ES2199291T3 - Antifungicos de tetrahidrofurano. - Google Patents
Antifungicos de tetrahidrofurano.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN COMPUESTO REPRESENTADO POR LA FORMULA (I), EN DONDE X ES INDEPENDIENTEMENTE TANTO F O CL O UNA X ES INDEPENDIENTEMENTE F Y LA OTRA ES INDEPENDIENTEMENTE CL; R{SUB,1} ES UN GRUPO ALQUILO (C{SUB,4} A C{SUB,5}) DE CADENA RECTA O RAMIFICADA SUSTITUIDO POR UNO O DOS GRUPOS DE ESTER DE AMINOACIDO CONVERTIBLES IN VIVO EN UN GRUPO HIDROXIDO O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DEL MISMO UTILES PARA EL TRATAMIENTO Y/O PREVENCION DE INFECCIONES FUNGICAS.
Description
Antifúngicos de tetrahidrofurano.
Esta invención se refiere a fungicidas de
tetrahidrofurano, fungicidas sustituidos de
(2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[(5-(2,4-dihalofenil)
-tetrahidro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)
-tetrahidrofurano-3-ilo]metoxi]fenil]2-,
4-dihidro-2-[ésteres y éteres de
mono- o dihidroxialquilo (C_{4}-C_{5})]
sustituido
-3H-1,2,4-triazol-3-ona
y sus sales, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, y
a los métodos del tratamiento y/o prevención de infecciones
fúngicas en huéspedes, incluyendo a animales de sangre caliente,
especialmente seres humanos, con tales fungicidas de
tetrahidrofurano.
La Publicación Internacional Número WO 89/04829,
publicada el 1º de junio de 1990 y la Patente estadounidense
5.039.676 (A.K. Saksena et al.) describe compuestos fungicidas
(+) cis y (+) (trans) representados por
la fórmula
donde X=F, Cl; Z=alquilo inferior, alcanoilo
(C2-C8) o fenilo sustituido con
2-alquilo
inferior-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ilo,
por ejemplo (+) cis y (+)
(trans)-1-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-[
(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metil]tetrahidro-4-furanil]metoxi]
fenil]-4-(1-metiletil)piperazina.
Sin embargo, el documento WO 89/04829 no describe los compuestos de
esta
invención.
La Publicación de Patente Europea de propiedad
común Nº 05399381, publicada el 5 de mayo de 1993 describe, por
ejemplo, los fungicidas
[(5R)-cis-4-[4-[4-[4-[(5(2,4-dihalofenil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)
tetrahidrofuran-3,7ilo]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil)-2,4-dihidro-2-alquilo
(C_{1}-C_{10})]-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
pero no describe los compuestos de esta invención.
La Patente estadounidense de Janssen 4.791.111
describe, por ejemplo,
(+)(cis)-4-[4-[4-[4-[(2-2,4-diclorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il
metil)-1,3-dioxolan-4-ilo]metoxi]fenil-1-piperazini]-2,4dihidro-2-(2-hidro
xi-1-metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona
útil como un agente antimicrobiano y que tiene una solubilidad
aumentada, pero no describe los compuestos de esta invención.
La Publicación Internacional Número WO 95/17407,
publicada el 29 de junio de 1995, describe fungicidas sustituidos
de tetrahidrofurano,
(2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[(5-(2,4-dihalofenil-tetrahidro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetilo)-tetrahidrofuran-3-ilo]metoxi]fenil]-2,4-dihidro-2-[mono-
o dihidroxi-alquilo
(C_{4}-C_{5})] sustituido
-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
ésteres, éteres farmacéuticamente aceptables, y sus sales, las
composiciones farmacéuticas que las contienen, y los métodos para
tratar y/o prevenir las infecciones fúngicas en huéspedes,
incluyendo a animales de sangre caliente, especialmente seres
humanos con estos fungicidas de tetrahidrofurano.
La Publicación Internacional WO 95/19983,
publicada el 27 de julio de 1995, describe a los dioxolanos
sustituidos con azol-metilo y tetrahidrofuranos, que
se describen como solubles en agua y como poseedores de una
actividad fungicida.
Existe la necesidad de agentes fungicidas de
amplio espectro que tengan una solubilidad aumentada y que tengan
un perfil de actividad favorable para tratar las infecciones
fungales sistémicas, especialmente Aspergillus,
Cándida, Cryptococcus e infecciones oportunistas.
\newpage
La presente invención provee compuestos
representados por la fórmula IV
en la que R_{9} =
--
\uelm{C}{\asterisk}H(C_{2}H_{5})\uelm{C}{\asterisk}H(R_{6})CH_{3}
o
--\uelm{C}{\asterisk}H(CH_{3})\uelm{C}{\asterisk}H(R_{6})CH_{3},
en donde R_{6} es un grupo éster de aminoácido convertible in
vivo en OH y los carbonos con asterisco (*) tienen la
configuración absoluta R o S, o una sal farmacéuticamente aceptable
de los mismos, y R_{6} se selecciona de -OCOCH_{2}NH_{2},
-OCOCH(NH_{2}) (CH_{2}CH_{2})NH_{2},
-OCOCH(NH_{2}) CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-OCOCH(NH_{2}) CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-OCOCH(NH_{2})CH(CH_{3})_{2},
o
Los compuestos de Fórmula [IV] incluyen a los
compuestos de Fórmula III
donde R_{5}
es
\newpage
donde R_{11 } es un éster de aminoácido
seleccionado de -OCOCH_{2}NH_{2}, -OCOCH(NH_{2})
(CH_{2}CH_{2}) NH_{2},
-OCOCH(NH_{2})CH_{2}CH (CH_{3})_{2},
-OCOCH(NH_{2})CH(CH_{3}) CH_{2}CH_{3},
o -OCOCH(NH_{2}) CH(CH_{3})_{2}.
El término "grupo alquilo C_{4} o C_{5}
sustituido con hidroxilo", tal como se utiliza aquí,
significa
--
\uelm{C}{\asterisk}H(C_{2}H_{5})\uelm{C}{\asterisk}H(OH)CH_{3},
--\uelm{C}{\asterisk}H(C_{2}
H_{5})CH{_2}CH{_2}OH,
--(CH_{2})_{2}-\uelm{C}{\asterisk}H(OH)C_{2}H_{5},
--
\uelm{C}{\asterisk}H(CH_{3})\uelm{C}{\asterisk}H(OH)CH_{3},
--\uelm{C}{\asterisk}H(CH_{3})\uelm{C}{\asterisk}H(OH)CH_{3}
o
--\uelm{C}{\asterisk}H(C_{2}H_{5})CH_{2}OH
donde cada carbono con el asterisco (*) tiene la
configuración absoluta R o
S.
El término "grupo éster de aminoácido
convertible in vivo en OH" significa un grupo éster de
aminoácido transformable in vivo en un grupo hidroxilo, por
ejemplo, por hidrólisis y/o por una enzima, por ejemplo, una
estearasa.
El término "éteres" significa (a) grupos
alquiloxi de cadena ramificada y lineal de uno a veinte carbonos,
preferentemente de uno a ocho carbonos, más preferentemente de uno
a seis carbonos; (b) polietilénglicoles, por ejemplo, PEG200 hasta
PEG10.000, preferentemente PEG200 hasta 5.000; y (c) grupos alcoxi
(C_{1}-C_{6}) o aril
(C_{1}-C_{6}) alcoxi de la fórmula
--O-(CHR_{17})_{g}-Ar donde R_{17} es
alquilo (C_{1}-C_{6}) de cadena ramificada o
lineal y g= 0 hasta 6, preferentemente 1 hasta 3 y Ar es fenilo,
fenilo sustituido con halo, especialmente cloro y flúor, o por
nitro, ciano y trihalometilo, especialmente trifluorometilo. Los
grupos alcoxi (C_{1}-C_{6}) o
aril(C_{1}-C_{6})-alcoxi
que se preparan convenientemente por medio de la bien conocida
Síntesis de éter Williamson. Los grupos éter típicamente adecuados
incluyen a metoxi y benzoxi.
El término "ésteres" significa (a) ésteres
de poliéter, (b) ésteres de fosfato, (c) ésteres heterocíclicos,
(d) ésteres de alcanoato y alquenoato, (e) ésteres de aminoácido,
(f) ésteres de ácido y (g) ésteres de sulfato.
El término "ésteres de poliéter", tal como
se utiliza aquí, significa aquellos ésteres de poliéter
representados por la fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \hskip-0.9mm O\cr
\+ \hskip0.3mm ||\cr
-O- \hskip-3mm \+
C-(CHR _{7} ) s-(OCHR _{7} CHR _{7} ) - OR _{8} \cr}
donde R_{7} es un grupo alquilo
(C1-C6) de cadena lineal o ramificada o hidrógeno y
s es un número entero entre 1 y 6, preferentemente s= 1 a 3 y más
preferentemente s=1; t es un número entero entre 1 y 6,
preferentemente t es 1 hasta 3, más preferentemente t es 2 ó 3.
R_{8} es R_{7} o
-(CHR_{7})_{S}-CO_{2}R_{7};
preferentemente R_{8} es CH_{3 } o C_{2}H_{5} o
-CH_{2}CO_{2}H o -CH_{2}CO_{2}CH_{3}. Los ésteres de
poliéter típicamente adecuados incluyen a
-COCH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)CH_{3};
-COCH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{2}CH_{3}, y
-COCH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{3}CH_{3}.
El término "ésteres de fosfato" tal como se
utilizan aquí significa aquellos ésteres de ácido fosfórico
representados por la fórmula
\newpage
donde z es 0 ó 1; R_{7} es como se ha definido
aquí anteriormente y preferentemente es H; n y f son
independientemente un nº entero entre 0 y 6, m es 0 ó 1 y W es H,
CH_{2}Ar o
y donde Ar es como se ha definido anteriormente.
Típicamente, los ácidos fosfóricos y ésteres adecuados
incluyen,
donde m=n=1 a 4; o 100 y sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
El término "éster heterocíclico" tal como se
utiliza aquí se refiere a los ésteres heterocíclicos representados
por la fórmula
donde R_{7} es como se ha definido
anteriormente, W es un nº entero entre 1 y 5, preferentemente W es
1 a 3; q y q' son independientemente 1 a 4, y q + q' son
preferentemente igual a 2, 3, 4, ó 5, e Y es CHR_{7}, -O-, NH,
NR_{7}, S, SO o
SO_{2}.
Los ésteres heterocíclicos típicamente adecuados
incluyen
El término "ésteres de alcanoato y
alquenoato", tal como se usan aquí, se refiere a los grupos
alcanoato o alquenoato de cadena ramificada o lineal opcionalmente
sustituidos con un hidroxi o resto éter o mezclas de estos
alcanoatos o alquenoatos.
Los ésteres de alcanoato preferidos incluyen al
acetato hasta decanoato, especialmente acetato hasta butanoato. El
éster de alcanoato sustituido con hidroxi preferido incluye al
alcanoato C_{1} hasta C_{8} sustituido con un resto hidroxi o
un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, especialmente,
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \hskip-2.5mm O \+
\+ \hskip-2.5mm O \+
\+ \hskip-2.3mm O\cr
\+ \hskip-2.2mm || \+
\+ \hskip-2.3mm || \+
\+ \hskip-1.9mm ||\cr
\hskip3mm --O-- \+ \hskip-3mm
CCH _{2} OCH _{3} , \+ \hskip3mm --O-- \+
\hskip-2.5mm CCH _{2} OH \+ y
\hskip2mm --O-- \+ \hskip-2.5mm
C--CH (OH) CH _{3} .\cr}
Los ésteres de alquenoato preferidos son los
alquenoatos C_{10}-C_{20} e incluyen a los
alquenoatos C_{14} hasta C_{18}, como por ejemplo, el
(cis)-7-hexadecenoato.
El término "éster de amino ácido" tal como
se utiliza aquí se refiere a los grupos
\alpha-aminoalcanoil-oxi e incluye
a, por ejemplo, los grupos éster de (L)-
\alpha-aminoácidos, por ejemplo, el éster de
glicina, es decir, OCOCH_{2}NH_{2}, los ésteres di- y poli
péptidos, del mismo por ejemplo, los grupos éster de
\alpha-aminoácidos no naturales tales como,
O-CO-CH(NH_{2})(CH_{2})_{3}
CO_{2}H, OCOCH(NH_{2})(CH)_{2}, NH_{2}
OCOCH(NH_{2})(CH)_{3}NH_{2}
y \alpha-amino alcanoatos
representados por la fórmula
-OCOCH(NR_{20}R_{21})R_{22}, donde R_{20} y
R_{21} son independientemente hidrógeno o grupos alquilo
(C_{1}-C_{8}) de cadena ramificada o lineal o
R_{20} y R_{21}, junto con N, forman un anillo de 4, 5 ó 6
miembros opcionalmente sustituido con NR_{21}, -O- o -S- y
R_{22} es H, CH_{3}, CH_{2}OH, CH(OH)CH_{3},
CH_{2}SH,
CH_{2}CONH_{2},
-(CH_{2})_{2}CONH_{2},
CH(CH_{3})_{2}, CH(CH_{3})_{2},
CH(CH_{3})C_{2}H_{5},
(CH_{2})_{2}SCH_{3}, CH_{2},CO_{2}H,
(CH_{2})_{2}CO_{2}H,
(CH_{2})_{4}NH_{2},
-CH_{2}C_{6}H_{5},
y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables, o grupos alquilo (C_{1}-C_{8}) de
cadena ramificada o lineal opcionalmente sustituidos con hidroxilo
o NR_{20}E_{21}. Los ácidos de aminoácido preferidos son los
grupos de \alpha-amino ácido naturales,
dipéptidos, por ejemplo, gliciglicina y
\alpha-aminoalcanoatos donde R_{20} y R_{21}
son cada uno CH_{3}. Los ésteres de amino ácido más preferidos
son aquellos derivados de los \alpha-aminoácidos
naturales, L-alanina, L-fenilanina,
glicina, L-leucina, L-isoleucina y
L-valina.
\newpage
Para los compuestos de la presente invención, los
ésteres de aminoácido son aquellos seleccionados de:
el éster de glicina, es decir,
-OCOCH_{2}NH_{2}, el éster del ácido
2,4-diaminobutanoico, es decir,
-OCOCH(NH_{2})(CH_{2}CH_{2})NH_{2}, un éster
de leucina, es decir,
-OCOCH(NH_{2})CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
un éster de isoleucina, es decir,
-OCOCH(NH_{2})CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
el éster de valina,
-OCOCH(NH_{2})CH(CH_{3})_{2},
o
El término "éster de ácido", tal como se
utiliza aquí, se refiere a aquellos ésteres de ácido representados
por la fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \hskip-1.5mm O
\+ \hskip-2.1mm O\cr
\+ \hskip-1mm ||
\+ \hskip-1.8mm ||\cr
\hskip2mm --O \+ \hskip-3mm
--C--(CR _{7} R _{7} ) _{k} --
\+ \hskip-2.5mm
C--OH\cr}
donde R_{7} es tal como se ha definido
anteriormente y k es un número entero entre 1 y 8. Los ésteres de
ácido típicamente adecuados incluyen a los ácidos oxálico,
malónico, succínico, glutárico y adípico así como también a los
diácidos de cadena ramificada como, por ejemplo,
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \hskip-1.2mm O
\+ \hskip-2.3mm O\cr \+ || \+
\hskip-2mm ||\cr \hskip2mm --O
\+ \hskip-3mm --C--CH--CH _{3}
\+ \hskip-2mm COH\cr}
Los compuestos de la presente invención exhiben
una actividad fungicida de amplio espectro en varios ensayos in
vitro contra Cándida, otras levaduras, dematofitos,
Aspergillus y hongos oportunistas. Las pruebas de actividad
fungicida se realizaron por medio de los métodos de dilución de
caldo de cultivo en un medio de caldo de cultivo de dextrosa
Sabouraud ("SDB") y un Medio Esencial Mínimo Eagles
("EMEM") frente a una gran cantidad de hongos. Las
Concentraciones Inhibidoras Mínimas ("MICs") se midieron
después de pruebas de 24, 48 y 72 horas. En muchos casos, las
Concentraciones Fungicidas Mínimas ("MFCS") se midieron
después de 48 a 72 horas.
El término "hongo oportunista" incluye a
Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Fusarium,
Mucor, Paracoccidioides, Fonsecaea, Wangiella, Sporothris,
Pneumocystis, Trichosporon como se ilustra en la actividad
in vivo en especies animales adecuadas por ejemplo, el ratón,
la rata o el conejo. Los compuestos de la invención se espera
exhiban una actividad contra muchos géneros y especies de
protozoos, bacterias gram negativas, gram positivas, anaerobios,
incluyendo Legionella Borrelia, Mycoplasma, Treponema,
Gardneralla, Trichomonas y Trypanosoma.
Los compuestos preferidos de la Fórmula III donde
R11 es convertible in vivo en grupos alquilo C_{4 } y
C_{5} mono-hidroxi sustituidos, exhibieron la
siguiente actividad fungicida in vitro en SDB contra 37
especies de Aspergillus, flavus, fumigatus y
otras especies: la media geométrica de MIC está dentro del
intervalo entre \leq 0,05 hasta \leq 0,81 (\mug/ml) y la media
geométrica de MFCs está dentro del intervalo de 0,42 hasta \geq
3,78 \mug/ml.
Los compuestos más preferidos de la fórmula III
donde R11 es un grupo éster de amino convertible in vivo en
un grupo alquilo C5 hidroxi-sustituido exhibió (1)
una actividad fungicida superior medida por la media geométrica de
MICs y MFCs en varios ensayos in vitro contra C.
albicans (N=26), C. krusei (N=16), C. glabrata
(N=9), C. tropicalis (N=4), C. stellatoidea (N=1),
C. neoformans (N=3), y los dermatofitos, T. rubrum,
T. mentagrophytes, y T. tonsurans (=6) (después de 48
o 78 horas) comparada con fluconazol, así como (2) una actividad
fungicida superior en los siguientes modelos in vivo: un
Aspergillus flavus y fumigatus (cuatro cepas) en un
modelo de ratón inmuno-comprometido pulmonarmente
modelo (PO-1XDX4D) comparado con otros azoles, por
ejemplo, fluconazol. Los compuestos preferidos de la fórmula IV
donde R_{9} es
-
\uelm{C}{\asterisk}H(C_{2}H_{5})CH(R_{6})CH_{3},
donde R_{6} es un grupo convertible in vivo en una
actividad fungicida superior que exhibe OH comparable con los
compuestos preferidos de la fórmula V donde R10 es un grupo hidroxi
como aquellos listados en las Tablas Q, R, y S.
La actividad fungicida oral in vivo de los
compuestos de la presente invención se compararon con fungicidas de
azol, por ejemplo, fluconazol en un modelo de infección pulmonaria
por Aspergillus en ratones. Se utilizó el procedimiento de
David Loebenberg et al. titulada "Actividad in vitro y
in vivo de Sch 42427. El enatiómero activo del agente
fungicida Sch 39304", Agentes Antimicrobianos y
Quimioterapia, (1992), 36, 498-501. El modelo
pulmonar Aspergillus flavus también se describe en la
Solicitud de Patente Europea Nº 0539.938A1 publicada el 5 de mayo
de 1993.
\newpage
Los compuestos preferidos de la fórmula III
exhibieron una actividad in vitro fungicida superior en SDB
contra 37 especies de Aspergillus con (a) una media
geométrica de \leq 0,05 hasta \leq 0,81 comparado con fluconazol
(media geométrica MIC \geq 32 y (b) con una media geométrica MFCs
de \leq 0,42 hasta \geq 3,78 comparada con fluconazol (media
geométrica MFC \geq 32).
Las Tablas Q, R y S más adelante ilustran la
actividad fungicida in vitro superior de los derivados
hidroxilados derivados de los tres compuestos preferidos de la
fórmula III comparado con fluconazol. La Tabla Q ilustra esta
actividad fungicida como el porcentaje de cepas de varios hongos con
MICs \leq 1 \mug/ml para los tres compuestos preferidos de la
fórmula III comparado con fluconazol. La Tabla R ilustra la
actividad fungicida como el porcentaje de las mismas cepas con MFCs
\leq 1 mcg/ml. La Tabla S ilustra los valores in vitro MIC
90 para los derivados hidroxilos derivados de los tres compuestos
preferidos de la fórmula III contra los mismos organismos listados
en las Tablas Q y R.
El compuesto más preferido de la fórmula III
donde R5 =
mostró niveles de suero consistentemente mayores
en ratones, ratas, perros y monos después de una dosis oral con una
formulación de metilcelulosa comparada con azoles de estructura
similar, y además exhibieron períodos de semivida en suero muy
largos después de la dosis de O.D. con una buena distribución del
tejido. El compuesto enumerado anteriormente más preferido de la
fórmula III no es un inductor de varias enzimas metabolizantes de
citocromo P-450 fármacos en el hígado después de la
administración oral en un modelo de rata in
vivo.
(Tabla pasa a página
siguiente)
| Porcentaje de cepas con MICs \leq1 \mug/ml | |||||
| (\mug/ml) | |||||
| R_{10} = | |||||
| Organismo | Cepas |
| Porcentaje de cepas con MFCs \leq1 \mug/ml | |||||
| (\mug/ml) | |||||
| R_{10} = | |||||
| Organismo | Cepas |
| Valores de MIC 90ª | |||||
| (mg/ml) | |||||
| R_{10} = | |||||
| Organismo | Cepas |
a. Concentración inhibidora mínima para el 90% de
las cepas.
Los compuestos preferidos de la presente
invención de la fórmula III o IV son solubles y/o se pueden
suspender en un medio acuoso adecuado para IV o la administración
oral y también exhiben una actividad fungicida superior in
vivo contra una amplia gama de hongos después de la
administración oral y parenteral, por ejemplo, administración IV en
ratones, ratas, perros y monos. Los grupos preferidos convertibles
in vivo en los alcoholes correspondientes tienen una
solubilidad en un medio acuoso de por lo menos alrededor de 1 a 50
mg/ml, preferentemente mayor o igual a alrededor de 10 mg/ml y más
preferentemente alrededor de 20 hasta alrededor de 50 mg/ml.
\newpage
Los compuestos fungicidas de esta invención
representados por la fórmula I tienen una configuración
esteroquímica absoluta de R en el carbono del anillo de
tetrahidrofurano que soporta al di-halofenilo y a
los restos 1H,
1,2,4-triazol-1-ilmetilo,
y el resto CH_{2}OY tiene la configuración estereoquímica
"cis" con respecto al resto 1H,
1,2,4-triazol-1-ilmetilo.
Ver la fórmula I a continuación:
e Y
=
donde R1 es un grupo alquilo
(C4-C5) de cadena ramificada o lineal sustituido
con uno o dos grupos convertibles in vivo en restos
hidroxilo, que preferentemente existen como un solo estereoisómero,
pero también se contemplan las mezclas de estereoisómeros dentro
del alcance de esta
invención.
Los compuestos de la fórmula I se describen de
manera general pero no específica como la serie "cis", tipo
ii, en la columna 9 líneas 59-68 de Saksena et al.
de la Patente estadounidense 5.039.676 y en el Ejemplo 68 en la
columna 5, línea 16 hasta la columna 52, línea 44.
Los compuestos del grupo alquilo C_{4} y
C_{5} hidroxi-sustituidos útiles para preparar
los compuestos de esta invención pueden prepararse por medio del
uso de la secuencia de pasos ilustrados en los Esquemas
I-VI a continuación. Los compuestos de la presente
invención se preparan utilizando el compuesto 20F de los Esquemas
II, y IV-VI en los esquemas VII hasta X1B. En el
Esquema I, el compuesto 3 se prepara rápidamente a partir del
compuesto 1 que se consigue comercialmente de acuerdo con los
Ejemplos 1a, 1b y 1c. El compuesto 4 se
prepara por medio de la reacción de L(+)-dietil
tartarato ("L-DET") y tamices moleculares en
presencia de tetra-isopropóxido de titanio
(i-PrO)_{4}Ti en un disolvente aprótico,
como por ejemplo, cloruro de metileno, a una temperatura de 0 hasta
-35 grados Centígrados. Ver por ejemplo, T. Katsuki, K.B. Sharpless,
J. Am. Chem. Soc. 102, 5974 (1980); y 103, 464 (1981). Un agente
oxidante, por ejemplo, terc-butilhidroperóxido
("TBHP") se agrega a esta mezcla de reacción (paso d del
Esquema I). El compuesto 3 se agrega y se produce el compuesto de
la fórmula 4 (cuando se usa L(+)-dietil tartarato).
La reacción del compuesto 4 con
1H-1,2,4-triazol ante la presencia de una
base fuerte, por ejemplo, NaH en un disolvente aprótico, como por
ejemplo, DMF, a 0 – 80 grados Centígrados provee el compuesto diol
de la fórmula 5. El grupo hidroxilo primario en el compuesto 5 se
convierte en un grupo saliente, por ejemplo, mesilato o tosilato
(compuesto 6) por medio de la reacción de 5 con, por ejemplo,
cloruro de mesilo ("MsCL"), en un disolvente aprótico, por
ejemplo, cloruro metileno en presencia de una base, por ejemplo,
trietilamina ("Et_{3}N"). El compuesto 6 se trata con una
base fuerte, por ejemplo, hidruro de sodio (NaH) en un disolvente
aprótico, por ejemplo, DMF a temperatura ambiente para dar el
compuesto 7 oxirano. La reacción de 7 con malonato de dietilo en
presencia de una base fuerte, por ejemplo, hidruro de sodio en un
disolvente aprótico, por ejemplo, DMSO a 25-75
grados Centígrados provee la lactona 8. La reducción de 8 con un
hidruro de metal, por ejemplo, borohidrido de litio (LiBH_{4}) en
un alcohol, por ejemplo, etanol (EtOH), provee el triol 9. La
conversión de los dos alcoholes primarios de 9 en los grupos
salientes (mesilatos o tosilatos) por la reacción de 9 con cloruro
de tosilo en exceso en un disolvente aprótico, por ejemplo, THF,
ante la presencia de una base, por ejemplo, Et_{3}N, provee el
ditosilato 10. El compuesto 10 se pone en contacto con una base
fuerte, por ejemplo, NaH, en un disolvente aprótico como por
ejemplo, tolueno a temperaturas elevadas de 100-120
grados Centígrados para proporcionar una mezcla de dos tosilatos
(cis y trans) que se separan por cromatografía para
dar el cis-tosilato 11. La reacción del compuesto 11 con
alcoholes HOY en presencia de una base fuerte, como por ejemplo,
NaH en un solvente aprótico, como por ejemplo, DMSO a una
temperatura de 25-75 grados Centígrados provee
compuestos del grupo alquilo C4 y C5
hidroxi-sustituidos útiles para preparar los
compuestos de la fórmula I.
El Esquema II proporciona una secuencia de
reacción alternativa para obtener los compuestos de la presente
invención. La reacción del compuesto 11 con el compuesto 12 que se
consigue comercialmente, ante la presencia de NaH da el compuesto
13. La hidrólisis del grupo N-acetilo en 13 se logra
con una base fuerte como por ejemplo, NaOH ante la presencia de
N-BuOH para proporcionar el compuesto 14. Debe
quedar claro que en lugar del grupo N-acetilo en el
compuesto 12, cualquier otros grupos lábiles base como por
ejemplo, N-formilo, N-benzoilo,
etc., también pueden usarse para proporcionar los derivados
N-formilo y N-benzoilo
correspondientes del compuesto 13. La reacción de 13 con
p-cloronitrobenceno ante la presencia de un
purificador de ácido clorhídrico como por ejemplo, K_{2}CO_{3}
provee el compuesto nitro 15. La reducción catalítica de 15 en la
presencia de un catalizador de platino o paladio da la amina 16. El
tratamiento de 16 con fenilcloroformato en la presencia de piridina
da el intermediario uretano 17. La reacción 17 con hidrazina da el
semicarbazido 18 que se hace cíclico ante la presencia de acetato
de formamidina para proporcionar la triazolona clave 19. La
alquilación de 19 de acuerdo con los Ejemplos 19 y 20 proveen los
compuestos de la estructura 20F incluyendo a los compuestos del
grupo alquilo C_{4} y C_{5} hidroxi-sustituidos
útiles para preparar los compuestos de la fórmula I donde R_{1}
se define como lo hemos hecho anteriormente.
El esquema III provee un acceso estereoespecífico
al cis-alcohol 26 y cis-tosilato 11 por medio de la
aplicación de la química enzimática. Por ejemplo, la reacción del
triol 9 con acetato de etilo ante la presencia de lipasa
pancreática porcina da un solo monoacetato 21. El grupo hidroxilo
primario restante en 21 está protegido por un grupo ácido lábil como
por ejemplo, el grupo tetrahidropiranilo para dar un compuesto como
por ejemplo, el 22. La hidrólisis del grupo acetoxi en 22 se logra
con una base como por ejemplo, KOH que provee 23. El resto de los
pasos son: (i) la tosilación del compuesto 23 para proporcionar 24;
(ii) hacer cíclico a 24 ante la presencia de NaH para dar 25; (iii)
desproteger al éter THP en 25 usando un catalizador ácido como por
ejemplo, ácido sulfónico p-tolueno (para dar 26)
seguido de la tosilación del 26 resultante para proporcionar el
compuesto intermedio clave 11.
Una descripción detallada de una preparación para
el compuesto intermedio clave se describe en la Solicitud de
Patente estadounidense con nº de Serie 08/055.268, presentada el 30
de abril de 1993, que se incorpora aquí por referencia.
Los siguientes Esquemas I-VI
ilustran métodos para preparar compuestos intermedios y compuestos
de la presente invención, y sus análogos. Los esquemas VII, VIII,
VIII A-C, IX y XI A-B se refiere a
procesos por los cuales los análogos de los compuestos éster de
aminoácido de la presente invención pueden prepararse, y se
proporcionan con propósitos ilustrativos. Estos análogos incluyen
ésteres de poliéter, ésteres de fosfato y ésteres heterocíclicos. El
esquema X ilustra la preparación de los compuestos ésteres de
aminoácido de la presente invención.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA
I
Reactivos: (a) NaOAc; (b) Reacción de Wittig; (c)
KOH; (d) L-DET, TBHP,
(i-Pr)_{4}Ti; (e)NaH,
1,2,4-triazol, DMF; (f) MsCl, Et_{3}N,
CH_{2}Cl_{2}, -5º C; (g)NaH, DMF; (h) NaH,
dietilmalonato, DMSO, 50-55 grados C; (i)
LiBH_{4}, EtOH; (j) TsCI, Et_{3}N, DMAP,
CH2Cl2-THF(1:1, v/v); (k) NaH, tolueno 100º
C; (l) Cromatografía; (m) NaOY, DMSO.
\newpage
ESQUEMA
II
ESQUEMA II
(continuación)
Reactivos: (a) NaH, DMF; (b) NaOH,
n-BuOH; (c)
p-Cl-C_{6}H_{4}NO_{2},
K_{2}CO_{3}, DMSO; (d) H_{2}, Pt-C; (e)
C_{6}H_{5}OCOCl, piridina, CH_{2}Cl_{2}; (f)
NH_{2}NH_{2}.H_{2}O, H_{2}O, dioxano; (g) acetato de
formamidina, DMF, 80º C; (h) de acuerdo con los Ejemplos 19 y
20.
\newpage
ESQUEMA
III
Reactivos: (a) lipasa pancreática porcina, EtOAc;
(b) dihidropirano, H^{+}, CH_{2}Cl_{2}; (c) KOH; (d) cloruro
de tosilo, piridina; (e) NaH, tolueno; (f) H_{2}O, metanol,
H^{+}; (g) cloruro de tosilo, piridina.
\newpage
ESQUEMA
IV
\newpage
ESQUEMA
V
\newpage
ESQUEMA
VI
(a) pirrolidina, t.a., 24 horas; (b)
R^{4x}-X, NaH, DMF; (c) RED-Al,
tolueno. -20º C; (d) H_{2}NNHCHO, MeOH; (e) R^{2x}MgBr,
Et_{2}O, -10º C hasta t.a., 24 horas, (f) 17F del Esquema
V y procedimiento del Ejemplo 32 d; (g) H_{2}, Pd, HCOOH, 80º
C.
\newpage
ESQUEMA
VII
Preparación de Ésteres
poliéteres
1 DCCD = Diciclohexilcarbodiamida
DMAP =
4-(N,N-dimetilamino)piridina
TABLA para el Esquema
VII
\vskip4.000000\baselineskip
usando 20F(X =
F)
\vskip1.000000\baselineskip
| 42 | 42 | 45 | M.S. |
| X | M^{+} | ||
| - | PGOCH_{2}CO_{2}H | COCH_{2}OH | |
| PG = grupo | |||
| protector, | 759,3 | ||
| por ejemplo, | |||
| CH_{2}Ph | |||
| CH_{3}(OCH_{2}CH_{2})_{3}OH | CICH_{2}CO_{2}H | COCH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{3}Me | 905 |
| CH_{3}(OCH_{2}CH_{2})OH | CICH_{2}CO_{2}Na | -CCH_{2}O(CH_{2}CHO)Me | 817 |
| CH_{3}(OCH_{2}CH)_{2}OH | CICH_{2}CO_{2}Na | -CCH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{2}Me | 861 |
| CH_{3}(OCH_{2}CH)_{3}OH | CICH_{2}CO_{2}Na | -CCH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{3}Me | 903 |
| HO_{2}C(OCH_{2}CH_{2})_{2} | CICH_{2}CO_{2}Na | CCH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{2}Me | 905 |
| PEG2000 | CICH_{2}CO_{2}Na | -COCH_{2}OPEG2000 | a |
| PEG5000 | CIH_{2}CO_{2}Na | -COCH_{2}OPEG5000 | a |
| ª Se observó un intervalo en los valores MS que correspondieron al intervalo de peso molecular del | |||
| PEG2000 y PEG5000 utilizado como materiales iniciadores. |
ESQUEMA
VIIIA
Ésteres de
fosfato
\newpage
ESQUEMA
VIIIB
TABLA para el Esquema
VIIIA
TABLA para el Esquema
VIIIB
\newpage
ESQUEMA
VIIIC
\hskip5mm(a)(i)
\newpage
TABLA para el Esquema
VIIIC
ESQUEMA
IX
Preparación de Ésteres
Heterocíclicos
\newpage
TABLA para el Esquema
IX
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA
X
\hskip5mmReactivos: (a) R'
R_{3}= H, éster de fosfato, éster de sulfato; y
P= N-terc-butoxicarbonil
(N-t-Boc), o
N-carbobenciloxi (N-Cbz)
\newpage
ESQUEMA
XIA
Reactivos: (a)
2,2,2-tricoloroetanol; (b) dibencil fosfato de
plata; (c)
Zn, HOAc-THF; (d) SOCl_{2}; (e)
20F, R1= 64
(f) H_{2}, 10% Pd-C; (g) 2eq.
N-metil glucamina
ESQUEMA
XIB
\newpage
Reactivos: (a)
2,2,2-tricloroetanol, DCCD, DMAP; (b)
N-bromosuccinimida; (c) dibencil fosfato de plata;
(d) Zn, HOAc-THF;
(e) 20F, R_{1}= 66 DCCD, DMAP;
(f) H2, 10%
Pd-C; (g) 2eq.
N-metil glucamina.
El Esquema IV proporciona una secuencia de
reacción adicional para obtener los compuestos C4 y C5
hidroxi-sustituidos útiles como compuestos
intermedios para los compuestos de la presente invención. El
compuesto 27 se prepara a partir del metil éter del compuesto 12 en
el Esquema II sometiendo al metil éter de 12 a las reacciones de
los pasos a hasta g del esquema II. La reacción del compuesto 27
con Hbr o BBr3 acuoso da el compuesto fenólico 28. La reacción del
compuesto 28 con un equivalente de NaH y un tratamiento
subsiguiente con, por ejemplo,
2-(trimetil)-sililetoximetil cloruro
("SEM-Cl") y DMF a temperaturas ambiente
produce el compuesto SEM-protegido 29. La
desprotonización del compuesto 29 con NaH seguido de la reacción
del anión así formado con tosilato 11 en DMF o DMSO a temperaturas
elevadas produce el compuesto 30. El grupo protector de nitrógeno
del 30, por ejemplo, el SEM se separa por medio del tratamiento con,
por ejemplo, 6N HCl en metanol a temperaturas ambiente durante 3
horas para producir el compuesto 19. El compuesto 19 se trató con
NaH y DMSO a 20ºC durante 3/4 h. y luego se alquiló con R1X para
producir el compuesto l. En R1X, R1 es un grupo alquilo
C3-C8 que tiene por lo menos una parte hidroxi
protegida, por ejemplo, O-SEM y X' es un grupo
saliente, por ejemplo, brosilato. La eliminación del grupo
protector hidroxi del compuesto 31, por ejemplo,
O-SEM se logra por ejemplo con 6N HCl en metanol
para dar compuestos de un grupo alquilo C4-C5
hidroxi-sustituido útiles para preparar los
compuestos de esta invención.
El Esquema V proporciona una ruta preferida para
la preparación de productos intermedios para los compuestos de esta
invención determinados en el Esquema II. La sal de sodio del
compuesto 31 preparada por la reacción de
(4-[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]fenil
con NaH en DMSO anhidro a 50-60ºC durante 30
minutos reacciona con 2,4-diflurofenil tosilato 11F
(compuesto 11 en Esquema II donde X=F) durante 1 hora a
50-70ºC para proporcionar, después de la
cromatografía con sílice por destello o cristalización, el compuesto
15F (compuesto 15 en el Esquema II donde X=F). La reducción de 15F
por hidrogenación ante la presencia del 5% Pd/C en etanol que
contiene 1N HCl proporcionó el compuesto amino 16F (compuesto 16 en
el Esquema II donde X=F). La reacción de 16F con fenilcloroformato
en piridina anhidra a 0-5 grados Centígrados durante
2 horas proporcionó fenilcarbamato 17F (compuesto 17 del esquema II
donde X=F), con hidrato de hidrazina en
1,2-dimetoxietano a 80ºC durante 4 horas ha
proporcionado el semicarbazine 18F (compuesto 18 del Esquema II
donde X=F). La reacción de 18F con acetato de formamidina y
Et_{3}N en 2-metoxietanol bajo argón seco en un
reactor a 80ºC durante la noche dio
3H-1,2,4-triazo-3-uno
19F (compuesto 19 en el Esquema II donde X=F). La reacción del
compuesto 19(f) con R_{1}X de acuerdo con el procedimiento
del Esquema IV produjo a los compuestos C4-C5
hidroxi sustituidos 20F útiles para preparar los compuestos de la
invención.
El Esquema VI proporciona una ruta alternativa,
estéreoselectiva para la preparación de intermediarios para los
compuestos preferidos de esta invención. El compuesto 35 (por
ejemplo, ácido metiléster S-láctico) se pone en contacto con
pirrolidina en exceso en cloruro de metileno durante 24 horas a
temperatura ambiente para dar la amida 36. La reacción de 36 y NaH
con por ejemplo, haluro de bencilo en DMF da 37. La reducción
selectiva de amida 37 con una solución de 3.4M de sodio
bis(2-metoxietoxi)hidruro de aluminio
("RED-Al") en tolueno a 20ºC da el aldehído
38. La reacción del aldehído 38 con H_{2}NNHCHO en metanol da 39
en metanol da 39 que reaccionó con un reactivo Grignard por
ejemplo, bromuro etilmagnesio en éter seco a una temperatura de
-10ºC a temperatura ambiente durante 24 horas para dar 40 donde la
relación del isómero S,S: isómero S,R fue de 94:6. cuando la
reacción de Grignard fue hecha ante la presencia de 1.2 equivalentes
de bis(trimetilsilil)acetamida la relación entre SS y
SR fue de 99:1. El compuesto 40 reaccionó con el compuesto 17F del
Esquema V en tolueno ante la presencia de DBU
(1,80diazabiciclo[5.4.O]undec-7-ene)
durante seis horas a 80ºC. El ciclado se realizó elevando la
temperatura a 100 - 110ºC y manteniendo la temperatura durante la
noche. Después de la purificación por medio de TLC, se obtuvo 20F.
El tratamiento de 20F con hidrógeno y negro de paladio en metanol
que contiene ácido fórmico a 60ºC dio el producto crudo que fue
aislado y purificado (por medio de TLC) para dar el compuesto 20F,
por ejemplo, el compuesto de la fórmula V donde
La reacción del reactivo de Grignard en
propanimina 39 produjo 40 donde la estereoquímica absoluta inducida
en el nuevo centro helicoidal en 40 es sustancialmente la misma
(por ejemplo, S) que la del carbón helicoidal en 39. Por el término
"sustancialmente el mismo" tal como se usa aquí se entiende que
la relación entre S:S y S:R (en por ejemplo, 40) es mayor que 15:1
y más preferentemente es por lo menos 99:1.
Los datos espectrales de masa presentados aquí
como M+ son iones parentales que fueron determinadas por la técnica
de Fast Atom Bombardonment (Bombardeo Rápido de Átomos) (FAB) y
representan al [M+H^{+}], por ejemplo, picos {ion
molecular+1}.
Consideramos que los Esquemas
I-VI determinados para los procesos preferidos para
preparar los intermediarios C4-C5 de alcohol para
los compuestos de esta invención. Otros procesos para preparar a
los compuestos intermedios de alcohol para los compuestos de esta
invención se describen en la Solicitud de Patente estadounidense
Serie Nº. 08/425.129 presentada el 04/19/95 y la Serie Nº.
(Registro de Agente Legal Nº. CD0475) presentada el 04/19/95.
El Esquema VII proporciona un método general para
la preparación de los ésteres de poliéter de la presente invención.
El alcoholato de éster alcohol 42 por ejemplo,
CH_{3}(OCH_{2}CH_{2})_{3}OH por ejemplo, 42
donde R_{7} = H y T = 3, se preparó por reacción, de 42 con una
base fuerte en exceso por ejemplo, NaH en un éter anhidro por
ejemplo, THF en temperaturas de baño helado. La mezcla de reacción
formada de este modo, se revolvió durante varias horas, por
ejemplo, 2 o más y la sal de sodio del ácido 43 por ejemplo, luego
se agregó allí la sal de sodio de ácido cloroacético (43 donde LG
es un halógeno(Hal), por ejemplo, =Cil, R_{7}=H y s=1). La
mezcla de reacción formada de este modo se revolvió a temperaturas
de baño helado y el mezclado continuó mientras se dejaba que la
temperatura se entibie a temperatura ambiente. El agua se agregó
cuidadosamente a la mezcla de reacción y el ácido poliéter 44 fue
separado y purificado por medio de las técnicas convencionales.
A una solución de 44 en CH_{2}Cl_{2} se
agregaron equivalentes 1.3-1.5 de la base
4-(N,N-dimetilamino)piridina ("DMAP") y
20F donde
La temperatura de la mezcla formada de este modo
se bajó por medio de un baño de hielo y los equivalentes
1.3-1.5 del diciclohexilcarbodiimida ("DCCD")
fueron agregados allí. La mezcla de reacción formada de este modo se
revolvió constantemente mientras se dejaba entibiar a temperatura
ambiente. El precipitado de diciclohexil urea fue separado y el
producto crudo se aisló por medio de las técnicas convencionales.
El residuo formado de este modo se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice para dar el compuesto puro [M + H]^{+} = 906
por FAB. Por la sustitución adecuada de los diferentes materiales
de iniciación 42 y 42, se prepararon los compuestos 45 listados en
la Tabla para el Esquema VII. Los valores MS para los productos
listados bajo 45 en la Tabla para el Esquema VII fueron medidos por
Fast Atom Bombardment (Bombardeo de Rápido de Átomos)
("FAB").
Los Esquemas VIII A-C ilustran
los métodos generalizados para preparar los análogos de ésteres de
fosfato de los compuestos de esta invención. El Esquema VIIA provee
un método para la preparación de ésteres de fosfato de la fórmula IV
donde R_{6} es
y z = m = n = 0. El compuesto 20F del Esquema II
en cloruro de metileno a temperatura ambiente reaccionó con
equivalentes 1.5 de
N,N-diisopropil-dibenzilfosforamida,
y 3 equivalentes de una base como por ejemplo, tetrazol, seguido de
1.5 equivalentes de terc-butil peróxido (3M en
iso-octano) durante varias horas. El avance de la
reacción fue seguido por TLC (5% metanol:EtOAc v:v) sobre gel de
sílica. El producto crudo en EtOAc se lavó con tiosulfato de sodio
y se purificó utilizando las técnicas estándar para dar el éster
dibencilfosfato 46. Los grupos dibencil éster de 46 fueron separados
para dar 47 por el tratamiento de 46 disuelto en volúmenes iguales
de etanol y ácido acético glacial en la presencia del 10% de pd/C
bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente en un
reactor con mezclado durante la noche. La reacción se continuó
hasta que no se encontró material iniciador por TLC (o NMR). El
catalizador fue separado por filtración y el éster fosfato crudo 47
fue purificado por medio de las técnicas estándar. El tratamiento
de 47 en metanol a temperatura ambiente con dos equivalentes de
base por ejemplo, NMG (o Et_{3}N) dieron 47 \cdot 2NMG. Los
compuestos 46 y 47 se prepararon de acuerdo con el Esquema VIIA se
listan en la Tabla para el Esquema
VIIA.
\newpage
El Esquema VIIIB ilustra la preparación de
análogos de ésteres de fosfato de los compuestos de la invención
donde R_{6}=
z=m=1 y n=o. El compuesto 20F es disuelto en
cloruro metileno fue tratato con equivalentes 1.3 de DMAD
equivalentes 1.3 de DCCD y equivalentes 1.3 del ácido 49 de la
fórmula
por ejemplo,
HO_{2}C(CH_{2})_{4}Br, por ejemplo, z = 1, n =
4, R_{7} = H y el grupo de cesión LG en un Hal, por ejemplo, Br.
La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se
encontró ningún material iniciador por purificación TLC del
producto crudo dio bromuro 50, un sólido blanco
donde
El bromuro 50 en benceno se calentó a 80ºC
durante la noche con 1.5 equivalentes de dibencilfosfato de plata
(que se consigue de Sigma Chemical CO., St Louis). La mezcla de
reacción se enfrió y lavó con una base acuosa, por ejemplo,
K_{2}CO_{3}. El producto crudo se separó y purificó por
cromatografía de columna de gel de sílice para dar el dibencil
fosfato éster 51. El tratamiento de 51 en etanol ácido acético
glacial con 10% Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno durante la
noche a temperatura ambiente dio éster fosfato 52. El tratamiento
52 en metanol con dos equivalentes de base por ejemplo, NMG (o
Et_{3}N) dio 52 \cdot 2NMG.
El Esquema VIIIC provee un procedimiento
alternativo para la preparación de ésteres de fosfato de la fórmula
IV donde R_{6} es como hemos definido anteriormente en el Esquema
VIIIB y z=1 y n=1. El éter bencílico de metil acetato 53 en
metanol-agua y una base en exceso por ejemplo,
K_{2}CO_{3} se agitó durante la noche a temperatura ambiente
para dar éter bencilo 54. La reacción de una solución de 20F y 54
en cloruro de metileno con 1.3 - 1.5 equivalentes de DCCD y DMAP a
temperatura ambiente durante la noche dio el éster 55. El grupo
bencil éter de 55 fue separado por el tratamiento con 10% Pd/C en
exceso en etanol-ácido glacial bajo una atmósfera de hidrógeno a
temperatura ambiente durante la noche. La purificación del producto
crudo dio 56. El tratamiento de 56 con 1.5 equivalentes de
N_{1}N-diisopropildibencilfosforamida y 3
equivalentes de tetrazol y seguido de 1.5 equivalentes de
terc-butil-peróxido de acuerdo con
el procedimiento del Esquema VIIIB, dio el dibencil éster 57.
La eliminación de los grupos dibencilo con 10%
Pd/C en etanol-ácido acético glacial bajo una atmósfera de
hidrógeno dio (como hemos descrito anteriormente) el éster de
fosfato 58. El tratamiento de 58 con dos equivalentes de base, por
ejemplo, NMG, dio 58 \cdot 2NMG.
Otros ésteres de fosfato incluyen los de la
fórmula:
\newpage
donde z=m=1, n=1 ó 2, f=0 ó 1, y W=H, tales como
los enumerados en la Tabla para el Esquema VIIIC fueron preparados
del compuesto 20F donde R1 es igual al utilizado en el Esquema
VIIIA por cantidades equivalentes sustitutivas de materiales
iniciadores 54a y 54b para el compuesto 54 y luego siguiendo los
procedimientos en el Esquema VIIIC.
El esquema IX ilustra la preparación de análogos
de ésteres heterocíclicos de los compuestos de la presente
invención. El compuesto 20F, donde
fue disuelto en cloruro de metileno se hizo
reaccionar con el compuesto 62 en el (Hal=Br o Cl,
w=1-5, por ejemplo,
Cl-CH_{2}-COCl) ante la presencia
de una base como por ejemplo, piridina a una temperatura entre
0-5ºC durante cuatro horas. La reacción se colocó
en un refrigerador durante la noche. El compuesto adicional 62 y la
base podría agregarse, si es necesario, y la reacción se continuó
por TLC hasta que no hubiera 20F presente. La purificación del
producto crudo por cromatografía de columna sobre gel de sílice dio
el 59 puro (w=1, Hal=Cl). La reacción de 59 con un exceso del
compuesto heterocíclico de nitrógeno 60 (por ejemplo, Y=NH,
R_{7}=H y q=4) a una temperatura de entre 50-60ºC
durante 1 hora produjo 61. La sustitución del compuesto
heterocíclico de nitrógeno 60 con compuestos de cinco y seis
miembros, por ejemplo, morfolina, N-metilpiperidina
dio los compuestos enumerados en la Tabla debajo del Esquema
IX.
El Esquema X ilustra la preparación de ésteres de
aminoácido de esta invención. El compuesto 20F se puso en contacto
con N-(-butoxi carbonil \alpha-aminoácido o
\alpha-amino alcanoato ante la presencia de DCCD y
DMAP en un disolvente aprótico como por ejemplo, CH_{2}Cl_{2} a
0ºC hasta 25ºC. La reacción fue seguida por TLC y se agregaron
\alpha-aminoácido y DCCD, si es necesario, para
asegurar el material iniciador 20F se convierta completamente en el
derivado de éster de aminoácido 64. El compuesto 64 se trató con
HCl en dioxano para dar el éster
\alpha-aminoácido como la sal de adición de ácido
65. La purificación de los productos crudos se logró por medio de
las técnicas estándar. Cuando se utilizó carbobenzoxi como el grupo
protector, el hidrógeno sobre el negro de paladio se utilizó para
eliminar el grupo protector en el paso b. Otros grupos protectores
pueden utilizarse como por ejemplo, aquellos descritos en "Grupos
Protectores en la Síntesis Orgánica", por T.W. Geen y P.G.M.
Wuts., John Wiley and Sons 1991 New York, en las páginas
97-98 o 389-394.
Los Esquemas XIA y XIB ilustran la preparación de
análogos de ésteres de fosfato adicionales de compuestos de esta
invención y que tienen la fórmula
donde z=f=m=1, n=0 o 1, y
W=H.
En el Esquema XIA, se trató el bromuro de
benzoilo 70 2,2,2-tricloroetanol para producir el
correspondiente éster de tricloroetilo. El tratamiento del éster de
tricloroetil con exceso de dibencil fosfato de plata bajo
condiciones similares a las utilizadas en el Esquema VIIC
convirtieron al bromuro de bencilo en éster de
dibencil-fosfato. La eliminación del grupo éster
tricloroetilo se logró por medio del uso de cinc en el ácido
acético - THF para dar el éster de dibencil-fosfato
72. El tratamiento de 72 con cloruro de tionilo dio el cloruro de
ácido correspondiente que se puso en contacto con una solución de
20F en cloruro de metileno bajo las condiciones del paso uno en el
Esquema VIIC para dar el éster 74. La eliminación de los grupos
dibencil-éster de 74 con 10% Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno
como describimos en el Esquema VIIIA dio al correspondiente éster
de fosfato que fue tratado con dos equivalentes de base en NMG para
dar 76. En el Esquema XIB, el ácido
2-metilfeniacético 80 fue esterificado con
2,2,2-tricloroetanol y el éster formado de este modo
fue convertido en el bromuro de bencilo por medio del tratamiento
con N-bromosuccinimida. El tratamiento del bromuro
de bencilo con exceso de dibencil fosfato de plata bajo las
condiciones del Esquema VIIIC dio el éster de
dibencil-fosfato correspondiente. La eliminación del
grupo éster tricloroetilo se logró con cinc en ácido
acético-THF para dar el dibencil fosfato 82. El
tratamiento de una solución de 82 y 20F (donde R_{1} es el mismo
que en el Esquema VIIIA) con DCCD y DMPA dio el correspondiente
éster de fosfato. El tratamiento del éster de fosfato con dos
equivalentes de NMG dio el compuesto 84.
El alcanoato y los ésteres de alcanoato de 20F se
prepararon convenientemente por medio de las técnicas de síntesis
estándar, (por ejemplo, por reacción del anhídrido y haluro de
ácido del ácido alcanoico y ácido alquenoico ante la presencia de
una base, por ejemplo, piridina) produjo el alcanoato o alquenoatos
de los compuestos de la fórmula I.
Los ésteres de sulfato pueden prepararse por la
reacción de los compuestos alcohólicos de la fórmula IV con
trióxido de azufre en la presencia de piridina en exceso a
temperaturas de 70-90ºC durante por lo menos dos
horas de acuerdo con el procedimiento de R.M. Moriarty et al.
Tetrahedron Letters, Vol. 35, Nr 44, páginas
8103-8106 (1994).
Los compuestos alcohólicos correspondientes de la
fórmula I también pueden prepararse por la reacción del compuesto
11 con alcoholes de la fórmula HOY en la presencia de una base
fuerte por ejemplo, NaH en un solvente aprótico, como por ejemplo,
DMSO.
(R)-Serie "Tosilato"
Ver Ejemplo 15
donde X= F o Cl
y R1 = a un grupo alquilo
C_{4}-C_{5} sustituido con uno o dos restos
hidroxi.
Los compuestos de esta invención exhiben una
actividad fungicida de amplio espectro, en las pruebas de
discriminación fungicida convencionales, contra patógenos humanos y
animales, como por ejemplo, las siguientes: Aspergillus,
Blastomyces, Cándida, Cryptococcus, Coccidioides,
Epdermo-phyton, Fonsecaea, Fusarium, Mucor,
Saccharomyces, Torulopsis, Trichophyton, Trichosporon, Sporithrix y
Pneumocysitis.
Los compuestos de la fórmula IV exhiben una
actividad fungicida tópica, oral y parenteral en pruebas in
vivo en animales y esta actividad se espera sea mejor que la de
los agentes fungicidas existentes por ejemplo, itraconazol y
fluconazol así como también de los compuestos de azol
específicamente descriptos por Saksena et al. en Patente
estadounidense 5.039.676 y la Publicación Internacional Nº WO
93/09114.
Se espera que los compuestos fungicidas de la
fórmula IV y las composiciones farmacéuticas de esta invención
exhiban actividades anti-alérgicas,
anti-inflamatorias e inmunomodulantes, una actividad
desinfectante de amplio espectro por ejemplo, actividades
antibacteriana, antiprotozoarias y antihelmínticas.
La presente invención además provee una
composición para tratar o prevenir las infecciones fúngicas que
comprende una cantidad fungicida efectiva de un compuesto
representado por la fórmula IV o su sal farmacéuticamente aceptable
y un vehículo farmacéuticamente aceptable o su diluyente.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden además contener una cantidad fungicida efectiva de
otros compuestos fungicidas tales como un compuesto activo en
paredes celulares. El término "Compuesto activo en paredes
celulares", tal como se utiliza aquí, se refiere a cualquier
compuesto que interfiere con la pared de la célula fúngica e
incluye, pero no está limitado a, los compuestos como por ejemplo,
papulacandinas, equinocandinas, y aculeacinas así como también los
inhibidores de pared celular fungal como por ejemplo, nikomicinas,
por ejemplo, nikomicina K y otros que se describen en la Patente
estadounidense 5.006.513 que se incorpora aquí por referencia.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de
ácidos y bases farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables preferidas son las sales de adición de ácidos no tóxicas
formadas añadiendo a los compuestos de la presente invención
alrededor de una cantidad calculada de un ácido mineral como por
ejemplo, HCl, HBr, H2SO4, HNO3, o H3PO4, o de un ácido orgánico,
como por ejemplo, un ácido alquil o arilsufónico como por ejemplo,
metanosulfónico, isitiónico, para-toluenosulfónico,
naftilsulfónico y similares.
Las bases farmacéuticamente aceptables
encontradas adecuadas para usar en la presente invención son
aquellas que forman sales farmacéuticamente aceptables de ésteres
de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos fungicidas
de la invención, e incluyen a las bases orgánicas e inorgánicas
adecuadas.
Las bases orgánicas adecuadas incluyen a las
aminas alquílicas primarias, secundarias y terciarias,
alcanolaminas, aminas aromáticas, aminas alquilaromáticas y aminas
cíclicas. Las aminas orgánicas ilustrativas incluyen a las bases
farmacéuticamente aceptables seleccionadas de cloroprocaína,
procaína, piperazina, glucamina, N-metilglucamina,
N-N-dimetil glucamina etiléndiamina,
dietanolamina, diisoproilamina, dietilamina,
N-bencilendiamina, dietanolamina, diisopropilamina,
dietilamina,
N-bencil-2-feniletilamina,
N-n'dibenciletilendiamina, colina, clemizola,
trietilamina ("ET_{3}N"),
tris(hidroximetil)aminometano, o
D-glucosamina. Las bases orgánicas preferidas
incluyen la N-metil glucamina ("NMG"),
dietanolamina, y tris(hidroximetil) aminometano
("TRIS"). Se prefiere más el uso de dos equivalentes de NMG en
esta invención. Las bases inorgánicas adecuadas también incluyen a
los hidróxidos de metal alcalino como por ejemplo, hidróxido de
sodio.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden adaptarse a cualquier forma de administración por
ejemplo, para la administración oral, parenteral, por ejemplo, SC,
IMIV e IP, la administración tópica o vaginal o por inhalación (oral
o intranasalmente). Estas composiciones están formuladas combinando
un compuesto de la invención o una cantidad equivalente de una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención con un
vehículo o diluyente adecuado, inerte, farmacéuticamente
aceptable.
Los ejemplos de las composiciones adecuadas
incluyen a las composiciones sólidas o líquidas para la
administración oral como por ejemplo, tabletas, cápsulas,
comprimidos, polvos, gránulos, soluciones, supositorios, pastillas,
cápsulas, suspensiones o emulsiones. Un portador sólido puede ser
una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes,
agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes
suspensores, aglutinantes o agentes desintegradores de tabletas;
también puede ser un material encapsulante. En los polvos, el
portador es un sólido finamente dividido que es una mezcla con un
compuesto activo finamente dividido. En el comprimido, el compuesto
activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades
aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y compactadas en
la forma y el tamaño deseado.
Las formas de dosificación tópica puede
prepararse de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en la
técnica, y pueden contener una variedad de ingredientes,
excipientes y aditivos. Las formulaciones para el uso tópico
incluyen a ungüentos, cremas, lociones, polvos, aerosoles, pesarios
y pulverizadores.
Para preparar los supositorios, primero se funde
una cera de bajo punto de fusión como por ejemplo, una mezcla de
glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y los ingredientes
activos se dispersan homogéneamente como si se estuviera mezclando.
La mezcla homogénea fundida luego se vierte en moldes del tamaño
conveniente, se dejan enfriar y solidificar allí dentro.
Las preparaciones en forma líquida incluyen a las
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo puede
mencionarse al agua y a las soluciones de
agua-propilénglicol para la inyección parenteral.
Las preparaciones líquidas también pueden formularse en una solución
con una cantidad adecuada de hidroxipropil
\alpha-\beta o
\gamma-ciclodextrina que tiene entre 2 y 11
grupos hidroxipropilo por molécula de ciclodextrina,
polietilenglicol, por ejemplo, PEG-200 o
propilénglicol, cuyas soluciones pueden además contener agua. Las
soluciones acuosas adecuadas para el uso oral pueden prepararse
agregando el componente activo en agua y agregando colorantes
adecuados, saborizantes, estabilizadores, endulzantes, agentes
solubilizantes y espesadores de la manera deseada. Las suspensiones
acuosas adecuadas para el uso oral pueden prepararse dispersando el
componente activo en una forma finamente dividida en agua. Una
composición acuosa farmacéutica particularmente preferida puede
estar preparada de los compuestos de las fórmulas I hasta IV junto
con
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
en agua. El uso de derivados de \alpha-\beta e
\gamma-ciclodextrina, por ejemplo
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
se describen en N. Bodor, Patente estadounidense 4.983.586; Pitha,
Patente estadounidense 4.727.064 y la Solicitud de Patente
Internacional Farmacéutica de Janssen Nº PCT/EP 84/00417.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden ser preparadas mezclando el portador
farmacéuticamente aceptable por ejemplo, una
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
en agua, y agregándole una cantidad fúngicamente efectiva de un
fármaco de la presente invención. La solución formada de este modo
se filtra, y opcionalmente, el agua puede eliminarse por medio de
los métodos bien conocidos por ejemplo, la evaporación rotativa o
liofilización. La formación de la solución puede tener lugar a una
temperatura entre alrededor de los 15 y 35ºC. El agua normalmente
es agua esterilizada y también puede contener sales
farmacéuticamente aceptables y reguladores, por ejemplo, fosfato o
citrato así como también conservantes. La relación molar del
compuestos fungicida de la fórmula I con
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
es entre alrededor de 1:1 hasta 1:80, preferentemente entre 1:1
hasta 1:2. Normalmente la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
está presente en exceso molar.
También están incluidas las preparaciones de
forma sólida que pretenden ser convertidas, brevemente antes de su
uso, en preparaciones de forma líquida tanto para la administración
oral como parenteral. Las preparaciones de forma sólida a las que
se pretende llevar a la forma líquida pueden contener, además, de
los materiales activos, como por ejemplo, los compuestos de esta
invención, y opcionalmente un compuesto activo en paredes celulares,
especialmente un inhibidor de pared celular fúngico, por ejemplo,
nikomicina, saborizantes, colorantes, estabilizadores, reguladores
endulzantes naturales y artificiales, dispersantes, espesadores,
agentes solubilizantes y similares. El disolvente utilizado para
preparar las preparaciones de forma líquida puede ser agua, agua
isotónica, etanol, glicerina, polietilénglicoles, propilénglicoles,
y similares, así como también sus mezclas.
Las formas parenterales a ser inyectadas
intravenosamente, intramuscularmente o subcutáneamente generalmente
tienen la forma de una solución estéril, y pueden contener sales o
glucosa para hacer que la solución sea isotónica.
La dosis tópica para humanos para el uso
fungicida en la forma de una formulación farmacéutica comprende un
compuesto de la invención (generalmente en la concentración dentro
del intervalo entre alrededor del 0.1% hasta alrededor del 20%,
preferentemente entre alrededor del 0.5% hasta alrededor del 10% en
peso) junto con un vehículo tópico farmacéuticamente aceptable, no
tóxico, se aplica diariamente sobre la piel afectada hasta que se
mejore el estado.
En general, la dosis oral para humanos para uso
antifúngico varia entre alrededor de 1 mg por kilogramo del peso
corporal hasta alrededor de 30 mg por kilogramo del peso corporal
por día, en dosis solar o divididas, con, preferentemente, alrededor
de 1 mg por kilogramo del peso corporal hasta alrededor de 20 mg
por kilogramo del peso corporal por día y siendo la dosis más
preferida la de alrededor de 1 mg por kilogramo del peso corporal
hasta alrededor de 10 mg por kilogramo del peso corporal por
día.
En general, la dosis parenteral para humanos para
el uso fungicida está dentro del intervalo entre alrededor de 0,25
mg por kilogramo del peso corporal por día hasta alrededor de 20 mg
por kilogramo del peso corporal por día, en dosis solas o
divididas, siendo la dosis preferida la de alrededor de 0.5 hasta
alrededor de 10 mg por kilogramos del peso corporal por día.
La cantidad exacta, la frecuencia y el período de
administración de los compuestos de la presente invención para los
fungicidas variará, por supuesto, de acuerdo con el sexo, la edad y
el estado médico del paciente, así como también de acuerdo con la
gravedad de la infección determinada por el médico que atiende el
caso.
Los compuestos de esta invención son preparados
de acuerdo con el Esquema X antes mencionados y los siguientes
Ejemplos usando los materiales de partida comercialmente
disponibles. Los análogos de los compuestos de la invención
preparados de acuerdo con los Esquemas VII, VIII, VIII
A-C, IX y XI A-B se proporcionan
con propósito únicamente ilustrativo (véase Ejemplos
1-32). Los compuestos de la invención son los de
los Ejemplos 33-36 y el Ejemplo 37 (en parte).
Agregar 191 g de
2-cloro-2',4'-difluoroacetofenona
(Aldrich Chemical Co.) a una mezcla de 246 g de acetato de sodio, 3
g de Nal, y 3 L de DMF. Agitar la mezcla a 20ºC durante 18 h. y
después concentrarla a 1L. Verter el residuo en 6 L de HCl acuoso
diluido y extraerlo con EtOAc. Lavar el extracto con salmuera,
secarlo sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, filtrar la mezcla así
formada, y evaporar el filtrado para dejar un residuo.
Cromatografiar el residuo sobre gel de sílice, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}-hexano obteniéndose 198 g del
compuesto del título.
Suspender 131 g de MePh_{3}PBr en 270 mL de THF
seco, agitado mecánicamente, a 20ºC. Agregar 393 mL de
NaN(Me_{3}Si)_{2} 1M en THF, lentamente al
principio, luego rápidamente durante 5 min. mientras se agrega el
hielo necesario para mantener la temperatura a <23ºC. Agitar la
mezcla así formada durante 1 h. a 20º-24ºC, enfriarla a
\sim-70ºC, y agitarla otra 1/2 hr. Después,
añadir allí mismo una solución de 65,5 g del producto del Ejemplo 1a
en 140 mL de THF seco, a una velocidad suficientemente lenta para
mantener la temperatura por debajo de -70ºC. Continuar agitando la
mezcla de reacción así formada en el baño frío durante la noche,
tiempo en el cual la temperatura se eleva hasta 20ºC. Agregar 50 mL
de EtOAc a la suspensión así formada, y luego agregar 3L de hexano.
Dejar reposar la mezcla así formada durante \sim15 min., y filtrar
por succión para separar el Ph_{3}PO. Mientras la torta del
filtro está todavía húmeda, transferirla a un vaso de precipitados.
Triturar la torta cuidadosamente con 1/2 L de hexano y filtrar a
succión de nuevo para separar el producto remanente. Lavar los
filtrados combinados de hexano con 2 x 1L de 1:1 (v/v)
MeOH-agua, y luego con salmuera. Secar la capa
orgánica sobre MgSO_{4}, filtrar y evaporar el filtrado para
dejar un aceite rojo. Adicionar 1.5L de hexano y filtrar por succión
a través de un filtro de Celite para dejar una solución amarillo
clara. Cromatografiar el aceite amarillo sobre gel de sílice
eluyendo con 1/2 L de hexano, y después 1L de 15:1 (v/v)
hexano-EtOAc. Combinar las fracciones homogéneas
para obtener 38.6 g del compuesto del título como un aceite.
Disolver 40 g del producto del ejemplo 1b en 400
mL de dioxano. Agregar una solución de 18 g de KOH al 85% en 315 mL
de agua. Agitar vigorosamente la mezcla así formada durante 1 h, y
luego verter la mezcla en 1L de Et_{2}O. Separar la capa acuosa y
extraerla con 250 mL de Et20. Combinar los extractos orgánicos, y
lavarlos con agua y luego con salmuera. Secar los extractos
orgánicos sobre K_{2}CO_{3} anhidro, y agregar 10 g de carbón
vegetal allí mismo. Filtrar, y evaporar el filtrado para obtener
31.3 g del compuesto del título como un aceite levemente
coloreado.
Agregar 3 g de polvo de tamiz molecular de
3\ring{A} activado a una solución de 13 g de
L-(+)-dietil tartarato en 2,3L de CH_{2}Cl_{2},
y enfriar la mezcla así formada a -5ºC. Agregar una solución de
15,4 mL de tetra-isopropóxido de titanio en 100 mL de
CH_{2}Cl_{2} durante 2-3 minutos y luego
enfriar la mezcla así formada a -22ºC. Agregar 109,5 mL de una
solución 5.5 M de terc-butilhidroperóxido en
2,2,4-trimetil-pentano durante
4-6 minutos, y enfriar la mezcla así formada a
-25ºC. Agitar la mezcla a -25ºC durante 25 minutos y luego agregar
una solución de 40 g de
2-(2,4-difluorofenil)-3-propenol
del ejemplo 1c en 100 mL de CH_{2}Cl_{2} durante
3-4 minutos. Agitar la mezcla así formada a -27ºC
durante 4 1/2 horas. Agregar 102 mL de hidróxido de sodio acuoso
saturado al 30% con NaCl y agitar la mezcla así formada calentando
hasta +10ºC durante un período de 1/2 hora. Filtrar por succión la
mezcla, lavar la torta de filtro con 1/2 L de dietil éter
(Et_{2}) y luego con 1,5L de tolueno, y secar las capas orgánicas
combinadas sobre MgSO_{4} anhidro. Filtrar la capa orgánica, y
evaporar el filtrado al vacío para formar un residuo.
Disolver el residuo en 1L de Et_{2}O y filtrar por succión la
mezcla para retirar los insolubles. Filtrar por succión el filtrado
a través de 100 g de gel de sílice, y lavar el relleno con 200 mL de
Et_{2}O fresco. Evaporar el filtrado al vacío} para obtener 41g
(94%) del compuesto del título en bruto como un aceite amarillento,
[\alpha]^{25}_{D} -36.7ºC (c=1, MeOH); PMR (CDCl_{3})
\delta 7.40 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.31 (d, 1H),
2.84 (d, 1H), 1.91 (m. 1H, deuterio intercambiable).
Disolver 8.91 g de
1H-1,2,4-triazol en 150 mL de DMF anhidro y
enfriar la mezcla así formada a 0-5ºC. Adicionar
2,81 g de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%) y revolver
la mezcla así formada durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Adicionar allí mismo 10.9 g del producto del ejemplo 1d. Agitar la
mezcla de reacción así formada durante 2 horas a
60-70ºC. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente,
adicionar allí 10 ml de H_{2}O y evaporarla al vacío para
dar un residuo. Disolver el residuo en 100 mL de H_{2}O y 900 ml
de acetato de etilo (EtOAc). Lavar los extractos combinados de EtOAc
con 100 mL de salmuera. Secar los extractos de EtOAc sobre
MgSO_{4} anhidro y evaporar. Triturar el residuo aceitoso así
formado con 10 mL de CH_{2}Cl_{2} y agregar 100 mL de Et_{2}O.
Agitar la mezcla de CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O
durante 1 hora a temperatura ambiente. Filtrar para obtener 11.2 g
(75%) del compuesto del título, [\alpha]^{25}_{D} -70.7
(c=1.0, MeOH), espectro de masa (FAB): 256[M+H)^{+}.
Recristalizar 1,0 g del producto filtrado desde 5 mL de CH_{3}CN
para obtener 0,83 g del compuesto del título, p.f.
99-100ºC; [\alpha]^{25}_{D} -71.5º (c=1.0
MeOH); análisis elemental: Calculado para
C_{11}H_{11}F_{2}N_{3}O_{2}1/2CH_{3}CN; 52.27C, 4.57H,
17.78N, 13,78F; Encontrado: 52.26C, 4.58H, 17.54N, 13,78F;
PMR(DMSO) \delta8.25(s,1), 7.66(s,1),
7.33(m,1), 7,09(t,1), 5.72(s, 1),
5.05(t, 1), 4.53(s, 2), 3.61(m, 2).
Seguir el procedimiento del Ejemplo 3, excepto la
sustitución de una cantidad equivalente del producto del Ejemplo 2
en lugar del producto del Ejemplo 1 para dar el compuesto del
título; P.F. 95-101ºC; [\alpha]^{25}_{D}
+ 70.0º (c=1.0, MeOH). El PMR y el Espectro de Masa fueron
consistentes con la estructura del compuesto titulado.
Suspender 10.9 g del producto en polvo del
ejemplo 3 en 150 mL de CH_{2}Cl_{2}. Agregar allí 8.95 mL de
trietilamina y enfriar la mezcla así formada a
0-5ºC. Agregar 3.64 mL de cloruro de metanosulfonilo
en 20 Ml de CH_{2}Cl_{2} durante 10 min. Agitar la mezcla así
formada durante 1 hora a temperatura ambiente. Enfriarla a
0-5ºC, extraer con 100 mL de KH_{2}PO_{4} al 5%
frío (0-5ºC), seguido por 100 mL de agua fría
(0-5ºC), seguido por 50 mL de saladar. Secar la
capa orgánica separada sobre MgSO_{4} anhidro y evaporar para
obtener 13.7 g (96%) del título [M+H+]^{+};
PMR(CDCl_{3})\delta7.95 (s, 1), 7.82 (s, 1), 7,53
(m, 1), 6,81 (m, 2), 4.84 (d, 1), 4.65 (d, 1), 4.46 (m, 2), 3.05
(s, 3).
Seguir el procedimiento del ejemplo 5, excepto en
la sustitución de una cantidad equivalente del producto del Ejemplo
4 en lugar del producto del Ejemplo 3 para dar el compuesto
titulado. El PMR es consistente con la estructura del compuesto del
título.
Disolver 13.7 g del producto del Ejemplo 5 en 200
mL de DMF anhidro y enfriar la solución así formada a
10-15ºC. Agregar allí 1.71 g de hidruro de sodio
(60% de dispersión en aceite) y agitar la mezcla de reacción así
formada a temperatura ambiente durante 90 minutos. Concentrar al
vacío} hasta 50 mL. Agregar allí 200 mL de H_{2}O fría
(0-5ºC) y extraer con 3 porciones de 200 mL de
EtOAc. Lavar los extractos de EtOAc combinado con 100 mL de
salmuera. Secar los extractos de EtOAc sobre MgSO_{4} anhidro y
evaporarlos para obtener 10.8 g de un residuo. Aplicar el residuo
en CH_{2}Cl_{2} a una columna de 400 g de gel de sílice grado
MPLC previamente preparada con empaquetamiento de suspensión con
CH_{2}Cl_{2} conteniendo 1 mL de Et_{3}N por litro. Eluir con
1 litro, cada uno de 25, 50 y 75% EtOAc; CH_{2}Cl_{2} (v/v)
seguido con 2 litros de EtOAc. Combinar las fracciones para obtener
6.92 g (68%) de el compuesto del título. Espectro de masa (FAB):
238[M+H]^{+}; PMR (CDCl_{3})\delta 7.97
(s, 1), 7.77 (s, 1), 7.07 (m, 1), 6,73 (m, 2); 4.73 (d, 1), 2.84
(d, 1), 2.87 (d, 1).
Seguir el procedimiento del Ejemplo 7, excepto en
la sustitución de una cantidad equivalente del producto del Ejemplo
6 en lugar del producto del Ejemplo 5 para dar el compuesto
titulado. [PMR es consistente con la estructura del compuesto del
título].
Disolver 9.35 mL de dietilmalonato en 70 mL de
DMSO anhidro. Adicionar 2.24 g de hidruro de sodio (dispersión en
aceite al 60%) en 2 porciones y agitar la mezcla de reacción así
formada a temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionar 6.65 g del
producto del Ejemplo 7 y agitar 18 horas a 50-55ºC.
Enfriar a temperatura ambiente y verter la mezcla de reacción
dentro de una mezcla bien agitada de 500 mL de KH_{2}PO_{4},
500 mL de salmuera, y 1 litro de EtOAc. Separar y extraer la capa de
H_{2}O con otros 300 mL de EtOAc. Lavar los extractos de EtOAc
combinados con 500 mL de salmuera. Secar los extractos de EtOAc
sobre MgSO_{4} anhidro y evaporar para dar un aceite. Aplicar el
aceite con CH_{2}Cl_{2} a una columna de 400 g de sílica gel
grado MPLC preparada con hexano. Eluir con 500 mL de hexano, seguido
por 2 litros de EtOAc al 50%: hexano(v/v), seguido por 2
litros de EtOAc. Combinar las fracciones para dar 8.66 g (80%O del
compuesto titulado. Espectro de masa (FAB):
352[M+H]^{+}, PMR(CDCl_{3}) d 8.08 (s, 2),
7.91 (s, 1), 7.71 (s, 1), 7.42 (m, 1), 7.13 (m, 1), 7,85 (m, 2),
4.60 (m, 4), 3.49 (t, 1), 3.89 (m, 4), 1.18 (m, 6).
Seguir el procedimiento del Ejemplo 9, excepto en
la sustitución de una cantidad equivalente del producto del ejemplo
8 en lugar del producto del Ejemplo 7 para dar el compuesto
titulado. [PMR y el espectro de masa son consistentes con la
estructura del compuesto del título].
Disolver 8,5 g del producto del Ejemplo 9 en 125
mL de EtOH y agregar 2,15 g de LiCl. Enfriar la mezcla agitada a
0ºC y agregar 1,92 g de NaBH_{4} en porciones. Agitar la mezcla
durante 18 h sin más enfriamiento. Agregar 125 mL de MeOH y 10 Ml de
H_{2}O a la mezcla y agitar durante 4 h. Evaporar la mezcla hasta
que esté seca y extraer el precipitado con EtOH caliente. Evaporar
el extracto hasta que esté seco, agregar 200 mL de THF al residuo,
y someter a ultrasonidos la mezcla agitada durante 15 min. Filtrar
la mezcla y evaporar el filtrado. Cromatografiar el residuo sobre
gel de sílice, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH
(95:5:1) (v/v/v) para obtener 3.9 g del compuesto del título.
Espectro de masa (FAB): 314 [M+H+]; PMR (DMSO) \delta 8.25 (s,
1), 7.69 (s,1), 7.35 (m, 1), 7.13 (m, 1), 6.94 (m, 1), 6.27 (s, 1),
5.16 (t, 1), 4.44 (m, 4), 3.39 (m, 1), 3.20 (m, 1), 3.05 (t, 2),
2.11 (m, 1), 1.52 (m, 1).
Seguir el procedimiento del Ejemplo 11, excepto
en la sustitución de una cantidad equivalente del producto del
Ejemplo 10 en lugar del producto del Ejemplo 9 para dar el
compuesto del título. Cromatografiar una porción del producto en
bruto sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH
para dar un producto homogéneo por TLC. Disolver el material en
H_{2}O y filtrar, y liofilizar el filtrado para dar el compuesto
del título. [\alpha]^{25}_{D} +54.50 (c=1.0, MeOH).
Disolver 4,4 g del producto del Ejemplo 11 en 50
mL de CH_{2}Cl_{2}-THF (1:1, v/v). Agregar 4.7
mL de Et_{3}N y 180 mg de
N,N-dimetilaminopiridina, y enfriar la solución a
0ºC. Agregar allí 5.9 g de cloruro de p-toluenosulfonilo en
porciones y revolver la mezcla de reacción así formada a 0ºC
durante 1/2 hora, y luego agitarla durante 5 horas a temperatura
ambiente. Agregar 100 mL de EtOAc y filtrar a succión la mezcla.
Concentrar el filtrado; agregar allí mismo 150 mL de EtOAc, y lavar
con KH_{2}PO_{4} acuoso al 5%. Lavar la capa orgánica con
NaHCO_{3} acuoso al 5% frío y luego con salmuera saturada, y
luego secarlo sobre MgSO_{4} anhidro. Filtrar la mezcla, y
evaporar el filtrado. Cromatografiar el residuo sobre gel de
sílice, eluyendo con EtOAc-hexano para dar 6.4 g
(73%) del compuesto del título, PMR (CDCl_{3}) \delta 7.95 (s,
1), 7,67 (m, 5), 7.30 (m, 6) 6.70 (t, 2), 4.74 (d, 1), 4.53 (d, 1),
4.13 (m, 1), 3.97 (m, 1), 3.8 (m, 2), 2.43 (s, 6), 1.95 (m, 2), 1.77
(m, 1). Espectro de masa (FAB): 622 [M+H]^{+}.
Seguir el procedimiento del Ejemplo 13 excepto en
la sustitución de una cantidad equivalente del producto del Ejemplo
12 en lugar del producto del Ejemplo 11 para obtener el compuesto
del título, [\alpha]^{25}_{D} +14.2º (c=1, MeOH).
Disolver 6,3 g del producto del Ejemplo 13 en 150
mL de tolueno y calentar la solución así formada a 100ºC. Agregar
2,4 g de dispersión de NaH al 60% en aceite en porciones, y luego
calentar la mezcla de reacción así formada a reflujo hasta que se
complete el ciclado (aprox. 3-4 horas). Enfriar la
mezcla y decantar la solución del exceso de NaH. Lavar la solución
con KH_{2}PO_{4} acuoso al 5% frío. Evaporar la capa orgánica
para formar un residuo y cromatografiar el residuo sobre gel de
sílice, eluyendo con acetona-hexano para obtener
1.6 g (35%) del compuesto del título como el menos polar de los dos
productos, [\alpha]^{25}_{D} -39.4 (c=1, CHCl_{3}); PMR
(CDCl_{3}) \delta 8.09 (s, 1), 7.88 (m, 3), 7.31 (m, 3), 6.81
(m, 2), 4.529ABq.2), 3.99 (m, 1), 3.85 (m, 1), 3.70 (m, 1), 3.59
(m, 1), 2.49 (m, 2), 2.47 (s, 3), 1.90 (m, 1). Espectro de masa
(FAB): 450 [M+H]^{+}.
Seguir el procedimiento del Ejemplo 15, excepto
en la sustitución de una cantidad equivalente del producto del
Ejemplo 14 en lugar del producto del Ejemplo 13 para dar el
compuesto del título, [\alpha]^{25}_{D} +40.3º (c=0.3,
CHCl_{3}), p.f. 96-98ºC.
El compuesto titulado es preparado comenzando con
el tosilato del Ejemplo 15 y
4-[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]fenol
(Ejemplo 3a de USP 4,791,111) y usando el esquema de síntesis
delineado en el Esquema V y J. Heeres, et al., J. Med. Chem
1984, Vol. 27, p894-900 en 898 y 900.
A una solución agitada de 4,95 g de (2R,
3R)-2,3-butanodiol, (55 mmoles) y
9,3 g de SEM-Cl (55,7 mmoles) en 55 ml de DMF
anhidro a 0ºC fueron agregados en cuatro porciones 2,34 g de una
dispersión en aceite de NaH al 60% (58,5 mmoles) durante 10 min. La
mezcla resultante fue agitada a 0ºC durante 4 horas y luego a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción turbia
fue vertida dentro de 0.5L de una solución de KH_{2}PO_{4} al
5% y traída con 2 x 300 ml de éter; la solución etérea combinada
fue lavada una vez con agua destilada, salmuera saturada, secada
sobre Mg SO_{4} y evaporada para dar un líquido incoloro. La
cromatografía instantánea sobre 350 g de gel de sílice con 1L de
ETOAC al 7%/Hexano, 2L de ETOAC al 10%/Hexano y 1l de ETOAC al
15%/Hexano dio 1.74 g del compuesto del título (rendimiento
14.4%).
EM:(M+H)^{+}=221.
\newpage
Una mezcla de 0,7 g del
2-0-SEM éter del Ejemplo
18(a), (3.18 mmoles) y 0,97 g de cloruro de
4-bromobencenosulfonilo (3.82 mmoles) en 5 ml de
piridina anhidra fue agitada bajo atmósfera de N_{2} a
temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla rojiza acuosa de
reacción fue diluída con 50 ml de agua helada, extraída con 2 x 25
ml de éter. La solución etérea combinada fue lavada con 2 x 25 ml de
una solución de CuSO_{4} al 1%, agua destilada, salmuera
saturada, secada sobre MgSO_{4} y evaporada para dar un residuo
aceitoso rojizo. La cromatografía instantánea sobre 50 g de gel de
sílice con 1L de ETOA al 10%/Hexano dio 1,02 g del brosilato como
un líquido incoloro (rendimiento 72.9%)
[\alpha]_{D}^{23} = -3.69º
(CHCl_{3}; c=1)
Una mezcla de 0,98 g de brosilato del Ejemplo
18(b) (2.23 mmoles), 0,69 g del
3H-1,2,4-triazol-3-ona
del Ejemplo 17 (1.12 mmoles) y 0.37 g de carbonato de cesio (1.12
mmoles) en 20 ml de DMF anhidro fue revuelta a 80ºC bajo N_{2}
durante la noche (\sim20 horas). La mezcla de reacción fue diluída
con 100 ml de agua helada, extraída con 2 x 50 ml de acetato de
etilo. La solución orgánica combinada fue lavada una vez con agua
destilada, salmuera saturada, secada sobre MgSO_{4} y evaporada
para dar un residuo sólido marrón. La cromatografía instantánea del
residuo sobre 125 g de gel de sílice con 1.2 L de ETOAC al
80%/Hexano dio 0.327 g del producto como un sólido (rendimiento
35.7%) EM=(M+H)^{+}=81.7.
Una mezcla de 0,32 g del SEM-éter del Ejemplo
18(c) y 6 ml de una solución de HCl 6N en 6 ml de metanol
fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas y fue evaporada
bajo presión reducida. El residuo fue diluído con 5 ml de agua
helada, cuidadosamente alcalinizada con una solución de
Na_{2}CO_{3} al 10% hasta obtener un pH=8-9. La
extracción de la mezcla de reacción así formada con 2 x 25 ml de
CH_{2}Cl_{2} seguida por el lavado con salmuera saturada,
secado sobre MgSO_{4} y evaporación dio un sólido color canela. La
filtración del sólido color canela a través de 50 g de gel de una
columna de gel de sílice y la elución con 0.75 L de MeOH al
4%/CH_{2}Cl_{2} dio 0.26 g del producto del título como un
sólido canela, rendimiento 96.6%. EM=(M+H)^{+}=687;
[\alpha]_{D}^{23} = -23.65º (CHCl_{3}; c=1)
A un solución agitada de 0.72 g del
2-O-SEM éter del Ejemplo
18(a) (3.27 mmoles), 2,1 g de trifenil fosfina (8.06 g) y
1,2 g de ácido p-nitrobenzoico (7.17 mmoles) en 30
ml de benceno seco a 0ºC fueron añadidos, gota a gota, 1,25 ml (8.06
mmoles) de dietil azodicarboxilato ("DEAD"). La solución
amarillo claro así formada se torna turbia y la mezcla fue agitada
a temperatura ambiente durante 2 horas, y la mezcla cargada sobre
una columna de 100 g de gel de sílice. La elución de la columna con
ETOAC al 15%/Hexano dio 1,5 g del
3-\beta-nitrobenzoato con la
configuración absoluta S (95% de rendimiento) EM:219 (M^{+} -
150), 252 (M^{+} - 117).
Una solución de 1,12 g del
p-nitrobenzoato del Ejemplo 19(a) (3 mmoles)
y 3.5 ml de una solución de NaOH 1N en 20 ml de metanol fue agitada
a temperatura ambiente durante 3 horas. Los disolventes fueron
evaporados y el residuo fue diluído con 10 ml de agua destilada, y
extraído con 2 x 20 ml de éter. La solución etérea combinada fue
lavada una vez con salmuera saturada, secada sobre MgSO_{4} y
evaporada para dar 0.67 g del alcohol correspondiente como un
líquido incoloco (\sim100%), que fue usado directamente para la
próxima reacción sin más purificación.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo
18(c) y (d), el compuesto del título fue preparado con un
rendimiento total de 32% en 3 etapas a partir de los productos del
Ejemplo 19 (b) y del Ejemplo 17. EM: [M+H]^{+}=687;
[\alpha]_{D}^{23} = -23.65º(CHCl_{3}; c=1)
A una solución de 0.9 g de
(R)-(-)-1,3-butanodiol (10 mmoles),
1,5 g de imidazol (22 mmoles) en 10 ml de DMF anhidro a 0ºC fueron
agregados 3 ml de t-butilclorodifenilsilano
("TBDPS") (11 mmoles) durante 3 minutos. La mezcla de reacción
fue agitada a 0ºC durante 4 horas, diluída con 50 ml de agua helada
y extraída con 2 x 30 ml de éter. La fase acuosa fue extraída de
nuevo con 50 ml de éter y la solución etérea combinada fue lavada
una vez con salmuera saturada, secada sobre MgSO_{4} y evaporada
para dar un residuo incoloro. La cromatografía instantánea sobre
150 g de gel de sílice con 1.5L de EtOAC al 15%/Hexano y 1L de
EtOAC al 10%/Hexano dio 2.87 g del TBDPS éter (87.5%).
EM:[M+H]^{+}:329; [\alpha]_{D}^{23} = +0.64º
(CHCl_{3}; c=1)
A una solución de 0.984 g de TBDPS éter del
Ejemplo 20(a) (3 mmoles) en 7 ml de piridina anhidra fueron
agregados 0.845 g de cloruro de
4-bromobencenosulfonilo (3.3 mmoles). La reacción
fue desarrollada, procesada y purificada de acuerdo con los
procedimientos del Ejemplo 18(b) y se obtuvo 1,02 g del
brosilato con 61.1% de rendimiento; EM:[M+23]^{+} =
569/571; [\alpha]_{D}^{23} = +2.45º (CHCl_{3}
c=1)
El brosilato del Ejemplo 20(b), 0,95 g
(1,74 mmoles) se hizo reaccionar con el compuesto del Ejemplo 17 de
acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 18(c) para
proporcionar 0,49 g del producto alquilado correspondiente,
rendimiento 60.3% EM; (M+H)^{+} 925
[\alpha]_{D}^{23} = -32.27ºc (CHCl_{3} c=1)
El compuesto del Ejemplo 20 (c), 0,32 g, (0,35
mmoles) fue hidrolizado con una solución de HCl 6N de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 18(D) para dar 0.22 g del
compuesto del título (rendimiento 92.4%); EM: M^{+} = 686;
[M+Na]^{+} = 709; [\alpha]_{D}^{23} = 38.52º
(CHCl_{3}; c=1)
Alternativamente una solución de 0.19 g del
compuesto del Ejemplo 20(C) y 60 mg de fluoruro de
tetrabutilamonio (0.23 mmoles) en 5 ml de THF fue agitado a
temperatura ambiente durante 24 horas. La solución marrón fue
concentrada a un jarabe. La cromatografía instantánea del jarabe
sobre 50 g de gel de sílice con 0,5L cada uno de MeOH al 2% y MeOH
al 4%/CH_{2}Cl_{2}, dio 0,11 g del compuesto del título
(rendimiento 88.7%)
Se siguieron los procedimientos del Ejemplo 20
excepto en la sustitución de una cantidad equivalente de
S-(+)-1,3-butanodiol por el
correspondiente enanteómero R. Se obtuvo un rendimiento total de
31,8% del compuesto del título en cuatro etapas;
EM=[M+H]^{+}=687-
A una solución de 10 g de (2R,
3R)-(-)-2,3-butanodiol (111 mmoles)
en 40 ml de CHCl_{2} anhidro y 80 ml de ciclohexano a 0ºC fueron
agregados 1 ml de ácido trifluorometanosulfónico (TfOH), seguido
por el agregado gota a gota de 21 ml de bencil tricloroacetamidato
(113 mmoles). La pasta resultante fue agitada a temperatura
ambiente durante la noche, diluida con 125 ml de hexano y filtrada.
El filtrado combinado fue concentrado a un jarabe amarillo. La
cromatografía instantánea del jarabe amarillo sobre 125 g de gel de
sílice con 1.5L de ETOAC al 7%/Hexano, 2L de ETOAC al 15%/Hexano y
2 L de ATOAC al 25% Hexano, 1.5L de MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2 }
dio 11.88 g del 2-monobencil éter del material de
partida (74.5% de rendimiento) y 2.03 g del material de partida sin
reaccionar EM: [M+H]^{+}: 181.
El 2-monobencil éter del Ejemplo
22(a), 5.4 g, fue convertido en 6.6 g del éster
3-benzoato (rendimiento 66.9%) por la reacción
Mitsunobu de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 19(a);
EM:[M+H]^{+} = 330.
Los 5.3 g del producto del Ejemplo 22(b)
fueron sometidos a hidrólisis alcalina de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 19(b) para dar 2.33 g del
monobencil éter de (2R,
3S)-2,3-butanodiol (rendimiento
80.3%) (M+H)^{+}=181; [\alpha]_{D}^{23} =
-23.75º (CHCl_{3}; c=1)
A una solución agitada de 3.14 g del producto del
Ejemplo 22(c) (17.44 mmoles) y 3.8 ml de
di-ísopropiletilamina (2.82 g, 21.8 mmoles) en 30 ml de
CH_{2}Cl_{2} anhidro a temperatura ambiente fueron agregados 3.8
ml de SEM-Cl (3.64 g, 21.8 mmoles) en una porción.
Se formaron vapores y la solución amarilla resultante fue agitada
durante 20 horas. La mezcla de reacción color naranja fue evaporada
bajo presión reducida y los residuos sólidos fueron divididos entre
éter y agua. La solución etérea fue lavada una vez con agua
destilada, salmuera saturada, secada sobre MgSO_{4} y concentrada
para dar el producto crudo. La cromatografía instantánea del
producto en bruto sobre 200 g de gel de sílice con 2L de ETOAC al
3%/Hexano dio 5.3 g del 3-O-SEM
éter y el producto del Ejemplo 22(c) (98% de rendimiento)
como un líquido incoloro; EM: [M+H+]^{+} = 311.
A una mezcla de 5,25 g del producto del Ejemplo
22(d) (16.94 mmoles) y 0,5 g de Pd al 10%/C en 150 ml de
metanol fue hidrogenada a presión atmosférica durante 6 horas. Los
catalizadores fueron filtrados y lavados con metanol adicional. El
filtrado combinado fue concentrado para dar un líquido incoloro. La
cromatografía instantánea del líquido sobre 100 g de gel de sílice
con 2L de ETOAC al 10%/hexano dio 3,53 g del alcohol libre
(rendimiento 95%) como un líquido incoloro; MS: 174, 103.
El producto del Ejemplo 22(e) 1 g fue
convertido en 1,52 g del correspondiente brosilato con 76,2% de
rendimiento con el procedimiento de 18(b);
[\alpha]_{D}^{23}= -1,53º (CHCl_{3}; c=1)
El brosilato del Ejemplo 22(f), 1,48 g, se
hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 17 para dar 0,75 g de
la triazol-3-ona
2-alquilada (rendimiento 54.3%);
[\alpha]_{D}^{23} = -32,69º (CHCl_{3}; c=1)
La hidrólisis de 0,7 g del producto del Ejemplo
22 (g) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18(d) dio
0,51 g del compuesto titulado como un sólido cremoso coloreado
(rendimiento 86.7%); [\alpha]_{D}^{23}= -32,69º
(CHCl_{3}; c=1)
El producto del paso e del Ejemplo 22 (1.99 g,
9.05 mmoles) fue hecho reaccionar con ácido
p-nitrobenzoico de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 19(a) para dar 3.3 g de producto (rendimiento
98.8%); EM= [M+H]^{+}= 221.
El producto del paso (a) de este Ejemplo (2.36 g,
6.4 mmoles) fue hidrolizado con 7 ml de NaOAc 1N para dar 1,18 g
del 3-O-SEM éter de (2S,
3S)-2,3-butanodiol (rendimiento
83,7%). EM= [M+H]^{+} = 221 [\alpha]_{D}^{23}
= +55,5º (CHCl_{3}; C=1)
El producto del paso (b) de este Ejemplo (1.15 g
fue convertido en el brosilato de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 18(b) para dar 3.47 g del brosilato (rendimiento
97.7%).
Los procedimientos del Ejemplo 18(c) y (d)
fueron seguidos excepto la sustitución del producto del Ejemplo
23(c) por el del 18(b) para dar el compuesto
titulado.
a. El metil éster del ácido
(S)-láctico fue convertido en el correspondiente
benciloximetil-éter de acuerdo con el procedimiento de W.C. Still,
et al. Tetrahedron Letters, 21,
1035-1038 (1980).
37,7 ml de una solución 1M, de
DIBAL-H fue agregado gota a gota a una solución
agitada de 7,67 g del éster del paso (a) de este ejemplo en tolueno
a -78ºC (baño de hielo seco/acetona) bajo una atmósfera de
nitrógeno. Después de 6 min. se agregó metanol (10 ml) seguido por
una solución acuosa de sal de Rochelles. Después de calentar a
temperatura ambiente, la muestra fue repartida entre ETOAc y agua.
La fase orgánica fue separada, lavada con agua, secada (MgSO_{4})
y concentrada para producir el aldehído en bruto, que fue usado en
el siguiente paso sin purificación.
La solución de THF de 80 ml de solución molar de
reactivo de Grignard de bromuro de etil magnesio fue agregada gota
a gota a una solución agitada de THF del aldehído en bruto obtenido
en el paso (b) de este Ejemplo a -78ºC (baño de hielo seco/acetona)
bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de que la adición fue
completada, se dejó calentar la mezcla resultante lentamente a
temperatura ambiente durante la noche y fue agitada por un período
más de 48 h. Una solución acuosa de sal de Rochelles fue agregada y
luego se repartió la mezcla resultante entre acetona y agua. La
fase orgánica fue separada, lavada con agua, secada (MgSO_{4}) y
concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía de columna
sobre gel de sílice usando ETOAC7/Hexano (1:10) como eluyente para
dar
(i) alcohol no polar (2S, 3S) 2,31 g; 31%, como
un aceite incoloro,
(ii) una mezcla de ambos alcoholes. 1.23 g; 41%,
y
(iii) alcohol polar (2S, eR) 1.23 g; 16%, como un
aceite incoloro.
Cloruro de
4-Bromobencenosulfonilo (1.035 g, 4.1 mmoles) fue
agregado a una solución agitada de (0.605 g, 2.7 mmoles) del
alcohol polar (2S, 3R) del paso (b) de este Ejemplo y 2.20 g (5.9
mmoles) de DMAP en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada durante 12
h. y luego repartida entre ETOAC y agua. La fase orgánica fue
separada, lavada con agua, secada y concentrada. El residuo fue
purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando
ETOAC/Hexano(1:10) como eluyente para dar el brosilato
deseado (85%) como un aceite incoloro.
Los procedimientos del Ejemplo 18(c) y (d)
fueron seguidos excepto en la sustitución del brosilato (2S, 3R)
del paso (c) de este Ejemplo en lugar del usado en el Ejemplo
18(c). La hidrólisis ácida produjo el compuesto del título
como un sólido blanco, pf 170-172ºC.
Se siguen los procedimientos del Ejemplo 24
exceptuando que el alcohol no polar (2S, 3S) del paso (b) del
ejemplo 24 fue convertido en el (2S,
3S)-3-brosilato. La alquilación del
brosilato seguida por la hidrólisis ácida del grupo de protección
SEM de acuerdo a los procedimientos del Ejemplo 24(d) dio el
compuesto del título.
Los procedimientos del Ejemplo 24 fueron seguidos
excepto en la sustitución del metil éster de éster (R) láctico por
el metil éster de ácido (S)-láctico en el paso (a)
del Ejemplo 24. El alcohol (2R, 3S) fue usado en los pasos (c) y (d)
para proveer el compuesto del título.
Se siguen los procedimientos del Ejemplo 26 con
la excepción de usar el alcohol (2R, 3R) en los pasos (c) y (d)
para dar el compuesto del título.
A
metil(3R)-hidroxivalerato (5.289, 40.O
mmoles) disuelto en 100 ml de THF anhidro a 0-5ºC
fue agregada, gota a gota, 60 ml de una solución TMF 1M de
LiAH_{4} (60 mmoles). La solución fue dejada calentar hasta
temperatura ambiente y a la mezcla así formada fueron agregados,
secuencialmente, 2,5 mL de agua, gota a gota, 2.5ML de NaOH al 15%
y 75 mL de agua. La mezcla de reacción así formada fue agitada a
temperatura ambiente durante 4h. Los sólidos inorgánicos fueron
separados por filtración y el filtrado fue evaporado para dar 4.31
g de (3R)-1,3-pentanodiol.
Se sigue el procedimiento del Ejemplo
18(a) excepto en la sustitución de una cantidad equivalente
del producto del paso (a) de este Ejemplo por el (2R, 3R)-
2,3-butanodiol para obtener el compuesto del
título.
Se sigue el procedimiento del Ejemplo
19(a) excepto en la sustitución de una cantidad equivalente
del producto del paso (b) de este Ejemplo por el
2-SEM éter de (2R,
3R)-2,3-butanodiol para dar 3.34 g
del correspondiente p-nitrobenzoato.
Se sigue el procedimiento del Ejemplo
19(b) excepto en que se usó una cantidad equivalente del
éster de p-nitrobenzoato del paso (c) de este
Ejemplo para obtener 1,88 g del
1-O-SEM éter de
(3S)-1,3-pentanodiol.
Se siguen los procedimientos del Ejemplo
18(b), (c), y (d) excepto en la sustitución de una cantidad
equivalente del producto del paso (d) de este Ejemplo por el
correspondiente 1-O-SEM éter de (2R,
3R) 2,3-butanodiol usado en el Ejemplo 19(b)
para producir 1.04 g del compuesto titulado de este Ejemplo
[\alpha]_{D}^{23} = -8.42º (CHCl_{3}; c=1)
Los procedimientos (a) y (b) del Ejemplo 28
fueron seguidos para producir el
1-O-SEM-(3R)-1,3-pentanodiol,
que fue convertido directamente en el brosilato 3R siguiendo los
procedimientos del Ejemplo 18(b). El brosilato 3R fue usado
para alquilar el producto del Ejemplo 17 de acuerdo con los
procedimientos del Ejemplo 18(c). El producto así formado
fue sometido a hidrólisis ácida de acuerdo con los procedimientos
del Ejemplo 18(d) para dar 368 mg (90% de rendimiento del
compuesto titulado; [\alpha]_{D}^{23} = -47.11º
(CHCl_{3}; c=1)
Una solución de
(2S)-3-butano-1,2-diol
que fue comprada a Eastman Kodak, (3g, 0.034 mmoles) en 40 mL de
etanol fue hidrogenada en presencia de 300 mg de Pd al 10%/C
durante la noche. La mezcla de reacción así formada fue filtrada a
través de celite. La torta de filtro así formada fue lavada con
etano y los filtrados combinados fueron evaporados para dar 2.08 g
(68% de rendimiento) del compuesto del título.
Se siguieron los procedimientos del Ejemplo
18(a)-(d) con la excepción de que una cantidad equivalente
del producto del paso (a) de este Ejemplo fue sustituida por el
(2R, 3R) 2,3-butanodiol del Ejemplo 18 para proveer
el compuesto titulado. [\alpha]_{D}^{23} = -24.3º
(CHCl_{3}; c=1)
Los procedimientos del Ejemplo 30 fueron seguidos
excepto en que una cantidad equivalente de
(2R)-butano-1,2-diol
(disponible de Eastman Kodak) fue sustituida por
(2S)-3-butano-1,2-diol
en el paso (a) del Ejemplo 30. Los procedimientos del Ejemplo
30(b) fueron luego seguidos para producir el compuesto
titulado [\alpha]^{23}D 29.4º (CHCl_{3}; c=1)
A una solución de la
S-(O-bencil)ácido láctico pirrolidina amida
preparada de acuerdo con el procedimiento de Tetrahedron,
1989, vol. 45, páginas 57-67 (5 g,
0,024 mol.) disuelta en 20 ml de tolueno enfriado en un baño de
metanol helado se agregó lentamente con agitación 4.25 ml de
RED-AL (solución 3.4 M hidruro de sodio
bis(2-metoxietoxi) aluminio)en tolueno
disponible en Aldrich Chemical Catalogue (Catálogo Químico de
Aldrich) #19,619-3). La solución fue agitada
durante 5 h., extinguida con 2,5 ml de acetona y luego con 35 ml de
HCl 2N. La mezcla así formada fue extraída con EtOAc. Los extractos
orgánicos fueron lavados con agua, NaHCO_{3} y salmuera, secada
sobre Na_{2}SO_{4} y evaporada para dar el compuesto del
título.
El propionaldehído del paso (a) (1 g, 16.09 mml)
fue agregado gota a gota a una solución de formil hidrazina (0.73
g, 12.18 mmol) disuelta en 5 ml de metanol. La mezcla de reacción
así formada fue agitada durante la noche. El disolvente fue
eliminado por evaporación y el residuo así formado fue agitado con
etil éter. El exceso de formil hidrazina no disuelto fue separado
por filtración y el éter fue eliminado para dar un residuo que fue
cromatografiado sobre gel de sílice (/) usando EtOAc al 20%:hexano
(v/v) para dar 805 mg del producto titulado como sólido ceroso
amarillo claro que posee una fuerte actividad UV; en
[M+H]^{+}= 207.
Se agregó bromuro de etil magnesio (1.3 ml, 3.9
mmol, 3.0 molar en etil éter) a una solución agitada de 200 mg,
0,97 mmol de la propanimina del paso (b) en 10 ml de etil éter a 0º
C. La mezcla de reacción así formada fue agitada durante la noche a
temperatura ambiente y extinguida con agua. La capa orgánica fue
separada y el disolvente eliminado para dar un residuo que fue
cromatografiado sobre gel de sílice usando 30 a 50% de EtOAc:hexano
(v:v) para proveer 113 mg; (50% de rendimiento) del compuesto del
título como un aceite. La relación del isómero S,S: isómero S,R en
el producto fue 94:6. Cuando la reacción fue repetida en presencia
de 1,2 equivalentes de bis(trimetilsilil)acetamida la
relación S,S:S,R aumentó a 99:1 EM:[M+H)^{+}=237.
Una solución de 156.3 mg 0.66 mmol del producto
del paso (c) y 400 mg 0.60 mmol de 17F del Esquema V y 1 mol de DBU
(1,8-diaza
biciclo[5.4.0]undec-7-eno)
en volumen fue agitada a 80ºC durante seis horas; la temperatura
alcanzó 100º a 110ºC y la agitación fue continuada a esa
temperatura durante la noche. La mezcla de reacción fue dejada
enfriar hasta temperatura ambiente y la agitación fue continuada
durante el fin de semana. El disolvente fue eliminado por
evaporación y el producto en bruto fue purificado sobre TLC
preparativa (80% EtOAc)hexano, v:v) para proveer 200 mg del
bencil éter del producto del título de este ejemplo como un sólido
espumoso; EM:[M+H]^{+}=792. Esta reacción de ciclado es la
invención de Mergelsberg, Gala et. al., que se describe en
la Solicitud de Patente S.N. estadounidense (Registro de agente
#CD0475), presentada el 19/04/95.
A una solución de bencil éter (190 mgs, 0.24
mmol) del paso d disuelta en 10 ml de metanol se añadió 40 mg de
negro de Pd sobre carbono y 4 ml de ácido fórmico. El recipiente de
reacción fue sellado con una bola y calentado a 60ºC durante cuatro
horas. El catalizador fue separado por filtración a través de una
torta de celite y el filtrado fue vertido en agua fría. El pH de la
solución así formada fue ajustado a un valor de 4 ó 5 con amoníaco.
La mezcla así formada fue extraída con EtoAc. La capa orgánica fue
separada y secada sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente fue
eliminado para proveer un producto en bruto que fue purificado con
TLC preparativa (5% metanol:CH_{2}Cl_{2}, v:v) para dar 95 mg
del compuesto del título de este ejemplo (57% de rendimiento) como
un sólido. EM:[M+H]^{+}=701. [\alpha]=-28.4 (c,=1.0,
CHCl_{3}).
A. A una solución de
N-Cbz-glicina (315 mg),
N,N-dimetilaminopiridina (DMAP, 200 mg), y el
compuesto del Ejemplo 24 (900 mg) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) a 0ºC,
se agrega diciclohexilcarbodiimida (DCCD, 290 mg). Se agita la
solución a 0ºC durante 30 min., luego a temperatura ambiente
durante 1 h. Agregar N-Cbz-glicina
adicional y luego incrementos de DCCD en intervalos de 20 min. hasta
que la reacción está terminada por TLC. Verter la mezcla de reacción
en KH_{2}PO_{4} acuoso al 5% y extraer con EtOAc. Lavar los
extractos de EtOAc tres veces con KH_{2}PO_{4} acuoso al 5%,
luego con salmuera, y secar los extractos sobre MgSO_{4} anhidro.
Filtrar, evaporar el filtrado, y cromatografiar el residuo para
obtener el N-Cbz-glicinil éster (1.3
g). [Espec. de Masa encontrado: (FAB) 892 (M+H)^{+}].
B. Agitar una solución de
N-Cbz-glicinil éster del paso A
anterior en 100 mL de MeOH-96% HCOOH(10:1)
en un recipiente sellado con una válvula de seguridad. Adicionar
incrementos de 30 mg de negro de paladio en intervalos de 30 min.
hasta que se complete la reacción por TLC (6-14 hr.)
Filtrar por succión la mezcla, agregar HCl 12N (0.5 mL) al filtrado
y evaporar la mezcla así formada hasta sequedad. Adicionar agua
(100 mL) y carbón activado (0.8 g) a residuo, filtrar por succión
sobre una membrana de nilon de 0.45\mu. Liofilizar el filtrado
para obtener 356 mg de un compuesto del título. [Espec. de Masa
encontrado: (FAB) (M+H^{+})].
Seguir el procedimiento del Ejemplo 33 excepto en
la sustitución de una cantidad equivalente de algún otro aminoácido
natural protegido con N-carbobenzoxi o
N-terc-butoxicarbonil para obtener
el correspondiente hidrocloruro de éster de
\alpha-aminoácido natural del compuesto del
Ejemplo 32.
Seguir el procedimiento del ejemplo 33 excepto la
sustitución de una cantidad equivalente de ácido
N,N'-dicarbobenzoxi
2,4-diaminobutanoico por la N-Cbz
glicina para obtener el compuesto del título
Seguir el procedimiento del Ejemplo 33 excepto en
la sustitución de una cantidad equivalente de
N-carbobenzoxi-L-alanina
por N-Cbz-glicina para obtener el
compuesto del título.
Los compuestos de fórmula 20F preparados de
acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 1-32
y Esquemas I-VI se enumeran a continuación:
en donde R_{1}
es:
El compuesto 20F enumerado anteriormente, donde
R_{1} es:
fue preparado por la sustitución de una cantidad
equivalente de (2R,
3R)-2,3-butanodiol para el
2-monobencil éter de (2R, 3S) butanodiol usado en
el paso d del Ejemplo 22. El producto así formado fue tratado de
acuerdo con los procedimientos del paso f, g, y h del Ejemplo 22.
El compuesto 20F enumerado anteriormente donde
fue preparado por sustitución de una cantidad
equivalente de 2-0-SEM éter de 2R,
3R butanodiol por el material de partida usado en el paso d del
Ejemplo 22. El producto así formado fue tratado luego de acuerdo
con los procedimientos de los pasos c, f, g, y h del Ejemplo
22.
Claims (12)
1. Un compuesto representado por la fórmula
IV
en la que !n en la que R_{g} =
--
\uelm{C}{\asterisk}H(C_{2}H_{5})\uelm{C}{\asterisk}H(R_{6})CH_{3}
o
--\uelm{C}{\asterisk}H(CH_{3})\uelm{C}{\asterisk}H(R_{6})CH_{3},
en donde R_{6} es un grupo éster de aminoácido convertible in
vivo en OH y los carbonos con asterisco (*) tienen la
configuración absoluta R o S, o una sal farmacéuticamente aceptable
de los mismos, y R_{6 } se selecciona de -OCOCH_{2}NH_{2},
-OCOCH(NH_{2})(CH_{2}CH_{2})NH_{2},
-OCOCH(NH_{2})CH_{2}CH(CH)_{2},
-OCOCH(NH_{2}) CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-OCOCH(NH_{2})CH(CH_{3})_{2},
o2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R6 es el éster de glicina, es decir, -OCOCH_{2}NH_{2}.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R6 es el éster del ácido 2,4-diaminobutanoico, es
decir –OCOCH (NH_{2})(CH_{2}CH_{2})NH_{2}.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R6 es un éster de leucina, es decir,
-OCOCH(NH_{2})CH_{2}CH
\hbox{(CH _{3} ) _{2} .} 5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R6 es un éster de isoleucina, es decir,
-OCOCH(NH_{2})CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R6 es el éster de valina, es decir,
-OCOCH(NH_{2})CH(CH_{3})_{2}.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que
R_{g} =
--
\uelm{C}{\asterisk}H(C_{2}H_{5})\uelm{C}{\asterisk}H(R_{6})CH_{3}y en el que R_{6} es como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{6} es
\newpage
9. El compuesto de la reivindicación 1 ó 7, en el
que
y en el que R_{6} es como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6.
10. Una composición farmacéutica para tratar o
prevenir una infección fúngica, que comprende una cantidad
fúngicamente eficaz de un compuesto de cualquier reivindicación
precedente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. La composición farmacéutica de la
reivindicación 10 para administración es oral o parenteral.
12. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para
tratar y/o prevenir infecciones fúngicas en un mamífero.
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