HU215450B - Eljárás 2,4-dioxo-tiazolidin-származékok előállítására - Google Patents

Eljárás 2,4-dioxo-tiazolidin-származékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215450B
HU215450B HUP9204130A HU9204130A HU215450B HU 215450 B HU215450 B HU 215450B HU P9204130 A HUP9204130 A HU P9204130A HU 9204130 A HU9204130 A HU 9204130A HU 215450 B HU215450 B HU 215450B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
singlet
doublet
compounds
Prior art date
Application number
HUP9204130A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9204130D0 (en
HUT67788A (en
Inventor
Yuichi Aizawa
Takashi Fujita
Hiroyoshi Horikoshi
Tsutomu Kanai
Takahide Nishi
Kunio Wada
Takao Yoshioka
Original Assignee
Sankyo Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co. Ltd. filed Critical Sankyo Co. Ltd.
Publication of HU9204130D0 publication Critical patent/HU9204130D0/hu
Publication of HUT67788A publication Critical patent/HUT67788A/hu
Publication of HU215450B publication Critical patent/HU215450B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A találmány új, elsősőrban diabétesz és hiperlipémia kezelésére ésmegelőzésére alkalmas (I) általánős képletű tiazőlidinszármazékőknakaz előállítási eljárására vőnatkőzik. Az (I) általánős képletben R1jelentése 1–5 szénatőmőt tartalmazó alkilcsőpőrt; R2 és R3 egymástólfüggetlenül 1–5 szénatőmőt tartalmazó alkil- vagy 1–5 szénatőmőttartalmazó alkőxicsőpőrtőt jelent; vagy ha R1 jelentése hidrőgén- vagyhalőgénatőm vagy 1–5 szénatőmőt tartalmazó alkilcsőpőrt, akkőr R2 ésR3 együtt benzőlgyűrűt alkőt; Y1és Y2 jelentése egymástólfüggetlenül:– hidrőgénatőm,– 1–5 szénatőmőt tartalmazó alkilcsőpőrt,–1–7 szénatőmőt tartalmazó alkanőilcsőpőrtvagy– piridinkarbőnilcsőpőrt;W jelentése egyszeres kötés vagy 1–5 szénatőmőt tartalmazóalkiléncsőpőrt; és Z jelentése hidrőgénatőm vagy egy katiőn 1/xekvivalensnyi mennyisége, ahől x a katiőn töltését jelenti. ŕ

Description

A találmány új tiazolidinszármazékok előállítására vonatkozik. Közelebbről a találmány olyan tiazolidinszármazékok előállítására vonatkozik, amelyek jellemző módon molekulájukban hidrokinon- vagy naftohidrokinoncsoportot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati és profilaktikus aktivitásúak, többek között antidiabetikus hatásúak. így a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók diabétesz és diabéteszes szövődmények kezelésére, miként ezt a későbbiekben részletesen ismertetjük.
Számos olyan vegyület ismeretes, amelynél a tiazolidin-2,4-dion-gyűrű 5-helyzetében szubsztituált alkoxibenzil-csoport kapcsolódik. Az ilyen vegyületek általában az A1 általános képlettel jellemezhetők.
így például a 8203 számú európai közrebocsátási iratban olyan A1 képletü vegyületeket ismertetnek, amelyeknél Ra jelentése alkil- vagy cikloalkilcsoport. A 139421 számú európai közrebocsátási iratban olyan A1 képletü vegyületeket ismertetnek, amelyeknél az Ra csoporttal ekvivalens csoport krománcsoport vagy hasonló csoport. Kawamatsu és munkatársai a Chem. Pharm. Bull., 30, 3580-3600 (1982) szakirodalmi helyen olyan A1 általános képletü vegyületek széles körét ismertetik, amelyeknél Ra jelentése különböző fenil-, szubsztituált fenil-, alkil-amino-, cikloalkil-, terpenilvagy heterociklusos csoport.
Mindezek az előzőekben ismertetett ismert tiazolidinszármazékok az ezeket a vegyületeket ismertető szakirodalmi publikációk tanúsága szerint a vér glükózszintjének csökkentésére alkalmasak, és feltételezések szerint ezt a hatásukat azáltal érik el, hogy a perifériális rendszerben csökkentik az inzulin-ellenállást.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetéhez leginkább közel álló szerkezetű vegyületeket a 441 605 számú európai közrebocsátási iratunkban ismertettünk. Ezek a vegyületek a találmány szerinti vegyületektől abban különböznek, hogy bár hidrokinon- vagy naftohidrokinoncsoportot tartalmaznak, azonban ezek a csoportok eltérő módon kapcsolódnak a -(CH2)„- általános képletü alkiléncsoporthoz.
Sikerült kidolgoznunk olyan új vegyületeket, amelyek - azon túlmenően, hogy a perifériális szövetekben képesek az inzulin-ellenállást csökkenteni (mely hatás a legtöbb technika állása szerint ismert vegyület antidiabetikus hatásának egyetlen alapja) - más hatást is kifejtenek, így például a 441 605 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett vegyületekhez hasonlóan képesek a májban elnyomni a hepatikus glükoneogenézist, ami a diabétesz egyik okozója. Figyelembe véve alacsony toxicitásukat is ezekre a járulékos hatásokra tekintettel a találmány szerinti vegyületek jóval hatékonyabbak, mint a technika állása szerint ismert vegyületek, továbbá megbetegedések szélesebb körének kezelésére alkalmasak. Meglepő módon továbbá a találmány szerinti vegyületeknek jóval kedvezőbb a hatása, mint a 441 605 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett vegyületeké.
A fentiek alapján a találmány olyan új I általános képletü tiazolidinszármazékok előállítására vonatkozik, amelyek értékes gyógyászati és profilaktikus hatásúak, elsősorban antidiabetikus aktivitásúak. Az I általános képletben
R1 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R2 és R3 egymástól függetlenül 1 -5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent; vagy ha
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor
R2 és R3 együtt benzolgyűrűt alkot;
Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül:
- hidrogénatom,
- 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
- 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport vagy
- piridinkarbonilcsoport;
W jelentése egyszeres kötés vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és
Z jelentése hidrogénatom vagy egy kation
1/x ekvivalensnyi mennyisége, ahol x a kation töltését jelenti.
A találmány tárgya eljárás az I általános képletü vegyületek előállítására.
Visszatérve az I általános képlet helyettesítőire, ha R1, R2, R3, Y1 vagy Y2 alkilcsoportot jelent, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, neopentil- vagy izopentilcsoport lehet. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, különösen előnyösnek a metilcsoportot.
Ha R2 vagy R3 alkoxicsoportot jelent, akkor ez 1 -5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, így például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, neopentoxi- vagy izopentoxicsoport lehet. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat, különösen előnyösnek a metoxicsoportot.
Ha R* halogénatomot jelent, akkor ez lehet például klór-, fluor- vagy brómatom, előnyösen klór- vagy fluoratom, különösen előnyösen klóratom.
Ha Y1 és/vagy Y2 jelentése 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet, és példaképpen megemlíthetjük rá a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, pentanoil- és a hexanoilcsoportot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a 2-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alifás karbonsavakból leszármaztatható acilcsoportokat, különösen előnyösnek pedig az acetilcsoportot.
W jelenthet egyszeres kötést vagy alkiléncsoportot. Ha W jelentése alkiléncsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport lehet. Az alkiléncsoportnak azon kötései, amelyekkel egyrészt a hidrokinon- vagy naftohidrokinoncsoporthoz és másrészt az oxigénatomhoz kapcsolódik, azonos szénatomokon vagy különböző szénatomokon lehet. Ha a kötések azonos szénatomokhoz kapcsolódnak, akkor a
HU 215 450 Β csoportokat néha alkilidéncsoportként említik. A kialakult gyakorlatnak megfelelően azonban „az alkiléncsoport” általános kifejezést használhatjuk mindkétféle típusú csoport megjelölésére. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, metil-metilén-, 2,2-dimetiltrimetilén-, 2-etil-trimetilén-, 1-metil-tetrametilén-, 2metil-tetrametilén- és a 3-metil-tetrametilén-csoportot, amelyek közül előnyösnek tartjuk az egyenes vagy elágazó láncú, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportokat és különösen előnyösnek a 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó, egyenes láncú alkiléncsoportokat.
Z jelenthet hidrogénatomot vagy egy kationt. Ha a kation többszörös töltésű, például kétszeresen pozitív töltésű, akkor Z jelentése a kation azon ekvivalenseinek száma, amely a töltés reciproka. így például ha Z jelentése egy alkálifém, például lítium, nátrium vagy kálium, és ezeknél a fémeknél a töltés egyszeresen pozitív, akkor Z jelentése minden egyes mólekvivalens I általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1 mólekvivalens fém. Ha Z jelentése alkáliföldfém, így például kalcium vagy bárium, és ebben az esetben a töltés kétszeresen pozitív, akkor Z jelentése 1 mólekvivalens I általános képletű vegyületre vonatkoztatva fél mólekvivalens fém. Ha Z jelentése bázikus aminosav, így például lizin vagy arginin, és az ilyen savaknál egyszeresen pozitív töltés van jelen, akkor Z 1 mólekvivalens savat jelent 1 mólekvivalens I általános képletű vegyületre vonatkoztatva.
Z jelentése előnyösen alkálifém, fél ekvivalens alkáliföldfém vagy bázikus aminosav.
A találmány szerinti vegyületek a tiazolidingyűrű 5helyzetében mindig tartalmaznak legalább egy aszimmetrikus szénatomot, továbbá - R1, R2, R3, Y1, Y2 és W által jelentett csoportok és atomok jellegétől függően számos további aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak molekulájukban. így ezek a vegyületek optikai izomerek formájában lehetnek. Továbbá a találmány szerinti vegyületek a tiazolidingyűrű 2- és 4-helyzetében lévő oxocsoportok által képzett imidcsoport és a -N=C(OH)- általános képletű csoport közötti interkonverzió következtében tautomereket képezhetnek. Bár mindezeket az optikai izomereket és tautomereket egyetlen általános képlettel jelöltük, szakember számára érthető, hogy a jelen találmány oltalmi köre kiteljed mind az egyes, izolilt izomerekre, mind elegyeikre, beleértve a racemátokat. Ha sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk vagy kiindulási anyagként optikailag aktív vegyületeket használunk, akkor az egyes izomerek előállíthatok közvetlenül, másrészt viszont ha izomerelegyet állítunk elő, akkor az egyes izomerek szokásos rezolválási módszerekkel elkülöníthetők.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében
R1 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó akiicsoport;
R2 és R3 azonos vagy eltérő jelentéssel (közelebbről előnyösen azonos jelentéssel) 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1 -5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelentenek, vagy R2 és R3 együtt benzolgyűrűt alkot, és ekkor R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
Y1 és Y2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metil-, acetil- vagy nikotinoilcsoportot jelent;
W jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és
Z jelentése hidrogén- vagy nátriumatom.
Az I általános képletű vegyületek még előnyösebb csoportját alkotják azok, amelyek képletében
R1 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R2 és R3 azonos vagy eltérő jelentéssel 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy R2 és R3 benzolgyűrűt jelent, és ekkor R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom;
Y1 és Y2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metil- vagy acetilcsoportot jelent, előnyösebben metil- vagy acetilcsoportot;
W jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és
Z jelentése hidrogén- vagy nátriumatom.
A leginkább előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyeknél
R>, R2 és R3 egyaránt metilcsoportot jelent;
Y1 és Y2 azonos és metil- vagy acetilcsoportot jelent;
W jelentése etilén- vagy trimetiléncsoport; és
Z jelentése hidrogén- vagy nátriumatom.
A találmány szerinti vegyületekre specifikus példákként az I-1 -1-3 általános képletű vegyületeket említhetjük, mely vegyületek szubsztituenseinek definícióját az 1 - 3. táblázatban adjuk meg, azaz az 1. táblázat az I-1 általános képletű vegyületekre, a 2. táblázat az 1-2 általános képletű vegyületekre és a 3. táblázat az 1-3 általános képletű vegyületekre vonatkozik. A táblázatokban egyes csoportok jelölésére a következő rövidítéseket használjuk, különben nemzetközileg elfogadott szimbólumokat alkalmazunk az egyes atomok jelölésére.
