SK27097A3 - Tetrahydrofuran antifungals - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka fungicídnych tetrahydrofuránov ako sú (2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[(5-(2,4~dihalofeny1)-tetrahydro-5 (1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)tetrahydrofurán-3y1]metoxy]fenyl]-2,4-dihydro-2-[estery a étery mono alebo dihydroxysubstituovaných (C4-C5 )alkyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón substituované fungicídov, ich solí, farmaceutických prostriedkov ktoré ich obsahujú a spôsobov ošetrovania alebo prevencie fungicídnych infekcií u hostiteľov, vrátane teplokrvných živočíchov, najmä ľudí, pomocou fungicídnych tetrahydrofuránov.

Doterajší stav techniky

Medzinárodná prihláška číslo WO 89/04829, publikovaná 1. júna 1990 a US patent č. 5 039 676 (A.K. Saksena a kol.) opisuje objav (±)cis a (±)trans fungicídnych zlúčenín, reprezentovaných všeobecným vzorcom

kde X znamená F, Cl, Z znamená nižší alkyl, (C2- Ca)alkanoyl alebo fenyl substituovaný 2-nižší alkyl-3-oxo-l,2,4-triazol-4-yl skupinou, napríklad (+)-cis a (±)-(trans)-l-[4-[[22

10769 (2,4-difluórfenyl)-2-[(1Ή-1,2,4-tirazol-l-yl)metyl]tetrahydro-4-furány1]metoxy]fenyl]-4-(1-metyletyl)piperazín. Napriek _rtomu WO 89/04829 neobjavuje zlúčeniny podlá tohto vynálezu.

Európska patentová publikácia č. 0 539 938, publikovaná

5. mája 1993 objavuje napríklad [(5R)-cis-4-[4-[4-[4-[[5(2,4-dihalofeny1)-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)tetrahydrofurán-3-7ylJmetoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenylJ-2,4-dihydro2- (Ci -Cio)alkyl)]-3H-1,2,4-triazol-3-ón-fungicídy, ale neobjavuje zlúčeniny podľa tohto vynálezu.

Jansen US patent č. 4 791 111 objavuje napríklad (±)ci s-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlórfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazoll-ylmetyl )-l,3-dioxolan-4yl]metoxy]fenylJ-1-piperazinyl]2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3ón, ktorý je užitočný ako antimikrobiálne činidlo a ktorý má väčšiu rozpustnost, ale neobjavuje zlúčeniny podlá tohto vynálezu.

Medzinárodná prihláška číslo NO 95/17407 publikovaná

29.6.1995 objavuje tetrahydrofuránové fungicídy, (2R-cis)4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-dihalo£enyl)tetrahydro-5-(lH-l,2,4triazol- 1-ylmetyl)tetrahydrofurán-3-ylJ metoxy]fény1J-2,4dihydro-2-[mono- alebo dihydroxysubstituované (C3-Ca)alkyl]3H-l,2,4-triazol-3-ón- substituované fungicídy, ich farmaceutický použiteľné estery, étery a soli, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú a prevencie fungicídnych infekcií spôsob ošetrovania alebo u hostiteľov, vrátane teplokrvných živočíchov najmä ľudí, pomocou týchto fungicídnych tetrahydrofuránov.

Medzinárodná prihláška číslo WO 95/19983, publikovaná 27.7.1995 objavuje azolmetylsubstituované dioxolány a tetrahydrofurány, ktoré sú rozpustné a ktoré vykazujú fungicídnu účinnosť.

10769

Je ale potrebné širšie spektrum fungicídnych činidiel, ktoré majú zvýšenú rozpustnosť a ktoré vykazujú priaznivú účinnosť pri ošetrovaní systémových fungicídnych infekcií, najmä infekcií Aspergi1lus, Candida, Cyrptococcus a oportunistických infekcií.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje zlúčeniny podlá všeobecného vzorca I

v ktorom obidve X znamenajú nezávisle F alebo C1 alebo jedno X znamená nezávisle F a druhé X znamená nezávisle Cl,

Ri znamená (C4-Cs)alkylskupinu substituovanú jednou alebo dvoma skupinami premenítelnými in vivo na hydroxylové časti alebo ich farmaceutický použiteľné soli.

Výhodne skupina Ri podlá vzorca I premenitelná in vivo na hydroxylovú časť, t.j. OH skupinu je polyéterester, fosforečnanový ester alebo ester aminokyseliny.

Podlá výhodného aspektu poskytuje tento vynález zlúčeniny podlá všeobecného vzorca II

10769 v ktorom obidve X znamenajú nezávisle F alebo C1 alebo jedno X znamená nezávisle F a druhé X znamená nezávisle Cl, kde R2 znamená (C4-Cs)alkylskupinu substituovanú esterovými skupinami aminokyselín premeníteľných in v i vo na hydroxylovú časť alebo ich farmaceutický použiteľné soli.

Výhodne R2 vo vzorci II znamená priamu alebo rozvetvenú Cs alkylskupinu substituovanú esterovou skupinou aminokyseliny, premení teľnou in vivo na hydroxylovú časť.

Podľa ďalšieho výhodného aspektu poskytuje tento vynález zlúčeninu podľa vzorca III

nebo

Me

10769 kde R¹¹ znamená jej ester aminokyseliny alebo jej farmaceutický použiteľnú soľ.

Podľa dalšieho aspektu zlúčeninu podľa vzorca IV poskytuje tento vynález

v ktorom Ra znamená -C*H(C2Hs)C*H(Re)CH3 alebo -C’ H(CH3 )C’ H(Rb )CH3 kde Re znamená esterovú skupinu aminokyseliny premeniteľnú in vivo na OH a uhlík označený hviezdičkou (’ ) má R alebo S absolútnu konfiguráciu alebo ich farmaceutický použiteľnú soľ.

Výhodná skupina Rs podľa vzorca IV, premeniteľná in. vivo na OH skupinu, je esterová skupina aminokyseliny.

Termín (C4- 5)alkylskupina substituovaná jednou alebo dvoma hydroxylovými časťami sa tu dá použiť vo význame označujúcom alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, majúce štyri alebo päť atómov uhlíka, pričom v sebe zahŕňajú, bez toho že by tým bol obmedzovaný výber, n- a izo-, n-, sek.-, izo a terc, butyl a n-, sek.-, izo.-, terc. a neopentyl substituované jednou alebo dvoma hydroxylovými časťami a zahŕňa R a S stereoizoméry takých (C4-C5)alkylskupín.

Termín “hydroxysubstituovaná C4 alebo Cs alkylskupina znamená -C’H(Cz Hs )C* H(0H)CH3 , -C’H (C2 Hs ) CH2 CHz OH, -(CH)2-C’H(0H)C2H5, -C’H(CH3)C’H(0H)CH3,

10769 alebo -C*H(C2Hs)CH2OH, kde každý atóm uhlíka označený hviezdičkou (*) má R alebo S absolútnu konfiguráciu.

Termín skupina premenitelná iv vivo na OH znamená skupinu prevodi tel’nú in vivo na hydroxylovú skupinu, napríklad hydrolýzou alebo pomocou enzýmu, napríklad esterázy. Také skupiny zahŕňajú polyéterestery, fosfátové estery, sulfátové estery, heterocyklické estery, alkanoátové estery, alkenoátové estery, estery aminokyselín a estery kyselín. Výhodné skupiny premenítelné in vivo na hydroxylové skupiny sú polyéterestery, fosfátové estery a estery aminokyselín.

Termín étery znamená (a) alkyloxyskupiny s priamym obsahujúce j eden výhodnejšie jeden až šesť polyetylénglykoly, napríklad PEG alebo rozvetveným reťazcom atómov uhlíka, výhodne jeden až až osem atómov atómov uhlíka

200 až PEG 10000, dvadsať uhlíka, a (b) výhodne

PEG 200 až 5000 a (c) (C1-Ce)alkoxyskupiny alebo aryl (C1-C6)alkoxyskupiny podlá vzorca -0-(CHR17)g-Ar, kde R1 7 znamená (Ci-Ce)alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom a g znamená 0 až 6, výhodne 1 až 3 a Ar znamená fenyl, fenyl substituovaný halogénom, najmä chlórom alebo fluórom alebo nitroskupinou, kyanoskupinou a trihalometylskupinou, najmä trifluórmetylskupinou. (C1-Ce)alkoxy alebo aryl(C1-Ce)alkoxyskupiny sa výhodne pripravia známym postupom podlá Williamsona. Typicky vhodné éterové skupiny č sú metoxyskupina alebo benzoxyskupina.

Termín estery znamená (a) polyéterestery, (b) fosfátové estery, (c) heterocyklické estery, (d) alkanoátové a alkenoátové estery (e) estery aminokyselín a (f) estery kyselín a (g) sulfátové estery.

Termín polyéterestery je tu použitý vo význame polyéteresterov podlá všeobecného vzorca

10769 kde R7 znamená (Ci-Ce)alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo atóm vodíka a s znamená celé číslo 1 až 6, výhodne s znamená 1 až 3, výhodnejšie znamená s 1, t znamená číslo 1 až 6, výhodne t znamená 1 až 3, výhodnejšie znamená t 2 alebo 3. Ra znamená R7 alebo skupinu -(CHR7)s~CO2R7, výhodne Ra znamená CH3 alebo C2H5 alebo -CH2CO2H alebo - CH2CO2CH3. Typicky výhodné polyéterestery zahŕňajú -COCH2 O(CH2 CH2 0)i CH3 , -COCH2 0 (CH2 CH2 0 )2 CH3 a -C0CH20(CH2CH20)3CH3.

Termín “fosfátové estery je tu použitý vo význame esterov fosforečných kyselín podlá všeobecného vzorca

O u _ľC

O

--(CHRyJfl- (O)—P— (0W)₂ z

(O)m---P(OW)2

j. kde z znamená 0 alebo 1, R7 má horeuvedený význam a výhodne znamená H, n a f znamenajú celé číslo 0 až 6, m znamená 0 * alebo 1 a W znamená H, CH2Är alebo

OH

10769 kde Ar má horeuvedený význam.

Typicky vhodné fosforečné kyseliny a estery zahŕňajú

(	0 |
— 0—	1 P—(OCHaCsHsh
0	O
I)	II
—O—c—	—(CH^-O- P(OH)2	*
		0
		0 II
kde m = n = 1 až 4 alebo	u II
		—ΟΌ -CH(CH3)-O-P(OH)2

a ich farmaceutický použiteľné soli.

Termín heterocyklický ester” je tu použitý vo význame heterocyklických esterov podía všeobecného vzorca o _r(CHR₇)_q>i —OC-(CHR,)—N γ v ktorom R7 má definovaný význam, ff znamená celé číslo 1 až 5, výhodne Ϊ znamená 1 až 3, q a q' znamenajú nezávisle 1 až 4 a q + q* sú výhodne 2, 3, 4 alebo 5 a Y znamená CHR7 , -0-, NH, NR7, S, SO alebo SO2.

Typicky vhodné heterocyklické estery zahŕňajú

10769

—ο c ch₂m

Termín alkanoátové alebo alkenoátové estery je tu použitý vo význame alkanoátových alebo alkenoátových skupín s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou alebo éterovou časťou zmesi takých alkanoátov alebo alkenoátov.

Výhodné alkanoátové estery zahŕňajú acetát až dekanoát, acetát až butanoát. Výhodné hydroxysubstituované Ca alkanoáty substituované alebo jednou C-ι-Ce najmä alkanoátové estery zahŕňajú Ci jednou hydroxylovou alkoxyskupinou, najmä

Výhodné až časťou

O

-occh₂och₃,

O

K

-0CCH₂0H o

-cAľH (OH) CH₃ .

Výhodné alkenoátové a zahŕňajú C1 4 až C1 a alkenoáty, ako je estery sú C1 o až C20 alkenoáty cis-7-hexadecenoát.

OCOCHz NH2, neprirodné (CH2 )3 CO2H,

Termín ester aminokyseliny” je tu α-aminoalkanoyloxyskupín a zahŕňa (L)-a-aminoesterové skupiny, napríklad ich di- a polypeptidové α-aminoesterové skupiny,

OCOCH(NH2) (CH)2NH2, 0C0CH(NH₂) (CH)3NH₂ použitý vo význame prírodné, t.j. ester glycínu, t. j. estery, napríklad ako sú OCOCH(NHz)

10769

a α-aminoalkanoáty podľa vzorca -OCOCH(NR2oR21)R22 , kde R20 a R21 znamenajú nezávisle vodík alebo (C1-Ca)alkylskupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo R20 a R21 tvorí spoločne s atómom dusíka 4, 5 alebo 6-členný kruh, prípadne substituovaný NR2 1, -0- alebo -S- a R22 znamená H, CH3 , CH2OH, CH(0H)CH3 , CH2SH,

CH₂C0NH₂, -(CH₂)₂C0NH₂, CH(CH₃)₂, CH(CH₃)C₂H_s, (CH₂)₂SCH₃, ch₂čo₂h, <ch₂)₂co₂h, (ch₂)₄nh₂, ch₂c₆h₅, /¾.

ch₂ch₂ch₂c^ ^XNH a ich farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami alebo (Ci-Ce)alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, prípadne substituované hydroxylovou skupinou alebo NR20R21 . Výhodné aminokyseliny sú skupiny prírodných α-aminokyselín, dipeptidy, napríklad g-lycyglycín a α-aminoalkanoáty, kde R20 a R21 znamenajú každý CH3 .

Najvýhodnejšie estery aminokyselín sú tie estery, ktoré sú odvodené od prírodných α-aminokyselín, L-alanínu, L-fenylalanínu, glycínu, L-leucínu, L-izoleucínu a L-valínu.

Termín ester kyseliny je tu použitý vo význame esterov kyselín podľa všeobecného vzorca

10769 ? ?

-OC-C(CR₇R₇)_k-C-OH kde R7 má horeuvedený význam a k znamená celé číslo od 1 do

8. Typicky vhodné estery kyselín zahŕňajú estery odvodené od kyseliny šťaveľovej, malónovej, jantárovej, glutárovej

a adipovej a	rovnako	od	rozvetvených dvojsytných kyselín
s rozvetveným	reťazcom	ako	je
		0	0
		H	n
		•OCCH	(CHn)-COH

Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú široké spektrum fungicídnej aktivity pri rozmanitých in vitro skúškach proti Candida, ostatným kvasinkám, dematofytom, Aspergillus a oportunistickým hubám. In vitro testy na fungicídnu účinnosť sa uskutočňovali konvenčnými agarovými zriectovacími metódami v Sabouradovej dextrózovej živnej pôde (SBD) a Eaglesovom základnom médiu (EMEM) u veľkého množstva húb. Minimálne inhibičné koncentrácie sa merali po 24, 48 a 72 hodinách. V mnohých prípadoch boli minimálne fungicídne koncentrácie (MFCS) merané po 48 a po 72 hodinách.

Termín oportunistická huba” zahŕňa Crytococcus, Histoplazmu, Blastomyces, Coccidioides, Fusarium, Mucor, Paracoccidioides ,____Fonsecaea,_____ffangiella ,____Sporotrix , Pneumocystis, Trichospron ako bolo ukázané in vivo účinnosťou u vhodných zvieracích druhov, napríklad myší, krýs alebo králikov. Predpokladá sa, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú účinnosť voči radu rodov a druhov, prvokov, baktérií, gramnegatívnym, grampozitívnym, anaerobes, zahŕňajúcim Legionella Borrelia, Mykoplazma, Treponema, Gardneralla, Trichomonas a Trypanozoma.

Výhodné zlúčeniny podľa všeobecného vzorca III, kde Ri1 je skupina premeniteľná in vivo na monohydroxysubstituované

10769

C4 a Cs alkylskupiny vykazujúce nasledovné in vitro fungicídnu účinnosť SBD voči 37 druhom Aspergilus, flavus, fumigatus a ostatným druhom: geometrickú strednú hodnotou MIC v rozsahu < 0,05 až < 0,81 (pg/ml) a geometrickú strednú hodnotu MFC v rozsahu 0,42 až > 3,78 ug/ml.

Výhodné zlúčeniny podlá všeobecného vzorca III, v ktorom Ri 1 znamená aminoesterovú skupinu premenitel’nú in vivo na hydroxysubstituovanú Csalkylskupinu vykazujú (1) lepšiu fungicídnu účinnosť ako bolo namerané geometrickou strednou hodnotou MIC a MFC pri rôznych in vitro skúškach voči C. Albicans (N = 26), C, krusei (N =26), C. glabrata (N = 9), C, tropicalis (N = 4), C. stellatoidea (N = 1), C, neoformans (N = 3) a dermatofytom, T. rubrum, T. mentacrrofytes a T. tonsurans (N = 6) (po 48 alebo po 78 hodinách) pri porovnávaní s flukonazolom a rovnako (2) lepšia fungicídna účinnosť v nasledujúcich in vivo modeloch: Aspercrilus flavus a fumigatus (štyri kmene) v pulmonálnom modeli myši (P0-1XDX4D) v porovnaní s inými azolmi, napríklad itrakonazolom a Candida albicans (štyri druhy) systematický model s normálnou a porovnávacou myšou (P0-1XDX4D) v porovnaní s inými azolmi, napríklad flukonazolom. Výhodné zlúčeniny podlá vzorca IV, kde R9 znamená -C*H(C2Hs)CH(Re)CH3, kde R6 znamená skupinu premenitel’nú in vivo na OH skupinu vykazujú vynikajúcu fungicídnu účinnosť v porovnaní s výhodnými zlúčeninami podľa vzorca V, kde R1o znamená hydroxyskupinu, také ktoré sú uvedené v tabuľke Q, R a S.

In vivo orálna fungicídna účinnosť zlúčenín podlá tohto vynálezu bola porovnávaná s azolovými fungicídmi, napríklad flukonazolom v Aspercri lus pulmorálnom infekčnom moduli v myši. Bol použitý postup opísaný Dávidom Loebenbergom a kol. nazvaný In vitro and In vivo Activity of Sch 42427, The Active Enantiomer of Antifungal agent Sch 39304;

10769

Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (1992), 36 498-501. Aspergilus flavus pulmonárny model je tiež opísaný v Európskej patentovej prihláške č. 0 539 938 Al, publikovanej 5. mája 1993.

Výhodné zlúčeniny podľa všeobecného vzorca III vykazujú lepšiu fungicídnu iv vitro účinnosť SBD voči 37 druhom Aspergi1lus v (a) geometrickej strednej hodnote MIC < 0,05 až < 0,81 v porovnaní s flukonazolom (geometrická stredná hodnota MIC > 32) a (b) v geometrickej strednej hodnote MFC < 0,42 až > 3,78 v porovnaní s flukonazolom (geometrická stredná hodnota MFC > 32).

Tabuľky Q, R a S uvedené ďalej ukazujú lepšiu in vitro fungicídnu účinnosť hydroxyderivátov odvodených od troch výhodných zlúčenín podľa všeobecného vzorca III v porovnaní s flukonazolom. Tabuľka Q ukazuje fungicídnu účinnosť ako percento kmeňov rôznych húb s MIC < 1 Ug/ml pre tri výhodné zlúčeniny podľa všeobecného vzorca III v porovnaní s flukonazolom. Tabuľka R ukazuje fungicídnu účinnosť ako percento rovnakých kmeňov s MFC < 1 ug/ml. Tabuľka S ukazuje in vitro hodnoty MIC 90 pre hydroxyderiváty odvodené od troch výhodných zlúčenín podľa všeobecného vzorca III oproti rovnakým organizmom uvedeným v tabuľke Q a R.

Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa všeobecného vzorca III kde Rs =

OCOCH₂NH₂ vykázali konzistentne vyššiu úroveň séra u myší, krýs, psov a opíc po orálnom dávkovaní v metylcelulózovej formulácii v porovnaní s azolmi podobnej štruktúry a tiež vykázali veľmi dlhú životnosť polčasu séra pri orálnom dávkovaní lx

- 14 10769 denne s dobrou tkanivovou distribúciou. Uvedená najvýhodnejšia zlúčenina podľa všeobecného vzorca III nie je induktorom rôznych cytochrómov P 450 pečeňových enzýmov metabolizujúcich liečivá po orálnom podaní v in vivo krysom modeli.

10769

	Tabulka Q
In vitro fungicídna vzorca III1	aktivita pre vybrané zlúčeniny podlá Percento kmeňov s MIC < lpg/ml Mg/ml

Ri ο =

Organizmus	Kmene	Ff Me 7- OH Me/S	Me r* OH Me/S	s/“Me .. /R Me	FLZ··
Aspergillus	37	100	100	100	0
Candida
albicans	26	100	100	100	100
Candida krusei	16	100	100	100	0
Candida
tropicalis & stellatoidea	5	100	100	100	100
Candida
glabrata	9	22	22	33	0
Cryptococcus
neoformans	3	100	100	1.00	0
Dermatophyteš	6	100	100 w	100	100

2. FLZ = flukonazol

10769

Tabuľka R

In vitro fungicídna aktivita pre vybrané zlúčeniny podľa vzorca III¹

Percento kmeňov s MIC < lNg/ml ug/ml

Ri o =

Organizmus	Kmene	IIP-Í r*0H Me/S	srMe ^OH Me/S	s/Me S-OH Me/R	FLZ2
Aspergillus	37	50	62	89	0
Candida
albicans	26	100	100	100	100
Candida
krusei	16	88	94	100	0
Candida
tropicalis &
stellatoidea	5	100	100	100	.100
Candida
glabrata	.9	22	22	22	0
.Cryp.tococcus
neoformans	3	100	100	100	0
Derroatophytes	6	67	83	100	0

2. FLZ = flukonazol

10769

Tabuľka S

In vitro fungicídna vzorca III1	aktivita pre Hodnoty MIC	vybrané zlúčeniny 90 gg/ml	podľa
			H O II
		RFMe	y—Me	o/—Me
	n		A	•A
Orcran i zmus	Kmene	/-«OH .. Me	y«oH Me/S	;·—oh M /R Me _ FLZ2
Aspergillus Candida	33	0,122	0,096	0,112	29,9
älbicans	26	0,274	0,174	0,139	0,887
Candida
krusei	16	0,058	0,014	0,12	29,9
Candida
tropicalis &			-
stellatoidea	5	0,117	0,117	0,354	0,917
Candida glabrata Cryptococcus	9	28,8	17,1	28,8	29,3
neoformans	3	0,05	0,007	0,101	25,9
Derrnatophyt.es	6	0,165	0,101	0,707	29,4
1. F ιΛ	H r/ λ Γξ cr	°-0-0	O-'M
AJ	^n-n V	[V]

2. FLZ = flukonazol

a. Minimálna inhibičná koncentrácia pre 90 % kmeňov

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu podľa vzorca III alebo IV sú rozpustné alebo suspendovateľné vo vodnom médiu vhodnom pre IV alebo na orálne podanie a tiež vykazujú

10769 lepšie in vivo fungicídne účinky proti širokému spektru húb po orálnom alebo parenterálnom podaní napríklad zlúčeniny IV myšiam, krysám, psom alebo opiciam. Výhodné zlúčeniny premeniteľné in vivo na zodpovedajúce alkoholy majú rozpustnosť vo vodnom médiu aspoň jeden až 50 pg/ml, výhodne väčšiu alebo rovnakú okolo 10 dg/ml a výhodnejšie okolo 20 až 50 πιμ/ml. Výhodné estery a étery podľa vzorca IV sú uvedené ďalej, kde Rg znamená:

r₉

Ra

Me i— Me

O

M* 826

M* 905

u

Me y—Me q

M* 828

M* 891

M* 817

M* 853.2

^OH -2NMG OH

M* 861

M* 781.7

10769

,0ΡΟ₃Η₂.2NMG

M* 881.3

NT 759.3

M* 742.4

M* 773.1 r~ Me μΛ^-οη -2NMG

OH v

O__/ „P •V O“ P-OH-2NMG O · OH

M* 839

M* 701.4

10769 **» NH.CO.CH₂C_eH_s

M* 983

R₉

M* 758

Hmotové spektrálne dáta, ktoré sú tu uvedené ako M⁺ sú ióny, ktoré boli určené technikou rýchleho bombardovania atómov (FäB) a predstavujú piky [M+H⁺], t.j.{molekulárny ión +1} piky.

Obzvlášť výhodné horeuvedené estery sú vo vode rozpustné (napríklad >10 mg/ml) a sú ľahko premeniteľné in vivo na zodpovedajúce alkoholy podľa vzorca V, kde Ri o

10769 znamená

Me

OH

Me alebo

Me

-Me

R lltlll

OH

Najvýhodnejšie estery ktoré sú premeniteľné in vivo na alkoholy zahŕňajú tie zlúčeniny podlá vzorca IV, kde R9 znamená

kde Y, R7 a q majú vyššie definovaný význam

Me

“A

Me •2NMG

Me

O.

Fungicídne zlúčeniny podlá tohto vynálezu podlá všeobecného vzorca I majú R absolútnu stereochemickú konfiguráciu na uhlíku v tetrahydrofuránovom kruhu nesúcom di-halogénfenylovú a 1H,1,2,4-triazol-l-yImetylovú časť a časť CH2OY má cis stereochemickú konfiguráciu relatívne

10769 k 1H, 1,2,4-triazol-l-ylmetylovej časti. Pozri ďalej uvedený všeobecný vzorec I

kde Ri znamená (C4-Cs)alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom substituovanou jednou alebo viacerými skupinami premenítelnými in vivo na hydroxylové časti, ktoré výhodne existujú ako jeden stereoizomér, pričom zmes izomérov je tiež zahrnutá do rozsahu tohto vynálezu.

Zlúčeniny podlá všeobecného vzorca I sú genericky, nie však špecificky opísané ako cis série, typ ii v US patentovom spise č. 5 039 676, Saksena a kol. stĺpec 9, riadok 59-68 a v príklade 68, stĺpec 5, riadok 16 až stĺpec 52, riadok 44.

Zlúčeniny s C4 a Cs hydroxysubstituovanými alkylskupinami, ktoré sú užitočné pre prípravu zlúčenín podlá vynálezu sa môžu pripraviť za použitia radu krokov ilustrovaných v nasledujúcich schémach I až IV. Zlúčeniny podlá vynálezu sa pripravia za použitia zlúčeniny 20F schéma II a IV až VI v schémach VII až X1B. V schéme I sa zlúčenina lahko pripraví príkladu la. Ib L(+)-dietylvinanu z komerčne dostupnej zlúčeniny I podlá a lc. Zlúčenina 4 sa pripraví reakciou (‘L-DET“) a molekulových sietí???? za prítomnosti tetra-izopropoxidu titánu (i-PrO)4 Ti

10769 v aprotickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid pri teplote 0 ’C až - 35 ’C. Pozri napríklad T. Katsuki, K.B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc 102, 5974 (1980) a 103, 464 (1981). K tejto reakčnej zmesi sa pridáva oxidačné činidlo napríklad terc.butylhydroperoxid (TBHP) (krok d v. schéme I). Pridá sa zlúčenina 3 a získa sa zlúčenina podl’a všeobecného vzorca 4 (keď sa použije L(+)-dietylvinan). Reakcia zlúčeniny 4 s 1H-1,2,4-triazolom za prítomnosti silnej zásaditej látky, napríklad NaH v aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF, pri teplote 0 až 80 ’C poskytne diolovú zlúčeninu podlá všeobecného vzorca 5. Primárna hydroxyskupina v zlúčenine podľa všeobecného vzorca 5 sa konvertuje na odstupujúcu skupinu, napríklad mesylát alebo tosylát (zlúčenina 6) reakciou zlúčeniny podľa všeobecného vzorca 5 napríklad s mesychloridom (MsCl) v aprotickom rozpúšťadle, napríklad metylénchloride, za prítomnosti zásaditej látky, napríklad trietylamínu (Et3N). Zlúčenina podľa všeobecného vzorca 6 sa spracováva so silne zásaditou látkou napríklad hydridom sodným (NaH) v aprotickom rozpúšťadle, napríklad DMF pri teplote miestnosti, za vzniku oxiranovej zlúčeniny podľa všeobecného vzorca 7. Reakcia zlúčeniny podľa všeobecného vzorca 7 s dietylmalonátom za prítomnosti silnej zásaditej látky, napríklad hydridu sodného v aprotickom rozpúšťadle, napríklad DMSO pri teplote 25 °C°až 75 °C poskytuje laktón 8 .

Redukcia 8 s hydridom kovu, napríklad tetrahydroboritanom lítnym (LiBH4) v alkohole, napríklad v etanole (EtOH) poskytuje triol 9. Konverzia dvoch primárnych alkoholov 9 na odstupujúce skupiny (metánsulfonáty alebo p-toluénsulfonáty) reakciou 9 s prebytkom p-toluénsulfonylchloridu v aprotickom rozpúšťadle, napríklad THF, za prítomnosti zásaditej látky, napríklad Et3 N poskytuje di-p-toluénsulfonát 10. Zlúčenina 10 sa privedie do styku so silne zásaditou látkou, napríklad NaH v aprotickom rozpúšťadle, ako je toluén, pri zvýšenej teplote od 100 ’C do 120 ’C, pričom sa získa zmes dvoch p-toluénsulfonátov (cis a trans), ktoré sa separujú

10769 chromatograficky za získania cis-p-toluénsulfonátu 11. Reakcia zlúčeniny 11 s alkoholmi HOY za prítomnosti silne zásaditej látky ako je NaH v aprotickom rozpúšťadle, ako je DMSO, pri teplote 25 ’C až 75 °C poskytuje zlúčeniny s hydroxysubstituovanými C4-Cs alkylskupinami, ktoré sú užitočné na prípravu zlúčením podľa vzorca I.

Schéma II poskytuje alternatívnu reakčnú sekvenciu za získania zlúčenín podľa tohto vynálezu. Reakciou zlúčeniny 11 s komerčne dostupnou zlúčeninou 12 za prítomnosti NaH sa získa zlúčenina podľa všeobecného vzorca 13. Hydrolýza N-acetalovej skupiny v zlúčenine 13 sa uskutočňuje silne zásaditou látkou ako je NaOH za prítomnosti n-BuOH, čím sa získa zlúčenina 14. Je pochopiteľné, že namiesto N-acetylovej skupiny v zlúčenine 12 môže byť použitá iná zásaditá labilná skupina ako je N-formyl, N-benzoyl atčf., za poskytnutia korešpondujúcich N-formylových a N-benzoylových derivátov zlúčeniny podľa všeobecného vzorca 13. Reakcia zlúčeniny 13 s p-chlórnitrobenzénom- za prítomnosti kolektora kyseliny chlorovodíkovej ako je K2CO3 poskytuje nitrozlúčeninu podľa všeobecného vzorca 15. Katalytickou reakciou zlúčeniny 15 za prítomnosti platinového alebo paládiového katalyzátora sa získa amín podľa všeobecného vzorca 16. Spracovaním zlúčeniny 16 s fenylchlórformiátom za prítomnosti pyridínu sa získa uretánový medziprodukt podľa všeobecného vzorca 17. Reakciou zlúčeniny 17 s hydrazínom sa získa semikarbazid podľa všeobecného vzorca 18, ktorý cyklizuje za prítomnosti formamidínacetátu za poskytnutia kľúčového triazolónu podľa všeobecného vzorca 19. Älkylácia zlúčeniny 19 podľa príkladu 19 a 20 poskytne zlúčeninu podľa všeobecného vzorca 20F zahŕňajúca zlúčeniny s hydroxysubstituovanými C4 a Cs alkylskupinami, ktoré sú užitočné na prípravu zlúčenín podľa vzorca I kde je R1 definované hore.

Schéma III poskytuje zo stereošpecifického hľadiska

10769 prístup k cis-alkoholu podľa všeobecného vzorca 26 a cis-p-toluénsulfonátu podľa všeobecného vzorca 11 a to aplikovaním enzýmovej chémie. Napríklad reakcia triolu podľa všeobecného vzorca 9 s etylacetátom za prítomnosti prasačej pankreatickej lipázy dáva jednoduchý, monoacetát podľa všeobecného vzorca 21. Zvyšná primárna hydroxyskupina v zlúčenine 21 je chránená kyslou labilnou skupinou, ako je tetrahydropyranylová skupina a získa sa zlúčenina ako je 22.

‘ Hydrolýza acetoxyskupiny v zlúčenine podľa všeobecného vzorca 22 sa vykonáva zo zásaditou látkou ako je KOH, pričom * sa získa zlúčenina podľa všeobecného vzorca 23.

Zvyšné kroky sú:

(i) tosylácia zlúčeniny podľa všeobecného vzorca 23 za získania zlúčeniny podľa všeobecného vzorca 24;

(ii) cyklizácia zlúčeniny podľa všeobecného vzorca 24 za prítomnosti NaH, čím sa získa zlúčenina podľa všeobecného vzorca 25;

(iii) odohranie chrániacej skupiny THP éteru v zlúčenine podľa všeobecného vzorca 25 za použitia kyslého katalyzátora ako je p-toluénsulfónová kyselina (k získaniu zlúčeniny podľa všeobecného vzorca 26), nasledované tosyláciou výslednej zlúčeniny podľa všeobecného vzorca 26 za získania kľúčového medziproduktu 11.

Podrobný opis prípravy kľúčového medziproduktu je opísaný v US patentovej prihláške č. 08/055 268, prihlásenej 30. apríla 1993, ktorá sa tu uvádza ako odkaz.

10769

Schéma I

Reagencia: (a) NaOAc; (b) tfittigova reakcia; (c) KOH; (d) L-DET, TBHP, (i~Pr)4Ti; (e) NaH, 1,2,4-triazol, DMF; (f) MsCl, EtsN, CH2CI2, 0 až 5 ’C; (g) NaH, DMF; (h) NaH, dimetylmalonát, DMSO, 50 až 55 ⁰ C ; (i) LÍBH4, EtOH; (j)

TsCL, Et₃N, DMAP, CH2CI2- THF (1:1, obj./obj.); (k) NaH, toluén, 100 ’C; (i) chromatografia; (m) NaOY, DMSO.

10769

Schéma II

í

10769

Schéma II pokračovanie (17 pokrač.)

Reagencia: (a) NaH, DMF; (b) NaOH,n-BuOH; (c) p-Cl-Ca H4 NOz ,

K2CO3, DMSO; (d) H2 , Pt-C; (e) CeHsOCOCl, pyridín,CH2 CI2 ;

(f) NH2NH2.H2O, H2O, dioxán; (g) formamidinacetát, DMF, 80 ’C; (h) podľa príkladu 19 a 20.

10769

Schéma III

Reagencia: (a) prasačia pankreatická lipáza, EtOAc; (b) dihydropyrán, H*, CH2CI2; (c) KOH; (d) p-toluénsulfonylchlorid, pyridín; (e) NaH, toluén; (f) HzO, metanol, H⁺; (g) p-toluénsulfonylchlorid, pyridín.

10769

Schéma IV

Μ^β0-οο-Ο o N^NH (D Vodná HBr í (fi) SEM.CI

(iii)NaH, DMSO

10769

Schéma V

20F

10769

Schéma VI

CHO

R^1X; je výhodne CH₃í or^4X

OCH₂Ph je výhodne CH₂.Phj | d

N-NHCHO

OCH₂Ph

SYN isomcr>9:l

OCH₂Ph

I'

HN-NHCHO

Ri

Me S

R^lx = Mé (a) pyrolidín, reakčná doba 24 (c) RED-Ä1, toluén, -20 ° EtzO, -10 “C, reakčná V a postup príkladu 32d;

; (d) doba hodín;

Hz OHCHO, hodín;

(g) Hz, Pd, HCOOH, (b) R^4x-X,

MeOH ;

(f) *

NaH; DMF;

(e) R^2xMgBr,

17F schémy

C.

10769

Schéma VII

Príprava polyéteresterov

RsíOCHRyCHRyJtOH LG-(CHR₇)_sCO2Na(43) _z !

RefOCHRTCHRyJrOtCHRyJs-CQzH !

Báza/THF

“¹DCCD = Dicyklohexylkarbodiamid

DMAP = 4-(N_/N-Dimetylamino)pyridín

Tabuľka pre schému VII

použitie 20F

4J2	4 3	4 5	M.S.
		X	M+
—	PGOCH2CO2H PG = chrániaca skupina, napr. CH2Ph j	COCH2OH	759.3
CH3(OCH2CH2)3OH	CICH2CO2H	COCH2O(CH2CH2O)3Me	905

10769

4L2	43	45	M.S
CH3(OCH2CH2)OH	CICH2CO2Na	-CCH2O(CH2CH2O)Me	817
CH3(OCH2CH)2OH	ClCH2CO2Na	-CCH2O(CH2CH2O)2Me	861
CH3(OCH2CH2)3OH	C!CH2CO2Na	-COCH2(CH2CH2O)3Me	903
HO2C(OCH2CH2)2 OH	CICH2CO2Na	-CCH2O(CH2CH2O)2Me	905
P.EG2000	ClCH2CO2Na	-COCH2OPEG2000	a
PEG5000	ClCH2CO2Na	-COCH2OPEG5000	a

^aRozsah MS hodnôt bol zaznamenaný ktorý zodpovedá rozsahu molekulových váh PEG 2000 a PEG 5000, ktoré boli použité ako východzie materiály.

	Fosforečnanové estery
	Schéma VIIIA
20F	-	46R-J
ΛΓ M Me		e r— Me
( >- bN-P-ÍOCHsCeHsJa Ri = Tetrazol, t-BuOOH	,zP(OCH2C6H5}2 0

47-2NMG

10769

Schéma VIIIB

	0 u
HO-	c	jCHR7)nLG (49)

20F, R, =

DCCD, DMAP, CH₂C1₂

LG = HaI _R^-M_e ^Ri =“··»»<

Me °γ (CHR₇)_nHai O ιιιιι ?

1. AgOP(OCH₂C₆H₅)₂

2. AcOH 10%Pd/C, H₂ ETOH ir

Tabuľka pre schému VITIA

R¹

Me .2NMG £-OPO₃H₂

Me^Z

Me .

.2NMG

S-OPO3H2

M.S. (M+)

781.8

781-7

873.3

Me

O ₇ OP(OH)-OC₆H4OH Me^Z

10769

R¹

M.S. (M*)

961.4 .

961.2

Tabuľka pre schému VIIIB

52R1

HOCOCH₂C1

.2NMG

839

HOCO(CH2)4OH

Me ' .2NMG

OC0(CH2)4OP03H₂

881.3

HOC0(CH₂)4OH

1---Me —' .2NMG _v

OC0(CH2)4OP03H2

Me⁷

881.3 ·*

S-HOCOCH(.OH)CH₃ opo₃h₂

.2NMG ^ch3

853.2

10769

Schéma VIHC

HC^CHjOPh 54 ARHM^N— £

-----------------*=N

DCCD. DMAP. CH₂Cl2 Me H

O

107-Pd/C. HaEtÔH. AcOH

AR-N

,p ^OCHjPh OCH₂Ph ^1F

AR-Ň

ch₂oh |<b)

J? /-Me

AR-N N-<R J?

\=N

Me R OH

O (c) it /~^Me

AR-N N-(R £

V=n /S’Ckx-CHaO-^-.oH >' Me . || OH

O .2NMG Súl

58.2NMG

Y (a) (i) Y-N-P(OCH2Rih, tetrazol, (u) t-BuOOH; (b) 40% Pd/C, H_z. ETOH, AcOH: (c) 2 NMG

10769

Tabuľka pre schému VIIIC

Rj_

M.S. (IVM

0-ÍHO2CCH₂C6H4OCH2Ph o- (HO₂C(CH2)2C6H4OCH₂Ph

929.2

929.9

10769

Schéma IX príprava heterocyklických esterov

Hal-(CHR₇)_wC0Hal

_r(CHR₇)q (CHR₇)_W—N y <(CHR₇)_q*>

Tabuľka pre schému IX

R1

M.S. (M±)

828

841

826

4Ό

10769

Schéma X

NH.P

Reagencie:

(a) R¹^ (

(b) HC1 v dioxáne

COOH, DCCD.DMAP. CH^tí· í

R - CH₃, CsHs, H; R2= H, CH₃, CH₂OH, CH(OH)CH₃, CH₂SH, CH₂CONH₂,

CH₂CH₂CONH₂, CH(CH₃)₂. CH(CH₃)CH₂CH₃, CH₂CH₂SMe-, CH₂COOCH₂CH₂COO-. (CHjJ^Hä, H₂C^J, h₂C^_OB3, ^H2C'~ď''A^H , H₂CH₂CH₂CH₂C·^ ³ p|—» NH

R3 = h, fosforečnanový ester, sulfátový ester p = N-terc.butoxykarbonyl (N-t-Boc) alebo N-karbobenzoloxy (N-Cbz)

10769

Reagencie; (a) 2,2,2—trichlóretanol; (b) dibenzylfosforečnan strieborný; (c) Zn, HOAc-THF; (d) SOCI2 ; (e) 20F, R1 = $Me)

Λ*ΟΗ

Me (f) H2 , 10« Pd-C; (g) 2 ekv. N-metylglukamínu.

10769

Schéma ΧΙΒ

°⁼ť'0H ^2NMG OH

Reagencie: (a) 2,2, 2-trichlóretanol, DCCD, DMAP;

N-brómsukcinimid; (c) dibenzylfosforečnan strieborný;

Zn, ^sZ~^Me

HOAc-THF; (e) 20F, ^R1 s\-.QH

Me (b) (d)

DCCD, DMAP; (f) H2, 10¾ Pd-C; (g) 2 ekv. N-metylglukamínu.

10769

Schéma IV poskytuje ďalšie reakčné sekvencie na získanie C4 a Cs hydroxysubstituovaných zlúčenín, ktoré sú užitočné ako medziprodukty pre zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Zlúčenina 27 sa pripraví z metyléteru zlúčeniny 12 v schéme II tak, že sa metyléter 12 podrobí reakčným krokom a až g reakčnej schémy II. Reakcia zlúčeniny 27 s vodným HBr alebo BBr3 dá fenolovú zlúčeninu 28, Reakciou zlúčeniny 28 s jedným ekvivalentom NaH a následným spracovaním napr. s 2-(trimetyl)silylétoxymetylchloridom (SEM-C1) a DMF pri teplote okolia sa získa SEM-chránená zlúčenina 29.

Deprotonáciou zlúčeniny 29 s NaH nasledovanou reakciou vzniknutého aniónu s tosylátom 11 v DMF alebo DMSO pri zvýšenej teplote sa získa zlúčenina 30. Dusík chrániaca skupina zlúčeniny 30, napr. SEM sa odstráni spracovaním napríklad 6N HC1 v metanole pri zvýšenej teplote počas 3 hodín a získa sa zlúčenina 19. Zlúčenina 19 sa spracuje s NaH a DMSO pri teplote 20°C počas 3/4 hodiny a potom sa alkyluje s R1X za vzniku zlúčeniny I. V zlúčenine R1X znamená R1 C3-Ce alkylskupinu, ktorá má aspoň jednu chránenú hydroxylovú časť, napríklad 0-SEM a X' znamená odchádzajúcu skupinu, napríklad brosylát. Odstránením hydroxy chrániacej skupiny zo zlúčeniny 31, napríklad O-SEM, ktorá sa prevedie napríklad 6N HC1 v metanole, sa získa hydroxysubstituovaná C4-C5alkylskupina užitočná na prípravu zlúčenín podľa vzorca I.

Schéma V poskytuje výhodnú cestu na prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu uvedených v schéme II. Sodná soľ zlúčeniny 31 pripravená reakciou 4-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]fenolu s NaH v bezvodnom DMSO pri teplote 50 ’C až 60 ’C počas 30 minút reaguje s 2,4-difluórfenylfosfátom 11F (zlúčenina 11 v schéme II, kde X = F) počas 1 hodiny pri 50°C až 70 ’C a po okamihovej chromatografi i na silikagéli alebo po kryštalizácii sa získa zlúčenina 15F (zlúčenina 15 v schéme II, kde X = F). Redukciou 15F hydrogenáciou

10769 v prítomnosti 5as Pd/C v etanole obsahujúcom IN HC1 sa získa aminozlúčenina 16F (zlúčenina 16 v schéme II, kde X = F). Reakciou 16F s fenylchlórformiátom v bezvodnom pyridíne pri teplote 0 až 5 ’C počas 2 hodín sa získa fenylkarbamát 17F (zlúčenina 17 schémy II,. kde X = F). Reakciou 17F s hydrazínhydrátom v 1,2-dimetoxyetáne pri teplote 80 ’C počas 4 hodín sa získa semikarbazid 18F (zlúčenina 18 podlá schémy II, kde X = F). Reakciou 18F s formamidínacetátom a Et3N v 2-metoxyetanoli pod argónom v miešanom reaktore pri 80 ’C cez noc sa získa 3H-1,2,4-triazol-3-on 19F (zlúčenina 19 schémy II, kde X=F). Reakciou zlúčeniny 19F s Ri X podľa postupu uvedenom v schéme IV sa získajú C4-C5 hydroxysubstituované zlúčeniny 20F, ktoré sú užitočné na prípravu zlúčenín podľa vzorca I.

Schéma VI poskytuje alternatívnu, stereoselektívnu cestu na prípravu medziproduktu pre výhodné zlúčeniny podľa vynálezu. Na zlúčeninu 35 (napríklad metylester kyseliny S-mliečnej) sa pôsobí prebytkom pyrolidínu v metylénchloride počas 24 hodín pri teplote miestnosti a získa sa amid 36. Reakciou zlúčeniny 36 a NaH napríklad s benzylhalogenidom v DMF sa získa zlúčenina 37. Selektívnou redukciou amidu 37 s 3,4M roztokom bis(2-metoxyetoxy)alumíniumhydridom sodným (RED-A1) v toluéne pri teplote -20 ’C sa získa aldehyd 38. Reakciou aldehydu 38 s H2NNHCHO v metanole sa získa zlúčenina 39, ktorá reaguje s Grignardovým činidlom napríklad etylmagnéziumbromidom v suchom éteri pri teplote -10 ’C až do teploty miestnosti počas 24 hodín a získa sa zlúčenina 40, kde pomer S,S izoméru : S,R izoméru je 94 :

6. Ak sa Grignardova reakcia uskutoční v prítomnosti 1,2 ekvivalentov bis(trimetylsilyl)acetamidu, tak pomer SS ku SR je 99 : 1. Zlúčenina 40 reaguje so zlúčeninou 17F reakčnej schémy V v toluéne v prítomnosti DBU(1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-enu) počas 6 hodín pri teplote 80 ’C. Cyklizácia sa dosiahne zvýšením teploty na 100 ’C až 110 ’C a pokračovaním v udržiavaní tejto teploty

10769 cez noc. Po vyčistení pomocou TLC sa získa zlúčenina 20F. Spracovaním 20F vodíkom a paládiovou čerňou v metanole obsahujúcom kyselinu mravčiu ohriatu na 60 ’C sa získa produkt, ktorý sa izoluje a čistí (TLC) a získa sa 20F, t.j. zlúčenina podľa všeobecného vzorca V, kde

Reakciou Grignardového činidla na propánimín 39 vzniká zlúčenina 40, v ktorej je absolútna stereochémia zavedená na nové chirálne centrum v 40 v podstate rovnaká (t. j. S) ako na chirálnom atóme uhlíka v 39. Termín v podstate rovnaká je tu použitý vo význame, že pomer S:S k S:R (v napríklad 40) je väčší ako 9:1, výhodne väčší ako 15:1, najvýhodnejšie 99:1 .

Hmotové spektrálne dáta uvádzané tu ako M+ sú východzie ióny, ktoré boli určené technikou rýchleho bombardovania atómov (FAB) a predstavujú piky M+l.

Schéma I až IV predstavuje výhodný postup prípravy C4-Cs alkoholových medziproduktov na zlúčeniny podľa vynálezu. Ďalšie spôsoby prípravy alkoholových medziproduktov na zlúčeniny podľa vynálezu sú opísané v US patentovej prihláške č. 08/425, 129, prihlásenej 19.4.95 a č. (zástupca Docket č. CD0475), prihlásenej 19.4.95, ktoré sú tu uvádzané ako odkaz.

Schéma VII poskytuje všeobecnú metódu na prípravu polyesterov podľa tohto vynálezu. Alkoholát alkoholéteru 42 napríklad CH3(OCH2CH2)3 OH, t.j. zlúčenina 42, kde R7 = Ha a t =3 sa pripraví reakciou 42 s prebytkom silnej bázy,

10769 napríklad NaH v bezvodnom éteri, napríklad v THF pri teplotách ľadového kúpeľa. Takto vzniknutá reakčná zmes sa mieša niekoľko hodín, t.j. 2 alebo viac a pridá sa k nej sodná soľ kyseliny 43, napríklad sodná soľ kyseliny chlóroctovej (43, kde LG je halogén napr. Cl, R7 = H a s = 1). Vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri teplotách ľadového kúpeľa a v miešaní sa pokračuje až do dosiahnutia teploty miestnosti. Potom sa opatrne pridá voda a polyéterkyselina 44 sa oddelí a čistí konvenčnými technikami.

K roztoku zlúčeniny 44 v CH2CI2 sa pridá 1,3 až 1,5 ekvivalentov bázy 4-(N,N~dimetylamino)pyridínu (DMAP) a zlúčenina 20F v ktorej

Ri =

reakčnej zmesi sa zníži zmesi sa pridá 1,3 až 1,5 (“DCCP”). Vzniknutá

Teplota takto vzniknutej použitím ľadového kúpeľa a ku ekvivalentov dicyklohexylkarbodi imidu reakčná zmes sa kontinuálne mieša až do dosiahnutia teploty miestnosti. Zrazenina dicyklohexylmočoviny sa odstráni a surový produkt sa izoluje zvyčajnými technikami. Vzniknutý zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli a získa sa čistá zlúčenina [M+H]⁺ = 906 (FAB). Vhodnou substitúciou východzích látok 42 a 43 sa získajú zlúčeniny 45 uvedené v tabuľke pre schému VII. Hodnoty MS na produkty uvedené pod 45 v tabuľke pre schému VII boli namerané metódou FAB.

Schéma VIII A-C znázorňuje všeobecné prípravu fosfátových esterov podľa vynálezu.

poskytuje spôsob prípravy fosfátových esterov spôsoby na

Schéma VIIIA podľa vzorca

IV, v ktorom Re znamená

- 47 10769 ‘0 II —ο-c ο

II pCH₂R₇)-(O)_m-P(OW) kde z = m = η. = 0

Zlúčenina 20F zo schémy II v metylénchloride reaguje pri teplote miestnosti s 1,5 ekvivalentami N,N-diizopropyldibenzylfosforamidu a 3 ekvivalentami bázy ako je tetrazol a potom 1,5 ekvivalentami terc.butylperoxidu (3M v izooktáne) počas niekoľkých hodín. Postup reakcie sa sleduje TLC (5% metanol : EtOÄC, objemovo) na silikagéli. Surový produkt v EtOAC sa premyje tiosulfátom sodným a čistí sa štandardnými technikami a získa sa dibenzylfosfátový ester 46. Dibenzylesterová skupina zlúčeniny 46 sa odstráni a spracovaním zlúčeniny 46 rozpustenej v rovnakých objemoch etanolu a ľadovej kyseliny octovej v prítomnosti prebytku 10% Pd/C pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti a miešaním cez noc sa získa zlúčenina 47. Reakcia pokračuje dokiaľ je zistená prítomnosť východzích látok (TLC alebo NMR). Katalyzátor sa odstráni filtráciou a surový fosfátový ester 47 sa čistí štandardnými technikami. Spracovaním zlúčeniny 47 v metanole pri teplote miestnosti dvoma ekvivalentami bázy, napríklad NMG (alebo Et₃N) sa získa zlúčenina 47.2NMG. Zlúčeniny 46 a 47 pripravené podľa schémy VIIIA sú uvedené v tabuľke pre schému VIIA.

Schéma VIIIB znázorňuje prípravu fosfátových esterov podľa všeobecného vzorca IV, v ktorom [o] 11

O II “°[Cý_z(CH₂R₇)_n-(O)_m--P(OW)₂

Zlúčenina 20F rozpustená v metylénchloride sa spracuje

1,3 ekvivalentami DMAD, 1,3 ekvivalentami DCCD a 1,3

10769 ekvivalentami kyseliny 49 podľa všeobecného vzorca

HO j-C ^(CH₂R₇)_n-LG napríklad HO2C(CH2)4Br,t.j. z = 1, n = 4, R7 ~ H a odchádzajúca skupina LG znamená halogén, napríklad Br. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti dokiaľ je zistená prítomnosť východzích látok (TLC) a čistením surového produktu sa získa bromid 50 vo forme bielej pevnej látky, kde *1 =

Me

O₂C(CH2)₄Br

Bromid 50 v benzéne sa ohrieva pri teplote 80 ’C cez noc s

1,5 ekvivalentami dibenzylfosforečnanu strieborného (Sigma Chemical Co., St. Louis). Reakčná zmes sa ochladí a premyje sa vodnou bázou, napríklad K2CO3. Surový produkt sa oddelí a čistením . chromatografiou na silikagéli sa získa dibenzylfosfátový ester 51. Spracovaním zlúčeniny 51 v zmesi etanolu a ľadovej kyseliny octovej s prebytkom 10% Pd/C pod atmosférou vodíka cez noc pri teplote miestnosti sa získa fosforečnanový ester 52. Spracovaním zlúčeniny 52 v metanole dvoma ekvivalentami bázy, napríklad NMG (alebo Et3N) sa získa zlúčenina· 52 - 2NMG.

Schéma VIIIC poskytuje alternatívny postup prípravy fosforečnanových esterov podľa všeobecného vzorca IV, v ktorom R6 má vyššie definovaný význam pre schému VIIIB az=lan=l. Benzyléter metylacetátu 53 v zmesi metanolu a vody a prebytok bázy, napríklad K2CO3 sa miešajú cez noc pri teplote miestnosti a získa sa benzyléter 54. Reakcia

10769 roztoku zlúčeniny 20F a 54 v metylénchloride s 1,3 až 1,5 ekvivalentami DCCD a DMAP pri teplote miestnosti cez noc poskytuje ester 55. Benzyléterová skupina zlúčeniny 55 sa odstráni spracovaním s prebytkom 10% Pd/C v zmesi etanolu a ľadovej kyseliny octovej pod atmosférou vodíka a pri teplote miestnosti cez noc. Čistením surového produktu sa získa zlúčenina 56. Spracovaním zlúčeniny 56 s 1,5 ekvivalentami Ni N-diizopropyldibenzylfosforamidu a 3 ekvivalentami tetrazolu a potom 1,5 ekvivalentami terc.butylperoxidu podľa postupu uvedenom v schéme VIIIB sa získa dibenzylester 57. Odstránením dibenzylových skupín 10% Pd/C v zmesi etanolu a ľadovej kyseliny octovej pod atmosférou vodíka (ako je opísané) sa získa fosforečnanový ester 58. Spracovaním zlúčeniny 58 dvoma ekvivalentami bázy, napríklad NMG sa získa zlúčenina 58. 2NMG.

Ďalšie fosforečnanové estery podľa vynálezu podľa vzorca

(O)_ra-—P(0W)₂ kde z = m = 1, n = 1 alebo 2, f = 0 alebo 1 a W = H, ako sú uvedené v tabuľke pre schému VIIIC sa pripraví zo zlúčeniny 20F, kde Ri má rovnaký význam ako v schéme VIIIA substitúciou ekvivalentných množstiev východzích materiálov 54a a 54b na zlúčeninu 54 a potom nasledujú postupy uvedené v schéme VIIIC.

Schéma IX znázorňuje prípravu heterocyklických esterov podľa tohoto vynálezu. Zlúčenina 20F, kde

10769

Ri =

rozpustená v metylénchloride reaguje so zlúčeninou 62. (Hal = Br alebo Cl, w = 1 až 5, napr. C1-CH2-C0C1) v prítomnosti bázy ako je pyridín, pri teplote 0 ’ až 5 ’C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa umiestni cez noc v chladničke. Ak je to nevyhnutné pridá sa ďalšia zlúčenina 62 a báza a reakcia pokračuje, pokiaľ nie je zistená prítomnosť zlúčeniny 20F pomocou TLC. Čistením surového produktu stĺpcovou chromatografiou na silikagéli sa získa zlúčenina 59 (w = 1, Hal = Cl). Reakciou zlúčeniny 59 s prebytkom dusíkatej heterocyklickej zlúčeniny 60 (napríklad Y = NH, R7 = H a q = 4) pri teplote 50. ⁰ až 60 ’C počas jednej hodiny sa získa zlúčenina 61. Substitúciou dusíkatej heterocyklickej zlúčeniny 60 päť alebo šesťčlennými zlúčeninami, napríklad morfolínom, N-metylpiperidínom sa získajú zlúčeniny uvedené v tabuľke pod schémou IX.

Schéma X ilustruje prípravu vynálezu. Zlúčenina 20F

N-butoxykarbony1-a-aminokyseliny v prítomnosti DCCD a DMPA v

CH2CI2 pri teplote 0 až 25 ’C. sa ďalšia α-aminokyselina a zabezpečí sa východzí materiál premene na ester aminokyseliny HC1 v dioxáne a získa sa ester adičná soľ 65. Čistenie esterov aminokyselín podľa reaguje s prebytkom alebo a-aminoalkanoátu aprotickom rozpúšťadle ako je Potom nasleduje TLC a pridá DCCD a ak je to nevyhnutné 20F, aby došlo ku kompletnej 64. Zlúčenina 64 sa spracuje α-aminokyseliny ako je kyslá surových produktov sa vykoná štandardnými technikami. Ak sa ako chrániaca skupina použije karbobenzoxyskupina použije sa k odstráneniu chrániacej skupiny v stupni b vodík nad paládiovou čerňou. Môžu sa použiť aj ostatné chrániace skupiny ako je opísané v Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W.Green

10769 a P.G.M. Wuts. John Wiley and Sons, 1991 NY, str. 97 až 98 alebo 389 až 394.

Schéma XIA a XIB ilustruje prípravu fosforečnanových esterov vynálezu podlá vzorca ďalších

(O)_m---P(OW)₂ kde z = f = m = 1, n = 0 alebo 1 a W = H.

V schéme XIA sa spracuje benzoylbromid 70 s 2,2,2-trichlóretanolom a získa sa zodpovedajúci trichlóretylester. Spracovaním trichlóretylesteru s prebytkom dibenzylfosforečnanu strieborného za podmienok podobných podmienkam uvedeným v schéme VIIIC sa prevedie benzylbromid na dibenzylfosforečnanový ester. Odstránenie trichlóretylesterovej skupiny sa prevedie za použitia zinku v kyseline octovej a THF a získa sa dibenzylfosforečnanový ester 72. Spracovaním 72 s tionylchloridom sa získa zodpovedajúci chlorid kyseliny, ktorý reaguje s roztokom 20F v metylénchloride za podmienok 1. stupňa schémy VIIIC a získa sa ester 74. Odstránením dibenzylesterových skupín v 74 s 10% Pd/C pod atmosférou vodíka, ako je opísané v schéme VIIIA sa získa zodpovedajúci fosforečnanový ester, ktorý sa spracuje dvoma ekvivalentami bázy napr. NMG a získa sa 76. V schéme XIB sa 2-metylfenyloctová kyselina 80 esterifikuje 2,2,2-trichlóretanolom a takto vzniknutý ester sa prevedie na zodpovedajúci benzylbromid spracovaním s N-brómsukcínimidom. Spracovaním benzylbromidu prebytkom dibenzylfosforečnanu strieborného za podmienok schémy VIIIC sa získa zodpovedajúci dibenzylfosforečnanový ester. Odstránenie trichlóretylesterovej skupiny sa prevedie zinkom

10769 v kyseline octovej a THF a získa sa dibenzylfosfát 82. Spracovaním roztoku 82 a 20F (kde Ri má rovnaký význam ako v schéme VIIIA) s DCCD a DMAP sa získa zodpovedajúci fosforečnanový ester. Spracovaním fosforečnanového esteru s dvoma ekvivalentami NMG sa získa zlúčenina 84.

Alkanoátové a alkenoátové estery 20F pripravené štandardnými syntetickými technikami (napríklad reakciou anhydridu alebo halogenidu alkánových alebo alkénových kyselín v prítomnosti bázy, napr. pyridínu) produkujú alkanoáty alebo alkenoáty zlúčenín podľa všeobecného vzorca I.

Sulfátové estery sa pripravia reakciou alkoholov podľa vzorca I až IV s oxidom sírovým v prítomnosti prebytku pyridínu pri teplote 70 ’C až 90 ‘C počas aspoň 2 hodín podľa postupu R.M. Moriarty a kol. Tetrahedron Letters, diel 35, č. 44 str. 8103-8106 (1994).

Zodpovedajúce alkoholy podľa vzorca I sa tiež pripravia reakciou zlúčeniny 11 s alkoholmi podľa vzorca HOY v prítomnosti silnej bázy napríklad NaH v aprotickom rozpúšťadle ako je DMSO.

(R) - Tosylát séria

Pozri príklad 15 kde X = F alebo Cl,

10769

a Ri = (C4-C5) alkylskupina substituovaná jednou alebo dvoma hydroxylovými časťami.

Zlúčeniny reprezentované vzorcom I prejavujú široké spektrum fungicídnej účinnosti a to pri obvyklých fungicídnych choroboplodným Blastomyces, Epidermophyton,

Torulopsis, Trichophyton, skúškach, zárodkom, Candida,

Fonsecaea, proti ľudským a zvieracím ako sú nasledujúce:

Cryptococcus,

Fusarium, Mucor,

Trichosporoa,

Aspergi11us, Coccidiodides, Saccharomyces, Sporothrix a

Pneumocysitis.

Výhodné zlúčeniny podlá všeobecného vzorca IV vykazujú miestnu, orálnu a parenterálnu fungicídnu účinnosť in vivo testovaním na zvieratách, pričom je táto účinnosť neočakávane lepšia ako u známych fungicídnych činidiel, napríklad itrakonazolu a flukonazolu a u tých azolových zlúčenín, ktoré boli špecificky objavené

Saksanom a kol.

v US patente 5 039 676 a v Medzinárodnej publikácii č. Ϊ0

93/09114.

Fungicídne zlúčeniny podlá všeobecného vzorca I a farmaceutické prostriedky podlá tohoto vynálezu dávajú predpoklad, že budú prejavovať antialergickú, protizápalovú a imunomodulačnú účinnosť, široké spektrum antiinfekčnej účinnosti,. napríklad antibakteriálnu, antiprotozonálnu a antihelmintovú účinnosť.

Tento vynález poskytuje aj prostriedok na ošetrovanie alebo prevenciu plesňových infekcií, zahŕňajúc fungicídne účinné množstvo zlúčeniny reprezentovanej vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľných . solí a farmaceutický prijateľného nosiča alebo riedidla.

10769

Farmaceutické prostriedky podľa tohoto vynálezu môžu obsahovať fungicídne účinné množstvo inej fungicídne účinnej zlúčeniny ako napríklad zlúčeniny aktívnej voči bunkovej stene. Termín zlúčeniny aktívne voči bunkovej stene znamená v tu použitom význame, že ide o akúkoľvek zlúčeninu, ktorá interferuje stenou bunky huby a zahŕňa, bez toho že by tým ohraničoval ich výber, také zlúčeniny ako papulacandíny, echinocandíny a aculeacíny a inhibítory voči bunečnej stene huby ako nikomycíny napríklad nikomycín K a iné, ktoré sú opísané v US patente č 5 006 513, ktorý sa tu uvádza ako odkaz .

Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa tohoto vynálezu zahŕňajú adičné soli farmaceutický použiteľných kyselín a solí.

Výhodné farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli sú netoxické adičné soli, tvoriace sa tým, že sa ku zlúčenine podľa tohoto vynálezu pridáva stechiómetrické množstvo minerálnej kyseliny ako je HC1, HBr, H2SO4, HNO3 alebo H3PO4 alebo organické kyseliny, ako je alkyl alebo arylsulfónová kyselina napríklad metánsulfónová kyselina, kyselina izotiónová, para-toluénsulfónová, naftylsulfónová a pod.

Farmaceutický použiteľné bázy vhodné na použitie v tomto vynáleze sú bázy, ktoré tvoria farmaceutický použiteľné soli kyslých farmaceutický použiteľných esterov fungicídnych zlúčenín podľa všeobecných vzorcov I, II, III alebo IV a zahŕňajú vhodné organické a anorganické bázy. Vhodné organické bázy zahŕňajú primárne, sekundárne a terciárne alkylamíny, alkanolamíny, aromatické amíny, alkylaromatické amíny a cyklické amíny. Ako príklady organických amínov sa uvádzajú chlórprokaín, prokaín, piperazín, glukamín, N-metylglukamín, N,N-dimetylglukamín, etyléndiamín, dietanolamín, diizopropylamín, dietylamín,

10769

N-benzyléndiamín, N-benzyl-2-fenyletylamín, N,N'-dibenzyletyléndiamín, cholín, klemizol, trietylamín (“EtaN), tris(hydroxymety1)aminometán alebo D-glukosamín. Výhodné organické bázy zahŕňajú N-metylglukamín (“NMG), dietanolamín a tris(hydroxymetyl)aminometán (TRIS). Použitie dvoch ekvivalentov NMG v tomto vynáleze je zvlášť vhodné. Vhodné anorganické bázy zahŕňajú hydroxidy alkalických kovov ako je hydroxid sodný.

Farmaceutické prostriedky podľa tohoto vynálezu môžu byť prispôsobené na orálne, parenterálne, napríklad SC, IM, IV IP, miestne alebo vaginálne podanie alebo inhaláciu (orálne alebo intranazálne). Môžu byť formulované kombinovaním zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I, alebo ekvivalentného množstva farmaceutický prijateľnej soli zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I s vhodným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.

Vhodnými prostriedkami môžu byť napríklad pevné alebo kvapalné prostriedky na orálne podávanie ako sú tabletky, tobolky, pilulky, granuly, prášky, roztoky, čipky, pastilky, suspenzie alebo emulzie. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viac substancií, ktoré môžu tiež pôsobiť ako riedidlá, aromatizačné prísady, solubi1izátory, mazivá, suspenzačné prostriedky, spojivá alebo tabletky dezintegrujúce činidlá; tie tiež môžu spôsobiť zapúzdrenie materiálu. V prípade prášku je nosič jemne rozomletý a primiešaný k jemne rozotretej aktívnej zlúčenine. V tabletke je aktívna zlúčenina zmiešaná s nosičom majúcim nevyhnutné väzobné vlastnosti a to vo vhodných podieloch a potom lisovaná do žiadaného tvaru a veľkosti.

Formy pre miestne dávkovanie možno pripraviť podľa známych spôsobov v danej oblasti techniky a môžu obsahovať rozmanité ingrediencie, excipienty a aditíva. Formulácia na miestne vonkajšie použitie zahŕňa v sebe masti, krémy,

10769 tekuté liekové formy, púdry, aerosóly, pesary a spreje.

Pri príprave čípkov sa najprv roztaví nízkoroztápajúci sa vosk, ako je zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo a aktívne ingrediencie sa potom homogénne dispergujú do tohoto prípravku vmiešavaním. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do foriem zaužívaných veľkostí a potom nasleduje ochladenie a ďalej tuhnutie.

Medzi kvapalné formy prípravkov patria roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklad možno uviesť vodné alebo zmesové vodné a propylénglykolové roztoky na parenterálne injekcie. Kvapalné prípravky môžu byť formulované aj ako roztoky s primeraným množstvom niektorého hydroxypropyl α-,β-, alebo τ-cyklodextrínu, polyetylénglykolu, napríklad PEG-200 alebo propylénglykolu, pričom tieto roztoky môžu obsahovať aj vodu. Vodné roztoky vhodné na orálne podávanie môžu byť pripravené pridávaním aktívnej zložky do vody a pridávaním vhodných farbív, príchutí, stabilizačných činidiel a zahusťovacích činidiel podľa priania a požiadaviek. Vodné suspenzie na orálne podávanie môžu byť pripravené dispergovaním aktívnej zložky vo veľmi rozotretej forme do vody. Obzvlášť výhodné vodné farmaceutické prostriedky môžu byť pripravené zo zlúčenín podľa vzorca I až IV spolu s hydroxypropy1-6-cyklodextrínom vo vode. Napríklad použitie derivátov a-, Q- a τ-cyklodextrínov napríklad hydroxypropyl-6-cyklodextrínu je opísané N.Bodorom v US patente č. 4 983 586, Pithou v US patente č. 4 727 064 a PCT/EP 84/00417.

Farmaceutické prostriedky podľa tohoto vynálezu sa pripravia zmiešaním farmaceutický prijateľného nosiča napríklad hydroxypropyl-6-cyklodextrínu vo vode a jeho pridaním k fungicídne účinnému množstvu liečiva podľa tohoto vynálezu. Takto vzniknutý roztok sa filtruje a prípadne sa odstraňuje voda a to známymi spôsobmi napríklad pomocou

10769 rotačného odparenia alebo vymrazením. Tvorba roztoku môže prebiehať pri teplote od 15 °C do 35 ^eC. Používa sa bežne sterilizovaná voda a môže obsahovať aj farmaceutický prijateľné soli a tlmivé roztoky napríklad fosforečnany alebo citráty a konzervačné prostriedky. Molárny pomer fungicídnej zlúčeniny podľa vzorca I ku hydroxypropyl -β-cyklodextrínu je 1:1 až 1:80, s výhodou 1:1 až 1:2. Normálne je hydroxypropy1-0-cyklodextrín prítomný v molárnom prebytku.

Možno zahrnúť aj preparáty v pevnom stave, ktoré sú určené na použitie krátko pred použitím do kvapalnej formy preparátu na orálne alebo parenterálne podávanie. Tieto preparáty v pevnom stave, určené na použitie do kvapalnej formy, môžu obsahovať okrem aktívnych zložiek, ako sú zlúčeniny podľa tohoto vynálezu a prípadne zlúčeniny aktívne voči bunkovej stene, najmä inhibítory voči stenám hubových buniek, napríklad nikomycín, príchute, farbivá, stabilizátory, tlmiace roztoky, umelé a prírodné sladidlá, dispergačné prostriedky, zahusťovadlá, soluhi1izačné činidlá a podobne. Rozpúšťadlom, ktoré je možné použiť na prípravu kvapalnej formy preparátu môže byť voda, izotonická voda, etanol, glycerín, polyetylénglykoly, propylénglykol a podobne aj ich zmesi.

Parenterálne formy injekcií bývajú ako intravenózne injekcie, vnútrosvalové alebo podkožné, a sú obyčajne vo forme sterilného roztoku a môžu obsahovať soli alebo glukózu na utvorenie izotonického roztoku.

Na miestne vonkajšie podávanie u ľudí pri fungicídnom použití sa používa farmaceutická formulácia, ktorá obsahuje zlúčeninu podľa vzorca I (obyčajne v rozmedzí koncentrácií od 0,1 do 20% hmotnostných, s výhodou od 0,5 do 10% hmotnostných) spolu s netoxickým, farmaceutický prijateľným nosičom na miestne použitie, pričom sa formulácia aplikuje

10769 denne, až kým sa stav liečenej pokožky nezlepší.

Zvyčajná orálna dávka u ľudí na fungicídne použitie je v rozmedzí od 1 mg na kilogram telesnej hmotnosti do 30 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne a to v jednorázových alebo rozdelených dávkach, pričom výhodne sa podáva 1 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne, ešte výhodnejšie 1 mg na kilogram telesnej hmotnosti až 10 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne.

Zvyčajná parenterálna dávka pre človeka na fungicídne použitie je v rozmedzí od 0,25 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne do 20 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne a to jednorázovo alebo v rozdelených dávkach, pričom je výhodné rozmedzie od 0,5 do 10 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne.

Presné množstvo a frekvencia podania zlúčenín podľa tohoto vynálezu na fungicídne použitie bude závislé na pohlaví, veku a stavu pacienta a rovnako na obtiažnosti infekcie, ako bola určená ošetrujúcim lekárom.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sa pripravia podľa schém I ~ IX a v nasledujúcich príkladoch sa používajú komerčne dostupné východzie materiály.

10769

Príklad la

2-Acetyloxy-l-(2,4-difluórfenyl)etanón (Aldrich počas naleje EtOAc.

K zmesi 246 g octanu

1. DMF sa pridá 191 Chemical Co.). hodín a potom

1 zriedenej do sodného, 3 g jodidu sodného g 2-chlór-2',4'-difluóracetofenónu Zmes sa mieša pri teplote 20 ’C sa koncentruje na 1 1.

vodnej HC1 a extrahuje

Extrakt sa premyje soľankou, suší sa nad filtrátu sa získa zvyšok, na silikagéli, eluovaním 198 g

Zvyšok sa sa pomocou bezvodným

NazSO-t, filtruje sa a po odparení Chromatografovaním tohoto zvyšku pomocou CHzCI2-hexánu sa získa v názve.

zlúčeniny uvedenej

Príklad lb

1-(2-(2,4-Difluórfenyl)]-2-propenolacetát

Suspenduje sa 131 g MEPh3PBr v 270 ml mechanicky miešaného bezvodného THF pri teplote 20 ’C . Pridá sa 393 ml IM NaN(Me3Si)2 v THF, najprv pomaly a potom rýchlo v priebehu piatich minút, pričom sa aplikuje chladenie ľadom tak, aby sa teplota udržiavala nižšia ako 23 ’C. Tvoriaca sa zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 20 až 24 ’C, potom sa chladí na teplotu -70 ’C a mieša sa ďalšiu polhodinu. Potom sa k tejto zmesi pridá roztok 65,5 g produktu z príkladu la v 140 ml bezvodného THF tak pomaly aby sa teplota udržala pod 70 ’C. V miešaní sa pokračuje, pričom je tvoriaca sa reakčná zmes vystavená pôsobeniu

10769 chladiaceho kúpeľa počas celej noci, v priebehu ktorej sa postupne teplota zvyšuje na 20 ’C. K takto utvorenej suspenzii sa pridá 50 ml EtOAc a potom sa pridajú 3 1 hexánu. Zmes sa nechá stáť 15 minút a pomocou vákuového filtra sa odstráni Ph3PO. Ešte vlhký filtračný koláč sa prevedie do kadičky. Koláč sa dôkladne rozotrie s 1/2 1 hexánu a opäť sa použije vákuový filter na odstránenie zvyškov produktu. Spojené hexánové filtráty sa premyjú dvakrát 1 1 zmesi metanolu a vody v objemovom pomere 1:1 a potom soľankou. Organická vrstva sa suší MgSO4 , filtruje sa a po odparení sa získa červený olej. Pridá sa 1,4 1 hexánu a filtruje sa pomocou vákuového filtra cez celitovú prepážku, pričom sa získa jasne žltý roztok, ktorý je číry.

Žltý olej sa podrobí chromatografii na silikagéli, pomocou 1/2 1 hexánu, potom 1 1 hexánu a EtOAc v objemovom pomere 15:1.

Spojením homogénnych frakcií sa získa 38,6 g zlúčeniny uvedenej v názve ako olej.

Príklad lc

2-(2,4-Difluórfenyl)-2-propenol

Rozpustí sa 40 g produktu z príkladu 1 b v 400 ml dioxánu. Pridá sa roztok 18 g 85% K0H v 315 ml vody. Takto vzniknutá zmes sa intenzívne mieša jednu hodinu a potom sa naleje zmes do 1 1 Te20. Vodná vrstva sa separuje a extrahuje s 250 ml Et2O. Organické vrstvy sa spoja a premývajú sa vodou a potom soľankou. Organický extrakt sa suší nad bezvodným K2CO3 a pridá sa k nemu 10 g aktívneho uhlia. Filtráciou a odparením filtrátu sa získa 31,3 g zlúčeniny uvedenej v názve ako olej plavej farby.

10769

Príklad ld (S)-(-)-[2-[2-(2,4-Difluórfenyl)JoxiranylJmetanol

K roztoku 13 g L-(+)-dietylvinanu v 2,3 1 CH2CI2 sa pridá 33 g aktivovaného práškového 3 . 10“¹⁰ nm molekulového sita a takto utvorená zmes sa ochladí na teplotu -5 ’C. Pridá sa roztok 15,4 ml tetra-izopropoxidu titánu v 100 ml CH2CI2 počas 2 až 3 minút a potom vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu -22 °C. Pridá sa 109,5 ml 5,5M roztoku terc.butylhydroperoxidu v 2,2,4-trimetylpentánu v priebehu 4 až 6 minút a utvorená zmes sa ochladí na teplotu -25 ’C.

Zmes sa mieša pri teplote -25 ’C počas 25 minút a potom sa pridá roztok 40 g 2-(2,4-Difluórfenyl)-3-propenolu z príkladu lc v utvorená zmes sa

100 ml CH2CI2 počas 2 až 3 minút. Takto mieša pri teplote -27 ’C počas 4,5 hodín.

Pridá sa 102 ml 30¾ vodného hydroxidu sodného nasýteného zmes sa mieša za zahrievania na hodiny. Ku zmesi sa pridá 100 itu a mieša sa pri teplote +10 sa filtruje pomocou vákuového koláč sa premyje 1,2 litrom

1,5 litrom toluénu a spojené d bezvodným MgSCU . Organická sa odparí vo vákuu za vzniku chloridom sodným a vzniknutá teplotu +10 ’C počas pol g bezvodného MgSO4 a 33 g Cel ’C počas pol hodiny. Zmes filtra, utvorený filtračný dietyléteru (Et20) a potom organické vrstvy sa sušia n vrstva sa filtruje a filtrát zvyšku. Zvyšok sa rozpustí v 1 litri Et2O a filtráciou zmesi pomocou vákuového filtra sa odstránia nerozpustné podiely. Filtrát sa filtruje vákuovým filtrom cez 100 g silikagélu a filtračná prepážka sa premyje 200 ml čerstvého Et2O. Odparením filtrátu vo vákuu sa získa 41 g (94¾) surovej zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltkastého oleja, [a]o²⁵ -36,7 ^eC (c = 1, MeOH) ; PMR (CDCI3) δ 7,40 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,31 (d, 1H), 2,84 (d, 1H), 1,91 (m,

1H zameniteľný deutériom).

10769

Príklad 2 (R)-( + )-[2-[2-(2,4-Difluórfeny1)]oxirany1Jmetanol

Postupuje sa rovnakým spôsobom ako v príklade ld, okrem toho, že sa použije ekvivalentné množstvo D-(-) dietylvinanu namiesto L-( + ) dietylvinanu, pričom sa získa surová zlúčenina uvedená v názve, [oJd²⁵ + 33,9 ’C (c = 1, MeOH). Purifikáciou časti surovej zlúčeniny pomocou silikagélovej chromatografie sa získa homogénna vzorka podľa TLC, [od²⁵ + 40 ’C] (c = 1, MeOH).

Príklad 3 (R)-(-)-2-(2,4-Difluórfeny1)-3-(1,2,4-triazol-l-yl)-1,2propándiol

Rozpustí sa 8,91 g 1H-1,2,4-triazolu v 150 ml bezvodného DMF a ochladí sa na teplotu 0 až 5 ’C. Pridá sa 2,81 g hydridu sodného (60% olejová disperzia)) a vzniknutá zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Ku nej sa potom pridá 10,9 g produktu z príkladu ld. Utvorená zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote 60 až 70 ’C. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti pridaním 10 ml vody a odparením vó vákuu sa získa zvyšok. Tento zvyšok sa rozpustí v 100 ml vody a 900 ml etylacetátu (EtOÄc). Vodná vrstva sa extrahuje ďalšími 250 ml EtOÄc. Etylacetátové vrstvy sa spoja a premyjú sa 100 ml soľanky. Tieto etylacetátové extrakty sa ďalej sušia nad bezvodným MgSCU a odparia sa. Takto utvorený olejový zvyšok sa jemne rozotrie s 10 ml CH2CI2 a pridá sa 100 ml Et20. Táto zmes s CH2CÍ2-Et2O sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Po filtrácii sa získa 11,2 g (75%) zlúčeniny uvedenej v názve, [a]D²⁵ -70,7 (c = 1, MeOH), hmotnostné spektrum(FAB):

256[M+H]⁺. Rekryštalizáciou 1,0 g filtrovaného produktu z 5 ml CH3CN sa získa 0,83 g zlúčeniny uvedenej v názve,

10769 teploty tavenia 99 až 100 °C [a]D²⁵ -71,5 ’C (c = 1,0,

MeOH); elementárna analýza: počítané pre

Ci 1 Hi 1 F2N3O2 .1/2CH3C; 52,27 C, 4,57 H, 17,78 N, 13,78 F; vynájdené: 52,26 C, 4,58 H, 17,54 N, 13,78 F; PMR(DMSO) δ 8,25 (s, 1), 7,66 (s, 1), 7,33 (m, 1), 7,09 (t, 1), 5,72 (s, 1), 5,05 (t, 1), 4,53 (s, 2), 3,61 (m, 2).

. Príklad 4 * (S)-(+)-2-(2,4-Difluórfeny1)-3-(1,2,4-triazol-l-y1)-1,2propándiol

Postup je rovnaký ako v príklade 3, okrem toho, že sa použije ekvivalentné množstvo z príkladu 2 namiesto produktu z príkladu 1, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 95 až 101 ’C; [a]D²⁵ + 70,0 ’C (c = 1, MeOH). Hodnota

PMR a hmotnostné spektrum bolo konzistentné so štruktúrou zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklad 5 (R)-2-(2,4-Difluórfeny1)-3-(1,2,4-triazol-l-yl)-l,2-propandiol-l-metánsulfonát

Suspenduje sa 10,9 g práškového produktu z príkladu 3 v 150 ml CH2CI2. Pridá sa ku nemu 8,95 ml trietylamínu a takto vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu 0 až 5’C. Pridá sa 3,64 ml metánsulfonylchloridu v 20 ml CH2CI2 v priebehu 10 minút. Utvorená zmes sa mieša počas jednej hodiny za teploty miestnosti. Potom sa ochladí na teplotu 0 až 5 ’C, extrahuje sa 100 ml studeného (0 až 5 ’C) 5$ KH2PO4, ďalej 100 ml studenej (0 až 5 ’C) vody, ďalej 50 ml soľanky. Separovaná organická vrstva sa suší nad bezvodným MgS04 a po odparení sa získa 13,7 g (96$) zlúčeniny uvedenej v názve.

- 64 10769

PMR (CDC13) δ 7,95 (s, 1), (m, 2), 4,84 (d, 1), 4,65 (d, ,82 (s, 1), 7,53 (m, 1), 6,81

1), 4,46 (m, 2), 3,05 (s, 3).

Príklad 6 (S)-2-(2,4-Difluórfenyl)-3-(1,2,4-triazol-l-yl)-l,2propándiol-l-metánsulfonát

Postup je rovnaký ako v príklade 5, okrem toho, že sa použije ekvivalentné množstvo produktu z príkladu 4 namiesto produktu z príkladu 3, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve. Hodnota PMR je konzistentná so štruktúrou zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklad 7 (R)-l-[2-(2-(2,4-Difluórfenyl)JoxiranyImetyl]-l,2,4-triazol

Rozpustí sa 13,7 g produktu z príkladu 5 v 200 ml bezvodného DMF a takto vytvorený roztok sa ochladí na teplotu 10 až 15 ’C. Ku nemu sa pridá 1,71 g hydridu sodného (60%ná olejová disperzia) a získaná reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 90 minút. Potom sa koncentruje vo vákuu na 50 ml. Potom sa pridá 200 ml studenej vody (0 až 5 ^eC ) a extrahuje sa tromi dávkami 200 ml EtOAc. Spojené extrakty sa premyjú 100 ml soľanky. Extrakty EtOAc sa sušia nad bezvodným MgS04 a odparí sa na 10,8 g zvyšku. Zvyšok sa aplikuje do CH2CI2 na kolóne so 400 g MPLC stupňa silikónového gélu, vopred pripraveného so suspenziou náplne s CH2CI2 obsahujúci 1 ml Et3N na liter. Eluuje sa 1 litrom, každý s 25, 50 a 75% EtOAc v CH2CI2 (obj./obj.), nasledovaný 2 litrami EtOAc. Spojením frakcií sa získa 6,92 g (68 %) zlúčeniny uvedenej v názve. Hmotnostné spektrum (FAB): 238 [M+H]⁺ ; PMR (CDCI3 ) δ 7,97 (s, 1), 7,77 (s, 1), 7,07 (m, 1),

10769

6,73 (m, 2), 4,73 (d, 1), 4,41 (d, 1), 2,84 (d, 1), 2,78 (d, 1).

Príklad 8 (S)—1—[2-[2-(2,4-Difluórfenyl)Joxiranylmetyl]-l,2,4-triazol

Postup je rovnaký ako v príklade 7, okrem toho, že sa použije ekvivalentné množstvo produktu z príkladu 6 namiesto produktu z príkladu 5, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve. Hodnota PMR je konzistentná so štruktúrou zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklad 9

Etyl(5R-cis)-, a (5R-trans)-5-(2,4-di£luórfeny1)-2-oxo-5[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)metyl]tetrahydro-3-furánkarboxylát

Rozpustí

DMSO. Pridá disperzia) v pri teplote g produktu z 18 hodín pri sa 9,35 ml dietylmalonátu v 70 ml bezvodného sa 2,24 g hydridu dvoch dávkach a takto sodného (60%ná vzniknutá zmes olejová mieša sa miestnosti príkladu 7 a teplote 50 hodiny. Pridá sa počas 1 reakčná zmes sa ďalej mieša až 55 °C. Reakčná zmes sa

6,65 počas potom ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa do dobre miešanej zmesi, zloženej z 500 KH2P04, 500 ml soľanky a 1 1 EtOÄc. Vodná vrstva sa oddelí a premyje ďalšími 300 ml EtOÄc. Spojené extrakty EtOÄc sa premyjú 500 ml soľanky, potom sa suší nad bezvodným MgSO4 a po odparení sa získa olej. Olej sa aplikuje na kolóne s 400 mg MPLC stupňa silikagélu pripraveného s hexánom. Ďalej sa eluuje 500 ml hexánu, potom

1 zmesi 50 % EtOÄc : hexán (objemovo), ďalej 2 1 EtOÄc.

Spojením frakcií sa získa 8,66 g (80 %) zlúčeniny uvedenej v názve. Hmotnostné spektrum (FAB): 352 [M+H]⁺, PMR (CDCI3)

10769 d 8,08 (s, 2), 7,91 (s, 1), 7,71 (s, 1), 7,42 (m, 1), 7,13 (m, 1), 7,85 (m, 2), 4,60 (m, 4), 3,49 (t, 1), 3,14 (t, 1), 3,89 (m, 4), 1,18 (m, 6).

Príklad 10

Etyl(5S-cis), a (5S-trans)-5-(2,4-difluórfenyl)-2-oxo-5(1H-1,2,4-triazol-1-y1)metyltetrahydro-3-furánkarboxylát

Postup je rovnaký ako v príklade 9, okrem toho, že sa použije ekvivalentné množstvo produktu z príkladu 8 namiesto produktu z príkladu 7, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve. Hodnota PMR je konzistentná so štruktúrou zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklad 11 (R )-(-)-4-(2,4-Difluórfenyl)-2-hydroxymetyl-5-[lH-(+?2,4tirazol-l-yl)]-1,4-pentadiol

Rozpustí sa 8,5 g produktu z príkladu 9 v 125 ml EtOH a pridá sa 2,15 g LiCl. Zmes sa ochladí na teplotu 0 ’C, mieša sa a po častiach sa pridá 1,92 g NaBH4. Zmes sa mieša počas 18 hodín bez ďalšieho chladenia. Ku zmesi sa pridá 125 ml MeOH 10 ml vody a mieša sa počas 4 hodín. Zmes sa odparí do sucha a precipitát sa extrahuje horúcim EtOH. Extrakt sa odparí do sucha, pridá sa 200 ml THF a na miešanú zmes sa pôsobí ultrazvukom počas 15 minút. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, eluuje sa zmesou CH2CI2 : MeOH : NH4OH (v objemovom pomere 95 : 5 : 1) a získa sa 3,9 g zlúčeniny uvedenej v názve. Hmotnostné spektrum (FAB) : 3,14 (mlH)⁺; PMR (DMSO) δ 8,25 (s, 1), 7,69 (s, 1), 7,35 (m, 1), 7,13 (m, 1), 6,49 (m, 1), 6,27 (s, 1), 5,16 (t, 1), 4,44 (m, 4),

10769

3,39 (m, 1), 3,20 (m, 1), 3,05 (t, 2), 2,11 (m, 1), 1,52 (m, 1).

Príklad 12 (S )-( + )-4-(2,4-Difluórfenyl)-2-hydroxymety1-5-[1Η-(1,2,4triazolyl)]-1,4-pentadiol

Postup je rovnaký ako v príklade 11, okrem toho, že sa použije ekvivalentné množstvo produktu z príkladu 10 namiesto produktu z príkladu 9, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve. Časť surového produktu sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesí CH2CI2 : MeOH : NH4OH, získa sa homogénny produkt pomocou TLC. Rozpustením látky vo vode a filtrovaním a lyofilazáciou filtrátu sa získa zlúčenina uvedená v názve. [34a]D²⁵ + 54,50 (c = 1, MeOH).

Príklad 13 (R )-(-)-4-(2,4-Difluórfenyl)-2-[(metylfenyl)-sulfonyloxy]metyl]-5-[lH-(l,2,4-triazolyl)]-1,4-pentadiol-l-(4metylbenzén)sulfonát

Rozpustí sa 4,4 g produktu z príkladu 11 v 50 ml zmesi CH2CI2 : THF (1 : 1, objemovo). Pridá sa 4,7 ml Et3N a 180 mg Ν,Ν'-dimetylaminopyridínu a roztok sa ochladí na teplotu 0 ’C. Ku nemu sa potom pridá 5,9 g p-toluénsulfonylchloridu po častiach a takto utvorená reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 ’C počas pol hodiny a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 hodín. Pridá sa 100 ml EtOAc a zmes sa filtruje pomocou vákuového filtra. Filtrát sa koncentruje a pridá sa ku nemu 150 ml EtOAc a premyje sa 5% vodným roztokom KH2PO4. Organická vrstva sa premyje studeným 5% vodným HaHC03, potom nasýtenou soľankou a potom sa súší nad

10769 bezvodným MgSO4 . Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, eluuje sa zmesou EtOAc a hexánu a získa sa 6,4 g (73¾) zlúčeniny uvedenej v názve, PMR (CDC13) δ 7,95 (s, 1), 7,67 (m, 5),

7,30 (m, 6), 6,70 (t, 2), 4,74 (d, 1), 4,53 (d, 1), 4,13 (m, 1), 3,97 (m, 1), 3,8 (m, 2), 2,43 (s, 6), 1,95 (m, 2), 1,77 (m, 1). Hmotnostné spektrum (FAB) : 622 [M+H]⁺.

Príklad 14 (S )-( + )-4-(2,4-Difluórfenyl)-2-[[(4-metylfenyl)-sul£onyloxy]-5-[lH-(l,2,4-triazolyl)]-1,4-pentadiol-l-l(4-metylbenzén)sulfonát

Postup je rovnaký ako v príklade 13, okrem toho, že sa použije ekvivalentné množstvo produktu z príkladu 12 namiesto produktu z príkladu 11, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve. [a]D²⁵ + 14,2 ^e (c = 1, MeOH).

Príklad 15 (-)-(5R-cis)-5-(2,4-Difluórfenyl)-5-[(1H-1,2,4-triazol-l-Yl)mety1]-tetrahydro-3-furánmetanol,4-toluénsulfonát

Rozpustí sa 6,3 g surového produktu z príkladu 13 v 150 ml toluénu a takto vzniknutý roztok sa zahreje na teplotu 100 °C. Pridá sa 2,4 g 60$nej disperzie NaH v oleji a to po častiach a táto reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom dokiaľ nie je cyklizácia úplná (približne 3 až 4 hodiny). Reakčná zmes sa ochladí a roztok sa dekantuje aby sa odstránil prebytok NaH. Roztok sa premyje 5¾ vodným KH2PO4. Odparením organickej vrstvy vzniknutý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, eluuje sa zmesou acetónu a hexánu, pričom sa získa 1,6 g (35 fc) zlúčeniny uvedenej

10769 (m, 2) , 4,52 D, 3,59 (M Hmotnostné

produktov., [a	]θ25
δ 8,09	(s, 1),	7,88
(ABq,	2), 3,99	(m,
, 1),	2,49 (m,	2),
spektrum (FAB):	450

ako menej polárna z dvoch = 1, CHC13); PMR (CDC13) (m, 3), 6,81

1), 3,70 (m,

1,90 (m, 1).

/ (c

7,31 v názve,

- 39,4 ⁰ (m , 3 ) ,

1), 3,85 (m,

2,47 (s, 3), [M+H]+ .

Príklad 16 (+)-(5S-cis)-5-(2,4-Difluórfény1)-5-((1H-1,2,4-triazol-l-yl)metyl]-tetrahydro-3-furánmetanol,4—toluénsulfonát

Postup je rovnaký ako v príklade 15, okrem toho, že sa použije ekvivalentné množstvo produktu z príkladu 14 namiesto produktu z príkladu 13, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve. [a]o²⁵ + 40,3 ° (c = 0,3, CHC13) , 1.1. 96 až 98 C.

Príklad 17 (-)-[(2R)-cis]-4-[4-[4-(4-[[5-(2,4-Difluórfenyl)-tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)furán-3-yl]metoxy]fenyl-l-piperazinyl]fenyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-όη

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z p-toluénsulfonátu uvedenom v príklade 15 a z 4-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinylJfenolu (príklad 3a US patentu č. 4 791 111) pri použití syntetickej schémy uvedenej v schéme V a podľa J. Heres a kol. J. Med. Chem. 1984, diel 27, str. 894-900, na strane 898 a 900.

10769

Príklad 18 (-)-[(2R)-c i s]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-D ifluórf eny1)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmety1)-3-furány1]metoxy]feny1]-l-piperazinyl]feny1]-2,4-dihydro-2-[1(S)-metyl-2(R)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-όη

a. 2-O-SEM éter (2R,3R)-2,3-butándiolu

K miešanému roztoku 4,95 g (2R,3R)-2,3-butándiolu (55 mmol) a 9,3 g SEM-C1 (55,7 mmol) v 55 ml bezvodného DMF sa pri teplote 0 ’C pridá v 4 častiach v priebehu 10 minút 2,34 g 60% olejovej disperzie NaH (58,5mmol). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote 0 ’C počas 4 hodín a potom cez noc pri okolitej teplote. Zakalená reakčná zmes sa naleje do 0,5 1 roztoku 5% KH2PO4 a potom sa extrahuje 2 x 300 ml éteru. Spojené éterové roztoky sa premyjú jedenkrát destilovanou vodou, nasýtenou soľankou, suší sa nad MgSO4 a po odparení sa získa bezfarebná kvapalina. Okamihovou chromatografiou cez silikagél (350 g) 1 1 7% ETOAC v hexáne, 2 1 10% ETOAC v hexáne a 1 1 15% ETOAC v hexáne sa získa 1,74 g titulnej zlúčeniny (výťažok 14,4%) MS: (M+M)⁺ = 221.

b. Brosylácia

Zmes 0,7 g 2-0-SEM éteru z príkladu 18(a) (3,18 mmol) a 0,97 g 4-brómbenzénsulfonylchloridu (3,82 mmol) v 5 ml bezvodného pyridínu sa mieša pri teplote okolia pod atmosférou dusíka 6 hodín. Načervenalá kašovitá reakčná zmes sa zriedi 50 ml ľadom chladenej vody a extrahuje sa 2 x 25 ml éteru. Spojené éterové roztoky sa premyjú 2 x 25 ml 1% roztoku CUSO4, destilovanou vodou, nasýtenou soľankou, suší sa nad MgSO4 a po odparení sa získa načervenalý olejovitý zvyšok. Okamihovou chromatografiou cez 50 g silikagélu s 1 1 10% ETOAC v hexáne sa získa 1,02 g p-brómtoluénsulfonátu ako bezfarebná kvapalina (výťažok 72,9 %)

10769 [a]D²³ = -3,69° (CHCla; c - 1).

c. Alkylačná reakcia

Zmes 0,98 g p-brómtoluénsulfonátu z príkladu 18(b) (2,23 mmol), 0,69 g 3H-1,2,4-triazol-3-)ónu z príkladu 17 (1,12 mmol) a 0,37 g uhličitanu cesného (1,12 mmol) v 20 ml bezvodného DMF sa mieša pri teplote 80 ’C pod atmosférou dusíka cez noc (cca 20 hodín). Reakčná zmes sa zriedi 100 ml ľadovej vody a extrahuje sa 2 x 50 ml etylacetátu. Spojené organické roztoky sa premyjú jedenkrát destilovanou vodou, nasýtenou soľankou, suší sa nad MgSO4 a po odparení sa získa hnedý pevný zvyšok. Okamihovou chromatografiou zvyšku cez 125 g silikagélu s 1,2 80% ETOAC v hexáne sa získa 0,327 g produktu ako hnedá pevná látka (výťažok 35,7 %).

d. Kyslá hydrolýza zlúčeniny 18(c) na produkt uvedený v názve.

Zmes 0,32 g SEM-éteru z príkladu 18(c) a 6 ml 6N HC1 v 6 ml metanole sa mieša pri teplote okolia 4 hodiny a potom sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedi 5 ml ľadovej vody a opatrne sa alkalizuje 10% roztokom Na2C03 na pH = 8-9. Extrakciou vytvorenej reakčnej zmesi s 2 x 25 ml CH2CI2 a potom premytím nasýtenou soľankou, sušením nad MgSO4 a odparením sa získa hnedý zvyšok. Filtráciou tohto hnedého zvyšku cez 50 g silikagélového kolónu a eluovaním s 0,75 1 4% MEOH v CH2CI2 sa získa 0,26 g produktu uvedenom v názve ako hnedá pevná látka, výťažok 96,6%. MS = (M+M)⁺ = 687; [q]d²³ = -23,65 ⁰ (CHCI3; c % 1).

10769

Príklad 19 [(2R)-cis]-4-[4-[4-[4-([5-(2,4-Difluórfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furány1]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[1(R)-mety1-2(R)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol~3-ón

a. Mitsunobuova reakcia

K miešanému roztoku 0,72 g 2-O-SEM éteru z príkladu 18(a) (3,27 mmol), 2,1 g trifenylfosfínu (8,06 g) a 1,2 g kyseliny p-nitrobenzoovej (7,17 mmol) v 30 ml suchého benzénu sa pri teplote 0 *C pridá po kvapkách 1,25 ml (8,06 mmol) dietylazodikarboxylátu (DEAD). Vzniknutý číri žltý roztok sa zakalí a zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny a potom sa zmes prevedie do 100 g si 1ikagélovej kolóny. Eluovanie sa uskutoční 15% ETOAC v hexáne a získa sa 1,5 g 3-S-nitrobenzoátu s absolútnou konfiguráciou S (95% výťažok) MS: 219 (M⁺ - 150), 252 (M⁺ -117).

b. Alkalická hydrolýza p-nitrobenzoátu

Roztok 1,12 g p-nitrobenzoátu z príkladu 19 (a) (3 mmol) a 3,5 ml IN roztoku NaOH v 20 ml metanolu sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa zriedi 10 ml destilovanej vody a extrahuje sa 2 x 20 ml éteru. Spojené éterové roztoky sa premyjú jedenkrát nasýtenou soľankou, sušia sa nad MgSO4 a po odparení sa získa 0,67 g zodpovedajúceho alkoholu ako bezfarebná kvapalina (cca 100%), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia priamo na ďalšiu reakciu.

c. Brosylácia, alkylácia a kyslá hydrolýza

Postupuje sa rovnako ako v príklade 18(c) a (d) a zlúčenina uvedená v názve sa pripraví v 32% výťažku v 3

10769 stupňoch z produktu príkladu 19(b) a príkladu 17. MS: [M+H]⁺ = 687; [q]d²³ = -23,65 ⁰ (CHCla; c = 1).

Príklad 20 (“)^-[(2R)-cis]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluórfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furány1Jmetoxy]fenyl] -1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-1-mety1-3-hydroxypropy1]-3H-1,2,4-triazol-3-όη

a. Tvorba TBDPS éteru

K roztoku 0,9 g (R)—(—)—1,3-butándiolu (10 mmol), 1,5 g teplote ml imidazólu (22 mmol) v 10 ml 0 °C v priebehu 3 terc.butylchlórdifenylsilanu zmes sa mieša pri ml ľadovej vody a sa extrahuje 50 jedenkrát premyjú odparení bezvodného teplote 0 extrahuje ml éteru minút (TBDPS)

C sa počas 4 x 30 i DMF sa pri pridajú (11 mmol).

hodín, zriedi sa 50 ml éteru.

Reakčná

Vodná fáza spojené éterové soľankou, sušia sa a po odparení sa získa bezfarebný chromatografiou cez 150 g silikagélu 1,5

1 10% ETOAC v hexáne sa získa 1,87 . MS: [M+MJ+ : 329; [a]o²³ = 0,64 ° nasýtenou sa získa roztoky sa nad MgSO4 Okamihovou zvyšok.

5% ETOAC v hexáne g TBDPS éteru (87,5 (CHC13; c = 1).

%)

b.

Brosylácia

K roztoku 0,984 g TBDPS éteru v 7 ml bezvodného pyridínu 4-brómbenzénsulfonylchloridu (3,3 spracuje a čistí postupom uvedeným sa 1,02 g p-brómtoluénsulfonátu v

23]⁺ = 569/571; [q]d²³ = +2,45° (CHC13; c = 1).

z príkladu 20(a) (3 mmol) pridá 0,845 g mmol). Reakčná zmes sa v príklade 18(b) a získa 61,1% výťažku; MS: [M + sa

10769

c. Alkylácia p-brómtoluénsulfonát z príkladu 20(b), 0,95 g (1,74 mmol) reaguje so zlúčeninou z príkladu 17 podľa postupu príkladu 18(c) a získa sa 0,49 g zodpovedajúceho alkylovaného produktu vo výťažku 60,3 %. MS: (M+H]⁺ = 925; [q]d²³ = -32,27° (CHC13; c = 1).

d. Kyslá hydrolýza

0,32 g zlúčeniny z príkladu 20(c), (0,35 mmol) sa hydrolyzuje 6N roztokom HC1 podľa postupu uvedenom v príklade 18(d) a získa sa 0,22 g zlúčeniny uvedenej v názve (výťažok 92,4 %); MS: M⁺ = 686; [M +Na]⁺ = 709; [a]D²³ = -38,52° (CHC13; c = 1).

Alternatívne sa roztok 0,19 g zlúčeniny z príkladu 20(c) a 60 mg tetrabutylamóniumfluóridu (0,23 mmol) v 5 ml THF mieša pri teplote okolia počas 24 hodín. Hnedý roztok sa koncentruje na sirup. Okamihovou chromatografiou sirupu cez 50 g silikagélu 0,5 1 2% roztoku MeOH v CH2CI2 a potom 0,5 1 4% roztoku MeOH v CH2CI2 sa získa 0.11 g titulnej zlúčeniny (výťažok 88,7 %) .

Príklad 21 (-)-[(2R)-cis]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluórfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furány1Jmetoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(R)-l-metyl-3-hydroxypropylJ-3H-1,2,4-triazol-3-όη

Postupuje sa rovnako ako v ekvivalentné množstvo zodpovedajúci enanciomer R.

uvedenej v názve sa získa v

687.

príklade 20, okrem toho, že S-(+)-l,3-butándiolu nahradí Celkový 31,8% výťažok zlúčeniny štyroch stupňoch; MS = [M+H]⁺ =

10769

Príklad 22 (-)-[(2R)-cis]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluórfenyl)-tetrahydro-5-(lH-l ,2,4-triazol-1-ylmetyl)-3-furány1]metoxy]fény1]-l-piperazinyl]feny1]-2,4-dihydro-2-[1(S)-1-mety1-2-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-όη

a. Benzylácia

K roztoku 10 g (2R,3R)-(-)-2,3-butándiolu (111 mmol) v 40 ml bezvodného CH2CI2 a 80 ml cyklohexánu sa pri teplote 0 ’C pridá 1 ml trifluórmetánsulfónovej kyseliny (TfOH) a potom po kvapkách 21 ml benzyltrichlóracetimidánu (113 mmol). Vzniknutá kaša sa mieša pri teplote okolia cez noc a potom sa zriedi 125 ml hexánu a filtruje sa. Spojené koncentráty sa spoja na žltý sirup. Okamihovou chromatografiou žltého sirupu cez 250 mg silikagélu 1,5 1 7% ETOÄC v hexáne, 2 1 15% ETOÄC v hexáne, 2 1 25% ETOÄC v hexáne a 1,5 1 10% MEOH v CH2CI2 sa získa 11,88 g 2-monobenzyléteru východzej látky MS: [M+H]⁺: 181.

b. Mitsunobuova reakcia

5,4 g 2-monobenzyléteru z príkladu 22(a) sa prevedie na

6,6 g 3-benzoátového esteru (výťažok 66,9 %) Mitsunobuovou
reakciou podľa postupu opísaného [M+H]+ = 330.	v príklade	19(a); MS:
c. Alkalická hydrolýza
5,3 g produktu z príkladu	22(b)	sa	alkalický

hydrolyzuje podľa postupu uvedenom v príklade 19(b) a získa sa 2,33 g 2-monobenzyléteru (2R,3S)-2,3-butándiolu (výťažok 80,3 %); MS: [M+HJ+ : 181;[a]_D ²³ = -23,75° (CHCI3; c = 1).

10769

d. Tvorba SEM éteru

K miešanému roztoku 3,14 g produktu z príkladu 22 (c) (17,44 mmol) a 3,8 ml di-izopropyletylamínu (2,82 g 21,8 mmol) v 30 ml bezvodného CH2CI2 sa pri teplote okolia pridá v jednej dávke 3,8 ml SEM-C1 (3,64 g 21,8 mmol). Tvorí sa dym a vzniknutý žltý roztok sa mieša 20 hodín. Oranžovo zafarbená reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku a pevné zvyšky sa rozdelia medzi éter a vodu. Eterový roztok sa premyje destilovanou vodou, nasýtenou soľankou, suší sa a koncentrovaním sa získa surový produkt. Okamihovou chromatografiou surového produktu cez 250 g silikagélu 2 1 3% ETOAC v hexáne sa získa 5,3 g 3-O-SEM éteru produktu z príkladu 22(c) (98¾ výťažok) ako bezfarebná kvapalina; MS: [M+H]⁺ = 311.

e. Hydrogenolýza

Zmes 5,25 g produktu z príkladu 22(d) (16794 mmol) a 0,5 g 10% Pd/C v 150 ml metanole sa hydrogénuje za zníženého tlaku pri atmosférickom tlaku 6 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a premyje sa ďalším metanolom. Spojené filtráty sa koncentrujú a získa sa bezfarebná kvapalina. Okamihovou chromatografiou tejto kvapaliny cez 150 g silikagéli 2 1 10% ETOAC v hexáne sa získa 3,53 g voľného alkoholu (výťažok 95%) ako bezfarebná kvapalina; MS: 174, 103 .

f. Brosylácia g produktu z príkladu 22(e) sa prevedie na zodpovedajúci p-brómtoluénsulfonát v 76,2% výťažku podľa postupu uvedenom v príklade 18(b); [o]d²³ = -1,54° (CHC13; c = 1).

10769

g. Alkylačná reakcia

1,48 g p-brómtoluénsulfonátu z príkladu 22(f) reaguje s produktom z príkladu 17 a získa sa 0,75 g 2-alkylovaného triazol-3-ónu (výťažok 54,3 %); [a]D²³ = -32,69° (CHCI3;

c = 1) .

h. Kyslá hydrolýza

Hydrolýzou 0,7 g produktu z príkladu 22(g) podľa postupu uvedenom v príklade 18(d) sa získa 0,51 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme krému (výťažok 86,7 %); [a]o²³ =

-32,69’ (CHCI3; c = 1).

Príklad 23 (-) - [(2R)-cis]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluórfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furány1]metoxy]fenyl] -1-piperazinyl]feny1]-2,4-dihydro-2-[1(R)-l-metyl-2-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-όη

a. Mitsunobuova reakcia

Produkt zo stupňa e príkladu 22 (1,99 g, 9,05 mmol) reaguje s kyselinou p-nitrobenzoovou podľa postupu opísanom v príklade 19(a) a získa sa 3,3 g produktu (výťažok 98,8 %); MS = [M+H]⁺ = 221.

b. Alkalická hydrolýza

Produkt zo stupňa (a) tohto príkladu (2,36 g, 6,4 mmol) sa hydrolyzuje 7 ml IN NaOAc a získa sa 1?18 g 3-O-SEM éteru (2S,3S)-2,3-butándiolu (výťažok 83,7 %). MS: [M+H]⁺ : 221;

[q]d²³ = +55,15’ (CHCI3; c = 1).

10769

Tvorba p-brómtoluénsulfátu

Produkt zo stupňa (b) tohto príkladu (1,15 g) sa prevedie na p-brómtoluénsulfát podľa postupu opísanom v príklade 18 (b) a získa sa 3,47 g p-brómtoluénsulfátu (výťažok 97,7 fc) .

d. Alkylácia a kyslá hydrolýza

Postupuje sa rovnako ako v príklade 18(c) a (d), okrem toho, že sa použije produkt z príkladu 23(c) namiesto produktu z príkladu 18(b) a získa sa zlúčenina uvedená v názve.

Príklad 24 (2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluórfeny1)-tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furán-3-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-l-etyl-2-(S)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-όη

a. Metylester kyseliny (S)-mliečnej sa prevedie na zodpovedajúci benzyloxymetyléter podľa postupu ktorý opísal W. C. Still a kol. Tetrahedron Letters, 21, 1035-1038 (1980) .

Redukcia na aldehyd

37,7 ml IM roztoku DIBAL-H sa po kvapkách pridá pod atmosférou dusíka k miešanému roztoku 7,67 g esteru zo stupňa (a) tohto príkladu v toluéne pri teplote -78 ^eC (suchý ľad, acetónový kúpeľ). Po 6 minútach sa pridá metanol (10 ml) a potom vodný roztok Rochelesovej soli. Po zahriatí na teplotu miestnosti sa zmes rozdelí medzi ET0AC a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, súší sa (MgSO4 )

10769 a koncentráciou sa získa surový aldehyd, ktorý sa použije bez čistenia v ďalšom stupni.

b. Grignardova reakcia

THF roztok 80 ml IM roztoku Grignardového činidla, etylmagnéziumbromidu, sa pridá po kvapkách a pri teplote -78 ’C (suchý ľad/acetónový kúpeľ) pod atmosférou dusíka ku miešanému THF roztoku surového aldehydu získaného zo stupňa (b) tohto príkladu. Po skončení pridávania sa vzniknutá zmes nechá pomaly cez noc vyhriať na teplotu miestnosti a potom sa pokračuje v miešaní počas 48 hodín. Pridá sa vodný roztok Rochellesovej soli a vzniknutá zmes sa rozdelí medzi acetón a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, suší (MgSO4) a koncentruje. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi ETOAC a hexánu v pomere 1 : 10 ako elučného činidla a získa sa (i) nepolárny alkohol (2S, 3S) 2,31 g 31 % ako bezfarebný olej (ii) zmes obidvoch alkoholov, 1,23 g 41 % a (iii) polárny alkohol (2S,3R), 1,23 g, 16 % ako bezfarebný olej

c. Brosylácia polárneho alkoholu

4-Brómbenzénsulfonylchlorid (1,035 g, 4,1 mmol) sa pridá pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka k miešanému roztoku (0,605 g 2,7 mmol) polárneho (2S,3R) alkoholu zo stupňa (b) tohto príkladu a 2,20 g (5,9 mmol) DMAP v CH2CI2. Vzniknutá zmes sa mieša 12 hodín a potom sa rozdelí medzi ETOAC a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, suší a koncentruje. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi ETOAC a hexánu (1 : 10) ako elučného činidla a získa sa žiadaný p-brómtoluénsulfonát (85 fc) ako bezfarebný olej.

10769

d. Alkylácia a kyslá hydrolýza

Postupuje sa rovnako ako v príklade 18c), okrem toho, že sa použije (2S,3R)-p-brómtoluénsulfonát zo stupňa (c) tohto príkladu namiesto produktu z príkladu 18(c). Získa sa zlúčenina uvedená v názve ako biela pevná látka, teploty tavenia 170 - 172 ’C.

Príklad 25 (2R-c i s)-4-[4-[4-[4-[£5-(2,4-Difluórfeny1)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)furán-3-ylJmetoxy]fenyl] -1-piperazinyl] fenyl]-2,4-dihydro-2-[(R)-l-etyl-2(S)-hydróxypropy1]-3H-1,2,4-triazol-3-όη

Postupuje sa rovnako ako v príklade 24, okrem toho, že nepolárny alkohol zo stupňa (b) príkladu 24 sa prevedie na (2S,3S)-3-p-brómtoluénsufonát. Alkyláciou p-brómtoluénsulfonátu nasledovanou kyslou hydrolýzou SEM-chrániacou skupiny podľa postupu opísanom v príklade 24(d) sa získa zlúčenina uvedená v názve.

Príklad 26 (2R-c i s) -4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-D i fluórf enyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmety1)furán-3-ylJmetoxy]fenylJ -1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(R)-l-etyl-2(R)-hydroxypropylJ-3H-1,2,4-triazol-3-όη

Postupuje sa rovnako ako v príklade 24, okrem toho, že sa použije metylester kyseliny (R) mliečnej namiesto metylesteru kyseliny (S)-mliečnej zo stupňa (a) príkladu 24. V stupňoch (c) a (d) sa použije (2R,3S) alkohol a získa sa zlúčenina uvedená v názve.

10769

Príklad 27 (2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluórfeny1)-tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)furán-3-yl]metoxy]fenyl ]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-1-ety1-2(R)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón

Postupuje sa rovnako ako v príklade 26, okrem toho, že sa použije v kroku (c) a (d) (23,3R) alkohol a získa sa zlúčenina uvedená v názve.

Príklad 28 (2R-cis)-4-(4-[4-(4-([5-(2,4-Difluórfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)furán-3-yl]metoxy]fenyl] -1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-((R)-l-etyl-3-hydroxypropy1]-3H-l,2,4-triazol-3-ón

a. Redukcia

K metyl (3R)-hydroxyvalerátu (5,289 g, 40,0 mmol) rozpustenom v 100 ml bezvodného THF sa pri teplote 0 až 5 ’C pridá po kvapkách 60 ml IM THF roztoku LÍÄ1H4 (60 mmol). Roztok sa nechá ohriať na teplotu okolia a ku vzniknutej zmesi sa postupne pridá 2,5 ml vody, po kvapkách 2,5 ml 15% NaOH a 7,5 ml vody. Vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 4 hodiny. Anorganické pevné látky sa odfiltrujú a filtrát sa odparí a získa sa 4,31 g (3R)-1,3-pentadiolu.

b. Tvorba l-O-SEM éteru

Postupuje sa rovnako ako v príklade 18(a), okrem toho, že sa použije ekvivalentné množstvo produktu zo stupňa (a) tohto príkladu namiesto (2R,3R)-2,3-butándiolu a získa sa

10769 zlúčenina uvedená v názve.

c. Mitsunobuova reakcia

Postupuje sa rovnako ako v príklade 19(a), okrem toho, že sa použije ekvivalentné množstvo produktu zo stupňa (b) tohto príkladu namiesto 2-SEM éteru (2R,3R)-2,3-butándiolu a získa sa 3,34 g zodpovedajúceho p-nitrobenzoátu.

d. Alkalická hydrolýza

Postupuje sa rovnako ako v príklade 19(b), okrem toho, že sa použije ekvivalentné množstvo p-nitrobenzoátového esteru zo stupňa (c) tohto príkladu a získa sa 1,88 g 1-O-SEM éteru (3S)-1-pentadiolu.

e. Brosylácia, alkylácia a kyslá hydrolýza

Postupuje sa rovnako ako v príklade 18(b), (c) a (d) okrem toho, že sa použije ekvivalentné množstvo produktu zo stupňa (d) tohto príkladu namiesto zodpovedajúceho 1-O-SEM éteru (2R,3R) 2,3-butándiolu použitom v príklade 19(b) a získa sa 1,04 g zlúčeniny uvedenej v názve tohto príkladu. [q]d²³ = -8,42 ⁰ (CHCla; c = 1).

Príklad 29 (2R-c is)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluórfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)furán-3-ylJmetoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-l-ety1-3-hydroxypropy1]-3H-1,2,4-triazol-3-ón

Podľa postupu (a) a (b) príkladu 28 sa pripraví l-0-SEM-(3R)-l,3-pentadiol, ktorý sa prevedie priamo na 3R p-brómtoluénsulfonát podľa postupu uvedenom v príklade

10769

18(b). 3R p-brómtoluénsul£onát sa použije k alkylácii produktu z príkladu 17 podľa postupov uvedených v príklade 18(c). Vzniknutý produkt sa spracuje kyslou hudrolýzou podľa postupu uvedenom v príklade 18(d) a získa sa 368 mg (90$ výťažok) zlúčeniny uvedenej v názve; [ci]d²³ = -47,11 ® (CHCls; c = 1).

Príklad 30 (2R-cis)-4-(4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluórfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmety1)-3-furány1]metoxy]fenyl] -1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[l-hydroxy-(2R)-butyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón

a. Príprava (2S)-l,2-butándiolu

Roztok (2S)-3-butén-l,2-diolu, zakúpený od fy Eastman Kodak (3 g, 0,034 mmol) v 40 ml etanoli sa hydrogenuje v prítomnosti 300 mg 10$ Pd/C cez noc. Vzniknutá zmes sa filtruje cez Celit. Filtračný koláč sa premyje etanolom a spojené filtráty sa odparia a získa sa 2,08 g (68$ výťažok) zlúčeniny uvedenej v názve.

b. Tvorba 1-O-SEM éteru, brosylácia, alkylácia a kyslá hydrolýza

Postupuje sa rovnakým spôsobom ako v príklade 18(a) až (d), okrem toho, že sa použije ekvivalentné množstvo produktu zo stupňa (a) tohto príkladu namiesto (2R,3R) 2,3-butándiolu príkladu 18 a získa sa zlúčenina uvedená v názve. [a]D²³ = -24,3 ⁰ (CHCla; c = 1).

10769

Príklad 31 (2R-c i s)-4—[4—[4—[4—[[5-(2,4-Di fluórf eny1)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furány1]metoxy]fenyl]-l-piperaziny1]fenyl]-2,4-dihydro-2-[1-hydroxy-(2S)-butyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón

Postupuje sa rovnakým postupom ako v 30 , okrem toho, že sa použije ekvivalentné množstvo (2R)-3-butén-l,2-diolu, zakúpeného od fy Eastman Kodak, namiesto (2S)-3-butén-l,2-diolu stupňa (a) príkladu 30. Nasledujúcimi postupmi podľa príkladu 30(b) sa získa zlúčenina uvedená v názve [a]o²³ = -29,4 ⁰ (CHC13; c = 1).

Príklad 32 (-)(2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluórfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)furán-3-ylJmetoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-l-etyl-(2S)-hydroxypropylJ-3H-1,2,4-triazol-3-ón selektívnou (S)-2-(benzyloxy)propiónaldehyd redukciou pyrrolidínamidu kyseliny (S)-(O-benzyl)mliečnej

K roztoku pyrrolidínamidu kyseliny postupu uvedenom (5 g, 0,0214 mol) v ľadovom metanolovom pripraveného podľa diel 45, str.57-67 toluénu ochladenom

S-(0-benzyl-mliečnej v Tetrahedron, 1989, rozpustenom v 20 ml kúpeli

RED-A1 (3,4 sodný)

Catalogue # sa 2,5 pomaly a za miešania 4,25 ml bis(2-metoxyetoxy)-alumíniumhydrid dostupný Roztok sa ml 2N podľa Aldrich mieša 5 hodín, HC1. Vzniknutá

Chemical ochladí zmes sa extrakty sa premyjú vodou, Na

Na2S04 a po odparení sa získa

HCO3 sa pridá M roztok toluéne,

19, 619-3. ml acetónu a potom extrahuje EtOAc. Organické a soľankou a suší sa cez produkt uvedený v názve.

10769

b. (S)-2-(Benzyloxy)-N-(formilamino)propanimín

Propiónaldehyd zo stupňa (a) (1 g, 16,09 mmol) sa pridá po kvapkách k roztoku mravenčanu hydrazínu (0,73 g, 12,18 mmol) rozpustenom v 5 ml metanolu a vzniknutá reakčná zmes sa mieša cez noc. Odparením sa odstráni rozpúšťadlo a vzniknutý zvyšok sa mieša s etyléterom. Nerozpustený zvyšok mravenčanu hydrazínu sa odstráni filtráciou a po odstránení éteru sa získa zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli použitím 20¾ EtOAC v hexáne (objemovo) a získa sa » 805 mg produktu uvedenom v názve ako svetložltá voskovitá pevná látka majúca silnú aktivitu UV; MS [M+H]⁺ = 207.

c. Hydrazid kyseliny 2-[3-(2S,3S)-2-(benzyloxy)pentylJmravčí

Etylmagnéziumbromid (1,3 ml, 3,9 mmol, 3,0 molárne v etyléteri) sa pridá k miešanému roztoku 200 mg (0,97 mmol) propanimínu za stupňa (b) v 10 ml etyléteri pri 10 “C. Vzniknutá reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa ochladí vodou. Organická vrstva sa oddelí a odstráni sa rozpúšťadlo a získa sa zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli použitím 30 až 50¾ EtOAc v hexáne (objemovo) a získa sa 113 mg (50¾ výťažok) zlúčeniny uvedenej v názve ako olej. Pomer S,S izoméru k S,R izoméru je 94 : 6. Ak sa reakcia opakuje v prítomnosti 1,2 ekvivalentov bis(trimetylsilyl)acetamidu, pomer izoméru S,S ku izoméru S,R sa zlepší na 99 : 1, MS : [M+H]⁺ = 327.

d. Cyklizačná reakcia

Roztok 156,3 mg (0,66 mmol) produktu zo stupňa (c) a 400 mg (0,60 mmol) zlúčeniny 17F zo schémy Val mol DBU (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en) sa mieša pri teplote 80 ^eC počas 6 hodín. Potom sa zvýši teplota na 100 ’ až 110 ^eC a miešanie pokračuje cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na

10769 teplotu miestnosti a miešanie pokračuje cez víkend. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí preparatívnou TLC (80¾ EtOÄc v hexáne, objemovo) a získa sa 200 mg benzyléteru zlúčeniny uvedenej v názve tohto príkladu ako penovitá pevná látka; MS : [M+H]⁺ = 792. Cyklizačná reakcia je vynálezom Mergelsberga Gala a kol., ktorá je opísaná v US patentovej prihláške S.N. (zástupca Docket#CD0475), podanej 19.4.95.

e. Hydrogenolýza

K roztoku benzyléteru (190 mg, 0,24 mmol) zo stupňa d rozpustenom v 10 ml metanole sa pridá 40 mg Pd sadzí na uhlíku a 4 mg kyseliny mravčej. Reakčná nádoba sa uzavrie veľkou guľatou bankou a zahrieva sa na teplotu 60 ’C počas 4 hodín. Katalyzátor s a odfiltruje cez Celit a filtrát sa naleje do studenej vody. U vzniknutého roztoku sa upraví pH pomocou amoniaku na hodnotu 4 až 5. Vzniknutá zmes sa extrahuje EtOÄc. Organická vrstva sa oddelí a suší cez Na2S04 . Rozpúšťadlo sa odstráni a surový produkt sa čistí preparatívnou TLC (5¾ metanol v CH2CI2, objemovo) a získa sa 95 mg zlúčeniny uvedenej v názve tohto príkladu (57 M) ako hnedá pevná látka. MS: [M+HJ+ : 701; [α]ϋ²³ = -28,4 ⁰ (CHC13 ; c = 1, CHCI3).

Príklad 33 (-)-[(2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluórfeny1)-tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furány1Jmetoxy]fenyl] -1-piperaziny1]feny1]-2,4-dihydro-2-[1(S)-etyl-(2S)-hydroxypropylJ-3H-1,2,4-triazol-3-όη, ester s glycínom (ako hydrochlorid).

A. K roztoku N-Cbz-glycínu (315 mg),

N,N-dimetylaminopyridínu (DMÄP, 200 mg) a zlúčenine z príkladu 24 (900 mg) v CH2CI2 (50 ml) sa pri teplote 0 ’C

10769 pridá dicyklohexylkarbodiimid (DCCD, 290 mg). Roztok sa mieša pri teplote 0 ’C počas 30 minút a potom pri teplote miestnosti 1 hodinu. Pridá sa ďalší N-Cbz-glycín (700 mg) a potom inkrementy DCCD v 20 minútových intervaloch, dokiaľ nie je reakcia kompletná, čo sa určí TLC. Reakčná zmes sa naleje do 5% vodného KH2PO4 a extrahuje sa EtOÄc. Extrakty sa premyjú trikrát 5% vodným KH2PO4 a potom sa filtrujú a filtrát sa odparí a zvyšok sa chromatografuje a získa sa N-Cbz-glycinylester (l,3)g. [Hmôt, spektroskopia, vynájdené: (FAB) 892 (M+H⁺)J.

B. Mieša sa roztok N-Cbz-glycinylesteru zo stupňa A v 100 ml MeOH-96% HCOOH (10 : 1) v uzavretej banke s bezpečnostným ventilom. Pridá sa 30 mg inkrementov paládiovej černe v 30 minútových intervaloch dokiaľ nie je reakcia kompletná, čo sa určí TLC (6 až 14 hodín). Zmes sa odsaje a k filtrátu sa pridá 12 N HC1 (0,5 ml) a vzniknutá zmes sa odparí do sucha. Ku zvyšku sa pridá voda a aktívne uhlie (0,8 g) a filtruje sa na 0,45 μ silonovej membráne. Lyofilyzáciou filtrátu sa získa 356 mg zlúčeniny uvedenej v názve [ Hmôt, spektroskopia, vynájdené: (FAB) 795 (M+H⁺)].

Príklad 34

Postupuje sa rovnakým spôsobom ako v príklade 33 okrem toho, že sa použije ekvivalentné množstvo akejkoľvek ďalšej N-karbónbenzoxy alebo N-terc.butoxykarbonyl chránenej aminokyseliny k získaniu zodpovedajúceho hydrochloridu esteru prírodnej α-aminokyseliny zlúčeniny z príkladu 32.

10769

Príklad 35 (-)-[(2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluórfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furanylJmetoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[1(S)-etyl-(2S)-hydroxypropylJ-3H-1, 2,4-triazol-3-ón, ester s 2,4-diaminobutánovou kyselinou (ako dihydrochlorid).

Postupuje sa rovnakým spôsobom ako v príklade 33, okrem toho, že sa použije ekvivalentné množstvo

N,N'-dikarbobenzoxy 2,4-diaminobutánovej kyseliny namiesto N-Cbz-glycínu a získa sa zlúčenina uvedená v názve.

Príklad 36 (-)-[(2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluórfenyl)-tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furány1Jmetoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[1(S)-etyl-(2S)-hydroxypropylJ-3H-1,2,4-triazol-3-όη, ester s 1-alanínom (ako hydrochlorid).

Postupuje sa rovnakým spôsobom ako v príklade 33, okrem toho, že sa použije ekvivalentné množstvo N-karbobenzoxy-1alanínu namiesto N-Cbz-glycínu a získa sa zlúčenina uvedená v názve.

Príklad 37

Zlúčeniny podľa vzorca 20F pripravené podľa postupu z príkladov 1 až 32 a zo schém I až VI sú uvedené ďalej.

- 8'9

10769

f kde R-£ znamená:

M* 701

M*701

M* 687

M* 687

M*687

M* 687

10769

Uvedená zlúčenina 20F, kde Ri znamená sa pripraví použitím ekvivalentného množstva (2R,3R)-2,3-butándiolu namiesto 2-monobenzyléteru (2R,3S) butándiolu použitom v stupni d v príklade 22. Vzniknutý produkt sa spracuje podľa stupňov F, g ah príkladu 22. Vyššie uvedená zlúčenina 20F kde

sa pripraví použitím ekvivalentného množstva 2-0-SEM éteru 2R,3R butándiolu namiesto východzích látok použitých v stupni d príkladu 22. Takto vzniknutý produkt sa spracuje podľa postupov stupňov c, f, g a h príkladu 22.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Tetrahydrofuránový derivát podľa všeobecného vzorca ľ v ktorom obidva X znamenajú nezávisle F alebo C1 alebo jedno X znamená nezávisle F a druhé X znamená nezávisle Cl, Ri znamená (C4-Cs)alkylskupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom, substituovanú jednou alebo dvoma skupinami premeníteľnými in v i vo . na jednu alebo dve hydroxylové časti alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ .
2. 2. Tetrahydrofuránový derivát podľa nároku 1, v ktorom Ri znamená (C4-Cs)alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, substituovanou jednom alebo dvoma esterovými skupinami aminokyseliny, pričom každá je premeniteľná in vivo na hydroxylovú časť.
3. 3. Tetrahydrofuránový derivát podľa všeobecného vzorca II [II]

   10769 v ktorom obidve X znamenajú nezávisle F alebo C1 alebo jedno X znamená nezávisle F a druhé X znamená nezávisle Cl, R2 znamená (C4-Cs)alkylskupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom, substituovanou esterovou skupinou aminokyseliny premení teľnou in vivo na hydroxylovú časť alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ.
4. 4. Tetrahydrofuránový derivát podľa nároku 3, v ktorom Rs znamená Cs alkylovú skupinu substituovanú esterovou

   skupinou aminokyseliny hydroxylovú časť a každé X premeňiteľnou znamená F. in vivo na 5 . Tetrahydrofuránový derivát podľa nároku 1, v ktorom R1

   znamená hydroxysubstituovanú (C4-C
5. 5)alkylskupinu vybranú zo súboru, ktorý zahŕňa

   -C*H (C₂H₅.) C*H (R4) CH₃, -C*H (C₂H₅) CH₂CH₂R₄, -.(CH)₂-C*H(R₄)C₂H₅. -C*H(.CH3)C*H(R₄.)CH₃, -C* H(C₂H₅)CH₂R₄, -C*H(CH₃)CH₂CH₂R₄ kde R4 znamená esterovú skupinu aminokyseliny premeníteľnou in vivo na OH a atómy uhlíka označené hviezdičkou (’) majú absolútnu konfiguráciu R alebo S alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ.
6. 6. Tetrahydrofuránový derivát podľa všeobecného vzorca III v ktorom Rs znamená

   V

   10769 c Me

   Me^ZS

   Rn alebo kde Ri i znamená esterovú skupinu aminokyseliny premeniteínú in vivo na hydroxylovú skupinu alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ.
7. 7. Tetrahydrofuránový derivát podľa všeobecného vzorca IV

   10769 v ktorom R9 znamená -C*H(C2Hs )C*H(Re )CH3 alebo -C* H(CH3)C* H(Re)CH3 kde Re znamená esterovú skupinu aminokyseliny premeniteľnou in vivo na OH a atómy uhlíka označené hviezdičkou (*) majú absolútnu konfiguráciu R alebo S alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ.
8. 8. Tetrahydrofuránový derivát podľa nároku 7, v ktorom Re znamená dipeptidovú esterovú skupinu.

   Tetrahydrofuránový derivát podľa dipeptidová esterová skupina je t.j. -OCOCH2NHCOCH2NH2.

   nároku 7, v ktorom ester glycylglycínu,

   10.

   Tetrahydrofuránový derivát podľa esterová skupina aminokyseliny je nároku ester

   7, v ktorom glycínu, t.j.

   -OCOCH2NH2.

   11.

   Tetrahydrofuránový esterová skupina

   02,4-diaminobutánovej (CH2CH2 )NH2 .

   nároku derivát podľa aminokyseliny kyseliny, v ktorom

   7, je

   -0C0CHCNH2) ester

   12.

   Tetrahydrofuránový derivát podľa esterová skupina aminokyseliny je -OCOCH(NH2 )CH2CH(CH3 )2 .

   nároku ester

   7, v ktorom leucínu, t.j.

   13 .

   Tetrahydrofuránový derivát podľa esterová skupina aminokyseliny je ester t.j. -0C0CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3.

   nároku

   7, v ktorom izoleucínu,

   14. Tetrahydrofuránový derivát podľa nároku 7, v ktorom esterová skupina aminokyseliny je ester valínu, t.j. -0C0CH(NH2)CH(CH3)2.

   10769

   15. Tetrahydrofuránový derivát Rs = -C^MH(CzH5 )C’H(Re )CH3 . podľa nároku 7, v ktorom 16. Tetrahydrofuránový derivát podľa nároku 7 alebo 15, v ktorom s/“ -ch₃ r₉= —G -Rs· H₃(T 17. Tetrahydrofuránový derivát podľa nároku 7, v ktorom esterová skupina aminokyseliny znamená

   18. Farmaceutický prostriedok na ošetrenie alebo prevenciu fungicídnych infekcií, vyznačujúci sa t ý m> že obsahuje fungicídne účinné množstvo tetrahydrofuránového derivátu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov spolu s farmaceutický použiteľným nosičom.

   19. Spôsob ošetrenia alebo prevencie fungicídnych infekcií u cicavcov postihnutých týmito infekciami, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podá fungicídne účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov dostatočné na takéto ošetrenie alebo prevenciu.