HUT67087A - Process for preparation of oxazolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for preparation of oxazolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT67087A HUT67087A HU9302449A HU9302449A HUT67087A HU T67087 A HUT67087 A HU T67087A HU 9302449 A HU9302449 A HU 9302449A HU 9302449 A HU9302449 A HU 9302449A HU T67087 A HUT67087 A HU T67087A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- compounds
- reaction
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
A találmány új oxazolidin-származékokra és ilyen vegyieteket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint ezek előállítására vonatkozik. A találmány szerinti oxazolidin-származékoknak értékes antidiabetikus és elhízás elleni hatásuk van, így ezek a vegyületek felhasználhatók hiperlipémia és hiperglükémia kezelésére vagy megelőzésére, továbbá - tekintettel az aldóz-reduktáz hatása vonatkozásában kifejtett gátló aktivitásukra - felhasználhatók ezek a vegyületek diabétesz kezelésére vagy diabétesszel összefüggő tünetek megelőzésére. A találmány szerinti oxazolidin-származékok felhasználhatók továbbá az elhízással összefüggő magas vérnyomás és oszteoporózis kezelésére és megelőzésére .
A találmány szerinti vegyületekkel szerkezetileg rokon tiazolidin-származékok ismertté váltak például a Sho 55-22636 számú japán közrebocsátási iratból (Sho 62-42903 számú közzétételi iratból); Sho 60-51189 számú japán közrebocsátási iratból (Hei 2-31079 számú közzétételi iratból); valamint a Kawamatsu és munkatársai által a Chem. Pharm. Bull., .30/ 3580-3600 (1982) szakirodalmi helyen publikáltakból és a 441 605 számú európai közrebocsátási iratból. Ezek a vegyületek képesek a vércukor-szintet redukálni.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetéhez hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek a 294 995 számú európai közrebocsátási iratban és a WO 92/07838 számú PCT-közrebocsátási iratban. Ezeket a publikációkat tekintjük a találmány szerinti megoldáshoz leginkább közel álló megoldást ismertető publikációinak. E két publikációból ismertté vált vegyületek közül a találmány szerinti vegyületek szerkezetéhez leginkább közel álló szerkezetű vegyületek az (M) képletű vegyület és az (N) képletű vegyület. Az (M) képletű vegyület a 294 995 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett 3-{2-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil) -fenil]-l-metil-etil}-5-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-on, míg az (N) képletű vegyület a WO 92/07838 számú PCT-közrebocsátási iratból ismert 3-{2-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi]-etil}-5-fenil-oxazolidin-2-on.
Ezek az ismert vegyületek azonban csak mérsékelt hatást mutatnak. így fennáll az igény megnövelt aktivitású és ugyanakkor csökkent toxicitású vegyületekre.
Felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő új oxazolidin-származékok értékes antidiabetikus és elhízás elleni hatást mutatnak, illetve az elhízással és a diabétesszel összefüggő állapotok kezelésére alkalmasak, ugyanakkor csökkent mértékű a toxicitásuk. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük a találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit és észtereit is. Az (I) általános képletben
R jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Y jelentése hidrogénatom vagy -A-COOH általános képletű csoport, és az utóbbiban A jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
Ar jelentése 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó szubsztituálatlan arilcsoport vagy 6-10 szénatomot
tartalmazó szubsztituált arilcsoport, amely a következőkben definiált (a) szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített;
az (a) szubsztituensek halogénatomok; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoportok; hidroxilcsoportok; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok; és 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok.
A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek felhasználhatók többek között diabé tesz, elhízás, hiperlipémia, kapcsolatos rendellenességek, csolatos magas vérnyomás és hiperglükémia, diabétesszel valamint az elhízással kapaz oszteoporózis kezelésére vagy megelőzésére. A találmány szerinti készítmények a ta lálmány értelmében hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
A találmány szerinti készítményekkel emlősök, így az ember kezelhető, a készítmény mennyiségét úgy megválasztva, hogy a szervezetbe az (I) általános képletű vegyületből vagy ennek sójából vagy észteréből mint hatóanyagból hatásos mennyiség jusson.
Végül a találmány az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására vonatkozik.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire,
R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomot tar• «
-5 talmazó alkilcsoport. Az ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-,
2-pentil-, 3-pentil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 1,1-dimetil-propil-, 1,2-dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, hexil-, 2-hexil-, 3-hexil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-bu- til-, 1,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, heptil-, 2-heptil-, 3-heptil-, 4-heptil-, 3,3-dimetil-pentil-, oktil-, 1-metil-heptil-, 2-etil-hexil- és 1,1,3,3-tetrametil-butilcsoport. Ha R jelentése alkilcsoport, akkor előnyösen 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, közelebbről metil- vagy etilcsoportot jelent.
Ha A jelentése alkiléncsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport. Az ilyen alkiléncsoportokra példaképpen a következőket említhetjük: metilén-, etilén-, etilidén-, trimetilén-, propilidén-, 1-metil-etilén-, 2-metil-etilén-, tetrametilén-, 1-metil-trimetilén-, 2-metil-trimetilén-, 3-metil-trimetilén-, izopropilidén-,
1.2- dimetil-etilén-, 1-etil-etilén-, 2-etil-etilén-, pentametilén-, 1-metil-tetrametilén-, 2-metil-tetrametilén-,
1.2- dimetil-trimetilén-, 1,3-dimetil-trimetilén-, 2,2-dimetil-trimetilén-, l-metil-2-etil-etilén-, 1,2,2-trimetil• · · ·
- 6 -etilén-, 1-propil-etilén-, hexametilén-, 1-metil-pentametilén-, 2-metil-pentametilén-, 3-metil-pentametilén-, 5-metil-pentametilén-, 1,2-dimetil-tetrametilén-, 1,3-dimetil-tetrametilén-, 1,4-dimetil-tetrametilén-, 1-etil-tetrametilén-, 2-etil-tetrametilén-, l-metil-2-etil-trimetilén-, 2-metil-2-etil-trimetilén-, 2-propil-trimetilén-, 1,1-dietil-etilén-, 1,2-dietil-etilén- vagy l-metil-2-propil-etiléncsoport.
Ha Ar jelentése 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, akkor ez az arilcsoport előnyösen 6 vagy 10 szénatomot tartalmaz, különösen előnyösen jelentése fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftilcsoport; és a leginkább előnyösen fenilvagy 2-naftilcsoport. Ha Ar jelentése olyan szubsztituált arilcsoport, amely az (a) szubsztituensek csoportjába tartozó szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített, akkor ez az arilcsoport előnyösen 1-5 ilyen szubsztituenst, különösen előnyösen 1-3 ilyen szubsztituenst hordoz. Ha az arilcsoporton egynél több szubsztituens van jelen, akkor ezek a szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek.
Ha az (a) szubsztituens alkilcsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet. Az ilyen alkilcsoportokra példaképpen a következőket említhetjük: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butilcsoport.
Ha az (a) szubsztituens alkoxicsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: metoxi-, etoxi-, propoxi-, ·· · · · ·· ···· ······ · • · · · · ·♦· · izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és terc-butoxicsoport.
Ha az (a) szubsztituens halogén-alkilcsoport, akkor ennek a csoportnak az alkilrésze egyenes vagy elágazó láncú lehet és 1-4 szénatomot, közelebbről 1 vagy 2 szénatomot tartalmazhat, továbbá előnyösen 1-3 halogénatommal lehet szubsztituálva, mely halogénatomok azonosak vagy eltérőek lehetnek. Az ilyen halogén-alkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: trifluor-metil-, triklór-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-, dibróm-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-fluor-etil-, 2,2-dibróm-etil-, 3-klór-propil-, 3,3,3-trifluor-propil- és 4-fluor-butilcsoport. Az említett csoportok közül előnyösnek tartjuk az 1-3 szénatomot és 1-3 halogénatomot tartalmazó alkilcsoportokat (amelyeknél ha 2 vagy 3 halogénatom van jelen, akkor ezek azonosak), és különösen előnyösnek tartjuk az olyan metil- vagy etilcsoportokat, amelyek 1-3 fluor- vagy klóratommal vannak szubsztituálva; a leginkább előnyös specifikus csoport a trifluor-metilesöpört.
Ha az (a) szubsztituens halogénatom, akkor fluor-, klór-, jód- vagy brómatom, előnyösen fluor- vagy klóratom lehet.
Ar jelentésében az 1-5 szubsztituenssel (ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek) helyettesített, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 3-(terc-butil)-fenil-, 3-izopropil-fenil-, 3-etil-fenil-, 4-klór-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 3,5-diklór-fenil-, 2,6-difluor8 ·· ·· · ·· ···· ·««··· · • ·· · ···« ·
-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil-, 2-klór-6-fluor-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil-, 3-bróm-fenil-, 4-fluor-fenil-, 3-fluor-fenil-, 2-fluor-fenil-, 3-metil-fenil-, 4-izopropil-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-,
3.5- dimetoxi-fenil—, 2,5-dimetoxi-fenil-, 2,4,6-trimetil-fenil-, 3-fluor-4-metoxi-fenil-, 3-metil-4-metoxi-fenil-,
3-etoxi-fenil-, 4-etoxi-fenil-, 3,4-dietoxi-fenil-, 2,5-dimetil-4-metoxi-fenil-, 3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil-, 3,5-di-terc-buti1-4-hidroxi-fenil-, 5-bróm-2-etoxi-fenil-,
3.4.5- trimetoxi-fenil-, 2,4,5-trimetoxi-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 4-(trifluor-metil)-fenil-, 2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil- és 2-metoxi-l-naftilcsoport.
Ha Y jelentése -A-COOH általános képletű csoport, akkor a találmány szerinti vegyületek szükségszerűen karboxilcsoportot tartalmaznak. Az ilyen vegyületek savak és így sókat és észtereket képezhetnek. Az ilyen sók és észterek jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy gyógyászati célra kívánjuk hasznosítani ezeket a vegyületeket. Ebben az esetben a vegyületeknek gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük, ami a szakember számára jól érthető fogalom, és azt jelenti, hogy a vegyületeknek nem lehet csökkent aktivitásuk (vagy legalábbis elfogadhatatlan mértékben csökkent aktivitásuk) vagy megnövelt toxicitásuk (vagy legalábbis elfogadhatatlanul megnövekedett toxicitásuk) a megfelelő szabad savakhoz képest. Ha a sókat és észtereket nem gyógyászati célokra kívánjuk felhasználni, hanem például más vegyületek előállításában köztitermékekként, akkor még ezek a megkötések sem érvényesek.
• · • · · · ······· · * ··· · ·♦« · • · · · · · • ··· · · ··· ·· ·
- 9 Az észtercsoportokra a következő példákat említhetjük:
1-20 szénatomos alkilcsoportok, előnyösen 1-10 szénatomos alkilcsoportok, még előnyösebben 1-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokés a leginkább előnyösen 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, például az R jelentése kapcsán felsorolt alkilcsoportok és a szakirodalomból jól ismert hosszabb szénláncú alkilcsoportok, például a nonil-, decil-, undecil-,dodecil-, , tridecil-, pentadecil-, oktadecil—, nonadecil- és ikozilcsoportok, előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butilés pentilcsoport, de a leginkább előnyösen metil-, etil- és terc-butilcsoportok;
3-7 szénatomos cikloalkilcsoportok, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és ciklohept ilesöpörtök;
araikilesöpörtök, amelyekben az alkilrész 1-3 szénatomos és az arilrész 6-14 szénatomos karbociklusos aromás csoport, amely helyettesített vagy helyettesítetlen lehet, és ha helyettesített, a korábbiakban meghatározott és példákkal illusztrált (a) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített, noha a helyettesítetlen csoportok előnyösebbek; általában előnyösnek tartjuk az összesen 7-9 szénatomot tartalmazó araikilesoportokat, azilyen aralkilcsoportra például megemlíthetjük a benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 2-fenil—propil-, 1-naftil-metil-, 2-naftil-metil-, 2-(1-naftil)-etil-, 2—(2—naftil)-etil-, benzhidril- (azaz difenil-metil-), trifenil—metil-, bisz(o10
·♦·· ·· «·· «« ·
-nitro-fenil) -metj.1-, 9-antril-metil-, 2,4,6—trimetil-benzil-, 4-bróm-benzil-, 2-nitro-benzil-, 4-nitro—benzil-, 3-nitro-benzil-, 4-metoxi-benzil- és a piperonilcsoportot;
2- 10 szénatomos alkenilcsoportok, előnyösebben 3-10 szénatomos alkenilcsoportok és a méginkább előnyösen 3-5 szénatomos alkenilcsoportok, például a vinil-, allil-, 2-metil-allil-, 1-propenil-, izopropenil-, 1—butenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 1-pentenil-, 2-pentenil-, 3—pentenil-,
4-pentenil-, 1-hexenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil-, 5-hexenil-, 1-heptenil-, 1-oktenil-, 1-nonenil- és 1-decenilcsoport; előnyös a vinil-, allil-, 2—metil—allil-,
1- propenil-, izopropenil- és butenilcsoport; a leginkább előnyös az allil- és a 2-metil-allilcsoport;
halogénezett 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilesöpörtök, amelyeknek alkilrésze az alkilcsoportok jelentésével kapcsolatban meghatározott és példával szemléltetett lehet, és a halogénatom klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom; például a klór-metil-, bróm-metil-, jód-metil-, fluor-metil-, triklór-metil-, trifluor-metil-, diklór-metil-, difluor-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2-halogén-etil(például a 2-klór-etil-, 2—fluor-etil-, 2-bróm-etil- vagy
2- jód-etil-), 2,2-dibróm-etil- és 2,2,2-tribróm-etilesöpört;
helyettesített szilil-alkilcsoportok, amelyekben az alkilrész az alkilcsoportok jelentésével kapcsolatban meghatározott és példával szemléltetett alkilcsoport, és a szililcsoportnak legfeljebb három helyettesítője van, amelyek 1-6 szénatomos alkilcsoportok és fenilcsoportok, és
ezek helyettesítetlenek vagy a korábbiakban meghatározott és példákkal illusztrált (a) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesítettek, ilyen például a 2-(trimetil-szilil)-etilcsoport;
fenilcsoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy előnyösen legalább egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy acil-aminocsoporttal helyettesítettek, ilyen a fenil-, tolil- és benzamido—fenilcsoport;
fenacilcsoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy a korábbiakban meghatározott és példákkal illusztrált (a) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesítettek, ilyen maga a fenacilcsoport vagy a p-bróm-fenacilesöpört;
gyűrűs és nemgyűrűs terpenilcsoportok, például geranil-, neril-, linalil-, fitil-, mentil- (különösen m- és p-mentil-), tujil-, karil-, pinanil-, bornil-, norkaril-, norpinanil-, norbornil-, mentenil-, kampfenil- és norbornenilesöpört;
alkoxi-metilcsoportok, amelyekben az alkoxirész 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos, és maga is egyetlen helyettesítetlen alkoxicsoporttal helyettesített lehet, ilyen a metoxi—metil—, etoxi-metil-, propoxi-metil-, izopropoxi-metil-, butoxi-metil- és metoxi-etoxi-metilesöpört;
alifás acil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben az acilcsoport előnyösen alkanoil-, még előnyösebben 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, és az alkilrész 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos, ilyen az acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril—oxi—metil-, izobutiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, 1—(pivaloil-oxi)-etil-, 1-acetoxi-etil-, l-(izo-buti12 ril-oxi)—etil—, 1-(pivaloil-oxi)-propil-, 2-metil-l-(pivaloil-oxi)-propil-, 2—(pivaloil-oxi)-propil-, 1-(izobutiril-oxi)-etil-, 1-(izobutiril—oxi)-propil-, 1-acetoxi-propil-, l-acetoxi-2-metil-propil-, 1—(propionil-oxi)-etil-, l-(propionil-oxi)-propil-, 2-acetoxi—propil- és 1-(butiril-oxi)-etilcsoport;
cikloalkilcsoporttal helyettesített alifás acil-oxialkilcsoportok, amelyekben az acilcsoport előnyösen alkanoilcsoport, és még előnyösebben 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, a cikloalkilcsoport 3-7 szénatomos és az alkilrész 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, ilyen a (ciklohexil-acetoxi)-metil-, 1—(ciklohexil-acetoxi)-etil-, l-(ciklohexil-acetoxi)-propil-, 2-metil—1-(ciklohexil-acetoxi) -propil-, (ciklopentil-acetoxi)—metil-, 1-(ciklopentil-acetoxi)-etil-, 1-(ciklopentil-acetoxi)—propil- és 2-metil-1-(ciklopentil-acetoxi)-propilesöpört;
alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, különösen 1—(alkoxi-karbonil-oxi)-etilcsoportok, amelyekben az alkoxirész 1—10, előnyösen 1-6 és még előnyösebben 1-4 szénatomos, és az alkilrész 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos, ilyen az 1—(metoxi—karbonil-oxi)-etil-, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(propoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1—(butoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1—(szek-butoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(terc-butoxi-karbonil—oxi)-etil-, 1-(1-etil-propoxi-karbonil-oxi)-etil- és l-[(1,1-dipropil-butoxi)-karbonil-oxi]-etilcsoport és más alkoxi-karbonil-alkilcsoportok, amelyekben mind az alkoxiesoport és alkilcsoport 1-6,
előnyösen 1-4 szénatomos, ilyen a 2-metil-l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-propil-, 2-(izopropoxi-karbonil-oxi) -propil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, tere—butoxi-karbonil-oxi-metil-, metoxi-karbonil-oxi-metil— és etoxi-karbonil-oxi-metilcsoport;
cikloalkil-karbonil-oxi-alkil- és cikloalkil-oxi-karbonil—oxi-alkilcsoportok, amelyekben a cikloalkilcsoport 3—10, előnyösen 3-7 szénatomos, mono- vagy policiklusos és adott esetben legalább egy (előnyösen csak egy) 1-4 szénatomos alkilcsoporttal (például a fentebb említett alkilcsoportok egyikével) helyettesített, és az alkilcsoport 1-6, előnyösebben 1—4 szénatomos, például a fentebb említett alkilcsoportok egyike, és legelőnyösebben metil-, etil- vagy propilcsoport, ilyen például az 1-metil-ciklohexil-karbonil-oxi-metil-, 1-metil-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklopentil-oxi-karbonil—oxi-metil-, l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(ciklohexil-karbonil-oxi) -etil-, 1-(ciklopentil-oxi-karbonil—oxi)—etil-, l-(ciklopentil-karbonil-oxi)-etil-, 1-(cikloheptil—oxi—karbonil-oxi)-etil-, 1-(cikloheptil-karbonil-oxi)-etil-, 1—metil—ciklopentil-karbonil-oxi-metil-, 1-metil-ciklopentil-oxi—karbonil-oxi-metil-, 2-metil-l- (1-metil-ciklohexil-karbonil—oxi)-propil-, 1-(1-metil-ciklohexil-karbonil-oxi)-propil-, 2-(l-metil-ciklohexil-karbonil-oxi)-propil-, l-(ciklohexil—karbonil-oxi)-propil-, 2-(ciklohexil-karbonil-oxi) -propil-, 2-metil-l-(1-metil-ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 1-(1-metil—ciklopentil-karbonil-oxi) -propil-, 2-(l-metil-ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 1-(ciklopentil«··« * · · · · · « • ··· · ··· * * · 4 · « ···· ·« ««, *
-14-karbonil-oxi)-propil-, 2—(ciklopentil-karbonil-oxi) -propil-, 1-(1-metil-ciklopentil—karbonil-oxi)-etil-, l-(l-metil-ciklopentil-karbonil-oxi) -propil-, adamantil-oxi-karbonil-oxi-metil-, adamantil-karbonil-oxi-metil-, l-(adamantil-oxi-karbonil-oxi)-etil- és 1-adamantil—karbonil-oxi-etilcsoport;
cikloalkil-alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, amelyekben az alkoxicsoport egyetlen cikloalkilcsoporttal helyettesített, a cikloalkilcsoport 3-10, előnyösen 3-7 szénatomos és mono- vagy policiklusos, ilyen a ciklopropil-metoxi-karbonil—oxi-metil-, ciklobutil-metoxi-karbonil-oxi-metil-, ciklopentil—metoxi-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-metoxi-karbonil—oxi-metil-, 1-(ciklopropil-metoxi-karbonil-oxi) -etil-, 1-(ciklobutil—metoxi-karbonil-oxi) -etil-, 1-(ciklopentil-metoxi-karbonil—oxi)-etil- és az l-(ciklohexil-metoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport;
terpenil-karbonil-oxi-alkil- és terpenil-oxi-karbonil-oxi—alkilcsoportok, amelyekben a terpenilcsoport jelentése a fenti, és előnyösen gyűrűs terpenilcsoport, például 1-(ment i1-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(menti1-karboni1-oxi)-etil-, mentil—oxi—karbonil-oxi-metil-, mentil-karbonil-oxi-metil-, l-(3-pinanil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(3-pinanil-karbonil-oxi)-etil-, 3-pinanil-oxi-karbonil-oxi-metil- és 3-pinanil-karbonil-oxi-metilcsoport;
5-alkil- vagy 5-fenil-[amely adott esetben a korábbiakban meghatározott és példákkal illusztrált (a) helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített]-(2-oxo-l,3dioxolén-4—il)-alkilcsoportok, amelyekben mindegyik alkil- • · · · ·· · • ·*· * ··· ···· ··* *ί· *·· · ΐ
- 15 csoport (amelyek lehetnek azonosak és különbözőek) 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos, például (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-izopropil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, [5-(terc-butoxi)-2-oxo-l,3-dioxolén—4—il]—metil- és 1-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-etilcsoport; és más, különösen olyan csoportok, amelyek in vivő könnyen eltávolíthatók, ilyen a ftalidil-, indanil- és 2-oxo-4,5,6,7—tetrahidro-1,3-benzodioxolén-4-ilcsoport.
