RU2585760C2 - Способ получения хиральных триазолонов - Google Patents
Способ получения хиральных триазолонов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2585760C2 RU2585760C2 RU2012154811/04A RU2012154811A RU2585760C2 RU 2585760 C2 RU2585760 C2 RU 2585760C2 RU 2012154811/04 A RU2012154811/04 A RU 2012154811/04A RU 2012154811 A RU2012154811 A RU 2012154811A RU 2585760 C2 RU2585760 C2 RU 2585760C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- solvent
- compounds
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 120
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 511
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 156
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 64
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 20
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 130
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 53
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 40
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 claims description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 claims description 29
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 27
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 27
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 26
- -1 halogenated formic acid ester Chemical class 0.000 claims description 26
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 23
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 16
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 10
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 9
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N nitrosobenzene Chemical compound O=NC1=CC=CC=C1 NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZXMKJJBVCQPHGU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-phenylurea Chemical compound CN(C)CCNC(=O)NC1=CC=CC=C1 ZXMKJJBVCQPHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 claims 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 28
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 7
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 7
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical class O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 4
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 4
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 4
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 0 Cc(cc1)ccc1S(OCCC(C1)CO[C@]1(C[n]1ncnc1)c1c(*)cc(*)cc1)(=O)=O Chemical compound Cc(cc1)ccc1S(OCCC(C1)CO[C@]1(C[n]1ncnc1)c1c(*)cc(*)cc1)(=O)=O 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OOCUOKHIVGWCTJ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCl OOCUOKHIVGWCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical class NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 2
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- QQRNUVQZGKWCQD-LNUXAPHWSA-N CC(C)C(OCC(C1)CO[C@H]1c(c([I]=[IH])c1)ccc1I)=O Chemical compound CC(C)C(OCC(C1)CO[C@H]1c(c([I]=[IH])c1)ccc1I)=O QQRNUVQZGKWCQD-LNUXAPHWSA-N 0.000 description 1
- GMVXOTPTMWROFB-PZYMCFGQSA-N C[C@H](C[C@@H](C)C(C1)F)CC1F Chemical compound C[C@H](C[C@@H](C)C(C1)F)CC1F GMVXOTPTMWROFB-PZYMCFGQSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010062427 GDP-mannose 4,6-dehydratase Proteins 0.000 description 1
- 102000002312 GDPmannose 4,6-dehydratase Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000037026 Invasive Fungal Infections Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJSCUXAFAJEQGB-QMMMGPOBSA-N [(1s)-1-isocyanatoethyl]benzene Chemical compound O=C=N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KOXQASYUVUTQFX-UHFFFAOYSA-N [Mg].CCCl Chemical compound [Mg].CCCl KOXQASYUVUTQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010405 anode material Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000011095 buffer preparation Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- HLXVERDKKMHKLD-UHFFFAOYSA-N formylazanium;acetate Chemical compound NC=O.CC(O)=O HLXVERDKKMHKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- RAGOYPUPXAKGKH-AGDNISCASA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OCC3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-AGDNISCASA-N 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N sodium;1h-1,2,4-triazole Chemical compound [Na].C=1N=CNN=1 MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединения формулы (IVb), включающему (1.1) использование соединения формулы (Ia) или его соли
(1.2) использование производного фосгена формулы (IIb)
в которой Y1N- и Y2N- обозначают одинаковые или разные необязательно замещенные азотсодержащие гетероциклические фрагменты, предпочтительно выбранные из группы, включающей имидазолил и бензимидазолил;
(1.3) использование соединения формулы (III) или его соли
в которой R1 обозначает этил, и в которой -R обозначает -Н;
(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (Ia), (IIb) и (III) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IVb)
Изобретение также относится к хиральному соединению формулы (IVb), к необязательно кристаллическому хиральному соединению формулы (IVb) и к соединению формулы (IIc)
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения хирального соединения, предпочтительно получения хиральных триазолонов, более предпочтительно к получению дизамещенных триазолоновых фунгицидных средств, предпочтительно позаконазола. В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, особенно предпочтительным соединением, применяющимся для указанного получения, является карбонилдиимидазол (КДИ) и, таким образом, настоящее изобретение также относится к применению КДИ для получения хирального соединения, предпочтительно позаконазола.
Уровень техники
Позаконазол (регистрационный №CAS 171228-49-2; название CAS: 2,5-ангидро-1,3,4-тридезокси-2-C-(2,4-дифторфенил)-4-[[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-1,5-дигидро-5-оксо-4H-1,2,4-триазол-4-ил]фенил]-1-пиперазинил]фенокси]метил]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-D-трео-пентит) является триазольным фунгицидным лекарственным средством, обладающим структурой:
Позаконазол используется, например, для предупреждения и/или лечения инвазивных грибковых инфекций, вызванных штаммами Candida, штаммами Mucor, штаммами Aspergillus, штаммами Fusarium или штаммами Coccidioides, у пациентов с ослабленным иммунитетом и/или у пациентов, у которых заболевание устойчиво к воздействию других фунгицидных средств, таких как амфотерицин B, флуконазол или итраконазол, и/или у пациентов, которые не переносят эти фунгицидные средства.
Известные в настоящее время способы получения включают двухстадийный способ, в котором реакцию проводят в жестких условиях, для которых необходимы очень стабильные защитные группы, что снижает выход и качество получаемого триазолона.
Способ получения триазолона предшествующего уровня техники раскрыт в WO 96/33178. В этой реакции триазолоновое кольцо позаконазола образуется при нагревании ароматического карбамата, полученного из соответствующего амина и фенилхлорформиата и защищенного по атому O гидразида в течение 24-48 ч при температуре выше 100°C. Такие жесткие условия проведения реакции конденсации триазолонового кольца предположительно приводят к значительному разложению, которое видно по потемнению продукта, который получают с выходом 80% после удаления защитной группы. При использовании для синтеза тетрагидрофуранаазольных фунгицидных средств отщепление защитной группы атома O, обычно бензильной, видимо, не является количественным. Поэтому в соответствующей фармацевтической композиции, содержащей продукт, можно обнаружить следы защищенного соединения. Кроме того, активация ароматического амина с образованием фенилкарбамата включает образование мутагенного соединения фенилхлорформиата
и значительных количеств токсичного фенола. Продолжительное нагревание в течение от 24 до 48 ч дополнительно уменьшает выход и качество продукта и очевидно требует значительного и нежелательного количества энергии.
Другой способ получения дизамещенных триазолонов в целом раскрыт в WO 93/09114. WO 95/17407 специально относится к получению позаконазола. В обоих документах описана реакция ароматического карбамата, полученного, как описано выше, с гидразином с последующим нагреванием с формамидацетатом с получением N-замещенного триазолона. Указанный триазолон удовлетворительно алкилируется алифатическими углеводородными цепями, но не O-замещенными алкильными группами, что требуется для получения позаконазола. Использование O-алкилирующих реагентов в способе, описанном в этих документах, включает большой избыток алкилирующего реагента и это приводит к смеси N-алкилированных и O-алкилированных изомеров. Вследствие этого необходима трудоемкая очистка, которая является дорогостоящей, длительной и снижает выход на этой стадии до 50% или менее, что делает способ весьма невыгодным, в частности для промышленных способов получения этих триазолонов, таких как позаконазол.
Еще один способ описан в WO 2006/007540. Аналогичная реакция описана в публикации Huang et al., Organic Letters 2004, 6(25) 4795-4798. Эта реакция включает активацию алифатического амина фосгеном и добавление незамещенного формилгидразина с последующим нагреванием в гексаметилдисилазане при температуре, равной 140°C, в течение до 30 ч с получением N-незамещенных триазолонов с выходом от низкого до среднего. Этот способ не описан для синтеза триазолонсодержащих фунгицидных соединений, таких как позаконазол, для которого необходима реакция с ароматическими аминами. В связи с этим стадия N-алкилирования с последующим образованием триазолона явно сопряжена с такими же затруднениями и ограничениями, которые описаны выше в документах предшествующего уровня техники.
В итоге следует отметить, что все известные способы синтеза триазолонов, предпочтительно позаконазола, из ароматических аминов, таких как Y3-NH2, где Y3 обозначает необязательно замещенный арильный остаток, предпочтительно из ароматических аминов формулы
требуют использования и приводят к образованию большого количества токсичных и/или загрязняющих окружающую среду реагентов, включают проведение реакций в течение длительного времени при высоких температурах и применительно к получению позаконазола включают описание только защищенного бензильной группой гидразида
Не содержащие защитных групп или, например, содержащие силильные защитные группы гидразиды дают сложные смеси с небольшим содержанием позаконазола. При синтезе фунгицидных триазолонов ограничения, свойственные этим способам, приводит к образованию значительного количества загрязняющих окружающую среду веществ и отходов и/или требуют больших затрат энергии, ухудшают качество продукта и приводят к сохранению следовых количеств содержащих защитные группы триазолонов, предпочтительно содержащих бензильные защитные группы триазолонов, в особенности
в полученных фунгицидных продуктах и соответствующей фармацевтической композиции.
Поэтому объектом настоящего изобретения является разработка нового способа, в котором устранено по меньшей мере одно из затруднений способов предшествующего уровня техники.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что можно получить такие триазолоны в гораздо более мягких условиях, чем предложенные и использованные в данной области техники. Такой новый и предлагаемый в настоящем изобретении способ дополнительно позволяет получить дизамещенные триазолоны с превосходным выходом и качеством с широким выбором защитных групп и даже включает возможность проведения реакций без защитной группы. В предпочтительном варианте осуществления нового способа, предлагаемого в настоящем изобретении, возможно использование не содержащих защитных групп гидразидов для синтеза фунгицидных средств.
В частности, согласно изобретению неожиданно было установлено, что карбонилдиимидазол можно использовать для мягкой активации ароматических аминов, предпочтительно таких аминов, как Y3-NH2, где Y3 обозначает необязательно замещенный арильный остаток, предпочтительно ароматических аминов формулы
для хемоселективного ацилирования гидразидов. Вследствие этой превосходной хемоселективности согласно изобретению неожиданно было установлено, что по сравнению с предшествующим уровнем техники при чрезвычайно мягких условиях при значительно уменьшенных длительности проведения реакции и температурой можно использовать гидразиды, не содержащие защитных групп или защищенные по атому O силильной группой. Следствием нового способа, предлагаемого в настоящем изобретении, является то, что единственным побочным продуктом, образующимся в значительных количествах, является нетоксичный имидазол. Неизвестные ранее промежуточные соединения можно выделить и/или превратить в триазолоны путем нагревания в подходящих растворителях, что обеспечивает неожиданно эффективный и чистый синтез. Согласно изобретению было установлено, что необязательное добавление подходящего силилирующего реагента дополнительно повышает скорость и селективность образования триазолонового кольца.
Основным преимуществом нового способа является тот факт, что способ не зависит от конкретных защитных групп и, таким образом, не образуются соответствующие побочные продукты.
Поэтому настоящее изобретение относится к способу получения хирального соединения, включающему
(1.1) использование соединения формулы (I)
или его соли,
в которой Y3 обозначает необязательно замещенный арильный остаток;
(1.2) использование соединения формулы (IIa)
или фосгена или производного фосгена формулы (IIb)
в которой Y0 обозначает необязательно замещенный алкильный или арильный остаток, и в которой Y1N- и Y2N- обозначают одинаковые или разные необязательно замещенные азотсодержащие гетероциклические фрагменты, предпочтительно выбранные из группы, включающей имидазолил и бензимидазолил;
(1.3) использование соединения формулы (III)
или его соли,
в которой R1 обозначает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и
в которой -R обозначает -H или подходящую защитную группу гидроксигруппы, предпочтительно выбранную из группы, включающей -SiRaRbRc и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где Ra, Rb и Rc являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки;
(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (I), (IIa) и/или (IIb) и (III) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IV) и/или формулы (V)
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения хирального соединения, включающему
(1.1) использование соединения формулы (I)
или его соли,
в которой Y3 обозначает необязательно замещенный арильный остаток;
(1.2) использование соединения формулы (IIa)
или фосгена или производного фосгена формулы (IIb)
в которой Y0 обозначает необязательно замещенный алкильный или арильный остаток, и
в которой Y1N- и Y2N- обозначают одинаковые или разные необязательно замещенные азотсодержащие гетероциклические фрагменты, предпочтительно выбранные из группы, включающей имидазолил и бензимидазолил;
(1.3) использование соединения формулы (III)
или его соли,
в которой R1 обозначает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и
в которой -R обозначает -H или подходящую защитную группу гидроксигруппы, предпочтительно выбранную из группы, включающей -SiRaRbRc и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где Ra, Rb и Rc являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки;
(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (I), (IIa) и/или (IIb) и (III) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IV) и/или формулы (V)
где на стадии (2),
(2.1) соединения формул (I) и (IIa) и/или (IIb) смешивают и по меньшей мере частично вводят в реакцию в растворителе и получают реакционную смесь;
(2.2) и соединение формулы (III) добавляют к реакционной смеси, полученной на стадии (2.1);
(3) нагревание смеси, полученной на стадии (2), необязательно во время и/или после замены растворителя, или нагревание смеси, полученной смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IV) с растворителем, до температуры в диапазоне от 40 до 150°C с получением соединения формулы (V)
(4) экстракцию соединения формулы (V), предпочтительно с использованием водного раствора подходящей кислоты, более предпочтительно водного раствора неорганической кислоты и более предпочтительно водного раствора хлористоводородной кислоты в качестве экстрагирующего реагента;
(5) кристаллизацию соединения формулы (V) в растворителе;
(6) необязательное выделение закристаллизованного соединения формулы (V) из растворителя.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения позаконазола, включающему
(1.1) использование соединения формулы (Ia)
(1.2) использование соединения формулы (IIc)
(1.3) использование соединения формулы (IIIa)
где не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (IIIb)
(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (Ia), (IIc) и (IIIa) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IVb)
где не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (IVd)
и/или формулы (Vb)
где не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (Vd)
где на стадии (2),
(2.1) соединения формул (Ia) и (IIc) смешивают и по меньшей мере частично вводят в реакцию в растворителе и получают реакционную смесь;
(2.2) и соединение формулы (IIIa) добавляют к реакционной смеси, полученной на стадии (2.1);
(3) нагревание смеси, полученной на стадии (2), необязательно во время и/или после замены растворителя, или нагревание смеси, полученной смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IVb) с растворителем, до температуры в диапазоне от 40 до 150°C с получением соединения формулы (Vb);
(4) экстракцию соединения формулы (Vb) с использованием водного раствора хлористоводородной кислоты в качестве экстрагирующего реагента;
(5) кристаллизацию соединения формулы (Vb) в растворителе;
(6) необязательное выделение закристаллизованного соединения формулы (Vb) из растворителя.
Кроме того, настоящее изобретение относится к необязательно кристаллическому хиральному соединению формулы (IVa)
или его соли,
в которой R1 обозначает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, еще более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно 2 атома углерода, R1 предпочтительно обозначает этил, и
в которой -R обозначает -H или подходящую защитную группу гидроксигруппы, предпочтительно выбранную из группы, включающей -SiRaRbRc и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где Ra, Rb и Rc являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки, где -R предпочтительно обозначает -H или защитную группу гидроксигруппы, выбранную из группы, включающей -Si(CH3)3 и бензил, -R предпочтительно обозначает -H и где указанное соединение наиболее предпочтительно представляет собой соединение формулы (IVb)
Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей предпочтительно кристаллическое хиральное соединение формулы (Va)
или его соль, в которой R1 обозначает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно 2 атома углерода,
указанная композиция предпочтительно содержит соединение формулы (Vb)
где предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, еще более предпочтительно не менее 99% молекул указанного предпочтительно кристаллического соединения находятся в виде изомера формулы (Vc)
предпочтительно в виде изомера формулы (Vd)
указанная композиция содержит не более 70 мас.част./млн., предпочтительно не более 50 мас.част./млн., более предпочтительно не более 30 мас.част./млн., еще более предпочтительно не более 10 мас.част./млн., указанная композиция предпочтительно не содержит соединения формулы (Ve)
предпочтительно не содержит соединения формулы (Vf)
в которой -R обозначает -CH2-C6H5, -R предпочтительно выбран из группы, включающей -SiRaRbRc и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где Ra, Rb и Rc являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки, -R более предпочтительно обозначает защитную группу гидроксигруппы.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (IIc)
для получения фунгицидного средства, предпочтительно для получения предпочтительно кристаллического хирального соединения формулы (Vb)
наиболее предпочтительно для получения предпочтительно кристаллического соединения формулы (Vd)
Краткое описание чертежей
На фиг.1 приведен инфракрасный спектр (ИК) соединения формулы (IIIa), полученного в примере 3 настоящего изобретения. На фиг.1 по оси y отложено пропускание в %, а по оси x отложено волновое число в см-1. В частности, могут обнаруживаться следующие пики в ИК-спектре: 3341, 3298, 2970, 2881, 1674, 1497, 1447, 1319, 1125, 1071, 945, 910, 876, 775 и 650+/-2 см-1.
На фиг.2 приведена рентгенограмма соединения формулы (IIIa), полученного в примере 3 настоящего изобретения. На фиг.2 по оси y отложена интенсивность, измеренная в импульсах за 300 c (линейная шкала), а по оси x отложено положение, указанное в значениях 2-тета в градусах. В частности, могут обнаруживаться следующие пики ПРГ: 9,0, 13,9, 17,4, 18,1, 20,0, 20,7, 23,4, 24,6, 27,5 и 29,2+/-0,2°2-тета.
На фиг.3 приведена порошковая рентгенограмма (ПРГ) соли с HCl соединения формулы (GG), полученной в примере 1 (пример 1.h) настоящего изобретения. Отношение цис:транс, т.е. отношение соединение формулы (GGa): соединение формулы (GGb) составляет 99,2:0,8. На фиг.3 по оси x отложено положение, указанное в значениях 2-тета в градусах, а по оси y отложена интенсивность, измеренная в импульсах в секунду (линейная шкала).
На фиг.4 приведен инфракрасный спектр (ИК) соединения формулы (IVb), полученного в примере 4 настоящего изобретения. На фиг.4 по оси y отложено пропускание в %, а по оси x отложено волновое число в см-1.В частности, могут обнаруживаться следующие пики в ИК-спектре: 3416, 3118, 2870, 1671, 1618, 1498, 1415, 1380, 1227, 1135, 1072, 947, 823, 728 и 663+/-2 см-1.
На фиг.5 приведена рентгенограмма соединения формулы (IVb), полученного в примере 4 настоящего изобретения. На фиг.5 по оси у отложена интенсивность, измеренная в импульсах за 300 c (линейная шкала), а по оси x отложено положение, указанное в значениях 2-тета в градусах. В частности, могут обнаруживаться следующие пики ПРГ: 5,1, 10,5, 11,6, 14,1, 16,8, 18,9, 19,8, 21,1, 22,2 и 23,8+/-0,20°2-тета. Подробное описание изобретения
Как отмечено выше, настоящее изобретение относится к способу получения хирального соединения, указанный способ включает стадии
(1.1) использование соединения формулы (I)
или его соли,
в которой Y3 обозначает необязательно замещенный арильный остаток;
(1.2) использование соединения формулы (IIa)
или фосгена или производного фосгена формулы (IIb)
в которой Y0 обозначает необязательно замещенный алкильный или арильный остаток,и
в которой Y1N- и Y2N- обозначают одинаковые или разные необязательно замещенные азотсодержащие гетероциклические фрагменты, предпочтительно выбранные из группы, включающей имидазолил и бензимидазолил;
(1.3) использование соединения формулы (III)
или его соли,
в которой R1 обозначает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и
в которой -R обозначает -H или подходящую защитную группу гидроксигруппы, предпочтительно выбранную из группы, включающей -SiRaRbRc и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где Ra, Rb и Rc являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки;
(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (I), (IIa) и/или (IIb) и (III) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IV) и/или формулы (V)
Стадия (1.1) - Использование соединения формулы (I)
На стадии (1.1) настоящего изобретения получают соединение формулы (I)
в которой Y3 обозначает необязательно замещенный арильный остаток и/или подходящую его соль. Не налагают специальных ограничений при условии, что соединение формулы (I) и/или его подходящую соль можно использовать и смешать и ввести в реакцию на стадии (2) настоящего изобретения.
Термин "необязательно замещенный арильный остаток" при использовании в контексте настоящего изобретения означает арильные остатки, которые содержат, например, до 6 или до 12 атомов углерода. Если такой арильный остаток представляет собой замещенный арильный остаток, то количество атомов углерода означает количество атомов углерода в соответствующем незамещенном арильном остатке. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения необязательно замещенные арильные остатки выбраны так, чтобы можно было получить соединения, которые можно использовать в качестве фунгицидного средства. Более предпочтительно, если Y3 обозначает подходящим образом замещенный арильный остаток, более предпочтительно подходящим образом замещенный фенильный остаток. Наиболее предпочтительно, если соединением формулы (I) является хиралыюе соединение формулы
в которой Z1 и Z2 независимо обозначают F или Cl, предпочтительно F. Еще более предпочтительно, если соединением формулы (I) является соединение формулы
в которой Z1 и Z2 независимо обозначают F или Cl, предпочтительно F, и где, в еще более предпочтительном варианте осуществления, не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, еще более предпочтительно не менее 99% молекул указанного соединения находятся в виде изомера формулы
Поэтому в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединением формулы (I) является соединение формулы
где не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного соединения находятся в виде изомера формулы (Ia)
Таким образом, настоящее изобретение, в частности, относится к определенному выше способу, в котором соединение формулы (I) является соединение формулы (Ia).
На получение соединения формулы (Ia) не налагают специальных ограничений. Предпочтительно, если соединение формулы (Ia) получают по реакции соединения формулы (A)
с соединением формулы (B)
Стадия (1.1) - Использование соединения формулы (A)
На получение соединения формулы (A) не налагают специальных ограничений. Возможный способ получения соединения формулы (A) раскрыт, например, в публикации M. Hepperle et. al Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3359-3363, в US 6355801 B1 или в EP 1230231 B1.
Стадия (1.1) - Использование соединения формулы (B)
На получение соединения формулы (B) не налагают специальных ограничений. Возможный способ получения соединения формулы (В) раскрыт, например, в US 5403937, EP 0736030 A1 или в WO 95/17407.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (B) получают способом, в котором соль с HCl соединения формулы (GGa)
превращают в соединение формулы (B).
На превращение соли с HCl соединения формулы (GGa) в соответствующий тозилат формулы (B) не налагают специальных ограничений. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере частично кристаллическую, предпочтительно кристаллическую соль соединения формулы (GG)
получают суспендированной в подходящей жидкости, наиболее предпочтительно в дихлорметане (ДХМ). К этой суспензии добавляют предпочтительно по меньшей мере одно подходящее органическое азотистое основание, такое как триэтиламин (ТЭА) и/или 4-диметиламинопиридин (ДМАП). К полученной смеси добавляют подходящее содержащее п-толуолсульфонил соединение, такое как п-толуолсульфонилхлорид (TsCl), при предпочтительной температуре, равной от 10 до 40°C, и реакцию предпочтительно проводят в течение от 1 до 6 ч. Полученную реакционную смесь, содержащую соединение формулы (B), предпочтительно соответствующим образом экстрагируют и из полученного органического слоя, необязательно после соответствующего концентрирования, соединение формулы (B) получают в виде твердого вещества, например, с помощью кристаллизации, и это твердое вещество необязательно можно соответствующим образом высушить и затем, предпочтительно без какой-либо дополнительной обработки промежуточного продукта, использовать в качестве исходного вещества для реакции с соединением формулы (A). Использование кристаллизации для получения соединения формулы (B) позволяет эффективно провести очистку указанного соединения, а также эффективно масштабировать способы, описанные в настоящем изобретении, и использовать указанные соединения для крупномасштабного производства.
На получение соли с HCl соединения формулы (GGa) не налагают специальных ограничений. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения эту соль с HCl получают способом, в котором получают соль с HCl соединения формулы (GG), указанное соединение формулы (GG) содержит цис-изомер формулы (GGa) и транс-изомер формулы (GGb)
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанная предпочтительно кристаллическая соль с HCl содержит не менее 97%, предпочтительно не менее 98% и более предпочтительно не менее 99% соли с HCl цис-изомера формулы (GGa) и не более 3%, предпочтительно не более 2% и более предпочтительно не более 1% соли с HCl транс-изомера формулы (GGb).
В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанное соединение формулы (GG) получают способом, включающим
(I) использование соединения формулы (GG), содержащегося в первом подходящем растворителе;
(II) обработку соединения формулы (GG), содержащегося в первом подходящем растворителе, с помощью HCl, содержащегося во втором подходящем растворителе, с получением соли с HCl соединения формулы (GG).
Предпочтительно, если способ получения соли с HCl соединения формулы (GG) в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения включает стадии, соответствующие указанным ниже вариантам осуществления и соответствующим указанным их комбинациям:
1. Способ получения соли с хлоридом водорода (HCl) соединения формулы
указанное соединение формулы (GG) содержит цис-изомер формулы (GGa) и транс-изомер формулы (GGb)
способ включает
(I) использование соединения формулы (GG), содержащегося в первом подходящем растворителе;
(II) обработку соединения формулы (GG), содержащегося в первом подходящем растворителе, с помощью HCl, содержащегося во втором подходящем растворителе, с получением соли с HCl соединения формулы (GG).
2. Способ, соответствующий варианту осуществления 1, в котором соединение формулы (GG), полученное на стадии (I), содержит от 80 до 95%, предпочтительно от 85 до 95% цис-изомера формулы (GGa) и от 20 до 5%, предпочтительно от 15 до 5% транс-изомера формулы (GGb).
3. Способ, соответствующий варианту осуществления 1 или 2, в котором на стадии (I) соединение формулы (GG) получают способом, включающим
(i.1) реакцию соединения формулы (AA)
в которой L обозначает отщепляющуюся группу, предпочтительно галоген, более предпочтительно Cl, в растворителе с нуклеофильным соединением, содержащим нуклеофильный остаток RaaaRbbbRcccSi-CH2, в котором Raaa, Rbbb и Rccc являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки, с получением реакционной смеси, содержащей в качестве промежуточного продукта бета-гидроксисилан формулы
указанную реакцию предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -50 до +20°C, более предпочтительно от -30 до +10°C, еще более предпочтительно от -15 до +5°C;
(i.2) обработку полученной реакционной смеси, предпочтительно без замены растворителя, реагентом, промотирующим реакцию элиминирования, с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (BB)
где обработку проводят при температуре в диапазоне от -20 до +70°C и где указанным реагентом предпочтительно является кислота, более предпочтительно неорганическая кислота, еще более предпочтительно серная кислота, где, если используют серную кислоту, температура, при которой проводят указанную обработку, предпочтительно находится в диапазоне от 40 до 50°C;
(ii) реакцию соединения формулы (BB) с эфиром малоновой кислоты R11OOC-CH2-COOR22 с получением соединения формулы (CC)
в которой R11 и R22 независимо обозначают необязательно подходящим образом замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, предпочтительно этил,
в котором после стадии (ii) и до стадии (iii) соединение формулы (CC) необязательно выделяют путем экстракции подходящим растворителем, предпочтительно циклогексаном;
(iii) восстановление соединения формулы (CC) с получением соединения формулы (DD)
восстановительным реагентом предпочтительно является LiBH4, который используют в количестве, составляющем не более 2 мол.экв. в пересчете на соединение формулы (CC), указанное восстановление предпочтительно проводят в подходящем растворителе, предпочтительно содержащем воду, растворитель предпочтительно выбран из группы, включающей воду, спирт и смесь воды и по меньшей мере одного спирта, более предпочтительно из группы, включающей воду, метанол, этанол, изопропанол и смесь воды и по меньшей мере одного из этих спиртов, еще более предпочтительно из группы, включающей воду, этанол, изопропанол и смесь воды и по меньшей мере одного из этих спиртов, еще более предпочтительно из группы, включающей воду, изопропанол и смесь воды и изопропанола, наиболее предпочтительно, если растворителем является смесь воды и изопропанола, где растворитель предпочтительно содержит от 1 до 20 об.%, более предпочтительно от 5 до 15 об.% воды;
(iv) ацилирование соединения формулы (DD) изомасляным ангидридом с получением соединения формулы (EE)
указанное ацилирование предпочтительно проводят в присутствии подходящего фермента, предпочтительно фермента Novo SP 435, в подходящем растворителе, предпочтительно в ацетонитриле или толуоле, более предпочтительно в толуоле, в котором после стадии (iv) и до стадии (v), соединение формулы (EE) предпочтительно по меньшей мере частично кристаллизуют;
(v) реакцию соединения формулы (EE) с галогеном Hal2, выбранным из группы, включающей Cl2, Br2, и I2, предпочтительно I2, в присутствии основания в растворителе с получением соединения формулы (FF)
где предпочтительно от 80 до 95%, более предпочтительно от 85 до 95% молекул соединения (FF) содержатся в виде цис-изомера формулы (FFa)
и предпочтительно от 20 до 5%, более предпочтительно от 15 до 5% молекул соединения (FF) содержатся в виде транс-изомера формулы (FFb)
где растворителем предпочтительно является этилацетат и где основанием предпочтительно является гидрокарбонат натрия и где температура, при которой соединение формулы (EE) вводят в реакцию, предпочтительно ниже 0°C, более предпочтительно не выше -5°C и еще более предпочтительно не выше -10°C;
(vi.1) нагревание соединения формулы (FF), предпочтительно при температуре в диапазоне от +70 до +100°C, более предпочтительно от +80 до +95°C, еще более предпочтительно от +85 до +90°C, предпочтительно при отсутствии ДМПН (1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон), в растворителе предпочтительно в полярном апротонном растворителе, например, ДМФ (N,N-диметилформамид) и ДМСО, более предпочтительно ДМСО, с солью щелочного металла 1,2,4-триазола, предпочтительно натриевой солью, и обработку полученной реакционной смеси основанием, подходящим для промотирования омыления сложноэфирного фрагмента, таким как гидроксиды щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов, бикарбонаты щелочноземельных металлов и карбонаты щелочноземельных металлов, предпочтительно основания щелочных металлов, указанное основание предпочтительно добавляют в водных и/или спиртовых средах, где подходящими спиртами являются спирты, содержащие от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3, наиболее предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода, указанным основанием еще более предпочтительно является гидроксид натрия, предпочтительно использующийся в виде водного раствора в присутствии метанола, с получением соединения формулы (GG)
где предпочтительно от 80 до 95%, более предпочтительно от 85 до 95% молекул содержатся в виде цис-изомера формулы (GGa)
и предпочтительно от 20 до 5%, более предпочтительно от 15 до 5% молекул содержатся в виде транс-изомера формулы (GGb)
(vi.2) выделение соединения формулы (GG) из реакционной смеси, полученной на стадии (vi.1), путем экстракции подходящим растворителем, растворителем предпочтительно являлся полярный не смешивающийся с водой растворитель, более предпочтительно сложный эфир, такой как этилацетат или изопропилацетат, простой эфир, такой как тетрагидрофуран или метилтетрагидрофуран, кетон, такой как метилизобутилкетон, галогенированный растворитель, такой как ДХМ, толуол или смесь двух или большего количества этих растворителей, более предпочтительно сложный или простой эфир, более предпочтительно простой эфир и еще более предпочтительно метилтетрагидрофуран.
4. Способ, соответствующий варианту осуществления 3, где способ, с помощью которого соединение формулы (GG) получают на стадии (I), дополнительно включает
(vii) по меньшей мере частичную кристаллизацию соединения формулы (GG) после стадии (vi.2).
5. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 1-4, в котором первым подходящим растворителем, в котором содержится соединение формулы (GG), является органический растворитель, предпочтительно спирт и/или предшественник спирта, простой эфир, кетон, сложный эфир или смесь двух или большего количества из них.
6. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 1-5, в котором первым подходящим растворителем, в котором содержится соединение формулы (GG), выбран из группы, включающей этилацетат, изопропилацетат, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), метилтетрагидрофуран, диоксан, метанол, н-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол, ацетон, 2-бутанон и метилизобутилкетон (МИБК), и в котором второй растворитель выбран из группы, включающей диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), этилацетат, метанол, н-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол и толуол.
7. Способ, соответствующий варианту осуществления 5 или 6, в котором первый и/или второй растворитель включает спирт и/или предшественник спирта.
8. Способ, соответствующий варианту осуществления 7, в котором первым растворителем является МИБК и вторым растворителем является ТГФ, или в котором первым и вторым растворителем является н-бутанол.
9. Способ, соответствующий варианту осуществления 7 или 8, в котором обработку на стадии (II) проводят при температуре в диапазоне от 20 до 100°C, предпочтительно от 40 до 80°C, более предпочтительно от 55 до 65°C.
10. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 7-9, в котором на стадии (II), HCl, содержащийся во втором растворителе используют вместе с соединением формулы (GG) в молярном отношении HCl:(GG), находящемся в диапазоне от 1,0:1 до 2,0:1, предпочтительно от 1,1:1 до 1,8:1, более предпочтительно от 1,2:1 до 1,7:1, еще более предпочтительно от 1,3:1 до 1,5:1.
11. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 7-10, дополнительно включающий после стадии (II) по меньшей мере частичную кристаллизацию соли с HCl соединения формулы (GG).
12. Способ, соответствующий варианту осуществления 11, в котором по меньшей мере частично закристаллизованная соль с HCl соединения формулы (GG) содержит не менее 97%, предпочтительно не менее 98% и более предпочтительно не менее 99% соли с HCl цис-изомера формулы (GGa) и не более 3%, предпочтительно не более 2% и более предпочтительно не более 1% соли с HCl транс-изомера формулы (GGb).
13. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 7-12, дополнительно включающий
(IIa) выделение по меньшей мере частично закристаллизованной соли с HCl соединения формулы (GG), предпочтительно фильтрованием, необязательно с последующей промывкой подходящим растворителем, предпочтительно с помощью МИБК.
14. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 1-6, в котором обработку на стадии (II) проводят при температуре в диапазоне от 0 до 100°C и в котором на стадии (II) HCl, содержащийся во втором растворителе используют вместе с соединением формулы (GG) в молярном отношении HCl:(GG), находящемся в диапазоне от 1,0:1 до 3,0:1, предпочтительно от 1,5:1 до 2,5:1, более предпочтительно от 2,0:1 до 2,2:1.
15. Способ, соответствующий варианту осуществления 14, дополнительно включающий после стадии (II) по меньшей мере частичную кристаллизацию соли с HCl соединения формулы (GG).
16. Способ, соответствующий варианту осуществления 15, в котором по меньшей мере частично закристаллизованная соль с HCl содержит от 80 до 95%, предпочтительно от 85 до 95% соли с HCl цис-изомера формулы (GGa) и от 20 до 5%, предпочтительно от 15 до 5% соли с HCl транс-изомера формулы (GGb).
17. Способ, соответствующий варианту осуществления 15 или 16, дополнительно включающий
(IIb) выделение по меньшей мере частично закристаллизованной соли с HCl соединения формулы (GG), предпочтительно фильтрованием, необязательно с последующей промывкой подходящим растворителем, предпочтительно метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ), ацетоном или метилизобутилкетоном (МИБК), более предпочтительно с помощью МТБЭ.
18. Способ, соответствующий варианту осуществления 17 или варианту осуществления 13, дополнительно включающий
(III) проведение для по меньшей мере частично закристаллизованной соли с HCl соединения формулы (GG) экстракционной обработки твердого вещества в подходящем растворителе, предпочтительно содержащем МИБК, с получением соли с HCl соединения формулы (GG), тем самым с увеличением содержания соли с HCl цис-изомера формулы (GGa).
19. Способ, соответствующий варианту осуществления 18, в котором подходящим растворителем является МИБК или смесь МИБК и спирта, предпочтительно н-бутанола, отношение количества молей МИБК к количеству молей спирта предпочтительно находится в диапазоне от 0,5:1 до 10:1, более предпочтительно от 0,75:1 до 5:1, еще более предпочтительно от 0,95:1 до 1,05:1.
20. Способ, соответствующий варианту осуществления 18 или 19, в котором экстракционную обработку твердого вещества проводят при температуре в диапазоне от 20 до 100°C, предпочтительно от 40 до 80°C, более предпочтительно от 55 до 65°C.
21. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 18-20, в котором на стадии (III) концентрация соли с HCl соединения формулы (GG) находится в диапазоне от 0,25 до 0,75, предпочтительно от 0,55 до 0,65 моль/л растворителя.
22. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 18-21, дополнительно включающий после стадии (III) выделение по меньшей мере частично закристаллизованной соли с HCl соединения формулы (GG).
23. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 18-22, в котором по меньшей мере частично закристаллизованная соль с HCl соединения формулы (GG), полученная на стадии (III) содержит не менее 97%, предпочтительно не менее 98% и более предпочтительно не менее 99% соли с HCl цис-изомера формулы (GGa) и не более 3%, предпочтительно не более 2% и более предпочтительно не более 1% соли с HCl транс-изомера формулы (GGb).
24. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 18-23, дополнительно включающий
(IIIa) выделение по меньшей мере частично закристаллизованной соли с HCL соединения формулы (GG) из смеси, полученной на стадии (III), предпочтительно фильтрованием, необязательно с последующей промывкой подходящим растворителем, предпочтительно диэтиловым эфиром или метил-трет-бутиловый эфиром (МТБЭ).
25. Способ, соответствующий варианту осуществления 24, дополнительно включающий проведение для соли с HCl, полученной на стадии (IIIa), экстракционной обработки твердого вещества способом, соответствующим любому из вариантов осуществления 18-23, предпочтительно с последующим выделением полученной таким образом соли с HCl способом, соответствующим варианту осуществления 24.
Стадия (1.1) - Реакция соединения формулы (A) с соединением формулы (B)
На реакцию соединения формулы (A) с соединением формулы (B) не налагают специальных ограничений при условии, что получают соединение формулы (I).
Предпочтительно, если на стадии (1.1) настоящего изобретения соединение формулы (I) получают способом
(aa) реакция соединения формулы (A)
в подходящем растворителе и в присутствии подходящего основания с соединением формулы (B)
Поскольку на подходящие растворители не налагают специальных ограничений, предпочтительными растворителями в контексте настоящего изобретения являются полярные растворители. Предпочтительно, подходящим растворителем является полярный протонный растворитель или смесь двух или большего количества из них, или полярный апротонный растворитель или смесь двух или большего количества из них. Более предпочтительно, если подходящий растворитель выбран из группы, включающей диметилсульфоксида (ДМСО), диметилформамид (ДМФ), N-метилпирролидон (NMP), сульфолан, метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол, и этанол или ДМСО являются особенно предпочтительными.
Реакцию на стадии (aa) необязательно проводят в присутствии по меньшей мере одного подходящего антиоксиданта, такого как бутилированный гидрокситолуол (БГТ).
На подходящее основание не налагают специальных ограничений при условии, что соединение формулы (A) и соединение формулы (B) можно ввести в реакцию друг с другом и получить искомый продукт. Предпочтительными основаниями в контексте настоящего изобретения являются неорганические основания, более предпочтительно карбонаты, гидроксиды и/или гидрокарбонаты и их смеси. Еще более предпочтительно, если соответствующие катионы выбраны из группы, включающей ионы щелочных металлов, ионы щелочноземельных металлов или их смеси. В качестве щелочных металлов можно отметить литий, натрий или калий. В качестве щелочноземельных металлов можно отметить магний, кальций, стронций или барий. Таким образом, предпочтительным основанием является, в частности, карбонат щелочного металла и/или щелочноземельного металла, гидроксид щелочного металла и/или щелочноземельного металла и/или гидрокарбонат щелочного металла и/или щелочноземельного металла и гидроксид натрия и карбонат калия являются особенно предпочтительными.
Для предпочтительного основания, гидроксида натрия, особенно предпочтительно использование указанного основания в виде водного раствора. Согласно изобретению было установлено, что использование водного раствора при концентрации основания, равной не менее 20 мас.%, предпочтительно не менее 45 мас.%, является особенно предпочтительным и приводит к увеличению скорости реакции, также повышенной селективности указанной реакции за счет уменьшения образования побочных продуктов.
Для реакции соединения формулы (A) является предпочтительным использование избытка соединения формулы (B). Таким образом, настоящее изобретение относится к определенному выше способу, в котором на стадии (aa) отношение количества молей соединения формулы (B) к количеству молей соединения формулы (A) превышает 1. Кроме того, предпочтительные молярные отношения находятся в диапазоне от более 1:1 до 1,2:1. Особенно предпочтительные молярные отношения находятся в диапазоне от 1,05:1 до 1,15:1 и молярное отношение 1,1:1 является особенно предпочтительным.
Для реакции соединения формулы (A) является предпочтительным использование избытка основания. Таким образом, настоящее изобретение относится к определенному выше способу, в котором на стадии (aa) отношение количества молей основания к количеству молей соединения формулы (A) превышает 1. Кроме того, предпочтительные молярные отношения находятся в диапазоне от более 1:1 до 2,0:1, более предпочтительно от более 1:1 до 1,8:1, еще более предпочтительно от более 1:1 до 1,6:1, еще более предпочтительно от более 1:1 до 1,5:1.
Температуру, при которой проводят реакцию на стадии (aa), можно подобрать соответствующим образом. Предпочтительные температуры находятся в диапазоне от 20 до не выше 35°C, более предпочтительно от 25 до не выше 32°C.
Значение pH, при котором проводят реакцию на стадии (aa), соответствующим образом регулируют путем добавления указанного выше основания. Предпочтительно, если реакцию проводят при значении pH, равном не менее 10.
После стадии (aa) настоящего изобретения соединение формулы (I) получают в виде закристаллизованного продукта, содержащегося в реакционной смеси. В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) надлежащим образом выделяют из реакционной смеси и необязательно соответствующим образом промывают. Указанную необязательную промывку предпочтительно проводят основанием в качестве промывочного реагента, где неорганические основания, такие как гидроксид натрия, являются предпочтительными. Концентрации основания, равные от 0,1 до 5 мас.%, являются предпочтительными и равные от 0,5 до 2 мас.% являются особенно предпочтительными. Кроме того, соединение формулы (I) можно дополнительно промыть по меньшей мере один раз водой и/или по меньшей мере один раз подходящим спиртом, таким как изопропанол.
Хотя обычно полученный таким образом продукт можно использовать на других стадиях без дополнительной обработки, в контексте настоящего изобретения продукт, полученный на стадии (aa), предпочтительно перекристаллизовывать. Поэтому настоящее изобретение относится к способу, определенному выше, который дополнительно включает (bb) перекристаллизацию соединения формулы (I).
Хотя приемлема любая подходящая методика перекристаллизации, особенно предпочтительно перекристаллизовать соединение формулы (I) по меньшей мере один раз из ацетонитрила и/или воды. Согласно изобретению было установлено, что по сравнению с выделением из воды, продукт, полученный перекристаллизацией из ацетонитрила, можно намного легче высушить и, таким образом, перекристаллизация из ацетонитрила позволяет использовать более мягкие условия последующей обработки.
Сушку этого перекристаллизованного соединения формулы (I) предпочтительно проводят при температуре, равной не выше 75°C, предпочтительно не выше 70°C при давлении, предпочтительно равном не более 500 мбар, более предпочтительно равном не более 100 мбар, еще более предпочтительно равном не более 75 мбар.
Наиболее предпочтительно, если перекристаллизацию или сушку, или перекристаллизацию и сушку проводят в инертной атмосфере, такой как атмосфера азота.
Продукт необязательно можно обработать подходящим пористым материалом для удаления оставшихся примесей. В качестве такого подходящего материала, в частности, можно отметить древесный уголь.
Стадия (1.2) - Использование соединения формулы (IIa) или (IIb)
На стадии (1.2) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, получают соединение формулы (IIa)
или (IIb)
В соединении формулы (IIa) остаток Y0 обозначает необязательно замещенный алкильный или арильный остаток. Термин "необязательно замещенный арильный остаток" при использовании в контексте настоящего изобретения означает арильные остатки, которые содержат, например, до 6 или до 12 атомов углерода. Если такой арильный остаток представляет собой замещенный арильный остаток, то количество атомов углерода означает количество атомов углерода в соответствующем незамещенном арильном остатке. Термин "необязательно замещенный алкильный остаток" при использовании в контексте настоящего изобретения означает линейные или разветвленные алкильные остатки, которые содержат, например, от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода. Если такой алкильный остаток представляет собой замещенный алкильный остаток, то количество атомов углерода означает количество атомов углерода в соответствующем незамещенном алкильном остатке. В качестве предпочтительного соединения формулы (IIa) можно отметить фенилизоцианат.
В соединении формулы (IIb) остатки Y1N- и Y2N- обозначают одинаковые или разные и необязательно замещенные азотсодержащие гетероциклические фрагменты. Термин "азотсодержащий гетероцикл" при использовании в контексте настоящего изобретения означает циклический остаток, который содержит по меньшей мере 1, предпочтительно 1, 2 или 3, более предпочтительно 2 атома азота. Сама циклическая структура предпочтительно содержит всего от 5 до 10 атомов, предпочтительно всего от 5 до 9 атомов. Особенно предпочтительными остатками Y1N- и Y2N- являются имидазолил или бензимидазолил. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IIb) представляет собой карбонилдиимидазол (КДИ) формулы (IIc)
Обычно используют соединение формулы (ПЬ), содержащееся в подходящем растворителе или в смеси двух или большего количества подходящих растворителей. Таким подходящим растворителем является, например, ДХМ, ТГФ, Ме-ТГФ, ДМФ, ацетонитрил, сложный эфир, такой как этилацетат или бутилацетат, и ДХМ является особенно предпочтительным.
Стадия (1.3) - Использование соединения формулы (III)
На стадии (1.3) настоящего изобретения получают соединение формулы (III)
или его подходящую соль.
В соединении формулы (III) остаток R1 предпочтительно является линейным или разветвленным алкильным остатком, который предпочтительно содержит от 1 до 6 атомов углерода, а именно, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, а именно, 1, 2, 3 или 4 атома углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, предпочтительно 2 атома углерода.
Кроме того, в соединении формулы (III) остаток -R обозначает -H или подходящую защитную группу гидроксигруппы. Возможные защитные группы приведены, например, в публикации Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., Wiley-Interscience (1999). Предпочтительной подходящей защитной группой гидроксигруппы является бензил или группа -SiRa, RbRc, где остатки Ra, Rb и Rc могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно представляют собой алкильные или арильные остатки. Термин "арильный остаток" при использовании в этом контексте в настоящем изобретении означает карбоциклическую ароматическую группу, такую как фенил или нафтил и т.п. Термин "алкильный остаток" при использовании в контексте настоящего изобретения означает линейные или разветвленные алкильные фрагменты, которые предпочтительно содержат 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, более предпочтительно 1, 2 или 3 атома углерода, еще более предпочтительно 1 атом углерода. Особенно предпочтительно, если остаток -R обозначает -H или защитную группу гидроксигруппы, выбранную из группы, включающей -Si(CH3)3 и бензил, -R наиболее предпочтительно обозначает -H.
Еще более предпочтительно, если соединение формулы (III) получают в виде кристаллического соединения и конкретное количество молекул содержится в виде соединения формулы
Таким образом, настоящее изобретение относится к определенному выше способу, в котором соединение формулы (III) предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение
и где в другом предпочтительном варианте осуществления не менее 95%, предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного кристаллического соединения содержатся в виде соединения формулы (ШЬ)
Обычно на получение соединения формулы (III), предпочтительно формулы (IIIa), не налагают специальных ограничений.
В предпочтительном способе соединение формулы (III), в которой -R=-H или остаток -SiRa, RbRc, на стадии (1.3) настоящего изобретения получают способом, который включает следующие стадии:
(a) получение хирального соединения формулы (i)
в которой Y обозначает необязательно замещенный арильный фрагмент, предпочтительно необязательно замещенный фенильный фрагмент, более предпочтительно незамещенный фенил, указанное получение на стадии (a) предпочтительно включает реакцию пропионового альдегида в растворителе с соединением формулы (j)
предпочтительно с нитрозобензолом, в присутствии каталитической системы предпочтительно содержащей по меньшей мере один органический катализатор, более предпочтительно пролин (Pro), более предпочтительно D-Pro, указанная каталитическая система необязательно дополнительно содержит промотор, предпочтительно производное мочевины, более предпочтительно 1-(2-диметиламиноэтил)-3-фенилмочевину, где предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул хирального соединения формулы (i), полученного на стадии (a), содержатся в виде
указанную реакцию пропионового альдегида с соединением формулы (j) предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -15 до +5°C, более предпочтительно от -12 до +3°C, еще более предпочтительно от -10 до 0°C, предпочтительно в дихлорметане в качестве растворителя, и предпочтительно в присутствии каталитического количества кислоты, предпочтительно уксусной кислоты или пропионовой кислоты;
(b) реакцию соединения формулы (i) с H2N-NH-CHO в растворителе, предпочтительно в дихлорметане, с получением соединения формулы (ii)
где указанную реакцию предпочтительно проводят в присутствии молекулярного сита, предпочтительно обладающего порами диаметром, определенным в соответствии со стандартом DIN 66131, находящимся в диапазоне от 0,3 до 0,5 нм (нанометров, от 3 до 5 Å), и где указанную реакцию предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -10 до +20°C, более предпочтительно от -5 до +5°C;
(c) выделение соединения формулы (ii) из реакционной смеси, полученной на стадии (b), с помощью жидкостной экстракции, где до стадии (c) предпочтительно проводят замену растворителя;
(d) необязательно реакцию соединения формулы (ii) в растворителе, предпочтительно при температуре в диапазоне от 15 до 70°C, с силилирующим реагентом, содержащим остаток -SiRaaRbbRcc, с получением соединения формулы (iii)
в которой остатки Raa, Rbb и Rcc могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно представляют собой алкильные или арильные остатки, более предпочтительно алкильные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, и где силилирующим реагентом предпочтительно является гексаметилдисилазан, триметилхлорсилан, бис-триметилсилилацетамид или смесь двух или трех из этих соединений, более предпочтительно бис-триметилсилилацетамид;
(e) реакцию соединения формулы (ii) или реакцию соединения формулы (iii) с нуклеофильным соединением, содержащим нуклеофильный остаток R1, нуклеофильное соединение предпочтительно представляет собой соединение Гриньяра R1MgX, в котором X предпочтительно выбран из группы, включающей Cl, Br и I, и в котором R1 предпочтительно означает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно 2 атома углерода, в растворителе, предпочтительно выбранном из группы, включающей толуол, тетрагидрофуран (ТГФ), МТБЭ и смесь ТГФ и МТБЭ, с получением соединения формулы (iv)
где нуклеофильное соединение предпочтительно представляет собой CH3CH2MgCl, где реакцию с нуклеофильным соединением предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -80 до 0°C, более предпочтительно от -75 до -10°C, еще более предпочтительно от -70 до -25°C;
(f) восстановление соединения формулы (iv), предпочтительно путем гидрирования, где предпочтительно используют смесь растворителей, включающую спирт, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно метанол, этанол, изопропанол, наиболее предпочтительно метанол, с получением соединения формулы (III), в которой R=H
где гидрирование предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от 15 до 35°C, предпочтительно от 20 до 30°C, при давлении водорода, находящемся в диапазоне от 0,5 до 50 бар, предпочтительно от 1 до 20 бар, более предпочтительно от 1 до 10 бар, в присутствии катализатора, содержащего благородный металл, предпочтительно катализатора, содержащего палладий, наиболее предпочтительно катализатора Pd/C;
(g) необязательно кристаллизацию соединения формулы (III), в которой R=H, в котором соединение формулы (III) предпочтительно кристаллизуют из смеси МТБЭ и циклогексана (CHX);
(h) необязательно перекристаллизацию соединения формулы (III), в которой R=H, в котором соединение формулы (III), в которой R=H, предпочтительно перекристаллизовывают из изопропилацетата;
(i) необязательно реакцию необязательно закристаллизованного соединения формулы (III), в которой R=H, в растворителе с силилирующим реагентом, содержащим остаток -SiRaRbRc, с получением соединения формулы (III), в которой R=SiRaRbRc
в которой остатки Ra, Rb и Rc являются такими, как определено выше.
Стадия (2) - Смешивание и введение в реакцию соединений формул (I), (IIa) и/или (IIb) и (III)
На стадии (2) настоящего изобретения соединения формул (I), (IIa) и/или (IIb), предпочтительно (IIb) и (III), можно смешивать в любом подходящем порядке, где каждое из указанных соединений можно использовать в чистом виде или содержащееся по меньшей мере в одном подходящем растворителе или в подходящей смеси растворителей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения на первой стадии (2.1) соединения формул (I) и (IIa) и/или (IIb), предпочтительно (IIb), смешивают и по меньшей мере частично вводят в реакцию в растворителе и получают реакционную смесь.
На растворитель, в котором проводят реакцию на стадии (2) и/или на стадии (2.1), не налагают специальных ограничений. Предпочтительным растворителем является полярный апротонный растворитель или смесь двух или большего количества из них. Более предпочтительно, если этот по меньшей мере один растворитель выбран из группы, включающей дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТГФ), метилтетрагидрофуран (МеТГФ), диметилформамид (ДМФ), ацетонитрил (АН), сложный эфир, предпочтительно бутилацетат (BuAc) или этилацетат (EtAc), и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно ДХМ или ТГФ. Особенно как описано выше, особенно предпочтительно использовать соединение формулы (IIa) и/или (IIb), предпочтительно (IIb), содержащееся в ДХМ. Соединение формулы (I) можно вводить в виде твердого соединения, как, например, полученное на стадии (bb), описанной выше, на которой соединение формулы (I) перекристаллизовывают, предпочтительно из ацетонитрила, или содержащееся в подходящем растворителе, таком как ДХМ. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) вводят в виде твердого соединения, полученного на стадии (bb), в раствор, содержащий соединение формулы (IIa) или (IIb), где ДХМ является наиболее предпочтительным растворителем.
Предпочтительно, если соединение формулы (IIa) или (IIb) и соединение формулы (I) используют в таком молярном отношении, что соединение формулы (IIa) или (IIb) используют в избытке. Предпочтительно, если указанное молярное отношение находится в диапазоне от более 1:1 до 1,3:1, более предпочтительно от более 1:1 до 1,2:1, еще более предпочтительно от 1,05:1 до 1,15:1, например, 1,1:1.
После стадии (2.1), предпочтительно добавить соединение формулы (III) в реакционную смесь, полученную на стадии (2.1).
Соединение формулы (III) можно вводить в виде твердого соединения, как, например, полученное на стадии (h), описанной выше, на которой соединение формулы (III) перекристаллизовывают, предпочтительно из изопропилацетата, или содержащееся в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ТГФ, или, предпочтительно, в их смеси. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (III) вводят в виде твердого соединения, полученного на стадии (h), в реакционную смесь, полученную на стадии (2.1).
Предпочтительно, если соединение формулы (III) используют вместе с соединением формулы (I) используют в таком молярном отношении, что соединение формулы (III) используют в избытке. Предпочтительно, если указанное молярное отношение находится в диапазоне от более 1:1 до 1,3:1, более предпочтительно от более 1:1 до 1,2:1, еще более предпочтительно от 1,05:1 до 1,15:1, например, 1,1:1.
Температура, при которой проводят реакцию на стадии (2), предпочтительно находится в диапазоне от -20 до +40°C. Более предпочтительно, если реакцию на стадии (2.1) проводят при температуре в диапазоне от -20 до+20°C, более предпочтительно от -15 до 0°C, еще более предпочтительно от -10 до -5°C. Реакцию на стадии (2.2) настоящего изобретения предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -20 до+40°C, более предпочтительно, в первом периоде реакции в диапазоне от -20 до 0°C, более предпочтительно от -15 до 0°C, еще более предпочтительно от -15 до -5°C и в последующем периоде реакции в диапазоне от -5 до +40°C, предпочтительно от 15 до 40°C, более предпочтительно от 25 до 35°C, наиболее предпочтительно 30°C.
Обычно соединение формулы (IV) можно кристаллизовать по меньшей мере из одного подходящего растворителя, например, из ацетонитрила. предпочтительно B контексте настоящего изобретения соединение формулы (IV) предпочтительно кристаллизуют непосредственно из реакционной смеси. Например, в последующем периоде реакции реакционную смесь, описанную выше, предпочтительно соответствующим образом охлаждают для инициирования кристаллизации соединения формулы (IV), где реакционную смесь предпочтительно охлаждают для инициирования кристаллизации и затем дополнительно охлаждают до температуры в диапазоне от -10 до +5°C, более предпочтительно от -5 до +5°C. Для инициирования кристаллизации можно добавить затравочные кристаллы.
Поэтому настоящее изобретение относится к определенному выше способу, включающему выделение хирального соединения формулы (IV)
из реакционной смеси, полученной на стадии (2).
Как описано выше, указанное выделение предпочтительно проводят с помощью кристаллизации. Кроме того, также можно выделить соединение формулы (IV) с помощью хроматографии.
После реакции на стадии (2) получают соответствующим образом выделенное, предпочтительно закристаллизованное соединение формулы (IV).
После выделения из маточного раствора закристаллизованное соединение формулы (IV) можно соответствующим образом промыть по меньшей мере один раз и необязательно высушить.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IV), представляющее собой соединение формулы (IVb), предпочтительно представляющее собой соединение формулы (IVd), как это описано в настоящем изобретении кристаллизуют непосредственно из реакционной смеси предпочтительно содержащей имидазол и растворитель, такой как предпочтительно ДХМ, и с использованием описанных выше периодов и условий проведения реакции.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что в случае, если соединение формулы (IVb), предпочтительно соединение формулы (IVd) кристаллизуют непосредственно из реакционной смеси, предпочтительно содержащей ДХМ и имидазол, соединение формулы (IVb), предпочтительно соединение формулы (IVd) может кристаллизоваться в виде аддукта
соединение формулы (IVd):имидазол:ДХМ
например, в виде аддукта 1:1:1, где указанный аддукт получают в виде по меньшей мере одной полиморфной формы.
После выделения из маточного раствора закристаллизованное соединение формулы (IVd) можно соответствующим образом промыть по меньшей мере один раз и необязательно высушить. Продукт можно перекристаллизовать из ДХМ и получить такой же аддукт 1:1:1, как описанный выше, или из ацетонитрила и получить аддукт 1:1 с имидазолом.
Методика кристаллизации соединения формулы (IVd) в виде аддукта непосредственно из реакционной смеси, описанная выше, приводит к улучшенному способу, поскольку исключается применение сложных технических требований и он позволяет легко выделить кристаллический продукт и, кроме того, приводит к низким количествам примесей в выделенном продукте, а также к высоким выходам указанного продукта.
В зависимости от конкретных условий кристаллизации и/или компонентов, содержащихся в реакционной смеси, можно получить другие аддукты, каждый из которых может содержаться в виде по меньшей мере одной полиморфной формы.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к необязательно кристаллическому хиральному соединению формулы (IVa)
или его соли,
в которой R1 обозначает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно 2 атома углерода, R1 предпочтительно обозначает этил, и
в которой -R обозначает -H или подходящую защитную группу гидроксигруппы, предпочтительно выбранную из группы, включающей -SiRaRbRc и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где Ra, Rb и Rc являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки, где -R предпочтительно обозначает -H или защитную группу гидроксигруппы, выбранную из группы, включающей -Si(CH3)3 и бензил, -R предпочтительно обозначает -H и где указанное соединение наиболее предпочтительно представляет собой соединение формулы (IVb)
В еще более предпочтительном варианте осуществления не менее 95%, предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного соединения формулы (IVb) содержатся в виде соединения формулы (IVc)
наиболее предпочтительно в виде соединения формулы (IVd)
В необязательном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию на стадии (2) можно провести в присутствии кислоты, которую используют в стехиометрическом или, предпочтительно, используют в субстехиометрическом количестве. Обычно использующаяся кислота по меньшей мере частично растворима в растворителе или смеси растворителей, использующемся на стадии (2). Наиболее предпочтительно, если кислотой является трифторуксусная кислота (ТФК) или пара-толуолсульфоновая кислота (ПТСК) и трифторуксусная кислота (ТФК) является особенно предпочтительной.
Однако, как указано, реакцию на стадии (2) можно провести при отсутствии трифторуксусной кислоты (ТФК), предпочтительно при отсутствии трифторуксусной кислоты (ТФК) или пара-толуолсульфоновой кислоты (ПТСК), более предпочтительно при отсутствии кислоты.
Как указано выше, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, по сравнению с известными способами получения позаконазола предшествующего уровня техники, характеризуется тем, что его проводят при отсутствии соединения формулы Cl-C(=O)-O-Ph (фенилхлорформиат), предпочтительно при отсутствии сложного эфира галогенированной муравьиной кислоты. Таким образом, исключается использование мутагенных соединений, которые могут быть обнаружены в конечном продукте или в фармацевтической композиции, содержащей такой продукт.
Стадия (3) - нагревание смеси, полученной на стадии (2)
В первом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения реакционную смесь, полученную на стадии (2), без выделения соединения формулы (IV) направляют на стадию нагревания (3).
Необязательно до нагревания растворитель, содержащийся в реакционной смеси, полученной на стадии (2), можно заменить по меньшей мере одним другим растворителем. Предпочтительно, если реакционная смесь, полученная на стадии (2), содержит растворитель, выбранный из группы, включающей дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТГФ), метилтетрагидрофуран (МеТГФ), ацетонитрил (АН), сложный эфир, предпочтительно бутилацетат (BuAc) или этилацетат (EtAc), и диметилформамид (ДМФ), и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно ДХМ или ТГФ, предпочтительно ДХМ. Если проводят замену растворителя, описанный выше растворитель заменяют на растворитель, позволяющий провести нагревание при соответствующих условиях на стадии (3), подробно описанной ниже в настоящем изобретении. Предпочтительно, если такой растворитель, предпочтительно использующийся для нагревания на стадии (3), выбран из группы, включающей толуол, бензол, сложный эфир насыщенной карбоновой кислоты, предпочтительно изопропилацетат, диметилформамид (ДМФ), ацетонитрил (АН), метилтетрагидрофуран (Ме-ТГФ), метилизобутилкетон (МИБК), диоксан, гексаметилдисилазан (ГМДС) и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно толуол или изопропилацетат.
Во втором предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (IV) соответствующим образом выделяют после стадии (2), предпочтительно с помощью кристаллизации. В этом варианте осуществления настоящего изобретения выделенное, предпочтительно закристаллизованное соединение формулы (IV) смешивают с подходящим растворителем до нагревания на стадии (3), где растворитель предпочтительно выбран из группы, включающей толуол, бензол, сложный эфир насыщенной карбоновой кислоты, предпочтительно изопропилацетат, диметилформамид (ДМФ), ацетонитрил (АН), метилтетрагидрофуран (Ме-ТГФ), метилизобутилкетон (МИБК), диоксан, гексаметилдисилазан (ГМДС) и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно толуол или изопропилацетат.
Температура, до которой такую смесь нагревают на стадии (3) предпочтительно находится в диапазоне от 40 до 150°C, предпочтительно от 60 до 140°C, более предпочтительно от 70 до 130°C. Типичные температуры находится в диапазоне от 70 до 80 или от 80 до 90, или от 90 до 100, или от 100 до 110, или от 110 до 120, или от 120 до 130°C.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения до нагревания на стадии (3) соединение формулы (IV), содержащееся в реакционной смеси, полученной на стадии (2), с необязательной последующей заменой растворителя, как указано выше, или содержащееся в смеси, полученной соответствующим выделением соединения формулы (IV) и смешиванием выделенного соединения с подходящим растворителем, как указано выше, смешивают и вводят в реакцию с подходящим силилирующим реагентом. Такое смешивание с силилирующим реагентом особенно предпочтительно проводить, если остаток -R, как указано выше, обозначает -H, т.е. в случае, когда гидроксигруппу соединения формулы (III) используют в незащищенном виде.
На силилирующий реагент не налагают специальных ограничений. Возможным силилирующим реагентом является, например, триалкилсилилгалогенид, более предпочтительно триалкилсилилхлорид и/или триалкилсилилйодид, еще более предпочтительно триметилсилилхлорид (TMSC1) и/или триметилсилилйодид (TMSI). В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве силилирующего реагента используют бис-триметилсилилацетамид (БСА). В частности, если используют БСА, то реакцию соединения формулы (IV) с силилирующим реагентом необязательно проводят в присутствии подходящей кислоты, предпочтительно кислоты Льюиса, более предпочтительно кремнийсодержащей кислоты Льюиса, предпочтительно триметилсилилйодида (TMSI).
По отношению к соединению формулы (IV) силилирующий реагент предпочтительно используют в избытке. Предпочтительные отношения количества молей силилирующего реагента к количеству молей соединения формулы (IV) находятся в диапазоне от более 1:1 до 3:1, более предпочтительно от более 1,45:1 до 2,7:1, еще более предпочтительно от более 1,5:1 до 2,1:1, еще более предпочтительно от 1,9:1 до 2,1:1, наиболее предпочтительно 2:1.
По отношению к соединению формулы (IV), кислоту, предпочтительно кислоту Льюиса, предпочтительно используют в субстехиометрическом количестве. Предпочтительные отношения количества молей кислоты Льюиса, предпочтительно TMSI, к количеству молей соединения формулы (IV) находятся в диапазоне от 0,05 до менее 1:1, предпочтительно от 0,1 до 0,5, более предпочтительно от 0,15 до 0,25, наиболее предпочтительно 0,2.
Как отмечено выше, в случае использования наиболее предпочтительного соединения, КДИ, соединение формулы (IV), полученное после замены растворителя или после кристаллизации и смешивания с растворителем обычно содержит имидазол, обычно в количестве, находящемся в диапазоне от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 10 мас.%, более предпочтительно от 4 до 10 мас.%, еще более предпочтительно от 6 до 10 мас.%. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения имидазол добавляют к соединению формулы (IV) для превращения соединения формулы (IV) в соединение формулы (V). Поэтому, поскольку имидазол уже содержится в соединении формулы (IV) вследствие использования КДИ, необходимо добавить лишь небольшое количество имидазола. На этой стадии имидазол добавляют в таком количестве, чтобы по отношению к соединению формулы (IV) имидазол содержался в избытке, где предпочтительные отношения количества молей имидазола к количеству молей соединения формулы (IV) находятся в диапазоне от 2:1 до 10:1, более предпочтительно от 4:1 до 9,5:1, еще более предпочтительно от 7:1 до 8:1, наиболее предпочтительно 7,5:1.
Наиболее предпочтительно, если имидазол добавляют до смешивания соединения формулы (IV) с силилирующим реагентом, указанным выше.
Из соединения формулы (IV) после нагревания на стадии (3) предпочтительно после добавления имидазола и необязательно после добавления силилирующего реагента, получают соединение формулы (V), предпочтительно содержащееся в растворителе, выбранном из группы, включающей толуол, бензол, сложный эфир насыщенной карбоновой кислоты, предпочтительно изопропилацетат, диметилформамид (ДМФ), ацетонитрил (АН), метилтетрагидрофуран (Ме-ТГФ), метилизобутилкетон (МИБК), диоксан, гексаметилдисилазан (ГМДС) и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно толуол или изопропилацетат.
Стадия (4) - экстракция соединения формулы (V)
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (V), содержащееся в указанном выше растворителе, подвергают подходящей жидкостной экстракции.
Для жидкостной экстракции в качестве экстрагирующего реагента предпочтительно используют водный раствор кислоты, где указанный водный раствор кислоты предпочтительно представляет собой водный раствор неорганической кислоты и более предпочтительно водный раствор хлористоводородной кислоты. Концентрация водного раствора неорганической кислоты, предпочтительно водного раствора хлористоводородной кислоты, предпочтительно находится в диапазоне от 5 до 15 мас.%. Температуру, при которой добавляют экстрагирующий реагент, предпочтительно находится в диапазоне от 10 до 50°C, более предпочтительно от 20 до 40°C. Полученные таким образом слои разделяют.
Предпочтительно, если кислый водный слой, который содержит соединение формулы (V), подвергают дополнительной жидкостной экстракции, в которой используют по меньшей мере один подходящий органический растворитель, предпочтительно ДХМ. pH полученного таким образом водного слоя предпочтительно устанавливают находящимся в диапазоне от 0,8 до 1,5, предпочтительно от 1 до 1,2, с помощью подходящего количества по меньшей мере одного подходящего основания, предпочтительно неорганического основания, более предпочтительно неорганического гидроксида, более предпочтительно водного раствора гидроксида натрия. Полученные таким образом слои разделяют.
Предпочтительно, если полученный таким образом органический слой, который содержит соединение формулы (V), подвергают подходящей промывке. Можно использовать любой подходящий промывочный реагент или комбинацию промывочных реагентов. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения органический слой промывают кислотой, предпочтительно неорганической кислотой, более предпочтительно хлористоводородной кислотой, более предпочтительно водным раствором хлорида водорода, и дополнительно промывают основанием, предпочтительно неорганическим основанием, более предпочтительно гидрокарбонатом щелочного металла, еще более предпочтительно гидрокарбонатом натрия. Предпочтительно, если органический слой сначала промывают кислотой и затем промывают основанием. Полученные таким образом слои разделяют.
Предпочтительно, если полученный таким образом и содержащий соединение формулы (V) органический слой соответствующим образом концентрируют с помощью одной, двух или большего количества отдельных стадии концентрирования, где между двумя последовательными стадиями концентрирования можно добавить по меньшей мере один растворитель, такой как ацетон или метанол, предпочтительно ацетон.
Полученный в заключение концентрированный органический слой предпочтительно смешивают с водой при температуре, которая предпочтительно находится в диапазоне от 15 до 40°C, более предпочтительно от 20 до 30°C. Полученную таким образом суспензию необязательно можно подвергнуть обработке подходящим пористым материалом для удаления оставшихся примесей. В качестве такого подходящего материала, в частности, можно отметить древесный уголь.
После жидкостной экстракции и предпочтительных описанных стадий последующей обработки предпочтительная полученная суспензия содержит соединение формулы (V) в растворе. Соединение формулы (V) предпочтительно надлежащим образом выделяют из указанного выше подходящего пористого материала, например, фильтрованием. Осадок на фильтре, предпочтительно содержащий указанный выше подходящий пористый материал, такой как древесный уголь, предпочтительно промывают подходящим растворителем или смесью растворителей. Подходящими промывочными реагентами являются, например, смеси ацетона или метанола с водой. Фильтрат и промывочные жидкости, содержащие соединение формулы (V), предпочтительно объединяют.
В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (V) предпочтительно содержащееся в объединенном фильтрате и промывочных жидкостях, предпочтительно кристаллизуют на стадии (5) настоящего изобретения и необязательно выделяют из маточного раствора на стадии (6) настоящего изобретения.
Стадия (5) - кристаллизация соединения формулы (V)
На стадии (5), соединение формулы (V) предпочтительно кристаллизуют в растворителе или в смеси двух или большего количества растворителей.
На растворитель не налагают специальных ограничений при условии, что соединение формулы (V) может кристаллизоваться. Предпочтительно, если кристаллизацию на стадии (5) проводят в растворителе, который выбран из группы, включающей спирты, предпочтительно метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, простые эфиры, предпочтительно ТГФ, кетоны, предпочтительно ацетон, ацетонитрил и смесь двух или большего количества из них, наиболее предпочтительно смесь с водой, наиболее предпочтительно, если растворителем является метанол в смеси с водой или ацетон в смеси с водой.
В зависимости от использующегося растворителя или растворителей температура, при которой проводят кристаллизацию на стадии (5), предпочтительно находится в диапазоне от -20 до +90°C, более предпочтительно от -10 до +70°C, еще более предпочтительно от 0 до 50°C, еще более предпочтительно от 10 до 40°C.
Необязательно можно добавить затравочные кристаллы соединения формулы (V).
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения кристаллизацию проводят в две или большее количество стадий, предпочтительно в три или большее количество стадий. На особенно предпочтительной первой стадии добавляют воду, предпочтительно в объединенный фильтрат и промывочные жидкости, как указано выше. Температура, при которой проводят эту первую стадию, предпочтительно находится в диапазоне от 10 до 50°C, более предпочтительно от 20 до 40°C. На особенно предпочтительной второй стадии добавляют затравочные кристаллы соединения формулы (V) и полученную смесь перемешивают, предпочтительно при температуре в диапазоне от 10 до 50°C, более предпочтительно от 20 до 40°C. На особенно предпочтительной третьей стадии добавляют воду и полученную смесь перемешивают, предпочтительно при температуре в диапазоне от 10 до 50°C, более предпочтительно от 20 до 40°C. На особенно предпочтительной четвертой стадии перемешиваемую смесь охлаждают до температуры, равной ниже 20°C, предпочтительно до температуры в диапазоне от 0 до ниже 20°C, более предпочтительно от 10 до ниже 20°C.
Стадия (6) - выделение закристаллизованного соединения формулы (V)
Закристаллизованное соединение, полученное таким образом, необязательно соответствующим образом выделяют из растворителя или смеси растворителей на стадии (6) настоящего изобретения. Подходящее выделение предпочтительно проводят фильтрованием. Выделенное закристаллизованное соединение формулы (V), предпочтительно содержащееся в осадке на фильтре, полученном фильтрованием, предпочтительно промывают подходящим растворителем или смесью растворителей. Подходящими промывочными реагентами являются, например, смеси метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, простых эфиров, предпочтительно ТГФ, кетонов, предпочтительно ацетона и ацетонитрила с водой. Температура промывочных реагентов предпочтительно находится в диапазоне от 0 до 10°C, более предпочтительно от 0 до 5°C.
Выделенное и предпочтительно промытое закристаллизованное соединение формулы (V) предпочтительно сушат при подходящих условиях. Сушку закристаллизованного соединения формулы (V) предпочтительно проводят при температуре, равной не выше 50°C, предпочтительно равной не выше 45°C, при давлении, предпочтительно равном не более 500 мбар, более предпочтительно равном не более 100 мбар, еще более предпочтительно равном не более 75 мбар, еще более предпочтительно не более 50 мбар.
Согласно изобретению было установлено, что обычно не требуется дополнительно очищать полученное таким образом закристаллизованное соединение формулы (V) по трудоемким методикам, использующимся в данной области техники, предпочтительно с помощью хроматографии, и что указанное закристаллизованное соединение формулы (V) можно использовать без дополнительной очистки, предпочтительно в качестве фунгицидного средства. Поэтому настоящее изобретение относится к определенному выше способу, в котором закристаллизованное соединение, полученное на стадии (5) или (6), не подвергают последующей дополнительной стадии очистки с помощью хроматографии.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к композиции, которую особенно предпочтительно получают или можно получить после стадии (5) или стадии (6) настоящего изобретения, указанная композиция содержит, предпочтительно в основном состоит из предпочтительно кристаллического хирального соединения формулы (Va)
или его соли, в которой R1 обозначает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, еще более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно 2 атома углерода, указанная композиция предпочтительно содержит соединение формулы (Vb)
где предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного предпочтительно кристаллического соединения находятся в виде изомера формулы (Vc)
предпочтительно в виде изомера формулы (Vd)
указанная композиция содержит не более 70 мас.част./млн., предпочтительно не более 50 мас.част./млн., более предпочтительно не более 30 мас.част./млн., еще более предпочтительно не более 10 мас.част./млн., указанная композиция предпочтительно не содержит соединения формулы (Ve)
предпочтительно соединения формулы (Vf)
в которой -R обозначает -CH2-C6H5, -R предпочтительно выбран из группы, включающей -SiRaRbRc и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где Ra, Rb и Rc являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки, -R более предпочтительно обозначает защитную группу гидроксигруппы. Термин "в основном состоит из" при использовании в этом контексте в настоящем изобретении относится к таким композициям, которые содержат не менее 99,9 мас.%, более предпочтительно не менее 99,99 мас.% соединения формулы (Va) в пересчете на полное содержание соединений формулы (Va) и (Vf).
Поэтому новым эффективным способом, предлагаемым в настоящем изобретении, можно получить композицию, определенную выше, которая не содержит содержащее бензильную защитную группу соединение формулы (V). Особенно предпочтительно получение композиции, которая содержит закристаллизовавшийся позаконазол, который не содержит содержащий бензильную защитную группу позаконазол.
С помощью определенного выше способа, по которому получают позаконазол, обычно получают конкретную полиморфную форму или смесь двух или большего количества полиморфных форм. При желании этот (неочищенный) позаконазол можно перекристаллизовать по меньшей мере один раз и получить только одну из этих полиморфных форм или получить другую полиморфную форму или смесь двух или большего количества других полиморфных форм.
В контексте настоящего изобретения неочищенный позаконазол, указанный выше, предпочтительно перекристаллизовать на первой стадии. Перекристаллизацию особенно предпочтительно проводят из смеси ацетона и воды или из метанола, как это описано в примере 6 в US 6958337.
Опосредуемое растворителем твердофазные превращения дают позаконазол в полиморфной форме IV, как это описано в WO 2010/000668. В предпочтительном варианте осуществления полученный продукт после перекристаллизации, указанной выше, перемешивают в смеси метанола и воды предпочтительно в присутствии затравочных кристаллов формы IV позаконазола при температуре в диапазоне от 40 до 45°C в течение периода времени, находящегося в диапазоне от 4 до 48 ч. Полученный позаконазол в полиморфной форме IV надлежащим образом выделяют, предпочтительно фильтрованием. Выделенный позаконазол в полиморфной форме IV предпочтительно сушат при подходящих условиях. Сушку предпочтительно проводят при температуре, равной не выше 45°C, предпочтительно равной не выше 40°C при давлении, более предпочтительно равном не более 500 мбар, еще более предпочтительно равном не более 100 мбар, еще более предпочтительно равном не более 75 мбар, еще более предпочтительно не более 50 мбар, более предпочтительно в диапазоне от 30 до 40 мбар.
Поэтому настоящее изобретение также относится к определенному выше способу, в котором закристаллизованное соединение, полученное на стадии (5) или (6), предпочтительно соединение формулы (Vb)
где предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, еще более предпочтительно не менее 99% молекул указанного кристаллического соединения находятся в виде изомера формулы (Vd)
перекристаллизовывают, предпочтительно из смеси ацетона и воды или из метанола, и затем перемешивают в смеси воды и метанола, предпочтительно в присутствии затравочных кристаллов, указанные затравочные кристаллы содержат кристаллическое соединение формулы (Vd) в полиморфной форме IV.
Фунгицидное средство, предлагаемое в настоящем изобретении или которое можно получить или получают способом, предлагаемым в настоящем изобретении, предпочтительно может содержаться в фармацевтической композиции, предпочтительно предназначенной для лечения грибковых инфекций. Такие фармацевтические композиции обычно содержат фунгицидно эффективное количество фунгицидного средства, предпочтительно позаконазола, предпочтительно позаконазола в полиморфной форме IV. Предпочтительно, если фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат определенную выше композицию, которую предпочтительно получают или можно получить после стадии (5) или стадии (6) настоящего изобретения или после перекристаллизации и/или твердофазного превращения, как это описано в настоящем изобретении, указанная композиция содержит, предпочтительно в основном состоит из предпочтительно кристаллического хирального соединения формулы (Vb) и содержит не более 70 мас.част./млн., предпочтительно не более 50 мас.част./млн., более предпочтительно не более 30 мас.част./млн., еще более предпочтительно не более 10 мас.част./млн., указанная композиция предпочтительно не содержит соединение формулы (Ve).
В дополнение к фунгицидно эффективному количеству фунгицидного средства фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно содержит по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую добавку. Можно использовать любую фармацевтически приемлемую добавку, если она не оказывает вредного влияния на характеристики фармацевтической композиции. Примеры типичных фармацевтически приемлемых добавок описаны, например, в WO 2010/000668 A1, стр.13, строки 13-23, соответствующее раскрытие включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Другие подходящие фармацевтически приемлемые добавки описаны например, в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991).
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, как это описано, например, в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991).
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может быть твердой или жидкой. В этом контексте дается ссылка на WO 2010/000668 A1, стр.13, строки 28-36, соответствующее раскрытие включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемой добавкой также может быть капсулирующий материал. В этом контексте дается ссылка на WO 2010/000668 A1, стр.14, строки 1-6, соответствующее раскрытие включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Препаратами, содержащими фунгицидное средство, предлагаемое в настоящем изобретении, предпочтительно композицией, предлагаемой в настоящем изобретении, могут быть препараты, предназначенные для местного применения, обычно содержащие один или большее количество нетоксичных, фармацевтически приемлемых носителей для местного применения, или другие препараты, такие как обычно описанные для позаконазола. В этом контексте дается ссылка на WO 2010/000668 A1, стр.14, строки 8-19, соответствующее раскрытие и также цитированные в нем патентные документы включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Поэтому настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения грибковых инфекций, содержащей фунгицидно эффективное количество композиции, определенной выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Предпочтительно для случаев, в которых фунгицидным средством полученным в настоящем изобретении, является позаконазол, средство, предпочтительно определенную выше композицию, можно использовать в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения любого из нарушений, которые можно лечить или предупреждать позаконазолом. Предпочтительно его можно использовать для лечения или предупреждения грибковых инфекций, предпочтительно у млекопитающих, таких как люди. Таким образом, в объем настоящего изобретения также входит способ лечения или предупреждения грибковой инфекции путем введения терапевтически эффективного количества определенной выше композиции нуждающемуся в нем пациенту, а также определенные выше композиции, предназначенные для применения в способе лечения или предупреждения грибковых инфекций у млекопитающих, которые нуждаются в таком лечении или предупреждении таких инфекций. Определенная выше композиция является подходящей для лечения или предупреждения широкого диапазона инфекций, вызванных патогенными грибами, включая дрожжи, дерматофиты и плесени. Типичные грибковые инфекции, которые можно лечить, раскрыты в WO 2010/000668 A1, от стр.11, строка 29 до стр.12, строка 5, соответствующее раскрытие включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Поэтому настоящее изобретение относится к применению определенной выше композиции в качестве лекарственного средства. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению определенной выше композиции для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения грибковых инфекций у млекопитающих, которые нуждаются в таком лечении или предупреждении таких инфекций.
Как указано выше в настоящем изобретении, настоящее изобретение, в частности, характеризуется тем, что для получения соединения формулы (IV), предпочтительно соединение формулы (V), более предпочтительно позаконазола, еще более предпочтительно позаконазола, содержащегося определенной выше композиции, которая в основном не содержит соединения формулы (Ve), используют соединение формулы (IIc). Преимущества применения этого конкретного соединения описаны выше в настоящем изобретении. Поэтому настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (IIc)
для получения фунгицидного средства, предпочтительно для получения предпочтительно кристаллического хирального соединения формулы (Vb)
наиболее предпочтительно для получения предпочтительно кристаллического соединения формулы (Vd)
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения фунгицидного средства, предпочтительно получения предпочтительно кристаллического хирального соединения формулы (Vb), наиболее предпочтительно получения предпочтительно кристаллического соединения формулы (Vd), в котором используют соединение формулы (IIc).
В целом настоящее изобретение также относится к хиральному соединению, которое можно получить или которое получают способом, предлагаемым в настоящем изобретении, включающим стадии (1.1)-(2), или включающим стадии (1.1)-(3), или включающим стадии (1.1)-(4), или включающим стадии (1.1)-(5), или включающим стадии (1.1)-(6), предпочтительно включающим стадии (1.1)-(2) или включающим стадии (1.1)-(5) или (1.1)-(6).
Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.
Примеры
Пример 1: Синтез соединения формулы (B)
(Пример 1.a) Получение соединения формулы (BB), в которой L=Cl
В 20 мл МТБЭ суспендировали 3,8 г Mg. Температура суспензии равнялась 55°C. Затем добавляли 0,5 г реагента Гриньяра (CH3)3Si-CH2MgCl в МТБЭ из предыдущей партии для сушки системы (если не имелся такой реагент Гриньяра из первой партии, то можно использовать (CH3)3Si-CH2MgCl в диэтиловом эфире (регистрационный №CAS: 13170-43-9), продающийся в виде 1,0 М раствора фирмой Sigma-Aldrich), затем 1,0 мл хлорметилтриметилсилана (СМ-TMS; регистрационный №CAS: 2344-80-1; продающийся фирмой Sigma-Aldrich). Затем в течение 2 ч при температуре, равной 55°C, медленно добавляли раствор 14 мл CM-TMS в 43 мл МТБЭ. Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре, равной 55°C, и затем охлаждали до температуры, равной -10°C. Затем добавляли 10,0 г имеющегося в продаже соединения формулы (AA), в которой L=Cl (регистрационный №CAS: 51336-94-8; продающийся фирмой Sigma-Aldrich), в 30 мл МТБЭ и температуру поддерживали в диапазоне от 0 до -10°C. Реакцию останавливали с помощью 20% (мас./об.) водного раствора хлорида аммония. Полученный органический слой промывали с помощью 20% (мас./об.) водного раствора хлорида аммония. Затем этот промытый органический слой промывали водой.
К органическому слою добавляли 11,0 мл концентрированной серной кислоты и температуру поддерживали равной от 25 до 30°C. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре, равной от 45 до 50°C, в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 20°C и добавляли 25 мл воды и органический слой отделяли. Полученный органический слой экстрагировали 9% (мас./об.) водным раствором бикарбоната натрия, затем промывали водой. Растворители из промытого органического слоя удаляли путем отгонки при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде масла. Выход составлял 9,4 г, что соответствовало 95% от теоретического значения.
(Пример 1.b) Получение соединения формулы (CC), в которой R11=R22=CH2CH3
10,0 г Соединения формулы (BB) в виде масла, полученного в примере 1.a, при перемешивании растворяли в 20 мл ДМСО. Затем добавляли 3,2 г чешуек NaOH и 24,0 мл диэтилмалоната. Полученную суспензию перемешивали в течение 5 ч при температуре, равной от 25 до 30°C. Затем, добавляли 100 мл воды и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученный таким образом раствор экстрагировали с помощью 80 мл циклогексана при температуре, равной от 25 до 30°C. После разделения слоев водный слой экстрагировали с помощью 40 мл циклогексана при температуре, равной от 25 до 30°C. Объединенные органические слои промывали 5% (мас./об.) водным раствором NaOH, затем промывали водой. После промывки растворители из органического слоя удаляли путем отгонки при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде масла. Выход составлял 15,0 г, что соответствовало 90,0% от теоретического значения.
(Пример 1.c) Получение соединения формулы (DD)
10,0 г Соединения формулы (СС) в виде масла, полученного в примере 1.b, при перемешивании при температуре, равной от 25 до 30°C, растворяли в 120 мл изопропилового спирта и 13,0 мл воды. Полученную смесь охлаждали до температуры, равной от 0 до -5°C. Затем при температуре, равной от 0 до -5°C, добавляли 2,3 г хлорида лития и 2,1 г борогидрида натрия. Полученную суспензию перемешивали при температуре, равной от 25 до 30°C в течение 20 ч. Значение pH перемешиваемой смеси устанавливали равным 1 (измеряли калиброванным pH-метром) путем добавления 4 н. водного раствора HCl. Затем добавляли 20% (мас./об.) водный раствор NaOH до установления значения pH, равного 10 (измеряли калиброванным pH-метром). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем нижний водный слой сливали. Из отделенного органического слоя отгоняли изопропиловый спирт и получали масло. К этому маслу добавляли 100 мл толуола и 100 мл воды и продукт экстрагировали толуольным слоем. Растворители из полученного толуольного слоя удаляли путем отгонки при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде масла. Выход составлял 6,0 г, что соответствовало 82,0% от теоретического значения.
(Пример 1.d) Получение соединения формулы (EE)
10,0 г Соединения формулы (DD) в виде масла, полученного в примере 1.c, растворяли в 80 мл толуола и охлаждали до -15°C. Затем добавляли 7,4 г бикарбоната натрия, 0,5 г фермента (Novo SP 435; Candida antarctica, Novozym 435, выпускающийся фирмой Nordisk) и 7,9 мл ангидрида изомасляной кислоты. Полученную смесь перемешивали при -15°C в течение 24 ч. Затем твердые вещества отфильтровывали и фильтрат промывали 5% (мае./об.) водным раствором бикарбоната натрия, затем промывали водой. Растворители из полученного органического слоя удаляли путем отгонки при пониженном давлении и получали искомый продукт в виде масла. Это масло растворяли в 40 мл н-гептана при температуре от 50 до 60°C. Прозрачный раствор постепенно охлаждали до температуры, равной 10°C. Соединение формулы (EE) кристаллизовали в виде бесцветных кристаллов. Полученное твердое вещество отфильтровывали и влажный осадок на фильтре промывали с помощью 20 мл н-гептана. Затем осадок на фильтре сушили при 40°C в вакууме и получали искомое соединение в виде бесцветных кристаллов. Выход составлял 9,2 г, что соответствовало 70,0% от теоретического значения.
(Пример 1.e) Получение соединения формулы (FF), в которой Hal=I
10,0 г Кристаллов, полученных в примере 1.d, при перемешивании растворяли в 80 мл этилацетата. Полученный раствор охлаждали до -15°C добавляли и 21,5 г йода и 7,0 г бикарбоната натрия. Полученную суспензию перемешивали при -15°C в течение 5 ч. Реакцию останавливали с помощью 200 мл 10% (мас./об.) водного раствора сульфита натрия. Органический слой промывали с помощью 100 мл 10% (мас./об.) водного раствора сульфита натрия, затем промывали водой. Растворители из полученного таким образом промытого органического слоя удаляли путем отгонки при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде масла. Выход составлял 13,5 г, что соответствовало 95,0% от теоретического значения.
(Пример 1.f) Получение соединения формулы (GG)
10,0 г Соединения формулы (FF) в виде масла, полученного в примере 1.e, при перемешивании растворяли в 80 мл ДМСО. Затем при температуре, равной от 25 до 30°C, добавляли 10 г натриевой соли 1,2,4-триазола и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при температуре, равной от 85 до 90°C. Затем смесь охлаждали до температуры, равной от 25 до 30°C, и добавляли 25 мл 5% (мас./об.) водного раствора гидроксида натрия. Затем смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре, равной от 25 до 30°C. Добавляли 100 мл воды и продукт экстрагировали с помощью 150 мл метилтетрагидрофурана. Полученный таким образом органический слой промывали с помощью 10% (мас./об.) водного раствора хлорида натрия и затем растворители из полученного отделенного органического слоя удаляли путем отгонки при пониженном давлении и получали искомое соединение формулы (GG)
в виде неочищенного масла. Выход составлял 6,0 г, что соответствовало 86,0%
от теоретического значения.
(Пример 1.g) Получение соли с HCl соединения (GG)
10,0 г Соединения формулы (GG) в виде неочищенного масла, полученного в примере 1.f, при перемешивании при температуре, равной от 30 до 40°C, растворяли в 200 мл ацетона. Полученный раствор охлаждали до температуры, равной от 25 до 30°C. Затем в течение 15 мин при температуре, равной от 25 до 30°C, добавляли HCl в МТБЭ (10 мас.%). При перемешивании смеси в течение 15 мин кристаллизовалось твердое вещество. Затем в течение 30 мин медленно добавляли 200 мл МТБЭ. Суспензию охлаждали до температуры, равной от 0 до -5°C, и перемешивали в течение 2 ч. Продукт отфильтровывали и влажный осадок на фильтре промывали с помощью 20 мл МТБЭ. После сушки при температуре, равной 70°C, в вакууме получали соль с HCl соединения (GG) в виде бесцветного твердого вещества. Выход составлял 9,5 г, что соответствовало 85,0% от теоретического значения.
Соль с HCl соединения формулы (GG) получали в виде смеси цис-изомера с соответствующим транс-изомером при отношении цис:транс, составляющем 9:1.
(Пример 1.h) Получение соли с HCl соединения формулы (GG) с помощью экстракционной обработки твердого вещества с использованием МИБК и н-бутанола в качестве смеси растворителей
20,0 г Кристаллической соли с HCl соединения формулы (GG), содержащей соль с HCl цис-изомера формулы (GGa)
и соль с HCl транс-изомера формулы (GGb)
при отношении цис:транс, составляющем 9:1 (60 ммоля), полученной, как указано выше в примере 1.g, суспендировали в смеси н-бутанола (50 мл) и МИБК (50 мл). Смесь нагревали при 60°C и эту температуру поддерживали в течение 2 ч. Затем, смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали небольшим количеством диэтилового эфира.
Это твердое вещество (14,55 г, 43,9 ммоля) повторно суспендировали в смеси н-бутанола (36,4 мл) и МИБК (36,4 мл). Смесь нагревали при 60°C и эту температуру поддерживали в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали небольшим количеством диэтилового эфира.
После сушки в вакууме при 45C получали соль с HCl соединения формулы (GG) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества с суммарным выходом за 2 стадии, равным 66%, что соответствовало 10,75 г. Под микроскопом кристаллы обнаруживали двулучепреломление.
Соль с HCl соединения формулы (GG) содержит соль с HCl цис-изомера и соль с HCl транс-изомера при отношении цис:транс, составляющем 99,2:0,8, определенном с помощью ВЭЖХ.
Методика ВЭЖХ для определения чистоты и отношения цис/транс:
| Условия | Определение с помощью ВЭЖХ с использованием УФ-детектора | ||
| Реагенты и оборудование | Дигидрофосфат калия | Merck Cat. No. 60487305001730 | |
| Ортофосфорная кислота (85%) | Чистая для анализа, например, (Merck, Cat No 61768205001046) | ||
| Ацетонитрил | Квалификации для ВЭЖХ (например, Merck Cat. No. 61830025001046) | ||
| Система ВЭЖХ | Agilent 1100 series или аналогичная | ||
| pH-метр | например, Metrohm или эквивалентный | ||
| Приготовление буфера | 2,72 г Дигидрофосфата калия растворяют в 1000 мл воды и значение pH устанавливают равным 3,0±0,05 путем добавления разбавленной ортофосфорной кислоты (85%) с использованием pH-метра. Фильтруют через фильтр с отверстиями размером 0,45 мкм (микрометров) и дегазируют. | ||
| Разбавитель | Буфер: Метанол (80:20) об./об. | ||
| Условия проведения хроматографии | |||
| Колонка | Можно использовать колонку C16, 250 мм×4,6 мм внутренний диаметр 5 мкм, например, Ascentis RP amide или эквивалентную после соответствующей валидации. | ||
| Система | Градиентный режим | ||
| Температура колонки | 40°C | ||
| Подвижная фаза A | Буфер | ||
| Подвижная фаза B | Буфер: Ацетонитрил (30:70) об./об. | ||
| Скорость потока | 2,0 мл/мин | ||
| Температура инжектирования | 25°C | ||
| Инжектируемый объем | 25 мкл (микролитров) | ||
| Длительность эксперимента | 45 мин | ||
| Длина волны детектирования | 210 нм | |
| Система | Градиентный режим | |
| Программа градиентного режима | Время | % подвижной фазы B |
| 0 | 20 | |
| 5 | 20 | |
| 15 | 40 | |
| 25 | 80 | |
| 28 | 90 | |
| 39 | 90 | |
| 41 | 20 | |
| 45 | 20 | |
Порошковая рентгенограмма (ПРГ) этого соединения формулы (GG), приведена на фиг.3.
Методика регистрации рентгенограмм:
Образцы анализировали в держателе с нулевым фоном в режиме вращения при условиях окружающей среды. Типичная точность определения значений 2-тета находится в диапазоне примерно ±0,2°2-тета. Таким образом, при использовании большинства дифрактометров при стандартных условиях дифракционный пик, который появляется при 8,6°2-тета, может появиться в диапазоне от 8,4 до 8,8°2-тета.
Параметры прибора:
Условия получения ПРГ:
Прибор X'PERT PRO PANalytical
Ось сканирования гониометрическая
Положение начала [°2-тета] 3,0
Положение завершения [°2-тета] 40,0
Размер шага [°] 0,0170
Длительность шага [с] 100
Тип сканирования непрерывный
Материал анода Cu
Установки генератора 45 кВ, 40 мА
Вращение Да
Оптика падающего пучка
Щели Соллера 0,02 радиана
Тип фокусирующих щелей программируемые щели (фиксировано при 0,5°)
Щели для устранения рассеяния фиксированные щели (1°)
Маска пучка 10 мм (MPD/MRD)
Оптика дифрагирующего пучка
Щель для устранения рассеяния программируемые щели (фиксировано при 0,5°)
Щели Соллера 0,02 радиана
Фильтр никелевый
Детектор X'celerator
Режим сканирование
Длина активного пути 2,122°
(Пример 1.j) Синтез соединения формулы (B)
Суспензию 292,0 г соединения формулы (GG), полученную выше в примере 1.h (ММ (молекулярная масса): 331,75 г/моль; 0,88 моля, диастереоизомерная чистота >99:1; 1,0 экв.), в 2,92 л CH2Cl2 получали при температуре массы, равной 12±3°C. К ней при температуре, равной 22±8°C, в течение 60 мин медленно добавляли 142,5 г Et3N (ММ: 101,19 г/моль, 195,9 мл, 1,41 моля, 1,6 экв.). Смесь охлаждали до температуры массы, равной 12±3°C, и одной порцией добавляли 129,5 г ДМАП (4-диметиламинопиридин; ММ: 122,17 г/моль; 1,06 моля, 1,2 экв.). Затем не менее чем пятью порциями, при температуре массы, равной 22±8°C в течение 60 мин добавляли 185,0 г TsCl (тозилхлорид; ММ: 190,65 г/моль; 0,97 моля; 1,1 экв.). К последнему добавлению температуру массы устанавливали равной 25±3°C и перемешивание розовой суспензии продолжали в течение еще 3 ч при 25±3°C. Реакционную смесь экстрагировали с помощью 1,46 л 10% водного раствора HCl при температуре, равной 25±3°C, затем с помощью 1,46 л 9% водного раствора NaHCO3 при температуре, равной 25±3°C, затем с помощью 1,46 л H2O. Органический слой концентрировали примерно до 20% его исходного объема при пониженном давлении при температуре, равной 25±3°C. К концентрату при температуре, равной 25±3°C, в течение 60 мин медленно добавляли 5,83 л гептана (25±3°C). Полученную суспензию охлаждали до 2±3°C и перемешивание продолжали в течение 60 мин. Твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью 2×1,46 л гептана (25±3°C). Продукт сушили при пониженном давлении <50 мбар) при температуре, равной 40°C, в течение ночи пока содержание ДХМ не становилось равным ≤0,1%.
Получали 372,8 г соединения формулы (B) (0,83 моля, выход неочищенного соединения равнялся 94%).
Продукт содержит соединение формулы (B), цис-изомер
и транс-изомер
при отношении цис:транс, составляющем 99,2: 0,8.
Пример 2: Синтез соединения формулы (Ia)
Раствор 297 мг БГТ (бутилированный гидрокситолуол; M=220,35 г/моль; 1,35 ммоля; 500 част./млн) и 727 г соединения формулы (A)
(ММ: 269,35 г/моль; 2,698 моля; 1,0 экв.; полученный, например, в соответствии с примером 1 в EP 1230231 B1 (стр.4)) в 4,7 л ДМСО получали при температуре массы, равной 30±2°C. К нему добавляли раствор (30±2°C) 161,9 г NaOH (ММ: 40,0 г/моль, 4,047 моля, 1,5 экв.) в 161,9 г не содержащей кислорода H2O при поддержании температуры массы, равной <32°C. Смесь перемешивали в течение 10 мин при 30±2°C. Затем при температуре массы, равной <32°C, в течение 10 мин добавляли раствор (30±2°C) 1335 г соединения формулы (B), содержащегося в продукте, полученном выше в примере 1 (пример 1.j)
(12,968 моля=1,1 экв., MM=449,48 г/моль), в 6,6 л ДМСО. Значение pH реакционной смеси проверяли после протекания реакции в течение 60 мин и также по меньшей мере через 5 и 8 ч. После перемешивания в течение от 60 до 90 мин при 30±2°C начиналась кристаллизация продукта. Темно-коричневатую тонкодисперсную суспензию перемешивали в течение 10-15 ч при 30±2°C. При минимальной скорости перемешивания начинали добавление 21,8 л H2O при температуре, равной 30±2°C, и его проводили при постоянной скорости и одновременно температуре реакции позволяли повыситься до 45±5°C. Затем добавляли оставшуюся воду со скоростью, обеспечивающей температуру, равную 45±5°C (суммарная длительность добавления: примерно 60 мин). Затем суспензию охлаждали до 20±2°C за 60 мин и перемешивали в течение еще 60 мин при 20±2°C. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью 8,5 л холодного не содержащего кислорода 1% водного раствора NaOH (5-10°C), затем с помощью 2×8,5 л холодной не содержащей кислорода H2O (15-10°C), затем с помощью 2×8,5 л изопропанола (22±3°C).
Все операции, являющиеся частью описанной выше процедуры очистки, проводили при избыточном давлении в атмосфере азота.
Влажный неочищенный продукт (примерно 2,44 кг) в 72,7 л ацетонитрила кипятили с обратным холодильником. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10-15 мин. К полученному раствору добавляли 116 г древесного угля (Ceca Eno) и суспензию перемешивали в течение 10 мин при кипячении с обратным холодильником. Древесный уголь отфильтровывали и осадок на фильтре промывали с помощью 11,6 л горячего ацетонитрила. При перемешивании желтый фильтрат охлаждали до 20±2°C в течение 1 ч. Кристаллизация начиналась при температуре, равной примерно 60°C. При перемешивании суспензию кристаллов охлаждали до 0±2°C в течение 30 мин и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Полученные кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью 6 л холодного ацетонитрила (≤5°C). Продукт сушили при ≤75°C (предпочтительная температура равнялась 70±5°C) при пониженном давлении ≤55 мбар), пока не обеспечивалось остаточное содержание воды, равное ≤1,4%. Получали 1180 г соединения формулы (Ia)
(ММ: 546,63 г/моль; 2,18 моля, выход неочищенного соединения равнялся 80,0%) в виде кристаллического порошкообразного вещества от белого до желтого цвета.
Пример 3: Синтез соединения формулы (IIIa)
Пример 3.1: Синтез соединения формулы (ii), в которой Y=фенил
a) 1,70 кг Нитрозобензола (ММ: 107,11; 15,9 моля; 1,0 экв.) растворяли в 6,16 л ДХМ путем перемешивания в атмосфере N2 при температуре, равной 20-25°С.
b) В отдельном сосуде 2,76 кг пропионового альдегида (ММ: 58,08; плотность: 0,798 г/мл; 47,5 моля; 3,0 экв.) и 5,28 л ДХМ в атмосфере N2 охлаждали до температуры, равной от -6 до -4°C. К полученной смеси добавляли 0,057 кг ледяной уксусной кислоты (ММ: 60,05; плотность: 1,049 г/мл; 0,95 моля; 0,06 экв.) и 0,55 кг D-пролина (ММ: 115,13; 4,75 моля; 0,3 экв.) и тонкодисперсную суспензию.
c) К этой суспензии, полученной на стадии b), добавляли 0,4 л раствора нитрозобензола, полученного на стадии a). О начале реакции свидетельствовало обесцвечивание суспензии и повышение температуры до +3°C в течение 1 мин. Затем оставшийся раствор нитрозобензола (примерно 7 л), раствора нитрозобензола, полученного на стадии a),добавляли со скоростью, обеспечивающей поддержание температуры реакционной смеси, равной от -5 до -3°C. Смесь постепенно темнела и после завершения добавления превращалась в прозрачный раствор. Затем перемешивание продолжали в течение 10 мин, и ВЭЖХ указывала на полное превращение. Соединение формулы (i), в которой Y=фенил, получали в качестве промежуточного продукта с энантиомерной чистотой, выраженной в виде энантиомерного избытка (ЭИ) >98%, т.е. более 99% молекул хирального соединения формулы (i), в которой Y=фенил, содержались в виде изомера формулы (ia), в которой Y=фенил. Энантиомерную чистоту определяли по методике, аналогичной описанной в публикации Brown et al., J. Chem. Soc. 2003,125 (36), 10808-10809 и с использованием Chiralcel OD-H и смеси н-гептан/изопропанол/диэтиламин в качестве элюента.
d) Затем при 0-5°C добавляли 8,8 л ДХМ, 3,0 кг молекулярного сита, обладающего порами диаметром 0,4 нм (4 Å; выпускается фирмой Aldrich) и 3,14 кг формилгидразина (ММ: 60,06; 52 моля; 3,3 экв.), что приводило к повышению температуры. Перемешивание продолжали при 0-5°C в атмосфере N2. Через 3 ч ВЭЖХ указывала на полное превращение.
e) Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью 4,4 л ДХМ. Раствор концентрировали до 1/4 его исходного объема при температуре бани, равной <10°C. Затем добавляли 28 л МТБЭ и полученный раствор концентрировали до 1/4 его исходного объема путем отгонки при температуре бани, равной <10°C. Затем полученный органический слой разбавляли с помощью 7 л МТБЭ и 5 раз экстрагировали с помощью 28 л 20% водного раствора хлорида натрия. Затем добавляли 8,8 л ДХМ для азеотропного удаления воды. Полученный раствор концентрировали и получали 12 кг раствора соединения формулы (ii), в которой Y=фенил, в МТБЭ, который содержал 2,86 кг указанного соединения (ММ 207,23; выход 80%).
f) Этот раствор, содержащий соединение формулы (ii), в которой Y=фенил, использовали на следующей стадии (пример 3.2) без дополнительной очистки.
Пример 3.2: Синтез соединений формулы (iii) и (iv), в которой Y=фенил, и Raa, Rbb и Rcc=метил и R1=этил
a) 0,887 кг Соединения формулы (ii), полученного в примере 3.1 (ММ: 207,23; 4,28 моля; 1,0 экв.), используемого в виде раствора в МТБЭ (полная масса 290 г), который содержал примерно 2 мас.% H2O, сушили над 1,54 кг молекулярного сита, обладающего порами диаметром 0,4 нм (4 Å; выпускается фирмой Aldrich) при температуре, равной 20-25°C в течение 30 мин. Таким образом содержание воды уменьшали до значения, равного менее 0,1 мас.%. Затем молекулярное сито удаляли фильтрованием и промывали с помощью 1,7 л МТБЭ. Полученный раствор разбавляли с помощью 16 л МТБЭ. Содержание воды в этом растворе составляло примерно 0,05% (0,5 моля; 0,12 экв.).
b) Затем к фильтрату добавляли 2,8 л БСА (бис-триметилсилилацетамид) (ММ: 203,43; плотность: 0,832 г/мл; 11,5 моля; 2,7 экв.). Полученный раствор перемешивали при 20-25°C. Через 1 ч по данным 1Н-ЯМР силилирование завершалось. Соединение формулы (iii), в которой Y=фенил и Raa, Rbb и Rcc=метил, получали в качестве промежуточного продукта.
c) Затем раствор охлаждали до температуры, равной от -70 до -60°C, и 8,65 л раствора этилхлорида магния в ТГФ (2 моль/л; ММ: 88,82; плотность: 0,978 г/мл; 17,3 моля; 4,0 экв.) добавляли со скоростью, обеспечивающей поддержание температуры реакционной смеси, равной от -70 до -60°C. Эту смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре, равной -60°C. Затем, температуру повышали до -25°C, и перемешивание продолжали. Через 3 ч ВЭЖХ указывала на полное превращение. Затем реакцию останавливали путем проводимого по каплям добавления 5,5 кг MeOH при температуре, равной -25°C. При остановке смеси давали нагреться до 0-15°C.
d) Полученный органический слой после этого дважды экстрагировали при температуре, равной 20-25°C, с использованием по 30 л 10% водного раствора хлорида аммония и один раз с помощью 30 л 20% водного раствора хлорида натрия. Органический слой (20 кг) содержал примерно 0,89 кг соединения формулы (iv), в которой Y=фенил и R1=этил (ММ: 237,30; выход 80%), и его использовали на следующей стадии (пример 3.3) без дополнительной очистки.
Пример 3.3: Синтез соединений формулы (III), в которой R=H и R1=этил, т.е. соединения формулы (IIIa)
a) 0,89 кг Соединения формулы (iv) (ММ: 237,30; 3,76 моля; 1,0 экв.), полученного в соответствии с примером 3.2 и использующегося в виде раствора в МТБЭ (полная масса равна 20 кг), разбавляли с помощью 1 л MeOH при температуре, равной 20-25°C.
b) Затем добавляли 0,9 кг палладия на угле (Pd/C; 5% Pd; 50% воды) и полученный раствор энергично перемешивали при 20-25°C. Реакцию восстановления проводили при давлении H2, равном 1 атм. Сосуд трижды откачивали и заполняли с помощью H2 при давлении, равном 1 атм. После перемешивания в течение 1,5 ч в атмосфере H2 ВЭЖХ указывала на полное превращение. Затем суспензию фильтровали и катализатор промывали с помощью 1,8 л МТБЭ/MeOH (1/1 об./об.). Объединенные фильтраты концентрировали с образованием желтого масла и получали неочищенное соединение формулы (IIIa), содержащее примерно 40% (примерно 0,55 кг) соединения формулы (IIIa).
c) Это масло разбавляли с помощью 13,9 л МТБЭ при температуре, равной 20-25°C, и в полученный раствор добавляли затравочные кристаллы. После перемешивания в течение 1 ч при температуре, равной 20-25°C, получали мелкодисперсную суспензию. Затем добавляли 17 л СНХ (циклогексан), смесь охлаждали до 0°C и перемешивали при 0°C в течение 3 ч, и получали вязкую суспензию соединения формулы (IIIа). Полученные таким образом кристаллы собирали и промывали с помощью 2,2 л холодной (0°C) смеси МТБЭ и СНХ (1/1 об./об.) и после сушки получали 0,44 кг соединения формулы (IIIa) (ММ 146,19; выход 80%; выход 64% в пересчете на соединение формулы (ii)). Более 99% молекул хирального соединения формулы (IIIа) получали в виде изомера формулы (IIIb).
10,4 г Этого желтого вещества добавляли к 50 мл изопропилацетата и полученную смесь нагревали при температуре, равной от 85 до 89°C, до образования раствора. К желтому раствору добавляли 0,5 г активированного угля и после перемешивания в течение нескольких минут горячую смесь фильтровали и ей при перемешивании давали охладиться примерно до 5°C. После перемешивания в течение от 2 до 3 ч осадившийся продукт отфильтровывали, промывали с помощью 5 мл изопропилацетата и сушили при комнатной температуре в вакууме в течение ночи и получали 8,54 г продукта в виде почти белого твердого вещества (температура плавления от 78 до 80°C), т.е. соединение формулы (IIIa), в которой более 99% молекул указанного соединение получали в виде изомера формулы (IIIb).
Получение затравочных кристаллов, использующихся на этой стадии c):
100 г Неочищенного масла, полученного выше на стадии b), очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 800 г силикагеля 60 (0,063-0,200 мм, Merck) в качестве стационарной фазы и смеси ДХМ/метанол=20/1 в качестве подвижной фазы. Собирали фракции, содержащие искомый продукт в чистом виде, что устанавливали с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография) (Merck, силикагель 60 F254, подвижная фаза СНХ/этилацетат=1/1). После выпаривания растворителей полученное твердое вещество перекристаллизовали из диэтилового эфира. Полученные кристаллы собирали и после сушки использовали в качестве затравочных кристаллов (20°C, <100 мбар).
d) ИК-спектр и рентгенограмма приведены на фиг.1 и 2.
Экспериментальные данные получали следующим образом:
Энантиомерную чистоту соединения формулы (IIIa), полученного на стадии c), определяли с помощью ВЭЖХ следующим образом:
Хроматография
Прибор для ВЭЖХ: Agilent 1200
Колонка: Waters XBridge C18, 2,5 мкм, 50×4,6 мм (order no. 186003090)
Система: градиентный режим
Элюент A: буферный раствор pH 7,0
Элюент B: буферный раствор pH 7,0/ацетонитрил=2/8 (об./об.)
Скорость потока: 1,8 мл/мин
Температура печи: 40°C
Инжектируемый объем: 10 мкл (микролитров)
Время остановки: 20 мин
Детектирование: λ (лямбда)=260 нм
Градиентный режим:
| t (мин) | 0 | 8 | 12 | 14 | 15 | 20 |
| % B | 10 | 20 | 100 | 100 | 10 | 10 |
Буферный раствор pH 7,0 готовили по следующей методике: растворяли 7,0 мл триэтиламина в 900 мл воды, значение pH устанавливали равным 7,0 с помощью H3PO4 и разбавляли до 1000 мл водой.
Раствор реагента готовили по следующей методике: растворяли от 80 до 90 мг (S)-(-)-α-метилбензилизоцианата в ацетонитриле и разбавляли до 1,0 мл ацетонитрилом.
Приготовление образца:
a) Исходный исследуемый раствор готовили по следующей методике:
Растворяли от 38 до 42 мг исследуемого вещества, отвешенного с точностью 0,01 мг, в 1,0 мл ацетонитрила.
b) Исследуемый раствор готовили по следующей методике:
В сосуде для ВЭЖХ смешивали 100 мкл (микролитров) исходного исследуемого раствора и 100 мкл (микролитров) раствора реагента. Выдерживали при комнатной температуре (от 20 до 25°C) в течение 30 мин, добавляли 800 мкл (микролитров) буферного раствора с pH 7,0 и энергично встряхивали. Затем раствор охлаждали в бане со льдом (0°C) в течение еще 30 мин (происходило осаждение реагента) и образец фильтровали через фильтр с отверстиями 0,2 мкм (микрометров) непосредственно в другой сосуд для ВЭЖХ.
Данные инфракрасных спектров (ИК) получали в кювете MKII Golden Gate™ Single Reflection Diamond ATR (ослабленное полное отражение) в спектрометре Bruker Tensor 27 FTIR с разрешением 4 см-1 при условиях окружающей среды. Для получения спектра количество порошкообразного образца, помещающееся на кончике шпателя, помещали на поверхность алмаза. Затем образец припрессовывали к алмазу сапфировым стержнем и регистрировали спектр. Спектр алмаза без образца использовали в качестве спектра фона. Типичная точность значений волновых чисел находится в диапазоне примерно ±2 см-1. Таким образом, для большинства инфракрасных спектрометров при стандартных условиях пик в инфракрасном спектре, который появляется при 1716 см-1, может появиться в диапазоне от 1714 от 1718 см-1.
Рентгенограммы (порошковые рентгенограммы, ПРРГ, рентгенограммы ПРГ) получали на порошковом дифрактометре Unisantis XMD 300 с детектором положения с использованием оптики с параллельными пучками при следующих условиях: анод трубки: Cu, 40 кВ, 0,8 мА; 3-43° тета/2-тета; одновременное детектирование областей по 10° за шаг с разрешением детектора, равным 1024, длительность подсчета 300 с за шаг. Образцы исследовали при комнатной температуре в стандартном держателе образца на вращающемся устройстве для образца. Типичная точность значений 2-тета находится в диапазоне примерно ±0,2°2-тета. Таким образом, для большинства дифрактометров спектрометров при стандартных условиях дифракционный пик, который появляется при 5,0°2-тета, может появиться в диапазоне от 4,8 до 5,2°2-тета.
ВЭЖХ для определения завершения превращения, указанного в примере 3.1, c) и d), примере 3.2), c) и примере 3.3, b), проводили следующим образом:
Колонка: Zorbax Eclipse XDB-C18, 150*4,6 мм, 5 мкм (микрометров).
Система: градиентный режим
Буфер: 2,10 г KH2PO4+4,28 г K2HPO4/2,0 л H2O, с помощью 85% H3PO4 устанавливали значение pH, равное 6,5
Подвижная фаза A: 20 мМ фосфатный буфер pH 6,5/ацетонитрил, 85/15, об./об.
Подвижная фаза B: 20 мМ фосфатный буфер pH 6,5/ацетонитрил, 50/50, об./об.
Растворитель: H2O/ацетонитрил=50/50 об./об.
Скорость потока: 1,5 мл/мин
Температура печи: 60°C
Инжектируемый объем: 5-20 мкл (микролитров)
Время остановки: 30 мин
Детектирование: λ (лямбда)=210 нм (детектор Agilent 1200)
Автоматический пробоотборник: 5°C
| Градиентный режим: | |||||
| t [мин] | 0 | 20 | 25 | 26 | 30 |
| % B | 5 | 100 | 100 | 5 | остановка |
Приготовление образца:
Раствор образца для ВЭЖХ в примере 3.1), c) готовили по следующей методике: растворяли примерно 100 мкл (микролитров) реакционной смеси в 0,2 мл изопропанола, добавляли примерно 50 мг NaBH4 и перемешивали в течение 10 мин при температуре, равной 25°C. Экстрагировали с помощью 0,2 мл этилацетата и 0,5 мл 5% буфера KH2PO4 (pH 7,0). Разбавляли 50 мкл (микролитров) полученного органического слоя в мерной колбе объемом 10 мл и доводили до метки растворителем. Массы образцов подбирали в соответствии с требованиями прибора.
Раствор образца для ВЭЖХ в примере 3.1), d), примере 3.2), c) и примере 3.3), b) готовили по следующей методике: растворяли примерно 100 мкл реакционной смеси в 2 мл ацетонитрила в мерной колбе объемом 20 мл и доводили до метки растворителем. Массы образцов подбирали в соответствии с требованиями прибора.
Пример 4: Синтез соединения формулы (IVb)
32,63 г Карбонилдиимидазола (соединение формулы (IIc), 1,1 экв., 201,2 ммоля, Sinochem Jiangsu #090506) в атмосфере азота растворяли в 1300 мл ДХМ в реакторе Schmizo объемом 2,0 л и постоянном перемешивании охлаждали до -10°C.
Затем добавляли 100,0 г соединения формулы (Ia), полученного в соответствии с примером 2 (1 экв., 182,9 ммоля), и промывали с помощью еще 300 мл ДХМ. Реакционную смесь перемешивали при -10°C в течение 2 ч.
Затем добавляли 30,76 г соединения формулы (IIIa), полученного в примере 3 (1,1 экв., 201,23 ммоля), и промывали с помощью 300 мл ДХМ. Реакционную смесь нагревали при 30°C и затем перемешивали в течение 3 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до 25°С и смесь перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. Кристаллизация происходила через 2,5 ч. Затем суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали в течение еще 15 ч при этой температуре. Твердое вещество выделяли с помощью вакуумного фильтрования (время: примерно 15 мин) и затем осадок на фильтре промывали два раза порциями по 100 мл охлажденного льдом ДХМ. Осадок на фильтре сушили (20-25°C, <50 мбар) и затем 129,2 г соединения формулы (IVb) выделяли в виде 1/1/1 совместных кристаллов с имидазолом и ДХМ (MED) (>98,5% площади соединения формулы (IVb) за исключением имидазола определяли с помощью ВЭЖХ, как это описано ниже, выход: 81,5%). Отношение количества соединения формулы (IVb) к количеству имидазола и ДХМ (MED) определяли с помощью ЯМР.
Не менее 99% молекул соединения формулы (IVb) получали в виде изомера формулы (IVd)
ИК-спектр и рентгенограмма полученного соединения формулы (IVb) приведены на фиг.4 и 5.
Данные инфракрасных спектров (ИК) и рентгенограммы (порошковые рентгенограммы, ПРРГ) получали по методикам, описанным в примере 3.
Снимали 1Н-ЯМР и 13C-ЯМР спектры соединения формулы (IVb), полученного в примере 4. Получали следующие результаты:
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц):
δ (част./млн.)=0,93-1,02 (m, 3 H), 1,26 (m, 3 H), 1,45 (m, 1 H), 2,06 (m, 2 H), 3,22 (m, 8 H), 3,52-3,80 (m, 4 H), 4,11 (m, 1 H), 4,52 (d, J=16 Гц, 1 H), 4,64 (d, J=16 Гц, 1 H), 5,30 (s, ДХМ (MED)), 6,74-6,93 (m, 8 H), 7,09 (s, 2 H), 7,29-7,39 (m, 3 H), 7,67 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,22 (b, 1,5 H), 9,53 (b, 0,5 H) поворотные изомеры.
13C-ЯМР (CDCl3, 75 МГц):
δ (част./млн.)=10,9, 19,7, 21,5, 37,4, 38,8, 49,9, 50,6, 55,9, 67,2, 68,9, 70,7, 84,0, 104,6 (t), 111,4 (q), 115,0, 116,9, 118,3, 122,0, 125,4 (q), 128,5 (q), 130,5, 131,1, 144,5, 145,8, 148,8, 149,0, 151,0, 152,8, 156,4, 157,4 (t), 160,7 (q), 164,3, 164,5.
Методика ВЭЖХ для определения чистоты полученного соединения формулы (IVb):
Колонка: Zorbax Eclipse XDE-C18, Rapid Res., 4,6×50 мм, 1,8 мкм,
Скорость потока: 1,5 мл/мин
Длина волны: 210 нм
Автоматический пробоотборник: 5°C
Температура печи: 55°C
Элюент A: 20 мМ фосфатный буфер pH 6,5/ацетонитрил 85/14 (об./об.)
Элюент B: 20 мМ фосфатный буфер pH 6,5/ацетонитрил 25/75 (об./об.)
Градиентный режим: 0 мин/29% B, 10 мин/55% B, 12 мин/100% B, 15 мин/100% B, 15,1 мин/29 B, 17 мин остановка
Приготовление образцов:
Образец (7-10 мг) растворяли в 1/1 смеси ацетонитрила и воды и в случае медленного растворения для его ускорения использовали ультразвуковую ванну.
Пример 5: Синтез соединения формулы (Vb)
50,0 г Соединения формулы (IVb), полученного выше в примере 4 (1 экв., 57,39 ммоля), растворяли в 1600 мл изопропилацетата. К суспензии добавляли 18,66 г имидазол (всего 5,8 экв. вместе с имидазолом, содержащимся в исходном веществе, 332,8 ммоля) и 20,83 г БСА (1,78 экв., 102,4 ммоля, 25,0 мл) и смесь перемешивали в течение 45 мин до получения прозрачного раствора.
Затем добавляли раствора 4,30 г TMSI в ДХМ, содержащего 2,56 г TMSI (0,22 экв., 12,78 ммоля), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (89°C) и перемешивали при этой температуре в течение 19 ч до установления полного превращения соединения формулы (IVb).
При температуре 50-60°C реакционную смесь по каплям добавляли к 500 мл 10%) HCl. Водную фазу отделяли и добавляли 750 мл ДХМ. Затем значение pH устанавливали равным 1,02 путем добавления примерно 225 мл 20% раствора NaOH. Органическую фазу отделяли и промывали с помощью 500 мл 0,1 М HCl, затем промывали с помощью 330 мл 5% раствора бикарбоната натрия. Затем органический растворитель удаляли при пониженном давлении (40°C, 600-20 мбар) и получали 50,71 г соединения формулы (Vb) в виде белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в ацетоне и затем добавляли 325 мл воды. К раствору добавляли 10 г древесного угля (Ceca Eno) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем древесный уголь удаляли фильтрованием, осадок на фильтре промывали с помощью 300 мл смеси ацетон/вода (5/1) и получали желтоватый раствор. Раствор нагревали при 27°C и добавляли 1000 мл воды.
Затем добавляли 40 мг затравочных кристаллов (полученных по описанной выше методике с последующей очисткой с помощью хроматографии) и смесь перемешивали в течение 60 мин и получали белую взвесь. Добавляли еще 500 мл воды и смесь перемешивали при 30°C в течение 30 мин, охлаждали до 15°C и перемешивали при этой температуре в течение 120 мин. Затем белое твердое вещество отделяли фильтрованием (G3, d=12 см) и осадок на фильтре промывали с помощью 375 мл смеси ацетон/вода (1/2). Выделенное твердое вещество сушили в вакууме (<45 мбар) при температуре, равной 40°C, в течение 16 ч и получали 32,57 г соединения формулы (Vb) (46,48 ммоля, 81,0%, содержание 98,9%).
Не менее 99% молекул соединения формулы (Vb) получали в виде изомера формулы (Vd)
Методика ВЭЖХ для определения отношения количества Vd к количеству Vb:
Колонка: Daicel CHIRALCEL OD, 250×4,6 мм
Система: изократический режим
Элюент: Гексан/этанол/диэтиламин=30/70/0,2 (об./об./об.)
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Температура печи: 39°C
Инжектируемый объем: 15 мкл
Время остановки: 20 мин
Детектирование: λ (лямбда)=260 нм (детектор Agilent 1100)
Автоматический пробоотборник: 39°C
Растворы готовили по следующей методике:
Растворяли от 24 до 27 мг исследуемого вещества, отвешенного с точностью 0,01 мг, в растворителе в мерной колбе объемом 25 мл. Доводили до метки растворителем и энергично встряхивали.
Пример 6: Получение полиморфной формы IV соединения формулы (Vb)
Продукт, полученный в примере 5, превращали в полиморфную форму IV, которая подробно описана в WO 2010/000668.
10,0 г Соединения формулы (Vb), полученного в примере 5, добавляли к 110 мл ацетона и смесь кипятили с обратным холодильником. К горячей суспензии добавляли 33 мл воды и сразу получали прозрачный раствор. Горячий раствор фильтровали и ему давали охладиться до примерно 20°C в течение 45 мин. После выдерживания в холодильнике при температуре, равной примерно 5°C, в течение 17 ч осадившийся продукт отфильтровывали и сушили в вакууме и получали 8,6 г белых иголок. Указанный продукт суспендировали в смеси 160 мл воды и 40 мл метанола. Добавляли 0,9 г затравочных кристаллов формы IV. Указанные затравочные кристаллы получали, как это описано в WO 2010/000668 A1, пример 2, стр.23, строки 16-25, это раскрытие, а также цитированный в нем патентный документ US 6958337 включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Суспензию нагревали при 40°C и перемешивали до завершения превращения в полиморфную форму IV. Затем белую суспензию охлаждали примерно до 10°C и твердое вещество собирали фильтрованием. После промывки с помощью 20 мл воды продукт сушили при комнатной температуре в вакууме и получали 9 г соединения формулы (Vb), полиморфную форму IV, в виде белого порошкообразного вещества.
Перечень цитированных документов
- WO 96/33178
- WO 93/09114
- WO 95/17407
- WO 2006/007540
- Huang et al., Organic Letters 2004, 6 (25) 4795-4798
- M. Hepperle et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3359-3363
- US 6355801 B1
- EP 1230231 B1
- US 5403937
- EP 0736030 A1
- WO 2010/000668
- Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991)
- WO 96/38443
- WO 02/80678
- WO 2005/117831
- WO 99/18097
- US 5972381
- US 5834472
- US 4957730
- Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., Wiley-Interscience (1999)
- Brown et al., J. Chem. Soc. 2003, 125 (36), 10808-10809
- US 6958337.
Claims (29)
1. Способ получения соединения формулы (IVb), включающий (1.1) использование соединения формулы (Ia)
или его соли;
(1.2) использование производного фосгена формулы (IIb)
в которой Y1N- и Y2N- обозначают одинаковые или разные необязательно замещенные азотсодержащие гетероциклические фрагменты, предпочтительно выбранные из группы, включающей имидазолил и бензимидазолил;
(1.3) использование соединения формулы (III)
или его соли;
в которой R1 обозначает этил, и в которой -R обозначает -Н;
(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (Ia), (IIb) и (III) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IVb)
или его соли;
(1.2) использование производного фосгена формулы (IIb)
в которой Y1N- и Y2N- обозначают одинаковые или разные необязательно замещенные азотсодержащие гетероциклические фрагменты, предпочтительно выбранные из группы, включающей имидазолил и бензимидазолил;
(1.3) использование соединения формулы (III)
или его соли;
в которой R1 обозначает этил, и в которой -R обозначает -Н;
(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (Ia), (IIb) и (III) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IVb)
2. Способ по п.1, в котором на стадии (2),
(2.1) соединения формул (Ia) и (IIb) смешивают и по меньшей мере частично вводят в реакцию в растворителе и получают реакционную смесь;
(2.2) соединение формулы (III) добавляют к реакционной смеси, полученной на стадии (2.1).
(2.1) соединения формул (Ia) и (IIb) смешивают и по меньшей мере частично вводят в реакцию в растворителе и получают реакционную смесь;
(2.2) соединение формулы (III) добавляют к реакционной смеси, полученной на стадии (2.1).
3. Способ по п.1 или 2, в котором реакцию на стадии (2) проводят при отсутствии соединения формулы Cl-C(=O)-O-Ph, предпочтительно при отсутствии сложного эфира галогенированной муравьиной кислоты.
4. Способ по п.1, в котором на стадии (2), растворителем является полярный апротонный растворитель или смесь двух или большего количества из них, предпочтительно выбранный из группы, включающей дихлорметан ДХМ, тетрагидрофуран (ТГФ), метилтетрагидрофуран (МеТГФ), ацетонитрил (АН), сложный эфир, предпочтительно бутилацетат (BuAc) или этилацетат (EtAc), диметилформамид (ДМФ) и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно ДХМ или ТГФ.
5. Способ по п.1, в котором реакцию на стадии (2) проводят при температуре в диапазоне от -20 до +40°С.
6. Способ по п.1, в котором реакцию на стадии (2) проводят в присутствии кислоты, предпочтительно в присутствии кислоты в субстехиометрическом количестве, и эта кислота по меньшей мере частично растворима в растворителе, использующемся на стадии (2), кислотой предпочтительно является трифторуксусная кислота (ТФК).
7. Способ по п.1, в котором соединение формулы (IIb) представляет собой карбонилдиимидазол (КДИ) формулы (IIc)
8. Способ по п.1, в котором соединение формулы (III) предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение
где предпочтительно не менее 95%, предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного кристаллического соединения содержатся в виде
где предпочтительно не менее 95%, предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного кристаллического соединения содержатся в виде
9. Способ по п.1, в котором на стадии (1.3) соединение формулы (III) получают способом, включающим (а) получение хирального соединения формулы (i)
в которой Y обозначает необязательно замещенный арильный фрагмент, предпочтительно необязательно замещенный фенильный фрагмент, более предпочтительно незамещенный фенил, указанное получение на стадии (а) предпочтительно включает реакцию пропионового альдегида в растворителе с соединением формулы (j)
O=N-Y (j),
предпочтительно с нитрозобензолом, в присутствии каталитической системы предпочтительно содержащей по меньшей мере один органический катализатор, более предпочтительно пролин (Pro), более предпочтительно D-Pro, указанная каталитическая система необязательно дополнительно содержит промотор, предпочтительно производное мочевины, более предпочтительно 1-(2-диметиламиноэтил)-3-фенилмочевину;
(b) реакцию соединения формулы (i) с H2N-NH-CHO в растворителе, предпочтительно в дихлорметане (ДХМ), с получением соединения формулы (ii)
(c) выделение соединения формулы (ii) из реакционной смеси, полученной на стадии (b), с помощью жидкостной экстракции, где до стадии (с) предпочтительно проводят замену растворителя;
(d) необязательно реакцию соединения формулы (ii) в растворителе с силилирующим реагентом, содержащим остаток -SiRaaRbbRcc, с получением соединения формулы (iii)
в которой остатки Raa, Rbb и Rcc могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно представляют собой алкильные или арильные остатки, более предпочтительно алкильные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода;
(е) реакцию соединения формулы (ii) или реакцию соединения формулы (iii) с нуклеофильным соединением, содержащим нуклеофильный остаток R1, нуклеофильное соединение предпочтительно представляет собой соединение Гриньяра R1MgX, в котором X предпочтительно выбран из группы, включающей Cl, Br и I, и в котором R1 означает алкильный остаток, содержащий 2 атома углерода, в растворителе, предпочтительно выбранном из группы, включающей толуол, тетрагидрофуран (ТГФ), МТБЭ и смесь ТГФ и МТБЭ, с получением соединения формулы (iv)
(f) восстановление соединения формулы (iv), предпочтительно путем гидрирования, с получением соединения формулы (III)
(g) необязательно кристаллизацию соединения формулы (III);
(h) необязательно перекристаллизацию соединения формулы (III), в котором соединение формулы (III), предпочтительно перекристаллизовывают из изопропилацетата;
(i) необязательно реакцию необязательно закристаллизованного соединения формулы (III), в растворителе с силилирующим реагентом, содержащим остаток -SiRaRbRc, с получением соединения формулы (III), в которой R=SiRaRbRc
в которой остатки Ra, Rb и Rc могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно представляют собой алкильные или арильные остатки.
в которой Y обозначает необязательно замещенный арильный фрагмент, предпочтительно необязательно замещенный фенильный фрагмент, более предпочтительно незамещенный фенил, указанное получение на стадии (а) предпочтительно включает реакцию пропионового альдегида в растворителе с соединением формулы (j)
O=N-Y (j),
предпочтительно с нитрозобензолом, в присутствии каталитической системы предпочтительно содержащей по меньшей мере один органический катализатор, более предпочтительно пролин (Pro), более предпочтительно D-Pro, указанная каталитическая система необязательно дополнительно содержит промотор, предпочтительно производное мочевины, более предпочтительно 1-(2-диметиламиноэтил)-3-фенилмочевину;
(b) реакцию соединения формулы (i) с H2N-NH-CHO в растворителе, предпочтительно в дихлорметане (ДХМ), с получением соединения формулы (ii)
(c) выделение соединения формулы (ii) из реакционной смеси, полученной на стадии (b), с помощью жидкостной экстракции, где до стадии (с) предпочтительно проводят замену растворителя;
(d) необязательно реакцию соединения формулы (ii) в растворителе с силилирующим реагентом, содержащим остаток -SiRaaRbbRcc, с получением соединения формулы (iii)
в которой остатки Raa, Rbb и Rcc могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно представляют собой алкильные или арильные остатки, более предпочтительно алкильные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода;
(е) реакцию соединения формулы (ii) или реакцию соединения формулы (iii) с нуклеофильным соединением, содержащим нуклеофильный остаток R1, нуклеофильное соединение предпочтительно представляет собой соединение Гриньяра R1MgX, в котором X предпочтительно выбран из группы, включающей Cl, Br и I, и в котором R1 означает алкильный остаток, содержащий 2 атома углерода, в растворителе, предпочтительно выбранном из группы, включающей толуол, тетрагидрофуран (ТГФ), МТБЭ и смесь ТГФ и МТБЭ, с получением соединения формулы (iv)
(f) восстановление соединения формулы (iv), предпочтительно путем гидрирования, с получением соединения формулы (III)
(g) необязательно кристаллизацию соединения формулы (III);
(h) необязательно перекристаллизацию соединения формулы (III), в котором соединение формулы (III), предпочтительно перекристаллизовывают из изопропилацетата;
(i) необязательно реакцию необязательно закристаллизованного соединения формулы (III), в растворителе с силилирующим реагентом, содержащим остаток -SiRaRbRc, с получением соединения формулы (III), в которой R=SiRaRbRc
в которой остатки Ra, Rb и Rc могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно представляют собой алкильные или арильные остатки.
10. Способ по п.9, в котором не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул хирального соединения формулы (i), полученного на стадии (а), содержатся в виде
11. Способ по п.1, в котором на стадии (1.1) соединение формулы (Ia) получают способом, включающим
(аа) реакцию соединения формулы (А)
в подходящем растворителе, предпочтительно полярном протонном или полярном апротонном растворителе, более предпочтительно выбранном из группы, включающей диметилсульфоксида (ДМСО), диметилформамид (ДМФ), N-метилпирролидон (NMP), сульфолан, метанол, этанол, н-пропанол, и изопропанол,
и в присутствии подходящего основания предпочтительно подходящего неорганического основания, более предпочтительно карбоната, гидроксида и/или гидрокарбоната, более предпочтительно карбоната, гидроксида и/или гидрокарбоната щелочного металла и/или щелочноземельного металла, с соединением формулы (В)
где растворителем предпочтительно является этанол или ДМСО; и в котором основание предпочтительно выбрано из группы, включающей гидроксид натрия и карбонат калия.
(аа) реакцию соединения формулы (А)
в подходящем растворителе, предпочтительно полярном протонном или полярном апротонном растворителе, более предпочтительно выбранном из группы, включающей диметилсульфоксида (ДМСО), диметилформамид (ДМФ), N-метилпирролидон (NMP), сульфолан, метанол, этанол, н-пропанол, и изопропанол,
и в присутствии подходящего основания предпочтительно подходящего неорганического основания, более предпочтительно карбоната, гидроксида и/или гидрокарбоната, более предпочтительно карбоната, гидроксида и/или гидрокарбоната щелочного металла и/или щелочноземельного металла, с соединением формулы (В)
где растворителем предпочтительно является этанол или ДМСО; и в котором основание предпочтительно выбрано из группы, включающей гидроксид натрия и карбонат калия.
12. Способ по п.11, в котором основанием является гидроксид натрия, который предпочтительно используется в виде водного раствора при концентрации основания, равной не менее 20 мас.%, предпочтительно не менее 45 мас.%.
13. Способ по п.11 или 12, дополнительно включающий
(bb) по меньшей мере однократную перекристаллизацию соединения формулы (Ia), предпочтительно из ацетонитрила и/или воды.
(bb) по меньшей мере однократную перекристаллизацию соединения формулы (Ia), предпочтительно из ацетонитрила и/или воды.
14. Способ по п.1, включающий выделение хирального соединения формулы (IVb)
из реакционной смеси, полученной на стадии (2), указанное выделение предпочтительно проводят с помощью кристаллизации.
из реакционной смеси, полученной на стадии (2), указанное выделение предпочтительно проводят с помощью кристаллизации.
15. Способ по п.1, дополнительно включающий
(3) нагревание смеси, полученной на стадии (2), необязательно во время и/или после замены растворителя, или нагревание смеси, полученной смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IVb) с растворителем, до температуры в диапазоне от 40 до 150°С с получением соединения формулы (Vb)
(3) нагревание смеси, полученной на стадии (2), необязательно во время и/или после замены растворителя, или нагревание смеси, полученной смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IVb) с растворителем, до температуры в диапазоне от 40 до 150°С с получением соединения формулы (Vb)
16. Способ по п.15, в котором смесь, полученную на стадии (2), или смесь, полученную смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IVb) с растворителем, нагревают до температуры в диапазоне от 60 до 140°С, предпочтительно от 70 до 130°С.
17. Способ по п.15 или 16, в котором до нагревания смесь, полученную на стадии (2), необязательно после замены растворителя, или смесь, полученную смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IVb) с растворителем, смешивают с силилирующим реагентом, предпочтительно триметилсилилхлоридом (TMSCl), триметилсилилйодидом (TMSI) или бис-триметилсилилацетамидом (БСА) или с их комбинацией, предпочтительно TMSI и БСА.
18. Способ по п.15 или 16, в котором до нагревания смесь, полученную на стадии (2), необязательно после замены растворителя, или смесь, полученную смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IVb) с растворителем, смешивают с силилирующим реагентом, предпочтительно триметилсилилхлоридом (TMSCl), триметилсилилйодидом (TMSI) или бис-триметилсилилацетамидом (БСА) или с их комбинацией, предпочтительно TMSI и БСА, и в котором до смешивания с силилирующим реагентом имидазол смешивают в таком количестве, что отношение количества молей имидазола к количеству молей соединения формулы (IVb) находится в диапазоне от 2:1 до 10:1, более предпочтительно от 4:1 до 9,5:1, еще более предпочтительно от 7:1 до 8:1, наиболее предпочтительно 7,5:1.
19. Способ по п.15 или 16, в котором смесь, полученная на стадии (2), содержит растворитель, выбранный из группы, включающей дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТГФ), метилтетрагидрофуран (МеТГФ), ацетонитрил (АН), сложный эфир, предпочтительно бутилацетат (BuAc) или этилацетат (EtAc), и диметилформамид (ДМФ) и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно ДХМ или ТГФ, и до нагревания смеси, полученной на стадии (2), указанный растворитель заменяют на другой растворитель, подходящий для использования при температурах по п. 15, указанный другой растворитель предпочтительно выбран из группы, включающей толуол, бензол, сложный эфир насыщенной карбоновой кислоты, предпочтительно изопропилацетат, диметилформамид (ДМФ), ацетонитрил (АН), метилтетрагидрофуран (Ме-ТГФ), метилизобутилкетон (МИБК), диоксан, гексаметилдисилазан (ГМДС) и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно толуол или изопропилацетат.
20. Способ по п.15, дополнительно включающий
(4) экстракцию соединения формулы (Vb), предпочтительно с использованием в качестве экстрагирующего реагента водного раствора подходящей кислоты, более предпочтительно водного раствора неорганической кислоты и еще более предпочтительно водного раствора хлористоводородной кислоты.
(4) экстракцию соединения формулы (Vb), предпочтительно с использованием в качестве экстрагирующего реагента водного раствора подходящей кислоты, более предпочтительно водного раствора неорганической кислоты и еще более предпочтительно водного раствора хлористоводородной кислоты.
21. Способ по п. 20, дополнительно включающий
(5) кристаллизацию соединения формулы (Vb) в растворителе,
(6) необязательное выделение закристаллизованного соединения из растворителя.
(5) кристаллизацию соединения формулы (Vb) в растворителе,
(6) необязательное выделение закристаллизованного соединения из растворителя.
22. Способ по п.1, дополнительно включающий
(5) кристаллизацию соединения формулы (Vb) в растворителе,
(6) необязательное выделение закристаллизованного соединения из растворителя.
(5) кристаллизацию соединения формулы (Vb) в растворителе,
(6) необязательное выделение закристаллизованного соединения из растворителя.
23. Способ по п.21 или 22, в котором кристаллизацию на стадии (5) проводят в растворителе, который выбран из группы, включающей спирты, предпочтительно метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, простые эфиры, предпочтительно ТГФ, кетоны, предпочтительно ацетон, ацетонитрил и смесь двух или большего количества из них, наиболее предпочтительно смесь с водой, наиболее предпочтительно, если растворителем является метанол в смеси с водой или ацетон в смеси с водой.
24. Способ по п.1 получения позаконазола, включающий
(1.1) использование соединения формулы (Ia)
(1.2) использование соединения формулы (IIc)
(1.3) использование соединения формулы (IIIa)
где не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (IIIb)
(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (Ia), (IIc) и (IIIa) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IVb)
где не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (IVd)
и/или формулы (Vb)
где не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (Vd)
где на стадии (2),
(2.1) соединения формул (Ia) и (IIc) смешивают и по меньшей мере частично вводят в реакцию в растворителе и получают реакционную смесь;
(2.2) и соединение формулы (IIIa) добавляют к реакционной смеси, полученной на стадии (2.1);
(3) нагревание смеси, полученной на стадии (2), необязательно во время и/или после замены растворителя, или нагревание смеси, полученной смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IVb) с растворителем, до температуры в диапазоне от 40 до 150°С с получением соединения формулы (Vb);
(4) экстракцию соединения формулы (Vb) с использованием водного раствора хлористоводородной кислоты в качестве экстрагирующего реагента;
(5) кристаллизацию соединения формулы (Vb) в растворителе;
(6) необязательное выделение закристаллизованного соединения формулы (Vb) из растворителя.
(1.1) использование соединения формулы (Ia)
(1.2) использование соединения формулы (IIc)
(1.3) использование соединения формулы (IIIa)
где не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (IIIb)
(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (Ia), (IIc) и (IIIa) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IVb)
где не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (IVd)
и/или формулы (Vb)
где не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (Vd)
где на стадии (2),
(2.1) соединения формул (Ia) и (IIc) смешивают и по меньшей мере частично вводят в реакцию в растворителе и получают реакционную смесь;
(2.2) и соединение формулы (IIIa) добавляют к реакционной смеси, полученной на стадии (2.1);
(3) нагревание смеси, полученной на стадии (2), необязательно во время и/или после замены растворителя, или нагревание смеси, полученной смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IVb) с растворителем, до температуры в диапазоне от 40 до 150°С с получением соединения формулы (Vb);
(4) экстракцию соединения формулы (Vb) с использованием водного раствора хлористоводородной кислоты в качестве экстрагирующего реагента;
(5) кристаллизацию соединения формулы (Vb) в растворителе;
(6) необязательное выделение закристаллизованного соединения формулы (Vb) из растворителя.
25. Способ по п.21 или 23,
- в котором закристаллизованное соединение, полученное на стадии (5) или (6), не направляют на последующую стадию хроматографической очистки, предпочтительно не направляют на любую последующую стадию очистки, или
- в котором закристаллизованное соединение, полученное на стадии (5) или (6), предпочтительно соединение формулы (Vb)
где предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного кристаллического соединения находятся в виде изомера формулы (Vd)
перекристаллизовывают, предпочтительно из смеси ацетона и воды или из метанола, и затем перемешивают в смеси воды и метанола, предпочтительно в присутствии затравочных кристаллов, указанные затравочные кристаллы содержат кристаллическое соединение формулы (Vd) в полиморфной форме IV.
- в котором закристаллизованное соединение, полученное на стадии (5) или (6), не направляют на последующую стадию хроматографической очистки, предпочтительно не направляют на любую последующую стадию очистки, или
- в котором закристаллизованное соединение, полученное на стадии (5) или (6), предпочтительно соединение формулы (Vb)
где предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного кристаллического соединения находятся в виде изомера формулы (Vd)
перекристаллизовывают, предпочтительно из смеси ацетона и воды или из метанола, и затем перемешивают в смеси воды и метанола, предпочтительно в присутствии затравочных кристаллов, указанные затравочные кристаллы содержат кристаллическое соединение формулы (Vd) в полиморфной форме IV.
26. Хиральное соединение, которое можно получить или получают способом по любому из пп.1-14, где хиральное соединение имеет структуру соответствующую формуле (IVb).
27. Необязательно кристаллическое хиральное соединение формулы (IVb)
или его соль.
или его соль.
28. Соединение по п.27, в котором не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (IVd)
29. Применение соединения формулы (IIc)
для получения соединения формулы (IVb) или формулы (IVd), более предпочтительно для получения предпочтительно кристаллического хирального соединения формулы (Vb)
наиболее предпочтительно для получения предпочтительно кристаллического соединения формулы (Vd)
для получения соединения формулы (IVb) или формулы (IVd), более предпочтительно для получения предпочтительно кристаллического хирального соединения формулы (Vb)
наиболее предпочтительно для получения предпочтительно кристаллического соединения формулы (Vd)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10163213 | 2010-05-19 | ||
| EP10163213.1 | 2010-05-19 | ||
| PCT/EP2011/058033 WO2011144653A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-05-18 | Process for the preparation of chiral triazolones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012154811A RU2012154811A (ru) | 2014-06-27 |
| RU2585760C2 true RU2585760C2 (ru) | 2016-06-10 |
Family
ID=42697228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012154811/04A RU2585760C2 (ru) | 2010-05-19 | 2011-05-18 | Способ получения хиральных триазолонов |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9040539B2 (ru) |
| EP (1) | EP2571871B1 (ru) |
| JP (1) | JP6013326B2 (ru) |
| CN (1) | CN102906087B (ru) |
| AU (1) | AU2011254654B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012029227B1 (ru) |
| CA (1) | CA2798002C (ru) |
| MX (1) | MX342850B (ru) |
| RU (1) | RU2585760C2 (ru) |
| WO (1) | WO2011144653A1 (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2571847B1 (en) | 2010-05-19 | 2016-09-21 | Sandoz AG | Process for the preparation of chiral hydrazides |
| CA2798007C (en) | 2010-05-19 | 2018-10-23 | Sandoz Ag | Preparation of posaconazole intermediates |
| WO2011144657A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Sandoz Ag | Purification of posaconazole and posaconazole intermediates |
| WO2012172015A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Sandoz Ag | Process for the preparation of a chiral compound |
| WO2013186320A1 (en) | 2012-06-14 | 2013-12-19 | Sandoz Ag | Pharmaceutical composition comprising crystalline posaconazole |
| CN103086885B (zh) * | 2013-02-28 | 2015-04-01 | 天津大学仁爱学院 | 一种泊沙康唑中间体的制备方法 |
| EP2789610A1 (en) | 2013-04-10 | 2014-10-15 | Sandoz Ag | Purification of Posaconazole Intermediates |
| CA2919290A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Sandoz Ag | Improved process for the preparation of crystalline form iv of posaconazole |
| IN2013CH04757A (ru) * | 2013-10-22 | 2015-04-24 | Msn Lab Private Ltd | |
| CN105622590B (zh) * | 2014-10-30 | 2019-08-20 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | 一种泊沙康唑的晶型vi及其制备方法 |
| CN105777720B (zh) * | 2014-12-26 | 2018-09-21 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种泊沙康唑中间体的新晶型及制备方法 |
| WO2017093491A1 (en) * | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Pulmocide Limited | Antimycotic triazole compound |
| CN105622413B (zh) * | 2016-01-14 | 2017-11-24 | 宁波新凯生物科技有限公司 | 2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的合成方法 |
| CN105622412B (zh) * | 2016-01-14 | 2017-11-24 | 宁波新凯生物科技有限公司 | 一种合成2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的方法 |
| CN105601469B (zh) * | 2016-01-14 | 2017-07-25 | 宁波新凯生物科技有限公司 | 1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯的合成方法 |
| CN105753693B (zh) * | 2016-03-30 | 2017-12-22 | 宁波新凯生物科技有限公司 | 2‑甲基丙酸‑[(2s)‑4‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑羟甲基‑4‑戊烯‑1‑基]酯的合成方法 |
| CN105732311B (zh) * | 2016-03-30 | 2017-12-22 | 宁波新凯生物科技有限公司 | 一种合成2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑丙烯‑1‑基]‑1，3‑丙二醇的方法 |
| CN105755060B (zh) * | 2016-03-30 | 2019-01-04 | 浙江大学宁波理工学院 | 一种2-甲基丙酸-[(2s)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法 |
| CN105777486B (zh) * | 2016-03-30 | 2018-09-11 | 浙江大学宁波理工学院 | 一种2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的合成方法 |
| CN105753692B (zh) * | 2016-03-30 | 2017-12-26 | 宁波新凯生物科技有限公司 | 一种合成2‑甲基丙酸‑[(2s)‑4‑（2，4‑二氟苯基）‑2‑羟甲基‑4‑戊烯‑1‑基]酯的方法 |
| CN106040301B (zh) * | 2016-06-12 | 2019-01-15 | 南京大学 | 一种用于合成甲基异丁基酮的高分子金属络合催化剂 |
| CN106397417A (zh) * | 2016-08-30 | 2017-02-15 | 甘肃皓天化学科技有限公司 | 用于制备泊沙康唑的中间体的制备方法 |
| CN106632284A (zh) * | 2016-09-04 | 2017-05-10 | 甘肃皓天化学科技有限公司 | 泊沙康唑的制备方法 |
| CN112898279A (zh) * | 2019-11-19 | 2021-06-04 | 爱之源生物科技有限公司 | 一种高纯度的泊沙康唑的精制方法 |
| CN115448911A (zh) * | 2022-10-12 | 2022-12-09 | 成都海博为药业有限公司 | 一种泊沙康唑中间体的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1635900A3 (ru) * | 1987-03-25 | 1991-03-15 | Жансен Фармасетика Н.В.(Фирма) | Способ получени цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н)-азолилметил]-1,3-диоксолан-4-ил]-метоксифенил]-1-пиперазинил]-фенил]-триазолонов |
| WO1995017407A1 (en) * | 1993-12-21 | 1995-06-29 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
| WO1996033178A1 (en) * | 1995-04-19 | 1996-10-24 | Schering Corporation | Process for the preparation of triazolones |
| WO1997000255A1 (en) * | 1995-06-19 | 1997-01-03 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
| WO1999018097A1 (en) * | 1997-10-07 | 1999-04-15 | Schering Corporation | Crystalline antifungal polymorph |
| WO2010000668A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Sandoz Ag | A crystalline form of posaconazole |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1292472C (en) * | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
| DE3544983A1 (de) | 1985-12-19 | 1987-06-25 | Hoechst Ag | Antimykotisch wirksamer nagellack |
| CA1331757C (en) * | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| IL103558A0 (en) | 1991-10-30 | 1993-03-15 | Schering Corp | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals |
| US5403937A (en) | 1993-04-30 | 1995-04-04 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents |
| US5349099A (en) | 1993-12-13 | 1994-09-20 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents |
| US5693626A (en) * | 1993-12-21 | 1997-12-02 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
| US5710154A (en) * | 1993-12-21 | 1998-01-20 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
| US5714490A (en) * | 1993-12-21 | 1998-02-03 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
| US5486625A (en) | 1994-07-08 | 1996-01-23 | Schering Corporation | Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents |
| DK0788496T3 (da) * | 1994-10-27 | 2001-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitorer for syntese af apolipoprotein-B |
| US5616777A (en) | 1995-04-19 | 1997-04-01 | Schering Corporation | Chiral hydrazine derivatives |
| ES2199291T3 (es) | 1995-06-02 | 2004-02-16 | Schering Corporation | Antifungicos de tetrahidrofurano. |
| WO1997000248A1 (en) * | 1995-06-19 | 1997-01-03 | Schering Corporation | Hydroxyalkyl-substituted triazolones antifungals |
| CN1090240C (zh) | 1995-12-20 | 2002-09-04 | 先灵公司 | 制备合成杀真菌剂的中间体的方法 |
| NZ324616A (en) | 1995-12-20 | 1999-05-28 | Schering Corp | Process for preparation of hydrazides using hydrazones and grignard reagents |
| US6057164A (en) | 1996-03-08 | 2000-05-02 | Octapharma Ag | Process for testing suitability of protein fractions containing factor VIII |
| US5834472A (en) | 1996-05-24 | 1998-11-10 | Schering Corporation | Antifungal composition with enhanced bioavailability |
| US5972381A (en) | 1996-06-28 | 1999-10-26 | Schering Corporation | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability |
| US5952502A (en) * | 1996-11-12 | 1999-09-14 | Sepracor Inc. | 2R,4S,R, S- and 2S,4R,R,S-hydroxyitraconazole |
| ES2224364T3 (es) * | 1997-02-11 | 2005-03-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Azoles antifungicos que contienen esteres de aminoacidos. |
| PE120799A1 (es) * | 1997-09-25 | 1999-12-01 | Schering Corp | Fosfato de tetrahidrofurano antifungal |
| US6713481B1 (en) | 1997-10-17 | 2004-03-30 | David R. Andrews | Crystalline antifungal polymorph |
| EP0957101A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals |
| EP1230231B1 (en) | 1999-11-08 | 2005-06-22 | Schering Corporation | Process for preparing n-(4-hydroxyphenyl)-n'-(4'-aminophenyl)-piperazine |
| US6355801B1 (en) | 1999-11-08 | 2002-03-12 | Schering Corporation | Process for preparing N-(4-hydroxyphenyl)-N′-(4′-aminophenyl)-piperazine |
| FR2807434B1 (fr) * | 2000-04-05 | 2002-10-18 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
| MXPA03009021A (es) | 2001-04-03 | 2004-02-12 | Schering Corp | Composicion antifungal con biodisponibilidad aumentada. |
| WO2005085226A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-09-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Mtp inhibiting aryl piperidines or piperazines substituted with 5-membered heterocycles |
| AU2005249502A1 (en) | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Schering Corporation | Particulate-stabilized injectable pharmaceutical compositions of posaconazole |
| SG187416A1 (en) | 2004-07-01 | 2013-02-28 | Opko Health Inc | Piperidine derivatives as nk1 antagonists |
| EP2040675A1 (en) | 2006-05-30 | 2009-04-01 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate posaconazole formulations |
| WO2009129297A1 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Schering Corporation | Semi-solid oral pharmaceutical compositions |
| CN101323600B (zh) * | 2008-07-25 | 2010-08-25 | 西南大学 | 具有抗微生物活性的三唑酮、三唑醇类化合物及其盐、合成方法及用途 |
| MX2011002519A (es) * | 2008-09-08 | 2011-04-21 | Wu Nian | Triazoles con caracteristicas antifúngicas. |
| BRPI0924302A2 (pt) | 2009-02-05 | 2019-09-24 | Targeted Delivery Tech Limited | métodos de reduzir a proliferação e a viabilidade de agentes microbianos |
| WO2011144657A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Sandoz Ag | Purification of posaconazole and posaconazole intermediates |
| EP2571847B1 (en) | 2010-05-19 | 2016-09-21 | Sandoz AG | Process for the preparation of chiral hydrazides |
| CA2798007C (en) | 2010-05-19 | 2018-10-23 | Sandoz Ag | Preparation of posaconazole intermediates |
| WO2013186320A1 (en) | 2012-06-14 | 2013-12-19 | Sandoz Ag | Pharmaceutical composition comprising crystalline posaconazole |
-
2011
- 2011-05-18 AU AU2011254654A patent/AU2011254654B2/en not_active Ceased
- 2011-05-18 EP EP11722031.9A patent/EP2571871B1/en not_active Not-in-force
- 2011-05-18 CN CN201180024340.2A patent/CN102906087B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-18 JP JP2013510611A patent/JP6013326B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-18 RU RU2012154811/04A patent/RU2585760C2/ru active
- 2011-05-18 CA CA2798002A patent/CA2798002C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-18 MX MX2012013334A patent/MX342850B/es active IP Right Grant
- 2011-05-18 US US13/697,806 patent/US9040539B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-18 WO PCT/EP2011/058033 patent/WO2011144653A1/en active Application Filing
- 2011-05-18 BR BR112012029227-7A patent/BR112012029227B1/pt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1635900A3 (ru) * | 1987-03-25 | 1991-03-15 | Жансен Фармасетика Н.В.(Фирма) | Способ получени цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н)-азолилметил]-1,3-диоксолан-4-ил]-метоксифенил]-1-пиперазинил]-фенил]-триазолонов |
| WO1995017407A1 (en) * | 1993-12-21 | 1995-06-29 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
| WO1996033178A1 (en) * | 1995-04-19 | 1996-10-24 | Schering Corporation | Process for the preparation of triazolones |
| WO1997000255A1 (en) * | 1995-06-19 | 1997-01-03 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
| WO1999018097A1 (en) * | 1997-10-07 | 1999-04-15 | Schering Corporation | Crystalline antifungal polymorph |
| WO2010000668A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Sandoz Ag | A crystalline form of posaconazole |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012154811A (ru) | 2014-06-27 |
| CA2798002A1 (en) | 2011-11-24 |
| JP6013326B2 (ja) | 2016-10-25 |
| MX342850B (es) | 2016-10-14 |
| CN102906087A (zh) | 2013-01-30 |
| MX2012013334A (es) | 2013-02-01 |
| JP2013527182A (ja) | 2013-06-27 |
| AU2011254654A1 (en) | 2012-12-20 |
| AU2011254654B2 (en) | 2016-01-07 |
| CN102906087B (zh) | 2016-03-23 |
| CA2798002C (en) | 2019-12-03 |
| EP2571871A1 (en) | 2013-03-27 |
| BR112012029227A2 (pt) | 2016-11-29 |
| BR112012029227B1 (pt) | 2020-01-07 |
| WO2011144653A1 (en) | 2011-11-24 |
| US20130210833A1 (en) | 2013-08-15 |
| US9040539B2 (en) | 2015-05-26 |
| EP2571871B1 (en) | 2017-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2585760C2 (ru) | Способ получения хиральных триазолонов | |
| US9493428B2 (en) | Process for the preparation of a chiral compound | |
| RU2647851C2 (ru) | Способы получения некоторых 2-(пиридин-3-ил)тиазолов | |
| EP0591057B1 (fr) | Arylalkyl(thio)amides ayant une affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et leur procédé de préparation | |
| RU2588570C2 (ru) | Способ получения хиральных гидразидов | |
| HUE026357T2 (en) | Process for the preparation of a 1-triazole-2-butanol derivative | |
| EP2614057B1 (en) | Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters | |
| US5808088A (en) | Preparation of mibefradil via an acetamide anion | |
| Shutalev et al. | Utilization of the amidoalkylation reaction in the synthesis of hydrogenated pyrimidine-2-thiones | |
| JPS6045577A (ja) | ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン誘導体 | |
| WO2000029379A1 (fr) | Derives de 1-aminoethylquinoleine pour le traitement de l'incontinence urinaire | |
| FR2792635A1 (fr) | Derives de cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2792634A1 (fr) | Derives de 2-alcoxy-cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP2721013B1 (en) | Process for the preparation of a chiral compound | |
| CA2058144C (en) | Process for the production of threo-4-alkoxy-5-(arylhydroxymethyl)-2(5h)-furanones | |
| KR100408431B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법 | |
| CA2148880A1 (fr) | Derives de 5,6-dihydro-4h-thieno[3,4-c]pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
| JPH07165707A (ja) | ５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−オキシド−２ｈ−ピロール類およびその中間体 | |
| FR2519339A1 (fr) | Composes heterocycliques contenant un groupe c-acetyle et leur procede de preparation | |
| KR20050075026A (ko) | 이미다졸릴 화합물의 신규한 제조방법 | |
| NO177423B (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese |