CZ280820B6 - Meziprodukty pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů a způsob jejich výroby - Google Patents

Meziprodukty pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ280820B6
CZ280820B6 CZ95345A CZ34595A CZ280820B6 CZ 280820 B6 CZ280820 B6 CZ 280820B6 CZ 95345 A CZ95345 A CZ 95345A CZ 34595 A CZ34595 A CZ 34595A CZ 280820 B6 CZ280820 B6 CZ 280820B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
reaction
dione
formula
mixture
compound
Prior art date
Application number
CZ95345A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ34595A3 (en
Inventor
Takashi Fujita
Takao Yoshioka
Hiroyoshi Horikoshi
Shinji Yoshioka
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ34595A3 publication Critical patent/CZ34595A3/cs
Publication of CZ280820B6 publication Critical patent/CZ280820B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Řešení se týká nových meziproduktů pro výrobu aromatických alkoholových derivátů s antidiabetickým účinkem a účinností proti obezitě, obecného vzorce A, v němž R.sup.7.n. znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu. Řešení se týká také způsobu výroby uvedených látek, při jejichž použítí je možno připravit aromatické aminoalkoholy s nízkou toxicitou a nižším výskytem nežádoucích vedlejších účinků. ŕ

Description

Meziprodukty pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká meziproduktů pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů, které máji účinnost proti diabetů a proti tloušťce, a také způsobu výroby téchto látek.
Dosavadní stav techniky
Meziprodukty podle vynálezu jsou určeny pro výrobu řady sloučenin, označovaných jako 2-/2-(substituovaná fenyloxy skupina ) -1-methylethyl/aminoethanolové deriváty. Tyto sloučeniny jsou velmi cenné jako látky pro léčení cukrovky a tloušťky. Mimoto je možno tyto látky použít k léčení a prevenci hyperlipemie a hyperglykemie a inhibici aldosoreduktázy je možno je použít také k léčení a prevenci komplikaci při cukrovce. Uvedené látky jsou účinné i při léčení a profylaxi hypertenze a osteroporózy na bázi tloušťky. Vynález se týká také způsobu výroby meziproduktů pro výrobu uvedených látek.
Nyní byly zjištěny dva nové meziprodukty, které jsou velmi vhodné pro výrobu určitých typů nových aminoethanolových derivátů s cennými vlastnostmi proti cukrovce a proti tloušťce tak, že je možno získat látky s nízkou toxicitou a vedlejšími účinky. Získané produkty jsou inhibici působením aldosoreduktázy a k léčení a také účinné při léčeni a profylaxi a osteoporózy při tloušťce.
malými a vzácnějšími také schopné způsobit je tedy možno je použít prevenci komplikací při cukrovce. Uvedené látky jsou účinné při léčeni a profylaxi zvýšeného krevního tlaku
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří meziprodukty pro výrobu svrchu uvedených látek.
Tyto meziprodukty je možno použít při výrobě sloučenin, které mají antidiabetické účinky a které jsou účinné při léčení tloušťky a s výhodou mají nízkou toxicitu a daleko nižší množství vedlejších účinku.
Nové meziprodukty podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem A
(A)
-1CZ 280820 B6 kde
R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu.
Tyto meziprodukty jsou zvláště vhodné pro výrobu sloučenin obecného vzorce I
R° znamená atom vodíku, methylovou nebo hydroxymethylovou skupinu,
R1 znamená 5-methylthiazolidin-2, 4-dionovou skupinu, o o
R a R znamena atomy vodíku, znamená atomy kyslíku a
Ar znamená skupinu obecného vzorce II nebo III
(II)
(II) kde
R4 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alifatickou acyloxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aralkyloxyskupinu s aralkylovou částí v dále uvedeném významu, aryloxyskupinu s arylovou částí v dále uvedeném významu, arylovou skupinu v dále uvedeném významu nebo halogenalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R5 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, alkylový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku nebo nitroskupinu a
R6 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž aralkylová část je alkylová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaná 1 nebo 2 arylovými skupinami v dále uvedeném významu,
-2CZ 280820 B6 arylové skupiny jsou arylové skupiny s uhlíkovým kruhem, obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v kruhu, tyto skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem, který se volí z dále uvedené skupiny substituentů B, substituenty B se volí ze skupiny atom halogenu, alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, nitroskupiny, halogenalkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupiny, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné soli těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny a popsány jako nové sloučeniny v patentu č. 280328.
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby nových meziproduktů obecného vzorce
kde R7 má svrchu uvedený význam.
Postup spočívá v tom, že se
i) uvede do reakce p-hydroxybenzaldehyd s thiazolidin-2,4-dionem za vzniku 5-(4-acetoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dionu, ii) takto získaný 5-(4-acetoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion se hydrogenuje za vzniku 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dionu, iii) získaný 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion se nechá reagovat s trifenylmethylchloridem za vzniku 5-(4-acetoxybenzyl )-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu a iv) takto získaná sloučenina se popřípadě hydrolyzuje.
Získané sloučeniny obecného vzorce
-3CZ 280820 B6 kde R' ma svrchu uvedený význam, výrobu sloučenin obecného je možno použít jako meziprodukty pro
(I), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Meziprodukty podle vynálezu je možno převést, například tak, jak bude dále uvedeno, například na sloučeninu obecného vzorce XI
(XI ), kde X, R1, R2 a R3 mají svrchu uvedený význam.
Tato látka se pak ve stupni A uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce XIII
(XIII) kde
R° a Ar mají svrchu uvedený význam a
znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, (XIV),
-4CZ 280820 B6 načež se ve stupni B tato látka redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV
(XV) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v případě potřeby odstraní skupina Z3, která je ochrannou skupinou na hydroxyskupině za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Povaha ochranné skupiny Z3 na hydroxyskupině není pro vynález kritická a je tedy možno použít jakoukoliv skupinu, běžné užívanou k ochraně hydroxylové skupiny. Příkladem takových skupin mohou být tetrahydropyranyl, methoxymethyl, difenylmethyl, trityl, trimethylsilyl, terč, butyldimethylsilyl a terč, butyldifenylsilyl. Podle reakce ve stupních AI a B1 v případě, že bude zapotřebí ochrannou skupinu odstranit, bude povaha odštěpení záviset na povaze ochranné skupiny, jak je v oboru známo. Reakce k tomuto účelu jsou rovněž dobře známé. Příklady těchto reakcí jsou uvedeny v souhrnné publikaci T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, a J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press.
Ve stupni A svrchu uvedené reakce je možno připravit sloučeninu obecného vzorce XIV tak, že se uvede do reakce aminosloučenina obecného vzorce XI s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce XIII. Reakci je možno provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti dehydratačního činidla, například bezvodého uhličitanu sodného, bezvodého uhličitanu draselného, bezvodého síranu sodného, bezvodého chloridu vápenatého, bezvodého síranu hořečnatého nebo dehydratačního molekulového síta.
Obecně se reakce s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň z části rozpouštět reakční složky. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako chloroform, methylenchlorid a tetrachlormethan, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, například dimethylformamid, dimethylacetamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, alkoholy, například methanol nebo ethanol, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, sulfolan, použít je možno také směsi jakýchkoliv dvou nebo většího počtu uvedených rozpouštědel.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možno uvést, že reakce snadno probíhá při teplotě, pohybující se od chlazeni ledem až do teploty varu použitého rozpouštědla. Doba, jíž je za
-5CZ 280820 B6 potřebí k ukončení reakce, se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčnich činidel. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených výhodných podmínek, je doba, dostatečná pro ukončení reakce, obvykle v rozmezí 0,5 až 10 hodin.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, například uhlovodíku nebo alkoholu po dobu 1 až 5 hodin při teplotě od chlazení ledem až do teploty varu pod zpětným chladičem. Ve zvláště výhodném provedení se reakce provádí v benzenu při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 až 3 hodiny za současného odstraňování vody, vznikající při reakci.
Ve stupni B svrchu uvedené reakce je možno připravit sloučeninu obecného vzorce XV redukcí sloučeniny obecného vzorce XIV, která byla připravena ve stupni A. Reakce se obvykle provádí s použitím redukčního činidla nebo hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru. Tam, kde se redukce provádí s použitím redukčního činidla, není povaha redukčního činidla kritická a je možno použít jakékoliv činidlo, běžně užívané při reakcích tohoto typu. Jako příklady vhodných redukčních činidel je možno uvést hydridy kovů, například hydroborát lithný, hydroborát sodný, kyanohydroborát sodný, lithiumaluminiumhydrid nebo diisobutylaluminiumhydrid. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň do určité míry rozpouštět reakční složky. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, například benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, například dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, alkoholy, jako methanol, ethanol nebo isopropanol a směsi jakýchkoliv dvou nebo většího počtu svrchu uvedených rozpouštědel.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecné je možno uvést, že reakce dobře probíhá při jakékoliv teplotě od chlazení ledem až do zahřívání, například na 50 C nebo více. Doba, jíž je zapotřebí pro ukončení reakce, se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčnich činidel. Avšak ve většině případů bude k ukončení reakce obvykle dostatečná doba půl hodiny až několik dnů.
Reakce se š výhodou provádí s použitím hydroborátu sodného nebo kyanohydroborátu sodného v přítomnosti alkoholu jako rozpouštědla při teplotě v rozmezí chlazení ledem až 50 °C po dobu 1 až 24 hodin.
V případě, že se redukce provádí hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, je možno použít jakýkoliv katalyzátor, běžně užívaný pro katalytickou redukci, povaha tohoto katalyzátoru není pro vynález kritická. Jako příklady vhodných katalyzátorů je možno uvést palladium na aktivním uhlí nebo oxidy platiny. Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že rozpouštědlo nemá nepřízni-6CZ 280820 B6 vý vliv na průběh reakce a že může reakční složky alespoň v určitém rozsahu rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid, alkoholy, jako methanol, ethanol nebo isopropanol, estery, jako methylacetát nebo ethylacetát a směsi jakýchkoliv dvou nebo většího počtu svrchu uvedených rozpouštědel. V případě, že se použije jako katalyzátor palladium, provádí se katalytická hydrogenace s výhodou za středního až vysokého tlaku, a zvláště při hodnotách v rozmezí 0,1 až 0,5 MPa. V případě, že se jako katalyzátor užije platina, provádí se hydrogenace s výhodou za atmosférického tlaku. Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá v rozmezí od teploty místnosti do 50 “C. Reakce se rovněž s výhodou provádí v přítomnosti alkoholu, zvláště methanolu nebo ethanolu jako rozpouštědla.
Ty sloučeniny obecného vzorce XIII, v nichž R° znamená atom vodíku, to znamená sloučeniny obecného vzorce XVI *1
Ar — CH - C = 0 (XVI) 1 3 1
OZJ H kde Ar a Z3 mají svrchu uvedený význam, je možno připravit způsobem, který je shrnut v následujícím re-
akčním schématu B.
Reakční schéma B OH I OH 1
Ar-CHO stupeň 1 Ar- 1 -CH-COOH stupeň 2 Ar-CH-COOR
(f) ----------> (g) ------> (h)
OZ3 I
stupeň 1 3 Ar-CH-COOR stupeň 4 Ar-CH-C=O
> (i) -> 1 31 OZJH
(XVI)
Ve svrchu uvedených vzorcích mají Ar a Z3 svrchu uvedený význam a R znamená nižší alkylovou skupinu, s výhodou obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, jde například o alkylové skupiny, které byly uvedeny svrchu v případě substituentů ze skupinu B.
Ve stupni 1 uvedeného reakčního schématu se zpracovává sloučenina vzorce f) běžným způsobem, například podle publikace Organic Syntheses I, str. 3 36, na kterou je možno se zde odvolat,: tímto způsobem se získá výsledný produkt obecného vzorce g).
Reakce se obvykle provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce f) nechá reagovat s kyanovodíkem nebo s trimethylsilylkyanidem v přítomnosti jodidu zinečnatého a v přítomnosti nebo
-7CZ 280820 B6 v nepřítomnosti rozpouštědla za vzniku kyanhydrinového derivátu, získaná kyanhydrinová sloučenina se pak podrobí hydrolýze, katalyzované působením kyseliny. Reakce, při níž dochází ke tvorbě kyanhydrinová sloučeniny, se obvykle může provádět v širokém teplotním rozmezí, například od chlazení ledem do zahřívání, s výhodou při teplotě místnosti až teplotě 100 °C. Hydrolýza, katalyzovaná kyselinou, se běžně provádí při použití známých kyselin, například běžně používaných anorganických kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo při použití organických kyselin, jako jsou kyselina p-toelunsulfonová nebo kyselina octová v přítomnosti přebytku vody při teplotě od teploty místnosti až k teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu několika desítek minut až několika desítek hodin. Ve výhodném provedení je možno reakci uskutečnit při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, reakce trvá 30 minut až 10 hodin.
Následná esterifikace takto získaného výsledného produktu obecného vzorce g) se uskuteční například esterifikací, katalyzovanou působením kyseliny, nebo zpracováním pomocí esterifikačního činidla, například diazoalkanu nebo alkylhalogenidu v přítomnosti zásady, čímž se získá sloučenina vzorce h).
Esterifikace, katalyzovaná působením kyseliny, může být uskutečněna tak, že se sloučenina obecného vzorce g) uvede do reakce například s přebytkem alkoholu v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla a s výhodou v přítomnosti anorganické kyseliny, například chlorovodíku nebo kyseliny sírové, nebo organické kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové při vhodné teplotě, například od teploty místnosti až k zahřívání po vhodnou dobu, například od několika hodin do několika dnů.
Esterifikace při použití diazoalkanu se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, může například jít o alkohol, jako methanol nebo ethanol, uhlovodík, jako alifatický nebo aromatický uhlovodík, například benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ether, například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo je možno použít směs jakýchkoliv dvou nebo většího počtu svrchu uvedených rozpouštědel. Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh způsobu vynálezu kritická. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá při teplotě od chlazení ledem až do zahřívání, výhodné teplotní rozmezí se pohybuje od chlazení ledem až do teploty 60 °C. Doba, jíž je zapotřebí pro uskutečnění reakce, se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě různých faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze použitých reakčních složek a na povaze použitého rozpouštědla.
V případě esterifikační reakce s použitím sloučeniny alkalického kovu a alkylhalogenidu mohou být příkladem sloučenin alkalických kovů, které je možno použít, například uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan draselný nebo uhličitan sodný. Reakce se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce, ani na použité reakční složky a že je schopno reakční složky alespoň do určité míry rozpouštět. Jako
-8CZ 280820 B6 příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést alkoholy, například methanol nebo ethanol, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné a směsi jakýchkoliv dvou nebo většího počtu svrchu popsaných rozpouštědel. Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obvykle může reakce dobře probíhat při teplotě místnosti až zahřívání reakční směsi. Doba, jíž je zapotřebí pro ukončení reakce, se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a použitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude pro ukončení reakce obvykle stačit doba několik hodin až několik dnů.
Ve stupni 3 se sloučenina obecného vzorce h), získaná svrchu uvedeným způsobem, chrání na hydroxyskupině běžnými ochrannými skupinami pro toto použití, čímž se získá sloučenina obecného vzorce i). Jako příklady použitelných ochranných skupin na hydroxyskupině je možno uvést tetrahydropyranyl, methoxymethyl, difenylmethyl, trityl, trimethylsilyl, terč, butyldimethylsilyl a terč, butyldifenylsilyl, tak jak byly tyto skupiny popsány v souhrnné publikaci T.W. Green, Protective Groups in Organic Syntheses, John Wiley and Sons, a J. F. W. McOmie, Protective Groupe in Organic Chemistry, Plenům Press.
Ve stupni 4 je pak možno ze sloučeniny vzorce i) připravit běžným způsobem sloučeninu obecného vzorce XVI, je možno postupovat například tak, že se sloučenina obecného vzorce i) uvede do reakce s diisobutylaluminiumhydridem v uhlovodíku jako rozpouštědle, například v heptanu, hexanu, benzenu, toluenu nebo xylenu, předem zchlazeném v lázni s acetonem a suchým ledem.
Sloučeninu obecného vzorce XVI je možno připravit také způsobem, který je shrnut v následujícím reakčním schématu C:
Reakční schéma C
OZ3
I
Ar-CH-COOR (i) stupeň 1
--------->
OZ3
I
Ar-CH-CH90H (j) stupeň 2 Ar-CH-C=0
-----------> 1 31
OZJH (xvi) kde Ar, Z3 a R mají svrchu uvedený význam.
Ve stupni 1 uvedeného reakčního schématu se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce i) běžným způsobem například s hydridem kovu, jako lithiumaluminiumhydridem nebo diisobutylaluminiumhydridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce j).
-9CZ 280820 B6
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použití reakční složky a že může reakční složky alespoň do určité míry rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést ethery, například diethylether, tetrahydrofuran a dioxan.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce j) se pak ve stupni 2 oxiduje obvyklým způsobem, například při použití komplexu oxidu sírového a pyridinu, nebo při použití oxidačního činidla na bázi chrómu, nebo s použitím Swernovy oxidační reakce za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI.
V případě, že sloučenina vzorce XVI je opticky aktivní, je možno získat stereoisomery sloučeniny obecného vzorce IV s asymetrickým atomem uhlíku v poloze, která je označena *1. To znamená, že v případě, že aminosloučenina obecného vzorce XIV je opticky aktivní a R° znamená atom vodíku, je možno odděleně připravit sloučeniny obecného vzorce IV se stereochemií v jakékoliv požadované kombinaci, (*1R, *3R), (*1R, *3S) nebo (*1S, *3S).
Mimoto je možno sloučeninu obecného vzorce g) rozdělit na sloučeniny (R) a (S) při použití jakéhokoliv opticky aktivního aminu, který může být užit pro běžné dělení optických isomerů, může například jít o (+) - nebo (-) - efedrin nebo o (d)- nebo (1)-1-fenylethylamin.
Způsob výroby meziproduktů podle vynálezu bude osvětlen následujícími příklady, v přípravách je pak popsán způsob přeměny těchto meziproduktů na sloučeniny obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-(4-acetoxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion
1(a) 5-(4-Acetoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
Směs obsahující 200 g p-hydroxybenzaldehydu, 229 g thiazolidin-2 , 4-dionu, 280 g acetátu sodného a 660 ml dimethylacetamidu se míchá při 150 C 1 hodinu. Potom se ochladí a k reakční směsi se přidá 540 ml dimethylacetamidu a 370 ml acetanhydridu. Výsledná směs se míchá při 50 °C 1,5 hodiny. Potom se nalije do vody. Pevná látka se vysráží, oddělí se filtrací, promyje vodou a suší nad bezvodým síranem sodným. Získá se titulní sloučenina.
1(b) 5-(4-Acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion
2,0 g 5-(4-acetoxybenziliden)thiazolidin-2,4-dionu /připravený, jak je popsáno ve stupni (a) výše/ se rozpustí v 80 ml kyseliny octové a hydrogenuje se průchodem vodíku za atmosférického tlaku roztokem při 90 'C po 5 hodin za přítomnosti 2,0 g 10%
-10CZ 280820 B6 hmotn./hmotn. palladia na uhlí. Po uplynuti této doby se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zředí toluenem. Kyselina octová jako rozpouštědlo se odstraní destilací jako azeotrop s toluenem. Krystaly, které se oddělí přídavkem toluenu a hexanu ke koncentrátu, se odfiltrují sušením se získá titulní sloučenina.
1(c) 5-(4-Acetoxybenzyl)-3-trifenylmethylthiamolidin-2,4-dion
3,43 g trimethylaminu se přidá k roztoku 9,0 g 5-(4-acetoxybenzyl )thiazolidin-2,4-dionu /připravený, jak je popsáno výše ve stupni (b)/ v 70 ml methylenchloridu a k výsledné směsi se přikape roztok 9,45 g trifenylmethylchloridu ve 30 ml methylenchloridu. Směs se pak míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, potom se nechá stát přes noc při téže teplotě. Po uplynutí této doby se reakční směs smísí s vodou a ethylacetátem a organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší nad bezvodým síranem sodným. Krystaly, které se vyloučí oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku, se promyjí směsí hexanu a ethylacetátu a sušením se získá titulní sloučenina.
Příklad 2
5-(4-Hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion
Roztok 2,99 g 28% hmotn./obj. methanolického roztoku methoxidu sodného v 10 ml methanolu se přikape za chlazení ledem k roztoku 7,86 g 5-(4-acetoxybenzyl)-3-trifenyl-methylthiazolidin-2,4-dionu (připravený, jak je popsáno ve stupni (c) výše) v 70 ml toluenu a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, potom se nechá stát přes noc při téže teplotě. pH reakční směsí se potom upraví na hodnotu 4 přídavkem IN vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se potom odstraní destilací za sníženého tlaku a krystaly, které se objeví ve zbytku, se oddělí, promyjí hexanem a suší, získá se titulní sloučenina.
Příprava 1
5-{4-/2(R)-aminopropoxy/benzyl}-thiazolidin-2,4-dion-trifluoracetát la) 5—{4-/2(R)-terč.Butoxykarbonylaminopropoxy/benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion
13,2 g diethylazodikarboxylátu se přidá po kapkách k roztoku 20,7 g trifenylfosfinu ve 300 ml benzenu a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Po uplynutí této doby se ke směsi přidá 35,0 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu/připravený, jak je popsáno ve stupni (d) výše/ a výsledná směs se míchá 1 h. Ke směsi se přidá 13,2 g (R)-2-terc.butoxykarbonylamino-l-propanolu a nechá se stát přes noc. Po uplynutí této doby se k reakční směsi přidá 40,9 g trifenylfosfinu, 23,68 ml diethylazodikarboxylátu a 33 g (R)-2-terc.butoxykarbonylamino-l-propanolu v uvedeném pořadí, ve 3 nebo 4 oddělených dávkách a směs se pak míchá 2 dny. Po této době se benzenové rozpouštědlo
-11CZ 280820 B6 odstraní z reakční směsi destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 1:3 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se 30 g titulní sloučeniny jako krystalů, tajících při 153 až 157 “C.
/a/D 23 +19,5° (c = 1,000, chloroform) lb) 5-{4-/2(R)-Aminopropoxy/benzyl}thiazolidin-2,4-dion-trifluoracetát
500 ml kyseliny trifluoroctové se přikape za chlazení ledem k roztoku 85,5 g 5-{4-/2(R)-terc.butoxykarbonylamínopropoxy/benzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připravený, jak je popsáno ve stupni (e) výše) v 700 ml methylenchloridu a výsledná směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Po této době se reakční směs zbaví methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové destilací za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá směs benzenu a malého množství ethylacetátu. Krystaly, které se vysrážejí, se oddělí filtrací a krystalují se znovu ze směsi methanolu a ethylacetátu. Získá se titulní sloučenina jako krystaly, tající při 162 až 166 C.
/a/D 23 - 13,0° (c = 0,885, methanol)
Příprava 2
Methyl-(R)-a-terc.butyldimethylsilyloxy-3-chlorfenyl-acetát
Roztok 31,6 g terč, butyldimethylsilylchloridu ve 200 ml dimethylformamidu se přidá po kapkách za chlazení ledem k roztoku 28 g methyl-(R)-3-chlormandlátu (připravený, jak je popsáno v přípravě 7) a 28,5 g imidazolu ve 300 ml dimethylformamidu a výsledná směs se míchá při této teplotě 30 minut, potom se nechá stát přes noc při 40 °C. Po uplynutí této doby se reakční směs zahustí odpařením za sníženého tlaku a zbytek se smísí s vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí a suší nad bezvodým síranem sodným a potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 1:15 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina jako krystaly, tající při 36 až 38 °C.
/alfa/D 23 - 39,1’ (c = 1,014, chloroform).
Příprava 3 (R)-α-terc.butyldimethylsilyloxy-a-(3-chlorfenyl)-acetaldehyd
Roztok 26 g methyl-(R)-α-terc.butyldimethylsilyloxy-3-chlorfenylacetátu (připravený, jak je popsáno v přípravě 2) ve směsi 1 000 ml bezvodého hexanu a 500 ml suchého toluenu se ochladí na -60 °C a potom se k ochlazenému roztoku přikape 124 ml 1M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v hexanu. Výsledná směs se při této teplotě míchá 3 hodiny, potom se k ní přidá 10 ml vody a teplota se postupně nechá vystoupit na teplotu místnosti. Re
-12CZ 280820 B6 akční směs se pak smísí s vodou a ethylacetátem, pak se 30 minut míchá. Nerozpustné látky se odfiltrují za použití Celitového /ochr. známka/ filtru a ethylacetátová vrstva se oddělí od filtrátu a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetátová rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 1:60 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla, získá se titulní sloučenina, mající Rf =0,36 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 1:60 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příprava 4
5-/4-{2(R)-(3-Chlorfenyl)-2-terc.butyl-dimethylsilyloxy-ethylamino/propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dion
Směs, obsahující 36,5 g 5-{4-/2(R)-aminopropoxy/benzyl}thiazolidin-2,4-dion-trifluoracetátu (připravený, jak je popsáno v přípravě 1), 98,4 g (R)-a-(terc.butyldimethylsilyloxy)-a-fenylacetaldehydu (připravený, jak je popsáno v přípravě 25) a 400 ml absolutního methanolu se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny a potom se po částech ke směsi přidá 29,0 g kyanoborohydridu sodného za chlazení ledem na lázni led-chlorid sodný. Reakční směs se pak nechá stát přes noc při teplotě místnosti, potom se methanol odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se pak odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 2:1 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina.
/a/D 23- 26,3° (c = 0,988 chloroform)
Příprava 5
3-Chlormandlová kyselina
Směs 158 g 3-chlorbenzaldehydu, 111,6 g trimethyl-silylnitrilu a katalytického množství jodidu zinečnatého se zahřívá na 90 °C 2 hodiny za míchání. Reakční směs se ochladí ledem a přidá se k ní 350 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se pak zahřívá pod refluxem 1 hodinu, potom se. smísí s vodou a s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí a smísí se se 30 % hmot./obj.vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva se oddělí, promyje se třikrát ethylacetátem a potom se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, a pak se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku, získá se titulní sloučenina ve formě krystalů, tajících při 110 až 114 °C.
-13CZ 280820 B6
Příprava 6 (R) -3-Chlormandlová kyselina a (S)-3-chlormandlová kyselina
Směs 100 g 3-chlormandlové kyseliny (připravené, jak je popsáno v přípravě 5) a 32,7 g (R)-(+)-l-fenethylaminu se rozpustí v a rekrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru. Výsledné krystaly se oddělí filtrací, rekrystalují třikrát ze směsi methanolu a diethyletheru a smísí s vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se pak extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Získá se (R)-3-chlormandlová kyselina ve formě krystalů, tajících při 102 až 105 °C.
/α/θ23 - 153,7’ (c = 1,026, chloroform)
K výše získanému filtrátu se přidá kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se smísí se 32,7 g (S)-(-)-1-fenelthylaminu a rekrystaluje se třikrát ze směsi methanolu a diethyletheru. Získá se (S) -3-chlormandlová kyselina jako krystaly, tající při 101 až 104 ’C.
/a/D 23 + 151,9° (c = 1,008, chloroform)
Příprava 7
Methyl-(R)-3-chlormandlát
18,3 g 10% hmotn./obj. roztoku trimethylsilyldiazomethanu v hexanu se přikape k roztoku 28 g (R)-3-chlormandlové kyseliny (připravené, jak je popsáno v přípravě 6) ve směsi 300 ml methanolu a 700 ml benzenu a výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po uplynutí této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku, získá se titulní sloučenina, mající /a/D23 - 119,3° (c=
1,00, chloroform) a Rf = 0,36 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 1:5 objemové směsi ethylacetátu a hexanu) jako surový produkt.
Příprava 8
5-/4-(2(R)-/2(R)—(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/-propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dion (sloučenina vzorce I) g tetrabutylaminiumfluoridu se přidá za chlazení ledem k roztoku 46,2 g 5-/4-{2(R)-/2(R)-(3-chlorfenyl)-2-terc.butyldimethylsilyloxyethylamino/propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dionu (připraveného, podle přípravy 4) v 500 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Na konci této doby se tetrahydrofuran odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek po destilaci ethylacetátem. Extrakt se sodného, načež se suší při se smísí s vodou a pak se extrahuje pak promyje vodným roztokem chloridu použití bezvodého síranu sodného. Pak
-14CZ 280820 B6 se ethylacetát odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek po destilaci se pak čistí chromatografii na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a ethanolu v objemové poměru 5:1. Takto získané surové krystaly se nechají překrystalovat ze směsi ethylacetátu a ethanolu, čímž se získá 27,1 g výsledného produktu ve formě krystalů s teplotou tání 100 až 112 ’C.
/alfa/D 23 - 4,4° (c = 1,005, methanol).

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY
1.
Meziprodukty pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů obecného vzorce A kde R7 znamená atom vodíku nebo acétylovou skupinu.
2. Meziprodukt podle nároku 1, kterým je 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion.
3. Meziprodukt podle nároku 1, kterým je 5-(4-acetoxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion.
4. Způsob výroby meziproduktů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
i) uvede do reakce p-hydroxybenzaldehyd s thiazolidin-2,4-dionem za vzniku 5-(4-acetoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dionu, ii) takto vzniklý 5-(4-acetoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion se hydrogenuje, čímž se získá 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2 ,4-dion, iii) takto získaný 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion se uvede do reakce s trifenylmethylchloridem, čímž se získá 5-(4-acetoxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion a iv) takto získaný výsledný produkt se popřípadě podrobí hydrolýze .
CZ95345A 1991-11-20 1992-11-19 Meziprodukty pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů a způsob jejich výroby CZ280820B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP30458191 1991-11-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ34595A3 CZ34595A3 (en) 1996-04-17
CZ280820B6 true CZ280820B6 (cs) 1996-04-17

Family

ID=17934718

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923436A CZ280328B6 (cs) 1991-11-20 1992-11-19 Deriváty aromatických aminoalkoholů, mající antid iabetické a antiobezitní vlastnosti, jejich přípr ava a jejich terapeutické využití
CZ95345A CZ280820B6 (cs) 1991-11-20 1992-11-19 Meziprodukty pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů a způsob jejich výroby

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923436A CZ280328B6 (cs) 1991-11-20 1992-11-19 Deriváty aromatických aminoalkoholů, mající antid iabetické a antiobezitní vlastnosti, jejich přípr ava a jejich terapeutické využití

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5977374A (cs)
EP (1) EP0543662B1 (cs)
JP (2) JP2654323B2 (cs)
KR (1) KR0149679B1 (cs)
CN (3) CN1034497C (cs)
AT (1) ATE143002T1 (cs)
AU (2) AU655689B2 (cs)
CA (1) CA2083323A1 (cs)
CZ (2) CZ280328B6 (cs)
DE (1) DE69213892T2 (cs)
DK (1) DK0543662T3 (cs)
ES (1) ES2094308T3 (cs)
FI (1) FI925255A (cs)
GR (1) GR3021245T3 (cs)
HK (1) HK218496A (cs)
HU (1) HUT66816A (cs)
IL (3) IL110804A (cs)
MX (1) MX9206740A (cs)
NO (1) NO179246C (cs)
NZ (1) NZ245188A (cs)
RU (2) RU2095344C1 (cs)
TW (2) TW290543B (cs)
ZA (1) ZA928960B (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA936492B (en) * 1992-09-10 1995-03-02 Lilly Co Eli Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease.
GB9313574D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
NO303782B1 (no) * 1994-03-23 1998-08-31 Sankyo Co Tiazolidin- og oksazolidinderivater og farmas°ytiske preparater inneholdende slike, samt deres anvendelse til fremstilling av medikamenter
NO305987B1 (no) * 1994-04-11 1999-08-30 Sankyo Co Heterosykliske forbindelser med antidiabetisk aktivitet, deres anvendelse og farmasoeytisk preparat inneholdende disse
AU2737295A (en) * 1994-06-09 1996-01-04 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists
GB9525177D0 (en) * 1995-12-08 1996-02-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9525121D0 (en) * 1995-12-08 1996-02-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0783888A1 (en) * 1995-12-26 1997-07-16 Sankyo Company Limited Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis
ATE231136T1 (de) * 1996-04-09 2003-02-15 Reddys Lab Ltd Dr Thiazolidinedionderivate mit antidiabetischen, hypolipidämischen und antihypertensiven eigenschaften, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutischen zusammenstellungen, die sie enthalten
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6114526A (en) 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5990169A (en) * 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
GB9706707D0 (en) * 1997-04-02 1997-05-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH10338679A (ja) * 1997-04-08 1998-12-22 Mitsubishi Rayon Co Ltd チアゾリジン誘導体の製造方法
GB9812709D0 (en) 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6006419A (en) * 1998-09-01 1999-12-28 Millitech Corporation Synthetic resin transreflector and method of making same
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
GB9929297D0 (en) * 1999-12-11 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Process
MXPA02009130A (es) * 2000-03-17 2003-03-12 Ajinomoto Kk Farmacos para complicaciones de diabetes y neuropatia y utilizacion de los mismos.
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
IL153594A0 (en) * 2000-07-13 2003-07-06 Sankyo Co Amino alcohol derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
CZ20031012A3 (en) 2000-10-20 2004-04-14 Pfizer Products Inc. Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists
GB0102407D0 (en) 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
WO2002081426A1 (en) * 2001-04-05 2002-10-17 Smithkline Beecham Corporation Peptide deformylase inhibitors
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
WO2003010157A1 (en) * 2001-07-23 2003-02-06 Dr. Reddy's Research Foundation Dioxane derivatives and a process for their preparation
US7371777B2 (en) 2001-08-17 2008-05-13 Eisai Co., Ltd. Cyclic compound and PPAR agonist
WO2003072573A1 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
CA2471646A1 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Yong Tao Processes and intermediates useful in preparing .beta.3-adrenergic receptor agonists
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
DOP2003000587A (es) * 2002-02-27 2003-08-30 Pfizer Prod Inc AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO
WO2005061433A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Astellas Pharma Inc. Aminoalcohol derivatives
EP1891971A4 (en) * 2005-01-31 2010-02-03 Ajinomoto Kk MEDICAL COMPOSITION USING HYPERGLY CRAB MEDICAMENT TO TREAT OR TREAT GLUCOSE-INTOLERANCE, BORDERLINE DIABETES, INSULIN RESISTANCE AND HYPERINSULINEMIA
KR20100084604A (ko) 2007-10-24 2010-07-27 쮸 시아오잉 감아올림 스크린 장치
NZ585073A (en) 2007-11-01 2012-08-31 Howard Florey Inst Aryloxy amine compounds and their use as sodium channel modulators
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
US9956194B2 (en) 2014-12-03 2018-05-01 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
US9968531B2 (en) 2015-08-05 2018-05-15 Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc Deodorants containing 1,3-propanediol
CN108290824B (zh) 2015-10-23 2022-03-11 B3Ar治疗股份有限公司 索拉贝隆两性离子及其应用
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
AU2019243133B2 (en) * 2018-03-26 2021-03-04 Seoul National University R&Db Foundation Novel compound and pharmaceutical composition for preventing or treating obesity or metabolic syndrome comprising same

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3976783A (en) * 1970-07-18 1976-08-24 Pfizer Inc. Method of stimulating the heart employing ureido substituted phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives
GB1551260A (en) * 1976-02-09 1979-08-30 Allen & Hanburys Ltd Phenylethanolamine derivatives
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
ATE1899T1 (de) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
EP0023385B1 (en) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0025331B1 (en) * 1979-09-06 1983-03-02 Beecham Group Plc Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0099707B1 (en) * 1982-07-16 1986-12-10 Beecham Group Plc 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8528633D0 (en) * 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
GB8620951D0 (en) * 1986-08-29 1986-10-08 Beecham Group Plc Compounds
US5194443A (en) * 1987-09-04 1993-03-16 Beecham Group P.L.C. Compounds
DE3856378T2 (de) * 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group Plc Substituierte Thiazolidindionderivate
GB8910374D0 (en) * 1989-05-05 1989-06-21 Ici Plc Chemical compounds
US5037842A (en) * 1990-06-05 1991-08-06 Pfizer Inc. Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents
GB9111426D0 (en) * 1991-05-28 1991-07-17 Ici Plc Chemical compounds
DE69228122T2 (de) * 1991-07-30 1999-06-24 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neues bisheterocyclisches derivat und salz und hypoglykämische zusammensetzung
GB9313574D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
AU670007B2 (en) 1996-06-27
JP2654323B2 (ja) 1997-09-17
CN1151401A (zh) 1997-06-11
FI925255A0 (fi) 1992-11-19
NO924440D0 (no) 1992-11-18
ZA928960B (en) 1993-05-19
NZ245188A (en) 1994-07-26
DE69213892T2 (de) 1997-04-17
CZ34595A3 (en) 1996-04-17
HU9203638D0 (en) 1993-01-28
CN1054846C (zh) 2000-07-26
DK0543662T3 (cs) 1997-03-03
EP0543662A2 (en) 1993-05-26
JPH09188669A (ja) 1997-07-22
NO179246C (no) 1996-09-04
HUT66816A (en) 1995-01-30
IL103825A0 (en) 1993-04-04
HK218496A (en) 1996-12-27
AU7751894A (en) 1995-01-12
RU2095344C1 (ru) 1997-11-10
US5635534A (en) 1997-06-03
KR0149679B1 (ko) 1998-10-15
IL103825A (en) 1998-04-05
US5576340A (en) 1996-11-19
NO924440L (no) 1993-05-21
ATE143002T1 (de) 1996-10-15
CN1033750C (zh) 1997-01-08
AU655689B2 (en) 1995-01-05
AU2849392A (en) 1993-05-27
NO179246B (no) 1996-05-28
CZ343692A3 (en) 1993-12-15
ES2094308T3 (es) 1997-01-16
CN1073428A (zh) 1993-06-23
CN1034497C (zh) 1997-04-09
CZ280328B6 (cs) 1995-12-13
EP0543662A3 (en) 1993-08-11
IL110804A0 (en) 1994-11-11
TW233294B (cs) 1994-11-01
JPH0625118A (ja) 1994-02-01
FI925255A (fi) 1993-05-21
RU94036004A (ru) 1996-07-10
MX9206740A (es) 1993-05-31
DE69213892D1 (de) 1996-10-24
EP0543662B1 (en) 1996-09-18
IL110804A (en) 1997-07-13
GR3021245T3 (en) 1997-01-31
CA2083323A1 (en) 1993-05-21
TW290543B (cs) 1996-11-11
US5977374A (en) 1999-11-02
RU2081113C1 (ru) 1997-06-10
JP2991985B2 (ja) 1999-12-20
KR930009982A (ko) 1993-06-21
CN1106396A (zh) 1995-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280820B6 (cs) Meziprodukty pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů a způsob jejich výroby
EP0245156B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de fibrates
EP0590793A1 (en) Oxazolidine derivatives having anti-diabetic and anti-obesity properties, their preparation and their therapeutic uses
FR2804681A1 (fr) Compose antidiabetique et procede pour sa production
EP0927173B1 (fr) [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyle substitues
EP0061386A1 (fr) Acides ((2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl)-alkylthio) acétiques, leurs sels et leurs esters, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
CH619463A5 (cs)
CZ389792A3 (en) Thiazolidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
NO163619B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro- 2-heterocykloalkylpyrido(4,3)indoler.
EP0297782B1 (en) A thiophene derivative and process for preparing the same
EP0691951B1 (fr) Procede de preparation de derives de la beta-phenylisoserine
EP0319947A2 (en) Bis-S-alkylbenzene derivatives
EP0094102B1 (fr) Nouveaux dérivés de 1-(1-cyclohexénylméthyl) pyrrolidine et leur procédé de préparation
EP0374041A1 (fr) Médicaments à base de dérivés de la benzothiazolamine-2, dérivés et leur préparation
LU85780A1 (fr) Nouveaux esters enoliques precurseurs de medicaments et composition pharmaceutique les contenant
JPH0119390B2 (cs)
KR0161552B1 (ko) 항당뇨성 및 항비만성 방향족 아미노-알코올 유도체의 제조에 유용한 중간체
FR2662160A1 (fr) Derives d'alkylthio-3 propyl-3 benzothiazoline leur preparation et les medicaments les contenant.
US4108854A (en) Process for preparing substituted glycines
KR890000486B1 (ko) N-치환된 아미노산의 2-메톡시페닐에스테르의 제조방법
CH655716A5 (fr) Derives chiraux de cyclopentene et procedes de leur preparation.
FR2792634A1 (fr) Derives de 2-alcoxy-cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique
FR2512020A1 (fr) Derives d'imidazole et procede de preparation de ceux-ci
FR2518542A1 (fr) Dipeptides comportant un residu methionine et ayant un effet de protection pour le foie
CZ282906B6 (cs) Způsob přípravy kyseliny 2,2-dimethyl-5-(2,5-di methyl-phenoxy)pentanové, meziprodukty a způsob přípravy meziproduktů

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20031119