RU2081113C1 - Производное тиазолидин-2,4-диона, способ его получения, производное тиазолидин-2,4-диона в качестве промежуточного продукта при получении ароматических аминоспиртовых производных - Google Patents

Производное тиазолидин-2,4-диона, способ его получения, производное тиазолидин-2,4-диона в качестве промежуточного продукта при получении ароматических аминоспиртовых производных Download PDF

Info

Publication number
RU2081113C1
RU2081113C1 RU94036004/04A RU94036004A RU2081113C1 RU 2081113 C1 RU2081113 C1 RU 2081113C1 RU 94036004/04 A RU94036004/04 A RU 94036004/04A RU 94036004 A RU94036004 A RU 94036004A RU 2081113 C1 RU2081113 C1 RU 2081113C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dione
carbon atoms
group
hydrogen
thiazolidine
Prior art date
Application number
RU94036004/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94036004A (ru
Inventor
Фудзита Такаси
Jp]
Есиока Такао
Хорикоси Хироеси
Есиока Синдзи
Original Assignee
Санкио Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санкио Компани Лимитед filed Critical Санкио Компани Лимитед
Publication of RU94036004A publication Critical patent/RU94036004A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2081113C1 publication Critical patent/RU2081113C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Использование: в химии ароматических аминоспиртовых производных в качестве промежуточных соединений. Сущность изобретения: продукт: производное тиазолидин-2,4-диона формулы
Figure 00000001
,
где R7 - водород или ацетил. Соединение получают взаимодействием n-гидроксибензальдегида с тиалолидин-2,4-дионом, полученный 5-(4-ацетиоксибензилиден)тиазолидин-2-4-дион гидрируют до 5-(4-ацетоксибензил)тиазолидин-2,4-диона, который взаимодействием с трифенилметилхлоридом переводят в целевое соединение. 3 с. и 2 з. п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к двум промежуточным соединениям, которые используются при получении ряда соединений, характеризуемых 2-[2-/замещенный фенилокси-, тио- или -метил/-1-метил-этил]-аминоэтальной структурой и обладающих ценными антидиабетическими свойствами, являющимися средствами борьбы с полнотой. Кроме того, эти соединения являются средствами лечения и профилактики гиперлипемии и гипергликемии, а благодаря ингибированию действия альдозоредуктазы они оказываются также эффективными при лечении и профилактике осложнений диабетов. Помимо этого они эффективны при лечении и профилактике связанных с полнотой гипертонии остеопороза. В соответствии с изобретением предлагаются также способы получения соединений изобретения.
Авторами изобретения были открыты два новых промежуточных соединения, полезных при получении ограниченной серии новых 2-[2-/замещенный фенилокси-1-метидэтил] -аминоэтанольных производных, которые обладают ценным антидиабетическим действием и действием против ожирения в сочетании с низкой токсичностью и значительно уменьшенными побочными эффектами. Более того эти соединения обладают способностью ингибировать действие альдозоредуктазы, благодаря чему они могут оказаться также эффективными при лечении и профилактике осложнений диабетов. Они эффективны также при лечении и профилактике связанных с ожирением гипертонии и остеопорозом.
Целью изобретения является ряд соединений данного типа.
Дополнительной целью изобретения является использование этих соединений, в качестве промежуточных в получении соединений, обладающих антидиабетическим действием и действием против ожирения, предпочтительнее в сочетании с низкой токсичностью и значительно более слабыми побочными эффектами.
Соединения изобретения представляют собой соединения общей формулы (I)
Figure 00000003

где R7 представляет водород или ацетил.
Промежуточные по изобретению особенно полезны при получении соединений формулы (I)
Figure 00000004

где R0 обозначает водородный атом, метильную группу или гидроксиметильную группу;
R1 5-метил-тиазолидин-2,4-дион;
Х атом кислорода;
Ar группу формулы (II) или (III)
Figure 00000005

где R4 обозначает водородный атом, атом галогена, гидроксильную группу, гидроксиметильную группу, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов, алифатическую карбоксильную ацилоксигруппу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов, нитрогруппу, цианогруппу, аралкилоксигруппу, у которой аралкильная часть определена ниже, арилоксигруппу, у которой арильная часть определена ниже, арильную группу, значения которой определены ниже, или галоидалкильную группу, содержащую от 1 до 4 углеродных атомов;
R5 водородный атом, атом галогена, гидроксильную группу, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов, или нитрогруппу;
R6 водородный атом, атом галогена, гидроксильную группу, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов, или алкильную группу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов; причем упомянутая аралкильная часть представляет собой алкильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов и которая замещена 1 или 2 арильными группами, как это определено ниже; указанные арильные группы представляют собой карбоксициклические арильные группы, которые содержат от 6 до 10 кольцевых углеродных атомов и которые являются либо незамещенными, либо замещенными по меньшей мере одним заместителем, выбираемым из класса, который охватывает заместители B, определенные ниже; вышеупомянутые заместители B выбирают из класса, который охватывает атомы галогена, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 3 углеродных атомов, нитрогруппы, галоидалкильные группы, каждая из которых содержит от 1 до 4 углеродных атомов, и гидроксильную группу; и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы I описаны и заявлены в качестве новых соединений в заявке N 92004433.04.
В соответствии с изобретением предлагаются также способы получения соединений изобретения общей формулы
Figure 00000006

где R7 имеет значения, указанные выше.
Предлагаемый способ включает стадии:
I) реакцию n-гидроксибензальдегида с тиазолидин-2,4-дионом с получением 5-(4-ацетоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона;
II) гидрирование полученного 5-(4-ацетоксибензилиден)-тиазолидин-2,4-диона с получением 5-(4-ацетоксибензил)тиазолидин-2,4-диона;
III) реакцию полученного 5-(4-ацетоксибензил) тиазолидин-2,4-диона с трифенилметилхлоридом с получением 5-(4-ацетоксибензил)-3-трифенилметил-тиазолидин-2,4-диона;
IV) необязательный гидролиз полученного соединения.
Изобретение обеспечивает применение соединения общей формулы
Figure 00000007

где R7 имеет значение, указанное выше, в качестве промежуточного для получения соединений общей формулы I
Figure 00000008

где значения Ar, R0, X, R1, R2 и R3 определены выше.
Промежуточные соединения изобретения могут быть превращены, например, как описано ниже, в соединение формулы XI
Figure 00000009

где значения X, R1, R2 и R3 определены выше, с последующей реакцией (стадия А) с соединением формулы XIII
Figure 00000010

где значения символов R0 и Ar определены выше,
Z3 обозначает водородный атом или гидроксизащитную группу, с получением соединения формулы XIV
Figure 00000011

где значения символов R0, R1, R2, R3, X, Ar и Z3 определены выше,
после чего (стадия B) полученное соединение формулы (XIV) восстанавливают с получением соединения формулы XV
Figure 00000012

где значения символов R0, R1, R2, R3, X, Ar и Z3 определены выше,
а затем, если необходимо, удаляют защитную группу из молекулы соединения, у которого Z3 обозначает гидроксизащитную группу, в результате чего получают соединение формулы (I).
Природа гидроксиблокирующей группы, которая обозначена символом Z3, для осуществления изобретения решающего значения не имеет, поэтому любая такая группа, которую обычно применяют в качестве оксиблокирующей группы, в равной степени приемлема для использования при проведении данной реакции. Примеры таких групп включают в себя тетрагидропираниловую, метоксиметиловую, дифенилметиловую, тритиловую, триметилсилиловую, трет.-бутилдиметилсилиловую и трет. -бутилдифенилсилиловую группы. В том случае, если по завершении стадий A и B необходимо удалять блокирующие группы, тип реакции их удаления зависит от природы блокирующей группы, что хорошо известно в данной области техники. Также хорошо известны и проводимые с этой целью реакции. Примеры таких реакций удаления приведены Т.У. Грином в работе "Protective Groups in Organic synthesis", издание "Джон уили энд санс", и в работе Дж.Ф.У. Макоми "Protective Groups in Organic Chemistry" издательство "Пленум пресс".
На стадии A указанный выше реакции соединение формулы (XIV) получают реакцией аминосоединения (XI) с карбонильным соединением формулы (XIII).
Эту реакцию можно проводить в присутствии или без использования дегидратирующего агента, в частности безводного карбоната натрия, безводного карбоната калия, безводного сульфата натрия, безводного хлорида кальция, безводного сульфата магния или обезвоживающего молекулярного сита.
Обычно реакцию предпочтительнее проводить в среде растворителя, природа которого не имеет решающего значения при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на ход реакции и что он способен растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Предметы приемлемых растворителей охватывают углеводороды, которые могут быть алифатическими или ароматическими, в частности бензол, ксилол, гексан и гептан; галоидированные углеводороды, в особенности галоидированные алифатические углеводороды, в частности хлороформ, хлористый метилен и четыреххлористый углерод; простые эфиры, в частности диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, в частности диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфортриамид; спирты, в частности метанол и этанол; сульфоксиды, в частности диметилсульфоксид; сульфолан; а также смеси любых двух или большего числа растворителей, которые перечислены выше.
Реакцию проводят в широком интервале температур, а конкретно выбираемая реакционная температура для осуществления изобретения решающего значения не имеет. Обычно заявитель находит удобным проводить эту реакцию при температуре в пределах от достигаемой при охлаждении льдом до точки кипения используемого растворителя. Подобным же образом в широком диапазоне можно варьировать продолжительность времени, которое требуется для протекания реакции, в зависимости от многих факторов, прежде всего от реакционной температуры и природы используемых реагентов. Однако в большинстве случаев, когда реакцию проводят в предпочтительных условиях, указанных выше, достаточной является продолжительность от 0,5 до 10 ч.
Эту реакцию предпочтительнее проводить в среде растворителя, в частности углеводорода или спирта, в течение промежутка времени от 1 до 5 ч при температуре от достигаемой охлаждением льдом до температуры кипения (с обратным холодильником). Еще предпочтительнее проводить реакцию в бензоле путем выдержки при температуре кипения с обратным холодильником в течение периода времени от 1 до 3 ч с одновременным удалением образующейся воды.
На стадии B соединение формулы (XV) получают восстановлением соединения формулы (XIV), которое может быть получено согласно вышеизложенному при описании стадии A. Эту реакцию обычно проводят с использованием восстановительного агента или путем гидрогенизации в присутствии катализатора. В том случае, когда восстановление проводят с использованием восстановительного агента, для осуществления изобретения природа восстановительного агента не имеет значения, поэтому в ходе этой реакции можно с равным успехом использовать любой из тех восстановительных агентов, которые обычно применяют в ходе проведения реакций такого типа. Примеры подходящих восстановительных агентов включают в себя гидриды металлов, в частности литийборгидрид, натрийборгидрид, натрийцианоборгидрид, литийалюминийгидрид и диизобутилалюминийгидрид. Обычно такую реакцию предпочтительнее проводить в среде растворителя, природа которого значения не имеет при условии, что он не оказывает никакого нежелательного воздействия на ход реакции и что он способен растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры приемных растворителей охватывают углеводороды, которые могут быть как алифатическими, так и ароматическими, в частности бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан простые эфиры, в частности диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, или диоксан; амиды, в частности диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; спирты, в частности метанол, этинол или изопропанол; а также смеси любых двух или большего числа растворителей, перечисленных выше.
Эта реакция протекает в широком диапазоне температур, причем конкретно выбираемая реакционная температура решающего значения для осуществления изобретения не имеет. Обычно заявитель считает удобным проводить реакцию при любой температуре от достигаемой охлаждением льдом до повышенных, составляющих, например, 50oC или больше. Промежуток времени, который необходим для проведения реакции, также варьируется в широких интервалах в зависимости от многих факторов, в особенности от реакционной температуры и природы реагентов. Однако в большинстве случаев промежуток времени в пределах от 0,5 ч до нескольких дней, как правило, считается достаточным.
Такую реакцию предпочтительнее проводить с использованием натрийборгидрида или натрийцианоборгидрида в присутствии спиртового растворителя и при температуре от достигаемой охлаждением льдом до 50oC в течение промежутка времени от 1 до 24 ч.
В том случае, когда реакцию восстановления проводят путем гидрогенизации в присутствии катализатора, в качестве этого последнего можно использовать любой из катализаторов, которые обычно применяют при каталитическом восстановлении, а природа катализатора при осуществлении настоящего изобретения не имеет. Примеры предпочтительных катализаторов охватывают палладий на древесном угле или окись платины. Обычно такую реакцию предпочтительнее проводить в среде растворителя, природа которого не имеет решающего значения при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на ход реакции и что он способен растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. К примерам приемлемых растворителей относятся простые эфиры, в частности диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, в частности диметилформамид и диметилацетамид; спирты, в частности метанол, этанол или изопропанол; сложные эфиры, в частности метилацетат и этилацетат, а также смеси любых двух или большего числа растворителей, перечисленных выше. В случае использования палладиевого катализатора каталитическую гидрогенизацию предпочтительнее проводить под давлением от среднего до высокого, предпочтительнее от 1 до 5 кг/см2. При использовании платинового катализатора гидрогенизацию предпочтительнее проводить под атмосферным давлением. Такую реакцию проводят в широком диапазоне температур, причем конкретно выбранная температура для осуществления изобретения решающего значения не имеет. Обычно заявитель считает удобным проводить реакцию при температуре в интервале от комнатной до 50oC. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии спиртового растворителя, особенно метанола или этанола.
Те соединения формулы (XIII), в которых R0 представляет атом водорода, являются соединениями формулы
Figure 00000013

Figure 00000014

В вышеприведенных формулах значения символов Ar и Z3 определены выше, а символом R обозначена низшая алкильная группа, предпочтительнее группа, содержащая от 1 до 4 углеродных атомов, а частности такие примеры, которые приведены в связи с упомянутыми заместителями B.
На стадии I этой схемы реакций соединения формулы (f) обрабатывают обычными средствами, например, согласно изложенному в работе Oroan c sunthesis I, с. 336, которая в данном описании упомянута в качестве ссылки, с получением соединения формулы (g).
Этот процесс обычно проводят посредством реакции соединения формулы (f) с цианистым водородом или триметилсилилцианидом в присутствии иодистого цинка и в среде растворителя или без него, в результате чего получают циангидриновое производное, после чего полученное ангидриновое производное подвергают гидролизу, который катализируют кислотой. Реакцию получения циангидринового соединения обычно проводят в широком диапазоне температур, например, от достигаемой охлаждением льдом до повышенной, предпочтительнее при температуре от комнатной до 100oC. Гидролиз, катализируемый кислотой, как правило, проводят с использованием обычной кислоты, например минеральной кислоты, в частности соляной кислоты или серной кислоты, или органической кислоты, в частности n-толуолсульфокислоты или уксусной кислоты, в присутствии избытка воды и при температуре от комнатной до точки кипения реакционной смеси (с обратным холодильником), в течение промежутка времени от нескольких десятков минут до нескольких десятков часов. Такую реакцию предпочтительнее проводить при температуре кипения с обратным холодильником в присутствии соляной кислоты или серной кислоты в течение промежутка времени от 30 мин до 10 ч.
После этого полученное таким образом соединение формулы (g) можно подвергать этерификации путем реакции катализируемой кислотой этерификации или обработкой этерифицирующим агентом, в частности диазоалканом или алкилгалогенидом совместно с щелочью, в результате чего образуется соединение формулы (h).
Катализируемую кислотой этерификацию можно проводить, например, реакцией соединения формулы (g) с избытком спирта в среде растворителя или без него, предпочтительнее в присутствии минеральной кислоты, в частности соляной кислоты или серной кислоты, или органической кислоты, в частности n-толуолсульфокислоты, при приемлемой температуре, например, от комнатной температуры до повышенной, в течение приемлемого промежутка времени, например от нескольких часов до нескольких дней.
Этерификацию с использованием диазоалкана предпочтительнее проводить в среде растворителя, например спирта, в частности метанола или этанола; углеводорода, который может быть алифатическим или ароматическим, в частности бензола, толуола, ксилола, гексана или гептана; простого эфира, в частности диэтилового эфира, тетрагидрофурана или диоксана, или смеси любых двух или большего числа растворителей, перечисленных выше. Эту реакцию проводят в широком диапазоне температур, причем точная величина температуры для осуществления изобретения значения не имеет. Обычно заявитель считает удобным проводить такую реакцию при температуре от достигаемой охлаждением льдом до повышенной, предпочтительнее при температуре от достигаемой охлаждением льдом до 60oC. Промежуток времени, необходимый для завершения реакции, также можно варьировать в широком интервале в зависимости от многих факторов, в особенности от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя.
В ходе проведения реакции этерификации с использованием щелочи и алкилгалогенида применяют такие щелочи, примерами которых могут служить карбонаты щелочных металлов, в частности карбонат калия и карбонат натрия. Такую реакцию, как правило, предпочтительнее проводить в среде растворителя. В отношении природы используемого растворителя отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он не оказывает никакого нежелательного воздействия на ход реакции или на участвующие в ней реагенты и что он способен растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры приемлемых растворителей включают в себя спирты, в частности метанол и этанол; простые эфиры, в частности диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; углеводороды, в частности бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; амиды, в частности диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; а также смеси любых двух или большего числа растворителей, перечисленных выше. Такую реакцию можно проводить в широком интервале температур, а точная реакционная температура при осуществлении изобретения решающего значения не имеет. Обычно заявитель предпочитает проводить эту реакцию при температуре приблизительно от комнатной до повышенной. Промежуток времени для завершения этой реакции также можно варьировать в широком диапазоне в зависимости от многих факторов, в особенности от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что эту реакцию проводят в предпочтительных условиях, которые указаны выше, период времени от нескольких часов до нескольких дней обычно оказывается достаточным.
На стадии 3 полученное таким образом соединение формулы (h) блокируют с использованием обычных оксиблокирующих групп, получая соединение формулы (i). К примерам пригодных для использования оксиблокирующих групп относятся тетрагидропиранильная, метоксиметильная, дифенилметильная, тритильная, триметилсилильная, трет.-бутилдиметилсилильная и трет.-бутилдифенилсилильная группа, как это изложено, например, в работе Т.У. Грина "Protective Groups in Organic Syntheses", издательство "Джон Уили энд санс", и работе Дж. Ф.У. Макоми "Protective Groups in Organic Chemistry", издательство "Пленум пресс".
Затем на стадии 4 соединение формулы (XVI) можно получить с помощью обычных средств из соединения формулы (i), например, путем реакции соединения формулы (i) с диизобутилалюминийгидридом в углеводородном растворителе, в частности в гексане, гептане, бензоле, толуоле или ксилоле, который предварительно охлажден в ацетоновой бане с сухим льдом.
Соединение формулы (XVI) можно также получать в соответствии с процедурой, которая суммирована в схеме реакции C.
Figure 00000015

