CZ389792A3 - Thiazolidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents
Thiazolidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ389792A3 CZ389792A3 CS923897A CS389792A CZ389792A3 CZ 389792 A3 CZ389792 A3 CZ 389792A3 CS 923897 A CS923897 A CS 923897A CS 389792 A CS389792 A CS 389792A CZ 389792 A3 CZ389792 A3 CZ 389792A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- thiazolidine
- hydrogen
- dione
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 title claims description 25
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 263
- -1 pyridine-carbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 11
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 48
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 38
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- WOKWRTYYPDBXRY-UHFFFAOYSA-N sodium;1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound [Na].O=C1CSC(=O)N1 WOKWRTYYPDBXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- WSGWVJDQQBOMTP-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(2,7-dimethoxy-8-methylnaphthalen-1-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C12=C(C)C(OC)=CC=C2C=CC(OC)=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O WSGWVJDQQBOMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JRMSWKOUZYFHGW-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(2,7-dimethoxynaphthalen-1-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CC(OC)=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O JRMSWKOUZYFHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WXIOAAYTLLVOJG-UHFFFAOYSA-N [4-acetyloxy-3-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2,5,6-trimethylphenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C(OC(C)=O)C(OC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=C1C WXIOAAYTLLVOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 78
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 72
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 44
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVXWHCOBSAZDNL-UHFFFAOYSA-N (1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CO)=C(OC)C2=C1 TVXWHCOBSAZDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRZCEJRLOUHLLG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(4-nitrophenoxy)naphthalene-1,4-diol Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2C(O)=C(Cl)C=1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HRZCEJRLOUHLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- KWIBCVUUFAJLIO-UHFFFAOYSA-N butyl 2-bromo-3-[4-(1,4-diacetyloxy-3-chloronaphthalen-2-yl)oxyphenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(Br)C(=O)OCCCC)=CC=C1OC1=C(Cl)C(OC(C)=O)=C(C=CC=C2)C2=C1OC(C)=O KWIBCVUUFAJLIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- PCILLCXFKWDRMK-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4-diol Chemical group C1=CC=C2C(O)=CC=C(O)C2=C1 PCILLCXFKWDRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- BFHLHXLDTDFGCW-UHFFFAOYSA-M (1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].COC=1C2=CC=CC=C2C(OC)=CC=1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BFHLHXLDTDFGCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 0 *C1C(CC2)=C2CC(Cc2ccc(CCI(c3c(*)c(*)c(*)c(*)c3I)=C)cc2)*1 Chemical compound *C1C(CC2)=C2CC(Cc2ccc(CCI(c3c(*)c(*)c(*)c(*)c3I)=C)cc2)*1 0.000 description 2
- JFCZURWVXRQGGW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetramethoxy-5-methyl-6-prop-2-enylbenzene Chemical compound COC1=C(C)C(CC=C)=C(OC)C(OC)=C1OC JFCZURWVXRQGGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJCMDIQKMLHNP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-iodopropyl)-2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylbenzene Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(CCCI)=C1C DNJCMDIQKMLHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTTBWTGQEINQEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CCO)=C(OC)C2=C1 JTTBWTGQEINQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLBVIUBFNWFCBX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl)ethanol Chemical compound COC1=C(C)C(CCO)=C(OC)C(OC)=C1OC SLBVIUBFNWFCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQIQITXTWZIEQZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(4-nitrophenoxy)naphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=C(Cl)C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PQIQITXTWZIEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGGIYLJEBLYADQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1,4-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(C=C)=C(OC)C2=C1 LGGIYLJEBLYADQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOTLNNAWIHAUFN-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CCCO)=C(OC)C2=C1 GOTLNNAWIHAUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDDPLFGKDVOTCR-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CCCCO)=C(OC)C2=C1 PDDPLFGKDVOTCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVCNFTKHYYLJAY-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)butanenitrile Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CCCC#N)=C(OC)C2=C1 NVCNFTKHYYLJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GNWRWOJMBZGNPL-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-3-trityl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)N(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)S1 GNWRWOJMBZGNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUXVMGLNPFYEQB-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenoxy)phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(OC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=C1C YUXVMGLNPFYEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIKUTZAEHMKJOI-UHFFFAOYSA-N [4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 ZIKUTZAEHMKJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHIDEWJAINFJON-UHFFFAOYSA-N [4-[(2,4-dioxo-3-trityl-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1CC1C(=O)N(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)S1 DHIDEWJAINFJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMEVHHCHLJALTG-UHFFFAOYSA-N [4-acetyloxy-3-chloro-2-(4-nitrophenoxy)naphthalen-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC=1C2=CC=CC=C2C(OC(=O)C)=C(Cl)C=1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MMEVHHCHLJALTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- PXJZDIFRKDXCTI-CMDGGOBGSA-N methyl (e)-3-(1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC)C(/C=C/C(=O)OC)=CC(OC)=C21 PXJZDIFRKDXCTI-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- YCLPKVULIDNCMN-UHFFFAOYSA-N methyl 1,4-dimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC)C(C(=O)OC)=CC(OC)=C21 YCLPKVULIDNCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAZIBEVVHQTUPL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC)C(CCC(=O)OC)=CC(OC)=C21 HAZIBEVVHQTUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKANQEGVQXUZEX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxy-2,3,5-trimethyl-6-(4-nitrophenoxy)benzene Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C WKANQEGVQXUZEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPGWYDUJJIGJSM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxynaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(C=O)=C(OC)C2=C1 VPGWYDUJJIGJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPOTLCIUAYGPN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzene Chemical compound COC1=C(C)C(Br)=C(OC)C(OC)=C1OC FQPOTLCIUAYGPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSCXQZPYYPOJM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl)acetaldehyde Chemical compound COC1=C(C)C(CC=O)=C(OC)C(OC)=C1OC JXSCXQZPYYPOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISGSSJAQMKIQJD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenyl)ethanol Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(CCO)=C1C ISGSSJAQMKIQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHYSUWOWVWCTFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-iodopropyl)-1,4-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CCCI)=C(OC)C2=C1 JHYSUWOWVWCTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFXBRLZSQFJKJY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,4-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CCl)=C(OC)C2=C1 HFXBRLZSQFJKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RZWIDMPNDIVVKD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(CCCO)=C1C RZWIDMPNDIVVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULINLNQOSVMXDI-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)butanal Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(CCCC=O)=C(OC)C2=C1 ULINLNQOSVMXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOYJAFNELJHEBQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenoxy)aniline Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(OC=2C=CC(N)=CC=2)=C1C VOYJAFNELJHEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OORLTLMFPORJLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol;sodium Chemical compound [Na].OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OORLTLMFPORJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZRYAQOGKWZMKZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethylphenoxy)phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=C(O)C(C)=C(C)C(O)=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 OZRYAQOGKWZMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBTPLPFRKLWROE-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenyl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(CCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=C1C PBTPLPFRKLWROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWAIJIQAXFMVIR-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[4-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylphenyl)butoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(OC)C(CCCCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=C1C HWAIJIQAXFMVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000086550 Dinosauria Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000000365 Oenanthe javanica Nutrition 0.000 description 1
- 240000008881 Oenanthe javanica Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYESDWSJUSTNGT-UHFFFAOYSA-N [4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 AYESDWSJUSTNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGGAUGZMGCRREC-UHFFFAOYSA-N [4-acetyloxy-2-(4-aminophenoxy)-3-chloronaphthalen-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC=1C2=CC=CC=C2C(OC(=O)C)=C(Cl)C=1OC1=CC=C(N)C=C1 CGGAUGZMGCRREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003978 alpha-halocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150032953 ins1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002898 organic sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001443 terpenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká tkiazolidinových sloučenin,je jich přípravy s therspeutického použití.
22l2Z®£2í_.£2£y_±£chniky
Předložený vynález se týká serie thiazolidinových derivátů, které jsou, kromě jiného,charakterizovány ve svých molekulách hydrochinonovou nebo naftohydrochinonovou skupinou. Tyto sloučeniny vykazují hodnotné therapeutické a preventivní účinky, včetně antisiabetických aktivit. Vynález uvádí také postupy a přípravky uvedené sloučeniny obsahující použitelné pro léčbu a prevenci diabetů a diabetických komplikací, jak je popsáno podrobněji dále. Vynález se týká i postupů přípravy těchto nových sloučenin.
Je známa řada sloučeniny, u kterých je substituována alkoxybenzylová skupina připojená k poloze 5 thiazolidin-2,4-dior*ové skupiny. T/to sloučeniny mohou být obecné vyjádřeny následujícím vzorcem (A):
Z
Na př. Evršpský patentový spis č.c.203 se týká seris sloučenin typu uvedeného ve vzorci (A), ve kterém R^ může být alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina.Evropský patentový spis č.139.421 se týká takových sloučenin, u kterých skupina odpovídající Rq ve vzorci (A) uvedeném výše je chromanová nebo podobná skupina a Y.Xawamatsu se sp./Chem. Pharm.Bull.,30,3.530 - 3.600(1982)/ popisuje širokou škálu 3loučenin dle vzorce (A), vé kterých Ra mohou být různé fenylové skupiny, substituované fenylové skupiny, alkylaminové skupiny, cykloalkylami nové skupiny, terpenylové skupiny a heterocyklické skupiny.
Všechny předcházející thiazolidinové deriváty zmíněné výše vykazují údajně schopnosti’ snižovat hladiny krevní glukosy a předpokládá se, že tyto efekty jsou docilovány snížením insulinové rezistence v periferním systému.
Běžně se ale předpokládá, že sloučeniny předcházejícího typu, které se nejvíce podobají předloženému vynálezu, jsou zahrnuty v Evropském patentovém spise č.441.605, citovaném v předložených nárocích a stejně jako tyto podobné sloučeniny v předloženém vynálezu by mohly obsahovat hydrochinonovou skupinu nebo naftohydrochinonovou skupinu, i když je připojena odlišným způsobem k alkylenové skupině vzorce- (CHgíj·
My jsme nyní objevili sérii nových sloučenin které kromě schopnosti snižovat insulinovou rezistenci v periferních tkáaích( které jsou jedinou basí .- anti.diabe±inké_akti vi ty ...vě t š.iny...s 1 ouč enin. pře d^ chase jícího typu) vykazují také ostatní aktivity,na př.jako sloučeniny uvedené v Evropském patentovém spise č.441.605. Předložené nárokované sloučeniny mají schopnost potlačovat hepatickou glukoneogenesi v játrech, která je také jednou z příčin diabetů. Tyto dodatečné aktivity, spolu snízkou toxicitou, znamenají, že tyta sloučeniny nárokované v předloženém vynálezu, budou mnohem účine jší než slou čeniny předcházejícího typu a mohou léčit širší 3pek trua poruch. U sloučenin uvedených v předložené® vynálezu byla překvapivě zjištěna podstatně lepší aktivita než u sloučenin předcházejícího typu uvedených v Evropské® patentové® spise č.441.605,
- 4 Podstatu vynálezu tvoří serie nových thiazeli dinových sloučenin obsahujících benzohydrcchinonylové nebo naftohydrochinonylové slupiny.
DslŠía předmětem předloženého vynálezu jsou takové sloučeniny, které vykazují použitelné therapeutické účinky, na příklad antidiabetické aktivity.
Další sloučeniny a výhody budou zřejmé z následného popisu.
Sloučeninj^lvedené v předloženém vynálezu jsou sloučeniny ďle vzorce (I):
(Ί)
- 5 ve kterém
R.j označuje alkylovou skupinu 3 1 až 5 atomy uhlíku s ^3 ÓS0’4 shodné nebo odlišné a kyždý označuje alkylovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku neb© alkoxylovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku.
nebo fi2 a R3 tvoří společně benzenový kruh.,, který není substituován nebo který je substituováný nejméně jed ním substituentem zvoleným aa skupiny obsahující sub stitueaty A, definované dále* a v případech* kdy R2 a R^ vytvářejí společně zmíněný benzenový kruh, R^ označuje vodíkový atom, halogenový atom nebo alkylovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku.
R^ a EL· označují oba vodíkové atomy, nebo R^ a R^ označují dohromady jednoduchou vazbu uhlík-uhlík( k vytvoření dvojné vazby mezi 2 atomy uhlíku ku kterým jsou připojeny),,
Yl a jsou shodné jako jiný nebe odlišné s každý označuje vodíkový atom, alkylovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku alifatickou karboxylaeylovou skupinu mající 1 až 7 atomů uhlíku, nebo
- 6 benzoylovou skupinu, nsftoylógou skupinu, pyridinkarbonylovou skupinu neb© chinolinkarbenylovou skupinu,kte rá není substituována nebo je substituována nejméně jedním substituentem zvoleným za skupiny obsahující substituenty A, definované dále»
W označuje jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku a
Z oz&BČuje vodíkový atom nebo 1/x ekvivalent kationtu, kde x označuje náboj kationtu a substituenti A jsou vybráni ze skupiny obsahující alkylové skupiny mající 1 až'5 atomů uhlíku, alkoxyskupiny mající 1 až 5 atomů uhlíku a halogenové atomy.
Vynález také zahrnuje farmaeeůtická přípravky pro léčbu aebo prevenci diabetů nebo hyperlipiáemia,které obsahují účinné množství aktivní sloučeniny ve. směsi s farmaceuticky použitelnými nosiči neb© plrnidly, ve kterých zmíněná aktivní sloučenina je zvolena ze souboru sloučenin obsahujících sloučeniny dle vzorce (I), definovanými výše·
Vynález zahrnuje dále i postupy pro léčbu nebo preventivní použití u diabetů nebo hyperlipidemie u savců, včetně lidí. Zmíněné postupy zahrnují aplikaci účinných množství aktivní složky výše zmíněným savcům,kde jmenovaná aktivní složka je zvolena ze souboru obsahujícího sloučeniny dle vzorce (I), uvedeného výš·*
Vynález zahrnuje také postupy přípravy sloučenin uvedených v předloženém vynálezu.Týto postupy jsou mnohem podrobněji popsány dále·
- 7 5-2-.ÍÉ--—2-É-3-Ž____2-2-2-ΐ·2-- v η á 1 e su
U sloučenin uvedených v předloženém vynálezu, kde ,^2,Rj nebo substituent A označují alkylovou skupinu, což může být alkylová skupina s rovným nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 5 atomů uhlíku. Příklady zahrnují methylové skupiny,ethylové skupiny,propylové skupiny„isopropylové skupiny, butylové skupiny, is©butylové skupiny,sekundární butylové skupiny,terčiální butylevé skupiny, pentylové skupiny, neopentylové skupiny a isopentylavé skupiny.Z tohoto souboru my upřednostňujeme ty alkylové skupinyj které mají 1 až 4 atomy uhlíku,nejvíce upřednostňována je methylová skupina. '
V případech, kde Kg a společně benzenový kruh. (to znamená takové formy benzenového kruhu ku kterým je připojena naftohydrochinonová skupina), který může být nesúbatituovaný nebo může mít na části kruhu reprezentovaném s a ^3 jednoho nebo více substituentú zvolených ze skupiny obsahující substituenty A, jak je uvedeno dále v příkladech. Kromě toho může v tomto případě B^ označovat vodíkový atom^halogenavý atom nebo jednu z alkylových skupin jmenovaných jako příklady výše* V tomto případě mohou být také substituenti A zvoleni ze souboru alkylových skupin majících 1 až 5 atomů uhlíku„ které jsou jaké příklady uvedeny výše, alkoxylové skupiny mající 1 až 5 atomů.uhlíku a halogenové atomy.
Tam, kde výsledný připojený benzenový kruh je sub-, stituován, tam neexistuje žádné zvláštní omezení pečtu....aub3LtftuentŮL^_Jcnomě'případů, které mohou být určeny
- 8 pOč^e^substituovatelných poloh nebo případně sférickými zábranami. Obecně jsou použitelní 1 až 4 substituenti, i když je upřednostňován menší počet. Obvykle jsou upřednostňováni 1 až 3 substituenti a ještě výhodnější jsou jeden nebo dva substituenti. My nejvíce upřednostňujeme absenci jakýchkoliv substituentů ne tomto připojeném benzenovém kruhu.
V případech, kde R2>®3 nebo aubstituen A označují alkoxylovou skupinu, může se jednat o alkoxylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 5 atomů uhlíku. V příkladech jsou zahrnuty met&gxylové skupiny, ethoxylové skupiny, pro· piřoxylové skupiny, isopropoxylové skupiny ,butoxylové skupiny, isobutoxylové skupiny,sekundární butoxylové skupiny, terviální butoxylové skupiny,pentyloxylové skupiny,neopentyloxylové' skupiny a isopentyloxylové skupiny. Z nich upřednostňujeijiealkoxylové skupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku, ale nejvíce upřednostňujeme methoxylovou skupinu.
Tam, kde R+ nebo substituent A označují halogenový atom, kterým může být na příklad atom chloru, fluoru nebo bromu, je upřednostňován atom chloru a fluoru, ale nejvýhodnější je atom chloru.
V případech, kdy Y1 a/nebo označují alifatickou karboxylacylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která může být skupinou s rovným nebo rozvětveným řetězcem, se v příkladech acylových skupin·tohoto typu uvádějí formylové skupiny, acetylové skupiny, propionylové skupiny,butyrylové skupiny,i3obutyrylové skupiny,valerylové skupiny, isovalerylové skupiny, pivaloylové slupiny, pentamoylové skupiny a
- 9 hexanoylové skupiny. Z těchto skupin my upřednostňujeme alifatické karboxylacylové skupiny s rovným nebo rozvětveným 1íku.Ne jvhodně j š řetězcem majících 1 až 4 atoijiy uhjsou scetylové skupiny.
V případech, kdy Y^ a/nebo Y.? označují volitelně substituovanou benzoylovou skupinu, naftovlovou skupinu,pyridinksrbonylovou skupinu nebo chinolinkarbonylovou skupinu, jsou jako příklady těchto skupin uváděny benzoylogé skupiny,alfa-naftoylové skupiny, beta-naftoylové skupiny, pikolinoylové skupiny, nikotinoylové skupiny, isonikotinoylogé skupiny, chinolin-2-karbonylové skupiny, chinoliit3-karbonylové skupiny a chinolin-4-karbonylové skupiny. Z těchto skupin my upřednostňujeme volitelně substituovanou benzoy-lovou skupinu nebo volitelně substituovanou pyridinkarbonylovou skupinu. Nejvhodnější je nikotinoylová skupina.
W může označovat jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu. V případech, kde W označuje alkylenovou skupinu, může se jednat o alkylenovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 5 atomů uhlíku.Vazby alkylenové skupiny, na jedné stra ně k hydrochinonovému nebo nafthydrochinonovému zbyt ku, na druhé straně ku kyslíkovému atomu, mohou být na stejných nebo odlišných uhlíkových atomech. V přepadech, kde jsou na stejných uhlíkových atomech, jsou tyto skupiny někdy označovány jako ,,alkylidenové skupiny. Je však obvyklé používat obecné značení ,,alkylenová skupina jak pro obě tyto skupiny, kde vazby jsou na stejném uhlíkovém atomu,tak i na odlišných uhlíkových atomech. Jako, příklady jsou uvedeny methylenové skupiny, ethylenové skupiny trimethy- 10 lenové skupiny, ťe tráme t'hyIěftove~SWpiny, ‘“pěn ta methylenové skupiny, methyImethylenové skupiny, 2,2dimethyltrimethylenové skupiny, 2-ethyltrimethylenové skupiny, 1-methyItetraměthylenové skupiny, 2methyltetraměthylenové skupiny a 3-methyltetramethylenové skupiny, z nichž my upřednostňujeme ty alkylenové skupiny( které mohou mít rovné nebo rozvětvené řetězce) mající 1 až 4 atomy uhlíku.Ňejvíce upřednostňujeme alkylenové skupiny s rovným řetězcem mající 2 až 4 atomy uhlíku.
,Z může označovat vodíkový atom nebo kation. Tam, kde kation má více nábojů, fara příklad 2 , tam Z označuje číslo ekvivalence kationu, které je reciproční k náboji. Na příklad, qznačuje-li Z alkalický kovr jsou jako příklady těchto alkalických kovů uvedeny lithium, sodík nebo draslík a mocenství těcht“ to kovů je 1 a označuje pro každý ekvivalent sloučeniny dle vzorce(I) jeden ekvivalent kovu. V případech, kde Z označuje alkalické kovy žíravých zemin, kde jako příklady jsou uvedeny vápník nebo barium, mocenství těchto kotoů je 2+, označuje Z pro každý ekvivalent sloučeniny dle vzorce(I) polovinu ekvivalentu kovu. V případech, kde Z označuje basické aminokyselinyř jsou jako příklady těchto kyselin uvedeny lysin nebo arginin a mocenství těchto kyselin je 1+, označuje Z pro každý ekvivalent sloučeniny dle vzorce(I) jeden ekvivalent kyseliny.Přednostně označuje Z alkalický kov, polovinu ekvivalentu alkalického kovu ýíravých zemin nebo basickou aminokyselinu.
Sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu nutně obsahují alespoň jeden asymetrický uhlík v poloze 5 thiazolidinového kruhu v závislosti na.
- 11 povaze 3kupin a atomů reprezentovaných s R1»S2»H3’ ϊ·, ,^2 a w mohou obsahovat ve svých molekulách několik asymetrických uhlíkových atomů, a mohou tak vytvářet optické isomery. Mohou také vytvářet tautomery prostřednictvím vnitřních proměn imidové skupiny vzniklé pomocí oxo skupin v polohách 2- a 4thiazolidinového kruhu, se skupinou vzorce -N=C(OH)-. I když tyto optické isomery a tautomery jsou vyjádřeny jednoduchým molekulárním vzorcem, předložený vynález zahrnuje jak individuální, izolovatelné iso+ Q Ir mery,a směsi, včetně jejich racemátů. V případech, kde jsou použity stereospecifické techniky synthesy nebo jako výchozí složky použity opticky aktivní sloučeniny, mohou být individuální isomery připraveny přímo, na druhé straně v případě, že se připraví směs isomerů, mohou se jednotlivé isomery získat konvenčními štěpícími metodami,.
Upřednostňovaná skupina sloučenin v předloženém vynálezu jsou sloučeniny dle vzorce (I), ve kterých :
R1 označuje alkylovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku
R2 a R^ jsou shodné nebo odlišné( zvláště upřednostňpvané jsou shodné) a každý označuje alkylovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku něho alkoxylovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku, nebo R2 a Rj tvoří společně benzenový kruh, který není substituován nebo je substituován alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny obsahující substituenty A, uvedené výše a kde R2 a R^ společně tvoří zmíněný benzenový~l:ruh. R£ označuje vodíkový atom, halogenový
- 12 stom nebo alkylovou skupinu ms jící '1 až atomů uhlíku.
a označuje každý vodíkový atom,
Yj a ^2 jsou shodné a každý označuje vodíkový atom, methylovou skupinu, acetylovou skupinu,benzoylovou skupinu nebo nikotinoylovou skupinu.
W označuje alkylenovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku a
Z označuje vodíkový atom nebo sodíkový atom.
Více upřednostňovaná slupina sloučenin v předloženém vynálezu jsou sloučeniny dle' vzorce (I), ve kte rých:
Rj označuje alkylovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku ^2 a Jaou shodné a každý označuje alkylovou skupinu mající 1 až 5 atomů· uhlíku, nebo Rg s R^ tvoří společně nesubstituovaný benzenový kruh a v případě, kdy R£ a R^ tvoři společně zmíněný benzenový kruh,.Rj označuje vodíkový atom„ methylovou skupinu nebo atom chloru, více upřednostňován je vodíkový atom.
R^a R^‘označuje každý vodíkový atom,
Yj a Y2 jsou shodné a každý označuje vodíkový atom,
- 13 methylovou skupinu nebo acetylovou skupinu, více upřednostňované jsou methylová nebo acetylová skupina .,
W označuje alkylenovou skupinu mající 2 až 4 atomy uhlíku a
Z označuje vodíkový atom a sodíkový atom
Sejvíce upřednostňovaná skupina sloučenin uvedených v předloženém vynálezu jsou sloučeniny dle vzorce (I), ve kterém:
,,Β^ a označují kařdý methylovou skupinu
Y1 a 3SOU shodné a každý označuje methylovou nebo acetylovou skupinu
W označuje vodíkový atom nebo sodíkový atom
Specifické příklady sloučenin uvedených ve vynálezu jsou sloučeniny mající následující vzorce (1-1) až (1-3), ve kterých jsou substituenti definováni každý v tabulce č.l až tabulce č.3.
Tabulka č.l se vztahuje ku vzprci (1-1), tabulka č.2 ku vzorci (1-2) a tabulka č.3 se vztahuje ku vzorci (1-3).
V uvedených tabulkách jsou používány pro určité skupiny následující zkratky, jinqk pro atomy jsou používány standardní mezinárodně uznané symboly:
Ac | acetyl |
Boz | benzoyl |
Bu | butyl |
Eyr | butyryl |
Et | ethyl |
Me | me thyl |
Nic | nikotinoyl |
iPr | isopropyi |
II
T 3 | b u | 1 k | o X T 'w» S* · U- | |||||
Sloučenina | R, | EL· | EL· | Ϊ-1 | ϊ_ | w | Γ7 Li | |
cis xo | 1 X. | 2 | 3 | 1 | 2 | |||
1 | - 1 | Me | Me | Me | E | H | jednoduchá vazba | H |
1 | - 2 | Me | Me | Me | H | H | jednoduchá vazba | iNS |
1 | - 3 | Me | Me | Me | H | . H | - CEL·- | H |
1 | - 4 | Me | Me | Me | H | H | - CEL·- | Ma |
1 | - 5 | Me | Me | Me | H | H | -( CH2)2- | H |
1 | - 6 | Me | Me | Me | H | H | -< CH2)2- | Ma |
1 | - 7 | Me | Me | Me | H | H | -( CH2)3- | H |
1 | - 8 | Me | Me | Me | H | H | -( CH2k- | Ma |
1 | - 9 | Me | Me | Me | H | H | -( CH2)4- | H |
1 | - 10 | Me | Me | Me | H | H | -( CH2)4- | Na |
1 | - 11 | Me | Me | Me | Me | Me | jednoduchá vazba | H |
1 | - 12 | Me | Me | Me | Me | Me | jednoduchá vazba | Na |
1 | - 13 | Me | Me | Me | Me | Me | - ch2- | H |
1 | - Η , | Me | Me | Me | Me | Me | - CH2- | Na |
1 | - 15 | Me | Me | Me | Me | Me | -( CH2)2- | H |
1 | - 16 | Me | Me | Me | Me | Me | -( CEL·)?- | Na |
1 | - 17 | Me | Me | Me | Me | Me | -( ch2)3- | H |
1 | - 18 | Me | Me | Me | Me | Me | -( CH2)3- | Na |
1 | - 19 | Me | Me | Me | Me | Me | -( oh2)4- | H |
1 | - 20 | Me | Me | Me | Me | Me | -( ch2)4- | Na |
1 | - 21 | Me | Et | Et | Me | Ma | -( GH2)2- | Na |
1 | - 22 | Me | Bu | Bu | Me· | Me | -( ch2)3- | H |
1 | - 23 | Me | Me | Me | Ac | Ac | jednoduchá vazba | H |
• 1 | - 24 | Me | Me | Me | Ac | Ac | jednoduchá vazba | Na |
1 | - 25 | Me | Me | Me | Ac | Ac | - ch2- | H |
1 | 26 | Me | Me | Me | Ac | Ac | - ch2- | Na |
1 | - 27 | Me | Me | Me | Ac | Ac | -( ch2)2- | H |
; 1 | - 28 | Me | Me | Me | Ac | Ac | -< ch2>2- | Na |
Pokračování tabulky č.l na další straně
( | T a b u 1 k | a Č.l řsdešlé 3trany) | |||||||
pokračování | z p | ||||||||
Sloučenina , •z z číslo | *1 | e2 | 1 | η | Y2 | 'N | o | ||
1 I | - | 29 | Me | Me | Me | Ac | Ac | -( CE,).- | H |
1 1 | 30 | Me | Me | Me | Ac | Ac | -( CH~k- | Na | |
<; o | |||||||||
1 1 | - | 31 | Me | Me | Me | Ac | Ac | -( CH2)4- | H |
- | 32 | Me | Me | Me | Ac | Ac | -( 0K2)4- | Na | |
i | - | 33 | Et | Et | St | Ac | Ac | -( CH?)?- | H |
l | - | 34 | iPr | iPr | iPr | Byr Byr -( CH^k- | H | ||
1 | - | 35 | Me | MeO | MeO | H | E | jednoduchá vazba | H |
1 | - | 36 | Me | MeO | MeO | E | E | - ch2- | E |
. 1 | - | 37 | Me | MeO | MeO | H | E | -( ch2)2- | Na |
1 | - | 38 | Me | MeO | MeO | H | H | -( ch2)3- | H |
1 | - | 39 | Me | MeO | MeO | H | H | -( CH2k | Na |
1 | . - | 40 | Me | MeO | MeO | H | H | -( ch2)4- | E |
,1 | - | 41 | Me | MeO | MeO | H | H | -( ch2)4- | Ns |
1 | - | 42 | Me | MeO | MeO | Me | Me | jednoduchá vazba | H |
1 | - | 43 | Me | MeO | MeO | Me | Me | jednoduchá vazba | Na |
1 | - | 44 | Me | MeO | MeO | Me | Me | -ch2- | H |
1 | - | 45 | Me | MeO | MeO | Me | Me | . -ch2- | Na |
1 | - | 46 | Me | MeO | MeO | Me | Me | -i CH2)2- | H |
1. | - | 47 | Me | MeO | MeO | Me | Me | -( ch2)2- | Na |
1 | - | 43 | Me | MeO | MeO | Me | Me | -( CH,,),- | H |
1 I | - | 49 | Me | MeO | MeO | Me | Me | -( oh2)3- | Na |
1 | - | 50 | Mě | MeO | MeO | Me | Me | -( CH2$4- | H |
1 | - | 51 | Me | MeO | MeO | Me | Me | -( 0H2)4- | Na |
1 | - | 52 | Me | MeO | MeO | Ac | Ac | jednoduchá vazba | H |
1 | - | 53 | Me | HfeO | MeO | Ac | Ac | jednoduchá vazba | Na |
1 | - | 54 | Me | MeO | MeO | Ac | Ac | -ch2- | H |
1 | - | 55 | Me | MeO | MeO | Ac | Ac | -ch2- | Na |
1 | - | 56 | Me | MeO | MeO ' | Ac | Ac | -( KH2>2 | σ 4.4. |
Pokračování tabulky č.l na další straně
- 18 Tabulka δ. 1 ( Foxračování z předešlé strany)
Sloučenina číslo | R1 | E2 | R1 | *1 | Y2 | W Z | |
1 | - 57 | Me | MeO | MeO | Ac | Ac | -(CH.). Na 2 2- ..a |
1 | - 58 | Me | MeO | MeO | Ac | Ac | -(CH.).- H 4 3 |
1 | - 59 | Me | MeO | MeO | Ac | Ac | t(CH2)3- Na |
1 | - 60 | Me | MeO | MeO | Ac | Ac | -(CH2)4- h |
1 | - 61 | Me | MeO | MeO | Ac | Ac | -(CH2)4- Na |
1 | - 62 | Me | Me | Me | Boz | Boz | -(ch2)9- b |
1 | - 63 | Me | Me | Me , | . Boz | Boz | -(ch?)3- h |
1 | - 64 | Me | Me | Me | Nic | Nic | -(ch2í2_ h |
1 | - 65 | Me | Me | Me | Nic | Nic | -(CH?)r B |
1 | -66 | Me | Me | Me . | 4-MeBoz | 4-(Me)Boz | -(CH?)y H |
1 | - 67 | Me | Me | Me | 2-fflfeOBo z 2-MeOBpz | -(CHj,)?- B | |
1 | - 68 | .iPr | Me | Me | 3-ClBoz | 3-ClBoz | -(ch2)3- b |
Tabulka č. 2
Sloučenina číslo | *1 | 9 | z ir w | z | |
2 - 1 | H | H | H | -CH.- | H |
2-2 | Me | H | H | ηγτ — v”2 | H |
2-3 | Cl | H | H | -ch2- | H |
2-4 | H | Me | Me | -ch2- | H |
2 - 5 | H | Me | Me | -ch2- | Na |
2-6 | Cl | Me | Me | jednoduchá vazba | H |
2-7 | Cl | Ac | Ac | jednoduchá vazba | H |
2-8 | Cl | Ac | Ac | -ch2- | H |
2-9 | Cl | Ac | Ac | -(ch2)2- | H |
2-10 | Cl | Ac | Ac | -(CH2)3- | H |
2 - 11 | Cl | Ac | Ac | ch?-c(ch5)2-ch?- | H. |
2-12 | Me | Me | Me | -ch2- ' | H |
2-13 | Me | Me | Me | -CH2- | Na |
2 - 14 ' | H | Me | Me | -<CH2>2- | H |
2-15 | H | Me | Me | -(ch2)2- | Na |
2-16 | H | Me | Me' | -(CH2)3- | H |
2-17 | H | Me | Me | -(CH2)3;- | Na |
2 - IS | H | Me | Me | -(ch2)4- | H~ |
2-19 | H | Me | Me | -(ch2)4- | Na |
2-20 | H | Me . | Me | -(CH2)5- | H |
2-21 | H | Me | Me | -CHy-C(CH3)?-CH?- | H |
2-22 | H | Boz | Boz | -(ch2)2- | H |
2-23 | H | Boz | Boz | -(ch2)3- | H |
2-24 | H | Nic | Nic | -(ch2)2- | H |
2-25 | H | Nic | Nic | -<ch2)3- | H |
Tabulka č. 3
Sloučenina číslo | R, | k2 | S3 | Ϊ, | *2 | W | 2 |
3 - 1 | Me | Me | Mě | Me | Me | -(CHO).,- | H |
3-2 | Me | Me | Me | Me | Me | -(CH2)-- | H |
3 - 3 | Me | Me | Me | H | H' | -(ch2)3- | H |
3 - 4 | Me | Me | Me | Me | Me | -ch2- | H |
3-5 | Me | Me | Me | Ac | Ac | -(ch2)?- | H |
3 - 6 | Me | -CH3CH-CH=CH- | Me | Me | -(CH?)?- | H | |
3-7 | Me | -CH: | =CH-CH=GH- | Me | Me | -(CH b- | Na |
3-8 | Me | -CH: | =CH-CH=CH- | Me | Me | -tCH2>r | H |
Z výše uvedených sloučenin jsou upřednostňovány sloučeniny následujících čísel:
' -7. 5-|4-/3-(2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethylfenl)propoxy/benzyl^thiazolidin-2,4-dion
- +4.5- /4-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylbenzyloxy benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodná sůl
- 17.5-^4-/3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethyifenyl)propoxy/benzylf thiazolidin-2,4-dion
- 18.5- ^4-/3-( 2,5-dime thoxy-3,4, β-trimet^ylf enyl )propoxy/benzy lj thiazolidin-2,4-dion sodná sůl
- 20.5-^4- /4-(2,5-dimethoxy-3,4,β-trimethyifenyl) butoxy/benzyljthiazolidin-2,4-dion sodná sůl
23.5- / 4-(2,5-diacetoxy-3,4,6-trimethylfeno±y)benzyl/ thiazolidin-2,4-dion
27.5- £4-/2-(2 ř5-diacetoxy-3,4 ,6-trime thyifenyl)e thoxy/benzy1^ thiazolidin-2,4-dion
30.5- {4-/3-(2,5-diacetoxy-3,4,δ-trime thyifenyl)propoxy/benzylj thiazolidin-2,4-dion sodná sůl
47.5 -£4-/2-(2,3,4,5-te tramě thoxy-6-me thylfenyl)ethoxy/benzyljthiazolidin-2,4-dion sodná sůl
49.5- ^4-/3-(2,3,4„5-te tramě thoxy-6-methylfeny1)propoxy/benzylj thiazolidin-2,4-dion sodná sůl
50.5- ^4-/4-(2,3,4,5-tetraměthoxy-6-me thylfenyl)butoxy/benzyl^thiazolidin-2,4-dion
51.5- ^4-/4- (2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylfenyl)· butoxy/benzylf thiazolidin-2,4-dion sodná sůl
22 2 - 4. 5- /4-(2,7—dimethoxynaftylmethoxyJbenzyl/thiazolidin - 2,4-dion
2-5. 5- /4-(2,7-dimethoxynaftylmethoxy )benzyl/'íhiazolidin - 2,4-dion sodná sůl
- 12. 5- /4-(2,7-diraethoxy-8-methylnaftylmeťnoxy) benzyl/thiazolidin-2,4- dion
- 14.5-^4- /2-(2,7-dimethoxynaftyl)ethoxy/benzylj thiazolidin - 2,4t dion a
- 1 5.5-^4-/2- (2,7-dime thoxynaf tyl) ethoxy /-benzyl^ thiazolidin- 2,4-dion sodná sůl
Z uvedených sloučenin my upřednostňujeme sloučeniny čísel 1-18, 1-27,2-4 a 2-14 a nejvíce upřednostňované sloučeniny jsou uvedeny pod čísly
1-fa. a 2-14«
Sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu mohou být připraveny různými známými postupy vhodnými pro přípravu sloučenin tohoto typu a mohou být na př. demonstrovány následujícími postupy A až H.
___A*.
Postup A zahrnuje metodu popsanou v Evropském patentovém spise č.139.421( japonská patentová Kokai přihláška č.Sho 60-51.189( = japonský patentový spis č.Hei 2-31079), jehož popis je zahrnut do předložených podkladů v odkazech. Požadovaná sloučenina dle vzorce (I) může být připravena reakcí slou ceniny obecného vzorce (II):
( ve kterém R1 a w jsou definovány výše, přičemž A označuje karboxylové,alkoxykarbonylové nebo karbamoylové skupiny, nebo skupiny vzorce -COOM a X označuje halogenový atom), které moftou být připtaveny dle popise ve výše citovaném patentu, pokud se používají alfa-halogenkarboxylové kyseliny jako výchozí suroviny a/nebo v ,,Referenčních příkladech uvedená thiomočovina,kdy vzniká následující meziprodukt dle vzorce(III):
(III) z
( ve kterém ΚρΒ^,Β^,ϊρϊ'^ a W jsou definovány výše) a poté následnou hydrolysou sloučeniny dle vzorce (III)r jak je na př. popsáno v citovaném patentu.
Příklady alkoxykarbonylových skupin mohou být reprezentovány skupinami vyznačenými dle A včetně methoxykarbonylových skupin, ethoxykarbonylových skupin, isopropoxykarbonylových skupin a butoxykarbonylových skupin. Ve skupině dle vzorce -COOM. označuje M atom kovu, na příklad sodík,draslík,.vápník nebo hliník, nebo rovnocenný kation, jako je amoniový ion. X označuje halogenový atom, jako je atom chloru,bromu nebo jodu.
Reakce sloučeniny dle vzorce (II) s thiomočovinou se běžně s výhodou realizuje za přítomnosti rozpouštědla. Neexostují žádná zvláštní omezení týkající se
- 25; druhu použitého rozpouštědla za předpokladu, že neovlivňuje nepříznivě reakci nebo použité chemikálie a že použité reakční složky jsou v něm,alespoň do určité míry, rozpustné.Jako příklady vhodných rozpouštědel jsou uvedeny: alkoholy, na příklad methanol, ethanol, propancl, butanol,nebo ethylenglykol monomethylether, ethery, na příklad tetragydrofuran nebo dioxan, ketony, na příklad aceton, sulfoxidy, na příklad dimethylsulfoxid nebo sulfolan s amidy, zvláště amidy mastných kyselin, na příklad dimethylformamid nebo dimethylacetamid. Neexistují žádná zvláštní omezení týkající se molárního poměru sloučeniny dle vzorce (II) k použité thiomočovině, ale reakci lze s výhodou provádět za použití ale spon mírného molárního přebytku thiomočoviny na jeden mol sloučeniny dle vzorce (II). Ještě více je upřednostňováno použití 1 až 2 molů thiomočoviny na jeden mol sloučeniny dle vzorce (II).
Reakcí lze provádět v širokém tepelném rozmezí, přičemž přesná reakčmí teplota není u vynálezu kritická a upřednostňovaná teplota může kolísat v závislosti na povaze výchozích surovin a použitého rozpouštědla. Zjistili jsme, že obecně je vhodné provádět reakci při bodu varu rozpouštědla nebo při teplotách od 80° do 150°C. Také požadovaná reakčmí doba může kolísat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek a použitého rozpouštědla. Ale za předpokladu, že se reakce provádí za výhodnějších pod mínek popsaných výše, bude časové rozmez! od jedné do několika desítek hodin obvykle postačující.
- 26 Poté může být sloučenina dle vzorce (III) hydrolysována při zahřívání ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vody a organické kyseliny, na pří A klad kyseliny octové nebo minerální kyseliny, na příklad kyseliny sírové nebo kyseliny chlorovodíkové. Reakci lze běžně a s výhodou provádět za přítomnosti rozpouštědla.Neexistují žádná zvláštní omezení týkající se druhu použitého rozpouštědla za předpokladu, že neovlivňuje nepříznivě reakci nebo použité chemikálie a že použité reakční složky jsou v něm, alespoň do určité míry, rozpustné.Jako příklady vhodných rozpouštědel jsou uvedeny: sulfoxidy, na příklad sulfolan a alkoholy, na příklad methanol, ethanol a ethylenglykol monomethylether. Množství použité kyseliny je běžné a je upřednostňováno v množstvích od 0,1 do 10 molů a ještě výhodnější jsou množství od 0,2 do 3 molů na jeden mol sloučeniny dle vzorce (III). Voda nebo vodná rozpouštědla jsou běžně přidávána v relativně velkém přebytku k molárnímu množství sloučeniny dle vzorce (III),
Reakce lze provádět v širokém tepelném rozmezí a přesná teplota není ů vynálezu kritická.Zjistili jsme, že obecně je vhodné provádět reakci při teplotách od 50° do 100°C. Také požadovaná reakčmí doba může kolísat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakčmí teplotě a povaze reakčních složek a použitého rozpouštědla. Ale za předpokladu, že se reakce provádí za výhodnějších podmínek popsaných výše, bude časové rozmezí od několika hodin do několika desítek hodin obvykle postačující.
. Po hydrolyse označuje každý Y^ a Y2 ve sloučenině dle vzorce (I) obvykle atom vodíku nebo příslušnou alkylogou skupinu, y případech, kdy Y^ a Y^ označují každý acylované skupiny, mohou tyto zůstat nedotčené v závislosti na volbě reakčních podmínek.
___?.
Postup dle B zahrnuje přípravu sloučeniny dle vzorce (I) postupem popsaným v časopise J.Med.
Chem. 1.538(1991), citovaném v předloženém vynálezu ve formě odkazu.
- 29 \ΐρ OO^SSrých VZO^^Í^h
RpYpYj a V/ uvedeny výše a Eg atom nebo ochranou skupinu.
3sou vvznamy ,E-.. označuje vodíkový
Při postupu dle B 12? alkoholovou sloučeninu dle vzorce (IV), používanou jako výchozí surovinu, připravit postupem popsaným na příklad v odborných časopisech J.Am.Chem.Soc,,64,440(1942), J.Am. Chem.Soc.94Λ 227(1972),J.Chem.Soc.Perkin Trans.I., 1.591(1983), v japonské patentové přihlášce Kokai č.Sho 58-83.698( = japonský patentový spis č.Kei
1-33.114/, japonská patentová Kokai přihláška č.58174.342a s japonský patentový spis č.Hei 1-39.411 nebo J.'1'akeda Res.Lab.45,č.3 + 4,73(1986/ a následnými běžnými reakcemi. Žádaná sloučenina dle vzorce (VI/ může být připravena dehydratační kondenzační reakcí (Fieser + Pieser ,,Reagents for organic synthesis·, vol.6,. str.645, A Wiley-Interscience Pufclication, nakladatelství John Wiley + Sons), mezi slou čeninou dle vzorce(IV) a Volitelnou chráněnou thiazolidinovou sloučeninou dle vzorce (V).
Reakci lze běžně a s výhodou provádět za přítomnosti rozpouštědla.Neexistují žádná zvláštní ome zení týkající se druhu použitého rozpouštědla za předpokladu, že neovlivňuje nepříznivě reakci nebo použité chemikálie a že použité reakční složky jsou v něm, alespoň do určité míry, rozpustné. Jako příklady vhodných rozpouštědel jsou uvedeny: aromatické uhlovodíky, na příklad benzen nebo toluen, alifatické uhlovodíky, na příklad hexan nebo heptan, ethery, na příklad tetrahydrofuran nebo dioxan,
- 30 halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, na příklad methylenchlorid s sulfoxidy, na příklad dimethylsulfoxid. Molární ooměr sloučeniny dle vzorce (IV) ku sloučenině dle ce (Vů není zvláště kritický, sle upředncstňuje se použití 1 až 3 molů sloučeniny dle vzorce(V) na jeden mol sloučeniny dle vzorce (IV).
Reakcí lze provádět v širokém tepelném rozmezí a přesná teplota není u vynálezu kritická. Zjistili jsme, že obecně je vhodné provádět reakci při teplotách od -20° do 150°C, Také požadovaná reakční doba může kolísat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek a použitého rozpouštědla. Ale za předpokladu, že se reakce provádí za výhodnějších podmínek popsaných výše, bude časové rozmezí £od 10 minut do několika desítek hodin obvykle postačující.
V případě, že takto získaná sloučenina dle vzorce (VI) má ochrannou skupinu, na příklad tritylovou skupinu, může být tato ochraná skupina v případě potřeby odstraněna reakcí sloučeniny (VI) s organickou kyselinou a tak získána sloučenina dle vzorce (I). Reakce lze běžně a s výhodou provádět za přítomnosti rozpouštědla. Neexistují' žádná omezení týkající se druhu použitého rozpouštědla za předpokladu, že neovlivňuje nepříznivě reakci nebo použité chemikálie a že použité reakční složky jsou v něm, alespoň do určité míry, rozpustné. Jako příklady vhodných _ -} · rozpousts-cel jsou uveuony cznory, c.r zfizl?í ζ-.ίτ'ί — h.ydrofuran nebo dioxan a halogenované uhlovodíky, zvláště Halogenované alifatické uhlovodíky, na příklad methylenchlorid.Molární poměr trifluoroctovž kyseliny ku sloučenině dle vzorce (71) je uořednootňován v poměru od 0,5 : 1 až k velkému přebyrku.
Reakci lze provádět v širokém tepelném rozmezí a přesná reakční teplota není u vynálezu kritická a upřednostňovaná teplota může kolísat v závislosti na povaze výchozích surovin a použitého roz pouštědla.Zjistili jsme, žeobecně je vhodné provádět reakci v tepelném rozmezí od -20° do 40°C. Také požadovaná reakční doba může kolísat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek s použitého rozpouštědla. Ale za předpokladu, že se reakce provádí za výhodnějšich podmínek popsaných výše, bude časové rozmezí od několika minut do několika desítek hodin obvykle postačující.
- 32 Dle postupu C lze požadovanou sloučeninu dle vzorce (I) připravit konverzí sloučenin;/ dle vzorce (IV;, popsaného v kapitole o postupu S, na aktivní esterový derivát nebo halogenovancu_.aloučeninu a vzniklý produkt resgovat se sloučeninou dle vzorce 17).
V prvém stupni se sloučenina die vzorce (17' převede běžnými poetupy na aktivní esterovou sloučeninu, na příklad methansulfonat, benzensulfonst nebo toluensulfonat nebo halogenovanou sloučeninu, na příklad chlorid,bromid nebo jodid a to rovněž běžnými postupy. Žádanou sloučeninu dle vzorce (I) lze poté připravit reakcí takto získané esterové sloučeniny nebo halogenované sloučeniny se sloučeninou dle vzorce (V),
Reakce aktivní esterové sloučeniny nebo halogenované sloučeniny se sloučeninou dle vzorce(V) se provádí běžně a s výhodou za přítomnosti ba3e, na příklad anorganické base, jako je uhličitan alkalického kovu( na příklad uhličitan sodný nebo uhličitan draselný) nebo hydroxid alkalického kovuí na pří-, klad hydroxid sodný nebo hydroxid draselný), alkoholátu alkalického kovu, jako je methoxid sodný nebo terciární butoxid draselný nebo kovového hydridu, jako je hydrid sodný,hydrid draselný nebo hydrid lithný. Reakce se provádí běžně a s výhodou za přítomnosti rozpouštědla.Neexistují žádná omezení týkající se druhu použitého rozpouštědla za předpokladu, že neovlivňuje nepříznivě reakci nebo použitá
- 33 c'.'.arnikalis a že použitá reakční složky jsou τ něm.
alespoň do určité míry, rpzpustné.Roužitá upřednostněného rozpouštědla by mélo záviset ns novaze oouži;é base. Příklady vhodných rozpouštědel však zahrnuji: aroma zinká uhlovodíky, jsko je benzen, toluen hp hn V V1 «2 p “'on v»·*/ ·? ο V· o fe ,-y ή a fhvl o ~ nor» ·*· α ť ·?» _
- - · . í»>i/ -'·-*} y,..~ Ji J <J - -i j. - - - 5 υ -s/
Zuran nebo dioxan, amidy, zvláště amidy mastných kvselin, jsko je dimethylformamid nebo diethylacetamid a organické sirné sloučeniny, jako- je dimethylsulfoxid nebo sulfolan.Z uvedených rozpouštědel upřednost ňujeme amidy. Molární poměr sloučeniny dle vzorce (V) k basi se běžně pohybuje od 0,5 : 1 do 5 : l,ale ještě výhodnější je poměr od 1 : 1 do 3 : 1. Molární poměr sloučeniny dle vzroce (V) k aktivní esterové sloučenině nebo halogenované sloučenině se běžně pohybuje od 0,5 : 1 do 4 : 1, nejvýhodnější je ale od t t 1 do 3 : 1.
Reakci lze provádět v širokém tepelném rozmezí a přesná reakční teplota není u vynálezu kritická a upřednostňovaná použitá teplota bude proměnlivá v závislosti na výchozím materiálu, basi a použitém rozpouštědle. Zjis.tili jsme, že je vhodné pro· vádět reakci v tepelném rozmezí od 0° do 50°G, ještě výhodnější je rozmezí od 5° do 20°C.Také doba potřeb· ná pro průběh reakce může kolísat v širokém rozmezí v závislosti na řade faktorů, zejména reakční teplotě a povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle. Ale za předpokladu, že se reakce provádí za výhodnějších podmínek popsaných výše, bude časové rozmezí od několika minut do několika desítek hodin obvykle postačující.
V případě potřeby může být poté ochranná skupina odstraněna reakcí popsanou v poetupu dle 3.
- 34 Dle postupu D lze připravit sloučeninu dle vzorce (I) postupem popsaným na příklad v Ivropském patentovém spise Č.3OÓ.22S ( = japonský patentový Xokai spis č.Hei 1-131.169).
Cla)
- 35 Ve výše uvedených vzorcích jsou významy ,H
Rj,1^,12 a W definovány výše.
Dle to’goto reakčního schéma může být sloučena dle vzorce (I) připravena kondenzační reakcí aldehyfové sloučeniny dle vzorce IVU), připravené dle postupu popsaného ve výše citovaném patentu s thiazolidin-2,4-dionovou sloučeninou dle vzorce (VIII) za vzniku sloučeniny dle vzorce (la), která se poté redukuje.
Alternativně lze také sloučeninu dle vzorce (la) připravit ze sloučeniny dle vzorce (X) vhodnou volbou dále popsaných reakčních podmínek uvedených v Postupu E.Na příklad sloučenina dle vzorce (X) s'e oxiduje dusičnanem ceričitoamonným(lV)(CAM), jak je popsáno v následujícím postupu Ξ, za vzniku benzy lidánevé sloučeniny dle vzorce (XI). Tento produkt se redukuje za použití tetrahydroboritanu sodného reakcí popsanou v Sostupu E, Vznikne bensylidenová sloučenina dle vzorce(XII). Žádaná sloučenina dle vzorce (la) může být poté připravena bažnými postupy, na příklad reakcemi v dále popsaném Postupu ?.
Sled těchto reakcí je znázorněn dále ve formě reakčního schéma D.
36. -
V uvedených vzorcích V/ definovány výše a Yj a né nebo se návzájem lišit .skupinu mající přednostně jsou významy rS2,P.^ a které mohou být shod , označuje každý alkylov 1 až 5 atomů uhlíku, na příklad skupin;/ definované výše ve v nostne methylová skupina.
tahu k
- 38 S-2-5-Í-3-B____5
Dle tohoto postupu může být sloučenina dle vzorce (I), ve kterém Y1 a Y2 označují vodíkové atomy, připravena dle dále uvedeného reakčního sclema:
- 39 7e výše uvedených vzorcích je význam RJ,R2,R
YA a W definován už výše.
Ve stupni E^ tohoto reakčniho schéma je sloučenina dle vzorce (X) ,kde Y^ a ^4 označují každý nižší alkylovou skupinu, zvláště methylovou skupinu, převedena oxidační reakcí s dusičnanem ceričitoamonným(IV) na sloučeninu dle vzorce (XIII) postupem popsaným v publikaci Fieser + Fieser , ,.Reagents for organic synthesis”, vol.7,str.55, A Wiley-Interscience Publication, nakladatelství JohnWiley + Sons, uvedeným v popisu předloženého vynálezu v odkazech. Oxidační reakce za použití dusičnanu ceričitoamonného(IV) se provádí běžně a s výhodou za přítomnosti roupouštědla.Neexistují žádná omezení týkající se druhu použitého rozpouštědla za předpokladu,, že neovlivňuje nepříznivě reakci nebo použité~chemikalie a že použité reakční složky jsou, alespoň do určité míry, rozpustné.Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: vodu, nitrily, na příklad acetonitrii,ketony, jako na příklad aceton a směsi dvou nebo více zmíněných rozpouštědel. Množství použitého dusičňanu csričitoamonného(IV) není zvláště kritické,, upřednostňuje se ale použití koncentrací od 1 do 10 molů dusičňanu ceričitoamonného(IV) na jeden mol sloučeniny dle vzorce (X). Reakci lze provádět v širokém tepelném rozmezí. Přesná reakční teplota není u vynálezu kritická, i když upřednostňovaná teplota se může lišit v závislosti na výchozím materiálu a použitém rozpouštědle. Zjistili jsme, že obecně je vhodné provádět reakci v tepelném rozmezí od -10^ <io 40°C. Také doba potřebná pro průběh reakce se může pohybovat v širokém rozmezí v- závislosti na řadě faktorů, zejména
- 40 reakční teplotě a povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle,Ale za předpokladu, že se reakce provádí za výhodnějších podmínek popsaných výše,bude časobě rozmezí od několika minut do několika desítek hodin obvykle postačující.
Sloučenina dle vzorce (XIV) může být také následně připravena ze sloučenin;'' dle vzorce (XIII) redukcí, na příklad katalytickou redukcí nebo za použití redukčních agens, jako je hydrid( na příklad tetrahydroboritan sodný) nebo kovů ( na příklad zinek nebo železo).
V případě potřeby může být výchozí sloučenina nejprve oxidována dusičnanem ceričitoamonným(lV), jak je uvedeno v následujícím reakčním schéma E*
3z
i.vs kterém významy S1 a ,7 jsou vány výše a Bz označuje benzylovou nebo substituo vanou benzylovou skupinu) .-Jsko příklad lze uvést aplikaci tohoto postupu na sloučeninu dle vzorce (VX), která je vlastně sloučeninou dle, vzorce (17 ve které je hydroxylové skupina chráněna benzylov skupinou a ze které vznikne sloučenina dle vzroce (XVI)»
P_c_3_t_u_g___?Uvedený postup se týká přípravy sloučeniny dle vzorce (I), ve kterém Y1 a Y2 označují každý acylovou skupinu.
V rámci tohoto postupu je chinobová nebo naítochinonová sloučenina, na příklad sloučenina dle vzorce (XVI), která může být připravena reakcemi popsanými v postupu E, a po izolaci nebo bez izolace z reakční směsi acylována běžnými postupy za vzniku sloučeniny shodné sice se sloučeninou dle vzorce (X), ve které jsou ale alkylové skupiny označené Y^ a nahraženy acylovými skupinami.
V případě potřeby může být tato reakce provedena ve stupni,, ve kterém se připravují výchozí suroviny, jak je na příklad demonstrováno v reakčním schéma F:aa další straně.
( XX )
Ve výše uvedených vzorcích jsou významy Y3A4 θ W definovány výše, X označuje halogenový atom, na příklad atom chloru,bromu nebo jodu a Y= a Xg jsou shodné nebo odlišné. Je výhodnější,jsouli shodné a každý označuje acylovou skupinu v rámci definice Y1 a Y2·
V tomto reakčním schéma je sloučenina dle vzorce (XVII), ve kterém Y^ a Y^ označují každý nižší alkylovou skupinu( zvláště methylovou skupinu) zpracovány reakcemi uvedenými v Postupu E. Vznikne sloučenina dle vzorce (XVIII). Následně lze získat i sloučeninu dle vzorce (XX) pro použití ve formě výchozí suroviny redukcí sloučeniny dle vzorce (XVIII) reakcemi uvedenými v P stupu E nejprve za vzniku ..'l.uicn *
sloučeniny dle vzorce (XIX) a poté acylací vzniklého produktu ze sloučeniny dle vzorce(XX).
Acylaci lze provádět po izolaci nebo bez izolace sloučeniny dle vzorce (XIX). V případech, kde se provádí acylace bez sloučeniny dle vzorce (XIX),lze sloučeninu dle vzorce(XX)’získat redukcí sloučeniny dle vzorce (XVIII) za použití kovu, na příklad zinku nebo železa a za přítomnosti alkylačního agens, jakým je anhydrid kyseliny( na příklad anhydrid kyseliny octové) nebo halogenované acylové sloučeniny ( na příklad acetylchlorid). Reakce se provádí běžně a 3 výhodou za přítomnosti rozpouštědla.Neexistují žádná omezení týkající se druhu použitého rozpouštědla za předpokladu, že neovlivňuje nepříznivě re akci „ne-b-O—použi-té_chemikali e_a—ž-β—použiXé-reakční
-45 složky jsou v něm,, alespoň lo né. Příklady vhodných rozpouš nické kyseliny, jakými je na vá nebo kyselina propionová a určité míry, rospusttsdel zahmudí: orgs — příklad kyselina octoořganické base, j3k~/m je pyridin.
- 46 ζ_2_2_2_2_2___2»
Dle reakčního schéma G může být žádaná slou cenina dle vzorce (I), kde na příklad Z označuje sočíkovy atom,, připravena ve formě soli běžnými postupy nahrazením vodíkového atomu imidová skupiny atomem kovu reakcí sloučeniny dle vsorce(I), ve'která Z označuje vodíkový atom, s vhodnou basí. Neexistují žádná zvláštní omezení týkajídí se druhu použité base. Mezi příklady basí tohoto typu se uvádějí hydroxid sodný, alkoholáty, jako je methoxid sodný nebo sthoxid sodný a sodné soli organických kyselin, jako je 2-ethylhexanoát sodný.
Reakci lze provádět běžně a s výhodou za použití rozpouštědla.Neexistují žádná zvláštní omezení týkající se druhu použitého rozpouštědla za předpokladu, že neovlivňuje nepříznivě' reakci nebo použité chemikálie a že použité reakční složky jsou*slespoň do určité míry, rozpustné. Upřednostňované rozpouštědlo by mělo záviset na povaze použité base, ale příklady rozpouštědel, která mohou být použita, zahrnují nižší alkoholy,, jako je methanol nebo ethanol, estery, jako je octan ethylnatý nebo octan propylnatý, ethery* jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, vodu a směsi dvou nebo více výše uvedených rozpouštědel. Sole jiných kovů, na příklad draslíku nebo vápníku, nebo příslušné sole basických aminokyselin nebo ostatních organických basí mohou být připraveny podobným způsobem jako sodné sole popsané výše.
- 47 Uvedený postup může být aplikován na oříorajvu sloučeniny dle vzorce (1), kde a R- tvoří sooléčně benzenový kruh mající 1 až 4 substituenty zv> lar.é za skupiny obsahující substituent?/ A, definované a uvedené v příkladech výše. W je jednoduchá vazba, jak je patrné s následujícího schéma H:
- 48 ve kterem vyzná;
Λ »% · Λ-, c’ J božně nC 3 zi bs 3 9 il3 bO Z 3 00 !0ίί příklad sodné sole) 5-(4-hydroxybensyi'·
2,4-dionu dle vzorce (XXII). Použitá bs; lo, reakční zeplota a reakční doba v’.’ža·; tuto reakci jsou podobné jako u Postupu
Λ -ν» ζ» r? «-*·«*·«· · ·; j ~ ~ λ..
OVSIlr ΌΓ0
Alternativně může být sloučenina dle vzorce(XXI; reagována se 4-hydroxynitroben±enem nebo jeho solemi za vzniku derivátu 3-halo- 2-(4-nitrofenoxy)-1,4naftochinonu. Vzniklý produkt se poté převede r.a zlou ceninu dle vzorce (II) postupem popsaným v odborné literatuře uvedené v Postupu A,Sloučenina dle vzorce (I) může být také následně připravena reakcemi uvedenými v Postupu A ze sloučeniny dle vzorce(II). Reakce se provádí za stejných podmínek, které jsou popsán;/ v Postupu A.
Po realizaci některé z výše uvedených reakcí,mohou být žádané sloučeniny z reakční smě3i izolovány a v případě potřeby přečištěny běžnými postupy, na příklad různými chromatografickými metodami, jako je sloupcová chromatografie nebo rekrystalizace,přesrážení nebo podobné metody.Příklad postupu takové izolace zahrnuje přidání rozpouštědla k reakční směsi a oddestilování rozpouštědla z výtřepku. Takso láskaný zbvtsk může b^t ořešiaten sJ juncovou cnromstograřií ns siiikagelu nebo podobnými metodami, kterými lze získat žádaný produkt v ciszám stavu.
Navíc v případech, kde sloučenina .: smě3 různých isomerů. mohou býo oyco i;
n ·.·> o Γ% O h C ' C ř ·-·’ ·i ··' Ό’τρ’', -r» Ί · · Λ v-ι - —» -i
«. U. UU M ... Á. .. ** U. ·... ~ v . . ·. 0.— « Ό Z. > S. .. .. ...U.
- 50 BIOLOGICKÁ AKTIVITA
Thiazolidinové sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu vykazují vynikající hypogl.ykemickou aktivitu a význscné inhibiční působení vůči jaterní glukcnecjgenesi v testovacím systému používajícím experimentální zvířata s genetickým diabetem a proto se předpokládá, že sloučeniny uvedené ve vynálezu budou použitelné pro léčbu a/nebo prevenci diabetů, diabetických komplikací, hyperlipidemie, hyperlipoperoxidemie, hypertense spojené s obezitou, osteoporosi a podobně.
Sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu mohou být aplikovány v různých lékových formách v závislosti na léčených zdravotních poruchách a stavu pacienta, tak jak je dobře známo v medicíně. Na příklad v případě, že sloučeniny mají být aplikovány orálně, mohou být připraveny ve formě tablet, kapslí,granulí,prášků nebo sirupů, hebo v případě parenterální aplikace mohou být připraveny ve formě injekcí ( intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní), kapacích infuzí nebo čípků. Pro aplikaci prostřednictvím oční mukosové membrány mohou být připraveny ve formě očních kapek nebo očních mastí. Uvedené lékové formy mohou být připraveny běžnými známými postupy a v případě potřeby může být aktivní složka smíchána s běžně používanými pomocnými aditivy, jako j3ou vehikula, pojidla, rozvolňovadla, klouzadla, korigencia a solubilizátory, emulgátory a suspen3anční nebo obdukční agens.
I když dávkování při léčbě diabetů, diabetických komplikací a/nebo hyperlipidemie bude v závislosti na symptomech, věku a tělesné hmotnosti pacienta, 'původu 2 závažnosti onemocnění, které má být léčeno, způsobu aplikace a aplikační formě léčvs variabilní ,doporučuje se pro dospělé pacienty denní dávka v rozmezí od 1 do 1000 mg sloučeniny ,která může být aplikována v jednorázové dávce nebo několika rozdělených dávkách.
účinnost sloučenin uvedených ve vynálezu 4e demonstrováno experimentem., uvedením na dalňn eť^^n·^.
- 52 F o k u s n á část
tle
Pro | testy | na zv | ířatech byli použiti dinba- |
samci | 7Π i r 'Ρ Υ -V o X | kme ne | KX, kde každé jednotlivé zví |
*.« m . 1 u. -J | tnos t | vyšší | jak 40g. |
álně apé byla zvíkonci
Ukováno 50mg/kg testované sloučeniny a pot řats libovolně krmena po dobu 18 hodin. Ku tohoto časového úseku byla odebrána krev z ocasní žíly bez snesthesie. Hladina krevní glukosy(BGL) byla stanovena pomocí glukosového analysátoru (GL· -101, výrobce Mitsubishi Kasei Co.).
Hodnoty vyjadřující snížení hladin krevní glu kosy byly vypočteny dle následující rovnice:
Snížení hladin krevní glukosy (%) = /(BGL. - BGLJ/BGL / x 100 <3 U S kde :
3GL označuje hladiny krevní glukosy(BGL) u skupiny zvířat, kterým bylo aplikcvánčS\$ehiku!um
BGLt označuje hladiny krevní glukosy (3GL) u skupiny zvířat, kterým byla aplikována testovaná sloučenina
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce publikované na dalších stranách, kde každou sloučeninu uvedenou v předloženém vynálezu lze identifikovat dle čísla jednoho z následujících Příkladů, ve kte rém je popsána jeho příprava.
-53kontroiu zsme také použili m testovací sloučeniny:
5- £i-/2-así?.yl-2-?,7aro-xy-4- ί <, 5 , ó-:ris :.::-,1- , 4-2-yi)buíoxy/benzylj thiazoliuin-2,4? ί v·» V t* ,·□ τ'·*/ -yy o t b ~ c e^5 i '', * · O *·! ? v*» ’ i · - 7 il /-* ··> ·/>”·: ' ·τ
-i. —- ' - A ·-'. 7 - \.fa »»·>.· Ά v «.1.
3 COO 3371013. V íh V7* 00 7sí·· Λ Λ Č*
441.dup, lato sloučenina je značena jako , ,Kontrola 1”
5- £4-/4- (2,5-dihydroxy-3,4,ó-trimethylfenyl)-2hydroxy-2-methylbutoxy/benzylJ thiazolidin-2,4-dion, který představuje sloučeninu uvedenou v Příkladu 3 a popsanou v Evropském patentovém spise č.441.605. Tato sloučenina je označena jako ,,Kontrola 2*’.
Výše zmíněná tabulka je publikována na další straně.
- 54 Tabulka
Sloučenina | Snížení hladin krevní glukosy( v 0) | |||
sloučenina | z | Příkladu | 7 | 24,0 |
sloučenina | z | χ a iáxjuU | y | -- > - |
sloučenina | z | Příkladu | 10 | 46,0 |
sloučenina | i7 | Příkladu | 12 | 24,0 |
sloučenina | Z | Příkladu | 16 | •?n o |
sloučenina | z | Fříkladu | 1S | 22,0 |
sloučenina | z | Příkladu | 19 | 2ó, 5 |
sloučenina | z | Fříkladu | 21 | 33,4 |
sloučenina | z | Příkladu | 23 | 24,4 |
sloučenina | z | Příkladu | 31 | 32,9 |
sloučenina | z | Příkladu | 33 | 28,4 |
sloučenina | z | Příkladu | 34 | 40,0 |
Kontrola 1 | - 0,5 | |||
Kontrola 2 | 10,4 | |||
Jak je | zřejmé z výsledků publikovaných v | |||
této tabulce, vyk | azují sloučeniny uvedené ve vyná· | |||
lezu mnohem vyš | ší | aktivitu | . ne | ž sloučeniny z dři- |
vájších odborný | ch | prací. |
Příprava sloučenin uvedených ve vynálezu >je dále demonstrována násl^ujícími helimitovanými ,,Příklady a příprava různých meziproduktů pouzí váných v těchto Příkladech je doložena v následuj cí části ,,Přípravy”.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-/4-(2,4,5-trimethyl-3,5-dimethoxyfenoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1 - 11)
Směs 5,7 g methyl 2-brom-3-/.4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenoxy)fenyl/propionát, jehož příprava je popsána v přípravě č.l, 1,2 g thiomočoviny a 10 ml sulfolanu byla 5 hodin zahřívána při 120 °C pod dusíkem. Do směsi bylo pak přidáno 10 ml ethylenglykolmonomethyletheru a 10 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 5 hodin a pak vlita do vody a extrahována benzenem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a destilát byl čištěn adsorbcí na sloupci silikagelu chromatografií při elucí roztokem benzenu a ethylacetátu v objemovém poměru 1 : 1 za vzniku 4,7 g sklovitě bílého prášku, který měkna’..přir.47 až 50 °C.
NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
1,97 (3H, singlet), 2,11 (3H, singlet), 2,15 (3H, singlet), 3,04 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 14 Hz), 3,32 (1H, dublet dubletů, J = 4 a 14 Hz), 3,54 (3H, singlet), 3,61 (3H, singlet), 4,85 (1H, dublet dubletů, J = 4 a 9 Hz), 6,70 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,15 (2H,-dublet, J = 8 Hz).
Příklad 2
5-/4-/2-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenyl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-15)
V lázni vody a ledu bylo do roztoku 3,5 g'2-(2,4,5-trimethy1-3,6-dimethoxyfenyl)ethanolu, 7,3 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, jehož syntéza
- 56 je popsána v přípravě c. 23, a 4,9 g trifenylfosfinu ve 100 ml tetrahydrofuranu pod dusíkem přidáno po kapkách 3,2 g diethyl azodikarboxylátu. Vzniklá reakční směs byla míchána 5 hodin při teplotě místnosti,pak byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo z extraktu odstraněno destilací za sníženého tlaku. Po čištění chromatografií na sloupci silikagelu při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu vznikl meziprodukt 5-/4-/2-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenyl)ethoxy/benzyl/-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion v podobě oleje. V lázni’vody a ledu bylo do 7,9 g meziproduktu přidáno 50 ml trifluoroctové kyseliny a směs byla 1 hodinu míchána. Po zředění reakční směsi vodou a extrakci ethylacetátem byl extrakt dvakrát promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení nad bezvodým sulfátem sodným bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Čištěním chromatografii na sloupci silikagelu při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3 : 1 vzniklo 3,6 g výsledné sloučeniny, která měkne při 44 až 45 °C.
Příklad 3
5-/4-/3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyi)propoxy/benzyl/ thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-17)
V lázni vody a ledu bylo do suspenze připravené přidáním 80 ml dimethylformamidu do 3,45 g fctydridu sodného (v podobě disperze v oleji s koncentrací 55 % objemových, promyt dvakrát suchým hexanem) postupně přidáno 8,1 g 5-(4-hydroxybenzyl)thiazolidin-2,4-dionu. Vzniklá směs byla v lázni ledu a vody míchána·30 minut. Po přidání po kapkách roztokem 13,73 g 3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl)-propyljodidu ve 20 ml dimethylformamidu byla směs míchána
1,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak byla reakční směs nalita do 300 ml směsi vody a ledu a extrahována ethylacatátem. Extrakt byl dvakrát promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Destilací za sníženého tlaku bylo odstraněno rozpouštědlo a destilát po adsorpci na sloupec silikagelu byl čištěn chromatografií při elucí roztokem hexanu a ethylaceátu s gradientem objemových poměrů 3 : 1 až 2 : 1 za vzniku 6,7 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 111-113 °C.
Příklad 4
5-/4-(2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethylfenoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-1)
V lázni ledu a vody bylo do směsi 480 mg 5-/4-(3,5,6-trimethyl-1,4-benzachinon-2,4-dion , příprava je popsána v přípravě č. 2, v 8 ml ethanolu přidáno 50 mg borohydridu sodíku a vzniklá reakční směs míchána 30 minut při teplotě místnosti. Po přelití do chlazené zředěné kyseliny chlorovodíkové za vzniku krystalů, které byly odfiltrovány. Vzniklo 470 mg výsledné sloučeniny s teplotou tání 124 až 130 °C.
Příklad 5
Sodná sůl 5-/4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dionu (sloučenina č. 1-12)
Do roztoku 250 mg 5-/4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxy fenoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion, jehož příprava je popsána v příkladě 1, ve 2 ml methanolu bylo přidáno 35 mg methoxidu sodného. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku za vzniku 240 mg sklovitě bezbarvého prášku s teplotou tání 120 až 125 °C.
NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxíd) ppm:
1,98 (3H, singlet), 2,11 (3H, singlet), 2,15 (3H, singlat), 2,63 (1H, dublet dubletů, J = 10 a 14 Hz), 3,33 (1H, dublet dublet, J » 3 a 14 Hz), 3,56 (3H, singlet),
3,61 (3H, singlet), 4,14 (dublet dubletů, J = 3 a 10 Kz), 6,64 (2H, dublet, J = 3 Kz), 7,10 (2H, dublet, J = 8 Hz).
Příklad 6
Sodná sůl 5-/4-/2-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenyl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dionu (sloučenina č. 1-16)
Do roztoku 0,3 g 5-/4-/2-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenyl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dionu, jehož příprava je uvedena v příkladu 2, v 10 ml ethylacetátu a výsledná směs byla 17 hodin míchána při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo destilací za sníženého tlaku odstraněno a krystalický destilát byl promyt 10 ml hexanu. Vzniklo 252 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání 165 až 170 °C.
Příklad 7
5-/4-(2,5-diacetoxy-3,4,6-trimethylfenoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 1-23)
Do roztoku 340 mg 5-/4-(2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethyl fenoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dionu, jehož příprava je uvede na v příkladu 4, v .6 ml toluenu, bylo přidáno 0,4 g anhydridu kyseliny octové a 0,3 g pyridinu a vzniklá směs byla 3 dny míchána při teplotě místnosti. Reakční směs pak byla zředěna benzenem'..a zředěná směs byla promyta vodou. Směs byla sušena nad bezvodým sulfátem sodným. Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku byla reakční směs adsorbována na sloupci silikagelu a čištěna chromatografií při eluci roztokem benzenu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vzniklo 340 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání 174-175 °G
Příklady 8 až 25
Následující postupy byly obdobné jako v příkladu 1-7. Vády vznikly sloučeniny definovaná obecným vzorcem 1-4
3 12
Zbytky R , R , Y , Y aZ jsou uvedeny v tabulce 4. Vysvětlivky zkratek užívaných v tabulkách:
Ac = acetyl
Me = methyl
MeO = methoxy
NiC = nikotinoyl slouč. č. = sloučenina číslo příkl. č. = příklad číslo (d) = teplota rozkladu (s) = teplota rozkladu.
Podle příkladu číslo = číslo příkladu, podle kterého byla provedena syntéza dané sloučeniny.
Tabulka 4 říkl. slouč. R2 R3 Y1 Y2 n 2 podle fyzikální čís. čís. příkl. vlastnosti čís. tepl-.tání’' 0 °C
s | 1-13 | Me | Me | Me | Me | 1 | H | 3 | X | 173-180 | ||
9 | 1-14 | Me | Me | Me | Me | 1 | Na | 6 | X | bílý prášek | ||
10 | 1-18 | Me | Me | Me | Me | 3 | Na | 6 | 231-233 | |||
11 | 1-19 | Me | Me | Me | Me | 4 | H | 3 | 89-91 | |||
12 | 1-20 | Me | Me | Me | Me | 4 | Na | 6 | 235-239 | |||
13 | 1-44 | MeO | MeO | Me | Me | 1 | H | 3 | X | bílý prášek | ||
14 | 1-45 | MeO | MeO | Me | Me · | 1 | Na | 6 | X | bílý prášek | ||
15 | 1-46 | MeO | MeO | Me | Me | 2 | H | 2 | X | bílý prášek | ||
16 | 1-47 | MeO | MeO | Me | Me | 2 | Na | 6 | 131-185 | |||
17 | 1-48 | MeO | MeO | Me | Me | 3 | H | 3 | X | bledě žlutý olej | ||
18 | 1-49 | MeO | MeO | Me | Me | 3 | Na | 6 | 204-206 | |||
19 | 1-50 | MeO | MeO | Me | Me | 4 | H | 3 | X | bezbarvý olej | ||
20 | 1-51 | MeO | MeO | Me | Me | 4 | Na | • | 6 | 215-217 | ||
21 | 1-27 | Me | Me | Ac | Ac | 2 | H | 4 | & | 7 | 122-125 | |
22 | 1-29 | Me | Me | Ac | Ac | 3 | H | 4 | & | 7 | X | bílý prášek |
23 | 1-30 | Me | Me | Ac | Ac | 3 | Na | 6 | 125-155 | |||
24 | 1-31 | Me | Me. | Ac | Ac | 4 | H | 4 | & | 7 | X | bílý prášek |
25 | 1-32 | Me | Me | Ac | Ac | 4 | Na | 6 | 205-209 |
Λ NMR-spektrum sloučeniny v příkladu 8 (CDC17, ppm):
2,20 (3H, singlet), 2,22 (3H, singlet), 2,29 (3H, singlet), <3>12 (1H, dublet,dubletů, J - 9 a 14 Hz), 3,43 (1H, dublet dubletů, J = 4 a 14 Hz), 3,S3 (3H, singlet), 3,69 (3H, singlet), 4,52 (1H, dublet dubletů, J = 4 a 9 Hz), 5,05 (2H, singlet), 6,98 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,17 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,14 (1H, široký singlet).
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 9 je v podstatě totožné s NMR-spektrem sloučeniny z příkladu 8.
* NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 13 (CDCl^, ppm):
2,25 (3H, singlet), 3,13 (1H, dublet dubletů, J = 14 a
Hz), 3,43 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,81 (3H, singlet), 3,83 (1H, singlet), 3,92 (3H, singlet), 3,94 (3H, singlet), 4,52 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz),
5,01 (2H, singlet), 6,98 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,13 (2H, dublet, J = 9 Hz), 3,07 (1H, široký singlet).
* NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 14 je v podstatě totožné s NMR-spektrem sloučeniny z příkladu 13.
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 15 (CDClg, ppm):
2,23 (3H, singlet), 3,0 - 3,2 (3H, multiplet), 3,44 (1H, dublet dubletů, J - 14 a 4 Hz), 3,79 (3H, singlet), 3,37 (3H, singlet), 3,91 (3H, singlet), 3,92 (3H, singlet), 4,03 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,50 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz), 6,87 (2H, dublet, J = 3 Hz),
7,13 (2H, dublet, J = 3 Hz), 8,14 (1H, široký singlet).
κ HMR-spektrum sloučeniny z příkladu 17 (CDC13, ppm):
1,35 - 2,05 (2H, multiplet), 2,17 (3H, singlet), 2,76 (2H, triplet, J = 3 Hz), 3,11 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 9 Hz), 3,45 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,73 (3H, singlet), 3,82 (3H, singlet), 3,89 (3H, singlet), 3,91 (3H, singlet), 3,99 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,50 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz), 6,35’ (2H, dublet,
J = 9 Hz), 7,14 (2H, dublet, J = í Hz), 3,30 (1H, široký singlet).
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 19 (CDCl^, ppm):
1,63 (2H, multiplet), 1,34 (2H, multiplet), 2,17 (3H, singlet), 2,64 (2H, triplet, J = 6 Hz), 3,10 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 9 Hz), 3,44 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,78 (3H, singlet), 3,31 (3H, singlet), 3,89 (3H, singlet), 3,90 (3H, singlet), 3,93 (2H, triplet,
J » 6 Hz), 4,50 (1H, dublet dubletů, j · 9 a 4 Hz), 6,34 (2H, dublet, J - 9 Hz), 7,13 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,92 (1H, široký singlet).
x NMR-spektrum z příkladu 22 (CDCl^, ppm):
1,92 (2H, triplet, J = ž Hz), 2,03 (3H, singlet), 2,05 (3H, singlet), 2,07 (3H, singlet), 2,39 (3H, singlet),
2,34 (3H, singlet), 2,69 (2H, multiplet), 3,14 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 14 Hz), 3,45 (1H, dublet dubletů,
J » 4 a 14 Hz), 3,94 (2H, triplet, J = 6 Hz), 4,51 (1H, dublet dubletů, J = 4 a 9 Hz), 6,34 (2H, dublet, J = 9 Hz),
7,14 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,83 (1H, široku singlet).
NMR-spektrum sloučeniny z.příkladu 24 (CDCl^, ppm):
1,61 (2H, multiplet), 1,83 (2H, multiplet), 2,03 (3H, singlet), 2,05 (3H, singlet), 2,08 (3H, singlet), 2,29 (3H, singlet), 2,35 (3H, singlet), 2,55 (2H, multiplet), 3,11 (1H, dublet dubletů, J » 14 a 9 Hz), 3,45 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,95 (2H, triplet, J =
Hz), 4,50 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz), 6,83 (2H, dublet, J » 9 Hz), 7,13 (2H, dublet, J » 9 Hz),
7,99 (1H, široký singlet).
Příklady 26 až 29
Postup pri syntéza sloučenin byl obdobný jako v uvedených příkladech 4, 6 a 7. Vznikly sloučeniny s obecným vzorcem 1-5
q
Zbytky Y , Y , Z a číslo n jsou uvedeny v tabulce 5 (vysvětlivky zkratek jsou uvedeny u tabulky 4).
Tabulka 5
Příkl. č. | sloučenina ** * CIS . | Y1 | Ϊ2 | W | Hal | podle př.č. | fyzikální vlastnosti t.t. °C |
26 | 1-5 | H | H | 2 | H | 4 | 118-121 |
27 | 1-7 | H | H | 3 | H | 4 x | 116-120 |
23 | 1-28 | Ac | Ac | 2 | Na | 6 x | 265-268(d) bílý prášek |
29 | 1-65 | Nic | Nic | 3 | H | 7 * | 105-110 |
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 27 (ppm, hexadeuterovaný dimethylsulfoxid):
1,75 - 1,9 (2H, multiplet), 2,04 (6H, singlet), 2,06 (3H, singlet), 2,70 (2H, triplet, J = 8 Hz), 3,01 (IH, dublet dubletu, J = S a 14 Hz), 3,30 (IH, dublet dubletu,
J = 4 a 14 Hz), 3,92 (2H, triplet, J = 5 Hz), 4,79 (lil, dublet dubletu, J = 4 a 9 Hz), 5,35 (2H, dublet, J = 8Hz),
7.14 (2H, dublet, J = 3 Hz), 7,30 (IH, široký singlet, zmizí při přidání D20), 7,32 (IH, široký singlet, zmizí při přidání D2O), H/θ “ 12, 4 (IH, široký singlet, zmizí při přidání D2<0).
x NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 28 (ppm, hexadeutarovaný dimethylsulfoxid):
1,98 (3H, singlet), 2,00 (3H, singlet), 2,10 (3H, singlet), 2,31 (3H, singlet), 2,36 (3H, singlet), 2,55 - 2,7 (IH, multiplet), 2,75 - 3,05 (2H, multiplet), 3,2 - 3,5 (IH, nebylo stanoveno), 3,9 - 4,05 (2H, multiplet), 4,054.15 (IH, multiplet), 6,78 (2H, dublet, J = 7 Hz), 7,09 (2H, dublet, J = 7 Hz).
x NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 29 (ppm, hexadeuterovaný dimethylsulfoxid):
1.7 - 2,0 (2H, mulpiplet), 2,05 (3H, singlet), 2,09 (3H, singlet), 2,13 (3H, singlet), 2,5 - 2,7 (IH, multiplet),
2.7 - 2,95 (IH, multiplet)., 3,01 (IH, dublet dubletů,
J = 9 a 14 Hz), 3,27 (IH, dublet dubletů, J = 4 a 14 Hz), 3,85 - 4,0 (2H, multiplet), 4,34 (IH, dublet dubletů,
J » 4 a 9 Hz), 6,55 <2H, dublet, J » 9 Hz), 7,04 (2H, dublet, J » 9 Hz), 7,6 - 7,75 (2H, multiplet), 8,45 - 3,6 (2H, multiplet), 8,9 - 9,0 (2H, multiplet), 9,3 - 9,4 (2H, multiplet), 11,93 (!H, široký singlet).
Příklady 30 až 39
Syntézy byly provedeny podle postupů příkladů 2 až 7
Vznikly sloučeniny s obecným vzorcem I-S
Zbytky R
A
Z a n jsou uvedeny v tabulce 6.
Byly použity stejné zkratky jako v tabulce 4.
Tabulka 6 příkl. slouč. R1 čís. čís.
fyzikální vlastnostiQ tepl.tání
Iíal podlá př.č.
2-7
2-4
2-5
2-12
2-14
2-15
2-16
2-17
2-13
2-19
Cl Ac Ac
H Me Ms
H Me Me
Me Me Me
H Me Me
H Me Me
H Me Me
H Me Me
H Me Me
H Me Me
OH 7 1 II 3
Na 6
H 3
H 2
Na 5
H 2
Na 6 · H 2
Na 6
94-93 (s) X 65-76 (s) bledě žlutý prášek X 254-259 (d) bledě žlutý prášek x '70 (s) bledě žlutý prášek x 60-65 (s) bledě žlutý prášek x 240-250 (s) bílý prášek x 45-50 (s) bledě žlutý prášek x 251-254 (d) bílý prášek X 37-42 (s) bledě žlutý prášek X 261-265 bílý prášek
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 30 (ppm, hexadeuterovaný dimethylsulřoxid):
2,21 (3H, singlet), 2,55 (3H, singlet), 3,10 (IH, dublet dubletů, J = 9 a Ič Hz), 3,3 - 3,4 (IH, nebylo stanoveno) 4,39 (IH, dublet dubletů, J = 4 a 9 Hz), 5,34 (2K, dublet J = 3 Hz), 7m21 (2H, dublet, J = 3 Hz), 7,57 - 7,75 (2H, multiplet), 7,95 - 8,1 (2H, multiplet), 12,03 (IH, široký singlet).
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 31 (ppm, CDCl^):
3,12 (IH, dublet dubletů, J = 9 a 14 Hz), 3,46 (IH, dublet dubletů, J = 4 a 14 Hz), 3,94 (3H, singlet)., 3,98 (3H, singlet), 4,51 (IH, dublet dubletů, J = 4 a 9 Hz), 5,25 (2H, singlet), 6,87 (IH, singlet), 7,00 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,16 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,45 - 7,60 (2H, multiplet), 3,08 (IH, dublet, J = 9 Hz), 8,16 (IH, široký singlet), 8,24 (IH, dublet, J = 9 Hz).
’C M V >
NMR-spektrum sloučeniny z přikladu 32 (ppm, hexadeuterovaný dimethylsulfoxid):
2,71 (IH, dublet dubletů, J = 10 a 14 Hz), 3,33 (IH, dublet dubletů, J = 4 a 14 Hz), 3,37 (3H, singlet),
3,95 (3H, singlet), 4,22 (IH, dublet dubletů, J = 4 a 10 Hz), 5,20 (2H, singlet),6,97 (IH, singlet), 7,00 (2H, dublet, J = 3 Hz), 7,15 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,55 (IH, triplet, J = 8 Hz), 7,61 (IH, triplet, J = 8 Hz), 8,04 (IH, dublet, J = 3 Hz), 3,16 (IH, dublet, J - 8 Hz).
x NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 33 (ppm, CDC1~):
2,46 (3H, singlet), 3,13 (IH, dublet dubletů, J = 9 a 14 Hz), 3,48 (IH, dublet dubletů, J = 4 a 14 Hz), 3,88 (3H, singlet), 3,95 (3H, singlet), 4,52 (IH, dublet duble tů, J - 4 a 9 Hz), 5,24 (2H, singlet), 7,03 (2H, dublet,
J = 9 Hz), 7,20 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,45 - 7,58 (2H, multiplet), 8,07 - 8,15 (2H, multiplet), 8,42 (IH, široký singlet).
κ NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 34 (ppm, CDCl^):
3,10 (1H, dublet dubletů, J =» 14 a 9 Hz), 3,28 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,44 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,93 (3H, singlet), 3,93 (3H, singlet), 4,25 (2I-I, triplet, J = 7 Hz) , 4,49 (1H, dublet dubletů,
J = 9 a 4 Hz), 6,71 (1H, singlet), 6,38 (2H, dublet, •J = 9 Hz), 7,13 (2H, dublet, J = S Hz), 7,42 - 7,53 (2H, multiplet), 7,99 - 3,12 (1H, široký singlet),
3,03 (III, dublet, J = 3 Hz), 8,22 (1H, dublet, J = 3 Hz).
Λ NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 35 (ppm, nexadeuterovaný dimethylsulfoxid):
2,63 (1H, dublet dubletů, J = 10 a 14 Hz), 3,20 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,31 (lil, dublet dubletů, J = 4 a 14 Hz), 3,85 (3H, singlet), 3,94 (3H, singlet), 4,12 (1H, dublet dubletů, J » 4 a 14 Hz), 4,25 (2H, triplet,
J » 7 Hz), 6,88 (2H, dublet, J -.9 Hz), 6,95 (lH, singlet),
7,10 | (2H, | dublet, | J = 9 Hz), 7,48 (1H, | triplet, | J = 8 | Hz), |
7;'57 | (1H, | triplet | , J » 8 Hz), 7,98 (1H, | dublet, | J = 8 | Hz) , |
8,11 | (1H, | dublet, | J = 3 Hz). |
v ·“ NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 36 (ppm, CDClg):
2,12 - 2,25 (2H, multiplet), 2,99 (2H, triplet, J - 8 Hz),
3,10 (1H, dublet dubletů, J » 14 a 9 Hz), 3,45 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 4 Hz), 3,83 (3H, singlet), 3,90 (3H, singlet), 4,01 (2H, triplet, J = 5 Hz), 4,50 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 I-Iz), 6,61 (1H, singlet), 6,86 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,14 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,40 7,57 (2H, multiplet), 7,98 - 8,12 (1H, široký singlet), 8,02 (1H, dublet, J = 9 Hz), 8,20 (1H, dublet, J = 9 Hz).
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 37 (ppm, hexadeuterovaný dimethyásulfoxid):
2,05 - 2,14 (2H, multiplet), 2,63 (1H, dublet dubletů,
J = 11 a 14 Hz), 2,91 (2H, triplet, J - 3 Hz), 3,31 (1H) dublet dubletu, J = 4 a 14 Hz), 3,80 (3H, singlet), 3,87 (3H, singlet), 4,0.0 (2Π, triplet, J = 6 Hz), 4,11 (1H, dublet dubletů, J = 4 a 11 Hz), 5,30 (1H, singlet),
5,84 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,10 (2H, dublet, J = 9 Hz) ,
7,45 (1H, triplet, J = 8 Hz), 7,55 (1H, triplet, J = 8Hz),
7,95 (1H, dublet, J - 3 Hz), 3,10 (1H, dublet, J = 3 Hz).
Í&IR-spektrum sloučeniny z příkladu 38 (ppm, CDCl^):
1,34 - 1,93 (4H, multiplet), 2,83 - 2,92 (2H, multiplet),
3,10 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 14 Hz), 3,44 (1H, dublet dubletů, J = 4 a 14-Hz), 3,37 (3H, singlet), 3,97 (311, singlet), 3,95 - 4,04 (2H, multiplet), 4,50 (1H, dublet dubletů, J = 4 a 9 Hz), 6,63 (1H, singlet), 6,84 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,12 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,41 7,55 (2H, multiplet), 7,38 (1H, široký singlet), 8,02 (1H, dublet, J = 9 Hz), 3,20 (1H, dublet, J = 9 Hz).
Příprava 1
Suty1-2-brom-3-/4-(2,4,5-trimethyl-3,6-domethodyfenoxy)fenýl/propionát la) 2,5-dimethoxy-3,4,β-trimethylfenol □o roztoku 4,5 g l,4-dimathoxy-2,3,5-trimethylbenzenu ve 20 ml methylenchloridu byl v lázni ledu a vody po kapkách přidán roztok 9,4 g m-chlorperbenzoové ksyseliny (70S*čistota) ve 100 ml methylenchloridu a vzniklá sloučenina byla 30 minut míchána při stejné teplotě. Následně byla míchána 5 hodin při teplotě místnosti, a pak promyta vodným roztokem hydro gensulfitu sodného s koncentrací 5 % objemových, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného s koncentrací 5 % objemových.
Po sušení nad bezvodým sulfátem sodným bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a destilát byl čištěn oo adsorbci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci roztokem benzenu a ethylacetátu v poměru objemů 50 : 1. Vzniklo 1,3 g výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDClg) ppm:
2,12 (3H, singlet), 2,17 (5H, singlet), 3,5: 3,73 (3H, singlet), 5,59 (IH, singlet, zmizí
I-I, singlet), ořidání deuteriumoxidu).
lb) 2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethyl-l-(4-nitrofenoxy)benzen
Do suspenze 1,4 g hydridu sodného (disperze v v minerálním oleji s koncentrací 55 % objemových) v 50 ml dimethylformamidu bylo v lázni vody a ledu přidáno 5,8 g
2,5-dimethoxy-3,4,6-trimathylfenolu (jehož syntéza je popsána v přípravě la)) v 10 ml dimethylformamidu a směs byla dvě hodiny míchána při teplote místnosti. Potom byl v lázni vody a ledu do směsi přidán roztok 4,6 g p-fluornitrobenzanvv^lO ml dimethylformamidu. Reakční směs byla míchána jednu hodinu při teplotě místnosti a pak 8 hodin při teplote 80 °C. Směs byla vlita do vody a vzniklý surový olej byl extrahován benzenem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Destilací za sníženého tlaku bylo odstraněno rozpouštědlo a destilát byl čištěn po adsorbci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci nejprve roztokem benzenu a hexanu v poměru objemů 4:1a pak benzenem. Vznillo 3,9 g výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDCl^) ppm:
2,08 (3H, singlet), 2,19 (3H, singlet), 2,23 (3H, singlet), 3,65 (3ΓΙ, singlet), 3,70 (3H, singlet), 6,89 (2H, dublet,
J = 9 Hz), 8,17 (2H, dublet, J = 9 Hz).
lc) 4-(2,5-dimethoxy-3,4,S-trimethylfenoxy)anilin
V atmosféře vodíku byla při teplotě místnosti míchána směs dosahující 4,3 h 2,5-dimethoxy-3,4 ,-5-trimethyl-i-(4-nitrofenoxy)benzenu, janoš syn ve lb), 1 g paladia na aktivním uh dobu 3 hodin. ?o filtraci oyl filt. ného tlaku za vzniku 3,9 g výsledn téza ja popsána v př li a 1Q0 ml ethanolc rát odpařován za sní é sloučeniny.
oraoc rlř-lR-soaktrum (CDC1~) porn:
p - 2,09 (3H, singlet), 2,17 (3H, singlet), 2,20 (3H, singlet),
3,4 (2íl, široký singlet, zmizí po přidání deuteriumoxidu) . 3,667 (3H, singlet), 3,674 (3H, singlet), 6,59 (2H, dublet, J = 9 Hz), 6,55 (2H, dublet, J = 9 Hz).
Id) Sutyl 2-brom-3-/4-(2,4,5-trimathyl-3,6-dimethoxyfenoxy)fenyl/propionát
Do roztoku 4,3 g 4-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenoxy)anilinu, jehož syntéza je popsána v přípravě lc), v 10 ml acetonu byly po kapkách přidány roztoky 7,7 g vodného roztoku kyseliny bromovodíkové a roztok 1,3 g nitrilu sodného ve 3 ml vody. Do reakční směsi bylo přidáno 21 ml butylakrylátu a poté bylo postupně přidáno 0,3 g bromidu mědnatého a vzniklá směs byla 4 hodiny míchána při teplotě místnosti. Směs byla přelita· do vody a extrahována benzenem Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a destilát byl adsorbcí na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci roztokem hexanu a benzenu v poměru objemů 3 : 7 za vzniku 5,7 g výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDCl,) ppm:
0,87 .('3H, singlet), 0,91 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet) 1,2 - 1,4 (2H, multiplet), 1,5 - 1,65 (2H, multiplet), 2,07 (3H, singlet), 2,17 (3H, singlet), 2,21 (3H, singlet),
3,16 (IH, dublet dubletu, J = 7 a 1S Hz), 3,39 (1K, dublet dubletu, J = 3 a 14 Hz), 3,65 (3H, singlet),
3,58 (2H, singlet), 4,11 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,33 (IH, dublet dubletu, J = 7 a 3 Hz), 5',73 (2H, dublet,
J = 9 Hz), 7,03 (2H, dublet, J - 3 Hz).
Příprava 2 (JA 2-a)
5-/4-( 3,5,6-trimethyl-l, 4-benzochincn-2-yloxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion
Do roztoku 0,4 g 5-/4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion, jehož syntéza je popsána v příkladu 1, ve 3 ml acetnitrilu byl při teplotě O C po kapkách přidán roztok 2,1 g dusičnanu ceritoamonného ve směsi 2 ml vody a 2 ml acetonitrilu, a vzniklá reakční směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 0 °C. Po přelití směsi do vody byla extrahována ethyiacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Získaný destilát byl adsorbcí na sloupec silikagelu chromatografií při eluci roztokem benzenu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 za vzniku 260 mg výsledné slou ceniny o teplotě tání 153 až 156 °C ^2a rozkladu).
Příprava 3 (JA2-b)
5-/4-/2-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-y1)ethoxy/benzyl/' thiazolidin-2,4-dion
S použitím 5-/4-/2-(2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenyl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dionu (viz příklad 2) byla podle postupu uvedeném v přípravě 2 vyrobena výsledná sloučenina o teplotě tání 157 až 153 °C.
Příprava 4 (JA 2-c)
5-/4-/3-(3,5,5-trimethyl-l,4-benzochinon-3-y1)propoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion
Za použití 5-/4-/3-(2,4<5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenyl)propoxy/benzyl/thiozolidin-2,4-dion (viz příklad 10) byla podle přípravy 2 vyrobena výsledná sloučenina o teplotě tání 118 až 120 °C (rozklad).
Příprava 5 (JA 2-d)
5-/4-/4-(3,5,6-trimethyl-l,4-benzochinon-2-yl)butoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion
S použitím 5-/4-/4-(’2,4,5-trimethyl-3,6-dimethoxyfenyl)butoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion (viz příklad 11), byla podle přípravy 2 vyrobena výsledná sloučenina v podobě prášku.
NMR-spektrum (CDCl^) ppm:
1,63 (2H, multiplet), 1,83 (2H, multiplet), 2,01 (6H, singlet), 2,03 (3H, singlet), 2,55 (2H, triplet, J = 7 Hz),
3,10 (IH, dublet dubletů, J = 9 a 14 Hz), 3,45 (IH, dublet dubletů, J = 4 a 14 Hz), 3,96 (2H, triplet, J = 6 Hz), 4,50 (IH, dublet dubletů, J = 4 a 9 Hz), 6,83 (2H, dublet, J =
Hz), 7,13 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,24 (IH, široký singlet)
Příprava 6 (JA 3)
3-chlor-2-(4-nitrofenoxy)-1,4-naftochinon
Do roztoku 7 g sodné soli p-nitrofenolu ve 100 ml dimethylformamidu bylo přidáno 10 g 2,3-dichlor-l,4-naftochinonu a vzniklá reakční směs byla míchána Sřhodin při
- 74 teplotě místnosti. Následně byla směs nalita do vody a extrahována benzenem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a destilát byl adsorbcí na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci roztoíkem hexanu a benzenu v poměru objemů 1:4. Vzniklo 10 g výsledné sloučeniny o teplotě tání (179 až 182 °C.
Příprava 7 (JA 4)
Butyl-2-brom-3-/4-(1,4-diacetoxy-3-chlor-2-naftyloxy)f eny1/propionát
7a) 3-chlor-l,4-dihydroxy-2-(4-nitrofenoxy)naftalen
V lázni vody a ledu bylo do roztoku 11 g 3-chlor-2-(4-nitrofenoxy)-l,4-naftochinonu(viz příprava 6) ve 150 ml methanolu přidáno 1 g borohydridu sodíku a směs byla při stejné teplotě 30 minut míchána. Následně byla směs přelita do směsi ledu a 15 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a sušena za sníženého tlaku v přítomnosti oxidu fosforečného za vzniku 9 g 3-chlor-l,4-dihydroxy-2-(4-nitrofenoxy)naftalenu..
7b) l&4-diacetoxy-3-chlor-2-(4-nitrofenoxy)naftalen
Směs obsahující 9 g tohoto 3-chlor-l,4-dihydroxy-2-(4-nitrofenoxy)naftalenu (viz předchozí příprava 7a)),
6,6 g anhydridu kyseliny octové, 7 g pyridinu a 150 ml benzenu byla míchána 20 hodin při teplotě místnosti. Následně byla směs přelita do směsi ledu a 15 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahována benzenem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku za vzniku 7,8 g výsledné sloučeniny.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf: 0,40
Adsorbent: silikagelová deska č. 5715 (Merck),
Rozpouštědlo; benzen.
7c) 1,4-diacetoxy-2-(4-aminofenoxy)-3-chlonaftalen
Postup syntézy je popsán v přípravě lc). 8,5 g 1,4-diacetoxy-3-chlor-2-(4-nitrofenoxy)naftalen (viž předchozí příprava 7b)), bylo hydrogenováno v atmosféře vodíku s pouzí tím 1,7 g 10% paladia na aktivním uhlí ve 200 ml tetrahydrofuranu 5 hodin při teplotě místnosti. Za vzniku 8,3 g výsled né sloučeniny v podobě oleje.
Cromatografie na tenké vrstvě:
Rf: 0,10
Absorbent: silikagelová deska č. 5715 (Merck),
Rozpouštědlo: 10 : 0,3 směs benzenu a ethylacetátu.
7d) Butyl 2-brom-3-/4-(l,4-diacetoxy-3-chlor-2-naftyloxy)fenyl/propionát
Postup syntézy je popsán v přípravě ld). 8,3 g
1,4-diacetoxy-2ir( 4-aminof enoxy )-3-chlornaf talen (viz předchozí příprava 7c)), bylo arylováno za použití 15 g vodného roztoku kyseliny bromovodíkové/s koncentrací 47 % objemových. 1,9 g nitritu sodného, 27 g butylakrylátu a 0,5 g bromidu měánatého za vzniku 5,8 g bledě žlutého oleje výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDCl^, částečné) ppm:
0,91 (3H, triplet, J = 7 Hz), 3,19 (IH, dublet dubletů,
J = 14 a 7 Hz), 3,41 (IH, dublet dubletů, J = 14 a á Hz)
4,34 (IH, dublet dubletů, J = 8 a 7 Hz).
Příprava 8 (JA 5)
5-/4- (3-chlor-l, 4-naftochinon-2-yloxy).benzyl/thiazolidin-2 4-dion
Směs obsahující 5,8 g butyl-2-brom-3-/4-(l,4-diacetoxy-3-chlor-2-naftyloxy)fenyl/propionát (viz příprava 7), g thiourey a 10 ml sulfolanu byla zahřívána k teplotě 120 °C po dobu 5 hodin pod dusíkem. V přítomnosti atmosferického kyslíku bylá následně přidáno 20 ml ethylenglykolmonomethyletheru a 10 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové, a vzniklá směs byla zahřívána k teplotě 100 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs byla vlita do vody a extrahována benzenem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo z extraktu odstraněno destilací za sníženého tlaku a destilát byl adsorbován na sloupec siiikagelu, čištěn chromatografií při eluci roztokem benzenu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Přibližně 2,4 g výsledné sloučeniny bylo získáno rekrystalizací ze smě si tetrahydrofuranu a hexanu v podobě krystalů o teplotě tání 250 až 252 °C.
NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
3,09 (1H, dublet dubletů, J = 14 a 9 Hz), 3,37 (lH, dublet, dubletů, J = 14 a 4 Hz), 4,91 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 4 Hz), 7,13 (2H, dublet, J - 8 Hz), 7,22 (2H, dublet,
J » 8 Hz), 7,85 - 7,96 (2H, multiplet), 7,96 - 8,01 (1H, multiplet), 8,11 (lH, dublet, J » 7 Hz), 12,04 (1H, široký singlet, zmizí po přidání deuteriumoxidu).
Příprava 9 (JA 6)
5-/4-/3-(3,516-trimethyl-l,4-benzochinon-2-yl)propoxy/benzyliden/thiazolidin-2,4-dion
Výsledná sloučenina byla vyrobena podle postupu z přípravy 2 za použití 15,8 g 5-/4-/3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl)propoxy/benzyl/thiazolidin-3,4-dionu (viz příklad 3), 78,1 g dusičnanu ceritoamonného a 350 ml acatonitrilu. Vzniklo 1,7 g výsledné sloučeniny s teplotou tání 230 až 232 °C.
NMR-spektrum: (hexadeuterovaný dimethylsulfoxíd) ppm:
1,80 - 1,87 (2H, multiplet), 1,92 (3H, singlet), 1,94 (6H, singlet), 2,60 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,04 (2H, triplet, J = 6 Hz), 7,04 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,53 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,77 (1H, singlet), 12,49 (1H, široký singlet).
Příprava 10 (JA 6)
2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6- methylfenyl)ethanol
10a) l-allyl-2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzen
Do suspenze 975 mg hořčíku ve 20 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno katalytické množství jodu a vzniklá směs byla ohřívána na 45 °C do vzniku bílého zákalu. Do směsi bylo přidáno 10,61 g 2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbrombenzenu ve 30 ml tetrahydrofuranu a následně byla směs několik minut zahřívána k teplotě 45 °C. Směs byla 30 minut míchána při teplotě místnosti. Po přidání 3,47 ml allylbromidu po kapkách do směsi byla vzniklá reakční směs míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Následně byla reakční směs smíchána s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a pak extrahována ethylacetátem. Rozpouštědlo bylo z extraktu odstraněno destilací za sníženého tlaku. Destilát byl adsorbcí na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 10 : 1. Vzniklo 7,98 g výsledné sloučeniny jako oleje.
NMR-spektrum: (CDCl^) ppm: jsou uvedeny pouze signály pro allylovou skupinu:
3,4 (2H, multiplet), 4,85 - 5,05 (2H, multiplet),
5,8 - 6,0 (1H, multiplet).
10b) 2-(2,3,4'ř5-tetramethoxy-6-methylf enyl) acetaldehyd
Do roztoku 7,98 g, l-allyl-2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylbenzenu, připraveného jako v předchozí přípravě 10a), ve směsi 300 ml dioxanu a 100 ml vody bylo přidáno 109 mg oxidu osmičelného a výsledná směs byla 10 minut míchána při teplotě místnosti. Po přidání 35,6 g vodného roztoku jodistanu sodného po kapkách byla směs 2 hodiny míchána při teplotě místnosti. Z reakční směsi byl odstraněn dioxan odpařováním za sníženého tlaku a výsledný koncentrát byl nalit do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného.
Po extrakci diisopropyletheru bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a destilát byl adsorbcí na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu s gradientem poměrů objemu od 8 : 1 do 5 : 1. Vzniklo 4,64 g výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum: (CDCip(částečné) ppm:
3,71 (2H, dublet, J » 2 Hz), 9,68 (1H, triplet, J * 2 Hz).
10c) 2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylfenyl)ethanol
5,38 g 2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylfenyl)acetaldehyd (viz předchozí příprava 10b), bylo rozpuštěno v 60 ml ethanolu. Po redukci pomocí 400 mg borohydridu sodného při teplotě O°C bylo do reakční směsi přidáno 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým a zahuštěn do sucha odpařováním za sníženého tlaku za vzniku surového produktu. Ten byl čištěn po adsorbci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu s gradientem poměrů od 5 : 1 do 2 : 1. Vzniklo 5,27 g bezbarvého oleje jako výsledné slou čeniny.
NMR-spektrum (CDCl^) ppm:
2,19 (3H, singlet), 2,90 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,75 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,78 (3H, singlet), 3,85 (3H, singlet), 3,90 (3H, singlet), 3,91 (3H, singlet).
Příprava 11 (JA 8)
1,4-dimethoxy-2-naftylmethanol
11a) Methyl l,4-dimethoxy-2-naftoát
Do roztoku 5,1 g l,4-dihydroxy-2-naftaové kyseliny v : 50 ml dimethylformamidu bylo dodáno 20,7 g bezvodého uhličitanu draselného a do reakční směsi bylo po kapkách přidáno 28,4 g methyljodidu. Po 19 hodinách míchání byla reakční směs přelita do vody, vodný roztok byl neutralizován 3N vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahován ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Destilát byl adsorbcí na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 10 : 1 za vzniku žlutého oleje výsledné sloučeniny o hmotnosti 5,45 g.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf: 0,24
Absorbent: silikagelová deska č. 5715 (Merck)
Rozpouštědlo: směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 10 : 1.
11b) 1, 4-dimethoxy-2-naftylmethanol
Roztok 5,52 g methyl 1,4-dimethoxy-2-naftoátu (viz příprava 11a)), v 15 ml tetrahydrofuranu byl po kapkách přidán v lázni vody a ledu do suspenze 0,98 g lithiumaluminiumhydridu' v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a po přidání 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného byla vzniklá sraženina odfiltrována. Po extrakci ethylacetátem byl extrakt sušen nad bezvodým sulfátem sodným a zahuštěn odpařováním za sníženého tlaku. Vzniklo 3,97 g bledě žluté pevné látky jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 63 až 66 °C.
NMR-spektrum (CDClg) ppm:
3,92 (3H, singlet), 4,00 (3H, singlet), 4,89 (2H, singlet), 6,82 (1H, singlet), 7,45 - 7,6 (2H, multiplet), 8,04 (1H, dublet, J » 8 Hz), 8,23 (1H, dublet, J = 9 Hz).
Příprava 12 (JA 9)
2-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)ethanol
12a) 1,4-dimethoxy-2-naftylmethyltrifenylfosfoniumchlorid
Roztok obsahující 4,73 g l,4-dimethoxy-2-naftylmethylchloridu (viz příprava 20) a 6,29 g trifenylfosfinu v 50 ml suchého acetonitrilu byl 2 hodiny zahříván k teplotě varu ppod zpětným chladičem. Po této době byla reakční směs zbavena rozpouštědla destilací za sníženého tlaku, destilát byl promyt diethyletherem a sušen na vzduchu. Vzniklo 7,36 g bílého prášku výsledné sloučeniny s teplotou tání 244 až 246 °C (za rozkladu).
12b) 1,4-dimethoxy-2-.Vinylnaftalen
Do směsi 7,36 g 1,4-dimethoxy-2-naftylmethyltrifenylfosfoniumchloridu (viz příprava 12a)), a 75 ml roztoku formaldehydu s koncentrací 30 % objemových bylo po kapkách přidáno 50 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentrací 10 %. Vzniklá směs byla míchána 1 hodinu.Po neutralizaci 3N vodnou kyselinou chlorovodíkovou byla reakční směs extrahována ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Destilát byl adsorbcí na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 24 : 1. Vzniklo 2,45 g bledě žlutého oleje výsledné sloučeniny.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf: 0,53
Adsorbent: silikagelová deska č. 5715 (Merck)
Rozpouštědlo: směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 24 : 1.
12c) 2-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)ethanol
Do směsi 0,65 g borohydridu sodíku a 20 ml suchého ethylenglykoldimethyletheru bylo přidáno 1,61 g chloridu titaničitého a výsledná směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Následně byl po kapkách přidán roztok 1,83 g
1,4-dimethoxy-2-vinylnaftalen (viz předchozí příprava 12b)), ve 40 ml suchého ethylenglykoldimethyletheru a směs byla 21 hodin míchána při teplotě místnosti. Pak byla reakční směs nalita do vody, extrahována ethylacetátem a extrakt byl sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Destilát byl adsorbcí na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 1:2. Vzniklo 0,4 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDCl^) ppm:
3,07 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,91 (3H, singlet), 3,93 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,98 (3H, singlet), 6,63 (1H, singlet), 7,4 - 7,6 (2H, multiplet), 8,02 (lH, dublet,
J » 8 Hz), 8,22 (1H, dublet, J = 8 Hz).
Příprava 13 (JA 10)
3-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)propanol
13a) 1,4-dimethoxy-2-formylnaftalen
Do roztoku 0,87 g l,4-dimethoxy-2-naftylmethanolu (viz příprava 11), v 10 ml methylenchloridu bylo přidáno 4,18 g oxidu manganičitého a směs byla 6,5 hodiny míchána při teplotě místnosti. Následně byl organický podíl odfiltrován, filtrát byl sušen nad bezvodým sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Krystalický destilát byl promyt hexanem a sušen nacívzduchu. Vzniklo 0,57 g bledě žlutých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 120 až 123 °C.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf: 0,44
Adsorbent: silikagelová deska č. 5715 (Merck)
Rozpouštědlo: směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1.
13b) Methyl trans-3-(1,4-dimethoxy-2-naftylJakrylát
K suspenzi 0,10 g hydridu sodného (jako disperze v minerálním oleji s koncentrací 55 % objemových, která byla nejprve promyta suchým hexanem), bylo přidáno 0,40 g trimethylfosfonoacetátu a vzniklá směs byla 20 minut míchána.
V lázni vody a ledu bylo do ní přidáno 0,43 g 1,4-dimethoxy-2-forraylnaftalenu (viz předchozí příprava 13a)) a směs byla 1 hodinu míchána. Po přelití do vody byla směs extrahována ethylacetátem a extrakt byl sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku byl destilát čištěn po adsorbci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vzniklo 0,47 g bledě žlutého oleje výsledné sloučeniny.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf: 0,42
Adsorbent: silikagelová deska č, 5715 (Merck)
Rozpouštědlo: směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1.
13c) Methyl 3-(l,4-dimethoxy-2-naftyl)propionát
Po rozpuštění 0,47 g methyl trans-3-(l,4-dimethoxy-2-naftyl)akrylátu (vizýpředchozí příprava 13b)), ve 20 ml methanolu byl roztok hydrogenován v atmosféře vodíku za přítomnosti 0,20 g paladia na aktivním uhlí s koncentrací 10 % objemových za vzniku 0,41 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf: 0,66
Adsorbent: silikagelová deska č. 5715 (Merck)
Rozpouštědlo: směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:2.
13d) 3-(l,4-dimethoxy-2-naftyl)propanol
Sloučenina byla vyrobena podle postupu přípravy 11b), s použitím 0,41 g methyl 3-(l,4-dimethoxy-2-naftylJpropionátu (viz předchozí příprava 13c)), 68 mg lithiumaluminiumhydridu a 6 ml tetrahydrofuranu. Vzniklo 0,34 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDCl^) ppm:
1,85 - 2,0 (2H, multiplet), 2,91 (2H, triplet, J = 7 Hz),
3,58 (2H, triplet, J » 6 Hz), 3,91 (3H, singlet), 3,98 (3H, singlet), 6,60 (1H, singlet), 7,4 - 7,6 (2H, multiplet), 8,01 (1H, dublet, J » 8 Hz), 8,21 (1H, dublet, J = 8 Hz).
Příprava 14 (JA 11)
4-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)butanol
14a) 4-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)butyronitril
Roztok obsahující 5,08 g 3-(l,4-dimethoxy-2-naftyl)propyljodidu (viz příprava 21) a 0,70 g kyanidu sodného v 60 ml suchého dimethylsulfoxidu byl 80 minut míchán při teplotě 60 °C (zevní teplota). Pak byla reakční směs zchlazena a přelita do vody. Po extrakci ethylacetátem byl extrakt sušen nad bezvodým sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Po adsorbci na sloupec silikagelu byl destilát čištěn chromatografií při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 4:1. Vzniklo 3,36 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf: 0,19
Adsorbent: silikagelová deska č. 5715 (Merck)
Rozpouštědlo: směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:1.
14b) 4-(1,4-dimethoxy-2-naftyl)butyraldehyd
Do roztoku 3,3S g 4-(l,4-dimethoxy-2-naftyl)butyronitrilu (viz předchozí příprava 14a)), ve 100 ml suchého methylenchloridu bylo při teplotě -70 °c přidáno 20 ml l,0M haxanového roztoku diisobutylaluminiumhydridu a vzniklá směs byla 2 hodiny míchána. Pak byla reakční směs přelita do vody, nerozpustný materiál byl odfiltrován za použití Celitu jako pomocného prostředku pro filtraci. Separovaná vrstva methylenchloridu byla sušena nad bezvodým sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Za vzniku 2,96 g bezbarvého oleje výsled né sloučeniny.
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf: 0,19
Adsorbent: silikagelová deska č. 5715 (Merck)
Rozpouštědlo: Směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 7:1.
14c) 4- (1,4-dimethoxy-2-naf tyl'lbutanol
Sloučenina byla vyrobena podle postupu přípravy lc s použitím 2,96 g 4-(l,4-dimethoxy-2-naftyl)butyraldahydu (viz předchozí příprava 14b)'), 0,87 g borohydridu sodíku a 80 ml ethanolu. Vzniklo 2,84 g výsledné sloučeniny jako bezbarvého oleje.
NMR-spektrum (CDClg) ppm:
1,6 - 1,95 (4H, multiplet), 2,83 (2H, triplet, J = 8 Hz), 3,71 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,37 (3H, singlet), 3,97 (3H, singlet), 6,61 (1H, singlet), 7,4 - 7,6 (2H, multiplet), 8,01 (1H, dublet, J = 8 Hz), 8,20 (1H, dublet, J = 8 Hz).
Příprava 15 (JA 12)
3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl)propyljodid
Do směsi obsahující 5,47 g 3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl)propanol, 4,8 ml triethylaminu a 50 ml methyienchloridu bylo po kapkách přidáno 2,13 ml methansulfonylchloridu při teplotě 0 °C a vzniklá směs byla 30 minut míchána. Pak byla reakční směs smíchána s 50 ml vody a ledu a 50 ml vodné kyseliny chlorovodíkové s koncentrací 10 % objemových. Oddělený, organický podíl byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridem sodným. Po sušení nad bezvodým sulfátem hořečnatým bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Destilát byl rozpuštěn ve 100 ml acetonu a do směsi bylo přidáno 6,88 g jodidu sodného. Reakční směs byla 2 hodiny míchána při 50 °C. Po destilaci za sníženého tlaku byl vzniklý destilát smíchán s lOOrml nasyceným vodným roztokem thiosulfátu sodného. Po extrakci ethylacetátem a destilaci za sníženého tlaku byl destilát po adsorbcí na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci roztokem hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 10 : 1. Vzniklo 7,7 g oleje jako výsledné sloučeniny NMR-spektrum (CDCl^) ppm:
2,00 (2H, kvintet, J = 7 Hz), 2,17 (6H, singlet), 2,23 (3H, singlet), 2,71 (2H, dublet dubletů, J » 7 Hz), 3,27 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,64 (3H, singlet), 3,67 (3H, singlet).
Příprava 16 až 22
Sloučeniny byly vyrobeny podle postupu přípravy 15. Vznikly sloučeniny s obecným vzorcem 1-7
R
W-Hal (1-7)
Sloučeniny byly získány z odpovídajících hydroxyslou čenin, kde namísto hydroxylového zbytku byl nalezen atom 12 3 halogenu (viz tabulka 7). Zbytky R,R,R,Wa Hal jsou definovány v tabulce 7, kde byly použity zkratky uvedené v tabulce 4. Přípravy 20, 21, 22 popisují sloučeniny s , 12 3 vyznamy R , R a R , uvedenými v příslušných sloupcích.
příprava číslo | R1 | Tabulka 7 | W Hal | |
R2 | R3 | |||
16 | Me | Me | Me | -CH2- Br |
17 | Me | Me | Me | -<ch2)4- i |
18 | Me | MeO | MeO | -CH2~ Br |
19 | Me | MeO | MeO | -(CH2)3- I |
20 | H | -CH= | GH-CH=CH- | -CH2“ Cl |
21 | H | -CH= | CH-CH=CH- | -(ch2)3- i |
22 | Me | -CH= | OH-CH=CH- | -CH2- Cl |
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 16 (ppm, CDCl^, částečně vzhledem k W):
4,66 (2H, singlet),
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 17, ppm, CDCl^, (částečně vzhledem k W):
1,50 - 1,70 (2H, multiplet), 1,85 - 2,00 (2H, multiplet), 2,63 (2H, dublet dubletů, J = 8 Hz), 3,24 (2H, triplet,
J = 7 Hz).
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 18, ppm, CDCl-j, (částečně vzhledem k W):
4,61 (2H, singlet).
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 19, ppm, CDCl^, (částečně vzhledem k W):
1,90 - 2,10 (2H, multiplet), 2,67 (2H, dublet dubletů,
J * 8 Hz), 3,26 (2H, triplet, J - 7 Hz).
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 20, ppm, CDC13, částečně vzhledem k W):
4,85 (2H, multiplet).
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 21, ppm, CDCl^, (částečně vzhledem k W):
2,22 (2H, kvintet, J » 7 Hz),' 2,90 (2H, triplet, J - 7 Hz), 3,26 (2H, triplet, J = 7 Hz).
NMR-spektrum sloučeniny z příkladu 22, ppm, CDCl^, částečně vzhledem k W):
4,92 (2H, singlet).
Příprava -23
5- (4-hydroxybenzyl) -3-trifenylidin-2,4-dion
23a) 5-(4-acetoxybenzyliden)thazolidin-2,4-dion
Směs obsahující 200 g p-hydroxybenzaldehydu, 229 g thiazolidin-2,4-dion, 280 g octanu sodného a 600 ml dimethyl acatamidu byla míchána jednu hodinu při 150 °C. po zchlazení bylo přidáno 540 ml dímethylacetamidu a 370 ml anhydridu kyseliny octové a vzniklá reakční směs byla míchána 1,5 hodiny při teplotě 50 °C. Po přelití směsi do vody vznikla sraženina, která byla oddělena filtrací, promyta vodou a sušena ve vakuu. Vznilo 390 g výsledné sloučeniny.
23b) 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion
Po rozpuštění 2,0 g 5-(4-acetoxybenzyliden)thiazolidin -2,4-dionu (viz předchozí příprava 23a)), v 80 ml kyseliny octové byl roztok hydrogenován v atmosféře vodíku při atmosférickém tlaku a teplotě 90 °C po dobu 5 hodin za použití 2,0 g paladiatna aktivním uhlí s koncentrací 10 % objemových Po filtraci byl filtrát zředěn v toluenu. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací s toluenem jako azeotropem. Přidáním toluenu a hexanu do koncentrátu vznikly krystaly, které byly odděleny filtrací a sušeny za vzniku 1,8 g výsledné sloučeniny.
23c) 5-(4-acetoxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion
Do roztoku 9,0 g 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion (viz předchozí příprava 23b)), v 70 ml methylenchloridu bylo přidáno 3,43 g triethylaminu a do vzniklé směsi
-pobyl po kapkách přidán roztok 9,45 g trifenylmethylchloridu ve 30 ml methylenchloridu. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se směs nechala přes noc stát a pak byla smíchána s vodou a ethylacetátem. Oddělený organický podíl byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku za vzniku krystalů, které byly promyty směsí hexanu a ethylacetátu za vzniku 7,86 g výsledné sloučeniny.
3d) 5-(4-hydroxybenzy1)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion
Roztok 2,99 g methanolového roztoku methoxidu sodného s koncentrací 28 % objemových v 10 ml methanolu byl v lázni vody a ledu po kapkách přidán do roztoku 7,86 g 5-(4-acetoxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion (viz předchozí příprava 23c)), v 70 ml toluenu. Směs byla nejprve 1 hodinu míchána při teplotě místnosti, a pak se nechala přes noc stát při stejné teplotě.Po přidání IN vodné;.kyseliny chlorovodíkové do hodnoty pH 4 reakční směsi, byla směs extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Vzniklé krystaly byly promyty hexanem a sušeny. Vzniklo 6,0 g výsledné sloučeniny.
Claims (12)
1 2
X a X jsou stejne a znamenají methyl, nebo acetyl,
W znamená ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu a
Z znamená atom vodíku nebo sodíku.
18. Thiazolidinové deriváty podle nároku 1,
1 2
Y a Y jsou stejné a znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl,
W znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku a
Z znamená atom vodíku nebo sodíku.
15. Thiazolidinové deriváty podle nároku 1 nebo 2,
12 3 v nichž R , R a R znamenají methylové zbytky.
16. Thiazolidinové deriváty podle nároků 1, 2 a 15, v nichž* W znamená ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu.
17. Thiazolidinové deriváty podle nároku 1, v nichž
12 3
R , R a R znamenají methylové zbytky,
1 2
Y a Y jsou stejné a znamenají atom vodíku, methyl, acetyl, benzoyl nebo nikotinoyl,
W znamená alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku a
Z znamená atom vodíku nebo sodíku. ·
1. Thiazolidinové sloučeniny obecného vzorce I
0<- kde
R2 znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
2 3
R a R jsou stejné a znamenají alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo spolu tvoří nesubstituovaný benzenový kruh, a v případě, že spolu tvoří benzenový kruh, znamená R^- atom vodíku, methyl nebo atom chloru,
- 2 3 v nichž R a R jsou stejné a znamenají alkylové skupiny o až 5 atomech uhlíku nebo společně tvoří nesubstituovaný benzenový kruh a v případě, že spolu tvoří benzenový kruh, znamená R1 atom vodíku, methyl nebo atom chloru.
2 3 i ze R a R spolu tvoří benzenový kruh, znamená R atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
2 3
R a R , stejne nebo různé znamenají alkyl o 1 až 5 atomečh uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo spolu tvoří benzenový kruh, který je nesubstituovaný nebo je substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny A, uvedené v nároku 1 a v případě,
2·· 3 v nichž R·· a R mají týž význam.
2. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 1, v nichž Z znamená atom alkalického kovu, polovinu ekvivalentu kovu alkalických zemin nebo bazickou aminokyselinu.
2 3
A v dále uvedeném významu a v případě, že R a R spolu tvoří benzenový kruh, znamená R1 atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
2 3
R a R , stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo společně tvoří benzenový kruh, který je nesubstituovaný nebo je substituován alespoň jedním substituentem
3. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 2,
4 5
R a R znamenají atomy vodíku,
4 5
R a R znamenají atomy vodíku,
4 5 v nichž R·· a R znamenají atomy vodíku.
4. Thiazolidinové sloučeniny podle nároků 1 až 3,
4 5
R a R znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří meziuhlíkovou vazbu,
Y a Y , stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alifatickou karboxyacylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo benzoylovou, naftoylovou, pyridinkarbonylovou nebo chinolinkarbonylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alespoň jedním substituentem A v dále uvedeném významu,
W znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenóvou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku a
Z znamená atom vodíku nebo 1/x ekvivalentu kationtu, kde x znamená náboj kationtu a substituent A se volí ze skupiny alkylová skupina o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku nebo atom halogenu.
5-/4-/2-(2,7-dimethoxynaftyl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodné soli.
19. Farmaceutický prostředek k léčení nebo profylaxi diabetů nebo hyperlipemie, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden thiazolidinový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 18 spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Js-O. Použití olaučaniny -Q4»ognáhe--vaoroQ I podle ná·· f feoků 1 až 18 k léčebným1 účelům.)
20. Použití thiazolidinových sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 18 pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení a profylaxi diabetů nebo hyperlipemie u savců.
24. Způsob výroby thiazolidinových sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 18,vyznačující se tím, že se
a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (II) kde
12 3 12 .,,
R , R , R , Y , Y a W mají význam, uvedený v nároku 1,
A znamená karboxyl, alkoxykarbonyl, karbamoyl nebo skupinu vzorce -COOM, kde M je atom kovu a
X znamená atom halogenu, s thiomočovinou, za vzniku meziproduktu obecného vzorce III
NH
12 3 12 kde R , R , R , Y , Y a W mají svrchu uvedený význam, načež se sloučenina obecného vzorce III hydrolyzuje, nebo se
b) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV
R
W-OH (IV)
12 3 12 kde R,R,R,Y,Y a W mají význam, uvedený v nároku 1, nebo aktivní ester nebo halogenovaný derivát této látky, se sloučeninou obecného vzorce V g
kde R znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI načež se v případě potřeby odstraní ochranná skupina, nebo se
c) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII
12 3 12 kde R , R , R , Y , Y a W mají význam, uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VIII ' \ (VIII) γ,π o
za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia
OY
100
12 3 12 kde R , R , R , Y , Y a W mají význam, uvedený v nároku 1, nebo se
d) oxiduje sloučenina obecného vzorce X (X)
12 3 kde R , R , R a W mají význam, uvedený v nároku I a 3 4
X a Y znamenají alkylové skupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI nebo sloučeniny obecného vzorce XIII
-101 (XIII)
12 3 kde R , R , R a W mají svrchu uvedený význam, načež se sloučenina vzorce XI nebo XIII redukuje aa vzniku sloučeniny obecného vzorce XII
R
W-0 (XII) nebo sloučeniny obecného vzorce XIV
102
12 3 „ > kde R , R , R a W máji svrchu uvedeny vyznám, nebo se
e) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXI (XXI)
12 3 kde R,R aR mají význam, uvedený v nároku 1 a X znamená atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce XXII
103 (XXII) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII (XXIII)
5-/4-/2-(2, 7-dimethoxynaftyl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion a
5-/4-(2,7-dimethoxy-8-methylnaftylmethoxy)benzyl/thia zolidin-2,4-dion,
5-/4-(2,7-dimethoxynaftylmethoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodné soli,
5-/4-(2,7-dimethoxynaftylmethoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion,
5-/4-/4-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylfenyl)butoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodné soli,
5-/4-/4-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylfenyl)butoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion,
5-/4-/2-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylfenyl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodné soli,
5t/4-/3-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylfeny1)propoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodné soli,
5-/4-/3-(2,5-diacetoxy-3,4,6-trimethylfenyl)propoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodné soli,
5-/4-/2-(2,5-diacetoxy-3,4,6-trimethylfenyl)ethoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion,
5-/4-(2,5-diacetoxy-3,4,6-trimethylfenoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion,
5-/4-/4- ( 2, S-dimefehoxy-S1; 4,6-trimethylfenyl)butoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodné soli,
5-/4-/3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl)propoxy/benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodné soli,
5-/4-/3-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylfenyl)propoxy/banzyl/thiazolidin-2,4-dion,
5-/4-(2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylbenzyloxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion sodné soli,
5-/4-/3-(2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethylfenyl)propoxy/baazyl/ thiazolidin-2,4-dion,
5. Thiazolidinové sloučeniny podle nároků 1 až 4, v nichž Y a Y jsou stejné a znamenají atom vodíku, methyl, acetylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo nikotinoylovou skupinu.
6. Thiazolidinové sloučeniny podle nároků 1 až 5, v nichž W znamená alkylenóvou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku.
7. Thiazolidinové sloučeniny podle nároků 1 až 6, v nichž Z znamená atom vodíku nebo sodíku.
8. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 1, v nichž znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
9. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 2,
10. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 9, v nichž R1 znamená atom vodíku.
11. Thiazolidinové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 9 nebo 10, v nichž Y a Y jsou stejné a znamenají atomy vodíku, methylové skupiny nebo acetylové skupiny.
12. Thiazolidinové sloučeniny podle nároku 11, v 1 2 nichž Y a Y jsou stejné a znamenají methylovou skupinu nebo acetylovou skupinu.
13. Thiazolidinové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 a 9 až 12, v nichž W znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku.
14. Thiazblidinové sloučeniny podle nároku 1, v nichž znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
12 3 kde R , R a R mají význam, uvedený v nároku 1, načež se redukuje, alkyluje nebo acyluje sloučenina obec ného vzorce XXIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce I načež se
104
f) produkt z jakéhokoliv předchozího stupně, v nemz Y1 a/nebo Y znamená atom vodíku popřípadě acyluje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y^ a/nebo 2
Y znamena acylovou skupinu a
g) popřípadě sa produkt z jakéhokoliv předchozího stupně převede na sůl.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP34457191 | 1991-12-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ389792A3 true CZ389792A3 (en) | 1994-01-19 |
Family
ID=18370304
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS923897A CZ389792A3 (en) | 1991-12-26 | 1992-12-28 | Thiazolidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0549365B1 (cs) |
JP (1) | JP2833949B2 (cs) |
CN (1) | CN1032751C (cs) |
AT (1) | ATE126221T1 (cs) |
AU (1) | AU654223B2 (cs) |
CA (1) | CA2086277A1 (cs) |
CZ (1) | CZ389792A3 (cs) |
DE (1) | DE69204041T2 (cs) |
DK (1) | DK0549365T3 (cs) |
ES (1) | ES2078671T3 (cs) |
FI (1) | FI925849A7 (cs) |
GR (1) | GR3017632T3 (cs) |
HK (1) | HK196095A (cs) |
HU (1) | HU215450B (cs) |
IL (1) | IL104238A (cs) |
MX (1) | MX9207595A (cs) |
NO (1) | NO302471B1 (cs) |
NZ (1) | NZ245612A (cs) |
RU (1) | RU2095354C1 (cs) |
TW (1) | TW211007B (cs) |
ZA (1) | ZA9210021B (cs) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO302519B1 (no) * | 1991-12-26 | 1998-03-16 | Sankyo Co | Tiazolidinforbindelser som inneholder en kinongruppe, og farmasöytisk preparat |
CZ289317B6 (cs) * | 1994-04-11 | 2002-01-16 | Sankyo Company Limited | Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití |
EP0783888A1 (en) | 1995-12-26 | 1997-07-16 | Sankyo Company Limited | Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis |
US6331633B1 (en) * | 1998-05-08 | 2001-12-18 | Calyx Therapeutics Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
DE19828113A1 (de) * | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
DE19828114A1 (de) * | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
DE19926233C1 (de) * | 1999-06-10 | 2000-10-19 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin |
ES2248242T3 (es) * | 2000-04-21 | 2006-03-16 | Pfizer Products Inc. | Ligandos de receptores tiroideos. |
US6620830B2 (en) | 2000-04-21 | 2003-09-16 | Pfizer, Inc. | Thyroid receptor ligands |
AU2001259130A1 (en) * | 2000-04-24 | 2001-11-07 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
US6768008B2 (en) | 2000-04-24 | 2004-07-27 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
US6680387B2 (en) | 2000-04-24 | 2004-01-20 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
JP2003040877A (ja) * | 2001-07-24 | 2003-02-13 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | 5−[6−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−ナフチル]メチル−2,4−チアゾリジンジオンの製造方法及びその精製方法 |
PL2001468T3 (pl) | 2006-03-16 | 2013-03-29 | Metabolic Solutions Dev Co Llc | Analogi tiazolidynodionu |
PL2001469T3 (pl) | 2006-03-16 | 2012-10-31 | Metabolic Solutions Dev Co Llc | Analogi tiazolidynodionu |
JP5371988B2 (ja) * | 2007-09-14 | 2013-12-18 | メタボリック ソリューションズ ディベロップメント カンパニー, エルエルシー | 高血圧を処置するためのチアゾリジンジオン類似体 |
US8304441B2 (en) | 2007-09-14 | 2012-11-06 | Metabolic Solutions Development Company, Llc | Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases |
CA2783468C (en) | 2009-12-15 | 2018-10-09 | Metabolic Solutions Development Company, Llc | Ppar-sparing thiazolidinedione salts for the treatment of metabolic diseases |
AU2011242956B2 (en) * | 2010-04-19 | 2015-01-22 | Cirius Therapeutics, Inc. | Novel synthesis for thiazolidinedione compounds |
WO2011133611A1 (en) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Metabolic Solutions Development Company | Thiazolidinedione analogues |
RU2593370C2 (ru) | 2010-08-10 | 2016-08-10 | Октета Терапьютикс, ЭлЭлСи | Новый способ синтеза соединений тиазолидиндиона |
CN115433144B (zh) * | 2022-10-09 | 2023-09-19 | 燃点(南京)生物医药科技有限公司 | 一种脂肪酸酯类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
US5143930A (en) * | 1990-02-07 | 1992-09-01 | Sankyo Company, Limited | Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use |
NO302519B1 (no) * | 1991-12-26 | 1998-03-16 | Sankyo Co | Tiazolidinforbindelser som inneholder en kinongruppe, og farmasöytisk preparat |
-
1992
- 1992-12-22 NO NO924964A patent/NO302471B1/no unknown
- 1992-12-23 NZ NZ245612A patent/NZ245612A/en unknown
- 1992-12-23 ZA ZA9210021A patent/ZA9210021B/xx unknown
- 1992-12-23 FI FI925849A patent/FI925849A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-12-23 HU HUP9204130A patent/HU215450B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-12-24 ES ES92311813T patent/ES2078671T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-24 TW TW081110354A patent/TW211007B/zh active
- 1992-12-24 AU AU30431/92A patent/AU654223B2/en not_active Ceased
- 1992-12-24 AT AT92311813T patent/ATE126221T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-24 EP EP92311813A patent/EP0549365B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-24 CA CA002086277A patent/CA2086277A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-24 DK DK92311813.7T patent/DK0549365T3/da active
- 1992-12-24 DE DE69204041T patent/DE69204041T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-25 IL IL10423892A patent/IL104238A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-25 RU RU9292016231A patent/RU2095354C1/ru active
- 1992-12-25 JP JP4346122A patent/JP2833949B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-26 CN CN92115234A patent/CN1032751C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-28 MX MX9207595A patent/MX9207595A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-12-28 CZ CS923897A patent/CZ389792A3/cs unknown
-
1995
- 1995-10-04 GR GR950402745T patent/GR3017632T3/el unknown
- 1995-12-28 HK HK196095A patent/HK196095A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK0549365T3 (da) | 1995-12-18 |
MX9207595A (es) | 1994-06-30 |
RU2095354C1 (ru) | 1997-11-10 |
GR3017632T3 (en) | 1996-01-31 |
CN1074680A (zh) | 1993-07-28 |
HU215450B (hu) | 1999-04-28 |
AU654223B2 (en) | 1994-10-27 |
NZ245612A (en) | 1994-06-27 |
ES2078671T3 (es) | 1995-12-16 |
CA2086277A1 (en) | 1993-06-27 |
JP2833949B2 (ja) | 1998-12-09 |
FI925849A7 (fi) | 1993-06-27 |
EP0549365A1 (en) | 1993-06-30 |
DE69204041D1 (de) | 1995-09-14 |
FI925849A0 (fi) | 1992-12-23 |
ZA9210021B (en) | 1993-07-02 |
TW211007B (cs) | 1993-08-11 |
CN1032751C (zh) | 1996-09-11 |
NO302471B1 (no) | 1998-03-09 |
NO924964L (no) | 1993-06-28 |
EP0549365B1 (en) | 1995-08-09 |
HUT67788A (en) | 1995-04-28 |
JPH05239041A (ja) | 1993-09-17 |
HU9204130D0 (en) | 1993-04-28 |
IL104238A (en) | 1996-10-31 |
NO924964D0 (no) | 1992-12-22 |
DE69204041T2 (de) | 1996-03-28 |
HK196095A (en) | 1996-01-05 |
AU3043192A (en) | 1993-07-01 |
ATE126221T1 (de) | 1995-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ389792A3 (en) | Thiazolidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
CZ280820B6 (cs) | Meziprodukty pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů a způsob jejich výroby | |
CS199690B2 (cs) | Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů | |
JPS6157587A (ja) | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 | |
UA43853C2 (uk) | Арилалкілпіридазинони, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція та спосіб її отримання | |
KR100198183B1 (ko) | 퀴논기를 함유하는 티아졸리딘 화합물, 이의 제조방법 및 치료용도 | |
DE69018876T2 (de) | Pyridazinon-Derivate. | |
FR2561647A1 (fr) | Derives de 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- ou -thiazino(4,3,a)isoquinoleine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
CS271469B2 (en) | Method of phenoxyalkylcarboxyl acid's derivatives production | |
US6969711B2 (en) | Cyclic diamine compounds and medicine containing the same | |
JPH0673012A (ja) | 4−イミノキノリン、その製法およびその使用 | |
EP0602598A1 (en) | 3-Phenylindolyl-, -benzofuranyl- and -benzothienyl- alkylcarboxanilides, their production and use | |
US7019009B2 (en) | Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity | |
CH650254A5 (fr) | Quinolones, leurs procedes de preparation et compositions therapeutiques les contenant. | |
KR20010072775A (ko) | 항당뇨병성 피페라진 유도체, 이들 제제의 제조방법 및이를 함유하는 조성물 | |
RU2069212C1 (ru) | Производные имидазола | |
FR2576900A1 (fr) | Derives de cyclohepto-imidazole 2-substitue, agents anti-ulcereux et procede pour leur preparation | |
EP0196943A1 (fr) | Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels | |
US4161533A (en) | 5-Sulfamoyl-orthanilic acids and process for their preparation | |
NO151154B (no) | Analogi-fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzyliden-derivater | |
EP0613470A1 (fr) | Nouveaux derives de cinnolinones-4, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
EP0412014A1 (fr) | Dérivés benzothiaziniques, leur préparation et leurs applications comme médicaments ou comme intermédiaires de synthèse de médicaments | |
FR2551753A2 (fr) | Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant | |
EP0186275A2 (en) | 2-Substituted amino-4(1H)-pyrimidone derivatives, their production, and medical compositions containing them | |
KR800001133B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 |