Ac acetilcsoport
Bu butilcsoport
Byr butirilcsoport
Et etilcsoport
Me metilcsoport
Nic nikotinoilcsoport
zPr izopropilcsoport
HU 215 450 Β
1. táblázat
A vegyület száma R1 R2 R3 Y1 Y2 W 2
1-1. Me Me Me H H egyszeres kötés H
1-2. Me Me Me H H egyszeres kötés Na
1-3. Me Me Me H H -ch2- H
1-4. Me Me Me H H -ch2- Na
1-5. Me Me Me H H -(ch2)2- H
1-6. Me Me Me H H -(CH2)2- Na
1-7. Me Me Me H H -(CH2)3- H
1-8. Me Me Me H H -(CH2)3- Na
1-9. Me Me Me H H -(CH2)4- H
1-10. Me Me Me H H -(CH2)4- Na
1-11. Me Me Me Me Me egyszeres kötés H
1-12. Me Me Me Me Me egyszeres kötés Na
1-13. Me Me Me Me Me -CH2- H
1-14. Me Me Me Me Me -ch2- Na
1-15. Me Me Me Me Me -(ch2)2- H
1-16. Me Me Me Me Me -(CH2)2- Na
1-17. Me Me Me Me Me -(CH2)j- H
1-18. Me Me Me Me Me -(CHj)3- Na
1-19. Me Me Me Me Me -(CH2)4- H
1-20. Me Me Me Me Me -(CH2)4- Na
1-21. Me Et Et Me Me -(ch2)2- Na
1-22. Me Bu Bu Me Me -(CH2)3- H
1-23. Me Me Me Ac Ac egyszeres kötés H
1-24. Me Me Me Ac Ac egyszeres kötés Na
1-25. Me Me Me Ac Ac -CH2- H
1-26. Me Me Me Ac Ac -ch2- Na
1-27. Me Me Me Ac Ac -(CH2)2- H
1-28. Me Me Me Ac Ac -(CH2)2- Na
1-29. Me Me Me Ac Ac -(CH2)3- H
1-30. Me Me Me Ac Ac -(ch2)3- Na
1-31. Me Me Me Ac Ac -(CH2)4- H
1-32. Me Me Me Ac Ac -(CH2)4- Na
1-33. Et Et Et Ac Ac -(CH,),- H
1-34. z'Pr z'Pr z'Pr Byr Byr -(CH2)3- H
1-35. Me MeO MeO H H egyszeres kötés H
1-36. Me MeO MeO H H -ch2- H
1-37. Me MeO MeO H H -(CH2)2- Na
1-38. Me MeO MeO H H -(CH2)3- H
1-39. Me MeO MeO H H -(CH,),- Na
1-40. Me MeO MeO H H -(CH2)4- H
1-41. Me MeO MeO H H -(CH2)4- Na
1-42. Me MeO MeO Me Me egyszeres kötés H
1-43. Me MeO MeO Me Me egyszeres kötés Na
1-44. Me MeO MeO Me Me -ch2- H
HU 215 450 Β
1. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1 R2 R3 Y> Y2 W z
1-45. Me MeO MeO Me Me -ch2- Na
1-46. Me MeO MeO Me Me -(CH^- H
1-47. Me MeO MeO Me Me -(CH2)2- Na
1-48. Me MeO MeO Me Me -(ch2)3- H
1-49. Me MeO MeO Me Me -(CH2)3- Na
1-50. Me MeO MeO Me Me -(CH2)4- H
1-51. Me MeO MeO Me Me -(ch2)4- Na
1-52. Me MeO MeO Ac Ac egyszeres kötés H
1-53. Me MeO MeO Ac Ac egyszeres kötés Na
1-54. Me MeO MeO Ac Ac -ch2- H
1-55. Me MeO MeO Ac Ac -ch2- Na
1-56. Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)2- H
1-57. Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)2- Na
1-58. Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)3- H
1-59. Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)3- Na
1-60. Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)4- H
1-61. Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)4- Na
1-62. Me Me Me Nic Nic -(CH,),- H
1-63. Me Me Me Nic Nic -(CH2)3- H
2. táblázat
A vegyület száma R1 Y' Y2 W z
2-1. H H H -ch2- H
2-2. Me H H -ch2- H
2-3. Cl H H -ch2- H
2-4. H Me Me -ch2- H
2-5. H Me Me -ch2- Na
2-6. Cl Me Me egyszeres kötés H
2-7. Cl Ac Ac egyszeres kötés H
2-8. Cl Ac Ac -ch2- H
2-9. Cl Ac Ac -(CH2)2- H
2-10. Cl Ac Ac -(ch2)3- H
2-11. Cl Ac Ac -CH2-C(CH3)2-CH2- H
2-12. Me Me Me -ch2- H
2-13. Me Me Me -ch2- Na
2-14. H Me Me -(CH2)2- H
2-15. H Me Me -(CH2)2- Na
2-16. H Me Me -(CH2)3- H
2-17. H Me Me -(CH2)3- Na
2-18. H Me Me -(CH2)4- H
2-19. H Me Me -(CH,),- Na
2-20. H Me Me -(CH2)5- H
HU 215 450 Β
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1 Y* Y2 W z
2-21. H Me Me -CH2-C(CH)2-CH2- H
2-22. H Nic Nic -(ch2>2- H
2-23. H Nic Nic -(CH2)3- H
3. táblázat
A vegyület száma R1 R2 R3 Y1 Y2 W z
3-1. Me Me Me Me Me -(CH2)2- H
3-2. Me Me Me Me Me -(CH2)3- H
3-3. Me Me Me H H -(CH2)3- H
3-4. Me Me Me Me Me -ch2- H
3-5. Me Me Me Ac Ac -(CH2)2- H
3-6. Me -CH=CH-CH=CH- Me Me -(CH2)2- H
3-7. Me -CH=CH-CH=CH- Me Me -(CH2)2- Na
3-8. Me -CH=CH-CH=CH- Me Me -(CH2)3- H
A táblázatokban felsorolt vegyületek közül előnyösek a következők:
1-7. 5-{4-(3-(2,5-dihidroxi-3,4,6-trimetil-fenil)propoxi]-benzil} -tiazolidin-2,4-dion;
1-14. 5-(4-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-benzil-oxi)benzil]-tiazolidin-2,4-dion-nátriumsó;
1-17. 5-{4-(3-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion;
1-18. 5- {4-(3-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)propoxi]-benziI}-tiazolidin-2,4-dion-nátriumsó;
-20. 5- {4-(4-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)butoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion-nátriumsó;
-23. 5-(4-(2,5-diacetoxi-3,4,6-trimetil-fenoxi)benzil]-tiazolidin-2,4-dion;
-27. 5-{4-[2-(2,5-diacetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)etoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion;
-30. 5-{4-(3-(2,5-diacetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)propoxi]-benzil} -tiazolidin-2,4-dion-nátriumsó;
-47. 5-{4-(2-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-fenil)etoxi] -benzil} -tiazolidin-2,4-dion-nátriumsó;
1-49. 5-{4-(3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-fenil)propoxi]-benzil} -tiazolidin-2,4-dion-nátriumsó;
- 50. 5- {4-[4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-fenil)butoxi] -benzil} -tiazolidin-2,4-dion;
1- 51. 5-{4-(4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-fenil)butoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion-nátriumsó;
2- 4. 5-(4-(2,7-dimetoxi-naftil-metoxi)-benzil]tiazolidin-2,4-dion;
2-5. 5-(4-(2,7-dimetoxi-naftil-metoxi)-benzil]tiazolidin-2,4-dion-nátriumsó;
2-12. 5-(4-(2,7-dimetoxi-8-metil-naftil-metoxi)benzil]-tiazolidin-2,4-dion;
2-14. 5- {4-(2-(2,7-dimetoxi-naftil)-etoxi]-benzil}tiazolidin-2,4-dion és
2-15. 5-{4-[2-(2,7-dimetoxi-naftil)-etoxi]-benzil}tiazolidin-2,4-dion-nátriumsó.
Ezek közül a vegyületek közül is különösen előnyö30 sek az 1-18., 1-27., 2-4. és 2-14. vegyületek, továbbá a legelőnyösebbek az 1-18. és 2-14. vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek az ilyen típusú vegyületek előállítására a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő. így például előállíthatjuk a találmány szerinti vegyületeket a következőkben ismertetésre kerülő A-H. eljárásokkal.
A. eljárás
Az A. eljárás során a 139421 számú európai közrebocsátási iratban, illetve az ennek megfelelő Sho
60-51189 számú japán közrebocsátási iratban (Kokai) ismertetett módon járunk el. Az előállítani kívánt I általános képletű vegyületeket tehát úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, Y1, Y2 és W jelentése a korábban megadott, míg A jelentése karboxil-, alkoxi-karbonil-, karbamoilvagy -COOM általános képletű csoport, M jelentése fématom ekvivalens mennyiségben és X jelentése halogénatom - tiokarbamiddal reagáltatunk, majd egy így kapott III általános képletű köztiterméket - a képletben
Rí, R2, R3, γι, γ2 és W jelentése a korábban megadott - hidrolizálunk, például az említett európai közrebocsátási iratban ismertetett módszerrel.
A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek ugyancsak előállíthatók az előzőekben emlí55 tett közrebocsátási iratban ismertetett módon, közelebbről a kiindulási vegyületekként használt a-halogén-karbonsavak vonatkozásában ismertetett módon és/vagy a referenciapéldákban ismertetett módon.
„A” jelentésében az alkoxi-karbonil-csoportra példa60 képpen megemlíthetjük a metoxi-karbonil-, etoxi6
HU 215 450 Β karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy butoxi-karbonilcsoportot. A -COOM általános képletű csoportban M jelentésére példaképpen megemlíthetjük a nátriumot, káliumot, kalciumot vagy alumíniumot, vagy pedig egy ekvivalens kationt, így például ammóniumiont. X halogénatomként például klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
A II általános képletű vegyületek tiokarbamiddal végzett reagáltatását rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületekre, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt, etanolt, propanolt, butanolt vagy etilén-glikol-monometil-étert; étereket, így például a tetrahidrofüránt vagy dioxánt; ketonokat, így például az acetont; szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt; és amidokat, különösen zsírsav amidokat, így például a dimetil-formamidot vagy dimetilacetamidot. A II általános képletű vegyületnek a tiokarbamidra vonatkoztatott mólarányát illetően sincs különösebb megkötés, de előnyösen a reagáltatást a II általános képletű vegyületre vonatkoztatva a tiokarbamid csekély moláris fölöslege jelenlétében hajtjuk végre. Még inkább előnyös egy mól II általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1 -2 mól tiokarbamidot használni.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajtjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, különösen a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően változhat. Általában célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozhatunk, vagy 80 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles határok között változhat, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett egy óra és néhányszor tíz óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ezután egy így kapott III általános képletű vegyületet hidrolizálhatunk úgy, hogy egy alkalmas oldószerben víz és egy szerves sav, így például ecetsav vagy egy ásványi sav, így például kénsav vagy hidrogén-klorid jelenlétében hevítjük. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szulfoxidokat, így például a szulfolánt; és alkoholokat, így például a metanolt, etanolt vagy etilén-glikolmonometil-étert. A felhasznált sav mennyisége rendszerint és előnyösen egy mól III általános képletű vegyületre vonatkoztatva 0,1-10 mól, előnyösebben 0,2-3 mól. A III általános képletű vegyület moláris mennyiségére vonatkoztatva a vizet vagy egy vizes oldószert rendszerint nagy fölöslegben adagolunk.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban az előbbiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett néhány óra és néhányszor 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A hidrolizálás után Y1 és Y2 az I általános képletű vegyületben rendszerint hidrogénatomot vagy egy megfelelő alkilcsoportot jelent. Ha Y1 és Y2 jelentése egyaránt acilcsoport, akkor ezek érintetlenül maradhatnak a reakciókörülmények megválasztásától függően.
B. eljárás
A B. eljárás során a J. Med. Chem., 1538 (1991) szakirodalmi helyen ismertetett módon, illetve az A. reakcióvázlatban bemutatott módon járunk el. Ebben a reakcióvázlatban R>, R2, R3, Y1, Y2 és W jelentése a korábban megadott, míg R6 jelentése hidrogénatom vagy egy védőcsoport.
A kiindulási anyagként használt IV általános képletű alkoholok előállíthatok például a J. Am. Chem. Soc., 64, 440 (1942), J. Am. Chem. Soc., 94, 227 (1972), J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1591 (1983) vagy J. Takeda Rés. Láb., 45, 3. és 4. számok, 73 (1986) szakirodalmi helyeken, illetve a Sho 58-83698 és 58-174342 számú japán közrebocsátási iratokban (Kokai) ismertetett módon. Az előállítani kívánt VI általános képletű vegyületek ezekből a IV általános képletű vegyületekből, illetve az adott esetben védett V általános képletű tiazolidinszármazékból dehidratálásos kondenzációs reakcióban, például az úgynevezett Mitsunobu-reakcióban [lásd Fieser és Fieser; „Reagents fór Organic Synthesis” 6. kötet 645. oldal, a könyv megjelent a Wiley-Interscience Publication kiadó gondozásában John Wiley és fiai szerkesztésében] állíthatók elő.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például benzolt vagy toluolt; alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt vagy heptánt; étereket, így például tetrahidrofüránt vagy dioxánt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például metilén-kloridot; és szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot. A V általános képletű vegyületre vonatkoztatva a IV általános képletű vegyület mólaránya nem különösebben lényeges, azonban előnyösen egy mól IV általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-3 mól V általános képletű vegyületet használunk.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szüksé7
HU 215 450 Β ges idő széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az előzőekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és néhányszor 10 óra elegendő időnek bizonyul.
Ha egy ilyen módon előállított VI általános képletű vegyület védőcsoportot, így például tritilcsoportot hordoz, akkor kívánatos lehet a védőcsoport lehasítása egy szerves savval, például egy trifluor-ecetsavval végzett kezelés útján, amikor a megfelelő I általános képletű vegyületet kapjuk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; és halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot. 1 mól VI általános képletű vegyületre vonatkoztatva a trifluor-ecetsav mennyisége 0,5 mól és nagy fölösleg között változhat.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges.
Az előnyös hőmérsékletet a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően választjuk meg. Általában célszerűen -20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyag jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a reagáltatáshoz a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett néhány perc és néhányszor 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
C. eljárás
A C. eljárás során az I általános képletű vegyületek előállítása céljából egy, a B. eljárásnál ismertetett IV általános képletű vegyületet először egy reakcióképes észterszármazékká vagy halogénezett származékká alakítjuk, vagy az utóbbiak valamelyikét egy V általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az első lépésben tehát egy IV általános képletű vegyületet egy reakcióképes észterszármazékká, például metán-szulfonáttá, benzol-szulfonáttá vagy toluol-szulfonáttá alakítjuk át ismert módon, vagy pedig egy halogénezett származékot, így például egy kloridot, bromidot vagy jodidot állítunk elő ugyancsak ismert módon. Az I általános képletű célvegyületek ezután előállíthatok úgy, hogy egy így kapott reakcióképes észterszármazékot vagy halogénezett származékot egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Az utóbbi reagáltatást rendszerint és előnyösen egy bázis jelenlétében, így például egy szervetlen bázis, például egy alkálifém-karbonát (így például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát), alkálifém-hidroxid (így például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid), alkálifémalkoholát, így például nátrium-metilát, nátrium-etilát vagy kálium-terc-butilát; vagy egy fém-hidrid, így például nátrium-hidrid, kálium-hidrid vagy lítium-hidrid jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószerben végezzük. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. Az előnyösen alkalmazandó oldószer jellege az alkalmazott bázis jellegétől függ. Általában oldószerként célszerűen használhatunk aromás szénhidrogéneket, így például benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, így például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, különösen zsírsavamidokat, így például dimetil-formamidot vagy dimetilacetamidot; és szerves kénvegyületeket, így például dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az amidokat. Az V általános képletű vegyületek mólaránya a bázishoz képest rendszerint 0,5:1 és 5:1 között, előnyösebben 1:1 és 3:1 között változhat. Az V általános képletű vegyület mólaránya a reakcióképes észterszármazékhoz vagy a halogénezett származékokhoz 0,5 :1 és 4:1 között, előnyösebben 1:1 és 3:1 között változhat. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet függ a kiindulási anyagok, a bázis és az oldószer jellegétől. Általában célszerűen 0 °C és 50 °C, előnyösebben 5 °C és 20 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az előzőekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett néhány perc és néhányszor 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Kívánt esetben a védőcsoportot a B. eljárásnál ismertetett módon eltávolíthatjuk.
D. eljárás (oltalmi körön kívüli eljárás)
Ennél az eljárásnál az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a 306228 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett, illetve a B reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, R3, Y1, Y2 és W jelentése a korábban megadott.
E reakcióvázlat értelmében tehát egy VII általános képletű, az említett európai közrebocsátási iratban ismertetett módon előállítható aldehidszármazékot a VIII képletű tiazolidin-2,4-dionnal reagáltatunk, majd egy így kapott la általános képletű vegyületet redukálunk.
Alternatív módon az la általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a következőkben ismertetésre kerülő E eljárásnál részletezett reakciókörülmények között valamely X általános képletű vegyületet cériumammónium-nitráttal (rövidítve: CAN) oxidálunk, majd egy így kapott XI általános képletű benzilidénszármazékot nátrium-bór-hidriddel redukálunk, a kapott XII általános képletű vegyületet pedig a következőkben ismertetésre kerülő F eljárásnál leírt módon acilezzük vagy alkilezzük, egy la általános képletű vegyületet kapva. A XII általános képletű vegyületek előállítását a C. reakcióvázlatban be is mutatjuk. Ebben a reakció8
HU 215 450 Β vázlatban R1, R2, R3 és W jelentése a korábban megadott, míg Y3 és Y4 jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport, előnyösen 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például az R1 jelentése kapcsán említett alkilcsoportok valamelyike, különösen előnyösen metilcsoport.
E. eljárás
Ennél az eljárásnál az Y1 és Y2 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek állíthatók elő a C, reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R·, R2, R3, Y3, Y4 és W jelentése a korábban megadott.
A D. reakcióvázlat El. lépésében valamely, Y3 és Y4 helyén egyaránt rövid szénláncú alkilcsoportot, különösen metilcsoportot tartalmazó X általános képletű vegyületet oxidálásnak vetünk alá cérium-ammóniumnitráttal a Fieser és Fieser által a „Reagents fór Organic Synthesis” című könyv 7. kötetének 55. oldalán (a könyv megjelent a Wiley-Interscience Publication kiadó gondozásában John Wiley és fiai szerkesztésében) leírt módon. Az oxidáláshoz rendszerint és előnyösen oldószert használunk. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületekre, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; nitrileket, például az acetonitrilt; ketonokat, például az acetont; és ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyeit. A cérium-ammónium-nitrát mennyisége sem lényeges, de előnyösen 1 mól X általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-10 mól cérium-ammónium-nitrátot használunk. A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérsékletet a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően választhatjuk meg. Általában célszerűen -10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett néhány perc és néhányszor 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ezután egy XIV általános képletű vegyületet állítunk elő úgy, hogy XIII általános képletű vegyületet az E2. lépésben redukálásnak, például katalitikus redukálásnak vetünk alá, vagy egy redukálószerrel, például egy hidriddel (így például nátrium-bór-hidriddel) vagy fémmel (így például cinkkel vagy vassal) redukáljuk.
Kívánt esetén a kiindulási vegyületet először cérium-ammónium-nitráttal oxidálásnak vethetjük alá, például az E. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, R3, Y3, Y4 és W jelentése a korábban megadott, míg Bz jelentése benzil- vagy szubsztituált benzilcsoport. így például ez a módszer alkalmazható olyan XV általános képletű vegyületre, azaz olyan IV általános képletű vegyületre, amelynél a hidroxilcsoport benzilcsoporttal védett.
F. eljárás
Ezzel az eljárással Y1 és Y2 helyén egyaránt acilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületeket állítunk elő. Ennek során valamely XIV általános képletű kínon- vagy naftokinonszármazékot - mely vegyületek előállíthatok a fenti E. eljárásban bemutatott módon - adott esetben a reakcióelegyből való elkülönítése után vagy elkülönítése nélkül szokásos módon acilezésnek vetünk alá, amikor egy, a X általános képletű vegyületnek megfelelő, azonban Y3 és Y4 jelentésében az alkilcsoportok helyett acilcsoportot hordozó vegyületet kapunk.
Ezt az acilezési eljárást felhasználhatjuk a kiindulási vegyületek előállításánál is, például az F. reakcióvázlatban bemutatott módon. Az F. reakcióvázlatban R1, R2, R3, Y3, Y4 és W jelentése a korábban megadott, X jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá Y5 és Y6 azonos vagy eltérő jelentéssel, előnyösen azonos jelentéssel Y1 és Y2 jelentésén belül megadott acilcsoportot jelent.
Az F. reakcióvázlat FI. lépésében egy, Y3 és Y4 helyén egyaránt rövid szénláncú alkilcsoportot, közelebbről metilcsoportot hordozó XVII általános képletű vegyületet az E. eljárásban ismertetett módon kezelünk, amikor egy megfelelő XVIII általános képletű vegyületet kapunk. Ezt azután az E. eljárásnál ugyancsak ismertetett módon redukáljuk, amikor egy XIX általános képletű vegyületet kapunk. Az utóbbi vegyületet ezt követően acilezzük, egy megfelelő XX általános képletű vegyületet kapva.
Az acilezést végrehajthatjuk a XIX általános képletű vegyületek elkülönítése után egy elkülönítésük nélkül. Ha az acilezést a XIX általános képletű vegyületek elkülönítése nélkül hajtjuk végre, akkor a XX általános képletű vegyületek előállíthatok a XVIII általános képletű vegyületeknek egy fémmel, például cinkkel vagy vassal egy acilezőszer, így például egy savanhidrid (például ecetsavanhidrid), vagy egy halogénezett acilvegyület (így például acetil-klorid) jelenlétében végzett redukálása útján. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületekre, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szerves savakat, így például ecetsavat vagy propionsavat; és szerves bázisokat, így például a piridint.
G. eljárás
A G. eljárás értelmében Z helyén például nátriumatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek állíthatók elő úgy, hogy egy megfelelő, Z helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületet egy alkalmas bázissal reagáltatunk szokásos módon. Az e célra alkalmazható bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetjük a nátrium-hidroxidot; alkoholátokat, így például a nátrium-metilátot vagy nátrium-etilátot; és szerves savak nátriumsóit, így például a 2-etil-hexán-karbonsav-nátriumsót. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer je9
HU 215 450 Β lenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. Az előnyösen alkalmazható oldószer jellege az alkalmazott bázis jellegétől függ, de a célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk rövid szénláncú alkoholokat, így például a metanolt vagy etanolt; észtereket, így például etilacetátot vagy propil-acetátot; étereket, így például a tetrahidrofüránt vagy a dioxánt; a vizet; és ezek közül az oldószerek közül bármely kettő vagy több elegyeit.
A nátriumsókra a fentiekben ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő más fémekkel, így például káliummal vagy kalciummal alkotott sók, továbbá bázikus aminosavakkal vagy más szerves bázisokkal alkotott megfelelő sók.
H. eljárás (oltalmi körön kívüli eljárás)
Ezt az eljárást olyan I általános képletű vegyületek előállítására alkalmazhatjuk, amelyeknél R2 és R3 együtt 1 -4 szubsztituenst, éspedig a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált A szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenst hordozó benzolgyűrűt jelent, és W jelentése egyszeres kötés. Az eljárást a G. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, R3 és X jelentése a korábban megadott. Az első lépés szerinti reagáltatást rendszerint és előnyösen egy bázis jelenlétében a XXII képletű 5-(4-hidroxi-benzil)tiazolidin-2,4-dion egy alkálifémsójának, például nátriumsójának jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatáshoz felhasznált bázis és oldószer, továbbá a reakció-hőmérséklet és a reagáltatáshoz szükséges idő hasonlóak a C. eljárás megfelelő paramétereihez.
Alternatív módon egy XXI általános képletű vegyületet 4-hidroxi-nitrobenzollal vagy ennek valamelyik sójával reagáltathatunk, majd egy így kapott 3-halogén2-(4-nitro-fenoxi)-l,4-naftokinonszármazékot egy II általános képletű vegyületté alakíthatunk az A. eljárásnál említett szakirodalmi publikációban ismertetett módszerrel. Ezt követően ugyancsak az A. eljárásnál ismertetett módon a II általános képletű vegyületeket I általános képletű vegyületekké alakíthatjuk az A. eljárásnál ismertetett reakciókörülmények között.
Az előzőekben ismertetett eljárások bármelyikének befejezése után az előállítani kívánt vegyületeket a reakcióelegyből ismert módon különíthetjük el, kívánt esetben továbbá ismert módon további tisztításnak vethetjük alá. A tisztítást végrehajthatjuk különböző kromatográfiás módszerekkel, így például oszlopkromatografálással, vagy pedig átkristályosítással vagy átcsapással. Egy ilyen elkülönítési módszert például úgy hajthatunk végre, hogy a reakcióelegyet oldószerrel extraháljuk, az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, tiszta állapotú célvegyületet kapva.
Továbbá ha egy így kapott termék különböző izomerek elegye, akkor az egyes izomerek elkülöníthetők hagyományos módon egy megfelelő lépésben.
A találmány szerinti tiazolidinszármazékok kiváló hipoglükémiás hatásúak, és ugyanakkor egyedülállóan jó gátló hatást mutatnak hepatikus glükoneogenézissel szemben genetikai úton cukorbeteggé tett állatokkal dolgozó kísérleti rendszerben. így feltételezhető, hogy a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók diabétesz, diabetikus szövődmények, hiperlipidémia, hiperlipoperoxidémia, elhízással kapcsolatos magas vérnyomás és oszteoporozis kezelésére és/vagy megelőzésére.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók a legkülönbözőbb formában, a kezelendő megbetegedéstől és a beteg állapotától függően. így például a találmány szerinti vegyületek beadhatók orálisan megfelelő készítmények, így például tabletták, kapszulák, szemcsés készítmények, porok vagy szirupok formájában; vagy parenterális beadás esetén például injekciók (intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután), cseppinfuziós készítmények vagy kúpok formájában. A találmány szerinti vegyületekkel készíthetők szemcseppek vagy szemkenőcsök az optalmikus nyálkahártya kezelésére. Az említett készítményeket kivétel nélkül ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy a hatóanyagot szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal, így például hígítóanyaggal, kötőanyaggal, szétesést elősegítő anyaggal, csúsztatóval, ízesítőszerrel, szolubilizálószerrel, szuszpendálószerrel, emulgeálószerrel vagy bevonószerrel keverjük össze. Bár a konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, így a beteg szimptómáitól, korától és testtömegétől, továbbá a kezelendő vagy megelőzendő megbetegedés jellegétől és súlyosságától, a beadás módjától és a készítmény formájától függ, diabétesz, diabetikus szövődmények és/vagy hiperlipidémia kezelése esetén a napi dózis 1 mg és 1000 mg közötti felnőtt ember esetében, és ez a hatóanyag-mennyiség beadható egyszerre vagy megosztva.
A találmány szerinti vegyületek biológiai hatékonyságának bemutatását szolgálja a következő kísérleti példa.
Hipoglükémiás hatás
Kísérleti állatként KK-törzsbeli, 40 g körüli tömegű, diabéteszben szenvedő hím egereket használunk. Mindegyik állatnak orálisan 50 mg/testtömeg-kg dózisban beadunk egy kísérleti vegyületet, majd az állatokat 18 órán át szabadon táplálkozni hagyjuk. Ezt követően a farki vénákból érzéstelenítés nélkül vért veszünk, majd a vérben a glükózszintet (angolszász rövidítéssel: BGL) meghatározzuk a Mitsubishi Kaséi Co. japán cég által GL-202 márkanéven forgalmazott glükózanalizáló berendezés segítségével.
A vér glükózszintjét csökkentő képességet a következő egyenlet alapján számítjuk ki:
a vér glükózszintjét csökkentő képesség (%)= [(BGLS-BGL,)/BGLS · 100 ahol:
BGLS az oldószerrel kezelt csoportban a BGL; és
BGLt a kísérleti vegyülettel kezelt csoportban a BGL.
A kapott eredményeket a következő táblázatban adjuk meg. Ebben a táblázatban a kísérleti vegyületeket azon példa sorszámával azonosítjuk, amelyben előállításra kerültek.
Kontrollvegyületként ebben a kísérletsorozatban a következő vegyületeket használtuk:
HU 215 450 Β a 441 605 számú európai közrebocsátási irat 1. példájában ismertetett 5-{4-[2-metil-2-hidroxi-4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzokinon-2-il)-butoxi]-benzil} -tiazolidin2,4-dion, azaz az 1. kontrollvegyület; és a 441 605 számú európai közrebocsátási irat 3. példájában ismertetett 5-{4-[4-(2,5-dihidroxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-hidroxi-2-metil-butoxi]-benzil}-tiazolidin2,4-dion, azaz a 2. kontrollvegyület.
Táblázat
Kísérleti vegyület BGL-csökkentö képesség (%)
7. példa szerinti vegyület 24,0
9. példa szerinti vegyület 28,8
10. példa szerinti vegyület 46,0
12. példa szerinti vegyület 24,0
16. példa szerinti vegyület 20,2
18. példa szerinti vegyület 22,0
19. példa szerinti vegyület 26,6
21. példa szerinti vegyület 33,4
23. példa szerinti vegyület 24,4
31. példa szerinti vegyület 32,9
33. példa szerinti vegyület 28,4
34. példa szerinti vegyület 40,0
1. kontrollvegyület -0,5
2. kontrollvegyület 10,4
Miként a táblázat eredményeiből látszik, a találmány szerinti vegyületeknek sokkal nagyobb a hatása, mint a technika állása szerint ismert vegyületeknek.
A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példákban, míg egyes kiindulási vegyületek előállítását a következőkben ismertetésre kerülő referenciapéldákban ismertetjük.
1. példa
5-(4-(2,4,5-Trimetil-3,6-dimetoxi-fenoxi)-benzil]tiazolidin-2,4-dion (1—11. vegyület)
5,7 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-bróm-3-[4-(2,4,5-trimetil-3,6-dimetoxifenoxi)-fenil]-propionsav-butil-észter, 1,2 g tiokarbamid és 10 ml szulfolán keverékét nitrogéngáz-atmoszférában 120 °C-on 5 órán át hevítjük, majd 20 ml etilén-glikolmonometil-étert és 10 ml 2N vizes sósavoldatot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet ezután 100 °C-on 5 órán át melegítjük, majd vízbe öntjük, és a vizes elegyet benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként benzol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 4,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér üveges por formájában, amely 47-50 °C-on meglágyul. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, δ,
p.p.m.):
1,97 (3H, szingulett);
2,11 (3H, szingulett);
2.15 (3H, szingulett);
3,04 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 14 Hz);
3,32 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 14 Hz);
3,54 (3H, szingulett);
3,61 (3H, szingulett);
4,85 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 9 Hz);
6,70 (2H, dublett, J=8 Hz);
7.15 (2H, dublett, J=8 Hz);
2. példa
5-{4-[2-(2,4,5-Trimetil-3,6-dimetoxi-fenil)-etoxi]benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-15. vegyület)
Jeges hűtés közben nitrogéngáz-atmoszférában 3,5 g 2-(2,4,5-trimetil-3,6-dimetoxi-fenil)-etanol, 7,3 g, a 23. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-(4hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion és
4,9 g trifenil-foszfin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk cseppenként 3,2 g azo-dikarbonsav-dietil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva, így olajos köztitermékként 5-{4-[2,4,5-trimetil-3,6dimetoxi-fenil)-etoxi]-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont kapunk. Ebből a köztitermékből 7,9 g-hoz jeges hűtés közben hozzáadunk 50 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott keverékét 1 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,6 g mennyiségben cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 44-45 °C-on lágyul meg.
3. példa
5-{4-[3-(2,5-Dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1—17. vegyület)
Jeges hűtés közben 3,45 g nátrium-hidrid (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában, amelyet előzetesen kétszer vízmentes hexánnal mostunk) 80 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk kis adagokban 8,01 g 5-(4-hidroxi-benzil)-tiazolidin-2,4-diont, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 13,73 g, a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 3-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-propil-jodid 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük. Az így kapott
HU 215 450 Β vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot kétszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 3:1 és 2:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 6,7 mennyiségben a 111-113 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
4. példa
5-[4-(2,5-Dihidroxi-3,4,6-trimetil-fenoxi)-benzil]tiazolidin-2,4-dion (1—1. vegyület)
Jeges hűtés közben 480 mg, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-[4-(3,5,6-trimetil-l,4benzokinon-2-il-oxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion 8 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 50 ml nátriumbór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet hűtés közben híg vizes sósavoldatba öntjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük. így 470 mg mennyiségben a 124-130 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
5. példa
5-[4-(2,4,5-Trimetil-3,6-dimetoxi-fenoxi)-benzil]tiazolidin-2,4-dion-nátriumsó (1-12. vegyület)
250 mg, az 1. példában ismertetett módon előállított 5-[4-(2,4,5-trimetil-3,6-dimetoxi-fenoxi)-benzil]tiazolidin-2,4-dion, 2 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 35 mg nátrium-metilátot, majd ezt követően az oldószert eltávolítjuk a reakcióelegyből csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján. így 240 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan színtelen üveges por alakjában, amely 120-125 °C-on lágyul meg.
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid, δ,
p.p.m.):
1,98 (3H, szingulett);
2,11 (3H, szingulett);
2,15 (3H, szingulett);
2.63 (1H, dublettek dublettje, J= 10 és 14 Hz);
3,33 (1H, dublettek dublettje, J=3 és 14 Hz);
3,56 (3H, szingulett);
3,61 (3H, szingulett);
4,14 (1H, dublettek dublettje, J=3 és 10 Hz);
6.64 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,10 (2H, dublett, J=8Hz).
6. példa
5-{4-[2-(2,4,5-Trimetil-3,6-dimetoxi-fenil)-etoxi]benzil}-tiazolidin-2,4-dion-nátriumsó (1-16. vegyület)
0,3 g, a 2. példában ismertetett módon előállított 55 {4-[2-(2,4,5-trimetil-3,6-dimetoxi-fenil)-etoxil-benzil}tiazolidin-2,4-dion 10 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 0,12 g 2-etil-hexán-karbonsav-nátriumsót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökken10 tett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott kristályos maradékot 10 ml hexánnal mossuk. így 252 mg mennyiségben a 165-170 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
7. példa
5-[4-(2,5-Diacetoxi-3,4,6-trimetil-fenoxi)-benzil]tiazolidin-2,4-dion (1-23. vegyület)
340 mg, a 4. példában ismertetett módon előállított 5-[4-(2,5-dihidroxi-3,4,6-trimetil-fenoxi)-benzil]-tiazo20 lidin-2,4-dion 6 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 0,4 g ecetsavanhidridet és 0,3 g piridint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet benzollal hígítjuk, majd a hígított elegyet vízzel mossuk, vízmen25 tes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként benzol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 340 mg mennyiségben a
174-176 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 8-25. példák
Az 1-7. példákban ismertetett módszerekhez hasonló módon eljárva a következő 4. táblázatban felso35 rolt 1-4 általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő. Ebben a képletben R2, R3, Y>, Y2, n és Z jelentése a 4. táblázatban megadott. A „korábbi előállítási példa száma” megnevezésű oszlopban annak a példának a számát adjuk meg, amely példa szerinti eljárást alkalmazva állítható elő az adott vegyület.
Ebben és az ez után következő táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk:
Ac=acetil;
Me=metil;
MeO=metoxi;
Nic=nikotinoil;
(d)=bomláspont és (s)=lágyuláspont.
4. táblázat
A példa száma A vegyület száma R2 R3 Y> Y2 n Z Korábbi előállítási példa száma Állapot vagy olvadáspont (°C)
8. 1-13. Me Me Me Me 1 H 3 * 178-180
9. 1-14. Me Me Me Me 1 Na 6 * fehér habszerű por
10. 1-18. Me Me Me Me 3 Na 6 231-233
11. 1-19. Me Me Me Me 4 H 3 89-91
HU 215 450 Β
4. táblázat (folytatás)
A példa száma A vegyület száma R2 R3 y Y2 n Z Korábbi előállítási példa száma Állapot vagy olvadáspont (°C)
12. 1-20. Me Me Me Me 4 Na 6 235-239
13. 1-44. MeO MeO Me Me 1 H 3 * fehér üveges por
14. 1-45. MeO MeO Me Me 1 Na 6 * fehér habszerű por
15. 1-46. MeO MeO Me Me 2 H 2 * fehér habszerű por
16. 1-47. MeO MeO Me Me 2 Na 6 181-185
17. 1-48. MeO MeO Me Me 3 H 3 * halványsárga olaj
18. 1-49. MeO MeO Me Me 3 Na 6 204-206
19. 1-50. MeO MeO Me Me 4 H 3 * színtelen olaj
20. 1-51. MeO MeO Me Me 4 Na 6 215-217
21. 1-27. Me Me Ac Ac 2 H 4 és 7 122-125
22. 1-29. Me Me Ac Ac 3 H 4 és 7 * fehér habszerű por
23. 1-30. Me Me Ac Ac 3 Na 6 152-155
24. 1-31. Me Me Ac Ac 4 H 4 és 7 * fehér habszerű por
25. 1-32. Me Me Ac Ac 4 Na 6 205-209
* a 8. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., CDC13):
2,20 (3H, szingulett);
2,22 (3H, szingulett);
2,29 (3H, szingulett);
3.12 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 14 Hz);
3,48 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 14 Hz);
3.68 (3H, szingulett);
3.69 (3H, szingulett);
4,52 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 9 Hz);
5,05 (2H, szingulett);
6,98 (2H, dublett, J=9 Hz);
7,17 (2H, dublett, J=9 Hz) és 8,14(1H, széles szingulett).
* a 9. példa szerinti vegyület NMR-spektruma lényegében azonos a 8. példa szerinti vegyület NMR-spektrumával * a 13. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., CDC13):
2,25 (3H, szingulett);
3.13 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 9 Hz);
3,48 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz);
3,81 (3H, szingulett);
3,83 (1H, szingulett);
3,92 (3H, szingulett);
3,94 (3H, szingulett);
4,52 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 4 Hz);
5,01 (2H, szingulett);
6,98 (2H, dublett, J=9 Hz);
7,18 (2H, dublett, J=9 Hz) és 8,07 (1H, széles szingulett).
* a 14. példa szerinti vegyület NMR-spektruma lénye35 gében azonos a 13. példa szerinti vegyület NMR-spektrumával * a 15. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., CDC13):
2,23 (3H, szingulett);
3,0-3,2 (3H, multiplett);
3.44 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz);
3,79 (3H, szingulett);
3.87 (3H, szingulett);
3,91 (3H, szingulett);
3,92 (3H, szingulett);
4,03 (2H, triplett, J=7 Hz);
4,50 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 4 Hz);
6.87 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,13 (2H, dublett, J=8 Hz) és
8,14 (1H, széles szingulett).
* a 17. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., CDC13):
1,85-2,05 (2H, multiplett);
2,17 (3H, szingulett);
2,76 (2H, triplett, J=8 Hz);
3,11 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 9 Hz);
3.45 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz);
3,78 (3H, szingulett);
3,82 (3H, szingulett);
3,89 (3H, szingulett);
HU 215 450 Β
3.91 (3H, szingulett);
3,99 (2H, triplett, J=7 Hz);
4,50 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 4 Hz);
6,85 (2H, dublett, J=9 Hz);
7,14 (2H, dublett, J=9 Hz) és
8.30 (1H, széles szingulett).
* a 19. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., CDC13):
1.63 (2H, multiplett);
1.84 (2H, multiplett);
2,17 (3H, szingulett);
2.64 (2H, triplett, J=6 Hz);
3,10 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 9 Hz);
3,44 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz);
3,78 (3H, szingulett);
3,81 (3H, szingulett);
3.89 (3H, szingulett);
3.90 (3H, szingulett);
3,98 (2H, triplett, J=6 Hz);
4,50 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 4 Hz);
6.84 (2H, dublett, J=9 Hz);
7,13 (2H, dublett, J=9 Hz) és
7.92 (1H, széles szingulett).
* a 22. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., CDC13):
1.92 (2H, triplett, J=6 Hz);
2,03 (3H, szingulett);
2,05 (3H, szingulett);
2,07 (3H, szingulett);
2.30 (3H, szingulett);
2,34 (3H, szingulett);
2,69 (2H, multiplett);
3.14 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 14 Hz);
3,45 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 14 Hz);
3.94 (2H, triplett, J=6 Hz);
4,51 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 9 Hz);
6,84 (2H, dublett, J=9 Hz);
7.14 (2H, dublett, J=9 Hz) és
7.83 (1H, széles szingulett).
* a 24. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ,
p.p.m., CDC13):
1,61 (2H, multiplett);
1.83 (2H, multiplett);
2,03 (3H, szingulett);
2,05 (3H, szingulett);
2,08 (3H, szingulett);
2,29 (3H, szingulett);
2,35 (3H, szingulett);
2,55 (2H, multiplett);
3,11 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 9 Hz);
3,45 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz);
3.95 (2H, triplett, J=6 Hz);
4,50 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 4 Hz);
6.83 (2H, dublett, J=9 Hz);
7,13 (2H, dublett, J=9 Hz) és
7,99 (1H, széles szingulett).
26-29. példák
A 4., 6. és 7. példákban ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel állíthatók elő az 1-5 általános képletű vegyületek. Ebben a képletben Y>, Y2, n és Z jelentése az 5. táblázatban megadott.
5. táblázat
A példa száma A vegyület száma Y1 Y2 n Z Korábbi előállítási példa száma Állapot vagy olvadáspont (°C)
26. 1-5. H H 2 H 4 118-121
27. 1-7. H H 3 H 4 * 116-120
28. 1-28. Ac Ac 2 Na 6 * 265-268 (d) fehér por
29. 1-65. Nic Nic 3 H 7 * 105-110
* a 27. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, 45 p.p.m., hexadeuterált dimetil-szulfoxid):
1,75-1,9 (2H, multiplett);
2,04 (6H, szingulett);
2,06 (3H, szingulett);
2,70 (2H, triplett, J=8 Hz);
3,01 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 14 Hz);
3.30 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 14 Hz);
3,92 (2H, triplett, J=6 Hz);
4,79 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 9 Hz);
6,85 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,14 (2H, dublett, J=8 Hz);
7.30 (1H, széles szingulett, eltűnik D2O adagolásakor);
7,32 (1H, széles szingulett, eltűnik D2O adagolásakor) és
11,6-12,4 (1H, széles szingulett, eltűnik D2O adagolásakor).
* a 28. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., hexadeuterált dimetil-szulfoxid):
1,98 (3H, szingulett);
2,00 (3H, szingulett);
2,10 (3H, szingulett);
2,31 (3H, szingulett);
2,36 (3H, szingulett);
2,55-2,7 (1H, multiplett);
2,75-3,05 (2H, multiplett);
3,2-3,5 (1H, nem lett meghatározva);
3,9-4,05 (2H, multiplett);
4,05-4,15 (1H, multiplett);
6,78 (2H, dublett, J=7 Hz) és
7,09 (2H, dublett, J=7 Hz).
HU 215 450 Β * a 29. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., hexadeuterált dimetil-szulfoxid):
1.7- 2,0 (2H, multiplett);
2,05 (3H, szingulett);
2,09 (3H, szingulett);
2,13 (3H, szingulett);
2,5-2,7 (1H, multiplett);
2.7- 2,95 (1H, multiplett);
3,01 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 14 Hz);
3,27 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 14 Hz);
3,85-4,0 (2H, multiplett);
4,84 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 9 Hz);
6,55 (2H, dublett, J=9 Hz);
7,04 (2H, dublett, J=9 Hz);
7,6-7,75 (2H, multiplett);
8,45-8,6 (2H, multiplett);
8,9-9,0 (2H, multiplett);
9,3-9,4 (2H, multiplett) és
11,98 (1H, széles szingulett).
30-39. példák
A 2-7. példákban ismertetett módszerekhez ha10 sonló módon állíthatjuk elő az 1-6 általános képletű vegyületeket. Ebben a képletben R1, Y1, Y2, n és Z jelentése a 6. táblázatban megadott.
6. táblázat
A példa száma A vegyület száma R1 Y1 Y2 n Z Korábbi előállítási példa száma Állapot vagy olvadáspont (°C)
30. 2-7. Cl Ac Ac 0 H 7 * 94-98 (s)
31. 2-4. H Me Me 1 H 3 * 66-76 (s) halványsárga por
32. 2-5. H Me Me 1 Na 6 * 254-259 (d) halványsárga por
33. 2-12. Me Me Me 1 H 3 * 70 (s) halványsárga por
34. 2-14. H Me Me 2 H 2 * 60-65 (s) halványsárga por
35. 2-15. H Me Me 2 Na 6 * 240-250 (s) tej fehér por
36. 2-16. H Me Me 3 H 2 * 45-50 (s) halványsárga por
37. 2-17. H Me Me 3 Na 6 *251-254 (d) fehér por
38. 2-18. H Me Me 4 H 2 * 37-42 (s) halványsárga por
39. 2-19. H Me Me 4 Na 6 *261-265 fehér por
* a 30. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., hexadeuterált dimetil-szulfoxid):
2.21 (3H, szingulett);
2,55 (3H, szingulett);
3,10 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 14 Hz);
3,3-3,4 (1H, nem lett meghatározva);
4,89 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 9 Hz);
6,84 (2H, dublett, J=8 Hz);
7.21 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,67-7,75 (2H, multiplett);
7,95-8,1 (2H, multiplett) és 12,03 (1H, széles szingulett).
* a 31. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., CDC13):
3,12 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 14 Hz);
3,46 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 14 Hz);
3,94 (3H, szingulett);
3,98 (3H, szingulett);
4,51 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 9 Hz);
5,26 (2H, szingulett);
6.87 (1H, szingulett);
7,00 (2H, dublett, J=9 Hz);
7,16 (2H, dublett, J=9 Hz);
7,45-7,60 (2H, multiplett);
8,08 (1H, dublett, J=9 Hz);
8,16 (1H, széles szingulett) és
8,24 (1H, dublett, J=9 Hz).
* a 32. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., hexadeuterált dimetil-szulfoxid):
2,71 (1H, dublettek dublettje, J= 10 és 14 Hz);
3,33 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 14 Hz);
3.87 (3H, szingulett);
3,95 (3H, szingulett);
4,22 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 10 Hz);
5,20 (2H, szingulett);
6,97 (1H, szingulett);
7,00 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,15 (2H, dublett, J=8 Hz);
HU 215 450 Β
7,55 (1H, triplett, J=8 Hz);
7,61 (1H, triplett, J=8 Hz);
8,04 (1H, dublett, J=8 Hz) és
8,16 (1H, dublett, J=8 Hz).
* a 33. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., CDC13):
2,46 (3H, szingulett);
3.13 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 14 Hz);
3.48 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 14 Hz);
3.88 (3H, szingulett);
3,95 (3H, szingulett);
4,52 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 9 Hz);
5.24 (2H, szingulett);
7,03 (2H, dublett, J=9 Hz);
7.20 (2H, dublett, J=9 Hz);
7,45-7,58 (2H, multiplett);
8,07-8,16 (2H, multiplett) és 8,42 (1H, széles szingulett).
* a 34. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., CDC13):
3.10 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 9 Hz);
3,28 (2H, triplett, J=7 Hz);
3.44 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz);
3.93 (3H, szingulett);
3.98 (3H, szingulett);
3.25 (2H, triplett, J=7 Hz);
4.49 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 4 Hz);
6,71 (1H, szingulett);
6.88 (2H, dublett, J=9Hz);
7.13 (2H, dublett, J=9Hz);
7,42-7,58 (2H, multiplett);
7,99-8,12 (1H, széles szingulett);
8,03 (1H, dublett, J=8 Hz) és
8,22 (1H, dublett, J=8 Hz).
* a 35. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., hexadeuterált dimetil-szulfoxid):
2,63 (1H, dublettek dublettje, J= 10 és 14 Hz);
3.20 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,31 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 14 Hz);
3,85 (3H, szingulett);
3.94 (3H, szingulett);
4,12 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 14 Hz);
4.25 (2H, triplett, J=7 Hz);
6.88 (2H, dublett, J=9 Hz);
6.95 (1H, szingulett);
7.10 (2H, dublett, J=9 Hz);
7,48 (1H, triplett, J=8 Hz);
7,57 (1H, triplett, J=8 Hz);
7.98 (1H, dublett, J=8 Hz) és
8.11 (1H, dublett, J=8 Hz).
* a 36. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., CDC13):
2,12-2,25 (2H, multiplett);
2.99 (2H, triplett, J=8 Hz);
3,10 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 9 Hz);
3.45 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz);
3.88 (3H, szingulett);
3,90 (3H, szingulett);
4,01 (2H, triplett, J=6 Hz);
4.50 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 4 Hz);
6,61 (1H, szingulett);
6.86 (2H, dublett, J=9 Hz);
7,14 (2H, dublett, J=9 Hz);
7.40- 7,57 (2H, multiplett);
7,98-8,12 (1H, széles szingulett);
8,02 (1H, dublett, J=9 Hz) és
8,20 (1H, dublett, J=9 Hz).
* a 37. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., hexadeuterált dimetil-szulfoxid):
2,05-2,14 (2H, multiplett);
2.63 (1H, dublettek dublettje, J= 11 és 14 Hz);
2,91 (2H, triplett, J=8 Hz);
3,31 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 14 Hz);
3.80 (3H, szingulett);
3.87 (3H, szingulett);
4,00 (2H, triplett, J=6 Hz);
4.11 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 11 Hz);
6.80 (1H, szingulett);
6,84 (2H, dublett, J=9 Hz);
7.10 (2H, dublett, J=9 Hz);
7,46 (1H, triplett, J=8 Hz);
7,55 (1H, triplett, J=8 Hz);
7.96 (1H, dublett, J=8 Hz) és
8.10 (1H, dublett, J=8 Hz).
* a 38. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., CDC13):
1,84-1,93 (4H, multiplett);
2,83-2,92 (2H, multiplett);
3.10 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 14 Hz);
3,44 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 14 Hz);
3.87 (3H, szingulett);
3.97 (3H, szingulett);
3,95-4,04 (2H, multiplett);
4,50 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 9 Hz);
6.63 (1H, szingulett);
6,84 (2H, dublett, J=9 Hz);
7.12 (2H, dublett, J=9 Hz);
7.41- 7,55 (2H, multiplett);
7.88 (1H, széles szingulett);
8,02 (1H, dublett, J=9 Hz) és
8,20 (1H, dublett, J=9 Hz).
1. referenciapélda
2-Bré>m-3-[4-(2,4,5-trimetil-3,6-dimetoxi-fenoxi)fenil]-propionsav-butil-észter (a) 2,5-Dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenol
Jeges hűtés közben 4,6 g l,4-dimetoxi-2,3,5-trimetil-benzol 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 9,4 g 70%-os tisztaságú 3klór-perbenzoesav 100 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át és ezt követően szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 5 vegyes%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd 5 vegyes%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként benzolt, illetve benzol és etil16
HU 215 450 Β acetát 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (δ, p.p.m., CDC13):
2,12 (3H, szingulett);
2.17 (6H, szingulett);
3,65 (3H, szingulett);
3,73 (3H, szingulett);
5.59 (1H, szingulett, eltűnik D2O adagolásakor).
(b) 2,5-Dimetoxi-3,4,6-trimetil-l-(4-nitro-fenoxi)benzol
Jeges hűtés közben 1,4 g nátrium-hidrid (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) 50 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadjuk
5,8 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított
2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenol 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez jeges hűtés közben 4,6 g 4-fluornitrobenzol 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá, majd ezután szobahőmérsékleten 1 órán át és ezt követően 80 °C-on 7 órán át keverést végzünk. A keverés befejezése után a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kivált nyers olajat benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először benzol és hexán 4:1 térfogatarányú elegyét, majd egyedül benzolt használva. így 3,9 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (δ, p.p.m., CDC13):
2,08 (3H, szingulett);
2.19 (3H, szingulett);
2,23 (3H, szingulett);
3.65 (3H, szingulett);
3,70 (3H, szingulett);
6,89 (2H, dublett, J=9 Hz);
8.17 (2H, dublett, J=9Hz).
(c) 4-(2,5-Dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenoxi)-anilin
4,8 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-1 -(4-nitro-fenoxi)-benzol, 1,0 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort és 100 ml etanol keverékét szobahőmérsékleten hidrogéngáz-atmoszférában 3 órán át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 3,9 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (δ, p.p.m., CDC13):
2,09 (3H, szingulett);
2.17 (3H, szingulett);
2.20 (3H, szingulett);
3,4 (2H, széles szingulett, eltűnik D2O adagolásakor);
3,667 (3H, szingulett);
3,674 (3H, szingulett);
6.59 (2H, dublett, J=9 Hz);
6.65 (2H, dublett, J=9 Hz).
(d) 2-Bróm-3-[4-(2,4,5-trimetil-3,6-dimetoxifenoxi) -fenil] -propionsav-butil-észter
4,3 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 4-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenoxi)-anilin 10 ml acetonnal készült oldatához először cseppenként 7,7 g 47 vegyes%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot, majd ugyancsak cseppenként 1,3 g nátrium-nitrit 3 ml vízzel készült oldatát adjuk. Ezután a reakcióelegyhez 21 ml butil-akrilátot, majd kis adagokban 0,3 g réz(II)-bromidot adunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveqük, majd vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet benzollal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és benzol 3:7 térfogatarányú elegyét használva. így 5,7 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (σ, p.p.m., CDC13):
0,87 (3H, szingulett);
0,91 (3H, szingulett);
0,93 (3H, szingulett);
1,2-1,4 (2H, multiplett);
1,5-1,65 (2H, multiplett);
2,07 (3H, szingulett);
2,17 (3H, szingulett);
2,21 (3H, szingulett);
3,16 (1H, dublettek dublettje, J=7 és 10 Hz);
3,39 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 14 Hz);
3,65 (3H, szingulett);
3,68 (3H, szingulett);
4,11 (2H, triplett, J=7Hz);
4,33 (1H, dublettek dublettje, J=7 és 9 Hz);
6,73 (2H, dublett, J=9 Hz);
7,08 (2H, dublett, J=9 Hz).
2. referenciapélda (JA 2-a)
5-[4-(3,5,6-Trimetil-l, 4-benzokinon-2-il-oxi)benzil]-tiazolidin-2,4-dion °C-on 0,4 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[4-(2,4,5-trimetil-3,6-dimetoxifenoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion 3 ml acetonitrillel készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 2,1 g cériumammónium-nitrát 2 ml víz és 2 ml acetonitril elegyével készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keveqük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként benzol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 260 mg mennyiségben a 153-156 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
3. referenciapélda (JA 2-b)
5- {4-[2-(3,5,6-Trimetil-l, 4-benzokinon-2-il)etoxij-benzil}-tiazolidin-2,4-dion
A 2. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként a 2. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2,4,5-trimetil-3,6-dimetoxifenil)-etoxi-benzil}-tiazolidin-2,4-diont használunk.
HU 215 450 Β így al57-158 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
4. referenciapélda (JA 2-c)
5-{4-[3-(3,5,6-Trimetil-l,4-benzokinon-2-il)propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion
A 2. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként a 10. példában ismertetett módon előállított 5-{4-(3-(2,4,5trimetil-3,6-dimetoxi-fenil)-propoxi]-benzil}-tiazolidin2.4- diont használunk. így a 118-120 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
5. referenciapélda (JA 2-d)
5- {4-[4-(3,5,6-trimetil-l, 4-benzokinon-2-il)butoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion
A 2. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de a 11. példában ismertetett módon előállított 5-{4-(4-(2,4,5-trimetil-3,6-dimetoxifenil)-butoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont használunk kiindulási anyagként. így sárga színű habos por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (δ, p.p.m., CDC13):
1,63 (2H, multiplett);
1.83 (2H, multiplett);
2,01 (6H, szingulett);
2,03 (3H, szingulett);
2,55 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,10 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 14 Hz);
3,45 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 14 Hz);
3,96 (2H, triplett, J=6 Hz);
4,50 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 9 Hz);
6.83 (2H, dublett, J=9 Hz);
7,13 (2H, dublett, J=9Hz);
8,24 (1H, széles szingulett).
6. referenciapélda (JA 3)
3-Klór-2-(4-nitro-fenoxi)-l,4-naftokinon g p-nitro-fenol-nátriumsó 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 10 g 2,3-diklór1.4- naftokinont, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és benzol 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 10 g mennyiségben a 179-182 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
7. referenciapélda (JA 4)
2-Bróm-3-[4-(l ,4-diacetoxi-3-klór-2-naftil-oxi)fenil]-propionsav-butil-észter (a) 3-Klór-l,4-dihidroxi-2-(4-nitro-fenoxi)-naftalin
Jeges hűtés közben 11 g, a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 3-klór-2-(4-nitro-fenoxi)1.4- naftokinon 150 ml készült oldatához hozzáadunk 1 g nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jég és 15 ml 2N vizes sósavoldat elegyébe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk foszfor-pentoxid jelenlétében. így 9 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
(b) l,4-Diacetoxi-3-ldór-2-(4-nitro-fenoxi)-naftalin
A fenti (a) lépésben kapott 9 g 3-klór-l,4-dihidroxi2-(4-nitro-fenoxi)-naftalin, 6,6 g ecetsavanhidrid, 7 g piridin és 150 ml benzol keverékét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet jég és 15 ml 2N vizes sósavoldat elegyébe öntjük. A kapott vizes elegyet benzollal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 7,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke 0,40, futtatószerként benzolt és adszorbensként a Merck cég 5715 számú szilikagéllemezét használva.
(c) 1,4-Diacetoxi-2-(4-amino-fenoxí)-3-klór-naftalin
Az 1. referenciapélda (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 8,5 g 1,4-diacetoxi-3-klór2-(4-nitro-fenoxi)-naftalint hidrogéngáz-atmoszférában hidrogénezve 1,7 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 200 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 5 órán át tartó keveréssel, így 8,3 g mennyiségben olajos anyagként a lépés címadó vegyületét kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke 0,10, futtatószerként benzol és etil-acetát 10:0,3 térfogatarányú elegyét és adszorbensként a Merck cég 5715 számú szilikagéllemezét használva.
(d) 2-Bróm-3-[4-(l,4-diacetoxi-3-klór-2-naftiloxi)-fenil]-propionsav-butil-észter
Az 1. referenciapélda (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon 8,3 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 1,4-diacetoxi-2-(4-aminofenoxi)-3-klór-naftalint 15 g 47 vegyes%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot, 1,9 g nátrium-nitrátot, 27 g butilakrilátot és 0,5 g réz(II)-bromidot használva arilezünk. így 5,8 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk halványsárga olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13, részleges δ, p.p.m.):
0,91 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,19 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 7 Hz);
3,41 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 8 Hz);
4,34 (1H, dublettek dublettje, J=8 és 7 Hz).
8. referenciapélda (JA 5)
5-[4-(3-Klór-l,4-naftokinon-2-il-oxi)-benzil]tiazolidin-2,4-dion
5,8 g, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-bróm-3-[4-( 1,4-diacetoxi-3-klór-2-naftiloxi)-fenil]-propionsav-butil-észter, 1 g tiokarbamid és 10 ml szulfolán keverékét nitrogéngáz-atmoszférában 120 °C-on 5 órán át melegítjük, majd atmoszferikus oxigéngáz jelenlétében 20 ml etilén-glikol-monometü-étert és 10 ml 2N vizes sósavoldatot adunk a reakcióelegyhez. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel
HU 215 450 Β mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként benzol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Tetrahidroofürán és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 2,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 250-252 °C olvadáspontú kristályok alakjában. NMR-spektrum (δ, p.p.m., hexadeuterált dimetilszulfoxid):
3,09 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 9 Hz);
3,37 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz);
4.91 (1H, dublettek dublettje, J=9 és 4 Hz);
7,13 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,22 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,85-7,96 (2H, multiplett);
7,96-8,01 (1H, multiplett);
8,11 (1H, dublett, J=7 Hz);
12,04 (1H, széles szingulett, eltűnik D2O adagolásakor).
9. referenciapélda (JA 6)
5-{4-[3-(3,5,6-Trimetil-l,4-benzokinon-2-il)propoxi]-benzilidén}-tiazolidin-2,4-dion (oltalmi körön kívüli példa)
A 2. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 15,8 g, a 3. példában ismertetett módon előállítható 5-{4-[3-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 78,1 g cérium-ammónium-nitrátot és 350 ml acetonitrilt használunk. így 1,7 g mennyiségben a 230-232 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (δ, p.p.m., hexadeuterált dimetilszulfoxid):
1,80-1,87 (2H, multiplett);
1.92 (3H, szingulett);
1,94 (6H, szingulett);
2,60 (2H, triplett, J=7 Hz);
4,04 (2H, triplett, J=6 Hz);
7,04 (2H, dublett, J=9 Hz);
7,53 (2H, dublett, J=9 Hz);
7,77 (1H, szingulett);
12,49 (1H, széles szingulett).
10. referenciapélda (JA 7)
2-(2,3,4,5-Tetrametoxi-6-metil-fenil)-etanol (a) l-Allil-2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-benzol
975 g magnézium 20 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához katalitikus mennyiségű elemi jódot adunk, majd a kapott keveréket közel 45 °C-ra melegítjük, amikor zavaros fehér színűvé válik a keverék. Ezután a keverékhez hozzáadjuk 10,61 g 2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-bróm-benzol 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 45 °C körüli hőmérsékleten néhány percen át melegítést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd cseppenként 3,47 ml allil-bromidot adunk hozzá. Ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot keverünk. Ezt követően etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használva, így 7,98 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m., csak az allilcsoportnak megfelelő jeleket ismertetjük): közel 3,4 (2H, multiplett);
4,85-5,05 (2H, multiplett);
5,8-6,0 (1H, multiplett).
(b) 2-(2,3,4,5-Tetrametoxi-6-metil-fenil)-acetaldehid
7,98 g, a fenti (A) lépésben ismertetett módon előállított l-allil-2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-benzol 300 ml dioxán és 100 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 109 mg ozmium-tetroxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezt követően cseppenként beadagoljuk 35,6 g nátrium-periodát vizes oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyből a dioxánt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott koncentrátumot telített vizes nátriumklorid-oldatba öntjük, az így kapott elegyet diizopropiléterrel extraháljuk. Az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 8:1 és 5:1 között változó térfogatarányú elegyeivel. így 4,64 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum CDC13, részleges δ, p.p.m.):
3,71 (2H, dublett, J=2 Hz);
9,68 (1H, triplett, J=2 Hz).
(c) 2-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-fenil)-etanol
5,38 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-fenil)-acetaldehidet feloldunk 60 ml etanolban, majd 0 °C-on 400 mg nátrium-bór-hidriddel redukálást végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, nyers terméket kapva. Az utóbbit végül szilikagélen oszlopkromatográfrás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 5:1 és 2:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 5,27 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.):
2,19 (3H, szingulett);
2.90 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,75 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,78 (3H, szingulett);
3,85 (3H, szingulett);
3.90 (3H, szingulett);
3.91 (3H, szingulett).
11. referenciapélda (JA 8)
1,4-Dimetoxi-2-naftil-metanol (a) l,4-Dimetoxi-2-naftoesav-metil-észter
5,1 g 1,4-dihidroxi-2-naftoesav 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 20,7 g vízmentes kálium-kar19
HU 215 450 Β bonátot adunk, majd ezután 28,4 g metil-jodidot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 19 órán át keveijük, majd vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 3N vizes sósavoldattal semlegesítjük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,45 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga olajként. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,24, füttatószerként hexán és etilacetát 10:1 térfogatarányú elegyét és adszorbensként a Merck cég 5715 számú szilikagéllemezét használva.
(b) 1,4-Dimetoxi-2-naftil-metanol
Jeges hűtés közben 0,98 g lítium-alumínium-hidrid 15 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 5,32 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 1,4-dimetoxi-2-naftoesav-metilészter 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, és ezután 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 3,97 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 63-66 °C olvadáspontú halványsárga színű csapadékként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.):
3,92 (3H, szingulett);
4,00 (3H, szingulett);
4,89 (2H, szingulett);
6,82 (1H, szingulett);
7,45-7,6 (2H, multiplett);
8,04 (1H, dublett, J=8 Hz);
8,23 (1H, dublett, J=9Hz).
12. referenciapélda (JA 9)
2-(l,4-Dimetoxi-2-naftíl)-etanol (a) l,4-Dimetoxi-2-naftil-metil-trifenil-foszfónium-klorid
4,73 g, a 20. referenciapéldában ismertetett módon előállítható l,4-dimetoxi-2-naftil-metil-klorid és 6,29 g trifenil-foszfin 50 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot dietiléterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. így 7,36 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 244-246 °C olvadáspontú (bomlik), fehér színű porként.
(b) 1,4-Dimetoxi-2-vinil-naftalin
Keverés közben 7,36 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított l,4-dimetoxi-2-naftil-metiltrifenil-foszfónium-klorid és 75 ml 30 térfogat%-os vizes formaldehidoldat keverékéhez cseppenként hozzáadunk 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 3N vizes sósavoldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd a oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 24:1 térfogatarányú elegyét használva. így 245 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványsárga olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke 0,53, füttatószerként hexán és etil-acetát 24:1 térfogatarányú elegyét és adszorbensként a Merck cég 5715 számú szilikagéllemezét használva.
(c) 2-(l,4-Dimetoxi-2-naftil)-etanol
0,65 g nátrium-bór-hidrid és 20 ml vízmentes etilénglikol-dimetil-éter keverékéhez hozzáadunk 1,61 gtitántetrakloridot, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezután a keverékhez cseppenként hozzáadjuk 1,83 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 1,4-dimetoxi-2-vinil-naftalin 40 ml vízmentes etilén-glikol-dimetil-éterrel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 21 órán át keveijük, majd ezt követően vízbe öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,40 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.):
3,07 (2H, triplett, 1=7 Hz);
3,91 (3H, szingulett);
3,93 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,98 (3H, szingulett);
6,63 (1H, szingulett);
7,4-7,6 (2H, multiplett);
8,02 (1H, dublett, J=8 Hz);
8,22 (1H, dublett, J=8 Hz);
13. referenciapélda (JA 10)
3-(l,4-Dimetoxi-2-naftil)-propanol (a) 1,4-Dimetoxi-2-formil-naftalin
0,87 gall. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1,4-dimetoxi-2-naftil-metanol 10 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk 4,18 g mangándioxidot, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 6,5 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük a szervetlen anyagok eltávolítása céljából, majd a szűrletet nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot hexánnal mossuk, majd levegőn szárítjuk. így 0,57 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 120-123 °C olvadáspontú, halványsárga tűkristályok alakjában. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke 0,44, füttatószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét és a Merck cég 5715 számú szilikagéllemezét használva.
(b) Transz-3-(l,4-dimetoxi-2-naftil)-akrilsavmetil-észter
0,10 g nátrium-hidrid (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában, amelyet előzetesen vízmentes hexánnal mostunk, 6 ml dimetil-szulfoxiddal készült
HU 215 450 Β szuszpenziójához hozzáadunk 0,40 g foszfonoecetsavtrimetil-észtert, majd az így kapott keveréket 20 percen át keverjük. Ezután a keverékhez jeges hűtés hozzáadunk 0,43 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított l,4-dimetoxi-2-formil-naftalint, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,47 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványsárga olajként. Vékonyrétegkromatográfiás Rrértéke 0,42, futtatószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét és adszorbensként a Merck cég 5715 számú szilikagéllemezét használva.
(c) 3-(l ,4-Dimetoxi-2-naftil)-propionsav-metilészter ml metanolban feloldunk 0,47 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított transz-3-(l,4-dimetoxi2-naftil)-akrilsav-metil-észtert, majd hidrogénatmoszférában hidrogénezést végzünk 0,20 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozó palladiumkatalizátor jelenlétében, így 0,41 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként. Vékonyréteg-kromatográfiás Rr értéke 0,66, futtatószerként hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyét és adszorbensként a Merck cég 5715 számú szilikagéllemezét használva.
(d) 3-(l,4-Dimetoxi-2-naftil)-propanol
A 11. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 0,41 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 3-(1,4dimetoxi-2-naftil)-propionsav-metil-észtert, 68 mg lítium-alumínium-hidridet és 6 ml tetrahidrofuránt használunk. így 0,43 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.):
1,85-2,0 (2H, multiplett);
2.91 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,58 (2H, triplett, J=6 Hz);
3.91 (3H, szingulett);
3,98 (3H, szingulett);
6,60 (1H, szingulett);
7,4-7,6 (2H, multiplett);
8,01 (lH,dublett, J=8Hz);
8,21 (1H, dublett, J=8Hz).
14. referenciapélda (JA 11)
4-(l,4-Dimetoxi-2-naftil)-butanol (a) 4-(1,4-Dimetoxi-2-naftil)-butironitril
5,05 g, a 21. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(l,4-dimetoxi-2-naftil)-propil-jodid és 0,70 g nátrium-cianid 60 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készült oldatát 60 °C-os külső hőmérséklet mellett 80 percen át keverjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,36 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként. Vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke 0,19, futtatószerként hexán és etil-acetát 7:1 térfogatarányú elegyét és adszorbensként a Merck cég 5715 számú szilikagéllemezét használva.
(b) 4-(l,4-Dimetoxi-2-naftil)-butiraldehid -70 °C-on 3,36 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 4-(l,4-dimetoxi-2-naftil)-butironitril 100 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 20 ml, hexánnal készült 1 mólos diizobutilalumínium-hidrid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk, majd az oldhatatlan anyagokat Celite szűrési segédanyag alkalmazásával kiszűrjük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2,96 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként. Vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke 0,19, futtatószerként hexán és etil-acetát 7:1 térfogatarányú elegyét és adszorbensként a Merck cég 5715 számú szilikagéllemezét használva.
(c) 4-(l,4-Dimetoxi-2-naftil)-butanol
Az 1. referenciapélda (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2,96 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 4-(l,4-dimetoxi2-naftil)-butiraldehidet, 0,87 g nátrium-bór-hidridet és 80 ml etanolt használunk. így 2,84 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.):
1,6-1,95 (4H, multiplett);
2,83 (2H, triplett, J=8 Hz);
3,71 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,87 (3H, szingulett);
3,97 (3H, szingulett);
6,61 (1H, szingulett);
7,4-7,6 (2H, multiplett);
8,01 (1H, dublett, J=8 Hz) és
8,20 (1H, dublett, J=8 Hz).
75. referenciapélda (JA 12)
3-(2,5-Dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-propil-jodid 0 °C-on 5,47 g 3-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)-propanol, 4,8 ml trietil-amin és 50 ml metilénklorid keverékéhez cseppenként hozzáadunk 2,1 ml metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 50 ml jeges vízzel és 50 ml 10 vegyes%-os vizes sósavoldattal összekeverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk 100 ml acetonban, majd az oldathoz 6,88 g nátrium-jodidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután 50 °C-on 2 órán át
HU 215 450 Β keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml telített vizes nátrium-tioszulfát-oldatot keverünk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 7,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, p.p.m.):
2,00 (2H, kvintett, J=7 Hz);
2,17 (6H, szingulett);
2,23 (3H, szingulett);
2,71 (2H, dublettek dublettje, J=7 Hz);
3,27 (2H, triplett, J=7 Hz);
3,64 (3H, szingulett) és 3,67 (3H, szingulett).
16-22. referenciapéldák
A 15. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva az 1-7 általános képletű vegyületek állíthatók elő. Ebben a képletben R1, R2, R3, W és Hal jelentése a 7. táblázatban megadott. A célvegyületek előállítása során a megfelelő hidroxilvegyületek hidroxilcsoportját a 7. táblázatban megadott halogénatommal helyettesítjük. Az alkalmazott rövidítések megfelelnek a 4. táblázatnál megadott rövidítéseknek. A 20., 21. és 22. referenciapéldánál R2 és R3 együttesen jelenti a megfelelő oszlopokban megadott cso15 portot.
7. táblázat
Referenciapélda száma R1 R2 R3 W Hal
16. Me Me Me -ch2- Br
17. Me Me Me -(ch2)4- I
18. Me MeO MeO -ch2- Br
19. Me MeO MeO -(CH2)3- I
20. H -CH=CH-CH)=CH- -ch2- Cl
21. H -CH=CH-CH)=CH- -(CH2)j- I
22. Me -CH=CH-CH)=CH- -ch2- Cl
16. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., CDC13; a W-nek megfelelő részleges):
4.66 (2H, szingulett).
17. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., CDC13; a W-nek megfelelő részleges):
1,50-1,70 (2H, multiplett);
1,85-2,00 (2H, multiplett);
2,63 (2H, dublettek dublettje, J=8 Hz) és
3,24 (2H, triplett, J=7 Hz).
18. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., CDC13; a W-nek megfelelő részleges):
4,61 (2H, szingulett).
19. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., CDC13; a W-nek megfelelő részleges):
1,90-2,10 (2H, multiplett);
2.67 (2H, dublettek dublettje, J=8 Hz) és 3,26 (2H, triplett, J=7 Hz).
20. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., CDC13; a W-nek megfelelő részleges):
4,85 (2H, multiplett).
21. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., CDC13; a W-nek megfelelő részleges):
2,22 (2H, kvintett, J=7 Hz);
2,90 (2H, triplett, J=7 Hz) és 3,26 (2H, triplett, J=7 Hz).
22. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, p.p.m., CDC13; a W-nek megfelelő részleges):
4,92 (2H, szingulett).
23. referenciapélda
5-(4-Hidroxi-benzil)-3-trifenil-metil-tiazolidin-2,435 dión (a) 5-(4-Acetoxi-benzilidén)-tiazolidin-2,4-dion 200 g p-hidroxi-benzaldehid, 229 g tiazolidin-2,4dion, 280 g nátrium-acetát és 660 ml dimetil-acetamid keverékét 150 °C-on 1 órán át keverjük, majd lehűtjük, ezután pedig 540 ml dimetil-acetamidot és 370 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 1,5 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. így 390 g mennyiségben a lé45 pés címadó vegyületét kapjuk.
(b) 5-(4-Acetoxi-benzil)-tiazolidin-2,4-dion 2,0 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5-(4-acetoxi-benzilidén)-tiazolidin-2,4-diont feloldunk 80 ml ecetsavban, majd a kapott oldatot atmoszfe50 rikus nyomáson 90 °C-on hidrogéngáz-atmoszférában 2,0 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 5 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűijük, majd a szűrletet toluollal hígítjuk. Ezután az ecetsavat toíuol felhasználásá55 val azeotrop desztilláció útján eltávolítjuk. A koncentrátumhoz toluol és hexán elegyét adjuk, majd az ekkor kivált kristályokat kiszűijük és szárítjuk. így 1,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
(c) 5-(4-Acetoxi-benzil)-3-trifenil-metil-tiazoli60 din-2,4-dion
HU 215 450 Β
9,0 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5-(4-acetoxi-benzil)-tiazolidin-2,4-dion 70 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 3,43 g trietil-amint, majd ezután 9,45 g trifenil-metil-klorid 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. Az utóbbit ezt követően szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez vizes etil-acetátot elegyítünk, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószernek csökkentett nyomáson végzett ledesztillálásakor elkülönült kristályokat végül hexán és etil-acetát elegyével mossuk, majd szárítjuk. így
7,86 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
(d) 5-(4-Hidroxi-benzil)-3-trifenil-metil-tiazolidin-2,4-dion
Jeges hűtés közben 7,86 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 5-(4-acetoxi-benzil)-3-trifenil-metil-tiazolidin-2,4-dion 70 ml toluollal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 2,99 g 28 vegyes%-os metanolos nátrium-metilát-oldat 10 ml metanollal készült hígítását, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd pH-értékét 4-re beállítjuk ÍN vizes sósavoldat adagolása útján. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékból kiváló kristályokat végül elkülönítjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. így 6,0 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek
    R1 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
    R2 és R3 egymástól függetlenül 1 -5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent; vagy ha
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor
    R2 és R3 együtt benzolgyűrűt alkot;
    Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül:
    - hidrogénatom,
    - 1 -5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    - 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport vagy
    - piridinkarbonilcsoport;
    W jelentése egyszeres kötés vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és
    Z jelentése hidrogénatom vagy egy kation
    1/x ekvivalensnyi mennyisége, ahol x a kation töltését jelenti előállítására, azzaljellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, Yl, Y2 és W jelentése a tárgyi körben megadott, míg A jelentése karboxil-, alkoxikarbonil-, karbamoil- vagy -COOM általános képletű csoport, M jelentése fématom ekvivalens mennyiségben és X jelentése halogénatom - tiokarbamiddal reagáltatunk, majd egy így kapott (III) általános képletű köztiterméket - a képletben R1, R2, R3, Y>, Y2 és W jelentése a tárgyi körben megadott, és Z jelentése hidrogénatom - hidrolizálunk, vagy
    b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, Y1, Y2 és W jelentése a tárgyi körben megadott - vagy reakcióképes észterét vagy halogénezett származékát valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport - reagáltatjuk, majd adott esetben egy így kapott (VI) általános képletű vegyületből - a képletben R1, R2, R3, Y1, Y2 és W jelentése a tárgyi körben, illetve R6 jelentése az itt megadott - a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XIV) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2, R3 és W jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (X) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és W jelentése a tárgyi körben megadott, míg Y3 és Y4 egyaránt alkilcsoportot jelent - oxidálunk, majd egy így kapott (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és W jelentése a tárgyi körben megadott redukálunk, és kívánt esetben a fenti a)-c) eljárások bármelyikével kapott, Y1 és/vagy Y2 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet Y1 és/vagy Y2 helyén 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot vagy piridinkarbonilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté acilezünk, és/vagy az előző eljárások bármelyikével kapott terméket kívánt esetben sóképzési reakcióba visszük.
    (Elsőbbsége: 1992. 12.23.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
    R2 és R3 egymástól függetlenül 1 -5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent;
    Y1 ésY2 jelentése egymástól függetlenül:
    - hidrogénatom,
    - 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    - 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport;
    W jelentése egyszeres kötés vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és
    Z jelentése hidrogénatom, egy alkálifém-kation vagy egy alkáliföldfém-kation 1/2 ekvivalensnyi mennyisége azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
HUP9204130A 1991-12-26 1992-12-23 Eljárás 2,4-dioxo-tiazolidin-származékok előállítására HU215450B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34457191 1991-12-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9204130D0 HU9204130D0 (en) 1993-04-28
HUT67788A HUT67788A (en) 1995-04-28
HU215450B true HU215450B (hu) 1999-04-28

Family

ID=18370304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUP9204130A HU215450B (hu) 1991-12-26 1992-12-23 Eljárás 2,4-dioxo-tiazolidin-származékok előállítására

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0549365B1 (hu)
JP (1) JP2833949B2 (hu)
CN (1) CN1032751C (hu)
AT (1) ATE126221T1 (hu)
AU (1) AU654223B2 (hu)
CA (1) CA2086277A1 (hu)
CZ (1) CZ389792A3 (hu)
DE (1) DE69204041T2 (hu)
DK (1) DK0549365T3 (hu)
ES (1) ES2078671T3 (hu)
FI (1) FI925849A (hu)
GR (1) GR3017632T3 (hu)
HK (1) HK196095A (hu)
HU (1) HU215450B (hu)
IL (1) IL104238A (hu)
MX (1) MX9207595A (hu)
NO (1) NO302471B1 (hu)
NZ (1) NZ245612A (hu)
RU (1) RU2095354C1 (hu)
TW (1) TW211007B (hu)
ZA (1) ZA9210021B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO302519B1 (no) * 1991-12-26 1998-03-16 Sankyo Co Tiazolidinforbindelser som inneholder en kinongruppe, og farmasöytisk preparat
EP0783888A1 (en) * 1995-12-26 1997-07-16 Sankyo Company Limited Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis
US6331633B1 (en) * 1998-05-08 2001-12-18 Calyx Therapeutics Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US6620830B2 (en) 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
EP1148054B1 (en) * 2000-04-21 2005-11-23 Pfizer Products Inc. Thyroid receptor ligands
WO2001081328A2 (en) * 2000-04-24 2001-11-01 Aryx Therapeutics Thiazolidinedione analogues and their use for the treatment of diabetes
US6768008B2 (en) 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6680387B2 (en) 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
JP2003040877A (ja) * 2001-07-24 2003-02-13 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ５−［６−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−ナフチル］メチル−２，４−チアゾリジンジオンの製造方法及びその精製方法
CN101454006B (zh) 2006-03-16 2012-12-26 新陈代谢解决方案开发公司 用于治疗高血压以及用于降低血脂的噻唑烷二酮类似物
CA2646207C (en) 2006-03-16 2016-01-19 Metabolic Solutions Development Company Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic inflammation mediated disease
US8304441B2 (en) 2007-09-14 2012-11-06 Metabolic Solutions Development Company, Llc Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases
CA2699289C (en) * 2007-09-14 2016-01-19 Metabolic Solutions Development Company Thiazolidinedione analogues for the treatment of hypertension
US8912335B2 (en) 2009-12-15 2014-12-16 Metabolic Solutions Development Company, Llc PPAR-sparing thiazolidinedione salts for the treatment of metabolic diseases
WO2011133442A1 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Metabolic Solutions Development Company Novel synthesis for thiazolidinedione compounds
US20130281414A1 (en) * 2010-04-21 2013-10-24 Metabolic Solutions Development Company, Llc Thiazolidinedione analogues
EP2603498B1 (en) 2010-08-10 2016-11-09 Octeta Therapeutics, LLC Novel synthesis for thiazolidinedione compounds
CN115433144B (zh) * 2022-10-09 2023-09-19 燃点(南京)生物医药科技有限公司 一种脂肪酸酯类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
US5143930A (en) * 1990-02-07 1992-09-01 Sankyo Company, Limited Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use
NO302519B1 (no) * 1991-12-26 1998-03-16 Sankyo Co Tiazolidinforbindelser som inneholder en kinongruppe, og farmasöytisk preparat

Also Published As

Publication number Publication date
DK0549365T3 (da) 1995-12-18
DE69204041T2 (de) 1996-03-28
NZ245612A (en) 1994-06-27
AU3043192A (en) 1993-07-01
IL104238A (en) 1996-10-31
EP0549365B1 (en) 1995-08-09
EP0549365A1 (en) 1993-06-30
HU9204130D0 (en) 1993-04-28
NO924964D0 (no) 1992-12-22
RU2095354C1 (ru) 1997-11-10
ATE126221T1 (de) 1995-08-15
JPH05239041A (ja) 1993-09-17
AU654223B2 (en) 1994-10-27
ES2078671T3 (es) 1995-12-16
FI925849A (fi) 1993-06-27
DE69204041D1 (de) 1995-09-14
FI925849A0 (fi) 1992-12-23
CZ389792A3 (en) 1994-01-19
JP2833949B2 (ja) 1998-12-09
NO924964L (no) 1993-06-28
TW211007B (hu) 1993-08-11
NO302471B1 (no) 1998-03-09
HUT67788A (en) 1995-04-28
HK196095A (en) 1996-01-05
CN1032751C (zh) 1996-09-11
ZA9210021B (en) 1993-07-02
GR3017632T3 (en) 1996-01-31
CA2086277A1 (en) 1993-06-27
CN1074680A (zh) 1993-07-28
MX9207595A (es) 1994-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215450B (hu) Eljárás 2,4-dioxo-tiazolidin-származékok előállítására
KR100249988B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체, 그의 제조방법 및 용도
EP0139421B1 (en) Thiazolidine derivatives, their preparation and compositions containing them
KR960005168B1 (ko) 티아졸리디논 유도체, 그 제조방법 및 용도
EP0219436B1 (en) Thiazole derivative and leukotriene antagonist containing the same as the effective ingredients
KR920005815B1 (ko) 퀴논 유도체 및 약리학적 이용
US7339065B2 (en) Design and synthesis of optimized ligands for PPAR
HU215448B (hu) Eljárás kinoncsoportot tartalmazó tiazolidinszármazékok előállítására
KR20070053622A (ko) ＰＰＡＲγ와 ＰＰＡＲα의 활성을 항진시키는 신규화합물, 그것의 제조방법및 그것을 함유한 약제 조성물
US20010007875A1 (en) Novel thiazolidone-2 derivatives, 4-diketone substituted, method for obtaining them and pharmaceutical compositons containing same
EP0398179A1 (en) Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
EP1502590A1 (fr) Dérivés d'oximes hétérocycliques, leur procédé de préparation et leur utilisation dans le traitement du diabète de type II
FR2621038A1 (fr) Derives d'alcadienes, leurs preparations, les medicaments les contenant et produits intermediaires
EP0091761B1 (en) Thiazolidine derivatives and production thereof
CZ387092A3 (en) Pyridazinoacetic acids, their derivatives, process of their preparation and use
EP0409692A2 (fr) Dérivés d'imino-2 hétérocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur préparation et les médicaments les contenant
FR2662160A1 (fr) Derives d'alkylthio-3 propyl-3 benzothiazoline leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2677477A1 (fr) Nouveaux derives de l'oxazole leur preparation, leur utilisation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Bal-Tembe et al. HL 752: a potent and long-acting antispasmodic agent
KR960008245B1 (ko) 로다닌 유도체 및 약제학적 조성물
JP2520416B2 (ja) ω−〔〔〔５−（置換ベンジルチオ）チアジアゾ−ル−２−イル〕チオメチル〕フエノキシ〕アルキルカルボン酸

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee