ES2279310T3 - Derivados de oximas heterociclicas, su procedimiento de preparacion y su utilizacion en el tratamiento de la diabetes tipo ii. - Google Patents

Derivados de oximas heterociclicas, su procedimiento de preparacion y su utilizacion en el tratamiento de la diabetes tipo ii. Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula (I): (I) donde: * X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo CH2 ó (donde R''2 forma con R2 un enlace suplementario), * R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, ariloxi, arilalquiloxi(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, amino, alquilamino(C1-C6) lineal o ramificado o dialquilamino(C1-C6) lineal o ramificado, o R1 y R2 forman juntos un grupo oxo, tioxo o imino, pudiendo R2 además formar con R''2 un enlace suplementario, * A representa una cadena alquileno(C1-C6) en la cual un grupo CH2 puede ser sustituido por un heteroátomo seleccionado de entre oxígeno o azufre o por un grupo NRa (donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado), o por un grupo fenileno o naftileno, * R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo R, OR o NRR'' (donde R y R'', idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilalquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, arilalquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, heteroarilalquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, heteroarilalquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C8), cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado), o R3 y R4 forman, junto con los átomos de carbono que los portan cuando estos dos átomos de carbono son adyacentes, un ciclo que comprende 5 ó 6 eslabones y que puede contener un heteroátomo seleccionado de entre oxígeno, azufre y nitrógeno, * R5 y R6, idénticos o diferentes, pueden tomar todos los valores de R, siendo éstos como se han definido anteriormente, * D representa: un núcleo bencénico y en este caso X no puede representar un grupo tal como el definido anteriormente, o D representa un núcleo piridina, pirazina, pirimidina o piridazina, * B representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, estando estos grupos sustituidos: * con un grupo de fórmula (II): (II) donde - R7 representa un grupo, ó , representando Z un átomo de oxígeno o de azufre y R y R'', idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos valores que se han definido anteriormente, - y R8 representa un grupo arilo, arilalquilo cuya parte alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificada, heteroarilo, heteroarilalquilo cuya parte alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificada, CN, tetrazol, -OR, -NRR'', ó , siendo Z tal como se ha definido anteriormente y R y R'', idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos valores que se han definido anteriormente, * o con un grupo R9 donde R9 representa un grupo CN, tetrazol, donde Z es tal como se ha definido anteriormente y R y R'', idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos valores que se han definido anteriormente, n representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y R10 y R11, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que R10 y R11 no pueden representar a la vez un átomo de hidrógeno, o B representa un grupo de fórmula (II) o un grupo R9 como los definidos anteriormente, entendiéndose que: * la oxima R6-C(=N-OR5)- puede ser de configuración Z ó E, * por arilo se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, pudiendo estos grupos estar parcialmente hidrogenados, * por heteroarilo se entiende todo grupo aromático mono o bicíclico que contiene de 5 a 10 eslabones, pudiendo estar parcialmente hidrogenado en uno de los ciclos en caso de heteroarilos bicíclicos, y que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, los grupos arilo y heteroarilo así definidos que pueden estar sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, carboxi, formilo, NRbRc (representando Rb y Rc, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo o heteroarilo), éster, amido, nitro, ciano o átomos de halógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de oximas heterocíclicas, su procedimiento de preparación y su utilización en el tratamiento de la diabetes tipo II.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de oximas heterocíclicas, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos descritos en la presente invención son nuevos y presentan propiedades farmacológicas particularmente interesantes: son excelentes agentes hipoglucémicos e hipolipidémicos.
El tratamiento de la diabetes no insulino dependiente de tipo II sigue siendo insatisfactorio a pesar de la existencia en el mercado de numerosos derivados hipoglucémicos orales destinados a facilitar la secreción de insulina y a favorecer su acción al nivel de los tejidos blancos periféricos.
En los últimos diez años, los compuestos de estructura tiazolidindiona (US 5089514, US 5306726) han demostrado una marcada actividad antidiabética favoreciendo la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos blancos (musculoesqueléticos, hígado, tejidos adiposos) en modelos animales de diabetes no insulino dependiente de tipo II. Estos compuestos reducen también el porcentaje de insulina y de lípidos en estos mismos modelos animales e inducen in vitro la diferenciación de clases celulares de preadipocitos en adipocitos (A. Hiragun y col., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130; R.F. Kleitzen y col., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398).
El tratamiento de clases celulares preadipocitarias con la tiazolidindiona Rosiglitazona produce una inducción de la expresión de genes específicos del metabolismo lipídico tales como aP2 y adipsina, así como la expresión de los transportadores de la glucosa GLUT1 y GLUT4, sugiriendo que el efecto de las tiazolidindionas observado in vivo puede ser mediado por el tejido adiposo. Este efecto específico se produce por el estímulo de los factores nucleares de transcripción: "peroxisome proliferator-activated receptor gamma" (PPAR \gamma2). Estos derivados son capaces de restaurar la sensibilidad a la insulina a nivel de tejidos periféricos tales como los tejidos adiposo o musculoesquelético (J.E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245).
Sin embargo, los derivados de estructura tiazolidindiona (troglitazona, rosiglitazona) han mostrado en el hombre efectos secundarios inquietantes, en particular problemas hepáticos (Script Nº 2470, 1999, 8 de Sept, 25).
Numerosos agentes hipoglucémicos presentan efectos secundarios importantes (hepáticos, cardiacos, hematopoyéticos) que limitan su utilización a largo plazo en el tratamiento de la diabetes no insulino dependiente de tipo II.
El desarrollo de nuevos agentes terapéuticos menos tóxicos y activos a largo plazo es absolutamente necesario en esta patología.
Por otro lado, a menudo se observa una hiperlipidemia en pacientes diabéticos (Diabete Care, 1995, 18 (suplemento 1), 86/8/93). La asociación de la hiperglucemia con la hiperlipidemia aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares en los diabéticos. La hiperglucemia, la hiperlipidemia y la obesidad se han hecho patologías del mundo moderno, marcado por una ingesta de alimentos en grandes cantidades y una falta crónica de ejercicio.
El aumento de la frecuencia de estas patologías conlleva el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos activos en estas enfermedades: compuestos que presentan una excelente actividad hipoglucémica e hipolipidémica evitando los efectos secundarios observados con las tiazolidindionas son, por consiguiente, muy útiles en el tratamiento y/o la profilaxis de estas patologías y están particularmente indicados en el tratamiento de las diabetes no insulino dependientes de tipo II para reducir la insulino resistencia periférica y normalizar el control de glucosa (WO 01/57002).
Los compuestos de la presente invención, además de su novedad, responden a estos criterios farmacológicos y constituyen excelentes agentes hipoglucémicos y hipolipidémicos.
Más en particular, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
1
donde:
\bullet
X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo CH_{2} ó 
\uelm{C}{\uelm{\para}{R' ^{2} }}
H (donde R'^{2} forma con R^{2} un enlace suplementario),
\bullet
R^{1} y R^{2}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxi, arilalquiloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o dialquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
o R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo oxo, tioxo o imino,
pudiendo R^{2} además formar con R'^{2} un enlace suplementario,
\bullet
A representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) en la cual un grupo CH_{2} puede ser sustituido por un heteroátomo seleccionado de entre oxígeno o azufre o por un grupo NR_{a} (donde R_{a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado), o por un grupo fenileno o naftileno,
\bullet
R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo R, OR o NRR' (donde R y R', idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilalquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilalquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado),
o R^{3} y R^{4} forman, junto con los átomos de carbono que los portan cuando estos dos átomos de carbono son adyacentes, un ciclo que comprende 5 ó 6 eslabones y que puede contener un heteroátomo seleccionado de entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
\bullet
R^{5} y R^{6}, idénticos o diferentes, pueden tomar todos los valores de R, siendo éstos como se han definido anteriormente,
\bullet
D representa:
un núcleo bencénico y en este caso X no puede representar un grupo 
\uelm{C}{\uelm{\para}{R' ^{2} }}
H tal como el definido anteriormente,
o D representa un núcleo piridina, pirazina, pirimidina o piridazina,
\bullet
B representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, estando estos grupos sustituidos:
\blacklozenge
con un grupo de fórmula (II):
\quad
2
\quad
donde
{}\hskip0,5cm
- \hskip0,3cm R^{7} representa un grupo 3 ó 4 {}\hskip0,4cm representando Z un átomo de oxígeno o de azufre y R y R', idénticos o diferentes, pueden tomar {}\hskip0,4cm los mismos valores que se han definido anteriormente,
-
y R^{8} representa un grupo arilo, arilalquilo cuya parte alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificada, heteroarilo, heteroarilalquilo cuya parte alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificada, CN, tetrazol, -OR, -NRR', 5 6, siendo Z tal como se ha definido anteriormente y R y R', idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos valores que se han definido anteriormente,
\blacklozenge
o con un grupo R^{9} donde R^{9} representa un grupo CN, tetrazol,
7
\quad
donde Z es tal como se ha definido anteriormente y R y R', idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos valores que se han definido anteriormente, n representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{10} y R^{11}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, entendiéndose que R^{10} y R^{11} no pueden representar a la vez un átomo de hidrógeno,
o B representa un grupo de fórmula (II) o un grupo R^{9} como los definidos anteriormente,
entendiéndose que:
*
la oxima R^{6}-C(=N-OR^{5})- puede ser de configuración Z ó E,
*
por arilo se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, pudiendo estos grupos estar parcialmente hidrogenados,
*
por heteroarilo se entiende todo grupo aromático mono o bicíclico que contiene de 5 a 10 eslabones, pudiendo estar parcialmente hidrogenado en uno de los ciclos en caso de heteroarilos bicíclicos, y que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
los grupos arilo y heteroarilo así definidos que pueden estar sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, carboxi, formilo, NR_{b}R_{c} (representando R_{b} y R_{c}, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o heteroarilo), éster, amido, nitro, ciano o átomos de halógeno,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico, oxálico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
Los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I) para los cuales R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo oxo.
El grupo preferente para R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno.
Preferentemente, A representa una cadena alquileno de la cual un grupo CH_{2} puede ser sustituido por un heteroátomo, más en particular por un átomo de oxígeno.
Más particularmente, la invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) para los cuales A representa un grupo etilenoxi.
Los grupos D preferentes son el núcleo bencénico y el núcleo piridínico y más en particular el núcleo bencénico.
X representa preferentemente un átomo de oxígeno o de azufre, en particular un átomo de azufre.
Los grupos R^{5} preferentes son el átomo de hidrógeno y un grupo alquilo, por ejemplo el grupo metilo.
R^{6} representa ventajosamente un grupo fenilo no sustituido o sustituido con grupos tales como alquilo, alcoxi y átomos de halógeno.
Los grupos B preferentes son grupos alquilo o alquenilo, más en particular grupos alquilo sustituidos con un grupo 8, donde R_{x}, R_{y} y R_{z}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo; un grupo polihaloalquilo, por ejemplo los grupos trifluorometilo o trifluoroetilo; o un grupo fenilo o bencilo.
Más en particular, la invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) para los cuales B representa un grupo alquilo o alquenilo sustituido con un grupo 9, donde R_{x} y R_{y} son como se han definido anteriormente.
Ventajosamente, B representa también un grupo 10 donde n y R_{x} son como se han definido anteriormente.
Muy ventajosamente, la invención se refiere a a quellos compuestos de fórmula (I) para los cuales:
X
representa un átomo de azufre,
R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo oxo,
A
representa una cadena -CH_{2}-CH_{2}-O-,
R^{3} y R^{4} representan ambos un átomo de hidrógeno,
R^{5}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
R^{6}
representa un grupo fenilo o fenilo sustituido, en particular sustituido con un átomo de halógeno,
D
representa un núcleo bencénico,
B {}\hskip0,5cm representa un grupo 11 donde R_{x} y R_{y} son como se han definido anteriormente.
También muy en particular, la invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) que son:
\bullet
2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo,
\bullet
2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoa- to de metilo,
\bullet
3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoato de metilo,
\bullet
3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoato de metilo,
\bullet
ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propa- noico,
\bullet
ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}pro- panoico,
\bullet
enantiómero 1 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico,
\bullet
enantiómero 2 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico,
\bullet
ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}pro- panoico,
\bullet
enantiómero 1 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico,
\bullet
enantiómero 2 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico,
\bullet
ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propa- noico,
\bullet
ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}pro- panoico,
\bullet
ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}pro- panoico,
\bullet
3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-clorofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo,
\bullet
3-{4-[2-(6-[(3-clorofenil)(hidroxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo,
\bullet
2-metoxi-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo,
\bullet
ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-clorofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico,
\bullet
ácido 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico,
\bullet
ácido 3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico,
\bullet
enantiómero 1 del ácido 3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiadiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico,
\bullet
enantiómero 2 del ácido 3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico,
\bullet
ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico,
\bullet
enantiómero 1 del ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico,
\bullet
enantiómero 2 del ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol 3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico,
\bullet
ácido 3-{4-[2-(6-[(terc-butoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico,
\bullet
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo,
\bullet
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo,
\bullet
2-[(butoxicarbonil)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo,
\bullet
3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-[(fenoxicarbonil)amino]propanoato de metilo,
\bullet
2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo,
\bullet
2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo,
\bullet
N-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina,
\bullet
N-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina,
\bullet
2-amino-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo,
\bullet
2-amino-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo,
\bullet
3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(metilamino)propanoato de metilo.
Los enantiómeros, diastereoisómeros, así como las sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables de los compuestos preferentes de la invención forman parte integrante de la misma.
La presente invención se refiere igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
donde D, R^{1}, R^{2}, R^{6} y X son como se han definido en la fórmula (I),
sobre la cual se condensa, en medio básico, un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, R^{3} y R^{4} son como se han definido en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
\newpage
para conducir al compuesto de fórmula (V):
14
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, A, B, D y X son los definidos en la fórmula (I), el cual se somete a la acción de un compuesto de fórmula R^{5}O-NH_{2}, donde R^{5} es como se ha definido en la fórmula (I), para conducir al compuesto de fórmula (I):
15
que puede purificarse según técnicas clásicas de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables y del cual se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación.
Una variante ventajosa respecto al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) se caracteriza porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (III):
16
donde D, R^{1}, R^{2}, R^{6} y X son como se han definido en la fórmula (I),
sobre el cual se condensa un compuesto de fórmula R^{5}O-NH_{2}, donde R^{5} es como se ha definido en la fórmula (I), para conducir al compuesto de fórmula (VI):
17 
\newpage
donde R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, D y X son como se han definido en la fórmula (I), sobre el cual se condensa, en medio básico, un compuesto de fórmula (IV):
18
donde A, B, R^{3} y R^{4} son como se han definido en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
para conducir al compuesto de fórmula (I):
19
que se purifica según técnicas clásicas de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables y del cual se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación.
Los compuestos de fórmula (III) son comerciales o fácilmente accesibles para el experto en la materia por reacciones de química clásicas o descritas en la literatura.
Otro aspecto de la invención se refiere igualmente a los compuestos de fórmula (V):
20
donde R^{6}, D, X, A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y B son como se han definido para los compuestos de fórmula (I), útiles como intermediarios de síntesis de los compuestos de fórmula (I) y como agentes hipoglucémicos e hipolipidémicos.
Los compuestos de la presente invención presentan propiedades farmacológicas muy interesantes.
En particular, estos compuestos muestran una excelente actividad en la reducción de los porcentajes de glucosa en sangre. Estas propiedades justifican su aplicación en terapéutica en el tratamiento y/o la profilaxis de hiperglucemias, las dislipidemias y más particularmente en el tratamiento de las diabetes no insulino dependientes de tipo II, la intolerancia a la glucosa, alteraciones relacionadas con el síndrome X (incluyendo hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, aterosclerosis, hiperlipidemia), enfermedades arteriales coronarias y otras enfermedades cardiovasculares (que incluyen hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, insuficiencia venosa), enfermedades renales (incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefrosclerosis hipertensiva), retinopatías, alteraciones relacionadas con la activación de las células endoteliales, psoriasis, síndrome policístico del ovario, demencia, complicaciones diabéticas y osteoporosis.
Pueden ser utilizados como inhibidores de la aldosa-reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en la demencia y las complicaciones de la diabetes, las enfermedades inflamatorias intestinales, las distrofias miotónicas, las pancreatitis, la arteriosclerosis, el xantoma.
La actividad de estos compuestos es igualmente recomendada para el tratamiento y/o la profilaxis de otras enfermedades, incluyendo la diabetes de tipo I, las hipertrigliceridemias, el síndrome X, la resistencia a la insulina, las dislipidemias diabéticas, las hiperlipidemias, la hipercolesterolemia, la hipertensión arterial, la insuficiencia cardiaca, enfermedades cardiovasculares, particularmente la aterosclerosis.
Además, estos compuestos se indican para ser utilizados en la regulación del apetito, en particular en la regulación de la ingesta de alimento en sujetos que padecen alteraciones tales como obesidad, anorexia, bulimia y anorexia nerviosa.
Así, estos compuestos pueden utilizarse en la prevención o para el tratamiento de la hipercolesterolemia, la obesidad con efectos ventajosos sobre la hiperlipidemia, la hiperglucemia, la osteoporosis, la intolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina o las enfermedades en las cuales la insulino resistencia es un mecanismo fisiopatológico secundario.
La utilización de estos compuestos permite reducir el colesterol total, el peso corporal, la resistencia a la leptina, la glucosa plasmática, los triglicéridos, los LDL, los VLDL, así como los ácidos grasos libres plasmáticos. Pueden ser utilizados en asociación con inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, fibratos, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol, probucol, GLP1, metformina, biguanidas o inhibidores de la reabsorción de glucosa, y pueden ser administrados juntos o en períodos diferentes para actuar en sinergia en el paciente tratado.
Por otro lado, presentan actividad en patologías cancerosas y, en particular, en cánceres hormona dependientes tales como el cáncer de mama y el cáncer de colon, así como un efecto inhibidor de los procesos de angiogénesis implicados en estas patologías.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar más particularmente aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, per o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, en particular los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, bolsitas, blisters, cápsulas, comprimidos desleíbles, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos y ampollas bebibles o inyectables.
La posología varía según el sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica, o tratamientos eventualmente asociados, y oscila entre 0,1 mg y 1 g cada 24 horas en 1 o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan en modo alguno.
Ejemplo 1 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de etilo
Fase A
3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxi-2-propenoato de metilo
A 150 ml de tetrahidrofurano recién destilado en un baño de agua helada a 0ºC, bajo argón, se añadió hidruro de sodio (0,0473 mol) y luego 2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato de metilo (0,0394 mol), manteniendo la temperatura a 0ºC. Después de 1 hora de agitación, se añadió 4-(2-cloroetoxi)benzaldehído (0,0394 mol) disuelto en un mínimo de tetrahidrofurano recién destilado, bajo argón, a 0ºC. Se agitó la solución durante 1 hora a 0ºC. Se dejó volver la solución a la temperatura ambiente, bajo agitación durante 16 horas. Se evaporó el tetrahidrofurano. Se añadieron 100 ml de agua, luego se extrajo dos veces con 100 ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y luego se evaporó. El producto aceitoso se purificó en una columna de gel de sílice con la mezcla eluyente: éter de petróleo/diclorometano (1/1). El producto del título se obtuvo en forma de un aceite.
Fase B
3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato de metilo
En 100 ml de tetrahidrofurano se añadió el compuesto obtenido en la Fase A (0,0175 mol) y luego el paladio/carbono (0,2 g). Se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 1 día. Se filtró el paladio/carbono y luego se evaporó el filtrado. El producto aceitoso se purificó en una columna de gel de sílice con la mezcla eluyente: éter de petróleo/diclorometano (1/1). El producto del título se obtuvo en forma de un aceite.
Fase C
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil-2-etoxipropanoato de metilo
En 20 ml de dimetilformamida se añadió carbonato de potasio (0,01044 mol), a continuación 6-benzoilbenzotiazolinona (0,00453 mol). Se calentó a 100ºC durante 1 hora. Se añadió el compuesto obtenido en la Fase B (0,00348 mol) y se calentó a 150ºC durante 16 horas. Se evaporó la dimetilformamida. Se recuperó el residuo mediante 50 ml de agua y luego se extrajo dos veces con 50 ml de diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y luego se evaporó. El residuo se recristalizó en metanol y condujo al producto del título en forma de un sólido.
Punto de fusión: 118-119ºC.
Fase D
2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3 (2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
A 30 ml de metanol se añadió el compuesto obtenido en la Fase C (0,00198 mol), clorhidrato de O-metilhidroxilamina (0,00594 mol) y piridina (0,00594 mol). Se calentó a reflujo durante 3 horas. Se evaporó a sequedad. Se añadieron 100 ml de ácido clorhídrico (1N), luego se extrajo dos veces con 50 ml de diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, luego se evaporó para conducir al producto del título.
Ejemplo 1a 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
El compuesto obtenido en la Fase D del Ejemplo 1 se recuperó en dietil éter y el compuesto del título se precipitó de forma selectiva y se filtró para conducir al isómero (E).
Punto de fusión: 122-123ºC.
Ejemplo 1b 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
El filtrado obtenido en el Ejemplo 1a se evaporó y el residuo obtenido se recristalizó para conducir al producto del título.
Ejemplo 2 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Fase A
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo
A 20 ml de dimetilformamida se añadió carbonato de potasio (0,01044 mol), luego 6-benzoilbenzotiazolinona (0,00453 mol). Se calentó a 100ºC durante 1 hora. Se añadió el compuesto obtenido en la Fase B del Ejemplo 1 (0,00348 mol) y se calentó a 150ºC durante 16 horas. Se evaporó la dimetilformamida. Se recuperó el residuo mediante 50 ml de agua y luego se extrajo dos veces con 50 ml de diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y luego se evaporó. El residuo se recristalizó en metanol y condujo al producto del título en forma de un sólido.
Punto de fusión: 118-119ºC.
Fase B
2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
A 30 ml de metanol se añadió el compuesto obtenido en la Fase A (0,00198 mol), clorhidrato de hidroxilamina (0,00594 mol) y piridina (0,00594 mol). Se calentó a reflujo durante 3 horas. Se evaporó a sequedad. Se añadieron 100 ml de ácido clorhídrico (1N), luego se extrajo dos veces con 50 ml de diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y luego se evaporó. El compuesto (E) precipitó con dietil éter. El filtrado se evaporó seguidamente para conducir al producto (Z) del título, que se recristalizó en metanol.
Punto de fusión: 114-115ºC.
Ejemplo 3 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoato de metilo
Fase A
3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-propenoato de metilo
Se procedió como en la Fase A del Ejemplo 1 sustituyendo el 2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato por 2-(2,2,2-trifluorometoxi)-2-dietilfosfonoacetato.
Sólido blanco.
Punto de fusión: 50-51ºC.
Fase B
3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Aceite.
Fase C
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase B.
Sólido.
Punto de fusión: 46-47ºC.
Fase D
3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-iletoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase C y sustituyendo la hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Sólido.
Punto de fusión: 67-68ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase C del Ejemplo 3.
Sólido.
Punto de fusión: 55-56ºC.
Ejemplo 5 Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico
El compuesto del título se obtuvo por saponificación del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 con KOH en una mezcla metanol/agua.
Ejemplo 5a Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico
El compuesto del título se obtuvo por saponificación del compuesto obtenido en el Ejemplo 1a con KOH en una mezcla metanol/agua.
Sólido.Punto de fusión: 151-152ºC.
Los Ejemplos 5a(1) y 5a(2) se obtuvieron a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 5a por separación quiral en una CHIRALPAK AD con una mezcla n-heptano/isopropanol/ácido trifluoracético (750/250/1) y una detección a 280 nm.
Ejemplo 5a(1)
Enantiómero 1 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico
El compuesto del título se obtuvo con una pureza óptica superior al 99%.
Ejemplo 5a(2)
Enantiómero 2 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico
El compuesto del título se obtuvo con una pureza óptica del 98,6%.
Ejemplo 5b Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico
El compuesto del título se obtuvo por saponificación del compuesto obtenido en el Ejemplo 1b con KOH en una mezcla metanol/agua.
Los Ejemplos 5b(1) y 5b(2) se obtuvieron a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 5b por separación cromatográfica quiral.
Ejemplo 5b(1)
Enantiómero 1 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico
Ejemplo 5b(2)
Enantiómero 2 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico Ejemplo 6 Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico
Se procedió como en el Ejemplo 5 a partir de la mezcla (Z,E) obtenida en el Ejemplo 2.
Punto de fusión: 84-85ºC.
Ejemplo 6a Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico
Se procedió como en el Ejemplo 5 a partir del compuesto (E) obtenido en el Ejemplo 2.
Ejemplo 6b Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico
Se procedió como en el Ejemplo 5 a partir del compuesto (Z) obtenido en el Ejemplo 2.
Ejemplo 7 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-clorofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo
Fase A
3-{4-[2-(6-(3-clorobenzoil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 sustituyendo la 6-benzoilbenzotiazolinona por 6-(3-cloro)benzoilbenzotiazolinona.
Punto de fusión: 100-101ºC.
Fase B
3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-clorofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A y sustituyendo la hidroxilamina por O-metilhidroxilamina. Sólido. Punto de fusión: 113-114ºC.
Ejemplo 8 3-{4-[2-(6-[(3-clorofenil)(hidroxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 7. Los dos compuestos (Z) y (E) no están separados.
Sólido. Punto de fusión: 146-147ºC.
Ejemplo 9 2-metoxi-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se procedió como en el Ejemplo 1 sustituyendo el 2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato por 2-metoxi-2-dietilfosfonoacetato.
Punto de fusión: 142-144ºC.
Ejemplo 10 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Fase A
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo
Se disolvieron 25 g de 2-amino-3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo (128 mmol) en 110 ml de metanol. La temperatura se bajó a 0ºC y luego se adicionaron sucesivamente 53,4 ml de trietilamina y 30,73 g de dicarbonato de di-terc-butilo. La mezcla se dejó volver a la temperatura ambiente y el medio de reacción se agitó durante una
noche.
El disolvente se evaporó y el residuo se purificó en columna de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 7/3) con el fin de obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 106-108ºC.
Fase B
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]propanoato de metilo
Se pusieron en solución 5 g (16,94 mmol) del compuesto obtenido en la Fase A en 100 ml de acetona y se añadieron 7,02 g de carbonato de potasio. La mezcla se llevó a reflujo del disolvente y se agitó durante 1 hora, luego se añadieron 24,29 g de 1-bromo-2-cloroetano y el medio de reacción se agitó a reflujo durante 12 días.
La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo obtenido se purificó por columna de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 8/2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 52-54ºC.
Fase C
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propanoato de metilo
Se disolvieron 3,6 g de 6-benzoiltiazolinona en 40 ml de dimetilformamida y luego se añadieron 4,87 g de carbonato de potasio y la temperatura se llevó a 80ºC durante 1 hora. Se añadieron entonces 6,05 g del compuesto obtenido en la fase B y el medio de reacción se agitó a 100ºC durante una noche.
La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se recuperó con acetato de etilo y se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Las fases orgánicas reagrupadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El segundo residuo se purificó por columna de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 6/4). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 76-79ºC.
Fase D
2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase C y sustituyendo la hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Aceite.
Ejemplo 11 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase C del Ejemplo 10. Los dos compuestos (Z) y (E) no están separados. Punto de fusión: 80-82ºC.
Ejemplo 12 2-[(butoxicarbonil)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Fase A
Trifluoracetato de 2-amino-3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se disolvieron 4 g del compuesto obtenido en la Fase C del Ejemplo 10 en 200 ml de diclorometano y la temperatura se bajó a 0ºC. Se añadieron entonces 12,47 ml de ácido trifluoracético y el medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
El disolvente se evaporó, la mezcla se recuperó con agua y el pH se ajustó a 7-8. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, entonces las fases orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se trituró en dietil éter y se escurrió para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 130-132ºC.
Fase B
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-[(butoxicarbonil)amino]propanoato de metilo
Se pusieron en solución 700 mg del compuesto obtenido en la Fase A en 10 ml de acetato de etilo, luego se añadieron 0,494 ml de trietilamina y la temperatura se bajo a 0ºC. Se añadieron 0,229 ml de cloroformiato de butilo y el medio se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó durante una noche.
\newpage
El medio de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por columna de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 7/3). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 74-76ºC.
Fase C
2-[(butoxicarbonil)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase B, sustituyendo la hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Ejemplo 13 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-[(fenoxicarbonil)amino]propanoato de metilo
Fase A
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-[(fenoxicarbonil)amino]propanoato de metilo
Se pusieron en solución 1,5 g del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 12 en 20 ml de acetato de etilo, luego se adicionaron 1,06 ml de trietilamina y la temperatura se bajó a 0ºC. Se añadieron 0,637 ml de cloroformiato de fenilo y el medio se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó durante una noche.
El medio de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por columna de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 6/4). El producto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 74-76ºC.
Fase B
3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-[(fenoxicarbonil)amino]propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A, sustituyendo la hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Ejemplo 14 2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Fase A
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}propanoato de metilo
Se pusieron en solución 1,5 g del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 12 en 20 ml de acetato de etilo, luego se adicionaron 1,06 ml de trietilamina y la temperatura se bajó a 0ºC. Se añadieron 0,725 ml de cloroformiato de bencilo y el medio se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó durante una noche.
El medio de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por columna de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 6/4). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 64-68ºC.
Fase B
2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 15 2-(acetilamino)-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Fase A
2-(acetilamino)-3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se pusieron en solución 500 mg del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 12 en 10 ml de acetato de etilo y luego se adicionaron 0,353 ml de trietilamina y la temperatura se bajó a 0ºC. Se añadieron 0,121 ml de cloruro de acetilo y el medio se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó durante una noche.
El medio de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se recristalizó en una mezcla tolueno/isopropanol (95/5). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 142-144ºC.
Fase B
2-(acetilamino)-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A sustituyendo la hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Ejemplo 16 2-(butirilamino)-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Fase A
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(butirilamino)propanoato de metilo
Se pusieron en solución 500 mg del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 12 en 10 ml de acetato de etilo, luego se adicionaron 0,353 ml de trietilamina y la temperatura se bajó a 0ºC. Se añadieron 0,177 ml de cloruro de butirilo y el medio se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó durante una noche.
El medio de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por columna de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 6/4). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 67-69ºC.
Fase B
2-(butirilamino)-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 17 2-(benzoilamino)-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Fase A
2-(benzoilamino)-3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3-(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se pusieron en solución 500 mg del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 12 en 10 ml de acetato de etilo, luego se adicionaron 0,353 ml de trietilamina y la temperatura se bajó a 0ºC. Se añadieron 0,197 ml de cloruro de benzoílo y el medio se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó durante una noche.
El medio de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por columna de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 7/3). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 124-126ºC.
Fase B
2-(benzoilamino)-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 18 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-[(fenilacetil)amino]propanoato de metilo
Fase A
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-[(fenilacetil)amino]propanoato de metilo
Se pusieron en solución 500 mg del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 12 en 10 ml de acetato de etilo, luego se adicionaron 0,353 ml de trietilamina y la temperatura se bajó a 0ºC. Se añadieron 0,226 ml de cloruro de fenilacetilo y el medio se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó durante una noche.
El medio de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por columna de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 8/2). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 122-124ºC.
Fase B
3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-[(fenilacetil)amino]propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A y sustituyendo la hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Ejemplo 19 2-amino-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se disolvió el compuesto obtenido en el Ejemplo 10 (1 eq) en 250 ml de DCM anhidro y se añadió gota a gota TFA (20 eq). Se dejó bajo agitación durante 5 horas, se evaporó. Se recuperó con agua y se alcalinizó con K_{2}CO_{3} al 10%. Se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y evaporó. Se recuperó en un mínimo de metanol y se hizo burbujear HCl gaseoso en el medio durante 30 minutos. Se evaporó a sequedad y se recuperó en diisopropil éter. Se filtró el precipitado y se recristalizó en dietil éter.
Punto de fusión: 112-114ºC.
Ejemplo 20 2-amino-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se procedió como en el Ejemplo 19 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 11.
Punto de fusión: 119-122ºC.
Ejemplo 21 2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Fase A
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]propanoato de metilo
Se disolvió el compuesto obtenido en la Fase C del Ejemplo 10 (1 eq) y CH_{3}I (2 eq) en 55 ml de DMF anhidro y se colocó en un baño de hielo a 0ºC. Se añadió NaH (1,5 eq) poco a poco. Se dejó volver a temperatura ambiente. Se hidrolizó, se aciduló con HCl 1N y se filtró. Se purificó el producto bruto obtenido por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: dietil éter/tolueno 2/8).
Aceite.
Fase B
2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A y sustituyendo la hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Ejemplo 22 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(metilamino)propanoato de metilo
Se procedió como en el Ejemplo 19 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 21.
Ejemplo 23 2-(2-hidroxifenil)-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
1er Modo operativo
Fase A
6-benzoil-3-(2-{4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)metil]fenoxi}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 a partir de 6-benzoilbenzotiazolinona y de 3-[4-(2-cloroetoxi)bencil]-1-benzofuran-2(3H)-ona.
Fase B
6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-3-(2-{4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)metil]fenoxi}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A y sustituyendo la hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Fase C
2-(2-hidroxifenil)-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se llevaron a reflujo durante dos horas 1,5 g del compuesto obtenido en la Fase B en 50 ml de metanol y 0,1 ml de ácido sulfúrico concentrado. Seguidamente se evaporó el disolvente, el residuo se hidrolizó y el precipitado obtenido se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: AcOEt/tolueno 5/95).
Punto de fusión: 80-82ºC.
2º Modo operativo
Fase A
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2-hidroxifenil)propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 a partir de 6-benzoilbenzotiazolinona y de 3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-(2-hidroxifenil)propanoato de metilo.
Punto de fusión: 119-121ºC.
Fase B
2-(2-hidroxifenil)-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Punto de fusión: 80-82ºC.
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Ejemplo 24 Ácido 2-(2-hidroxifenil)-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propa- noico
El producto del título se obtuvo después de la saponificación del compuesto obtenido en el Ejemplo 23 con una mezcla de NaOH/dioxano.
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Ejemplo 25 2-bencil-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Fase A
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]bencil}-3-fenilpropanoato de metilo
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 sustituyendo el [(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato de metilo por 2-bencil-3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]propanoato de metilo.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige.
Punto de fusión: 65-67ºC.
Fase B
2-bencil-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A y sustituyendo la hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 2-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]bencil}-4-fenilbutanoato de metilo
Fase A
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]bencil}-4-fenilbutanoato de metilo
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 sustituyendo el [(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato de metilo por 2-[4-(2-cloroetoxi)bencil]-4-fenilbutanoato de metilo.
Sólido blanco. Punto de fusión: 51-54ºC.
Fase B
2-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]bencil}-4-fenilbutanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A sustituyendo la hidroxilamina por O-metilhidroxilamina. Los dos compuestos (Z) y (E) no están separados.
Sólido blanco. Punto de fusión: 80-83ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 2-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]bencil}-4-fenilbutanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 26. Los dos compuestos (Z) y (E) no están separados.
Sólido beige. Punto de fusión: 58-60ºC.
\newpage
Ejemplo 28 2-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]bencil}-5-fenilpentanoato de metilo
Fase A
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]bencil}-5-fenilpentanoato de metilo
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 sustituyendo el 3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato de metilo por 2-[4-(2-cloroetoxi)bencil]-5-fenilpentanoato de metilo.
Sólido beige. Punto de fusión: 55-57ºC.
Fase B
2-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]bencil}-5-fenilpentanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 29 N-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina
El compuesto del título se obtuvo por saponificación en medio básico del compuesto obtenido en el Ejemplo 11.
Punto de fusión: Descomposición después de 250ºC.
Ejemplo 30 N-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina
El compuesto del título se obtuvo por saponificación en medio básico del compuesto obtenido en el Ejemplo 10.
Ejemplo 31 2-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Fase A
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
A una solución de 6-benzoilbenzotiazolinona (6,7 mmol) en presencia de K_{2}CO_{3} en 20 ml de DMF calentada a 80ºC durante 2 horas, se añadió 2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de etilo. El medio de reacción se calentó a 120ºC durante 5 días, se dejó enfriar, se hidrolizó con 100 ml de agua y se alcalinizó con NaOH 1N. El precipitado obtenido se filtró y luego se recristalizó en ciclohexano para conducir al producto del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión: 120-121ºC.
Fase B
2-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Una solución del compuesto obtenido en la Fase A (500 mg) y de clorhidrato de O-metilhidroxilamina (165 mg) en 15 ml de piridina se calentó a reflujo durante 3 horas. El medio de reacción se hidrolizó con 100 ml de agua helada, se aciduló con HCl 6N y luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó entonces sobre gel de sílice, eluyente AcOEt/EP 2/8, para conducir al producto del título en la forma de un aceite blanco (cera).
Ejemplo 32 2-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Una solución del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 31 (500 mg) y clorhidrato de hidroxilamina (137 mg) en 10 ml de piridina se calentó a reflujo durante 3 horas. El medio de reacción se hidrolizó con 100 ml de agua helada y se aciduló con HCl 6N. El precipitado obtenido se filtró entonces, se lavó con agua y luego con éter de petróleo y se purificó sobre gel de sílice (eluyente AcOEt/EP 2/8) para conducir al producto del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión: 60-62ºC.
Ejemplo 33 Ácido 2-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
A una solución del compuesto obtenido en la Fase B del Ejemplo 31 (0,8 g) en 5 ml de etanol 95º se añadió hidróxido de potasio (100 mg) disuelto en 1 ml de etanol 95º. El medio de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se aciduló con HCl 1N. El precipitado obtenido se filtró entonces y luego se purificó en fase inversa RP18, eluyente MeOH/H_{2}O 6/4, para conducir al producto del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión: Descomposición a los 170ºC.
Ejemplo 34 Ácido 2-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 32 (0,5 g) en 5 ml de etanol 95º se añadió hidróxido de potasio (107 mg) disuelto en 1 ml de etanol 95º. El medio de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se acidulo con HCl 1N. El precipitado obtenido se filtró entonces y luego se purificó en fase inversa RP18, eluyente MeOH/H_{2}O 6/4, para conducir al producto del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión: Descomposición a los 170ºC.
Ejemplo 35 2-{4-[2-(6-[(3-clorofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Fase A
2-{4-[2-(6-(3-clorobenzoil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
A una solución de 6-(3'-clorobenzoil)benzotiazolinona (1,8 g) en presencia de K_{2}CO_{3} (1,72 g) en 20 ml de DMF calentado a 80ºC durante 2 horas, se añadió 2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de etilo (1,96 g). El medio de reacción se calentó a 120ºC durante 5 días, se dejó enfriar, se hidrolizó con 100 ml de agua y se alcalinizó con NaOH 1N. El precipitado obtenido se filtró y luego se recristalizó en ciclohexano para conducir al producto del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión: 125-126ºC.
Fase B
2-{4-[2-(6-[(3-clorofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Una solución del compuesto obtenido en la Fase A (1,00 g) y de clorhidrato de O-metilhidroxilamina (309 mg) en 15 ml de piridina se calentó a reflujo durante 3 horas. El medio de reacción se hidrolizó con 100 ml de agua helada, se aciduló con HCl 6N. El precipitado obtenido se filtró, se lavó con agua y luego se recristalizó en éter de petróleo, refrigerándolo en el congelador, para conducir al producto del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión: 93-98ºC.
Ejemplo 36 Ácido 2-{4-[2-(6-[(3-clorofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 35 (0,4 g) en 5 ml de etanol 95º se añadió hidróxido de potasio (40 mg) disuelto en 1 ml de etanol 95ºC. El medio de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se aciduló con HCl 1N. El precipitado obtenido se filtró entonces y luego se purificó en fase inversa RP18, eluyente MeOH/H_{2}O 6/4, para conducir al producto del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión: degradación a partir de los 230ºC.
Ejemplo 37 2-{4-[2-(6-[(3-clorofenil)(hidroxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Una solución del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 35 (1,30 g) y de clorhidrato de hidroxilamina (335 mg) en 10 ml de piridina se calentó a reflujo durante 3 horas. El medio de reacción se hidrolizó con 100 ml de agua helada y se aciduló con HCl 6N. El precipitado obtenido se filtró entonces, se lavó con agua y luego con éter de petróleo y luego se purificó en fase inversa RP18, eluyente MeOH/H_{2}O 6/4, para conducir al producto del título en forma de un polvo blanco.
Ejemplo 38 Ácido 2-{4-[2-(6-[(3-clorofenil)(hidroxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 37 (0,6 g) en 5 ml de etanol 95º, se añadió hidróxido de potasio (90 mg) disuelto en 1 ml de etanol 95º. El medio de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se aciduló con HCl 1N. El precipitado obtenido se filtró entonces y luego se purificó en fase inversa RP18, eluyente MeOH/H_{2}O 6/4, para conducir al producto del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión: degradación a partir de los 170ºC.
Ejemplo 39 5-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2,2-dimetilpentanoato de etilo
Fase A
5-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2,2-dimetilpentanoato de etilo
A una solución de 6-benzoilbenzotiazolinona (1 g) en presencia de K_{2}CO_{3} (1,08 g) en 10 ml de DMF calentado a 80ºC durante 2 horas, se añadió 5-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2,2-dimetilpentanoato de etilo (1,41 g). El medio de reacción se calentó a 120ºC durante 5 días y luego se hidrolizó con 100 ml de agua. La solución se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyente AcOEt/EP 2/8, para conducir al producto del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión: 82-84ºC.
Fase B
5-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2,2-dimetilpentanoato de etilo
Se procedió como en el Ejemplo 37 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Punto de fusión: 66-68ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 {4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}acetonitrilo
Fase A
{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}acetonitrilo
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 sustituyendo el 3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato de metilo por [4-(2-cloroetoxi)fenil]acetonitrilo.
Sólido blanco. Punto de fusión: 160-162ºC.
Fase B
{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}acetonitrilo
Se procedió como en el Ejemplo 37 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 41 3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanonitrilo
Fase A
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanonitrilo
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 sustituyendo el 3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato de metilo por 3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]propanonitrilo.
Sólido blanco. Punto de fusión: 106-108ºC.
Fase B
3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanonitrilo
Se procedió como en el Ejemplo 37 a partir del compuesto obtenido en la fase A.
Ejemplo 42 6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-3-{2-[4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)fenoxi]etil}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Fase A
6-benzoil-3-{2-[4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)fenoxi]etil}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 sustituyendo el 3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato de metilo por 5-[4-(2-cloroetoxi)bencil]-1H-tetrazol.
Sólido blanco. Punto de fusión: 140-142ºC.
Fase B
6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-3-{2-[4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)fenoxi]etil}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Se procedió como en el Ejemplo 37 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 43 6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-3-(2-{4-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]fenoxi}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Fase A
6-benzoil-3-(2-{4-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]fenoxi}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 sustituyendo el 3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato de metilo por 5-{2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]etil}-1H-tetrazol.
Sólido blanco. Punto de fusión: 120-124ºC.
Fase B
6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-3-(2-{4-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]fenoxi}etil)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Se procedió como en el Ejemplo 37 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 44 2-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}etilcarbamato de terc-butilo
Fase A
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}etilcarbamato de terc-butilo
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 sustituyendo el 3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato de metilo por 2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]etilcarbamato de terc-butilo.
Sólido blanco. Punto de fusión: 114-116ºC.
Fase B
2-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}etilcarbamato de terc-butilo
Se procedió como en el Ejemplo 37 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 45 N-(2-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}etil)acetamida
Fase A
N-(2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}etil)acetamida
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 sustituyendo el 3-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato de metilo por N-{2-[4-(2-cloroetoxi)fenil] etil}acetamida.
Sólido blanco. Punto de fusión: 108-110ºC.
Fase B
N-(2-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}etil)acetamida
Se procedió como en el Ejemplo 37 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 46 2-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}propanoato de etilo
Fase A
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}propanoato de etilo
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 sustituyendo el [(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato de metilo por 2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]propanoato de etilo.
Sólido blanco. Punto de fusión: 100-101ºC.
Fase B
2-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}propanoato de etilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A y sustituyendo la hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Ejemplo 47 2-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}butanoato de etilo
Fase A
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}butanoato de etilo
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 sustituyendo el [(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato de metilo por 2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]butanoato de etilo.
Sólido blanco. Punto de fusión: 113-114ºC.
Fase B
2-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}butanoato de etilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A y sustituyendo la hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Ejemplo 48 Ácido 2-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}propanoico
Fase A
Ácido 2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}propanoico
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 46.
Sólido blanco. Punto de fusión: 159-160ºC.
Fase B
Ácido 2-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}propanoico
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 49 2-{4-[2-(6-[N-metoxietanimidoil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Fase A
2-{4-[2-(6-acetil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metipropanoato de etilo
Se procedió como en la Fase C y el Ejemplo 1 sustituyendo el [(2-cloroetoxi)fenil]-2-etoxipropanoato de metilo por 2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de etilo y sustituyendo la 6-benzoilbenzotiazolinona por la 6-acetilbenzotiazolinona.
Sólido blanco. Punto de fusión: 112-113ºC.
Fase B
2-{4-[2-(6-[N-metoxietanimidoil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A y sustituyendo la hidroxilamina por O-metilhidroxilamina. Los dos compuestos (Z) y (E) no están separados.
Aceite incoloro.
Ejemplo 50 Ácido 2-{4-[2-(6-[N-metoxietanimidoil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
1er Modo operativo
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 49.
Sólido blanco. Punto de fusión: 145-148ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
2º Modo operativo
Fase A
Ácido 2-{4-[2-(6-acetil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 49.
Punto de fusión: 175,5-177,5ºC.
\newpage
Fase B
Ácido 2-{4-[2-(6-[N-metoxietanimidoil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Sólido blanco. Punto de fusión: 145-148ºC.
Ejemplo 51 2-{4-[2-(6-[N-hidroxietanimidoil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A en el Ejemplo 49.
Ejemplo 52 Ácido 2-{4-[2-(6-[N-hidroxietanimidoil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 51.
Sólido blanco. Punto de fusión: 185-187ºC.
Ejemplo 53 3-{4-[2-(6-[ciclopropil(hidroxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo
Fase A
3-{4-[2-(6-(ciclopropilcarbonil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 sustituyendo la 6-benzoilbenzotiazolinona por 6-(ciclopropilcarbonil)benzotiazolinona.
Punto de fusión: 97-98ºC.
Fase B
3-{4-[2-(6-[ciclopropil(hidroxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 54 3-{4-[2-(6-[(3-clorofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo
Fase A
3-{4-[2-(6-(3-clorobenzoil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil-2-etoxipropanoato de metilo
Se procedió como en la Fase C del Ejemplo 1 sustituyendo la 6-benzoilbenzotiazolinona por 6-(3-clorobenzoil)benzotiazolinona.
Fase B
3-{4-[2-(6-[(3-clorofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A y sustituyendo la hidroxilamina por O-metilhidroxilamina.
Ejemplo 55 Ácido 3-{4-[2-(6-[(3-clorofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 53.
Punto de fusión: 96-98ºC.
Ejemplo 56 3-{4-[2-(6-[(3-clorofenil)(hidroxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo
Se procedió como en el Ejemplo 54 sustituyendo en la Fase B la O-metilhidroxilamina por hidroxilamina.
Ejemplo 57 3-{4-[2-(6-[(terc-butoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase C del Ejemplo 1 y sustituyendo la hidroxilamina por O-(terc-butil)hidroxilamina.
Ejemplo 58 Ácido 3-{4-[2-(6-[(terc-butoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 57.
Punto de fusión: 80-81ºC.
Ejemplo 59 3-{4-[2-(6-[[(benciloxi)imino](fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase C del Ejemplo 1 y sustituyendo la hidroxilamina por O-bencilhidroxilamina.
Ejemplo 60 Ácido 3-{4-[2-(6-[[(benciloxi)imino](fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 59.
Punto de fusión: 105-106ºC.
Ejemplo 61 Ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-clorofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 7.
Punto de fusión: 96-98ºC.
Ejemplo 62 Ácido 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 3.
Punto de fusión: 56-57ºC.
Ejemplo 62a Ácido 3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico
El compuesto obtenido en el Ejemplo 62 se recuperó en dietil éter. El compuesto del título se precipitó selectivamente y se filtró.
Los Ejemplos 62a(1) y 62a(2) se obtuvieron a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 62a por separación quiral en CHIRALPAK AD con una mezcla metanol/agua/ácido trifluoracético (1.000/5/1) y detección a 285 nm.
Ejemplo 62a(1)
Enantiómero 1 del ácido 3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico
El compuesto del título se obtuvo con una pureza óptica superior al 99%.
Ejemplo 62a(2)
Enantiómero 2 del ácido 3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico
El compuesto del título se obtuvo con una pureza óptica superior o igual al 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62b Ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluroetoxi)propanoico
El compuesto obtenido en el Ejemplo 62 se recuperó en dietil éter. El filtrado se recuperó y se evaporó para conducir al compuesto del título.
Los Ejemplos 62b(1) y 62b(2) se obtuvieron a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 62b por separación en columna quiral.
Ejemplo 62b(1)
Enantiómero 1 del ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico
Ejemplo 62b(2)
Enantiómero 2 del ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 2-isopropoxi-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Fase A
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-isopropoxipropanoato de metilo
Se procedió como en el Ejemplo 1, Fases A, B y C, sustituyendo en la Fase A el 2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato de metilo por 2-isopropoxi-2-dietilfosfonoacetato de metilo.
Fase B
2-isopropoxi-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 Ácido 2-isopropoxi-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 63.
Punto de fusión: 72-74ºC.
\newpage
Ejemplo 65 3-{4-[2-(6-[(3-bromofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de etilo
Fase A
3-{4-[2-(6-(3-bromobenzoil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de etilo
Se procedió como en el Ejemplo 1, Fases A, B y C, sustituyendo en la Fase A el 2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato de metilo por 2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato de etilo y sustituyendo en la Fase C la 6-benzoilbenzotiazolinona por 6-(3-bromobenzoil)benzotiazolinona.
Fase B
3-{4-[2-(6-[(3-bromofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de etilo
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A. Aceite.
Ejemplo 66 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-bromofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de etilo
El compuesto obtenido en el Ejemplo 65 se recuperó en dietil éter y el compuesto del título se precipitó de forma selectiva y se filtró para conducir al isómero (Z).
Punto de fusión: 86-88ºC.
Ejemplo 67 5-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2,2-dimetilpentanoato de etilo
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 39.
Punto de fusión: 82-84ºC.
Ejemplo 68 Ácido 5-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2,2-dimetilpentanoico
1er Modo operativo
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 67.
Punto de fusión: 127-129ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
2º Modo operativo
Fase A
Ácido 5-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2,2-dimetilpentanoico
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 39.
Punto de fusión: 90-92ºC.
Fase B
Ácido 5-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2,2-dimetilpentanoico
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Punto de fusión: 127-129ºC.
Ejemplo 69 Ácido 3-{4-[2-(6-[(3-bromofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 65.
Punto de fusión: 58-60ºC.
Ejemplo 70 Ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-bromofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
El compuesto obtenido en el Ejemplo 69 se recuperó en dietil éter y el compuesto del título se precipitó de forma selectiva y se filtró para conducir al isómero (Z).
Punto de fusión: 74-76ºC.
Ejemplo 71 Ácido 5-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2,2-dimetilpentanoico
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 39.
Punto de fusión: 148-150ºC.
Ejemplo 72 3-{4-[2-(6-[(2-bromofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de etilo
Fase A
3-{4-[2-(6-(2-bromobenzoil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de etilo
Se procedió como en el Ejemplo 1, Fase A, B y C, sustituyendo en la Fase A el 2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato de metilo por 2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato de etilo y sustituyendo en la Fase C la 6-benzoilbenzotiazolinona por 6-(2-bromobenzoil)benzotiazolinona.
Aceite.
Fase B
3-{4-[2-(6-[(2-bromofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de etilo
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Aceite.
Ejemplo 73 Ácido 3-{4-[2-(6-[(2-bromofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
1er Modo operativo
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 72.
\vskip1.000000\baselineskip
2º Modo operativo
Fase A
Ácido 3-{4-[2-(6-(2-bromobenzoil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 72. Punto de fusión: 64-66ºC.
Fase B
Ácido 3-{4-[2-(6-[(2-bromofenil)(metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 74 2-{4-[3-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de metilo
Fase A
2-{4-[3-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de metilo
Se procedió como en la Fase A del Ejemplo 31 sustituyendo el 2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de etilo por 2-[4-(3-cloropropoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de metilo.
Fase B
2-{4-[3-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de metilo
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 75 Ácido 2-{4-[3-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
1er Modo operativo
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 74.
\vskip1.000000\baselineskip
2º Modo operativo
Fase A
Ácido 2-{4-[3-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 74.
Punto de fusión: 121-122ºC.
Fase B
Ácido 2-{4-[3-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 76 2-{3-[3-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de metilo
Fase A
2-{3-[3-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de metilo
Se procedió como en la Fase A del Ejemplo 31 sustituyendo el 2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de etilo por 2-[3-(3-cloropropoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de metilo.
Fase B
2-{3-[3-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de metilo
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 77 Ácido 2-{3-[3-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
1er Modo operativo
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 76.
\vskip1.000000\baselineskip
2º Modo operativo
Fase A
Ácido 2-{3-[3-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 76. Punto de fusión: 79-80ºC.
Fase B
Ácido 2-{3-[3-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 78 2-{3-[4-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)butoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de metilo
Fase A
2-{3-[4-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)butoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de metilo
Se procedió como en la Fase A del Ejemplo 31 sustituyendo el 2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de etilo por 2-[3-(4-clorobutoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de metilo.
Fase B
2-{3-[4-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)butoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de metilo
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 79 Ácido 2-{3-[4-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)butoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
1er Modo operativo
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 78.
\vskip1.000000\baselineskip
2º Modo operativo
Fase A
Ácido 2-{3-[4-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)butoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 78. Punto de fusión: 70-71ºC.
Fase B
Ácido 2-{3-[4-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)butoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 80 2-{4-[3-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Fase A
2-{4-[3-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Se procedió como en la Fase A del Ejemplo 31 sustituyendo el 2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de etilo por 2-[4-(3-cloropropoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de etilo.
Cera.
Fase B
2-{4-[3-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 81 2-{3-[4-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)butoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Fase A
2-{3-[4-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)butoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Se procedió como en la fase A del Ejemplo 31 sustituyendo el 2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de etilo por 2-[3-(4-clorobutoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de etilo. Punto de fusión: 99-101ºC.
Fase B
2-{3-[4-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)butoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 82 2-{3-[3-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Fase A
2-{3-[3-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Se procedió como en la Fase A del Ejemplo 31 sustituyendo el 2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de etilo por 2-[3-(3-cloropropoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de etilo. Cera.
Fase B
2-{3-[3-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)propoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 83 N-butiril-4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina
Fase A
4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]-N-butirilfenilalanina
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 16. Punto de fusión: 146-148ºC.
\newpage
Fase B
N-butiril-4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 84 2-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de metilo
Fase A
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de metilo
Se procedió como en la Fase A del Ejemplo 31 sustituyendo el 2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de etilo por 2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de metilo. Punto de fusión: 97-98ºC.
Fase B
2-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 31 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 85 2-{3-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Fase A
2-{3-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Se procedió como en la Fase A del Ejemplo 31 sustituyendo el 2-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de etilo por 2-[3-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2-metilpropanoato de etilo. Punto de fusión: 115-116ºC.
Fase B
2-{3-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoato de etilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 31 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 86 Ácido 2-{3-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
1er Modo operativo
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 85.
\vskip1.000000\baselineskip
2º Modo operativo
Fase A
Ácido 2-{3-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 85. Punto de fusión: 130-131ºC.
Fase B
Ácido 2-{3-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropanoico
Se procedió como en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 87 N-benzoil-4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina
1er Modo operativo
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 17.
\vskip1.000000\baselineskip
2º Modo operativo
Fase A
N-benzoil-4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 17. Punto de fusión: 108-110ºC.
Fase B
N-benzoil-4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 88 N-[(benciloxi)carbonil]-4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina
1er Modo operativo
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 14.
\vskip1.000000\baselineskip
2º Modo operativo
Fase A
4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]-N-[(benciloxi)carbonil]fenilalanina
Se procedió como en el Ejemplo 33 a partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 14. Punto de fusión: 74-76ºC.
Fase B
N-[(benciloxi)carbonil]-4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Ejemplo 89 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-[(trifluoroacetil)amino]propanoato de metilo
Fase A
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-[(trifluoroacetil)amino]propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase A del Ejemplo 15 sustituyendo el cloruro de acetilo por cloruro de trifluoroacetilo. Punto de fusión: 60-62ºC.
Fase B
3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-[(trifluoroacetil)amino]propanoato de metilo
Se procedió como en la Fase B del Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Estudio farmacológico Ejemplo A Estudio de toxicidad aguda
Se estudió la toxicidad aguda después de la administración oral a grupos de 8 ratones (26 \pm 2 g). Los animales se observaron a intervalos regulares en el transcurso de la primera jornada y diariamente durante dos semanas, según el tratamiento. Se evaluó la DL_{50}, que produce la muerte del 50% de los animales, demostrándose la baja toxicidad de los compuestos de la invención.
Ejemplo B Eficacia en modelos genéticos
Las mutaciones en animales de laboratorio así como las diferentes sensibilidades a regímenes alimentarios han permitido desarrollar modelos animales que presentan diabetes no insulino dependientes e hiperlipidemias asociadas a la obesidad y a la resistencia a la insulina.
Diferentes laboratorios desarrollaron modelos genéticos de ratones (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) y ratas Zucker (fa/fa) para comprender la fisiopatología de estas enfermedades y comprobar la eficacia de nuevos compuestos antidiabéticos (Diabetes, 1983, 32, 830-838).
Efecto antidiabético e hipolipidémico en el ratón ob/ob
Para los ensayos in vivo se emplearon ratones hembra ob/ob (Harlan) de 10 semanas de edad. Estos animales se mantuvieron bajo un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas a 25ºC. Los ratones presentaban un hiperglucemia basal de 2 g/l. Se eligieron al azar animales según su glucemia para formar grupos de seis. Los compuestos sometidos a ensayo se disolvieron en una mezcla de dimetilsulfóxido (10%) y solutol (15%) para ser administrados vía intraperitoneal, a una dosis de 10 mg/kg, bajo un volumen de 2,5 ml/kg, dos veces al día durante cuatro días. Los compuestos se sometieron a ensayo a 30 mg/kg en administración vía oral, bajo un volumen de 2,5 ml/kg de HEC 1%, dos veces al día durante cuatro días. Los grupos control recibieron los disolventes en las mismas condiciones que los grupos tratados. La actividad de los productos se evaluó por medida de la glucemia 24 horas después de la última administración y midiendo diariamente el peso corporal.
Los compuestos de la invención presentan una muy buena capacidad para reducir la glucemia, comparable a los efectos obtenidos con Rosiglitazona, sustancia de referencia, pero con una variación del peso corporal no significativa, mientras que, en las mismas condiciones, la Rosiglitazona muestra un aumento significativo en cuatro días. Por otro lado, no se observó ningún efecto secundario durante el ensayo in vivo.
A título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 3 muestra una disminución del 51% en la glucemia con relación al grupo control, comparable a lo que se observa con Rosiglitazona, que muestra, en las mismas condiciones, una disminución del 61% de la glucemia. Por otro lado, los animales tratados con Rosiglitazona presentan un aumento de peso del 33% con relación al aumento de peso del grupo control, mientras que el compuesto del Ejemplo 3, en las mismas condiciones, muestra una disminución del 80% del peso con relación al grupo control.
Ejemplo C Composición farmacéutica
1.000 comprimidos dosificados con 5 mg de 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3- {}\hskip0,45cm benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoato de metilo (Ejemplo 3) 
\dotl
5 g
Almidón de trigo 
\dotl
20 g
Almidón de maíz 
\dotl
20 g
Lactosa 
\dotl
30 g
Estearato de magnesio 
\dotl
2 g
Sílice 
\dotl
1 g
Hidroxipropilcelulosa 
\dotl
2 g

Claims (25)

1. Compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
\bullet
X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo CH_{2} ó 
\uelm{C}{\uelm{\para}{R' ^{2} }}
H (donde R'^{2} forma con R^{2} un enlace suplementario),
\bullet
R^{1} y R^{2}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxi, arilalquiloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o dialquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
o R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo oxo, tioxo o imino,
pudiendo R^{2} además formar con R'^{2} un enlace suplementario,
\bullet
A representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) en la cual un grupo CH_{2} puede ser sustituido por un heteroátomo seleccionado de entre oxígeno o azufre o por un grupo NR_{a} (donde R_{a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado), o por un grupo fenileno o naftileno,
\bullet
R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo R, OR o NRR' (donde R y R', idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, arilalquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo, heteroarilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilalquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilalquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado),
o R^{3} y R^{4} forman, junto con los átomos de carbono que los portan cuando estos dos átomos de carbono son adyacentes, un ciclo que comprende 5 ó 6 eslabones y que puede contener un heteroátomo seleccionado de entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
\bullet
R^{5} y R^{6}, idénticos o diferentes, pueden tomar todos los valores de R, siendo éstos como se han definido anteriormente,
\bullet
D representa:
un núcleo bencénico y en este caso X no puede representar un grupo 
\uelm{C}{\uelm{\para}{R' ^{2} }}
H tal como el definido anteriormente,
o D representa un núcleo piridina, pirazina, pirimidina o piridazina,
\bullet
B representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, estando estos grupos sustituidos:
\blacklozenge
con un grupo de fórmula (II):
\quad
22
\quad
donde
{}\hskip0,5cm
- \hskip0,3cm R^{7} representa un grupo 3 ó 4 {}\hskip0,4cm representando Z un átomo de oxígeno o de azufre y R y R', idénticos o diferentes, pueden tomar {}\hskip0,4cm los mismos valores que se han definido anteriormente,
-
y R^{8} representa un grupo arilo, arilalquilo cuya parte alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificada, heteroarilo, heteroarilalquilo cuya parte alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificada, CN, tetrazol, -OR, -NRR', 5 6, siendo Z tal como se ha definido anteriormente y R y R', idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos valores que se han definido anteriormente,
\blacklozenge
o con un grupo R^{9} donde R^{9} representa un grupo CN, tetrazol,
27
\quad
donde Z es tal como se ha definido anteriormente y R y R', idénticos o diferentes, pueden tomar los mismos valores que se han definido anteriormente, n representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{10} y R^{11}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, entendiéndose que R^{10} y R^{11} no pueden representar a la vez un átomo de hidrógeno,
o B representa un grupo de fórmula (II) o un grupo R^{9} como los definidos anteriormente,
entendiéndose que:
*
la oxima R^{6}-C(=N-OR^{5})- puede ser de configuración Z ó E,
*
por arilo se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, pudiendo estos grupos estar parcialmente hidrogenados,
*
por heteroarilo se entiende todo grupo aromático mono o bicíclico que contiene de 5 a 10 eslabones, pudiendo estar parcialmente hidrogenado en uno de los ciclos en caso de heteroarilos bicíclicos, y que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
los grupos arilo y heteroarilo así definidos que pueden estar sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, carboxi, formilo, NR_{b}R_{c} (representando R_{b} y R_{c}, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o heteroarilo), éster, amido, nitro, ciano o átomos de halógeno,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo oxo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{3} y R^{4} representan un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque A representa un grupo etilenoxi, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque D representa un núcleo bencénico, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque X representa un átomo de azufre, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{5} representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{5} representa un grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{6} representa un grupo fenilo no sustituido, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
10. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{6} representa un grupo fenilo sustituido, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{6} representa un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
12. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque B representa un grupo alquilo sustituido con un grupo 28 donde R_{x} y R_{y}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
13. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque B representa un grupo alquilo sustituido con un grupo 29 donde R_{x} y R_{y}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
14. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque B representa un grupo alquilo sustituido con un grupo 30 donde R_{x}, R_{y} y R_{z}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
15. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque B representa un grupo 31 donde R_{x} y R_{y}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
16. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque B representa un grupo 32 donde R_{x} y R_{y}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
17. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque B representa un grupo 33 donde R_{x}, R_{y} y R_{z}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
18. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son: 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi] fenil}propanoato de metilo, 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(hidroxiimino)(fenil) metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-
oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)
(fenil) metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi) propanoato de metilo, ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico, ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil} propanoico, enantiómero 1 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil} propanoico, enantiómero 2 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil} propanoico, ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico, enantiómero 1 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico, enantiómero 2 del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil} propanoico, ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico, 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-clorofenil) (metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-[(3-clorofenil)(hidroxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoato de metilo, 2-metoxi-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo, ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-clorofenil) (metoxiimino)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico, ácido 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico, ácido 3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi] fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico, enantiómero 1 del ácido 3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiadiazol-3(2H)-il)etoxi] fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico, enantiómero 2 del ácido 3-{4-[2-(6-[(E)-(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico, ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil) metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi) propanoico, enantiómero 1 del ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil) metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi) propanoico, enantiómero 2 del ácido 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoxiimino)(fenil) metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi) propanoico, ácido 3-{4-[2-(6-[(terc-butoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}etoxipropanoico.
19. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son: 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-{4-[2-(6-
[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo, 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo, 2-[(butoxicarbonil) amino]-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}
propanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-[(feno-
xicarbonil)amino] propanoato de metilo, 2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil} propanoato de metilo, 2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil} propanoato de metilo, N-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil) metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina, N-(terc-butoxicarbonil)-4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenilalanina.
20. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son: 2-amino-3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi] fenil}propanoato de metilo, 2-amino-3-{4-[2-(6-[(hidroxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-[(metoxiimino)(fenil)metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(metilamino)propanoato de metilo.
21. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (III):
34
donde D, R^{1}, R^{2}, R^{6} y X son como se han definido en la fórmula (I),
sobre el cual se condensa, en medio básico, un compuesto de fórmula (IV):
35
donde A, B, R^{3} y R^{4} son como se han definido en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
para conducir al compuesto de fórmula (V):
36
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, A, B, D y X son como se han definido en la fórmula (I),
el cual se somete a la acción de un compuesto de fórmula R^{5}O-NH_{2}, donde R^{5} es como se ha definido en la fórmula (I), para conducir al compuesto de fórmula (I):
37
que puede purificarse según técnicas clásicas de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables y del cual se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación.
22. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (III):
38
donde D, R^{1}, R^{2}, R^{6} y X son como se han definido en la fórmula (I),
sobre el cual se condensa un compuesto de fórmula R^{5}O-NH_{2}, donde R^{5} es como se ha definido en la fórmula (I), para conducir al compuesto de fórmula (VI):
39
donde R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, D y X son como se han definido en la fórmula (I),
sobre el cual se condensa, en medio básico, un compuesto de fórmula (IV):
40
donde A, B, R^{3} y R^{4} son como se han definido en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
para conducir al compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
41
que puede purificarse según técnicas clásicas de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables y del cual se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación.
23. Compuestos de fórmula (V) según la reivindicación 21:
42
donde R^{6}, B, D, A, X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1, útiles como intermediarios de síntesis de los compuestos de fórmula (I).
24. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 ó 23 o una de sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
25. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 24 útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de hiperglucemias, dislipidemias y, más en particular, en el tratamiento de diabetes no insulino dependientes de tipo II, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, alteraciones relacionadas con el síndrome X, enfermedades arteriales coronarias y otras enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales, retinopatías, alteraciones relacionadas con la activación de células endoteliales, psoriasis, síndrome policístico del ovario, demencia, osteoporosis, enfermedades inflamatorias intestinales, distrofias miotónicas, pancreatitis, arteriosclerosis, xantoma, e igualmente en el tratamiento o la prevención de la diabetes de tipo I, obesidad, regulación del apetito, anorexia, bulimia, anorexia nerviosa, así como de patologías cancerosas, y en particular cánceres hormono-dependientes tales como el cáncer de mama y el cáncer de colon y como inhibidores de la angiogénesis.
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