CN1073109C

CN1073109C - 四氢呋喃杀真菌剂

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Publication number: CN1073109C
Application number: CN96190848A
Authority: CN
Inventors: A·K·萨克森纳; V·M·吉里贾维利伯汉; R·G·洛维尔; R·E·派克; H·Y·王; Y·T·刘; A·K·甘格利; F·本纳特
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1995-06-02
Filing date: 1996-05-30
Publication date: 2001-10-17
Anticipated expiration: 2016-05-30
Also published as: IL118464A0; EP0773941B1; HK1008821A1; ES2199291T3; IL118464A; DE69628117T2; HUP9701690A3; CN1161038A; HUP9701690A2; WO1996038443A1; TW357146B; AU5928096A; DE69628117D1; CZ59497A3; CA2197672A1; ATE240319T1; NO971218L; NO971218D0; PL319635A1; CA2197672C

Abstract

本发明公开了式Ⅰ表示的化合物或其可药用的盐：

其中，X独立地都是F或都是Cl或一个X独立地是F而另一个X独立地是Cl；R₁是被一个或两个本身在体内可转化为羟基的氨基酸酯基团取代的直链或支链(C₄-C₅)烷基，和其用于治疗和/或预防真菌感染的药物组合物。

Description

四氢呋喃杀真菌剂

发明背景

本发明涉及四氢呋喃杀真菌剂，(2R-顺)-4-[4-[4-[4-[[(5-(2,4-二卤代苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-2,4-二氢-2-[单或二羟基取代的(C₄-C₅)烷基酯和醚]-3H-1,2,4-三唑-3-酮取代的杀真菌剂，和它们的盐，含有它们的药物组合物和用该四氢呋喃杀真菌剂预防和/或治疗宿主，包括温血动物，尤其是人类的杀真菌感染的方法。

1990年6月1日公开的国际公开说明书WO89/04829和USP5039676(A.K.Saksena等)公开了由下式表示的由2-低级烷基-3-氧代-1,2,4-三唑-4-基取代的(±)顺式和(±)反式杀真菌剂化合物：

其中，X=F,Cl；Z=低级烷基，(C₂-C₈)烷酰基或苯基，例如，(±)顺式和(±)反式-1-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]四氢-4-呋喃基]甲氧基]苯基]-4-(1-甲基乙基)哌嗪。然而，WO89/04829未公开本发明的化合物。

1993年5月5日公开的普通受让欧洲专利公开05399381公开了例如[(5R)-顺-4-[4-[4-[4-[[(5-(2,4-二卤代苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基-2,4-二氢-2-(C₁-C₁₀)烷基)]-3H-1,2,4-三唑-3-酮杀真菌剂，但未公开本发明的化合物。

Janssen的US专利4791111公开了例如用作杀微生物剂并具有增强的溶解性的(+)顺-4-[4-[4-[4-[[2-2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮，但未公开本发明的化合物。

1995年6月29日公开的国际公开说明书WO95/17407公开了四氢呋喃杀真菌剂，(2R-顺)-4-[4-[4-[4-[[(5-(2,4-二卤代苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-2,4-二氢-2-[单或二羟基取代的(C₃-C₈)烷基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮取代的杀真菌剂，它们的可药用的酯、醚和盐、含有它们的药物组合物和用该四氢呋喃杀真菌剂预防和/或治疗宿主，包括温血动物，尤其是人类的杀真菌感染的方法。

1995年7月27日公开的国际公开说明书WO95/19983公开了吡咯-甲基取代的二氧戊环类和四氢呋喃类化合物，据披露，它们是水溶性的，并具有杀真菌活性。

人们需要具有增强的溶解性和对治疗系统真菌感染，尤其是曲霉属(Aspergillus)、假丝酵母(Candida)、隐球酵母(Cyrptococcus)和机会致病菌感染具有有利的活性曲线的广谱杀真菌剂。

发明概述

本发明提供了由式Ⅰ表示的化合物或其可药用的盐：

其中，X独立地都是F或都是Cl或一个X独立地是F而另一个X独立地是Cl；

R₁是被一个或两个在体内可转化为羟基的基团取代的直链或支链(C₄-C₅)烷基。

式Ⅰ中可在体内可转化为羟基即OH的R₁基团优选是聚醚酯、磷酸酯或氨基酸酯。

本发明的优选方面，是提供了由式Ⅱ表示的化合物或其可药用的盐：

R₂是被在体内可转化为羟基的氨基酸酯基团取代的直链或支链(C₄-C₅)烷基。

式Ⅱ中R₂优选是被在体内可转化为羟基的氨基酸酯基团取代的直链或支链C₅烷基。

在另一优选方面，本发明提供了由式Ⅲ表示的化合物或其可药用的盐：

其中R₅是

或

其中R₁₁是其氨基酸酯。

另一方面，本发明提供了由式Ⅳ表示的化合物或其可药用的盐：

其中

R_{9} = - \overset{*}{C} H (C_{2} H_{5}) \overset{*}{C} H (R_{6}) C H_{3}

或

- \overset{*}{C} H (C H_{3}) \overset{*}{C} H (R_{6}) C H_{3}

其中R₆是在体内可转化为OH的氨基酸酯基团，带有星号(＊)的碳原子具有R或S绝对构型。

式Ⅳ中可在体内转化为OH的优选R₆基团是氨基酸酯。发明的详细描述和优选的实施方案

本文使用的术语“被一个或两个羟基取代的(C₄-C₅)烷基”指的是被一个或两个羟基取代的四个或五个碳原子的直链和支链烷基，包括，但不限制于正和异，正、仲、异和叔丁基和正、仲、异、叔和新戊基，并包括(C₄-C₅)烷基的R和S的立体异构体。

本文使用的术语“羟基取代的C₄或C₅烷基”指的是如下基团：

其中，每个带有星号(＊)的碳原子具有R或S绝对构型。

术语“可在体内可转化为羟基的基团”指的是通过例如水解和/或借助于酶，例如酯酶在体内可转化为羟基的基团。这些基团包括聚醚酯、磷酸酯、硫酸酯，杂环酯、链烷酸酯、链烯酸酯、氨基酸酯和酸性酯。可在体内转化为羟基的优选基团是聚醚酯、磷酸酯和氨基酸酯。

术语“醚”指的是(a)1-20个碳原子的，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子的直链和支链烷氧基；(b)聚乙二醇，例如PEG200-PEG10000，优选PEG200-5000；和(c)式-O-(CHR₁₇)g-Ar的(C₁-C₆)烷氧基或芳基(C₁-C₆)烷氧基，其中R₁₇是(C₁-C₆)直链和支链烷基和g=0-6，优选1-3,Ar是苯基，卤素，尤其是氯和氟，或硝基、氰基和三卤甲基，尤其是三氟甲基取代的苯基。(C₁-C₆)烷氧基或芳基(C₁-C₆)烷氧基通过已知的威廉逊醚合成法制备。

术语“酯”指(a)聚醚酯(b)磷酸酯(c)杂环酯(d)烷基酸酯和烯酸酯(e)氨基酸酯(f)酸性酯和(g)硫酸酯。

本文使用的术语“聚醚酯”指的是由下式表示的那些聚醚酯：

其中R₇是直链或支链(C₁-C₆)烷基或氢，s是1-6的整数，优选s=1-3，更优选s=1；t是1-6的整数，优选t=1-3，更优选t=2或3。R₈是R₇或-(CHR₇)s-CO₂R₇；优选R₈是CH₃或C₂H₅或-CH₂CO₂H或-CH₂CO₂CH₃。典型合适的聚醚酯包括-COCH₂O(CH₂CH₂O)₁CH₃、-COCH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₃和-COCH₂O(CH₂CH₂O)₃CH₃。

本文使用的术语“磷酸酯”指的是由下式表示的那些磷酸酯：

或

其中z是0或1；R₇是如上定义的，优选是氢；n和f独立地是0-6的整数，m是0或1,W是H、CH₂Ar或

其中Ar是如上定义的。典型合适的磷酸和酯包括，

其中m=n=1-4；或

和它们可药用的盐。

本文使用的术语“杂环酯”指的是由下式表示的杂环酯

其中R₇是如上定义的，W是1-5的整数，优选W是1-3；q和q’独立地是1-4,q+q’优选等于2,3,4或5，和Y是CHR₇、-O-、NH、NR₇、S、SO或SO₂。

典型合适的杂环酯包括

和

本文使用的术语“链烷酸和链烯酸酯”指的是任意地被羟基或醚基取代的直链或支链链烷酸酯或链烯酸酯基团或链烷酸酯或链烯酸酯的混合物。

优选的链烷酸酯包括乙酸酯至十二酸酯，尤其是乙酸酯至丁酸酯。优选的羟基取代的链烷酸酯包括被一个羟基或一个C₁-C₆烷氧基取代的C₁-C₈链烷酸酯，尤其是

和

优选的链烯酸酯是C₁₀-C₂₀链烯酸酯，包括C₁₄-C₁₈链烯酸酯，例如顺-7-十六碳烯酸酯。

本文中使用的术语“氨基酸酯”指的是α-氨基烷酰氧基，包括天然的，即(L)-α-氨基酸酯基团，例如甘氨酸的酯，即OCOCH₂NH₂，它们的二和多肽酯，例如非天然的α-氨基酸酯，例如O-CO-CH(NH₂)(CH₂)₃CO₂H,OCOCH(NH₂)(CH₂)₂NH₂,OCOCH(NH₂)(CH₂)₃NH₂

和由式-OCOCH(NR₂₀R₂₁)R₂₂代表的α-氨基链烷酸酯，其中R₂₀和R₂₁独立地是氢或(C₁-C₈)直链或支链烷基或R₂₀和R₂₁与N一起形成任意地被NR₂₁、-O-或-S-取代的4、5或6元环，R₂₂是H、CH₃、CH₂OH、CH₂CONH₂,-(CH₂)₂CONH₂,CH(CH₃)₂,CH(CH₃)₂,CH(CH₃)C₂H₅,(CH₂)₂SCH₃,CH₂,CO₂H,(CH₂)₂CO₂H,(CH₂)₄NH₂,-CH₂C₆H₅,

和它们可药用的酸加成盐，或任意地被羟基或NR₂₀R₂₁取代的(C₁-C₈)直链或支链烷基。优选的氨基酸是天然α-氨基酸、二肽，例如N-甘氨酰甘氨酸和α-氨基链烷酸酯，其中R₂₀和R₂₁均是CH₃。最优选的氨基酸酯是由天然α-氨基酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、甘氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸和L-缬氨酸衍生的基团。

本文使用的术语“酸性酯”指的是由下式表示的酸性酯

其中R₇是如上定义的，k是1-8的整数。典型合适的酸性酯包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸和己二酸以及支链二酸的酯，例如

在各种体外试验中，本发明的化合物对假丝酵母属(Candida)、其它酵母、皮真菌、曲霉属(Aspergillus)和机会致病真菌显示广谱抗真菌活性。体外抗真菌活性试验在沙氏葡糖肉汤(“SDB”)培养基和依格尔最小基础培养基(“EMEM”)中用常规肉汤稀释法对各种真菌进行。最低抑制浓度(“MICs”)在试验24、48和72小时后测量，在许多情况下，最低杀真菌浓度(“MFCS”)在48和72小时后测量。

术语“机会致病真菌”如在合适动物种类，例如小鼠、大鼠或兔子体内活性所显示的那样，包括隐球酵母属(Crytococcus)、组织胞浆菌属(Histoplasma)、芽生菌属(Blastomyces)、球孢子菌属(Coccidioides)、镰孢属(Fusarium)、毛霉菌属(Mucor)、类球孢子菌属(Paracoccidioides)、色芽生菌属(Fonsecaea)、Wangiella、孢子丝菌属(Sporothrix)、肺孢子菌属(Pneumocystis)、毛孢子菌属(Trichosporon)、本发明的化合物被预期对原生动物、细菌、革兰氏阴性、革兰氏阳性、厌氧微生物的许多属和种显示活性，包括Legionella疏螺旋体属(Borrelia)、支原体属(Mycoplasma)、密螺旋体属(Treponema)、Gardneralla、毛滴虫属(Trichomononas)和锥虫属(Typanosoma)。

其中R₁₁是在体内可转化为单羟基取代的C₄和C₅烷基的式Ⅲ优选化合物在SDB中对37种黄曲霉、烟曲霉和其它种显示体外抗真菌活性：几何平均MICs在≤0.05-≤0.81(mcg/ml)范围内，几何平均MFCs在0.42-≥3.78mcg/ml范围内。

其中R₁₁是可在体内转化成羟基的氨基酯基取代的C₅烷基的更优选的式Ⅲ的化合物显示(1)与氟康唑相比较，在各种体外试验中，由几何平均MICs和MFCs测量的对如下真菌的极好抗真菌活性：白色假丝酵母(C.albicans)(N=26)、克柔氏假丝酵母(C.krusei)(N=16)、C.glabrata(N=9)、热带假丝酵母(C.tropicalis)(N=4)、星形假丝酵母(C.stellatoidea)(N=1)、新型隐球酵母(C.neoformans)(N=3)，和皮真菌,T.rubrum.T.mentagrophytse.T.tonsurans.(N=6)(在48或72小时后)，以及(2)在如下体内模型中的极好的抗真菌活性：与其它吡咯类化合物，例如伊曲康唑相比较，在黄曲霉和烟曲霉(4个菌株)肺免疫损害的小鼠模型(PO-1XDX4D)中进行，和与其它吡咯类化合物，例如氟康唑相比较，在正常和损害小鼠的白假丝酵母(4个菌株)系统模型(PO-1XDX4D)中进行。其中R₉是

- \overset{*}{C} H (C_{2} H_{5}) CH (R_{6}) C H_{3}

其中R₆是在体内可转化为羟基的基团的式Ⅳ化合物与其中R₁₀是羟基的优选的式Ⅴ化合物，例如列在表Q、R和S中的那些化合物相比较显示极好的抗真菌活性。

在假丝酵母肺感染的小鼠模型中，将本发明的化合物的体内口服杀真菌活性与吡咯抗真菌剂，例如氟康唑相比较。采用DavidLoebenberg等的，标题为“Sch42427的体外和体内活性，抗真菌剂Sch39304的活性对映体”，《抗菌剂和化学疗法》(Antimicrobial Agentsand Chemotherapy)(1992),36,498-501中所述的方法。黄曲霉肺小鼠模型还描述在1993年5月5日公开的欧洲专利申请0539938A1中。

式Ⅲ的优选化合物在SDB中对37种假丝酵母显示极好的抗真菌体外活性，其(a)与氟康唑(几何平均MIC≥32)相比，几何平均MICs≤0.05-≤0.81,(b)与氟康唑(几何平均MFC≥32)相比，几何平均MFCs≤0.42-≥3.78。

下文中的表Q、R和S显示与氟康唑相比由式Ⅲ的三个优选化合物得到的羟基衍生物的极好的体外抗真菌活性。表Q显示对于式Ⅲ的三个优选化合物，与氟康唑相比，以在MCIs≤1时不同真菌的菌株百分数表示的抗真菌活性。表R显示了以MFCs≤1mcg/ml时相同菌株的百分数表示的抗真菌活性。表S显示对于表Q和R中所列的相同生物由式Ⅲ的三个优选化合物得到的羟基衍生物的体外MCI90值。

其中R₅=

的式Ⅲ的最优选化合物在口服甲基纤维素制剂后，与类似结构的吡咯相比较，在小鼠、大鼠、狗和猴子中始终显示较高血清含量，并在具有良好的组织分布的口服剂量后显示很长的血清半衰期。在体内大鼠模型中口服后，上述所列的最优选的式Ⅲ化合物不是各种细胞色素P-450肝药代谢酶的诱导物。

表Q

对于所选择的式Ⅲ¹的化合物的体外抗真菌活性

MICs≤1MCG/ML的菌株百分数微生物菌株曲霉菌属 37 100 100 100 0白假丝酵母 26 100 100 100 100克柔E假丝酵母 16 100 100 100 0热带和星形假丝酵母 5 100 100 100 100Candidaglabrata 9 22 22 33 0新型隐球酵母 3 100 100 100 0皮真菌 6 100 100 100 1002.FLZ=氟康唑

表R对于所选择的式Ⅲ¹的化合物的体外抗真菌活性

MICs≤1MCG/ML的菌株百分数

(MCG/ML)

R₁₀=微生物菌株 F172曲霉菌属 37 50 62 89 0白假丝酵母 26 100 100 100 100克柔氏假丝酵母 16 88 94 100 0热带和星形假丝酵母 5 100 100 100 100Candidaglabrata 9 22 22 22 0新型隐球酵母 3 100 100 100 0皮真菌 6 67 83 100 0

2.FLZ=氟康唑

表S对于所选择的式Ⅲ¹的化合物的体外抗真菌活性

MIC90值(MCG/ML)B₁₀=微生物菌株

F172曲霉菌属 37 .122 .096 .112 29.9白假丝酵母 26 .274 .174 .139 .887克柔氏假丝酵母 15 .058 .014 .12 29.9热带和星形假丝酵母 5 .117 .117 .354 .917Candidaglabrata 9 28.8 17.1 28.8 29.3新型隐球酵母3 .05 .007 .101 25.9皮真菌 6 .165 .101 .707 29.42.FLZ=氟康唑

a．对于90％菌株的最低抑制浓度

式Ⅲ或Ⅳ的本发明优选化合物是溶解于和/或悬浮于含水介质中的，适合于Ⅳ或口服给药，小鼠、大鼠、狗和猴子经口服和肠胃外，例如Ⅳ给药后，也显示对各种真菌极好的体内抗真菌活性。在体内可转化为相应醇的优选基团在水溶液基质中具有至少约1-50mg/ml，优选大于或等于约10mg/ml，更优选约20-约50mg/ml的溶解度。下面列出式Ⅳ的优选酯和醚，其中R₉是：

本文作为M⁺存在的质谱数据是母离子，它由高速原子轰击技术测定，并表示[M+H⁺]，即{分子离子+1}峰。

上文所列的更优选的酯是水溶性(例如＞10mg/ml)和易体内转化为相应醇的式Ⅴ的化合物，其中R₁₀是

或

最优选的酯是体内可转化为醇，包括式Ⅳ的那些化合物，其中R₉是

本发明由式Ⅰ表示的抗真菌化合物带有二卤代苯基和1H,1,2,4-三唑-1-基甲基基团的四氢呋喃环中的碳原子具有R绝对立体化学构型，CH₂OY基团具有相对于1H,1,2,4-三唑-1-基甲基基团的“顺式”立体化学构型。参见如下式Ⅰ：和Y=

其中R₁是被一个或两个可体内转化为羟基的基团取代的直链或支链(C₄-C₅)烷基，其优选作为单一的立体异构体存在，但立体异构体的混合物也包括在本发明的范围内。

在Saksena等的USP5039676的第9栏第59-68行和第5栏第16行至第52栏第44行的实施例68中，式Ⅰ化合物一般性而不是具体描述为“顺式”系列，类型ⅱ。

一般合成制备方法

用于制备本发明的化合物的C₄和C₅羟基取代的烷基化合物可通过使用如下方案Ⅰ-Ⅵ中所说明的步骤顺序制备。在方案Ⅶ-ⅪB中，本发明的化合物通过使用方案Ⅱ，和Ⅳ-Ⅵ的化合物20F制备。在方案Ⅰ中，化合物3容易地根据实施例1a、1b和1c的方法由商业可获得的化合物1制备。化合物4通过使L(+)-酒石酸二乙酯(“L-DET”)和分子筛在四异丙醇钛(i-PrO)₄Ti存在下在非质子传递溶剂，例如，二氯甲烷中在0-35℃温度下反应制备。参见，例如T.Katsuki,K.B.Sharpless,《美国化学学会志》(J.Am.Chem.Soc.),102,5974(1980)和103,464(1981)。将氧化剂，例如叔丁基氢过氧化物(“TBHP”)加入反应混合物中(方案Ⅰ的步骤d)。加入化合物3，得到式4的化合物(如果使用L(+)-酒石酸二乙酯)。化合物4与1H-1,2,4-三唑在强碱，例如氢化钠存在下，在非质子传递溶剂，例如DMF中在0-80℃下反应得到式5的二醇化合物。通过使化合物5与例如甲磺酰氯(“MsCl”)在非质子传递溶剂，例如二氯甲烷中，在碱，例如三乙胺(“Et₃N”)存在下反应将化合物5中的伯羟基转化为离去基团，例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。化合物6用强碱，例如氢化钠(NaH)，在非质子传递溶剂，例如DMF中在室温下处理得到环氧乙烷化合物7。7与丙二酸二乙酯在强碱，例如氢化钠存在下，在非质子传递溶剂，例如DMSO中，在25-75℃下反应得到内酯8。8用金属氢化物，例如硼氢化锂(LiBH₄)在醇，例如乙醇(EtOH)中还原得到三醇9。通过使化合物9与过量甲苯磺酰氯在非质子传递溶剂，例如THF中，在碱，例如Et₃N存在下反应将化合物9中的两个伯羟基转化为离去基团(甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，得到二甲苯磺酸酯10。化合物10与强碱，例如氢化钠在非质子传递溶剂，例如甲苯中，在100-120℃的高温下接触得到两个甲苯磺酸酯(顺式和反式)的混合物，它们经色谱法分离得到顺式甲苯磺酸酯11。化合物11与醇HOY在强碱，例如氢化钠存在下，在非质子传递溶剂，例如DMSO中，在25-75℃的温度下反应得到C₄-C₅羟基取代的烷基化合物，用于制备式Ⅰ化合物。

方案Ⅱ提供了得到本发明的化合物的另一个反应顺序。化合物11与商业上可获得的化合物12在氢化钠存在下反应得到化合物13。13中N-乙酰基的水解过程用强碱，例如氢氧化钠，在正丁醇存在下完成，得到化合物14。显然，用任何其它碱性不稳定基团，例如N-甲酰基，N-苯甲酰基等等代替化合物12中的N-乙酰基可以得到化合物13的相应N-甲酰基和N-苯甲酰基衍生物。13与对氯硝基苯在盐酸清除剂，例如碳酸钾存在下反应得到硝基化合物15。在铂或钯催化剂存在下催化还原化合物15得到胺16。用氯甲酸苯酯在吡啶存在下处理16得到尿烷中间体17。17与肼反应得到氨基尿18，其在甲脒乙酸酯存在下环化得到关键三唑酮19。19根据实施例19和20的方法烷基化得到结构20F的化合物，其包括用于制备式Ⅰ化合物的C₄和C₅羟基取代的烷基化合物，其中，R₁是如上定义的。

方案Ⅲ通过采用酶化学法得到立体有择顺式-醇26和顺式-甲苯磺酸酯11。例如，三醇9与乙酸乙酯在猪胰脂肪酶存在下得到单一的单乙酸酯21。21中的其余伯羟基用酸不稳定基团，例如四氢吡喃基团保护得到化合物22。在22中的乙酰氧基用碱，例如氢氧化钾水解得到化合物23。其余的步骤是：(ⅰ)化合物23甲苯磺酰化得到24；(ⅱ)24在氢化钠存在下环化得到25；(ⅲ)用酸性催化剂，例如对甲基磺酸将25中的THP醚脱保护(得到26)，随后，将得到的26甲苯磺酰化得到关键中间体11。

关键中间体的优选制备方法的详细说明在1993年4月30日申请的普通受让的美国专利申请登记号08/055268中公开，该专利列为本文参考文献。

方案Ⅰ

X=F或Cl试剂：(a)NaOAc；(b)Wittig反应；(c)KOH；(d)L-DET,TBHP,(i-Pr)₄Ti；(e)NaH,1,2,4-三唑,DMF；(f)MsCl,Et₃N,CH₂Cl₂,0-5℃；(g)NaH,DMF；(h)NaH，丙二酸二乙酯，DMSO,50-55℃；(i)LiBH₄,EtOH；(i)TsCl,Et₃N,DMAP,CH₂Cl₂-THF(1∶1,v/v)；(k)NaH，甲苯，100℃；(l)色谱；(m)NaOY,DMSO.

方案Ⅱ

方案Ⅱ-续。

试剂：(a)NaH,DMF(b)NaOH,n-BuOH；(c)p-Cl-C₆H₄NO₂,K₂CO₃,DMSO；(d)H₂,Pt-C；(e)C₆H₅OCOCl，吡啶，CH₂Cl₂；(f)NH₂NH₂.H₂O,H₂O，二噁烷(g)甲脒乙酸酯DMF,80℃；(h)根据实施例19和20。

方案Ⅲ试剂：(a)猪胰脂肪酶，EtOAc；(b)二氢吡喃，H⁺,CH₂Cl₂；(c)KOH；(d)甲苯磺酰氯，吡啶；(e)NaH，甲苯；(f)H₂O，甲醇，H⁺；(g)甲苯磺酰氯吡啶

方案Ⅳ

方案Ⅴ

方案Ⅵ

(a)吡咯烷，r.L.24h；(b)R^4X-X,NaH,DMF；(c)RED-AL、甲苯.-20°；(d)H₂NNHCHO,MeOH；(e)R^2XMgBr,Et₂O,-10℃tor.L,24h；(f)17F of方案Ⅴ实施例32d的方法；(g)H₂,Pd,HCOOH,80℃.

方案Ⅶ制备聚醚酯

1DCCD=二环己基碳化二亚胺DMAP=4-(N,N-二甲基氨基)吡啶

方案Ⅶ的表

使用20F(X=F)

42	43	45	M.S.
42	43	45	M.S.			X	M+
-	PGOCH₂CO₂HPG=保护基团例如CH₂Ph	COCH₂OH	759.3			X	M+
-	PGOCH₂CO₂HPG=保护基团例如CH₂Ph	COCH₂OH	759.3	CH₃(OCH₂CH₂)₃OH	ClCH₂CO₂H	COCH₂O(CH₂CH₂O)₃Me	905

42	43	45	M.S
42	43	45	M.S	CH₃(OCH₂CH₂)OH	ClCH₂CO₂Na	-CCH₂O(CH₂CH₂O)Me	817
CH₃(OCH₂CH)₂OH	ClCH₂CO₂Na	-CCH₂O(CH₂CH₂O)₂Me	861	CH₃(OCH₂CH₂)OH	ClCH₂CO₂Na	-CCH₂O(CH₂CH₂O)Me	817
CH₃(OCH₂CH)₂OH	ClCH₂CO₂Na	-CCH₂O(CH₂CH₂O)₂Me	861	CH₃(OCH₂CH₂)₃OH	ClCH₂CO₂Na	-COCH₂(CH₂CH₂O)₃Me	903
HO₂C(OCH₂CH₂)₂OH	ClCH₂CO₂Na	-CCH₂O(CH₂CH₂O)₂Me	905	CH₃(OCH₂CH₂)₃OH	ClCH₂CO₂Na	-COCH₂(CH₂CH₂O)₃Me	903
HO₂C(OCH₂CH₂)₂OH	ClCH₂CO₂Na	-CCH₂O(CH₂CH₂O)₂Me	905	PEG2000	ClCH₂CO₂Na	-COCH₂OPEG2000	a
PEG5000	ClCH₂CO₂Na	-COCH₂OPEG5000	a	PEG2000	ClCH₂CO₂Na	-COCH₂OPEG2000	a

a发现的MS值的范围，其相应于用作起始物的PEG2000和PEG5000的分子量范围。

磷酸酯

方案ⅧA

方案ⅧB

方案ⅧA的表

方案ⅧB的表

方案ⅧC

四唑,(H)t-BuOOH;(b)10％Pd/C,H₂,ETOH,AcoH;(c)2 NMG

方案ⅧC的表

方案Ⅸ制备杂环酯

方案Ⅸ的表

方案Ⅹ

其中R¹=CH₃,C₂H₅,H；R₂=H,CH₃,CH₂OH,CH(OH)CH₃,CH₂SH,CH₂CONH₂,CH₂CH₂CONH₂,CH(CH₃)₂,CH(CH₃)CH₂CH₃,CH₂CH₂SMe,CH₂COO^－,CH₂CH₂COO^-,

R₃=H，磷酸酯，硫酸酯，以及P=N-叔丁氧羰基(N-t-Boc),or N-苄氧羰基(N-Cbz)

方案Ⅺ

试剂：(a)2,2,2-三氯乙醇;(b)二苄基磷酸银;(c)Zn,HOAc-THF;(d)SOCl₂；(e)20F,

(f)H₂,10％Pd-C;(g)2eq．N-甲基葡糖胺．

方案ⅪB试剂：(a)2,2,2-三氨乙醇．DCCD,DMAP;(b)N-溴代琥珀酰亚胺；(c)二苄基磷酸银 ;(d)Zn,HOAc-THF;(e)20F, DCCD,DMAP;(f)H₂,10％Pd-C；(g)2eq.N-甲基葡糖胺

方案Ⅳ提供了用作制备本发明的化合物的中间体的C₄和C₅羟基取代的化合物的另一种反应顺序。化合物27由方案Ⅱ中的化合物12的甲醚经过使12的甲醚进行方案Ⅱ的步骤a-g的反应制备。化合物27与含水HBr或BBr₃反应得到苯酚化合物28。化合物28与一当量的氢化钠反应，随后用例如2-(三甲基)甲硅烷基乙氧基甲基氯(“SEM-Cl”)和DMF在室温下处理得到SEM-保护的化合物29。化合物29用氢化钠脱保护，随后所形成的阴离子与甲苯磺酸酯11在DMF或DMSO中在高温下反应得到化合物30。通过用例如6N盐酸在甲醇中在室温下处理3小时除去30的氮保护基团例如SEM得到化合物19。化合物19用氢化钠和DMSO在20℃处理3/4小时，随后用R₁X烷基化得到化合物1。在R₁X中，R₁是具有至少一个保护的羟基，例如O-SEM的C₃-C₈烷基，X’是离去基团，例如对溴苯磺酸酯。用例如6N盐酸在甲醇中除去化合物31的羟基保护基团，例如O-SEM，得到用于制备式Ⅰ化合物的C₄-C₅羟基取代的烷基化合物。

方案Ⅴ提供了制备用于方案Ⅱ中所述的用于本发明化合物的中间体的优选途径。通过使(4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]苯酚与氢化钠在无水DMSO中在50-60℃下反应30分钟制备的化合物31的钠盐与甲苯磺酸2,4-二氟苯酯11F(方案Ⅱ中的化合物11，其中X=F)在50-70℃下反应1小时，在快速硅胶色谱法或结晶后，得到化合物15F(方案Ⅱ中的化合物15，其中X=F)。通过在5％Pd/C存在下在含有1N盐酸的乙醇中氢化还原15F得到氨基化合物16F(方案Ⅱ中的化合物16，其中X=F)。在无水吡啶中在0-5℃下16F与氯甲酸苯酯反应2小时得到氨基甲酸苯酯17F(方案Ⅱ中的化合物17，其中X=F)。17F与肼水合物在1,2-二甲氧基乙烷中在80℃下反应4小时得到氨基尿18F(方案Ⅱ中的化合物18，其中X=F)。18F与甲脒乙酸酯和三乙胺在2-甲氧基乙醇中在干燥氢气中在搅拌反应器中在80℃反应过夜得到3H-1,2,4-三唑-3-酮19F(方案Ⅱ中的化合物19，其中X=F)。化合物19F与R₁X根据方案Ⅳ的方法反应得到用于制备式Ⅰ的化合物的C₄-C₅羟基取代的化合物20F。

方案Ⅵ提供了用于制备用于本发明的优选化合物的中间体的另一种立体选择途径。化合物35(例如S-乳酸甲酯)与过量吡咯烷酮在二氯甲烷中在室温下接触24小时得到酰胺36,36和氢化钠与例如苄基卤在DMF中反应得到37。用3.4M的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(“RED-Al”)甲苯溶液在-20℃下选择还原酰胺37得到醛38。醛38与H₂NNHCHO在甲醇中反应得到39，其与格利雅试剂，例如乙基溴化镁在无水乙醚中在-10℃至室温的温度下反应24小时得到40，其中S,S异构体：S,R异构体的比率为94∶6。当格利雅反应在1.2当量双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺存在下进行时，SS与SR的比率为99∶1。化合物40与方案Ⅴ的化合物17F在甲苯中在DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下在80℃反应6小时。通过升温至100-110℃，并在该温度下持续保持过夜进行环化。在用TLC纯化后，得到20F。用氢气和钯黑在含有甲酸并加热至60℃的甲醇中处理20F得到粗产物，其经分离和纯化(经TLC)得到化合物20F，即式Ⅴ化合物，其中

丙亚胺39进行格利雅反应得到40，其中40中的新的手性中心引起的绝对立体化学与39中的手性中心基本相同(即S)。本文使用的术语“基本相同”指的是S∶S与S∶R的比率(在例如40中)大于9∶1，优选大于15∶1，最优选至少99∶1。

本文作为M⁺存在的质谱数据是母离子，它由快速原子轰击技术测定，并表示[M+H⁺]，即{分子离子+1}峰。

我们认为方案Ⅰ-Ⅵ说明了制备用于本发明化合物的C₄-C₅醇中间体的优选方法。制备用于本发明化合物的醇中间体的其它方法在1995年4月19日申请的普通转让的美国专利申请登记号08/425129和1995年4月19日申请的美国专利申请登记号(代理人登记号CD0475)中公开。这两篇专利申请列为本文参考文献。

方案Ⅶ提供了制备本发明聚醚酯的一般制备方法。醇醚42的醇化物，例如CH₃(OCH₂CH₂)₃OH，即其中R₇=H和t=3的42由42与过量强碱，例如氢化钠在无水乙醚，例如THF中在冰浴温度下反应制备。所形成的反应混合物搅拌若干小时，即2或更多小时，向其中加入酸的钠盐43，例如氯乙酸的钠盐(43，其中LG是卤素(Hal)，例如=Cl,R=H,s=1)。所形成的反应混合物在冰浴温度下搅拌，在温度上升至室温过程中连续搅拌。向反应混合物中小心地加入水，分离出聚醚酸44，用常规技术纯化。

向44在二氯甲烷中的溶液中加入1.3-1.5当量的碱，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(“DMAP”)和20F，其中

通过使用冰浴降低所形成的反应混合物的温度，向其中加入1.3-1.5当量二环己基碳化二亚胺(“DCCD”)。在使温度上升至室温过程连续搅拌所形成的反应混合物。除去二环己基脲沉淀，通过常规技术分离粗产物。所形成的残余物经硅胶色谱法纯化得到纯化合物[M+H]⁺=906(FAB)。通过不同起始物料42和43的不同取代，制备方案Ⅶ的表格中所列的化合物45。在方案Ⅶ的表格中45下列出的产物的MS值由FAB测量。

Ⅷ方案A-C说明制备本发明的磷酸酯的一般方法。方案ⅧA提供了一种制备式Ⅳ磷酸酯的方法，其中R₆是

和z=m=n=0。方案Ⅱ的化合物20F在二氯甲烷中在室温下与1.5当量N,N-二异丙基二苄基磷酰胺、3当量碱，例如四唑，随后与1.5当量叔丁基过氧化物(3M，异辛烷)反应若干小时。随后用硅胶TLC(5％甲醇∶乙酸乙酯，v∶v)纯化，在乙酸乙酯中的粗产物用硫代硫酸钠洗涤，用标准方法纯化得到二苄基磷酸酯46。46的二苄基酯基通过将46溶解于等体积的乙醇和冰醋酸中在10％Pd/C存在下在氢气气氛下在室温下在搅拌反应器中处理过夜除去得到47。反应持续直至TLC(或NMR)未发现起始物料。过滤除去催化剂，粗磷酸酯用标准方法纯化。在甲醇中在室温下用2当量碱，例如NMG(或三乙胺)处理47得到47·2NMG。根据方案ⅧA制备的化合物46和47列于用于方案ⅧA的表格中。

方案ⅧB说明式Ⅳ的磷酸酯的制备方法，其中R₆是

和z=m=1，和n=0。将溶解于二氯甲烷中的化合物20F用1.3当量DMAD、1.3当量DCCD和1.3当量下式的酸49：

例如，HO₂C(CH₂)₄Br，即z=1,n=4,R₇=H处理，离去基团LG是一卤原子，例如Br在室温下搅拌反应直至由TLC纯化粗产物未发现起始物料，得到溴化物50。白色固体，其中

在苯中的溴化物50在80℃下与1.5当量二苄基磷酸银(由西格玛化学公司，St.Louis得到)一起加热。冷却反应混合物，用含水碱，例如碳酸钾洗涤。分离粗产物，用硅胶色谱法纯化得到磷酸二苄酯51。在乙醇/冰醋酸中的51用10％Pd/C在氢气氛下在室温下处理过夜得到磷酸酯52。在甲醇中的52用两当量碱，例如NMG(或三乙胺)处理得到52·2NMG。

方案ⅧC提供了另一种制备式Ⅳ磷酸酯的方法，其中R₆是如上文方案ⅧB中所定义的，z=1和n=1。乙酸甲酯苄基醚53在甲醇-水和过量碱，例如碳酸钾中在室温下搅拌过夜，得到苄基醚54。20F和54在二氯甲烷中的溶液与1.3-1.5当量的DCCD和DMAP在室温下反应过夜得到酯55。55的苄基醚通过用过量10％Pd/C在乙醇-冰醋酸中在氢气氛下在室温下处理过夜除去。纯化粗产物得到56。用1.5当量N,N-二异丙基二苄基磷酰胺和3当量四唑处理56，随后根据方案ⅧB的方法用1.5当量的叔丁基过氧化物处理，得到二苄基酯57。通过用10％Pd/C在乙醇-冰醋酸中在氢气氛下处理除去二苄基得到(如上所述)磷酸酯58。用2当量碱，例如NMG处理58得到58·NMG。

本发明下式的其它的磷酸酯：

其中z=m=1,n=1或2,f=1或0和W=H，例如，列于用于方案ⅧC的表格中那些，由其中R与方案ⅧA中使用的相同的化合物20F通过用等价量的起始物料54a和54b代替化合物54，并随后按照方案ⅧC中所示的方法制备。

方案Ⅸ说明本发明的杂环酯的制备方法。溶解于二氯甲烷中的其中

的化合物20F与化合物62(Hal=Br或Cl,w=1-5，例如Cl-CH₂COCl)在碱，例如吡啶存在下在0-5℃温度下反应4小时。将反应混合物放在冰箱中过夜。如果需要，可另加入化合物62和碱，持续反应直至由TLC检测没有20F为止。用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到纯59(w=1,Hal=Cl)。59与过量氮杂环化合物60(例如，Y=NH,R₇=H和q=4)在50-60℃的温度下反应得到61。用5和6元化合物，例如吗啉、N-甲基哌啶代替氮杂环化合物60得到列于方案Ⅸ下的表格中的化合物。

方案Ⅹ说明制备本发明氨基酸酯的方法。化合物20F与过量N-(丁氧羰基)α-氨基酸或α-氨基链烷酸在DCCD和DMAP存在下在非质子传递溶剂，例如二氯甲烷中在0-25℃下接触。用TLC检测反应，如果需要，加入另外的α-氨基酸和DCCD，以确保起始物料20F完全转化为氨基酸酯衍生物64。化合物64用盐酸在二氧杂环己烷中处理得到α-氨基酸酯，为酸加成盐65。用标准方法完成粗产物的纯化。当苄氧羰基用作保护基团时，在步骤b中用在钯黑上的氢除去保护基团。可使用在《有机合成中的保护基团》,T.W.Green and P.G.M.Wuts.John Wiley andSons1991NY97-98或389-394页中所述的其它保护基团。

方案ⅪA和ⅪB说明下式的本发明的另外的磷酸酯的制备方法：

其中z=f=m=1,n=0或1，和W=H。

在方案ⅪA中，苄基溴70用2,2,2-三氯乙醇处理得到相应的三氯乙酯。用过量二苄基磷酸酯银在类似于方案ⅧC中使用的条件下处理三氯乙酯将苄基溴转化成磷酸二苄酯。用锌在乙酸-THF中除去三氯乙酯基团得到磷酸二苄酯72。用亚硫酰氯处理72得到相应的酰氯，其与在二氯甲烷中的20F的溶液在方案ⅧA中步骤1的条件下接触得到酯74。用10％Pd/C在氢气氛下如方案ⅧA中所述除去二苄基酯基团得到相应的磷酸酯，将其用2当量的碱，例如NMG处理得到76。在方案ⅪB中，2-甲基苯基乙酸80与2,2,2-三氯乙醇酯化，通过用N-溴琥珀酰亚胺处理将所形成的酯转化成相应的苄基溴。用过量磷酸二苄酯银在类似于方案ⅧC的条件下处理苄基溴得到相应的磷酸二苄酯。用锌在乙酸-THF中除去三氯乙酯基团得到磷酸二苄酯82。用DCCD和DMAP处理82和20F的溶液(其中R₁与方案ⅧA中相同)得到相应的磷酸酯。用2当量NMG处理磷酸酯得到化合物84。

20F的链烷酸和链烯酸酯方便地由标准合成方法制备(例如通过在碱，例如吡啶存在下链烷酸或链烯酸的酐或酰卤的反应)，得到式Ⅰ化合物的链烷酸或链烯酸酯。

硫酸酯可根据R.M.Moriarty等在《四面体通讯》，第35卷，№44,p8103-8106中描述的方法，通过式Ⅰ-Ⅳ的醇化合物与三氧化硫在过量吡啶存在下在70-90℃的温度下反应至少2小时而制备。

式Ⅰ的相应的醇化合物也可以通过化合物11与式HOY的醇在强碱，例如氢化钠存在下在非质子传递溶剂，例如DMSO中反应制备。

(R)-“甲苯磺酸酯”系列参见实施例15

其中X=For Cl

和R₁=被一个或两个羟基取代的(C₄-C₅)烷基。

式Ⅰ表示的本发明化合物在常规抗真菌剂筛选试验中对如下人和动物的病原体，例如曲霉属、芽生菌属、假丝酵母、隐球菌、球孢子菌属、表皮癣菌属、色芽生菌属、镰孢属、毛霉菌属、酵母属、球拟酵母属、毛癣菌属、毛孢子菌属、孢子丝菌属和肺孢子菌属显示广谱抗真菌活性。

式Ⅳ的优选化合物在体内试验中对动物显示表面、口服和肠胃外抗真菌活性，这些活性出乎意料的好于现有的抗真菌剂，例如伊曲康唑和氟康唑，以及Saksena等在USP5039676和国际公开说明书WO93/09114具体公开的吡咯化合物。

本发明的式Ⅰ化合物和药物组合物被预期显示抗过敏、消炎和免疫调节活性、广谱抗感染活性，例如抗菌、抗原生动物和杀蠕虫活性。

本发明还提供了用于治疗或预防真菌感染的组合物，其包括抗真菌有效量的式Ⅰ表示的化合物或其可药用的盐和其可药用的的载体或稀释剂。

本发明的药物组合物也可以含有抗真菌有效量的其它抗真菌化合物，例如细胞壁活性化合物。本文使用的术语“细胞壁活性化合物”指的是妨碍真菌细胞壁的任何化合物，其包括，但不限制于，例如阜孢霉素、echinocandins和阿库来菌素以及真菌细胞壁抑制剂，例如烟霉素，如烟霉素K和在USP5006513中描述的其它化合物，该专利列为本文参考文献。

本发明的化合物的可药用的盐包括可药用的酸和碱加成盐。

优选的可药用的酸加成盐是通过将大约计算量的无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸或有机酸，例如烷基或芳基磺酸，例如甲磺酸、羟乙磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和类似物加成至本发明的化合物形成的非毒性酸加成盐。

适用于本发明的可药用的碱是形成式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的抗真菌化合物的酸性可药用的酯的可药用的盐的碱，包括有机和无机碱。合适的有机碱包括伯、仲和叔烷基胺、醇胺、芳胺、烷基芳胺和环胺。有机胺的实例包括选自氯代普鲁卡因、普鲁卡因、哌嗪、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、N,N-二甲基葡糖胺、乙二胺、二乙醇胺、二丙基胺、二乙胺、N-苄二胺、二乙醇胺、二丙基胺、二乙胺、N-苄基-2-苯基乙胺、N,N’-二苄基乙二胺、胆碱、氯苄咪唑、三乙胺(“ET₃N”)、三(羟基甲基)氨基甲烷或D-葡糖胺的可药用碱。优选的有机碱包括N-甲基葡糖胺(“NMG”)、二乙醇胺和三(羟基甲基)氨基甲烷(“TRIS”)。在本发明中使用两个当量的NMG是更优选的。适合的无机碱还包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠。

本发明的可药用的化合物可适合于任何给药方式，例如，口服、肠胃外的，例如SC、IM、IV和IP、表皮或鞘内给药或通过吸入(口腔或鼻内)。这种组合物通过使式Ⅰ的化合物或等价量的式Ⅰ的可药用的盐与适合的、惰性的、可药用的载体或稀释剂混合制备。

适合的组合物的实例包括用于口服的固体或液体组合物，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、粒剂、溶液、栓剂、锭剂、糖锭、悬浮剂和乳剂。固体载体可以是一种或多种物质，它还可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂和崩解剂；它也可以是包胶囊材料。在粉剂中，载体是与细粉碎的活性化合物混合的细粉碎的固体。在片剂中，活性化合物与具有所需粘合性质的载体以适当比例混合，压成所需的形状和尺寸。

表皮剂量形式可根据现有技术中已知的技术制备，可含有各种成分、赋形剂和添加剂。表皮使用的制剂包括软膏、乳油、洗液、粉剂、烟雾剂、阴道栓剂和喷雾剂。

为制备栓剂，首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂熔化，通过搅拌将活性成分均匀地在其中分散，随后将熔融均匀的混合物倒入适当尺寸的模具中使其冷却从而固化。

液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液。作为实例可提到的是用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液。液体制剂也可以用适量的每分子环糊精含有2-11个羟丙基的羟丙基α-、β-或γ-环糊精、聚乙二醇，例如PEG-200或丙二醇配制成溶液形式，溶液还可含有水。适用于口服的水溶液可通过将活性成分加入水中，并根据需要加入合适的色素、调味剂、稳定剂、甜味剂、增溶剂和增稠剂(如果需要)制备。用于口服的含水悬浮液可通过将细粉碎形式的活性成分分散于水中制备。尤其优选的含水药物组合物可通过式Ⅰ-Ⅳ化合物与在水中的羟丙基-β-环糊精制备。α-、β-或γ-环糊精衍生物，例如羟丙基-β-环糊精的使用在N.Bodor的USP 4983586、Pitha的USP4727064和Janssen的药物国际专利申请№PCT/EP 84/00417中描述。

本发明的药物组合物可通过混合可药用的载体，例如在水中的羟丙基-β-环糊精，向其中加入杀真菌有效量的本发明的药物制备。过滤所得到的溶液，并任意地通过已知的方法，例如旋转蒸发或冻干除去水。形成的溶液可放置在约15-35℃的温度下。水一般是无菌水，还可含有可药用的盐和缓冲溶液，例如磷酸盐或柠檬酸盐以及防腐剂。式Ⅰ的抗真菌化合物与羟丙基-β-环糊精的摩尔比是约1∶1至1∶80，优选1∶1至1∶2，通常羟丙基-β-环糊精以摩尔过量存在。

本发明还包括了在使用前转变为用于口服或肠胃外给药的液体形式制剂的固体制剂。需转变为液体形式的固体制剂，除了活性组分如本发明化合物和任意的细胞壁活性化合物，尤其是真菌细胞壁抑制剂，例如烟霉素之外，可含有调味剂、色素、稳定剂、缓冲剂、人工和天然的增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂和类似物。用于制备液体形式制剂的溶液可以是水、等渗水、乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇和类似物，以及它们的混合物。

用于静脉内、肌内或皮下注射的肠胃外形式通常是无菌溶液形式，可含有盐或葡萄糖以便使溶液等渗。

以含有式Ⅰ化合物(通常浓度为按重量计约0.1％-约20％，优选约0.5％-约10％的范围)和非毒性可药用的表面载体的药物制剂形式，人体用于抗真菌的表面剂量是每天施用于被感染的皮肤，直到症状改善。

通常用于人体抗真菌的口服剂量范围，以单一的或分开的剂量，为每天约1mg/kg体重至约30mg/kg体重，优选每天约1mg/kg体重至约20mg/kg体重，最优选约每天1mg/kg至约10mg/kg体重。

通常用于人体抗真菌的肠胃外剂量范围，以单一的或分开的剂量，为每天约0.25mg/kg体重至约20mg/kg体重，优选每天约0.5mg/kg体重至约10mg/kg体重。

用于抗真菌的本发明化合物给药的确切数量、次数和时间当然将通过临床医生观察，根据患者的性别、年令和症状以及感染的严重程度改变。

一般实验方法

使用商业上可获得的起始物料，根据上述方案Ⅰ-Ⅸ和如下实施例制备本发明的化合物。

实施例1a

2-乙酰氧基-1-(2.4-二氟苯基)乙酮(ethanone)

在246g乙酸钠、3g NaI和3L DMF的混合物中加入191g2-氯-2’,4’-二氟苯乙酮(Aldrich Chemical Co.)。在20℃搅拌混合物18小时，随后浓缩至1L。将残余物倒入6L冷的稀盐酸中，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤所形成的混合物，蒸发滤液得到残余物。残余物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷-己烷洗脱，得到198g标题化合物。

实施例1b

1-[2-(2,4-二氟苯基)]-2-丙烯醇乙酸酯

将131g MePh₃PBr在20℃下悬浮在270ml机械搅拌的无水THF中，在5分钟内，先缓慢地，然后是迅速地加入393ml的1M的NaN(Me₃Si)₂THF溶液，期间使用适量的冰冷却以保持温度＜23℃。在20-24℃搅拌所形成的混合物1小时，将其冷却至约-70℃，再搅拌半小时。然后以足以保持温度低于-70℃的缓慢速率向其中加入65.5g实施例1a的产物在140ml无水THF中的溶液。在冷浴中持续搅拌所形成的反应混合物过夜，在此期间温度上升至20℃。在所形成的悬浮液中加入50ml乙酸乙酯，然后加入3L己烷。使所形成的混合物静置约15分钟，抽滤以除去Ph₃PO。在滤饼仍然潮湿时，将其放入烧杯。用1/2L己烷充分研制滤饼，再次抽滤以除去残余的产物。用2×1L1∶1(v/v)甲醇-水，然后用盐水洗涤合并的己烷滤液，用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发滤液得到红色油状物。加入1.5L己烷，通过硅藻土抽滤得到透明黄色溶液。黄色油状物用硅胶色谱法纯化，用1/2L己烷，再用1L15∶1(v/v)己烷-乙酸乙酯洗脱，合并均匀级分，得到38.6g标题化合物，油状物。

实施例1c

2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯醇

将40g实施例1b的产物溶解于400ml二噁烷中，加入18g85％的氢氧化钾在315ml水中的溶液，剧烈搅拌所形成的混合物1小时，然后将混合物倒入1L乙醚中。分离水层，用250ml乙醚提取，用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用无水碳酸钾干燥有机提取物，向其中加入10g活性炭。过滤，蒸发滤液得到31.3g标题化合物，为草色油状物。

实施例1d

(S)-(-)-[2-[2-(2,4-二氟苯基)]环氧乙烷基]甲醇

将33g活化的3分子筛粉末加入13gL-(+)-酒石酸二乙酯在2.3L二氯甲烷中的溶液中，冷却所形成的溶液至-5℃。在2-3分钟内加入15.4ml四异丙醇钛在100ml二氯甲烷中的溶液，然后冷却所形成的混合物至-22℃。在4-6分钟内加入109.5ml叔丁基氢过氧化物在2,2,4-二甲基戊烷中的5.5M溶液，冷却所形成的混合物至-25℃。在-25℃搅拌混合物25分钟，在3-4分钟内加入40g实施例1c的2-(2,4-二氟苯基)-3-丙烯醇在100ml二氯甲烷中的溶液。在-27℃下搅拌所形成的混合物4.5小时。加入102ml饱和了氯化钠的30％氢氧化钠水溶液，搅拌所形成的混合物，同时在半小时的时间内温热至+10℃。向其中加入100g无水硫酸镁和33g硅藻土，在+10℃搅拌1/2小时。抽滤混合物，用1.2L乙醚和1.5L甲苯洗涤所形成的滤饼，用无水硫酸镁干燥合并的有机层。过滤有机层，真空蒸发滤液得到残余物。将残余物溶解于1L乙醚中，抽滤混合物以除去不溶物质。通过100g硅胶抽滤滤液，用200ml新鲜乙醚洗涤填料。真空蒸发滤液，得到41g(94％)粗标题化合物，为黄色油状物。

[α]_D ²⁵-36.7°(c=1,MeOH)；PMR(CDCl₃)δ7.40(m,1H),6.85(m,2H),3.95(m,2H),3.31(d,1H),2.84(d,1H),1.91(m,1H,

氘可交换)。

实施例2

(R)-(+)-[2-[2-(2,4-二氟苯基)]环氧乙烷基]甲醇

按照实施例1d的方法，只是用当量D-(-)-酒石酸二乙酯代替L-(+)-酒石酸二乙酯，得到粗标题化合物，

[α]_D ²⁵+33.9°(c=1,MeOH)。

用硅胶色谱法纯化一部分粗化合物，得到均匀样品(TLC)，

[α]_D ²⁵+40.0°(c=1,MeOH)

实施例3

(R)-(-)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-1,2-丙二醇

将8.91g1H-1,2,4-三唑溶解于150ml无水THF中，冷却所形成的混合物至0-5℃。加入2.81g氢化钠(60％油分散液)，在室温下搅拌所形成的混合物30分钟。向其中加入10.9g实施例1d的产物，在60-70℃下搅拌所形成反应混合物2小时。冷却混合物至室温，向其中加入10ml水，真空蒸发得到残余物。将残余物溶解于100ml水和900ml乙酸乙酯中，另用250ml乙酸乙酯提取水层。用100ml盐水洗涤合并的乙酸乙酯提取物，用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯提取物并蒸发。用10ml二氯甲烷研制所形成的油状残余物，加入100ml乙醚。在室温下搅拌二氯甲烷-乙醚混合物1小时。过滤得到11.2g(75％)标题化合物，质谱(FAB):256〔M+H〕。

[α]_D ²⁵-70.7(c=1.0,MeOH)，由5ml乙腈中重结晶1.0g过滤的产物得到0.83g标题化合物，熔点99-100℃；[α]_D ²⁵-71.5°(c=1.0,MeOH)；

元素分析：计算值C₁₁H₁₁F₂N₃O₂1/2CH₃CN；52.27C,4.57H,17.78N,13.78F；实测值：52.26C,4.58H,17.54N,13.78F；PMR(DMSO)δ8.25(s,1),7.66(s,1),7.33,(m,1),7.09(t,1),6.90(t,1),5.72(s,1),5.05(t,1),4.53(s,2),3.61(m,2)。

实施例4

(S)-(+)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-1,2-丙二醇

按照实施例3的方法，只是用当量的实施例2的产物代替实施例1的产物，得到标题化合物；MP.95-101°C；[α]_D ²⁵+70.0°(c=1.0,MeOH))。

PMR和质谱数据与标题化合物的结构相一致。

实施例5

(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-1,2-丙二醇-1-甲磺酸酯

将10.9g实施例3的粉末产物悬浮于150ml二氯甲烷中，向其中加入8.95ml三乙胺，冷却所形成的混合物到0-5℃。在10分钟内加入在20ml二氯甲烷中的3.64ml甲磺酰氯。在室温下搅拌所形成的混合物1小时，冷却至0-5℃，用100ml冷(0-5℃)5％磷酸二氢钾、100ml冷(0-5℃)水和50ml盐水提取。用无水硫酸镁干燥分离的有机层，蒸发得到13.7g(96％)标题化合物。[M+H+]⁺；PMR(CDCl₃)δ7.95(s,1),7.82(s,1),7.53(m,1),6.81(m,2),4.84(d,1),4.65(d,1),4.46(m,2),3.05(s,3)

实施例6

(S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-1,2-丙二醇-1-甲磺酸酯

按照实施例5的方法，只是用当量的实施例4的产物代替实施例3的产物，得到标题化合物。PMR与标题化合物的结构相一致。

实施例7

(R)-1-[2-[2-(2,4-二氟苯基)]-环氧乙烷基甲基]-1,2,4-三唑

将13.7g实施例5的产物溶解于200ml无水DMF中，冷却所形成的溶液至10-15℃。向其中加入1.71g氢化钠(60％油分散液)，在室温下搅拌所形成的反应混合物90分钟，真空浓缩至50ml。向其中加入200ml冷水(0-5℃)，用3×200ml乙酸乙酯提取。用100ml盐水洗涤合并的乙酸乙酯，用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯提取物，蒸发得到10.8g残余物。将在二氯甲烷中的残余物加入装填每升二氯甲烷含有1ml三乙胺的浆料的预选制备的400gMPLC级硅胶柱中。分别用1L的25、50和75％乙酸乙酯∶二氯甲烷(v/v)和2L乙酸乙酯洗脱，合并馏分得到6.92g(68％)标题化合物。

MS(FAB):238[M+H]⁺；PMR(CDCl₃)δ7.97(s,1),7.77(s,1),7.07(m,1),6.73(m,2)；4.73(d,1),4.41(d,1),2.84(d,1),2.78(d,1)。

实施例8

(S)-1-[2-[2-(2,4-二氟苯基)]-环氧乙烷基甲基]-1,2,4-三唑

按照实施例7的方法，只是用当量的实施例6的产物代替实施例5的产物，得到标题化合物。[PMR与标题化合物的结构相一致]。

实施例9

(5R-顺式)-和(5R-反式)-5-(2,4-二氟苯基)-2-氧代-5-

[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]四氢-3-呋喃羧酸乙酯

将9.35ml丙二酸二乙酯溶解于70ml无水DMSO中，分两次加入2.24g氢化钠(60％油分散液)，在室温下搅拌所形成的反应混合物1小时。加入6.65g实施例7的产物，在50-55℃下搅拌18小时。冷却至室温，倒入充分搅拌的500ml磷酸二氢钾、500ml盐水和1L乙酸乙酯的混合物中。分离，再用300ml乙酸乙酯提取水层。用500ml盐水洗涤合并的乙酸乙酯提取物，用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯提取物，蒸发得到油状物。将油状物与二氯甲烷一起加入400g用己烷制备的MPLC级硅胶柱中，用500ml己烷、2L50％乙酸乙酯∶己烷(v/v)和2L乙酸乙酯洗脱。合并馏分得到8.66g(80％)标题化合物。

MS(FAB):352[M+H]⁺,PMR

(CDCl₃)d8.08(s,2),7.91(s,1),7.71(s,1),7.42(m,1),7.13(m,1),7.85(m,2),

4.60(m,4),4.10(m,4),3.49(t,1),3.14(t,1),3.89(m,4),1.18(m,6).

实施例10

(5S-顺式)-和(5S-反式)-5-(2,4-二氟苯基)-2-氧代-5-

[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]四氢-3-呋喃羧酸乙酯

按照实施例9的方法，只是用当量的实施例8的产物代替实施例7的产物，得到标题化合物。[PMR与标题化合物的结构相一致。]

实施例11

(R)-(-)4-(2,4-二氟苯基)-2-羟基甲基-5-

[1H-(1,2,4-三唑-1-基)]-1,4-戊二醇

将8.5g实施例9的产物溶解于125ml乙醇中，加入2.15gLiCl。冷却搅拌的混合物至0℃，分批加入1.92g硼氢化钠，在没有进一步冷却条件下搅拌混合物18小时。在混合物中加入125ml甲醇和10ml水，搅拌4小时。蒸发混合物至干，用温热乙醇提取沉淀。蒸发提取物至干，在残余物中加入200mlTHF，声处理搅拌的混合物15分钟。过滤混合物，蒸发滤液。残余物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵(95∶5∶1v/v/v)洗脱得到3.9g标题化合物。

MS(FAB):314(M+H+)；PMR(DMSO)δ8.25(s,1),7.69(s,1),7.35(m,1),7.13(m,1),6.94(m,1),6.27(s,1),5.16(t,1),4.44(m,4),3.39(m,1),3.20(m,1),3.05(t,2),2.11(m,1),1.52(m,1).

实施例12

(S)-(+)-4-(2,4-二氟苯基)-2-羟基甲基-5-

[1H-(1,2,4-三唑基)]-1,4-戊二醇

按照实施例11的方法，只是用当量的实施例10的产物代替实施例9的产物，得到标题化合物。部分产物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵洗脱得到均匀产物(TLC)。将物料溶解于水中，过滤，冻干滤液得到标题化合物·[α]_D ²⁵+54.50(c=1.0,MeOH)

实施例13

(R)-(-)4-(2,4-二氟苯基)-2-[[(4-甲基苯基)磺酰氧基]甲基]

-5-[1H-(1,2,4-三唑基)]-1,4-戊二醇-1-(4-甲基苯)磺酸酯

将4.4g实施例11的产物溶解于50ml二氯甲烷-四氢呋喃(1∶1v/v)中，加入4.7ml乙胺和180mgN,N-二甲基氨基吡啶，冷却溶液至0℃。向其中分批加入5.9g对甲苯磺酰氯，在0℃搅拌所形成的反应混合物1/2小时，随后在室温下搅拌5小时。加入100ml乙酸乙酯，抽滤混合物。浓缩滤液；向其中加入150ml乙酸乙酯，用5％含水磷酸二氢钾洗涤。用冷含水5％碳酸氢钠接着用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。过滤混合物，蒸发滤液。残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯-己烷洗脱得到6.4g(73％)标题化合物。

PMR

(CDCl₃)δ7.95(s,1),7.67(m,5),7.30(m,6)6.70(t,2),4.74(d,1),4.53(d,1),

4.13(m,1),3.97(m,1),3.8(m,2),2.43(s,6),1.95(m,2),1.77(m,1).MS

(FAB):622[M+H]⁺.

实施例14

(S)-(+)4-(2,4-二氟苯基)-2-[[(4-甲基苯基)磺酰氧基]甲基]

-5-[1H-(1,2,4-三唑基)]-1,4-戊二醇-1-(4-甲基苯)磺酸酯

按照实施例13的方法，只是用当量的实施例12的产物代替实施例11的产物，得到标题化合物。[α]_D ²⁵+14.2°(c=1,MeOH).

实施例15

(-)-(5R-顺式)-5-(2,4-二氟苯基)-5-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-四氢-

3-呋喃甲醇，4-甲苯磺酸酯

将6.3g实施例13的产物溶解于150ml甲苯，加热所形成的溶液至100℃。分批加入2.4g悬浮于油中的60％氢化钠，回流加热所形成的反应混合物直到环化反应完成(约3-4小时)。冷却混合物，从溶液中除去过量的氢化钠。用冷5％含水磷酸二氢钾洗涤溶液，蒸发有机层形成残余物，残余物用硅胶色谱法纯化，用丙酮-己烷洗脱得到1.6g(35％)标题化合物，为极性较小的两个产物。

[α]_D ²⁵-39.4°(c=1,CHCl₃)；PMR(CDCl₃)δ8.09(s,1),7.88(m,3),7.31(m,3),6.81(m,2),4.52(ABq,2),3.99(m,1),3.85(m,1),3.70(m,1),3.59(m,1),2.49(m,2),2.47(s,3),1.90(m,1).

MS(FAB):450[M+H]⁺。

实施例16

(+)-(5S-顺式)-5-(2,4-二氟苯基)-5-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-四氢

-3-呋喃甲醇，4-甲苯磺酸酯

按照实施例15的方法，只是用当量的实施例14的产物代替实施例13的产物，得到标题化合物。(贴入原文第64页方框2)。

[α]_D ²⁵+40.3°(c=0.3,CHCl3),mp96-98C。

实施例17

(-)-[(2R-顺式)]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

由实施例15的的甲苯磺酸酯和4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]苯酚(USP4791111的实施例3a)起始和使用在方案Ⅴ和J.Heeres等《药物化学》(J.Med.Chem)1984,Vol27,p894-900在898和900中所述的合成方案制备标题化合物。

实施例18

(-)-[(2R)-顺式]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基-2,4-二氢-2-[1(S)-甲基-2(R)-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮

a.(2R,3R)-2,3-丁二醇的2-O-SEM醚

在0℃下，在4.959(2R,3R)-2,3-丁二醇(55mmol)和9.3gSEM-Cl(55.7mmol)在55ml无水DMF的搅拌溶液中在10分钟内分四次加入2.34g60％油分散的氢化钠(58.5mmol)。得到的混合物在0℃搅拌4小时，在室温下搅拌过夜。将混浊的反应混合物倒入0.5L5％磷酸二氢钾溶液中，用2×300ml乙醚提取；合并的醚溶液用蒸馏水、饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发得到无色液体。在350g硅胶上进行快速色谱法，用1L7％乙酸乙酯/己烷2L10％ETOAC/己烷和1L15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.74g标题化合物(14.4％)。MS:(M+H)=221。

b．对溴苯磺酰化过程

将0.7g实施例18(a)的2-O-SEM醚(3.18mmol)和0.97g4-溴苯磺酰氯(3.82mmol)在5ml无水吡啶中的溶液在氮气气氛下在室温搅拌6小时。用50ml冰冷的水稀释红色浆状反应混合物，用2×25ml乙醚提取。合并的醚溶液用2×25ml1％硫酸铜、蒸馏水、饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发得到红色油状残余物。在50g硅胶上进行快速色谱法，用1L10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.02g对溴苯磺酸酯，为无色液体(收率72.9％)。

[α]_D ²³=-3.69°(CHCl₃；c=1)

c．烷基化反应

将0.98g实施例18(b)的对溴苯磺酸酯(2.23mmol)、0.69g实施例17的3H-1,2,4-三唑-3-酮(1.12mmol)和0.37g碳酸铯(1.12mmol)在20ml无水DMF中的混合物在80℃在氮气气氛下搅拌过夜(约20小时)。用100ml冰冷的水稀释反应混合物，用2×50ml乙酸乙酯提取。合并的有机溶液用蒸馏水、饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发得到棕色固体残余物。在125g硅胶上进行快速色谱法，用1.2L80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.327g产物褐色固体(收率35.7％).MS=(M+H)⁺=81.7。

d.18(c)酸性水解得标题化合物

将0.32g实施例18(c)的SEM-醚和6ml6N盐酸溶液在6ml甲醇中的混合物在室温下搅拌4小时，减压蒸发。用5ml冰水稀释残余物，用10％碳酸钠溶液小心地碱化至pH=8-9。用2×25ml二氯甲烷提取所形成的反应混合物，随后用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发得到褐色固体。通过50g硅胶柱过滤褐色固体，用0.75L4％甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.26g标题化合物，为褐色固体，收率96.6％。

MS=(M+H)⁺=687；[α]_D ²³=-23.65°(CHCl₃；c=1)

实施例19

(-)-[(2S)-顺式]-4-[4-[4-[4-[[(5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基〕-2,4-二氢-2-1[l(R)-甲基-2(R)-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮

a．Mitsunobu反应

向0.72g实施例18(a)的2-O-SEM醚(3.27mmol)、2.1g三苯膦(8.06g)和1.2g对硝基苯甲酸(7.17mmol)在30ml无水苯的搅拌溶液中，在0℃下滴加1.25ml(8.06mmol)偶氮二羧酸二乙酯(“DEAD”)。所形成的透明黄色溶液开始变为混浊，混合物在室温下搅拌2小时，将混合物加入100g硅胶柱中，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱柱得到具有S绝对构型的1.5g3-β-硝基苯甲酸酯(收率95％)MS:219(M⁺-150),252(M⁺-117)。

b．对硝基苯甲酸酯的碱性水解

将1.12g实施例19(a)的对硝基苯甲酸酯(3mmol)和3.5ml1N氢氧化钠溶液在20ml甲醇中的溶液在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，残余物用10ml蒸馏水稀释，用2×20ml乙醚提取。合并的醚溶液用饱和盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，蒸发得到0.67g相应的醇，为无色液体(约100％)，其无需纯化直接用于下一步骤。

c．对溴苯磺酰化、烷基化和酸性水解

根据实施例18(c)和(d)的方法，由实施例19(b)和实施例17的产物以3步32％的总收率制备标题化合物。

MS:[M+H]⁺=687； [α]_D ²³=-23.65°(CHCl₃；c=1)

实施例20

(-)-[(2R)-顺式]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基-2,4-二氢-2-[(S)-1-甲基-3-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮

a．TBDPS醚的形成

向0.9g(R)-(-)-1,3-丁二醇(10mmol)、1.5g咪唑(22mmol)在10ml无水DMF中的溶液中在0℃在3分钟内加入3ml叔丁基氯代二苯基甲硅烷(“TBDPS”)(11mmol)。反应混合物在0℃下搅拌4小时，用50ml冰水稀释，用2×30ml乙醚提取。水相用50ml乙醚反提取，合并的醚溶液用饱和盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，蒸发得到无色残余物。用150g硅胶进行快速色谱分离，用1.5L5％乙酸乙酯/己烷和1L10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.87gTBDPS醚(87.5％)。

MS:[M+H]⁺:329； [α]_D ²³=+0.64°(CHCl₃；c=1)

b．对溴苯磺酰化

在0.984g实施例20(a)的TBDPA醚(3mmol)在7ml无水吡啶中的溶液中加入0.845g4-溴苯磺酰氯(3.3mmol)。根据实施例18(b)的方法进行反应，处理和纯化，得到1.02g对溴苯磺酸酯，收率61.1％；

MS:[M+23]⁺=569/571； [α]_D ²³=+2.45°(CHCl₃；c=1)

c．烷基化

将实施例20(b)的对溴苯磺酸酯，0.95g(1.74mmol)与实施例17的化合物根据实施例18(c)的方法反应得到0.49g相应的烷基化产物，收率60.3％。MS:(M+H)⁺925[α]_D ²³=-32.27°(CHCl₃；c=1)

d．酸性水解

将实施例20(c)的化合物，0.32g(o.35mmol)根据实施例18(d)的方法用6N盐酸溶液进行水解得到0.22g标题化合物(收率92.4％)。

MS:M⁺=686；[M+Na]⁺=709；[α]_D ²³=-38.52°(CHCl₃；c=1)

另外，将0.19g实施例20(c)的化合物和60mg氟化四丁基铵(0.23mmol)在5mlTHF中的溶液在室温下搅拌24小时。浓缩棕色溶液至浆状物。用50g硅胶使浆状物经快速色谱法纯化，用0.5L2％和4％甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.11g标题化合物(收率88.7％)。

实施例21

(-)-[(2R)-顺式]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基〕-2,4-二氢-2-[(R)-1-甲基-3-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮

根据实施例20的方法，只是用当量的(S)-(+)-1,3-丁二醇被相应的R对映体所代替，在4个步骤中，以31.8％的总收率得到标题化合物；MS=[M+H]⁺=687。

实施例22

(-)-[(2R)-顺式]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基〕-2,4-二氢-2-[1(S)-1-甲基-2(S)-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮

a．苄基化过程

向10g(2R,3R)-(-)-2,3-丁二醇(111mmol)在40ml无水二氯甲烷和80ml环己烷的溶液中在0℃加入1ml三氟甲磺酸酯(TfOH)，然后滴加21ml三氯乙酰亚氨酸苄酯(113mmol)。得到的浆状物在室温下搅拌过夜，用125ml己烷稀释并过滤。合并的滤液浓缩至黄色浆状物，黄色浆状物用250g硅胶进行快速色谱法纯化，用1.5L17％乙酸乙酯/己烷、2L15％乙酸乙酯/己烷和2L25％乙酸乙酯/己烷、1.5L10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到11.88g起始物的2-单苄醚(74.5％收率)和2.03g未反应的起始物。MS:[M+H]⁺:181。

b．Mitsu nobu反应

根据实施例19(a)的方法通过Mitsunobu反应将实施例22(a)的2-单苄基醚，5.4g，转化为6.6g3-苯甲酸酯(收率66.9％)；MS:[M+H]⁺=330。

c碱性水解

根据实施例19(b)的方法碱性水解5.3g实施例22(b)的产物，得到2.33g(2R,3S)-2,3-丁二醇的2-单苄基醚(收率80.3％)。

(M+H)⁺=181；[α]_D ²³=-23.75°(CHCl₃；c=1)

d．SEM醚的形成

在3.14g实施例22(c)的产物(17.44mmol)和3.8ml二异丙基乙胺(2.82g,21.8mmol)在30ml无水二氯甲烷中的搅拌溶液中，在室温下一次加入3.8mlSEM-Cl(3.64g,21.8mmol)。产生烟雾，搅拌得到的黄色溶液20小时。减压蒸发橙色的反应混合物，固体残余物在乙醚和水之间分配。用蒸馏水和饱和盐水洗涤醚溶液，用硫酸镁干燥，浓缩得到粗产物。粗产物用200g硅胶经快速色谱法纯化，用2L3％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5.3g实施例22(c)产物的3-O-SEM醚(98％收率)，为无色液体；MS:[M+H]⁺=311。

e．氢解过程

将5.25g实施例22(d)的产物(16.94mmol)和0.5g10％Pd/C在150ml甲醇中的溶液在常压下氢化6小时。过滤催化剂，用另外的甲醇洗涤。浓缩合并的滤液得到无色液体。液体用100g硅胶进行快速色谱法纯化，用2L10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到3.53g游离醇(收率95％)，为无色液体；MS:174,103。

f．对溴苯磺酰化过程

根据18(b)的方法，将实施例22(e)的产物转化为1.52g相应的对溴苯磺酸酯，收率76.2％；[α]_D ²³=-1.53°(CHCl₃；c=1)

g．烷基化反应

实施例22(f)的对溴苯磺酸酯，1.48g与实施例17的产物反应得到0.75g2-烷基化的三唑-3-酮(收率54.3％)；

[α]_D ²³=-32.69°(CHCl₃；c=1)

h．酸性水解

根据实施例18(d)的方法，水解0.7g实施例22(g)的产物，得到0.51g标题化合物，为乳白色固体(收率86.7％)；

[α]_D ²³=-32.69°(CHCl₃；c=1)

实施例23

(-)-[(2R)-顺式]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基〕-2,4-二氢-2-[1(R)-甲基-2(S)-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮

a．Mitsunobu反应

根据实施例19(a)的方法，使实施例22步骤e的产物(1.99g,9.05mmol)与对硝基苯甲酸反应得到3.3g产物(收率98.8％)；MS=[M+H]⁺=221。

b．碱性水解

用7ml1N乙酸钠水解该实施例步骤(a)的产物(2.36g,6.4mmol)，得到1.18g(2S,3S)-2,3-丁二醇的3-O-SEM醚(收率83.7％)。MS:[M+H]⁺=221.[α]_D ²³=+55.15°(CHCl₃；C=1)

c．对溴苯磺酰化过程

根据实施例18(b)的方法，将该实施例步骤(b)的产物(1.15g)转化为对溴苯磺酸酯，得到3.47g对溴苯磺酸酯(97.7％)。

d．烷基化反应和酸性水解

按照实施例18(c)和(d)的方法，只是用实施例23(c)的产物代替实施例18(b)的产物，得到标题化合物。

实施例24

(2R-顺式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基〕-2,4-二氢-2-[(S)-1-乙基-2(S)-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮

a．根据W.C.Still，等在《四面体通讯》,21,1035-1038(1980)中的方法，将(S)-乳酸甲酯转化为相应的苄氧基甲基醚。

b．还原至醛

将DIBAL-H,37.7ml1M溶液在-73℃(干冰/丙酮浴)和氮气气氛下滴加到7.67g该实施例步骤(a)的酯在甲苯中的溶液中。6分钟后，依次加入甲醇(10ml)和罗谢尔盐水溶液。在温热至室温后，溶液在乙酸乙酯和水之间分配。分离出有机相，用水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩得到粗醛，其无需纯化直接用于下一步骤。

c．格利雅反应过程

将80ml1M乙基镁溴格利雅试剂的THF溶液在-78℃(干冰/丙酮浴)在氮气气氛下滴加到本实施例步骤(b)的得到的粗醛的THF搅拌溶液中。在滴加完成后，使得到的混合物缓慢温热至室温过夜，再搅拌48小时。加入罗谢尔盐水溶液，得到的混合物在丙酮和水之间分配。分离有机相，用水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作洗脱剂，得到

(ⅰ)非极性醇(2S,3S)2.31g；31％，无色油状物，

(ⅱ)两种醇的混合物，1.23g；41％，和

(ⅲ)极性醇(2S,3R)1.23g；16％，无色油状物。

c．极性醇的对溴苯磺酰化过程

在室温下和氮气气氛下将4-溴苯磺酰氯(1.035g,4.1mmol)加入本实施例步骤(b)的极性(2S,3R)醇(0.605g,2.7mmol)和2.20g(5.9mmol)DMAP在二氯甲烷中的搅拌溶液中。得到的混合物搅拌12小时，随后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用水洗涤，干燥和浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)作洗脱剂得到所需的对溴苯磺酸酯(85％)。无色油状物。

d．烷基化反应和酸性水解

根据实施例18(c)和(d)的方法，只是用本实施例步骤(c)的(2S,3R)对溴苯磺酸酯代替实施例18(c)的对溴苯磺酸酯。酸性水解得到标题化合物，为白色固体，熔点170-172℃。

实施例25

(2R-顺式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基〕-2,4-二氢-2-[(R)-1-乙基-2(S)-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮

根据实施例24的方法，只是将实施例24步骤(b)的非极性(2S,3S)醇转化为(2S,3S)-3-对溴苯磺酸酯。根据实施例24(d)的方法，将对溴苯磺酸酯烷基化，随后酸性水解SEM保护基团得到标题化合物。

实施例26

(2R-顺式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基〕-2,4-二氢-2-[(R)-1-乙基-2(R)-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮

根据实施例24的方法，只是用(R)乳酸甲酯代替实施例24步骤(a)中的(S)乳酸甲酯，在步骤(c)和(d)中使用(2R,3S)醇得到标题化合物。

实施例27

(2R-顺式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基〕-2,4-二氢-2-[(S)-1-乙基-2(R)-羟基丙基]-3 H-1,2,4-三唑-3-酮

根据实施例26的方法，只是在步骤(c)和(d)中使用(2R,3R)醇，得到标题化合物。

实施例28

(2R-顺式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基〕-2,4-二氢-2-[(R)-1-乙基-3-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮

a．还原

在0-5℃向溶解于100ml无水THF中的(3R)-羟基戊酸甲酯(5.289g,40.0mmol)中滴加60ml氢化锂铝的1MTHF溶液(60mmol)，使溶液温热至室温，向所形成的混合物中依次加入2.5ml水、滴加2.5ml15％氢氧化钠和7.5ml水。在室温下搅拌所形成的反应混合物，经过滤除去无机固体，蒸发滤液得到4.31g(3R)-1,3-戊二醇。

b．1-O-SEM醚形成

根据实施例18(a)的方法，只是用当量的本实施例步骤(a)的产物代替(2R,3R)-2,3-丁二醇，得到标题化合物。

c．Mitsunobu反应

根据实施例19(a)的方法，只是用当量的本实施例步骤(b)的产物代替(2R,3R)-2,3-丁二醇2-SEM醚，得到3.34g相应的对硝酸苯甲酸酯。

d．碱性水解

根据实施例19(b)的方法，只是使用当量的本实施例步骤(c)的对硝基苯甲酸酯得到1.88g(3S)-1,3-戊二醇1-O-SEM醚。

e．对溴苯磺酰化、烷基化和酸性水解

根据实施例18(b)、(c)和(d)的方法，只是用当量的本实施例步骤(d)的产物代替用于实施例19(b)中的相应的(2R,3R)-2,3-丁二醇1-O-SEM醚，

得到1.04g标题化合物。[α]_D ²³=-8.42°(CHCl₃；c=1)

实施例29

(2R-顺式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基[甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基〕-2,4-二氢-2-[(S)-1-乙基-3-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮

根据实施例28(a)和(b)的方法，得到1-O-SEM-(3R)-1,3-戊二醇，随后根据实施例18(b)的方法将其直接转化为3R对溴苯甲酸酯。根据实施例18(c)的方法用3R对溴苯甲酸酯烷基化实施例17的产物。所形成的产物根据实施例18(d)的方法进行酸性水解，得到368mg(90％收率)标题化合物；[α]_D ²³=-47.11°(CHCl₃；c=1)

实施例30

(2R-顺式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[1-羟基-(2R)-丁基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮

a．(2S)-1,2-丁二醇的制备

将由伊斯曼柯达公司购买的(2S)-3-丁烯-1,2-二醇(3g,0.034mmol)在40ml乙醇中的溶液在300mg10％Pd/C存在下氢化过夜。通过硅藻土过滤所形成的反应混合物，用乙醇洗涤所形成的滤饼，蒸发合并的滤液得到2.08g(68％收率)标题化合物。

b.1-O-SEM醚形成、对溴苯磺酰化、烷基化和酸性水解过程

根据实施例18(a)-(d)的方法，只是用当量本实施例步骤(a)的产物代替实施例18的(2R,3R)-2,3-丁二醇，得到标题化合物

[α]_D ²³=-24.3°(CHCl₃；c=1)

实施例31

(2R-顺式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)3-呋喃基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[1-羟基-(2S)-丁基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮

根据实施例30的方法，只是用当量的(2R)-3-丁烯-1,2-二醇(由伊斯曼柯达公司获得)代替实施例30步骤(a)中使用的(2S)-3-丁烯-1,2-二醇，随后进行实施例30(b)的方法得到标题化合物

[α]_D ²³=-29.4°(CHCl₃；c=1)

实施例32

(-)(2R-顺式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[(S)-1-乙基-(2S)-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮

a．通过选择性还原(S)-(O-苄基)乳酸吡咯烷酰胺制备(S)-2-(苄氧基)丙醛：向在冰甲醇浴中冷却的溶解于20ml甲苯的根据《四面体》,1989,vol45,P.57-67中所述方法制备的(S)-(O-苄基)乳酸吡咯烷酰胺(5g,0.0214mol)溶液中在搅拌下缓慢滴加4.25mlRED-AL(二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(由Aldrich Chemical Catalogue#19,619-3购得)在甲苯中的3.4M溶液)。搅拌溶液5小时，依次用2.5ml丙酮和35ml2N盐酸中止反应。用乙酸乙酯提取所形成的混合物，用水、碳酸氢钠和盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥和蒸发得到标题化合物。

b．(S)-2-(苄氧基)-N-(甲酰氨基)丙亚胺。将步骤(a)的丙醛(1g,16.9mmol)滴加入溶解于5ml甲醇的甲酰肼(0.73g,12.18mmol)的溶液中。将所形成的混合物搅拌过夜，蒸发除去溶剂，所形成的残余物在乙醚中搅拌。过滤除去过量的不溶解的甲酰肼，除去乙醚得到残余物，其经硅胶色谱法纯化，用20％乙酸乙酯∶己烷(v∶v)洗脱，得到805mg亮黄色蜡状固体，其具有强的UV活性；ms[M+H]⁺=207。

c．2-[3-(2S,3S)-2-(苄氧基)戊基]甲酸肼

将乙基镁溴化物(1.3ml,3.9mmol，在乙酸乙酯中的3.0M溶液)在0℃加入200mg,0.97mmol步骤(b)的丙亚胺在10ml乙醚中的搅拌溶液中。在室温下搅拌所形成的反应混合物，用水中止反应。分离出有机层，除去溶剂得到残余物，将其用硅胶色谱法纯化，用30-50％乙酸乙酯∶己烷(v∶v)洗脱，得到113mg(50％收率)标题化合物。在产物中S,S异构体与S,R异构体的比率为94∶6。如果在1.2当量二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺存在下重复反应得到S,S∶S,R比率增加至99∶1；MS:[M+H]⁺=237。

d．环化反应

将容器中156.3mg,0.66mmol步骤(c)的产物和400mg,0.60mmol方案Ⅴ的17F和1molDBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)的溶液在80℃搅拌6小时；升温到100-110℃，在该温度搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，持续搅拌过周末。蒸发除去溶剂，粗产物用制备性TLC(80％乙酸乙酯/己烷，v∶v)纯化得到200mg本实施例标题化合物的苄基醚，为泡沫状固体；MS:[M+H]⁺=792。环化反应是Mergelsberg,Gala等的发明，它公开在1995年4月19日申请的普通受让美国专利申请系列号(代理人登记号CD0475)中。

e．氢解过程

在溶解于10ml甲醇中的步骤d的苄基醚(190mg,0.24mmol)的溶液中加入40mgPd/C和4ml甲酸。将反应烧瓶密封在球形瓶中在60℃加热4小时。用硅藻土过滤除去催化剂，将滤液倒入冷水中，用氨调节所形成的溶液的pH至4-5。所形成的混合物用乙酸乙酯提取。分离有机层，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，将其用制备性TLC(5％甲醇∶二氯甲烷，v∶v)纯化得到95mg本实施例的标题化合物(收率57％)，褐色固体。MS:[M+H]⁺=701.[α]=-28.4(c,=1.0,CHCl₃)。

实施例33

(-)-(2R-顺式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[1(S)-乙基-(2S)-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮，与甘氨酸形成的酯(为盐酸盐)

A．在0℃在N-Cbz-甘氨酸(315mg)、N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP,200mg)和实施例24的化合物(900mg)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入二环己基碳化二亚胺(DCCD,290mg)。在0℃下搅拌溶液30分钟，随后在室温下搅拌1小时。加入附加量的N-Cbz-甘氨酸(700mg)，随后用20分钟的间隔加入增加量的DCCD，直至用TLC监测反应完全。将反应混合物倒入5％含水磷酸二氢钾中，用乙酸乙酯提取。用5％含水磷酸二氢钾洗涤乙酸乙酯提取物三次，随后用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥提取物。过滤，蒸发滤液，用色谱法纯化残余物得到N-Cbz-甘氨酸酯(1.3g)。[MS实测值：(FAB)892(M+H⁺)]。

B．在带有安全阀的密闭烧瓶中搅拌步骤A的N-Cbz-甘氨酸酯在100ml甲醇-96％甲酸(10∶1)中的溶液。以30分钟的间隔加入30mg增加量的钯黑，直至用TLC监测反应完全(6-14小时)。抽滤混合物，在滤液中加入12N盐酸(0.5ml)，蒸发所形成的混合物至干。在残余物中加水和活性炭(0.8g)，在0.45μ尼龙薄膜上抽滤滤液。冻干滤液得到356mg标题化合物。[MS实测值：(FAB)795(M+H⁺)]。

实施例34

根据实施例33的方法，只是用当量的任何其它N-苄氧羰基或N-叔丁氧基羰基保护的天然氨基酸，得到相应的实施例32化合物的天然α-氨基酸酯盐酸盐。

实施例35

(-)-(2R-顺式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[1(S)-乙基-(2S)-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮，与2,4-二氨基丁酸形成的酯(为二盐酸盐)

根据实施例33的方法，只是用当量的N,N’-二羰基苄氧基2,4-二氨基丁酸代替N-Cbz-甘氨酸得到标题化合物。

实施例36

(-)-[(2R)-顺式]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)-四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基〕-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[1(S)-乙基-(2S)-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮，与L-丙氨酸形成的酯(为盐酸盐)

根据实施例33的方法，只是用当量的N-苄氧羰基-L-丙氨酸代替N-Cbz-甘氨酸得到标题化合物。

实施例37

如下列出根据实施例1-32和方案Ⅰ-Ⅵ的方法制备的式20F的化合物：

其中R₁是

其中R₁=

的上文列出的化合物20F采用实施例22的步骤d用当量的(2R,3R)-2,3-丁二醇代替(2R,3S)丁二醇的2-单苄基酯制备。所形成的产物根据实施例22中步骤f、g和h的方法处理。其中

的上文列出的化合物20F采用实施例22步骤d的方法用当量的2R,3R丁二醇2-O-SEM醚作为起始物制备。随后所形成的产物根据实施例22中步骤c,f、g和h的方法处理。