンの代わりに４‐モルホリノアニリンを用いたことを除いては実施例３９と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.20 (bs,1H), 9.29 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.37 (t, 4H), 6.91 (d, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.03 (m, 4H),2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)

実施例４５：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２，３，５‐トリフルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

３‐フルオロアニリンの代わりに２，３，５‐トリフルオロアニリンを用いたことを除いては実施例３９と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.18 (bs,1H), 9.58 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.98(d, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 2.86 (t, 2H),2.56 (t, 2H)

実施例４６：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐クロロ‐５‐メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

３‐フルオロアニリンの代わりに２‐クロロ‐５‐メトキシフェニルアニリンを用いたことを除いては実施例３９と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.14 (bs,1H), 9.86 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H),2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)

実施例４７：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

３‐フルオロアニリンの代わりに２‐フルオロアニリンを用いたことを除いては実施例３９と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.16 (bs,1H), 9.49 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.16(m, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (t, 1H),7.05 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)

実施例４８：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（１Ｈ‐ピロロ‐１‐イル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

３‐フルオロアニリンの代わりに４‐（１Ｈ‐ピロル‐１‐イル）アニリンを用いたことを除いては実施例３９と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.10 (bs,1H), 9.28 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.76(d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.22 (m, 2H),2.89 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)

実施例４９：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

３‐フルオロアニリンの代わりに４‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）アニリンを用いたことを除いては実施例３９と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.10 (bs,1H), 9.31 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.99 (m, 4H), 7.78(d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)

実施例５０：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

３‐フルオロアニリンの代わりに４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）アニリンを用いたことを除いては実施例３９と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.10 (bs,1H), 9.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.34 (m, 4H), 6.88 (d, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.05 (m, 4H),2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.21 (m, 4H)

実施例５１：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

３‐フルオロアニリンの代わりに１‐メチル‐４‐アミノ‐ピペリジンを用いたことを除いては実施例３９と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.90 (bs, 1H),9.27 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.67 (d,2H), 7.36 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.88(t, 2H), 2.72 (d, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)

実施例５２：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

３‐フルオロアニリンの代わりに４‐（ピロリジン‐１‐イル）アニリンを用いたことを除いては実施例３９と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.10 (bs,1H), 9.27 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.99(d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 3.17 (m, 4H),2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.93 (m, 4H)

実施例５３：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

３‐フルオロアニリンの代わりに４‐（４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）アニリンを用いたことを除いては実施例３９と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.20 (bs,1H), 9.85 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15(d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.73 (m, 6H), 7.40 (d, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)

実施例５４：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（オキサゾール‐２‐イル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

３‐フルオロアニリンの代わりに４‐（オキサゾール‐２‐イル）アニリンを用いたことを除いては実施例３９と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.20 (bs,1H), 9.35 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (s, 1H),2.90 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)

実施例５５：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

３‐フルオロアニリンの代わりに２‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）アニリンを用いたことを除いては実施例３９と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.17 (bs,1H), 9.57 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.23(d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.38 (d, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)

実施例５６：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

３‐フルオロアニリンの代わりに４‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）アニリンを用いたことを除いては実施例３９と同様の方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.10 (bs,1H), 9.76 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.38 (d, 2H) 2.89 (t, 2H),2.59 (t, 2H)

実施例５７：３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）‐５‐メチル‐５Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐フェニル）プロピオン酸

７‐ブロモ‐４‐クロロチエノ［３，２‐ｄ］ピリミジンの代わりに調製例３において調製した７‐ブロモ‐４‐クロロ‐５‐メチル‐５Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジンを用いたことを除いては実施例１３と同様の方法により調製した。

実施例５８：１‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸

ステップ１：１‐（４‐ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル

５０％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム水溶液１．３ｍＬに２‐（４‐ブロモフェニル）アセトニトリル１ｇを溶かし、１，２−ジブロモエタン０．７ｍＬおよびＢＴＡＣ（benzyltriethyl ammonium chloride）３５ｍｇを順に添加後、６０℃に昇温させ、一晩撹拌した。反応終結後、酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄した。得られた有機層は、１Ｎ ＨＣｌ、水の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下蒸留した後、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサンを用いて結晶化して固体状の目的化合物７８０ｍｇを得た
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.94(s, 1H),8.45(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.12(d, 2H), 7.65(m, 4H) 7.47(d, 1H),7.30(d, 3H), 7.06(m 1H), 3.59(s, 3H), 2.85(t, 2H), 2.59(t, 2H)7.58(d, 2H),7.28(d, 2H), 1.76(q, 2H), 1.52(q, 2H)
ステップ２：１‐（４‐ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸

ステップ１で調製した１‐（４‐ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル２５６ｍｇを、エタノール２．５ｍＬ、２５％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム水溶液１．２ｍＬに溶解後、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、氷を添加し、ジクロロメタンおよび１Ｎ塩酸水溶液を入れた。これを層分離して得た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下蒸留してオイル状の目的化合物３３０ｍｇを得た。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.38 (s,1H), 7.46(d, 2H), 7.26(d, 2H), 1.42(q, 2H), 1.11(q, 2H)

ステップ３：１‐（４‐ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸

ステップ２で調製した１‐（４‐ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸１４２ｍｇをメタノール７ｍＬに溶解し、クロロトリメチルシラン０．２ｍＬを常温で添加した後、一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下蒸留してオイル状の目的化合物２００ｍｇを得た。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.54(d, 2H),7.34(d, 2H), 3.60(s, 3H), 1.53(d, 2H), 1.25(d, 2H)

ステップ４：１‐（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル

トリシクロヘキシルホスフィン２６ｍｇ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３３６ｍｇ、ビス（ピナコラト）ダイボラン２２０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム１１５ｍｇをステップ３で調製した１‐（４‐ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル２００ｍｇを１，４‐ジオキサン２ｍＬに溶かした溶液に添加した後、アルゴンで置換した。その後、１００℃に昇温した後、一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過した後、重曹、水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。得られた有機層を減圧下蒸留して目的の化合物３３０ｍｇを得た。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.60(d, 2H),7.32(d, 2H), 3.52(s, 3H), 1.48(t, 2H), 1.27(s, 12H)

ステップ５：１‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸

２‐（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）酢酸メチルの代わりに、ステップ４で調製した１‐（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルを用いたことを除いては、実施例２と同様の方法で調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.35(s, 1H),9.30(s, 1H), 9.18(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.20(d, 2H), 7.99(d, 2H),7.75(d, 3H), 7.46(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.00(m, 1H), 1.48(d, 2H), 1.20(d, 2H)

実施例５９：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）‐２‐メチルプロピオン酸

ステップ１：２‐（４‐ブロモフェニル)プロピオン酸メチル

実施例１のステップ１で調製した２‐（４‐ブロモフェニル）酢酸メチル２２０ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍＬに溶かし、ＮａＨ５３ｍｇを添加した後、常温で３０分間攪拌した。ヨードメタン０．１４ｍＬを添加し５０℃で加熱して、２時間攪拌した。常温に冷却後、水と酢酸エチルを添加して層分離し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下蒸留して、Ｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ｎ‐ヘキサン（ｎ−Ｈｅｘ）：酢酸エチル（ＥＡ）＝１：１）に分離して目的の化合物２００ｍｇを得た。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.50 (d, 2H),7.27(d, 2H), 3.81(q, 1H), 3.58(s, 3H), 1.37(d, 3H)

ステップ２：２‐（４‐ブロモフェニル)‐２‐メチルプロピオン酸メチル

ステップ１で調製した２‐（４‐ブロモフェニル）プロピオン酸メチル１００ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かした後、−７８℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（トルエン中の１Ｍ）０．０９ｍＬを−７８℃で添加し、３０分間攪拌した後、反応液にテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解したヨードメタン０．１０ｍＬを滴下して再び３０分間攪拌した。常温で加温して１時間攪拌した後、再度０℃に冷却し、ｔ‐ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１Ｍ）を滴下した後、３０分撹拌し、再度常温に加温して、１時間撹拌した。反応終了後、反応液に氷を添加し、塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを入れて層分離した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下蒸留して調製用ＴＬＣ（ｎ‐Ｈｅｘ：ＥＡ＝９：１）で精製して目的の化合物８０ｍｇを得た。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.52(d, 2H),7.27(d, 2H), 3.58(s, 3H), 1.48(s, 6H)

ステップ３：２‐メチル‐２‐（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）プロピオン酸メチル

メチル １‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐メチルプロピオン酸の代わりにステップ２で調製した２‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐メチルプロピオン酸メチルを用いたことを除いては、実施例５８のステップ４における方法と同様の方法で調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.45(d, 2H),7.26(d, 2H), 3.56(s, 3H), 1.36(s, 6H), 1.27(s, 12H)

ステップ４：２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）‐２‐メチルプロピオン酸

１‐（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルの代わりに、ステップ３で調製した２‐メチル‐２‐（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）プロピオン酸メチルを用いたことを除いては、実施例５８のステップ５における方法と同様の方法で調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.28(s, 1H),9.11(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.20(d, 2H), 8.03(d, 2H), 7.75(dd, 3H),7.46(d, 2H), 7.30(m, 2H), 7.02(m, 1H), 1.55(d, 6H)

実施例６０：２‐（４‐（４‐（４‐（ピリミジン‐２‐イルアミノ）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸

実施例１のステップ４で得られた２‐（４‐（４‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸メチル１５０ｍｇをジクロロメタン２ｍＬに入れた後、トリフルオロ酢酸０．８ｍＬを加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸留して除去した後、ジクロロメタンと重曹水溶液を加え十分に攪拌し、有機層にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下蒸留し、残渣を１，４‐ジオキサン２．５ｍＬに混ぜた後、２‐クロロピリミジン４５ｍｇ、キサントホス（ｘａｎｔｐｈｏｓ）３０ｍｇ、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２ ５ｍｇ、および炭酸セシウム１７０ｍｇを加えた後、１００℃で一晩撹拌した。常温で温度を下げて、ジクロロメタンで希釈した後、重曹で有機層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を除去し、次ジクロロメタンと酢酸エチルとの混合溶媒で結晶化した後、ろ取した。この結晶をテトラヒドロフラン：メタノール：水（１：１：１）溶媒に入れて撹拌した後、水酸化ナトリウム１３ｍｇを入れて攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ３〜４に下げた。生成した固体をろ過し、水で洗浄して目的化合物１１ｍｇを得た。
¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆): δ 12.50 (bs, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.30 (s,1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.06 (m, 4H), 7.42 (d, 2H), 6.96(t, 1H), 3.65 (s, 2H)

実施例６１：２‐（４‐（４‐（４‐（ベンゾ［ｄ］チアゾール‐２‐イルアミノ）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸

２‐クロロピリミジンに代わりに２‐クロロベンゾチアゾールを用いたことを除いては実施例６０の方法と同様に調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.32 (bs,1H), 10.95 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.07 (m, 4H),7.86 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.21 (t, 1H), 3.73 (s, 2H)

実施例６２：２‐（４‐（４‐（４‐（６‐クロロベンゾ［ｄ］チアゾール‐２‐イルアミノ）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸

２‐クロロピリミジンに代わりに２‐クロロベンゾチアゾールを用いたことを除いては実施例６０の方法と同様に調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.40 (bs,1H), 11.01 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.03 (m, 5H),7.67 (d, 1H), 7.39 (m, 3H), 3.64 (s, 2H)

実施例６３：３‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

ステップ１：３‐（４‐（４‐メチルチオ）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸メチル

調製例２で調製した７‐ブロモ‐4‐メチルスルホニルチエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン１５０ｍｇ、テトラキス トリフェニルホスフィン パラジウム３４ｍｇ、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液０．９ｍＬ、及び実施例７で使用した３‐（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）プロピオン酸メチル２１７ｍｇを混合し、１００℃で一晩撹拌した。常温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈した後、重曹水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下蒸留した残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して目的の化合物１９０ｍｇを固体として得た。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.06 (s, 1H),8.56 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.75 (s,3H), 2.07 (t, 2H)

ステップ２：３‐（４‐（４‐クロロチエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸メチル

ステップ１で調製した３‐（４‐（４‐メチルチオ）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸メチル２１６ｍｇをアセトニトリル１３ｍＬで希釈した後、フッ化スルフリル４２３ｍｇを０℃で徐々に加えた後、さらに１時間攪拌した。ジクロロメタン１６ｍＬを加えた後、重曹水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下蒸留して溶媒を除去し、目的の化合物２３０ｍｇを固体として得た。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.14 (s, 1H),8.78 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.69 (t,2H)

ステップ３：３−（４−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸メチル

ステップ２で調製した３‐（４‐（４‐クロロチエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸メチル２３０ｍｇを２Ｍアンモニアイソプロピルアルコ‐ル溶液５ｍＬに加えて１００℃で一晩撹拌した。常温に冷却した後、減圧下蒸留して溶媒を除去した後、酢酸エチルで希釈し、重曹水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下蒸留して溶媒を除去し、ジエチルエーテル、ｎ‐ヘキサンで結晶化して目的の化合物１５０ｍｇを固体として得た。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.45 (s, 1H),8.30 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.31 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.89 (t,2H), 2.67 (t, 2H)

ステップ４：３‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸

ステップ３で調製した３‐（４‐（４‐アミノチエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸メチル１５０ｍｇをテトラヒドロフランに溶かした後、３‐クロロフェニルイソシアネ‐ト８０ｍｇを加え、室温で２４時間撹拌した。反応溶媒を濃縮し、ジエチルエーテルを添加して結晶化した。ろ取した後、結晶をテトラヒドロフラン：メタノール：水（１：１：１）溶媒に入れて撹拌した後、水酸化ナトリウム１９．２ｍｇを入れ、常温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下蒸留して除去し、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ３〜４に下げた。生成した固体をろ過し、水で洗浄して目的の化合物１８０ｍｇを得た。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11.66 (bs,1H), 8.86 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36(m, 3H), 7.11 (d, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.53 (t, 2H)

実施例６４：２‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）ベンズアミド）酢酸

ステップ１：４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）安息香酸

３‐（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）プロピオン酸の代わりに４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル)安息香酸メチルを用いたことを除いては実施例６３で用いた方法により調製した。

ステップ２：２‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド−チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）ベンズアミド）酢酸

ステップ１で調製した２‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）ベンズアミド）酢酸３８０ｍｇをジメチルホルムアミド２．５ｍＬに溶かし、エチルエステルグリシン１２７ｍｇ、２‐（７‐アザ‐１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸１．０４ｇ、およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン０．８ｍＬを添加した後、４０℃で一晩還流攪拌した。反応が完了したら、酢酸エチルと蒸留水を入れて層分離した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮してクロマトグラフィーで分離する。ここで分離された中間体をテトラヒドロフラン、水、メタノール（１：１：１）の混合溶媒８ｍＬに水酸化ナトリウム１０８ｍｇを加えた後、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ３〜４に下げた。生成した固体をろ取し、水で洗浄して目的の化合物３２０ｍｇを得た。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.10 (bs,1H), 11.21 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.75 (s, 1H),8.18 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.14 (d,1H), 3.93 (d, 2H)

実施例６５：（Ｓ）‐２‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）ベンザミド）‐３‐メチル酪酸

ステップ２において、エチルエステルグリシンの代わりにＬ‐バリンメチルエステル塩酸塩を用いたことを除いては、実施例６４で用いた方法により調製した。
¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.65 (bs,1H), 11.23 (s, 1H), 10.62(s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (d, 1H),8.16 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.15 (m,1H), 4.32 (t, 1H), 2.19 (t, 1H), 0.97 (t, 6H)

試験例１：ＤＧＡＴ１阻害濃度測定（ＩＣ_５０）
ＤＧＡＴ１阻害剤を同定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏでの分析は、酵素源としてＨｅｐＧ２細胞株（ＡＴＣＣ、ＵＳＡ、ＨＢ−８０６５）の細胞破砕液を使用した。簡単に述べると、ＨｅｐＧ２細胞を、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）を含有したＭＥＭ培地に１．０×１０^７細胞／ウェルの密度で接種して、３７℃で培養し、７２時間後に収穫した。収穫した細胞を超音波により溶解し、２０００ｘｇにおいて１０分間４℃で遠心分離して、破砕していない細胞および不純物を除去した。上澄液を取り、タンパク質定量後−７０℃で保存した。

ＤＧＡＴ１活性は、文献[Coleman 、 Methods in Enzymology ., 1992,209, 98-102]に記載の方法の修飾により分析した。本発明の化合物０．０１ｎＭ〜１００ｎＭで２５μｇのＨｅｐＧ２タンパク質、１５０ｍＭのＭｇＣｌ_２および３０μＭの１，２−ジオールレイル−ｓｎ−グリセロールを添加して、プラスチック製のチューブ内に２００μｌを総分析体積にしてインキュベートした。

反応は、１４Ｃオレイル補酵素Ａ（１０μＭ最終濃度）を加えて開始し、室温で６０分間インキュベートした。３００μｌの２−プロパノール：ヘプタン（７：１）を加えて反応を停止した。２００μｌのヘプタンおよび２００μｌ、０．１Ｍの炭酸緩衝液（ｐＨ９．５）を加えて、放射性ツリーオレイン生成物を有機相に分離した。液体シンチグラフィーによって上部ヘプタン層の分液を係数してＤＧＡＴ１活性を定量した。ＨｅｐＧ２細胞を用いたＤＧＡＴ１阻害活性の測定に対する本発明の化合物のＩＣ_５０値を表１にまとめた。

前記の表１から本発明の化合物は、ＤＧＡＴ１に対する阻害活性に優れていることが分かる。

本発明の化合物は、ＤＧＡＴ１の活性により誘発される肥満、２型糖尿病などの疾患に対して副作用がなく効果的な治療剤として活用することができる。

[参照]
[特許文献]
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Claims (7)

1. ［化１］
   
   前記化学式において、
   Ｘは、各々独立的にＳまたはＮＲであり、ここで前記ＲはＨまたはＣ_１−４アルキル基であり、
   Ａは、
   、
   または
   
   であって、
   ここで、前記Ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_５−１３ヘテロアリール基またはＣ_３−１３ヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基は、ジＣ_１−６アルキルアミノ基またはＣ_１−６アルコキシ基により置換または非置換され、
   前記アリール基は、非置換されるか、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_５−１３ヘテロアリール基またはＣ_３−１３ヘテロシクロアルキル基により置換でき（ここで前記アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン、ジＣ_１−６アルキルアミノ基またはＣ_１−６アルコキシ基により置換または非置換され）、
   Ｒ^４はＯ、Ｓ、またはＮＲであり、ここで、上記Ｒは、ＨまたはＣ_１−４アルキル基であり、
   Ｂは、非置換または置換Ｃ_６−１４アリール基またはヘテロアリール基であり、
   Ｒ^５は、非置換またはカルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボキシルおよびヒドロキシからなる群より選択された置換基により置換されたＣ_１−６アルキル基、非置換またはカルボキシ基もしくはＣ_１−４アルコキシカルボニル基で置換されたＣ_３−８シクロアルキル基、カルボキシＣ_１−６アルキルアミド基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルアミド基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、‐Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_５−１３ヘテロアリール基またはＣ_３−１３ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、前記アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン、ジＣ_１−６アルキルアミノ基またはＣ_１−６アルコキシ基によって置換または非置換され、
   Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、非置換か、１〜３のハロゲンで置換されたＣ_１−４アルコキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_５−１３ヘテロアリール基およびＣ_３−１３ヘテロシクロアルキル基である、
   前記化学式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物。
2. 前記Ｘは、それぞれ独立的にＳまたはＮＲであり、ここで前記Ｒは、ＨまたはＣ_１−４アルキル基であり、
   Ａは、
   、
   または
   
   であり、
   ここで、前記Ｃは、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_５−１３ヘテロアリール基またはＣ_３−１３ヘテロシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲンにより置換または非置換され、
   前記アリール基は、非置換か、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ジＣ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_５−１３ヘテロアリール基またはＣ_３−１３ヘテロシクロアルキル基により置換可能で、
   Ｒ^４は、ＯまたはＳであり、
   Ｂは、非置換または置換されたＣ_６−１４アリール基であり、
   Ｒ^５は、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボキシルおよびヒドロキシからなる群より選択された置換基により置換されたＣ_１−６アルキル基、カルボキシＣ_３−８シクロアルキル基、カルボキシＣ_１−６アルキルアミド基、またはＣ_１−６アルキルスルボニル基であり、
   Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立的に水素またはハロゲンであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
3. 前記化学式の化合物は、下記化合物：
   １） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐フェニルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   ２） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   ３） ４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）安息香酸；
   ４） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３，４‐ジフルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   ５） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   ６） ２‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）ベンズアミド）酢酸；
   ７） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   ８） （Ｓ）‐２‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）ベンズアミド）‐３‐メチル酪酸；
   ９） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   １０） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐エチルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   １１） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸メチル；
   １２） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   １３） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   １４） ２‐（４‐（４‐（４‐（ベンゾ［ｄ］チアーゾル‐２‐イルアミノ）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   １５） ２‐（４‐（４‐（４‐（ピリミジン‐２‐イルアミノ）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   １６） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐ピリミジン‐３‐イルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   １７） ２‐（４‐（４‐（４‐（６‐クロロベンゾ［ｄ］チアゾール‐２‐イルアミノ）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   １８） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐クロロピリジン‐４‐イル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   １９） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   ２０） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐クロロピリジン‐２‐イル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   ２１） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐ピリミジン‐２‐イルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   ２２） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐ピリミジン‐４‐イルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   ２３） ４‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル） フェニル）酪酸；
   ２４） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ２５） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３，４‐ジフルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ２６） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ２７） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ２８） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ２９） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２，３‐ジフルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ３０） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐クロロピリジン‐２‐イル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ３１） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐シクロヘキシルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   ３２） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐ピリダジン‐３‐イルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）酢酸；
   ３３） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐クロロ‐６‐メチルフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ３４） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ３５） １‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸；
   ３６） ２‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）‐２‐メチルプロピオン酸；
   ３７） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ３８） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ３９） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐ｐ‐トリルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ４０） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（５‐フルオロ‐２‐メチルフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ４１） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル） フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ４２） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３，４，５‐トリメトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ４３） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ４４） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ４５） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２，５‐ジフルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ４６） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐モルホリノフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ４７） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２，３，５‐トリフルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ４８） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐クロロ‐５‐メトキシフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ４９） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ５０） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐シクロヘキシルウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ５１） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）‐５‐メチル‐５Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ５２） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（１Ｈ‐ピロロ‐１‐イル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ５３） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ５４） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）ウレイド）フェニル）
   チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ５５） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ５６） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ５７） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸アミド；
   ５８） １‐（３‐クロロフェニル）‐３‐（４‐（７‐（４‐（３‐ヒドロキシプロリル）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）尿素；
   ５９） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（４Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ６０） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐（オキサゾル‐２‐イル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ６１） ３‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ６２） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（２‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）
   チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ６３） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（４‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）フェニル）プロピオン酸；
   ６４） ３‐（４‐（４‐（４‐（３‐（３‐クロロフェニル）ウレイド）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐７‐イル）‐２‐フルオロフェニル）プロピオン酸；および
   ６５） １‐（３‐クロロフェニル）‐３‐（４‐（７‐（４‐（メチルスルホン）フェニル）チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）尿素からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
4. ａ）７‐ブロモ‐４‐クロロチエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン又はＮ‐置換７‐ブロモ‐４‐クロロ‐ピロロ［３，２‐ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル)フェニルカルバメートと鈴木カップリング反応をさせて、チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン又はピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの４位塩化物にまず置換反応を行った後、続けて再度鈴木カップリング反応行い、脱保護反応により下記化学式（２）の中間体化合物を得るステップと、
   ［化２］
   
   （ここで、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、前記化学式１におけるものと同様）
   ｂ）上記得られた化学式（２）の中間体化合物を、イソシアネート又はチオイソシアネート化合物と反応させ、化学式（１）の化合物を調製するか、または、アニリン化合物を置換フェニルクロロ蟻酸又は置換フェニルチオクロロ蟻酸と反応させ、得られた化合物を化学式（２）の中間体化合物と反応させ化学式（１）の化合物を調製するステップと、
   を含む請求項１に係る化合物の製造方法。
5. 活性成分として、請求項１の化合物を含む、ジアシルグリセロール Ｏ−アシルトランスフェラーゼ１型(DiacylglycerolO-acyltransferase type 1; ＤＧＡＴ１)活性阻害用薬学的組成物。
6. 前記薬学的組成物が、ＤＧＡＴ１活性によりもたらす疾患又は病状を予防又は治療のために用いられることを特徴とする、請求項５に記載のＤＧＡＴ１活性阻害用薬学的組成物。
7. 前記疾患又は病状が、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血、脂質代謝異常、インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病、糖尿病性合併症、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患、多嚢胞性卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患、大食症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群より選択されることを特徴とする、請求項６に記載のＤＧＡＴ１活性阻害用薬学的組成物。