CZ280328B6 - Deriváty aromatických aminoalkoholů, mající antid iabetické a antiobezitní vlastnosti, jejich přípr ava a jejich terapeutické využití - Google Patents

Deriváty aromatických aminoalkoholů, mající antid iabetické a antiobezitní vlastnosti, jejich přípr ava a jejich terapeutické využití Download PDF

Info

Publication number
CZ280328B6
CZ280328B6 CS923436A CS343692A CZ280328B6 CZ 280328 B6 CZ280328 B6 CZ 280328B6 CS 923436 A CS923436 A CS 923436A CS 343692 A CS343692 A CS 343692A CZ 280328 B6 CZ280328 B6 CZ 280328B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
groups
group
carbon atoms
atom
hydroxy
Prior art date
Application number
CS923436A
Other languages
English (en)
Inventor
Takashi Fujita
Takao Yoshioka
Hiroyoshi Horikoshi
Shinji Yoshioka
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ343692A3 publication Critical patent/CZ343692A3/cs
Publication of CZ280328B6 publication Critical patent/CZ280328B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Sloučenina obecného vzorce I, kde R.sup.o .n.je vodík, methyl nebo hydroxymethyl, R.sup.1 .n.je substituovaný alkyl, R.sup.2 .n.a R.sup.3 .n.jsou každý vodík, halogen, hydroxy, alkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl, alkyl, nitro, halogenalkyl nebo substituovaný alkyl, X je kyslík nebo síra a Ar popřípadně substituovaný fenyl nebo naftyl a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které mají množství různých farmaceutických aktivit, zahrnujících antidiabetické a antiobezitní aktivity, dále jsou schopny léčby nebo prevence hyperlipemie, a hyperglykemie inhibicí působení aldosa-reduktázy, mohou být také účinné při léčbě a prevenci komplikací diabetu.ŕ

Description

Deriváty aromatických ceutické prostředky s léčiv aminoalkoholů, způsob jejich výroby, farmajejich obsahem a jejich použití pro výrobu
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů aromatických aminoalkoholů. Jedná se o sérii sloučenin, které jsou charakterizovány 2-/2-(substituovaný fenyl-, oxy, thio nebo methyl/aminoethanolovou strukturou a které mají cenné antidiabetické a antiobezitní aktivity, navíc jsou schopny léčení nebo prevence hyperlipemie a hyperglykemie a inhibováním aldoso-reduktázy mohou být také účinné při léčbě nebo prevenci komplikací diabetů. Jsou také účinné při léčbě a profylaxi hypertenze spojené s obezitou a osteoporosy. Vynález také poskytuje způsob přípravy sloučenin podle vynálezu jakož i přípravky, které je využívají.
Dosavadní stav techniky
Je známo mnoho sloučenin tohoto obecného typu a o některých je známo, že mají antidiabetickou a/nebo antiobezitní účinnost. Známé sloučeniny, které jsou strukturně podobné sloučeninám podle vynálezu, mohou být znázorněny obecným vzorcem A:
Například, D. T. Collin a spol. /J. Med. Chem., 13, 674-680 (1970)/ popisují sloučeniny, ve kterých Q představuje mezi jiným isopropylovou skupinu, terč.butylovou skupinu nebo 2-fenyl-l-methylethylovou skupinu a alespoň jeden z RA1, RA2 a RA3 představuje atom vodíku a další dva z RA1, RA2 a RA3 představují například hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny (nebo esterifikované karboxyskupiny), nebo hydroxymethylskupiny. O těchto sloučeninách je uváděno, že mají agonostickou aktivitu vůči β-adrenergním receptorům a není uvedeno, že by měly typ účinností jako sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Popis UK patentu č. 1551260 také popisuje sloučeniny, představované obecným vzorcem A, ale ve kterých Q představuje fenylaminoethylovou skupinu, majících stejnou účinnost.
Popis UK patentu č. 1200886 také popisuje sloučeniny představované obecným vzorcem A, ale takové, ve kterých Q představuje hydroxybenzylovou, alkoxybenzylovou nebo 2-fenoxy-l-methylethylovou skupinu a tyto sloučeniny jsou také označeny jako mající β-adrenergní stimulační a blokační aktivitu.
-1CZ 280328 B6
Evropská patentová publikace č. 6735 také popisuje sérii sloučenin vzorce A, ve kterých Q představuje skupinu vzorce B:
kde RA4 představuje karboxylovou skupinu nebo její sůl, alkoxykarbonylovou skupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku nebo alkoxykarbomoylovou skupinu mající 2 až 5 atomů uhlíku, RA5 představuje vodík, atom chloru nebo fluoru, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo její sůl, alkoxykarbonylovou skupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, RA6 představuje atom vodíku nebo methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinu, RA7 představuje atom vodíku, nebo methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinu, XA představuje atom kyslíku nebo jednoduchou vazbu a YA představuje alkylenovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo jednoduchou vazbu. O těchto sloučeninách je uvedeno, že mají antidiabetické a antiobezitní aktivity.
Evropská patentová publikace č. 21636, které je nejbližším řešením řešení podle vynálezu, popisuje sloučeniny, mající obecný vzorec A, ve kterém Q představuje skupinu vzorce B, a ve kterých: RA1 a RA2 každý představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu a RA1 a RA2 mohou být stejné nebo rozdílné, RA3 představuje atom vodíku, RA4 představuje hydroxyskupinu nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou nižší alkoxy nebo nižší acyloxyskupinou, RA5 představuje atom vodíku, RA6a RA7 mohou být stejné nebo rozdílné, XA představuje atom kyslíku nebo jednoduchou vazbu a YA představuje methylenovou nebo ethylenovou skupinu. 0 těchto sloučeninách je také uváděno, že mají antihyperglykemickou a antiobezitní účinnost. Některé ze sloučenin podle předloženého vynálezu jsou z těch, které jsou v tomto dokumentu popsány a mají tu výhodu, že málo působí na receptory centrálního nervového systému, jako jsou muskarinové, N-methyl-D-aspartátové a serotoninové (5-HT^, 5-HT2 a 5-ΗΤβ) receptory. Nepůsobí také na kardiovaskulární systém, protože nemají inotropní aktivitu (pravá předsíň) nebo chronotropní aktivitu (pravá předsíň). Výsledkem je, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají mnohem méně vedlejších účinku a lze tak předpokládat, že najdou praktické využití v širokém rozsahu.
Evropská patentová publikace č. 25331 popisuje sloučeniny, mající obecný vzorec A, kde Q představuje skupinu vzorce C:
-2CZ 280328 B6
kde RA1, RA2 a RA2 a RA3 jsou stejné nebo rozdílné a každý znamená atom vodíku, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinu, Rb1, RB2, RB3 a RB4 každý představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a RB1, RB2, RB3 a RB4 mohou být stejné nebo rozdílné, RB5 představuje karboxyskupinu její nižší alkylester nebo skupinu vzorce -CONHRB6, kde RB6 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a YB představuje alkylenovou skupinu, mající 1 nebo 2 atomy uhlíku. Jsou označeny jako sloučeniny, mající antihyperglykemickou a antiobezitní aktivitu.
US patent č. 4338333 uvádí, že sloučeniny obecného vzorce A, ve kterých Q představuje skupinu vzorce B a RA1 představuje atom vodíku nebo atom halogenu nebo hydroxylovou, hydroxymethylovou nebo trifluormethylovou skupinu, RA2 a RA3 jsou stejné nebo rozdílné a každý znamená atom vodíku nebo halogenu nebo hydroxyskupinu, RA6 a RA7 jsou stejné nebo rozdílné a každý představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, RA4 představuje atom vodíku, XA představuje atom kyslíku nebo jednoduchou vazbu, YA představuje methylenovou nebo ethylenovou skupinu a RA5 představuje skupinu -O-Za-COOH, kde ZA představuje alkylenovou skupinu, mající méně než 3 atomy uhlíku a nebo alkenylovou skupinu, mající méně než 3 atomy uhlíku a jejich soli, estery a amidy, mají preventivní účinnost vůči hyperglykemii a obezitě.
Evropská patentová publikace č. 262785 mimoto uvádí, že ze sloučenin tohoto vzorce 2-/2-(4-karboxymethoxyfenyl)-l(R)-l-methylethyl/amino-l(R)-(3-chlorfenyl)ethanol a jeho methylester a jeho farmaceuticky přijatelné soli (uváděný jako RR-isomer), které mohou popřípadě obsahovat určitý podíl 2-/2-(4-karboxymethoxyfenyl)-1(S)-1-methyl-ethyl/amino-l(S)-(3-chlorfenyl)ethanolu a jeho methylesteru a jejich farmaceuticky přijatelných solí (SS-isomer”) s tou podmínkou, že obsah SS-isomeru není vyšší než 50 % hmot, ve směsi RR- a SS-isomerů, je zvláště účinný jako antihyperglykemické a antiobezitní léčivo.
Nyní byla nalezana omezená série derivátů 2-/2-(substituovaný fenyl-oxy, thio nebo methyl)-l-methylethyl/aminoethanolu, které mají cenné antidiabetické a antiobezitní vlastnosti s nízkou toxicitou, a tak méně vedlejšími účinky. Sloučeniny podle předloženého vynálezu navíc mají schopnost inhibovat působení
-3CZ 280328 B6 aldosa-reduktázy a mohou tak být účinné při léčbě a profylaxi obezitou způsobeného vysokého tlaku a osteoporosy.
Podstata vynálezu
Objektem předloženého vynálezu je poskytnutí sloučenin tohoto typu.
Dalším a specifičtějším objektem vynálezu je poskytnutí takových sloučenin, které mají antidiabetickou a antiobezitní účinnost a výhodně mají nízkou toxicitu a proto velmi málo vedlejších účinků.
Dalším objektem vynálezu jsou metody a přípravky, využívající tyto sloučeniny.
Další objekty a výhody budou zřejmé z následujícího popisu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde
R° představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
R1 představuje substituovanou alkylovou skupinu, mající 1 až 12 atomů uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny, zahrnující substituenty A definovaná dále,
R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující atomy vodíku, atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny mající 1 až 5 atomů uhlíku, karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny mající 2 až 7 atomů uhlíku, alkylové skupiny, mající 1 až 5 atomů uhlíku, nitroskupiny, halogenalkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku a substituované alkylové skupiny, které mají 1 až 12 atomů uhlíku a které jsou substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny, zahrnujícího substituenty A definované dále,
X představuje atom kyslíku nebo síry a
Ar představuje skupinu vzorce II nebo III
-4CZ 280328 B6
kde
R4 představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, alkoxyskupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, alifatickou karboxylovou acyloxyskupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, arylkyloxyskupinu, ve které aralkylová část je definována dále, aryloxyskupinu, ve které arylová část je definována dále, arylovou skupinu jak je definována dále nebo halogenalkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku,
R5 představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku nebo nitroskupinu a
R6 představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkylovďů skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku, uvedená aralkylová část je alkylová skupina, která má 1 až 3 atomy uhlíku a která je substiuována 1 nebo 2 arylovými skupinami jak jsou definovány dále, uvedené arylové skupiny jsou karbocyklické arylové skupiny, které mají 6 až 10 atomů uhlíku v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované alespoň jedním substituentem vybraných ze substituentů B uvedených dále, uvedené substituenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylskupiny mající 2 až 7 atomů uhlíku, aryloxykarbonylové skupiny ve kterých arylová část je definována shora, aralkyloxykarbonylové skupiny, ve kterých aralkylová část je definována shora, alkylkarbamoylové skupiny, ve kterých alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylkarbamoylové skupiny, ve kterých každá alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylové skupiny, hydroxykarbamoylové skupiny, hydroxyskupiny, karboxylové acyloxyskupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku a 2,4-dioxothiazolidin-5-yl skupiny a uvedené substituenty B jsou vybrány ze skupiny, zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, halogenalkylbiskupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupiny, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález také poskytuje farmaceutické přípravky pro léčbu nebo profylaxi diabetů, obezity, hyperlipemie, hyperglykemie, komplikací diabetů, hypertenze způsobené obezitou a osteoporosy.
-5CZ 280328 B6
Tyto přípravky obsahují účinné množství aktivní sloučeniny ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, přičemž aktivní sloučenina je vybrána ze skupiny, zahrnující sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli
Vynález také poskytuje způsob léčby nebo profylaxe diabetů obezity, hyperlipemie, hyperglykemie, komplikací diabetů, hypertenze způsobené obezitou a osteoporosy u savců, kterým může být člověk. Tato metoda zahrnuje podání účinného množství aktivní sloučeniny, kterou je sloučenina ze skupiny, zahrnující sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, takovému savci.
Vynález také poskytuje způsob přípravy sloučenin podle vynálezu, který je dále detailněji popsán.
Ve sloučeninách podle vynálezu R1 představuje substituovanou alkylovou skupinu, mající 1 až 12 atomů uhlíku která je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny, zahrnující substituenty A uvedené shora a jejichž příklady jsou uvedeny dále. Tyto mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec v alkylové skupině, mající 1 až 12 atomů uhlíku a jejich příklady zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, pentylovou, hexylovou, heptylovou, oktylovou, nonylovou, decylovou, undecylovou, dodecylovou, isopropylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terč.butylovou, 1-methylbutylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou,
1- ethylpropylovou, 1,1-dimethylpropylovou, vou, 2,2-dimethylpropylovou, 3-hexylovou,
2- methylpentylovou, 3-methylpentylovou, 1,1-dimethylbutylovou, 1,2-dimethylbutylovou, lovou, 2,2-dimethylbutylovou, 2,3-dimethylbutylovou, hylbutylovou, vou, skupinu, mým nebo rozvětveným řetězcem, mající 1 výhodnější jsou alkylové skupiny, mající řetězec se 1 až 3 atomy uhlíku.
1,2-dimethylpropylo1-methylpentylovou, 4-methylpentylovou, 1,3-dimethylbuty3,3-dimet1,1,2-trimethylpropylovou, 1,2,2-trimethylpropylo1-methylhexylovou, 1-ethylpentylovou a 1-propylbutylovou Z těchto skupin jsou preferovány alkylové skupiny s příaž 6 atomů uhlíku a nejpřímý nebo rozvětvený
Alyklová skupina ve významu R1 je substituována alespoň jedním ze substituentů A. Neexistuje žádné zvláštní omezení počtu těchto substituentů s tou výjimkou, kterou představuje počet substituovatelných atomů uhlíku, nebo sférické omezeni. Obecné jsou preferovány počty substituentů od 1 do n, kde n je počet atomů vodíku v neubstituované alkylové skupině nebo 8 nebo nižší. V případě methylové skupiny je počet substituentů od 1 do 3, v případě ethylové skupiny je od 1 do 5, v případě propylové a isopropylové skupiny je od 1 do 7 a v případě butylové a vyšších alkylových skupin je od 1 do 8. Ve všech případech uváděná maxima mohou být ovlivněna sférickými efekty, jak je z oboru dobře známo. Příklady takových substituentů A jsou následující: substituent A může být karboxylová, karbamoylová, hydroxykarbamoylová, hydroxy nebo 2,4-dioxothiazolin-5-yl skupina.
Alternativně, jestliže substituent A je alkoxykarbonylová skupina, může jí být alkoxykarbonylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající 2 až 7 atomů uhlíku, jejíž příklady zahrnuj í methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, iso
-6CZ 280328 B6 propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sek.butoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl a 2,2-dimethylpropoxykarbonylová skupina, preferovány jsou alkoxykarbonylové skupiny, mající přímý nebo rozvětvený řetězec se 2 až 5 atomy uhlíku a nejvýhodnější jsou alkoxykarbonylové skupiny, mající 2 nebo 3 atomy uhlíku.
Jestliže substituent A znamená popřípadě substituovanou aryloxykarbonylovou skupinu, má arylová část význam, definovaný shora a její příklady jsou uvedeny dále. Tyto skupiny mají celkem 7 až 11 atomů uhlíku a mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány alespoň jedním ze substituentů B definovaných shora, jejichž příklady jsou uvedeny dále. Neexistuje žádné zvláštní omezení počtu použitých substituentů s tou výjimkou, kterou představuje počet substituovatelných poloh a možnost stérických zábran, obecně je výhodný počet substituentů 1 až 5, výhodněji 1 až 3 substituenty. Příklady nesubstituovaných aryloxykarbonylových skupin zahrnují fenoxykarbonylovou, 1-naftyloxykarbonylovou a 2-naftyloxykarbonylovou skupinu. Příklady substituovaných aryloxykarbonylových skupin zahrnují jakékoliv nesubstituované skupiny, jejichž příklady jsou shora uvedeny, ale které jsou substituovány alespoň jedním ze substituentů B a jejich specifické příklady zahrnují o-, m- nebo p-fluorfenoxykarbonyl, o-, nebo p-chlorfenoxykarbonyl, o-, m- nebo p-methylfenoxykarbonyl, o-m- nebo p- methoxyfenoxykarbonyl, o-, m- nebo p-nitrofenoxykarbonyl, o-, m- nebo p-trifluormethylfenoxykarbonyl, a o-, m- nebo p-hydroxyfenoxykarbonylové skupiny. Z těchto skupin jsou preferovány aryloxykarbonylové skupiny, které jsou substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny, mající 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, mající 1 nebo 2 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, nebo jsou tyto skupiny nesubstituovány. Nejvýhodnější jsou fenoxykarbonylová skupina, která je nesubstituovaná, nebo má 1 až 2 substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, methylové skupiny, methoxyskupiny a trifluormethylové skupiny.
Jestliže substituent A je popřípadě substituovaná arylkyloxykarbonylová skupina, má aralkylová část shora uvedený význam. Nesubstituované skupina má celkem 8 až 14 atomů uhlíku. Jestliže je skupina substituovaná, neexistuje žádné zvláštní omezení počtu substituentů a tento počet je omezen pouze počtem substituovatelných poloh a možností sférických zábran. Obecně je výhodných 1 až 5 substituentů, výhodnější jsou 1 až 3 substituenty. Jestliže je skupina substituovaná, je substituentem alespoň jeden ze substituentů B definovaných shora, jejichž příklady jsou uvedeny dále. Aralalkylová část skupiny má alkylovou část, která je substituována 1 nebo 2 arylovými skupinami. Vhodné alkylové skupiny mající 1 až 3 atomy uhlíku jsou methylová, ethylová, propylová a isopropylová skupina a tyto mohou být substituovány 1 až 2 arylovými skupinami jako je fenylová nebo naftylová skupina. Příklady nesubstituovaných aralkyloxykarbonylových skupin zahrnují benzyloxykarbonylovou, 1-fenylethyloxykarbonylovou, 3-fenylpropyloxykarbonylovou a naftylmethoxykarbonylovou skupinu. Příklady substituovaných aralkyloxykarbonylových skupin zahrnují jakékoliv z nesubstituovaných skupin, jejichž příklady jsou uvedeny shora, ale které jsou substituovány alespoň jedním ze substituentů B a jejich specifické příklady zahrnují o-, m- nebo
-7CZ 280328 B6 p-fluorbenzylocykarbonyl, a-, m- nebo p-chlorbenzyloxykarbonyl, p-, m- nebo p- methylbenzyloxykarbonyl, o-, m- nebo p-methoxybenzyloxykarbonyl, o-, m- nebo p- nitrobenzyloxykarbonyl, o-, m- nebo p-trifluormethylbenzyloxykarbonyl, o-, m- nebo p-hydroxybenzyloxykarbonyl, 3,5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzyloxykarbonyl a
3,4,5-trimethoxybenzyloxykarbonylovou skupinu. Z uvedených skupin jsou preferovány arylkyloxykarbonylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo které mají 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny mající 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupiny mající 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylové skupiny nebo hydroxyskupiny. Nejvýhodnější skupinou je benzyloxykarbonylová skupina, která může být nesubstituovaná nebo může mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, methylové skupiny nebo methoxyskupiny.
Jestliže A je monoalkylkarbamoylová skupina, má alkylová část 1 až 6 atomů uhlíku, tj. skupina jako celek má 2 až 7 atomů uhlíku. Alkylová část může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a příklady takových alkylkarbamoylových skupin zahrnují methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, butylkarbamoyl, isobutylkarbamoyl, sek.butylkarbamoyl, terc.butylkarbamoyl, pentylkarbamoyl a 2,2-dimethylkarbamoylovou skupinu. Z těchto skupin jsou preferovány alkylkarbamoylové skupiny, mající 2 až 5 atomů uhlíku.
Jestliže substituent A je dialkylkarbamoylová skupina, má každá alkylová část 1 až 4 atomy uhlíku, tj. skupina jako celek má 3 až 9, výhodné 3 až 7 atomů uhlíku. Alkylové části mohou každá být skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a dvě alkylové skupiny mohou být stejné nebo rozdílné. Příklady takových dialkylkarbamoylových skupin zahrnují dimethylkarbamoylovou, diethylkarbamoylovou, N-methyl-N-ethylkarbamoylovou, N-methyl-N-propylkarbamoylovou, N-methyl-N-butylkarbamoylovou, N-ethyl-N-propylkarbamoylovou a N-ethyl-N-isopropylkarbamoylovou skupinu. Z těchto skupin jsou preferovány alkylkarbamoylové skupiny, mající 3 až atomů uhlíku. Monoalkylkarbamoylové skupiny mají přednost před dialkylkarbamoylovými skupinami.
Jestliže A je acyloxyskupina, je jí alifatická, karboxylová acyloxyskupina, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a má 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady zahrnují formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy a hexanoyloxyskupiny. Z těchto skupin jsou preferovány acyloxyskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající 1 až 5 atomů uhlíku a nejvýhodnější jsou ty skupiny, které mají 1 až 3 atomy uhlíku.
Příklady skupin a atomů, které mohou být zahrnuty v substituentech B jsou následující:
atomy halogenu, například atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, výhodně atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je methylová, ethylová, butylová, isopropylová a terc.butylová skupina, alkoxyskupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, které mohou mít
-8CZ 280328 B6 přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je methoxy, ethoxy, propoxy a isopropoxyskupína, nitroskupina, ha1ogena1ky1ové výhodně 1 až 3 rozdílné, jako methyl, dichlormethyl, dibrommethyl, 2,2,2-trifluorthyl, 2-fluorethyl,
3-chlorpropyl, 3,3,3-trifluorpropyl a pína. Z uvedených skupin mající 1 až 3 atomy uhlíku, atomy halogenu (a jsou-li přítomny nu, jsou tyto stejné), lové skupiny, nebo chloru.
trifluormethylová, difluormethylová a na, zejména trifluormethylová skupina skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku a mající atomy halogenu, které mohou být stejné nebo je trifluormethyl, trichlormethyl, difluordichlormethyl,
2,2,2-trichlorethyl, 2,2-dibromethyl,
4-fluorbutylová skujsou preferovány alkylové skupiny, které jsou substituovány 1 až 2 nebo 3 atomy halogevýhodnější jsou methylové nebo ethykteré jsou substituovány 1 až 3 atomy fluoru Nejvýhodnějšími specifickými skupinami jsou 2-fluorethylová skupia hydroxyskupina.
R2 a R3 mohou být stejné nebo mohou být rozdílné. Jestliže R2 nebo R3 představuje atom halogenu, mohou jím být například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodné atom fluoru, chloru nebo bromu, nejvýhodněji atom fluoru nebo chloru.
Jestliže R2 nebo R3 představuje alkoxyskupinu, může jí být alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, majícím 1 až 5, výhodné 1 až 3, atomy uhlíku a její příklady zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a butoxy, isobutoxy a pentyloxyskupiny. Preferovány jsou alkoxyskupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, výhodněji methoxy a ethoxyskupiny.
Jestliže R2 nebo R3 představuje alkoxykarbonylovou skupinu, mající 2 až 7 atomů uhlíku, může jí být alkoxykarbonylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxy karbony 1 , sek.butoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, 2,2-dimethylpropoxykarbonyl a hexyloxykarbonyl· Z těchto skupin jsou výhodné alkoxykarbonylové skupiny, mající až 5 atomů uhlíku a výhodnější jsou alkoxykarbonylové skupiny, mající 2 nebo 3 atomy uhlíku, tj. methoxykarbonylová a ethoxykarbonylová skupina.
Jestliže R2 nebo R3 představuje alkylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, může jí být skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a její příklady zahrnuji methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, isopropyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl a 2,2-dimethylpropyl. Z uvedených skupin jsou preferovány alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající 1 až 4 atomy uhlíku a výhodnější jsou ty alkylové skupiny, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec a mají 1 až atomy uhlíku.
-9CZ 280328 B6
Jestliže nebo R^ představuje halogenalkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, má tato výhodně 1 až 3 atomy halogenu, které mohou být stejné nebo rozdílné a příklady jsou trifluormethylová, trichlormethylová, difluormethylová, dichlormethylová, dibrommethylová, 2,2,2-trichlorethylová, 2,2,2-tri fluorethylová, 2-fluorethylová, 2,2-dibromethylová, 3-chlorpropylová, 3,3,3-trifluorpropylová, a 4-fluorbutylová skupina. Z uvedených skupin jsou preferovány alkylové skupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, které jsou substituovány 1 až 3 atomy halogenu (a jsou-li přítomny 2 nebo 3 atomy halogenu, jsou tyto stejné), výhodněji methylové nebo ethylové skupiny, které jsou substituovány 1 až 3 atomy fluoru nebo chloru. Nejvýhodnějšími specifickými skupinami jsou trifluormethyl, trichlormethyl, difluormethyl, a 2-fluorethyl, zvláště trifluormethylová skupina.
n o
Jestliže R nebo R představuje substituovanou alkylovou skupinu, mající 1 až 12 atomů uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, zahrnující substituenty A shora definované s uvedenými příklady. Může jí být jakákoliv ze skupin jejichž příklady jsou uvedeny shora vzhledem k podobným skupinám, které mohou představovat R1.
Jestliže R4 představuje alkoxyskupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, může jí být alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající 1 až 5, výhodně 1 až 3, atomy uhlíku a její příklady zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy a pentyloxyskupiny. Z uvedených skupin jsou preferovány ty alkoxyskupiny, které mají 1 až 3 atomy uhlíku, výhodněji methoxy a ethoxyskupiny.
Jestliže R4 představuje alkylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, může jí být skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a její příklady zahrnují methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, isopropyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl a 2,2-dimethylpropylovou skupinou. Z uvedených skupin jsou preferovány alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku, a více ty, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec a mají 1 až 3 atomy uhlíku.
Jestliže R4 představuje acyloxyskupinu, je to alifatická, karboxylová acyloxyskupina, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, mající 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady zahrnují formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy a hexanoyloxyskupiny. Z nich jsou preferovány acyloxyskupiny, mající 1 až 5 atomů uhlíku a více ty, které mají 1 až 3 atomy uhlíku. Nejvýhodnější acyloxyskupinou je acetoxyskupina.
Jestliže R4 představuje aralkyloxyskupinu, je aralkylová část definována shora a alkylová část může být taková jako jsou příklady uvedené shora ve vztahu k aralkyloxykarbonylovým skupinám. Příklady nesubstituovaných aralkyloxyskupin zahrnují benzyloxy, fenethyloxy, 1-fenylethoxy, 3-fenylpropoxy a naftylmethoxyskupiny. Příklady substituovaných aralkyloxyskupin zahrnují jakékoliv z nesubstituovaných skupin uvedených shora, ale substituovaných alespoň jedním substituentem B a specifické příklady
-10CZ 280328 B6 takových skupin zahrnují o-, m- nebo p-fluorbenzyloxy, o-, πιnebo p-chlorbenzyloxy, o-, m- nebo p-methylbenzyloxy, o-, m- nebo p-methoxybenzyloxy, o-, m- nebo p-nitrobenzyloxy, o-, m- nebo p-trifluormethylbenzyloxy, o- m- nebo p-hydroxybenzyloxy, 3,5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzyloxy a 3,4,5-trimethoxybenzyloxyskupiny. Z těchto skupin jsou preferovány ty aralkyloxyskupiny, které jsou nesubstituované nebo které mají 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny nebo hydroxyskupiny. Nejpreferovanější skupinou je benzyloxyskupina, která je výhodné nesubstituované, ale může mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, methylové skupiny nebo methoxyskupiny.
Jestliže R4 představuje aryloxyskupinu, je arylová část definována shora. Příklady nesubstituovaných aryloxyskupin zahrnují fenyloxy a 1- a 2-naftyloxyskupiny. Příklady substituovaných aryloxyskupin zahrnují kteroukoliv ze shora uvedených skupin, které nejsou substituované, ale která je substituována alespoň jedním substituentem B a jejich specifické příklady zahrnují o-, m- nebo p-fluorfenyloxy, o-, m- nebo p-chlorfenyloxy, o-, m- nebo p-methylfenyloxy, o-, m- nebo p-methoxyfenyloxy, o, m- nebo p-nitrofenyloxy, o-, m- nebo p-trifluormethylfenyloxy, o-, m- nebo p-hydroxyfenyloxy, 3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyloxy a 3,4,5-trimethoxyfenyloxyskupiny. Z nich jsou preferovány aryloxyskupiny, které jsou nesubstituované nebo které mají 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny mající 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylové skupiny nebo hydroxyskupiny. Nejvýhodnéjší skupinou je fenyloxyskupina, která je výhodné nesubstituována, ale která může mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, methylové skupiny nebo methoxyskupiny.
Jestliže R4 představuje arylovou skupinu, je arylová část definována shora. Příklady nesubstituovaných arylových skupin zahrnují fenylovou a 1- a 2-naftylovou skupinu. Příklady substituovaných arylových skupin zahrnují kteroukoliv z nesubstituovaných shora uvedených skupin, která ale je substituována alespoň jedním ze substituentů B, a její specifické příklady zahrnují o-, m-, nebo p-fluorfenyl, o-, m- nebo p-chlorfenyl, o-,m- nebo p-methylfenyl, o-, m- nebo p-methoxyfenyl, o-, m- nebo p-nitrofenyl, o-, m- nebo p-trifluormethylfenyl, o-, m- nebo p-hydroxyfenyl, 3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl a 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina. Z uvedených skupin arylových jsou preferovány skupiny nesubstituované nebo ty, které mají 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylové skupiny nebo hydroxyskupiny. Nejvýhodnéjší skupinou je fenylová skupina, která je výhodné nesubstituována, ale která může mít 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, methylové skupiny nebo methoxyskupiny.
Jestliže R4 představuje halogenalkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, je jí výhodné ta, která má 1 až 3 atomy halogenu, které mohou být stejné nebo rozdílné a příklady takových skupin zahrnují trifluormethyl, trichlormethyl, difluormethyl,
-11CZ 280328 B6 dichlormethyl, dibrommethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-fluorethyl, 2,2-dibromethyl, 3-chlorpropyl, 3,3,3-trifluorpropyl a 4-fluorbutyl. Z uvedených skupin jsou preferovány alkylové skupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, které jsou substituovány 1 až 3 atomy halogenu (mají-li 2 nebo 3 atomy halogenu, jsou tyto stejné), výhodnější jsou methylová nebo ethylová skupikteré jsou substituovány 1 až 3 atomy fluoru nebo chloru, specifickými skupinami jsou trifluormethyl, difluormethyl a 2-fluorethyl, zejména skupina na, nejvýhodnějšími trichlormethyl, trifluormethylová.
Jestliže R4 nebo R5 představuje například atom fluoru, chloru, bromu oru, chloru nebo bromu, zvláště atom atom halogenu, může jím být nebo jodu, výhodně atom flufluoru nebo chloru.
Jestliže R5 představuje alkoxyskupinu, může tato mít přímý nebo rozvětvený řetězec a má 1 až 5, výhodně 1 až 3 atomy uhlíku a příklady zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy a pentyloxyskupiny. Z nich jsou preferovány alkoxyskupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, zejména methoxyskupina.
Jestliže atomů uhlíku, příklady zahrnují methyl, ethyl, propyl, pyl, isobutyl, sek.butyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, propyl a 2,2-dimethylpropyl.
R5 představuje alkylovou skupinu, mající 1 až 5 může tato mít přímý nebo rozvětvený řetězec a její butyl, pentyl, isoproterc.butyl, 2-pentyl, 3-pentyl,
1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethy].Z těchto skupin jsou preferovány skupiny s přímým nebo rozvětveným alkylovým řetězcem, mající 4 atomy uhlíku a více ty, které mají 1 až 3 atomy uhlíku.
až
Jestliže R6 představuje atom halogenu, může tímto být například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodné atom fluoru, chloru nebo bromu, ještě výhodněji atom fluoru nebo chloru.
Jestliže R6 představuje alkoxyskupinu, může jí být alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající 1 až 5, výhodně 1 až 3, atomy uhlíku a jejich příklady zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy a pentyloxyskupiny. Preferovány jsou ty alkoxyskupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, výhodněj i methoxyskupina.
Jestliže R6 představuje alkylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, může tato mít přímý nebo rozvětvený řetězec, a její příklady zahrnují methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, isopropyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl a 2,2-dimethylpropyl. Z uvedených skupin jsou preferovány ty, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec, mající 1 až 4 atomy uhlíku a výhodnější jsou ty alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem a 1 až 3 atomy uhlíku. Nejvýhodnéjší alkylovou skupinou je methylová skupina.
Výhodnou skupinou sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, kde:
R° představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
-12CZ 280328 B6
R1 představuje substituovanou alkylovou skupinu, mající 1 až 12 atomů uhlíku a substituovanou alespoň jedním a ne více než 8 substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující substituenty A1, definované dále,
R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a každý znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, mající 2 až 7 atomů uhlíku, alkylovou skupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, mající 1 až 12 atomů uhlíku a substituovanou alespoň 1 a ne více než 8 substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující substituenty A1 definované dále,
X představuje atom kyslíku nebo síry,
Ar představuje skupinu vzorce II nebo III definovanou shora,
R4 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, acetoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R5 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku nebo nitroskupinu a
R6 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu a uvedené substituenty A1 jsou vybrány ze skupiny, zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, mající 2 až 7 atomů uhlíku, aryloxykarbonylové skupiny, ve kterých arylová část má shora uvedený význam, aralkyloxykarbonylové skupiny, ve kterých aralkylová část je definována shora, mono- a dialkylkarbamoylové skupiny mající 2 až 7 atomů uhlíku, karbamoylové skupiny, hydroxykarbamoylové skupiny, hydroxyskupiny, alifatické karboxylové acyloxyskupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku a 2,4-dioxothiazolidin-5-ylovou skupinu.
Výhodnější ze sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R° představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R1 představuje substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 12 atomů uhlíku a která je substituována alespoň 1 a ne více než 6 substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující skupiny, uvedené pro substituent A2, definovaný dále,
R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo substituo
-13CZ 280328 B6 vanou alkylovou skupinu, která má 1 až 4 atomy uhlíku a která má 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny mající 2 nebo 3 atomy uhlíku, methylkarbamoylové skupiny, hydroxyskupiny a alifatické karboxylové acyloxyskupiny, mající 2 až 5 atomu uhlíku,
R představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo terč.butylovou skupinu,
X představuje atom kyslíku nebo síry a
Ar představuje skupinu vzorce II nebo III definovanou shora,
R4 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, acetoxyskupinu, nitroskupinu, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R5 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku,
R6 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxysku, pinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu a uvedené substituenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, mající 2 až 5 atomů uhlíku, fenoxykarbonylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo které jsou substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, která zahrnuje atomy halogenu, alkylové skupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny mající 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny a hydroxyskupiny, benzyloxykarbonylové a fenethyloxykarbonylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo které jsou substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny a hydroxyskupiny, monoalkylkarbamoylové skupiny, mající 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylové skupiny, hydroxykarbamoylové skupiny, hydroxyskupiny, alifatické karboxylové acyloxyskupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku a
2,4-dioxothiazolidin-5-ylovou skupinu.
Ještě výhodnější skupinu sloučenin podle předloženého vynálezu tvoří ty sloučeniny vzorce I a jejich soli, kde
R° představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R1 představuje substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 6 atomů uhlíku a která je substituována nejméně 1 a ne více než 6 substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující substitu-14CZ 280328 B6 enty A3 definované dále, η
R představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 3 atomy uhlíku a která je substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, mající 2 nebo 3 atomy uhlíku, methylkarbamoylové skupiny, karbamoylové skupiny, hydroxyskupiny a alifatické karboxylové acyloxyskupiny mající 2 až 5 atomů uhlíku,
R3 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo terč.butylovou skupinu,
X představuje atom kyslíku nebo síry,
Ar znamená skupinu vzorce II nebo III definovanou, shora
R4 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, acetoxyskupinu, nitroskupinu, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R5 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, a uvedené substituenty A3 jsou vybrány ze skupiny, zahrnující: karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny mající 2 až 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylové a fenethyloxykarbonylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo které jsou substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny a hydroxyskupiny, monoalkylkarbamoylové skupiny, mající 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylové skupiny, hydroxykarbamoylové skupiny, hydroxyskupiny, alifatické karboxylové acyloxyskupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku a
2,4-dioxothiazolidin-5-yl skupiny.
Ještě výhodnější jsou ze sloučenin podle předloženého vynálezu ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých:
R° představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, r! představuje substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 3 atomy uhlíku a která je substituována alespoň 1 a ne více než 4 substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující substituenty A4 definované dále,
-15CZ 280328 B6
R představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxymethylovou skupinu,
R představuje atom vodíku, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu,
X představuje atom kyslíku,
Ar představuje skupinu vzorce II nebo III definovanou shora.
R4 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, acetoxyskupinu, nitroskupinu, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R5 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku,
R6 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu a uvedené substituenty A4 jsou vybrány ze skupiny, zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylovou skupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo které jsou substituovány 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupiny, monoalkylkarbamoylové skupiny, mající 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylové skupiny, hydroxykarbamoylové skupiny, hydroxyskupiny, alifatické karboxylové acyloxyskupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku a
2,4-dioxothiazolidin-5-ylové skupiny.
Ještě výhodnějšími sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R° představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R1 představuje substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 3 atomy uhlíku a která je substituována alespoň 1 a ne více než 4 substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující substituc enty A definované dále,
R2 představuje atom vodíku, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X představuje atom kyslíku,
-16CZ 280328 B6
Ar představuje skupinu vzorce II nebo III, definovanou shora
R4 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, acetoxyskupinu, nitroskupinu, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku,
R6 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu a uvedené substituenty A5 jsou vybrány ze skupiny zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylovou skupinu, mající 2 až 4 atomy uhlíku, benzyloxykarbonylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo které jsou substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupiny, monoalkylkarbamoylové skupiny mající 2 nebo 3 atomy uhlíku, karbamoylové skupiny, hydroxykarbamoylové skupiny, alifatické karboxylové acyloxyskupiny, mající 2 až 5 atomů uhlíku a
2,4-dioxothiazolidin-5-yl skupiny.
Ještě více výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I ve kterých
R° představuje atom vodíku,
R1 představuje substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 3 atomy uhlíku a která je substituovaná alespoň 1 a ne více než 4 substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující substituenty A6 definované dále,
R2 představuje atom vodíku, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku,
X představuje atom kyslíku,
Ar představuje skupinu vzorce II nebo III definovanou shora,
R4 představuje tom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methoxyskupinu, alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R5 představuje atom vodíku, atom chloru, methoxyskupinu nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku,
R6 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu a
-17CZ 280328 B6 uvedené substituenty A6 jsou vybrány ze skupiny, zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, mající 2 až 4 atomy uhlíku, monoalkylkarbamoylové skupiny, mající 2 nebo 3 atomy uhlíku, karbamoylové skupiny, hydroxykarbamoylové skupiny, hydroxyskupiny, alifatické karboxylové acyloxyskupiny, mající 2 až 5 atomů uhlíku a
2,4-dioxothiazalidin-5-yl skupiny.
Ještě více výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R° představuje atom vodíku,
R1 představuje alkylovou skupinu, která má 1 až 3 atomy uhlíku a která je substituována 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující substituenty A7 definované dále,
R2 představuje atom vodíku, atom chloru, hydroxyskupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku,
X představuje atom kyslíku,
Ar představuje fenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-bromfenyl, 3-fluorfenyl, 3-fenoxyfenyl, 3-methylfenyl,3-methoxyfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl, 3,4,5-trinmethoxyfenyl, 3-trifluormethylfenyl,3-chlor-4-fluorfenyl, 1-naftyl nebo 2-naftyl, a uvedene substituenty A jsou vybrány ze skupiny, zahrnující alkoxykarbonylovou skupinu, mající 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alifatické karboxylové acyloxyskupiny, mající 2 až 5 atomů uhlíku a 2,4-dioxothiazolidin-5-yl skupiny.
Ještě výhodnějšími sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R° představuje atom vodíku,
R1 představuje methoxykarbonylmethyl,ethoxykarbonylmethyl, 2-methoxykarbonylethyl, bis(methoxykarbonyl)methyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1,2-dihydroxyethyl, 1,3-dihydroxy-2-propyl, 1-methoxykarbonyl-l-hydroxymethyl, 2-methoxykarbonyl-2-hydroxyethyl, 1,2-acetoxyethyl nebo 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu.
R2 představuje atom vodíku, atom chloru nebo hydroxymethylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku,
X představuje atom kyslíku a
-18CZ 280328 B6
Ar představuje fenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-bromfenyl, 3-fluorfenyl, 3-methylfenyl, 3-methoxyfenyl, 3-5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl nebo 2-naftyl,
Nejvýhodnější sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R° představuje atom vodíku,
R1 představuje methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl, 2-methoxykarbonylethyl, bis(methoxykarbonyl)methyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxykarbonyl-2-hydroxyethyl nebo
2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl,
R2 představuje atom vodíku,
R3 představuje atom vodíku,
X představuje atom kyslíku a
Ar představuje fenyl, 3-chlorfenyl, 3-bromfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl nebo 2-naftyl.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve formě různých stereoisomerů, jak je zřejmé ze vzorce IV:
ve kterém R°, R1, R2, R3, X a Ar mají shora definovaný význam. Jestliže R° představuje atom vodíku, jsou zde nejméně dva asymetrické atomy uhlíku (označené jako *1 a *3) a jestliže R° představuje methylovou nebo hydroxymethylovou skupinu, jsou přítomny tři asymetrické atomy uhlíku (označené *1, *2, a *3). I když tyto všechny sloučeniny jsou vyjádřeny jednoduchým molekulovým vzorcem, týká se předložený vynález jak jednotlivých, izolovaných isomerů a směsí (kde mitožství isomerů může být stejné nebo rozdílné), včetně jejich racemátů. Jestliže se použije specifická technika syntézy nebo se jako výchozí materiál použijí opticky aktivní sloučeniny, mohou být přímo připraveny individuální isomery, naopak, jestliže se připraví směs isomerů, mohou být individuální isomery získány technikami pro resoluci obvyklými.
Ze sloučenin podle vynálezu jsou preferovány ty isomery, ve kterých jsou asymetrické atomy uhlíku označené x-1 a *3 v R-konfiguraci.
Příklady specifických sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce 1-1, ve kterých jsou různé substituenty definovány
-19CZ 280328 B6 v tabulce 1 a vzorce 1-2, ve kterých jsou různé substituenty definovány v tabulkách 2 až 8.
(1-2)
V tabulkách jsou použity následující zkratky:
Ac acetyl
Boc butoxykarbonyl
iBoc isobutoxykarbonyl
sBoc sek.butoxykarbonyl
tBoc terč.butoxykarbonyl
Bu butyl
tBu terč.butyl
Byr butyryl
iByr isobutyryl
Bzc benzyloxykarbonyl
Et ethyl
Etc ethoxykarbonyl
Me methyl
Mec methoxykarbonyl
Np naftyl
Ph fenyl
Piv pivaloyl
Pr propyl
iPr isopropyl
iPrc isopropoxykarbonyl
Prn propionyl
Tfm trifluormethyl
Thiz thiazolidin-5-yl
Val valeryl
i Val isovaleryl
-20CZ 280328 B6
Tabulka 1
slouč. č. Ar R° R1 R2 R3
1-1 Ph -ch2oh 4-HOOCCH2- H H
1-2 3-ClPh Me 4-MecCH2- H H
1-3 3-ClPh H 4-MecCH2- H H
1-4 3-ClPh H 4-EtcCH2- H H
1-5 3-ClPh H 4-Mec2CH- H H
1-6 3-ClPh H 4-BzcCH2- H H
1-7 3-ClPh H 4-(2,2-diEtcEt)- H H
1-8 3-ClPh H 4-HOCH2- H H
1-9 3-ClPh H 4-HOCH2- 3-HOCH2- H
1-10 3-ClPh H 4-(2-HOEt)— H H
1-11 3-ClPh H 4-(3-HOPr)- H H
1-12 3-ClPh H 4-(2-AcOEt)- H H
1-13 3-ClPh H 4-(HOCH2)2CH- H H
1-14 3-FPh H 4-MecCH2- H H
1-15 3-TfmPh H 4-MecCH2- H H
1-16 3-BrPh H 4-MecCH2- H H
1-17 3,5-ditBu-
4-HOPh H 4-MecCH2- H H
1-18 3-Cl-4-FPh H 4-(Mec)(HO)CH- H H
1-19 3,5-diClPh H 4-(Mec-HOCH)CH2- H H
1-20 2-Np H 4-MecCH2- H H
1-21 3-ClPh H 4-(2-PivOEt)- H H
-21CZ 280328 B6
Tabulka 2
slouč. č. Ar R° R1 R2 R3
2-1 3-ClPh H 4-H00CCH2 H H
2-2 3-Cl-4-FPh H 4-HOOCCH2 H H
2-3 3-ClPh H 4-(2-HOOCEt)- H H
2-4 3-FPh H 4-HOOCCH2- H H
2-5 3-BrPh H 4-(HOOC)-(HO)CH- H H
2-6 3-TfmPh H 4-HOOCCH2- H H
2-7 3-MePh H 4-HOOCCH2- H H
2-8 4-ClPh H 4-HOOCCH2- H H
2-9 2-ClPh H 4-HOOCCH2- H H
2-10 2-Np H 4-HOOCCH2- H H
2-11 3-ClPh H 4-(HOOC)-(HO)CH- H H
2-12 3-ClPh H 4-HOOCCH2- 2-C1 H
-22CZ 280328 B6
Tabulka 3
slouč. č. Ar R° R1 R2 R3
3-1 3-ClPh H 4-MecCH2 H H
3-2 3-ClPh H 3-MecCH2- H H
3-3 3-ClPh H 2-MecCH2- H H
3-4 3-ClPh H 4-(2-MecEt)- H H
3-5 Ph H 4-(2-MecEt)- H H
3-6 Ph •ch2oh 4-MecCH2- H H
3-7 2-Np H 4-MecCH2- H H
3-8 1-Np H 4-MecCH2- H H
3-9 Ph Me 4-MecCH2- H H
3-10 3-ClPh H 3-MecCH2- 4 -MecCH2- H
3-11 2-ClPh H 4-MecCH2 H H
3-12 4-ClPh H 4-MecCH2- H H
3-13 3-FPh H 4-MecCH2- H H
3-14 3-BrPh H 4-MecCH2- H H
3-15 3,5-diClPh H 4-MecCH2- H H
3-16 3,4,5-triMeOPh H 4-MecCH2- H H
3-17 3,4,5-triMeOPh H 4-(2,2-diEtcEt)- H H
3-18 3-ClPh H 4-Mec2CH- H H
3-19 3-ClPh H 4-EtcCH2 H H
3-20 3-ClPh H 4-ÍPrcCH2- H H
3-21 3-ClPh H 4-BocCH2- H H
3-22 3-ClPh H 4- [l,l,2,2-(Etc)4Et] - H H
3-23 3-ClPh H 4-MecCH2- 2-HO H
3-24 3-ClPh H 4-MecCH2- 2-HO 2-HO
3-25 3-ClPh H 3-MecCH2- 4-HO H
3-26 3-PhOPh H 4-MecCH2- H H
3-27 3,5-ditBu- -4-HOPh H 4-MecCH2- H H
3-28 3-ClPh H 4-MecCH2- 2-C1 H
3-29 Ph H 4-MecCH2- H H
3-30 3,5-ditBu- -4-HOPh H 5-EtcCH2- 2-HO H
3-31 3-ClPh H 2-MecCH2- 5-MecCH2- 4-HO
3-32 2,5-diClPh H 4-MecCH2- 2-HO H
-23CZ 280328 B6
Tabulka 3 (pokrač.)
slouč. č. Ar R° R1 R2 R3
3-33 3,5-ditBu-
-4-HOPh H 4-MecCH2- 2-F H
3-34 3-ClPh H 4-MecCH2- 2-MeO H
3-35 3,5-ditBu-
-4-HOPh H 5-MecCH2- 2-MeO H
3-36 3,5-diMe-
-4-HOPh H 5-BocCH2- 2-EtO H
3-37 3-ClPh H 4-MecCH2- 2-MeO 6-MeO
3-38 3-ClPh H 4-ÍPrcCH2- 2-EtO H
3-39 3-ClPh H 4-EtcCH2- 2-Me H
3-40 2-F-4-BrPh H 4-Mec2CH- H H
3-41 3-Cl-4-FPh H 4-MecCH2- H H
3-42 3-TfmPh H 4-Bzc2CH- H H
3-43 3,4-diClPh H 4-[3,5-ditBu-4-HOBzc )ch2
H H
3-44 3-TfmPh H 4-EtcCH2- 3 -EtcCH2- H
3-45 3-ClPh H 4-iBocCH2- H H
3-46 3-ClPh H 4-sBocCH2- H H
3-47 3-ClPh H 4-tBocCH2- H H
3-48 3-ClPh H 4-iPrc2CH- H H
3-49 3-ClPh H 4-(2,2-diMecEt)- H H
3-50 3-ClPh H 4-(Mec)(Me)CH- H H
3-51 3-BrPh H 4-[l,l,2,2-(Etc)4Et] - H H
3-52 3-ClPh H 4-PhOCOCH2- H H
3-53 Ph Me 4-(3-F-PhOCO)CH2- H H
3-54 3-ClPh H 4-(PhOCO)2CH- H H
3-55 3-ClPh H 4-(4-MeOBZX)2CH- H H
3-56 2-Np H 4-[(2-PhEtc)CH2]- H H
3-57 3-Cl-Ph H 4-(3,5-dítBu-4-HOBzc )ch2-
H H
3-58 3-ClPh H 4-Bzc2CH- H H
3-59 3-FPh H 4-(2,2-diBzcEt)- H H
-24CZ 280328 B6
Tabulka 3 (pokrač.)
slouč. č. Ar R° R1 R2 R3
3-60 Ph H 3-MecCH2- 4-HO H
3-61 3-MePh H 4-MecCH2- H H
3-62 3-MeOPh H 4-MecCH2- H H
3-63 3,5-diClPh H 4-MecCH2- H H
3-64 2-Np H 4-Mec2CH- H H
3-65 3-TfmPh H 3-MecCH2- 4-HO H
3-66 3-TfmPh H 3-MecCH2- H H
Tabulka 4
slouč. č. Ar R° R1 R2 R3
4-1 3-ClPh H 4-HOHNCOCH2- H H
4-2 3-ClPh H 4-H2NC0CH2- H H
4-3 3-ClPh H 4-MeHNCOCH2- H H
4-4 3-ClPh H 4-BuHNCOCH2- H H
4-5 3-ClPh H 4-Et2NCOCH2- H H
4-6 3-ClPh H 4-H2NCOCH2- 2-C1 H
4-7 3-ClPh H 4-(2-H2NCOEt)- H H
4-8 3-ClPh H 4-EtHNCOCH2- H H
4-9 2-Np H 4-PrHNCOCH2- H H
4-10 3-BrPh H 4-iPrHNCOCH2- H H
4-11 3-ClPh H 4-(H2NCO)2CH- H H
4-12 3-ClPh H 4-[2,2-di(H2NCO)Et)- H H
4-13 4-14 2-Np 3,5-ditBu- H 4-(H2NC0)2CH- H H
-4-HOPh H 4-(H2NC0)2CH- H H
4-15 3-ClPh H 4-HOHNCOCH2- 2-C1 H
4-16 3-FPh H 4-iPrHNCOCH2 H H
4-17 3-TfmPh H 4-H2NCOCH2 H H
4-18 3-MeOPh H 4-H2NCOCH2- H H
-25CZ 280328 B6
Tabulka 5
slouč. č. Ar R° R1 R2 R3
5-1 3-ClPh H 4-(2,4-dioxoThiz)CH2 H H
5-2 2-Np H 4-(2,4-dioxoThiz)CH2- H H
5-3 3-TfmPh H 4-(2,4-dioxoThiz)CH2- H H
5-4 3-Cl-4-FPh H 4-(2,4-dioxoThiz)CH2- H H
5-5 3 ,5-ditBu-4-HOPh H 4-(2,4-dioxoThiz)CH2- H H
5-6 3-MeOPh H 4-(2,4-dioxoThiz)CH2- H H
5-7 Ph Me 4-(2,4-dioxoThiz)CH2- H H
5-8 Ph -CH 2°H 4-(2,4-dioxoThiz)CH2 H H
Tabulka 6 slouč.
č. Ar R° R1 R2 R3
6-1 3-ClPh H 4-(Mec)(HO)CH- H H
6-2 3-ClPh H 4-(2-Mec-2-HOEt)- H H
6-3 3,5-diMeOPh H 4-(H2NCO)(HO)CH- H H
6-4 3-F-4-MeOPh H 4-(3-F-PhOCO)(HO)CH- H H
6-5 3,5-diMe-4-HOpH H 4-(Mec)(HO)CH- H H
6-6 l-HO-4-Br-2-Np- H 4-(2-Etc-l-HOEt)- H H
6-7 3-ClPh H 4-(HOOC)(HO)CH- H H
6-8 3-ClPh H 4-(3-HOOC-2-HOPr)- H H
6-9 3-ClPh H 4-(H2NCO)(HO)CH- H H
6-10 2-Np H 4-(ÍPrc)(HO)CH- H H
6-11 3-ClPh H 4-(Etc)(HO)CH- H H
6-12 3-ClPh H 4-(2-Etc-l-HOEt)- H H
6-13 3-ClPh H 4-(4-TfmPhOCO)(HO)CH- H H
6-14 3-FPh H 4-(PhOCO)(HO)CH- H H
6-15 3-ClPh H 4-(PhOCO)(HO)CHCH2- H H
6-16 3-ClPh H 4-(2-PhOCO-2-AcOEt)- H H
6-17 3-ClPh H 4-(2-H2NCO-2-HOEt)- H H
6-18 3,4,5-triMeO-Ph H 4-(2-MeHNCO-2-HOEt)- H H
6-19 3-ClPh H 4-(2-H2NCO-2-AcOEt)- H H
6-20 3-TfmPh H 4-(Mec)(HO)CH- H H
-26CZ 280328 B6
Tabulka 7
slouč. č. Ar R° R1 R2 R3
7-1 Ph H 4-(2-HOEt)- H H
7-2 3-ClPh H 4-HOCH2- H H
7-3 3-ClPh H 4-(2-HOEt)- H H
7-4 3-ClPh H 4-(3-HOPr)- H H
7-5 3-ClPh H 4-(l,2-diHOEt)- H H
7-6 3-ClPh H 4—(2,3-diHOPr)- H H
7-7 3-ClPh H 4-HOCH2- 3-HOCH2- H
7-8 3-C1PH H 4-HOCH2- 2-HOCH2- H
7-9 3-ClPh H 4-(1,1,2,2,-tetra-
(HOCH2)EtJ H H
7-10 3-ClPh H 4-(HOCH2)2CH- H H
7-11 3-ClPh H 4-[2,2-dí(HOCH2)Et]- H H
7-12 3-ClPh H 4-(l-HOEt)- H H
7-1'3 3-ClPh H 4-(2-HOEt)- 3- (2-HOEt)- H
7-14 3-ClPh H 4-HOCH2- 3-Tfm H
7-15 3-FPh H 4-(HOCH2)2CH- H H
7-16 4-MePh H 4-(1,2-diHOEt)- H H
7-17 2-Np H 4-(2-HOPr)- H H
7-18 2-Np H 4-(l-HOEt)- H H
7-19 4-MeONp H 4-(2,3-diHOPr)- H H
7-20 3,5-ditBu-4-HOPh
H 4-(2-HOEt)- H H
7-21 3-ClPh H 4-(2-HOEt)- 2-C1 H
7-22 3-ClPh H 4-(2-HOEt)- 2-HO H
7-23 3-TfmPh H 4-(2-HOEt)- H H
7-24 3-FPh H 4-(2-HOEt)- H H
7-25 3-MePh H 4-(2-HOEt)- H H
7-26 3-MeOPh H 4-(2-HOEt)- H H
7-27 2-Np H 4-(2-HOEt)- H H
7-28 3-Cl-4-FPh H 4-(2-HOEt)- H H
7-29 3-BrPh H 4-(2-HOEt)- H H
7-30 2-Np H 4-(HOCH2)2CH- H H
7-31 1-Np H 4-(2-HOEt)- H H
7-32 3,4,5-triMeO-Ph
H 4-(2-HOEt)- H H
-27CZ 280328 B6
Tabulka 7 (pokrač.)
slouč. č. Ar R° R1 R2 R3
7-32 3,4,5-triMeO-Ph
H 4-(2-HOEt)- H H
7-33 3-ClPh H 4-HO 3-(2 -HOEt)- H
7-34 3-ClPh H 4-HOCH2- 2-Me 6-Me
7-35 3-ClPh H 4-(2-HOPr)- H H
7-36 2-Np H 4-(1,2-diHOEt)- H H
7-37 3-TfmPh H 4-(l,2-diHOEt)- H H
7-38 3,5-dÍtBu-4-HOPh
H 4-(1,2-diHOEt)- H H
7-39 3,5-diClPh H 4-(1,2-diHOEt)- H H
7-40 2-Np H 4-(2,3-diHOPr)- H H
7-41 3,4-diClPh H 4-(2,3-diHOPr)- H H
7-42 3-TfmPh H 4-(HOCH2)2CH- H H
7-43 Ph Me 4-(HOCH2)2CH- H H
7-44 3,5-diClPh H 4-(HOCH2)2CH- H H
7-45 3,4-diClPh H 4-(HOCH2)2CH- H H
7-46 3,5-diMe-
-4-HOPh H 4-(HOCH2)2CH- H H
7-47 3,4,5-triMeO-Ph H 4-(HOCH2)2CH- H H
7-48 3-Cl-4-FPh H 4-(H0CH2)2CH- H H
7-49 2-F-4-BrPh H 4-(HOCH2)2CH- H H
7-50 Ph H 4-(HOCH2)2CH- H H
7-51 3-PhOPh H 4-(HOCH2)2CH- H H
7-52 3,5-ditBu-
-4-HOPh H 4-(HOCH2)2CH- H H
7-53 2-Np H 4-[2,2-di(HOCH2) Et ] - H H
7-54 3,4-diClPh H 4-[2,2-di(HOCH2)Et] H H
7-55 3,5-diClPh H 4-[2,2-dí(HOCH2)Et]- H H
-28CZ 280328 B6
Tabulka 8
slouč. č. Ar R° R1 R2 R3
8-1 3-ClPh H 4-(2-AcOEt)- H H
8-2 3-ClPh H 4-(2-PivOEt)- H H
8-3 3-MeOPh H 4-(AcOCH2)2CH- H H
8-4 3-ClPh H 4-AcOCH2- H H
8-5 3-FPh H 4-PrnOCH2- 2-Me 6-Me
8-6 3,4,5-triMeO-Ph H 4-ByrOCH2 H H
8-7 3-ClPh H 4-iByrOCH2- H H
8-8 3-ClPh H 4-(2-PrnOEt)- H H
8-9 3-ClPh H 4-(2-ByrOEt)- H H
8-10 3-ClPh H 4-(2-iByrOEt)- H H
8-11 3,4-díClPh H 4-(2-ValOEt)- H H
8-12 3,5-díClPh H 4-(2-ÍValOEt)- H H
8-13 2-Np H 4-(2-PívOEt)- H H
8-14 3-TfmPh H 4-(l-AcOEt)- H H
8-15 Ph Me 4-(2-AcOEt) H H
8-16 3-ClPh H 4-(1,2-díAcOEt)- H H
8-17 2-Np H 4-(1,2-díAcOEt)- H H
8-18 3-ClPh H 4-(2-AcO-l-HOEt)- H H
8-19 3-Cl-4»FPh H 4-(2,3-díAcOPr)- H H
8-20 3-ClPh H 4-(AcOCH2)2CH- H H
8-21 2-Np H 4-(PívOCH2)2CH- H H
8-22 3-ClPh H 4-[2,2-dí(AcOCH2)Et]- H H
8-23 3-Cl-4-FPh H 4-(2-AcO-l-HOEt)- H H
Ze shora uvedených sloučenin jsou preferovanými sloučeninami sloučeniny následujících čísel:
3-1. 2-/2-(4methoxykarbonylmethylfenoxy)-1-methyl-ethyl/amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol,
3-5. 2-/2-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenoxy/-l-methylethyl/amino-1-fenylethanol,
3-14. 2-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-1-methylethyl/amino-l-(3-bromfenyl)ethanol,
3-15. 2-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-1-methylethyl/amino-l-(3,5-dichlorfenyl)ethanol,
-29CZ 280328 B6
3-29. 2-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-1-methylethyl/amino-l-fenylethanol,
3-41. 2-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-1-methylethyl/amino-l-(3-chlor-4-fluorfenyl)ethanol,
3-62. 2-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethylamino-l-(4-methoxyfenyl)ethanol,
3-66. 2-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-1-methylethyl/amino-l-(3-trifluormethylfenyl)ethanol,
5-1. 5-/4-(2-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/propoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion,
5-3 . 5-/4-(2-/2-(3-trifluormethylfenyl)-2-hydroxyethylamino/propoxy )benzyl/thiazolidin-2,4-dion,
6-1. 2-(2-/4(a-methoxykarbonyl-a-hydroxymethyl)fenoxy/-l-methylethyl)amino-1-(3-chlorfenyl)ethanol,
6-2. 2-(2-/4-(2-methoxykarbonyl-2-hydroxyethyl)fenoxy-1-methylethyl)amino-1-(3-chlorfenyl)ethanol,
7-2. 2-/2-(4-hydroxymethylfenoxy)-1-methylethyl/amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol,
7-3. 2-(2-/4-(2-hydroxyethyl)fenoxy/-l-methylethyl)amino-1-(3-chlorfeny1)ethanol,
7-4. 2-(2-/4-(3-hydroxypropyl)fenoxy/-l-methylethyl)amino-1-(3-chlorfenyl)ethanol,
a jejich soli.
Nejpreferovanéjšími sloučeninami jsou sloučeniny čísel: 3-1, 3-14, 3-41, 3-66, 5-1, 5-3, 6-2 a 7-3 a jejich soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny různými způsoby, které jsou samy o sobé známé. Například obecné mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce V
Ar - CH - C = W
I I (V)
OZ R° ve kterém Ar a R° mají shora uvedený význam, Z představuje atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny a W představuje atom kyslíku nebo představuje atom vodíku na jedné vazbě připojeného atomu uhlíku a aminoskupinu nebo atom halogenu na druhé vazbě připojeného atomu uhlíku, nebo epoxid, odpovídající uvedené sloučenině obecného vzorce V, kde W představuje atom vodíku a atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce VI
-30CZ 280328 B6 (VI)
ve kterém X, R1, R2 a R3 mají shora definovaný význam a když W představuje atom vodíku a atom halogenu nebo W představuje atom kyslíku, jak bylo uvedeno, W' představuje atom vodíku na jedné vazbě připojeného atomu uhlíku a aminoskupinu na druhé vazbě připojeného atomu uhlíku, nebo, jestliže W představuje uvedený atom vodíku a uvedenou aminoskupinu, W’ představuje atom kyslíku, a je-li to nezbytné, redukuje se výsledná sloučenina, a je-li to nezbytné, odstraní se jakákoliv chránící skupina, a popřípadě se jakákoliv výsledná sloučenina převede na sůl.
Jak je detailněji vysvětleno dále v metodě 1, jestliže W představuje atom vodíku a aminoskupinu a W' představuje atom kyslíku, obsahuje produkt reakce sloučenin obecných vzorců V a VI dvojnou vazbu a redukuje se za vzniku sloučeniny vzorce I. Epoxid, odpovídající sloučenině obecného vzorce V, když W znamená atom vodíku a atom halogenu, může být zpracován v podstatě stejným způsobem jako sloučenina, kde W představuje atom vodíku a atom halogenu, jak je dále podrobněji vysvětleno v metodě 3.
Specifické příklady procesů, které mohou být použity pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu jsou uvedeny v následujících metodách 1 až 6.
Metoda 1
V této metodě reaguje aminoalkohol obecného vzorce VII
*1 *2
Ar - CH - CH - NH,
1 1 (VII)
OH R°
ve kterém R° a Ar mají shora definovaný význam (viz například D.
T. Collins, J. Med. Chem., 13, 674 až 680 (1970)/ s ketosloučeninou obecného vzorce VIII
(VIII)
-31CZ 280328 B6 ve kterém R1, R2, R3 a X mají shora definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX
kde R°, R1, R2, R3, X a Ar mají shora uvedený význam (stupeň A) a potom se výsledná sloučenina redukuje (stupeň B).
Sloučenina vzorce VIII může být připravena obvyklými způsoby, například reakcí halogenacetonu s fenolovou nebo thiofenolovou sloučeninou za použití metod známých v oboru.
Ve stupni A této reakce se sloučenina vzorce IX připraví reakcí aminoalkoholu vzorce VII s ketosloučeninou vzorce VII. Reakce může být provedena za přítomnosti nebo nepřítomnosti dehydratačního činidla jako je bezvodý uhličitan sodný, bezvodý uhličitan draselný, bezvodý síran sodný, bezvodý chlorid vápenatý, bezvodý síran hořečnatý nebo dehydratační molekulové síto.
Obecné se reakce výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla, jehož charakter není podstatný s tou podmínkou, že nesmí negativně ovlivňovat průběh reakce a že alespoň v určitém rozsahu musí rozpouštět reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické jako benzen, toluen, xylen, hexan a heptan; halogenované uhlovodíky, zejména methylenchlorid a chlorid uhličitý; ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, alkoholy jako je methanol a ethanol; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid; isulfolan a směsi dvou nebo více z uvedených rozpouštědel.
Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a upřesňování reakční teploty není pro tento vynález kritické. Obecné bylo zjištěno, že je vhodné reakci provádět při teplotě od chlazení ledem do teploty varu použitého rozpouštědla. Doba potřebná pro reakci se může libovolné měnit v širokém rozmezí v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a charakteru reaktantů. Ve většině případů prováděných za shora uvedených výhodných podmínek bude dostačující doba od 0,5 do 10 hodin.
Reakce se výhodné provádí za přítomnosti rozpouštědla jako je uhlovodík nebo alkohol, po dobu 1 až 5 hodin při teplotě od chlazení ledem do teploty refluxu. Nejvýhodněji se reakce provádí v benzenu zahříváním pod refluxem po dobu 1 až 3 hodin za odstraňování vzniklé vody.
Ve stupni B se sloučenina vzorce I připraví redukcí sloučeniny vzorce IX, která může být připravena jak je popsáno ve stupni A. Reakce se obvykle provádí za použití redukčního činidla nebo hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru. Jestliže se reakce provádí za použití redukčního činidla, není charakter tohoto redukčního činidla podstatný pro předložený vynález, a může být použito jakékoliv z redukčních činidel, která se obvykle používají pro reakce tohoto typu. Příklady vhodných redukčních činidel zahrnují: hydridy kovů jako je lithiumaluminiumhydrid, borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, lithiumaluminiumhydrid nebo diisobutylaluminiumhydrid. Obecně se reakce výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla, jehož charakter není podstatný s tou podmínkou, že nesmí negativně působit na reakci a že musí alespoň v určitém rozsahu rozpouštět reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan; ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné: alkoholy jako je methanol, ethanol nebo isopropanol; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více shora uvedených rozpouštědel .
Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot a upřesnění reakčních teplot není pro vynález podstatné. Obecně bylo zjištěno, že je výhodné provádět reakci při jakékoliv teplotě od chlazení ledem do zahřívání, například 50 °C nebo vyšší. Doba potřebná pro reakci se může v širokém rozsahu měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a charakteru reaktantů. Ve většině případů bude obvykle dostačovat doba od 0,5 hodiny do několika dnů.
Reakce se výhodně provádí za použití borohydridu sodného nebo kyanoborohydridu sodného za přítomnosti alkoholického rozpouštědla a při teplotě od chlazení ledem do 50 °C po dobu od 1 do 24 hodin.
Jestliže se redukce provádí hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru, může být použitým katalyzátorem jakýkoliv katalyzátor běžně používaný pro katalytickou redukci a charakter katalyzátoru není pro předložený vynález podstatný. Příklady výhodných katalyzátorů zahrnují palladium na aktivním uhlí nebo oxid platiny. Obecně se reakce výhodné provádí za přítomnosti rozpouštědla, jehož charakter není podstatný s tou podmínkou, že škodlivě nepůsobí na reakci a že alespoň v určitém rozsahu rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid; alkoholy jako je methanol nebo isopropanol; estery jako je methylacetát nebo ethylacetát a směsi jakýchkoliv dvou nebo více ze shora uvedených rozpouštědel. Jestliže se použije palladiový katalyzátor, provádí se hydrogenace výhodné za podmínek vysokého až středního tlaku, výhodně od 1 do 5 kg.cm . Jestliže se použije platinový katalyzátor, provádí se hydrogenace výhodné za atmosférického tlaku. Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a upřesňování reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecné bylo zjištěno, že je výhodné provádět reakci v teplotním rozmezí od teploty místnosti do 50 C. Je také výhodné provádět reakci za přítomnosti alkoholického rozpouštědla, zejména methanolu nebo ethanolu.
-33CZ 280328 B6
Jestliže sloučenina vzorce VII je opticky aktivní sloučenina následkem přítomnosti asymetrických atomů uhlíku v polohách označených *1 a/nebo *2, může být stereochemická integrita zachována ve sloučenině IX a tak i v takto vyrobené sloučenině I. Navíc, ve stupni B, při provedení běžné asymetrické hydrogenační reakce, může být sloučenina vzorce I připravena jako stereoisomer, mající asymetrický atom uhlíku označený *3.
Metoda 2
V této metodě se sloučenina vzorce genhydrinu obecného vzorce X I připraví reakcí halo-
*1 Ar - CH I *2 - CH - Hal I (X)
1 OH R°
ve kterém R° a Ar atom halogenu, jako mají shora uvedený význam a Hal představuje je atom chloru nebo bromu, s aminem obecného
vzorce XI
(XI) ve kterém R1, R2, R3 a X mají shora uvedený význam.
Reakce může být provedena za přítomnosti nebo nepřítomnosti odkyselovacího činidla jako je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný nebo triethylamin. Je také výhodné provádět reakci za přítomnosti rozpouštědla, jehož charakter není podstatný s tou podmínkou, že nesmí negativné působit na reakci a že musí rozpouštět reagencie alespoň v určitém rozsahu. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan; halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky jako je chloroform, methylchlorid nebo chlorid uhličitý; ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; alkoholy jako je methanol, ethanol nebo isopropanol; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid a směsi shora popsaných rozpouštědel.
Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a upřesňováni reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecné bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při jakékoliv teplotě od teploty místnosti do teploty refluxu reakčního média. Doba potřebná pro reakci se může libovolné měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a charakteru činidel.
-34CZ 280328 B6
V mnoha případech bude dostačující doba od 1 hodiny do několika dní. Reakce se výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla jako je alkohol, amid nebo sulfoxid, při teplotě od teploty místnosti do 60 °C po dobu 3 hodin až 3 dnů.
Sloučeniny vzorce XI mohou být připraveny postupem shrnutým v následujícím reakčním schéma A:
Reakční schéma A:
(d)
-35CZ 280328 B6
Ve shora uvedených vzorcích mají R1, R2, R3 a X shora definovaný význam, Z1 představuje chránící skupinu aminoskupiny, například alkoxykarbonylovou skupinu nebo aryloxykarbonylovou skupinu, která může mít význam uvedený shora pro podobné skupiny, které jsou zahrnuty ve významu substituentu A shora, jako je terč, butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina a Z2 představuje sulfonylovou skupinu jako je alkansulfonylová skupina, ve které alkylová skupina výhodně má 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylsulfonylovou skupinu, ve které arylová část má shora uvedený význam, například mesylovou skupinu (methansulfonyl) nebo tosylovou skupinu (toluensulfonyl, výhodné p-toluensulfonyl).
Ve stupni 1 reakčního schéma se sloučenina vzorce c připraví reakcí N-chráněného aminoalkoholu vzorce c připraví reakcí N-chránéného aminoalkoholu vzorce a s fenylovou sloučeninou vzorce b. Reakce se může provést běžnými postupy, například použitím Mitsunobuovy reakce /0. Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981)/. Obecně se reakce běžné a výhodné provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí škodlivé působit na reakci nebo užité reagencie a že musí rozpouštět alespoň v určitém rozsahu reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan; halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky jako je chloroform, methylenchlorid nebo chlorid uhličitý; ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné a směsi jakýchkoliv dvou nebo více shora uvedených rozpouštědel. Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot a upřesnění reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecně bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě od teploty vodní lázně do určitého zahřívání, výhodněji od teploty chlazení ledem do 60 °C. Doba potřebná pro reakci se také může měnit v širokém rozsahu v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru použitých reaktantů a rozpouštědla. Pokud se reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, bude obvykle dostačovat doba od několika hodin do několika dnů, výhodněji od 5 hodin do 3 dnů.
Sloučenina vzorce c může také být připravena jak je uvedeno ve stupni 2, reakcí sloučeniny vzorce d se sloučeninou vzorce e. Reakce se obvykle a výhodné provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí negativně působit na reakci nebo reagencie a že musí alespoň z části rozpouštět použité reagencie. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan; ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; a směsi jakýchkoliv dvou nebo více shora uvedených rozpouštědel. Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a upřesnění reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecně bylo zjištěno, že je výhodné provádět reakci při teplotě od teploty ledové lázně do určitého zahřívání, výhodné od chlazení ledem do 60 ’C. Doba potřebná pro reakci se může měnit v širokém rozmezí v závislosti na mnoha faktorech,
-36CZ 280328 B6 zejména reakční teplotě a charakteru použitých rozpouštědel. Provádí-li se reakce za shora uvedených reakčních podmínek, bude obvykle dostačující doba od 1 hodiny do několika dnu, výhodněji od 1 hodiny do 24 hodiny. Reakce se výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla při teplotě od chlazení ledem do 60 °C po dobu od 1 do 24 hodin.
Sloučenina vzorce d může být připravena jak je uvedeno ve stupni 3, chráněním aminoskupiny, například mesylací nebo tosylácí, sloučeniny vzorce a. Reakce může být provedena za přítomnosti odkyselovacího činidla jako je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, triethylamin nebo pyridin a výhodně za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí negativné působit na reakci nebo reagencie a že musí rozpouštět, alespoň v určitém rozsahu, reagencie. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan:, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky jako je chloroform, methylenchlorid nebo chlorid uhličitý; ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid a směsi dvou nebo více shora uvedených rozpouštědel. Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a upřesnění reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecně bylo zjištěno, že je výhodné reakci provádět při teplotě od teploty ledové lázně do určitého zahřívání, výhodněji od chlazení ledem do 60 *C. Doba potřebná pro reakci se bude v širokém rozsahu měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru použitého rozpouštědla. Provádí-li se reakce za shora uvedených výhodných podmínek, bude obvykle dostačující doba od 1 hodiny do několika dnů, výhodněji od 1 do 24 hodin. Reakce se výhodné provádí za přítomnosti triethylaminu při teplotě od chlazení ledem do 60 ’C po dobu od 1 do 24 hodin.
Sloučenina vzorce XI může potom být připravena jak je uvedeno ve stupni 4, odstraněním chránících skupin aminoskupiny, jako je terč.butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl, ze sloučenin vzorce c obvyklými postupy (jak například popisuje T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons; a J. F. McOmie, Protective Group in Organic Chemistry, Plenům Press).
Opticky aktivní sloučeniny vzorce XI mohou být připraveny za použití opticky aktivní sloučeniny vzorce a jako výchozího materiálu.
Jestliže sloučeniny vzorců X a XI jsou opticky aktivní získají se jejich reakcí odpovídající stereoisomery následkem asymetrických uhlíkových atomů v polohách označených *1, *2 a *3 jak je uvedeno ve vzorcích IV, X a XI.
Metoda 3
Sloučenina vzorce I může být připravena reakcí epoxidované sloučeniny vzorce XII
-37CZ 280328 B6 *1 *2
Ar CH -----. CH - R° (xii) ve kterém R° a Ar mají shora definovaný význam, s aminosloučeninou vzorce XI
(XI) ve kterém R1, R2 a X mají shora definovaný význam.
Reakce se může provádět za přítomnosti nebo nepřítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je chlorovodík, kyselina sírová, fluorid boritý nebo chlorid hlinitý, nebo bázické sloučeniny hliníku a výhodně za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí negativně působit na reakci nebo reagencie a že musí, alespoň v určitém rozsahu rozpouštět reagencie. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan; halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky jako je chloroform, methylenchlorid nebo chlorid uhličitý; ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; alkoholy jako je methanol, ethanol nebo isopropanol; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid; nitrily jako je acetonitril; voda a směsi jakýchkoliv dvou nebo více shora uvedených rozpuštědel. Reakce může být provedena v širokém teplotním rozmezí a upřesnění reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecné bylo zjištěno, že je vhodné reakci provádět při teplotě od teploty ledové lázně do určitého zahřívání, výhodněji od chlazení ledem do 120 °C. Doba potřebná pro reakci se může v širokém rozsahu měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru použitých reagencií a rozpouštědla. Provádí-li se reakce za shora uvedených výhodných podmínek, bude obvykle dostačující doba od 1 hodiny do několika dnů, výhodněji od 1 do 24 hodin. Reakce se výhodné provádí za přítomnosti rozpouštědla při teplotách od 30 do 120 ’C po dobu od 1 do 24 hodin.
Jestliže sloučeniny vzorců XI a XII jsou opticky aktivní, reakce těchto dvou sloučenin může poskytnout odpovídající stereoisomery sloučeniny vzorce I v důsledku asymetrických atomů uhlíku v polohách označených *1, *2 a *3 jak je uvedeno ve vzorcích IV, XI a XII.
-38CZ 280328 B6
Metoda 4
Sloučenina vzorce I může být připravena (stupeň AI) reakcí karbonylové sloučeniny vzorce XIII
Ar *1
CH - C = 0
(XIII) kde R° a Ar mají shora uvedený význam a Z3 představuje atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny, s aminosloučeninou vzorce XI jak je uvedeno shora, za vzniku sloučeniny vzorce XIV:
•1 *3
Ar-CH-C=N-CH-CH2-X
OZ3 R° CH3
(XIV) ve kterém R°, R1, potom (stupeň B1) vzniku sloučeniny
R2, R3, X, Ar, a redukcí výsledné vzorce XV:
Z3 mají shora uvedený význam, sloučeniny vzorce XIV za *1 »3
Ar-CH-CH-NH-CH-CHj-X
OZ3 R° ch,
(XV) ve kterém R°, R1, R2, R3, X, Ar a Z3 mají shora uvedený význam a je-li to nezbytné, odstraní se chránící skupiny ze sloučeniny, kde Z3 představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, za vzniku sloučeniny vzorce I.
Stupeň AI a B1 jsou v podstatě stejné a mohou být provedeny za podobných podmínek, jako postupy popsané ve stupních A a B metody 1.
Charakter chránících skupin hydroxylové skupiny ve významu Z3 není pro předložený vynález podstatný a jakákoliv taková chránící skupina, která může být obvykle užita, jako chránící skupina hydroxyskupiny, může být v tomto vynálezu použita. Příklady takových skupin zahrnují tetrahydropyranyl, methoxymethyl, difenylmethyl, trityl, trimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl a terc.butyldifenylsilylovou skupinu. Následují stupně AI a Bl, jestliže je nutno chránící skupinu odstranit. Charakter této reakce závisí na charakteru chránící skupiny, jak je v oboru dobře známo a používané reakce jsou také dobře známé. Příklady takových reakcí pro odstranění chránící skupiny zahrnují práce T. W. Greena, Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons,
-39CZ 280328 B6 a J. F. W. McOmieho, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press (práce jsou zde uvedeny pro úplnost jako odkazy).
Ty sloučeniny vzorce XIII, ve kterém R° představuje atom vodíku, to je sloučeniny vzorce XVI *1
Ar - CH - C - O (XVI) 1 3 1
OZ3 H mohou být připraveny způsobem shrnutým v následujícím reakčním schéma B:
Reakční schéma B stupeň 1 Ar - CHO
OH
I
Ar - CH - COOH stupeň 2
OH
I
Ar - CH - O OR (h) (f) (g)
OZ3
stupeň 3 1 stupeň 4
Ar - CH - COOR Ar - CH - C = O 1 3 1 (i) OZJ H (XVI)
Ve shora uvedených vzorcích Ar a Z3 mají shora definovaný význam a R představuje nižší alkylovou skupinu, mající výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž příklady jsou například uvedeny shora u substituentů B.
Ve stupni 1 tohoto reakčního schéma se sloučenina vzorce f zpracuje obvyklými způsoby, jak jsou například popsány v Organic Syntheses I, str. 336 (uváděno jako odkaz), za vzniku sloučeniny vzorce g.
Reakce se běžné provádí reakcí sloučeniny vzorce f s kyanovodíkem nebo trimethylsilylkyanidem za přítomnosti jodidu zinečnatého a za přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, za vzniku kyanohydrinového derivátu a tento se podrobí hydrolýze katalyzované kyselinou. Reakce pro tvorbu kyanohydrinového derivátu se obvykle provádí v širokém teplotním rozmezí, například od chlazeni ledem do zahřívání, výhodně při teplotě od teploty místnosti do 100 ’C. Hydrolýza katalyzovaná kyselinou se obvykle provádí za použití běžných kyselin, například anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo organické kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina octová, za přítomnosti přebytku vody při teplotě od teploty místnosti do teploty refluxu reakční směsi po dobu od několika desítek minut do několika desítek hodin. Reakce se výhodně provádí za zahřívání
-40CZ 280328 B6 pod refluxem za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové po dobu od 30 minut do 10 hodin.
Následné esterifikace takto získané sloučeniny vzorce g může být provedena kysele katalyzovanou esterifikací nebo zpracováním s esterifikačním činidlem jako je diazoalkan nebo alkylhalogenid plus alkalie, za vzniku sloučeniny vzorce h.
Kysele katalyzovaná esterifikace může být provedena reakcí sloučeniny vzorce g s například přebytkem alkoholu, za přítomnosti nebo nepřítomnosti anorganické kyseliny jako je chlorovodík nebo kyselina sírová, nebo organické kyseliny jako je p-toluensulfonová kyselina, při vhodné teplotě, například od teploty místnosti do zahřívání, po vhodnou dobu, například od několika hodin do několika dnů.
Esterifikace za použití diazoalkanu se výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla, například alkoholu jako je methanol nebo ethanol; uhlovodíku, který může být alifatický nebo aromatický jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan:, etheru jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan:, nebo směs jakýchkoliv dvou nebo více ze shora uvedených rozpouštědel. Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot a upřesňování reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecné bylo zjištěno, že je výhodné provádět reakci při teplotách od chlazení ledem do zahřívání, výhodné od chlazení ledem do 60 ’C. Doba potřebná pro reakci se také může měnit v širokém rozsahu v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakčni teplotě a charakteru použitých rozpouštědel .
V esterifikační reakci se požužívají alkalické látky a alkylhalogenidy, příklady alkalických látek zahrnují uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan draselný nebo uhličitan sodný. Reakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí negativně působit na reakci nebo použité reagencie a musí reagencie rozpouštět alespoň v určitém rozsahu. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy jako je methanol nebo ethanol; ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; uhlovodíky jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan; amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; a směsí jakýchkoliv dvou nebo více shora uvedených rozpouštědel. Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a upřesňování reakčni teploty není pro vynález podstatné. Obecné bylo nalezeno, že je vhodné reakci provádět při teplotě od asi teploty místnosti do zahřívání. Doba potřebná pro reakci se může také v širokém rozmezí měnit v závislosti na mnoha faktorech, zvláště reakčni teplotě a charakteru použitých reagencií a rozpouštědla. Provádí-li se reakce za shora uvedených výhodných reakčních podmínek, bude obvykle dostačující doba od několika hodin do několika dnů.
Ve stupni 3, je takto získaná sloučenina vzorce h chráněna za použití obvyklých skupin pro chránění hydroxyskupiny pro získání sloučeniny vzorce i. Příklady chránících skupin hydroxyskupiny, které mohou být použity, zahrnují: tetrahydropyranyl, methoxymethyl, difenylmethyl, trityl, trimethylsilyl, terč.butyldimethylsilyl a terc.butyldifenylsilylovou skupinu, jak například
-41CZ 280328 B6 uvádí T. W. Green, Protéctive Groups in Organic Synthese, John Wiley and Sons, a J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenům Press.
Ve stupni 4 může potom být sloučenina vzorce XVI připravena obvyklými způsoby ze sloučeniny vzorce i například reakcí sloučeniny vzorce i s diisobutylaluminiumhydridem v uhlovodíkovém rozpouštědle jako je hexan, heptan, benzen, toluen nebo xylen, která předem byla předchlazena v lázni aceton-suchý led.
Sloučenina vzorce XVI může být také připravena postupem shrnutým v následujícím reakčním schéma C:
Reakční schéma C
OZ3OZ | stupeň 1|
Ar - CH - COOR ----------> Ar - CH - CH2OH (i)(j) (XVI) stupeň 2
----------> Ar - CH - C = O
OZ3 H ve kterém Ar, Z3 a R mají shora uvedený význam.
Ve stupni 1 tohoto reakčního schéma, reaguje sloučenina vzorce i obvyklými způsoby a například hydridem kovu, jako je lithiumaluminiumhydrid, za vzniku sloučeniny vzorce j.
Reakce se normálně a výhodné provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí negativně působit na použité reagencie nebo na reakci a že musí reagencie rozpouštět alespoň v určité míře. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan.
Takto získaná sloučenina vzorce j se potom oxiduje ve stupni 2 obvyklými způsoby, například za použití komplexu trioxid/pyridin nebo oxidačního činidla na bázi chrómu nebo Swernovou oxidační reakcí za vzniku sloučeniny vzorce XVI.
Jestliže je sloučenina vzorce XVI opticky aktivní, je možné získat stereoisomery sloučeniny vzorce IV, mající asymetrický uhlíkový atom v poloze označené *1. To znamená, je-li aminosloučenina vzorce XIV opticky aktivní a R° představuje atom vodíku, mohou být oddělené připraveny sloučeniny vzorce IV, mající určitou stereochemii v jakékoliv požadované kombinaci (*1R, *3R), (*1R, *3S), (*1S, *3R) nebo (*1S, *3S).
-42CZ 280328 B6
Navíc může být sloučenina vzorce g rozštěpena na R a S sloučeniny za použití jakýchkoliv opticky aktivních aminů za použití běžných technik pro optickou resoluci, například ( + )- nebo (-)-efedrinu nebo (d)— nebo (l)-l-fenylmethylaminu.
Metoda 5 » Ί 9
Sloučenina, kde R , R nebo R představuje hydroxyalkylovou skupinu může být připravena redukcí odpovídající sloučeniny, kde R1, R2 nebo R3 představuje alkoxykarbonylovou skupinu. Reakce se obvykle provádí za přítomnosti redukčního činidla. Příklady redukčních činidel, která mohou být použita, zahrnují: hydridy kovů jako je lithium rohydrid, borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, lithiumaluminiumhydrid nebo diisobutylaluminiumhydrid. Reakce se normálně a výhodné provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o charakter použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí negativně působit na reakci nebo použité reagencie a že reagencie musí rozpouštět alespoň v určité míře. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan; ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan:, amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; alkoholy jako je methanol, ethanol nebo isopropanol a směsi dvou nebo více jakýchkoliv shora uvedných rozpouštědel. Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a upřesňování reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecné bylo zjištěno, že je vhodné reakci provádět při teplotě od chlazení ledem do zahřívání, například na nebo pod teplotu refluxu reakční směsi. Doba potřebná pro reakci se také může měnit v širokém rozmezí v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru použitých reagencií a rozpouštědla. Provádí-li se reakce za shora uvedených výhodných podmínek, bude obvykle dostačovat doba od 0,5 hodiny do několika dnů. Reakce se výhodně provádí za použití borohydridu sodného nebo borohydridu lithného za přítomnosti alkoholického rozpouštědla, při teplotě od chlazení ledem do teploty refluxu po dobu 1 až 24 hodin. Alternativně lze také reakci provádět za použití lithiumaluminimhydridu za přítomnosti etherového rozouštědla při teplotě od chlazení ledem do teploty refluxu reakční směsi po dobu od 1 do 24 hodin.
Metoda 6
Sloučenina odpovídající sloučenině vzorce I, ve které substituovanou alkylovou skupinu představuje Rx a popřípadě R a/nebo R3 a tato je nahrazena alkenylovou skupinou, může být převedena na odpovídající sloučeninu vzorce I katalytickou hydrogenaci.
Použitým katalyzátorem může být jakýkoliv katalyzátor obvykle používaný pro katalytickou redukci a pro předložený vynález není charakter katalyzátoru podstatný. Příklady výhodných katalyzátorů zahrnují palladium na aktivním uhlí nebo oxid platiny. Obecné se reakce výhodné provádí za přítomnosti rozpouštědla
-43CZ 280328 B6 jehož charakter není podstatný s tou podmínkou, že nesmí působit negativné na reakci a že musí alespoň z části rozpouštět sloučeninu, která má být redukována. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid, alkoholy jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, estery jako je methylacetát nebo ethylacetát a směsi jakýchkoliv dvou nebo více shora uvedených rozpouštědel. Použije-li se palladiový katalyzátor, provádí se katalytická hydrogenace výhodně za sředního nebo vysokého tlaku, výhodně od 1 do 5 kg.cm”2. Použije-li se platinový katalyzátor, provádí se hydrogenace výhodně za atmosférického tlaku. Reakce se provádí v širokém teplotním rozmezí a upřesnění reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecné bylo zjištěno, že je výhodné reakci provádět v rozmezí od teploty místnosti do 50 °C. Je také výhodné reakci provádět za přítomnosti alkoholického rozpouštědla, výhodně methanolu nebo ethanolu.
Požadované sloučeniny získané v jakékoliv z metod 1 až 6 mohou být z reakční směsi získány po ukončení reakce obvyklými způsoby. Takto získané sloučeniny mohou být čištěny standardními technikami, například různými chromatografickými technikami a/nebo rekrystalizací, přesrážením nebo podobně. Vhodné techniky získání a čištění zahrnují: přidání vhodného rozpouštědla k reakční směsi; extrakci produktu do rozpouštědla:, odstranění rozpouštědla destilací z extraktu: a čištění zbytku sloupcovou chromatografií přes silikagel nebo podobně pro získání požadované sloučeniny v čistém stadiu.
Biologická aktivita
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají různé cenné fyziologické aktivity, díky kterým se sloučeniny stávají potenciálními léčivy pro léčbu nebo profylaxi různých fyziologických chorob. Například zlepšují hyperglykemii, zvyšují glukosovou toleranci, která byla poškozena obezitou, inhibují aktivitu aldoso-reduktázy a zlepšují hepatickou glukoneogenesi a hyperlipemii. Jsou použitelné jako preventivní a/nebo terapeutická činidla pro hyperglykemii, obezitu, hyperlipemii a takové diabetické komplikace jako je retinopatie, nefropatie, neuropatie, katarakty, cévní srdeční choroby a arterioskleroza. Jsou také vhodné pro léčbu a prevenci s obezitou spojené hypertense a osteoporosy. Dále protože sloučeniny podle předloženého vynálezu mají velmi nízkou toxicitu, mohou být vhodné jako preventivní a/nebo terapeutická činidla pro choroby a poruchy uvedené shora.
Biologické aktivity sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ilustrovány v následujících příkladech, ve kterých jsou sloučeniny podle vynálezu označeny číslem, které bylo použito v příkladu, ve kterém je popsána jejich příprava.
Pokus 1
Hypoglykemický účinek během glukosového zatížení
Hypoglykemický účinek sloučenin podle předloženého vynálezu během glukosového zatížení u myší byl měřen následovně.
-44CZ 280328 B6
Tři měsíce staří samci KK myší, o hmotnosti každý 28 až 30 9» byli přes noc vyhladověni a potom jim orálně bylo podáno 1 mg/kg testované sloučeniny nebo karboxymethylcelulozy (CMC) jako kontroly. Po 60 minutách bylo subkutánné podáno 1,2 g/kg D-glukosy. Po 60 a 120 minutách po subkutánní injekci glukosy byly odebrány vzorky krve a hladina glukosy byla stanovena pomocí analyzátoru, glukosy (GL-101, výrobek Mitsubishi Kasei, Co.). Hypoglykemické rychlosti (R) testované sloučeniny během glukosového zatížení byly vypočteny podle následující rovnice:
R = /1-(B/A)/ x 100 kde
A: hladina glukosy v krvi u skupiny, které byla podána CMC
B: hladina glukosy v krvi u skupiny, které byl podán testovaný vzorek.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9A a 9B.
Tabulka 9A
Slouč. př. č. dávka (mg/kg) počet myší hypoglykemická rychlost během glukosového zatížení (%)
60 min 120 min
3 1 4 67,3 56,5
6 1 4 43,4 40,5
8 1 4 56,8 45,1
24 1 4 61,4 56,1
27 1 4 68,4 52,1
40 1 4 37,9 24,5
41 1 4 50,1 43,0
42 1 4 60,9 57,6
43 1 4 66,5 58,6
44 1 4 38,1 24,8
47 1 4 60,9 51,5
-45CZ 280328 B6
Tabulka 9B
Slouč. př.č. dávka (mg/kg) počet myší hypoglykemícká rychlost během glukosového zatížení (%)
60 min 120 min
1 50 4 62,4 64,6
2 1 4 43,6 32,2
4 50 4 64,4 58,6
5 1 4 18,0 20,9
9 1 4 17,9 25,3
15 1 4 22,9 11,0
16 1 4 47,8 47,6
22 1 4 36,9 27,3
23 1 4 47,8 27,3
25 1 4 37,2 27,5
26 1 4 28,0 18,8
31 1 4 21,0 9,2
32 1 4 38,6 14,1
33 1 4 59,8 55,4
34 1 4 61,4 44,3
35 1 4 35,0 14,3
36 1 4 65,1 43,0
37 1 4 32,1 13,2
38 1 4 56,5 60,9
39 1 4 44,5 50,5
45 1 4 50,0 50,0
46 1 4 56,7 56,1
48 1 4 56,5 54,7
50 1 4 25,0 15,6
Jak je zřejmé z tabulky 9A i 9B, vykazují všechny testované sloučeniny vynikající hypoglykemický účinek.
Pokus 2
Inhibice aldoso-reduktásy
Hovězí čočková aldoso-reduktáza byla separována a částečné čištěna metodou S. Hymana a J. K. Kinoshita /J. Biol. Chem., 240, 877 (1965)/ a K. Inagaki, I. Miwy a J. Okidy /Arch. Biochem.
-46CZ 280328 B6
Biophys., 316, 337 (1982)/ a její aktivita byla stanovena fotometricky metodou podle Varma a spol., /Biochem. Pharmac., 25, 2505 (1976). Inhibice enzymové aktivity byla měřena u sloučenin podle předloženého vynálezu v koncentracích 5 μ9/ιη1 a výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 10.
Tabulka 10
Inhibice aldoso-reduktásy
Slouč. inhibice (%) Ic50
př.č. při 5 μg/ml (μg/ml)
34 63,3 2,5
36 60,4 2,9
48 47,5 -
Pokus 3
Toxicita
Použitými testovanými zvířaty byli samci myší kmene ddY. Zvířata byla použita ve skupinách po třech. Testovaná sloučenina byla podána orálně každému zvířeti v dávce 300 mg/kg tělesné hmotnosti. Použitými sloučeninami byly sloučeniny připravené v příkladech 1, 3, 8, 24, 47 a 48. Zvířata potom byla pozorována po dobu jednoho týdne po podání a během této doby nevykazovala žádné abnormality, které by bylo možno přičíst testovaným sloučeninám. Všechna zvířata se dožila konce doby pozorování.
Z hlediska toho, že každému zvířeti byla podána značná dávka a nebyla pozorována žádná mortalita znamená to, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají velmi malou toxicitu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány v různých formách v závislosti na pacientovi a požadovaném způsobu podání. Vhodné přípravky pro orální podání zahrnují tablety, kapsle, granule, prášky nebo sirupy a vhodné přípravky pro parenterální podání zahrnují injekce (které mohou být intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní), kapky nebo čípky. Tyto různé přípravky mohou být připraveny obvyklými způsoby, ve kterých se účinná sloučenina smísí s jakýmikoliv známými přísadami obvykle používanými v oblastmi farmaceutických přípravků, jako jsou vehikula, pojivá, desintegrátory, lubrikanty, korigencia, solubilizátory, suspendační činidla a potahovací činidla. Dávka se může měnit v závislosti na symptomech, stáři a tělesné hmotnosti pacienta, způsobu podání a formě přípravku. Denní dávka od 0,01 mg do 2 000 mg, podávaná jako jediná dávka nebo v rozdělených dávkách, je obvykle vhodná pro dospělého lidského pacienta.
-47CZ 280328 B6
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu je dále ilustrována následujícími neomezujícími příklady a příprava některých výchozích materiálů je uvedena v následujících přípravách.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-/2-(4-Hydroxymethylfenoxy)-l-methylethyl/-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol - 1/6 ethylacetát (sloučenina č. 7-2)
0,83 mg lithiumaluminiumhydridu se pomalu za míchání přidá k roztoku 1,95 g 2-/2-(4-methoxykarbonylfenoxy)l-methylethyl/amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 1) rozpuštěného v 70 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se nechá reagovat při teplotě místnosti 2 hodiny. Po uplynutí této doby se přidá 0,9 ml vody, 0,9 ml 15 % hmot./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného a 3 ml vody v tomto pořadí k reakční směsi a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se potom filtruje za použití Celíte (ochranná známka) filtru a filtrát se zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromátografií přes silikagel, za použití 10:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučního činidla, získá se 1,5 g titulní sloučeniny jako sklovitého materiálu, majícího Rf = 0,55 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití objemové směsi 4:1 ethylacetátu a ethanolu jako vyvíjecího činidla).
Produkt obsahuje určitý podíl ethylacetátu, ale není ještě považován za úplný.
Příklad 2
5-/4-(2-/2-(3-Chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/propoxy)benzyl/thiazolin-2,4-dion 1/2 ethylacetát (sloučenina č. 5-1)
Roztok 2,5 g 2-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připraveného jak je popsáno v přípravě 8) a 3,58 g 5-/4-(2-oxopropoxy)benzyl/thiazolin-2,4-dionu v 50 ml benzenu se zahřívá pod refluxem 1,5 hodiny, přičemž je kontinuálně odstraňována voda, tvořící se během reakce. Po uplynutí této doby se použitý benzen odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se rozpustí ve 100 ml absolutního methanolu a potom se k výslednému roztoku přidá 3 g borohydridu sodného. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, potom se zahustí odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se smísí s vodou. Výsledná vodná směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití ethylacetátu, potom směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 10:1, jako elučního činidla. Produkt se rekrystaluje z ethylacetátu. Získá se 0,74 g titulní sloučeniny jako krystalů, tajících při 100 až 125 ’C.
-48CZ 280328 B6
Příklad 3
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol (sloučenina č. 3-1)
Roztok 2,2 g 2-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připraveného jako v přípravě 8) a 2,6 g methyl-4-(2-oxopropoxy)fenylacetátu (připravený jako v přípravě 3) ve 200 ml benzenu se zahřívá pod refluxem asi 2 hodiny, přičemž se kontinuálně odstraňuje voda vytvořená během reakce. Po uplynutí této doby se reakční směs zbaví benzenu použitého jako rozpouštědla destilací za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 150 ml absolutního methanolu. K tomuto roztoku se přidá 1 g borohydridu sodného za chlazení ledem a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Reakční směs se potom smíchá s ethylacetátem a s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí sloupcovou chromátografií přes silikagel za použití směsi ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu objemově 40:1:1 jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina, mající Rf = 0,44 (chromátografie na tenké vrstvě silikagelu, jako vyvíjecí rozpouštědlo použita směs ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu objemově 40:1:1).
Příklad 4
2-{2-/4-Hydroxypropyl)fenoxy/-l-methylethyl)-amino-1-(3-chlorfenyl)ethanol (sloučenina č. 7-4)
Postup podobný postupu popsanému v příkladu 2 se opakuje s tím rozdílem, že se použije 4,3 g 2-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 8), 3,5 g methyl-3-/4-(2-oxopropoxy)fenyl/propionátu (připravený jak je popsáno v přípravě 5), 150 ml benzenu, 150 ml absolutního methanolu a 6,12 g borohydridu sodného. Surový produkt se potom čistí sloupcovou chromátografií přes silikagel za použití objemové směsi 10:1 ethylacetátu a ethanolu jako elučního činidla, získá se 2,9 g titulní sloučeniny, mající Rf =0,40 (chromátografie na tenké vrstvě silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a ethanolu, v objemovém poměru 10:1 jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příklad 5
2-(2-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenoxy/-1-methylethyl}-amino-1-fenylethanol (sloučenina č. 3-5)
2,2 g 2-{2-/4-(2-methoxykarbonylethenyl)fenoxy/-l-methylethyl}amino-1-(3-chlorfenylethanolu (připravený jako v přípravě 53) se rozpustí ve 200 ml methanolu a hydrogenuje se probublávánim vodíku roztokem při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti za přítomnosti 0,5 g 10 % hmot./hmot. palladia na uhlí po 3 hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se rozpustí v ethylacetátu, výsledný roztok se promyje vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou v uvedeném pořadí, potom se suší nad bezvodým sí
-49CZ 280328 B6 raném sodným. Rozpouštědlo se potom odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Takto získaný produkt se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, získá se 1,2 g titulní sloučeniny jako krystalů, tajících při 103 až 104 °C.
Příklad 6
2-{2-/4-(2-Methoxykarbonyl-2-hydroxyethyl)fenoxy/-l-methylethyl} amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol (sloučenina č. 6-2)
Směs 1,16 g 2-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 8), 1,71 g methyl-3-/4-(2-oxopropoxy)feny l/-laktá tu (připravený jak je popsáno v přípravě 6) a 40 ml benzenu se zahřívá pod refluxem 3,5 hodiny, přičemž se kontinuálně odstraňuje voda, tvořící se během reakce. Po kompletní reakci se benzen použitý v reakci odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 50 ml absolutního methanolu. Přidá se 2,04 g kyanoborohydridu sodného za chlazení ledem, a výsledná směs se nechá reagovat přes noc při teplotě místnosti. Po uplynutí této doby se methanol odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se smísí s ethylacetátem a s vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se potom odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,9 g titulní sloučeniny, mající Rf = 0,30 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako vyvíjecího činidla).
Příklad 7
2-(2-/4-(2-Methoxykarbonylethyl)fenoxy/-l-methylethyl}-amino-1-(3-chlorfenyl)ethanol (sloučenina č. 3-4).
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, ale za použití 4,5 g 2-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 8), 3,5 g methyl-3-/4-(2-oxopropoxy)fenyl/propionátu (připravený jak je popsáno v přípravě 5), 100 ml benzenu, 100 ml absolutního methanolu a 2,6 g kyanoborohydridu sodného, získá se 2,8 g titulní sloučeniny ve formě krystalů, tajících při 65 až 73 ŮC.
Příklad 8
2-{2-/4-(2-Hydroxyethyl)fenoxy/-l-methylethyl}-amino-1-(3-chlorfenyl )ethanol (sloučenina č. 7-3)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 2, ale za použití 2,0 g 2-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 8), 2,13 g 2-/4-(2-oxypropoxy)fenyl/ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 7), 100 ml benzenu, 100 ml absolutního methanolu a 0,95 g borohydridu sodného, se získá su
-50CZ 280328 B6 rový produkt. Tento produkt se čistí nejprve sloupcovou chromátografií přes silikagel za použití 20:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučního činidla a potom se rekrystaluje z ethylacetátu, získá se 1,18 g a 1,02 g dvou oddělených typů krystalů, které jsou diastereomery titulní sloučeniny, tajících při 108 až 111 ’C a při 78 až 80 ’C.
Příklad 9
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/amino-2(S)-hydroxymethyl-l(S)-fenylethanol (sloučenina č. 3-6)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, ale za použití 5,7 g (1S, 2S)-(+)-2-amino-l-fenyl-l,3-propandiolu, 5 g methyl-4-(2-oxopropoxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 3), 250 ml benzenu, 250 ml absolutního methanolu a 4,34 g kyanoborohydridu sodného se získá 1,54 g titulní sloučeniny, mající Rf = 0,27 (chromátografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 2:1 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příklad 10
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/amino-l-(2-naftyl)ethanol (sloučenina č. 3-7)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, ale za použití 2-amino-l-(2-naftyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 9), 3,87 g methyl-4-(2-oxopropoxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 3), 60 ml benzenu, 50 ml absolutního methanolu a 2,49 g kyanoborohydridu sodného, se získá 3,23 g titulní sloučeniny, mající Rf =0,15 (chromátografie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příklad 11
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/amino-l-(1-naftyl)ethanol (sloučenina č. 3-8).
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, ale za použití 3 g 2-amino-l-(l-naftyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 10), 3,87 g methyl-4-(2-oxopropoxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 3), 60 ml benzenu, 50 ml absolutního methanolu a 3 g kyanoborohydridu sodného se získá 1,9 g titulní sloučeniny, mající Rf =0,35 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
-51CZ 280328 B6
Příklad 12 (IR,2S)-2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-1-methylethyl/amino-2-methyl-l-fenylethylethanol (sloučenina č. 3-9)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, ale za použití 3 g (lR,2S)-(-)-norefedrinu, 4,36 g methyl-4-(2-oxopropoxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 3), 60 ml benzenu, 50 ml absolutního methanolu a 3,41 g kyanoborohydridu sodného se získá 2,65 g titulní sloučeniny ve formě krystalů, tajících při 124 ’C (po rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Příklad 13 (1S,2R)-2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/amino-2-methyl-l-fenylethanol (sloučenina č. 3-9)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 12, ale za použití 3 g (1S,2R)-(+)-l-norefedrinu, 4,36 g methyl-4-(2-oxopropoxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 3), 60 ml benzenu, 50 ml absolutního methanolu a 3,57 g kyanoborohydridu sodného se získá 2,41 g titulní sloučeniny ve formě krystalů, tajících při 122 “C.
Příklad 14
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/amino-l-(2-chlorfenyl)ethanol (sloučenina č. 3-11)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, ale za použití 2 g 2-amino-l-(2-chlorfenyl)ethanolu (připravený podle přípravy 11), 3,11 g methyl-4-(2-oxopropoxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 3), 60 ml benzenu, 50 ml absolutního methanolu a 2,3 g kyanoborohydridu sodného se získá 3,25 g titulní sloučeniny, mající Rf = 0,39 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako vyvíjecího činidla).
Příklad 15
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-1-methylethyl/aminol-(4-chlorfenyl)ethanol (sloučenina č. 3-12)
Postupem podobným postupu popsanému v příkaldu 12, ale za použití 2 g 2-amino-l-(4-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 12), 3,11 g methy1-4-(2-oxopropoxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 3), 60 ml benzenu, 50 ml absolutního methanolu a 2,7 g kyanoborohydridu sodného se získá 1,54 g titulní sloučeniny ve formě krystalů, tajících při 78 až 79 ’C.
-52CZ 280328 B6
Příklad 16
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/amino-l-(3-fluorfenyl)ethanol (sloučenina č. 3-13)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, ale za použití 2-amino-l-(3-fluorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 13), 3,44 g methyl-4-(2-oxopropoxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 3), 60 ml benzenu, 60 ml absolutního methanolu a 3,6 g kyanoborohydridu sodného se získá 1,18 g titulní sloučeniny ve formě krystalů, tající při 52 ’C.
Příklad 17
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/amino-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethanol (sloučenina č. 3-16)
Postupem podqbným postupu popsanému v příkladu 6, ale za použití 2 g 2-amino-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 14), 2,35 g methyl-4-(2-oxopropoxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 3), 70 ml benzenu, 60 ml absolutního methanolu a 4,8 g kyanoborohydridu sodného se získá 3,14 g titulní sloučeniny, mající Rf = 0,21 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příklad 18
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/amino-l-(3-fenoxyfenyl)ethanol (sloučenina č. 3-26)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6 ale za použití 1 g 2-amino-l-(3-fenoxyfenylJethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 15), 3,4 g methyl-4-(2-oxopropoxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 3), 70 ml benzenu, 60 ml absolutního methanolu a 3,7 g kyanoborohydridu sodného se získá 1,27 g titulní sloučeniny, mající Rf =0,26 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příklad 19
2-{2-/4-(2-Hydroxyethyl)fenoxy/-l-methylethyl}-amino-1(S)-fenylethanol (sloučenina č. 7-1)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 3, ale za použití 1,4 g 2-amino-l(S)-fenylethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 16), 2,4 g 2-/4-(2-oxopropoxy)fenyl/ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 7), 100 ml benzenu, 100 ml absolutního methanolu a 0,95 g kyanoborohydridu sodného a po reakci se reakční směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se potom zahustí odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 30:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučního
-53CZ 280328 B6 činidla. Získá se 0,53 g titulní sloučeniny ve formě krystalů, tajících při 93 až 96 °C (po rekrystalizaci z ethylacetátu).
Příklad 20
2-/2-(3-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-1-methylethyl/amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol 1/4 hydrát (sloučenina č. 3-2)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, ale za použití 2 g 2-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 8), 3,11 g methyl-3-(2-oxopropoxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 17), 70 ml benzenu, 60 ml absolutního methanolu a 2,45 g kyanoborohydridu sodného se získá 2,57 g titulní sloučeniny, mající Rf =0,38 (chromátografie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příklad 21
2-/2-(2-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-1-methylethyl/amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol (sloučenina č. 3-3)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, ale za použití 2 g 2-amino-l-(3-thlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 8), 3,11 g methyl-2-(2-oxopropoxyJfenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 18), 70 ml benzenu, 60 ml absolutního methanolu a 2,5 g kyanoborohydridu sodného se získá 3,1 g titulní sloučeniny, mající Rf =0,30 (chromátografie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příklad 22
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethyl-2-chlorfenoxy)-1-methylethy1/amino—1-(3-chlorfenyl)ethanol
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, ale za použití 5,15 g 2-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 8), 10,3 g methyl-3-chlor-4-(2-oxopropoxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 19), 200 ml benzenu, 100 ml absolutního methanolu a 6 g kyanoborohydridu sodného se získá 1,2 g titulní sloučeniny ve formě krystalů, tajících při 83 až 103 ’C (po rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Přiklad 23
2-/2-(4-Karbamoylmethyl-2-chlorfenoxy)-1-methylethyl/-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol 1/8 hydrát (sloučenina č. 4-6).
Roztok 2 g 2-/2-(4-methoxykarbonylmethyl-2-chlorfenoxy)-1-methylethyl/amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v příkladu 22) v 50 ml methanolu se nasytí plynným amoni
-54CZ 280328 B6 akem v reakční nádobě za chlazení ledem, potom se reakční nádoba těsné uzavře a ponechá stát při teplotě místnosti jeden týden. Po uplynutí této doby se rozpouštědlo (methanol) odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se rekrystaluje z ethylacetátu, získá se 0,55 g titulní sloučeniny jako krystalu, tajících při 99 až 101 °C.
Příklad 24
Fumarát 2-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-1-methylethyl/amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (fumarát sloučeniny č. 3-1)
Směs 10,0 g 2-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v příkladu 3) a 2,8 g kyseliny fumarové se rozpustí v methanolu a potom se methanol odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystaluje z ethylacetátu, získá se 11,5 g titulní sloučeniny ve formě krystalů, tajících při 130 až 146 ’C.
Příklad 25
2-{2-/3,4-Bis(hydroxymethyl)fenoxy/-l-methylethyl}amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol (sloučenina č. 7-7)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 1, ale za použití 2,53 g 2-(2-/3,4-bis(methoxykarbonyl)fenoxy/-l-methylethyl}amino-l-(3-chlorfenylJethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 20), 0,91 g lithiumaluminiumhydridu a 100 ml suchého tetrahydrofuranu a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití 5:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučního činidla, se získá 1,04 g titulní sloučeniny, mající Rf = 0,37 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 5:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příklad 26
2-2-/4-(1,1,2,2-Tetrakis(ethoxykarbonyl)ethyl/fenoxy/l-methylethyl amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol (sloučenina č. 3-22)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, ale za použití 1 g 2-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 8), 3 g 4-/1,1,2,2-tetrakis(ethoxykarbonyl)ethyl/fenoxyacetonu (připravený jak je popsáno v přípravě 22), 100 ml suchého benzenu, 50 ml absolutního methanolu a 920 mg kyanoborohydridu sodného a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití 10:1 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla se získá 0,4 g titulní sloučeniny, mající Rf = 0,35 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, za použití ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla ).
-55CZ 280328 B6
Příklad 27
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-1(R)-methylethyl/amino-1(R)-fenylethanol (sloučenina č. 3-29)
870 mg tetrabutylamoniumfluoridu se přidá k roztoku 510 mg N-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-1(R)-methylethyl/-2(R)-terč.butyldimethylsilyloxy-2-fenylethanaminu (připravený jak je popsáno v přípravě 29) v 15 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Po uplynutí této doby se reakční směs zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem sodným a potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití ethylacetátu jako elučního činidla, získá se 0,23 g titulní sloučeniny ve formě krystalů, tajících při 69 až 70 ’C.
/a/D 23 -20,0’ (c= 1,00, chloroform)
Příklad 28
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-1(S)-methylethyl/amino-1(S)-fenylethanol (sloučenina č. 3-29)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 27, ale za použiti 970 mg N-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-l(S)-methylethyl/-2(S)-terč.butyldimethylsilyloxy-2-fenylethanaminu (připravený jak je popsáno v přípravě 30), 20 ml tetrahydrofuranu a 1,7 g tetrabutylamoniumfluoridu se získá 0,58 g titulní sloučeniny ve formě krystalů, tajících při 70 až 71 ’C.
/a/D 23 +21,2’ (c = 1,02, chloroform)
Příklad 29
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-1(S)-methylethyl/amino-1(R)fenylethanol (sloučenina č. 3-29)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 27 ale za použití 460 mg N-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-l(S)-methylethyl/-2(R)-terč.butyldimethylsilyloxy-2-fenylethanaminu (připravený jak je popsáno v přípravě 31), 15 ml tetrahydrofuranu a 780 mg tetrabutylamoniumfluoridu se získá 0,23 g titulní sloučeniny ve formě krystalů, tajících při 89 až 90 ’C.
/a/D 23 -44,9’ (c = 1,002, chloroform)
Příklad 30
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-1(R)-methylethyl/-amino-l(S)fenylethanol (sloučenina č. 3-29)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 27, ale za použití 880 mg N-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-l(R)-methylethyl/-2(S)-terč.butyldimethylsilyloxy-2-fenylethanaminu (připra
-56CZ 280328 B6 vený jak je popsáno v přípravě 32), 20 ml tetrahydrofuranu a 1,5 g tetrabutylamoniumfluoridu se získá 0,5 g titulní sloučeniny ve formě krystalů tajících při 90 až 91 °C.
/a/D23 +45,2’ (c = 1,000, chlorofm).
Příklad 31
2-/2-(3-Methoxykarbonylmethyl-4-hydroxyfenoxy)-l-methylethyl/amino-l-fenylethanol 1/4 hydrát (sloučenina č. 3-60)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, ale za použití 0,72 g 2-amino-l-fenylethanolu, 1,5 g methyl-2-hydroxy-5-(2-oxopropoxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 21), 60 ml benzenu, 50 ml absolutního methanolu a 1,9 g kyanoborohydridu sodného a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití 10:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučního činidla se získá 0,07 g titulní sloučeniny, mající Rf = 0,40 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 10:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako vyvíječícího rozpouštědla).
Příklad 32
2-{2-/2,4-Bis(hydroxymethyl)fenoxy/-l-methylethyl}-amino-1-(3-chlorfenyl)ethanol 1/4 hydrát (sloučenina č. 7-8)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 1, ale za použití 1,28 g 2-{2-/2,4-bis(methoxykarbonyl)fenoxy/l-methylethyl)amino-1-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 33), 0,463 g lithiumaluminiumhydridu a 70 ml suchého tetrahydrofuranu a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 4:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučního činidla se získá 0,78 g titulní sloučeniny, mající Rf = 0,34 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 4:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Přiklad 33
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethyl-2-hydroxyfenoxy)-l-methylethyl/amino-l-(3-chlorfenylJethanol (sloučenina 3-23)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, ale za použití 2 g 2-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol (připravený jak je popsáno v přípravě 8), 3,07 g methyl-3-hydroxy-4-(2-oxoproxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 34), 70 ml suchého benzenu, 60 ml absolutního methanolu a 1,7 g kyanoborohydridu sodného a kyanoborohydridu sodného a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu za použiti ethylacetátu jako elučního činidla se získá 2,62 g titulní sloučeniny ve formě krystalů, tajících při 68 C.
-57CZ 280328 B6
Příklad 34
2-{2-/2-Chlor-4-(N-hydroxykarbamoylmethyl)fenoxy/-1-methylethyl}amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol (sloučenina č. 4-15)
Směs, obsahující 2,0 g 2-/2-(4-methoxykarbonylmethyl-2-chlorfenoxy)-1-methylethyl/amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v příkladu 22), 6,25 g hydrochloridu hydroxylaminu, 50 ml methanolu a 11 g triethylaminu se nechá stát při teplotě místnosti 8 dnů a potom se rozpouštědlo (methanol) odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se smísí s ethylacetátem a s vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se potom oddělí a promyje vodným roztokem chloridu sodného, potom se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití 5:2 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučního činidla, získá se 1,1 g titulní sloučeniny jako sklovité pevné látky, tající při 65 až 75 ’C.
Příklad 35
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/-amino-l-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)ethanol 1/2 fumarát (sloučenina č. 3-27 1/2 fumarát)
Opakuje se postup podle příkladu 6 s tím rozdílem, že se použije 3 g 2-amino-l-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 35), 2,2 g methyl-4-(2-oxopropoxyJfenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 3), 100 ml benzenu, 60 ml absolutního methanolu a 4 g kyanoborohydridu sodného a produkt se čistí opakovanou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití nejprve ethylacetátu a potom 1:1 objemové směsi benzenu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 2,1 g 2-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/amino-l-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)ethanolu. Tento produkt se potom smísí se 246 mg kyseliny fumarové a směs se rekrystaluje z ethylacetátu, získá se 1,5 g titulní sloučeniny ve formě krystalů, tajících při 171 až 174 ’C.
Příklad 36
2-/2-(4-Karboxymethyl-2-chlorfenoxy)-l-methylethyl/-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol 1/4 hydrát (sloučenina č. 2-12)
Roztok 6,0 g hydroxidu draselného ve 100 ml vody se přidá k roztoku 2,3 g 2-/2-(4-methoxykarbonylmethyl-2-chlorfenoxy)-l-methylethyl/amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v příkladu 22) v 90 ml methynolu a výsledná směs se nechá stát přes noc. Po uplynutí této doby se reakční směs nalije do ledové vody a pH směsi se upraví na hodnotu 7 přídavkem 1N vodné kyseliny chlorovodíkové, potom se ozáří ultrazvukovými vlnami. Vysrážené krystaly se oddělí filtrací a rekrystalují z methanolu, získá se 0,97 g titulní sloučeniny ve formě krystalů, tajících při 188 až 192 ’C.
-58CZ 280328 B6
Příklad 37
2-2-/4-(a-Methoxykarbobyl-a-hydroxymethyl) f enoxy/-l-methylethyl amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol (sloučenina č. 6-1)
Postupuje se podobným způsobem jak je popsán v příkladu 6, ale za použití 5,2 g methyl-4-(2-oxopropoxy)mandlanu (připravený jak je popsáno v přípravě 36), 3,12 g 2-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 8), 80 ml suchého benzenu, 80 ml absolutního methanolu a 4,2 g kyanoborohydridu sodného a potom se čistí reakční produkt sloupcovou chromatografií na silikagelu za použiti ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 3,87 g titulní sloučeniny, mající Rf = 0,27 (chromátografie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příklad 38
2-(2-/4-(2-Acetoxaethyl)fenoxy/-l-methylethyl}-amino-l-(3-chlorfenyl )ethanol (sloučenina č. 8-1)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, ale za použití 2 g 2-/4-(2-oxopropoxy)fenyl/ethylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 37), 1,45 g 2-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 8), 60 ml suchého benzenu, 50 ml absolutního isopropanolu a 2,06 g kyanoborohydridu sodného a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 1:1 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla se získá 0,49 g titulní sloučeniny, mající Rf = 0,34 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 1:1 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příklad 39
2-(2-/4-Bis(methoxykarbony1)methylfenoxy/-l-methyl-ethyllamino-1(3-chlorfenyl)ethanol (sloučenina č. 3-18)
Postupem podobným postupu popsanému v přikladu 6, ale za použití 0,42 g dimethyl-4-(2-oxopropoxyJfenylmalonátu (připravený jak je popsáno v přípravě 38), 0,26 g 2-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 8), 50 ml suchého benzenu, 50 ml absolutního methanolu a 0,9 g kyanoborohydridu sodného a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, se získá 0,4 g titulní sloučeniny, mající Rf = 0,28 (chromatograf ie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příklad 40
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/-amino-l-(3,5-dichlorfenyl)ethanol (sloučenina č. 3-15)
-59CZ 280328 B6
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 3, ale za použití 3,0 g 2-amino-l-(3,5-dichlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 39), 3,87 g methyl-4-(2-oxopropoxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 3), 80 ml benzenu, 60 ml absolutního methanolu a 2,9 g kyanoborohydridu sodného a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 3,6 g titulní sloučeniny, mající Rf =0,51 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příklad 41
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-1-methylethyl/amino-l-(3-chlor-4-fluorfenyl)ethanol (sloučenina č. 3-41)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 3, ale za použití 3,0 g 2-amino-l-(3-chlor-4-fluorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 40), 4,22 g methyl-4-(2-oxopropoxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 3), 80 ml benzenu, 60 ml absolutního methanolu a 3,5 g kyanoborohydridu sodného a potom čištěním reakční směsi sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 3,31 g titulní sloučeniny, mající Rf =0,22 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příklad 42
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/-amino-l-(3-bromfenyl)ethanol (sloučenina č. 3-14)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 3, ale za použití 3,0 g 2-amino-l-(3-bromfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 41), 3,67 g methyl-4-(2-oxopropoxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 3), 80 ml benzenu, 60 ml absolutního methanolu a 3,1 g kyanoborohydridu sodného a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 3,33 g titulní sloučeniny, mající Rf =0,25 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příklad 43
2-/2-(4 -Methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/amino-l-(3-trifluormethylfenyl)ethanol (sloučenina č. 3-66)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 3, ale za použití 3,0 g 2-amino-l-(3-trifluormethylfenyl)-ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 42), 3,89 g methyl-4-(2-oxopropoxy )fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 3), 80 ml benzenu, 60 ml absolutního methanolu a 4,0 g kyanoborohydridu sodného a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromato
-60CZ 280328 B6 grafií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 2,2 g titulní sloučeniny, mající Rf =0,32 (chromátografie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příklad 44
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/-amino-l-(3-methoxyfenyl)ethanol (sloučenina č. 3-62)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 3, ale za použití 2,5 g 2-amino-l-(3-methoxyfeny1) ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 43), 4,0 g methyl-(2-oxopropoxy) fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 3), 80 ml benzenu, 60 ml absolutního methanolu a 2,75 g kyanoborohydridu sodného a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 3,11 g titulní sloučeniny, mající Rf =0,21 (chromatogřafie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako vyvíjejícího rozpouštědla).
Příklad 45
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-1-methylethyl/amino-l-(3-methylfenyl)ethanol (sloučenina č. 3-61)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 3, ale za použití 2,5 g 2-amino-l-(3-methylfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 44), 4,4 g methyl-4-(2-oxopropoxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 3), 80 ml benzenu, 60 ml absolutního methanolu a 4,5 g kyanoborohydridu sodného a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 3,2 g titulní sloučeniny, mající Rf =0,24 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příklad 46
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-1-(R)-methylethyl/-amino—1(R)—(3-chlorfenyl)ethanol (sloučenina č.3-1)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 27, ale za použiti 3,02 g N-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-l(R)-methylethyl/-2(R)-terč.butyldimethylsilyloxy-2-(3-chlorfenyl)ethanaminu (připravený jak je popsáno v přípravě 50), 4,81 g tetrabutylamoniumfluoridu a 100 ml tetrahydrofuranu se získá 1,7 g titulní sloučeniny, mající Rf = 0,39 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
/a/D 23 -13,2’ (c = 0,99, methanol)
-61CZ 280328 B6
Příklad 47
2-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-1(R)-methylethyl/-amino-l(R)(3-chlorfenyl)ethanol-fumarát (fumarát sloučeniny č. 3-1) ml hexanu se pomalu přidá k roztoku 1,6 g 2-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-1(R)-methylethyl/-amino-l(R)-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v příkladu 46) a 491 mg kyseliny fumarové v 5 ml ethylacetátu, přitom se ozařuje reakční směs ultrazvukovými vlnami. Vysrážené krystaly se oddělí filtrací a sušením se získá 1,95 g titulní sloučeniny jako krystalů, tajících při 73 až 78 ’C.
/a/D23 -19,4’ (c = 1,01, methanol)
Příklad 48
5-/4-{2(R)-/2(R)-(3-Chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 5-1)
Za chlazení ledem se přidá 88 g tetrabutylamoniumfluoridu k roztoku 46,2 g 5-/4-<2(R)-(3-chlorfenyl)-2-terc.butyldimethylsilyloxyethylamino/propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dionu (připravený jak je popsáno v přípravě 52) v 500 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 15 hodin. Po uplynutí této doby se tetrahydrofuranové rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se smísí s vodou a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetátové rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití 5:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučního činidla. Získané surové krystaly se rekrystalují ze směsi ethylacetát a ethanol, získá se 27,1 g titulní sloučeniny jako krystalů, tajících při 100 až 112 ’C.
/a/p23 = -4,4’ (c - 1,005, methanol)
Příklad 49
5-/4-(2-/2-(2-Naftyl)-2-hydroxyethylamino/propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 5-2)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 2, ale za použití 520 mg 2-amino-l-(2-naftyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 9), 650 mg 5-/4-(2-oxopropoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dionu (připravený jak je popsáno v přípravě 2), 150 ml benzenu, 100 ml absolutního methanolu a 1,25 g borohydridu sodného a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 5:1 objemové směsi ethylacetát a ethanol jako elučního činidla se získá 0,49 g titulní sloučeniny ve formě krystalů, tajících při 115 až 145 ’C.
-62CZ 280328 B6
Příklad 50
5-/4-(2-/2-(3-Trifluormethylfenyl)-2-hydroxyethylamino/-propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. 5-3)
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 2, ale za použití 5,88 g 2-amino-l-(3-trifluormethylfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 42), 8 g 5-/4-(2-oxopropoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dionu (připravený jak je popsáno v přípravě 2), 200 ml benzenu, 150 ml absolutního methanolu a 6,4 g kyanoborohydridu sodného a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 4,8 g titulní sloučeniny ve formě krystalů, tajících při 100 až 105 ’C.
Příprava 1
2-/2-(4-Methoxykarbonylfenoxy)-l-methylethyl/amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol
Opakuje se postup podle příkladu 12 s tím rozdílem, že se použije 3,43 g 2-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol (připravený jak je popsáno v přípravě 8), 4,5 g methyl-4-(2-oxopropoxy)benzoátu (připravený jak je popsáno v evropském patentu č. 6735), 100 ml benzenu, 100 ml absolutního methanolu a 2,7 g borohydridu sodného se získá titulní sloučenina ve formě krystalů, tajících při 99 až 101 ’C.
Příprava 2
5-/4-(2-Oxopropoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion
2(a) l-(4-Aminofenoxy)propan-2-on-hydrochlorid
Proud vodíku se nechá procházet směsí, obsahující 19,6 g 1-(4-nitrofenoxy)propan-2-onu, 300 ml methanolu, 30 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a 4 g 10 % hmot./obj. palladia na uhlí při teplotě místnosti 5 hodin. Po uplynutí této doby se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí odpařením za sníženého tlaku, získá se 20 g titulní sloučeniny.
2(b) Ethyl-2-chlor-3-/4-(2-oxopropoxy)feny1/propionát ml 35 % hmot./obj. vodné kyseliny chlorovodíkové se přidá ke směsi 20 g l-(4-aminofenoxy)propan-2-on-hydrochloridu (připravený jak je popsáno ve stupni (a) shora a 400 ml acetonu a potom se k výsledné směsi přikape roztok 12 g dusitanu sodného ve 20 ml vody za chlazení ledem. Směs se potom míchá při této teplotě 20 minut. Po uplynutí této doby se ke směsi po částech přidá 130 g ethylakrylátu a potom 3,2 g oxidu módného a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se potom zahustí odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se smísí s vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se potom odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití 5:1 objemové
-63CZ 280328 B6 směsi hexan a ethylacetát jako elučního činidla, získá se 11,3 g titulní sloučeniny, mající Rf = 0,31 (chromátografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 5:1 objemové směsi hexan a ethylacetát jako vyvíjecího rozpouštědla).
2(c) 5-/4-(2-0xopropoxy)benzyl/thiazolidin-2,4-dion
Směs, obsahující 12 g ethyl-2-chlor-3-/4-(2-oxopropoxy)feny 1/propionátu (připravený jak je popsáno ve stupni (b) shora, 5 g thiomočoviny a 30 ml sulfolanu se zahřívá na 90 C 3 hodiny a potom se ke směsi přidá 100 ml methoxyethanolu, potom se zahřívá další 4 hodiny. Po uplynutí této doby se k reakční směsi přidá 40 ml vody a 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se zahřívá na 100 ’C na olejové lázni po 4,5 hodiny. Po uplynutí této doby se reakční směs smísí s vodou a ethylacetátem a potom se oddělí vrstva ethylacetátu, promyje se vodou a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se potom odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientově eluční metody, se směsí hexanu a ethylacetátu v rozmezí od 3:2 do 2:3 objemově jako elučním činidlem, s následující krystalizací ze směsi ethylacetát a hexan, získá se titulní sloučenina ve formě krystalů, tajících při 158 až 159 ’C.
Příprava 3
Methyl-4-(2-oxopropoxy)fenylacetát
Směs, obsahující 74,6 g methyl-4-hydroxyfenylacetátu, 92,2 g bromacetátu, 125 g uhličitanu draselného a 750 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 1 den. Po uplynutí této doby se reakční směs zahustí odpařením za sníženého tlaku. Výsledný koncentrát se smísí s vodou a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se potom odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití 1:8 objemové směsi ethylacetátu a benzenu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina, mající Rf = 0,43 (chromátografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 1:7 objemové směsi ethylacetátu a benzenu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příprava 4
Methyl-4-(2-oxopropoxy)cinamát
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 3, ale za použití 16 g methyl-4-hydroxycinamátu, 14,9 g bromacetonu, 20 g uhličitanu draselného a 150 ml dimethylformamidu se získá titulní sloučenina ve formě krystalů, tajících při 117 až 118 ’C (po rekrystalizaci z ethylacetátu).
-64CZ 280328 B6
Příprava 5
Methyl-3-/4-(2-oxopropoxy)fenyl/propionát
Proud vodíku se nechá procházet roztokem 4 g methyl-4-(2-oxopropoxy)cinamátu (připravený jak je popsáno v přípravě 4) ve směsi 200 ml methanolu s 100 ml tetrahydrofuranu a za přítomnosti 2 g 10 % hmot./hmot, palladia na uhlí při teplotě místnosti po 2 hodiny. Po uplynutí této doby se katalyzátor odfiltruje, filtrát se zahustí odpařením za sníženého tlaku. Výsledný koncentrát se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina, mající Rf =0,54 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 2:1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příprava 6
Methyl-3-/4-(2-oxopropoxy)fenyl/laktát
Postupuje se podobným způsobem jak je popsán v přípravě 3, ale za použití 1,8 g methyl-4-hydroxyfenyllaktátu, 1,63 g bromacetonu, 1,65 g uhličitanu draselného a 150 g dimethylformamidu. Získá se titulní sloučenina, mající Rf = 0,32 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 1:1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako vyvíjejícího rozpouštědla).
Příprava 7
2-/4-(2-0xopropoxy)fenyl/ethanol
Postupuje se způsobem podobným způsobu popsanému v přípravě 3, ale za použití 10 g 2-(4-hydroxyfenyl)ethanolu, 21,6 g bromacetonu, 30 g uhličitanu draselného a 100 ml dimethylformamidu. Získá se titulní sloučenina, mající Rf = 0,31 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použiti 1:1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příprava 8
2-Amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol
140 g 3-chlorbenzaldehydu se přikape ke směsi 112 g trimethylsilylnitrilu a 0,1 g jodidu zinečnatého a výsledná směs se zahřívá na olejové lázni na 90 ’C 2,5 hodiny. Po uplynutí této doby se reakční směs přikape ke směsi 50 g lithiumaluminiumhydridu a 1 200 ml tetrahydrofuranu a směs se potom zahřívá pod refluxem 40 minut. Ochladí se potom ledem, potom se v uvedeném pořadí přidá 50 ml vody, 50 ml 15 % hmot./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného a 50 ml vody. Nerozpustné látky se odfiltrují a filtrát se zahustí odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu.
-65CZ 280328 Β6
Použije se 10:4:1 objemové směsi ethylacetát, ethanol a triethylamin jako elučního činidla. Následující destilací ve vakuu se získá titulní sloučenina jako kapalina, vroucí při 140 až 141 °C/333 Pa.
Příprava 9
2-Amino-l-(2-naftyl)ethanol
Směs 7,4 g 2-naftaldehydu, 9,93 g trimethylsilylnitrilu a katalytického množství jodidu zinečnatého se zahřívá na olejové lázni na 90 ’C po 2 hodiny. Po uplynutí této doby se reakční směs přikape do směsi 5,7 g lithiumaluminiumhydridu a 500 ml tetrahydrofuranu za chlazení ledem a výsledná směs se potom zahřívá pod refluxem 3 hodiny. Potom se přikape 5,7 ml vody, 5,7 ml 15 % hmot./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného a 17,1 ml vody v uvedeném pořadí. Nerozpustné látky se odfiltrují a filtrát se zahustí odpařením za sníženého tlaku. Krystaly získané z koncentrátu se rekrystalují ze směsi ethylacetát a hexan, získá se titulní sloučenina jako krystaly, tající při 113 až 116 ’C.
Příprava 10
2-Amino-l-(1-naftyl)ethanol
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 9, ale za použití 7,4 g 1-naftaldehydu, 9,93 g trimethylsilylnitrilu, katalytického množství jodidu zinečnatého a 500 ml tetrahydrofuranu se získá titulní sloučenina ve formě krystalů, tajících při 124 až 126,5 °C.
Příprava 11
2-Amino-l-(2-chlorfenyl)ethanol
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 8, ale za použití 6,75 g 2-chlorbenzaldehydu, 9,93 g trimethylsilylnitrilu, katalytického množství jodidu zinečnatého, 5,7 g lithiumaluminiumhydridu a 500 ml tetrahydrofuranu se získá titulní sloučenina ve formě kapaliny, vroucí při 132 °C/266 Pa.
Příprava 12
2-Amino-l-(4-chlorfenyl)ethanol
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 8, ale za použití 6,75 g 4-chlorbenzaldehydu, 9,93 g trimethylsilylnitrilu, katalytického množství jodidu zinečnatého, 5,7 g lithiumaluminiumhydridu a 500 ml tetrahydrofuranu se získá titulní sloučenina ve formě kapaliny, vroucí při 141 °C/266 Pa.
-66CZ 280328 B6
Příprava 13
2-Amino-l-(3-fluorfenyl)ethanol
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 8, ale za použití 6 g 3-fluorbenzaldehydu, 12,5 ml trimethylsilylnitrilu, katalytického množství jodidu zinečnatého, 5,7 g lithiumaluminiumhydridu a 500 ml tetrahydrofuranu se získá titulní sloučenina ve formě kapaliny, vroucí při 117 “C/200 Pa).
Příprava 14
2-Amino-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethanol
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 9, ale za použití 9,42 g 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu, 12,5 ml trimethylsilylnitrilu, katalytického množství jodidu zinečnatého, 5,7 g lithiumaluminiumhydridu a 500 ml tetrahydrofuranu se získá titulní sloučenina ve formě krystalů, tajících při 141 ’C (po rekrystalizaci z ethylacetátu).
Příprava 15
2-Amino-l-(3-fenoxyfenylJethanol g 3-fenoxybenzaldehyd-kyanohydrinu se přikape ke směsi 5,1 g lithiumaluminiumhydridu a 500 ml tetrahydrofuranu za chlazení ledem a výsledná směs se zahřívá pod refluxem 4 hodiny. Po uplynutí této doby se k reakční směsi v uvedeném pořadí přidá 05 ml vody, 6 ml 15 % hmot./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného a 18 ml vody za chlazení ledem. Nerozpustné látky se odfiltrují a filtrát se zahusti odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 3:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina, mající Rf = 0,32 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 5:5:1 objemové směsi ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příprava 16
2-Amino-l(S)-fenylethanol
16(a) Ethyl-(S)-α-terc.butyldimethylsilyloxy-a-fenylacetát
Roztok 31,4 g terč.butyldimethylsilylchloridu ve 200 ml dimethylformamidu se přikape k roztoku 25 g ethyl-(S)-(+)-mandelátu a 28,4 g imidazolu v 800 ml dimethylformamidu a výsledná směs se míchá přes noc při 40 ’C. Po uplynutí této doby se dimethylformamid odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu za použití 10:1 objemové směsi hexan a ethylacetát jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina, mající Rf =0,84 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 10:1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
-67CZ 280328 B6
16(b) 2(S)-terč.Butyldimethylsilyloxy-2-fenylethanol
15,5 g borohydridu sodného se po částech, za chlazení ledem, přidá k roztoku 20 g ethyl-(S)-a-tec.butyldimethylsilyloxy-a-fenylacetátu (připravený jak je popsáno shora ve stupni (A)/ v 500 ml absolutního methanolu a výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po uplynutí této doby se po částech za chlazení ledem přidá 10 g borohydridu sodného. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti 5 hodin, potom se zahustí odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se smísí s vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou a suší nad bezvodým síranem sodným a potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina jako surový produkt.
16(c) 2(S)-terč.Butyldimethylsilyloxy-2-fenylethylazid
Roztok 13,36 g surového 2(S)-terc.butyldimethylsilyloxy-2-fenylethanolu (připravený jak je popsáno ve stupni (b) shora a 5,36 g triethylaminu ve 450 ml tetrahydrofuranu se ochladí na lázni led-aceton. Roztok 6,68 g methansulfonylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu se přikape k roztoku a výsledná směs se míchá 1 hodinu za chlazení ledem. Tetrahydrofuran se potom odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se smísí s vodou, s ethylacetátem a s vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se potom odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 300 ml dimethylformamidu a 10,48 g azidu sodného se přidá k takto získanému roztoku, potom se míchá přes noc při 80 ’C. Po uplynutí této doby se reakční směs zbaví dimethylformamidu destilací za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s ethylacetátem a s vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným, ethylacetát se potom odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití 1:50 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla, získá se titulní sloučenina.
16(d) 2-Amino-l(S)-fenylethanol
Směs 2,6 g lithiumaluminiumhydridu ve 400 ml tetrahydrofuranu se ochladí na lázni led-aceton a k ochlazené směsi se přikape roztok 9,4 g 2(S)-terc.butyldimethylsiloxy-2-fenylethylazidu (připravený jak je popsáno ve stupni (c) shora ve 100 ml tetrahydrof uranu. Směs se míchá 1 hodinu za chlazení ledem, potom se v uvedeném pořadí přikape ke směsi 2,6 ml vody, 2,6 ml 15 % hmot./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného a 7,8 ml vody. Nerozpustné materiály se odfiltrují a filtrát se zahustí odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 1:2 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina ve formě krystalů, tajících při 69 až 70 ’C.
Příprava 17
Methyl-3-(2-oxopropy)fenylacetát
-68CZ 280328 B6
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 3, ale za použití 2,8 g methyl-3-hydroxyfenylacetátu, 3,5 g bromacetátu, 4 g uhličitanu draselného a 30 ml dimethylformamidu se získá titulní sloučenina, mající Rf = 0,41 (chromátografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 2:5 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako vyvíjejícího rozpouštědla).
Příprava 18
Methyl-2-(2-oxopropy)fenylacetát
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 3, ale za použití 15,6 g methyl-2-hydroxyfenylacetátu, 34 g bromacetonu, 25 g uhličitanu draselného a 170 ml dimethylformamidu se získá titulní sloučenina, mající Rf = 0,39 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, za použití 3:1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příprava 19
Methyl-3-chlor-4-(2-oxopropy)fenylacetát
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 3, ale za použití 20 g methyl-3-chlor-4-hydroxyfenylacetátu, 27 g bromacetonu, 28 g uhličitanu draselného a 300 ml dimethylformamidu se získá titulní sloučenina, mající Rf =0,33 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, za použití 3:1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako vyvíjejícího rozpouštědla).
Příprava 20
2-{2-/3,4-Bis(methoxykarbonyl)fenoxy/-l-methylethyl/amino)1-(3-chlorfenyl)-ethanol
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 6, ale za použití 2 g 2-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 8), 3,73 g dimethyl-4-(2-oxopropoxy)ftalázu (připravený jak je popsáno v přípravě 54), 70 ml benzenu, 60 ml absolutního methanolu a 1,32 g borohydridu sodného se získá titulní sloučenina, mající Rf = 0,29 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla ).
Příprava 21
Methyl-2-hydroxy-5-(2-oxopropoxy)fenylacetát
Směs 5 g 2,5-dihydroxyfenyloctové kyseliny, 15 ml absolutního methanolu a 15 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu se nechá stát přes noc, potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a výsledný roztok se promyje dvakrát vodou a potom se suší nad bezvodým síranem
-69CZ 280328 B6 sodným. Ethylacetát se odstraní destilací za sníženého tlaku, potom se 4 g zbytku smísí se 70 ml bezvodého dimethylformamidu, 3,32 g bromacetonu a 3,04 g uhličitanu draselného a výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po uplynutí této doby se reakční směs nalije do vody, neutralizuje se vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se potom odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití nejprve 1:2 a potom 3:4 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina, mající R^ = 0,43 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 1:2 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako vyvíjejícího činidla).
Příprava 22 p-/l,1,2,2-Tetrakis(ethoxykarbonyl)ethyl/fenoxyaceton
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 3, ale za použití 11,7 g p-/l,1,2,2-tetrakis(ethoxykarbonyl)-ethyl/fenolu, 7,9 g bromacetonu, 7,9 g uhličitanu draselného a 100 ml dimethylformamidu a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 1:2 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla se získá titulní sloučenina, mající Rf = 0,21 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 1:2 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako vyvíjecího rozpouštědla) .
Příprava 23
Ethyl-(R)-a-(terč.butyldimethylsiloxy)-a-fenyl-acetát
Roztok 31,4 g terc.butyldimethylsilylchloridu ve 200 ml dimethylformamidu se přikape k roztoku 25 g ethyl-(R)-(-)-mandelátu a 28,4 g imidazolu v 600 ml bezvodého dimethylformamidu a výsledná směs se míchá přes noc při 40 ’C. Dimethylformamid se potom odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se smísí s vodou a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se potom odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 1:10 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina jako kapalina, vroucí při 129 °C/466 Pa při destilaci ve vakuu.
/a/D 23 -40,8’ (c = 1,07, chloroform)
Příprava 24
Ethyl-(S)-a-(terč.butyldimethylsilyloxy)-a-fenylacetát
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 23, ale za použití 23,8 g ethyl-(S)-(+)-mandelátu, 26,6 g imidazolu, 400 ml dimethylformamidu, 30,1 g terc.butyldimethylsilylchloridu a
-70CZ 280328 B6
100 ml dimethylformamidu se získá titulní sloučenina jako kapalina, vroucí při 125,5 ’C (400 Pa).
/a/D 23 +40,9’ (c = 1,02, chloroform)
Příprava 25 (R) -a-(terč.Butyldimethylsilyloxy)-a-fenylacetaldehyd ml 1M hexanového roztoku diisobutylaluminiumhydridu se přikape při -65 ’C a v atmosféře dusíku do roztoku 5,9 g ethyl-(R)-a-(terč.butyldimethylsilyloxy)-a-fenylacetátu (připravený jako v přípravě 23) ve 300 ml suchého hexanu a výsledná směs se míchá při -40 ’C po 4 hodiny. Po uplynutí této doby se k reakční směsi při -40 ’C přikape 10 ml tetrahydrofuranového roztoku, obsahujícího 1 ml vody a potom se směs míchá při teplotě místnosti po 1,5 hodiny. Reakční směs se potom filtruje za použití Celitu (ochranná známka) a filtrát se zahustí odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 1:60 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla, získá se titulní sloučenina, mající Rf = 0,64 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 1:50 objemově směsi ethylacetátu a hexanu).
Příprava 26 (S) -a-(terč.Butyldimethylsilyloxy)-a-fenylacetaldehyd
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 25, ale za použití 8,8 g ethyl-(S)-a-(terc.butyldimethylsilyloxy)-a-fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 24), 300 ml suchého hexanu a 30 ml 1M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v hexanu a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 1:60 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina, mající Rf = 0,29 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, za použití 1:80 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako vyvíjecího rozpouštědla .
Příprava 27
Methyl-4-/2-(R)-amino-l-propoxy/fenylacetát
Za chlazení ledem se přidá 16,6 g diethylazodikarboxylátu k roztoku 16,8 g (R)-2-terc.butoxykarbonylamino-l-propanolu, 10,0 g methyl-4-hydroxyfenylacetátu a 24,0 g trifenylfosfinu v 50 ml suchého benzenu a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po 2 dny. Po uplynutí této doby se benzen odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml methanolu a k takto získanému roztoku se přidá 200 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu za chlazení ledem. Potom se směs nechá stát při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se potom nalije do vody a pH vodné směsi se upraví na hodnotu 8 až 9 přídavkem vodného roztoku uhličitanu draselného a potom se směs extrahuje ethylace
-71CZ 280328 B6 tátem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem sodným a ethylacetátové rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 3:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina.
/a/D 23 -13,2’ (c = 1,048, chloroform)
Příprava 28
Methyl-4-/2(S)-amino-l-propoxy/fenylacetát
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 27, ale za použití 15,8 g (S)-2-terc.butoxykarbonylamino-l-propanolu, 10,0 g methyl-4-hydroxyfenylacetátu, 24 g trifenylfosfinu, 70 ml suchého benzenu, 15,7 g diethylazodikarboxylátu, 50 ml methanolu a 70 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu se získá titulní sloučenina.
/a/p23 +12,1’ (c = 1,054, chloroform)
Příprava 29
N-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-1(R)-methylethyl/-2(R)-terč.butyldimethylsilyloxy-2-fenylethanamin
Za chlazení ledem se přidá 630 mg kyanoborohydridu sodného k roztoku 1,01 g (R)-a-(terc.butyldimethylsilyloxy)-a-fenylacetaldehydu (připravený jako v přípravě 25) a 750 mg methyl-4-(2(R)-amino-l-propoxy)fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 27) v 10 ml absolutního methanolu a výsledná směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Po uplynutí této doby se reakční směs smísí s ethylacetátem a vodou. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. Potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 1:4 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina.
/a/D23 -38,3’ (c = 1,138, chloroform)
Příprava 30
N-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-1(S)-methylethyl/-2(S)-terč.butyldimethylsilyloxy-2-fenylethanamin
Postupem podobným postupu popsanému v případě 29, ale za použití 1,5 g (S)-a-(terc.butyldimethylsilyloxy)-a-fenylacetaldehydu (připravený jak je popsáno v přípravě 26), 1,1 g methyl-4-/2(S)-amino-l-propoxy/fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 28), 10 ml absolutního methanolu s 950 mg kyanoborohydridu sodného, se získá titulní sloučenina.
/a/D 23 +38,3’ (c = 1,116, chloroform)
-72CZ 280328 B6
Příprava 31
N-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-1(S)-methylethyl/2(R)-terč.butyldimethylsilyoxy-2-fenylethanamin
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 29, ale za použití 750 mg (R)-a-(terc.butyldimethylsilyloxy)-a-fenylacetaldehydu (připravený jak je popsáno v přípravě 25), 920 mg methyl-4-/2(S)-amino-l-propoxy/fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 28), 10 ml absolutního methanolu a 500 mg kyanoborohydridu sodného se získá titulní sloučenina.
/a/D 23 -58,6’ (c = 0,998, chlorofom)
Příprava 32
N/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-1(R)-methylethyl/2(S)-terč.butyldimethy1s ily1oxy-2-fenylethanamin
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 29, ale za použití 1,5 g (S)-a-(terč.butyldimethylsilyloxy)a-fenylacetaldehydu (připravený jak je popsáno v přípravě 26), 1,1 g methyl-4/2(R)-amino-l-propoxy/fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 27), 10 ml absolutního methanolu a 950 mg kyanoborohydridu sodného se získá titulní sloučenina.
/a/D 23 +58,4’ (c = 0,998, chloroform).
Příprava 33
2-{2-/2,4-Bis(methoxykarbonyl)fenoxy/-l-methylethyl}amino-l-(3-chlorfeny1)ethanol
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 8, ale za použití 1,3 g 2-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 8), 2,31 g dimethyl-4-(2-oxypropoxy)isoftalátu (připravený jak je popsáno v přípravě 55), 60 ml benzenu, 50 ml absolutního methanolu a 0,73 g kyanoborohydridu sodného a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití 10:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučního činidla se získá titulní sloučenina jako krystaly, tající při 112 ’C.
Příprava 34
Methyl-3-hydroxy-4-(2-oxopropoxy)fenylacetát
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 21, ale za použití 10 g kyseliny 3,4-dihydroxyfenyloctové, 30 ml absolutního methanolu, 20 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu, 200 ml bezvodého dimethylformamidu, 8,74 g bromacetonu a 8,02 g uhličitanu draselného se získá titulní sloučenina, mající Rf = 0,37 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 1:2 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako vyvíjecího rozpouštědla).
-73CZ 280328 B6
Příprava 35
2-Amino-l-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)ethanol
Směs, obsahující 44 g 3,5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzaldehydu, 25 ml trimethylsilylnitrilu a katalytické množství jodidu zinečnatého se zahřívá na 90 ’C 1 hodinu za míchání. Reakční směs se potom přikape ke směsi 16 g lithiumaluminiumhydridu a 600 ml tetra hydrofuranu za chlazení ledem a výsledná směs se míchá 2 hodiny za chlazení ledem. Po uplynutí této doby se ke směsi v uvedeném pořadí přidá 16 ml vody, 16 ml 15 % hmot./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného a 50 ml vody. Nerozpustné látky se odfiltrují a filtrát se zahustí odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použiti 20:20:1 objemové směsi ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu jako elučního činidla. Po rekrystalizaci z ethylacetátu se získá titulní sloučenina jako krystaly, tající při 137 až 140 °C.
Příprava 36
Methyl-4-(2-oxypropoxy)mandlát
100 ml 10 % hmot./hmot, roztoku trimethylsilyldiazomethanu v hexanu se přikape za chlazení ledem k roztoku 12,38 g kyseliny 4-hydroxymandlové ve směsi 150 ml tetrahydrofuranu a 30 ml methanolu a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se smísí se 250 ml dimethylformamidu, 25,2 g bromacetonu a 25,4 g uhličitanu draselného. Reakční směs se potom zpracuje podobným způsobem jak je popsáno v přípravě 3, získá se titulní sloučenina, mající Rf = 0,39 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 1:1 objemové směsi hexan a ethylacetát jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příprava 37
2-/4-(2-Oxypropoxy)fenyl/ethylacetát
Za chlezení ledem se přidá 1,96 g acetanhydridu ke směsi 3,1 g 2-/4-(2-oxopropoxy)fenyl/ethanolu (připraven jak je popsáno v přípravě 7), 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 2,53 g pyridinu a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 3,5 hodiny. Po uplynutí této doby se přidá 12,5 g pyridinu a 9,8 g acetanhydridu za chlazení ledem a směs se nechá stát při teplotě místnosti 1 den, potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se smísí s vodou, a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku destilací. Získá se titulní sloučenina, mající Rf = 0,71 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 1:1 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako vyvíjeciho rozpouštědla).
-74CZ 280328 B6
Příprava 38
Dimethyl-4-(2-oxopropoxy)fenylmalonát
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 3, ale za použití 0,5 g dimethyl-4-hydroxyfenylmalonátu, 0,612 g bromacetonu, 0,616 g uhličitanu draselného a 90 ml dimethylformamidu a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 2:3 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla se získá titulní sloučenina, mající Rf =0,37 (chromatografie na silikagelu za použití 2:3 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příprava 39
2-Amino-l-(3,5-dichlorfenyl)ethanol
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 8, ale za použití 10 g 3,5-dichlorbenzaldehydu, 6,23 g trimethylsilylnitrilu, katalytického množství jodidu zinečnatého, 5,4 g lithiumaluminiumhydridu a 200 ml tetrahydrofuranu a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 2:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina, mající Rf = 0,19 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 10:3:1 objemové směsi ethylacetátu, ethanolu s triethylaminu jako vyvíjecího rozpouštědla) a tající při 66 °C.
Příprava 40
2-Amino-l-(3-chlor-4-fluorfenyl)ethanol
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 8, ale za použití 10 g 3-chlor-4-fluorbenzaldehydu, 6,89 g trimethylsilylnitrilu, katalytického množství jodidu zinečnatého, 5,99 g lithiumaluminiumhydridu a 200 ml tetrahydrofuranu a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 2:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučního činidla se získá titulní sloučenina, mající Rf = 0,21 (chromatograf ie na tenké vrstvě silikagelu za použití 10:3:1 objemové směsi ethylacetát, ethanol a triethylamin jako vyvíjecího rozpouštědla ).
Příprava 41
2-Amino-l-(3-bromfenyl)ethanol
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 8, ale za použití 25 g 3-brombenzaldehydu, 14,78 g trimethylsilylnitrilu, katalytického množství jodidu zinečnatého 13,2 g lithiumaluminiumhydridu a 400 ml tetrahydrofuranu a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 2:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučního činidla se
-75CZ 280328 B6 získá titulní sloučenina, mající Rf =0,22 (chromátografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 10:3:1 objemové směsi ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příprava 42
2-Amino-l-(3-trifluormethylfenyl)ethanol
Postupem popsaným v přípravě 3, ale za použití 25 g trifluormethylbenzaldehydu, 15,71 g trimethylsilylnitrilu, katalytického množství jodidu zinečnatého, 12,8 g lithiumaluminiumhydridu a 400 ml tetrahydrofuranu a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití 2:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučniho činidla se získá titulní sloučenina jako krystaly, tající při 72 ’C a mající Rf = 0,25 (chromátografie na tenké vrstvě silikagelu za použití
10:3:1 objemové směsi ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příprava 43
2-Amino-l-(3-methoxyfenyl)ethanol
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 8, ale za použití 28 g 3-methoxybenzaldehydu, 22,92 g trimethylsilylnitrilu, katalytického množství jodidu zinečnatého, 19,92 g lithiumaluminiumhydridu a 400 ml ťetrahydrofuranu a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití 2:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučniho činidla, se získá titulní sloučenina, mající Rf = 0,18 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 10:3:1 objemové směsi ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu jako vyvíjecího rozpouštědla ).
Příprava 44
2- Amino-l-(3-methylfenyl)ethanol
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 8, ale za použití 25,75 g 3-methylbenzaldehydu, 23,35 g trimethylsilylnitrilu, katalytického množství jodidu zinečnatého, 20,3 g lithiumaluminiumhydridu a 400 ml tetrahydrofuranu a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 2:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučniho činidla se získá titulní sloučenina, mající Rf = 0,22 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 10:3:1 objemové směsi ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příprava 45
3- Chlormandlová kyselina
-76CZ 280328 B6
Směs 158 g 3-chlorbenzaldehydu, 111,6 g trimethylsilylnitrilu a katalytického množství jodidu zinečnatého se zahřívá na 90 °C 2 hodiny za míchání. Reakční směs se ochladí ledem a přidá se k ní 350 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se potom zahřívá pod refluxem 1 hodinu, potom se smísí s vodou a s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí a smísí se se 30 % hmot./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva se oddělí, promyje se třikrát ethylacetátem a potom se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku, získá se titulní sloučenina ve formě krystalů, tajících při 110 až 114 ’C.
Příprava 46 (R) -3-Chlormandlová kyselina a (S)-3-chlormandlová kyselina
Směs 100 g 3-chlormandlové kyseliny (připravené jak je popsáno v přípravě 45) a 32,7 g (R)-(+)-l-fenethylaminu se rozpustí v a rekrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru. Výsledné krystaly se oddělí filtrací, rekrystalují třikrát ze směsi methanolu a diethyletheru a smísí s vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se potom extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Získá se (R)-3-chlormandlová kyselina ve formě krystalů, tajících při 120 až 105 ’C.
/a/D 23 -153,7’ (c = 1,026, chloroform)
Ke shora získanému filtrátu se přidá kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se smísí se 32,7 g (S)-(-)-l-fenethylaminu a rekrystaluje se třikrát ze směsi methanolu a diethyletheru. Získá se (S) -3-chlormandlová kyselina jako krystaly, tající při 101 až 104 ’C.
/a/D 23 +151,9’ (c = 1,008, chloroform)
Příprava 47
Methyl-(R)-3-chlormandlát
18,3 g 10 % hmot./obj. roztoku trimethylsilyldiazomethanu v hexanu se přikape k roztoku 28 g (R)-3-chlormandlové kyseliny (připravené jak je popsáno v přípravě 46) ve směsi 300 ml methanolu a 700 ml benzenu a výsledná směs se míchá 1 hodinu. Po uplynutí této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku, získá se titulní sloučenina, mající /a/D 23 -119,3° (c = 1,00, chloroform) a Rj = 0,36 (chromátografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 1:5 objemové směsi ethylacetátu a hexanu) jako surový produkt.
-77CZ 280328 B6
Příprava 48
Methyl-(R)-α-terc.butyldimethylsilyloxy-3-chlorfenylacetát
Roztok 31,6 g terč.butyldimethylsilylchloridu ve 200 ml dimethylformamidu se přidá po kapkách za chlazení ledem k roztoku 28 g methyl-(R)-3-chlormandlátu (připravený jak je popsáno v přípravě 47) a 28,5 g imidazolu ve 300 ml dimethylformamidu a výsledná směs se míchá při této teplotě 30 minut, potom se nechá stát přes noc při 40 ’C. Po uplynutí této doby se reakční směs zahustí odpařením za sníženého tlaku a zbytek se smísí s vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí a suší nad bezvodým síranem sodným a potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu za použití 1:15 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina jako krystaly, tající při 36 až 38 ’C.
/a/D 23 -39,1’ (c = 1,014, chloroform)
Příprava 49 (R)-a-terč.Butyldimethylsilyloxy-a-(3-chlorfenyl)-acetaldehyd
Roztok 26 g methyl-(R)-a-terc.butyldimethylsilyloxy-3-chlorfenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 48) ve směsi 1 000 ml bezvodého hexanu a 500 ml suchého toluenu se ochladí na -60 °C a potom se k ochlazenému roztoku přikape 124 ml 1M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v hexanu. Výsledná směs se při této teplotě míchá 3 hodiny, potom se k ní přidá 10 ml vody a teplota se postupné nechá vystoupit na teplotu místnosti. Reakční směs se potom smísí s vodou a ethylacetátem, potom se 30 minut míchá. Nerozpustné látky se odfiltrují za použití Celitového (ochr. známka) filtru a ethylacetátová vrstva se oddělí od filtrátu a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetátové rozpuštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla, získá se titulní sloučenina, mající Rf = 0,36 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 1:60 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příprava 50
N-/2-(4-Methoxykarbonylmethylfenoxy)-1(R)-methylethyl/-2(R) — -terč.butyldimethylsilyloxy-2-(3-chlorfenyl)ethanamin
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 29, ale za použití 5,2 g (R)-a-terč.butyldimethylsilyloxy-a-(3-chlorfenyl)acetaldehydu (připravený jak je popsáno v přípravě 49), 4,24 g methyl-4-/2(R)-amino-l-propoxy/fenylacetátu (připravený jak je popsáno v přípravě 27), 50 ml absolutního methanolu a 3,4 g kyanoborohydridu sodného se získá titulní sloučenina, mající Rf = 0,20 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 1:4
-78CZ 280328 B6 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako vyvíjecího rozpouštědla) .
/a/D 23 -34,7’ (c = 1,024, chlorofom)
Příprava 51
5-4-/2(R)-Amino-l-propoxy/benzyl thiazolidin-2,4-diontrifluoracetát
51(a) 5-(4-Acetoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
Směs, obsahující 200 g p-hydroxybenzaldehydu, 229 g thiazolidin-2 , 4-dionu, 280 g acetátu sodného a 660 ml dimethylacetamidu se míchá při 150 ’C 1 hodinu. Potom se ochladí a k reakční směsi se přidá 540 ml dimethylacetamidu a 370 ml acetanhydridu. Výsledná směs se míchá při 50 ’C 1,5 hodiny. Potom se nalije do vody. Pevná látka se vysráží, oddělí se filtrací, promyje vodou a suší nad bezvodým síranem sodným. Získá se titulní sloučenina.
51(b) 5-(4-Acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion
2,0 g 5-(4-acetoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dionu (připravený jak je popsáno ve stupni (a) shora se rozpustí v 80 ml kyseliny octové a hydrogenuje se průchodem vodíku za atmosférického tlaku roztokem při 90 ’C po 5 hodin za přítomnosti 2,0 g 10 % hmot./hmot, palladia na uhlí. Po uplynutí této doby se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zředí toluenem. Kyselina octová jako rozpouštědlo se odstraní destilací jako azeotrop s toluenem. Krystaly, které se oddělí přídavkem toluenu a hexanu ke koncentrátu se odfiltrují a sušením se získá titulní sloučenina.
51(c) 5-(4-Acetoxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion
3,43 g trimethylaminu se přidá k roztoku 9,0 g 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dionu /připravený jak je popsáno shora ve stupni (b)/ v 70 ml methylenchloridu a k výsledné směsi se přikape roztok 9,45 g trifenylmethylchloridu ve 30 ml methylenchloridu. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, potom se nechá stát přes noc při téže teplotě. Po uplynutí této doby se reakční směs smísí s vodou a ethylacetátem a organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší nad bezvodým síranem sodným. Krystaly které se vyloučí oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku se promyjí směsí hexanu a ethylacetátu a sušením se získá titulní sloučenina.
51(d) 5-(4-Hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion
Roztok 2,99 g 28 % hmot./obj. methanolického roztoku methoxidu sodného v 10 ml methanolu se přikape za chlazení ledem, k roztoku 7,86 g 5-(4-acetoxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připravený jak je v 70 ml toluenu a výsledná směs 1 hodinu, potom se nechá stát reakční směsi se potom upraví kyseliny chlorovodíkové a popsáno ve stupni (c) shora se míchá při teplotě místnosti přes noc při téže teplotě. pH na hodnotu 4 přídavkem 1N vodné směs se extrahuje ethylacetátem.
-79CZ 280328 B6
Extrakt se promyje vodou a suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se potom odstraní destilací za sníženého tlaku a krystaly, které se objeví ve zbytku se oddělí, promyjí hexanem a suší, získá se titulní sloučenina.
(e) 5-{4-/2(R)-terč.Butoxykarbonylaminopropoxy/benzyl}3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion
13,2 g diethylazodikarboxylátu se přidá po kapkách k roztoku 20,7 g trifenylfosfinu ve 300 ml benzenu a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Po uplynutí této doby se ke směsi přidá 35,0 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připravený jak je popsáno ve stupni (d) shora a výsledná směs se míchá 1 h. Ke směsi se přidá 13,2 g (R)-2-terc.butoxykarbonylamino-l-propanolu a nechá se stát přes noc. Po uplynutí této doby se k reakční směsi přidá 40,9 g trifenylfosfinu, 23,68 ml diethylazodikarboxylátu a 33 g (R)-2-terc.butoxykarbonylamino-l-propanolu v uvedeném pořadí, ve 3 nebo 4 oddělených dávkách a směs se potom míchá 2 dny. Po této době se benzenové rozpouštědlo odstraní z reakční směsi destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití 1:3 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se 30 g titulní sloučeniny jako krystalů, tajících při 153 až 157 ’C.
/a/D 23 +19,5’ (c = 1,000, chloroform) (f) 5-{4-/2-(R)-Aminopropoxy/benzyl)thiazolidin-2,4-dion-trifluoracetát
500 ml kyseliny trifluoroctové se přikape za chlazení ledem k roztoku 85,5 g 5-{4-/2(R)-terc.butoxykarbonylaminopropoxy/benzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připravený jak je popsáno ve stupni (e) výše) v 700 ml methylenchloridu a výsledná směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Po této době se reakční směs zbaví methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové destilací za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá směs benzenu a malého množství ethylacetátu. Krystaly, které se vysrážejí se oddělí filtrací a krystalují se znovu ze směsi methanolu a ethylacetátu. Získá se titulní sloučenina jako krystaly, tající při 162 až 166 *C.
/a/D 23 -13,0’ (c = 0,885, methanol)
Příprava 52
5-/4-{2(R)-(3-Chlorfenyl)-2-terc.butyl-dimethylsilyloxyethylamino/propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dion
Směs, obsahující 36,5 g 5-(4-/2-(R)-aminopropoxy/benzyl}thiazolidin-2,4-dion-trifluoracetát (připravený jak je popsáno v přípravě 51), 98,4 g (R)-a-(terč.butyldimethylsilyloxy)-a-fenylacetaldehydu (připravený jak je popsáno v přípravě 25) a 400 ml absolutního methanolu se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny a potom se po částech ke směsi přidá 29,0 g kyanoborohydridu sod
-80CZ 280328 B6 něho za chlazení ledem na lázni led-chlorid sodný. Reakčni směs se potom nechá stát přes noc při teplotě místnosti, potom se methanol odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se potom odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití 2:1 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina.
/a/D 23 -26,3' (c = 0,988 chloroform)
Příprava 53
2-(2-/4-(2-Methoxykarbonylethenyl)fenoxy/-1-methylethyl}amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol
Roztok 6,07 g 2-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (připravený jak je popsáno v přípravě 8) a 6,5 g methyl-4-(2-oxopropoxy)cinnamátu (připravený jak je popsáno v přípravě 4) ve 100 ml benzenu se zahřívá na teplotu zpětného toku 3,5 hodiny a kontinuálně se odstraňuje voda vzniklá během reakce. Po této době se reakčni směs zbaví benzenu destilací za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 100 ml absolutního methanolu. K tomuto roztoku se přidají 3 g borohydridu sodného za chlazení ledem a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom při 60 'C 5 hodin. Reakčni směs se potom zakoncentruje odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 10:1 objemové směsi ethylacetátu a ethanolu jako elučního činidla, čímž se získají dvě frakce. Takto získaný produkt se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se titulní sloučenina, tající při 97 až 103 °C.
Příprava 54
Dimethyl-4-(2-oxopropoxy)ftalát
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 3, ale za použití 10,5 g dimethyl-4-hydroxyftalátu, 13,7 g bromacetonu, 14 g uhličitanu draselného a 150 ml dimethylformamidu se získá titulní sloučenina ve formě oleje, majícího Rj = 0,48 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 1:1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příprava 55
Dimethyl-4-(2-oxopropoxy)isoftalát
Postupem podobným postupu popsanému v přípravě 3, ale za použití 10,5 g dimethyl-4-hydroxyisoftalátu, 15 g bromacetonu, 17 g uhličitanu draselného a 100 ml dimethylformamidu a potom čištěním reakčního produktu sloupcovou chromátografií na silika
-81CZ 280328 B6 gelu za použití 2:1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla, se získá titulní sloučenina ve formě krystalů, tajících při 115 až 116 ’C.

Claims (50)

1. Deriváty aromatických aminoalkoholů obecného vzorce I
A(-CH-CH-NH-CH-CH2~X
Ah R° Ah3 (I) ve kterém
R° znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
R1 představuje substituovanou alkylovou skupinu, mající od 1 do 12 atomů uhlíku, která je substituována nejméně jedním substituentem A, definovaným dále,
R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a každý znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, mající 2 až 7 atomů uhlíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, nitroskupinu, halogenalkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 12 atomů uhlíku a která je substituována nejméně jedním ze substituentů A definovaných dále,
X představuje atom kyslíku nebo síry a
Ar představuje skupinu vzorce II nebo III nebo kde
-82CZ 280328 B6
R4 představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, alkoxyskupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, alifatickou karboxylickou acyloxyskupinu, mající 1 až nitroskupinu, kyanoskupinu, aralkyloxyskumá aralkylová část dále uvedený význam, které arylová část je definována dále,
6 atomů uhlíku, pinu, ve které aryloxyskupinu, ve arylovou skupinu, mající dále uvedený význam nebo halogenalkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku,
R5 představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku nebo nitroskupinu a
R6 představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkoxyskupinu mající 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, uvedená aralkylová část je alkylová skupina, která má 1 až 3 atomy uhlíku a která je substituována 1 nebo 2 arylovými skupinami, definovanými dále, uvedené arylové skupiny jsou karbocyklické arylové skupiny, které mají od 6 do 10 atomů uhlíku v kruhu a které jsou popřípadě substituovány nejméně jedním ze substituentu B definovaných dále, substituenty A jsou vybrány ze skupiny, zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, mající 2 až 7 atomů uhlíku, aryloxykarbonylové skupiny, ve kterých arylová část má dříve definovaný význam, aralkyloxykarbonylové skupiny, ve kterých aralkylová část je definována dříve, alkylkarbamoylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylkarbamoylové skupiny, ve kterých každá alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylové skupiny, hydroxykarbamoylové skupiny, hydroxyskupiny, karboxylické acyloxyskupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku a 2,4-dioxothiazolidin-5-ylové skupiny a substituenty B jsou vybrány ze skupiny, zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, halogenalkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupiny a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
2. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R° představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu.
3. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 1, v némž R° představuje atom vodíku.
4. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, v némž R1 představuje substituovanou alkylovou skupinu, mající 1 až 12 atomů uhlíku a substituovanou nejméně 1 a ne více než 8 substituenty A1 definovaný
-83CZ 280328 B6 mi dále, substituenty A1 jsou vybrány ze skupiny, zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, mající 2 až 7 atomů uhlíku, aryloxykarbonylové skupiny, ve kterých arylová část je definována v nároku 1, aralkyloxykarbonylové skupiny, ve kterých aralkylová část je definována v nároku 1, monoa di-alkylkarbamoylové skupiny, mající 2 až 7 atomů uhlíku, karbamoylové skupiny, hydroxykarbamoylové skupiny, hydroxyskupiny, alifatické karboxylické acyloxyskupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku a 2,4-dioxothiazolidin-5-ylové skupiny.
5. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 4, v němž R1 představuje substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 12 atomů uhlíku a která je substituována nejméně 1 a ne více než 6 substituenty vybranými ze substituentů A2 definovaných dále, substituenty A2 jsou vybrány ze skupiny, zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, mající 2 až 5 atomů uhlíku, fenoxykarbonylové skuiny, které jsou nesubstituované nebo které jsou substituované 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny a hydroxyskupiny, benzyloxykarbonyl a fenethyloxykarbonylové skupiny, které jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny a hydroxyskupiny, monoalkylkarbamoylové skupiny, mající 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylové skupiny, hydroxykarbamoylové skupiny, hydroxyskupiny, alifatické karboxylické acyloxyskupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku a
2,4-dioxothiazolidin-5-ylové skupiny.
6. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 5, v němž R1 představuje substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 6 atomů uhlíku a která je substituována nejméně 1 a ne více než 6 substituenty, vybranými ze substituentů A3, definovaných dále, substituenty A3 jsou vybrány z karboxyskupin, alkoxykarbonylových skupin, majících 2 až 5 atomů uhlíku,
-84CZ 280328 B6 benzyloxykarbonyl a fenethylkarbonylskupiny, které jsou nesubstituované nebo které jsou substituované 1 až 3 substituenty vybranými z atomů halogenu, alkylových skupin, majících 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupin, majících 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupin, trifluormethylskupin a hydroxyskupin, monoalkylkarbamoylových skupin, majících 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylových skupin, hydroxykarbamoylových skupin, hydroxyskupin, alifatických karboxylických acyloxyskupin, majících 1 až 6 atomů uhlíku a
2,4-dioxothiazolidin-5-ylových skupin.
7. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 6, v němž R1 představuje substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 3 atomy uhlíku a která je substituována nejméně 1 a ne více než 4 substituenty, vybranými ze substituentů A4 definovaných dále, substituenty A4 jsou vybrány z karboxyskupin, alkoxykarbonylových skupin, majících 2 až 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylových skupin, které jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými z alkylových skupin, majících 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupin, monoalkylkarbamoylových skupin, majících 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylových skupin, hydroxykarbamoylových skupin, hydroxyskupin, alifatických karboxylických acyloxyskupin, majících 1 až 6 atomů uhlíku a
2,4-dioxothiazolidin-5-ylových skupin.
8. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 7, v němž R1 znamená substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 3 atomy uhlíku a která je substituována nejméně • 5
1 a ne více než 4 substituenty, vybranými ze substituentu A definovaných dále, substituenty A5 jsou vybrány z
-85CZ 280328 B6 karboxyskupin, alkoxykarbonylových skupin, majících 2 až 4 atomy uhlíku, benzyloxykarbonylových skupin, které jsou popřípadě substituované 1 až 3 substituenty, vybranými z alkylových skupin, majících 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupin, monoalkylkarbamoylových skupin, majících 2 nebo 3 atomy uhlíku, karbamoylových skupin, hydroxykarbamoylových skupin, hydroxyskupin, alifatických karboxylických acyloxyskupin, majících 2 až 5 atomů uhlíku a
2,4-dioxothiazolidin-5-ylových skupin.
9. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 8, v němž R1 představuje substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 3 atomy uhlíku a která je substituována nejméně 1 a ne více než 4 substituenty, vybranými ze substituentů A6 definovaných dále, substituenty A6 jsou vybrány z karboxyskupin, alkoxykarbonylových skupin, majících 2 až 4 atomy uhlíku, monoalkylkarbamoylových skupin, majících 2 nebo 3 atomy uhlíku, karbamoylových skupin, hydroxykarbamoylových skupin, hydroxyskupin, alifatických karboxylických acyloxyskupin, majících 2 až 5 atomů uhlíku a
2,4-dioxothiazolidin-5-ylových skupin.
10. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 9, v němž R1 představuje alkylovou skupinu, která má 1 až 3 atomy uhlíku a která je substituována 1 nebo 2 substituenty vybranými ze substituentů A7 definovaných dále, substituenty A7 jsou vybrány z alkoxykarbonylové skupiny, mající 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupin, alifatických karbo
-86CZ 280328 B6 xylických acyloxyskupin, majících 2 až 5 atomů uhlíku a 2,4-dioxothiazolidin-5-ylových skupin.
11. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 10, v němž R1 představuje methoxykarbonylmethylovou, ethoxykarbonylmethylovou, 2-methoxykarbonylethylovou, bis(methoxykarbonyl)methylovou, hydroxymethylovou, 2-hydroxyethylovou, 1,2-dihydroxyethylovou, l,3-dihydroxy-2-propylovou, 1-methoxykarbonyl-l-hydroxymethylovou, 2-methoxykarbonyl-2-hydroxyethylovou, 2-acetyloxyethylovou nebo 2,4-dioxothiazolidin-5-yl-methylovou skupinu.
12. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 11, v němž R1 představuje methoxykarbonylmethylovou, ethoxykarbonylmethylovou, 2- methoxykarbonylethylovou, bis(methoxykarbonyl)methylovou, hydroxymethylovou, 2-hydroxyethylovou, 2-methoxykarbonyl-2-hydroxyethylovou nebo 2,4-dioxothiazolidin-5-yl-methylovou skupinu.
13. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, v němž R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a každý znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, kar boxy skup i nu, alkoxykarbonylovou skupinu,, mající 2 až 7 atomů uhlíku, alkylovou skupinu, mající 1 a’ž 5 atomů uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, mající 1 až 12 atomů uhlíku a substituovanou nejméně 1 a ne více než 8 substituenty, vybranými ze substituentů A1 definovaných dále, substituenty A1 jsou vybrány z karboxyskupin, alkoxykarbonylových skupin, majících 2 až 7 atomů uhlíku, aryloxykarbonylových skupin, ve kterých arylová část má význam definovaný v nároku 1, aralkyloxykarbonylových skupin, ve kterých aralkylová část má význam definovaný v nároku 1, monoa di-alkylkarbamoylové skupiny, mající 2 až 7 atomů uhlíku, karbamoylové skupiny, hydroxykarbamoylové skupiny, hydroxyskupiny, alifatické karboxylické acyloxyskupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku a 2,4-dioxothiazolidin-5-ylové skupiny.
14. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 13, v němž R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, nebo substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 4 atomy uhlíku a která je substituována 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, mající 2 nebo 3 atomy uhlíku, methylkarbamoylové skupiny, karbamoylové skupiny, hydroxyskupiny a alifatické karboxylické acyloxyskupiny, mající 2 až 5 atomů uhlíku.
15. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 14, v němž R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, etho
-87CZ 280328 B6 xyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, nebo substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 3 atomy uhlíku a která je substituována 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, mající 2 nebo 3 atomy uhlíku, methylkarbamoylové skupiny, karbamoylové skupiny, hydroxyskupiny a alifatické karboxylické acyloxyskupiny, mající 2 až 5 atomů uhlíku.
16. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 15, v němž R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxymethylovou skupinu.
17. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 16, v němž R2 představuje atom vodíku, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu.
18. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 17, v němž R představuje atom vodíku, atom chloru, hydroxyskupinu nebo hydroxymethylovou skupinu.
19. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 18, v němž R2 představuje atom vodíku, atom chloru nebo hydroxymethylovou skupinu.
20. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 19, v němž R2 představuje atom vodíku.
21. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároku 13 az 20, v nemz R představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo terč.butylovou skupinu.
22. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 21, v němž R3 představuje atom vodíku, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu.
23. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 22, v němž R představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu.
24. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 23, v němž R3 představuje atom vodíku.
25. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 24, v němž R4 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, acetoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
-88CZ 280328 B6
26. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 25, v němž R4 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, acetoxyskupinu, nitroskupinu, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
27. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 26, v němž R4 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
28. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 27, v němž R5 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku nebo nitroskupinu.
29. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 28, v němž R5 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku.
30. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 29, v němž R5 představuje atom vodíku, atom chloru, methoxyskupinu nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku.
31. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30, v němž R6 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu.
32. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 31, v němž R6 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu.
33. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 32, v němž R6 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu.
34. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24, v němž Ar představuje fenyl, 2-chlorfenyl,3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-bromfenyl, 3-fluorfenyl, 3-fenoxyfenyl, 3-methylfenyl, 3-methoxyfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 1-naftyl nebo 2-naftyl.
35. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 34, v němž Ar představuje fenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-bromfenyl, 3-fluorfenyl, 3-methylfenyl,
-89CZ 280328 B6
3-methoxyfenyl, 3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl nebo 2-naftyl.
36. Derivát aromatického aminoalkoholů obecného vzorce I podle nároku 35, v němž Ar představuje fenyl, 3-chlorfenyl, 3-bromfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl nebo 2-naftyl.
37. Derivát aromatického aminoalkoholů obecného vzroce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 36, v ném X představuje atom kyslíku.
38. Derivát aromatického aminoalkoholů obecného vzorce I podle nároku 1, v němž
R° představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
R1 představuje substituovanou alkylovou skupinu, mající 1 až 12 atomů uhlíku a substituovanou nejméně 1 a ne více než 8 substituenty, vybranými ze substituentů A1 uvedených dále,
2 3
R a R jsou stejne nebo rozdílné a každý představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, mající 2 až 7 atomů uhlíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, mající 1 až 12 atomů uhlíku a substituovanou nejméně 1 a ne více než 8 substituenty, vybranými ze substituentů A1 definovaných dále,
X představuje atom kyslíku nebo síry,
Ar představuje skupinu vzorce II nebo III definovanou v nároku 1,
R4 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, acetoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R5 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku nebo nitroskupinu a
R6 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu a substituenty A1 jsou vybrány z karboxyskupin, alkoxykarbonylových skupin, majících 2 až 7 atomů uhlíku, aryloxykarbonylových skupin, ve kterých arylová část má význam definovaný v nároku 1, aralkyloxykarbonylových skupin, ve kterých aralkylová část má význam definovaný v nároku 1, mono
-90CZ 280328 B6 a di-alkylkarbamoylových skupin, majících 2 až 7 atomů uhlíku, karbamoylových skupin, hydroxykarbamoylových skupin, hydroxyskupin, alifatických karboxylických acyloxyskupin, majících 1 až 6 atomů uhlíku a 2,4-dioxothiazolidin-5-ylových skupin.
39.Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
R° představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R1 představuje substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 12 atomů uhlíku a která je substituována nejméně 1 a ne více než 6 substituenty, vybranými ze substituentů A2 definovaných dále,
R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, atomu chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 4 atomy uhlíku a která je substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, mající 2 nebo 3 atomy uhlíku, methylkarbamoylové skupiny, karbamoylové skupiny, hydroxyskupiny a alifatické karboxylické acyloxyskupiny, mající 2 až 10 atomů uhlíku,
R3 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo terc.butylovou skupinu,
X představuje atom kyslíku nebo síry a
Ar představuje skupinu vzorce II nebo III definovanou v nároku
R4 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, acetoxyskupinu, nitroskupinu, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R5 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku,
R6 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu a substituenty A2 jsou vybrány ze skupiny, zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, mající 2 až 5 atomů uhlíku, fenoxykarbonylové skupiny, které jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atomy
-91CZ 280328 B6 halogenu, alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny a hydroxyskupiny, benzyloxykarbonyl a fenethyloxykarbonylové skupiny, které jsou popřípadě substituované 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny a hydroxyskupiny, monoalkylkarbamoylové skupiny, mající 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylové skupiny, hydroxykarbamoylové skupiny, hydroxyskupiny, alifatické karboxylické acyloxyskupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku a
2,4-dioxothiazolidin-5-ylové skupiny.
40.Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
R° představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R1 představuje substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 6 atomů uhlíku a která je substituována nejméně 1 a ne více
O než 6 substituenty vybranými ze substituentů A definovaných dále,
R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, nebo substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 3 atomy uhlíku a která je substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, mající 2 nebo 3 atomy uhlíku, methylkarbamoylové skupiny, karbamoylové skupiny, hydroxyskupiny a alifatické karboxylické acyloxyskupiny, mající 2 až 5 atomů uhlíku,
R3 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo terč.butylovou skupinu,
X znamená atom kyslíku nebo síry,
Ar představuje skupinu vzorce II nebo III definovanou v nároku 1,
R4 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, acetoxyskupinu, nitroskupinu, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylskupinu nebo trifluormethylskupinu,
-92CZ 280328 B6
R5 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku,
R6 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu a
O uvedene substituenty A jsou vybrány ze skupiny, zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, mající 2 až 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonyl a fenethyloxykarbonylskupiny, které jsou popřípadě substituované 1 až 3 substituenty, vybranými z atomů halogenu, alkylových skupin, majících 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupin, majících 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupin, trifluormethylskupin a hydroxyskupin, monoalkylkarbamoylové skupiny, mající 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylové skupiny, hydroxykarbamoylové skupiny, hydroxyskupiny, alifatické karboxylické acyloxyskupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku a
2,4-dioxothiazolidin-5-ylové skupiny.
41.Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
R° představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R1 představuje substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až
3 atomy uhlíku a která je substituována nejméně 1 a ne více než 4 substituenty vybranými ze substituentů A4 definovaných dále,
R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až
4 atomy uhlíku nebo hydroxymethylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu,
X představuje atom kyslíku,
Ar představuje skupinu vzorce II nebo III definovanou v nároku 1,
R4 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 4
-93CZ 280328 B6 atomy uhlíku, acetoxyskupinu, nitroskupinu, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku,
R6 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu a substituenty A4 jsou vybrány ze skupiny, zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, mající 2 až 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylové skupiny, které jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupiny, monoalkylkarbamoylové skupiny, mající 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylové skupiny, hydroxykarbamoylové skupiny, hydroxyskupiny, alifatické karboxylické acyloxyskupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku a
2,4-dioxothiazolidin-5-ylové skupiny.
42.Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
R° znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R1 znamená substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 3 atomy uhlíku a která je substituována 1 až 4 substituenty, vybranými ze substituentů A5 definovaných dále,
R2 představuje atom vodíku, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X znamená atom kyslíku,
Ar znamená skupinu vzorce II nebo III, definovanou v nároku 1, R4 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, acetoxyskupinu, nitroskupinu, benzyloxyskupinu, feno
-94CZ 280328 B6 xyskupinu, fenylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, ς
R znamena atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu a substituenty A5 jsou vybrány ze skupiny, zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, benzyloxykarbonylové skupiny, které jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty vybranými z alkylových skupin, majících 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupin, monoalkylkarbamoylové skupiny, mající 2 nebo 3 atomy uhlíku, karbamoylové skupiny, hydroxykarbamoylové skupiny, hydroxyskupiny, alifatické karboxylické acyloxyskupiny, mající 2 až 5 atomů uhlíku a
2,4-dioxothiazolidin-5-ylové skupiny.
43.Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
R° představuje atom vodíku,
R1 představuje substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 3 atomy uhlíku a která je substituována nejméně 1 a ne více než 4 substituenty, vybranými ze substituentů A6 definovaných dále,
R2 představuje atom vodíku, atom chloru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku,
X znamená atom kyslíku,
Ar znamená skupinu vzorce II nebo III definovanou v nároku 1,
R4 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methoxyskupinu, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu ,
-95CZ 280328 B6
R5 představuje atom vodíku, atom chloru, methoxyskupinu nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku,
R6 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu a substituenty A6 jsou vybrány ze skupiny, zahrnující karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, mající 2 až 4 atomy uhlíku, monoalkylkarbamoylové skupiny, mající 2 nebo 3 atomy uhlíku, karbamoylové skupiny, hydroxykarbamoylové skupiny, hydroxyskupiny, alifatické karboxylické acyloxyskupiny, mající 2 až 5 atomů uhlíku a
2,4-dioxothiazolidin-5-ylové skupiny.
44. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
R° představuje atom vodíku,
R1 představuje alkylovou skupinu, která má 1 až 3 atomy a která je substituována 1 nebo 2 substituenty vybranými ze substituentů A7, které jsou definovány dále,
R2 představuje atom vodíku, atom chloru, hydroxyskupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku,
X znamená atom kyslíku,
Ar znamená fenylovou, 2-chlorfenylovou, 3-chlorfenylovou, 4-chlorfenylovou, 3-bromfenylovou, 3-fluorfenylovou,
3-fenoxyfenylovou, 3-methylfenylovou, 3-methoxyfenylovou,
3.5- dichlorfenylovou, 3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenylovou,
3.4.5- trimethoxyfenylovou, 3-trifluormethylfenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinu, a substituenty A7 jsou vybrány z alkoxykarbonylových skupin, majících 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupin, alifatických karboxylických acyloxyskupin, majících 2 až 5 atomů uhlíku a 2,4-dioxothiazolidin-5-ylových skupin.
45. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
R° představuje atom vodíku,
-96CZ 280328 B6
R1 představuje methoxykarbonylmethylovou, ethoxykarbonylmethylovou, 2-methoxykarbonylethylovou, bis(methoxykarbonyl)methylovou, hydroxymethylovou, 2-hydroxyethylovou, 1,2-dihydroxyethylovou, 1,3-dihydroxy-2-propylovou, 1-methoxykarbonyl-l-hydroxymethylovou, 2-methoxykarbonyl-2-hydroxyethylovou, 2-acetyloxyethylovou nebo 2,4-dioxothiazolidin-5-yl-methylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku, atom chloru nebo hydroxymethylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku,
X znamená atom kyslíku a
Ar znamená fenylovou, 2-chlorfenylovou, 3-chlorfenylovou,
4-chlorfenylovou, 3-bromfenylovou, 3-fluorfenylovou, 3-methylfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenylovou, 3-trifluormethylfenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou nebo 2-naftylovou skupinu.
46. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 1, kde
R° představuje atom vodíku,
R1 představuje methoxykarbonylmethylovou, ethoxykarbonylmethylovou, 2-methoxykarbonylethylovou, bis(methoxykarbonyl)methylovou, hydroxymethylovou, 2-hydroxyethylovou, 2-methoxykarbonyl- 2-hydroxyethylovou nebo 2,4-dioxothiazolidin-5-yl-methylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku,
R3 představuje atom vodíku,
X znamená atom kyslíku a
Ar znamená fenylovou, 3-chlorfenylovou, 3-bromfenylovou, 3-trifluormethylfenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou nebo 2-naftylovou skupinu.
47. Derivát aromatického aminoalkoholu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým jsou
2-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/-amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol,
2-{2-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenoxy/-l-methylethyl}amino-1-fenylethanol,
2-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-1-methylethyl/-amino-l-(3-bromfenyl)ethanol,
2-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-1-methylethyl/-amino-l-(3,5-dichlorfenyl)ethanol,
-97CZ 280328 B6
2-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/-amino-l-fenylethanol,
2-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/-amino-l-(3-chlor-4-fluorfenyl)ethanol,
2-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/-amino-l-(3-methoxyfenyl)ethanol,
2-/2-(4-methoxykarbonylmethylfenoxy)-l-methylethyl/-amino-l-(3-trifluormethylfenyl)ethanol,
5-/4-{2-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/-propoxy}benzyl/thiazolin-2,4-dion,
5-/4-(2-/2-(3-trifluormethylfenyl)-2-hydroxyethylamino/-propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dion,
2-{2-/4-(a-methoxykarbonyl-a-hydroxymethyl)fenoxy/-l-methylethyl}amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol,
2-{2-/4-(2-methoxykarbonyl-2-hydroxyethyl)fenoxy/-l-methylethyl}amino-l-(3-chlorfenyl)ethanol,
2-/2-(4-hydroxymethylfenoxy)-1-methylethy1/amino-l-(3-chlorfenyl )ethanol,
2-2-/4-(2-hydroxyethyl)fenoxy/-l-methylethyl amino-1-(3-chlorfenyl)ethanol,
2-2-/4-(3-hydroxypropyl)fenoxy/-l-methylethyl -amino-1-(3-chlorfenyl)ethanol a soli těchto sloučenin.
48. Farmaceutický přípravek pro léčení nebo profylaxi diabetů, obezity, hyperlipemie, hyperglykemie, komplikací diabetů, hypertenze spojené s obezitou a osteoporosy, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jednu sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 47 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
49. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 47, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně reakce sloučeniny obecného vzorce V
Ar - CH - C = W ve kterém Ar a R° mají význam definovaný v nároku 1, Z představuje atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxylové skupině a W představuje atom kyslíku nebo znamená atom vodíku na jedné vazbě atomu uhlíku, ke kterému je připojen a aminoskupinu nebo atom halogenu na druhé vazbě atomu uhlíku, na který je
-98CZ 280328 B6 připojen, nebo epoxid, odpovídající sloučenině obecného vzorce V, kde W představuje atom vodíku a atom halogenu, se sloučeninou vzorce VI ve a kde W znamená atom vodíku na jedné (VI) definovaný v vazbě atomu nároku 1 uhlíku ke kterému je připojen a atom halogenu na druhé vazbě atomu uhlíku na který je připojen nebo W znamená atom kyslíku, W' znamená atom vodíku na jedné vazbě připojeného atomu uhlíku a aminoskupinu na druhé vazbě připojeného atomu uhlíku nebo v případě, že W znamená atom vodíku na jedné vazbě připojeného atomu uhlíku a aminoskupinu na druhé vazbě připojeného atomu uhlíku, znamená W’ atom kyslíku, a v případě potřeby se výsledná sloučenina redukuje, v případě potřeby se odstraní jakákoliv ochranná skupina a popřípadě se výsledná sloučenina převede na sůl.
50.Použití derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 47 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi diabetů, obezity, hyperlipemie, hyperglykemie, komplikací diabetů, hypertense spojené s obezitou a osteoporosy.
CS923436A 1991-11-20 1992-11-19 Deriváty aromatických aminoalkoholů, mající antid iabetické a antiobezitní vlastnosti, jejich přípr ava a jejich terapeutické využití CZ280328B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP30458191 1991-11-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ343692A3 CZ343692A3 (en) 1993-12-15
CZ280328B6 true CZ280328B6 (cs) 1995-12-13

Family

ID=17934718

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923436A CZ280328B6 (cs) 1991-11-20 1992-11-19 Deriváty aromatických aminoalkoholů, mající antid iabetické a antiobezitní vlastnosti, jejich přípr ava a jejich terapeutické využití
CZ95345A CZ280820B6 (cs) 1991-11-20 1992-11-19 Meziprodukty pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů a způsob jejich výroby

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ95345A CZ280820B6 (cs) 1991-11-20 1992-11-19 Meziprodukty pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů a způsob jejich výroby

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5977374A (cs)
EP (1) EP0543662B1 (cs)
JP (2) JP2654323B2 (cs)
KR (1) KR0149679B1 (cs)
CN (3) CN1033750C (cs)
AT (1) ATE143002T1 (cs)
AU (2) AU655689B2 (cs)
CA (1) CA2083323A1 (cs)
CZ (2) CZ280328B6 (cs)
DE (1) DE69213892T2 (cs)
DK (1) DK0543662T3 (cs)
ES (1) ES2094308T3 (cs)
FI (1) FI925255A7 (cs)
GR (1) GR3021245T3 (cs)
HK (1) HK218496A (cs)
HU (1) HUT66816A (cs)
IL (3) IL103825A (cs)
MX (1) MX9206740A (cs)
NO (1) NO179246C (cs)
NZ (1) NZ245188A (cs)
RU (2) RU2095344C1 (cs)
TW (2) TW290543B (cs)
ZA (1) ZA928960B (cs)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0587377A3 (en) * 1992-09-10 1994-09-21 Lilly Co Eli Thiazolidinone derivatives as hypoglycemic agents and for treating alzheimer's disease
GB9313574D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
IL113084A (en) * 1994-03-23 1999-01-26 Sankyo Co Thiazolidine and oxazolidine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CZ289317B6 (cs) * 1994-04-11 2002-01-16 Sankyo Company Limited Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití
AU2737295A (en) * 1994-06-09 1996-01-04 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists
GB9525121D0 (en) * 1995-12-08 1996-02-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9525177D0 (en) * 1995-12-08 1996-02-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0783888A1 (en) 1995-12-26 1997-07-16 Sankyo Company Limited Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis
EP0801063B1 (en) * 1996-04-09 2003-01-15 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Thiazolidinedione derivatives having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5990169A (en) * 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
GB9706707D0 (en) * 1997-04-02 1997-05-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH10338679A (ja) * 1997-04-08 1998-12-22 Mitsubishi Rayon Co Ltd チアゾリジン誘導体の製造方法
HUP9702411A2 (hu) * 1997-12-11 2000-03-28 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Fenoxi-alkil-amin-származékok és a vegyületeket tartalmazó antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények
GB9812709D0 (en) * 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6006419A (en) * 1998-09-01 1999-12-28 Millitech Corporation Synthetic resin transreflector and method of making same
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
GB9929297D0 (en) * 1999-12-11 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Process
CA2403442A1 (en) * 2000-03-17 2002-09-17 Ajinomoto Co., Inc. Use of nateglinide alone or in combination for the treatment or prevention of diabetic complications
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
EP1300405B1 (en) * 2000-07-13 2007-04-18 Sankyo Company, Limited Amino alcohol derivatives
AU2001292161A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-29 Pfizer Products Inc. Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
GB0102407D0 (en) 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
US20040267015A1 (en) * 2001-04-05 2004-12-30 Ajita Bhat Peptide deformylase inhibitors
TWI311133B (en) * 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
WO2003010157A1 (en) * 2001-07-23 2003-02-06 Dr. Reddy's Research Foundation Dioxane derivatives and a process for their preparation
JPWO2003016265A1 (ja) 2001-08-17 2004-12-02 エーザイ株式会社 環状化合物およびｐｐａｒアゴニスト
WO2003072573A1 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
EP1478625A1 (en) 2002-02-27 2004-11-24 Pfizer Products Inc. Processes and intermediates useful in preparing beta-3-adrenergic receptor agonists
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
DOP2003000587A (es) * 2002-02-27 2003-08-30 Pfizer Prod Inc AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO
JP4618250B2 (ja) * 2003-12-23 2011-01-26 アステラス製薬株式会社 アミノアルコール誘導体
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
CN101111266A (zh) * 2005-01-31 2008-01-23 味之素株式会社 含有降血糖药的用于改善或治疗糖耐量异常、临界性糖尿病、胰岛素抵抗性和高胰岛素血症的药物组合物
ES2265276B1 (es) * 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
KR20100084604A (ko) 2007-10-24 2010-07-27 쮸 시아오잉 감아올림 스크린 장치
US8716528B2 (en) 2007-11-01 2014-05-06 Howard Florey Institute Aryloxy amine compounds and their use as sodium channel modulators
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
KR20170086659A (ko) 2014-12-03 2017-07-26 벨리셉트 테라퓨틱스, 인크. 하부 요로 증상을 위한 변형 방출형 솔라베그론을 이용한 조성물 및 방법
US9968531B2 (en) 2015-08-05 2018-05-15 Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc Deodorants containing 1,3-propanediol
DK3365321T3 (da) 2015-10-23 2024-01-15 B3Ar Therapeutics Inc Solabegron-zwitterion og anvendelser deraf
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
US12065394B2 (en) 2018-03-26 2024-08-20 Seoul National University R&DBFoundation Compound and pharmaceutical composition for preventing or treating obesity or metabolic syndrome comprising thereof
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3976783A (en) * 1970-07-18 1976-08-24 Pfizer Inc. Method of stimulating the heart employing ureido substituted phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives
GB1551260A (en) * 1976-02-09 1979-08-30 Allen & Hanburys Ltd Phenylethanolamine derivatives
EP0006735B1 (en) * 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP0021636B1 (en) * 1979-06-16 1982-12-01 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3061334D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3062216D1 (en) * 1979-09-06 1983-04-07 Beecham Group Plc Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0099707B1 (en) * 1982-07-16 1986-12-10 Beecham Group Plc 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8528633D0 (en) * 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
GB8620951D0 (en) * 1986-08-29 1986-10-08 Beecham Group Plc Compounds
US5194443A (en) * 1987-09-04 1993-03-16 Beecham Group P.L.C. Compounds
EP0842925A1 (en) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
GB8910374D0 (en) * 1989-05-05 1989-06-21 Ici Plc Chemical compounds
US5037842A (en) * 1990-06-05 1991-08-06 Pfizer Inc. Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents
GB9111426D0 (en) * 1991-05-28 1991-07-17 Ici Plc Chemical compounds
ATE175409T1 (de) * 1991-07-30 1999-01-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neues bisheterocyclisches derivat und salz und hypoglykämische zusammensetzung
GB9313574D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
EP0543662A2 (en) 1993-05-26
DE69213892D1 (de) 1996-10-24
GR3021245T3 (en) 1997-01-31
CN1054846C (zh) 2000-07-26
JPH09188669A (ja) 1997-07-22
IL110804A0 (en) 1994-11-11
CN1034497C (zh) 1997-04-09
NO179246B (no) 1996-05-28
CN1151401A (zh) 1997-06-11
EP0543662B1 (en) 1996-09-18
MX9206740A (es) 1993-05-31
DK0543662T3 (cs) 1997-03-03
NO924440L (no) 1993-05-21
HUT66816A (en) 1995-01-30
ZA928960B (en) 1993-05-19
TW233294B (cs) 1994-11-01
CN1106396A (zh) 1995-08-09
CZ34595A3 (en) 1996-04-17
CZ280820B6 (cs) 1996-04-17
CZ343692A3 (en) 1993-12-15
US5635534A (en) 1997-06-03
FI925255L (fi) 1993-05-21
IL110804A (en) 1997-07-13
AU7751894A (en) 1995-01-12
NO924440D0 (no) 1992-11-18
FI925255A0 (fi) 1992-11-19
FI925255A7 (fi) 1993-05-21
RU94036004A (ru) 1996-07-10
IL103825A0 (en) 1993-04-04
AU2849392A (en) 1993-05-27
CN1073428A (zh) 1993-06-23
EP0543662A3 (en) 1993-08-11
TW290543B (cs) 1996-11-11
ATE143002T1 (de) 1996-10-15
JP2654323B2 (ja) 1997-09-17
HK218496A (en) 1996-12-27
AU655689B2 (en) 1995-01-05
US5977374A (en) 1999-11-02
NO179246C (no) 1996-09-04
JP2991985B2 (ja) 1999-12-20
KR930009982A (ko) 1993-06-21
NZ245188A (en) 1994-07-26
RU2095344C1 (ru) 1997-11-10
DE69213892T2 (de) 1997-04-17
ES2094308T3 (es) 1997-01-16
US5576340A (en) 1996-11-19
RU2081113C1 (ru) 1997-06-10
AU670007B2 (en) 1996-06-27
HU9203638D0 (en) 1993-01-28
KR0149679B1 (ko) 1998-10-15
JPH0625118A (ja) 1994-02-01
IL103825A (en) 1998-04-05
CA2083323A1 (en) 1993-05-21
CN1033750C (zh) 1997-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280328B6 (cs) Deriváty aromatických aminoalkoholů, mající antid iabetické a antiobezitní vlastnosti, jejich přípr ava a jejich terapeutické využití
EP0590793B1 (en) Oxazolidine derivatives having anti-diabetic and anti-obesity properties, their preparation and their therapeutic uses
JP3906935B2 (ja) Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
SK17682000A3 (sk) Deriváty kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropiónovej
HUT71231A (en) Thiazolidine and oxazolidine derivatives
US6288096B1 (en) Thiazolidinedione, oxazolidinedione and oxadiazolidinedione derivatives
EP0549600A1 (en) 5-trifluoroacylamino-2-aryl oxazoles
HK1011979B (en) Oxazolidine derivatives having anti-diabetic and anti-obesity properties, their preparation and their therapeutic uses
JPH07330710A (ja) 芳香族化合物
HK1071748B (en) New heterocyclic oxime compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HK1071748A1 (zh) 新的雜環肟化合物、它們的製備方法和含有它們的藥物組合物

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20031119