A fentiekben felsorolt észterképző csoportok közül különösen előnyösnek tartjuk az alkilcsoportokat, ezek közül is főleg az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, szek-butil-, terc-butil-, butil- és az izobutilcsoportot.
Az Y helyén hidrogénatomot vagy -A-COOH általános képletű csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületek sókat is képezhetnek. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk alkálifémekkel, például nátriummal, káliummal vagy lítiummal képzett sókat; alkáliföldfémekkel, például magnéziummal, báriummal vagy kalciummal képzett sókat; más fémekkel, például alumíniummal képzett sókat; ammóniumsókat; szerves bázisokkal, például metil-aminnal, dimetil-aminnal, trietil-aminnal, diizopropil-aminnal, guanidinnel, amino-guanidinnel vagy diciklohexil-aminnal képzett sókat; és bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy argininnel képzett sókat.
A találmány szerinti vegyületek az (A) általános képletben bemutatott módon különböző sztereoizomerek forrná* ·» ·
9*
V ··· • ·· jában lehetnek. Az (A) általános képletben R, Ar, X és Y jelentése a korábban megadott. Látható, hogy az (A) általános képletben a *1, *2 és *3 jelzésű aszimmetrikus szénatomok vannak. Bár mindezeket itt egyetlen molekulaképlettel jellemezzük, szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az egyes, elkülönített izomereket, mind ezek keverékeit (mely keverékekben az izomerek mennyisége azonos vagy eltérő lehet), beleértve a racemátokat. Ha sztereospecif ikus szintézismódszereket alkalmazunk vagy kiindulási anyagként optikailag aktív vegyületeket hasznosítunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatok; másrészt ha izomerek keverékét állítjuk elő, az egyes izomerek hagyományos elkülönítési módszerekkel megkaphatok.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösnek tartjuk azokat az izomereket, amelyeknél a *1 és *2 jelzésű aszimmetrikus szénatomok R-konfigurációjúak.
Az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó találmány szerinti vegyületek tautomer izomerek formájában is lehetnek. Ezek között a tautomerek között a viszonyt az A reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R, X és Ar jelentése a korábban megadott.
Bár a tautomereket egyetlen molekulaképlettel jellemezzük, szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az egyes, elkülönített tautomereket, mind ezek keverékeit (mely keverékekben az izomerek mennyisége azonos vagy eltérő lehet).
(1) A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek • 4 ···· ··· ··>
- 17 azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek képletében
R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Y jelentése hidrogénatom vagy -A-COOH általános képletű csoport, és az utóbbi képletben A jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
Ar jelentése 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport vagy olyan szubsztituált 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, amely 1-5, azonos vagy eltérő szubsztituenssel, éspedig a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált (a) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenssel helyettesített.
Ha Y jelentése -A-COOH általános képletű csoport, akkor ebbe az előnyös csoportba tartoznak az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilészterek is.
(2) Még inkább előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek és sóik, amelyek (I) általános képletében
R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Y jelentése hidrogénatom vagy -A-COOH általános képletű csoport, és az utóbbi képletben A jelentése metilénvagy etiléncsoport; és
Ar jelentése helyettesítetlen fenilcsoport, helyettesítetlen naftilcsoport vagy olyan fenil- vagy naftilcsoport, amely 1-5 szubsztituenssel, éspedig a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált (a) szubsztituensek közül megválasztott azonos vagy élté18 rő szubsztituenssel helyettesített.
Ha Y jelentése -A-COOH általános képletű csoport, akkor ebbe a csoportba tartoznak az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-észterek is.
(3) Még inkább előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében
R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Y jelentése hidrogénatom vagy -CH2COOH képletű csoport;
Ar jelentése helyettesítetlen fenilcsoport, helyettesítetlen naftilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely 1-5 szubsztituenst, éspedig a következőkben definiált (a') szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott, azonos vagy eltérő szubsztituenst hordoz; és az (a·) szubsztituensek halogénatomok, trifluor-metilcsoportok, hidroxilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilesöpörtök és 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok.
Ha Y jelentése -CH2-COOH képletű csoport, akkor ebbe a csoportba tartoznak az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-észterek is.
(4) A találmány szerinti vegyületek közül leginkább előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében
R jelentése metil- vagy etilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Y jelentése hidrogénatom vagy -CH2-COOH képletű csoport; és
Ar jelentése fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4• · • · ·
- 19 -klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 3-fluor-fenil-, 3-trifluor-metil-fenil-, 3-metil-fenil-, 3-metoxi-fenil-,
3.5- diklór-fenil-, 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-f enil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil-,
2.5- dimetoxi-3,4,6-trimetil-feil-, 3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil- vagy 2-naftilcsoport.
Ha Y jelentése -CH2-COOH képletű csoport, akkor ebbe a csoportba tartoznak a megfelelő metil- és etil-észterek is.
A találmány szerinti vegyületekre specifikus példákként megemlíthetjük az (I—1) és (1-2) általános képletű vegyületeket, mely vegyületek helyettesítőinek jelentését az 1. és 2. táblázatokban adjuk meg, azaz az 1. táblázatban az (1-1) általános képletű vegyületekre vonatkozó adatokat közlünk, míg a 2. táblázatban az (1-2) általános képletű vegyületekre vonatkozóakat. A táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk:
| Bu | butilesöpört, |
| iBu | izobutilcsoport, |
| tBu | terc-butilesöpört, |
| SBU | szek-butilcsoport, |
| Et | etilcsoport, |
| Me | metilcsoport, |
| MeO | metoxiesoport, |
| Np | naftilcsoport, |
| Ph | fenilcsoport, |
| Pr | propilesöpört, |
| iPr | izopropilcsoport, |
| Pn | pentilcsoport, |
| Tfm | trifluor-metilcsoport. |
1. táblázat
A vegyület
| sorszama | Ar | R | Y |
| 1 | Ph- | Me | H |
| 2 | Ph- | Me | ch2cooh |
| 3 | Ph- | Me | CH2COOMe |
| 4 | Ph- | Me | CH2COO£Bu |
| 5 | 3-Cl-Ph- | Me | H |
| 6 | 3-Cl-Ph- | Me | ch2cooh |
| 7 | 3-Cl-Ph- | Me | CH2COOMe |
| 8 | 3-Cl-Ph- | Me | CH2COO£Bu |
| 9 | 3-Cl-Ph- | Et | H |
| 10 | 3-Cl-Ph- | iPr | H |
| 11 | 3-F-Ph- | Me | H |
| 12 | 3-Tfm-Ph- | Me | H |
| 13 | 3-Tfm-Ph- | Me | CH2COOMe |
| 14 | 3-Tfm-Ph- | Me | CH2COOtBu |
| 15 | 3-Me-Ph- | Me | H |
| 16 | 3-MeO-Ph- | Me | H |
| 17 | 3,5-ditBu-4-HO-Ph- | Me | H |
| 18 | 3,5-diMe-4-HO-Ph- | Pn | CH2COOEt |
| 19 | 2,5-diMeO-3,4,6triMe-Ph- | Me | H |
| 20 | 3,5-difcBu-4-HO-Ph- | Me | CH2COOMe |
| 21 | 3-Br-Ph- | Me | CH2COOtBu |
| 22 | 3-Tfm-Ph- | Me | ch2cooh |
| 23 | 3-Tfm-Ph- | Et | H |
| 24 | 3-Tfm-Ph- | Et | CH2COOt.Bu |
| 25 | 3-Tfm-Ph- | iPr | H |
| 26 | 3-Cl-Ph- | iPr | CH2COOPr |
1. táblázat (folytatás)
A vegyület sorszáma Ar
| 27 | 3,5-diMe-4-HO- | Ph- | Me | H |
| 28 | 3,5-diMe-4-HO- | Ph- | Me | CH2COOMe |
| 29 | 3,5-diMe-4-HO- | Ph- | Pr | H |
| 30 | 3,5-di£Bu-4-HO | -Ph- | Bu | H |
| 31 | 3,5-ditBu-4-HO | -Ph- | Me | CH2COOMe |
| 32 | 3,5-di£Bu-4-H0 | -Ph- | iBu | ch2cooh |
| 33 | 3-F-Ph- | Et | H | |
| 34 | 3-F-Ph- | Me | ch2cooh | |
| 35 | 3-F-Ph- | Me | CH2COOMe | |
| 36 | 3-F-Ph- | Me | CH2COOiPr | |
| 37 | 3-F-Ph- | sBu | H | |
| 38 | 3-F-Ph- | £Bu | CH2COOsBu | |
| 39 | 3-F-Ph- | Pn | ch2coobu | |
| 40 | 3-F-Ph- | Me | CH2COOíBu | |
| 41 | 3-Et-Ph- | Me | H | |
| 42 | 3-iPr-Ph- | Me | H | |
| 43 | 3-tBu-Ph- | Me | H | |
| 44 | 3-tBu-Ph- | Me | CH2COOMe | |
| 45 | 1-Np- | Me | H | |
| 46 | 1-Np- | Me | CH2COOMe | |
| 47 | 1-Np- | Bu | CHjCOOsBu | |
| 48 | 2-Np- | Me | H | |
| 49 | 2-Np- | Me | CH2COOMe | |
| 50 | 2-Np- | SBu | ch2cooh | |
| 51 | 3-Cl-Ph- | IBu | H | |
| 52 | 3-Cl-Ph- | Me | CH2CH2COOEt | |
| 53 | 3-Cl-Ph- | Pr | H |
1. táblázat (folytatás)
A vegyület
| sorszáma | Ar | R | Y |
| 54 | 3-Cl-Ph- | Me | CH9CH9CH9C00Me |
| 55 | 3-Cl-Ph- | Et | CH9CH9CH9CH9C00Et |
| 56 | 3,5-diMe-4-HO-Ph- | Me | CH2CH2COOPr |
| 57 | 3,5-diMe-4-HO-Ph- | Et | H |
| 58 | 3-Cl-4-F-Ph- | Me | H |
| 59 | 3-Cl-4-F-Ph- | Et | H |
| 60 | 3-Cl-4-F-Ph- | Pr | H |
| 61 | 3-Cl-4-F-Ph- | Me | CH2COOMe |
| 62 | 3-Cl-4-F-Ph- | iBu | H |
| 63 | 3,5-diCl-Ph- | Me | H |
| 64 | 3,5-diCl-Ph- | ÍPr | ch2ch2coobu |
| 65 | 3-Me-Ph- | Me | CH2COOMe |
| 66 | 2-Cl-Ph- | Me | H |
| 67 | 4-Cl-Ph- | Me | H |
| 68 | 3-MeO-Ph- | Me | CH2COOiPr |
| 69 | 3,4,5-triMeO-Ph- | Me | H |
| 70 | 4-EtO-Ph- | Me | H |
| 71 | 3-Cl-Ph- | Me | CH(Me)-COOEt |
| 72 | 3,5-diMe-4-HO-Ph- | Me | CH(Me)-COOMe |
| 73 | 2,5-diMeO-Ph- | Me | H |
| 74 | 3,5-diMeO-Ph- | Et | CH2COOEt |
| 75 | 4-MeO-Ph- | Me | H |
| 76 | 2-MeO-Ph- | Me | H |
| 77 | 2-F-Ph- | Me | H |
| 78 | 4-F-Ph- | Pr | CH2CH2COOiPr |
| 79 | 2,4,5-triMeO-Ph- | Me | H |
| 80 | 2,4-diCl-Ph- | Me | H |
| 81 | 2,4-diCl-Ph- | Et | H |
• · · ·
• · ·
1. táblázat (folytatás)
| A vegyület sorszáma | Ar | R | Y |
| 82 | 2-Cl-6-F-Ph- | Me | H |
| 83 | 2-Cl-6-F-Ph- | Me | CH2COOMe |
| 84 | 3-F-4-MeO-Ph- | Me | H |
| 85 | 3-F-4-MeO-Ph- | iBu | H |
| 86 | 3-F-4-MeO-Ph- | Et | CH9 CH9 CH7 CH? CH7 COOMe |
| 87 | 3-Me-4-MeO-Ph- | Me | H |
| 88 | 3-EtO-Ph- | Me | H |
| 89 | 2,5-diMe-4-MeO-Ph- | Me | H |
| 90 | 2,5-diMe- 4-MeO-Ph- | Et | CH2COOtBu |
| 91 | 4-Tfm-Ph- | Me | H |
| 92 | 2,6-diF-Ph- | Me | H |
| 93 | 2,6-diF-Ph- | Me | CH2COOEt |
| 94 | 4-iPr-Ph- | Me | H |
| 95 | 4-iPr-Ph- | Pn | H |
| 96 | 5-Br-2-EtO-Ph- | Me | H |
| 97 | 3,4-diEtO-Ph- | Me | H |
| 98 | 2-MeO-l-Np- | Me | CH2COOEt |
| 99 | 3,4,6-triMe-Ph- | Me | H |
| 100 | 2-Np- | iBu | H |
• · ··· • ·· ·
2. táblázat
A vegyület sorszáma Ar
| 101 | Ph- | Me | H |
| 102 | Ph- | Me | ch2cooh |
| 103 | Ph- | Me | CH2COOMe |
| 104 | Ph- | Me | CH2COOt.Bu |
| 105 | 3-Cl-Ph- | Me | H |
| 106 | 3-Cl-Ph- | Me | ch2cooh |
| 107 | 3-Cl-Ph- | Me | CH2COOMe |
| 108 | 3-Cl-Ph- | Me | CH2COO£Bu |
| 109 | 3-Cl-Ph- | Et | H |
| 110 | 3-Cl-Ph- | iPr | H |
| 111 | 3-F-Ph- | Me | H |
| 112 | 3-Tfm-Ph- | Me | H |
| 113 | 3-Tfm-Ph- | Me | CH2COOMe |
| 114 | 3-Tfm-Ph- | Me | CH2COOtBu |
| 115 | 3-Me-Ph- | Me | H. |
| 116 | 3-MeO-Ph- | Me | H |
| 117 | 3,5-diL.Bu-4-HO-Ph- | Me | H |
| 118 | 3, 5-diMe-4-HO-Ph- | Pn | CH2COOEt |
| 119 | 2,5-diMeO-3,4,6triMe-Ph- | Me | H |
| 120 | 3,5-di£Bu-4-HO-Ph- | Me | CH2COOMe |
| 121 | 3-Br-Ph- | Me | CH2COOtBu |
| 122 | 3-Tfm-Ph- | Me | ch2cooh |
| 123 | 3-Tfm-Ph- | Et | H |
| 124 | 3-Tfm-Ph- | Et | CH2COOfcBu |
| 125 | 3-Tfm-Ph- | iPr | H |
| 126 | 3-Cl-Ph- | ÍPr | CH2COOPr |
·· · · • « · • · · · • · · · ··· • · · • · ·
2. táblázat (folytatás)
A vegyület sorszáma
Ar
| 127 | 3,5-diMe-4-HO-Ph- | Me | H |
| 128 | 3,5-diMe-4-H0-Ph- | Me | CH2C00Me |
| 129 | 3,5-diMe-4-HO-Ph- | Pr | H |
| 130 | 3,5-ditBu-4-H0-Ph- | Bu | H |
| 131 | 3,5-ditBu-4-H0-Ph- | Me | CH2COOMe |
| 132 | 3,5-ditBu-4-HO-Ph- | iBu | ch2cooh |
| 133 | 3-F-Ph- | Et | H |
| 134 | 3-F-Ph- | Me | ch2cooh |
| 135 | 3-F-Ph- | Me | CH2C00Me |
| 136 | 3-F-Ph- | Me | CH2C00iPr |
| 137 | 3-F-Ph- | sBu | H |
| 138 | 3-F-Ph- | tBu | CH2C00sBu |
| 139 | 3-F-Ph- | Pn | ch2coobu |
| 140 | 3-F-Ph- | Me | ch2cooíbu |
| 141 | 3-Et-Ph- | Me | H |
| 142 | 3-iPr-Ph- | Me | H |
| 143 | 3-£.Bu-Ph- | Me | H |
| 144 | 3-£Bu-Ph- | Me | CH2C00Me |
| 145 | 1-Np- | Me | H |
| 146 | 1-Np- | Me | CH2C00Me |
| 147 | 1-Np- | Bu | ch2coosbu |
| 148 | 2-Np- | Me | H |
| 149 | 2-Np- | Me | CH2COOMe |
| 150 | 2-Np- | sBu | ch2cooh |
| 151 | 3-Cl-Ph- | iBu | H |
| 152 | 3-Cl-Ph- | Me | CH2CH2COOEt |
| 153 | 3-Cl-Ph- | Pr | H |
2. táblázat (folytatás) ·· ·« 4 · · ······· · • ··· · ··· · «··· • ♦· · ·« ··· ·· ·
A vegyület sorszáma
Ar
| 154 | 3-Cl-Ph- | Me | CH2CH2CH2COOMe |
| 155 | 3-Cl-Ph- | Et | CH2CH2CH2CH2COOEt |
| 156 | 3,5-diMe-4-HO-Ph- | Me | CH2CH2COOPr |
| 157 | 3,5-diMe-4-H0-Ph- | Et | H |
| 158 | 3-Cl-4-F-Ph- | Me | H |
| 159 | 3-Cl-4-F-Ph- | Et | H |
| 160 | 3-Cl-4-F-Ph- | Pr | H |
| 161 | 3-Cl-4-F-Ph- | Me | CH2COOMe |
| 162 | 3-Cl-4-F-Ph- | iBu | H |
| 163 | 3,5-diCl-Ph- | Me | H |
| 164 | 3,5-diCl-Ph- | iPr | ch2ch2coobu |
| 165 | 3-Me-Ph- | Me | CH2COOMe |
| 166 | 2-Cl-Ph- | Me | H |
| 167 | 4-Cl-Ph- | Me | H |
| 168 | 3-MeO-Ph- | Me | CH2COOiPr |
| 169 | 3,4,5-triMeO-Ph- | Me | H |
| 170 | 4-EtO-Ph- | Me | H |
| 171 | 3-Cl-Ph- | Me | CH(Me)-COOEt |
| 172 | 3,5-diMe-4-H0-Ph- | Me | CH(Me)-COOMe |
| 173 | 2,5-diMeO-Ph- | Me | H |
| 174 | 3,5-diMeO-Ph- | Et | CH2 COOEt |
| 175 | 4-MeO-Ph- | Me | H |
| 176 | 2-MeO-Ph- | Me | H |
| 177 | 2-F-Ph- | Me | H |
| 178 | 4-F-Ph- | Pr | CH2CH2COOiPr |
| 179 | 2,4,5-triMeO-Ph- | Me | H |
| 180 | 2,4-diCl-Ph- | Me | H |
• ·· · • ·
- 27 2. táblázat (folytatás)
| A vegyület sorszáma | Ar | R | Y |
| 181 | 2,4-diCl-Ph- | Et | H |
| 182 | 2-Cl-6-F-Ph- | Me | H |
| 183 | 2-Cl-6-F-Ph- | Me | CH2COOMe |
| 184 | 3-F-4-MeO-Ph- | Me | H |
| 185 | 3-F-4-MeO-Ph- | iBu | H |
| 186 | 3-F-4-MeO-Ph- | Et | CH,CH9 CH9 CH9 CH9 COOMe |
| 187 | 3-Me-4-MeO-Ph- | Me | H |
| 188 | 3-EtO-Ph- | Me | H |
| 189 | 2,5-diMe-4-MeO-Ph- | Me | H |
| 190 | 2, 5-diMe-4-MeO-Ph- | Et | CH2COOtBu |
| 191 | 4-Tfm-Ph- | Me | H |
| 192 | 2,6-diF-Ph- | Me | H |
| 193 | 2,6-diF-Ph- | Me | CH2COOEt |
| 194 | 4-iPr-Ph- | Me | H |
| 195 | 4-iPr-Ph- | Pn | H |
| 196 | 5-Br-2-EtO-Ph- | Me | H |
| 197 | 3,4-diEtO-Ph- | Me | H |
| 198 | 2-MeO-l-Np- | Me | CH2COOEt |
| 199 | 3,4,6-triMe-Ph- | Me | H |
| 200 | 2-Np- | iBu | H ' |
- 28 A táblázatokban példaszerűen felsorolt vegyületek közül előnyösnek tartjuk a következő sorszámú vegyületeket, illetve ezek gyógyászatilag elfogadható sóit: 5., 6., 7.,
11., 12., 13., 19., 20., 27., 35., 48., 105., 106., 107.,
111., 112., 113., 119., 120., 127., 135. és 148.
Még inkább előnyösek a következő sorszámú vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható sóik: 5., 7., 12.,
13., 19., 27., 48., 105., 107., 112., 113., 119., 127. és
148.
A leginkább előnyösek a következő vegyületek, illetve ezek gyógyászatilag elfogadható sói:
. 3-{2- [4- (2,4-Dioxo-tiazolidin-5-il-metil) -fenoxi]-1-metil-etil}-5-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-on;
. 3-{2- [4- (3-Metoxi-karbonil-metil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil) -fenoxi]-l-metil-etil}-5-(3-klór-fenil) -oxazolidin-2-on;
105. 3-{2-[4-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-il-metil) -fenoxi]-1-metil-etil}-5-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-tion; és
107. 3-{2-[4-(3-Metoxi-karbonil-metil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil) -fenoxi]-l-metil-etil}-5-(3-klór-fenil) -oxazolidin-2-tion.
A találmány szerinti vegyületek a szakirodalomból az ilyen típusú vegyületek előállítására jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Általában a találmány szerinti vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben Ar és R jelentése a korábban megadott, míg Y^ jelentése megfelel Y korábban megadott ·· *···
- 29 bármelyik jelentésével vagy γΐ amino-védőcsoportot jelent karbonilezőszerrel vagy tiokarbonilezőszerrel reagáltatunk, majd kíván esetben az így kapott vegyületről a védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben hidrolízist, sóképzést vagy észterezést hajtunk végre egy (I) általános képletű vegyület vagy sója vagy észtere előállítása céljából.
Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek előállíthatok a következőkben ismertetésre kerülő 1-5. módszerek valamelyikével.
Az 1. módszert az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban Ar, R, X, Y^ és jelentése a korábban megadott. Ha Y1 jelentése védőcsoport, akkor ez a csoport lehet például trifenil-metilcsoport (tritilcsoport).
1. lépés
Ebben a lépésben a Collins által a J. Med. Chem.,
13. 674 (1970) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel előállítható (II) általános képletű amino-alkoholok valamelyikét valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A (III) általános képletű vegyületek maguk előállíthatók hagyományos módszerekkel, például egy halogénezett aceton-származéknak egy fenol-vegyülettel való reagáltatása útján.
A (II) általános képletű amino-alkoholok és a (III) általános képletű vegyületek reagáltatását kívánt esetben egy dehidratálószer, például vízmentes nátrium-karbonát, vízmentes kálium-karbonát, vízmentes nátrium-szulfát, vízmentes kalcium-klorid vagy vízmenes magnézium-szulfát, vagy
V • · · » • ·«· • · • ·· · ·' ·· pedig egy molekulaszita jelenlétében hajthatjuk végre, de végrehajtható a reagáltatás az említett anyagok bármelyikének jelenléte nélkül is. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a felhasznált reagensekre, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy heptánt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a kloroformot, metilén-kloridot vagy szén-tetrakloridót;
étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; alkoholokat, például a metanolt vagy etanolt; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; a szulfolánt; vagy pedig a felsorolt oldószerek közül bármely kettő vagy több elegyét.
Általában előnyösnek tartjuk a reagáltatást szénhidrogén vagy alkohol típusú oldószer jelenlétében végrehajtani, de a leginkább előnyösen benzol jelenlétében. A reagáltatás széles hőfoktartományban végbemehet, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen jeges fürdő hőmérséklete és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérséklettartományban dolgozhatunk, óé különösen előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás útján. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, ··««
- 31 különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 0,5 óra és 10 óra, előnyösebben 1 óra és 5 óra, különösen előnyösen 1 óra és 3 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
2. lépés
Egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet ezután egy (V) általános képletű vegyületté redukálunk.
A redukálási reakciót végrehajthatjuk úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet egy alkalmas redukálószerrel érintkeztetünk, vagy pedig valamely (IV) általános képletű vegyületet egy katalizátor jelenlétében hidrogénezünk.
Ha a reagáltatást redukálószer jelenlétében hajtjuk végre, akkor az ehhez a reagáltatáshoz használt redukálószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés. A különösen célszerűen alkalmazható redukálószerekre példaképpen megemlíthetünk fém-bór-hidrideket, különösen alkálifém-bór-hidrideket, így például a lítium-bór-hidridet vagy a nátrium-bór-hidridet; vagy pedig a nátrium-ciano-bór-hidridet és a lítium-alumínium-hidridet vagy a diizobutil-alumínium-hidridet, amelyek közül különösen előnyösnek tartjuk a nátrium-bór-hidridet és a nátrium-ciano-bór-hidridet. Az alkalmazott redukálószer mennyisége sem lényeges, bár gazdaságossági megfontolásokból előnyösnek tartjuk, ha a (IV) általános képletű vegyületekre vonatkoztatva legalább ekvimoláris mennyiségeket hasznosítunk. Rendszerint a reagáltatást 1 mól (IV) általános képletű kiindulási vegyületre vo-
natkoztatva 1-50 mól, de előnyösen még nagyobb fölöslegben vett redukálószerrel hajtjuk végre. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási reagensekre, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy heptánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt vagy izopropanolt; vagy az említett oldószerek közül bármely kettő vagy több keverékét. Az említett oldószerek közül előnyösen alkoholokat használunk. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a reagáltatást jeges fürdő hőmérséklete és bizonyos mértékű melegítés közötti hőmérsékleteken, előnyösen jeges fürdő hőmérséklete és 50 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és néhány nap, előnyösen 1 óra és 1 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha a redukálást katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés útján hajtjuk végre, akkor katalizátorként az ilyen típusú katalitikus redukálásokhoz szokásosan alkalmazott katalizátorok bármelyike használható, így a katalizátor jellege nem lényeges. Az előnyösen alkalmazható katalizátorokra példaképpen megemlíthetjük a szénhordozós palládiumkatalizátort vagy a platina-oxidot. Általában a reagáltatást előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a reagenseket. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, így például a dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot; alkoholokat, így például a metanolt, etanolt vagy izopropanolt; szerves savak észtereit, így például a metil-acetátot vagy etil-acetátot; és a felsorolt oldószerek közül bármely kettő vagy több keverékeit. Ha palládiumkatalizátort használunk, akkor a katalitikus hidrogénezést előnyösen közepes és nagy nyomás közötti nyomásokon, előnyösen 1-5 kg/cm2 nyomáson hajtjuk végre. Ha platinakatalizátort használunk, akkor a hidrogénezést előnyösen atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. Előnyös továbbá a reagáltatást egy alkohol típusú oldószer, közelebbről metanol vagy etanol jelenlétében végrehajtani.
3. lépés
Egy (I) általános képletű célvegyület előállítható úgy, hogy egy (V) általános képletű vegyületet karbonilezőszerrel vagy tiokarbonilezőszerrel reagáltatunk. Egy (V) általános képletű vegyületnek egy karbonilezőszerrel való reagáltatásakor olyan terméket kapunk, amelyben X jelentése oxigénatom, míg egy (V) általános képletű vegyületnek egy tiokarbonilezőszerrel való reagáltatásakor X helyén kénatomot tartalmazó terméket kapunk. Az ehhez a reagáltatáshoz felhasználható karbonilezőszerek vagy tiokarbonilezőszerek jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen szerekre példaképpen megemlíthetjük a foszgént; difoszgént; trifoszgént; karbonil-imidazolt; klór-hangyasav-észtereket, például az etil klór-formiátot; a tiofoszgént; és a tiokarbonil-diimidazolt. A reagáltatást kívánt esetben egy bázis jelenlétében hajthatjuk végre a reakció során képződő bármelyik sav megkötése céljából. Ha egy ilyen bázist használunk, akkor ennek jellege nem lényeges. Általában előnyösnek tartjuk bázisként például szerves bázisok, így például trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy piridin; vagy szervetlen bázisok, így például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát használatát. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szén35
hidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy heptánt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a kloroformot, metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt vagy szén-tetrakloridot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, így például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; karbamid-származékokat, például az Ν,Ν'-dimetil-imidazolidinont; szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot; nitrileket, így például az acetonitrilt vagy propionitrilt; a szulfolánt; vagy ezek közül a vegyületek közül bármely kettő vagy több keverékeit.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a jeges hűtés hőmérséklete és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk, előnyösen a jeges hűtés hőmérséklete és 50 °C közötti hőmérsékleteken. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 50 óra, előnyösen 5 óra és 50 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha a (II) általános képletű vegyület az (A) általános képletű vegyület *1 jelzésű helyén meglévő aszimmetrikus szénatomra tekintettel optikailag aktív vegyület, akkor a sztereokémiái integritás megtartható az (I) általános képletű célvegyületek vonatkozásában. Sőt a 2. lépésben
(melynél egy hagyományos aszimmetrikus hidrogénezési reakciót hajtunk végre) előállíthatok olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek az (A) általános képlet *2 jelzésű helyzetében aszimmetrikus szénatomot tartalmazó sztereoizomerek.
2. MÓDSZER
Ezt a módszert a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban Ar, R, X és γΐ jelentése a korábban megadott; L jelentése alkán-szulfonilcsoport, például metán-szulfonil-, etán-szulfonil-, propán-szulfonil- vagy bután-szulfonilcsoport, vagy pedig egy aril-szulfonilcsoport, például toluol-szulfonil- vagy naftalin-szulfonilcsoport, előnyösen p-toluol-szulfonilcsoport; V jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom; Z jelentése amino-védőcsoport, például egy alkoxi-karbonil- vagy egy aril-oxi-karbonilcsoport, így például egy terc-butoxi-karbonilcsoport vagy benzil-oxi-karbonilcsoport; és M jelentése alkálifém, például nátrium- vagy kálium.
4. lépés
Ebben a lépésben (X) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (VI) általános képletű N-védett amino-alkoholt egy (VII) általános képletű fenil-vegyülettel reagáltatunk. Ez a reagáltatás végrehajtható hagyományos módszerekkel, például a Mitsunobu-reakciót [Mitsunobu, 0.: Synthesis, 1 (1981)] alkalmazva. Általában a reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrá ····
- 37 nyosan a reakcióra vagy a kiindulási reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy heptánt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a kloroformot, metilén-kloridot vagy szén-tetrakloridot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és a felsorolt oldószerek közül bármelyik kettő vagy több keverékeit. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a jeges-vizes fürdő és bizonyos mértékű melegítés szabta hőmérséklethatárok közötti hőmérsékleteken, előnyösebben jeges hűtés hőmérséklete és 60 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett néhány óra és néhány nap közötti, előnyösebben 5 óra és 3 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
5. lépés
A (VIII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy megfelelő (VI) általános képletű vegyület alkán-szulfonilezése vagy aril-szulfonilezése, előnyösen mezile···· .· ·· ·; :..
......... ·..
- 38 zése vagy tozilezése útján.
A reagáltatást kívánt esetben egy bázis jelenlétében hajtjuk végre a reakció során képződő sav megkötése céljából. Az e célra alkalmazható bázis jellege nem lényeges. Alternatív módon a reagáltatást végrehajthatjuk bázis nélkül is. A célszerűen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat, így például a nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-karbonátot, továbbá a trietil-amint és a piridint. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy heptánt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a kloroformot, metilén-kloridot vagy szén-tetrakloridot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, így például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot; vagy az említett oldószerek közül bármely kettő vagy több keverékét. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a jeges fürdő hőmérséklete és bizonyos mértékű melegítés szabta hőmérséklethatárok között, előnyösen a jeges fürdő hőmérséklete és 60 °C közötti hőmérsékle-
teken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és néhány nap, például 1 óra és 1 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatást előnyösen hajthatjuk végre trietil-amin jelenlétében a jeges fürdő hőmérséklete és 60 °C közötti hőmérsékleteken 1 óra és 1 nap közötti reakcióidővel.
6. lépés
A (X) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (VIII) általános képletű vegyület és egy (IX) általános képletű vegyület reagáltatása útján.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a felhasznált reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy heptánt; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, így például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; vagy az említett oldószerek közül bármely kettő vagy több keverékét. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában
- 40 • ·*
célszerűen a jeges fürdő hőmérséklete és bizonyos mértékű melegítés szabta hőmérséklethatárok között, előnyösen a jeges fürdő hőmérséklete és 60 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és néhány nap, különösen 1 óra és 1 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatást előnyösen hajthatjuk végre oldószerben a jeges fürdő hőmérséklete és 60 °C közötti hőmérsékleteken 1 óra és 1 nap közötti reakcióidővel.
7. lépés
A (XI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy megfelelő (X) általános képletű vegyület Z védőcsoportját eltávolítjuk, illetve kívánt esetben eltávolítjuk az yl védőcsoportot is. A védőcsoport eltávolítását az e célra jól ismert módszerek bármelyikével, például a Green, T. W. által a Protective Groups in Organic Synthesis című könyvben (a könyv a John Wiley & Sons kiadó gondozásában jelent meg) ismertetett módszerrel vagy pedig a McOmie, J. F. W. által a “Protective Groups in Organic Chemistry” című könyvben (a könyv a Plenum Press kiadó gondozásában jelent meg) ismertetett módszerrel hajthatjuk végre.
8. lépés
A (V) általános képletű vegyületeket a (XII) általa• ···
- 41 nos képletű halohidrin-származékok és a (XI) általános képletű amino-vegyületek reagáltatása útján állítjuk elő.
A reagáltatást kívánt esetben egy bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Az e célra alkalmazott bázis jellege nem lényeges. Alternatív módon a reagáltatás végrehajtható bázis nélkül is. A célszerűen alkalmazható bázisokra olyan bázisokat említhetünk, amelyek képesek a reakció során felszabaduló savakat megkötni. Ilyen bázisok az alkálifém-karbonátok, például a nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy a kálium-karbonát, valamint a trietil-amin. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy heptánt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a kloroformot, metilén-kloridot vagy szén-tetrakloridot; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt vagy izopropanolt; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; vagy a felsorolt oldószerek közül bármelyik kettő vagy több keverékét. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérsék- 42 let körüli hőmérsékleten vagy csekély mértékű melegítés mellett dolgozunk, előnyösen szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleteken. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és néhány nap, különösen 3 óra és 3 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatást előnyösen hajthatjuk végre alkoholok, amidok és szulfoxidok alkotta csoportból megválasztott oldószerben szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten 3 óra és 3 nap közötti reakcióidővel.
3. lépés
Az (I) általános képletű célvegyületek végül előállíthatok a korábbiakban ismertetett módon valamely (V) általános képletű vegyület karbonilezőszerrel vagy tiokarbonilezőszerrel való reagáltatása útján.
Ha valamelyik (VI) általános képletű vegyület az (A) általános képletben *2 jelzésű helyzetben lévő aszimmetrikus szénatom jelenlétére tekintettel optikailag aktív vegyület, akkor a sztereokémiái integritás megtartható a (XI) általános képletű vegyületben. Ha továbbá a (XII) általános képletű vegyület az (A) általános képletben *1 jelzéssel ellátott helyzetű aszimmetrikus szénatomra tekintettel optikailag aktív, akkor a *1 és *2 aszimmetrikus szénatomok sztereokémiái integritása megtartható az (I) általános képletű célvegyületben.
····
3. MÓDSZER
A 3. módszert a 3. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban Ar, R, X és γΐ jelentése a korábban megadott.
9. lépés
A (V) általános képletű vegyületek előállíthatok a (XIII) általános képletű epoxi-vegyületek és a (XI) általános képletű amino-vegyületek reagáltatása útján.
A reagáltatás kívánt esetben végrehajtható egy savas katalizátor jelenlétében vagy ennek távollétében. Bár a katalizátor pontos jellege nem lényeges, célszerűnek találtuk katalizátorként például szervetlen vegyületek, így például ásványi savak, például hidrogén-klorid vagy kénsav; Lewis-savak, például bór-trifluorid vagy alumínium-klorid; valamint bázikus alumínium-oxid alkalmazását. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy heptánt; halogénezett szénhidrogéneket, például a kloroformot, metilén-kloridot vagy szén-tetrakloridot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt vagy izopropanolt;
szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; nitrileket, például az acetonitrilt; a vizet; és a felsorolt oldószerek közül bármely kettő vagy több keverékét. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen jeges hűtés és bizonyos mértékű melegítés szabta hőmérséklethatárok között dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint az alkalmazott kiindulási anyagok és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és néhány nap közötti idő elegendőnek bizonyul .
A reagáltatást előnyösen hajthatjuk végre oldószerben 30 °C és 120 °C közötti hőmérsékleteken 1 óra és 1 nap közötti reakcióidővel.
A (V) általános képletű vegyületek ezután a korábbiakban ismertetett 3. lépés szerint (I) általános képletű célvegyületekké alakíthatók karbonilezőszerrel vagy tiokarbonilezőszerrel végzett reagáltatás útján.
Ha a (XI) és (XIII) általános képletű vegyületek az (A) általános képlet *1 és *2 jelzésű helyzeteiben meglévő aszimmetrikus szénatomokra tekintettel optikailag aktív vegyületek, akkor a sztereokémiái integritás megtartható az (I) általános képletű célvegyületekben.
4. MÓDSZER
Ezt a módszert a 4. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban Ar, R, X, Y és γΐ jelentése a ko• · ·
- 45 rábban megadott, jelentése rövid szénláncú alkilesöpört, például metil- vagy etilcsoport; Z^ jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport, például egy heterociklusos csoport, így például tetrahidropiranil- vagy tetrahidrofuranilcsoport; az alkoxi- és alkilrészekben külön-külön 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkilcsoport, például metoxi-metil-, 1-metoxi-etil-, 1-etoxi-propil-, 1-metoxi-propilvagy 1-metoxi-butilcsoport; az észtercsoportok kapcsán definiált és példákkal illusztrált aralkilcsoport, különösen benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metilcsoport; szubsztituensként három, azonos vagy eltérő, egyenként 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy egy vagy kettő ilyen alkilcsoportot és ennek megfelelően kettő vagy egy fenilcsoportot tartalmazó triszubsztituált szililesöpört, például trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil- vagy terc-butil-difenil-szililcsoport.
10. lépés
A (XV) általános képletű vegyületek előállíthatok a (XIV) általános képletű vegyületekből hagyományos módon, például az Organic Synthesis, I, 336 szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.
A reagáltatást úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (XIV) általános képletű vegyületet hidrogén-cianiddal vagy trimetil-szilil-cianid és cink-jodid kombinációjával reagálhatunk egy megfelelő ciano-hidrin-származék előállítása céljából, majd ezt követően savkatalizált hidrolízist hajtunk végre. Bár e reakció első része széles hőmérséklettartományban végrehajtható, előnyösen jeges fürdő hőmérséklete és kis mértékű melegítés szabta hőmérséklettartományok között dolgozunk. Előnyösebben a reagáltatást szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 1 nap, előnyösebben 1 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A 10. lépés második részét képező savkatalizált hidrolízist rendszerint egy savat használva hajtjuk végre, mely sav jellege nem lényeges. A célszerűen alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakat, így például a hidrogén-kloridot vagy kénsavat; és szerves savakat, így például a p-toluol-szulfonsavat vagy az ecetsavat. A reagáltatást célszerűen víz fölöslegének jelenlétében hajtjuk végre. Bár a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges, célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott reagensek jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett reakcióparaméterek betartása mellett néhányszor 10 perc és néhányszor 10 óra közötti idő, különösen 30 perc és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatást előnyösen hajthatjuk végre visszafo47
lyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében 30 perc és 10 óra közötti reakcióidővel.
11. lépés
Ebben a lépésben (XVI) általános képletű vegyületeket állítunk elő a (XV) általános képletű vegyületek észterezése útján.
A (XV) általános képletű vegyületek észterezése bármely hagyományos módszerrel végrehajtható. Azt találtuk, hogy az észterezés végrehajtható például egy savas katalizátorral vagy egy észterezőszerrel, így például egy diazo-alkánnal, vagy pedig egy halogénezett alkilvegyület és egy bázis kombinációjával. Az utóbbi különösen célszerű.
A savkatalizált észterezést végrehajthatjuk úgy, hogy valamely (XV) általános képletű vegyületet fölöslegben vett alkohollal reagáltatunk, oldószer jelenlétében vagy távollétében, és előnyösen egy szervetlen sav, például hidrogén-klorid vagy kénsav, vagy egy szerves sav, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében, egy célszerű hőmérsékleten, így például szobahőmérséklet és forralás hőmérséklete közötti hőmérsékleten, egy célszerű reakcióidővel, így például néhány óra és néhány nap közötti reakcióidővel.
Egy diazo-alkán alkalmazásával végrehajtott észterezést előnyösen egy oldószer jelenlétében, így például egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban; egy szénhidrogénben, így egy alifás vagy aromás szénhidrogénben, például benzolban, toluolban, xilolban, hexánban vagy heptánban; egy éterben, így például dietil-éterben, tetrahidrofu48 ránban vagy dioxánban; vagy a felsorolt oldószerek közül bármely kettő vagy több keverékében hajtunk végre. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a jeges fürdő hőmérséklete és melegítés szabta hőmérséklethatárok, előnyösen a jeges fürdő hőmérséklete és 60 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően.
Egy bázis és egy alkil-halogenid alkalmazásával végrehajtott észterezésnél a bázisra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat, például kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy etanolt; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy heptánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és a felsorolt oldószerek közül bármely kettő vagy több keverékét. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában • ·
- 49 célszerűen szobahőmérséklet és bizonyos melegítés szabta hőmérséklethatárok között dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett néhány óra és néhány nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
12. lépés
Egy így kapott (XVI) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját megvédjük egy hagyományos hidroxi-védőcsoport bevitele útján, (XVII) általános képletű vegyületeket előállítva. A hidroxi-védőcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a tetrahidropiranil-, metoxi-metil-, bifenil-metil-, tritil-, trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil- és a terc-butil-difenil-szililcsoportokat, miként ez ismeretes például a Green, T. W. által a Protective Groups in Organic Synthesis című könyvben (megjelent a John Wiley & Sons kiadó gondozásában) , illetve a McOmie, J. F. W. által a Protective Groups in Organic Chemistry című könyvben (a könyv a Plenum Press kiadó gondozásában jelent meg) által ismertetettekből. Ez a reagáltatás végrehajtható a Green által ismertetett módszerrel.
13. lépés
Ebben a lépésben (XVIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő a megfelelő (XVII) általános képletű vegyületek redukálása útján. A reagáltatást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy valamely (XVII) általános képletű ve50
gyületet egy alkalmas redukálószerrel érintkezhetünk. A célszerűen alkalmazható redukálószerekre példaképpen megemlíthetünk fém-hidrideket, így például a lítium-alumínium-hidridet vagy a diizobutil-alumínium-hidridet. A reakcióban a redukálószer mennyisége nem lényeges, bár gazdaságossági meggondolásokból előnyösen legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk a (XVII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. Általában a reagáltatást rendszerint 1 mól (XVII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-50 mól, előnyösebben még nagyobb fölöslegben vett mennyiségű redukálószer segítségével hajtjuk végre. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerek közé tartoznak éterek, így például a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; és szénhidrogének, így például a benzol, toluol, xilol, hexán vagy heptán. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -60 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
14. lépés
A (XIX) általános képletű vegyületek előállíthatok a (XVII) általános képletű vegyületekből hagyományos módon, például az utóbbiak valamelyikét diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatva oldószerben, jellegzetesen egy szénhidrogén típusú oldószerben, így például hexánban, heptánban, benzolban, toluolban vagy xilolban. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában azonban célszerűen a reagáltatást hűtés közben hajtjuk végre, például szárazjégből és acetonból álló fürdőben, bár a reakció végbemehet -100 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensektől és oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
15. lépés
A (XIX) általános képletű vegyületek előállíthatók a (XVIII) általános képletű vegyületek oxidálása útján is. Ez a reakció hagyományos oxidálás, azaz végrehajthatjuk például piridin és kén-trioxid komplexét vagy krómtartalmú oxidálószereket használva, vagy pedig a Mancuso, Huang & Swern által a J. Org. Chem. , 43(12) . 2480 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett, úgynevezett Swern-oxidációs módszerrel.
Közelebbről azt találtuk, hogy a reakció egyszerűen végrehajtható, ha a Swern és munkatársai által az előbb em52 ··· ··
lített szakirodalmi helyen leírt oxidálószert használjuk. A pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges, így a reagáltatás végrehajtható széles hőmérséklettartományban. Általában azonban célszerűen -100 °C és +100 °C, előnyösen -75 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 perc és 3 óra, előnyösen 5 perc és 1 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
16. lépés
A (XX) általános képletű vegyületek előállíthatok a (XIX) általános képletű karbonil-vegyületek és a (XI) általános képletű amino-vegyületek reagáltatása útján. Ez a reagáltatás a korábbiakban ismertetett 1. lépésben leírt módon hajtható végre.
17. lépés
A (XXI) általános képletű vegyületek előállíthatok a (XX) általános képletű vegyületeknek a korábbiakban ismertetett 2. lépésben leírt módon végzett redukálása útján.
18. lépés
Ha a (XXI) általános képletű vegyületekben hidroxi-védőcsoportot jelent, akkor egy (I) általános képletű célvegyület úgy állítható elő, hogy először a (XXI) általános képletű vegyület védőcsoportját hagyományos módszerek valamelyikével lehasítjuk, majd az így kapott vegyületet karbonilezőszerrel vagy tiokarbonilezőszerrel reagáltatjuk
a korábbiakban ismertetett 3. lépésben leírt módon. A védőcsoport lehasítását tehát ismert módszerekkel, például a Green, T. W. által a Protective Groups in Organic Synthesis című könyvben (megjelent a John Wiley & Sons kiadó gondozásában) , illetve a McOmie, J. F. W. által a Protective Groups in Organic Chemistry című könyvben (a könyv a Plenum Press kiadó gondozásában jelent meg) ismertetett módszerekkel végezhetjük.
Ha a (XIX) és (XI) általános képletű vegyületek optikailag aktív vegyületek az (A) általános képletben a *1 és *2 jelzésű helyzetekben lévő aszimmetrikus szénatomok jelenlétére tekintettel, akkor a kapott (I) általános képletű vegyület sztereokémiái integritása megtartható.
Alternatív módon a (XV) általános képletű racém vegyületeket kívánt esetben rezolválhatjuk az egyes izomerek elkülönítése céljából, azaz [(R)-(XV)] és [(S)-(XV)] izomerek elkülönítése céljából, optikailag aktív aminokat hasznosítva szokásos optikai rezolválási módszerekben. Az ilyen aminokra példaképpen megemlíthetjük a (+)- vagy a (-)-efedrint és a (P)- vagy (L)-2-fenil-etil-amint.
5. MÓDSZER
Az 5. módszert az 5. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban Ar, R, X és A jelentése a korábban megadott; R2 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport; R3 jelentése 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, például fenil-, p-tolilvagy naftilcsoport; 6-10 szénatomot tartalmazó szubsztituált arilcsoport, amely a korábbiakban definiált és példák54 ·· ·4 • « • · ·
kai illusztrált (a) szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenst hordoz, így például p-bróm-fenil-, 2-metoxi-fenil- vagy 3-metil-fenilcsoport; szubsztituálatlan 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metilvagy etilcsoport; vagy legalább egy halogén-szubsztituenssel helyettesített, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például trifluor-metilcsoport; és R4 jelentése a korábbiakban definiált észterképző csoport.
19. lépés
A (XXIII) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (XXII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott köztiterméket redukáljuk. Ezeket a reagáltatásokat a korábbiakban említett 1. és 2. lépésekben ismertetett módon hajthatjuk végre.
20. lépés
A (XXIV) általános képletű vegyületek előállíthatok a (XXIII) általános képletű vegyületeknek egy karbonilezőszerrel vagy tiokarbonilezőszerrel a korábbiakban említett
3. lépésben ismertetett módon való reagáltatása útján.
21. lépés
A (XXV) általános képletű vegyületek előállíthatok a (XXIV) általános képletű vegyületeknek egy szulfonilezőszerrel való reagáltatása útján, a reagáltatást a reakció során felszabaduló sav megkötése céljából egy bázis jelenlétében végrehajtva.
A reagáltatáshoz használható szulfonilezőszer jellegét illetően nincs különösebb megkötés. A célszerűen alkal- 55 • * ♦ • ··: ···· ·· ··· mazható szulfonilezőszerekre példaképpen megemlíthetünk aril-szulfonil-kloridokat, így például a benzol-szulfonil-kloridot, p-toluol-szulfonil-kloridot vagy a naftalin-szulfonil-kloridot; legalább egy halogén-szubsztituenst hordozó aril-szulfonil-kloridokat, így például a p-bróm-benzol-szulfonil-kloridot; szubsztituálatlan, 1-5 szénatomot tartalmazó alkán-szulfonil-kloridokat, így például a metán-szulfonil-kloridot, etán-szulfonil-kloridot vagy bután-szulfonil-kloridot; vagy a legalább egy halogén-szubsztituenst hordozó alkán-szulfonil-kloridokat, így például a trifluor-metán-szulfonil-kloridot; a szubsztituálatlan 1-5 szénatomot tartalmazó alkán-szulfonsavanhidrideket, így például a metán-szulfonsavanhidridet; vagy a legalább egy halogén-szubsztituenst hordozó 1-5 szénatomot tartalmazó alkán-szulfonsavanhidrideket, így például a trifluor-metán-szulfonsavanhidridet. A reagáltatáshoz alkalmazott bázis pontos jellege sem lényeges, feltéve, hogy képes a reakció során felszabaduló bármelyik sav megkötésére. A célszerűen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves bázisokat, így például a trietil-amint, diizopropil-etil-amint vagy a piridint; és szervetlen bázisokat, különösen alkálifém-karbonátokat, így például a nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot. A reagáltatást rendszerint oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerek56 • .· * -J .....:
.* · í í’·. .· re példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, különösen aromás vagy alifás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt vagy heptánt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen a kloroformot, metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt vagy a szén-tetrakloridot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy a hexametil-foszforsav-triamidot; nitrileket, például az acetonitrilt vagy a propionitrilt; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; vagy a felsorolt oldószerek közül bármelyik kettő vagy több keverékét. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a reagáltatást hűtés és bizonyos mértékű melegítés szabta hőmérséklethatárok között, előnyösen a jeges hűtés hőmérséklete és 50 ’C közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 1 nap, előnyösebben 1 óra és 15 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatást előnyösen hajtjuk végre éter, halogénezett szénhidrogén, nitril vagy amid típusú oldószerben, jeges hűtés hőmérséklete és 50 °C közötti hőmérsékleteken 1 óra és 15 óra közötti reakcióidővel. Még inkább előnyösen hajtjuk végre a reagáltatást tetrahidrofuránban, metilén-kloridban vagy acetonitrilben jeges fürdő hőmérséklete és *··«
- 57 szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.
22. lépés
A (XXVI) általános képletű vegyületek előállíthatok egy megfelelő (XXV) általános képletű vegyületnek tiokarbamiddal való reagáltatása útján. A tiokarbamid pontos mennyisége ebben a reakcióban nem lényeges, bár előnyös, ha a (XXV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva a tiokarbamid fölöslegben van, előnyösen a (XXV) általános képletű vegyület mennyiségére vonatkoztatva a tiokarbamid mennyisége legalább 1,2-5-szörös, különösen előnyösen 1,5-3-szoros.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt, etanolt vagy etilén-glikol-monometil-étert; amidokat, így például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; a szulfolánt; vagy a felsorolt oldószerek közül bármely kettő vagy több keverékét. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában azonban célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett fórra58 lás közben. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 20 óra, különösen 1 óra és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatást előnyösen hajtjuk végre etilén-glikol-monometil-éterben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1-5 órán át végzett forralás útján.
23. lépés
A (XXVII) általános képletű vegyületek előállíthatok a (XXVI) általános képletű vegyületek hidrolizálása útján, előnyösen egy savas katalizátor jelenlétében. Ez a hidrolízis végrehajtható közvetlenül a (XXVI) általános képletű vegyület előállítása után, elkülönítés nélkül, vagy pedig a vegyületnek a következőkben ismertetett módon végzett elkülönítését követően.
A reagáltatáshoz alkalmazott katalizátor pontos jellege nem lényeges. A célszerűen alkalmazható katalizátorokra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakat, így például a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, foszforsavat vagy kénsavat; és szerves savakat, például a p-toluol-szulfonsavat, metán-szulfonsavat, trif luor-metán-szulfonsavat vagy a trifluor-ecetsavat. Ha ezt a hidrolízist a (XXVI) általános képletű vegyület elkülönítése nélkül hajtjuk végre, a reagáltatást előnyösen a 22. lépésben alkalmazott tiokarbamid 1 mólnyi mennyiségére vonatkoztatva nagy fölös- 59 -
legű víz jelenlétében hajtjuk végre. Ha ezt a hidrolízist egy elkülönített (XXVI) általános képletű vegyületen hajtjuk végre, akkor a reagáltatást 1 mól (XXVI) általános képletű vegyületre vonatkoztatva vett nagy fölöslegű víz jelenlétében végezzük. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt, etanolt vagy etilén-glikol-monometil-étert; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-f oszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; szulfolánt; vagy a felsorolt oldószerek közül bármely kettő vagy több keverékét. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást alkalmazunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 10 óra közötti idő, különösen 1 óra és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatást előnyösen etilén-glikol-monometil-éterben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1-5 órán át végzett forralás útján hajtjuk végre.
24. lépés
A (XXVIII) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy egy megfelelő (XXVII) általános képletű vegyületet egy sóvá, előnyösen egy alkálifémsóvá, így például nátrium- vagy káliumsóvá alakítunk, majd valamely V-A-COOR4 általános képletű vegyülettel - a képletben V, A és R4 jelentése a korábban megadott - reagáltatást végzünk.
Mindkét említett reakciót előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk amidokat, így például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; karbamid-származékokat, például az Ν,Ν'-dimetil-imidazolidinont; szulfoxidokat, például a dimetilszulfoxidot; a szulfolánt; vagy a felsorolt oldószerek közül bármely kettő vagy több keverékét. Az első lépéshez használt sóképző reagens pontos jellege sem lényeges. A célszerűen hasznosítható reagensekre példaképpen megemlíthetjük a nátrium-hidridet, kálium-hidridet, nátrium-metilátót, nátrium-etilátót vagy a kálium-terc-butilátot. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a jeges hűtés hőmérséklete és bizonyos mértékű melegítés szabta hőmérséklethatárok között, előnyösen a je61 ·’’· ·’*· ·ί ·.....:
ges hűtés hőmérséklete és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 10 óra, előnyösen 1 óra és 6 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
E lépés első részének végrehajtása során előnyös nátrium-hidridet használni egy amid típusú oldószerben, a reagáltatást a jeges hűtés hőmérséklete és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken 1-6 órás reakcióidővel végrehajtva.
Egy így kapott alkálifémsót ezután - előnyösen a só elkülönítése nélkül ugyanabban a reakcióelegyben - valamely V-A-COOR4 általános képletű vegyülettel reagáltatunk 1-6 órán át jeges hűtés és bizonyos mértékű melegítés szabta hőmérséklethatárok közötti hőmérsékleteken. Előnyösebben a reagáltatást a jeges hűtés hőmérséklete és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.
25. lépés
A (XXIX) általános képletű vegyületek előállíthatok a (XXVIII) általános képletű vegyületek hidrolizálása útján. Ez a reakció végrehajtható a karbonsav-észterek hidrolizálására jól ismert módszerekkel, például víz és egy savas vagy bázikus katalizátor jelenlétében.
Ha a reagáltatást savas katalizátor jelenlétében hajtjuk végre, az e célra alkalmazható savas katalizátor jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy
• · • · · • · • · ·· az nem hat hátrányosan a reakcióra. A célszerűen alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakat, így például hidrogén-kloridot, kénsavat, főszfórsavat vagy hidrogén-bromidot. Ha a reagáltatást egy bázikus katalizátor jelenlétében hajtjuk végre, akkor a bázikus katalizátor jellegét illetően sincs különösebb megkötés, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra. A célszerűen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat, például a nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; alkálifém-hidroxidokat, például a nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; vagy metanolos ammónium-hidroxid koncentrált elegyét. A hidrolízist előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. Ennél a reagáltatásnál olyan oldószereket használhatunk, amelyeket szokásosan alkalmaznak az ilyen típusú hidrolízises reakcióknál. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; alkoholokat, például a metanolt, etanolt vagy propanolt; étereket, például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; vagy a felsorolt oldószerek közül egy vagy több vízzel alkotott keverékeit.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció63
hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A fentiekben említett bármely reagáltatás befejezése után a kívánt termékek a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetők el. így például egy alkalmas elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyet egy alkalmas oldószerrel extraháljuk, majd az extraktumból az oldószert desztillálással eltávolítjuk. Az így kapott termék kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapatással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással, előnyösen szilikagélen.
Miként említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik különböző fiziológiai hatást mutatnak, és ezért felhasználhatók különböző fiziológiai rendellenességek kezelésében vagy megelőzésében. így például javítják a hiperglükémiás állapotot, növelik a glükózzal szembeni toleranciát, gátolják az aldóz-reduktáz hatását, és javítják a hepatikus glükoneogenézis és hiperlipémia állapotát, valamint hasznosíthatók hiperlipémia, elhízás, hiperlipémia és olyan diabetikus komplikációk megelőzésére és/vagy kezelésére, mint a retinopátia, nefropátia, neuropátia, hályogok, szívkoszorúér-megbetegedések és arterioszklerózis. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá az elhízással összefüggő magas vérnyomás és oszteoporózis ke··* ·· ····
- 64 zelésére és megelőzésére. Ráadásul a találmány szerinti vegyületeknek igen alacsony a toxicitása, így különösen jó eredményekkel hasznosíthatók az előzőekben említett megbetegedések és rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek biológiai hatékonyságát a következő kísérleti példákban fogjuk bemutatni. Ezekben a példákban a találmány szerinti vegyületeket a későbbiekben ismertetésre kerülő előállítási példák sorszámával azonosítjuk.
1. kísérleti példa
A hatóanyagok vércukor-szint csökkentő képessége
A találmány szerinti vegyületeknek vércukor-szint csökkentésében kifejtett képességét egereken tanulmányozzuk a következőképpen.
40-40 g tömegű hiperglükémiás hím KK-egereknek 50 mg/kg dózisban beadjuk a kísérleti vegyületet polietilén-glikol 400 és vizes nátrium-klorid-oldattal készült 0,5 vegyes%-os karboxi-metil-cellulóz-oldat 1 : 1 térfogatarányú elegyében. Ezután az egerek 18 órán át korlátlan mennyiségben táplálékhoz juthatnak. Ezt követően az egerek farkából vérmintákat veszünk. A vérmintákban a cukorszintet (rövidítve: BSL) a Mitsubishi Kaséi, Co. japán cég által GL-101 márkanéven forgalmazott glükóz-analizátorral határozzuk meg. A kísérleti vegyületnek a vércukor-szint csökkentésében kifejtett aktivitását (R) a következő egyenlet alapján számítjuk ki:
- 65 ♦ · ·« » · · · • ··· • · • ·· · * » ···· [(Β-Α)] R % -------- . 100
Β ahol Β: oldószerrel kezelt csoportban a vércukor-szint
A: kísérleti vegyülettel kezelt csoportban a vércukor-szint.
A kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.
3. táblázat
| Kísérleti vegyiiletet ismertető | R (%) | |
| példa száma | ||
| 1. | példa szerinti 1. frakció | 12,5 |
| 2. | példa szerinti 1. frakció | 31,1 |
| 2. | példa szerinti 2. frakció | 32,4 |
| 3. | példa szerinti 1. frakció | 17,6 |
| 3. | példa szerinti 2. frakció | 34,0 |
| 4. | példa szerinti | 2,6 |
| 6. | példa szerinti | 39,8 |
| 7. | példa szerinti | 23,0 |
| 10 | . példa szerinti | 25,4 |
| kontro11vegyület* | -13,3 |
* a kontrollvegyület a 3-{2-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi]-etil}-5-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-on
Miként a 3. táblázat adataiból látható, az összes vizsgált találmány szerinti vegyület a vércukor-szint csökkentésében jó hatású.
·*·
- 66 ·«· *·»· ··
2. kísérleti példa
Glükóz-terhelés alatti hipoqlükémiás hatás
A találmány szerinti vegyületek hipoglükémiás hatását glükóz-terhelés alatt egereken a következőképpen vizsgáljuk.
28-30 g tömegű, 3 hónapos hím KK egereket egy éjszakán át éheztetünk, majd orálisan beadunk 1 mg/kg vagy 10 mg/kg mennyiségben kísérleti vegyületet karboxi-metil-cellulózban (CMC) vagy kontrollként önmagában karboxi-metil-cellulózt. 60 perc elteltével szubkután beadunk 1,2 g/kg dózisban D-glükózt. A szubkután glükóz-injekció beadása után 60 és 120 perccel vérmintákat veszünk, majd a glükóz-szinteket meghatározzuk az 1. kísérleti példában említett típusú glükóz-analizátorral. A glükóz-terhelés alatti hipoglükémiás aktivitást (R) a következő egyenlet alapján számítjuk ki:
R = [1 - (B-A)] · 100 ahol A: CMC-vel kezelt csoportnál vér glükóz-szintje
B: kísérleti vegyülettel kezelt csoportnál vér glükóz-szintje.
A kapott eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg.
• · ·
4. táblázat
| Kísérleti vegyületet | ismertető | Dózis (mg/kg) | Egerek száma | R (%) | |||
| példa száma | 60 perc | 120 perc | |||||
| 1. | példa szerinti | 1. | frakció | 1 | 3 | 12,5 | -0,1 |
| 1. | példa szerinti | 2. | frakció | 1 | 3 | 22,5 | 21,7 |
| 2. | példa szerinti | 1. | frakció | 1 | 3 | 15,1 | 14,9 |
| 2. | példa szerinti | 2. | frakció | 1 | 3 | 27,4 | 21,3 |
| 3. | példa szerinti | 1. | frakció | 10 | 3 | 30,7 | 27,0 |
| 3. | példa szerinti | 2. | frakció | 1 | 3 | 14,4 | 23,6 |
| 5. | példa szerinti | 1 | 3 | 16,9 | 15,4 | ||
| 6. | példa szerinti | 1 | 3 | 30,0 | 32,6 | ||
| 7. | példa szerinti | 1 | 3 | 24,3 | 30,9 | ||
| 9. | példa szerinti | 1 | 3 | 11,9 | 20,8 | ||
| kontrollvegyület* | 1 | 3 | 5,2 | 1,7 |
* a kontrollvegyület a 3-{2-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil) -fenoxi]-etil}-5-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-on
Miként a 4. táblázatból látható, az összes találmány szerinti vegyület kiváló hipoglükémiás hatású.
3. kísérleti példa
Toxicitás
A találmány szerinti vegyületek toxicitását 3-3 egyedből álló csoportokba osztott hím ddY egereken tanulmányozzuk. A kísérleti vegyületeket mindegyik kísérleti állatnak orálisan adjuk be 300 mg/testtömegkg dózisban. Kísérleti vegyületként az 1. példa szerinti 1. és 2. frakciókat, továbbá a 6., 7. és 10. példák szerinti vegyületeket használjuk. Az állatokat 1 héten át figyeljük meg a beadást követően, mely hét során semmiféle olyan rendellenességet nem tapasztalunk, amely a kísérleti vegyületeknek tudható volna be. Mindegyik kísérleti állat még életben van a megfigyelési periódus végén.
Figyelembe véve az egyes állatoknak beadott, meglehetősen nagy dózist, megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületeknek igen alacsony a toxicitása.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók különböző formákban, a betegtől, valamint az alkalmazni kívánt beadási módtól függően. Az orálisan beadható készítményekre célszerű példaként megemlíthetjük a tablettákat, kapszulákat, granulákat, porokat vagy szirupokat, míg a parenterálisan beadható készítményekre az injekciókat (melyek lehetnek intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciók), cseppeket vagy kúpokat. Ezeket a készítményeket szokásos módon készíthetjük el úgy, hogy a hatóanyagot összekeverjük a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal, így például hígítóanyagokkal, kötőanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal, csúsztatókkal, ízesítőkkel, szolubilizátorokkal, szuszpendálószerekkel és bevonó ágensekkel. A konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, elsősorban a kezelendő beteg szimptómáitól, korától és testtömegétől, a beadás módjától és a készítmény formájától függ. Általában azonban felnőtt ember esetében a napi dózis 0,01 mg és 2000 mg között változhat, egyszeri vagy többszöri beadással.
A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példákkal kívánjuk bemutatni. Egyes kiindulási anyagok előállítását az ezután következő referenciapéldákban mutatjuk be.
• · · » · · · « ···· · * * * · ·
- 69 1. példa
3-{2~Γ (2,4-Dioxo-tiazolidin-5-il-metíl) -fenoxil-l-metil-etill-5-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-on - [5. számú, illetve (XXX) képletű vegyület]
640 mg, a 10. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-(4-(2-(2-(3-klór-fenil) -2-hidroxi-etil-amino] -propoxi}-benzil) -tiazolidin-2,4-dion-l/2-etil-acetát 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 360 mg karbonil-diimidazolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot ezután háromszor telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 5 : 4 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyület kétféle izomerelegy formájában képződik, amelyek külön-külön eluálódnak az oszlopból: (i) az első frakció 150 mg mennyiségben a (A) általános képletben *1 és *2 jelzésű aszimmetrikus szénatomoknak megfelelő konfigurációjú (R,S)- és (S,R)-izomerek keveréke, mely keverék olvadáspontja 56 °C és 59 °C; és (ii) második frakcióként 150 mg mennyiségben az (A) általános képletben *1 és *2 jelzésű aszimmetrikus szénatomoknak megfelelő konfigurációjú (R,R)- és (S,S)-izomerek keveréke, mely keverék 58 °C és 66 °C között olvad meg.
• ·
- 70 2. példa
3-Ι2-Γ(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxil-1-metil-etil>-5-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-tion - [105. számú, illetve (XXXI) képletű vegyület]
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 0,41 g tiokarbonil-diimidazolt és 1,0 g, a 10. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-(4-{2-[2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-propoxi}-ben-zil)-tiazolidin-2,4-dion-l/2-etil-acetát 2 ml dimetil-formamid és 2 ml metilén-klorid elegyével készült oldatát használjuk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk izomerkeverékek formájában, amelyek külön-külön eluálódnak az oszlopból: (i) 0,2 g mennyiségben első frakcióként az (A) képletben *1 és *2 jelölésű aszimmetrikus szénatomoknak megfelelő konfigurációjú (R,S)- és (S,R)-izomerek keveréke, mely keverék Rf-értéke 0,56 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatkor, futtatószerként hexán és etil-acetát 2 : 3 térfogatarányú elegyét használva; és (ii) 0,2 g mennyiségben második frakcióként az (A) képletben *1 és *2 jelölésű aszimmetrikus szénatomoknak megfelelő konfigurációjú (R,R)- és (S,S)-izomerek keveréke, mely keverék Rf-értéke 0,47 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként hexán és etil-acetát 2 : 3 térfogatarányú elegyét használva.
• · · · • · · · · · · • ··· · ··· * · · · · · • ·· · ·· ··· ·· ·
- 71 3. példa
3-f2-Γ4-(3-Metoxi-karbonil-metil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxil-l-metil-etily-5-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-on - [7. számú, illetve (XXXII) képletű vegyület]
0,9 g, a fenti 1. példában ismertetett módon előállított 3 — { 2 — [(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi]-1-metil-etil}-5-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-on 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,094 g, ásványolajjal készült 55 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően jeges hűtés közben lassan beadagolunk 1,3 g metil bróm-acetátot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk, majd az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet izomerkeverékek formájában kapjuk, amelyek külön-külön eluálódnak az oszlopból: (i) 0,35 g mennyiségben első frakcióként az (A) képletben *1 és *2 jelölésű aszimmetrikus szénatomoknak megfelelő konfigurációjú (R,S)- és (S,R)-izomerek keveréke, mely keverék Rf-értéke 0,56 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként hexán és etil-acetát 2 : 3 térfogatarányú elegyét használva; és (ii) 0,3 g mennyiségben második frakcióként az (A) általános képletben *1 és *2 jelölésű aszimmetrikus szénatomoknak megfelelő konfigurációjú (R,R)- és (S,S)-izomerek keveréke, mely keverék Rf• · ·
- 72 -értéke 0,35 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatkor, futtatószerként hexán és etil-acetát 2 : 3 térfogatarányú elegyét használva.
4. példa
3-f2-Γ4-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxil-l-metil-etiiy-5-(2-naftil)-oxazolidin-2-tion - [148. számú, illetve (XXXIII) képletű vegyület]
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 390 mg, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-(4-{2-[2-(2-naftil)-2-hidroxi-etil-amino]-propoxij-benzil)-tiazolidin-2,4-diont, 20 ml acetonitrilt és 460 mg tiokarbonil-diimidazolt használunk. Az így nyers formában kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 250 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 75 °C és 85 °C közötti hőmérsékleten meglágyul.
5. példa
3-Ι2-Γ4-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxil-l-metil-etill-5-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-oxazolidin-2-on - [19. számú, illetve (XXXIV) képletű vegyület]
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 160 mg, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-(4-{2-[2-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-propoxi}-benzil)-tiazolidin-2,4-diont, 6 ml metilén-kloridot és 192 mg karbonil-diimidazolt használunk. Az így kapott nyers terméket ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá,
eluálószerként hexán és etil-acetát 4 : 5 térfogatarányú elegyét használva. így 48 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. A cím szerinti vegyület az oszlopból két frakcióban eluálódik: (i) első frakcióként az (A) általános képletben *1 és *2 jelölésű aszimmetrikus szénatomoknak megfelelő konfigurációjú (R,S)- és (S,R)-izomerek keveréke, mely keverék Rf-értéke 0,52 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként hexán és etil-acetát 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva; és (ii) második frakcióként az (A) képletben *1 és *2 jelölésű aszimmetrikus szénatomoknak megfelelő konfigurációjú (R,R)és (S,S)-izomerek keveréke, mely keverék Rf-értéke 0,44 vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban szilikagélen, futtatószerként hexán és etil-acetát 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva.
6, példa
3-Ϊ2-Γ4-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxil-l(R)-metil-etill-5(R)-(3-klőr-fenil)-oxazolidin-2-on - [5. számú, illetve (XXXV) képletű vegyület]
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 13 g, a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-(4—{2(R)-[2(R)-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-propoxi}-benzil)-tiazolidin-2,4-diont, 4,86 g karbonil-diimidazolt és 100 ml dimetil-formamidot használunk. így 10,4 g mennyiségben a 144-149 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
[a]23D= +58,1° (c = 1,000, kloroform).
7. példa
3-Ι2-Γ4-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxil-l(R)-metil-etil>-5(R)-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-tion - [105. számú, illetve (XXXVI) képletű vegyület]
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 13 g, a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-(4-{2(R)-[2(R)-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-propoxij-benzil)-tiazolidin-2,4-diont, 5,35 g tiokarbonil-diimidazolt és 100 ml dimetil-formamidot használunk. így 10,56 g mennyiségben a 164-173 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
[a]23o= +25,6° (c = 0,995, kloroform).
Az előzőekben ismertetett módon előállított termékből 100 mg 1 ml metanollal készült keverékéhez hozzáadunk 40,4 μΐ 28 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk. Ekkor kristályok képződnek. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. így 100 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület nátriumsóját kapjuk 216-218 °C olvadáspontű monohidrát formájában.
8, példa
3-12-Γ4-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxil-l-metil-etill-5-(3-trifluor-metil-fenil)-oxazolidin-2-tion - [112. számú, illetve (XXXVII) képletű vegyület]
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 1,0 g, a 6. referenciapéldában ismertetett « · • · · · *· ··· · ··· · ···· ·· ··· ·· ·
- 75 módon előállított 5-(4-{2-[2-(3-trifluor-metil-fenil) -2-hidroxi-etil-amino]-propoxi}-benzil)-tiazolidin-2,4-diont, ml dimetil-formamidot és 380 mg tiokarbonil-diimidazolt használunk. Az ekkor kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3 : 2 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk kétféle izomer keverékeinek formájában, amelyek külön-külön eluálódnak az oszlopból: (i) először eluálódó frakcióként 210 mg mennyiségben az (A) általános képletben *1 és *2 jelölésű aszimmetrikus szénatomoknak megfelelő konfigurációjú (R,S)- és (S,R)-izomerek keveréke, mely keverék Rf-értéke 0,35 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként hexán és etil-acetát 3 : 2 térfogatarányú elegyét használva; és (ii) második frakcióként 180 mg mennyiségben az (A) általános képletben *1 és *2 jelölésű aszimmetrikus szénatomoknak megfelelő konfigurációjú (R,R)- és (S,S)-izomerek keveréke, mely keverék Rf-értéke 0,25 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként hexán és etil-acetát 3 : 2 térfogatarányú elegyét használva.
9. példa
3-<2-r4-(3-Metoxi-karbonil-metil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-ffenoxil-l(R)-metil-etil>-5(R)-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-on - [7. számú, illetve (XXXVIII) képletű vegyület]
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2,0 g, a 6. példában ismertetett módon előállított 3-{2-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi] • · • ··· · ··· a • · · · · · ···· ·· ··· ·· ·
- 76 -1(R)-metil-etil}-5(R)-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-ont, 20 ml dimetil-formamidot, 227 mg 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót és 0,6 ml metil bróm-acetátot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,87 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,28 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva.
[oí]25d= +6,5° (c = 1,002, kloroform).
10. példa
3-{2-Γ4-(3-Metoxi—karbonil-metil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil) -f enoxil -1 (R) -metil-etill-5 (R) - (3-klór-fenil)-oxazolidin-2-tion - [107. számú, illetve (XXXIX) képletű vegyület]
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2,0 g, a 7. példában ismertetett módon előállított 3-{2-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi]-1(R)-metil-etil}-5(R)-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-tiont, 20 ml dimetil-formamidot, 220 mg 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót és 0,58 ml metil bróm-acetátot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva. így 1,03 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke 0,25, a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot szilikagélen végezve, illetve futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 2 térfo4444 ·· 44 ··· • · · · 444 • ··· 4 *44 • 4 44 ···· 44Μ* 44
- 77 gatarányú elegyét használva.
[Q£]25D:= +28,2° (c = 1,000, kloroform).
11. példa
3-<2-Γ4- (3-terc-Butoxi-karbonil-metil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil) -fenoxil-1 ÍR) -metil-etill-5 (R) - (3-klór-fenil) -oxazolidin-2-tion - [108. számú, illetve (XL) képletű vegyület]
A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 250 mg, a 7. példában ismertetett módon előállított 3-{2-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi] -1(R)-metil-etil}-5(R) - (3-klór-fenil)-oxazolidin-2-tiont, 10 ml dimetil-formamidot, 23 mg 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót és 0,088 ml terc-butil bróm-acetátot használunk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva. így 229 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,26, a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot szilikagélen végezve, illetve futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva.
12. példa
3-<2-Γ4- (2,4-Dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi1 -1 (R) -izobutil-etil>-5 (R) - (3-klór-fenil) -oxazolidin-2-on - [51. számú, illetve (XLI) képletű vegyület]
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 125 mg, a 19. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-(4 —{2(R)-[2(R)-(3-klór-fenil)-2-hidro- 78 -
xi-etil-amino]-4-metil-pentil-oxi}-benzil)-tiazolidin-2,4-diont, 57,2 mg karbonil-diimidazolt és 10 ml dimetil-formamidot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva. így 105 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,46, szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva.
13. példa
3-12-(4-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxil-1(R)-izobutil-etill-5(R)-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-tion - [151. számú, illetve (XLII) képletű vegyület]
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 12 mg, a 19. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-(4-{2(R)-[2(R)-(3klór-fenil) -2-hidroxi-etil-amino] -4-metil-pentil-oxi}-benzil)-tiazolidin-2,4-diont, 6,8 mg tiokarbonil-diimidazolt és 2 ml dimetil-formamidot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 11,9 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,54 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva.
• ·· • · · · · • ♦ ·· • · · · · · ·♦·· ·· ·♦· ·· ·
14. példa
3-Ϊ2-Γ4-(3-Etoxi-karbonil-etil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxil-1 (R) -metil-etill-5 (R) -(3-klór-fenil) -oxazolidin-2-tion - [152. számú, illetve (XLIII) képletű vegyület]
150 mg, a 7. példában ismertetett módon előállított 3-{2-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi]-1(R)-metil-etil}-5(R)-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-tion 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 13 mg 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően jeges hűtés közben lassan beadagolunk 0,04 ml etil 3-bróm-propionátot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezután 0,22 g kálium-karbonátot és 0,2 ml etil 3-bróm-propionátot adagolunk, majd a reakcióelegyet 60 °C-on 4 órán át keverjük. Víz adagolása után a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva. így 25 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,45 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva.
15. példa
3-Ϊ2-Γ4-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxil-l-metil-etill-5-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-oxazolidin-2-on
- [17. számú, illetve (XLIV) képletű vegyület]
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 250 mg, a 22. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-(4-{2-(2-[3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil]-2-hidroxi-etil-amino)-propoxi}-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 95 mg karbonil-diimidazolt és 3 ml dimetil-formamidot használunk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk két izomerkeverék formájában, amelyek külön eluálódnak az oszlopból: (i) első frakcióként 55 mg mennyiségben az (A) általános képletben *1 és *2 jelölésű aszimmetrikus szénatomoknak megfelelő konfigurációjú (R,S)- és (S,R)-izomerek keveréke, mely keverék Rf-értéke 0,53 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként etil-acetát és hexán 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva; és (ii) második frakcióként 50 mg mennyiségben az (A) általános képletben *1 és *2 jelölésű aszimmetrikus szénatomoknak megfelelő konfigurációjú (R,R)- és (S,S)-izomerek keveréke, mely keverék Rf-értéke 0,41 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként etil-acetát és hexán 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva.
1. referenciapélda
5-(4-Ι2-Γ2-(2,5-Dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-hidroxi*··· ·· ·· 4 ·Β • · · ··♦♦»· • ·· · ··· ••·· ··* ··« *·*
- 81 -etil-aminol-propoxil-benzil)-tiazolidin-2,4-dion
1,23 g, a 14. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-amino-l-(2,5-dimetoxi-2,3,6-trimetil-fenil) -etanol és 3,0 g, a 20. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-3-trifenil-metil-tiazolidin-2,4-dion 300 ml benzollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával közel 4 órán át forraljuk, mely idő alatt a képződött vizet benzollal való azeotróp desztillálás útján eltávolítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet a benzoltól megszabadítjuk csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján. A kapott maradékot feloldjuk 100 ml vízmentes metanol és 100 vízmentes etanol elegyében, majd az így kapott oldathoz 8,5 g nátrium-bór-hidridet adunk. Ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forralást végzünk, majd a reakcióelegyből az alkoholokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz vizet keverünk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett desztillálással bepároljuk. A kapott maradékhoz jeges hűtés közben 50 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizet elegyítünk. Az így kapott vizes elegyet ezután vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium82
szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. Az ekkor kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 5 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 160 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,3 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként etil-acetát és etanol 5 : 1 térfogatarányú elegyét használva.
2» referenciapélda
5-Ϊ4-Γ2 (R) -Amino-propoxil -benzin-tiazolidin-2,4-dion-trifluor-acetát (2a) 5--Γ 4- Γ2 ÍR) - (terc-Butoxi-karbonil-amino) -propoxil -benzilj-3-trifenil-metil-tiazolidin-2,4-dion
Jeges hűtés közben 20,7 g trifenil-foszfin 300 ml benzollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 13,2 g dietil azo-dikarboxilátot, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután 35,0 g, a 11. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-(4-hidroxi-benzil)-3-trifenil-metil-tiazolidin-2,4-diont adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 13,2 g (R)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1-propanolt adunk hozzá. Az ekkor kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd 3 vagy 4 adagban összesen 40,9 g trifenil-foszfint, 23,68 ml dietil azo-dikarboxilátot és 33 g (R)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1-propanolt adagolunk. Ezután a reakcióelegyet 2 napon át keverjük, majd a benzoltól • ··· · »·· ·
- 83 csökkentett nyomáson végzett desztillálással megszabadítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 3 térfogatarányú elegyét használva. így 30,0 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 153-157 °C.
[a]23o= +19,5° (c = 1,000, kloroform).
(2b) 5-< 4 - Γ2 ÍR) -Amino-propoxi1-benzil}-tiazolidin-2 , 4-dion-trifluor-acetát
Jeges hűtés közben 85,5 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5-{4-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propoxi]-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion 700 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 500 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyből csökkentett nyomáson a metilén-kloridot és a trifluor-ecetsavat ledesztilláljuk, majd a maradékot eldörzsöljük benzol és kis mennyiségű etil-acetát elegyében. A kicsapódott kristályokat kiszűréssel elkülönítjük, majd metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 36,9 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 162-166 ’C.
[α]23ο= -13,0° (c = 0,885, metanol).
3. referenciapélda
5-Ϊ4-Γ2(R)-T2(R)-(3-Klór-fenil)-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil-aminol-propoxil-benzill-tiazolidin-2,4-dion
6,5 g, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-{4-[2(R)-amino-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion-trifluor-acetát, 98,4 g, a 12. referenciapéldában ismertetett módon előállított (R)-a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-a-(3-klór-fenil)-acetaldehid és 400 ml vízmentes metanol keverékét 2,5 órán át keverjük, majd sóból és jégből álló fürdőben lehűtjük. Ezután a keverékhez kis adagokban 29,0 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a keverékhez vizet és etil-acetátot elegyítünk. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 46,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
[a]23D= -26,3° (c = 0,998, kloroform).
4. referenciapélda
5-Í4-Í2 (R)-T2 (R)~(3-Klór-fenil)-2-hidroxi-etil-amino1-propoxi>-bengil)-tiazolidin-2,4-dion
46,2 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-{4-[2(R)-[2(R)-(3-klór-fenil)-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil-amino]-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 88 g tetrabutil-ammónium-fluoridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmér sékleten 15 órán át keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizet elegyítünk, és az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 5 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers kristályok formájában. Ezeket a kristályokat végül etil-acetát és etanol elegyéből átkristályosítjuk, amikor 27,1 g mennyiségben a 100-1112 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
[α]23ο= -4,4° (c = 1,005, metanol).
5. referenciapélda
5- (4-(2-(2- (2-Naftil) -a-hidroxi-etil-aminol-propoxil-benzil)-tiazolidin-2,4-dion
A későbbiekben ismertetésre kerülő 10. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 520 mg, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-amino-l-(2-naftil)-etanolt, 650 mg, a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 150 ml benzolt, 100 ml vízmentes metanolt és 1,25 g nátrium-bór-hidridet használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers formában. Ezt a nyers terméket ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 5 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 450 mg ·
- 86 mennyiségben a 115-145 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
6. referenciapélda
5- (4-Ι2-Γ2- (3-Trifluor-metil-fenil) -2-hidroxi-etil-aminol-propoxil-benzil)-tiazolidin-2,4-dion
A későbbiekben ismertetésre kerülő 10. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 5,88 g, a 13. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-amino-l-(3-trifluor-metil-fenil)-etanolt, 8 g, a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 200 ml benzolt, 150 ml vízmentes metanolt és 5,4 g nátrium-ciano-bór-hidridet használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers formában. Ezt a nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 4,05 g mennyiségben a 100-105 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
7. referenciapélda
2-Amino-l-(3-klór-fenil)-etanol
112 g trimetil-szilil-nitril és 0,1 g cink-jodid keverékéhez cseppenként hozzáadunk 140 g 3-klór-benzaldehidet, majd az így kapott reakcióelegyet 90 °C-on tartott olajfürdőben 2,5 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet cseppenként hozzáadjuk 50 g lítium-alumínium-hidrid és 1200 ml tetrahidrofurán keverékéhez, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 percen át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd egymás után 50 ml vizet, 50 ml 15 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 150 ml vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát, etanol és trietil-amin 10 : 4 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Végül vákuumban végzett desztillálással 66 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 140-141 °C forráspontú (333 Pa) folyadék alakjában.
8. referenciapélda
2-Amino-l-(2-naftil)-etanol
7,4 g 2-naftaldehid, 9,93 g trimetil-szilil-nitril és katalitikus mennyiségű cink-jodid keverékét 90 °C-on tartott olajfürdőben 2 órán át melegítjük, majd cseppenként hozzáadjuk 5,7 g lítium-alumínium-hidrid és 500 ml tetrahidrofurán elegyéhez jeges hűtés közben. Ezután az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd egymás után cseppenként 5,7 ml vizet, 5,7 ml 15 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 17,1 ml vizet adunk hozzá. Ezt követően az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A koncentrátumból képződött kristályokat etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 7,21 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 113-116 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
9. referenciapélda
5-Γ4-(2-Oxo-propoxi)-benzill-tiazolidin-2,4-dion
9(a) 1-(4-Amino-fenoxi)-propán-2-on-hidroklorid • ·
- 88 Szobahőmérsékleten 19,6 g 1-(4-nitro-fenoxi)-propán-2-on, 300 ml metanol, 30 ml tömény vizes sósavoldat és 4 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor keverékén 5 órán át hidrogéngázt bocsátunk át, majd ezt követően a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 20 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Ezt a vegyületet közvetlenül, további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben.
9(b) Etil 2-klór-3-r4-(2-oxo-propoxi)-fenill-propionát g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 1-(4-amino-fenoxi)-propán-2-on-hidroklorid és 400 ml aceton keverékéhez hozzáadunk 50 ml 35 vegyes%-os vizes sósavoldatot, majd az így kapott elegyhez jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 12 g nátrium-nitrit 20 ml vízzel készült oldatát. Ezt követően jeges hűtés közben 20 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez kis adagokban 130 g etil-akrilátot és ezután 3,2 g réz(I)-oxidot adunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A koncentrátumhoz vizet és etil-acetátot keverünk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 5 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 11,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,31 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgá• · • ··
- 89 latban, futtatószerként hexán és etil-acetát 5 : 1 térfogatarányú elegyét használva.
(c) 5-Γ4-(2-0xo-propoxi)-benzill-tiazolidin-2,4-dion g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított etil 2-klór-3-[4-(2-oxo-propoxi)-fenil]-propionát, 5 g tiokarbamid és 30 ml szulfolán keverékét 90 °C-on tartjuk 3 órán át, majd 100 ml etilén-glikol-monometil-étert adunk hozzá. Ezután további 4 órán át ugyancsak 90 °C-on melegítést végzünk, majd a reakcióelegyhez 40 ml vizet és 20 ml tömény vizes sósavoldatot adunk. Az így kapott keveréket 100 °C-on tartott olajfürdőben 4,5 órán át melegítjük, majd vízzel és etil-acetáttal elegyítjük. Ezután az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve hexán és etil-acetát 3 : 2 és 2 : 3 közötti térfogatarányú elegyeivel. Végül etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 4,2 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 158-159 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
10. referenciapélda
5-Γ4--Γ2-Γ2- (3-Klór-fenil) -2-hidroxi-etil-aminol -propoxi}-benzill-tiazolidin-2,4-dion-l/2 etil-acetát
2,5 g, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanol és 3,58 g, a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-(4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion 50 ml benzollal
- 90 készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, miközben a reakció során képződő vizet folyamatosan eltávolítjuk. Ezt követően a benzolt csökkentett nyomáson végzett desztillálással ugyancsak eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 100 ml vízmentes metanolban, majd az így kapott oldathz 3 g nátrium-bór-hidridet adunk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A koncentrátumhoz vizet elegyítünk, majd a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először etil-acetátot, majd etil-acetát és etanol 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Végül a kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 0,74 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 100-125 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
11. referenciapélda
5-(4-Hidroxi-benzil)-3-trifenil-metil-tiazolidin-2,4-dion
11(a) 5— (4-Acetoxi-benzilidén)-tiazolidin-2,4-dion
200 g p-hidroxi-benzaldehidből, 229 g tiazolidin-2,4-dionból, 280 g nátrium-acetátból és 660 ml dimetil-acetamidból álló keveréket 150 °C-on 1 órán át keverünk, majd lehűtünk. Ezután a keverékhez 540 ml dimetil-acetamidot és 370 ml ecetsavanhidridet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 1,5 órán át keverjük. Ezt követően • ·
- 91 a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. így 390 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 238-240 °C.
11(b) 5-(4-Acetoxi-benzil)-tiazolidin-2,4-dion ml ecetsavban feloldunk 2,0 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5-(4-acetoxi-benzilidén)-tiazolidin-2,4-diont, majd az így kapott oldatot 2,0 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson 90 °C-on 5 órán át hidrogénezzük úgy, hogy hidrogéngázt bocsátunk át. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet toluollal hígítjuk. Ezután az ecetsavat toluollal végzett azeotróp desztillálás útján eltávolítjuk, majd a koncentrátumhoz toluolt és hexánt adunk. Az ekkor kivált kristályokat kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 115-117 °C.
ll(c) 5-(4-Acetoxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2.4-dion
9,0 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5-(4-acetoxi-benzil)-tiazolidin-2,4-dion 70 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 3,43 g trietil-amint, majd ezt követően cseppenként 9,45 g trifenil-metil-klorid 300 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot elegyítünk, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. Az ekkor kivált kristályokat hexán és etil-acetát elegyével mossuk, majd szárítjuk. így 7,86 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 152-156 °C.
ll(d) 5- (4-Hidroxi-benzil)-3-trifenil-metil-tiazolidin-2,4-dion
Jeges hűtés közben 7,86 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 5-(4-acetoxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion 70 ml toluollal készült oldatához hozzáadjuk 2,99 g 28 vegyes%-os metanolos nátrium-metilát-oldat 10 ml metanollal készült hígítását, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután ugyanezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegy pH-értékét 4-re beállítjuk IN vizes sósavoldat adagolása útján, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékban megjelenő kristályokat kiszűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. így 6,0 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 158-160 °C.
12. referenciapélda (R) -at- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -a- (3-klór-fenil) -acetaldehid
12(a) 3-Klór-mandulasav
158 g 3-klór-benzaldehid, 111,6 g trimetil-szilil-nitril és katalitikus mennyiségű cink-jodid keverékét 90 °C-on 2 órán át keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük és 350 ml tömény vizes sósavoldatot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd vizet és etil-acetátot elegyítünk hozzá. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd 30 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A vizes fázist ezután elválasztjuk, háromszor etil-acetáttal mossuk és tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezután etil-acetátal végzünk extrahálást, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett desztillálással az oldószert eltávolítjuk, így 172 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 110-114 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
(b) (R)-3-Klór-mandulasav és (S)-3-klór-mandulasav
Metanol és dietil-éter elegyében feloldjuk 100 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 3-klór-mandulasav és 32,7 g (R)-(+)-1-fenetil-amin keverékét, majd átkristályosítást végzünk. A képződött kristályokat kiszűrjük, metanol és dietil-éter elegyéből háromszor átkristályosítjuk, és végül vizes sósavoldattal összekeverjük. A kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. így 11,4 g mennyiségben (R)-3-klór-mandulasavat kapunk 102-105 °C olvadáspontú kristályok alakjában. [a]23 D= -153,7° (c = 1,026, kloroform).
• · * < · · * *««· ··«···· « « · ·· 0 ··· · • · · · · · • ·· · ·· ··· ·· «
- 94 A fentiekben ismertetett módon kapott szűrletet sósavval elegyítjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A kapott extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékhoz 32,7 g (S)-(-)-1-fenetil-amint keverünk, majd metanol és dietil-éter elegyéből háromszor átkristályosítást végzünk. így 11,2 g mennyiségben (S)-3-klór-mandulasavat kapunk 101-104 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
[a]23o= +151,9° (c = 1,008, kloroform).
12(c) Metil (R)-3-klór-mandelát g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított (R)-3-klór-mandulasav 300 ml metanol és 700 ml benzol elegyével készült oldatához cseppenként hozzáadunk 18,3 g, hexánnal készült 10 vegyes%-os trimetil-szilil-diazo-metán-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, amikor 28,6 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk nyers termékként. [α]23ο= -119,3° (c = 1,000, kloroform).
A nyers termék Rf-értéke 0,36 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 5 térfogatarányú elegyét használva.
12(d) Metil (R)-(α-terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3-klór-fenil-acetát
Jeges hűtés közben 28 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított metil (R)-3-klór-mandelát és 28,5 «··
- 95 g imidazol 300 ml dimetil-formamiddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 31,6 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután 1 éjszakán át 40 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz vizet és etil-acetátot elegyítünk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 15 térfogatarányú elegyét használva. így 42,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 36-38 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
[a]23o= -39,1° (c = 1,014, kloroform).
12(e) (R)-g-fterc-butil-dimetil-szilil-oxi)-a-(3-klór-fenil)-acetaldehid g, a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított metil (R)-(α-terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3-klór-fenil-acetát 1000 ml vízmentes hexán és 500 ml vízmentes toluol elegyével készült oldatát -60 ’C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 124 ml, hexánnal készült 1 mólos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá, és ezután hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot elegyítünk, majd 30 • · ·« · ···· • ··**·· · ·
V ··» · ·«» * ···· ·· »·· ·· * percen át keverést végzünk. Ezt követően az oldhatatlan anyagokat Celite márkanevű szűrési segédanyagot használva kiszűrjük, majd az etil-acetátos fázist a szűrletből elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett desztillálással az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 60 térfogatarányú elegyét használva. így 5,41 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,36 vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 60 térfogatarányú elegyét használva.
13. referenciapélda
2-Amino-l-r3-(trifluor-metil)-fenill-etanol
A 7. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 25 g 3-(trif luor-metil)-benzaldehidet, 15,71 g trimetil-szilil-nitrilt, katalitikus mennyiségű cink-jodidot, 12,8 g lítium-alumínium-hidridet és 400 ml tetrahidrofuránt használunk, illetve a reakcióterméket szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 25,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 72 °C olvadáspontú kristályok alakjában, amelyek Rf-értéke 0,25 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként etil-acetát, etanol és trietil-amin 10 : 3 : 1 térfogatarányú elegyét hasz nálva.
14. referenciapélda
2-Amino-l-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-etanol
A 7. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 67 g 2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-benzaldehidet, 51 ml trimetil-szilil-nitrilt, 50 ml cink-jodidot, 36,63 g lítium-alumínium-hidridet és 2 liter tetrahidrofuránt használunk, illetve a termék tisztítását etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítással végezzük. így 56,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 110-112 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
15. referenciapélda (R)-(terc-Butoxi-karbonil-amino) -4-metil-pentanol g (R) - (-)-leucinol 100 ml dioxán és 50 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 11,83 ml trietil-amint, majd ezt követően cseppenként 18,6 g di-terc-butil-dikarbonát 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként, amelynek Rf-értéke 0,5 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva.
16. referenciapélda
5-Ϊ4-Γ2(R)-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-4-metil-pentil-oxi1-benzil>-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2.4-dión
2,28 g 1,1'-azo-dikarbonil-dipiperidin, 3,34 ml tributil-foszfin és 100 ml vízmentes benzol keverékéhez hozzá98 adunk 2,1 g, a 11. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5- (4-hidroxi-benzil) -3-trif enil-metil-tiazolidin-2,4-diont, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük és ezután hozzáadunk 2 g, a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2 (R) - (terc-butoxi-karbonil-amino)-4-metil-pentanolt. Ezt követően a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 5 órán át keverjük, majd az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 4 térf ogatarányú elegyét használva. így 1,05 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,54 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 4 térfogatarányú elegyét használva.
17. referenciapélda
5-f4-Γ2 ÍR) -Amino-4-metil-pentil-oxi'l-benzill-tiazolidin-2,4-dion-trifluor-acetát
A 2. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 1,03 g, a 16. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-{4-[2(R)-(terc-butoxi-karbonil-amino) -4-metil-pentil-oxi]-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont, 10 ml metilén-kloridot és 10 ml trifluor-ecetsavat használunk. A reakció befejeződése után a metilén-kloridot és a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson végzett desztillálással távolítjuk el, majd a maradékot toluollal mossuk. így 640 mg mennyiségben a cím szerin ti vegyületet kapjuk.
18. referenciapélda
5-Τ4-Γ2 (R) -Γ2 (R) -(3-Klór-fenil) -2- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil-aminol-4-metil-pentil-oxi>-benzil) -tiazolidin-2,4-dion
A 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 540 mg, a 17. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-{4-[2(R)-amino-4-metil-pentil-oxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion-trifluor-acetátot, 630 mg, a 12. referenciapéldában ismertetett módon előállított (R)-a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-a-(3-klór-fenil)-acetaldehidet, 614 mg nátrium-ciano-bór-hidridet és 10 ml vízmentes metanolt használunk. Az így kapott nyers terméket végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 3 térfogatarányú elegyét használva. így 420 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,70 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatbna, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva.
19. referenciapélda
5-14-Γ2(R)-T2(R)-(3-Klór-fenil)-2-hidroxi-etil-amino1-4-metil-pentil-oxil-benzil) -tiazolidin-2,4-dion
A 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 350 mg, a 18. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-{4-[2(R)-[2(R)-(3-klór-fenil)-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil-amino]-4-metil-pentil-oxi}-benzil)-tiazolidin-2,4-diont, 1,39 g tetrabu
100 til-ammónium-f luoridot és 10 ml tetrahidrofuránt használunk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálőszérként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyet használva. így 180 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,28 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva.
20. referenciapélda
5-Γ4-(2-0xo-propoxi)-benzill-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion
Jeges hűtés közén 2,3 g kálium-terc-butilát 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 9,2 g, a 11. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-(4-hidroxi-benzil)-3-trifenil-metil-tiazolidint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, míg az említett tiazolidin-származék feloldódik. Ezután a reakcióelegyhez jeges fürdőben cseppenként hozzáadunk 4 g bróm-acetont, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően 2,2 g kálium-terc-butilátot és 10 g bróm-acetont adagolunk ugyancsak jeges hűtés közben. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlás útján betöményítjük. A maradékhoz telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot • ·
- 101 szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2 : 5 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,46 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként etil-acetát és hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva.
21. referenciapélda
2-Amino-l- (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil) -etanol-hidroklorid
21(a) 3,5-dimetil-4-(metoxi-metoxi) -benzaldehid
Jeges hűtés közben 3,14 g 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 50 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadjuk cseppenként 9,0 g 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzaldehid 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 20 percen át keverjük és ezután jeges hűtés közben 5,8 g metil-(klór-metil)-étert adunk hozzá. Ezt követően szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez vizet adunk és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, így 11,0 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
(b) 2-Amino-l- Γ 3,5-dimetil-4-(metoxi-metoxi) -fenill-etanol
A 7. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 11 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 3,5-dimetil-4-(metoxi-metoxi)-benzaldehidet, 14,05 g trimetil-szilil-nitrilt, katalitikus mennyiségű cink-jodidot, 6,47 g lítium-alumínium-hidri• ·
- 102 det és 120 ml tetrahidrofuránt használunk. így 12,67 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 62-65 °C.
21(c) 2-Amino-l-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-etanol-hidroklorid
10,55 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2-amino-l-[3,5-dimetil-4-(metoxi-metoxi)-fenil]-etanol 200 ml 4N, dioxánnal készült sósavoldattal alkotott oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. Ekkor 10,45 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 170-172 °C.
22. referenciapélda
5-Γ4-ί2-(2-Γ3,5-dimetil-4-hidroxi-fenill-2-hidroxi-etil-amino)-propoxií-benzill-tiazolidin-2,4-dion
2,18 g, a 21. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-amino-l-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-etanol-hidroklorid 100 ml etanollal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 1,93 g, metanollal készült 28 tömeg%-os nátrium-metilát-oldatot, majd ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, a visszamaradt keveréket pedig bepároljuk. Ezután a 10. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, egyrészt az előzőekben ismertetett módon maradékként kapott 2-amino-l-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-etanolt, továbbá 2,8 g, a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 50
• · *
• · ·
103 ml benzolt, 2,5 g nátrium-bór-hidridet és 80 ml vízmentes metanolt használva. Az ekkor kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 5 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,48 szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, futtatószerként etil-acetát és etanol 4 : 1 térfogatarányú elegyét használva.
Claims (21)
1. (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik - a képletben
R jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Y jelentése hidrogénatom vagy -A-COOH általános képletű csoport, és az utóbbiban A jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
Ar jelentése 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó szubsztituálatlan arilcsoport vagy 6-10 szénatomot tartalmazó szubsztituált arilcsoport, amely a következőkben definiált (a) szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített;
az (a) szubsztituensek halogénatomok; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoportok; hidroxilcsoportok; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok; és 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Y jelentése hidrogénatom vagy -A-COOW általános képletű csoport, és az utóbbi képletben A jelentése az 1. igénypontban megadott, míg W jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
·· ·· · ·· ···* ···»··· « • ··· · ··· · • · · · · · • ··· ·· · · · ·· ,
- 105 -
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R jelentése metil- vagy etilcsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy A jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy A jelentése metilén- vagy etiléncsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Ar jelentése 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó arilcsoport vagy olyan szubsztituált 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó arilcsoport, amely 1-5, azonos vagy eltérő szubsztituenssel, éspedig az 1. igénypontban definiált (a) szubsztituenssel helyettesített.
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Ar jelentése helyettesítetlen fenilcsoport, helyettesítetlen naftilcsoport vagy olyan fenil- vagy naftilcsoport, amely 1-5, azonos vagy eltérő szubsztituenssel, éspedig az 1. igénypontban definiált (a) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenssel helyettesített.
10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Ar jelen♦
- 106 - tése helyettesítetlen fenilcsoport, helyettesítetlen naftilcsoport vagy olyan helyettesített fenilcsoport, amely 1-5, azonos vagy eltérő szubsztituenssel, éspedig a következőkben definiált (a1) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenssel helyettesített;
az (a') szubsztituensek halogénatomok, trifluor-metilcsoportok, hidroxilesöpörtök, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok.
11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Ar jelentése fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 3-fluor-fenil-, 3-trifluor-metil-fenil-, 3-metil-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 3,5-diklór-fenil-, 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil-, 2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil-,
3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil- vagy 2-naftilcsoport.
12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy
R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Y jelentése hidrogénatom vagy -A-COOH általános képletű csoport, és az utóbbi képletben A jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
Ar jelentése 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport vagy olyan szubsztituált 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, amely 1-5, azonos vagy eltérő szubsztituens• « β
- 107 sel, éspedig az 1. igénypontban definiált (a) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenssel helyettesített, és ha Y jelentése -A-COOH általános képletű csoport, akkor az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilészterek.
13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy
R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Y jelentése hidrogénatom vagy -A-COOH általános képletű csoport, és az utóbbi képletben A jelentése metilénvagy etiléncsoport; és
Ar jelentése helyettesítetlen fenilcsoport, helyettesítetlen naftilcsoport vagy olyan fenil- vagy naftilcsoport, amely 1-5 szubsztituenssel, éspedig az 1. igénypontban definiált (a) szubsztituensek közül megválasztott azonos vagy eltérő szubsztituenssel helyettesített, és és ha Y jelentése -A-COOH általános képletű csoport, akkor az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilészterek.
14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy
R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Y jelentése hidrogénatom vagy -CH2COOH képletű csoport; Ar jelentése helyettesítetlen fenilcsoport, helyettesi4
- 108 - tetlen naftilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely
1-5 szubsztituenst, éspedig a következőkben definiált (a’) szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott, azonos vagy eltérő szubsztituenst hordoz; és az (a') szubsztituensek halogénatomok, trifluor-metilcsoportok, hidroxilcsoportok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, és ha Y jelentése -CH2-COOH képletű csoport, akkor az 1-4 szénatomos alkilészterek.
15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy
R jelentése metil- vagy etilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Y jelentése hidrogénatom vagy -CH2-COOH képletű csoport; és
Ar jelentése fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 3-fluor-fenil-, 3-trifluor-metil-fenil-, 3-metil-fenil-, 3-metoxi-fenil-,
3.5- diklór-fenil-, 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-, 3-klór-4-fluor-fenil-,
2.5- dimetoxi-3,4,6-trimetil-feil-, 3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil- vagy 2-naftilcsoport, és ha Y jelentése -CH2-COOH képletű csoport, akkor a metilés etilészterek.
16. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső 3-{2-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi] * *
.. ···»
- 109 -
-l-metil-etil}-5-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-on, valamint gyógyászatilag elfogadható sói.
17. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső 3-{2-[4-(3-metoxi-karbonil-metil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi]-l-metil-etil}-5-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-on, valamint gyógyászatilag elfogadható sói.
18. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső 3-{2-[4-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil) -fenoxi]-l-metil-etil}-5- (3-klór-fenil) -oxazolidin-2-tion, valamint gyógyászatilag elfogadható sói.
19. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső 3-{2-[ 4-(3-metoxi-karbonil-metil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi]-l-metil-etil}-5-(3-klór-fenil)-oxazolidin-2-tion, valamint gyógyászatilag elfogadható sói.
20. Gyógyászati készítmény, főleg diabétesz, elhízás, hiperlipémia, hiperglükémia, valamint diabétesszel, elhízással kapcsolatos magas vérnyomással és oszteoporózissal kapcsolatos rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben valamely, az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza a gyógyszérgyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
21. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására - a képletben
R jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
110
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Y jelentése hidrogénatom vagy -A-COOH általános képletű csoport, és az utóbbiban A jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
Ar jelentése 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó szubsztituálatlan arilcsoport vagy 6-10 szénatomot tartalmazó szubsztituált arilcsoport, amely a következőkben definiált (a) szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített;
az (a) szubsztituensek halogénatomok; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoportok; hidroxilcsoportok; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok; és 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok -, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben Ar és R jelentése a tárgyi körben megadott, míg γί jelentése megegyezik Y tárgyi körben megadott jelentésével vagy amino-védőcsoportot jelent - egy karbonilezőszerrel vagy tiokarbonilezőszerrel reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportot lehasítjuk és kívánt esetben egy így kapott terméket hidrolizálunk, sóképzésnek vagy észterképzésnek vetünk alá.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23114092 | 1992-08-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302449D0 HU9302449D0 (en) | 1993-11-29 |
| HUT67087A true HUT67087A (en) | 1995-01-30 |
Family
ID=16918916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302449A HUT67087A (en) | 1992-08-31 | 1993-08-30 | Process for preparation of oxazolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5436257A (hu) |
| EP (1) | EP0590793B1 (hu) |
| JP (1) | JP3201891B2 (hu) |
| KR (1) | KR940003955A (hu) |
| CN (1) | CN1036588C (hu) |
| AT (1) | ATE185564T1 (hu) |
| AU (1) | AU663611B2 (hu) |
| CA (1) | CA2105149A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ287027B6 (hu) |
| DE (1) | DE69326736T2 (hu) |
| DK (1) | DK0590793T3 (hu) |
| ES (1) | ES2139633T3 (hu) |
| FI (1) | FI933802A (hu) |
| GR (1) | GR3031887T3 (hu) |
| HK (1) | HK1011979A1 (hu) |
| HU (1) | HUT67087A (hu) |
| IL (1) | IL106839A (hu) |
| NO (1) | NO302121B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ248532A (hu) |
| RU (1) | RU2090564C1 (hu) |
| TW (1) | TW318181B (hu) |
| ZA (1) | ZA936324B (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5498621A (en) * | 1992-05-01 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
| CA2145257A1 (en) * | 1994-03-23 | 1995-09-24 | Takashi Fujita | Thiazolidine and oxazolidine derivatives, their preparation and their medical use |
| IL113313A (en) * | 1994-04-11 | 1999-09-22 | Sankyo Co | Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| SK111195A3 (en) * | 1994-09-13 | 1997-06-04 | Sandoz Technology Ltd | Bicyclic ethers substituted with oxazole and thiazole, process for producing thereof and pharmaceutical composition containing same |
| JPH09136877A (ja) * | 1995-06-16 | 1997-05-27 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物、その製造法及び用途 |
| EP0783888A1 (en) | 1995-12-26 | 1997-07-16 | Sankyo Company Limited | Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis |
| TW399051B (en) * | 1996-01-31 | 2000-07-21 | Ssp Co Ltd | A novel benzoazine thiazolidinedione derivative and pharmaceutical composition for reducing blood glucose |
| ZA973848B (en) * | 1996-05-06 | 1997-12-02 | Reddy Research Foundation | Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
| US5801173A (en) * | 1996-05-06 | 1998-09-01 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5919782A (en) * | 1996-05-06 | 1999-07-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5889025A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Reddy's Research Foundation | Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| USRE39266E1 (en) | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US6114526A (en) * | 1996-07-01 | 2000-09-05 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US6372750B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-04-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| BR9711098B1 (pt) * | 1996-07-01 | 2011-10-04 | compostos heterocìclicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de diabetes e doenças relacionadas. | |
| JP2000514041A (ja) * | 1996-07-26 | 2000-10-24 | ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション | 抗糖尿病、低脂血、抗高血圧特性を有するチアゾリジンジオン化合物、それらの調製法、及びその薬学的組成物 |
| US7407978B2 (en) * | 1999-04-06 | 2008-08-05 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
| US6410734B1 (en) | 2000-07-17 | 2002-06-25 | Wyeth | 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists |
| US6525202B2 (en) | 2000-07-17 | 2003-02-25 | Wyeth | Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists |
| US6537994B2 (en) | 2000-07-17 | 2003-03-25 | Wyeth | Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists |
| US6465501B2 (en) | 2000-07-17 | 2002-10-15 | Wyeth | Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists |
| US6498170B2 (en) | 2000-07-17 | 2002-12-24 | Wyeth | Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists |
| US6794401B2 (en) * | 2003-01-17 | 2004-09-21 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phenoxy ethers |
| WO2006041921A2 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-20 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and uses of rhodanine derivatives |
| AU2010266040B2 (en) | 2009-06-25 | 2015-01-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of NH-acidic compounds |
| ES2394349B1 (es) | 2012-08-29 | 2013-11-04 | Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii | Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar |
| AU2019230014A1 (en) | 2018-03-05 | 2020-09-17 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| CN115433144B (zh) * | 2022-10-09 | 2023-09-19 | 燃点(南京)生物医药科技有限公司 | 一种脂肪酸酯类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS6242903A (ja) | 1985-08-16 | 1987-02-24 | Earth Chem Corp Ltd | ハエ誘引剤 |
| US4968707A (en) * | 1987-06-10 | 1990-11-06 | Pfizer Inc. | Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents |
| EP0295828A1 (en) * | 1987-06-13 | 1988-12-21 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| JPH0231079A (ja) | 1988-07-20 | 1990-02-01 | Kubota Ltd | 作業車の変速操作構造 |
| GB8820389D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5143930A (en) | 1990-02-07 | 1992-09-01 | Sankyo Company, Limited | Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use |
| US5037842A (en) * | 1990-06-05 | 1991-08-06 | Pfizer Inc. | Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents |
| GB9023583D0 (en) * | 1990-10-30 | 1990-12-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB9023584D0 (en) * | 1990-10-30 | 1990-12-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
-
1993
- 1993-08-27 CZ CZ19931763A patent/CZ287027B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-08-27 AT AT93306812T patent/ATE185564T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-08-27 EP EP93306812A patent/EP0590793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-27 ES ES93306812T patent/ES2139633T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-27 DK DK93306812T patent/DK0590793T3/da active
- 1993-08-27 ZA ZA936324A patent/ZA936324B/xx unknown
- 1993-08-27 DE DE69326736T patent/DE69326736T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-30 RU RU9393048539A patent/RU2090564C1/ru active
- 1993-08-30 US US08/114,006 patent/US5436257A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-30 HU HU9302449A patent/HUT67087A/hu unknown
- 1993-08-30 TW TW082107018A patent/TW318181B/zh active
- 1993-08-30 AU AU44965/93A patent/AU663611B2/en not_active Ceased
- 1993-08-30 CA CA002105149A patent/CA2105149A1/en not_active Abandoned
- 1993-08-30 IL IL106839A patent/IL106839A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-30 NO NO933080A patent/NO302121B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-08-30 NZ NZ248532A patent/NZ248532A/en unknown
- 1993-08-31 FI FI933802A patent/FI933802A/fi unknown
- 1993-08-31 JP JP21547193A patent/JP3201891B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-31 CN CN93118829A patent/CN1036588C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-31 KR KR1019930017239A patent/KR940003955A/ko not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-12-10 HK HK98113087A patent/HK1011979A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-18 GR GR990402978T patent/GR3031887T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2105149A1 (en) | 1994-03-01 |
| AU663611B2 (en) | 1995-10-12 |
| DK0590793T3 (da) | 2000-01-31 |
| FI933802A (fi) | 1994-03-01 |
| EP0590793B1 (en) | 1999-10-13 |
| DE69326736D1 (de) | 1999-11-18 |
| GR3031887T3 (en) | 2000-02-29 |
| JP3201891B2 (ja) | 2001-08-27 |
| HU9302449D0 (en) | 1993-11-29 |
| CZ176393A3 (en) | 1994-04-13 |
| EP0590793A1 (en) | 1994-04-06 |
| ATE185564T1 (de) | 1999-10-15 |
| DE69326736T2 (de) | 2000-06-08 |
| FI933802A0 (fi) | 1993-08-31 |
| HK1011979A1 (en) | 1999-07-23 |
| NO933080D0 (no) | 1993-08-30 |
| US5436257A (en) | 1995-07-25 |
| CZ287027B6 (en) | 2000-08-16 |
| CN1090281A (zh) | 1994-08-03 |
| JPH06157522A (ja) | 1994-06-03 |
| KR940003955A (ko) | 1994-03-14 |
| ZA936324B (en) | 1994-03-22 |
| TW318181B (hu) | 1997-10-21 |
| IL106839A (en) | 1998-02-22 |
| CN1036588C (zh) | 1997-12-03 |
| AU4496593A (en) | 1994-03-10 |
| NZ248532A (en) | 1995-04-27 |
| ES2139633T3 (es) | 2000-02-16 |
| IL106839A0 (en) | 1993-12-08 |
| NO302121B1 (no) | 1998-01-26 |
| RU2090564C1 (ru) | 1997-09-20 |
| NO933080L (no) | 1994-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT67087A (en) | Process for preparation of oxazolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5576340A (en) | Aromatic amino-alcohol derivatives having anti-diabetic and anti-obesity properties, their preparation and their therapeutic uses | |
| US6787552B2 (en) | PPAR delta activators | |
| US5391565A (en) | Oxazolidine dione derivatives | |
| US5143928A (en) | 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents | |
| HUT68370A (en) | Thiazolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production | |
| KR20000064428A (ko) | N-치환디옥소티아졸리딜벤즈아미드유도체및이의제조방법 | |
| WO2007081091A1 (en) | Rhodandse derivarives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0918759B1 (fr) | Nouveaux derives de thiazolidine-2,4-dione substitues, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| CH653025A5 (fr) | Oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 douees d'activite hypoglycemique. | |
| HU215448B (hu) | Eljárás kinoncsoportot tartalmazó tiazolidinszármazékok előállítására | |
| HU215450B (hu) | Eljárás 2,4-dioxo-tiazolidin-származékok előállítására | |
| WO1988009661A1 (en) | Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents | |
| US7071221B2 (en) | Heterocyclic oxime compounds | |
| NO885117L (no) | Substituerte hydroksylaminer. | |
| US20090203908A1 (en) | Activator for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor | |
| JPH0680667A (ja) | 新規なチアゾリジンジオン誘導体 | |
| JPH05310718A (ja) | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |