EA007718B1 - Новые соединения гетероциклического оксима, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents

Новые соединения гетероциклического оксима, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDF

Info

Publication number
EA007718B1
EA007718B1 EA200400867A EA200400867A EA007718B1 EA 007718 B1 EA007718 B1 EA 007718B1 EA 200400867 A EA200400867 A EA 200400867A EA 200400867 A EA200400867 A EA 200400867A EA 007718 B1 EA007718 B1 EA 007718B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
methyl
ethoxy
oxo
group
Prior art date
Application number
EA200400867A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400867A3 (ru
EA200400867A2 (ru
Inventor
Вероник Леклерк
Сильви Пайю
Паскаль Карато
Карина Энтровинь
Никола Лебергю
Паскаль Бертелот
Катрин Дакке
Жан-Альбер Бутен
Даньель-Анри Кеньяр
Пьер Ренар
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200400867A2 publication Critical patent/EA200400867A2/ru
Publication of EA200400867A3 publication Critical patent/EA200400867A3/ru
Publication of EA007718B1 publication Critical patent/EA007718B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

Соединения формулы (I)в которой X представляет собой атом кислорода или серы, или группу СН, илиR, R, R, R, Rи Rпринимают значения, указанные в описании, А представляет собой алкиленовую цепь как она указана в описании, В представляет собой алкильную группу или алкенильную группу, замещенную группойили R, или В представляет собой группуили R, D представляет собой бензольное, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое или пиридазиновое ядро. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям гетероциклического оксима, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, являются новыми и обладают фармакологическими свойствами, представляющими особый интерес: они являются превосходными гипогликемическими и гиполипидемическими средствами.
Лечение инсулинонезависимых диабетов типа II остается неудовлетворительным несмотря на введение на рынок большого количества пероральных гипогликемических соединений, разработанных для облегчения секреции инсулина и стимулирования его действия в периферических целевых тканях.
В течение последних десяти лет класс соединений, имеющих тиазолидиндионовую структуру (И8 5 089 514, И8 5 306 726), продемонстрировал выраженную антидиабетическую активность путем повышения селективности к инсулину в периферических целевых тканях (скелетная мышца, печень, жировая ткань) животных моделей, имеющих инсулинонезависимые диабеты типа II. Эти соединения также понижают уровни инсулина и уровни липидов у тех же животных моделей и вызывают ΐη νΐΐΓΟ дифференциирование преадипоцитных линий клеток в адипоцитные линии клеток (А. Нпадип и др., I. Се11. ΡΙινδίοΙ, 1988, 134, 124-130; В. Г. К1еИ/еп и др., Μοί. Рйагшасо1., 1992, 41, 393-398).
Обработка преадипоцитных линий клеток с помощью тиазолидиндиона розиглитазона приводит к индуцированию экспрессии специфических генов метаболизма липидов, таких как аР2 и адипсин, а также экспрессии переносчиков глюкозы СЬиТ1 и СЬиТ4, полагают, что наблюдаемый ΐη νίνο эффект тиазолидиндионов может быть опосредован νΐα жировую ткань. Этот специфический эффект получают путем стимуляции транскрипционных ядра: «пероксисома пролифератор-активированный рецептор гамма» (РРАК γ2). Такие соединения способны восстанавливать чувствительность к инсулину в периферических тканях, таких как жировая ткань или скелетная мышца 0\Е. Сепсй, Ые^ Епд1. Меб., 19, 321, 1231-1245).
Однако соединения, имеющие тиазолидиндионовую структуру (троглитазон, розиглитазон), вызывают беспокоящие побочные эффекты у человека, включая проблемы печени (8спр1 Νο. 2470, 1999, 8ер1. 8, 25).
Большое количество гипогликемических средств обладают значительными побочными эффектами (печеночный, сердечный, кроветворный), которые ограничивают их долговременное применение при лечении инсулинонезависимых диабетов типа II.
Разработка новых терапевтических средств, являющихся менее токсичными и которые являются активными в течение длительного периода, является чрезвычайно необходимой при такой патологии.
Кроме того, гиперлипидемия часто наблюдается у диабетиков (О1аЪе1е8 Саге, 1995, 18 (приложение 1), 86/8/93). Совокупный эффект гипергликемии и гиперлипидемии повышает риск сердечнососудистого заболевания у диабетиков. Гипергликемия, гиперлипидемия и ожирение стали патологиями современного мира, характеризующегося приемом пищи в больших количествах и хроническим недостатком физических упражнений.
Повышение частоты таких патологий вызывает необходимость разработки новых терапевтических средств, являющихся активными при таких расстройствах: соединений, имеющих превосходную гипогликемическую и гиполипидемическую активность, в то же время не вызывающих побочных эффектов, наблюдаемых при лечении тиазолидиндионами, которые в результате являются очень полезными при лечении и/или профилактике таких патологий, и особенно необходимы при лечении инсулинонезависимых диабетов типа II для понижения периферальной инсулиновой резистентности и для нормализации контроля глюкозы.
Кроме того, что соединения настоящего изобретения являются новыми, они отвечают указанным выше фармакологическим критериям и являются превосходными гипогликемическими и гиполипидемическими средствами.
Более определенно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
ΝΟΚ5 (I) к·2 в которой X представляет собой атом кислорода или серы, или группу СН2 или сн (где К'2 вместе с В2 образует дополнительную связь),
К1 и В2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу, арил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, арилоксигруппу, арил-(С1С6)алкокси группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, линейную или разветвленную (С1
- 1 007718
С6)алкиламиногруппу или ди-(С1-Сб)алкиламиногруппу, в которой алкильные части являются линейными или разветвленными, или К1 и К2 вместе образуют оксо-, тиоксо- или иминогруппу, причем также возможно, что К2 вместе с К'2 образуют дополнительную связь,
А представляет собой (С1-С6)алкиленовую цепь, в которой одна СН2 группа может быть заменена гетероатомом, выбранным из кислорода и серы, или группой ΝΚα (в которой Ка представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу), или фениленовой или нафтиленовой группой,
К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или галогена или группу К, ОК или ΝΕΕ' (где К и К', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2С6)алкинильную группу, арильную группу, арил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, арил-(С2-С6)алкенильную группу, в которой алкенильная часть является линейной или разветвленной, арил-(С2-С6)алкинильную группу, в которой алкинильная часть является линейной или разветвленной, гетероарильную группу, гетероарил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, гетероарил-(С2-С6)алкенильную группу, в которой алкенильная часть является линейной или разветвленной, гетероарил-(С2-С6)алкинильную группу, в которой алкинильная часть является линейной или разветвленной, (С3-С8)циклоалкильную группу, (С3-С8)циклоалкил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, или линейную или разветвленную (С1-С6)полигалоалкильную группу), или К3 и К4 вместе с атомами углерода, несущими их, когда они расположены на двух соседних атомах углерода, образуют цикл, который имеет 5 или 6 кольцевых членов и который может содержать гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота,
К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый может принимать те же значения, что и К, как указано выше,
Г □ представляет собой бензольное ядро, в этом случае X не может представлять собой группу сн, как указано выше, или I) представляет собой пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое или пиридазиновое ядро, В представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, причем эти группы замещены группой формулы (II)
в которой
-К7 представляет собой группу ставляет собой атом кислорода или серы, и К и К', которые могут быть одинаковыми или различными, принимают значения, указанные выше, и К8 представляет собой арильную группу, арилалкильную группу, в которой алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и может быть линейной или разветвленной, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, в которой алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и может --Ц(К)С—К' --И(К)С—ОК'
II II быть линейной или разветвленной, ΟΝ, тетразол, -ОК, -№КК', ζ или ζ , в которой Ζ принимает значения, указанные выше, и К и К', которые могут быть одинаковыми или различными, при нимают значения, указанные выше,
--Ν(Κ^—К' Ν(Κ)^—ОК' или группой К9, в которой К9 представляет собой ΟΝ, тетразол, ζ , ζ или
В!» /К11 —θ—(СН2)П—с—соок группу, в которой Ζ принимает значения, указанные выше, и К и К', которые могут быть одинаковыми или различными, принимают значения, указанные выше, η представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и К10 и К11, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, причем понимают, что К10 и К11 не могут одновременно представлять собой атом водорода, или В представляет собой группу формулы (II) или группу К9, как они указаны выше, причем по нимают, что оксим К6-С(=^ОК5)- может находится в Ζ или Е конфигурации, арил означает фенильную, нафтильную или бифенильную группу, причем эти группы могут быть
- 2 007718 частично гидрогенированны, гетероарил означает любую моно- или бициклическую ароматическую группу, содержащую от 5 до 10 членов, которая может быть частично гидрогенированна в одном из колец в случае бициклических гетероарилов и которая содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, причем арильная и гетероарильная группы, определенные таким образом, могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, линейной или разветвленной (С1-С6)полигалоалкильной группы, линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксигруппы, гидрокси группы, карбокси группы, формильной группы, М<ь1<с (в которой Кь и Кс, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу), сложноэфирной группы, амидо группы, нитро группы, циано группы, и атомов галогена, к их энантиомерам и диастереоизомерам, а также к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Из числа фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, не ограничиваясь представленными примерами, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота, щавелевая кислота и т.д.
Из числа фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, не ограничиваясь представленными примерами, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин т.д.
Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I), в которой К1 и К2 вместе образуют оксогруппу.
Предпочтение отдается К3 и К4 группам, которые представляют собой атомы водорода.
А предпочтительно представляет собой алкиленовую цепь, в которой одна СН2 может быть заменена гетероатомом, особенно предпочтительно атомом кислорода.
Особенно изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой А представляет собой этиленокси группу.
Предпочтительными группами I) являются бензольное ядро и пиридиновое ядро, более предпочтительно бензольное ядро.
X предпочтительно представляет собой атом кислорода или атом серы, более предпочтительно атом серы.
Предпочтительными К5 группами являются атом водорода и алкильная группа, например метильная группа.
К6 преимущественно представляет собой фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной группами, такими как алкильная группа, алкоксигруппа и атомы галогена.
Предпочтительными В группами являются алкильные или алкенильные группы, более предпочтительною соою соокх сооя но алкильные группы, замещенные группой νηοοβ^ оку , укг или №1сооку, в которых
Кх, Ку и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, например группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил или гексил, полигалоалкильную группу, например, группы: трифторметил или трифторэтил, или фенильную или бензильную группу.
Более особенно, изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой В представляет со-
, в которой Кх и Ку принимают бой алкильную или алкенильную группу, замещенную группой значения, указанные выше.
н3сх /СНз
В также преимущественно представляет собой группу —О—(сн2)п—с—СООКХ, в которой η и Кх при нимают значения, указанные выше.
Особенно преимущественно изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой
X представляет собой атом серы,
К1 и К2 вместе образуют оксогруппу,
А представляет собой цепь СН2 θ ,
К3 и К4 одновременно представляют собой атом водорода,
К5 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
К6 представляет собой фенильную или замещенную фенильную группу, более предпочтительно замещенную атомом галогена,
Ό представляет собой бензольное ядро,
- 3 007718
СООК, —сн,—ς
В представляет собой группу <жу , в которой В, и Ву принимают значения, указанные выше.
Даже более предпочтительно, изобретение относится к соединениям формулы (I), которые представляют собой метил 2-этокси-3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}пропаноат, метил 2-этокси-3-{4-[2-(6-[(2)-(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}пропаноат, метил 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат, метил 3 -{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)этокси] фенил}2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат,
2-этокси-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил} пропановую кислоту,
2-этокси-3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропановую кислоту,
2-этокси-3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропановую кислоту, энантиомер 1,
2-этокси-3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил} пропановую кислоту, энантиомер 2,
2-этокси-3-{4-[2-(6-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропановую кислоту,
2-этокси-3-{4-[2-(6-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропановую кислоту, энантиомер 1,
2-этокси-3-{4-[2-(6-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропановую кислоту, энантиомер 2,
2-этокси-3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил} пропановую кислоту,
2-этокси-3-{4-[2-(6-[(Е)-(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}пропановую кислоту,
2- этокси-3-{4-[2-(6-[(2)(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропановую кислоту, метил 3-{4-[2-(6-[(2)-(3-хлорфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-этоксипропаноат, метил 3-{4-[2-(6-[(3-хлорфенил)(гидроксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат, метил 2-метокси-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}пропаноат,
3- {4-[2-(6-[(2)-(3-хлорфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}2-этоксипропановую кислоту,
3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-(2,2,2трифторэтокси)пропановую кислоту,
3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту,
3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту, энантиомер 1,
3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту, энантиомер 2,
3-{4-[2-(6-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту,
3-{4-[2-(6-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту, энантиомер 1,
3-{4-[2-(6-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту, энантиомер 2,
3-{4-[2-(6-[(трет-бутоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)этокси] фенил}-2этоксипропановую кислоту, метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил} пропаноат, метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил} пропаноат, метил 2-[(бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол- 4 007718
3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропаноат, метил 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2[(феноксикарбонил)амино]пропаноат, метил 2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропаноат, метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропаноат,
Х-(трет-бутоксикарбонил)-4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил) этокси]фенилаланин,
Х-(трет-бутоксикарбонил)-4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил) этокси]фенилаланин, метил 2-амино-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил} пропаноат, метил 2-амино-3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил} пропаноат, метил 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2(метиламино)пропаноат.
Энантиомеры, диастереоизомеры и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием предпочтительных соединений изобретения образуют неотъемлемую часть изобретения.
Настоящее изобретение касается также способа получения соединений формулы (I), этот способ характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III)
(III) в которой Ό, К1, К2, К6 и X принимают значения, указанные для формулы (I), с которым конденсируют, в основной среде, соединение формулы (IV)
(IV) в которой А, В, К3 и К4 принимают значения, указанные для формулы (I), и На1 представляет собой атом галогена, с получением соединения формулы(У)
в которой К1, К2, К3, К4, К6, А, В, Ό и X принимают значения, указанные для формулы (I), которое подвергают действию соединения формулы К5ОЖН2, в которой К5 принимает значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы (I)
(I) которое может быть очищено в соответствии с обычной техникой разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое разделяют, где приемлемо, на его изомеры в соответствии с обычной техникой разделения.
Предпочтительный вариант относится к способу получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III)
- 5 007718
в которой I). К1, К2, К6 и X принимают значения, указанные для формулы (I), с которым конденсируют соединение формулы Κ5Ο-ΝΗ2, в которой К5 принимает значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы (VI)
в которой К1, К2, К5, К6, I) и X принимают значения, указанные для формулы (I), с которым конденсируют, в основной среде, соединение формулы (IV)
в которой А, В, К3 и К4 принимают значения, указанные для формулы (I), и На1 представляет собой атом галогена, с получением соединения формулы (I)
которое может быть очищено в соответствии с обычной техникой разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое разделяют, где приемлемо, на его изомеры в соответствии с обычной техникой разделения.
Соединения формулы (III) являются коммерчески доступными соединениями или их получают, специалисты, квалифицированные в данном уровне техники, при помощи обычных химических реакций,
в которой К6, Ώ, X, А, К1, К2, К3, К4 и В принимают значения, указанные для соединений формулы (I), для применения в качестве промежуточных веществ для синтеза соединений формулы I и в качестве гипогликемических и гиполипидемических средств.
Соединения настоящего изобретения обладают особенно ценными фармакологическими свойствами.
Соединения показывают особенно превосходную активность в понижении уровней глюкозы крови. Благодаря указанным свойствам они могут быть использованы терапевтически при лечении и/или профилактике гипергликемии, дислипидемии и особенно при лечении инсулиннезависимых диабетов типа II, непереносимости глюкозы, расстройств, связанных с синдромом X (включая гипертензию, ожирение, резистентность к инсулину, атеросклероз, гиперлипидемию), болезни коронарной артерии и других сердечно-сосудистых заболеваний (включая артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, венозную недостаточность), заболеваний почек (включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз), ретинопатии, расстройств, связанных с активацией эндотелиальных клеток, псориаза, синдрома поликистоза яичника, деменции, осложнений диабетов и остеопороза.
Они могут быть использованы в качестве ингибиторов альдозоредуктазы для стимулирования когнитивных функций при деменции и осложнениях диабетов, кишечных воспалительных болезнях, миото
- 6 007718 нической дистрофии, панкреатите, артериосклерозе, ксантоме.
Активность этих соединений также показана для лечения и/или профилактики других болезней, включая диабеты типа I, гипертриглицеридемию, синдром X, резистентность к инсулину, дислипидемию у диабетиков, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, артериальную гипертензию, сердечную недостаточность и сердечно-сосудистое заболевание, особенно атеросклероз.
Кроме того, соединения показаны для применения в регуляции аппетита, особенно в регуляции приема пищи у людей, страдающих от расстройств, таких как ожирение, анорексия, булимия и нервная анорексия.
Следовательно, соединения могут быть использованы для предупреждения или лечения гиперхолестеринемии, ожирения с преимущественными влияниями на гиперлипидемию, гипергликемии, остеопороза, непереносимости глюкозы, резистентности к инсулину или расстройств, при которых резистентность к инсулину является вторичным физиопатологическим механизмом.
Применение этих соединений позволяет снизить общий холестерин, вес тела, резистентность к лептину, глюкозу плазмы, триглицериды, ЬПЬб, УЬПЬб, а также свободные жирные кислоты плазмы. Соединения могут быть использованы в комбинации с НМС СоА редуктаза ингибиторами, фибратами, никотиновой кислотой, холестирамином, колестиполом, пробуколом, 6ЬР1, метформином, бигуанидами или ингибиторами реабсорбции глюкозы и могут применяться вместе или в разное время, чтобы действовать в синергии у лечащегося пациента.
Кроме того, они показывают активность при раковых патологиях и особенно гормональнозависимых раковых опухолях, таких как рак груди или рак толстой кишки, а также обладают ингибирующим эффектом на ангиогенезисные процессы, которые подразумеваются при таких патологиях.
Среди фармацевтических композиций, согласно настоящему изобретению, можно особенно отметить те, которые являются подходящими для перорального, парентерального, назального, под- или чрескожного, ректального, подъязычного, глазного или респираторного применения и особенно таблетки и драже, подъязычные таблетки, сашеты, пакетики, капсулы, глоссеты, пилюли, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и питьевые или инъекционные ампулы.
Полезную дозу варьируют в зависимости от пола, возраста и веса пациента, способа применения, характера терапевтического показания и применения любых сопутствующих лечений, и указанная доза находится в пределах от 0,1 мг до 1 г в 24 ч в один или большее количество приемов.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Пример 1. Метил 2-этокси-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси] фенил}пропаноат.
Стадия А. Метил 3-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-2-этокси-2-пропеноат.
К 150 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана, помещенного в баню с ледяной водой при 0°С, в атмосфере аргона, добавляют гидрид натрия (0,0473 моль) и затем метил 2-этокси-2-диэтилфосфоноацетат (0,0394 моль), при этом поддерживая температуру при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч добавляют 4-(2-хлорэтокси)бензальдегид (0,0394 моль), растворенный в минимуме свежеперегнанного тетрагидрофурана, в атмосфере аргона при 0°С. Перемешивают раствор в течение 1 ч при 0°С. Позволяют раствору достичь комнатной температуры, при этом перемешивая в течение 16 ч. Выпаривают тетрагидрофуран. Добавляют 100 мл воды и затем дважды экстрагируют с помощью 100 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают водой, сушат над Мд§О4 и затем выпаривают. Маслянистый продукт очищают на силикагелевой колонке, используя смесь элюанта:петролейный эфир/дихлорметан (1/1). Заглавное соединение получают в форме масла.
Стадия В. Метил 3-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-2-этоксипропаноат.
К 100 мл тетрагидрофурана добавляют соединение, полученное на стадии А (0,0175 моль), и затем палладий-на-угле (0,2 г). Перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 дня. Отфильтровывают палладий-на-угле и затем выпаривают фильтрат. Маслянистый продукт очищают на силикагелевой колонке, используя смесь элюанта: петролейный эфир/дихлорметан (1/1). Заглавное соединение получают в виде масла.
Стадия С. Метил 3-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
К 20 мл диметилформамида добавляют карбонат калия (0,01044 моль) и затем 6-бензоилбензотиазолинон (0,00453 моль). Нагревают при 100°С в течение 1 ч. Добавляют соединение, полученное на стадии В (0,00348 моль), и нагревают при 150°С в течение 16 ч. Выпаривают диметилформамид. Переносят осадок в 50 мл воды и затем дважды экстрагируют с помощью 50 мл дихлорметана. Органическую фазу сушат над Мд§О4 и затем выпаривают. Осадок перекристаллизовывают из метанола и получают заглавное соединение в форме твердого вещества.
Точка плавления: 118-119°С.
Стадия Ό. Метил 2-этокси-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси] фенил}пропаноат.
К 30 мл метанола добавляют соединение, полученное на стадии С (0,00198 моль), О-метилгидроксиламин гидрохлорид (0,00594 моль) и пиридин (0,00594 моль). Нагревают при орошении в течение 3 ч.
- 7 007718
Выпаривают досуха. Добавляют 100 мл соляной кислоты (1 Ν) и затем дважды экстрагируют с помощью 50 мл дихлорметана. Органическую фазу сушат над Мд§О4 и затем выпаривают с получением заглавного соединения.
Пример 1а. Метил 2-этокси-3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол3(2Н)-ил)этокси] фенил}пропаноат.
Соединение, полученное на стадии Ό примера 1 переносят в диэтиловый эфир и заглавное соединение осаждают селективным способом и отфильтровывают с получением (Е) изомера.
Точка плавления: 122-123°С.
Пример 1Ь. Метил 2-этокси-3-{4-[2-(6-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол3(2Н)-ил)этокси] фенил}пропаноат.
Фильтрат, полученный в примере 1а, выпаривают и полученный осадок перекристаллизовывают с получением заглавного соединения.
Пример 2. Метил 2-этокси-3-{4-[2-(6-[(2)-(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропаноат.
Стадия А. Метил 3-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
К 20 мл диметилформамида добавляют карбонат калия (0,01044 моль) и затем 6-бензоилбензотиазолинон (0,00453 моль). Нагревают при 100°С в течение 1 ч. Добавляют соединение, полученное на стадии В примера 1 (0,00348 моль), и нагревают при 150°С в течение 16 ч. Выпаривают диметилформамид. Переносят осадок в 50 мл воды и затем дважды экстрагируют с помощью 50 мл дихлорметана. Органическую фазу сушат над Мд§О4 и затем выпаривают. Осадок перекристаллизовывают из метанола и получают заглавное соединение в форме твердого вещества.
Точка плавления: 118-119°С.
Стадия В. Метил 2-этокси-3-{4-[2-(6-[(2)-(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропаноат.
К 30 мл метанола добавляют соединение, полученное на стадии А (0,00198 моль), гидроксиламин гидрохлорид (0,00594 моль) и пиридин (0,00594 моль). Нагревают при орошении в течение 3 ч. Выпаривают досуха. Добавляют 100 мл соляной кислоты (1 Ν) и затем дважды экстрагируют с помощью 50 мл дихлорметана. Органическую фазу сушат над Мд§О4 и затем выпаривают. (Е) соединение осаждают, используя диэтиловый эфир. Фильтрат затем выпаривают с получением (Ζ) соединения, указанного в заглавии, которое перекристаллизовывают из метанола.
Точка плавления: 114-115°С.
Пример 3. Метил 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат.
Стадия А. Метил 3-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пропеноат.
Процедуру выполняют как на стадии А примера 1, заменяя 2-этокси-2-диэтилфосфоноацетат на 2(2,2,2-трифторметокси)-2-диэтилфосфоноацетат.
Белое твердое вещество.
Точка плавления: 50-51°С.
Стадия В. Метил 3-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 1.
Масло.
Стадия С. Метил 3-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии В, процедуру выполняют как на стадии С примера 1.
Твердое вещество.
Точка плавления: 46-47°С.
Стадия И. Метил 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии С, процедуру выполняют как на стадии В примера 2, заменяя гидроксиламин на О-метилгидроксиламин.
Твердое вещество.
Точка плавления: 67-68°С.
Пример 4. Метил 3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии С примера 3, процедуру выполняют как на стадии В примера 2.
Твердое вещество.
Точка плавления: 55-56°С.
Пример 5. 2-Этокси-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}пропановая кислота.
Заглавное соединение получают путем гидролиза соединения, полученного в примере 1, используя КОН в смеси метанол/вода.
- 8 007718
Пример 5а. 2-Этокси-3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил) этокси)фенил}пропановая кислота.
Заглавное соединение получают путем гидролиза соединения, полученного в примере 1а, используя КОН в смеси метанол/вода.
Твердое вещество.
Точка плавления: 151-152°С.
Исходя из соединения, полученного в примере 5а, примеры 5а(1) и 5а(2) получают путем хирального разделения на СН1КАЕРАК ΆΌ, используя смесь н-гептан/изопропанол/трифторуксусная кислота (750/250/1) и определение при 280 нм.
Пример 5а(1). 2-Этокси-3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси]фенил}пропановая кислота, энантиомер 1.
Заглавное соединение получают с оптической чистотой более чем 99%.
Пример 5а(2). 2-Этокси-3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси]фенил}пропановая кислота, энантиомер 2.
Заглавное соединение получают с оптической чистотой 98,6%.
Пример 5Ь. 2-Этокси-3-{4-[2-(6-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси]фенил}пропановая кислота.
Заглавное соединение получают путем гидролиза соединения, полученного в примере 1Ь, используя КОН в смеси метанол/вода.
Исходя из соединения, полученного в примере 5Ь, примеры 5Ь(1) и 5Ь(2) получают посредством хирального хроматографического разделения.
Пример 5Ь(1). 2-Этокси-3-{4-[2-(6-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси]фенил}пропановая кислота, энантиомер 1.
Пример 5Ь(2). 2-Этокси-3-{4-[2-(6-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси]фенил}пропановая кислота, энантиомер 2.
Пример 6. 2-Этокси-3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}пропановая кислота.
Начиная с (Ζ, Е) смеси, полученной в примере 2, процедуру выполняют как в примере 5.
Точка плавления: 84-85°С.
Пример 6а. 2-Этокси-3-{4-[2-(6-[(Е)-(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Н)ил)этокси]фенил}пропановая кислота.
Начиная с (Е) соединения, полученного в примере 2, процедуру выполняют как в примере 5.
Пример 6Ь. 2-Этокси-3-{4-[2-(6-[^)(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил) этокси]фенил}пропановая кислота.
Начиная с (Ζ) соединения, полученного в примере 2, процедуру выполняют как в примере 5.
Пример 7. Метил 3-{4-[2-(6-[^)-(3-хлорфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Стадия А. Метил 3-{4-[2-(6-(3-хлорбензоил)-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Процедуру выполняют как на стадии С примера 1, заменяя 6-бензоилбензотиазолинон на 6-(3хлор)бензоилбензотиазолинон.
Точка плавления: 100-101°С.
Стадия В. Метил 3-{4-[2-(6-[^)-(3-хлорфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2, заменяя гидроксиламин на О-метилгидроксиламин.
Твердое вещество.
Точка плавления: 113-114°С.
Пример 8. Метил 3-{4-[2-(6-[(3-хлорфенил)(гидроксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил) этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А примера 7, процедуру выполняют как на стадии В примера 2. Два (Ζ) и (Е) соединения не разделяют.
Твердое вещество.
Точка плавления: 146-147°С.
Пример 9. Метил 2-метокси-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси] фенил}пропаноат.
Процедуру выполняют как в примере 1, заменяя 2-этокси-2-диэтилфосфоноацетат на 2-метокси-2диэтилфосфоноацетат.
Точка плавления: 142-144°С.
Пример 10. Метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)этокси] фенил}пропаноат.
- 9 007718
Стадия А. Метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропаноат.
г метил 2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропионата (128 ммоль) растворяют в 110 мл метанола. Температуру понижают до 0°С и подряд добавляют 53,4 мл триэтиламина и затем 30,73 г ди-трет-бутил дикарбоната. Смеси позволяют достичь комнатной температуры и реакционную смесь перемешивают в течение ночи.
Растворитель выпаривают и осадок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюант:циклогексан/этилацетат 7/3) для того, чтобы получить заглавное соединение в форме белого твердого вещества.
Точка плавления: 106-108°С.
Стадия В. Метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-[4-(2-хлорэтокси)фенил]пропаноат.
г (16,94 ммоль) соединения, полученного на стадии А, растворяют в 100 мл ацетона и добавляют 7,02 г карбоната калия. Смесь нагревают при орошении растворителя и перемешивают в течение 1 ч; затем добавляют 24,29 г 1-бром-2-хлорэтана и реакционную смесь перемешивают при орошении в течение 12 дней.
Смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Полученный осадок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюант:петролейный эфир/АсОЕ1 8/2) с получением заглавного соединения в форме белого твердого вещества.
Точка плавления: 52-54°С.
Стадия С. Метил 3-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-[(1рет-бутоксикарбонил)амино]пропаноат.
3,6 г 6-бензоилтиазолинона растворяют в 40 мл диметилформамида и затем добавляют 4,87 г карбонат калия и температуру доводят до 80°С в течение 1 ч. Затем добавляют 6,05 г соединения, полученного на стадии В, и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение ночи.
Смесь отфильтровывают и растворитель выпаривают досуха. Осадок переносят в этилацетат и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Второй осадок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюант:петролейный эфир/АсОЕ1 6/4). Заглавное соединение получают в форме желтого твердого вещества.
Точка плавления: 76-79°С.
Стадия Ό. Метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)этокси]фенил}пропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии С, процедуру выполняют как на стадии В примера 2, заменяя гидроксиламин на О-метилгидроксиламин.
Масло.
Пример 11. Метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)этокси] фенил}пропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии С примера 10, процедуру выполняют как на стадии В примера 2. Два (Ζ) и (Е) соединения не разделяют.
Точка плавления: 80-82°С.
Пример 12. Метил 2-[(бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)этокси] фенил }-пропаноат.
Стадия А. Метил 2-амино-3-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропаноат трифторацетат.
г соединения, полученного на стадии С примера 10, растворяют в 200 мл дихлорметана и температуру понижают до 0°С. Затем добавляют 12,47 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривают, смесь переносят в воду и рН доводят до 7-8. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном; затем органические фазы сушат (МдЗО4) и выпаривают. Осадок растирают в порошок в диэтиловом эфире и фильтруют с отсасыванием с получением заглавного соединения в форме белого твердого вещества.
Точка плавления: 130-132°С.
Стадия В. Метил 3-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-[(бутоксикарбонил)амино]пропаноат.
700 мг соединения, полученного на стадии А, растворяют в 10 мл этилацетата; затем добавляют 0,494 мл триэтиламина и температуру понижают до 0°С. Добавляют 0,229 мл бутилхлорформиата и смеси позволяют достичь комнатной температуры и перемешивают в течение ночи.
Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Осадок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюант: петролейный эфир/АсОЕ1 7/3). Заглавное соединение получают в форме белого твердого вещества.
Точка плавления: 74-76°С.
Стадия С. Метил 2-[(бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропаноат.
- 10 007718
Исходя из соединения, полученного на стадии В, процедуру выполняют как на стадии В примера 2, заменяя гидроксиламин на О-метилгидроксиламин.
Пример 13. Метил 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-[(феноксикарбонил)амино]пропаноат.
Стадия А. Метил 3-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-[(феноксикарбонил)амино]пропаноат.
1,5 г соединения, полученного на стадии А примера 12, растворяют в 20 мл этилацетата; затем добавляют 1,06 мл триэтиламина и температуру понижают до 0°С. Затем добавляют 0,637 мл фенилхлорформиата и смеси позволяют достичь комнатной температуры и перемешивают в течение ночи.
Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Осадок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюант:петролейный эфир/АсОЕ! 6/4). Заглавное соединение получают в форме белого твердого вещества.
Точка плавления: 74-76°С.
Стадия В. Метил 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-[(феноксикарбонил)амино]пропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2, заменяя гидроксиламин на О-метилгидроксиламин.
Пример 14. Метил 2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)-(фенил)метил]-2оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропаноат.
Стадия А. Метил 3-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-{[(бензилокси) карбонил]амино}пропаноат.
1,5 г соединения, полученного на стадии А примера 12, растворяют в 20 мл этилацетата; затем добавляют 1,06 мл триэтиламина и температуру понижают до 0°С. Добавляют 0,725 мл бензилхлорформиата и смеси позволяют достичь комнатной температуры и перемешивают в течение ночи.
Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Осадок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюант:петролейный эфир/АсОЕ! 6/4). Заглавное соединение получают в форме белого твердого вещества.
Точка плавления: 64-68°С.
Стадия В. Метил 2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2.
Пример 15. Метил 2-(ацетиламино)-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропаноат.
Стадия А. Метил 2-(ацетиламино)-3-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил} пропаноат.
500 мг соединения, полученного на стадии А примера 12, растворяют в 10 мл этилацетата; затем добавляют 0,353 мл триэтиламина и температуру понижают до 0°С. Добавляют 0,121 мл ацетилхлорида и смеси позволяют достичь комнатной температуры и перемешивают в течение ночи.
Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Осадок перекристаллизовывают из смеси толуол/изопропанол (95/5). Заглавное соединение получают в форме белого твердого вещества.
Точка плавления: 142-144°С.
Стадия В. Метил 2-(ацетиламино)-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол3(2Н)-ил)этокси] фенил}пропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2, заменяя гидроксиламин на О-метилгидроксиламин.
Пример 16. Метил 2-(бутириламино)-3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол3(2Н)-ил)этокси] фенил}пропаноат.
Стадия А. Метил 3-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-(бутириламино) пропаноат.
500 мг соединения, полученного на стадии А примера 12, растворяют в 10 мл этилацетата; 0,353 мл триэтиламина затем добавляют и температуру понижают до 0°С. Добавляют 0,177 мл бутирилхлорида и смеси позволяют достичь комнатной температуры и перемешивают в течение ночи.
Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Осадок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюант:петролейный эфир/АсОЕ! 6/4). Заглавное соединение получают в форме белого твердого вещества.
Точка плавления: 67-69°С.
Стадия В. Метил 2-(бутириламино)-3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол3(2Н)-ил)этокси] фенил}пропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2.
Пример 17. Метил 2-(бензоиламино)-3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропаноат.
- 11 007718
Стадия А. Метил 2-(бензоиламино)-3-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил} пропаноат.
500 мг соединения, полученного на стадии А примера 12, растворяют в 10 мл этилацетата; затем добавляют 0,353 мл триэтиламина и температуру понижают до 0°С.
Добавляют 0,197 мл бензоилхлорида и смеси позволяют достичь комнатной температуры и перемешивают в течение ночи.
Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Осадок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюант:петролейный эфир/АеОЕ1 7/3). Заглавное соединение получают в форме белого твердого вещества.
Точка плавления: 124-126°С.
Стадия В. Метил 2-(бензоиламино)-3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол3(2Н)-ил)этокси] фенил}пропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2.
Пример 18. Метил 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-[(фенилацетил)амино]пропаноат.
Стадия А. Метил 3-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-[(фенилацетил)амино]пропаноат.
500 мг соединения, полученного на стадии А примера 12, растворяют в 10 мл этилацетата; затем добавляют 0,353 мл триэтиламина и температуру понижают до 0°С. Добавляют 0,226 мл фенилацетилхлорида и смеси позволяют достичь комнатной температуры и перемешивают в течение ночи.
Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Осадок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюант:петролейный эфир/АеОЕ1 8/2). Заглавное соединение получают в форме белого твердого вещества.
Точка плавления: 122-124°С.
Стадия В. Метил 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-[(фенилацетил)амино]пропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2, заменяя гидроксиламин на О-метилгидроксиламин.
Пример 19. Метил 2-амино-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси]фенил}пропаноат.
Растворяют соединение, полученное в примере 10 (1 экв.) в 250 мл безводного ИСМ и по каплям добавляют ТФА (20 экв.). Перемешивают в течение 5 ч и выпаривают. Переносят в воду и подщелачивают, используя 10% К2СО3. Экстрагируют с помощью этилацетата. Промывают органические фазы водой, сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают. Переносят в минимум метанола и барботируют газообразный НС1 через эту смесь в течение 30 мин. Выпаривают досуха и переносят в диизопропиловый эфир. Отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают из диэтилового эфира.
Точка плавления: 112-114°С.
Пример 20. Метил 2-амино-3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси] фенил}пропаноат.
Исходя из соединения, полученного в примере 11, процедуру выполняют как в примере 19.
Точка плавления: 119-122°С.
Пример 21. Метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-3-{4-[2-(6-(метоксиимино)(фенил)метил2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропаноат.
Стадия А. Метил 3-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-[(третбутоксикарбонил)(метил)амино]пропаноат.
Растворяют соединение, полученное на стадии С примера 10 (1 экв.), и СН31 (2 экв.) в 55 мл безводного ДМФА и помещают в ледяную баню при 0°С. Добавляют ЫаН (1,5 экв.) порциями. Раствору позволяют достичь комнатной температуры. Гидролизуют, подкисляют с помощью НС1 и фильтруют. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюант: диэтиловый эфир/толуол 2/8).
Масло.
Стадия В. Метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}пропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2, заменяя гидроксиламин на О-метилгидроксиламин.
Пример 22. Метил 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-(метиламино)пропаноат.
Исходя из соединения, полученного в примере 21, процедуру выполняют как в примере 19.
Пример 23. Метил 2-(2-гидроксифенил)-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропаноат.
- 12 007718
1- ый способ.
Стадия А. 6-Бензоил-3-(2-{4-[(2-оксо-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)метил]фенокси}этил)-1,3бензотиазол-2(3Н)-он.
Начиная с 6-бензоилбензотиазолинона и 3-[4-(2-хлорэтокси)бензил]-1-бензофуран-2(3Н)-она, процедуру выполняют как на стадии С примера 1.
Стадия В. 6-[(Метоксиимино)(фенил)метил]-3 -(2-{4-[(2-оксо-2,3-дигидро-1 -бензофуран-3 -ил)метил] фенокси}этил)-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2, заменяя гидроксиламин на О-метилгидроксиламин.
Стадия С. Метил 2-(2-гидроксифенил)-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)этокси] фенил}пропаноат.
1,5 г соединения, полученного на стадии В, в 50 мл метанола и 0,1 мл концентрированной серной кислоты, нагревают при орошении в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривают, осадок гидролизуют и полученный осадок хроматографируют на силикагеле (элюант: АсОЕ1/толуол 5/95).
Точка плавления: 80-82°С.
2- ой способ.
Стадия А. Метил 3-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-(2-гидроксифенил)пропаноат.
Начиная с 6-бензоилбензотиазолинона и метил 3-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-2-(2-гидроксифенил)пропаноата, процедуру выполняют как на стадии С примера 1.
Точка плавления: 119-121°С.
Стадия В. Метил 2-(2-гидроксифенил)-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии И примера 1. Точка плавления: 80-82°С.
Пример 24. 2-(2-Гидроксифенил)-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропановая кислота.
Заглавное соединение получают после гидролиза соединения, полученного в примере 23, используя смесь ИаОН/диоксан.
Пример 25. Метил 2-бензил-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси] фенил}пропаноат.
Стадия А. Метил 2-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]бензил}-3-фенилпропаноат.
Процедуру выполняют как на стадии С примера 1, заменяя метил [(2-хлорэтокси)фенил]-2этоксипропаноат на метил 2-бензил-3-[4-(2-хлорэтокси)фенил]пропаноат.
Заглавное соединение получают в форме бежевого твердого вещества.
Точка плавления: 65-67°С.
Стадия В. Метил 2-бензил-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси]фенил}пропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2, заменяя гидроксиламин на О-метилгидроксиламин.
Пример 26. Метил 2-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] бензил}-4-фенилбутаноат.
Стадия А. Метил 2-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]бензил}-4-фенилбутаноат. Процедуру выполняют как на стадии С примера 1, заменяя [(2-хлорэтокси)фенил]-2-этоксипропаноат на метил 2-[4-(2-хлорэтокси)бензил]-4-фенилбутаноат.
Белое твердое вещество.
Точка плавления: 51-54°С.
Стадия В. Метил 2-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] бензил}-4-фенилбутаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2, заменяя гидроксиламин на О-метилгидроксиламин. Два (Ζ) и (Е) соединения не разделяют.
Белое твердое вещество.
Точка плавления: 80-83°С.
Пример 27. Метил 2-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] бензил}-4-фенилбутаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А примера 26, процедуру выполняют как на стадии В примера 2. Два (Ζ) и (Е) соединения не разделяют.
Бежевое твердое вещество.
Точка плавления: 58-60°С.
Пример 28. Метил 2-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] бензил }-5-фенилпентаноат.
Стадия А. Метил 2-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]бензил}-5-фенилпентаноат.
- 13 007718
Процедуру выполняют как на стадии С примера 1, заменяя метил 3-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-2этоксипропаноат на метил 2-[4-(2-хлорэтокси)бензил]-5-фенилпентаноат.
Бежевое твердое вещество.
Точка плавления: 55-57°С.
Стадия В. Метил 2-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] бензил }-5-фенилпентаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2.
Пример 29. Ы-(трет-Бутоксикарбонил)-4-[2-(6- [(гидроксимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол3(2Н)-ил)этокси] фенилаланин.
Заглавное соединение получают путем гидролиза, в основной среде, соединения, полученного в примере 11.
Точка плавления: разложение после 250°С.
Пример 30. Ы-(трет-Бутоксикарбонил)-4-[2-(6-[(метоксимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол3(2Н)-ил)этокси] фенилаланин.
Заглавное соединение получают путем гидролиза, в основной среде, соединения, полученного в примере 10.
Пример 31. Этил 2-{4-[2-(6-[(метоксимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензо-тиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенокси}-2-метилпропаноат.
Стадия А. Этил 2-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}-2-метилпропаноат.
К раствору, который нагревают при 80°С в течение 2 ч, 6-бензоил-бензотиазолинона (7,6 ммоль) в присутствии К2СОз в 20 мл ДМФА добавляют этил 2-[4-(2-хлорэтокси)фенокси]-2-метилпропаноат. Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 5 дней, охлаждают, гидролизуют, используя 100 мл воды и подщелачивают, используя 1Ν ЫаОН. Полученный осадок отфильтровывают и затем перекристаллизовывают из циклогексана с получением заглавного соединения в форме белого порошка.
Точка плавления: 120-121°С.
Стадия В. Этил 2-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенокси}-2-метилпропаноат.
Раствор соединения, полученного на стадии А (500 мг), и О-метилгидроксиламин гидрохлорид (165 мг) в 15 мл пиридина нагревают при орошении в течение 3 ч. Реакционную смесь гидролизуют, используя 100 мл ледяной воды, подкисляют, используя 6Ν НС1, и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Затем осадок очищают на силикагеле, элюант: АсОЕ1/ПЭ 2/8, с получением заглавного соединения в форме белого масла (воск).
Пример 32. Этил 2-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенокси}-2-метилпропаноат.
Раствор соединения, полученного на стадии А примера 31 (500 мг), и гидроксиламин гидрохлорид (137 мг) в 10 мл пиридина нагревают при орошении в течение 3 ч. Реакционную смесь гидролизуют, используя 100 мл ледяной воды, и подкисляют, используя 6Ν НС1. Полученный осадок затем отфильтровывают, промывают водой и затем петролейным эфиром и очищают на силикагеле (элюант АсОЕ1/ПЭ 2/8) с получением заглавного соединения в форме белого порошка.
Точка плавления: 60-62°С.
Пример 33. 2-{4-[2-(6-[(Метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенокси}2-метилпропановая кислота.
К раствору соединения, полученного на стадии В примера 31 (0,8 г) в 5 мл этанола 95°, добавляют гидроксид калия (100 мг), растворенного в 1 мл этанола 95°. Реакционную смесь нагревают при орошении в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, раствор подкисляют, используя 1Ν НС1. Полученный осадок затем отфильтровывают и очищают в обратной фазе, КР18, элюант МеОН/Н2О 6/4, с получением заглавного соединения в форме белого порошка.
Точка плавления: разложение после 170°С.
Пример 34. 2-{4-[2-(6-[(Гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}-2-метилпропановая кислота.
К раствору соединения, полученного в примере 32 (0,5 г) в 5 мл этанола 95°, добавляют гидроксид калия (107 мг), растворенного в 1 мл этанола 95°. Реакционную смесь нагревают при орошении в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, раствор подкисляют, используя 1Ν НС1. Полученный осадок затем фильтруют и очищают на обратной фазе, ВР18, элюант МеОН/Н2О 6/4, с получением заглавного соединения в форме белого порошка.
Точка плавления: разложение после 170°С.
Пример 35. Этил 2-{4-[2-(6-[(3-хлорфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси]фенокси}-2-метилпропаноат.
Стадия А. Этил 2-{4-[2-(6-(3-хлорбензоил)-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}-2-метилпропаноат.
- 14 007718
К раствору, который нагревают при 80°С в течение 2 ч, 6-(3'-хлорбензоил)бензотиазолинона (1,8 г) в присутствии К2СО3 (1,72 г) в 20 мл ДМФА добавляют этил 2-[4-(2-хлорэтокси)фенокси]-2-метилпропаноат (1,96 г). Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 5 дней, охлаждают, гидролизуют, используя 100 мл воды, и подщелачивают, используя 1Ν №ОН. Полученный осадок отфильтровывают и затем перекристаллизовывают из циклогексана с получением заглавного соединения в форме белого порошка.
Точка плавления: 125-126°С.
Стадия В. Этил 2-{4-[2-(6-[(3-хлорфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил) этокси]фенокси}-2-метилпропаноат.
Раствор соединения, полученного на стадии А (1,00 г), и О-метилгидроксиламин гидрохлорид (309 мг) в 15 мл пиридина нагревают при орошении в течение 3 ч. Реакционную смесь гидролизуют, используя 100 мл ледяной воды, и подкисляют, используя 6Ν НС1. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и затем перекристаллизовывают из петролейного эфира путем охлаждения в морозильной камере с получением заглавного соединения в форме белого порошка.
Точка плавления: 93-98°С.
Пример 36. 2-{4-[2-(6-[(3-Хлорфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенокси}-2-метилпропановая кислота.
К раствору соединения, полученного в примере 35 (0,4 г) в 5 мл этанола 95°, добавляют гидроксид калия (40 мг), расстворенный в 1 мл этанола 95°. Реакционную смесь нагревают при орошении в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, раствор подкисляют, используя 1Ν НС1. Затем полученный осадок отфильтровывают и очищают на обратной фазе, КР18, элюант МеОН/Н2О 6/4, с получением заглавного соединения в форме белого порошка.
Точка плавления: разложение, начиная с 230°С.
Пример 37. Этил 2-{4-[2-(6-[(3-хлорфенил)(гидроксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси]фенокси}-2-метилпропаноат.
Раствор соединения, полученного на стадии А примера 35 (1,30 г), и гидроксиламин гидрохлорид (335 мг) в 10 мл пиридина нагревают при орошении в течение 3 ч. Реакционную смесь гидролизуют, используя 100 мл ледяной воды, и подкисляют, используя 6Ν НС1. Затем полученный осадок фильтруют, промывают водой и затем петролейным эфиром и затем очищают на обратной фазе, КР18, элюант МеОН/Н2О 6/4, с получением заглавного соединения в форме белого порошка.
Пример 38. 2-{4-[2-(6-[(3-Хлорфенил)(гидроксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенокси}-2-метилпропановая кислота.
К раствору соединения, полученного в примере 37 (0,6 г) в 5 мл этанола 95°, добавляют гидроксид калия (90 мг), расстворенный в 1 мл этанола 95°. Реакционную смесь нагревают при орошении в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, раствор подкисляют, используя 1Ν НС1. Затем полученный осадок отфильтровывают и очищают на обратной фазе, КР18, элюант МеОН/Н2О 6/4, с получением заглавного соединения в форме белого порошка.
Точка плавления: разложение, начиная с 170°С.
Пример 39. Этил 5-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенокси}-2,2-диметилпентаноат.
Стадия А. Этил 5-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}-2,2-диметилпентаноат.
К раствору, который нагревают при 80°С в течение 2 ч, 6-бензоил-бензотиазолинона (1 г) в присутствии К2СО3 (1,08 г) в 10 мл ДМФА добавляют этил 5-[4-(2-хлорэтокси)фенокси]-2,2-диметилпентаноат (1,41 г). Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 5 дней и затем гидролизуют, используя 100 мл воды. Раствор экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок очищают на силикагеле, элюант ЛсОЕ!/ПЭ 2/8, с получением заглавного соединения в форме белого порошка.
Точка плавления: 82-84°С.
Стадия В. Этил 5-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенокси}-2,2-диметилпентаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как в примере 37.
Точка плавления: 66-68°С.
Пример 40. {4-[2-(6-[(Гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил} ацетонитрил.
Стадия А. {4-[2-(6-Бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}ацетонитрил.
Процедуру выполняют как на стадии С примера 1, заменяя метил 3-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-2этоксипропаноат на [4-(2-хлорэтокси)фенил]ацетонитрил.
Белое твердое вещество.
Точка плавления: 160-162°С.
Стадия В. {4-[2-(6-[(Гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)этокси] фенил} ацетонитрил.
- 15 007718
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как в примере 37.
Пример 41. 3-{4-[2-(6-[(Гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил} пропаннитрил.
Стадия А. 3-{4-[2-(6-Бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропаннитрил.
Процедуру выполняют как на стадии С примера 1, заменяя метил 3-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-2этоксипропаноат на 3-[4-(2-хлорэтокси)фенил]пропаннитрил.
Белое твердое вещество.
Точка плавления: 106-108°С.
Стадия В. 3-{4-[2-(6-[(Гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил} пропаннитрил.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как в примере 37.
Пример 42. 6-[(Гидроксиимино)(фенил)метил]-3-{2-[4-(1Н-тетразол-5-илметил)фенокси]этил}-1,3бензотиазол-2(3Н)-он.
Стадия А. 6-Бензоил-3-{2-[4-(1Н-тетразол-5-илметил)фенокси]этил}-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он.
Процедуру выполняют как на стадии С примера 1, заменяя метил 3-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-2этоксипропаноат на 5-[4-(2-хлорэтокси)бензил]-1Н-тетразол.
Белое твердое вещество.
Точка плавления: 140-142°С.
Стадия В. 6-[(Гидроксиимино)(фенил)метил]-3-{2-[4-(1Н-тетразол-5-илметил)фенокси]этил}-1,3бензотиазол-2(3Н)-он.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как в примере 37.
Пример 43. 6-[(Гидроксиимино)(фенил)метил]-3-(2-{4-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]фенокси}этил)-1,3бензотиазол-2(3Н)-он.
Стадия А. 6-Бензоил-3-(2-{4-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]фенокси}этил)-1,3-бензотиазол-2(3Н)-он.
Процедуру выполняют как на стадии С примера 1, заменяя метил 3-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-2этоксипропаноат на 5-{2-[4-(2-хлорэтокси)фенил]этил}-1Н-тетразол.
Белое твердое вещество.
Точка плавления: 120-124°С.
Стадия В. 6-[(Гидроксиимино)(фенил)метил]-3-(2-{4-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]фенокси}этил)-1,3бензотиазол-2(3Н)-он.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как в примере 37.
Пример 44. трет-Бутил 2-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси] фенил}этилкарбамат.
Стадия А. трет-Бутил 2-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}этилкарбамат.
Процедуру выполняют как на стадии С примера 1, заменяя метил 3-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-2этоксипропаноат на трет-бутил 2-[4-(2-хлорэтокси)фенил]этилкарбамат.
Белое твердое вещество.
Точка плавления: 114-116°С.
Стадия В. трет-Бутил 2-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил) этокси] фенил } этилкарбамат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как в примере 37.
Пример 45. Ы-(2-{4-[2-(6-[(Гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}этил)ацетамид.
Стадия А. Ы-(2-{4-[2-(6-Бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси)фенил}этил)ацетамид.
Процедуру выполняют как на стадии С примера 1, заменяя метил 3-[4-(2-хлорэтокси)фенил]-2этоксипропаноат на Ы-{2-[4-(2-хлорэтокси)фенил]этил)ацетамид.
Белое твердое вещество.
Точка плавления: 108-110°С.
Стадия В. Ы-(2-{4-[2-(6-[(Гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}этил)ацетамид.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как в примере 37.
Пример 46. Этил 2-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенокси}пропаноат.
Стадия А. Этил 2-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}пропаноат.
Процедуру выполняют как на стадии С примера 1, заменяя метил [(2-хлорэтокси)фенил]-2этоксипропаноат на этил 2-[4-(2-хлорэтокси)фенокси]пропаноат.
Белое твердое вещество.
Точка плавления: 100-101°С.
Стадия В. Этил 2-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенокси}пропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2, заменяя гидроксиламин на О-метилгидроксиламин.
- 16 007718
Пример 47. Этил 2-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенокси}бутаноат.
Стадия А: Этил 2-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}бутаноат.
Процедуру выполняют как на стадии С примера 1, заменяя метил [(2-хлорэтокси)фенил]-2-этоксипропаноат на этил 2-[4-(2-хлорэтокси)фенокси]бутаноат.
Белое твердое вещество.
Точка плавления: 113-114°С.
Стадия В. Этил 2-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенокси}бутаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2, заменяя гидроксиламин на О-метилгидроксиламин.
Пример 48. 2-{4-[2-(6-[(Гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси} пропановая кислота.
Стадия А. 2-{4-[2-(6-Бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}пропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного на стадии А примера 46, процедуру выполняют как в примере 33. Белое твердое вещество.
Точка плавления: 159-160°С.
Стадия В. 2-{4-[2-(6-[(Гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси} пропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2.
Пример 49. Этил 2-{4-[2-(6-[Ы-метоксиэтанимидоил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}2-метилпропаноат.
Стадия А. Этил 2-{4-[2-(6-ацетил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}-2-метилпропаноат.
Процедуру выполняют как на стадии С примера 1, заменяя метил [(2-хлорэтокси)фенил]-2-этоксипропаноат на этил 2-[4-(2-хлорэтокси)фенокси]-2-метилпропаноат и заменяя 6-бензоилбензотиазолинон на 6-ацетилбензотиазолинон.
Белое твердое вещество.
Точка плавления: 112-113°С.
Стадия В. Этил 2-{4-[2-(6-[Ы-метоксиэтанимидоил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}2-метилпропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2, заменяя гидроксиламин на О-метилгидроксиламин. Два (Ζ) и (Е) соединения не разделяют.
Бесцветное масло.
Пример 50. 2-{4-[2-(6-[Ы-Метоксиэтанимидоил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}2-метилпропановая кислота.
1- ый способ.
Исходя из соединения, полученного в примере 49, процедуру выполняют как в примере 33.
Белое твердое вещество.
Точка плавления. 145-148°С.
2- ой способ.
Стадия А. 2-{4-[2-(6-Ацетил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}-2-метилпропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного на стадии А примера 49, процедуру выполняют как в примере 33. Точка плавления: 175,5-177,5°С.
Стадия В. 2-{4-[2-(6-[Ы-Метоксиэтанимидоил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)этокси] фенокси}-2метилпропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии Ό примера 1.
Белое твердое вещество.
Точка плавления: 145-148°С.
Пример 51. Этил 2-{4-[2-(6-[Ы-гидроксиэтанимидоил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}2-метилпропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А примера 49, процедуру выполняют как на стадии В примера 2.
Пример 52. 2-{4-[2-(6-[Ы-Гидроксиэтанимидоил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}-2метилпропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного в примере 51, процедуру выполняют как в примере 33.
Белое твердое вещество.
Точка плавления: 185-187°С.
Пример 53. Метил 3-{4-[2-(6-[циклопропил(гидроксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Стадия А. Метил 3-{4-[2-(6-(циклопропилкарбонил)-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}2-этоксипропаноат.
- 17 007718
Процедуру выполняют как на стадии С примера 1, заменяя 6-бензоилбензотиазолинон на 6-(циклопропилкарбонил)бензотиазолинон.
Точка плавления: 97-98°С.
Стадия В. Метил 3-{4-[2-(6-[циклопропил(гидроксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2.
Пример 54. Метил 3-{4-[2-(6-[(3-хлорфенил)(метоксиимино)метил] -2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Стадия А. Метил 3-{4-[2-(6-(3-хлорбензоил)-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Процедуру выполняют как на стадии С примера 1, заменяя 6-бензоилбензотиазолинон на 6-(3хлорбензоил)бензотиазолинон.
Стадия В. Метил 3-{4-[2-(6-[(3-хлорфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2, заменяя гидроксиламин на О-метилгидроксиламин.
Пример 55. 3-{4-[2-(6-[(3-Хлорфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-этоксипропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного в примере 53, процедуру выполняют как в примере 33.
Точка плавления: 96-98°С.
Пример 56. Метил 3-{4-[2-(6-[(3-хлорфенил)(гидроксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Процедуру выполняют как в примере 54, заменяя в стадии В О-метилгидроксиламин на гидроксиламин.
Пример 57. Метил 3-{4-[2-(6-[(трет-бутоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил) этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии С примера 1, процедуру выполняют как на стадии В примера 2, заменяя гидроксиламин на О-(трет-бутил)гидроксиламин.
Пример 58. 3-{4-[2-(6-[(трет-Бутоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензо-тиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-этоксипропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного в примере 57, процедуру выполняют как в примере 33.
Точка плавления: 80-81°С.
Пример 59. Метил 3-{4-[2-(6-[[(бензилокси)имино](фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил) этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии С примера 1, процедуру выполняют как на стадии В примера 2, заменяя гидроксиламин на О-бензилгидроксиламин.
Пример 60. 3-{4-[2-(6-[[(Бензилокси)имино](фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-этоксипропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного в примере 59, процедуру выполняют как в примере 33.
Точка плавления: 105-106°С.
Пример 61. 3-{4-[2-(6-[^)-(3-Хлорфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-этоксипропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного в примере 7, процедуру выполняют как в примере 33.
Точка плавления: 96-98°С.
Пример 62. 3-{4-[2-(6-[(Метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного в примере 3, процедуру выполняют как в примере 33.
Точка плавления: 56-57°С.
Пример 62а. 3-{4-[2-(6-[(Е)-[(Метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота.
Соединение, полученное в примере 62, переносят в диэтиловый эфир. Заглавное соединение осаждают селективно и отфильтровывают.
Исходя из соединения, полученного в примере 62а, примеры 62а(1) и 62а(2) получают путем хирального разделения на СШКЛЬРЛК ΆΌ, используя смесь метенол/вода/трифторуксусная кислота (1000/5/1) и определение при 285 нм.
Пример 62а(1). 3-{4-[2-(6-[(Е)-(Метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота, энантиомер 1.
Заглавное соединение получают с оптической чистотой более чем 99%.
Пример 62а(2). 3-{4-[2-(6-[(Е)-(Метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота, энантиомер 2.
Заглавное соединение получают с оптической чистотой, большей или равной 98%.
Пример 62Ь. 3 -{4-[2-(6-[^)-Метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)этокси] фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота.
- 18 007718
Соединение, полученное в примере 62, переносят в диэтиловый эфир. Фильтрат восстанавливают и выпаривают с получением заглавного соединения.
Исходя из соединения, полученного в примере 62Ь, примеры 62Ь(1) и 62Ь(2) получают путем разделения на хиральной колонке.
Пример 62Ь(1). 3-{4-[2-(6-[((2)-Метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота, энантиомер 1.
Пример 62Ь(2). 3-{4-[2-(6-[((2)-Метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота, энантиомер 2.
Пример 63. Метил 2-изопропокси-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол3(2Н)-ил)этокси] фенил}пропаноат.
Стадия А. Метил 3-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-изопропоксипропаноат.
Процедуру выполняют как в примере 1, стадии А, В и С, заменяя метил 2-этокси-2-диэтилфосфоноацетат в стадии А на метил 2-изопропокси-2-диэтилфосфоноацетат.
Стадия В. Метил 2-изопропокси-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол3(2Н)-ил)этокси] фенил}пропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии Ό примера 1.
Пример 64. 2-Изопропокси-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси]фенил}пропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного в примере 63, процедуру выполняют как в примере 33.
Точка плавления: 72-74°С.
Пример 65. Этил 3-{4-[2-(6-[(3-бромфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил) этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Стадия А. Этил 3-{4-[2-(6-(3-бромбензоил)-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Процедуру выполняют как в примере 1, стадии А, В и С, заменяя метил 2-этокси-2-диэтилфосфоноацетат в стадии А на этил 2-этокси-2-диэтилфосфоноацетат и заменяя 6-бензоилбензотиазолинон в стадии С на 6-(3-бромбензоил)бензотиазолинон.
Стадия В. Этил 3-{4-[2-(6-[(3-бромфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил) этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии Ό примера 1. Масло.
Пример 66. Этил 3-{4-[2-(6-[(2)-(3-бромфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Соединение, полученное в примере 65, переносят в диэтиловый эфир и заглавное соединение осаждают селективным способом и фильтруют с получением (Ζ) изомера.
Точка плавления: 86-88°С.
Пример 67. Этил 5-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенокси}-2,2-диметилпентаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А примера 39, процедуру выполняют как на стадии Ό примера 1.
Точка плавления: 82-84°С.
Пример 68. 5-{4-[2-(6-[(Метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}-
2,2-диметилпентановая кислота.
1- ый способ.
Исходя из соединения, полученного в примере 67, процедуру выполняют как в примере 33.
Точка плавления: 127-129°С.
2- ой способ.
Стадия А. 5-{4-[2-(6-Бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}-2,2-диметилпентановая кислота.
Исходя из соединения, полученного на стадии А примера 39, процедуру выполняют как в примере 33. Точка плавления: 90-92°С.
Стадия В. 5-{4-[2-(6-[(Метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}-
2,2-диметилпентановая кислота.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии Ό примера 1. Точка плавления: 127-129°С.
Пример 69. 3-{4-[2-(6-[(3-Бромфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-этоксипропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного в примере 65, процедуру выполняют как в примере 33.
Точка плавления: 58-60°С.
Пример 70. 3 -{4-[2-(6-[(Ζ)-(3 -Бромфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил) этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота.
- 19 007718
Соединение, полученное в примере 69, переносят в диэтиловый эфир и заглавное соединение осаждают селективным способом и отфильтровывают с получением (Ζ) изомера.
Точка плавления: 74-76°С.
Пример 71. 5-{4-[2-(6-[(Гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}-
2,2-диметилпентановая кислота.
Исходя из соединения, полученного в примере 39, процедуру выполняют как в примере 33.
Точка плавления: 148-150°С.
Пример 72. Этил 3-{4-[2-(6-[(2-бромфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил) этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Стадия А. Этил 3-{4-[2-(6-(2-бромбензоил)-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Процедуру выполняют как в примере 1, стадии А, В и С, заменяя метил 2-этокси-2-диэтилфосфоноацетат в стадии А на этил 2-этокси-2-диэтилфосфоноацетат и заменяя 6-бензоилбензотиазолинон в стадии С на 6-(2-бромбензоил)бензотиазолинон.
Масло.
Стадия В. Этил 3-{4-[2-(6-[(2-бромфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил) этокси]фенил}-2-этоксипропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии Ό примера 1. Масло.
Пример 73. 3-{4-[2-(6-[(2-Бромфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-этоксипропановая кислота.
1- ый способ.
Исходя из соединения, полученного в примере 72, процедуру выполняют как в примере 33.
2- ой способ.
Стадия А. 3-{4-[2-(6-(2-Бромбензоил)-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного на стадии А примера 72, процедуру выполняют как в примере 33. Точка плавления: 64-66°С.
Стадия В. 3-{4-[2-(6-[(2-Бромфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-этоксипропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии Ό примера 1.
Пример 74. Метил 2-{4-[3-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)пропокси]фенокси}-2-метилпропаноат.
Стадия А. Метил 2-{4-[3-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)пропокси]фенокси}-2-метилпропаноат.
Процедуру выполняют как на стадии А примера 31, заменяя этил 2-[4-(2-хлорэтокси)фенокси]-2-метилпропаноат на метил 2-[4-(3-хлорпропокси)фенокси]-2-метилпропаноат.
Стадия В. Метил 2-{4-[3-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)пропокси] фенокси}-2-метилпропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии Ό примера 1.
Пример 75. 2-{4-[3-(6-[(Метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)пропокси] фенокси}-2-метилпропановая кислота.
1- ый способ.
Исходя из соединения, полученного в примере 74, процедуру выполняют как в примере 33.
2- ой способ.
Стадия А. 2-{4-[3-(6-Бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)пропокси]фенокси}-2-метилпропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного на стадии А примера 74, процедуру выполняют как в примере 33. Точка плавления: 121-122°С.
Стадия В. 2-{4-[3-(6-[(Метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)пропокси]фенокси}2-метилпропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии Ό примера 1.
Пример 76. Метил 2-{3-[3-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)пропокси] фенокси}-2-метилпропаноат.
Стадия А. Метил 2-{3-[3-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)пропокси]фенокси}-2-метилпропаноат.
Процедуру выполняют как на стадии А примера 31, заменяя этил 2-[4-(2-хлорэтокси)фенокси]-2метилпропаноат на метил 2-[3-(3-хлорпропокси)фенокси]-2-метилпропаноат.
Стадия В. Метил 2-{3-[3-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)пропокси]фенокси}-2-метилпропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии Ό примера 1.
- 20 007718
Пример 77. 2-{3-[3-(6-[(Метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)пропокси] фенокси}-2-метилпропановая кислота.
1- ый способ.
Исходя из соединения, полученного в примере 76, процедуру выполняют как в примере 33.
2- ой способ.
Стадия А. 2-{3-[3-(6-Бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)пропокси]фенокси}-2-метилпропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного на стадии А примера 76, процедуру выполняют как в примере 33. Точка плавления: 79-80°С.
Стадия В. 2-{3-[3-(6-[(Метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)пропокси]фенокси}2-метилпропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии Ό примера 1.
Пример 78. Метил 2-{3-[4-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)бутокси] фенокси}-2-метилпропаноат.
Стадия А. Метил 2-{3-[4-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)бутокси]фенокси}-2-метилпропаноат.
Процедуру выполняют как на стадии А примера 31, заменяя этил 2-[4-(2-хлорэтокси)фенокси]-2метилпропаноат на метил 2-[3-(4-хлорбутокси)фенокси]-2-метилпропаноат.
Стадия В. Метил 2-{3-[4-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)бутокси] фенокси}-2-метилпропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии Ό примера 1.
Пример 79. 2-{3-[4-(6-[(Метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)бутокси] фенокси}-2-метилпропановая кислота.
1- ый способ.
Исходя из соединения, полученного в примере 78, процедуру выполняют как в примере 33.
2- ой способ.
Стадия А. 2-{3-[4-(6-Бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)бутокси]фенокси}-2-метилпропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного на стадии А примера 78, процедуру выполняют как в примере 33. Точка плавления: 70-71°С.
Стадия В. 2-{3-[4-(6-[(Метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)бутокси]фенокси}2-метилпропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии Ό примера 1.
Пример 80. Этил 2-{4-[3-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)пропокси]фенокси}-2-метилпропаноат.
Стадия А. Этил 2-{4-[3-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)пропокси]фенокси}-2-метилпропаноат.
Процедуру выполняют как на стадии А примера 31, заменяя этил 2-[4-(2-хлорэтокси)фенокси]-2метилпропаноат на этил 2-[4-(3-хлорпропокси)фенокси]-2-метилпропаноат.
Воск.
Стадия В. Этил 2-{4-[3-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)пропокси] фенокси}-2-метилпропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии Ό примера 1.
Пример 81. Этил 2-{3-[4-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)бутокси] фенокси}-2-метилпропаноат.
Стадия А. Этил 2-{3-[4-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)бутокси]фенокси}-2-метилпропаноат.
Процедуру выполняют как на стадии А примера 31, заменяя этил 2-[4-(2-хлорэтокси)фенокси]-2метилпропаноат на этил 2-[3-(4-хлорбутокси)фенокси]-2-метилпропаноат.
Точка плавления: 99-101°С.
Стадия В. Этил 2-{3-[4-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)бутокси] фенокси}-2-метилпропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии Ό примера 1.
Пример 82. Этил 2-{3-[3-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)пропокси] фенокси}-2-метилпропаноат.
Стадия А. Этил 2-{3-[3-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)пропокси]фенокси}-2-метилпропаноат.
Процедуру выполняют как на стадии А примера 31, заменяя этил 2-[4-(2-хлорэтокси)фенокси]-2метилпропаноат на этил 2-[3-(3-хлорпропокси)фенокси]-2-метилпропаноат.
Воск.
Стадия В. Этил 2-{3-[3-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)пропокси] фенокси}-2-метилпропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии Ό примера 1.
- 21 007718
Пример 83. №Бутирил-4-[2-(6-[(гцдроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенилаланин.
Стадия А. 4-[2-(6-Бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]-№бутирилфенилаланин.
Исходя из соединения, полученного на стадии А примера 16, процедуру выполняют как в примере 33. Точка плавления: 146-148°С.
Стадия В. №Бутирил-4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенилаланин.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2.
Пример 84. Метил 2-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенокси}-2-метилпропаноат.
Стадия А. Метил 2-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}-2-метилпропаноат.
Процедуру выполняют как на стадии А примера 31, заменяя этил 2-[4-(2-хлорэтокси)фенокси]-2метилпропаноат на метил 2-[4-(2-хлорэтокси)фенокси]-2-метилпропаноат.
Точка плавления: 97-98°С.
Стадия В. Метил 2-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенокси}-2-метилпропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 31.
Пример 85. Этил 2-{3-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенокси}-2-метилпропаноат.
Стадия А. Этил 2-{3-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}-2-метилпропаноат.
Процедуру выполняют как на стадии А примера 31, заменяя 2-[4-(2-хлорэтокси)фенокси]-2метилпропаноат на этил 2-[3-(2-хлорэтокси)фенокси]-2-метилпропаноат.
Точка плавления: 115-116°С.
Стадия В. Этил 2-{3-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенокси}-2-метилпропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 31.
Пример 86. 2-{3-[2-(6-[(Метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенокси}2-метилпропановая кислота.
1- ый способ.
Исходя из соединения, полученного в примере 85, процедуру выполняют как в примере 33.
2- ой способ.
Стадия А. 2-{3-[2-(6-Бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}-2-метилпропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного на стадии А примера 85, процедуру выполняют как в примере 33. Точка плавления: 130-131°С.
Стадия В. 2-{3-[2-(6-[(Метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенокси}2-метилпропановая кислота.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии Ό примера 1.
Пример 87. №[Бензоил-4-[2-(6-гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил-этокси] фенилаланин.
1- ый способ.
Исходя из соединения, полученного в примере 17, процедуру выполняют как в примере 33.
2- ой способ.
Стадия А. №Бензоил-4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенилаланин.
Исходя из соединения, полученного на стадии А примера 17, процедуру выполняют как в примере 33. Точка плавления: 108-110°С.
Стадия В. №Бензоил-4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенилаланин.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2.
Пример 88. №[(Бензоилокси)карбонил]-4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)этокси] фенилаланин.
1- ый способ.
Исходя из соединения, полученного в примере 14, процедуру выполняют как в примере 33.
2- ой способ.
Стадия А. 4-[2-(6-Бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]-№[(бензилокси)-карбонил]фенилаланин.
Исходя из соединения, полученного на стадии А примера 14, процедуру выполняют как в примере 33. Точка плавления: 74-76°С.
Стадия В. №[(Бензилокси)карбонил]-4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол3(2Н)-ил)этокси] фенилаланин.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2. Пример 89. Метил 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]
- 22 007718 фенил}-2-[(трифторацетил)амино]пропаноат.
Стадия А. Метил 3-{4-[2-(6-бензоил-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-[(трифторацетил)амино]пропаноат.
Процедуру выполняют как на стадии А примера 15, заменяя ацетилхлорид на трифторацетилхлорид. Точка плавления: 60-62°С.
Стадия В. Метил 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-[(трифторацетил)амино]пропаноат.
Исходя из соединения, полученного на стадии А, процедуру выполняют как на стадии В примера 2. Фармакологическое исследование
Пример А. Изучение острой токсичности.
Острую токсичность оценивали после перорального введения группам, каждая из которых включает 8 мышей (26±2 г). За животными наблюдали с равномерными интервалами в течение первого дня и ежедневно в течение 2 недель после обработки. ЬП50 (доза, которая приводит к смерти 50% животных) была оценена и показала низкую токсичность соединений настоящего изобретения.
Пример В. Исследование эффективности на генетических моделях.
Мутации у лабораторных животных и также различные чувствительности к режимам диеты позволили разработать животные модели, которые имеют инсулинонезависимые диабеты и гиперлипидемию, связанную с ожирением и с резистентностью к инсулину.
Генетические модели мышей (оЬ/оЬ) (О1аЬе!е8, 1982, 31 (1), 1-6) и 2искег (£а/£а) крысы были разработаны в различных лабораториях для того, чтобы понять физиопатологию этих болезней и протестировать эффективность новых антидиабетических соединений (П1аЬе!е8, 1983, 32, 830-838).
Антидиабетический и гиполипидемический эффект у оЬ/оЬ мыши.
10-недельную оЬ/оЬ мышь женского пола (Наг1ап) используют для ίη νινο испытаний. Животных удерживают при 12-часовом цикле свет-темнота при 25°С. Мышь имеет базальную гипергликемию 2 г/л. Животных случайным образом выбирают на основе их гликемии, чтобы сформировать группы, состоящие из шести животных. Соединения, тестируемые интраперитонеальным путем, растворяют в смеси диметилсульфоксида (10%) и Солютола (8о1и!о1) (15%), чтобы применять при 10 мг/кг в объеме 2,5 мл/кг дважды в день в течение 4 дней. При рег о§ пути применения, соединения тестируют применяя при 30 мг/кг в объеме 2,5 мл/кг 1% НЕС дважды в день в течение 4 дней.
Контрольные группы получают растворитель при тех же условиях, что и обработанные группы. Активность этих продуктов оценивают, измеряя гликемию через 24 ч после последнего применения и измеряя вес тела ежедневно.
Соединения настоящего изобретения показывают очень хорошую способность понижать гликемию, которая сравнима с эффектами, полученными при использовании розиглитазона (гохфШахопе). который используют в качестве референтного вещества, но с несущественным изменением в весе тела, в то время как при тех же условиях розиглитазон показывает значительное увеличение через 4 дня. Кроме того, никаких побочных эффектов не наблюдается в течение ίη νί\Ό испытаний.
Так например, соединение примера 3 понижает гликемию 51% по сравнению с контрольной группой, которая сравнима с гликемией 61%, наблюдаемой для розиглитазона при тех же условиях. Более того, животные, обработанные розиглитазоном, показывают повышение веса тела 33% в сравнении с повышением веса тела контрольной группы, в то время как соединение примера 3, при тех же условиях показывают понижение 80% набирания веса в сравнении с контрольной группой.
Пример С. Фармацевтическая композиция.
1000 таблеток, каждая из которых содержит 5 мг активного ингредиента метил 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноата.
(Пример 3)5 г
Пшеничный крахмал20 г
Маисовый крахмал20 г
Лактоза30 г
Стеарат магния2 г
Диоксид кремния1 г
Гидроксипропил целлюлоза2 г

Claims (25)

1. Соединения формулы (I)
- 23 007718 в которой X представляет собой атом кислорода или серы, или группу СН2 или сн (где К'2 вместе с К2 образует дополнительную связь),
К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу, арил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, арилоксигруппу, арил-(С1С6)алкоксигруппу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, линейную или разветвленную (С1С6)алкиламиногруппу или ди-(С1-С6)алкиламиногруппу, в которой алкильные части являются линейными или разветвленными, или К1 и К2 вместе образуют оксо-, тиоксо- или иминогруппу, причем также возможно, что К2 вместе с К'2 образуют дополнительную связь,
А представляет собой (С1-С6)алкиленовую цепь, в которой одна СН2-группа может быть заменена гетероатомом, выбранным из кислорода и серы, или группой ХКа (в которой Ка представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу), или фениленовой или нафтиленовой группой,
К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или галогена или группу К, ОК или ΝΕΕ', где К и К', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2С6)алкинильную группу, арильную группу, арил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, арил-(С2-С6)алкенильную группу, в которой алкенильная часть является линейной или разветвленной, арил-(С2-С6)алкинильную группу, в которой алкинильная часть является линейной или разветвленной, гетероарильную группу, гетероарил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, гетероарил-(С2-С6)алкенильную группу, в которой алкенильная часть является линейной или разветвленной, гетероарил-(С2-С6)алкинильную группу, в которой алкинильная часть является линейной или разветвленной, (С3-С8)циклоалкильную группу, (С3-С8)циклоалкил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, или линейную или разветвленную (С1-С6)полигалоалкильную группу), или К3 и К4 вместе с атомами углерода, несущими их, когда они расположены на двух соседних атомах углерода, образуют цикл, который имеет 5 или 6 кольцевых членов и который может содержать гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота,
К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый может принимать те же значения, что и К, как указано выше,
к.'2
Ό представляет собой бензольное ядро, в этом случае X не может представлять собой группу сн, как указано выше, или Ό представляет собой пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое или пиридазиновое ядро, В представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, причем эти группы замещены группой формулы (II) рой Ζ представляет собой атом кислорода или серы, и К и К', которые могут быть одинаковыми или различными, принимают значения, указанные выше, и К8 представляет собой арильную группу, арилалкильную группу, в которой алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и может быть линейной или разветвленной, гетероарильную группу, гетероарилалкильную группу, в которой алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и может
- 24 007718
--Ν(Κ.)Ο—К' --Ν(Κ)Ο—ОК'
II II быть линейной или разветвленной, СК, тетразол, -ОК, -ΝΚΚ', ζ Или ζ , в которой Ζ при нимает значения, указанные выше, и К и К', которые могут быть одинаковыми или различными, принимают значения, указанные выше, или или группой К9, в которой К9 представляет собой СК, тетразол, κιο /Кн θ (снг)п с С°°К группу, в которой Ζ принимает значения, указанные выше, и К и К', которые могут быть одинаковыми или различными, принимают значения, указанные выше, η представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и К10 и К11, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, причем понимают, что К10 и К11 не могут одновременно представлять собой атом водорода, или В представляет собой группу формулы (II) или группу К9, как они указаны выше, причем понимают, что оксим К6-С(=К-ОК5)- может находиться в Ζ или Е конфигурации, арил означает фенильную, нафтильную или бифенильную группу, причем эти группы могут быть частично гидрогенированны, гетероарил означает любую моно- или бициклическую ароматическую группу, содержащую от 5 до 10 членов, которая может быть частично гидрогенированна в одном из колец в случае бициклических гетероарилов и которая содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, причем арильная и гетероарильная группы, определенные таким образом, могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из линейной или разветвленной (С 1-С6)алкильной группы, линейной или разветвленной (С1-С6)полигалоалкильной группы, линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксигруппы, гидроксигруппы, карбоксигруппы, формильной группы, ККЬКС (в которой Кь и Кс, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу), сложноэфирной группы, амидогруппы, нитрогруппы, цианогруппы и атомов галогена, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединения формулы (I) по п.1, в которой К1 и К2 вместе образуют оксогруппу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
3. Соединения формулы (I) по п.1, в которой К3 и К4 представляют собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
4. Соединения формулы (I) по п.1, в которой А представляет собой этиленоксигруппу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
5. Соединения формулы (I) по п.1, в которой Ό представляет собой бензольное ядро, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
6. Соединения формулы (I) по п.1, в которой X представляет собой атом серы, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
7. Соединения формулы (I) по п.1, в которой К5 представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
8. Соединения формулы (I) по п.1, в которой К5 представляет собой алкильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
9. Соединения формулы (I) по п.1, в которой К6 представляет собой незамещенную фенильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
10. Соединения формулы (I) по п.1, в которой К6 представляет собой замещенную фенильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
11. Соединения формулы (I) по п.1, в которой К6 представляет собой фенильную группу, замещенную атомом галогена, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
12. Соединения формулы (I) по п.1, в которой В представляет собой алкильную группу, замещен- 25 007718 ную группой , в которой Кх и Ку, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или алкильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
13. Соединения формулы (I) по п.1, в которой В представляет собой алкильную группу, замещен- __^СООКХ ную группой хнсоок,. в которой Кх и Ку, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или алкильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
14. Соединения формулы (I) по п.1, в которой В представляет собой алкильную группу, замещен- /СООК, ную группой Νκ,ρς, в которой Кх, Ку и Κζ, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или алкильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
соокх —сн2—(
15. Соединения формулы (I) по п.1, в которой В представляет собой группу ок, , в которой
Кх и Ку, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или алкильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
соок, —сн,-/
16. Соединения формулы (I) по п.1, в которой В представляет собой группу мнсоок,, в которой
Кх и Ку, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или алкильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
соок„ —сн,-/
17. Соединения формулы (I) по п.1, в которой В представляет собой группу νκ,κζ, в которой Кх, Ку и Κζ, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или алкильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
18. Соединения формулы (I) по п.1, которые представляют собой метил 2-этокси-3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил) этокси] фенил}пропаноат, метил 2-этокси-3-{4-[2-(6-[^)-(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси] фенил}пропаноат, метил 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат, метил 3 -{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)этокси] фенил}2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат,
2-этокси-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил} пропановую кислоту,
2-этокси-3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропановую кислоту,
2-этокси-3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропановую кислоту, энантиомер 1,
2-этокси-3-{4-[2-(6-[(Е)-метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропановую кислоту, энантиомер 2,
2-этокси-3-{4-[2-(6-[^)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропановую кислоту,
2-этокси-3-{4-[2-(6-[^)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропановую кислоту, энантиомер 1,
2-этокси-3-{4-[2-(6-[^)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}пропановую кислоту, энантиомер 2,
2-этокси-3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)этокси] фенил}пропановую кислоту, метил 3-{4-[2-(6-[^)-(3-хлорфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}-2-этоксипропаноат, метил 3 -{4-[2-(6-[(3 -хлорфенил)(гидроксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)этокси] фенил}-2-этоксипропаноат, метил 2-метокси-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)эток
- 26 007718 си] фенил } пропаноат,
3-{4-[2-(6-[(2)-(3-хлорфенил)(метоксиимино)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-этоксипропановую кислоту,
3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2-(2,2,2трифторэтокси)пропановую кислоту,
3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил }-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту,
3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил }-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту, энантиомер 1,
3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил }-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту, энантиомер 2,
3-{4-[2-(6-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил }-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту,
3-{4-[2-(6-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил }-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту, энантиомер 1,
3-{4-[2-(6-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил }-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту, энантиомер 2,
3-{4-[2-(6-[(трет-бутоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2этоксипропановую кислоту.
19. Соединения формулы (I) по п.1, которые представляют собой метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3бензотиазол-3(2Н)-ил )этокси] фенил } пропаноат, метил 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3бензотиазол-3(2Н)-ил )этокси] фенил } пропаноат, метил 2- [(бутоксикарбонил )амино]-3- {4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил )метил ]-2-оксо-1,3бензотиазол-3(2Н)-ил )этокси] фенил } пропаноат, метил 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2[(феноксикарбонил)амино]пропаноат, метил 2- {[(бензилокси )карбонил] амино }-3-{4-[2-(6- [(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3бензотиазол-3(2Н)-ил )этокси] фенил } пропаноат, метил 2- [(трет-бутоксикарбонил )(метил )амино]-3- {4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил )метил ]-2-оксо1,3-бензотиазол-3 (2Н)-ил)этокси]фенил } пропаноат,
Ы-(трет-бутоксикарбонил)-4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)ил)этокси] фенилаланин,
Ы-(трет-бутоксикарбонил)-4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил) этокси]фенилаланин.
20. Соединения формулы (I) по п.1, которые представляют собой метил 2-амино-3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}пропаноат, метил 2-амино-3-{4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси] фенил}пропаноат, метил 3-{4-[2-(6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2Н)-ил)этокси]фенил}-2(метиламино)пропаноат.
21. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III) в которой I), К1, К2, К6 и X принимают значения, указанные для формулы (I), с которым конденсируют, в основной среде, соединение формулы (IV) в которой А, В, К3 и К4 принимают значения, указанные для формулы (I), и На1 представляет собой атом галогена, с получением соединения формулы (V)
- 27 007718 в которой К1, К2, К3, К4, К6 ’, А, В, I) и X принимают значения, указанные для формулы (I), которое подвергают действию соединения формулы К^О-Х! 12, в которой К5 принимает значения, которое может быть очищено в соответствии с обычной техникой разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое разделяют, где приемлемо, на его изомеры в соответствии с обычной техникой разделения.
22. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III) в которой I), К1, К2, К6 и X принимают значения, указанные для формулы (I), с которым конденсируют соединение формулы К^О-Х! 12, в которой К5 принимает значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы (VI) в которой К1, К2, К5, К6, I) и X принимают значения, указанные для формулы (I), с которым конденсируют в основной среде соединение формулы (IV) в которой А, В, К3 и К4 принимают значения, указанные для формулы (I), и На1 представляет собой атом галогена, с получением соединения формулы (I) которое может быть очищено в соответствии с обычной техникой разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое разделяют, где приемлемо, на его изомеры в соответствии с обычной техникой разделения.
23. Соединения формулы (V) по п.21
- 28 007718 в которой К6, Ό, X, А, К1, К2, К3, К4 и В принимают значения, указанные в п.1, для применения в качестве промежуточных веществ для синтеза соединений формулы I.
24. Фармацевтические композиции, которые включают в качестве активного вещества по крайней мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-20 или 23 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями.
25. Фармацевтические композиции по п.24, для применения при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики гипергликемии, дислипидемии и, особенно, при лечении инсулиннезависимых диабетов типа II, резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы, расстройств, связанных с синдромом X, болезни коронарной артерии и других сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний почек, ретинопатии, расстройств, связанных с активацией эндотелиальных клеток, псориаза, синдрома поликистоза яичника, деменции, остеопороза, кишечных воспалительных болезней, миотонической дистрофии, панкреатита, артериосклероза, ксантомы, а также при лечении или предупреждении диабетов типа I, ожирения, регуляции аппетита, анорексии, булимии, нервной анорексии, точно также как раковых патологий и особенно гормонально-зависимых раковых опухолей, таких как рак груди или рак толстой кишки, и как ингибиторов ангиогенеза.
EA200400867A 2003-07-28 2004-07-27 Новые соединения гетероциклического оксима, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их EA007718B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0309214A FR2858321B1 (fr) 2003-07-28 2003-07-28 Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200400867A2 EA200400867A2 (ru) 2005-02-24
EA200400867A3 EA200400867A3 (ru) 2005-04-28
EA007718B1 true EA007718B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=33523001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400867A EA007718B1 (ru) 2003-07-28 2004-07-27 Новые соединения гетероциклического оксима, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7071221B2 (ru)
EP (1) EP1502590B1 (ru)
JP (1) JP4406331B2 (ru)
KR (1) KR100677013B1 (ru)
CN (1) CN100497323C (ru)
AR (1) AR045125A1 (ru)
AT (1) ATE348612T1 (ru)
AU (1) AU2004203454B2 (ru)
BR (1) BRPI0403028A (ru)
CA (1) CA2475137C (ru)
CY (1) CY1106336T1 (ru)
DE (1) DE602004003751T2 (ru)
DK (1) DK1502590T3 (ru)
EA (1) EA007718B1 (ru)
EG (1) EG24967A (ru)
ES (1) ES2279310T3 (ru)
FR (1) FR2858321B1 (ru)
GE (1) GEP20063896B (ru)
HK (1) HK1071748A1 (ru)
HR (1) HRP20070117T8 (ru)
MA (1) MA27104A1 (ru)
MX (1) MXPA04007257A (ru)
MY (1) MY139278A (ru)
NO (1) NO327257B1 (ru)
NZ (1) NZ534334A (ru)
PL (1) PL1502590T3 (ru)
PT (1) PT1502590E (ru)
SG (1) SG109010A1 (ru)
SI (1) SI1502590T1 (ru)
UA (1) UA80814C2 (ru)
ZA (1) ZA200405893B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090111828A1 (en) * 2005-11-23 2009-04-30 Astrazeneca Ab L-alanine derivatives
FR2894965B1 (fr) * 2005-12-20 2008-01-25 Servier Lab Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2898125B1 (fr) * 2006-03-06 2008-06-13 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques cycloalkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2009539815A (ja) * 2006-06-09 2009-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ 固形腫瘍の治療用のａ５ｂ１アンタゴニストとしてのＮ−（ベンゾイル）−Ｏ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−Ｌ−チロシン誘導体と関連化合物
FR2903404B1 (fr) * 2006-07-10 2008-08-22 Servier Lab Nouveaux derives tetracycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2008093065A1 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS α5βL ANTAGONISTS
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
WO2012135615A2 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Brown University Enopeptins, uses thereof, and methods of synthesis thereto
WO2016037072A2 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Brown University Enopeptin analogas and methods of use thereof
CN104725367B (zh) * 2015-03-13 2017-06-23 三峡大学 四氢苯并噻唑‑7‑酮肟药物，制备方法及其应用
CN104788436B (zh) * 2015-03-13 2018-05-01 三峡大学 四氢苯并呋喃-4-酮肟基三唑药物，制备方法及其应用
TW201823208A (zh) * 2016-09-07 2018-07-01 美商普萊恩醫療公司 N－醯基胺基酸化合物及其使用方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US32769A (en) * 1861-07-09 Beehive
EP0007772A1 (en) * 1978-07-20 1980-02-06 Monsanto Company N-substituted benzothiazolines and benzoxazolines and their use as herbicides and plant growth regulants
EP0022317A1 (en) * 1979-06-12 1981-01-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Oxo-benzothiazoline, benzoxazoline or indoline derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions comprising such derivatives
RU2172313C2 (ru) * 1995-09-15 2001-08-20 Астра Фармасьютикалз Лимитед Соединения бензотиазолона, способы и промежуточные соединения для их получения, а также содержащие их фармацевтические композиции
RU2195282C2 (ru) * 1993-09-15 2002-12-27 Санкио Компани Лимитед Применение тиазолидиндионов для предотвращения или отдаления наступления инсулиннезависимого сахарного диабета (niddm)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK111195A3 (en) * 1994-09-13 1997-06-04 Sandoz Technology Ltd Bicyclic ethers substituted with oxazole and thiazole, process for producing thereof and pharmaceutical composition containing same
FR2804431A1 (fr) * 2000-02-02 2001-08-03 Adir Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HUP0301146A3 (en) * 2000-04-28 2004-08-30 Sankyo Co 2-chlor-5-nitrophenyl carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
FR2830012B1 (fr) * 2001-09-21 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharamaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US32769A (en) * 1861-07-09 Beehive
EP0007772A1 (en) * 1978-07-20 1980-02-06 Monsanto Company N-substituted benzothiazolines and benzoxazolines and their use as herbicides and plant growth regulants
EP0022317A1 (en) * 1979-06-12 1981-01-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Oxo-benzothiazoline, benzoxazoline or indoline derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions comprising such derivatives
RU2195282C2 (ru) * 1993-09-15 2002-12-27 Санкио Компани Лимитед Применение тиазолидиндионов для предотвращения или отдаления наступления инсулиннезависимого сахарного диабета (niddm)
RU2172313C2 (ru) * 1995-09-15 2001-08-20 Астра Фармасьютикалз Лимитед Соединения бензотиазолона, способы и промежуточные соединения для их получения, а также содержащие их фармацевтические композиции

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Khimicheskaya entsiklopediya. Pod red. I.L. Knunyantsa. Moskva, Sovetskaya entsiklopediya, 1990, t. 2, c. 214, 215 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0403028A (pt) 2005-06-14
UA80814C2 (en) 2007-11-12
NO20043188L (no) 2005-01-31
DE602004003751T2 (de) 2007-10-18
NO327257B1 (no) 2009-05-25
CN1590379A (zh) 2005-03-09
EA200400867A3 (ru) 2005-04-28
SG109010A1 (en) 2005-02-28
HK1071748A1 (en) 2005-07-29
EP1502590B1 (fr) 2006-12-20
US7071221B2 (en) 2006-07-04
JP2005047919A (ja) 2005-02-24
DE602004003751D1 (de) 2007-02-01
DK1502590T3 (da) 2007-04-10
ATE348612T1 (de) 2007-01-15
PT1502590E (pt) 2007-02-28
AU2004203454A1 (en) 2005-02-17
SI1502590T1 (sl) 2007-04-30
EP1502590A1 (fr) 2005-02-02
CY1106336T1 (el) 2011-10-12
CA2475137A1 (fr) 2005-01-28
MA27104A1 (fr) 2004-12-20
ZA200405893B (en) 2005-01-24
CN100497323C (zh) 2009-06-10
FR2858321B1 (fr) 2006-01-20
NZ534334A (en) 2005-12-23
US20050026973A1 (en) 2005-02-03
KR100677013B1 (ko) 2007-01-31
FR2858321A1 (fr) 2005-02-04
HRP20070117T8 (en) 2007-07-31
GEP20063896B (en) 2006-08-10
MY139278A (en) 2009-09-30
KR20050013514A (ko) 2005-02-04
JP4406331B2 (ja) 2010-01-27
ES2279310T3 (es) 2007-08-16
AU2004203454B2 (en) 2010-05-27
EG24967A (en) 2011-03-13
MXPA04007257A (es) 2005-03-31
CA2475137C (fr) 2010-04-06
PL1502590T3 (pl) 2007-04-30
HRP20070117T3 (en) 2007-04-30
AR045125A1 (es) 2005-10-19
EA200400867A2 (ru) 2005-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3201891B2 (ja) オキサゾリジン誘導体
US20060030713A1 (en) N-phenylarylsulfonamide compound, pharmaceutical composition comprising the compound as active ingredient, synthetic intermediate for the compound and process for its preparation
CZ20021903A3 (cs) Substituované deriváty oxazolu a thiazolu jakoľto HPPAR-alfa aktivátory
JP2013047189A (ja) 新規パラバン酸誘導体及びそれらを有効成分とする医薬
JP5291708B2 (ja) アリールピリミジン誘導体、その製造方法、及び、その使用
US20060287304A1 (en) Dihydronaphthalene derivative compounds and agent comprising the derivative as active ingredient
KR20080040046A (ko) 티아졸 유도체
JP2004517851A (ja) 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
SK14922003A3 (sk) Modulátory receptorov aktivovaných proliferátormi peroxizómov (PPAR)
CZ2001490A3 (cs) Oxazolové a thiazolové deriváty
WO2007081091A1 (en) Rhodandse derivarives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
JPWO2002046176A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤
EA007718B1 (ru) Новые соединения гетероциклического оксима, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
US7241784B2 (en) Carboxylic acid derivative and a pharmaceutical composition containing the derivative as active ingredient
US20080207685A1 (en) Heterocyclic Compounds As Modulators Of Peroxisome Proliferator Activated Receptors, Useful For The Treatment And/Or Prevention Of Disorders Modulated By A Ppar
JP3466273B2 (ja) テトラゾール誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬
US20090124656A1 (en) Heterocyclic Oxime Compounds a Process for Their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Them
RU2144533C1 (ru) Производные тетразола, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе
US20090239917A1 (en) Heterocyclic Cycloalkyl Compounds, a Process for their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Them
CA2479141A1 (en) Pyridone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU