JP3201891B2 - オキサゾリジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は高脂血症、高血糖症、肥
満症および耐糖能不全状態等を改善するオキサゾリジン
誘導体またはその塩に関し、高脂血症、高血糖症および
肥満症等の予防薬および／または治療薬として有用な化
合物を提供する。

【０００２】

【従来の技術】１）従来、血糖低下作用を有するチアゾ
リジン化合物としては、数多くのものが知られている。
例えば特開昭５５−２２６３６号（特公昭６２−４２９
０３号）、特開昭６０−５１１８９号（特公平２−３１
０７９号）、Y.KAWAMATSU ら、ケミカル アンド ファ
ーマシューティカル ヴュレチン（Chem. Pharm. Bul
l.）、 30巻、 3580-3600 頁(1982 年）、ヨーロッパ特許
公開第０４４１６０５号などである。

【０００３】２）特に、２、４−ジオキソチアゾリジン
−５−イルメチルフェニル基と５−フェニルオキサゾリ
ジン−２−オン−３−イル基が含まれる化合物で同様の
活性を有する化合物としては例えば５−［４−［２−
（５−（３−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オ
ン−３−イル）プロピル］ベンジル］チアゾリジン−
２、４−ジオンが知られている（特開昭６４−９９７９
号）。

【０００４】３）また、２、４−ジオキソチアゾリジン
−５−イルメチルフェノキシ基と５−フェニルオキサゾ
リジン−２−オン−３−イル基が含まれる化合物で同様
の活性を有する化合物としては例えば５−（４−［２−
（５−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル）エ
トキシ］ベンジル）−２、４−チアゾリジンジオンが知
られている（ＷＯ ９２／０７８３８）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは安全性の
高い抗高脂血症薬、抗糖尿病薬、抗肥満薬および耐糖能
不全改善薬の開発を目的としてオキサゾリジン誘導体に
ついて鋭意研究を行ない、本発明を完成した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００７】

【化２】

【０００８】を有するオキサゾリジン誘導体またはその
塩またはそのエステルに関する。

【０００９】但し、式中、Ｒは炭素数１ないし８個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。Ｘは
酸素原子または硫黄原子を示す。Ｙは水素原子または基
−Ａ−ＣＯＯＨ（Ａは炭素数１ないし６個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキレン基を示す。）を示す。
Ａｒは同一もしくは異なって１ないし５個の置換分
（ａ）を有していてもよい炭素数６ないし１０個を有す
るアリール基を示す。該置換分（ａ）としてはハロゲ
ン、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを有するハロアルキル、ヒドロキシ、炭素
数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシを示す。

【００１０】ここに、Ｒが炭素数１ないし８個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す場合、該ア
ルキル基としては例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s−ブチル、 t−
ブチル、ペンチル、 2−ペンチル、 3−ペンチル、 2−
メチルブチル、 3−メチルブチル、 1、1−ジメチルプロ
ピル、1、2−ジメチルプロピル、 2、2−ジメチルプロピ
ル、ヘキシル、 2−ヘキシル、3−ヘキシル、 2−メチ
ルペンチル、 3−メチルペンチル、 4−メチルペンチ
ル、 1、1−ジメチルブチル、 1、2−ジメチルブチル、
1、3−ジメチルブチル、 2、2−ジメチルブチル、 2、3−
ジメチルブチル、 3、3−ジメチルブチル、 1、1、2−トリ
メチルプロピル、 1、2、2−トリメチルプロピル、ヘプチ
ル、 2−ヘプチル、 3−ヘプチル、 4−ヘプチル、3、3
−ジメチルペンチル、オクチル、1 −メチルヘプチル、
2−エチルヘキシル、 1、1、3、3−テトラメチルブチルな
どをあげることができる。好適には炭素数１ないし６個
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基である。
最適には炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル基である。特に最適にはメチル基、エ
チル基である。

【００１１】Ａが炭素数１ないし６個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキレン基を示す場合、該アルキレ
ン基としては例えば、メチレン、メチルメチレン、エチ
レン、トリメチレン、プロピリデン、1-メチルエチレ
ン、2-メチルエチレン、テトラメチレン、1-メチルトリ
メチレン、2-メチルトリメチレン、3-メチルトリメチレ
ン、イソプロピリデン、1、2-ジメチルエチレン、1-エチ
ルエチレン、2-エチルエチレン、ペンタメチレン、1-メ
チルテトラメチレン、2-メチルテトラメチレン、1、2-ジ
メチルトリメチレン、1、3-ジメチルトリメチレン、2、2-
ジメチルトリメチレン、1-メチル−2-エチルエチレン、
1、2、2-トリメチルエチレン、1-プロピルエチレン、ヘキ
サメチレン、1-メチルペンタメチレン、2-メチルペンタ
メチレン、3-メチルペンタメチレン、5-メチルペンタメ
チレン、1、2-ジメチルテトラメチレン、1、3-ジメチルテ
トラメチレン、1、4-ジメチルテトラメチレン、1-エチル
テトラメチレン、2-エチルテトラメチレン、1-メチル-2
- エチルトリメチレン、2-メチル-2- エチルトリメチレ
ン、2-プロピルトリメチレン、1、1-ジエチルエチレン、
1、2-ジエチルエチレン、1-メチル-2- プロピルエチレン
などをあげることができる。好適には炭素数１ないし４
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基であ
る。

【００１２】Ａｒが炭素数６ないし１０個を有するアリ
ール基を示す場合、該アリール基としては、好適には炭
素数６ないし１０個を有するアリール基であり、最適に
はフェニル、 1−ナフチル、 2−ナフチルである。特に
最適にはフェニルまたは 2−ナフチルである。Ａｒが置
換分（ａ）から選ばれた少なくとも 1 個の置換分で置
換されたアリール基を示す場合、該アリール基は好適に
は１ないし５個の置換分を有するアリール基であり、最
適には１ないし３個の置換分を有するアリール基であ
る。１以上の置換分がアリール基に存在する場合、これ
らの置換分は同一でも異なってもよい。

【００１３】アリール基の置換分（ａ）が炭素数１ない
し４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
す場合、該アルキルとしては例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s−ブ
チル、 t−ブチルなどをあげることができる。

【００１４】アリール基の置換分（ａ）が炭素数１ない
し４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを
示す場合、該アルコキシとしては例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、 s−ブトキシ、 t−ブトキシなどをあげるこ
とができる。

【００１５】アリール基の置換分（ａ）が炭素数１ない
し４個、好適には炭素数１ないし２個、を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを有するハロアルキルを示
す場合、好適には同一もしくは異なって１ないし３個の
ハロゲン原子を有する。このようなハロアルキルとして
は例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフ
ルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、 2、
2、2−トリクロロエチル、 2、2、2−トリフルオロエチ
ル、 2−フルオロエチル、 2、2 −ジブロモエチル、 3
−クロロプロピル、 3、3、3−トリフルオロプロピル、 4
−フルオロブチルなどをあげることができる。好適には
１ないし３個のハロゲン原子（そのうち、２ないし３個
は同一である）で置換された炭素数１ないし３個を有す
るアルキルであり、最適には１ないし３個のフルオロ原
子またはクロロ原子で置換されたメチルまたはエチルで
あり、特に最適にはトリフルオロメチル基である。

【００１６】アリール基の置換分（ａ）がハロゲンを示
す場合、例えば弗素、塩素、沃素、臭素であり、好適に
は塩素、弗素をあげることができるそして、ここにＡｒ
が同一もしくは異なって１ないし５個の置換分を有して
いてもよい炭素数６ないし１０個を有するアリール基を
示す場合、これらは例えばフェニル、 2−クロロフェニ
ル、 3−クロロフェニル、 3−t −ブチルフェニル、 3
−イソプロピルフェニル、 3−エチルフェニル、 4−ク
ロロフェニル、 2、4−ジクロロフェニル、 3、5−ジクロ
ロフェニル、 2、6- ジフルオロフェニル、 2- クロロ−
4-フルオロフェニル、 2- クロロ−6-フルオロフェニ
ル、 3- クロロ−4-フルオロフェニル、 3−ブロモフェ
ニル、 4- フルオロフェニル、 3−フルオロフェニル、
2−フルオロフェニル、 3−メチルフェニル、 4−イソ
プロピルフェニル、 3- メトキシフェニル、 2−メトキ
シフェニル、 4- メトキシフェニル、 3、5- ジメトキシ
フェニル、 2、5- ジメトキシフェニル、 3、4、6−トリメ
チルフェニル、 3−フルオロ−4 −メトキシフェニル、
3−メチル−4 −メトキシフェニル、 3- エトキシフェ
ニル、 4- エトキシフェニル、 3、4- ジエトキシフェニ
ル、 2、5−ジメチル−4 −メトキシフェニル、 3、5−ジ
メチル−4 −ヒドロキシフェニル、 3、5−ジ−t −ブチ
ル−4 −ヒドロキシフェニル、 5−ブロモ−2 −エトキ
シフェニル、 3、4、5−トリメトキシフェニル、 2、4、5-
トリメトキシフェニル、 3−トリフルオロメチルフェニ
ル、 4−トリフルオロメチルフェニル、 2、5−ジメトキ
シ−3、4、6 −トリメチルフェニル、 2- メトキシ− 1−
ナフチル、 1−ナフチル、 2−ナフチルを示す。

【００１７】Ｙが基−Ａ−ＣＯＯＨを示す場合、本発明
の化合物はカルボキシル基を有する。これらの化合物は
酸であり、塩およびエステルを形成する。それらが治療
目的の使用であり、当業者に周知の”薬学的に許容され
る”、即ち、フリーの酸に比べて活性を低下させない
（受け入れることのできない活性の低下）、または毒性
を増加させない（受け入れることのできない毒性の増
加）という条件下で、これらの塩およびエステルの性質
に特に制限はない。しかしながら、他の化合物を合成す
る際の中間体のような、治療目的以外に用いられるとき
にはこれらの制限はあてはまらない。

【００１８】エステル基としては、例えば次のものがあ
げられる。 １）炭素数１ないし２０個、好ましくは１ないし１０
個、更に好ましくは１ないし７個、最適には１ないし５
個、を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、例
えば前述のＲで述べたアルキル基およびそれ以上のアル
キル基、例えばノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、ペンタデシル、オクタデシル、ノナデ
シルおよびエイコシルであり、好ましくはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t
−ブチル、ペンチルであり、更に好ましくはメチル、エ
チル、ｔ−ブチルである。

【００１９】２）炭素数３ないし７個を有するシクロア
ルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、特にシ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルをあげ
ることができる。

【００２０】３）炭素数１ないし３個を有するアルキル
と炭素数６ないし１４個を有するアリールからなる置換
分を有するか、または有しないアラルキル基である。該
アラルキル基が置換分を有する場合は、少なくとも１個
の前述した置換分（ａ）を有するが、無置換の方が好ま
しい。一般に、全体として炭素数７ないし９個を有する
アラルキル基が好ましい。このようなアラルキル基とし
ては例えばベンジル、フェネチル、 1−フェニルエチ
ル、 3−フェニルプロピル、 2−フェニルプロピル、 1
−ナフチルメチル、 2−ナフチルメチル、 2−（１−ナ
フチル）エチル、2−（ 2−ナフチル）エチル、ベンズ
ヒドリル、トリフェニルメチル、 9−アントリルメチ
ル、 2、4、6−トリメチルベンジル、 4−ブロモベンジ
ル、 4−メトキシベンジルをあげることができる。

【００２１】４）炭素数２ないし１０個、好ましくは３
ないし１０個、更に好ましくは３ないし５個、を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル基、例えばビニ
ル、アリル、 2−メチル−2 −プロペニル、 1−プロペ
ニル、イソプロペニル、 1−ブテニル、 2−ブテニル、
3−ブテニル、 1−ペンテニル、 2−ペンテニル、 3−
ペンテニル、 4−ペンテニル、 1−ヘキセニル、 2−ヘ
キセニル、 3−ヘキセニル、 4−ヘキセニル、 5−ヘキ
セニル、 1−ヘプテニル、 1−オクテニル、 1−ノネニ
ル、 1−デセニルなどをあげることができる。好ましく
はビニル、アリル、 2−メチル− 2−プロペニル、 1−
プロペニル、 1−メチルビニル、 1−ブテニルであり、
更に好ましくはアリル、 2−メチル− 2−プロペニルで
ある。

【００２２】５）炭素数１ないし６個、好ましくは１な
いし４個、を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲノ
アルキル基であり、アルキル部分としては例えば上記の
１）で述べた定義および例示であり、ハロゲン原子とし
ては例えば塩素、臭素、沃素、弗素である。このような
ハロゲノアルキルとしては、例えばクロロメチル、ブロ
モメチル、ヨードメチル、フルオロメチル、トリクロロ
メチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ジフル
オロメチル、 2、2、2−トリクロロエチル、 2−クロロエ
チル、 2−フルオロエチル、 2−ブロモエチル、 2−ヨ
ードエチル、 2、2−ジブロモエチル、 2、2、2−トリブロ
モエチルである。

【００２３】６）アルキル部分が例えば上記の１）で述
べた定義および例示であり、シリル基が３個までの置換
分を有する置換シリルアルキル基である。置換分は炭素
数１ないし６個を有するアルキル基、無置換または置換
分（ａ）から選ばれた少なくとも１個の置換分を有する
フェニル基であり、例えば 2−トリメチルシリルエチル
基である。

【００２４】７）置換または無置換のフェニル基であ
り、好ましくは少なくとも１個の炭素数１ないし４個の
アルキルまたはアシルアミノを有する。このような置換
または無置換のフェニル基としては、例えばフェニル、
トリル、ベンズアミドフェニルである。

【００２５】８）無置換または置換分（ａ）から選ばれ
た少なくとも１個の置換分を有するフェナシル基であ
り、例えばフェナシル、ｐ−ブロモフェナシルである。

【００２６】９）環式または非環式テルペニル基、例え
ばゲラニル、ネリル、リナリル、フィティル、メンチル
（特に、 m−および p−メンチル）、ツジル、カリル、
ピナニル、ボルニル、ノルカリル、ノルピナニル、ノル
ボルニル、メンテニル、カンフェニル、ノルボルネニル
である。

【００２７】１０）アルコキシ部分が炭素数１ないし６
個、好ましくは１ないし４個、のアルコキシメチル基で
あり、１個の無置換アルコキシで置換されていてもよ
く、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキ
シメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチルであ
る。

【００２８】１１）脂肪族アシルオキシアルキル基であ
り、アシル部分は好ましくは炭素数２ないし６個のアル
カノイル、アルキル部分は炭素数１ないし６個、好まし
くは１ないし４個である。このような脂肪族アシルオキ
シアルキル基としては例えばアセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、イソブチ
リルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、 1−ピバ
ロイルオキシエチル、1−アセトキシエチル、 1−イソ
ブチリルオキシエチル、 1−ピバロイルオキシプロピ
ル、 2−メチル−1 −ピバロイルオキシプロピル、 2−
ピバロイルオキシプロピル、 1−イソブチリルオキシエ
チル、 1−イソブチリルオキシプロピル、1−アセトキ
シプロピル、 1−アセトキシ−2 −メチルプロピル、 1
−プロピオニルオキシエチル、 1−プロピオニルオキシ
プロピル、 2−アセトキシプロピル、 1−ブチリルオキ
シエチルである。

【００２９】１２）シクロアルキルで置換された脂肪族
アシルオキシアルキル基であり、アシル部分は好ましく
は炭素数２ないし６個のアルカノイル、シクロアルキル
部分は炭素数３ないし７個であり、アルキル部分は炭素
数１ないし６個、好ましくは１ないし４個である。この
ようなシクロアルキルで置換された脂肪族アシルオキシ
アルキル基としては例えばシクロヘキシルアセトキシメ
チル、 1−（シクロヘキシルアセトキシ）エチル、 1−
（シクロヘキシルアセトキシ）プロピル、 2−メチル−
1 −（シクロヘキシルアセトキシ）プロピル、シクロペ
ンチルアセトキシメチル、 1−（シクロペンチルアセト
キシ）エチル、 1−（シクロペンチルアセトキシ）プロ
ピル、 2−メチル−1 −（シクロペンチルアセトキシ）
プロピルである。

【００３０】１３）アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基であり、特に 1−（アルコキシカルボニルオキシ）
エチル基であり、アルコキシ部分は炭素数１ないし１０
個、好ましくは１ないし６個、更に好ましくは１ないし
４個であり、アルキル部分は炭素数１ないし６個、好ま
しくは１ないし４個である。このようなアルコキシカル
ボニルオキシアルキル基としては、例えば 1−メトキシ
カルボニルオキシエチル、 1−エトキシカルボニルオキ
シエチル、 1−プロポキシカルボニルオキシエチル、 1
−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、 1−ブトキ
シカルボニルオキシエチル、 1−イソブトキシカルボニ
ルオキシエチル、 1−s −ブトキシカルボニルオキシエ
チル、 1−t −ブトキシカルボニルオキシエチル、 1−
（ 1−エチルプロポキシカルボニルオキシ）エチル、 1
−（ 1、1−ジプロピルブトキシカルボニルオキシ）エチ
ルである。更に他のアルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基であり、アルコキシおよびアルキル部分は共に炭素
数１ないし６個、好ましくは１ないし４個である。この
ようなアルコキシカルボニルオキシアルキル基として
は、例えば 2−メチル− 1−（イソプロポキシカルボニ
ルオキシ）プロピル、2−（イソプロポキシカルボニル
オキシ）プロピル、イソプロポキシカルボニルオキシメ
チル、 t−ブトキシカルボニルオキシメチル、メトキシ
カルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメ
チルである。

【００３１】１４）シクロアルキルカルボニルオキシア
ルキル基およびシクロアルキルオキシカルボニルオキシ
アルキル基であり、シクロアルキル部分は炭素数３ない
し１０個、好ましくは３ないし７個であり、単環または
多環である。該環は少なくとも１個（好ましくは１個）
の炭素数１ないし４個を有するアルキル（例えば上記の
１）で述べた定義および例示であるアルキル）を有して
いてもよい。上記の基のアルキル部分は炭素数１ないし
６個、好ましくは１ないし４個であり、最適にはメチ
ル、エチル、プロピルである。このような基としては、
例えば 1−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチ
ル、 1−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシ
メチル、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチ
ル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、 1−シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、 1−シクロ
ヘキシルカルボニルオキシエチル、 1−シクロペンチル
オキシカルボニルオキシエチル、 1−シクロペンチルカ
ルボニルオキシエチル、 1−シクロヘプチルオキシカル
ボニルオキシエチル、 1−シクロヘプチルカルボニルオ
キシエチル、 1−メチルシクロペンチルカルボニルオキ
シメチル、 1−メチルシクロペンチルオキシカルボニル
オキシメチル、 2−メチル− 1−（ 1−メチルシクロヘ
キシルカルボニルオキシ）プロピル、 1−（ 1−メチル
シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロピル、 2−（ 1
−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）プロピル、
1−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロピル、 2
−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロピル、 2−
メチル− 1−（ 1−メチルシクロペンチルカルボニルオ
キシ）プロピル、 1−（ 1−メチルシクロペンチルカル
ボニルオキシ）プロピル、 2−（ 1−メチルシクロペン
チルカルボニルオキシ）プロピル、 1−（シクロペンチ
ルカルボニルオキシ）プロピル、 2−（シクロペンチル
カルボニルオキシ）プロピル、 1−（ 1−メチルシクロ
ペンチルカルボニルオキシ）エチル、アダマンチルオキ
シカルボニルオキシメチル、アダマンチルカルボニルオ
キシメチル、 1−アダマンチルオキシカルボニルオキシ
エチル、 1−アダマンチルカルボニルオキシエチルであ
る。

【００３２】１５）シクロアルキルアルコキシカルボニ
ルオキシアルキル基であり、アルコキシ部分は１個のシ
クロアルキル置換分を有し、シクロアルキル置換分は炭
素数３ないし１０個、好ましくは３ないし７個、を有
し、単環または多環である。このようなシクロアルキル
アルコキシカルボニルオキシアルキル基としては、例え
ばシクロプロピルメトキシカルボニルオキシメチル、シ
クロブチルメトキシカルボニルオキシメチル、シクロペ
ンチルメトキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシ
ルメトキシカルボニルオキシメチル、 1−（シクロプロ
ピルメトキシカルボニルオキシ）エチル、 1−（シクロ
ブチルメトキシカルボニルオキシ）エチル、 1−（シク
ロペンチルメトキシカルボニルオキシ）エチル、 1−
（シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシ）エチルで
ある。

【００３３】１６）テルペニルカルボニルオキシアルキ
ル基およびテルペニルオキシカルボニルオキシアルキル
基であり、テルペニル部分は環式または非環式テルペニ
ル、例えばゲラニル、ネリル、リナリル、フィティル、
メンチル、ツジル、カリル、ピナニル、ボルニル、ノル
カリル、ノルピナニル、ノルボルニル、メンテニル、カ
ンフェニル、ノルボルネニルであり、好ましくは環式テ
ルペニルである。このようなテルペニルカルボニルオキ
シアルキル基およびテルペニルオキシカルボニルオキシ
アルキル基としては、例えば 1−（メンチルオキシカル
ボニルオキシ）エチル、 1−（メンチルカルボニルオキ
シ）エチル、メンチルオキシカルボニルオキシメチル、
メンチルカルボニルオキシメチル、 1−（ 3−ピナニル
オキシカルボニルオキシ）エチル、 1−（ 3−ピナニル
カルボニルオキシ）エチル、 3−ピナニルオキシカルボ
ニルオキシメチル、 3−ピナニルカルボニルオキシメチ
ルである。

【００３４】１７） 5−アルキル−または 5−フェニル
−、該フェニルは前述の置換分（ａ）から選ばれた少な
くとも１個の置換分で置換されていてもよい、（ 2−オ
キソ− 1、3−ジオキソレン− 4−イル）アルキル基であ
り、アルキル部分は同一もしくは異なって炭素数１ない
し６個、好ましくは１ないし４個、を有する。このよう
な基としては、例えば（ 5−メチル− 2−オキソ− 1、3
−ジオキソレン− 4−イル）メチル、（ 5−フェニル−
2−オキソ− 1、3−ジオキソレン− 4−イル）メチル、
（ 5−イソプロピル− 2−オキソ− 1、3−ジオキソレン
− 4−イル）メチル、（ 5−t −ブチル− 2−オキソ−
1、3−ジオキソレン− 4−イル）メチル、 1−（ 5−メ
チル− 2−オキソ− 1、3−ジオキソレン− 4−イル）エ
チルである。

【００３５】１８）他の基としては、生体内で容易に除
去される基、例えばフタリジル、インダニル、 2−オキ
ソ− 4、5、6、7−テトラヒドロ− 1、3−ベンゾジオキソレ
ン−4−イルである。

【００３６】上記のエステル基において、好ましくはア
ルキルエステル、特に炭素数１ないし４個、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 s−ブ
チル、イソブチル、 t−ブチルである。

【００３７】Ｙが水素原子または基−Ａ−ＣＯＯＨであ
る本発明の化合物は、更に塩を形成する。そのような塩
としては例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのよう
なアルカリ金属の塩；カルシウム、バリウム、マグネシ
ウムのようなアルカリ土類金属の塩；アルミニウム塩；
等の無機塩またはアンモニア、メチルアミン、ジメチル
アミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、グ
アニジン、アミノグアニジン、ジシクロヘキシルアミン
のようなアミン塩；リジン、アルギニンのような塩基性
アミノ酸塩；等の有機塩基塩をあげることができる。好
適には薬理上許容しうる塩である。

【００３８】なお、前記一般式（Ｉ）を有する化合物
は、種々の立体異性体を有する。

【００３９】即ち、式（Ａ）

【００４０】

【化３】

【００４１】（式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＡｒは前述した
ものと同意義を示す。）で示されるように、不斉炭素原
子を少なくとも３個（＊¹ 、＊² および＊³ ）有してい
る。前記一般式（Ｉ）においては、これらに基づく立体
異性体およびこれらの異性体の等量および非等量混合物
がすべて単一の式で示されている。従って、本発明にお
いてはこれらの異性体およびこれらの異性体の混合物を
もすべて含むものである。立体特異的合成方法が用いら
れ、または出発原料として光学活性の化合物が用いられ
た場合、個々の異性体は直接に製造され得る。一方、異
性体の混合物が製造された場合、個々の異性体は慣用の
分割技術によって得られうる。

【００４２】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
において、好適な不斉炭素の絶対配置は、不斉炭素原子
＊¹ および＊² が（Ｒ）−配置の化合物である。

【００４３】更に、前記一般式（Ｉ）を有する化合物に
おいて、Ｙが水素原子である化合物は、種々の互変異性
体の存在が考えられる。例えば次表に示すようである。

【００４４】

【表１】

【００４５】（式中、Ｒ、ＸおよびＡｒは前述したもの
と同意義を示す。）前記一般式（Ｉ）においては、これ
らに基づく互変異性体およびこれらの異性体の等量およ
び非等量混合物がすべて単一の式で示されている。従っ
て、本発明においてはこれらの異性体およびこれらの異
性体の混合物をもすべて含むものである。

【００４６】（１）前記一般式（Ｉ）を有する化合物に
おいて、好適にはＲは炭素数１ないし６個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。Ｘは酸素原子
または硫黄原子を示す。Ｙは水素原子または基−Ａ−Ｃ
ＯＯＨ（Ａは炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキレン基を示す。）を示す。Ａｒは同
一もしくは異なって１ないし５個の置換分（ａ）を有し
ていてもよい炭素数６ないし１０個を有するアリール基
を示す。そしてＹが基−Ａ−ＣＯＯＨを示す場合、Ｙは
該基の炭素数１ないし４個を有するエステルである。あ
るいは前記一般式（Ｉ）を有する化合物の塩である。

【００４７】（２）前記一般式（Ｉ）を有する化合物に
おいて、更に好適にはＲは炭素数１ないし４個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。Ｘは酸素
原子または硫黄原子を示す。Ｙは水素原子または基−Ａ
−ＣＯＯＨ（Ａはメチレン基またはエチレン基を示
す。）を示す。Ａｒは無置換フェニル基、無置換ナフチ
ル基あるいは置換分として同一もしくは異なって１ない
し５個の置換分（ａ）を有するフェニル基またはナフチ
ル基を示す。そしてＹが基−Ａ−ＣＯＯＨを示す場合、
Ｙは該基の炭素数１ないし４個を有するエステルであ
る。あるいは前記一般式（Ｉ）を有する化合物の塩であ
る。

【００４８】（３）前記一般式（Ｉ）を有する化合物に
おいて、最適にはＲは炭素数１ないし４個を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。Ｘは酸素原子
または硫黄原子を示す。Ｙは水素原子または基−ＣＨ₂
−ＣＯＯＨを示す。Ａｒは無置換フェニル基、無置換ナ
フチル基あるいは置換分として同一もしくは異なって１
ないし５個のハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、炭素数１ないし４個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたは炭素数１ないし２個を有するアルコ
キシを有するフェニル基を示す。そしてＹが基−ＣＨ₂
−ＣＯＯＨを示す場合、Ｙは該基の炭素数１ないし４個
を有するエステルである。

【００４９】（４）前記一般式（Ｉ）を有する化合物に
おいて、更に最適にはＲはメチル基またはエチル基を示
す。Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。Ｙは水素原子
または基−ＣＨ₂ −ＣＯＯＨを示す。Ａｒはフェニル
基、 2−クロロフェニル基、 3−クロロフェニル基、 4
−クロロフェニル基、 3−ブロモフェニル基、 3−フル
オロフェニル基、 3−トリフルオロメチルフェニル基、
3−メチルフェニル基、 3−メトキシフェニル基、 3、5
−ジクロロフェニル基、 3、5−ジ−t −ブチル−4 −ヒ
ドロキシフェニル基、 3、4、5−トリメトキシフェニル
基、 3−クロロ−4 −フルオロフェニル基、2、5 −ジメ
トキシ−3、4、6 −トリメチルフェニル基、 3、5−ジメチ
ル−4 −ヒドロキシフェニル基、 2−ナフチル基を示
す。そしてＹが基−ＣＨ₂ −ＣＯＯＨを示す場合、Ｙは
該基のメチルまたはエチルエステルである。

【００５０】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
の具体例としては、例えば下記の表に記載する化合物を
あげることができる。

【００５１】

【化４】

【００５２】但し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示
す。

【００５３】

【表２】 表２においては、Ｘは酸素原子を示す。 ──────────────────────────────────── 例示化合物 Ar R Y 番号 ──────────────────────────────────── 1 Ph- -Me -H 2 Ph- -Me -CH₂COOH 3 Ph- -Me -CH₂COOMe 4 Ph- -Me -CH₂COO-tBu 5 3-Cl-Ph- -Me -H 6 3-Cl-Ph- -Me -CH₂COOH 7 3-Cl-Ph- -Me -CH₂COOMe 8 3-Cl-Ph- -Me -CH₂COO-tBu 9 3-Cl-Ph- -Et -H 10 3-Cl-Ph- -iPr -H 11 3-F -Ph- -Me -H 12 3-Tfm -Ph- -Me -H 13 3-Tfm -Ph- -Me -CH₂COOMe 14 3-Tfm -Ph- -Me -CH₂COO-tBu 15 3-Me-Ph- -Me -H 16 3-MeO-Ph- -Me -H 17 3,5-(tBu)₂-4-OH-Ph- -Me -H 18 3,5-(Me)₂-4-OH-Ph- -Pent -CH₂COOEt 19 2,5-(MeO)₂-3,4,6-(Me)₃-Ph- -Me -H 20 3,5-(tBu)₂-4-OH-Ph- -Me -CH₂COOMe 21 3-Br-Ph- -Me -CH₂COO-tBu 22 3-Tfm -Ph- -Me -CH₂COOH 23 3-Tfm -Ph- -Et -H 24 3-Tfm -Ph- -Et -CH₂COO-tBu 25 3-Tfm -Ph- -iPr -H 26 3-Cl-Ph- -iPr -CH₂COO-Pr 27 3,5-(Me)₂-4-OH-Ph- -Me -H 28 3,5-(Me)₂-4-OH-Ph- -Me -CH₂COOMe 29 3,5-(Me)₂-4-OH-Ph- -Pr -H 30 3,5-(tBu)₂-4-OH-Ph- -Bu -H 31 3,5-(tBu)₂-4-OH-Ph- -Me -CH₂COOMe 32 3,5-(tBu)₂-4-OH-Ph- -iBu -CH₂COOH 33 3-F -Ph- -Et -H 34 3-F -Ph- -Me -CH₂COOH 35 3-F -Ph- -Me -CH₂COOMe 36 3-F -Ph- -Me -CH₂COO-iPr 37 3-F -Ph- -sBu -H 38 3-F -Ph- -tBu -CH₂COO-sBu 39 3-F -Ph- -Pent -CH₂COO-Bu 40 3-F -Ph- -Me -CH₂COO-iBu 41 3-Et-Ph- -Me -H 42 3-iPr-Ph- -Me -H 43 3-tBu-Ph- -Me -H 44 3-tBu-Ph- -Me -CH₂COOMe 45 1-Np- -Me -H 46 1-Np- -Me -CH₂COOMe 47 1-Np- -Bu -CH₂COO-sBu 48 2-Np- -Me -H 49 2-Np- -Me -CH₂COOMe 50 2-Np- -sBu -CH₂COOH 51 3-Cl-Ph- -iBu -H 52 3-Cl-Ph- -Me -CH₂CH₂COOEt 53 3-Cl-Ph- -Pr -H 54 3-Cl-Ph- -Me -(CH₂)₃COOMe 55 3-Cl-Ph- -Et -(CH₂)₄COOEt 56 3,5-(Me)₂-4-OH-Ph- -Me -CH₂CH₂COOPr 57 3,5-(Me)₂-4-OH-Ph- -Et -H 58 3-Cl-4-F-Ph- -Me -H 59 3-Cl-4-F-Ph- -Et -H 60 3-Cl-4-F-Ph- -Pr -H 61 3-Cl-4-F-Ph- -Me -CH₂COOMe 62 3-Cl-4-F-Ph- -iBu -H 63 3,5-(Cl)₂-Ph- -Me -H 64 3,5-(Cl)₂-Ph- -iPr -CH₂CH₂COOBu 65 3-Me-Ph- -Me -CH₂COOMe 66 2-Cl-Ph- -Me -H 67 4-Cl-Ph- -Me -H 68 3-MeO-Ph- -Me -H 69 3,4,5-(MeO)₃-Ph- -Me -H 70 4-EtO-Ph- -Me -H 71 3-Cl-Ph- -Me -CH(Me)COOEt 72 3,5-(Me)₂-4-OH-Ph- -Me -CH(Me)COOMe 73 2,5-(MeO)₂-Ph- -Me -H 74 3,5-(MeO)₂-Ph- -Et -CH₂COOEt 75 4-MeO-Ph- -Me -H 76 2-MeO-Ph- -Me -H 77 2-F-Ph- -Me -H 78 4-F-Ph- -Pr -CH₂CH₂COO-iPr 79 2,4,5-(MeO)₃-Ph- -Me -H 80 2,4-(Cl)₂-Ph- -Me -H 81 2,4-(Cl)₂-Ph- -Et -H 82 2-Cl-6-F-Ph- -Me -H 83 2-Cl-6-F-Ph- -Me -CH₂COOMe 84 3-F-4-MeO-Ph- -Me -H 85 3-F-4-MeO-Ph- -iBu -H 86 3-F-4-MeO-Ph- -Et -(CH₂)₅COOMe 87 3-Me-4-MeO-Ph- -Me -H 88 3-EtO-Ph- -Me -H 89 2,5-(Me)₂-4-MeO-Ph- -Me -H 90 2,5-(Me)₂-4-MeO-Ph- -Et -CH₂COO-tBu 91 4-Tfm-Ph- -Me -H 92 2,6-(F)₂-Ph- -Me -H 93 2,6-(F)₂-Ph- -Me -CH₂COOEt 94 4-iPr-Ph- -Me -H 95 4-iPr-Ph- -Pent -H 96 5-Br-2-EtO-Ph- -Me -H 97 3,4-(EtO)₂-Ph- -Me -H 98 2-MeO-1-Np- -Me -CH₂COOEt 99 3,4,6-(Me)₃-Ph- -Me -H 100 2-Np- -iBu -H ──────────────────────────────────。

【００５４】

【表３】 表３においては、Ｘは硫黄原子を示す。 ─────────────────────────────────── 例示化合物 Ar R Y 番号 ─────────────────────────────────── 101 Ph- -Me -H 102 Ph- -Me -CH₂COOH 103 Ph- -Me -CH₂COOMe 104 Ph- -Me -CH₂COO-tBu 105 3-Cl-Ph- -Me -H 106 3-Cl-Ph- -Me -CH₂COOH 107 3-Cl-Ph- -Me -CH₂COOMe 108 3-Cl-Ph- -Me -CH₂COO-tBu 109 3-Cl-Ph- -Et -H 110 3-Cl-Ph- -iPr -H 111 3-F -Ph- -Me -H 112 3-Tfm -Ph- -Me -H 113 3-Tfm -Ph- -Me -CH₂COOMe 114 3-Tfm -Ph- -Me -CH₂COO-tBu 115 3-Me-Ph- -Me -H 116 3-MeO-Ph- -Me -H 117 3,5-(tBu)₂-4-OH-Ph- -Me -H 118 3,5-(Me)₂-4-OH-Ph- -Pent -CH₂COOEt 119 2,5-(MeO)₂-3,4,6-(Me)₃-Ph- -Me -H 120 3,5-(tBu)₂-4-OH-Ph- -Me -CH₂COOMe 121 3-Br-Ph- -Me -CH₂COO-tBu 122 3-Tfm -Ph- -Me -CH₂COOH 123 3-Tfm -Ph- -Et -H 124 3-Tfm -Ph- -Et -CH₂COO-tBu 125 3-Tfm -Ph- -iPr -H 126 3-Cl-Ph- -iPr -CH₂COO-Pr 127 3,5-(Me)₂-4-OH-Ph- -Me -H 128 3,5-(Me)₂-4-OH-Ph- -Me -CH₂COOMe 129 3,5-(Me)₂-4-OH-Ph- -Pr -H 130 3,5-(tBu)₂-4-OH-Ph- -Bu -H 131 3,5-(tBu)₂-4-OH-Ph- -Me -CH₂COOMe 132 3,5-(tBu)₂-4-OH-Ph- -iBu -CH₂COOH 133 3-F -Ph- -Et -H 134 3-F -Ph- -Me -CH₂COOH 135 3-F -Ph- -Me -CH₂COOMe 136 3-F -Ph- -Me -CH₂COO-iPr 137 3-F -Ph- -sBu -H 138 3-F -Ph- -tBu -CH₂COO-sBu 139 3-F -Ph- -Pent -CH₂COO-Bu 140 3-F -Ph- -Me -CH₂COO-iBu 141 3-Et-Ph- -Me -H 142 3-iPr-Ph- -Me -H 143 3-tBu-Ph- -Me -H 144 3-tBu-Ph- -Me -CH₂COOMe 145 1-Np- -Me -H 146 1-Np- -Me -CH₂COOMe 147 1-Np- -Bu -CH₂COO-sBu 148 2-Np- -Me -H 149 2-Np- -Me -CH₂COOMe 150 2-Np- -sBu -CH₂COOH 151 3-Cl-Ph- -iBu -H 152 3-Cl-Ph- -Me -CH₂CH₂COOEt 153 3-Cl-Ph- -Pr -H 154 3-Cl-Ph- -Me -(CH₂)₃COOMe 155 3-Cl-Ph- -Et -(CH₂)₄COOEt 156 3,5-(Me)₂-4-OH-Ph- -Me -CH₂CH₂COOPr 157 3,5-(Me)₂-4-OH-Ph- -Et -H 158 3-Cl-4-F-Ph- -Me -H 159 3-Cl-4-F-Ph- -Et -H 160 3-Cl-4-F-Ph- -Pr -H 161 3-Cl-4-F-Ph- -Me -CH₂COOMe 162 3-Cl-4-F-Ph- -iBu -H 163 3,5-(Cl)₂-Ph- -Me -H 164 3,5-(Cl)₂-Ph- -iPr -CH₂CH₂COOBu 165 3-Me-Ph- -Me -CH₂COOMe 166 2-Cl-Ph- -Me -H 167 4-Cl-Ph- -Me -H 168 3-MeO-Ph- -Me -H 169 3,4,5-(MeO)₃-Ph- -Me -H 170 4-EtO-Ph- -Me -H 171 3-Cl-Ph- -Me -CH(Me)COOEt 172 3,5-(Me)₂-4-OH-Ph- -Me -CH(Me)COOMe 173 2,5-(MeO)₂-Ph- -Me -H 174 3,5-(MeO)₂-Ph- -Et -CH₂COOEt 175 4-MeO-Ph- -Me -H 176 2-MeO-Ph- -Me -H 177 2-F-Ph- -Me -H 179 2,4,5-(MeO)₃-Ph- -Me -H 180 2,4-(Cl)₂-Ph- -Me -H 181 2,4-(Cl)₂-Ph- -Et -H 182 2-Cl-6-F-Ph- -Me -H 183 2-Cl-6-F-Ph- -Me -CH₂COOMe 184 3-F-4-MeO-Ph- -Me -H 185 3-F-4-MeO-Ph- -iBu -H 186 3-F-4-MeO-Ph- -Et -(CH₂)₅COOMe 187 3-Me-4-MeO-Ph- -Me 188 3-EtO-Ph- -Me -H 189 2,5-(Me)₂-4-MeO-Ph- -Me -H 190 2,5-(Me)₂-4-MeO-Ph- -Et -CH₂COO-tBu 191 4-Tfm-Ph- -Me -H 192 2,6-(F)₂-Ph- -Me -H 193 2,6-(F)₂-Ph- -Me -CH₂COOEt 194 4-iPr-Ph- -Me -H 195 4-iPr-Ph- -Pent -H 196 5-Br-2-EtO-Ph- -Me -H 197 3,4-(EtO)₂-Ph- -Me -H 198 2-MeO-1-Np- -Me -CH₂COOEt 199 3,4,6-(Me)₃-Ph- -Me -H 200 2-Np- -iBu -H ──────────────────────────────────。

【００５５】但し、表中の略号は下記の意味を示す。Ph
＝フェニル、 Np＝ナフチル、Me＝メチル、
Et＝エチル、Pr＝プロピル、iPr ＝イソプロピ
ル、 Bu＝ブチル、 iBu ＝イソブチル、sBu
＝セカンダリーブチル、tBu ＝ターシャリーブチル、Pe
nt＝ペンチル、 Tfm ＝トリフルオロメチル、MeO
＝メトキシ。

【００５６】上記化合物表中、好適には例示化合物番号
５、６、７、１１、１２、１３、１９、２０、２７、３
５、４８、１０５、１０６、１０７、１１１、１１２、
１１３、１１９、１２０、１２７、１３５、１４８また
はその塩である。

【００５７】更に好適には例示化合物番号５、７、１
２、１３、１９、２７、４８、１０５、１０７、１１
２、１１３、１１９、１２７、１４８またはその塩であ
る。

【００５８】最適には例示化合物番号 ５、７、１０
５、１０７またはその塩である。

【００５９】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
は以下に記載する方法によって製造することができる。

【００６０】製造法 １．

【００６１】

【化５】

【００６２】（式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＡｒは前述した
ものと同意義を示す。Ｙ¹ はＹまたは例えばトリフェニ
ルメチルのようなアミノ保護基を示す。）第１工程は前
記一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する工程であ
り、前記一般式（ＩＩ）を有するアミノアルコール（例
えば、D.D.Collins 、ジャーナルオブ メディシナル
ケミストリー(J.Med.Chem.) 、第 13 巻、674 頁、1970
年 参照）と前記一般式（ＩＩＩ）を有する化合物（例
えば常法に従って、ハロゲノアセトンとフェノール化合
物とを反応させて得られる）とを反応させることによっ
て得られる。反応は無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリ
ウム、無水硫酸ナトリウム、無水塩化カルシウム、無水
硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブなどの脱水剤の
存在下または非存在下で行なわれる。反応は通常、溶剤
の存在下で好適に行なわれる。使用される溶剤として
は、反応に影響を与えなければ特に限定はなく例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのよ
うな炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化
炭素のようなハロゲン化炭化水素類；エチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミドのようなアミド類；メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類；ジメチルスルホ
キシドのようなスルホキシド類；スルホラン；またはこ
れらの混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下
ないし加熱還流下で行なわれる。反応時間は使用される
反応試薬、反応温度、溶剤などによって異なるが、通常
0.5 時間ないし10 時間である。好適には炭化水素
類、アルコール類の溶剤中で 1 時間ないし 5 時間、
氷冷下ないし加熱還流下で行なわれる。更に好適にはベ
ンゼン中で 1 ないし 3時間加熱還流し、脱水すること
によって行なわれる。

【００６３】第２工程は前記一般式（Ｖ）を有する化合
物を製造する工程であり、前記一般式（ＩＶ）を有する
化合物を還元することによって得られる。反応は通常、
還元剤の存在下、または触媒の存在下で水素添加するこ
とにより行なわれる。還元剤の存在下で反応を行なう場
合、使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リ
チウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素
ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイ
ソブチルアルミニウムのような金属水素化物が用いられ
る。好適には水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホ
ウ素ナトリウムである。反応に用いられる金属水素化物
の量は前記一般式（ＩＶ）を有する化合物 1 モルに対
し、当モル以上であり、好適には 1 ないし 50 モル、
より好適には過剰量である。反応は通常、溶剤の存在下
で好適に行なわれる。使用される溶剤としては、反応に
影響を与えなければ特に限定はなく例えば、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化
水素類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのよ
うなアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノ
ールのようなアルコール類；またはこれらの混合溶剤が
好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加温下で行
なわれる。反応時間は使用される反応試薬、反応温度、
溶剤などによって異なるが、通常 0.5時間ないし 数日
間である。好適にはアルコール類の溶剤中で水素化ホウ
素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムの存
在下、 1 時間ないし 1 日間、氷冷下ないし 50 ℃で
行なわれる。

【００６４】触媒の存在下で水素添加反応を行なう場
合、反応は触媒の存在下で行なわれる。使用される触媒
としては例えばパラジウム−炭素、酸化白金のような接
触水素添加触媒が好適に用いられる。反応は通常、溶剤
の存在下で好適に行なわれる。使用される溶剤として
は、反応に影響を与えなければ特に限定はなく例えば、
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、
イソプロパノールのようなアルコール類；酢酸メチル、
酢酸エチルのような有機酸エステル類；またはこれらの
混合溶剤が好適に用いられる。パラジウム系触媒を使用
するときは、中圧ないし高圧の水素ガス、好適には 1−
5 kg/cm² の水素ガスが用いられる。白金系の触媒を使
用するときは、所望により大気圧中の水素を用いること
ができる。反応は好適にはアルコール類溶剤、特にメタ
ノール、エタノール、中で室温ないし 50 ℃で行なわれ
る。

【００６５】第３工程は前記一般式（Ｉ）を有する化合
物を製造する工程であり、前記一般式（Ｖ）を有する化
合物をカルボニル化剤またはチオカルボニル化剤と反応
させることによって得られる。反応に使用されるカルボ
ニル化剤としては例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリ
ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸エチ
ルのようなクロロギ酸エステル類が好適に用いられる。
また、チオカルボニル化剤としては例えば、チオホスゲ
ン、チオカルボニルジイミダゾールが好適に用いられ
る。反応は脱酸剤の存在下または非存在下で行われる。
脱酸剤を使用する場合、使用される脱酸剤としては例え
ばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピ
リジンなどの有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどの無機塩基類が好適である。反応は通常、溶剤の
存在下で好適に行なわれる。使用される溶剤としては、
反応に影響を与えなければ特に限定はなく例えば、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのよう
な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、1、2-ジク
ロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素
類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのような
アミド類；N,N'−ジメチルイミダゾリジノンのようなウ
レア類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリ
ル類；スルホラン；またはこれらの混合溶剤が好適に用
いられる。反応温度は氷冷下ないし加熱還流下で行われ
る。好適には氷冷下ないし 50 ℃で行われる。反応時間
は使用される反応試薬、反応温度、溶剤などによって異
なるが通常 0.5 時間ないし 50 時間であり、好適には
5 ないし 50 時間である。

【００６６】なお、前記一般式（ＩＩ）を有する化合物
が光学活性体である場合、前記一般式（Ａ）の＊¹ 炭素
原子に基づく立体異性体を得ることができる。更に、上
記第２工程において、通常の不斉水素化反応を行なうこ
とにより、前記一般式（Ａ）の＊² 炭素原子に基づく立
体異性体を得ることができる。

【００６７】製造法 ２．

【００６８】

【化６】

【００６９】（式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｙ¹ およびＡｒは前
述したものと同意義を示す。Ｂｏｃはt −ブトキシカル
ボニル基、Ｚはベンジルオキシカルボニル基、Ｍｓはメ
シル基、Ｔｓはトシル基、Ｈａｌｏは塩素、臭素のよう
なハロゲン原子を示す。Ｍはナトリウム、カリウムのよ
うなアルカリ金属を示す。）第４工程は前記一般式
（Ｘ）を有する化合物を製造する工程であり、前記一般
式（ＶＩ）を有するＮ−Ｂｏｃ−アミノアルコールまた
はＮ−Ｚ−アミノアルコールと前記一般式（ＶＩＩ）を
有する化合物を通常の光延反応（O.Mitsunobu ,シンセ
シス(Synthesis) , 1 頁 (1981 年) ) に準じて行なう
ことにより得られる。

【００７０】即ち、該反応は通常、溶剤の存在下で好適
に行われる。使用される溶剤としては反応に影響を与え
なければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類；ク
ロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素のようなハロゲ
ン化炭化水素類；エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドのようなアミド類；またはこれらの混合溶剤が好
適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし加温下で行な
われ、好適には氷冷下ないし 60 ℃で行われる。反応時
間は使用される反応試薬、反応温度、溶剤などによって
異なるが、通常数時間ないし数日間であり、好適には 5
時間ないし 3 日間である。

【００７１】第５工程は前記一般式（ＶＩＩＩ）を有す
る化合物を製造する工程であり、前記一般式（ＶＩ）を
有する化合物をメシル化またはトシル化することにより
得られる。反応は炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの
脱酸剤の存在下または非存在下で行なわれる。該反応は
通常、溶剤の存在下で好適に行なわれる。使用される溶
剤としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプ
タンのような炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレ
ン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；または
これらの混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷
下ないし加温下で行なわれる。反応時間は使用される反
応試薬、反応温度、溶剤などによって異なるが、通常 1
時間ないし 数日間である。好適にはトリエチルアミ
ンの存在下、 1 時間ないし 1 日間、氷冷下ないし 6
0 ℃ で行なわれる。

【００７２】第６工程は前記一般式（Ｘ）を有する化合
物を製造する工程であり、前記一般式（ＶＩＩＩ）を有
する化合物と前記一般式（ＩＸ）を有する化合物とを反
応させることによって得られる。該反応は通常、溶剤の
存在下で好適に行なわれる。使用される溶剤としては、
反応に影響を与えなければ特に限定はなく例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような
炭化水素類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
のようなアミド類；またはこれらの混合溶剤が好適に用
いられる。反応温度は氷冷下ないし加温下で行なわれ
る。反応時間は使用される反応試薬、反応温度、溶剤な
どによって異なるが、通常 1 時間ないし数日間であ
る。好適には溶剤の存在下、 1 時間ないし 1 日間、
氷冷下ないし 60 ℃ で行なわれる。

【００７３】第７工程は前記一般式（ＸＩ）を有する化
合物を製造する工程であり、前記一般式（Ｘ）を有する
化合物から脱Ｂｏｃまたは脱Ｚおよび必要に応じてＹ¹
が例えばトリチルのような窒素原子の保護基である場合
の脱保護基反応は通常の方法、（例えば T.W.Green ,
プロテクティブ グループス イン オーガニックシン
セシス (Protective Groups in Organic Synthesis),Jo
hn Wiley & Sons ;J.F.W.McOmie , プロテクティブ グ
ループス イン オーガニック ケミストリー (Protec
tive Groups in Organic Chemistry),Plenum Press) に
準じて行なうことにより得られる。

【００７４】第８工程は前記一般式（Ｖ）を有する化合
物を製造する工程であり、前記一般式（ＸＩＩ）を有す
るハロヒドリン化合物と前記一般式（ＸＩ）を有する化
合物を有するアミノ化合物と反応させることによって得
られる。

【００７５】反応は炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの脱酸剤の存
在下または非存在下で行なわれる。反応は通常、溶剤の
存在下で好適に行なわれる。使用される溶剤としては、
反応に影響を与えなければ特に限定はなく例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような
炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素
のようなハロゲン化炭化水素類；エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドのようなアミド類；メタノール、エ
タノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド類；またはこ
れらの混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は室温な
いし加温下で行なわれる。反応時間は使用される反応試
薬、反応温度、溶剤などによって異なるが、通常 1 時
間ないし 数日間である。好適にはアルコール類、アミ
ド類、スルホキシド類、の溶剤中で 3 時間ないし 3
日間、室温ないし 60 ℃ で行なわれる。

【００７６】次いで第３工程は、前記一般式（Ｖ）を有
する化合物をカルボニル化剤またはチオカルボニル化剤
と反応させて前記一般式（Ｉ）を有する化合物を製造す
る工程であり、前述の第３工程で述べたものと同じであ
る。

【００７７】なお、光学活性体の前記一般式（ＸＩ）を
有する化合物は、光学活性体の前記一般式（ＶＩ）を有
する化合物を用いることによって得られる。

【００７８】また、前記一般式（ＸＩＩ）を有する化合
物および前記一般式（ＸＩ）を有する化合物が光学活性
体である場合は、前記一般式（Ａ）の＊¹ および＊² 炭
素原子に基づく各々の立体異性体を得ることができる。

【００７９】製造法 ３．

【００８０】

【化７】

【００８１】（式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｙ¹ およびＡｒは前
述したものと同意義を示す。）第９工程は前記一般式
（Ｖ）を有する化合物を製造する工程であり、前記一般
式（ＸＩＩＩ）を有するエポキシ化合物と前記一般式
（ＸＩ）を有するアミノ化合物と反応させることによっ
て得られる。

【００８２】反応は塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素、塩化
アルミニウムのような酸触媒または塩基性アルミナなど
の存在下または非存在下で行なわれる。反応は通常、溶
剤の存在下で好適に行なわれる。使用される溶剤として
は、反応に影響を与えなければ特に限定はなく例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのよ
うな炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化
炭素のようなハロゲン化炭化水素類；エチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミドのようなアミド類；メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール
類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；ア
セトニトリルのようなニトリル類；水；またはこれらの
混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下ないし
加温下で行なわれる。反応時間は使用される反応試薬、
反応温度、溶剤などによって異なるが、通常 1 時間な
いし 数日間である。好適には溶剤の存在下で 1 時間
ないし 1 日間、30 ℃ ないし 120 ℃ で行なわれ
る。

【００８３】次いで第３工程は、前記一般式（Ｖ）を有
する化合物をカルボニル化剤またはチオカルボニル化剤
と反応させて前記一般式（Ｉ）を有する化合物を製造す
る工程であり、前述の第３工程で述べたものと同じであ
る。

【００８４】なお、光学活性体の前記一般式（Ｉ）を有
する化合物は、前記一般式（ＸＩ）を有する化合物およ
び前記一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物が光学活性体
である場合、前記一般式（Ａ）の＊¹ および＊² 炭素原
子に基づく立体異性体を得ることができる。

【００８５】製造法 ４．

【００８６】

【化８】

【００８７】（式中、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＡｒは前述した
ものと同意義を示す。Ｒ¹ はメチル、エチルのような低
級アルキル基を示す。Ｚ¹ は水素原子または水酸基の保
護基を示す。ここに、水酸基の保護基としては通常使用
される保護基であり、例えばテトラヒドロピラニル、テ
トラヒドロフラニルのような複素環基；メトキシメチ
ル、 1−メトキシエチル、 1−エトキシプロピル、 1−
メトキシプロピル、 1−メトキシブチルのようなアルコ
キシアルキル基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチルのようなアラルキル基；トリメチルシリ
ル、t −ブチルジメチルシリル、t −ブチルジフェニル
シリルのような三置換シリル基；などをあげることがで
きる。）。

【００８８】第１０工程は前記一般式（ＸＶ）を有する
化合物を製造する工程であり、前記一般式（ＸＩＶ）を
有する化合物を通常の方法、例えば オーガニック シ
ンセシス(Organic Syntheses)、 I巻、 336 頁、に記載の
方法に準じて処理して得られる。反応は例えば通常、溶
剤の存在下または非存在下で前記一般式（ＸＩＶ）を有
する化合物とシアン化水素を反応させてシアンヒドリン
とした後、またはトリメチルシリルニトリルをヨウ化亜
鉛の存在下で反応させシアンヒドリンとした後、酸触媒
加水分解反応に付すことによって行われる。シアンヒド
リン化反応は通常氷冷下ないし加温下で行われ、好適に
は室温下ないし 100 ℃である。反応時間は使用される
反応試薬、反応温度、溶剤などによって異なるが、通常
30分 ないし 1 日である。好適には 1 時間ないし
10 時間である。酸触媒加水分解反応は通常、一般的
な酸、例えば塩酸、硫酸のような無機酸；または p−ト
ルエンスルホン酸、酢酸のような有機酸；を用い、過剰
の水の存在下で室温ないし加熱還流下、数十分ないし数
十時間で行われる。好適には塩酸または硫酸の存在下、
30 分ないし 10 時間加熱還流することによって行わ
れる。

【００８９】第１１工程は前記一般式（ＸＶＩ）を有す
る化合物を製造する工程であり、前記一般式（ＸＶ）を
有する化合物をエステル化することによって得られる。
反応は例えば、通常の酸触媒によるエステル化法、ジア
ゾアルカンによるエステル化法、アルカリとハロゲン化
アルキルによるエステル化法、などに付することによっ
て達成される。

【００９０】酸触媒によるエステル化法は例えば過剰の
アルコールを溶剤の存在下または非存在下で塩化水素、
硫酸のような無機酸；または p−トルエンスルホン酸の
ような有機酸；の存在下、室温ないし加温下で数時間な
いし数日間反応させることによって得られる。

【００９１】ジアゾアルカンによるエステル化法は通常
の溶剤、例えばメタノール、エタノールのようなアルコ
ール類；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘ
プタンのような炭化水素類；エチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；またはこ
れらの混合溶剤が好適に用いられる。反応温度は氷冷下
ないし加温下で行なわれ，好適には氷冷下ないし 60 ℃
で行われる。

【００９２】アルカリとハロゲン化アルキルによるエス
テル化法において、使用されるアルカリとしては、例え
ば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどをあげることがで
きる。反応は通常の溶剤、例えばメタノール、エタノー
ルのようなアルコール類；エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、
トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化
水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；
またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。反応は通
常室温下ないし加温下で数時間ないし数日間で行われ
る。

【００９３】第１２工程は前記一般式（ＸＶＩＩ）を有
する化合物を製造する工程であり、前記一般式（ＸＶ
Ｉ）を有する化合物の水酸基を通常の方法で保護するこ
とによって得られる。反応は例えば、テトラヒドロピラ
ニル、メトキシメチル、ジフェニルメチル、トリチル、
トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチル
ジフェニルシリルなどの水酸基の保護基で保護する（例
えば T.W.Green , プロテクティブ グループス イン
オーガニック シンセシス (Protective Groups in O
rganic Synthesis),John Wiley & Sons ; J.F.W.McOmi
e , プロテクティブ グループス イン オーガニック
ケミストリー (Protective Groups in Organic Chemi
stry),Plenum Press) ことによって達成される。

【００９４】第１３工程は前記一般式（ＸＶＩＩＩ）を
有する化合物を製造する工程であり、前記一般式（ＸＶ
ＩＩ）を有する化合物を還元することによって得られ
る。反応は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素
化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物と反応
させることによって行われる。用いられる金属水素化物
の量は前記一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物 1モルに
対し、1 ないし 50 モル、好適には過剰量である。反応
は通常、溶剤の存在下で好適に行われる。使用される溶
剤としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、
例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類の存在下で
好適に行われる。反応は通常、−60 ℃ ないし 50
℃ で好適に行われる。反応時間は使用される反応試
薬、反応温度、溶剤などによって異なるが、通常 30
分ないし24 時間である。

【００９５】第１４工程は前記一般式（ＸＩＸ）を有す
る化合物を製造する工程であり、前記一般式（ＸＶＩ
Ｉ）を有する化合物を通常の方法、例えば、ヘキサン、
ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化
水素類の溶剤中でドライアイス／アセトン浴で冷却下、
水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させることによ
って達成される。反応は通常 −100 ℃ ないし 0 ℃
で好適に行われる。反応時間は使用される反応試薬、
反応温度、溶剤などによって異なるが、通常 30分ない
し 24 時間、好適には 1 時間ないし 5 時間であ
る。

【００９６】第１５工程は前記一般式（ＸＩＸ）を有す
る化合物を製造する工程であり、前記一般式（ＸＶＩＩ
Ｉ）を有する化合物を酸化することによって得られる。
反応は通常の酸化反応、例えばピリジン−SO₃ 錯体、ク
ロム酸系酸化剤を用いた酸化反応、スワーン酸化反応
（ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー (J.
Org.Chem.)、 43 巻、12号、2480頁 (1978年) ）などに
付すことによって達成される。

【００９７】第１６工程は前記一般式（ＸＸ）を有する
化合物を製造する工程であり、前記一般式（ＸＩＸ）を
有するカルボニル化合物と前記一般式（ＸＩ）を有する
アミノ化合物とを反応させることによって得られる。反
応は第１工程と同様の条件下で達成される。

【００９８】第１７工程は前記一般式（ＸＸＩ）を有す
る化合物を製造する工程であり、前記一般式（ＸＸ）を
有する化合物を還元することによって得られる。反応は
第２工程と同様の条件下で達成される。

【００９９】第１８工程は前記一般式（Ｉ）を有する化
合物を製造する工程であり、前記一般式（ＸＸＩ）を有
する化合物のＺ¹ が水酸基の保護基である場合は保護基
を除去した後、カルボニル化剤またはチオカルボニル化
剤と反応させることによって得られる。脱保護基反応は
通常の方法、（例えば T.W.Green , プロテクティブグ
ループス イン オーガニック シンセシス (Protect
ive Groups inOrganic Synthesis),John Wiley & Sons
; J.F.W.McOmie ,プロテクティブ グループス イン
オーガニック ケミストリー (Protective Groups in
OrganicChemistry),Plenum Press) に準じて行なうこ
とにより達成される。次にカルボニル化剤またはチオカ
ルボニル化剤との反応は第３工程と同様の条件下で達成
される。

【０１００】なお、前記一般式（ＸＩＸ）を有する化合
物が光学活性体である場合、前記一般式（Ａ）の＊¹ 炭
素原子に基づく立体異性体を得ることができる。

【０１０１】すなわち、前記一般式（ＸＩ）を有するア
ミノ化合物が光学活性体である場合は、その組み合わせ
によりそれぞれ（＊¹ Ｒ、＊² Ｒ）体、（＊¹ Ｒ、＊²
Ｓ）体、（＊¹ Ｓ、＊² Ｒ）体、（＊¹ Ｓ、＊² Ｓ）体
を独立に得ることができる。

【０１０２】更に、化合物（ＸＶ）は通常の光学分割に
用いられる光学活性なアミン類、例えば（＋）−または
（−）−エフェドリン、（ｄ）−または（ｌ）−1 −フ
ェニルエチルアミンなどを用いて（（Ｒ）−ＸＶ）およ
び（（Ｓ）−ＸＶ）に分割することができる。

【０１０３】製造法 ５．

【０１０４】

【化９】

【０１０５】（式中、Ｒ、Ｘ、ＡｒおよびＡは前述した
ものと同意義を示す。Ｒ² はメチル、エチルのような炭
素数１ないし５個を有する低級アルキル基を示す。Ｒ³
はフェニル、p −トリル、p −ブロモフェニル、ナフチ
ルのような置換分を有していてもよい炭素数６ないし１
０個を有するアリール基または、メチル、エチル、トリ
フルオロメチルのような置換分を有していてもよい１な
いし５個を有する低級アルキル基を示す。Ｒ⁴ は前述し
たエステル基を形成する基を示す。）。

【０１０６】第１９工程は前記一般式（ＸＸＩＩＩ）を
有する化合物を製造する工程であり、前記一般式（Ｉ
Ｉ）を有する化合物と前記一般式（ＸＸＩＩ）を有する
化合物とを順次、前述の第１工程および第２工程に準じ
て反応させることによって得られる。

【０１０７】第２０工程は前記一般式（ＸＸＩＶ）を有
する化合物を製造する工程であり、前記一般式（ＸＸＩ
ＩＩ）を有する化合物を前述の第３工程に準じて反応さ
せることによって得られる。

【０１０８】第２１工程は前記一般式（ＸＸＶ）を有す
る化合物を製造する工程であり、前記一般式（ＸＸＩ
Ｖ）を有する化合物を脱酸剤の存在下でスルホニル化剤
と反応させることによって得られる。使用されるスルホ
ニル化剤としては通常、置換分を有していてもよい塩化
アリールスルホニル、例えば塩化ベンゼンスルホニル、
塩化 p−トルエンスルホニル、塩化 p−ブロモベンゼン
スルホニル、塩化ナフタレンスルホニル；置換分を有し
ていてもよい炭素数１ないし５個を有する低級塩化アル
カンスルホニル、例えば塩化メタンスルホニル、塩化エ
タンスルホニル、塩化ブタンスルホニル、塩化トリフル
オロメタンスルホニル；または置換分を有していてもよ
い炭素数１ないし５個を有する低級無水アルカンスルホ
ン酸、例えば無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロ
メタンスルホン酸；などをあげることができる。反応に
使用される脱酸剤としては、通常トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基
類；または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機
塩基類；などをあげることができる。反応は通常、溶剤
の存在下で行われる。使用される溶剤としては反応に影
響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水
素類；クロロホルム、塩化メチレン、1、2 −ジクロロエ
タン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチル燐酸トリアミドのようなアミド類；
アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル
類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；ス
ルホラン；またはこれらの混合溶剤が好適である。反応
は冷却下ないし加熱下である。反応時間は使用される反
応試薬、反応温度、溶剤などによって異なるが、通常0.
5 時間ないし 1日である。反応は好適にはエーテル類、
ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、アミド類の溶剤中
で氷冷下ないし 50 ℃で 1 時間ないし 15 時間で行わ
れる。更に好適にはテトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、またはアセトニトリル中、氷冷下ないし室温で行わ
れる。

【０１０９】第２２工程は前記一般式（ＸＸＶＩ）を有
する化合物を製造する工程であり、前記一般式（ＸＸ
Ｖ）を有する化合物をチオ尿素と反応させることによっ
て得られる。チオ尿素は前記一般式（ＸＸＶ）を有する
化合物に対し過剰量が用いられる。好適には 1.2 ない
し 5 倍量であり、最適には 1.5 ないし 3 倍量であ
る。反応は通常、溶剤の存在下で好適に行われる。使用
される溶剤としては反応に影響を与えなければ特に限定
はなく、例えばメタノール、エタノール、2 −メトキシ
エタノールのようなアルコール類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミ
ドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなス
ルホキシド類；スルホラン；またはこれらの混合溶剤が
好適である。反応は室温ないし加熱還流下で行われる。
反応時間は使用される反応試薬、反応温度、溶剤などに
よって異なるが、通常 0.5 時間ないし 20 時間であ
る。反応は好適には 2−メトキシエタノール中で加熱還
流下で 1 時間ないし 5 時間で行われる。

【０１１０】第２３工程は前記一般式（ＸＸＶＩＩ）を
有する化合物を製造する工程であり、前記一般式（ＸＸ
ＶＩ）を有する化合物を通常、酸触媒加水分解反応に付
すことによって行われる。使用される酸触媒としては、
例えば塩化水素、臭化水素、燐酸、硫酸のような無機酸
類；p −トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸のような
有機酸；が好適に使用される。反応に共存させる水は、
前述の第２２工程で得られた前記一般式（ＸＸＶＩ）を
有する化合物を単離しないでそのまま本反応に付す場合
は前述の反応で用いたチオ尿素に対して大過剰に用いる
ことにより反応は好適に行われる。一方、前記一般式
（ＸＸＶＩ）を有する化合物を単離した場合は、前記一
般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物に対して大過剰に用い
ることにより反応は好適に行われる。反応は通常、溶剤
の存在下で好適に行われる。使用される溶剤としては反
応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばメタノ
ール、エタノール、2 −メトキシエタノールのようなア
ルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチル燐酸トリアミドのようなアミド類；
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホ
ラン；またはこれらの混合溶剤が好適である。反応は通
常、加熱還流下で行われる。反応時間は使用される反応
試薬、反応温度、溶剤などによって異なるが、通常 0.
5 時間ないし 10 時間である。反応は好適には 2−メト
キシエタノール中で加熱還流下で 1 時間ないし 5 時
間で行われる。

【０１１１】第２４工程は前記一般式（ＸＸＶＩＩＩ）
を有する化合物を製造する工程であり、前記一般式（Ｘ
ＸＶＩＩ）を有する化合物をアルカリ金属塩とした後、
一般式Ｈａｌｏ−Ａ−ＣＯＯＲ⁴ （式中、Ｈａｌｏ、Ａ
およびＲ⁴ は前述したものと同意義を示す。）を有する
化合物と反応させることにより行われる。反応はいずれ
も溶剤の存在下で好適に行われる。使用される溶剤とし
ては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチル燐酸トリアミドのようなアミド類；N,N'−ジメチ
ルイミダゾリジノンのようなウレア類；ジメチルスルホ
キシドのようなスルホキシド類；スルホラン；またはこ
れらの混合溶剤が好適である。最初にアルカリ金属塩を
形成する試薬としては、例えば水素化ナトリウム、水素
化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム t−ブトキシドなどが好適に用いられ
る。反応は通常、氷冷下ないし加温下で行われる。反応
時間は使用される反応試薬、反応温度、溶剤などによっ
て異なるが、通常 0.5 時間ないし 10 時間である。反
応は好適にはアミド類中で水素化ナトリウムを用いて氷
冷下ないし室温下で 1時間ないし 6 時間で行われる。
次に、前記一般式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物のアル
カリ金属塩と、一般式Ｈａｌｏ−Ａ−ＣＯＯＲ⁴ （式
中、Ｈａｌｏ、ＡおよびＲ⁴ は前述したものと同意義を
示す。）を有する化合物との反応は、通常氷冷下ないし
加温下、好適には氷冷下ないし室温下、で 1 時間ない
し 6 時間で行われる。

【０１１２】第２５工程は前記一般式（ＸＸＩＸ）を有
する化合物を製造する工程であり、前記一般式（ＸＸＶ
ＩＩＩ）を有する化合物を加水分解反応に付すことによ
って行われる。反応は通常のカルボン酸エステルの加水
分解反応、例えば酸触媒または塩基触媒の存在下で行わ
れる。

【０１１３】使用される酸触媒としては、反応に影響を
与えないものであれば特に限定はなく、例えば塩酸、硫
酸、燐酸、臭化水素酸などが用いられる。使用される塩
基触媒としては、反応に影響を与えないものであれば特
に限定はなく、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
のようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物または濃アン
モニア−メタノ−ル溶液などが用いられる。反応は溶剤
の存在下で好適に行われる。使用される溶剤としては、
通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定
はなく、水、メタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエ−テル類、またはこれらの有機溶剤と水と
の混合溶剤が好適である。反応温度および反応時間は、
出発物質、溶剤、用いる試薬等により異なり、特に限定
はないが、通常は 0℃ ないし 150 ℃で、1 ないし 1
0 時間で行われる。

【０１１４】前記製造法１．ないし５．によって得られ
た目的化合物は、反応終了後、必要に応じて常法、例え
ばカラムクロマトグラフィ−、再結晶法、再沈殿法など
によって精製することができる。例えば、反応混合物に
溶剤を加えて抽出し、抽出液より溶剤を留去する。得ら
れた残渣をシリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフ
ィ−に付すことによって精製し、目的化合物の純品を得
ることができる。

【０１１５】

【作用】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物また
はその塩またはそのエステルは、血糖低下作用、肥満改
善作用、耐糖能不全改善作用、肝臓での糖新生抑制作
用、脂質低下作用、アルドース還元酵素阻害作用を有
し、高血糖症、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症たとえ
ば網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患、動脈硬
化症、更に肥満性高血圧症、骨粗鬆症などの予防薬およ
び／または治療薬として有用である。さらに本発明の前
記一般式（Ｉ）を有する化合物またはその塩は極めて低
毒性であることから上記疾患の予防薬および／または治
療薬として有用である。

【０１１６】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
は種々の形態で投与される。その投与形態としては例え
ば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等によ
る経口投与または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、点
滴剤、座剤等による非経口投与をあげることができる。
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁
剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において
通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することが
できる。その投与量は症状、年令、体重、投与方法およ
び剤型等によって異なるが、通常は成人に対して 1 日
0.01 mg ないし 2000 mg を投与することができる。

【０１１７】

【実施例】次に実施例、参考例および試験例をあげて本
発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。

【０１１８】実施例１．３−［２−｛４−（２、４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ｝−
１−メチルエチル］−５−（３−クロロフェニル）オキ
サゾリジン−２−オン（例示化合物番号 ５）

【０１１９】

【化１０】

【０１２０】５−［４−｛２−（２−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）プロポキシ｝ベ
ンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン・１／２酢酸エ
チル640 mg を含むジメチルホルムアミド 5 ml 溶液に
カルボニルジイミダゾール360 mgを加え、室温で一夜放
置した。反応終了後、反応混合物に食塩水を加え酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を食塩水で 3 回洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。反応抽出液より酢酸エチルを
減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5:4 ）に付すと、融点
56 〜59 ℃を有する第一成分 150 mg と融点 58 〜66
℃を有する第二成分 150 mg が得られた。第一成分は
前記一般式（Ａ）における（＊¹ ，＊² ）が（Ｒ，Ｓ）
と（Ｓ，Ｒ）の混合物であり、第二成分は（＊¹ ，＊
² ）が（Ｒ，Ｒ）と（Ｓ，Ｓ）の混合物であった。

【０１２１】実施例２．３−［２−｛４−（２、４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ｝−
１−メチルエチル］−５−（３−クロロフェニル）オキ
サゾリジン−２−チオン（例示化合物番号 １０５）

【０１２２】

【化１１】

【０１２３】５−［４−｛２−（２−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）プロポキシ｝ベ
ンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン・１／２酢酸エ
チル1.0 g およびジメチルホルムアミド 2 ml とジクロ
ルメタン 2 ml の混合溶剤およびチオカルボニルジイミ
ダゾール 0.41 g を用い、実施例１．に準じて反応お
よび後処理を行った。得られた粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1 ）に付
すと、Rf値＝0.56（シリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー；ヘキサン：酢酸エチル＝2:3 ）を有する第一成分
0.2 g とRf値＝0.47（シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー；ヘキサン：酢酸エチル＝2:3 ）を有する第二成分
0.2 gが得られた。第一成分および第二成分は実施例
１．と同様、互いにジアステレオマーであった。

【０１２４】実施例３．３−［２−｛４−（３−メトキ
シカルボニルメチル−２、４−ジオキソチアゾリジン−
５−イルメチル）フェノキシ｝−１−メチルエチル］−
５−（３−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン
（例示化合物番号 ７）

【０１２５】

【化１２】

【０１２６】３−［２−｛４−（２、４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ｝−１−メチル
エチル］−５−（３−クロロフェニル）オキサゾリジン
−２−オン 0.9 g を含むジメチルホルムアミド 15 ml
溶液に水素化ナトリウム（55％） 0.094 g を加え、
室温で 1 時間攪拌し、次いで氷冷下ブロモ酢酸メチル
エステル 1.3 g を滴下した。反応混合物を室温で 3
日間放置した後、実施例１．に準じて後処理を行った。
得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝1:1 ）に付すと、Rf値＝0.56（シ
リカゲル薄層クロマトグラフィー；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝2:3 ）を有する第一成分 0.35 g とRf値＝0.35（シ
リカゲル薄層クロマトグラフィー；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝2:3）を有する第二成分 0.3 g が得られた。第一
成分および第二成分は実施例１と同様、互いにジアステ
レオマーであった。

【０１２７】実施例４．３−［２−｛４−（２、４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ｝−
１−メチルエチル］−５−（２−ナフチル）オキサゾリ
ジン−２−チオン（例示化合物番号 １４８）

【０１２８】

【化１３】

【０１２９】５−［４−｛２−（２−（２−ナフチル）
−２−ヒドロキシエチルアミノ）プロポキシ｝ベンジ
ル］チアゾリジン−２、４−ジオン 390 mg、アセトニ
トリル20 ml およびチオカルボニルジイミダゾール 46
0 mg を用い、実施例１．に準じて反応および後処理を
行った。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1 ）に付すと、
軟化点 75 〜85 ℃を有する目的化合物 250 mg が得ら
れた。

【０１３０】実施例５．３−［２−｛４−（２、４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ｝−
１−メチルエチル］−５−（２、５−ジメトキシ−３、
４、６−トリメチルフェニル）オキサゾリジン−２−オ
ン（例示化合物番号 １９）

【０１３１】

【化１４】

【０１３２】５−［４−｛２−（２−（２、５−ジメト
キシ−３、４、６−トリメチルフェニル）−２−ヒドロ
キシエチルアミノ）プロポキシ｝ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン 160 mg、ジクロルメタン 6 ml
およびカルボニルジイミダゾール 192 mg を用い、実
施例１．に準じて反応および後処理を行った。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝4:5 ）に付すと、Rf値＝0.44（シリ
カゲル薄層クロマトグラフィー；ヘキサン：酢酸エチル
＝1:2 ）および 0.52 （シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー；ヘキサン：酢酸エチル＝1:2 ）を有するジアステ
レオマー混合物として目的化合物 48 mgが得られた。

【０１３３】実施例６．３−［２−｛４−（２、４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ｝−
１−（Ｒ）−メチルエチル］−５−（Ｒ）−（３−クロ
ロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（例示化合物番
号 ５、（＊¹ Ｒ、＊² Ｒ）体）

【０１３４】

【化１５】

【０１３５】５−［４−｛２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）プロポキシ｝ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジ
オン13 g、カルボニルジイミダゾール 4.86 g およびジ
メチルホルムアミド 100 mlを用い、実施例１．に準じ
て反応および後処理を行った。融点 144〜149 ℃および
比旋光度［α］²³ _D ＋58.1°（C 1.000 、クロロホル
ム）を有する目的化合物 10.4 g が得られた。

【０１３６】実施例７．３−［２−｛４−（２、４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ｝−
１−（Ｒ）−メチルエチル］−５−（Ｒ）−（３−クロ
ロフェニル）オキサゾリジン−２−チオン（例示化合物
番号 １０５、（＊¹ Ｒ、＊² Ｒ）体）

【０１３７】

【化１６】

【０１３８】５−［４−｛２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）プロポキシ｝ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジ
オン13 g、チオカルボニルジイミダゾール 5.35 g お
よびジメチルホルムアミド100 ml を用い、実施例１．
に準じて反応および後処理を行った。融点 164 〜173
℃および比旋光度［α］²³ _D ＋25.6°（C ＝0.995 ，ク
ロロホルム）を有する目的化合物 10.56 g が得られ
た。

【０１３９】更に、上記で得られた３−［２−｛４−
（２、４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フ
ェノキシ｝−１−（Ｒ）−メチルエチル］−５−（Ｒ）
−（３−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−チオン
100 mg および メタノール1 ml の混合物に 28
％ナトリウムメチラートのメタノール溶液 40.4 μl
を加え、室温下で 5 分間攪拌した。反応終了後、反応
混合物よりメタノールを留去し、得られた残渣に酢酸エ
チルを加え結晶化させた。得られた結晶をろ取し乾燥す
ると、融点 216〜218 ℃を有する目的化合物のナトリウ
ム塩・一水和物100 mg が得られた。

【０１４０】実施例８．３−［２−｛４−（２、４−ジ
オキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ｝−
１−メチルエチル］−５−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）オキサゾリジン−２−チオン（例示化合物番号
１１２）

【０１４１】

【化１７】

【０１４２】５−［４−｛２−（２−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）プ
ロポキシ｝ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン
1.0g 、ジメチルホルムアミド 15 ml およびチオカル
ボニルジイミダゾール 380mg を用い、実施例１．に
準じて反応および後処理を行った。得られた粗生成物を
シリガゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝3:2 ）に付すと、Rf値＝0.35（シリカゲル薄層
クロマトグラフィー；ヘキサン：酢酸エチル＝3:2 ）を
有する第一成分 210 mg とRf値＝0.25（シリカゲル薄層
クロマトグラフィー；ヘキサン：酢酸エチル＝3:2 ）を
有する第二成分 180 mg が得られた。第一成分および第
二成分は実施例１．と同様、互いにジアステレオマーで
あった。

【０１４３】実施例９．３−［２−｛４−（３−メトキ
シカルボニルメチル−２、４−ジオキソチアゾリジン−
５−イルメチル）フェノキシ｝−１−（Ｒ）−メチルエ
チル］−５−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）オキサゾ
リジン−２−オン（例示化合物番号 ７、（＊¹ Ｒ、＊
² Ｒ）体）

【０１４４】

【化１８】

【０１４５】３−［２−｛４−（２、４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ｝−１−（Ｒ）
−メチルエチル］−５−（Ｒ）−（３−クロロフェニ
ル）オキサゾリジン−２−オン 2.0 g 、ジメチルホル
ムアミド 20 ml 、水素化ナトリウム（55％） 227 m
g およびブロモ酢酸メチル 0.6 ml を用い、実施例３．
に準じて反応および後処理を行った。得られた粗生成物
をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝1:1 ）に付すと、Rf値＝0.28（シリカゲル薄
層クロマトグラフィー；ヘキサン：酢酸エチル＝1:1 ）
および比旋光度［α］²⁵ _D ＋6.5 °（C ＝1.002 、ク
ロロホルム）を有する目的化合物 1.87 gが得られた。

【０１４６】実施例１０．３−［２−｛４−（３−メト
キシカルボニルメチル−２、４−ジオキソチアゾリジン
−５−イルメチル）フェノキシ｝−１−（Ｒ）−メチル
エチル］−５−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）オキサ
ゾリジン−２−チオン（例示化合物番号１０７、（＊¹
Ｒ、＊² Ｒ）体）

【０１４７】

【化１９】

【０１４８】３−［２−｛４−（２、４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ｝−１−（Ｒ）
−メチルエチル］−５−（Ｒ）−（３−クロロフェニ
ル）オキサゾリジン−２−チオン 2.0 g 、ジメチルホ
ルムアミド 20 ml 、水素化ナトリウム（55％） 220
mg およびブロモ酢酸メチル 0.58 ml を用い、実施例
３．に準じて反応および後処理を行った。得られた粗生
成物をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝2:1 ）に付すと、Rf値＝0.25（シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー；ヘキサン：酢酸エチル＝
2:1 ）および比旋光度［α］²⁵ _D ＋28.2°（C ＝1.00
0 、クロロホルム）を有する目的化合物1.03 g が得ら
れた。

【０１４９】実施例１１．３−［２−｛４−（３−ｔ−
ブトキシカルボニルメチル−２、４−ジオキソチアゾリ
ジン−５−イルメチル）フェノキシ｝−１−（Ｒ）−メ
チルエチル］−５−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）オ
キサゾリジン−２−チオン（例示化合物番号 １０８、
（＊¹ Ｒ、＊² Ｒ）体）

【０１５０】

【化２０】

【０１５１】３−［２−｛４−（２、４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ｝−１−（Ｒ）
−メチルエチル］−５−（Ｒ）−（３−クロロフェニ
ル）オキサゾリジン−２−チオン 250 mg、ジメチルホ
ルムアミド 10 ml 、水素化ナトリウム（55％） 23
mg およびブロモ酢酸 ｔ−ブチル 0.088 ml を用い、
実施例３．に準じて反応および後処理を行った。得られ
た粗生成物をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝2:1 ）に付すと、 Rf値＝0.26
（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ヘキサン：酢酸
エチル＝2:1 ）を有する目的化合物 229 mg が得られ
た。

【０１５２】実施例１２．３−［２−｛４−（２、４−
ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ｝
−１−（Ｒ）−イソブチルエチル］−５−（Ｒ）−（３
−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（例示化
合物番号 ５１、（＊¹ Ｒ、＊² Ｒ）体）

【０１５３】

【化２１】

【０１５４】５−［４−｛２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）−４−メチルペンチルオキシ｝ベンジル］チアゾリ
ジン−２、４−ジオン 125 mg、カルボニルジイミダゾ
ール 57.2 mg およびジメチルホルムアミド 10 ml を
用い、実施例１．に準じて反応および後処理を行った。
得られた粗生成物をシリガゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1 ）に付すと、Rf値＝0.
46（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ヘキサン：酢
酸エチル＝1:1 ）を有する目的化合物 105 mg が得られ
た。

【０１５５】実施例１３．３−［２−｛４−（２、４−
ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ｝
−１−（Ｒ）−イソブチルエチル］−５−（Ｒ）−（３
−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−チオン（例示
化合物番号 １５１、（＊¹ Ｒ、＊² Ｒ）体）

【０１５６】

【化２２】

【０１５７】５−［４−｛２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）−４−メチルペンチルオキシ｝ベンジル］チアゾリ
ジン−２、４−ジオン 12 mg 、チオカルボニルジイミ
ダゾール 6.8 mg およびジメチルホルムアミド 2 ml
を用い、実施例１．に準じて反応および後処理を行っ
た。得られた粗生成物をシリガゲル薄層クロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1 ）に付すと、Rf値＝
0.54（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ヘキサン：
酢酸エチル＝1:1 ）を有する目的化合物 11.9 mg が得
られた。

【０１５８】実施例１４．３−［２−｛４−（３−エト
キシカルボニルエチル−２、４−ジオキソチアゾリジン
−５−イルメチル）フェノキシ｝−１−（Ｒ）−メチル
エチル］−５−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）オキサ
ゾリジン−２−チオン（例示化合物番号１５２、（＊¹
Ｒ、＊² Ｒ）体）

【０１５９】

【化２３】

【０１６０】３−［２−｛４−（２、４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ｝−１−（Ｒ）
−メチルエチル］−５−（Ｒ）−（３−クロロフェニ
ル）オキサゾリジン−２−チオン 150 mg、ジメチルホ
ルムアミド 10 ml 、水素化ナトリウム（55％） 13 mg
および３−ブロモプロピオン酸エチル 0.04 ml を用
い、実施例３．に準じて反応を行った。更に、炭酸カリ
ウム 0.22 g および３−ブロモプロピオン酸エチル
0.2 ml を加え、60 ℃ で 4 時間過熱した。反応終
了後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応混合物より
溶剤を留去し、得られた粗生成物をシリガゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1 ）に付
すと、Rf値＝0.45（シリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー；ヘキサン：酢酸エチル＝1:1 ）を有する目的化合物
25 mg が得られた。

【０１６１】実施例１５．３−［２−｛４−（２、４−
ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ｝
−１−メチルエチル］−５−（３、５−ジメチル−４−
ヒドロキシフェニル）オキサゾリジン−２−オン（例示
化合物番号 １７）

【０１６２】

【化２４】

【０１６３】５−［４−｛２−（２−（３、５−ジメチ
ル−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミノ）プロポキシ｝ベンジル］チアゾリジン−２、４
−ジオン 250 mg 、カルボニルジイミダゾール 95 mg
およびジメチルホルムアミド3 ml を用い、実施例１．
に準じて反応および後処理を行った。得られた粗生成物
をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝1:1 ）に付すと、Rf値＝0.53（シリカゲル薄
層クロマトグラフィー；ヘキサン：酢酸エチル＝1:2 ）
を有する第一成分 55 mg および Rf値＝0.41（シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー；ヘキサン：酢酸エチル＝
1:2 ）を有する第二成分 50 mg が得られた。

【０１６４】参考例１．５−［４−｛２−（２−（２、
５−ジメトキシ−３、４、６−トリメチルフェニル）−
２−ヒドロキシエチルアミノ）プロポキシ｝ベンジル］
チアゾリジン−２、４−ジオン

【０１６５】

【化２５】

【０１６６】２−アミノ−１−（２、５−ジメトキシ−
３、４、６−トリメチルフェニル）エタノール 1.23 g
および５−｛４−（２−オキソプロポキシ）ベンジ
ル｝−３−トリフェニルメチルチアゾリジン−２、４−
ジオン 3.0 g を共に含むベンゼン 300 ml 溶液を約
4時間加熱還流し、この間に生成する水をベンゼンと共
に留去した。次いで、反応混合物より減圧下でベンゼン
を留去して得られた残渣に無水メタノール 100 mlと無
水エタノール 100 ml を加え、更に水素化ホウ素ナト
リウム 8.5 g を加えた。反応混合物を 1 時間加熱還
流した。反応終了後、反応混合物より減圧下でアルコー
ルを留去し、得られた残渣に水と酢酸エチルを加えた。
酢酸エチル層を分液し、食塩水で 2 回洗浄後、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。次いで、この溶液より酢酸
エチルを留去し、得られた残渣に冷却下トリフルオロ酢
酸 50 ml を加え、室温で 1 時間攪拌した。次いで、
この溶液よりトリフルオロ酢酸を減圧下で留去し、得ら
れた残渣に水を加えた。次いでこの混合物を炭酸カリウ
ム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を食塩水で 2 回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。酢酸エチルを減圧下で留去した後、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール＝5:
1 ）に付すとRf値＝0.3 （シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー；酢酸エチル：エタノール＝5:1 ）を有する目的
化合物 160 mg が得られた。

【０１６７】参考例２．５−［４−｛２−（Ｒ）−アミ
ノプロポキシ｝ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオ
ン・トリフルオロ酢酸塩

【０１６８】

【化２６】

【０１６９】トリフェニルホスフィン 20.7 g を含む
ベンゼン 300 ml 溶液に氷冷下、アゾジカルボン酸ジ
エチルエステル 13.2 g を滴下し、室温で 30 分間攪
拌した。次いで、反応混合物に５−（４−ヒドロキシベ
ンジル）−３−トリフェニルメチルチアゾリジン−２，
４−ジオン 35.0 g を加え室温で１時間攪拌した後、
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−プロ
パノール 13.2 g を加え一夜放置した。次いで、反応
混合物にトリフェニルホスフィン 計 40.9 g、アゾジ
カルボン酸ジエチルエステル 計 23.68 ml および
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−プロ
パノール 計 33 g を順次 3 ないし 4 回に分けて加
え 2 日間攪拌した。反応終了後、反応混合物よりベン
ゼンを留去し、次いで、得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:3 ）に付す
と、融点 153〜157 ℃および比旋光度［α］²³ _D ＋19.5
°（C＝1.000 ，クロロホルム）を有する５−［４−
｛２−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキ
シ｝ベンジル］−３−トリフェニルメチルチアゾリジン
−２、４−ジオン 30.0 g が得られた。

【０１７０】得られた５−［４−｛２−（Ｒ）−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノプロポキシ｝ベンジル］−３−
トリフェニルメチルチアゾリジン−２、４−ジオン 8
5.5 gを含む塩化メチレン 700 ml 溶液に、氷冷下ト
リフルオロ酢酸 500 ml を滴下した後、室温で 4 時
間攪拌した。反応終了後、反応混合物より塩化メチレン
およびトリフルオロ酢酸を減圧下で留去し、得られた残
渣にベンゼンおよび少量の酢酸エチルを加え、生成した
結晶をろ別した。この結晶をメタノール−酢酸エチル混
合溶媒より再結晶に付すと、融点 162〜166 ℃および比
旋光度［α］²³ _D−13.0°（C ＝0.885 、メタノール）
を有する目的化合物 36.9 g が得られた。

【０１７１】参考例３．５−［４−｛２−（Ｒ）−（２
−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチルアミノ）プロポキシ｝ベンジ
ル］チアゾリジン−２、４−ジオン

【０１７２】

【化２７】

【０１７３】５−［４−｛２−（Ｒ）−アミノプロポキ
シ｝ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン・トリフ
ルオロ酢酸塩 36.5 g 、（Ｒ）−α−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−α−（３−クロロフェニル）アセ
トアルデヒド 98.4 g および無水メタノール 400 ml
の混合物を室温で 2.5 時間攪拌した後、氷−食塩水
浴で冷却し水素化シアノホウ素ナトリウム 29.0 g を
少量づつ加えた。反応混合物を室温で一夜放置した後、
メタノールを減圧下で留去した。次いで得られた残渣に
水と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分液した。分液
した酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。次いで、この溶液より酢酸エチルを
減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝2:1 ）に付す
と、比旋光度［α］²³ _D −26.3°（C ＝0.988 ，クロロ
ホルム）を有する目的化合物 46.5 g が得られた。

【０１７４】参考例４．５−［４−｛２−（Ｒ）−（２
−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チルアミノ）プロポキシ｝ベンジル］チアゾリジン−
２、４−ジオン

【０１７５】

【化２８】

【０１７６】５−［４−｛２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−
（３−クロロフェニル）−２−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチルアミノ）プロポキシ｝ベンジル］チアゾ
リジン−２、４−ジオン 46.2 g を含むテトラヒドロ
フラン 500 ml 溶液に氷冷下で、弗化テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム 88 g を加えた。反応混合物を室温
で 15 時間攪拌した後、テトラヒドロフランを減圧下で
留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
反応抽出液より酢酸エチルを減圧下で留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタ
ノール＝5:1 ）に付した。得られた粗結晶をさらに酢酸
エチルとエタノールの混合溶媒で再結晶に付すと、融点
100 〜112 ℃、比旋光度［α］²³ _D −4.4 °（C ＝1.
005 、メタノール）を有する目的化合物 27.1 g が得ら
れた。

【０１７７】参考例５．５−［４−｛２−（２−（２−
ナフチル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）プロポキ
シ｝ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン

【０１７８】

【化２９】

【０１７９】２−アミノ−１−（２−ナフチル）エタノ
ール 520 mg、５−｛４−（２−オキソプロポキシ）ベ
ンジル｝チアゾリジン−２、４−ジオン 650 mg、ベン
ゼン150 ml、無水メタノール 100 ml および水素化ホ
ウ素ナトリウム 1.25 g を用い、後述する参考例１
０．に準じて反応および後処理を行った。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：エタノール＝5:1 ）に付すと、融点 115〜145 ℃を
有する目的化合物 490 mg が得られた。

【０１８０】参考例６．５−［４−｛２−（２−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミノ）プロポキシ｝ベンジル］チアゾリジン−２、４
−ジオン

【０１８１】

【化３０】

【０１８２】２−アミノ−１−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）エタノール 5.88 g、５−｛４−（２−オ
キソプロポキシ）ベンジル｝チアゾリジン−２、４−ジ
オン8g、ベンゼン 200 ml、無水メタノール 150 mlお
よび水素化シアノホウ素ナトリウム 5.4 g を用い、後
述する参考例１０．に準じて反応および後処理を行っ
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル）に付すと融点100 〜105 ℃を有す
る目的化合物 4.05 g が得られた。

【０１８３】参考例７．２−アミノ−１−（３−クロロ
フェニル）エタノール

【０１８４】

【化３１】

【０１８５】トリメチルシリルニトリル 112 g とヨウ
化亜鉛 0.1 g の混合物に３−クロロベンズアルデヒド
140 g を滴下し、油浴温度 90 ℃で 2.5 時間加熱し
た。上記反応混合物を水素化アルミニウムリチウム 50
g とテトラヒドロフラン1200ml の混合物中へ滴下した
後、40 分間加熱還流した。氷冷下で水 50 ml、 15％
水酸化ナトリウム水溶液 50 ml、更に水 150 ml を順次
反応混合物中へ加えた。反応混合物から不溶物をろ別
し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール：トリエチ
ルアミン＝10：4：1 ）に付し、更に減圧蒸留（沸点 1
40 〜141 ℃／2.5mmHg ）に付すと、目的化合物 66 g
が得られた。

【０１８６】参考例８．２−アミノ−１−（２−ナフチ
ル）エタノール

【０１８７】

【化３２】

【０１８８】２−ナフトアルデヒド 7.4 g、トリメチル
シリルニトリル 9.93 g およびヨウ化亜鉛（触媒量）の
混合物を油浴温度 90 ℃で 2 時間加熱した。水素化ア
ルミニウムリチウム 5.7 g とテトラヒドロフラン 500
ml の混合物に氷冷下で、上記反応混合物を滴下した
後、3 時間加熱還流した。次いで水 5.7 ml 、15％水酸
化ナトリウム 5.7 ml 、更に水 17.1 ml を順次反応混
合物中へ滴下した。反応混合物から不溶物をろ別し、ろ
液を濃縮した後、酢酸エチルとヘキサンの混合溶剤から
再結晶すると、融点 113〜116 ℃を有する目的化合物
7.21 g が得られた。

【０１８９】参考例９．５−［４−（２−オキソプロポ
キシ）ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン

【０１９０】

【化３３】

【０１９１】１） １−（４−ニトロフェノキシ）プロ
パン−２−オン 19.6 g 、メタノール300 ml、濃塩酸 3
0 ml および 10 ％パラジウム−炭素 4 g の混合物に
常圧、室温で 5 時間水素を通じた。反応混合物より触
媒をろ別し、ろ液を濃縮すると１−（４−アミノフェノ
キシ）プロパン−２−オン・塩酸塩 20 g が得られた。
この化合物は更に精製することなく、次の工程に用い
た。

【０１９２】２） 上記１−（４−アミノフェノキシ）
プロパン−２−オン・塩酸塩 20 g とアセトン 400 ml
の混合物に 35 ％塩酸 50 ml を加え、氷冷下で亜硝酸
ナトリウム 12 g を含む水 20 ml 溶液を滴下し、同温
にて 20 分間撹拌した。さらにアクリル酸エチル 130 g
を加えた後、酸化第一銅 3.2 g を少しづつ加え、室
温で 1 時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた
残渣に水および酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分
液、水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エ
チル層より酢酸エチルを留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝ 5：1 ）に付すと、 Rf 値＝0.31（シリカゲルＴＬ
Ｃ；ヘキサン：酢酸エチル＝ 5：1 ）を有する２−クロ
ロ−３−［４−（２−オキソプロポキシ）フェニル］プ
ロピオン酸エチル 11.3 g が得られた。

【０１９３】３） 上記で得られた２−クロロ−３−
［４−（２−オキソプロポキシ）フェニル］プロピオン
酸エチル 12 g と、チオ尿素 5 g およびスルホラン 3
0 ml の混合物を 90 ℃にて 3 時間加熱し、メトキシ
エタノール 100 ml を加え、さらに 4 時間加熱した。
反応混合物に水 40 ml と濃塩酸 20 ml を加え油浴温
度100 ℃にて 4.5 時間加熱した。反応混合物に水と
酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分液、水洗し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチル層より酢酸エ
チルを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 3：2 から 2：
3 へ徐々に変えた。）に付した後、酢酸エチルとヘキサ
ンの混合溶剤から再結晶すると、融点 158 〜159 ℃を
有する目的化合物 4.2 g が得られた。

【０１９４】参考例１０．５−｛４−［２−（２−（３
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）プ
ロポキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２、４−ジオン・
１／２酢酸エチル

【０１９５】

【化３４】

【０１９６】２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）
エタノール 2.5 g と５−［４−（２−オキソプロポキ
シ）ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン 3.58 g
を含むベンゼン 50 ml 溶液を 1.5 時間加熱還流し、
この間生成する水を分離した。反応後、減圧下でベンゼ
ンを留去して得られた残渣を無水メタノール 100 mlに
溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 3 g を加え一夜放置
した。反応混合物を濃縮した後、水を加え酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より
酢酸エチルを減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル次いで酢酸エチル：エ
タノール＝10：1 ）に付した後、酢酸エチルより再結晶
すると、融点 100 〜125 ℃を有する目的化合物 0.74
g が得られた。

【０１９７】参考例１１．５−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−３−トリフェニルメチルチアゾリジン−２、４−
ジオン

【０１９８】

【化３５】

【０１９９】ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド 200 g、
チアゾリジン−２、４−ジオン 229g、酢酸ナトリウム
280 g およびジメチルアセトアミド 660 ml の混合物
を150 ℃ にて 1 時間攪拌した。反応混合物を冷却
後、これにジメチルアセトアミド 540 ml および無水
酢酸 370 ml を加え、50 ℃ で 1.5 時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ、析出した固体をろ取、水洗した
後、乾燥すると、融点238 〜240 ℃を有する５−（４
−アセトキシベンジリデン）チアゾリジン−２、４−ジ
オン 390 g が得られた。

【０２００】５−（４−アセトキシベンジリデン）チア
ゾリジン−２、４−ジオン 2.0 g、酢酸 80 ml および
10％パラジウム−炭素 2.0 g の混合物に 90 ℃
で常圧にて水素ガスを導入し、5 時間水素添加反応を行
った。反応混合物より触媒をろ別し、ろ液にトルエンを
加え、酢酸を共沸留去し、更にトルエンおよびヘキサン
を加え、析出した結晶をろ取し乾燥すると、 融点 115
〜117 ℃を有する５−（４−アセトキシベンジル）チ
アゾリジン−２、４−ジオン 1.8 g が得られた。

【０２０１】５−（４−アセトキシベンジル）チアゾリ
ジン−２、４−ジオン 9.0 g を含む塩化メチレン 70
ml にトリエチルアミン 3.43 g を加え、更に塩化トリ
フェニルメチル 9.45 g を含む塩化メチレン 30 ml を
滴下した。反応混合物を室温で 1 時間攪拌した後、同
温度で一夜放置した。反応混合物に酢酸エチルおよび水
を加え、有機層を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層より溶剤
を留去し、析出した結晶をヘキサン−酢酸エチルの混合
溶剤で洗浄した後、乾燥すると 融点 152〜156 ℃を有
する５−（４−アセトキシベンジル）−３−トリフェニ
ルメチルチアゾリジン−２、４−ジオン7.86 g が得ら
れた。

【０２０２】５−（４−アセトキシベンジル）−３−ト
リフェニルメチルチアゾリジン−２、４−ジオン 7.86
g を含むトルエン 70 ml に、氷冷下 28 ％ナトリウム
メトキシドのメタノール溶液 2.99 g およびメタノール
10 ml を滴下した。反応混合物を室温で 1 時間攪拌
した後、同温度にて一夜放置した。反応混合物に 1N塩
酸を加え pH 4 に調整した後、酢酸エチルで抽出、水洗
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチル層よ
り溶剤を留去し、析出した結晶をヘキサンで洗浄した
後、乾燥すると 融点 158 〜160 ℃を有する５−（４
−ヒドロキシベンジル）−３−トリフェニルメチルチア
ゾリジン−２、４−ジオン 6.0 g が得られた。

【０２０３】参考例１２．（Ｒ）−α−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−α−（３−クロロフェニル）アセト
アルデヒド

【０２０４】

【化３６】

【０２０５】１） ３−クロロマンデル酸 ３−クロロベンズアルデヒド 158 g、トリメチルシリル
ニトリル 111.6 g およびヨウ化亜鉛（触媒量）の混合
物を 90 ℃で 2 時間加熱撹拌した。反応混合物を氷冷
し濃塩酸 350 ml を加え 1 時間加熱還流した。反応混
合物に水と酢酸エチルを加え酢酸エチル層を分液し、 3
0 ％水酸化ナトリウム水溶液を加え水層を酢酸エチルで
3 回洗浄した。水層に濃塩酸を加え酸性とした後、酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液を水洗後、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去
すると、融点 110 〜114 ℃を有する目的化合物 172 g
が得られた。

【０２０６】２） （Ｒ）−３−クロロマンデル酸およ
び（Ｓ）−３−クロロマンデル酸 ３−クロロマンデル酸 100 g と（Ｒ）−（＋）−１−
フェネチルアミン32.7 g の混合物をメタノールとエー
テルの混合溶剤で再結晶し、結晶とろ液に分けた。結晶
をメタノールとエーテルの混合溶剤でさらに 3 回再結
晶した後、塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を留去す
ると 融点 102〜105 ℃および旋光度［α］_D ²³ −153.
7 °（ C＝1.026, CHCl₃）を有する（Ｒ）−３−クロロ
マンデル酸 11.4 g が得られた。また上記のろ液に塩酸
を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ酢酸エチルを留去した。得られた
残渣に（Ｓ）−（−）−フェネチルアミン 32.7 g を加
えメタノールとエーテルの混合溶剤で 3 回再結晶する
と、融点 101〜104 ℃および旋光度［α］_D ²³ ＋151.9
°（ C＝1.008,CHCl₃）を有する（Ｓ）−３−クロロマ
ンデル酸 11.2 g が得られた。

【０２０７】３） （Ｒ）−３−クロロマンデル酸メチ
ル （Ｒ）−３−クロロマンデル酸 28 g を含むメタノール
300 ml およびベンゼン 700 ml 溶液に室温下、トリ
メチルシリルジアゾメタン 18.3 g （10％ヘキサン溶
液）を滴下し、 1 時間撹拌した。反応混合物より溶剤
を留去すると、Rf 値＝0.36（シリカゲル薄層クロマト
グラフィー；酢酸エチル：ヘキサン＝ 1：5 ）および旋
光度［α］_D ²³ −119.3 °（ C＝1.00, CHCl₃ ）を有す
る目的粗生成物 28.6 g が得られた。

【０２０８】４） （Ｒ）−α−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−α−（３−クロロフェニル）酢酸メチル （Ｒ）−３−クロロマンデル酸メチル 28 g とイミダゾ
ール 28.5 g を含むジメチルホルムアミド 300 ml 溶液
へ氷冷下、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル31.6 g を含
むジメチルホルムアミド 200 ml 溶液を滴下し、同温で
30 分撹拌後、 40 ℃で一夜放置した。減圧下、反応混
合物を濃縮し、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル層を
分液し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチル
層より酢酸エチルを留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝ 1：15）に付す
と、融点 36 〜 38 ℃および旋光度［α］_D ²³ −39.1°
（ C＝1.014, CHCl₃）を有する目的化合物 42.2 g が得
られた。

【０２０９】５） （Ｒ）−α−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−α−（３−クロロフェニル）アセトアルデ
ヒド （Ｒ）−α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−α−
（３−クロロフェニル）酢酸メチル 26 g を含む無水ヘ
キサン 1000 ml と無水トルエン 500 ml 溶液を−60℃
に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ 1 モル
ヘキサン溶液）124 mlを滴下した。同温で 3 時間撹拌
した後、水 10 ml を加え徐々に室温まで温度を上昇さ
せた後、水と酢酸エチルを加え 30 分撹拌した。反応混
合物より不溶物をセライトでろ別し、ろ液の酢酸エチル
層を分液し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エ
チル層より酢酸エチルを留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝ 1：60）に付すと、 Rf値＝0.36（シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー；酢酸エチル：ヘキサン＝ 1：60）を
有する目的化合物 5.41 g が得られた。

【０２１０】参考例１３．２−アミノ−１−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）エタノール

【０２１１】

【化３７】

【０２１２】３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
25 g 、トリメチルシリルニトリル15.71 g とヨウ化亜
鉛（触媒量）および水素化アルミニウムリチウム 12.8
g とテトラヒドロフラン 400 ml を用い、参考例７．に
準じて反応および処理を行ない、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：エタノール＝ 2：1 ）に
付すと、 Rf 値＝0.25（シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー；酢酸エチル：エタノール：トリエチルアミン＝1
0：3 ：1 ）および融点 72 ℃を有する目的化合物 25.2
g が得られた。

【０２１３】参考例１４．２−アミノ−１−（２、５−
ジメトキシ−３、４、６−トリメチルフェニル）エタノ
ール

【０２１４】

【化３８】

【０２１５】トリメチルシリルニトリル 51 ml、 ２、
５−ジメトキシ−３、４、６−トリメチルベンズアルデ
ヒド 67 g およびヨウ化亜鉛 約 50 mg を用い、更
に水素化アルミニウムリチウム 36.63 g およびテトラ
ヒドロフラン 2 リットルを用いて、参考例７．に準じ
て反応および後処理を行い、得られた粗生成物を酢酸エ
チルとヘキサンの混合溶剤より再結晶すると、融点 110
℃〜 112℃ を有する目的化合物 56.2 g が得られた。

【０２１６】参考例１５．２−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−メチルペンチルアルコール

【０２１７】

【化３９】

【０２１８】（Ｒ）−（−）−ロイシノール 10 g を
含むジオキサン 100 ml およびテトラヒドロフラン 5
0 ml の溶液中へ、 氷冷下でトリエチルアミン 11.83
mlを加え、更にジ−ｔ−ブチル ジカーボネート 18.6
g を含むテトラヒドロフラン 50 ml 溶液を滴下し
た。反応混合物を室温で 3 時間攪拌した後、溶剤を減
圧下で留去すると、 Rf 値＝0.5 （シリカゲル薄層クロ
マトグラフィー；ヘキサン：酢酸エチル＝ 2：1 ）を有
する無色油状の目的化合物が得られた。

【０２１９】参考例１６．５−［４−｛２−（Ｒ）−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンチルオキ
シ｝ベンジル］−３−トリフェニルメチルチアゾリジン
−２、４−ジオン

【０２２０】

【化４０】

【０２２１】１、１’−アゾジカルボニルジ（ピペリジ
ン） 2.28 g、トリブチルホスフィン 3.34 ml および
無水ベンゼン 100 ml の混合物に５−（４−ヒドロキシ
ベンジル）−３−トリフェニルメチルチアゾリジン−
２、４−ジオン 2.1 g を加え、室温下で 1.5 時間攪
拌した。反応混合物に２−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−４−メチルペンチルアルコール 2 g を加
え、更に同温度で 5 時間攪拌した。反応終了後、反応
混合物より不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝ 4：1 ）に付すと、 Rf 値＝0.54
（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ヘキサン：酢酸
エチル＝4 ：1 ）を有する目的化合物 1.05 g が得られ
た。

【０２２２】参考例１７．５−［４−｛２−（Ｒ）−ア
ミノ−４−メチルペンチルオキシ｝ベンジル］チアゾリ
ジン−２、４−ジオン・トリフルオロ酢酸塩

【０２２３】

【化４１】

【０２２４】５−［４−｛２−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−メチルペンチルオキシ｝ベンジ
ル］−３−トリフェニルメチルチアゾリジン−２、４−
ジオン1.03 g、塩化メチレン 10 ml およびトリフルオ
ロ酢酸 10 ml を用いて、参考例２．に準じて反応を行
った。反応終了後、反応混合物より減圧下で塩化メチレ
ンおよびトリフルオロ酢酸を留去した。得られた粗生成
物をトルエンで洗浄すると、目的化合物 640 mg が得ら
れた。

【０２２５】参考例１８．５−［４−｛２−（Ｒ）−
（２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチルアミノ）−４−メチルペ
ンチルオキシ｝ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオ
ン

【０２２６】

【化４２】

【０２２７】５−［４−｛２−（Ｒ）−アミノ−４−メ
チルペンチルオキシ｝ベンジル］チアゾリジン−２、４
−ジオン・トリフルオロ酢酸塩 540 mg、（Ｒ）−α−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−α−（３−クロ
ロフェニル）アセトアルデヒド 630 mg 、水素化シアノ
ホウ素ナトリウム 614 mg および無水メタノール 10ml
を用いて、参考例３．に準じて反応および後処理を行っ
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 3：1 ）に付すと、 R
f 値＝0.70（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ヘキ
サン：酢酸エチル＝1 ：1 ）を有する目的化合物 420 m
g が得られた。

【０２２８】参考例１９．５−［４−｛２−（Ｒ）−
（２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチルアミノ）−４−メチルペンチルオキシ｝ベンジ
ル］チアゾリジン−２、４−ジオン

【０２２９】

【化４３】

【０２３０】５−［４−｛２−（Ｒ）−（２−（Ｒ）−
（３−クロロフェニル）−２−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチルアミノ）−４−メチルペンチルオキシ｝
ベンジル］チアゾリジン−２、４−ジオン 350 mg、弗
化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム 1.39 g およびテト
ラヒドロフラン 10 mlを用いて、参考例４．に準じて反
応および後処理を行った。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
1：1 ）に付すと、 Rf 値＝0.28（シリカゲル薄層クロ
マトグラフィー；ヘキサン：酢酸エチル＝1 ：1 ）を有
する目的化合物180 mg が得られた。

【０２３１】参考例２０．５−［４−（２−オキソプロ
ポキシ）ベンジル］−３−トリフェニルメチルチアゾリ
ジン−２、４−ジオン

【０２３２】

【化４４】

【０２３３】ｔ−ブトキシカリウム 2.3 g を含むテト
ラヒドロフラン 100 ml の溶液中へ、氷冷下で５−
（４−ヒドロキシベンジル）−３−トリフェニルメチル
チアゾリジン−２、４−ジオン 9.2 g を少量づつ加え
た後、室温下で攪拌し上記化合物を溶解した。反応混合
物を再び氷冷し、ブロモアセトン 4 g を滴下し、室温
で一夜放置した。次いで、反応混合物に氷冷下でｔ−ブ
トキシカリウム 2.2 gおよびブロモアセトン 10 g
を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応終了後、反応混
合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣に食塩水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。反応混合物より溶剤を留去し、得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝ 5：2 ）に付すと、 Rf 値＝0.46
（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ヘキサン：酢酸
エチル＝2 ：1 ）を有する目的化合物 1.7 g が得られ
た。

【０２３４】参考例２１．２−アミノ−１−（３、５−
ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノール・塩酸
塩

【０２３５】

【化４５】

【０２３６】１） 水素化ナトリウム（55 ％） 3.
14 g をジメチルホルムアミド 50ml に懸濁させ、氷
冷下 ３、５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド9.0 g を含むジメチルホルムアミド 20 ml 溶液を
滴下し、20 分間攪拌した。次いで、これにメチル ク
ロロメチル エーテル 5.8 g を氷冷下で滴下し、室温
で 1 時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。反応混合物より溶剤を
留去すると、３、５−ジメチル−４−メトキシメトキシ
ベンズアルデヒド 11.0 g が得られた。

【０２３７】２） 上記で得られた３、５−ジメチル
−４−メトキシメトキシベンズアルデヒド 11 g 、ト
リメチルシリルニトリル 14.05 g およびヨウ化亜鉛
（触媒量）、更に水素化アルミニウムリチウム 6.47 g
およびテトラヒドロフラン120 ml を用いて、参考例
７. に準じて反応および後処理を行うと、融点 62 〜65
℃ を有する２−アミノ−１−（３、５−ジメチル−
４−メトキシメトキシフェニル）エタノール 12.67 g
が得られた。

【０２３８】３） 次いで、上記で得られた２−アミ
ノ−１−（３、５−ジメチル−４−メトキシメトキシフ
ェニル）エタノール 10.55 g および 4N- 塩酸−ジオ
キサン溶液 200ml を、室温下で 18 時間攪拌した。反
応混合物より溶剤を留去し、残渣をエーテルで洗浄、乾
燥すると融点 170 〜172 ℃ を有する目的化合物10.4
5 g が得られた。

【０２３９】参考例２２．５−［４−｛２−（２−
（３、５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−
ヒドロキシエチルアミノ）プロポキシ｝ベンジル］チア
ゾリジン−２、４−ジオン

【０２４０】

【化４６】

【０２４１】２−アミノ−１−（３、５−ジメチル−４
−ヒドロキシフェニル）エタノール・塩酸塩 2.18 g を
含むエタノールの 100 ml 溶液に氷冷下で 28％ナトリ
ウムメチレートのメタノール溶液 1.93 g を加え、減
圧下で溶剤を留去し乾固した。得られた残渣に５−［４
−（２−オキソプロポキシ）ベンジル］チアゾリジン−
２、４−ジオン 2.8 g およびベンゼン 50 ml、更
に水素化ホウ素ナトリウム 2.5 g および無水メタノ
ール 80 ml を用い、参考例１０. に準じて反応および
後処理を行った。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール＝5 ：1
）に付すと、 Rf 値＝0.48（シリカゲル薄層クロマト
グラフィー；酢酸エチル：エタノール＝4 ：1 ）を有す
る目的化合物 0.3 g が得られた。

【０２４２】

【実施例の効果】試験例 １．血糖降下作用 体重 40 g 以上で高血糖状態を示す雄性 KK マウスに各
化合物を 50 mg /kgをポリエチレングリコーロ 400
： 0.5 ％ W/V カルボキシメチルセルロース生理食
塩水＝ 1：1 の溶剤に混合して経口投与し、飽食条件下
で 18 時間放置した。次いで無麻酔下で尾静脈より採血
し、グルコースアナライザー（GL−101 、三菱化成
（株）製）にて血糖値を測定した。血糖降下率は以下の
式より求めた。 血糖降下率（％）＝［（溶剤投与群血糖値−化合物投与
群血糖値）／溶剤投与群血糖値］×100 結果を以下に示す。

【０２４３】

【表４】 ───────────────────────────────── 実施例の化合物番号 血糖降下率（％） ───────────────────────────────── 実施例１．の第一成分 １２．５ ２．の第一成分 ３１．１ ２．の第二成分 ３２．４ ３．の第一成分 １７．６ ３．の第二成分 ３４．０ ４． ２．６ ６． ３９．８ ７． ２３．０ １０． ２５．４ 対象化合物^* −１３．７ ───────────────────────────────── 対象化合物^* ：３−｛２−［４−（２、４−ジオキソチ
アゾリジン−５−イルメチル）フェノキシ］エチル｝−
５−（３−クロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン 表４ から、本発明の化合物は優れた効果を示した。

【０２４４】試験例 ２．負荷血糖降下作用 本発明化合物のＤ−グルコ−ス負荷高血糖に対する血糖
降下作用を測定した。体重 28 〜 30 g の 3ヶ月令
ＫＫ系雄性マウスを一夜絶食後、1 mg／kgまたは 10 mg
/kg の被検化合物およびカルボキシメチルセルロース
（コントロール）を経口投与し、60 分後に高血糖を誘
発するためＤ−グルコ−ス1.2 g ／kg を皮下投与し
た。投与後 60 分および 120 分の時点で採血し、血
糖濃度をグルコースアナライザー（GL−101 ( 商品名)
、三菱化成（株）社製）を用いて測定し、次式に基づ
き負荷血糖降下率（Ｒ）を算出した。

【０２４５】Ｒ＝（１−( Ｂ／Ａ) ）×１００ 但し、Ａ：ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）群の
血糖値 Ｂ：被検化合物投与群の血糖値 得られた結果を表５ に示す。

【０２４６】

【表５】 ─────────────────────────────────── 実施例の 投与量 マウス数 負荷血糖降下率（％） 化合物番号 (mg/kg） ６０分 １２０分 ─────────────────────────────────── 実施例１．の第一成分 １ ３ １２．５ −０．１ １．の第二成分 １ ３ ２２．５ ２１．７ ２．の第一成分 １ ３ １５．１ １４．９ ２．の第二成分 １ ３ ２７．４ ２１．３ ３．の第一成分 １０ ３ ３０．７ ２７．０ ３．の第二成分 １ ３ １４．４ ２３．６ ５． １ ３ １６．９ １５．４ ６． １ ３ ３０．０ ３２．６ ７． １ ３ ２４．３ ３０．９ ９． １ ３ １１．９ ２０．８ 対象化合物^** １ ３ ５．２ １．７ ─────────────────────────────────── 対象化合物^**：３−｛２−［４−（２、４−ジオキソチアゾリジン−５− イルメチル）フェノキシ］エチル｝−５−（３−クロロフェ ニル）オキサゾリジン−２−オン 表５ から明らかの如く、被検化合物はいずれも優れた
効果を示した。

【０２４７】試験例 ３．毒性 実験動物に ddY 系雄性マウスを用いた。 実験には一
群３匹を用いた。被験化合物は各動物に 300 mg/kg 体
重量が経口投与された。用いられた被験化合物は実施例
１．の第一成分および第二成分、６、７ および１０で
得られた化合物である。動物は投与後１週間観察した。
その結果、その期間中、被験化合物に起因した異常性は
なんら見られなかった。 すべての動物は観察期間中、
生存していた。

【０２４８】各動物に対する実質投与量の観点から見
て、死亡率０は本発明の化合物の毒性が非常に低いこと
を示している。

【０２４９】

【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物またはその塩は、ヒトに対し血糖低下作用、肥満改善
作用、耐糖能不全改善作用、肝臓での糖新生抑制作用、
脂質低下作用、アルドース還元酵素阻害作用を有する。
従って高血糖症、肥満症、高脂血症、肥満性高血圧症、
骨粗鬆症、糖尿病合併症たとえば網膜症、腎症、神経
症、白内障、冠動脈疾患、動脈硬化症などの予防薬およ
び／または治療薬として有用である。

フロントページの続き (72)発明者 藤原 俊彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 掘越 大能 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (56)参考文献 特開 昭64−9979（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−502145（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 417/12 A61K 31/427 A61P 3/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 を有するオキサゾリジン誘導体またはその塩またはその
   エステル。但し、式中、 Ｒは炭素数１ないし８個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
   状のアルキル基を示す。Ｘは酸素原子または硫黄原子を
   示す。Ｙは水素原子または基−Ａ−ＣＯＯＨ（Ａは炭素
   数１ないし６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
   キレン基を示す。）を示す。Ａｒは同一もしくは異なっ
   て１ないし５個の置換分（ａ）を有していてもよい炭素
   数６ないし１０個を有するアリール基を示す。該置換分
   （ａ）としてはハロゲン、炭素数１ないし４個を有する
   直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを有するハロアルキ
   ル、ヒドロキシ、炭素数１ないし４個を有する直鎖状も
   しくは分枝鎖状のアルキルまたは炭素数１ないし４個を
   有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示す。