CZ389792A3 - Thiazolidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Thiazolidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ389792A3
CZ389792A3 CS923897A CS389792A CZ389792A3 CZ 389792 A3 CZ389792 A3 CZ 389792A3 CS 923897 A CS923897 A CS 923897A CS 389792 A CS389792 A CS 389792A CZ 389792 A3 CZ389792 A3 CZ 389792A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
thiazolidine
hydrogen
dione
Prior art date
Application number
CS923897A
Other languages
English (en)
Inventor
Takao Yoshioka
Takahide Nishi
Tsutomu Kanai
Yuichi Aizawa
Kunio Wada
Takashi Fujita
Hiroyoshi Horikoshi
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of CZ389792A3 publication Critical patent/CZ389792A3/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34Oxygen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká tkiazolidinových sloučenin,je jich přípravy s therspeutického použití.
22l2Z®£2í_.£2£y_±£chniky
Předložený vynález se týká serie thiazolidinových derivátů, které jsou, kromě jiného,charakterizovány ve svých molekulách hydrochinonovou nebo naftohydrochinonovou skupinou. Tyto sloučeniny vykazují hodnotné therapeutické a preventivní účinky, včetně antisiabetických aktivit. Vynález uvádí také postupy a přípravky uvedené sloučeniny obsahující použitelné pro léčbu a prevenci diabetů a diabetických komplikací, jak je popsáno podrobněji dále. Vynález se týká i postupů přípravy těchto nových sloučenin.
Je známa řada sloučeniny, u kterých je substituována alkoxybenzylová skupina připojená k poloze 5 thiazolidin-2,4-dior*ové skupiny. T/to sloučeniny mohou být obecné vyjádřeny následujícím vzorcem (A):
Z
Na př. Evršpský patentový spis č.c.203 se týká seris sloučenin typu uvedeného ve vzorci (A), ve kterém R^ může být alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina.Evropský patentový spis č.139.421 se týká takových sloučenin, u kterých skupina odpovídající Rq ve vzorci (A) uvedeném výše je chromanová nebo podobná skupina a Y.Xawamatsu se sp./Chem. Pharm.Bull.,30,3.530 - 3.600(1982)/ popisuje širokou škálu 3loučenin dle vzorce (A), vé kterých Ra mohou být různé fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny, alkylaminové skupiny, cykloalkylami nové skupiny, terpenylové skupiny a heterocyklické skupiny.
Všechny předcházející thiazolidinové deriváty zmíněné výše vykazují údajně schopnosti’ snižovat hladiny krevní glukosy a předpokládá se, že tyto efekty jsou docilovány snížením insulinové rezistence v periferním systému.
Běžně se ale předpokládá, že sloučeniny předcházejícího typu, které se nejvíce podobají předloženému vynálezu, jsou zahrnuty v Evropském patentovém spise č.441.605, citovaném v předložených nárocích a stejně jako tyto podobné sloučeniny v předloženém vynálezu by mohly obsahovat hydrochinonovou skupinu nebo naftohydrochinonovou skupinu, i když je připojena odlišným způsobem k alkylenové skupině vzorce- (CHgíj·
My jsme nyní objevili sérii nových sloučenin které kromě schopnosti snižovat insulinovou rezistenci v periferních tkáaích( které jsou jedinou basí .- anti.diabe±inké_akti vi ty ...vě t š.iny...s 1 ouč enin. pře d^ chase jícího typu) vykazují také ostatní aktivity,na př.jako sloučeniny uvedené v Evropském patentovém spise č.441.605. Předložené nárokované sloučeniny mají schopnost potlačovat hepatickou glukoneogenesi v játrech, která je také jednou z příčin diabetů. Tyto dodatečné aktivity, spolu snízkou toxicitou, znamenají, že tyta sloučeniny nárokované v předloženém vynálezu, budou mnohem účine jší než slou čeniny předcházejícího typu a mohou léčit širší 3pek trua poruch. U sloučenin uvedených v předložené® vynálezu byla překvapivě zjištěna podstatně lepší aktivita než u sloučenin předcházejícího typu uvedených v Evropské® patentové® spise č.441.605,
- 4 Podstatu vynálezu tvoří serie nových thiazeli dinových sloučenin obsahujících benzohydrcchinonylové nebo naftohydrochinonylové slupiny.
DslŠía předmětem předloženého vynálezu jsou takové sloučeniny, které vykazují použitelné therapeutické účinky, na příklad antidiabetické aktivity.
Další sloučeniny a výhody budou zřejmé z následného popisu.
Sloučeninj^lvedené v předloženém vynálezu jsou sloučeniny ďle vzorce (I):
(Ί)
- 5 ve kterém
R.j označuje alkylovou skupinu 3 1 až 5 atomy uhlíku s ^3 ÓS0’4 shodné nebo odlišné a kyždý označuje alkylovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku neb© alkoxylovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku.
nebo fi2 a R3 tvoří společně benzenový kruh.,, který není substituován nebo který je substituováný nejméně jed ním substituentem zvoleným aa skupiny obsahující sub stitueaty A, definované dále* a v případech* kdy R2 a R^ vytvářejí společně zmíněný benzenový kruh, R^ označuje vodíkový atom, halogenový atom nebo alkylovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku.
R^ a EL· označují oba vodíkové atomy, nebo R^ a R^ označují dohromady jednoduchou vazbu uhlík-uhlík( k vytvoření dvojné vazby mezi 2 atomy uhlíku ku kterým jsou připojeny),,
Yl a jsou shodné jako jiný nebe odlišné s každý označuje vodíkový atom, alkylovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku alifatickou karboxylaeylovou skupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, nebo
- 6 benzoylovou skupinu, nsftoylógou skupinu, pyridinkarbonylovou skupinu neb© chinolinkarbenylovou skupinu,kte rá není substituována nebo je substituována nejméně jedním substituentem zvoleným za skupiny obsahující substituenty A, definované dále»
W označuje jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku a
Z oz&BČuje vodíkový atom nebo 1/x ekvivalent kationtu, kde x označuje náboj kationtu a substituenti A jsou vybráni ze skupiny obsahující alkylové skupiny mající 1 až'5 atomů uhlíku, alkoxyskupiny mající 1 až 5 atomů uhlíku a halogenové atomy.
Vynález také zahrnuje farmaeeůtická přípravky pro léčbu aebo prevenci diabetů nebo hyperlipiáemia,které obsahují účinné množství aktivní sloučeniny ve. směsi s farmaceuticky použitelnými nosiči neb© plrnidly, ve kterých zmíněná aktivní sloučenina je zvolena ze souboru sloučenin obsahujících sloučeniny dle vzorce (I), definovanými výše·
Vynález zahrnuje dále i postupy pro léčbu nebo preventivní použití u diabetů nebo hyperlipidemie u savců, včetně lidí. Zmíněné postupy zahrnují aplikaci účinných množství aktivní složky výše zmíněným savcům,kde jmenovaná aktivní složka je zvolena ze souboru obsahujícího sloučeniny dle vzorce (I), uvedeného výš·*
Vynález zahrnuje také postupy přípravy sloučenin uvedených v předloženém vynálezu.Týto postupy jsou mnohem podrobněji popsány dále·
- 7 5-2-.ÍÉ--—2-É-3-Ž____2-2-2-ΐ·2-- v η á 1 e su
U sloučenin uvedených v předloženém vynálezu, kde ,^2,Rj nebo substituent A označují alkylovou skupinu, což může být alkylová skupina s rovným nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 5 atomů uhlíku. Příklady zahrnují methylové skupiny,ethylové skupiny,propylové skupiny„isopropylové skupiny, butylové skupiny, is©butylové skupiny,sekundární butylové skupiny,terčiální butylevé skupiny, pentylové skupiny, neopentylové skupiny a isopentylavé skupiny.Z tohoto souboru my upřednostňujeme ty alkylové skupinyj které mají 1 až 4 atomy uhlíku,nejvíce upřednostňována je methylová skupina. '
V případech, kde Kg a společně benzenový kruh. (to znamená takové formy benzenového kruhu ku kterým je připojena naftohydrochinonová skupina), který může být nesúbatituovaný nebo může mít na části kruhu reprezentovaném s a ^3 jednoho nebo více substituentú zvolených ze skupiny obsahující substituenty A, jak je uvedeno dále v příkladech. Kromě toho může v tomto případě B^ označovat vodíkový atom^halogenavý atom nebo jednu z alkylových skupin jmenovaných jako příklady výše* V tomto případě mohou být také substituenti A zvoleni ze souboru alkylových skupin majících 1 až 5 atomů uhlíku„ které jsou jaké příklady uvedeny výše, alkoxylové skupiny mající 1 až 5 atomů.uhlíku a halogenové atomy.
Tam, kde výsledný připojený benzenový kruh je sub-, stituován, tam neexistuje žádné zvláštní omezení pečtu....aub3LtftuentŮL^_Jcnomě'případů, které mohou být určeny
- 8 pOč^e^substituovatelných poloh nebo případně sférickými zábranami. Obecně jsou použitelní 1 až 4 substituenti, i když je upřednostňován menší počet. Obvykle jsou upřednostňováni 1 až 3 substituenti a ještě výhodnější jsou jeden nebo dva substituenti. My nejvíce upřednostňujeme absenci jakýchkoliv substituentů ne tomto připojeném benzenovém kruhu.
V případech, kde R2>®3 nebo aubstituen A označují alkoxylovou skupinu, může se jednat o alkoxylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 5 atomů uhlíku. V příkladech jsou zahrnuty met&gxylové skupiny, ethoxylové skupiny, pro· piřoxylové skupiny, isopropoxylové skupiny ,butoxylové skupiny, isobutoxylové skupiny,sekundární butoxylové skupiny, terviální butoxylové skupiny,pentyloxylové skupiny,neopentyloxylové' skupiny a isopentyloxylové skupiny. Z nich upřednostňujeijiealkoxylové skupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku, ale nejvíce upřednostňujeme methoxylovou skupinu.
Tam, kde R+ nebo substituent A označují halogenový atom, kterým může být na příklad atom chloru, fluoru nebo bromu, je upřednostňován atom chloru a fluoru, ale nejvýhodnější je atom chloru.
V případech, kdy Y1 a/nebo označují alifatickou karboxylacylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která může být skupinou s rovným nebo rozvětveným řetězcem, se v příkladech acylových skupin·tohoto typu uvádějí formylové skupiny, acetylové skupiny, propionylové skupiny,butyrylové skupiny,i3obutyrylové skupiny,valerylové skupiny, isovalerylové skupiny, pivaloylové slupiny, pentamoylové skupiny a
- 9 hexanoylové skupiny. Z těchto skupin my upřednostňujeme alifatické karboxylacylové skupiny s rovným nebo rozvětveným 1íku.Ne jvhodně j š řetězcem majících 1 až 4 atoijiy uhjsou scetylové skupiny.
V případech, kdy Y^ a/nebo Y.? označují volitelně substituovanou benzoylovou skupinu, naftovlovou skupinu,pyridinksrbonylovou skupinu nebo chinolinkarbonylovou skupinu, jsou jako příklady těchto skupin uváděny benzoylogé skupiny,alfa-naftoylové skupiny, beta-naftoylové skupiny, pikolinoylové skupiny, nikotinoylové skupiny, isonikotinoylogé skupiny, chinolin-2-karbonylové skupiny, chinoliit3-karbonylové skupiny a chinolin-4-karbonylové skupiny. Z těchto skupin my upřednostňujeme volitelně substituovanou benzoy-lovou skupinu nebo volitelně substituovanou pyridinkarbonylovou skupinu. Nejvhodnější je nikotinoylová skupina.
W může označovat jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu. V případech, kde W označuje alkylenovou skupinu, může se jednat o alkylenovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 5 atomů uhlíku.Vazby alkylenové skupiny, na jedné stra ně k hydrochinonovému nebo nafthydrochinonovému zbyt ku, na druhé straně ku kyslíkovému atomu, mohou být na stejných nebo odlišných uhlíkových atomech. V přepadech, kde jsou na stejných uhlíkových atomech, jsou tyto skupiny někdy označovány jako ,,alkylidenové skupiny. Je však obvyklé používat obecné značení ,,alkylenová skupina jak pro obě tyto skupiny, kde vazby jsou na stejném uhlíkovém atomu,tak i na odlišných uhlíkových atomech. Jako, příklady jsou uvedeny methylenové skupiny, ethylenové skupiny trimethy- 10 lenové skupiny, ťe tráme t'hyIěftove~SWpiny, ‘“pěn ta methylenové skupiny, methyImethylenové skupiny, 2,2dimethyltrimethylenové skupiny, 2-ethyltrimethylenové skupiny, 1-methyItetraměthylenové skupiny, 2methyltetraměthylenové skupiny a 3-methyltetramethylenové skupiny, z nichž my upřednostňujeme ty alkylenové skupiny( které mohou mít rovné nebo rozvětvené řetězce) mající 1 až 4 atomy uhlíku.Ňejvíce upřednostňujeme alkylenové skupiny s rovným řetězcem mající 2 až 4 atomy uhlíku.
,Z může označovat vodíkový atom nebo kation. Tam, kde kation má více nábojů, fara příklad 2 , tam Z označuje číslo ekvivalence kationu, které je reciproční k náboji. Na příklad, qznačuje-li Z alkalický kovr jsou jako příklady těchto alkalických kovů uvedeny lithium, sodík nebo draslík a mocenství těcht“ to kovů je 1 a označuje pro každý ekvivalent sloučeniny dle vzorce(I) jeden ekvivalent kovu. V případech, kde Z označuje alkalické kovy žíravých zemin, kde jako příklady jsou uvedeny vápník nebo barium, mocenství těchto kotoů je 2+, označuje Z pro každý ekvivalent sloučeniny dle vzorce(I) polovinu ekvivalentu kovu. V případech, kde Z označuje basické aminokyselinyř jsou jako příklady těchto kyselin uvedeny lysin nebo arginin a mocenství těchto kyselin je 1+, označuje Z pro každý ekvivalent sloučeniny dle vzorce(I) jeden ekvivalent kyseliny.Přednostně označuje Z alkalický kov, polovinu ekvivalentu alkalického kovu ýíravých zemin nebo basickou aminokyselinu.
Sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu nutně obsahují alespoň jeden asymetrický uhlík v poloze 5 thiazolidinového kruhu v závislosti na.
- 11 povaze 3kupin a atomů reprezentovaných s RSH3’ ϊ·, ,^2 a w mohou obsahovat ve svých molekulách několik asymetrických uhlíkových atomů, a mohou tak vytvářet optické isomery. Mohou také vytvářet tautomery prostřednictvím vnitřních proměn imidové skupiny vzniklé pomocí oxo skupin v polohách 2- a 4thiazolidinového kruhu, se skupinou vzorce -N=C(OH)-. I když tyto optické isomery a tautomery jsou vyjádřeny jednoduchým molekulárním vzorcem, předložený vynález zahrnuje jak individuální, izolovatelné iso+ Q Ir mery,a směsi, včetně jejich racemátů. V případech, kde jsou použity stereospecifické techniky synthesy nebo jako výchozí složky použity opticky aktivní sloučeniny, mohou být individuální isomery připraveny přímo, na druhé straně v případě, že se připraví směs isomerů, mohou se jednotlivé isomery získat konvenčními štěpícími metodami,.
Upřednostňovaná skupina sloučenin v předloženém vynálezu jsou sloučeniny dle vzorce (I), ve kterých :
R1 označuje alkylovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku
R2 a R^ jsou shodné nebo odlišné( zvláště upřednostňpvané jsou shodné) a každý označuje alkylovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku něho alkoxylovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku, nebo R2 a Rj tvoří společně benzenový kruh, který není substituován nebo je substituován alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny obsahující substituenty A, uvedené výše a kde R2 a R^ společně tvoří zmíněný benzenový~l:ruh. R£ označuje vodíkový atom, halogenový
- 12 stom nebo alkylovou skupinu ms jící '1 až atomů uhlíku.
a označuje každý vodíkový atom,
Yj a ^2 jsou shodné a každý označuje vodíkový atom, methylovou skupinu, acetylovou skupinu,benzoylovou skupinu nebo nikotinoylovou skupinu.
W označuje alkylenovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku a
Z označuje vodíkový atom nebo sodíkový atom.
Více upřednostňovaná slupina sloučenin v předloženém vynálezu jsou sloučeniny dle' vzorce (I), ve kte rých:
Rj označuje alkylovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku ^2 a Jaou shodné a každý označuje alkylovou skupinu mající 1 až 5 atomů· uhlíku, nebo Rg s R^ tvoří společně nesubstituovaný benzenový kruh a v případě, kdy R£ a R^ tvoři společně zmíněný benzenový kruh,.Rj označuje vodíkový atom„ methylovou skupinu nebo atom chloru, více upřednostňován je vodíkový atom.
R^a R^‘označuje každý vodíkový atom,
Yj a Y2 jsou shodné a každý označuje vodíkový atom,
- 13 methylovou skupinu nebo acetylovou skupinu, více upřednostňované jsou methylová nebo acetylová skupina .,
W označuje alkylenovou skupinu mající 2 až 4 atomy uhlíku a
Z označuje vodíkový atom a sodíkový atom
Sejvíce upřednostňovaná skupina sloučenin uvedených v předloženém vynálezu jsou sloučeniny dle vzorce (I), ve kterém:
,,Β^ a označují kařdý methylovou skupinu
Y1 a 3SOU shodné a každý označuje methylovou nebo acetylovou skupinu
W označuje vodíkový atom nebo sodíkový atom
Specifické příklady sloučenin uvedených ve vynálezu jsou sloučeniny mající následující vzorce (1-1) až (1-3), ve kterých jsou substituenti definováni každý v tabulce č.l až tabulce č.3.
Tabulka č.l se vztahuje ku vzprci (1-1), tabulka č.2 ku vzorci (1-2) a tabulka č.3 se vztahuje ku vzorci (1-3).
V uvedených tabulkách jsou používány pro určité skupiny následující zkratky, jinqk pro atomy jsou používány standardní mezinárodně uznané symboly:
Ac acetyl
Boz benzoyl
Bu butyl
Eyr butyryl
Et ethyl
Me me thyl
Nic nikotinoyl
iPr isopropyi
II
T 3 b u 1 k o X T 'w» S* · U-
Sloučenina R, EL· EL· Ϊ-1 ϊ_ w Γ7 Li
cis xo 1 X. 2 3 1 2
1 - 1 Me Me Me E H jednoduchá vazba H
1 - 2 Me Me Me H H jednoduchá vazba iNS
1 - 3 Me Me Me H . H - CEL·- H
1 - 4 Me Me Me H H - CEL·- Ma
1 - 5 Me Me Me H H -( CH2)2- H
1 - 6 Me Me Me H H -< CH2)2- Ma
1 - 7 Me Me Me H H -( CH2)3- H
1 - 8 Me Me Me H H -( CH2k- Ma
1 - 9 Me Me Me H H -( CH2)4- H
1 - 10 Me Me Me H H -( CH2)4- Na
1 - 11 Me Me Me Me Me jednoduchá vazba H
1 - 12 Me Me Me Me Me jednoduchá vazba Na
1 - 13 Me Me Me Me Me - ch2- H
1 - Η , Me Me Me Me Me - CH2- Na
1 - 15 Me Me Me Me Me -( CH2)2- H
1 - 16 Me Me Me Me Me -( CEL·)?- Na
1 - 17 Me Me Me Me Me -( ch2)3- H
1 - 18 Me Me Me Me Me -( CH2)3- Na
1 - 19 Me Me Me Me Me -( oh2)4- H
1 - 20 Me Me Me Me Me -( ch2)4- Na
1 - 21 Me Et Et Me Ma -( GH2)2- Na
1 - 22 Me Bu Bu Me· Me -( ch2)3- H
1 - 23 Me Me Me Ac Ac jednoduchá vazba H
• 1 - 24 Me Me Me Ac Ac jednoduchá vazba Na
1 - 25 Me Me Me Ac Ac - ch2- H
1 26 Me Me Me Ac Ac - ch2- Na
1 - 27 Me Me Me Ac Ac -( ch2)2- H
; 1 - 28 Me Me Me Ac Ac -< ch2>2- Na
Pokračování tabulky č.l na další straně
( T a b u 1 k a Č.l řsdešlé 3trany)
pokračování z p
Sloučenina , •z z číslo *1 e2 1 η Y2 'N o
1 I - 29 Me Me Me Ac Ac -( CE,).- H
1 1 30 Me Me Me Ac Ac -( CH~k- Na
<; o
1 1 - 31 Me Me Me Ac Ac -( CH2)4- H
- 32 Me Me Me Ac Ac -( 0K2)4- Na
i - 33 Et Et St Ac Ac -( CH?)?- H
l - 34 iPr iPr iPr Byr Byr -( CH^k- H
1 - 35 Me MeO MeO H E jednoduchá vazba H
1 - 36 Me MeO MeO E E - ch2- E
. 1 - 37 Me MeO MeO H E -( ch2)2- Na
1 - 38 Me MeO MeO H H -( ch2)3- H
1 - 39 Me MeO MeO H H -( CH2k Na
1 . - 40 Me MeO MeO H H -( ch2)4- E
,1 - 41 Me MeO MeO H H -( ch2)4- Ns
1 - 42 Me MeO MeO Me Me jednoduchá vazba H
1 - 43 Me MeO MeO Me Me jednoduchá vazba Na
1 - 44 Me MeO MeO Me Me -ch2- H
1 - 45 Me MeO MeO Me Me . -ch2- Na
1 - 46 Me MeO MeO Me Me -i CH2)2- H
1. - 47 Me MeO MeO Me Me -( ch2)2- Na
1 - 43 Me MeO MeO Me Me -( CH,,),- H
1 I - 49 Me MeO MeO Me Me -( oh2)3- Na
1 - 50 MeO MeO Me Me -( CH2$4- H
1 - 51 Me MeO MeO Me Me -( 0H2)4- Na
1 - 52 Me MeO MeO Ac Ac jednoduchá vazba H
1 - 53 Me HfeO MeO Ac Ac jednoduchá vazba Na
1 - 54 Me MeO MeO Ac Ac -ch2- H
1 - 55 Me MeO MeO Ac Ac -ch2- Na
1 - 56 Me MeO MeO ' Ac Ac -( KH2>2 σ 4.4.
Pokračování tabulky č.l na další straně
- 18 Tabulka δ. 1 ( Foxračování z předešlé strany)
Sloučenina číslo R1 E2 R1 *1 Y2 W Z
1 - 57 Me MeO MeO Ac Ac -(CH.). Na 2 2- ..a
1 - 58 Me MeO MeO Ac Ac -(CH.).- H 4 3
1 - 59 Me MeO MeO Ac Ac t(CH2)3- Na
1 - 60 Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)4- h
1 - 61 Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)4- Na
1 - 62 Me Me Me Boz Boz -(ch2)9- b
1 - 63 Me Me Me , . Boz Boz -(ch?)3- h
1 - 64 Me Me Me Nic Nic -(ch2í2_ h
1 - 65 Me Me Me Nic Nic -(CH?)r B
1 -66 Me Me Me . 4-MeBoz 4-(Me)Boz -(CH?)y H
1 - 67 Me Me Me 2-fflfeOBo z 2-MeOBpz -(CHj,)?- B
1 - 68 .iPr Me Me 3-ClBoz 3-ClBoz -(ch2)3- b
Tabulka č. 2
Sloučenina číslo *1 9 z ir w z
2 - 1 H H H -CH.- H
2-2 Me H H ηγτ — v”2 H
2-3 Cl H H -ch2- H
2-4 H Me Me -ch2- H
2 - 5 H Me Me -ch2- Na
2-6 Cl Me Me jednoduchá vazba H
2-7 Cl Ac Ac jednoduchá vazba H
2-8 Cl Ac Ac -ch2- H
2-9 Cl Ac Ac -(ch2)2- H
2-10 Cl Ac Ac -(CH2)3- H
2 - 11 Cl Ac Ac ch?-c(ch5)2-ch?- H.
2-12 Me Me Me -ch2- ' H
2-13 Me Me Me -CH2- Na
2 - 14 ' H Me Me -<CH2>2- H
2-15 H Me Me -(ch2)2- Na
2-16 H Me Me' -(CH2)3- H
2-17 H Me Me -(CH2)3;- Na
2 - IS H Me Me -(ch2)4- H~
2-19 H Me Me -(ch2)4- Na
2-20 H Me . Me -(CH2)5- H
2-21 H Me Me -CHy-C(CH3)?-CH?- H
2-22 H Boz Boz -(ch2)2- H
2-23 H Boz Boz -(ch2)3- H
2-24 H Nic Nic -(ch2)2- H
2-25 H Nic Nic -<ch2)3- H
Tabulka č. 3
Sloučenina číslo R, k2 S3 Ϊ, *2 W 2
3 - 1 Me Me Me Me -(CHO).,- H
3-2 Me Me Me Me Me -(CH2)-- H
3 - 3 Me Me Me H H' -(ch2)3- H
3 - 4 Me Me Me Me Me -ch2- H
3-5 Me Me Me Ac Ac -(ch2)?- H
3 - 6 Me -CH3CH-CH=CH- Me Me -(CH?)?- H
3-7 Me -CH: =CH-CH=GH- Me Me -(CH b- Na
3-8 Me -CH: =CH-CH=CH- Me Me -tCH2>r H
Z výše uvedených sloučenin jsou upřednostňovány sloučeniny následujících čísel:
' -7. 5-|4-/3-(2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethylfenl)propoxy/benzyl^thiazolidin-2,4-dion
- +4.5- /4-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylbenzyloxy benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodná sůl
- 17.5-^4-/3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethyifenyl)propoxy/benzylf thiazolidin-2,4-dion
- 18.5- ^4-/3-( 2,5-dime thoxy-3,4, β-trimet^ylf enyl )propoxy/benzy lj thiazolidin-2,4-dion sodná sůl
- 20.5-^4- /4-(2,5-dimethoxy-3,4,β-trimethyifenyl) butoxy/benzyljthiazolidin-2,4-dion sodná sůl
23.5- / 4-(2,5-diacetoxy-3,4,6-trimethylfeno±y)benzyl/ thiazolidin-2,4-dion
27.5- £4-/2-(2 ř5-diacetoxy-3,4 ,6-trime thyifenyl)e thoxy/benzy1^ thiazolidin-2,4-dion
30.5- {4-/3-(2,5-diacetoxy-3,4,δ-trime thyifenyl)propoxy/benzylj thiazolidin-2,4-dion sodná sůl
47.5 -£4-/2-(2,3,4,5-te tramě thoxy-6-me thylfenyl)ethoxy/benzyljthiazolidin-2,4-dion sodná sůl
49.5- ^4-/3-(2,3,4„5-te tramě thoxy-6-methylfeny1)propoxy/benzylj thiazolidin-2,4-dion sodná sůl
50.5- ^4-/4-(2,3,4,5-tetraměthoxy-6-me thylfenyl)butoxy/benzyl^thiazolidin-2,4-dion
51.5- ^4-/4- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylfenyl)· butoxy/benzylf thiazolidin-2,4-dion sodná sůl
22 2 - 4. 5- /4-(2,7—dimethoxynaftylmethoxyJbenzyl/thiazolidin - 2,4-dion
2-5. 5- /4-(2,7-dimethoxynaftylmethoxy )benzyl/'íhiazolidin - 2,4-dion sodná sůl
- 12. 5- /4-(2,7-diraethoxy-8-methylnaftylmeťnoxy) benzyl/thiazolidin-2,4- dion
- 14.5-^4- /2-(2,7-dimethoxynaftyl)ethoxy/benzylj thiazolidin - 2,4t dion a
- 1 5.5-^4-/2- (2,7-dime thoxynaf tyl) ethoxy /-benzyl^ thiazolidin- 2,4-dion sodná sůl
Z uvedených sloučenin my upřednostňujeme sloučeniny čísel 1-18, 1-27,2-4 a 2-14 a nejvíce upřednostňované sloučeniny jsou uvedeny pod čísly
1-fa. a 2-14«
Sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu mohou být připraveny různými známými postupy vhodnými pro přípravu sloučenin tohoto typu a mohou být na př. demonstrovány následujícími postupy A až H.
___A*.
Postup A zahrnuje metodu popsanou v Evropském patentovém spise č.139.421( japonská patentová Kokai přihláška č.Sho 60-51.189( = japonský patentový spis č.Hei 2-31079), jehož popis je zahrnut do předložených podkladů v odkazech. Požadovaná sloučenina dle vzorce (I) může být připravena reakcí slou ceniny obecného vzorce (II):
( ve kterém R1 a w jsou definovány výše, přičemž A označuje karboxylové,alkoxykarbonylové nebo karbamoylové skupiny, nebo skupiny vzorce -COOM a X označuje halogenový atom), které moftou být připtaveny dle popise ve výše citovaném patentu, pokud se používají alfa-halogenkarboxylové kyseliny jako výchozí suroviny a/nebo v ,,Referenčních příkladech uvedená thiomočovina,kdy vzniká následující meziprodukt dle vzorce(III):
(III) z
( ve kterém ΚρΒ^,Β^,ϊρϊ'^ a W jsou definovány výše) a poté následnou hydrolysou sloučeniny dle vzorce (III)r jak je na př. popsáno v citovaném patentu.
Příklady alkoxykarbonylových skupin mohou být reprezentovány skupinami vyznačenými dle A včetně methoxykarbonylových skupin, ethoxykarbonylových skupin, isopropoxykarbonylových skupin a butoxykarbonylových skupin. Ve skupině dle vzorce -COOM. označuje M atom kovu, na příklad sodík,draslík,.vápník nebo hliník, nebo rovnocenný kation, jako je amoniový ion. X označuje halogenový atom, jako je atom chloru,bromu nebo jodu.
Reakce sloučeniny dle vzorce (II) s thiomočovinou se běžně s výhodou realizuje za přítomnosti rozpouštědla. Neexostují žádná zvláštní omezení týkající se
- 25; druhu použitého rozpouštědla za předpokladu, že neovlivňuje nepříznivě reakci nebo použité chemikálie a že použité reakční složky jsou v něm,alespoň do určité míry, rozpustné.Jako příklady vhodných rozpouštědel jsou uvedeny: alkoholy, na příklad methanol, ethanol, propancl, butanol,nebo ethylenglykol monomethylether, ethery, na příklad tetragydrofuran nebo dioxan, ketony, na příklad aceton, sulfoxidy, na příklad dimethylsulfoxid nebo sulfolan s amidy, zvláště amidy mastných kyselin, na příklad dimethylformamid nebo dimethylacetamid. Neexistují žádná zvláštní omezení týkající se molárního poměru sloučeniny dle vzorce (II) k použité thiomočovině, ale reakci lze s výhodou provádět za použití ale spon mírného molárního přebytku thiomočoviny na jeden mol sloučeniny dle vzorce (II). Ještě více je upřednostňováno použití 1 až 2 molů thiomočoviny na jeden mol sloučeniny dle vzorce (II).
Reakcí lze provádět v širokém tepelném rozmezí, přičemž přesná reakčmí teplota není u vynálezu kritická a upřednostňovaná teplota může kolísat v závislosti na povaze výchozích surovin a použitého rozpouštědla. Zjistili jsme, že obecně je vhodné provádět reakci při bodu varu rozpouštědla nebo při teplotách od 80° do 150°C. Také požadovaná reakčmí doba může kolísat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek a použitého rozpouštědla. Ale za předpokladu, že se reakce provádí za výhodnějších pod mínek popsaných výše, bude časové rozmez! od jedné do několika desítek hodin obvykle postačující.
- 26 Poté může být sloučenina dle vzorce (III) hydrolysována při zahřívání ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vody a organické kyseliny, na pří A klad kyseliny octové nebo minerální kyseliny, na příklad kyseliny sírové nebo kyseliny chlorovodíkové. Reakci lze běžně a s výhodou provádět za přítomnosti rozpouštědla.Neexistují žádná zvláštní omezení týkající se druhu použitého rozpouštědla za předpokladu, že neovlivňuje nepříznivě reakci nebo použité chemikálie a že použité reakční složky jsou v něm, alespoň do určité míry, rozpustné.Jako příklady vhodných rozpouštědel jsou uvedeny: sulfoxidy, na příklad sulfolan a alkoholy, na příklad methanol, ethanol a ethylenglykol monomethylether. Množství použité kyseliny je běžné a je upřednostňováno v množstvích od 0,1 do 10 molů a ještě výhodnější jsou množství od 0,2 do 3 molů na jeden mol sloučeniny dle vzorce (III). Voda nebo vodná rozpouštědla jsou běžně přidávána v relativně velkém přebytku k molárnímu množství sloučeniny dle vzorce (III),
Reakce lze provádět v širokém tepelném rozmezí a přesná teplota není ů vynálezu kritická.Zjistili jsme, že obecně je vhodné provádět reakci při teplotách od 50° do 100°C. Také požadovaná reakčmí doba může kolísat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakčmí teplotě a povaze reakčních složek a použitého rozpouštědla. Ale za předpokladu, že se reakce provádí za výhodnějších podmínek popsaných výše, bude časové rozmezí od několika hodin do několika desítek hodin obvykle postačující.
. Po hydrolyse označuje každý Y^ a Y2 ve sloučenině dle vzorce (I) obvykle atom vodíku nebo příslušnou alkylogou skupinu, y případech, kdy Y^ a Y^ označují každý acylované skupiny, mohou tyto zůstat nedotčené v závislosti na volbě reakčních podmínek.
___?.
Postup dle B zahrnuje přípravu sloučeniny dle vzorce (I) postupem popsaným v časopise J.Med.
Chem. 1.538(1991), citovaném v předloženém vynálezu ve formě odkazu.
- 29 \ΐρ OO^SSrých VZO^^Í^h
RpYpYj a V/ uvedeny výše a Eg atom nebo ochranou skupinu.
3sou vvznamy ,E-.. označuje vodíkový
Při postupu dle B 12? alkoholovou sloučeninu dle vzorce (IV), používanou jako výchozí surovinu, připravit postupem popsaným na příklad v odborných časopisech J.Am.Chem.Soc,,64,440(1942), J.Am. Chem.Soc.94Λ 227(1972),J.Chem.Soc.Perkin Trans.I., 1.591(1983), v japonské patentové přihlášce Kokai č.Sho 58-83.698( = japonský patentový spis č.Kei
1-33.114/, japonská patentová Kokai přihláška č.58174.342a s japonský patentový spis č.Hei 1-39.411 nebo J.'1'akeda Res.Lab.45,č.3 + 4,73(1986/ a následnými běžnými reakcemi. Žádaná sloučenina dle vzorce (VI/ může být připravena dehydratační kondenzační reakcí (Fieser + Pieser ,,Reagents for organic synthesis·, vol.6,. str.645, A Wiley-Interscience Pufclication, nakladatelství John Wiley + Sons), mezi slou čeninou dle vzorce(IV) a Volitelnou chráněnou thiazolidinovou sloučeninou dle vzorce (V).
Reakci lze běžně a s výhodou provádět za přítomnosti rozpouštědla.Neexistují žádná zvláštní ome zení týkající se druhu použitého rozpouštědla za předpokladu, že neovlivňuje nepříznivě reakci nebo použité chemikálie a že použité reakční složky jsou v něm, alespoň do určité míry, rozpustné. Jako příklady vhodných rozpouštědel jsou uvedeny: aromatické uhlovodíky, na příklad benzen nebo toluen, alifatické uhlovodíky, na příklad hexan nebo heptan, ethery, na příklad tetrahydrofuran nebo dioxan,
- 30 halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, na příklad methylenchlorid s sulfoxidy, na příklad dimethylsulfoxid. Molární ooměr sloučeniny dle vzorce (IV) ku sloučenině dle ce (Vů není zvláště kritický, sle upředncstňuje se použití 1 až 3 molů sloučeniny dle vzorce(V) na jeden mol sloučeniny dle vzorce (IV).
Reakcí lze provádět v širokém tepelném rozmezí a přesná teplota není u vynálezu kritická. Zjistili jsme, že obecně je vhodné provádět reakci při teplotách od -20° do 150°C, Také požadovaná reakční doba může kolísat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek a použitého rozpouštědla. Ale za předpokladu, že se reakce provádí za výhodnějších podmínek popsaných výše, bude časové rozmezí £od 10 minut do několika desítek hodin obvykle postačující.
V případě, že takto získaná sloučenina dle vzorce (VI) má ochrannou skupinu, na příklad tritylovou skupinu, může být tato ochraná skupina v případě potřeby odstraněna reakcí sloučeniny (VI) s organickou kyselinou a tak získána sloučenina dle vzorce (I). Reakce lze běžně a s výhodou provádět za přítomnosti rozpouštědla. Neexistují' žádná omezení týkající se druhu použitého rozpouštědla za předpokladu, že neovlivňuje nepříznivě reakci nebo použité chemikálie a že použité reakční složky jsou v něm, alespoň do určité míry, rozpustné. Jako příklady vhodných _ -} · rozpousts-cel jsou uveuony cznory, c.r zfizl?í ζ-.ίτ'ί — h.ydrofuran nebo dioxan a halogenované uhlovodíky, zvláště Halogenované alifatické uhlovodíky, na příklad methylenchlorid.Molární poměr trifluoroctovž kyseliny ku sloučenině dle vzorce (71) je uořednootňován v poměru od 0,5 : 1 až k velkému přebyrku.
Reakci lze provádět v širokém tepelném rozmezí a přesná reakční teplota není u vynálezu kritická a upřednostňovaná teplota může kolísat v závislosti na povaze výchozích surovin a použitého roz pouštědla.Zjistili jsme, žeobecně je vhodné provádět reakci v tepelném rozmezí od -20° do 40°C. Také požadovaná reakční doba může kolísat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek s použitého rozpouštědla. Ale za předpokladu, že se reakce provádí za výhodnějšich podmínek popsaných výše, bude časové rozmezí od několika minut do několika desítek hodin obvykle postačující.
- 32 Dle postupu C lze požadovanou sloučeninu dle vzorce (I) připravit konverzí sloučenin;/ dle vzorce (IV;, popsaného v kapitole o postupu S, na aktivní esterový derivát nebo halogenovancu_.aloučeninu a vzniklý produkt resgovat se sloučeninou dle vzorce 17).
V prvém stupni se sloučenina die vzorce (17' převede běžnými poetupy na aktivní esterovou sloučeninu, na příklad methansulfonat, benzensulfonst nebo toluensulfonat nebo halogenovanou sloučeninu, na příklad chlorid,bromid nebo jodid a to rovněž běžnými postupy. Žádanou sloučeninu dle vzorce (I) lze poté připravit reakcí takto získané esterové sloučeniny nebo halogenované sloučeniny se sloučeninou dle vzorce (V),
Reakce aktivní esterové sloučeniny nebo halogenované sloučeniny se sloučeninou dle vzorce(V) se provádí běžně a s výhodou za přítomnosti ba3e, na příklad anorganické base, jako je uhličitan alkalického kovu( na příklad uhličitan sodný nebo uhličitan draselný) nebo hydroxid alkalického kovuí na pří-, klad hydroxid sodný nebo hydroxid draselný), alkoholátu alkalického kovu, jako je methoxid sodný nebo terciární butoxid draselný nebo kovového hydridu, jako je hydrid sodný,hydrid draselný nebo hydrid lithný. Reakce se provádí běžně a s výhodou za přítomnosti rozpouštědla.Neexistují žádná omezení týkající se druhu použitého rozpouštědla za předpokladu, že neovlivňuje nepříznivě reakci nebo použitá
- 33 c'.'.arnikalis a že použitá reakční složky jsou τ něm.
alespoň do určité míry, rpzpustné.Roužitá upřednostněného rozpouštědla by mélo záviset ns novaze oouži;é base. Příklady vhodných rozpouštědel však zahrnuji: aroma zinká uhlovodíky, jsko je benzen, toluen hp hn V V1 «2 p “'on v»·*/ ·? ο V· o fe ,-y ή a fhvl o ~ nor» ·*· α ť ·?» _
- - · . í»>i/ -'·-*} y,..~ Ji J <J - -i j. - - - 5 υ -s/
Zuran nebo dioxan, amidy, zvláště amidy mastných kvselin, jsko je dimethylformamid nebo diethylacetamid a organické sirné sloučeniny, jako- je dimethylsulfoxid nebo sulfolan.Z uvedených rozpouštědel upřednost ňujeme amidy. Molární poměr sloučeniny dle vzorce (V) k basi se běžně pohybuje od 0,5 : 1 do 5 : l,ale ještě výhodnější je poměr od 1 : 1 do 3 : 1. Molární poměr sloučeniny dle vzroce (V) k aktivní esterové sloučenině nebo halogenované sloučenině se běžně pohybuje od 0,5 : 1 do 4 : 1, nejvýhodnější je ale od t t 1 do 3 : 1.
Reakci lze provádět v širokém tepelném rozmezí a přesná reakční teplota není u vynálezu kritická a upřednostňovaná použitá teplota bude proměnlivá v závislosti na výchozím materiálu, basi a použitém rozpouštědle. Zjis.tili jsme, že je vhodné pro· vádět reakci v tepelném rozmezí od 0° do 50°G, ještě výhodnější je rozmezí od 5° do 20°C.Také doba potřeb· ná pro průběh reakce může kolísat v širokém rozmezí v závislosti na řade faktorů, zejména reakční teplotě a povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle. Ale za předpokladu, že se reakce provádí za výhodnějších podmínek popsaných výše, bude časové rozmezí od několika minut do několika desítek hodin obvykle postačující.
V případě potřeby může být poté ochranná skupina odstraněna reakcí popsanou v poetupu dle 3.
- 34 Dle postupu D lze připravit sloučeninu dle vzorce (I) postupem popsaným na příklad v Ivropském patentovém spise Č.3OÓ.22S ( = japonský patentový Xokai spis č.Hei 1-131.169).
Cla)
- 35 Ve výše uvedených vzorcích jsou významy ,H
Rj,1^,12 a W definovány výše.
Dle to’goto reakčního schéma může být sloučena dle vzorce (I) připravena kondenzační reakcí aldehyfové sloučeniny dle vzorce IVU), připravené dle postupu popsaného ve výše citovaném patentu s thiazolidin-2,4-dionovou sloučeninou dle vzorce (VIII) za vzniku sloučeniny dle vzorce (la), která se poté redukuje.
Alternativně lze také sloučeninu dle vzorce (la) připravit ze sloučeniny dle vzorce (X) vhodnou volbou dále popsaných reakčních podmínek uvedených v Postupu E.Na příklad sloučenina dle vzorce (X) s'e oxiduje dusičnanem ceričitoamonným(lV)(CAM), jak je popsáno v následujícím postupu Ξ, za vzniku benzy lidánevé sloučeniny dle vzorce (XI). Tento produkt se redukuje za použití tetrahydroboritanu sodného reakcí popsanou v Sostupu E, Vznikne bensylidenová sloučenina dle vzorce(XII). Žádaná sloučenina dle vzorce (la) může být poté připravena bažnými postupy, na příklad reakcemi v dále popsaném Postupu ?.
Sled těchto reakcí je znázorněn dále ve formě reakčního schéma D.
36. -
V uvedených vzorcích V/ definovány výše a Yj a né nebo se návzájem lišit .skupinu mající přednostně jsou významy rS2,P.^ a které mohou být shod , označuje každý alkylov 1 až 5 atomů uhlíku, na příklad skupin;/ definované výše ve v nostne methylová skupina.
tahu k
- 38 S-2-5-Í-3-B____5
Dle tohoto postupu může být sloučenina dle vzorce (I), ve kterém Y1 a Y2 označují vodíkové atomy, připravena dle dále uvedeného reakčního sclema:
- 39 7e výše uvedených vzorcích je význam RJ,R2,R
YA a W definován už výše.
Ve stupni E^ tohoto reakčniho schéma je sloučenina dle vzorce (X) ,kde Y^ a ^4 označují každý nižší alkylovou skupinu, zvláště methylovou skupinu, převedena oxidační reakcí s dusičnanem ceričitoamonným(IV) na sloučeninu dle vzorce (XIII) postupem popsaným v publikaci Fieser + Fieser , ,.Reagents for organic synthesis”, vol.7,str.55, A Wiley-Interscience Publication, nakladatelství JohnWiley + Sons, uvedeným v popisu předloženého vynálezu v odkazech. Oxidační reakce za použití dusičnanu ceričitoamonného(IV) se provádí běžně a s výhodou za přítomnosti roupouštědla.Neexistují žádná omezení týkající se druhu použitého rozpouštědla za předpokladu,, že neovlivňuje nepříznivě reakci nebo použité~chemikalie a že použité reakční složky jsou, alespoň do určité míry, rozpustné.Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: vodu, nitrily, na příklad acetonitrii,ketony, jako na příklad aceton a směsi dvou nebo více zmíněných rozpouštědel. Množství použitého dusičňanu csričitoamonného(IV) není zvláště kritické,, upřednostňuje se ale použití koncentrací od 1 do 10 molů dusičňanu ceričitoamonného(IV) na jeden mol sloučeniny dle vzorce (X). Reakci lze provádět v širokém tepelném rozmezí. Přesná reakční teplota není u vynálezu kritická, i když upřednostňovaná teplota se může lišit v závislosti na výchozím materiálu a použitém rozpouštědle. Zjistili jsme, že obecně je vhodné provádět reakci v tepelném rozmezí od -10^ <io 40°C. Také doba potřebná pro průběh reakce se může pohybovat v širokém rozmezí v- závislosti na řadě faktorů, zejména
- 40 reakční teplotě a povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle,Ale za předpokladu, že se reakce provádí za výhodnějších podmínek popsaných výše,bude časobě rozmezí od několika minut do několika desítek hodin obvykle postačující.
Sloučenina dle vzorce (XIV) může být také následně připravena ze sloučenin;'' dle vzorce (XIII) redukcí, na příklad katalytickou redukcí nebo za použití redukčních agens, jako je hydrid( na příklad tetrahydroboritan sodný) nebo kovů ( na příklad zinek nebo železo).
V případě potřeby může být výchozí sloučenina nejprve oxidována dusičnanem ceričitoamonným(lV), jak je uvedeno v následujícím reakčním schéma E*
3z
i.vs kterém významy S1 a ,7 jsou vány výše a Bz označuje benzylovou nebo substituo vanou benzylovou skupinu) .-Jsko příklad lze uvést aplikaci tohoto postupu na sloučeninu dle vzorce (VX), která je vlastně sloučeninou dle, vzorce (17 ve které je hydroxylové skupina chráněna benzylov skupinou a ze které vznikne sloučenina dle vzroce (XVI)»
P_c_3_t_u_g___?Uvedený postup se týká přípravy sloučeniny dle vzorce (I), ve kterém Y1 a Y2 označují každý acylovou skupinu.
V rámci tohoto postupu je chinobová nebo naítochinonová sloučenina, na příklad sloučenina dle vzorce (XVI), která může být připravena reakcemi popsanými v postupu E, a po izolaci nebo bez izolace z reakční směsi acylována běžnými postupy za vzniku sloučeniny shodné sice se sloučeninou dle vzorce (X), ve které jsou ale alkylové skupiny označené Y^ a nahraženy acylovými skupinami.
V případě potřeby může být tato reakce provedena ve stupni,, ve kterém se připravují výchozí suroviny, jak je na příklad demonstrováno v reakčním schéma F:aa další straně.
( XX )
Ve výše uvedených vzorcích jsou významy Y3A4 θ W definovány výše, X označuje halogenový atom, na příklad atom chloru,bromu nebo jodu a Y= a Xg jsou shodné nebo odlišné. Je výhodnější,jsouli shodné a každý označuje acylovou skupinu v rámci definice Y1 a Y2·
V tomto reakčním schéma je sloučenina dle vzorce (XVII), ve kterém Y^ a Y^ označují každý nižší alkylovou skupinu( zvláště methylovou skupinu) zpracovány reakcemi uvedenými v Postupu E. Vznikne sloučenina dle vzorce (XVIII). Následně lze získat i sloučeninu dle vzorce (XX) pro použití ve formě výchozí suroviny redukcí sloučeniny dle vzorce (XVIII) reakcemi uvedenými v P stupu E nejprve za vzniku ..'l.uicn *
sloučeniny dle vzorce (XIX) a poté acylací vzniklého produktu ze sloučeniny dle vzorce(XX).
Acylaci lze provádět po izolaci nebo bez izolace sloučeniny dle vzorce (XIX). V případech, kde se provádí acylace bez sloučeniny dle vzorce (XIX),lze sloučeninu dle vzorce(XX)’získat redukcí sloučeniny dle vzorce (XVIII) za použití kovu, na příklad zinku nebo železa a za přítomnosti alkylačního agens, jakým je anhydrid kyseliny( na příklad anhydrid kyseliny octové) nebo halogenované acylové sloučeniny ( na příklad acetylchlorid). Reakce se provádí běžně a 3 výhodou za přítomnosti rozpouštědla.Neexistují žádná omezení týkající se druhu použitého rozpouštědla za předpokladu, že neovlivňuje nepříznivě re akci „ne-b-O—použi-té_chemikali e_a—ž-β—použiXé-reakční
-45 složky jsou v něm,, alespoň lo né. Příklady vhodných rozpouš nické kyseliny, jakými je na vá nebo kyselina propionová a určité míry, rospusttsdel zahmudí: orgs — příklad kyselina octoořganické base, j3k~/m je pyridin.
- 46 ζ_2_2_2_2_2___2»
Dle reakčního schéma G může být žádaná slou cenina dle vzorce (I), kde na příklad Z označuje sočíkovy atom,, připravena ve formě soli běžnými postupy nahrazením vodíkového atomu imidová skupiny atomem kovu reakcí sloučeniny dle vsorce(I), ve'která Z označuje vodíkový atom, s vhodnou basí. Neexistují žádná zvláštní omezení týkajídí se druhu použité base. Mezi příklady basí tohoto typu se uvádějí hydroxid sodný, alkoholáty, jako je methoxid sodný nebo sthoxid sodný a sodné soli organických kyselin, jako je 2-ethylhexanoát sodný.
Reakci lze provádět běžně a s výhodou za použití rozpouštědla.Neexistují žádná zvláštní omezení týkající se druhu použitého rozpouštědla za předpokladu, že neovlivňuje nepříznivě' reakci nebo použité chemikálie a že použité reakční složky jsou*slespoň do určité míry, rozpustné. Upřednostňované rozpouštědlo by mělo záviset na povaze použité base, ale příklady rozpouštědel, která mohou být použita, zahrnují nižší alkoholy,, jako je methanol nebo ethanol, estery, jako je octan ethylnatý nebo octan propylnatý, ethery* jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, vodu a směsi dvou nebo více výše uvedených rozpouštědel. Sole jiných kovů, na příklad draslíku nebo vápníku, nebo příslušné sole basických aminokyselin nebo ostatních organických basí mohou být připraveny podobným způsobem jako sodné sole popsané výše.
- 47 Uvedený postup může být aplikován na oříorajvu sloučeniny dle vzorce (1), kde a R- tvoří sooléčně benzenový kruh mající 1 až 4 substituenty zv> lar.é za skupiny obsahující substituent?/ A, definované a uvedené v příkladech výše. W je jednoduchá vazba, jak je patrné s následujícího schéma H:
- 48 ve kterem vyzná;
Λ »% · Λ-, c’ J božně nC 3 zi bs 3 9 il3 bO Z 3 00 !0ίί příklad sodné sole) 5-(4-hydroxybensyi'·
2,4-dionu dle vzorce (XXII). Použitá bs; lo, reakční zeplota a reakční doba v’.’ža·; tuto reakci jsou podobné jako u Postupu
Λ -ν» ζ» r? «-*·«*·«· · ·; j ~ ~ λ..
OVSIlr ΌΓ0
Alternativně může být sloučenina dle vzorce(XXI; reagována se 4-hydroxynitroben±enem nebo jeho solemi za vzniku derivátu 3-halo- 2-(4-nitrofenoxy)-1,4naftochinonu. Vzniklý produkt se poté převede r.a zlou ceninu dle vzorce (II) postupem popsaným v odborné literatuře uvedené v Postupu A,Sloučenina dle vzorce (I) může být také následně připravena reakcemi uvedenými v Postupu A ze sloučeniny dle vzorce(II). Reakce se provádí za stejných podmínek, které jsou popsán;/ v Postupu A.
Po realizaci některé z výše uvedených reakcí,mohou být žádané sloučeniny z reakční smě3i izolovány a v případě potřeby přečištěny běžnými postupy, na příklad různými chromatografickými metodami, jako je sloupcová chromatografie nebo rekrystalizace,přesrážení nebo podobné metody.Příklad postupu takové izolace zahrnuje přidání rozpouštědla k reakční směsi a oddestilování rozpouštědla z výtřepku. Takso láskaný zbvtsk může b^t ořešiaten sJ juncovou cnromstograřií ns siiikagelu nebo podobnými metodami, kterými lze získat žádaný produkt v ciszám stavu.
Navíc v případech, kde sloučenina .: smě3 různých isomerů. mohou býo oyco i;
n ·.·> o Γ% O h C ' C ř ·-·’ ·i ··' Ό’τρ’', -r» Ί · · Λ v-ι - —» -i
«. U. UU M ... Á. .. ** U. ·... ~ v . . ·. 0.— « Ό Z. > S. .. .. ...U.
- 50 BIOLOGICKÁ AKTIVITA
Thiazolidinové sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu vykazují vynikající hypogl.ykemickou aktivitu a význscné inhibiční působení vůči jaterní glukcnecjgenesi v testovacím systému používajícím experimentální zvířata s genetickým diabetem a proto se předpokládá, že sloučeniny uvedené ve vynálezu budou použitelné pro léčbu a/nebo prevenci diabetů, diabetických komplikací, hyperlipidemie, hyperlipoperoxidemie, hypertense spojené s obezitou, osteoporosi a podobně.
Sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu mohou být aplikovány v různých lékových formách v závislosti na léčených zdravotních poruchách a stavu pacienta, tak jak je dobře známo v medicíně. Na příklad v případě, že sloučeniny mají být aplikovány orálně, mohou být připraveny ve formě tablet, kapslí,granulí,prášků nebo sirupů, hebo v případě parenterální aplikace mohou být připraveny ve formě injekcí ( intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní), kapacích infuzí nebo čípků. Pro aplikaci prostřednictvím oční mukosové membrány mohou být připraveny ve formě očních kapek nebo očních mastí. Uvedené lékové formy mohou být připraveny běžnými známými postupy a v případě potřeby může být aktivní složka smíchána s běžně používanými pomocnými aditivy, jako j3ou vehikula, pojidla, rozvolňovadla, klouzadla, korigencia a solubilizátory, emulgátory a suspen3anční nebo obdukční agens.
I když dávkování při léčbě diabetů, diabetických komplikací a/nebo hyperlipidemie bude v závislosti na symptomech, věku a tělesné hmotnosti pacienta, 'původu 2 závažnosti onemocnění, které má být léčeno, způsobu aplikace a aplikační formě léčvs variabilní ,doporučuje se pro dospělé pacienty denní dávka v rozmezí od 1 do 1000 mg sloučeniny ,která může být aplikována v jednorázové dávce nebo několika rozdělených dávkách.
účinnost sloučenin uvedených ve vynálezu 4e demonstrováno experimentem., uvedením na dalňn eť^^n·^.
- 52 F o k u s n á část
tle
Pro testy na zv ířatech byli použiti dinba-
samci 7Π i r 'Ρ Υ -V o X kme ne KX, kde každé jednotlivé zví
*.« m . 1 u. -J tnos t vyšší jak 40g.
álně apé byla zvíkonci
Ukováno 50mg/kg testované sloučeniny a pot řats libovolně krmena po dobu 18 hodin. Ku tohoto časového úseku byla odebrána krev z ocasní žíly bez snesthesie. Hladina krevní glukosy(BGL) byla stanovena pomocí glukosového analysátoru (GL· -101, výrobce Mitsubishi Kasei Co.).
Hodnoty vyjadřující snížení hladin krevní glu kosy byly vypočteny dle následující rovnice:
Snížení hladin krevní glukosy (%) = /(BGL. - BGLJ/BGL / x 100 <3 U S kde :
3GL označuje hladiny krevní glukosy(BGL) u skupiny zvířat, kterým bylo aplikcvánčS\$ehiku!um
BGLt označuje hladiny krevní glukosy (3GL) u skupiny zvířat, kterým byla aplikována testovaná sloučenina
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce publikované na dalších stranách, kde každou sloučeninu uvedenou v předloženém vynálezu lze identifikovat dle čísla jednoho z následujících Příkladů, ve kte rém je popsána jeho příprava.
-53kontroiu zsme také použili m testovací sloučeniny:
5- £i-/2-así?.yl-2-?,7aro-xy-4- ί <, 5 , ó-:ris :.::-,1- , 4-2-yi)buíoxy/benzylj thiazoliuin-2,4? ί v·» V t* ,·□ τ'·*/ -yy o t b ~ c e^5 i '', * · O *·! ? v*» ’ i · - 7 il /-* ··> ·/>”·: ' ·τ
-i. —- ' - A ·-'. 7 - \.fa »»·>.· Ά v «.1.
3 COO 3371013. V íh V7* 00 7·· Λ Λ Č*
441.dup, lato sloučenina je značena jako , ,Kontrola 1”
5- £4-/4- (2,5-dihydroxy-3,4,ó-trimethylfenyl)-2hydroxy-2-methylbutoxy/benzylJ thiazolidin-2,4-dion, který představuje sloučeninu uvedenou v Příkladu 3 a popsanou v Evropském patentovém spise č.441.605. Tato sloučenina je označena jako ,,Kontrola 2*’.
Výše zmíněná tabulka je publikována na další straně.
- 54 Tabulka
Sloučenina Snížení hladin krevní glukosy( v 0)
sloučenina z Příkladu 7 24,0
sloučenina z χ a iáxjuU y -- > -
sloučenina z Příkladu 10 46,0
sloučenina i7 Příkladu 12 24,0
sloučenina Z Příkladu 16 •?n o
sloučenina z Fříkladu 1S 22,0
sloučenina z Příkladu 19 2ó, 5
sloučenina z Fříkladu 21 33,4
sloučenina z Příkladu 23 24,4
sloučenina z Příkladu 31 32,9
sloučenina z Příkladu 33 28,4
sloučenina z Příkladu 34 40,0
Kontrola 1 - 0,5
Kontrola 2 10,4
Jak je zřejmé z výsledků publikovaných v
této tabulce, vyk azují sloučeniny uvedené ve vyná·
lezu mnohem vyš ší aktivitu . ne ž sloučeniny z dři-
vájších odborný ch prací.
Příprava sloučenin uvedených ve vynálezu >je dále demonstrována násl^ujícími helimitovanými ,,Příklady a příprava různých meziproduktů pouzí váných v těchto Příkladech je doložena v následuj cí části ,,Přípravy”.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-/4-(2,4,5-trimethyl-3,5-dimethoxyfenoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1 - 11)
Směs 5,7 g methyl 2-brom-3-/.4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenoxy)fenyl/propionát, jehož příprava je popsána v přípravě č.l, 1,2 g thiomočoviny a 10 ml sulfolanu byla 5 hodin zahřívána při 120 °C pod dusíkem. Do směsi bylo pak přidáno 10 ml ethylenglykolmonomethyletheru a 10 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 5 hodin a pak vlita do vody a extrahována benzenem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a destilát byl čištěn adsorbcí na sloupci silikagelu chromatografií při elucí roztokem benzenu a ethylacetátu v objemovém poměru 1 : 1 za vzniku 4,7 g sklovitě bílého prášku, který měkna’..přir.47 až 50 °C.
NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
1,97 (3H, singlet), 2,11 (3H, singlet), 2,15 (3H, singlet), 3,04 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 14 Hz), 3,32 (1H, dublet dubletů, J = 4 a 14 Hz), 3,54 (3H, singlet), 3,61 (3H, singlet), 4,85 (1H, dublet dubletů, J = 4 a 9 Hz), 6,70 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,15 (2H,-dublet, J = 8 Hz).
Příklad 2
5-/4-/2-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenyl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-15)
V lázni vody a ledu bylo do roztoku 3,5 g'2-(2,4,5-trimethy1-3,6-dimethoxyfenyl)ethanolu, 7,3 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, jehož syntéza
- 56 je popsána v přípravě c. 23, a 4,9 g trifenylfosfinu ve 100 ml tetrahydrofuranu pod dusíkem přidáno po kapkách 3,2 g diethyl azodikarboxylátu. Vzniklá reakční směs byla míchána 5 hodin při teplotě místnosti,pak byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo z extraktu odstraněno destilací za sníženého tlaku. Po čištění chromatografií na sloupci silikagelu při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu vznikl meziprodukt 5-/4-/2-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenyl)ethoxy/benzyl/-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion v podobě oleje. V lázni’vody a ledu bylo do 7,9 g meziproduktu přidáno 50 ml trifluoroctové kyseliny a směs byla 1 hodinu míchána. Po zředění reakční směsi vodou a extrakci ethylacetátem byl extrakt dvakrát promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení nad bezvodým sulfátem sodným bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Čištěním chromatografii na sloupci silikagelu při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3 : 1 vzniklo 3,6 g výsledné sloučeniny, která měkne při 44 až 45 °C.
Příklad 3
5-/4-/3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyi)propoxy/benzyl/ thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-17)
V lázni vody a ledu bylo do suspenze připravené přidáním 80 ml dimethylformamidu do 3,45 g fctydridu sodného (v podobě disperze v oleji s koncentrací 55 % objemových, promyt dvakrát suchým hexanem) postupně přidáno 8,1 g 5-(4-hydroxybenzyl)thiazolidin-2,4-dionu. Vzniklá směs byla v lázni ledu a vody míchána·30 minut. Po přidání po kapkách roztokem 13,73 g 3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl)-propyljodidu ve 20 ml dimethylformamidu byla směs míchána
1,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak byla reakční směs nalita do 300 ml směsi vody a ledu a extrahována ethylacatátem. Extrakt byl dvakrát promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Destilací za sníženého tlaku bylo odstraněno rozpouštědlo a destilát po adsorpci na sloupec silikagelu byl čištěn chromatografií při elucí roztokem hexanu a ethylaceátu s gradientem objemových poměrů 3 : 1 až 2 : 1 za vzniku 6,7 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 111-113 °C.
Příklad 4
5-/4-(2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethylfenoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-1)
V lázni ledu a vody bylo do směsi 480 mg 5-/4-(3,5,6-trimethyl-1,4-benzachinon-2,4-dion , příprava je popsána v přípravě č. 2, v 8 ml ethanolu přidáno 50 mg borohydridu sodíku a vzniklá reakční směs míchána 30 minut při teplotě místnosti. Po přelití do chlazené zředěné kyseliny chlorovodíkové za vzniku krystalů, které byly odfiltrovány. Vzniklo 470 mg výsledné sloučeniny s teplotou tání 124 až 130 °C.
Příklad 5
Sodná sůl 5-/4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dionu (sloučenina č. 1-12)
Do roztoku 250 mg 5-/4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxy fenoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion, jehož příprava je popsána v příkladě 1, ve 2 ml methanolu bylo přidáno 35 mg methoxidu sodného. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku za vzniku 240 mg sklovitě bezbarvého prášku s teplotou tání 120 až 125 °C.
NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxíd) ppm:
1,98 (3H, singlet), 2,11 (3H, singlet), 2,15 (3H, singlat), 2,63 (1H, dublet dubletů, J = 10 a 14 Hz), 3,33 (1H, dublet dublet, J » 3 a 14 Hz), 3,56 (3H, singlet),
3,61 (3H, singlet), 4,14 (dublet dubletů, J = 3 a 10 Kz), 6,64 (2H, dublet, J = 3 Kz), 7,10 (2H, dublet, J = 8 Hz).
Příklad 6
Sodná sůl 5-/4-/2-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenyl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dionu (sloučenina č. 1-16)
Do roztoku 0,3 g 5-/4-/2-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenyl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dionu, jehož příprava je uvedena v příkladu 2, v 10 ml ethylacetátu a výsledná směs byla 17 hodin míchána při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo destilací za sníženého tlaku odstraněno a krystalický destilát byl promyt 10 ml hexanu. Vzniklo 252 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání 165 až 170 °C.
Příklad 7
5-/4-(2,5-diacetoxy-3,4,6-trimethylfenoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-23)
Do roztoku 340 mg 5-/4-(2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethyl fenoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dionu, jehož příprava je uvede na v příkladu 4, v .6 ml toluenu, bylo přidáno 0,4 g anhydridu kyseliny octové a 0,3 g pyridinu a vzniklá směs byla 3 dny míchána při teplotě místnosti. Reakční směs pak byla zředěna benzenem'..a zředěná směs byla promyta vodou. Směs byla sušena nad bezvodým sulfátem sodným. Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku byla reakční směs adsorbována na sloupci silikagelu a čištěna chromatografií při eluci roztokem benzenu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vzniklo 340 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání 174-175 °G
Příklady 8 až 25
Následující postupy byly obdobné jako v příkladu 1-7. Vády vznikly sloučeniny definovaná obecným vzorcem 1-4
3 12
Zbytky R , R , Y , Y aZ jsou uvedeny v tabulce 4. Vysvětlivky zkratek užívaných v tabulkách:
Ac = acetyl
Me = methyl
MeO = methoxy
NiC = nikotinoyl slouč. č. = sloučenina číslo příkl. č. = příklad číslo (d) = teplota rozkladu (s) = teplota rozkladu.
Podle příkladu číslo = číslo příkladu, podle kterého byla provedena syntéza dané sloučeniny.
Tabulka 4 říkl. slouč. R2 R3 Y1 Y2 n 2 podle fyzikální čís. čís. příkl. vlastnosti čís. tepl-.tání’' 0 °C
s 1-13 Me Me Me Me 1 H 3 X 173-180
9 1-14 Me Me Me Me 1 Na 6 X bílý prášek
10 1-18 Me Me Me Me 3 Na 6 231-233
11 1-19 Me Me Me Me 4 H 3 89-91
12 1-20 Me Me Me Me 4 Na 6 235-239
13 1-44 MeO MeO Me Me 1 H 3 X bílý prášek
14 1-45 MeO MeO Me Me · 1 Na 6 X bílý prášek
15 1-46 MeO MeO Me Me 2 H 2 X bílý prášek
16 1-47 MeO MeO Me Me 2 Na 6 131-185
17 1-48 MeO MeO Me Me 3 H 3 X bledě žlutý olej
18 1-49 MeO MeO Me Me 3 Na 6 204-206
19 1-50 MeO MeO Me Me 4 H 3 X bezbarvý olej
20 1-51 MeO MeO Me Me 4 Na 6 215-217
21 1-27 Me Me Ac Ac 2 H 4 & 7 122-125
22 1-29 Me Me Ac Ac 3 H 4 & 7 X bílý prášek
23 1-30 Me Me Ac Ac 3 Na 6 125-155
24 1-31 Me Me. Ac Ac 4 H 4 & 7 X bílý prášek
25 1-32 Me Me Ac Ac 4 Na 6 205-209
Λ NMR-spektrum sloučeniny v příkladu 8 (CDC17, ppm):
2,20 (3H, singlet), 2,22 (3H, singlet), 2,29 (3H, singlet), <3>12 (1H, dublet,dubletů, J - 9 a 14 Hz), 3,43 (1H, dublet dubletů, J = 4 a 14 Hz), 3,S3 (3H, singlet), 3,69 (3H, singlet), 4,52 (1H, dublet dubletů, J = 4 a 9 Hz), 5,05 (2H, singlet), 6,98 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,17 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,14 (1H, široký singlet).
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 9 je v podstatě totožné s NMR-spektrem sloučeniny z příkladu 8.
* NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 13 (CDCl^, ppm):
2,25 (3H, singlet), 3,13 (1H, dublet dubletů, J = 14 a
Hz), 3,43 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,81 (3H, singlet), 3,83 (1H, singlet), 3,92 (3H, singlet), 3,94 (3H, singlet), 4,52 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz),
5,01 (2H, singlet), 6,98 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,13 (2H, dublet, J = 9 Hz), 3,07 (1H, široký singlet).
* NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 14 je v podstatě totožné s NMR-spektrem sloučeniny z příkladu 13.
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 15 (CDClg, ppm):
2,23 (3H, singlet), 3,0 - 3,2 (3H, multiplet), 3,44 (1H, dublet dubletů, J - 14 a 4 Hz), 3,79 (3H, singlet), 3,37 (3H, singlet), 3,91 (3H, singlet), 3,92 (3H, singlet), 4,03 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,50 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz), 6,87 (2H, dublet, J = 3 Hz),
7,13 (2H, dublet, J = 3 Hz), 8,14 (1H, široký singlet).
κ HMR-spektrum sloučeniny z příkladu 17 (CDC13, ppm):
1,35 - 2,05 (2H, multiplet), 2,17 (3H, singlet), 2,76 (2H, triplet, J = 3 Hz), 3,11 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 9 Hz), 3,45 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,73 (3H, singlet), 3,82 (3H, singlet), 3,89 (3H, singlet), 3,91 (3H, singlet), 3,99 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,50 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz), 6,35’ (2H, dublet,
J = 9 Hz), 7,14 (2H, dublet, J = í Hz), 3,30 (1H, široký singlet).
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 19 (CDCl^, ppm):
1,63 (2H, multiplet), 1,34 (2H, multiplet), 2,17 (3H, singlet), 2,64 (2H, triplet, J = 6 Hz), 3,10 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 9 Hz), 3,44 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,78 (3H, singlet), 3,31 (3H, singlet), 3,89 (3H, singlet), 3,90 (3H, singlet), 3,93 (2H, triplet,
J » 6 Hz), 4,50 (1H, dublet dubletů, j · 9 a 4 Hz), 6,34 (2H, dublet, J - 9 Hz), 7,13 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,92 (1H, široký singlet).
x NMR-spektrum z příkladu 22 (CDCl^, ppm):
1,92 (2H, triplet, J = ž Hz), 2,03 (3H, singlet), 2,05 (3H, singlet), 2,07 (3H, singlet), 2,39 (3H, singlet),
2,34 (3H, singlet), 2,69 (2H, multiplet), 3,14 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 14 Hz), 3,45 (1H, dublet dubletů,
J » 4 a 14 Hz), 3,94 (2H, triplet, J = 6 Hz), 4,51 (1H, dublet dubletů, J = 4 a 9 Hz), 6,34 (2H, dublet, J = 9 Hz),
7,14 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,83 (1H, široku singlet).
NMR-spektrum sloučeniny z.příkladu 24 (CDCl^, ppm):
1,61 (2H, multiplet), 1,83 (2H, multiplet), 2,03 (3H, singlet), 2,05 (3H, singlet), 2,08 (3H, singlet), 2,29 (3H, singlet), 2,35 (3H, singlet), 2,55 (2H, multiplet), 3,11 (1H, dublet dubletů, J » 14 a 9 Hz), 3,45 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,95 (2H, triplet, J =
Hz), 4,50 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz), 6,83 (2H, dublet, J » 9 Hz), 7,13 (2H, dublet, J » 9 Hz),
7,99 (1H, široký singlet).
Příklady 26 až 29
Postup pri syntéza sloučenin byl obdobný jako v uvedených příkladech 4, 6 a 7. Vznikly sloučeniny s obecným vzorcem 1-5
q
Zbytky Y , Y , Z a číslo n jsou uvedeny v tabulce 5 (vysvětlivky zkratek jsou uvedeny u tabulky 4).
Tabulka 5
Příkl. č. sloučenina ** * CIS . Y1 Ϊ2 W Hal podle př.č. fyzikální vlastnosti t.t. °C
26 1-5 H H 2 H 4 118-121
27 1-7 H H 3 H 4 x 116-120
23 1-28 Ac Ac 2 Na 6 x 265-268(d) bílý prášek
29 1-65 Nic Nic 3 H 7 * 105-110
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 27 (ppm, hexadeuterovaný dimethylsulfoxid):
1,75 - 1,9 (2H, multiplet), 2,04 (6H, singlet), 2,06 (3H, singlet), 2,70 (2H, triplet, J = 8 Hz), 3,01 (IH, dublet dubletu, J = S a 14 Hz), 3,30 (IH, dublet dubletu,
J = 4 a 14 Hz), 3,92 (2H, triplet, J = 5 Hz), 4,79 (lil, dublet dubletu, J = 4 a 9 Hz), 5,35 (2H, dublet, J = 8Hz),
7.14 (2H, dublet, J = 3 Hz), 7,30 (IH, široký singlet, zmizí při přidání D20), 7,32 (IH, široký singlet, zmizí při přidání D2O), H/θ “ 12, 4 (IH, široký singlet, zmizí při přidání D2<0).
x NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 28 (ppm, hexadeutarovaný dimethylsulfoxid):
1,98 (3H, singlet), 2,00 (3H, singlet), 2,10 (3H, singlet), 2,31 (3H, singlet), 2,36 (3H, singlet), 2,55 - 2,7 (IH, multiplet), 2,75 - 3,05 (2H, multiplet), 3,2 - 3,5 (IH, nebylo stanoveno), 3,9 - 4,05 (2H, multiplet), 4,054.15 (IH, multiplet), 6,78 (2H, dublet, J = 7 Hz), 7,09 (2H, dublet, J = 7 Hz).
x NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 29 (ppm, hexadeuterovaný dimethylsulfoxid):
1.7 - 2,0 (2H, mulpiplet), 2,05 (3H, singlet), 2,09 (3H, singlet), 2,13 (3H, singlet), 2,5 - 2,7 (IH, multiplet),
2.7 - 2,95 (IH, multiplet)., 3,01 (IH, dublet dubletů,
J = 9 a 14 Hz), 3,27 (IH, dublet dubletů, J = 4 a 14 Hz), 3,85 - 4,0 (2H, multiplet), 4,34 (IH, dublet dubletů,
J » 4 a 9 Hz), 6,55 <2H, dublet, J » 9 Hz), 7,04 (2H, dublet, J » 9 Hz), 7,6 - 7,75 (2H, multiplet), 8,45 - 3,6 (2H, multiplet), 8,9 - 9,0 (2H, multiplet), 9,3 - 9,4 (2H, multiplet), 11,93 (!H, široký singlet).
Příklady 30 až 39
Syntézy byly provedeny podle postupů příkladů 2 až 7
Vznikly sloučeniny s obecným vzorcem I-S
Zbytky R
A
Z a n jsou uvedeny v tabulce 6.
Byly použity stejné zkratky jako v tabulce 4.
Tabulka 6 příkl. slouč. R1 čís. čís.
fyzikální vlastnostiQ tepl.tání
Iíal podlá př.č.
2-7
2-4
2-5
2-12
2-14
2-15
2-16
2-17
2-13
2-19
Cl Ac Ac
H Me Ms
H Me Me
Me Me Me
H Me Me
H Me Me
H Me Me
H Me Me
H Me Me
H Me Me
OH 7 1 II 3
Na 6
H 3
H 2
Na 5
H 2
Na 6 · H 2
Na 6
94-93 (s) X 65-76 (s) bledě žlutý prášek X 254-259 (d) bledě žlutý prášek x '70 (s) bledě žlutý prášek x 60-65 (s) bledě žlutý prášek x 240-250 (s) bílý prášek x 45-50 (s) bledě žlutý prášek x 251-254 (d) bílý prášek X 37-42 (s) bledě žlutý prášek X 261-265 bílý prášek
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 30 (ppm, hexadeuterovaný dimethylsulřoxid):
2,21 (3H, singlet), 2,55 (3H, singlet), 3,10 (IH, dublet dubletů, J = 9 a Ič Hz), 3,3 - 3,4 (IH, nebylo stanoveno) 4,39 (IH, dublet dubletů, J = 4 a 9 Hz), 5,34 (2K, dublet J = 3 Hz), 7m21 (2H, dublet, J = 3 Hz), 7,57 - 7,75 (2H, multiplet), 7,95 - 8,1 (2H, multiplet), 12,03 (IH, široký singlet).
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 31 (ppm, CDCl^):
3,12 (IH, dublet dubletů, J = 9 a 14 Hz), 3,46 (IH, dublet dubletů, J = 4 a 14 Hz), 3,94 (3H, singlet)., 3,98 (3H, singlet), 4,51 (IH, dublet dubletů, J = 4 a 9 Hz), 5,25 (2H, singlet), 6,87 (IH, singlet), 7,00 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,16 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,45 - 7,60 (2H, multiplet), 3,08 (IH, dublet, J = 9 Hz), 8,16 (IH, široký singlet), 8,24 (IH, dublet, J = 9 Hz).
’C M V >
NMR-spektrum sloučeniny z přikladu 32 (ppm, hexadeuterovaný dimethylsulfoxid):
2,71 (IH, dublet dubletů, J = 10 a 14 Hz), 3,33 (IH, dublet dubletů, J = 4 a 14 Hz), 3,37 (3H, singlet),
3,95 (3H, singlet), 4,22 (IH, dublet dubletů, J = 4 a 10 Hz), 5,20 (2H, singlet),6,97 (IH, singlet), 7,00 (2H, dublet, J = 3 Hz), 7,15 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,55 (IH, triplet, J = 8 Hz), 7,61 (IH, triplet, J = 8 Hz), 8,04 (IH, dublet, J = 3 Hz), 3,16 (IH, dublet, J - 8 Hz).
x NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 33 (ppm, CDC1~):
2,46 (3H, singlet), 3,13 (IH, dublet dubletů, J = 9 a 14 Hz), 3,48 (IH, dublet dubletů, J = 4 a 14 Hz), 3,88 (3H, singlet), 3,95 (3H, singlet), 4,52 (IH, dublet duble tů, J - 4 a 9 Hz), 5,24 (2H, singlet), 7,03 (2H, dublet,
J = 9 Hz), 7,20 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,45 - 7,58 (2H, multiplet), 8,07 - 8,15 (2H, multiplet), 8,42 (IH, široký singlet).
κ NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 34 (ppm, CDCl^):
3,10 (1H, dublet dubletů, J =» 14 a 9 Hz), 3,28 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,44 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,93 (3H, singlet), 3,93 (3H, singlet), 4,25 (2I-I, triplet, J = 7 Hz) , 4,49 (1H, dublet dubletů,
J = 9 a 4 Hz), 6,71 (1H, singlet), 6,38 (2H, dublet, •J = 9 Hz), 7,13 (2H, dublet, J = S Hz), 7,42 - 7,53 (2H, multiplet), 7,99 - 3,12 (1H, široký singlet),
3,03 (III, dublet, J = 3 Hz), 8,22 (1H, dublet, J = 3 Hz).
Λ NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 35 (ppm, nexadeuterovaný dimethylsulfoxid):
2,63 (1H, dublet dubletů, J = 10 a 14 Hz), 3,20 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,31 (lil, dublet dubletů, J = 4 a 14 Hz), 3,85 (3H, singlet), 3,94 (3H, singlet), 4,12 (1H, dublet dubletů, J » 4 a 14 Hz), 4,25 (2H, triplet,
J » 7 Hz), 6,88 (2H, dublet, J -.9 Hz), 6,95 (lH, singlet),
7,10 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,48 (1H, triplet, J = 8 Hz),
7;'57 (1H, triplet , J » 8 Hz), 7,98 (1H, dublet, J = 8 Hz) ,
8,11 (1H, dublet, J = 3 Hz).
v ·“ NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 36 (ppm, CDClg):
2,12 - 2,25 (2H, multiplet), 2,99 (2H, triplet, J - 8 Hz),
3,10 (1H, dublet dubletů, J » 14 a 9 Hz), 3,45 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,83 (3H, singlet), 3,90 (3H, singlet), 4,01 (2H, triplet, J = 5 Hz), 4,50 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 I-Iz), 6,61 (1H, singlet), 6,86 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,14 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,40 7,57 (2H, multiplet), 7,98 - 8,12 (1H, široký singlet), 8,02 (1H, dublet, J = 9 Hz), 8,20 (1H, dublet, J = 9 Hz).
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 37 (ppm, hexadeuterovaný dimethyásulfoxid):
2,05 - 2,14 (2H, multiplet), 2,63 (1H, dublet dubletů,
J = 11 a 14 Hz), 2,91 (2H, triplet, J - 3 Hz), 3,31 (1H) dublet dubletu, J = 4 a 14 Hz), 3,80 (3H, singlet), 3,87 (3H, singlet), 4,0.0 (2Π, triplet, J = 6 Hz), 4,11 (1H, dublet dubletů, J = 4 a 11 Hz), 5,30 (1H, singlet),
5,84 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,10 (2H, dublet, J = 9 Hz) ,
7,45 (1H, triplet, J = 8 Hz), 7,55 (1H, triplet, J = 8Hz),
7,95 (1H, dublet, J - 3 Hz), 3,10 (1H, dublet, J = 3 Hz).
Í&IR-spektrum sloučeniny z příkladu 38 (ppm, CDCl^):
1,34 - 1,93 (4H, multiplet), 2,83 - 2,92 (2H, multiplet),
3,10 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 14 Hz), 3,44 (1H, dublet dubletů, J = 4 a 14-Hz), 3,37 (3H, singlet), 3,97 (311, singlet), 3,95 - 4,04 (2H, multiplet), 4,50 (1H, dublet dubletů, J = 4 a 9 Hz), 6,63 (1H, singlet), 6,84 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,12 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,41 7,55 (2H, multiplet), 7,38 (1H, široký singlet), 8,02 (1H, dublet, J = 9 Hz), 3,20 (1H, dublet, J = 9 Hz).
Příprava 1
Suty1-2-brom-3-/4-(2,4,5-trimethyl-3,6-domethodyfenoxy)fenýl/propionát la) 2,5-dimethoxy-3,4,β-trimethylfenol □o roztoku 4,5 g l,4-dimathoxy-2,3,5-trimethylbenzenu ve 20 ml methylenchloridu byl v lázni ledu a vody po kapkách přidán roztok 9,4 g m-chlorperbenzoové ksyseliny (70S*čistota) ve 100 ml methylenchloridu a vzniklá sloučenina byla 30 minut míchána při stejné teplotě. Následně byla míchána 5 hodin při teplotě místnosti, a pak promyta vodným roztokem hydro gensulfitu sodného s koncentrací 5 % objemových, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného s koncentrací 5 % objemových.
Po sušení nad bezvodým sulfátem sodným bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a destilát byl čištěn oo adsorbci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci roztokem benzenu a ethylacetátu v poměru objemů 50 : 1. Vzniklo 1,3 g výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDClg) ppm:
2,12 (3H, singlet), 2,17 (5H, singlet), 3,5: 3,73 (3H, singlet), 5,59 (IH, singlet, zmizí
I-I, singlet), ořidání deuteriumoxidu).
lb) 2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethyl-l-(4-nitrofenoxy)benzen
Do suspenze 1,4 g hydridu sodného (disperze v v minerálním oleji s koncentrací 55 % objemových) v 50 ml dimethylformamidu bylo v lázni vody a ledu přidáno 5,8 g
2,5-dimethoxy-3,4,6-trimathylfenolu (jehož syntéza je popsána v přípravě la)) v 10 ml dimethylformamidu a směs byla dvě hodiny míchána při teplote místnosti. Potom byl v lázni vody a ledu do směsi přidán roztok 4,6 g p-fluornitrobenzanvv^lO ml dimethylformamidu. Reakční směs byla míchána jednu hodinu při teplotě místnosti a pak 8 hodin při teplote 80 °C. Směs byla vlita do vody a vzniklý surový olej byl extrahován benzenem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Destilací za sníženého tlaku bylo odstraněno rozpouštědlo a destilát byl čištěn po adsorbci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci nejprve roztokem benzenu a hexanu v poměru objemů 4:1a pak benzenem. Vznillo 3,9 g výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDCl^) ppm:
2,08 (3H, singlet), 2,19 (3H, singlet), 2,23 (3H, singlet), 3,65 (3ΓΙ, singlet), 3,70 (3H, singlet), 6,89 (2H, dublet,
J = 9 Hz), 8,17 (2H, dublet, J = 9 Hz).
lc) 4-(2,5-dimethoxy-3,4,S-trimethylfenoxy)anilin
V atmosféře vodíku byla při teplotě místnosti míchána směs dosahující 4,3 h 2,5-dimethoxy-3,4 ,-5-trimethyl-i-(4-nitrofenoxy)benzenu, janoš syn ve lb), 1 g paladia na aktivním uh dobu 3 hodin. ?o filtraci oyl filt. ného tlaku za vzniku 3,9 g výsledn téza ja popsána v př li a 1Q0 ml ethanolc rát odpařován za sní é sloučeniny.
oraoc rlř-lR-soaktrum (CDC1~) porn:
p - 2,09 (3H, singlet), 2,17 (3H, singlet), 2,20 (3H, singlet),
3,4 (2íl, široký singlet, zmizí po přidání deuteriumoxidu) . 3,667 (3H, singlet), 3,674 (3H, singlet), 6,59 (2H, dublet, J = 9 Hz), 6,55 (2H, dublet, J = 9 Hz).
Id) Sutyl 2-brom-3-/4-(2,4,5-trimathyl-3,6-dimethoxyfenoxy)fenyl/propionát
Do roztoku 4,3 g 4-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenoxy)anilinu, jehož syntéza je popsána v přípravě lc), v 10 ml acetonu byly po kapkách přidány roztoky 7,7 g vodného roztoku kyseliny bromovodíkové a roztok 1,3 g nitrilu sodného ve 3 ml vody. Do reakční směsi bylo přidáno 21 ml butylakrylátu a poté bylo postupně přidáno 0,3 g bromidu mědnatého a vzniklá směs byla 4 hodiny míchána při teplotě místnosti. Směs byla přelita· do vody a extrahována benzenem Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a destilát byl adsorbcí na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci roztokem hexanu a benzenu v poměru objemů 3 : 7 za vzniku 5,7 g výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDCl,) ppm:
0,87 .('3H, singlet), 0,91 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet) 1,2 - 1,4 (2H, multiplet), 1,5 - 1,65 (2H, multiplet), 2,07 (3H, singlet), 2,17 (3H, singlet), 2,21 (3H, singlet),
3,16 (IH, dublet dubletu, J = 7 a 1S Hz), 3,39 (1K, dublet dubletu, J = 3 a 14 Hz), 3,65 (3H, singlet),
3,58 (2H, singlet), 4,11 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,33 (IH, dublet dubletu, J = 7 a 3 Hz), 5',73 (2H, dublet,
J = 9 Hz), 7,03 (2H, dublet, J - 3 Hz).
Příprava 2 (JA 2-a)
5-/4-( 3,5,6-trimethyl-l, 4-benzochincn-2-yloxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion
Do roztoku 0,4 g 5-/4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion, jehož syntéza je popsána v příkladu 1, ve 3 ml acetnitrilu byl při teplotě O C po kapkách přidán roztok 2,1 g dusičnanu ceritoamonného ve směsi 2 ml vody a 2 ml acetonitrilu, a vzniklá reakční směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 0 °C. Po přelití směsi do vody byla extrahována ethyiacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Získaný destilát byl adsorbcí na sloupec silikagelu chromatografií při eluci roztokem benzenu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 za vzniku 260 mg výsledné slou ceniny o teplotě tání 153 až 156 °C ^2a rozkladu).
Příprava 3 (JA2-b)
5-/4-/2-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-y1)ethoxy/benzyl/' thiazolidin-2,4-dion
S použitím 5-/4-/2-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenyl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dionu (viz příklad 2) byla podle postupu uvedeném v přípravě 2 vyrobena výsledná sloučenina o teplotě tání 157 až 153 °C.
Příprava 4 (JA 2-c)
5-/4-/3-(3,5,5-trimethyl-l,4-benzochinon-3-y1)propoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion
Za použití 5-/4-/3-(2,4<5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenyl)propoxy/benzyl/thiozolidin-2,4-dion (viz příklad 10) byla podle přípravy 2 vyrobena výsledná sloučenina o teplotě tání 118 až 120 °C (rozklad).
Příprava 5 (JA 2-d)
5-/4-/4-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-yl)butoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion
S použitím 5-/4-/4-(’2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenyl)butoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion (viz příklad 11), byla podle přípravy 2 vyrobena výsledná sloučenina v podobě prášku.
NMR-spektrum (CDCl^) ppm:
1,63 (2H, multiplet), 1,83 (2H, multiplet), 2,01 (6H, singlet), 2,03 (3H, singlet), 2,55 (2H, triplet, J = 7 Hz),
3,10 (IH, dublet dubletů, J = 9 a 14 Hz), 3,45 (IH, dublet dubletů, J = 4 a 14 Hz), 3,96 (2H, triplet, J = 6 Hz), 4,50 (IH, dublet dubletů, J = 4 a 9 Hz), 6,83 (2H, dublet, J =
Hz), 7,13 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,24 (IH, široký singlet)
Příprava 6 (JA 3)
3-chlor-2-(4-nitrofenoxy)-1,4-naftochinon
Do roztoku 7 g sodné soli p-nitrofenolu ve 100 ml dimethylformamidu bylo přidáno 10 g 2,3-dichlor-l,4-naftochinonu a vzniklá reakční směs byla míchána Sřhodin při
- 74 teplotě místnosti. Následně byla směs nalita do vody a extrahována benzenem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a destilát byl adsorbcí na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci roztoíkem hexanu a benzenu v poměru objemů 1:4. Vzniklo 10 g výsledné sloučeniny o teplotě tání (179 až 182 °C.
Příprava 7 (JA 4)
Butyl-2-brom-3-/4-(1,4-diacetoxy-3-chlor-2-naftyloxy)f eny1/propionát
7a) 3-chlor-l,4-dihydroxy-2-(4-nitrofenoxy)naftalen
V lázni vody a ledu bylo do roztoku 11 g 3-chlor-2-(4-nitrofenoxy)-l,4-naftochinonu(viz příprava 6) ve 150 ml methanolu přidáno 1 g borohydridu sodíku a směs byla při stejné teplotě 30 minut míchána. Následně byla směs přelita do směsi ledu a 15 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a sušena za sníženého tlaku v přítomnosti oxidu fosforečného za vzniku 9 g 3-chlor-l,4-dihydroxy-2-(4-nitrofenoxy)naftalenu..
7b) l&4-diacetoxy-3-chlor-2-(4-nitrofenoxy)naftalen
Směs obsahující 9 g tohoto 3-chlor-l,4-dihydroxy-2-(4-nitrofenoxy)naftalenu (viz předchozí příprava 7a)),
6,6 g anhydridu kyseliny octové, 7 g pyridinu a 150 ml benzenu byla míchána 20 hodin při teplotě místnosti. Následně byla směs přelita do směsi ledu a 15 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahována benzenem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku za vzniku 7,8 g výsledné sloučeniny.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf: 0,40
Adsorbent: silikagelová deska č. 5715 (Merck),
Rozpouštědlo; benzen.
7c) 1,4-diacetoxy-2-(4-aminofenoxy)-3-chlonaftalen
Postup syntézy je popsán v přípravě lc). 8,5 g 1,4-diacetoxy-3-chlor-2-(4-nitrofenoxy)naftalen (viž předchozí příprava 7b)), bylo hydrogenováno v atmosféře vodíku s pouzí tím 1,7 g 10% paladia na aktivním uhlí ve 200 ml tetrahydrofuranu 5 hodin při teplotě místnosti. Za vzniku 8,3 g výsled né sloučeniny v podobě oleje.
Cromatografie na tenké vrstvě:
Rf: 0,10
Absorbent: silikagelová deska č. 5715 (Merck),
Rozpouštědlo: 10 : 0,3 směs benzenu a ethylacetátu.
7d) Butyl 2-brom-3-/4-(l,4-diacetoxy-3-chlor-2-naftyloxy)fenyl/propionát
Postup syntézy je popsán v přípravě ld). 8,3 g
1,4-diacetoxy-2ir( 4-aminof enoxy )-3-chlornaf talen (viz předchozí příprava 7c)), bylo arylováno za použití 15 g vodného roztoku kyseliny bromovodíkové/s koncentrací 47 % objemových. 1,9 g nitritu sodného, 27 g butylakrylátu a 0,5 g bromidu měánatého za vzniku 5,8 g bledě žlutého oleje výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDCl^, částečné) ppm:
0,91 (3H, triplet, J = 7 Hz), 3,19 (IH, dublet dubletů,
J = 14 a 7 Hz), 3,41 (IH, dublet dubletů, J = 14 a á Hz)
4,34 (IH, dublet dubletů, J = 8 a 7 Hz).
Příprava 8 (JA 5)
5-/4- (3-chlor-l, 4-naftochinon-2-yloxy).benzyl/thiazolidin-2 4-dion
Směs obsahující 5,8 g butyl-2-brom-3-/4-(l,4-diacetoxy-3-chlor-2-naftyloxy)fenyl/propionát (viz příprava 7), g thiourey a 10 ml sulfolanu byla zahřívána k teplotě 120 °C po dobu 5 hodin pod dusíkem. V přítomnosti atmosferického kyslíku bylá následně přidáno 20 ml ethylenglykolmonomethyletheru a 10 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové, a vzniklá směs byla zahřívána k teplotě 100 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs byla vlita do vody a extrahována benzenem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo z extraktu odstraněno destilací za sníženého tlaku a destilát byl adsorbován na sloupec siiikagelu, čištěn chromatografií při eluci roztokem benzenu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Přibližně 2,4 g výsledné sloučeniny bylo získáno rekrystalizací ze smě si tetrahydrofuranu a hexanu v podobě krystalů o teplotě tání 250 až 252 °C.
NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
3,09 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 9 Hz), 3,37 (lH, dublet, dubletů, J = 14 a 4 Hz), 4,91 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz), 7,13 (2H, dublet, J - 8 Hz), 7,22 (2H, dublet,
J » 8 Hz), 7,85 - 7,96 (2H, multiplet), 7,96 - 8,01 (1H, multiplet), 8,11 (lH, dublet, J » 7 Hz), 12,04 (1H, široký singlet, zmizí po přidání deuteriumoxidu).
Příprava 9 (JA 6)
5-/4-/3-(3,516-trimethyl-l,4-benzochinon-2-yl)propoxy/benzyliden/thiazolidin-2,4-dion
Výsledná sloučenina byla vyrobena podle postupu z přípravy 2 za použití 15,8 g 5-/4-/3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl)propoxy/benzyl/thiazolidin-3,4-dionu (viz příklad 3), 78,1 g dusičnanu ceritoamonného a 350 ml acatonitrilu. Vzniklo 1,7 g výsledné sloučeniny s teplotou tání 230 až 232 °C.
NMR-spektrum: (hexadeuterovaný dimethylsulfoxíd) ppm:
1,80 - 1,87 (2H, multiplet), 1,92 (3H, singlet), 1,94 (6H, singlet), 2,60 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,04 (2H, triplet, J = 6 Hz), 7,04 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,53 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,77 (1H, singlet), 12,49 (1H, široký singlet).
Příprava 10 (JA 6)
2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6- methylfenyl)ethanol
10a) l-allyl-2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzen
Do suspenze 975 mg hořčíku ve 20 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno katalytické množství jodu a vzniklá směs byla ohřívána na 45 °C do vzniku bílého zákalu. Do směsi bylo přidáno 10,61 g 2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbrombenzenu ve 30 ml tetrahydrofuranu a následně byla směs několik minut zahřívána k teplotě 45 °C. Směs byla 30 minut míchána při teplotě místnosti. Po přidání 3,47 ml allylbromidu po kapkách do směsi byla vzniklá reakční směs míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Následně byla reakční směs smíchána s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a pak extrahována ethylacetátem. Rozpouštědlo bylo z extraktu odstraněno destilací za sníženého tlaku. Destilát byl adsorbcí na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 10 : 1. Vzniklo 7,98 g výsledné sloučeniny jako oleje.
NMR-spektrum: (CDCl^) ppm: jsou uvedeny pouze signály pro allylovou skupinu:
3,4 (2H, multiplet), 4,85 - 5,05 (2H, multiplet),
5,8 - 6,0 (1H, multiplet).
10b) 2-(2,3,4'ř5-tetramethoxy-6-methylf enyl) acetaldehyd
Do roztoku 7,98 g, l-allyl-2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzenu, připraveného jako v předchozí přípravě 10a), ve směsi 300 ml dioxanu a 100 ml vody bylo přidáno 109 mg oxidu osmičelného a výsledná směs byla 10 minut míchána při teplotě místnosti. Po přidání 35,6 g vodného roztoku jodistanu sodného po kapkách byla směs 2 hodiny míchána při teplotě místnosti. Z reakční směsi byl odstraněn dioxan odpařováním za sníženého tlaku a výsledný koncentrát byl nalit do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného.
Po extrakci diisopropyletheru bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a destilát byl adsorbcí na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu s gradientem poměrů objemu od 8 : 1 do 5 : 1. Vzniklo 4,64 g výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum: (CDCip(částečné) ppm:
3,71 (2H, dublet, J » 2 Hz), 9,68 (1H, triplet, J * 2 Hz).
10c) 2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylfenyl)ethanol
5,38 g 2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylfenyl)acetaldehyd (viz předchozí příprava 10b), bylo rozpuštěno v 60 ml ethanolu. Po redukci pomocí 400 mg borohydridu sodného při teplotě O°C bylo do reakční směsi přidáno 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým a zahuštěn do sucha odpařováním za sníženého tlaku za vzniku surového produktu. Ten byl čištěn po adsorbci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu s gradientem poměrů od 5 : 1 do 2 : 1. Vzniklo 5,27 g bezbarvého oleje jako výsledné slou čeniny.
NMR-spektrum (CDCl^) ppm:
2,19 (3H, singlet), 2,90 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,75 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,78 (3H, singlet), 3,85 (3H, singlet), 3,90 (3H, singlet), 3,91 (3H, singlet).
Příprava 11 (JA 8)
1,4-dimethoxy-2-naftylmethanol
11a) Methyl l,4-dimethoxy-2-naftoát
Do roztoku 5,1 g l,4-dihydroxy-2-naftaové kyseliny v : 50 ml dimethylformamidu bylo dodáno 20,7 g bezvodého uhličitanu draselného a do reakční směsi bylo po kapkách přidáno 28,4 g methyljodidu. Po 19 hodinách míchání byla reakční směs přelita do vody, vodný roztok byl neutralizován 3N vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahován ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Destilát byl adsorbcí na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 10 : 1 za vzniku žlutého oleje výsledné sloučeniny o hmotnosti 5,45 g.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf: 0,24
Absorbent: silikagelová deska č. 5715 (Merck)
Rozpouštědlo: směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 10 : 1.
11b) 1, 4-dimethoxy-2-naftylmethanol
Roztok 5,52 g methyl 1,4-dimethoxy-2-naftoátu (viz příprava 11a)), v 15 ml tetrahydrofuranu byl po kapkách přidán v lázni vody a ledu do suspenze 0,98 g lithiumaluminiumhydridu' v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a po přidání 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného byla vzniklá sraženina odfiltrována. Po extrakci ethylacetátem byl extrakt sušen nad bezvodým sulfátem sodným a zahuštěn odpařováním za sníženého tlaku. Vzniklo 3,97 g bledě žluté pevné látky jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 63 až 66 °C.
NMR-spektrum (CDClg) ppm:
3,92 (3H, singlet), 4,00 (3H, singlet), 4,89 (2H, singlet), 6,82 (1H, singlet), 7,45 - 7,6 (2H, multiplet), 8,04 (1H, dublet, J » 8 Hz), 8,23 (1H, dublet, J = 9 Hz).
Příprava 12 (JA 9)
2-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)ethanol
12a) 1,4-dimethoxy-2-naftylmethyltrifenylfosfoniumchlorid
Roztok obsahující 4,73 g l,4-dimethoxy-2-naftylmethylchloridu (viz příprava 20) a 6,29 g trifenylfosfinu v 50 ml suchého acetonitrilu byl 2 hodiny zahříván k teplotě varu ppod zpětným chladičem. Po této době byla reakční směs zbavena rozpouštědla destilací za sníženého tlaku, destilát byl promyt diethyletherem a sušen na vzduchu. Vzniklo 7,36 g bílého prášku výsledné sloučeniny s teplotou tání 244 až 246 °C (za rozkladu).
12b) 1,4-dimethoxy-2-.Vinylnaftalen
Do směsi 7,36 g 1,4-dimethoxy-2-naftylmethyltrifenylfosfoniumchloridu (viz příprava 12a)), a 75 ml roztoku formaldehydu s koncentrací 30 % objemových bylo po kapkách přidáno 50 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentrací 10 %. Vzniklá směs byla míchána 1 hodinu.Po neutralizaci 3N vodnou kyselinou chlorovodíkovou byla reakční směs extrahována ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Destilát byl adsorbcí na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 24 : 1. Vzniklo 2,45 g bledě žlutého oleje výsledné sloučeniny.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf: 0,53
Adsorbent: silikagelová deska č. 5715 (Merck)
Rozpouštědlo: směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 24 : 1.
12c) 2-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)ethanol
Do směsi 0,65 g borohydridu sodíku a 20 ml suchého ethylenglykoldimethyletheru bylo přidáno 1,61 g chloridu titaničitého a výsledná směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Následně byl po kapkách přidán roztok 1,83 g
1,4-dimethoxy-2-vinylnaftalen (viz předchozí příprava 12b)), ve 40 ml suchého ethylenglykoldimethyletheru a směs byla 21 hodin míchána při teplotě místnosti. Pak byla reakční směs nalita do vody, extrahována ethylacetátem a extrakt byl sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Destilát byl adsorbcí na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 1:2. Vzniklo 0,4 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDCl^) ppm:
3,07 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,91 (3H, singlet), 3,93 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,98 (3H, singlet), 6,63 (1H, singlet), 7,4 - 7,6 (2H, multiplet), 8,02 (lH, dublet,
J » 8 Hz), 8,22 (1H, dublet, J = 8 Hz).
Příprava 13 (JA 10)
3-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)propanol
13a) 1,4-dimethoxy-2-formylnaftalen
Do roztoku 0,87 g l,4-dimethoxy-2-naftylmethanolu (viz příprava 11), v 10 ml methylenchloridu bylo přidáno 4,18 g oxidu manganičitého a směs byla 6,5 hodiny míchána při teplotě místnosti. Následně byl organický podíl odfiltrován, filtrát byl sušen nad bezvodým sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Krystalický destilát byl promyt hexanem a sušen nacívzduchu. Vzniklo 0,57 g bledě žlutých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 120 až 123 °C.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf: 0,44
Adsorbent: silikagelová deska č. 5715 (Merck)
Rozpouštědlo: směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1.
13b) Methyl trans-3-(1,4-dimethoxy-2-naftylJakrylát
K suspenzi 0,10 g hydridu sodného (jako disperze v minerálním oleji s koncentrací 55 % objemových, která byla nejprve promyta suchým hexanem), bylo přidáno 0,40 g trimethylfosfonoacetátu a vzniklá směs byla 20 minut míchána.
V lázni vody a ledu bylo do ní přidáno 0,43 g 1,4-dimethoxy-2-forraylnaftalenu (viz předchozí příprava 13a)) a směs byla 1 hodinu míchána. Po přelití do vody byla směs extrahována ethylacetátem a extrakt byl sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku byl destilát čištěn po adsorbci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vzniklo 0,47 g bledě žlutého oleje výsledné sloučeniny.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf: 0,42
Adsorbent: silikagelová deska č, 5715 (Merck)
Rozpouštědlo: směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1.
13c) Methyl 3-(l,4-dimethoxy-2-naftyl)propionát
Po rozpuštění 0,47 g methyl trans-3-(l,4-dimethoxy-2-naftyl)akrylátu (vizýpředchozí příprava 13b)), ve 20 ml methanolu byl roztok hydrogenován v atmosféře vodíku za přítomnosti 0,20 g paladia na aktivním uhlí s koncentrací 10 % objemových za vzniku 0,41 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf: 0,66
Adsorbent: silikagelová deska č. 5715 (Merck)
Rozpouštědlo: směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:2.
13d) 3-(l,4-dimethoxy-2-naftyl)propanol
Sloučenina byla vyrobena podle postupu přípravy 11b), s použitím 0,41 g methyl 3-(l,4-dimethoxy-2-naftylJpropionátu (viz předchozí příprava 13c)), 68 mg lithiumaluminiumhydridu a 6 ml tetrahydrofuranu. Vzniklo 0,34 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDCl^) ppm:
1,85 - 2,0 (2H, multiplet), 2,91 (2H, triplet, J = 7 Hz),
3,58 (2H, triplet, J » 6 Hz), 3,91 (3H, singlet), 3,98 (3H, singlet), 6,60 (1H, singlet), 7,4 - 7,6 (2H, multiplet), 8,01 (1H, dublet, J » 8 Hz), 8,21 (1H, dublet, J = 8 Hz).
Příprava 14 (JA 11)
4-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)butanol
14a) 4-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)butyronitril
Roztok obsahující 5,08 g 3-(l,4-dimethoxy-2-naftyl)propyljodidu (viz příprava 21) a 0,70 g kyanidu sodného v 60 ml suchého dimethylsulfoxidu byl 80 minut míchán při teplotě 60 °C (zevní teplota). Pak byla reakční směs zchlazena a přelita do vody. Po extrakci ethylacetátem byl extrakt sušen nad bezvodým sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Po adsorbci na sloupec silikagelu byl destilát čištěn chromatografií při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vzniklo 3,36 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf: 0,19
Adsorbent: silikagelová deska č. 5715 (Merck)
Rozpouštědlo: směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:1.
14b) 4-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)butyraldehyd
Do roztoku 3,3S g 4-(l,4-dimethoxy-2-naftyl)butyronitrilu (viz předchozí příprava 14a)), ve 100 ml suchého methylenchloridu bylo při teplotě -70 °c přidáno 20 ml l,0M haxanového roztoku diisobutylaluminiumhydridu a vzniklá směs byla 2 hodiny míchána. Pak byla reakční směs přelita do vody, nerozpustný materiál byl odfiltrován za použití Celitu jako pomocného prostředku pro filtraci. Separovaná vrstva methylenchloridu byla sušena nad bezvodým sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Za vzniku 2,96 g bezbarvého oleje výsled né sloučeniny.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf: 0,19
Adsorbent: silikagelová deska č. 5715 (Merck)
Rozpouštědlo: Směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:1.
14c) 4- (1,4-dimethoxy-2-naf tyl'lbutanol
Sloučenina byla vyrobena podle postupu přípravy lc s použitím 2,96 g 4-(l,4-dimethoxy-2-naftyl)butyraldahydu (viz předchozí příprava 14b)'), 0,87 g borohydridu sodíku a 80 ml ethanolu. Vzniklo 2,84 g výsledné sloučeniny jako bezbarvého oleje.
NMR-spektrum (CDClg) ppm:
1,6 - 1,95 (4H, multiplet), 2,83 (2H, triplet, J = 8 Hz), 3,71 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,37 (3H, singlet), 3,97 (3H, singlet), 6,61 (1H, singlet), 7,4 - 7,6 (2H, multiplet), 8,01 (1H, dublet, J = 8 Hz), 8,20 (1H, dublet, J = 8 Hz).
Příprava 15 (JA 12)
3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl)propyljodid
Do směsi obsahující 5,47 g 3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl)propanol, 4,8 ml triethylaminu a 50 ml methyienchloridu bylo po kapkách přidáno 2,13 ml methansulfonylchloridu při teplotě 0 °C a vzniklá směs byla 30 minut míchána. Pak byla reakční směs smíchána s 50 ml vody a ledu a 50 ml vodné kyseliny chlorovodíkové s koncentrací 10 % objemových. Oddělený, organický podíl byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridem sodným. Po sušení nad bezvodým sulfátem hořečnatým bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Destilát byl rozpuštěn ve 100 ml acetonu a do směsi bylo přidáno 6,88 g jodidu sodného. Reakční směs byla 2 hodiny míchána při 50 °C. Po destilaci za sníženého tlaku byl vzniklý destilát smíchán s lOOrml nasyceným vodným roztokem thiosulfátu sodného. Po extrakci ethylacetátem a destilaci za sníženého tlaku byl destilát po adsorbcí na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 10 : 1. Vzniklo 7,7 g oleje jako výsledné sloučeniny NMR-spektrum (CDCl^) ppm:
2,00 (2H, kvintet, J = 7 Hz), 2,17 (6H, singlet), 2,23 (3H, singlet), 2,71 (2H, dublet dubletů, J » 7 Hz), 3,27 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,64 (3H, singlet), 3,67 (3H, singlet).
Příprava 16 až 22
Sloučeniny byly vyrobeny podle postupu přípravy 15. Vznikly sloučeniny s obecným vzorcem 1-7
R
W-Hal (1-7)
Sloučeniny byly získány z odpovídajících hydroxyslou čenin, kde namísto hydroxylového zbytku byl nalezen atom 12 3 halogenu (viz tabulka 7). Zbytky R,R,R,Wa Hal jsou definovány v tabulce 7, kde byly použity zkratky uvedené v tabulce 4. Přípravy 20, 21, 22 popisují sloučeniny s , 12 3 vyznamy R , R a R , uvedenými v příslušných sloupcích.
příprava číslo R1 Tabulka 7 W Hal
R2 R3
16 Me Me Me -CH2- Br
17 Me Me Me -<ch2)4- i
18 Me MeO MeO -CH2~ Br
19 Me MeO MeO -(CH2)3- I
20 H -CH= GH-CH=CH- -CH2“ Cl
21 H -CH= CH-CH=CH- -(ch2)3- i
22 Me -CH= OH-CH=CH- -CH2- Cl
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 16 (ppm, CDCl^, částečně vzhledem k W):
4,66 (2H, singlet),
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 17, ppm, CDCl^, (částečně vzhledem k W):
1,50 - 1,70 (2H, multiplet), 1,85 - 2,00 (2H, multiplet), 2,63 (2H, dublet dubletů, J = 8 Hz), 3,24 (2H, triplet,
J = 7 Hz).
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 18, ppm, CDCl-j, (částečně vzhledem k W):
4,61 (2H, singlet).
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 19, ppm, CDCl^, (částečně vzhledem k W):
1,90 - 2,10 (2H, multiplet), 2,67 (2H, dublet dubletů,
J * 8 Hz), 3,26 (2H, triplet, J - 7 Hz).
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 20, ppm, CDC13, částečně vzhledem k W):
4,85 (2H, multiplet).
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 21, ppm, CDCl^, (částečně vzhledem k W):
2,22 (2H, kvintet, J » 7 Hz),' 2,90 (2H, triplet, J - 7 Hz), 3,26 (2H, triplet, J = 7 Hz).
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 22, ppm, CDCl^, částečně vzhledem k W):
4,92 (2H, singlet).
Příprava -23
5- (4-hydroxybenzyl) -3-trifenylidin-2,4-dion
23a) 5-(4-acetoxybenzyliden)thazolidin-2,4-dion
Směs obsahující 200 g p-hydroxybenzaldehydu, 229 g thiazolidin-2,4-dion, 280 g octanu sodného a 600 ml dimethyl acatamidu byla míchána jednu hodinu při 150 °C. po zchlazení bylo přidáno 540 ml dímethylacetamidu a 370 ml anhydridu kyseliny octové a vzniklá reakční směs byla míchána 1,5 hodiny při teplotě 50 °C. Po přelití směsi do vody vznikla sraženina, která byla oddělena filtrací, promyta vodou a sušena ve vakuu. Vznilo 390 g výsledné sloučeniny.
23b) 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion
Po rozpuštění 2,0 g 5-(4-acetoxybenzyliden)thiazolidin -2,4-dionu (viz předchozí příprava 23a)), v 80 ml kyseliny octové byl roztok hydrogenován v atmosféře vodíku při atmosférickém tlaku a teplotě 90 °C po dobu 5 hodin za použití 2,0 g paladiatna aktivním uhlí s koncentrací 10 % objemových Po filtraci byl filtrát zředěn v toluenu. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací s toluenem jako azeotropem. Přidáním toluenu a hexanu do koncentrátu vznikly krystaly, které byly odděleny filtrací a sušeny za vzniku 1,8 g výsledné sloučeniny.
23c) 5-(4-acetoxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion
Do roztoku 9,0 g 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion (viz předchozí příprava 23b)), v 70 ml methylenchloridu bylo přidáno 3,43 g triethylaminu a do vzniklé směsi
-pobyl po kapkách přidán roztok 9,45 g trifenylmethylchloridu ve 30 ml methylenchloridu. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se směs nechala přes noc stát a pak byla smíchána s vodou a ethylacetátem. Oddělený organický podíl byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku za vzniku krystalů, které byly promyty směsí hexanu a ethylacetátu za vzniku 7,86 g výsledné sloučeniny.
3d) 5-(4-hydroxybenzy1)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion
Roztok 2,99 g methanolového roztoku methoxidu sodného s koncentrací 28 % objemových v 10 ml methanolu byl v lázni vody a ledu po kapkách přidán do roztoku 7,86 g 5-(4-acetoxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion (viz předchozí příprava 23c)), v 70 ml toluenu. Směs byla nejprve 1 hodinu míchána při teplotě místnosti, a pak se nechala přes noc stát při stejné teplotě.Po přidání IN vodné;.kyseliny chlorovodíkové do hodnoty pH 4 reakční směsi, byla směs extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Vzniklé krystaly byly promyty hexanem a sušeny. Vzniklo 6,0 g výsledné sloučeniny.

Claims (12)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 2
X a X jsou stejne a znamenají methyl, nebo acetyl,
W znamená ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu a
Z znamená atom vodíku nebo sodíku.
18. Thiazolidinové deriváty podle nároku 1,
1 2
Y a Y jsou stejné a znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl,
W znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku a
Z znamená atom vodíku nebo sodíku.
15. Thiazolidinové deriváty podle nároku 1 nebo 2,
12 3 v nichž R , R a R znamenají methylové zbytky.
16. Thiazolidinové deriváty podle nároků 1, 2 a 15, v nichž* W znamená ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu.
17. Thiazolidinové deriváty podle nároku 1, v nichž
12 3
R , R a R znamenají methylové zbytky,
1 2
Y a Y jsou stejné a znamenají atom vodíku, methyl, acetyl, benzoyl nebo nikotinoyl,
W znamená alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku a
Z znamená atom vodíku nebo sodíku. ·
1. Thiazolidinové sloučeniny obecného vzorce I
0<- kde
R2 znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
2 3
R a R jsou stejné a znamenají alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo spolu tvoří nesubstituovaný benzenový kruh, a v případě, že spolu tvoří benzenový kruh, znamená R^- atom vodíku, methyl nebo atom chloru,
- 2 3 v nichž R a R jsou stejné a znamenají alkylové skupiny o až 5 atomech uhlíku nebo společně tvoří nesubstituovaný benzenový kruh a v případě, že spolu tvoří benzenový kruh, znamená R1 atom vodíku, methyl nebo atom chloru.
2 3 i ze R a R spolu tvoří benzenový kruh, znamená R atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
2 3
R a R , stejne nebo různé znamenají alkyl o 1 až 5 atomečh uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo spolu tvoří benzenový kruh, který je nesubstituovaný nebo je substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny A, uvedené v nároku 1 a v případě,
2·· 3 v nichž R·· a R mají týž význam.
2. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 1, v nichž Z znamená atom alkalického kovu, polovinu ekvivalentu kovu alkalických zemin nebo bazickou aminokyselinu.
2 3
A v dále uvedeném významu a v případě, že R a R spolu tvoří benzenový kruh, znamená R1 atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
2 3
R a R , stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo společně tvoří benzenový kruh, který je nesubstituovaný nebo je substituován alespoň jedním substituentem
3. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 2,
4 5
R a R znamenají atomy vodíku,
4 5
R a R znamenají atomy vodíku,
4 5 v nichž R·· a R znamenají atomy vodíku.
4. Thiazolidinové sloučeniny podle nároků 1 až 3,
4 5
R a R znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří meziuhlíkovou vazbu,
Y a Y , stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alifatickou karboxyacylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo benzoylovou, naftoylovou, pyridinkarbonylovou nebo chinolinkarbonylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alespoň jedním substituentem A v dále uvedeném významu,
W znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenóvou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku a
Z znamená atom vodíku nebo 1/x ekvivalentu kationtu, kde x znamená náboj kationtu a substituent A se volí ze skupiny alkylová skupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku nebo atom halogenu.
5-/4-/2-(2,7-dimethoxynaftyl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodné soli.
19. Farmaceutický prostředek k léčení nebo profylaxi diabetů nebo hyperlipemie, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden thiazolidinový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 18 spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Js-O. Použití olaučaniny -Q4»ognáhe--vaoroQ I podle ná·· f feoků 1 až 18 k léčebným1 účelům.)
20. Použití thiazolidinových sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 18 pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení a profylaxi diabetů nebo hyperlipemie u savců.
24. Způsob výroby thiazolidinových sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 18,vyznačující se tím, že se
a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (II) kde
12 3 12 .,,
R , R , R , Y , Y a W mají význam, uvedený v nároku 1,
A znamená karboxyl, alkoxykarbonyl, karbamoyl nebo skupinu vzorce -COOM, kde M je atom kovu a
X znamená atom halogenu, s thiomočovinou, za vzniku meziproduktu obecného vzorce III
NH
12 3 12 kde R , R , R , Y , Y a W mají svrchu uvedený význam, načež se sloučenina obecného vzorce III hydrolyzuje, nebo se
b) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV
R
W-OH (IV)
12 3 12 kde R,R,R,Y,Y a W mají význam, uvedený v nároku 1, nebo aktivní ester nebo halogenovaný derivát této látky, se sloučeninou obecného vzorce V g
kde R znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI načež se v případě potřeby odstraní ochranná skupina, nebo se
c) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII
12 3 12 kde R , R , R , Y , Y a W mají význam, uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VIII ' \ (VIII) γ,π o
za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia
OY
100
12 3 12 kde R , R , R , Y , Y a W mají význam, uvedený v nároku 1, nebo se
d) oxiduje sloučenina obecného vzorce X (X)
12 3 kde R , R , R a W mají význam, uvedený v nároku I a 3 4
X a Y znamenají alkylové skupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI nebo sloučeniny obecného vzorce XIII
-101 (XIII)
12 3 kde R , R , R a W mají svrchu uvedený význam, načež se sloučenina vzorce XI nebo XIII redukuje aa vzniku sloučeniny obecného vzorce XII
R
W-0 (XII) nebo sloučeniny obecného vzorce XIV
102
12 3 „ > kde R , R , R a W máji svrchu uvedeny vyznám, nebo se
e) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXI (XXI)
12 3 kde R,R aR mají význam, uvedený v nároku 1 a X znamená atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce XXII
103 (XXII) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII (XXIII)
5-/4-/2-(2, 7-dimethoxynaftyl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion a
5-/4-(2,7-dimethoxy-8-methylnaftylmethoxy)benzyl/thia zolidin-2,4-dion,
5-/4-(2,7-dimethoxynaftylmethoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodné soli,
5-/4-(2,7-dimethoxynaftylmethoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion,
5-/4-/4-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylfenyl)butoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodné soli,
5-/4-/4-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylfenyl)butoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion,
5-/4-/2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylfenyl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodné soli,
5t/4-/3-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylfeny1)propoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodné soli,
5-/4-/3-(2,5-diacetoxy-3,4,6-trimethylfenyl)propoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodné soli,
5-/4-/2-(2,5-diacetoxy-3,4,6-trimethylfenyl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion,
5-/4-(2,5-diacetoxy-3,4,6-trimethylfenoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion,
5-/4-/4- ( 2, S-dimefehoxy-S1; 4,6-trimethylfenyl)butoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodné soli,
5-/4-/3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl)propoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodné soli,
5-/4-/3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl)propoxy/banzyl/thiazolidin-2,4-dion,
5-/4-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylbenzyloxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodné soli,
5-/4-/3-(2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethylfenyl)propoxy/baazyl/ thiazolidin-2,4-dion,
5. Thiazolidinové sloučeniny podle nároků 1 až 4, v nichž Y a Y jsou stejné a znamenají atom vodíku, methyl, acetylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo nikotinoylovou skupinu.
6. Thiazolidinové sloučeniny podle nároků 1 až 5, v nichž W znamená alkylenóvou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku.
7. Thiazolidinové sloučeniny podle nároků 1 až 6, v nichž Z znamená atom vodíku nebo sodíku.
8. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 1, v nichž znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
9. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 2,
10. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 9, v nichž R1 znamená atom vodíku.
11. Thiazolidinové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 9 nebo 10, v nichž Y a Y jsou stejné a znamenají atomy vodíku, methylové skupiny nebo acetylové skupiny.
12. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 11, v 1 2 nichž Y a Y jsou stejné a znamenají methylovou skupinu nebo acetylovou skupinu.
13. Thiazolidinové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 a 9 až 12, v nichž W znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku.
14. Thiazblidinové sloučeniny podle nároku 1, v nichž znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
12 3 kde R , R a R mají význam, uvedený v nároku 1, načež se redukuje, alkyluje nebo acyluje sloučenina obec ného vzorce XXIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce I načež se
104
f) produkt z jakéhokoliv předchozího stupně, v nemz Y1 a/nebo Y znamená atom vodíku popřípadě acyluje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y^ a/nebo 2
Y znamena acylovou skupinu a
g) popřípadě sa produkt z jakéhokoliv předchozího stupně převede na sůl.
CS923897A 1991-12-26 1992-12-28 Thiazolidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised CZ389792A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34457191 1991-12-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ389792A3 true CZ389792A3 (en) 1994-01-19

Family

ID=18370304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923897A CZ389792A3 (en) 1991-12-26 1992-12-28 Thiazolidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0549365B1 (cs)
JP (1) JP2833949B2 (cs)
CN (1) CN1032751C (cs)
AT (1) ATE126221T1 (cs)
AU (1) AU654223B2 (cs)
CA (1) CA2086277A1 (cs)
CZ (1) CZ389792A3 (cs)
DE (1) DE69204041T2 (cs)
DK (1) DK0549365T3 (cs)
ES (1) ES2078671T3 (cs)
FI (1) FI925849A7 (cs)
GR (1) GR3017632T3 (cs)
HK (1) HK196095A (cs)
HU (1) HU215450B (cs)
IL (1) IL104238A (cs)
MX (1) MX9207595A (cs)
NO (1) NO302471B1 (cs)
NZ (1) NZ245612A (cs)
RU (1) RU2095354C1 (cs)
TW (1) TW211007B (cs)
ZA (1) ZA9210021B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO302519B1 (no) * 1991-12-26 1998-03-16 Sankyo Co Tiazolidinforbindelser som inneholder en kinongruppe, og farmasöytisk preparat
CZ289317B6 (cs) * 1994-04-11 2002-01-16 Sankyo Company Limited Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití
EP0783888A1 (en) 1995-12-26 1997-07-16 Sankyo Company Limited Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis
US6331633B1 (en) * 1998-05-08 2001-12-18 Calyx Therapeutics Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
DE19828113A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19926233C1 (de) * 1999-06-10 2000-10-19 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin
ES2248242T3 (es) * 2000-04-21 2006-03-16 Pfizer Products Inc. Ligandos de receptores tiroideos.
US6620830B2 (en) 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
AU2001259130A1 (en) * 2000-04-24 2001-11-07 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6768008B2 (en) 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6680387B2 (en) 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
JP2003040877A (ja) * 2001-07-24 2003-02-13 Sumika Fine Chemicals Co Ltd 5−[6−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−ナフチル]メチル−2,4−チアゾリジンジオンの製造方法及びその精製方法
PL2001468T3 (pl) 2006-03-16 2013-03-29 Metabolic Solutions Dev Co Llc Analogi tiazolidynodionu
PL2001469T3 (pl) 2006-03-16 2012-10-31 Metabolic Solutions Dev Co Llc Analogi tiazolidynodionu
JP5371988B2 (ja) * 2007-09-14 2013-12-18 メタボリック ソリューションズ ディベロップメント カンパニー, エルエルシー 高血圧を処置するためのチアゾリジンジオン類似体
US8304441B2 (en) 2007-09-14 2012-11-06 Metabolic Solutions Development Company, Llc Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases
CA2783468C (en) 2009-12-15 2018-10-09 Metabolic Solutions Development Company, Llc Ppar-sparing thiazolidinedione salts for the treatment of metabolic diseases
AU2011242956B2 (en) * 2010-04-19 2015-01-22 Cirius Therapeutics, Inc. Novel synthesis for thiazolidinedione compounds
WO2011133611A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Metabolic Solutions Development Company Thiazolidinedione analogues
RU2593370C2 (ru) 2010-08-10 2016-08-10 Октета Терапьютикс, ЭлЭлСи Новый способ синтеза соединений тиазолидиндиона
CN115433144B (zh) * 2022-10-09 2023-09-19 燃点(南京)生物医药科技有限公司 一种脂肪酸酯类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
US5143930A (en) * 1990-02-07 1992-09-01 Sankyo Company, Limited Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use
NO302519B1 (no) * 1991-12-26 1998-03-16 Sankyo Co Tiazolidinforbindelser som inneholder en kinongruppe, og farmasöytisk preparat

Also Published As

Publication number Publication date
DK0549365T3 (da) 1995-12-18
MX9207595A (es) 1994-06-30
RU2095354C1 (ru) 1997-11-10
GR3017632T3 (en) 1996-01-31
CN1074680A (zh) 1993-07-28
HU215450B (hu) 1999-04-28
AU654223B2 (en) 1994-10-27
NZ245612A (en) 1994-06-27
ES2078671T3 (es) 1995-12-16
CA2086277A1 (en) 1993-06-27
JP2833949B2 (ja) 1998-12-09
FI925849A7 (fi) 1993-06-27
EP0549365A1 (en) 1993-06-30
DE69204041D1 (de) 1995-09-14
FI925849A0 (fi) 1992-12-23
ZA9210021B (en) 1993-07-02
TW211007B (cs) 1993-08-11
CN1032751C (zh) 1996-09-11
NO302471B1 (no) 1998-03-09
NO924964L (no) 1993-06-28
EP0549365B1 (en) 1995-08-09
HUT67788A (en) 1995-04-28
JPH05239041A (ja) 1993-09-17
HU9204130D0 (en) 1993-04-28
IL104238A (en) 1996-10-31
NO924964D0 (no) 1992-12-22
DE69204041T2 (de) 1996-03-28
HK196095A (en) 1996-01-05
AU3043192A (en) 1993-07-01
ATE126221T1 (de) 1995-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ389792A3 (en) Thiazolidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
CZ280820B6 (cs) Meziprodukty pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů a způsob jejich výroby
CS199690B2 (cs) Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů
JPS6157587A (ja) 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
UA43853C2 (uk) Арилалкілпіридазинони, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція та спосіб її отримання
KR100198183B1 (ko) 퀴논기를 함유하는 티아졸리딘 화합물, 이의 제조방법 및 치료용도
DE69018876T2 (de) Pyridazinon-Derivate.
FR2561647A1 (fr) Derives de 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- ou -thiazino(4,3,a)isoquinoleine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CS271469B2 (en) Method of phenoxyalkylcarboxyl acid&#39;s derivatives production
US6969711B2 (en) Cyclic diamine compounds and medicine containing the same
JPH0673012A (ja) 4−イミノキノリン、その製法およびその使用
EP0602598A1 (en) 3-Phenylindolyl-, -benzofuranyl- and -benzothienyl- alkylcarboxanilides, their production and use
US7019009B2 (en) Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity
CH650254A5 (fr) Quinolones, leurs procedes de preparation et compositions therapeutiques les contenant.
KR20010072775A (ko) 항당뇨병성 피페라진 유도체, 이들 제제의 제조방법 및이를 함유하는 조성물
RU2069212C1 (ru) Производные имидазола
FR2576900A1 (fr) Derives de cyclohepto-imidazole 2-substitue, agents anti-ulcereux et procede pour leur preparation
EP0196943A1 (fr) Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels
US4161533A (en) 5-Sulfamoyl-orthanilic acids and process for their preparation
NO151154B (no) Analogi-fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzyliden-derivater
EP0613470A1 (fr) Nouveaux derives de cinnolinones-4, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0412014A1 (fr) Dérivés benzothiaziniques, leur préparation et leurs applications comme médicaments ou comme intermédiaires de synthèse de médicaments
FR2551753A2 (fr) Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant
EP0186275A2 (en) 2-Substituted amino-4(1H)-pyrimidone derivatives, their production, and medical compositions containing them
KR800001133B1 (ko) 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법