где значение символов Ar, Z3 и R определены выше).
На стадии 1 данной схемы реакций с использованием обычных средств проводят, например, реакцию соединения формулы (i) с гидридом металла, в частности с литийалюминийгидридом или диизобутилалюминийгиридом, в результате чего получают соединение формулы (j).
Такую реакцию, как правило, предпочтительнее проводить в среде растворителя. Не существует каких-либо особых ограничений в отношении природы используемого растворителя при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на ход реакции или на используемые реагенты и что он способен растворять эти реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры приемлемых растворителей охватывают простые эфиры, в частности диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан.
Затем с помощью обычных средств полученное таким образом соединение формулы (j) окисляют на стадии 2, например, с использованием комплекса трехокиси серы и пиридина, хромового окислительного агента или путем проведения окислительной реакции Шверна, в результате чего получают соединение формулы (XVI).
В том случае, когда соединение формулы (XVI) является оптически активным, существует возможность получения стереоизомеров соединения формулы (IV), в молекуле которого в положении, обозначенном символом *1, имеется симметрический углеродный атом. То есть в случае, если аминосоединение формулы (XVI) оказывается оптически активным, а Ro обозначает водородный атом, возникает возможность раздельного получения соединений формулы (IV), характеризующихся стереохимизмом, который обусловлен любым желаемым сочетанием: (*1R, *3R), (*1R, *3S), (*1S, *3R) или (*1S, *3S).
Более того, соединение формулы (g) можно разделять на соединения
Figure 00000016
с помощью любого оптически активного амина, который приемлем для использования при обычном оптическом разделении, например (+)- или (-)-эфедрина или (d)- или (l)-1-фенилэтиламина.
Следующие примеры иллюстрируют получение промежуточных соединений изобретения в то время как приготовление иллюстрирует превращение этих промежуточных в соединения формулы I.
Пример 1. 5-/4-Ацетоксибензил/-3-триыенилметилтиазолидин-2,4-дион 1(а) 5-/4-ацетоксибензилидин/-тиазолидин-2,4-дион.
Смесь, которая включала в себя 200 г n-оксибензальдегида, 229 г тиазолидин-2,4-иона, 280 г ацетата натрия и 660 мл диметилацетамида, перемешивали при 150oC в течение 1 ч. Затем ее охладили и добавили в эту реакционную смесь 540 мл диметилацетамида и 370 мл уксусного ангидрида. Далее образовавшуюся смесь перемешивали при 50oC в течение 1,5 ч, после чего ее вылили в воду. Твердый материал, который выпал в осадок, собрали фильтрованием, промыли водной и высушили над безводным сульфатом натрия, получив соединение, указанное в заголовке примера.
1(b) 5-4-ацетоксибензил/-тиазолидин-2,4-дион.
2,0 г 5-/4-Ацетоксибензилидин/-тиазолидин-2,4-диона [полученного согласно изложенному выше на стадии (a)] растворили в 80 мл уксусной кислоты и подвергли гидрогенизации пропусканием водорода под атмосферным давлением через этот раствор при 90oC в течение 5 ч в присутствии 2,0 г 10%-ного (по массе) палладия на древесном угле. По завершении этого промежутка времени катализатор отфильтровали и фильтрат разбавили толуолом. Затем отгонкой в виде толуольного азеотропа удалили служившую растворителем уксусную кислоту. Кристаллы, которые выделились при добавлении к концентрату толуола и гексана, собрали фильтрованием и высушивали, получив соединение, указанное в заголовке примера.
1 (c) 5-/4-ацетоксибензил/-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.
3,43 г триметиламина добавили в раствор 9,0 г 5- /4-ацетоксибензил/-тиазолидин-2,4-диона [полученного согласно вышеизложенному в стадии (b)] в 70 мл хлористого метилена и в образовавшуюся смесь по каплям добавляли раствор 9,45 г трифенилметилхлорида в 30 мл хлористого метилена. Затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее оставили стоять в течение ночи при этой же самой температуре. По истечении указанного периода времени реакционную смесь смешивали с водой и этилацетатом и органический слой отделили, промыли насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушили над безводным сульфатом натрия. Кристаллы, которые выпали в осадок при отгонке растворителя под пониженным давлением, промыли смесью гексана с этилацетатом и высушили, получив соединение, указанное в заголовке примера, т.пл. 169-178oC.
Пример 2. 5-/4-Оксибензил/-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.
Раствор 2,99 28%-ного (масса/объем) метанольного раствора гидрата окиси натрия в 10 мл метанола по каплям при охлаждении льдом добавили в раствор 7,86 г 5-/4-ацетоксибензил/-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона [полученного согласно вышеизложенному на стадии (c)] в 70 мл толуола и образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее оставили стоять в течение ночи при той же самой температуре. Величину pH реакционной смеси добавлением 1 н. водного раствора соляной кислоты довели до 4 и смесь подвергли экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промыли водой и высушили над безводным сульфатом натрия. Затем под пониженным давлением отгонкой удалили растворитель, а кристаллы, которые выпали в осадок, собрали, промыли гексаном и высушили, получив соединение, указанное в заголовке примера, т.пл. 139-148oC.
Приготовление 1. 5-{4-[2-(R)-Аминопропокси]бензил}-тиазолидин-2,4-дион трифторцетат.
1 (a) 5-(4-[2/R/-трет. бутоксикарбониламинопропокси]-бензил) -3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.
13,2 г диэтилазодикарбоксилата по каплям добавили в раствор 20,7 г трифенилфосфина в 300 мл бензола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. По завершении этого промежутка времени в смесь добавили 35,0 г 5-/4-оксибензил/3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона [полученного согласно вышеизложенному на стадии (d)] и образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В эту смесь затем добавили 13,2 г (R)-2-трет. -бутоксикарбониламино-1-пропанола, после чего ее оставили стоять на ночь. По завершении этого периода в реакционную смесь добавили 40,9 г трифенилфосфина, 23,68 мл диэтилазодикарбоксилата и 33 г (R)-2-трет. бутоксикарбониламино-1-пропанола в указанном порядке в виде 3-х или 4-х отдельных порций и смесь перемешивания затем в течение 2-х дней. По истечению этого периода отгонкой под пониженным давлением из реакционной смеси удалили бензоловый растворитель, а остаток очистили его пропусканием через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетата с гексаном в объемном соотношении 1:3, в результате чего в виде кристаллов получили 30 г соединения, указанного в заголовке примера, с температурой плавления 153 157oC.
[α] 23 D + 19,5° (c 1,000, хлороформ).
1 (b) 5-(4-[2/R/-аминопропокси]-бензил) тиазолидин-2,4-дион -триацетат.
500 мл трифторуксусной кислоты по каплям с одновременным охлаждением добавили в раствор 85,8 г 5-(4-[2/R/-трет.- бутоксикарбониламинопропокси]-бензил) -3- трифенилметилтиазолидин-2,5 -диона [полученного согласно вышеизложенному на стадии (e)] в 700 мл хлористого метилена и образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. По завершении этого промежутка времени реакционную смесь освободили от растворителя (хлористого метилена) и трифторуксусной кислоты за счет отгонки под пониженным давлением и к остатку добили смесь бензола с небольшим количеством этилацетата. Выпавшие при этом в осадок кристаллы собрали фильтрованием и перекристаллизовали из смеси метанола с этилацетатом, получив в форме кристаллов соединение, указанное в заголовке примера, с температурой плавления 162-166oC.
[α] 23 D - 13,0° (c 0,885, метанол).
Приготовление 2. Метил /R/-альфа-трет. - бутилдиметилсилилокси-3-хлорфенилацетат.
Раствор 31,6 г трет. бутилдиметилсилилхлорида в 200 мл диметилформамида по каплям с одновременным охлаждением льдом добавили в раствор 28 г метил-/R/-3-хлорманделата/, полученного согласно изложенному в приготовлении 7 и 28,5 г имидазола в 300 мл диметилформамида, и образовавшуюся смесь перемешивали при той температуре в течение 30 мин, после чего оставили стоять но ночь при 40oC. По завершении этого периода времени реакционную смесь сконцентрировали выпариванием под пониженным давлением и остаток смешали с водой и этилацетатом. Этилацетатный слой отделили и высушили над безводным сульфатом натрия, а затем под пониженным давлением отгонкой удалили растворитель. Полученный остаток очистили его пропусканием через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетата с гексаном в объемном соотношении 1:15, в результате чего в форме кристаллов получили соединение, указанное в заголовке примера, с температурой плавления 36-38oC.
[α] 23 D - 39,1° (c 1,014, хлороформ).
Приготовление 3. /R/-Альфа-трет.-бутилдиметилсилилокси - альфа-/3-хлорфенил/ -ацетальдегид.
Раствор 26 г метил-/R/-альфа-трет. - бутилдиметилсилилокси-3-хлорфенилацетате (полученного согласно вышеизложенному в примере получения 48) в смеси с 1000 мл безводного гексана и 500 мл сухого толуола охладили до температуры 60oC, а затем в этот охлажденный раствор по каплям добавили 124 мл ГМ раствора диизобутилалюминийгидрида в гексане. Образовавшуюся смесь перемешивали при той температуре в течение 3 ч, после чего в нее добавили 10 мл воды и температуре смеси дали постепенно повыситься до комнатной. Затем реакционную смесь смешали с водой и этилацетатом с последующим ее перемешиванием в течение 30 мин. Нерастворившиеся материалы отфильтровали с использованием продукта "Целит" (торговое наименование) в качестве ускорителя фильтрования, а этилацетатный слой отделили от фильтрата и высушили над безводным сульфатом натрия. Отгонкой под пониженным давлением удалили этилацетатный растворитель и остаток очистили пропусканием через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетата с гексаном в объемном соотношении 1:60, в результате чего получили соединение, указанное в заголовке примера, с Rf 0,36 [после тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси этилацетата с гексаном в объемном соотношении 1:60]
Приготовление 4. 5-[4-(2/R/-/2/R/-/3-хлорфенил/-2- рет.-бутилдиметилсилилоксиэтиламино]-пропокси-/-бензилтиазолидин-2,4 дио.
Смесь, включающую в себя 36,5 г 5-(4-/2/R/-аминопропокси]-бензил) тиазолидин-2,4 дионтрифторацетата (полученного согласно изложенному в приготовлении 1), 98,4 г /R/-альфа - /трет.-бутилдиметилсилилокси/-альфа-фенилацетальдегида (полученного согласно изложенному в приготовлении 3) и 400 мл абсолютного метанола, перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, а затем в эту смесь отдельными порциями добавили 29,0 г цианоборгидрида с одновременным охлаждением на бане с хлористым натрием. Далее реакционную смесь оставили стоять на ночь при комнатной температуре, после чего отгонкой при пониженном давлении из нее удалили метанольный растворитель. Полученный остаток смешивали с водой и этилацетатом. Этилацетатный слой отделили, промыли водным раствором хлористого натрия и высушили над безводным сульфатом натрия. Затем отгонкой при пониженном давлении остаток очистили его пропусканием через хроматографическую колонну с силикагелем, где в качестве элюента использовали смесь этилацетата с гексаном в объемном соотношении 2:1, получив соединения, указанное в заголовке примера.
[α] 23 D - 26,3° (c-0,988, хлороформ).
Приготовление 5. 3-Хлорминдальная кислота.
Смесь 158 г 3-хлорбензальдегида, 111,6 г триметилсилилнитрила каталитическое количество иодистого цинка с перемешиванием выдержан при 90oC в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охладили льдом и добавили в нее 360 мл концентрированного водного раствора соляной кислоты. Далее образовавшуюся смесь выдержали при температуре кипения в течение 1 ч, после чего ее смешали с водой и этилацетатом. Этилацетатный слой отделили и смешали с 30%-ным (масса/объем) водным раствором гидрата окиси натрия. Водный слой отделили промыли трижды этилацетатом, а затем подкислили концентрированным водным раствором соляной кислоты с последующей экстракционной обработкой этилацетатом. Экстракт промыли водой и высушили над безводным сульфатом натрия. Далее отгонкой под пониженным давлением удалили растворитель, получив в форме кристаллов соединение, указанное в заголовке примера, с температурой плавления 110 114oC.
Приготовление 6. /R/-3-Хлорминдальная кислота и /S/-3-хлорминдальная кислота.
Смесь 100 г 3-хлорминдальной кислоты (полученной согласно изложенному в примере получения 45) и 32,7 г /R/-/+/ -1- фенетиламина растворили в смеси метанола с диэтиловым эфиром и перекристаллизовали этой смеси. Полученные кристаллы собрали фильтрованием, трижды перекристаллизовали из смеси метанола с диэтиловым эфиром и смешали с новым раствором соляной кислоты. Далее эту смесь подвергли экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт высушили над безводным сульфатом натрия и под пониженным давлением отгонкой удалили растворитель, получив /R/-3-хлорминдальную кислоту в форме кристаллов с температурой плавления 102 105oC.
[α] 23 D - 153,7° (c 1,026, хлороформ).
К фильтрату, полученному согласно изложенному, добавили соляной кислоты и смесь подвергли экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт высушили над безводным сульфатом натрия и отгонкой под пониженным давлением удалили растворитель. Полученный остаток смешали с 32,7 г /S/-/-/-1-фенетиламина и трижды перекристаллизовали из смеси метанола с диэтиловым эфиром, получив в форме кристаллов /S/-3-хлорминдальную кислоту с температурой плавления 101 - 104oC. ///6 [α] 23 D + 153,9° (c 1,008, хлороформ).
Приготовление 7. Метил-/R/-3-хлорманделат.
18,3 г 10%-ного (масса/объем) раствора триметилсилилдиазометана в гексане по каплям добавили в раствор 28 г
/R-3-хлорминдальной кислоты (полученной согласно вышеизложенному в примере 46) в смеси 300 мл метанола с 700 мл бензола и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1 ч. По завершению этого периода времени отгонкой под пониженным давлением удалили растворитель, получив в виде сырого продукта соединение, указанное в заголовке примера, с [α] 23 D - 119,3° (c-1,00, хлороформ) и Rf-0,36 [после тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси этилацетата с гексаном в объемном соотношении 1:5]
Приготовление 8. 5-[4-{ 2/R/-[2/R/-/3-Хлорфенил/-2-гидроксиэтиламино]- пропокси)-бензил]-тиазолидин-2,4-дион (соединение формулы I).
88 г тетрабутиламмонийфторида с одновременным охлаждением льдом добавили в раствор 46,2г 5-[4-2/R/-[2/R/-/3-хлорфенил/-2-трет. -бутилдиметилсилилоксиэтиламино] -пропокси-бензил] -тиазолидин-2,4-диона (полученного согласно изложенному в приготовлении 4) в 500 мл тетрагидрофурана и образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. По истечении этого промежутка времени отгонкой под пониженным давлением удалили тетрагидрофурановый растворитель, а остаток смешивали с водой, а затем подвергли экстракционной обработке этилацетатом. Затем экстракт промыли водным раствором хлорида натрия и высушили над безводным сульфатом натрия. Под пониженным давлением отгонкой удалили этилацетатный растворитель и остаток очистили его пропусканием через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетата с этанолом в объемном соотношении 5:1. Полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетата с этанолом, в результате чего в форме кристаллов получили 27,1 г соединения, указанного в заголовке примера, с температурой плавления 100 112oC.

Claims (5)

1. Производные тиазолидин-2,4-диона общей формулы
Figure 00000017

где R7 водород или ацетил.
2. Соединение по п.1, представляющее собой 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.
3. Соединение по п.1, представляющее собой 5-(4-ацетоксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.
4. Способ получения производного тиазолидин-2,4-диона общей формулы
Figure 00000018

где R7 водород или ацетил,
отличающийся тем, что осуществляют реакцию п-гидроксибензальдегида с тиазолидин-2,4-дионом и получают 5-(4-ацетоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион с последующим гидрированием его с получением 5-(4-ацетоксибензил)тиазолидин-2,4-диона, осуществляют реакцию полученного 5-(4-ацетоксибензил) тиазолидин-2,4-диона с трифенилметилхлоридом и получают 5-(4-ацетоксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион, и необязательно полученное соединение гидролизуют.
5. Производное тиазолидин-2,4-диона общей формулы
Figure 00000019

где R7 водород или ацетил,
в качестве промежуточного продукта при получении ароматических аминоспиртовых производных общей формулы I
Figure 00000020

где R0 водород, метильная или гидроксильная группы;
R1 5-метилтиазолидин-2,4-дион;
R2 и R3 каждый водород;
X кислород или сера;
Ar группа формулы II или III
Figure 00000021

или
Figure 00000022

где R4 водород, галоген, гидроксильная группа, гидроксиметильная группа, алкоксигруппа, содержащая 1 5 углеродных атомов, алкильная группа, содержащая 1 5 углеродных атомов, алифатическая карбоксильная ацилоксигруппа, содержащая 1 6 углеродных атомов, нитрогруппа, цианогруппа, аралкилоксигруппа, аралкильная часть которой определена ниже, арилоксигруппа, в которой арильная часть определена ниже, арильная группа, определенная ниже, или галоидакильная группа, содержащая 1 4 углеродных атомов;
R5 водород, галоген, гидроксильная группа, алкоксигруппа, содержащая 1 5 углеродных атомов, алкильная группа, содержащая 1 5 углеродных атомов, или нитрогруппа;
R6 водород, галоген, гидроксильная группа, алкоксигруппа, содержащая 1 5 углеродных атомов, или алкильная группа, содержащая 1 5 углеродных атомов, причем аралкильная часть представляет собой алкильную группу, которая содержит 1 3 углеродных атомов и которая замещена 1 или 2 арильными группами, которые определены ниже; арильные группы представляют собой карбоциклические арильные группы, каждая из которых содержит 6 10 кольцевых углеродных атомов и является незамещенной или замещенной по крайней мере одним из заместителей В, определенным ниже; заместители В выбирают из атомов галогена, алкильных групп, содержащих 1 4 углеродных атомов, алкоксигрупп, содержащих 1 3 углеродных атомов, нитрогрупп, галоидалкильных групп, содержащих 1 4 углеродных атомов, и гидроксильных групп,
и их фармацевтически приемлемых солей.
RU94036004/04A 1991-11-20 1994-09-30 Производное тиазолидин-2,4-диона, способ его получения, производное тиазолидин-2,4-диона в качестве промежуточного продукта при получении ароматических аминоспиртовых производных RU2081113C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3-304581 1991-11-20
JP30458191 1991-11-20

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU92004433/04A Division RU2095344C1 (ru) 1991-11-20 1992-11-19 Производные 1-амино-2-замещенного фенилэтанола, способ их получения (варианты)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94036004A RU94036004A (ru) 1996-07-10
RU2081113C1 true RU2081113C1 (ru) 1997-06-10

Family

ID=17934718

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU92004433/04A RU2095344C1 (ru) 1991-11-20 1992-11-19 Производные 1-амино-2-замещенного фенилэтанола, способ их получения (варианты)
RU94036004/04A RU2081113C1 (ru) 1991-11-20 1994-09-30 Производное тиазолидин-2,4-диона, способ его получения, производное тиазолидин-2,4-диона в качестве промежуточного продукта при получении ароматических аминоспиртовых производных

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU92004433/04A RU2095344C1 (ru) 1991-11-20 1992-11-19 Производные 1-амино-2-замещенного фенилэтанола, способ их получения (варианты)

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5977374A (ru)
EP (1) EP0543662B1 (ru)
JP (2) JP2654323B2 (ru)
KR (1) KR0149679B1 (ru)
CN (3) CN1034497C (ru)
AT (1) ATE143002T1 (ru)
AU (2) AU655689B2 (ru)
CA (1) CA2083323A1 (ru)
CZ (2) CZ280328B6 (ru)
DE (1) DE69213892T2 (ru)
DK (1) DK0543662T3 (ru)
ES (1) ES2094308T3 (ru)
FI (1) FI925255A (ru)
GR (1) GR3021245T3 (ru)
HK (1) HK218496A (ru)
HU (1) HUT66816A (ru)
IL (3) IL110804A (ru)
MX (1) MX9206740A (ru)
NO (1) NO179246C (ru)
NZ (1) NZ245188A (ru)
RU (2) RU2095344C1 (ru)
TW (2) TW290543B (ru)
ZA (1) ZA928960B (ru)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA936492B (en) * 1992-09-10 1995-03-02 Lilly Co Eli Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease.
GB9313574D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
IL113084A (en) * 1994-03-23 1999-01-26 Sankyo Co Derivatives of thiazolidine and oxazolidine, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
RU2151145C1 (ru) * 1994-04-11 2000-06-20 Санкио Компани Лимитед Промежуточное соединение для получения гетероциклических соединений, обладающих антидиабетической активностью
WO1995033724A1 (en) * 1994-06-09 1995-12-14 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists
GB9525177D0 (en) * 1995-12-08 1996-02-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9525121D0 (en) * 1995-12-08 1996-02-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0783888A1 (en) 1995-12-26 1997-07-16 Sankyo Company Limited Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis
ATE231136T1 (de) * 1996-04-09 2003-02-15 Reddys Lab Ltd Dr Thiazolidinedionderivate mit antidiabetischen, hypolipidämischen und antihypertensiven eigenschaften, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutischen zusammenstellungen, die sie enthalten
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US6114526A (en) * 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5990169A (en) * 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
GB9706707D0 (en) * 1997-04-02 1997-05-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH10338679A (ja) * 1997-04-08 1998-12-22 Mitsubishi Rayon Co Ltd チアゾリジン誘導体の製造方法
GB9812709D0 (en) 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6006419A (en) * 1998-09-01 1999-12-28 Millitech Corporation Synthetic resin transreflector and method of making same
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
GB9929297D0 (en) * 1999-12-11 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Process
AU2001241168B2 (en) * 2000-03-17 2005-06-16 Ajinomoto Co., Inc. Drugs for complications of diabetes and neuropathy and utilization thereof
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
CA2415678A1 (en) * 2000-07-13 2003-01-10 Sankyo Company Limited Amino alcohol derivatives
CA2423792A1 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Pfizer Products Inc. Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists
GB0102407D0 (en) 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
US20040267015A1 (en) * 2001-04-05 2004-12-30 Ajita Bhat Peptide deformylase inhibitors
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
WO2003010157A1 (en) * 2001-07-23 2003-02-06 Dr. Reddy's Research Foundation Dioxane derivatives and a process for their preparation
US7371777B2 (en) 2001-08-17 2008-05-13 Eisai Co., Ltd. Cyclic compound and PPAR agonist
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
AU2003209527A1 (en) 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
DOP2003000587A (es) * 2002-02-27 2003-08-30 Pfizer Prod Inc AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO
MXPA04008298A (es) 2002-02-27 2004-11-26 Pfizer Prod Inc Procesos e intermedios utiles en la preparacion de agonistas de receptor beta-3 adrenergico.
MXPA06007173A (es) 2003-12-23 2006-08-23 Astellas Pharma Inc Derivados de aminoalcohol.
KR20070102694A (ko) * 2005-01-31 2007-10-19 아지노모토 가부시키가이샤 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병,인슐린 저항성 및 고인슐린혈증 개선 또는 치료용 의약조성물
KR20100084604A (ko) 2007-10-24 2010-07-27 쮸 시아오잉 감아올림 스크린 장치
US8716528B2 (en) 2007-11-01 2014-05-06 Howard Florey Institute Aryloxy amine compounds and their use as sodium channel modulators
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
EP3226849A4 (en) 2014-12-03 2018-05-09 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
US9968531B2 (en) 2015-08-05 2018-05-15 Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc Deodorants containing 1,3-propanediol
DK3365321T3 (da) 2015-10-23 2024-01-15 B3Ar Therapeutics Inc Solabegron-zwitterion og anvendelser deraf
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
WO2019190172A1 (ko) 2018-03-26 2019-10-03 주식회사 프로텍바이오 신규한 화합물 및 이를 포함하는 비만 또는 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3976783A (en) * 1970-07-18 1976-08-24 Pfizer Inc. Method of stimulating the heart employing ureido substituted phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives
GB1551260A (en) * 1976-02-09 1979-08-30 Allen & Hanburys Ltd Phenylethanolamine derivatives
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP0021636B1 (en) * 1979-06-16 1982-12-01 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
US4338333A (en) * 1979-06-16 1982-07-06 Beecham Group Limited Ethanamine derivatives their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0025331B1 (en) * 1979-09-06 1983-03-02 Beecham Group Plc Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0099707B1 (en) * 1982-07-16 1986-12-10 Beecham Group Plc 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8528633D0 (en) * 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
GB8620951D0 (en) * 1986-08-29 1986-10-08 Beecham Group Plc Compounds
EP0842925A1 (en) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US5194443A (en) * 1987-09-04 1993-03-16 Beecham Group P.L.C. Compounds
GB8910374D0 (en) * 1989-05-05 1989-06-21 Ici Plc Chemical compounds
US5037842A (en) * 1990-06-05 1991-08-06 Pfizer Inc. Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents
GB9111426D0 (en) * 1991-05-28 1991-07-17 Ici Plc Chemical compounds
EP0597102B1 (en) * 1991-07-30 1999-01-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel bisheterocyclic derivative or salt thereof and hypoglycemic composition
GB9313574D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент США N 4018775, кл. C 07 D 277/34, 1977. 2. Патент США N 4461902, кл. C 07 D 277/34, 1984. *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA928960B (en) 1993-05-19
CN1033750C (zh) 1997-01-08
TW290543B (ru) 1996-11-11
RU94036004A (ru) 1996-07-10
CN1034497C (zh) 1997-04-09
NZ245188A (en) 1994-07-26
AU670007B2 (en) 1996-06-27
CN1054846C (zh) 2000-07-26
IL103825A0 (en) 1993-04-04
US5977374A (en) 1999-11-02
US5576340A (en) 1996-11-19
JP2654323B2 (ja) 1997-09-17
AU7751894A (en) 1995-01-12
JPH09188669A (ja) 1997-07-22
NO179246B (no) 1996-05-28
IL103825A (en) 1998-04-05
TW233294B (ru) 1994-11-01
CN1106396A (zh) 1995-08-09
HK218496A (en) 1996-12-27
CZ343692A3 (en) 1993-12-15
ES2094308T3 (es) 1997-01-16
AU655689B2 (en) 1995-01-05
EP0543662A2 (en) 1993-05-26
DE69213892D1 (de) 1996-10-24
RU2095344C1 (ru) 1997-11-10
CZ280328B6 (cs) 1995-12-13
MX9206740A (es) 1993-05-31
DE69213892T2 (de) 1997-04-17
EP0543662B1 (en) 1996-09-18
CA2083323A1 (en) 1993-05-21
JPH0625118A (ja) 1994-02-01
IL110804A0 (en) 1994-11-11
CN1073428A (zh) 1993-06-23
HU9203638D0 (en) 1993-01-28
KR930009982A (ko) 1993-06-21
CZ34595A3 (en) 1996-04-17
FI925255A (fi) 1993-05-21
GR3021245T3 (en) 1997-01-31
AU2849392A (en) 1993-05-27
IL110804A (en) 1997-07-13
DK0543662T3 (ru) 1997-03-03
NO179246C (no) 1996-09-04
KR0149679B1 (ko) 1998-10-15
US5635534A (en) 1997-06-03
CZ280820B6 (cs) 1996-04-17
ATE143002T1 (de) 1996-10-15
FI925255A0 (fi) 1992-11-19
NO924440D0 (no) 1992-11-18
NO924440L (no) 1993-05-21
HUT66816A (en) 1995-01-30
JP2991985B2 (ja) 1999-12-20
CN1151401A (zh) 1997-06-11
EP0543662A3 (en) 1993-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2081113C1 (ru) Производное тиазолидин-2,4-диона, способ его получения, производное тиазолидин-2,4-диона в качестве промежуточного продукта при получении ароматических аминоспиртовых производных
US4461902A (en) Thiazolidine derivatives and production thereof
RU2585760C2 (ru) Способ получения хиральных триазолонов
RU2090564C1 (ru) Производные оксазолидина, или их фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры и способ их получения
FR1449628A (fr) Procédé de préparation d'indoles polynucléaires désacylés, notamment d'esters de la série de la désacétyl-vincaleucoblastine et de la désacétyl-vincristine
PL179147B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PL
KR0184601B1 (ko) 항당뇨병성 활성을 가진 티아졸리딘 유도체,그의 제조방법 및 용도
FR2629819A1 (fr) Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
FR2545490A1 (fr) Procede de production de chlorhydrate de diltiazem en tant que produit antagoniste du calcium
EP0927173B1 (fr) [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyle substitues
JPH1045733A (ja) ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法
CA2158060C (fr) Procede de preparation de derives de la .beta.-phenylisoserine
JPS626718B2 (ru)
US4673761A (en) Process for preparing anti-inflammatory cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives
KR0161552B1 (ko) 항당뇨성 및 항비만성 방향족 아미노-알코올 유도체의 제조에 유용한 중간체
IL93393A (en) Process for the preparation of -0-carboxypyridyl and 0-carboxyquinolylimidazolinones
EP0669915B1 (fr) Procede de preparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5
US6005142A (en) Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives
JP2608458B2 (ja) ４−アセトキシアゼチジノン誘導体の製造法
EP0428460B1 (fr) Nouveaux diénoxysilanes, leur procédé d'obtention, et nouveaux aldéhydes alpha-éthyléniques alpha-halogénés auxquels ils donnent accès
EP0761657B1 (en) Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives
CA1305718C (en) Alpha-acyloxyketone derivatives
JPS6148804B2 (ru)
EP0081817A1 (en) Optically-active diamide derivatives
CA1150316A (en) Process for the preparation of benzyl alcohol derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20031120