CN1251098A

CN1251098A - 吡咯化合物,其制备及其用途

Info

Publication number: CN1251098A
Application number: CN98803552A
Authority: CN
Inventors: 伊藤克己; 北崎智幸; 小此木研二
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-03-31
Filing date: 1998-03-30
Publication date: 2000-04-19
Also published as: AU6520098A; DE69816284T2; KR20010005792A; EP0973768A1; CA2281875A1; RU2189982C2; ATE244715T1; WO1998043970A1; JP2000198773A; DE69816284D1; EP0973768B1; US6407129B1

Abstract

一种含有季化氮的咪唑－1－基或1,2,4－三唑－1－基化合物,其中构成吡咯环的一个氮原子被能够在体内消除的取代基季化,所述取代基可以在体内消除而转变成抗真菌吡咯化合物,该化合物在水中的溶解度得到改进,其能有利地用于注射,其内部吸收得到改善,并且预期该化合物对治疗或预防疾病具有良好的效果。

Description

吡咯化合物，其制备及其用途

发明领域

本发明涉及具有抗真菌活性的新吡咯化合物、其制备及其用途。

背景技术

到目前为止已公知多种具有抗真菌活性的吡咯化合物。例如，日本专利公开平6-293740披露了一种下式表示的吡咯化合物：

(式中Ar是取代的苯基；R¹和R²独立地为氢原子或低级烷基，或R¹和R²可结合在一起形成低级亚烷基；R³是通过碳原子结合的基团；R⁴是氢原子或酰基；X是氮原子或次甲基；Y和Z独立地是氮原子或次甲基，其可被低级烷基任选取代)或其盐。日本专利公开平8-104676披露了一种下式表示的化合物：

(式中Ar是任选取代的苯基；R¹和R²是相同的或不同的基团，为氢原子或低级烷基，或R¹和R²可结合在一起形成低级亚烷基；R³是氢原子或酰基；Y是氮原子或次甲基；A是通过第一个氮原子结合的任选取代的饱和环酰胺基)及其盐。WO 9625410A1(相当于日本专利公开平9-183769)披露了由下式表示的化合物：

[式中Ar是任选取代的苯基；R¹和R²是相同的或不同的基团，为氢原子或低级烷基，或R¹和R²可结合在一起形成低级亚烷基；R³是氢原子或酰基；X是氮原子或次甲基；A是Y＝Z(Y和Z是相同或不同的基团，是被低级烷基任选取代的氮原子或次甲基)或被低级烷基任选取代的亚乙基；n是0或2的整数；Az是任选取代的吡咯基]或其盐。

另一方面，到目前为止已公知一系列称为软药物的化合物是酶催化和/或非酶催化水解的吡咯(咪唑、三唑)化合物的季铵盐型衍生物。例如，1-甲基咪唑的季铵盐衍生物在医药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，第23卷，第469页，1980年(抗真菌活性)，出处同上，第23卷，第566页，1980年(抗肿瘤活性)，出处同上，第23卷，第474页，1980年(抗胆硷能活性)和出处同上，第32卷，第493页，1989年(乙酰胆硷酯酶复能活性)中作了报导，这些季铵盐本身具有生物活性，并且特征之一是其水解迅速发生。另一方面，作为一种前药的吡咯化合物的季铵盐型衍生物已在药物研究(Pharmaceutical Research)，第9卷，第372页，1992年(抗青光眼药物)和Entomologia Experimentalis et Aplicata，第44卷，第295页，1987年(杀昆虫剂)中有报导。另外，用作吡咯的季铵盐型衍生物的合成中间体的实例在化学会志佩金I(Journal of Chemical Society Perkin I)，第1341页，1979和新化学杂志(New Journal of Chemistry)，第16卷，第107页，1992年作了报导。而且，一系列季铵盐型衍生物在美国专利4 061 722和4 160 099中作了描述。但是，人们还未曾知道具有抗真菌活性的吡咯化合物的酶催化和/或非酶催化水解的季铵盐衍生物。

关于具有上述抗真菌活性的吡咯化合物，用作注射制剂的在水中的溶解性通常是不充分的，很难说对于表现高的治疗效果的内部吸收来说是充分的。因此，需要对水中的溶解性进行改进而且内部吸收有改进。

发明公开内容

本发明人对这些情况进行了广泛的研究。结果是，本发明人已发现将吡咯化合物的1H-咪唑-1-基或1H-1，2，4-三唑-1-基中所含的氮原子进行季化而制备的衍生物在水中的溶解性得到了改进，将该衍生物进行酶催化和/或非酶催化水解以产生具有1H-咪唑-1-基或1H-1，2，4-三唑-1-基并具有抗真菌活性的化合物。因此，在上述发现的基础上完成了本发明。

也就是说，本发明涉及含有季化氮的咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基化合物，其中构成吡咯环的一个氮原子被一个能在体内消除的取代基季化，该取代基能在体内消除以转变为抗真菌的吡咯化合物；还涉及其制备方法；以及含有该吡咯化合物的药物组合物。

上述“含有季化氮的咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基化合物，其中构成吡咯环的一个氮原子被一个能在体内消除的取代基季化，该取代基能在体内消除以转变为抗真菌的吡咯化合物[下文有时称为化合物(I)]”是分子中具有咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基的化合物，其中氮原子被咪唑-1-基的3-位的氮原子以及1，2，4-三唑-1-基的2-位或4-位的氮原子中的取代基季化，该取代基在体内水解而被消除，从而转变成具有没有季氮原子的咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基的化合物，并具有抗真菌作用。

这类化合物的实例包括由下式代表的化合物：

(式中Q表示咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基，其中构成吡咯环的一个氮原子被一个能在体内消除的取代基季化；Ar表示一个任选取代的苯基；A表示一个任选取代的烃基或一个任选取代的杂环基；X¹表示氧原子或亚甲基；X²表示任选氧化的硫原子；m和p分别表示0或1；Y^-表示一个阴离子；和1)R³，R⁴和R⁵可以是相同或不同的基团，表示氢原子或低级烷基，或2)R³表示氢原子或低级烷基，和R⁴和R⁵结合在一起表示低级亚烷基，或3)R⁵表示氢原子或低级烷基，R³和R⁴结合在一起表示低级亚烷基)或其盐[下文有时称为化合物(Ia)]。

由Q表示的“咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基化合物，其中构成吡咯环的一个氮原子被一个能在体内消除的取代基季化”中的“能在体内消除的取代基”可以是任何在体内消除的基团，由Q表示的基团包括由下式(II)表示的那些基团：

(其中R¹表示任选取代的烃基或杂环基；R²表示氢原子或低级烷基；X表示氮原子或次甲基；n表示0或1)。

由R¹表示的“任选取代的烃基”中的“烃基”的实例包括脂族烃基、芳族烃基和芳族-脂族烃基。脂族烃基的实例包括烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基和炔基。烷基的实例包括具有1-20个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基等，其中具有1-6个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)是特别优选的。环烷基的实例包括具有3-10个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等，其中具有3-6个碳原子的环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)是特别优选的。环烷基烷基的实例包括具有4-12个碳原子的那些，如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等，其中具有6-8个碳原子的环烷基烷基(如环戊基甲基、环己基甲基等)是特别优选的。烯基的实例包括具有2-4个碳原子的那些，如乙烯基、丙烯基、丁烯基等，其中具有2-3个碳原子的烯基(如乙烯基、丙烯基等)是特别优选的。炔基的实例包括具有2-4个碳原子的那些，如乙炔基、丙炔基、丁炔基等，其中具有2-3个碳原子的炔基(如乙炔基、丙炔基等)是特别优选的。

芳族烃的实例包括具有6-14个碳原子的那些，如苯基、萘基、联苯基、蒽基、茚基等，其中具有6-10个碳原子的芳基(如苯基、萘基等)是特别优选的。

芳族-脂族烃基的实例包括具有7-15个碳原子的芳烷基，如苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、2，3-二氢化茚基、2，3-二氢化茚基甲基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2，3，4-四氢萘甲基等，其中具有7-11个碳原子的芳烷基(如苄基、苯乙基、萘甲基等)是特别优选的。

由R¹表示的“任选取代的杂环基”的“杂环基”是通过除去连接到杂环上的一个氢原子而得到的基团，这样的杂环表示含有1-7，优选1-4个杂原子(如氮原子(任选氧化的)、氧原子、硫原子等)的5-或8-节环或其稠合的环。杂环基的具体实例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡咯烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吲哚基、吡喃基、噻喃基、二喔星基(dioxinyl)、间二氧杂环戊烯基、喹啉基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，6-或2，7-(1，5-二氮杂萘基)、噻吩并[2，3-d]吡啶基、苯并吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、二氧杂环己基等。

由R¹表示的“任选取代的烃基”和“任选取代的杂环基”中的取代基的实例包括杂环基、氧代、羟基、C_1-6烷氧基、C_3-10环烷氧基、C_6-10芳氧基、C_7-19芳烷氧基、杂环-氧基、巯基、C_1-6烷基硫代(硫原子可以被氧化)、C_3-10环烷基硫代(硫原子可以被氧化)、C_6-10芳基硫代(硫原子可以被氧化)、C_7-19芳烷基硫代(硫原子可以被氧化)、杂环-硫代、杂环-亚磺酰基、杂环-磺酰基、氨基、单C_1-6烷基氨基、二-C_1-6烷基氨基、三-C_1-6烷基氨基、C_3-10环烷基氨基、C_6-10芳基氨基、C_7-19芳烷基氨基、杂环-氨基、环状氨基、硝基、卤素原子、氰基、羧基、C_1-10烷氧基-羰基、C_6-10芳氧基-羰基、C_7-19芳烷氧基-羰基、C_6-10芳基-羰基、C_1-6烷酰基、C_3-5烯酰基、C_6-10芳基-羰氧基、C_2-6烷酰氧基、C_3-5烯酰氧基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨基甲酰基、任选取代的氨基甲酰氧基、C_1-6烷酰基氨基、C_6-10芳基-羰基氨基、C_1-10烷氧基-甲酰氨基、C_6-10芳氧基-甲酰氨基、C_7-19芳烷氧基-甲酰氨基、C_1-10烷氧基-羰氧基、C_6-10芳氧基-羰氧基、C_7-19芳烷氧基-羰氧基、C_3-10环烷氧基-羰氧基、任选取代的脲基等，它们可以是相同或不同的基团，可以存在1-4个取代基。“C_1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等；“C_3-10环烷氧基”的实例包括环丙氧基、环己氧基等；“C_6-10芳氧基”的实例包括苯氧基、萘氧基等；“C_7-19芳烷氧基”的实例包括苄氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、二苯甲氧基等；“C_1-6烷基硫代(硫原子可以被氧化)”的实例包括甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代、正丁基硫代、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基等；“C_3-10环烷基硫代(硫原子可以被氧化)”的实例包括环丙基硫代、环己基硫代、环戊基亚磺酰基、环己基磺酰基等；“C_6-10芳基硫代(硫原子可以被氧化)”的实例包括苯基硫代、萘基硫代、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基等；“C_7-19芳烷基硫代(硫原子可以被氧化)”的实例包括苄基硫代、苯乙基硫代、二苯甲基硫代、苄基亚磺酰基、苄基磺酰基等；“单C_1-6烷氨基”的实例包括甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、正丁基氨基等；“二-C_1-6烷氨基”的实例包括二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、二正丙基氨基、二正丁基氨基等；“三C_1-6烷氨基”的实例包括三甲氨基等；“C_3-10环烷基氨基”的实例包括环丙基氨基、环戊基氨基、环己基氨基等；“C_6-10芳基氨基”的实例包括苯氨基、N-甲基苯氨基等；“C_7-19芳烷基氨基”的实例包括苄基氨基、1-苯乙基氨基、2-苯乙基氨基、二苯甲基氨基等；“环状氨基”的实例包括1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代等；“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴、碘等；“C_1-10烷氧基-羰基”的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、环戊氧羰基、环己氧羰基、降冰片氧羰基等；“C_6-10芳氧基-羰基”的实例包括苯氧羰基、萘氧羰基等；“C_7-19芳烷氧基-羰基”的羰基包括苄氧基羰基、二苯甲氧基羰基等；“C_6-10芳基-羰基”的实例包括苯甲酰基、萘甲酰基、苯乙酰基等；“C_1-6烷酰基”的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基等；“C_3-5烯酰基”的实例包括丙烯酰基、丁烯酰基等；“C_6-10芳基-羰氧基”的实例包括苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、苯乙酰氧基等；“C_2-6烷酰氧基”的实例包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基等；“C_3-5烯酰氧基”的实例包括丙烯酰氧基、丁烯酰氧基等；“任选取代的氨基甲酰基”的实例包括可以被一个或两个取代基取代的氨基甲酰基，该取代基选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基、C_1-7酰基(如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等)和C_1-4烷氧基-苯基(如甲氧基苯基等)和环状氨基羰基，其具体实例包括氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-乙酰基氨基甲酰基、N-苯甲酰基氨基甲酰基、N-(对-甲氧基苯基)氨基甲酰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、1-哌嗪基羰基、吗啉代羰基等；“任选取代的硫代氨基甲酰基”的实例包括可以被一个或两个取代基取代的硫代氨基甲酰基，该取代基选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基，其具体实例包括硫代氨基甲酰基、N-甲基硫代氨基甲酰基、N-苯基硫代氨基甲酰基等；“任选取代的氨基甲酰氧基”的实例包括可以被一个或两个取代基取代的氨基甲酰氧基，该取代基选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基，其具体实例包括氨基甲酰氧基、N-甲基氨基甲酰氧基、N，N-二甲基氨基甲酰氧基、N-乙基氨基甲酰氧基、N-苯基氨基甲酰氧基等；“C_1-6烷酰基氨基”的实例包括乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、新酰氨基等；“C_6-10芳基-羰基氨基”的实例包括苯甲酰氨基、萘甲酰氨基、苯二甲酰亚氨基等；“C_1-10烷氧基-甲酰氨基”的实例包括甲氧基甲酰氨基(CH₃OCONH-)、乙氧基甲酰氨基、叔丁氧基甲酰氨基等；“C_6-10芳氧基-甲酰氨基”的实例包括苯氧基甲酰氨基(C₆H₅OCONH-)等；“C_7-19芳烷氧基-甲酰氨基”的实例包括苯甲氧基甲酰氨基(C₆H₅CH₂OCONH-)、二苯甲氧基甲酰氨基等；“C_1-10烷氧基-羰氧基”的实例包括甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、正丙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基、正丁氧基羰氧基、叔丁氧基羰氧基、正戊氧基羰氧基、正己氧基羰氧基等；“C_6-10芳氧基-羰氧基”的实例包括苯氧基羰氧基、萘氧基羰氧基等；“C_7-19芳烷氧基-羰氧基”的实例包括苯甲氧基羰氧基、1-苯基乙氧基羰氧基、2-苯基乙氧基羰氧基、二苯甲氧基羰氧基等；“C_3-10环烷氧基-羰氧基”的实例包括环丙氧基羰氧基、环己氧基羰氧基等；“任选取代的脲基”的实例包括可以被1-3个取代基取代的脲基，该取代基选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基等，其具体实例包括脲基、1-甲基脲基、3-甲基脲基、3，3-二甲基脲基、1，3-二甲基脲基、3-苯基脲基等。

除前面描述的那些取代基外，使用如C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_4-7环烷基烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基、C_6-10芳基、C_7-11芳烷基等作为由R¹表示的“任选取代的杂环基”的取代基。“C_1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等；“C_3-6环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；“C_4-7环烷基烷基”的实例包括环丙基甲基、环戊基甲基等；“C_2-3烯基”的实例包括乙烯基、丙烯基等；“C_2-3炔基”的实例包括乙炔基、丙炔基等；“C_6-10芳基”的实例包括苯基、萘基等；“C_7-11芳烷基”的实例包括苯甲基、苯乙基、萘甲基等。由R¹表示的“任选取代的烃基”和“任选取代的杂环基”的这些取代基的数目不限于1个，取代基可以相同或不同的二个以上(2-4)的取代基。

“烃基”和“杂环基”的取代基中的杂环基、杂环-氧基、杂环-硫代、杂环-亚磺酰基、杂环-磺酰基和杂环-氨基中的杂环基分别表示通过除去连接到杂环上的一个氢原子得到的基团，这类杂环表示含有1至几个、优选1-4个杂原子(如氮原子(任选氧化)、氧原子、硫原子等)的5-至8-节环，或其稠环。杂环基的实例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡咯烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吲哚基、吡喃基、噻喃基、二喔星基(dioxinyl)、间二氧杂环戊烯基、喹啉基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，6-或2，7-二氮杂萘基、噻吩并[2，3-d]吡啶基、苯并吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、二氧杂环己基等。这些杂环基可以被1-3个取代基取代，该取代基选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)、羟基、氧代和C_1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)。

在由R¹表示的任选取代的烃基或杂环基中，作为“任选取代的烃基”可以被1-3个取代基取代的C_1-6烷基(C_1-6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等)是优选的，该取代基选自羟基、C_1-6烷氧基、C_7-19芳烷氧基、C_1-6烷基硫代、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷酰基氨基、C_1-10烷氧基-羰基、C_7-19芳烷氧基-羰基、任选取代的氨基甲酰基、C_1-10烷氧基-甲酰氨基、C_7-19芳烷氧基-甲酰氨基和杂环基(被任选取代的)，其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-苯甲氧基乙基、3-苯甲氧基丙基、1，3-二苯甲氧基-2-丙基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基-2-丙基、甲基硫代甲基、甲磺酰基乙基、乙酰氨基甲基、1-乙酰氨基乙基、2-乙酰氨基乙基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、1-乙氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、1-甲氧基羰基-1-甲基乙基、1-乙氧基羰基-1-甲基乙基、1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙基、1-苯甲氧基羰基乙基、1-苯甲氧基羰基-1-甲基乙基、氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、甲氧基甲酰氨基甲基、乙氧基甲酰氨基甲基、叔丁氧基甲酰氨基甲基、苯甲氧基甲酰氨基甲基、2-乙氧基甲酰氨基乙基、2-呋喃基甲基、2-四氢呋喃基甲基、1，3-二氧戊环-2-基甲基、1，3-二氧戊环-4-基甲基、2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基、1，3-二氧六环-5-基甲基、1-乙氧基羰基-1-(2，3，4-三羟苯基)甲基、1-乙酰氨基-2-乙氧基羰基、1-乙酰氨基-3-乙氧基羰基丙基、2-乙酰氨基-2-乙氧基羰基乙基、3-乙酰氨基-3-乙氧基羰基丙基、1-乙酰氨基-2-氨基甲酰基乙基、1-乙酰氨基-3-氨基甲酰基丙基等。

上述可以被1-3个取代基取代的C_1-6烷基中，最优选的那些包括直链或支链的C_1-4烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；被羟基、C_1-6烷氧基、C_1-10烷氧基-羰基、杂环基(任选取代的)等取代的直链或支链的C_1-4烷基，如2-羟乙基、3-羟丙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基-2-丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-苯甲氧基丙基、乙氧基羰基甲基、1-乙氧基羰基乙基、1-苯甲氧基羰基乙基、2-呋喃基甲基、2-四氢呋喃基甲基、1，3-二氧戊环-4-基甲基、2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基等。

在由R¹表示的任选取代的烃基或杂环基中，作为“任选取代的杂环基”，被1-3个取代基取代的杂环基是优选的，该取代基选自氧代、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基等，其具体实例包括呋喃基、噻吩基、吡喃基、噻喃基、二喔星基(dioxinyl)、间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、二氧杂环己基、甲基呋喃基、羟基呋喃基、甲基噻吩基、甲氧基呋喃基、2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯基、2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯基、2-氧代-1，3-二氧戊环基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基、2-氧代-1，3-二氧杂环己基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己基等。其中，呋喃基、噻吩基、二氧杂环己基、2-氧代-1，3-二氧杂环己基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己基是特别优选的。

由R²表示的低级烷基的实例包括具有1-4个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)，甲基是特别优选的。

作为R²，氢原子或甲基是特别优选的。

X表示氮原子或次甲基，氮原子是优选的。

由X²表示的任选氧化的硫原子的实例包括硫代、亚磺酰基和磺酰基。

m和p分别表示0或1的整数，两者都为0是优选的。

由Ar表示的“任选取代的苯基”中的取代基的实例包括卤素(如氟、氯、溴、碘等)、卤代的低级(C_1-4)烷基(如氟代甲基、三氟甲基、氯代甲基、1-氟代乙基、2-氟代乙基、1，1-二氟代乙基、1，2-二氟代乙基等)和卤代低级(C_1-4)烷氧基(如氟代甲氧基、三氟甲氧基、氯代甲氧基、1-氟代乙氧基、2-氟代乙氧基、1，1-二氟代乙氧基、1，2-二氟代乙氧基、1，1，2，2-四氟代乙氧基、2，2，2-三氟代乙氧基、2，2，3，3-四氟代丙氧基、2，2，3，3，3-五氟代丙氧基等)。取代基优选是卤素(如氟、氯、溴、碘等)，最优选是氟。取代基的数目优选是1-3，更优选是1-2。

Ar的优选实例包括卤代苯基、卤代低级(C_1-4)烷基苯基、卤代低级(C_1-4)烷氧基苯基等。卤代苯基的实例包括2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-溴苯基等。卤代低级(C_1-4)烷基苯基的实例包括4-三氟甲基苯基等。卤代低级(C_1-4)烷氧基苯基的实例包括4-三氟甲氧基苯基、4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-(2，2，3，3-四氟代丙氧基)苯基、4-(2，2，3，3，3-五氟代丙氧基)苯基等。

Ar的具体优选的实例是被1-2个卤原子取代的苯基，如2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4，6-三氟苯基、4-溴苯基等。其中，被1-2个氟原子取代的苯基，如4-氟苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基等是特别优选的，2-氟苯基和2，4-二氟苯基是更加优选的。

由Y^-表示的阴离子是通过除去有机酸或无机酸上的一个质子而得到的，有机酸的实例包括乙酸、丙酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸等，无机酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、水等。作为Y-，通过除去无机酸上的一个质子而得到的阴离子是优选的。其中，除去氢卤酸如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸中的一个质子而得到的阴离子是优选的，除去盐酸、氢溴酸、氢碘酸中的一个质子而得到的阴离子是特别优选的。Y^-可定义为具有负电荷的基团，其优选的实例包括Cl^-、F^-、Br^-、I^-、HSO₃ ^-、HSO₄ ^-、H₂PO₄ ^-、OH^-等。其中，Cl^-、F^-、Br^-、I^-是优选的，Cl^-、Br^-、I^-是特别优选的。

由R³、R⁴和R⁵表示的低级烷基的实例包括具有1-4个碳原子的直链和支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。其中，甲基是特别优选的。

当R³和R⁴，或R⁴和R⁵相结合形成低级亚烷基时，低级亚烷基的实例包括具有1-4个碳原子的那些基团，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。当R³和R⁴相结合形成低级亚烷基时，亚甲基和亚乙基是优选的。当R⁴和R⁵相结合形成低级亚烷基时，亚乙基是优选的。

R³优选是氢原子。优选的是，R⁴和R⁵同时是氢原子或甲基，或其中之一是氢原子，另一个是甲基。更优选的是，R⁴和R⁵中的一个是氢原子，另一个是甲基。

由A表示的“任选取代的烃基”或“任选取代的杂环基”的实例包括与所述的用于R¹的基团相同。A优选是具有下式的基团：

(其中，R⁶表示任选取代的烃基或芳族杂环基；Z表示任选取代的低级亚烷基或下式的基团：-D＝E-(D和E可以相同或不同，并表示可被一个低级烷基取代的氮原子或次甲基))。由R⁶表示的“任选取代的烃基”中的烃基的实例包括脂族烃基、芳族烃基和芳族-脂族烃基。

脂族烃基的实例包括烷基、环烷基、烯基、炔基等。烷基的实例包括具有1-12个碳原子的直链或支链的基团。其具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基等。其中，具有1-4个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)是特别优选的。环烷基的实例包括具有3-8个碳原子的环烷基。其具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。其中，具有3-6个碳原子的环烷基(如环丁基、环戊基、环己基等)是特别优选的。烯基的实例包括具有2-4个碳原子的烯基。其具体实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基等。其中，具有2-3个碳原子的烯基(如乙烯基、丙烯基等)是特别优选的。炔基的实例包括具有2-4个碳原子的炔基。其具体实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。其中，具有2-3个碳原子的炔基(如乙炔基、丙炔基等)是特别优选的。

芳族烃基的实例包括具有6-14个碳原子的芳基。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、蒽基、茚基等。其中，具有6-10个碳原子的芳基(如苯基、萘基等)是特别优选的。

芳族-脂族烃基的实例包括具有7-15个碳原子的芳烷基。其具体实例包括苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、1，2-二氢化茚基、1，2-二氢化茚基甲基、1，2，3，4-四氢化萘基、1，2，3，4-四氢化萘甲基、联苯甲基、二苯甲基等。其中，具有7-11个碳原子的芳烷基(如苯甲基、苯乙基、萘甲基等)是特别优选的。

由R⁶表示的“可以具有一个取代基的芳族杂环取代基”中的芳族杂环基的实例包括含有至少一个选自氮原子、硫原子或氧原子的杂原子的芳族杂环基。芳族杂环基可以与一个苯环或5-或6-节杂环稠合。芳族杂环基的实例包括芳族杂环基如咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基等；稠合的芳族杂环基如苯并咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基等。作为芳族杂环基，含有1-3个选自氮原子、硫原子或氧原子的杂原子的5-或6-节芳族杂环基(如咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基等)是特别优选的。

由R⁶表示的“可以具有一个取代基的脂族、芳族或芳族-脂族烃基，或可以具有一个取代基的芳族杂环基”中的取代基的实例包括羟基、任选酯化的羧基(如羧基、具有1-6个碳原子的烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基等)、硝基、氨基、酰氨基(如具有1-10个碳原子的烷酰基氨基，如乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基等)、用具有1-10个碳原子的烷基单取代或二取代的氨基(如甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丁基氨基等)、任选取代的5-或6-节环状氨基(如吡咯烷基、吗啉代、哌啶子基、吡唑烷基、全氢氮杂基、哌嗪基、4-苯甲基哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、4-(4-三氟甲氧基苯基)-1-哌嗪基、4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)]-1-哌嗪基、4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基)]-1-哌嗪基、4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)]-1-哌嗪基、4-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基)]-1-哌嗪基、4-(4-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基等)、具有1-6个碳原子的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、卤素原子(如氟、氯、溴等)、具有1-6个碳原子的烷基(如甲基、丙基、丁基等)、具有3-6个碳原子的环烷基(如环丙基、环戊基等)、具有1-6个碳原子的卤代烷基(如三氟甲基、二氯甲基、三氟乙基等)、具有1-6个碳原子的卤代烷氧基(如三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基、2-氟乙氧基等)、氧代、硫代、巯基、具有1-6个碳原子的烷基硫代(如甲基硫代、乙基硫代、丁基硫代等)、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基、丁磺酰基等)、具有1-10个碳原子的烷酰基(如乙酰基、甲酰基、丙酰基、丁酰基等)、5-或6-节芳族杂环基(如吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、呋咱基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基等)和稠合的芳族杂环基(如苯并咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基等)。其中，具有1-6个碳原子的卤代烷氧基和5-节芳族杂环基是优选的，1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、吡唑基(如1H-吡唑-1-基)、咪唑基(如1H-咪唑-1-基)、1，2，3-三唑基(如1H-1，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基)、1，2，4-三唑基(如1H-1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(如1H-四唑-1-基、2H-四唑-2-基)是特别优选的。

上述取代基的数目优选是1-3，更优选是1-2。

由R⁶表示的可以具有一个取代基的脂族、芳族或芳族-脂族烃基，或可以具有一个取代基的芳族杂环基优选是可以具有一个取代基的芳族烃基，更优选是具有一个取代基的苯基。其中，用具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代的苯基(如4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基)和用5节芳族杂环基取代的苯基[如4-(1H-吡唑-1-基)苯基、4-(1H-咪唑-1-基)苯基、4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基、4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基、4-(1H-四唑-1-基)苯基、4-(2H-四唑-2-基)苯基]是特别优选的。

由Z表示的“任选取代的低级亚烷基”中的低级亚烷基包括那些具有1-3个碳原子的基团，如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。其中，亚乙基是特别优选的。“任选取代的低级亚烷基”中的取代基优选是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。其中，甲基和乙基是更加优选的，甲基是特别优选的。

由Z表示的可以被一个低级烷基取代的亚乙基的优选实例包括亚乙基、1-甲基亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1-乙基亚乙基、1，2-二乙基亚乙基等。其中，亚乙基是特别优选的。

当Z是D＝E时，由D或E表示的“可以被一个低级烷基取代的次甲基”中的低级烷基的实例包括具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)。其中，甲基是优选的。

由D或E表示的可以被一个低级烷基取代的次甲基的优选实例包括次甲基、次乙基(-C(CH₃)＝)、次丙基(-C(CH₂CH₃)＝)、次丁基(-C(CH₂CH₂CH₃)＝)等。其中，次甲基和次乙基是优选的，次甲基是特别优选的。

D和E中的一个是氮原子，另一个是次甲基的情形；D和E两者都是次甲基的情形；D和E两者都是氮原子的情形；D和E中的一个是氮原子，另一个是次乙基的情形是优选的。其中，D和E中的一个是氮原子，另一个是次甲基的情形；和D和E两者都是次甲基的情形是特别优选的。

具体地说，Z优选是-N＝CH-，-CH＝N-，-CH＝CH-，-N＝N-，-N＝C(CH₃)-，-C(CH₃)＝N-，-CH₂＝CH₂-等。其中，-N＝CH-，-CH＝N-，-CH＝CH-，-CH₂＝CH₂-等是更加优选的，-N＝CH-，-CH₂＝CH₂-是最优选的。

作为由下式表示的基团，

例如，

等是优选的。其中，

等是特别优选的。

而且，当由A表示的任选取代的烃基或任选取代的杂环基中存在活性原子如氮原子时，下式的基团：

(其中每个符号如前面所定义)可以连接到该原子上。

当化合物(I)的分子中具有一个或多个不对称碳原子时，存在两个或多个立体异构体，立体异构体和其混合物也包括在本发明中。在由通式(1a)表示的化合物中，当Q是由通式(II)表示的基团时，A是

m和p都为0，R⁴是氢原子，R⁵是甲基、旋光化合物(其中，由Ar表示的任选取代的苯基所连接的两个碳原子以及R⁵所连接的碳原子呈(R)构型)是特别优选的。

在式(Ia)中，当Q是由通式(II)表示的基团时，则式(Ia)也可以由下式表示：或

(其中每个符号如前面所定义)。

本发明的化合物可以是水合物或非水合物。本发明的化合物在体内转变成具有抗真菌活性的化合物，由下式表示：(其中每个符号如前面所定义)。

本发明的化合物的具体实例示于表1-4中，但不限于所例举的化合物。

表1

表2表3

表4

本发明的化合物可以通过将一个能够在体内消除的基团引入到具有1-咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基的抗真菌化合物中而制备。

具有1-咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基的抗真菌化合物的实例包括已知的吡咯抗真菌化合物如咪康唑、酮康唑、氟康唑、依他康唑、沙泊那唑、克霉唑、D0870、voriconazole、益康唑、异康唑、硫康唑、氯苯硫丁唑、噻康唑、联苯苄唑、croconazole、醋苯苄肟唑、特康唑、SSY-726、KP-103、Sch-56592、 Sch-51048、UR-9746、MFB-1041、UR-9751、UR-9728、UR-9725、ER-30346、T-8581、BAY-W-9279、芬替康唑、双醚康唑、flutrimazole、eberconazole、lanoconazole、萘替康唑、丝他康唑、genaconazole等，但不限于已知的抗真菌剂。

化合物(Ia-1)[化合物(Ia)，其中Q是由式(II)表示的基团]，可以如通过将化合物(III)与式(IV)表示的化合物反应而产生：

(其中Y¹表示卤素原子，其它符号如前面所定义)[本文后面有时称为化合物(IV)]任选将反应产物进行阴离子交换。

由Y¹表示的卤素原子优选是氯、溴或碘。

化合物(III)与化合物(IV)通常在有或无不抑制反应的溶剂下进行。作为不抑制反应的溶剂，使用如酮(如丙酮、2-丁酮、2-戊酮等)、亚砜(如二甲基亚砜等)、醚(如二乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、腈(如乙腈等)、芳族烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、酯(如乙酸乙酯等)、酰胺(如二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等)和1，3-亚脲基类(如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等)。这些溶剂可以单独使用或以其合适的比例结合使用。

基于化合物(III)，化合物(IV)的用量为约1-100当量，优选约1-5当量。

反应温度未具体限定，但通常为约0-150℃，优选约20-120℃。

反应时间是几分钟至几百小时(如5分钟至100小时等)。

如此得到的化合物可以通过阴离子交换任选转变成具有所需阴离子的化合物(Ia)。阴离子交换可以通过在水、水和有机溶剂(如丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇等)的混合溶剂或有机溶剂存在下用阴离子型离子交换树脂、或上述Y^-的有机或无机酸的碱金属(如钠、钾等)盐处理而进行。

如此得到的本发明的化合物(I)(下文有时称为本发明的化合物(I))可以使用本身已知的方法如萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱色谱、薄层色谱等从反应混合物中分离和纯化。

当本发明的化合物(I)的分子中具有一个或多个不对称碳原子时，存在两个或多个立体异构体，但如果需要可以单独制备那些异构体。例如，当起始化合物(III)和(IV)的分子中具有不对称碳原子时，本发明的化合物(Ia)的单一异构体可以通过使用这类单一的异构体进行上述反应而得到。另外，本发明的化合物(Ia)的单一异构体可以通过使用起始化合物(III)的单一的异构体进行上述反应而得到。而且，当产物是两种或多种异构体的混合物时，可以使用常规的分离方法如各种色谱法和分级重结晶而分离。

当本发明的起始化合物(III)是上述的本身已知的抗真菌剂时，制备方法是已知的，用作抗真菌剂的一系列化合物的方法是本身已知的，如日本专利公开平6-293740、日本专利公开出版号平8-104676和WO-9625410A中所述的方法。另外，其它起始化合物(IV)的生产方法也是已知的，该化合物可以通过合成(Synthesis)，第588页(1971)和合成通讯(SyntheticCommunications)，第25卷，第2739页(1995)中所述的方法，或基于该方法的方式的方法而产生。

由于本发明的化合物(I)具有低毒性和对下列真菌有强的抗真菌活性，所属真菌是假丝酵母菌属[如白色假丝酵母、产朊假丝酵母、光滑(glabrata)假丝酵母等]、组织胞浆菌属[如荚膜组织胞浆菌属等]、曲霉属[如黑色曲霉、烟曲霉等]、隐球酵母属[如新型隐球酵母等]、发癣菌属[如深红色发癣菌、须疮发癣菌等]、小孢子菌属[如石膏状小孢子菌等]、鳞斑霉属[如秕糠状鳞斑霉等]，等等，它可以用于预防或治疗哺乳动物(如人、家养动物、家禽等)中的真菌感染[如由假丝酵母菌属引起的粘膜念珠菌病(鹅口疮、口角炎、外阴阴道真菌感染、念珠菌龟头包皮炎和尿道炎)、皮肤念珠菌病(指间念珠菌病、擦烂念珠菌病、肛周念珠菌病、皮肤芽生菌湿疹病、念珠菌甲床炎、念珠菌甲沟炎、耳念珠菌病、念珠菌败血病的皮损害、扩散表面念珠菌病、念珠菌肉芽肿、先天性皮念珠菌病、念珠菌疹)、慢性粘膜皮肤念珠菌病和系统念珠菌病(呼吸道念珠菌病、胃肠道念珠菌病、念珠菌败血病、念珠菌心内膜炎、尿道念珠菌病、眼念珠菌病、中枢神经系统念珠菌病、关节和骨念珠菌病、念珠菌腹膜炎、肝念珠菌病、子宫内念珠菌病等)；由组织胞浆菌属引起的急性肺组织胞浆菌病、慢性肺组织胞浆菌病和散布的组织胞浆菌病等；由曲霉属引起的呼吸道曲霉病(变应性曲霉病、支气管曲霉病、曲霉肿、肺曲霉病(急性侵入性肺曲霉病、慢性坏死性肺曲霉病)、曲霉积脓)、散布曲霉病、中枢神经系统曲霉病、曲霉心内膜炎、曲霉心肌炎、曲霉心包炎、曲霉足分支菌病、曲霉耳真菌病、曲霉甲床炎、曲霉甲沟炎、曲霉角膜炎、曲霉眼内炎、皮曲霉病和鼻框曲霉病等；由隐球酵母属引起的肺隐球菌病、中枢神经系统隐球菌病、皮和粘膜皮肤隐球菌病、骨隐球菌病、淋巴结隐球菌病、散布隐球菌病和造血器官隐球菌病等；由发癣菌属和小孢子菌属引起的头癣、黄癣、塞耳萨斯氏脓癣、须癣、斑囊发癣菌病、湿疹缘发癣菌病、迭瓦癣、汗疱样发癣菌病、甲癣、发癣菌疹和肉芽肿发癣菌肉芽肿病等；由鳞斑霉属引起的花斑癣等]，它也可以用于预防或治疗特应性皮炎。而且，本发明的化合物(I)可以用作农业抗真菌剂。

当本发明的化合物(I)给药于人时，它可以作为药物组合物单独或与合适的药物可接受的载体、赋形剂、稀释剂等相结合安全口服或胃肠外给药，如口服(粉剂、粒剂、片剂、胶囊剂等)、胃肠外给药[如注射液、外用剂(如鼻内给药、经皮给药等)和栓剂(如肛门栓、阴道栓等)]。

这些制剂可以通过本身已知的制备方法中常用的方法制备。制剂中本发明的化合物(I)的比例根据其剂型而变化，可以在抗真菌剂中通常使用的范围内。例如，在上述口服时，该比例为约10-95％重量，在上述胃肠外给药时，该比例为约0.001-95％重量。

例如，注射液的制备可以通过将本发明的化合物(I)与分散剂[如Tween80(由美国的Atlas Powder公司生产)、HCO60(由Nikko化学公司生产)、羧甲基纤维素、藻酸钠等]、防腐剂(如羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯代丁醇等)和等渗剂(如氯化钠、甘油、山梨醇、葡萄糖等)相混合以形成含水的注射液，或将本发明的化合物(I)溶解、悬浮或乳化入植物油(如橄榄油、芝麻油、花生油、棉籽油、玉米油等)、丙二醇等中以形成油状注射液。

口服制剂的制备可以通过向本发明的化合物(I)中加入赋形剂(如乳糖、蔗糖、淀粉等)、崩解剂(如淀粉、碳酸钙)、结合剂(如淀粉、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等)和润滑剂(如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)，将该混合物压模并任选进行味觉掩蔽或用本身已知的方法包衣以赋予肠溶特性或缓释特性。作为包衣剂，可以使用如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙二醇、Tween 80、Pulronick P68、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、丁二酸乙酸羟甲基纤维素、Oidora kid(由Rhome Co.，West Germany生产，甲基丙烯酸和丙烯酸的共聚物)和颜料(如二氧化钛、氧化铁红等)。

本发明的化合物(I)可以用作固体、半固体或液体外用制剂。例如，固体外用制剂的制备可以通过照原样使用本发明的化合物(I)，或向本发明的化合物(I)中加入赋形剂(如乙二醇、甘露糖醇、淀粉、微晶纤维素等)、增稠剂(如天然胶、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物等)等，然后混合以形成粉状组合物。在半固体外用制剂的情况下，它优选用作含水或油状凝胶剂或软膏。在液体外用制剂的情况下，它可以通过与注射液的情况几乎相同的方式形成油状或含水的悬浮液而制备。可以向固体、半固体或含水外用制剂中加入pH调节剂(如碳酸、磷酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠等)和防腐剂(如对羟苯甲酸盐、氯代丁醇、苄基二甲基氯化铵等)。具体地说，含有凡士林、羊毛脂等作为基质(base)和约0.1-100毫克本发明的化合物(I)的软膏可以用于皮肤或粘液的灭菌或消毒。

本发明的化合物(I)可以形成油状或含水的固体、半固体或液体栓剂。在制备栓剂时，油状基质的实例包括高级脂肪酸的甘油酯[如可可脂、witepsols(由Dynamite Nobel公司生产)等]，中级脂肪酸[如migriolic acid(由Dynamite Nobel公司生产)等]和植物油[如芝麻油、大豆油、棉籽油]。含水基质的实例包括聚乙二醇、丙二醇等，含水凝胶基质的实例包括天然胶、纤维素衍生物、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物等。

本发明的化合物(I)的剂量根据感染的状态和给药途径等而变化。在给成人(重量为50千克)病人口服给药以治疗念珠菌病时，剂量为0.01-100毫克/千克/天，优选为0.1-50毫克/千克/天，更优选为0.5-10毫克/千克/天。

本发明的制剂中可以使用两种或多种本发明的化合物，本发明的化合物可以与不同于本发明的化合物的一种或多种具有抗真菌活性的化合物结合使用。当将本发明的化合物(I)用作农业抗真菌剂时，将本发明的化合物(I)溶解或悬浮在合适的液体载体(如溶剂)中，或与合适的固体载体(如稀释剂、填充剂等)相混合或吸附入该载体中，如果需要，加入乳化剂、悬浮剂、铺展剂、渗透剂、润湿剂、胶水、稳定剂等以形成乳液剂、水合物、粉剂、粒剂等。这些制剂可以通过本身已知的方法制备。在控制稻枯萎病时，所用的本发明的化合物(I)的用量优选是每英亩稻田25-150克，更优选是40-80克。本发明的化合物可以与其它农业抗真菌剂结合使用。

作为液体载体，可以使用例如水、醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇等)、醚(如二氧六环、四氢呋喃等)、脂族烃(如煤油、燃料油等)、芳族烃(如苯、甲苯等)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿等)、酰胺(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等)、酯(如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)和腈(乙腈、丙腈等)，这些液体载体可以单独使用或它们可以以合适的比例结合使用。

作为固体载体，可以使用例如植物面粉(如大豆粉、烟草粉、麦粉等)、矿物粉(如高岭土、膨润土等)、氧化铝、硫粉、活性炭等，这些固体载体可以单独使用或它们可以以合适的比例结合使用。

附图简述

[图1]表示实施例15制备的化合物12的I型晶体(非水合物，从乙醇中结晶)的粉末X-光衍射图(Cu，40kV，50mA)。横轴表示衍射角(2θ)，纵轴表示峰强度。

[图2]表示实施例15制备的化合物12的II型晶体(水合物，从水中结晶)的粉末X-光衍射图(Cu，40kV，50mA)。横轴表示衍射角(2θ)，纵轴表示峰强度。

实施本发明的最好方式

下列参考例、实施例、制备例、和实验例详细描述了本发明，但不能把它们认为是对本发明范围的限制。

用Varian Gemini 200(200MHz)型波谱仪使用四甲基硅烷作为内标物测量¹H-NMR波谱，所有的化学位移(δ)值用ppm表示。混合溶剂用的描述于()内的数值是每种溶剂的体积混合比。除非另外说明，所有的百分比为重量比。硅胶色谱中的溶剂的比例表示将混合的溶剂的体积比。

实施例中的符号具有下列含义：

s：单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，dd：双双峰，tt：三重三重峰，m：多重峰，br：宽，J：偶合常数。

参考例1

将四氢糠醇(19.4克)溶解于无水醚(500毫升)中，在冰冷却下加入吡啶(15克)后，滴加氯代甲酸氯甲酯(25克)。当在室温下搅拌反应混合物17小时后，过滤除去沉积的吡啶盐酸盐，用醚(50毫升，2次)洗涤滤液。将洗液和滤液合并，用水(300毫升，2次)洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸馏掉溶剂以得到作为无色油状产物的氯甲基(2，3，4，5-四氢糠基)碳酸酯(33.9克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.59-1.73(1H，m)，1.83-2.11(3H，m)，3.75-

3.97(2H，m)，4.11-4.34(3H，m)，5.74(2H，s)

将氯甲基(2，3，4，5-四氢糠基)碳酸酯(3.4克)和碘化钠(10.46克)加入乙腈(70毫升)中，然后在60℃搅拌加热混合物90分钟。当反应液冷却后，减压蒸馏掉溶剂，将残留物在醚(70毫升)和饱和的氯化钠水溶液(50毫升)之间分配。有机层依次用5％硫代硫酸钠水溶液(50毫升)、水(50毫升)和饱和的氯化钠水溶液(50毫升)洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸馏掉溶剂以得到作为淡黄色油状产物的碘甲基(2，3，4，5-四氢糠基)碳酸酯(4.8克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.54-1.73(1H，m)，1.84-2.11(3H，m)，3.73-

3.96(2H，m)，4.10-4.32(3H，m)，5.96(2H，s)

参考例2

将甘油缩甲醛(14克)溶解于无水醚(400毫升)中，在-10℃下10分钟期间加入吡啶(15克)后，滴加氯代甲酸氯甲酯(25克)的无水醚(50毫升)溶液。在室温下搅拌反应溶液20小时后，过滤除去沉积的吡啶盐酸盐。将滤液用饱和的氯化钠水溶液(400毫升，2次)洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。将减压下蒸馏掉溶剂而得到的残留物进行硅胶色谱而纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/5→乙酸乙酯/己烷＝1/3)得到作为无色油状产物的氯甲基(1，3-二氧六环-5-基)碳酸酯(1.7克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.05(4H，d，J＝3.2Hz)，4.67(1H，

quintet，J＝3.2Hz)，4.82(1H，d，J＝6.2Hz)，4.95(1

H，d，J＝6.2Hz)，5.75(2H，s).

将前面得到的化合物(1.7克)和碘化钠(5.1克)加入乙腈(40毫升)中，然后在60℃加热搅拌混合物2小时。将减压蒸馏掉反应混合物中的溶剂而得到的残留物溶解在醚(100毫升)中。将溶液依次用5％硫代硫酸钠水溶液(50毫升)、水(50毫升)和饱和的氯化钠水溶液(50毫升)洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸馏掉溶剂以得到作为淡黄色油状产物的(1，3-二氧六环-5-基)碘甲基碳酸酯(3.2克)。

¹H-NMR(CDCl₃)d：4.04(4H，d，J＝3.0Hz)，4.66(1H，

quintet，J＝3.0Hz)，4.81(1H，d，J＝6.2Hz)，4.95(1

H，d，J＝6.2Hz)，5.97(2H，s).

参考例3

将(R)-甘油丙酮化合物(10克)溶解于无水醚(200毫升)中，在-10℃下10分钟期间加入吡啶(6.6克)后，滴加氯代甲酸氯甲酯(10.7克)的无水醚(20ml)溶液。在室温下搅拌反应溶液20小时后，过滤除去沉积的吡啶盐酸盐。将滤液用饱和的氯化钠水溶液(200毫升，2次)洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。将减压下蒸馏掉溶剂而得到的残留物进行硅胶色谱而纯化(洗脱剂：己烷→乙酸乙酯/己烷＝1/5→乙酸乙酯/己烷＝3/5)得到作为无色油状产物的氯甲基[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基)甲基碳酸酯(17克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.37(3H，s)，1.44(3H，s)，3.80(1

H，dd，J＝8.8，5.8Hz)，4.07-4.42(4H，m)，5.74(2H，s).

将前面得到的化合物(2克)和碘化钠(5.3克)加入乙腈(40毫升)中，然后在60℃加热搅拌混合物2小时。将减压蒸馏掉反应溶液中的溶剂而得到的残留物溶解在醚(50毫升)中。将溶液依次用5％硫代硫酸钠水溶液(50毫升)、水(50毫升)和饱和的氯化钠水溶液(50毫升)洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸馏掉溶剂以得到作为淡黄色油状产物的[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基)甲基碘甲基碳酸酯(2.1克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.37(3H，s)，1.44(3H，s)，3.79(1

H，dd，J＝8.0，5.0Hz)，4.06-4.41(4H，m)，5.96(2H，s).

参考例4

在氮气气氛下向4-羟基丁酸苄酯(根据Weber等人，J.Med.Chem，1991，34，2692-2701中所描述的方法合成，5.0克)的二乙醚(100毫升)的溶液中加入吡啶(2.3毫升)，在-10℃下滴加氯代甲酸氯甲酯3.7克。在室温下搅拌反应混合物20小时。用玻璃过滤器过滤反应混合物，然后将滤液依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，然后在减压下蒸馏掉溶剂，将残留物进行硅胶柱色谱，用丙酮/己烷(1/1体积/体积)洗脱得到作为无色油状产物的氯甲基(3-苄氧基羰基丙基)碳酸酯(7.25克)。

¹H-NMR(CDCl₃)d：2.02-2.12(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7

Hz)，4.28(2H，t，J＝6Hz)，5.13(2H，s)，5.71(2H，s)，

7.36(5H，s).

在氮气气氛下向前面得到的化合物(2.5克)的乙腈(67毫升)溶液中加入碘化钠(5.2克)。在60℃搅拌混合物8.5小时。减压蒸馏掉溶剂，将残留物溶解在二乙醚(100毫升)中。将溶液依次用5％硫代硫酸钠水溶液、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩得到作为淡黄色油状产物的(3-苄氧基羰基丙基)碘甲基碳酸酯(2.98克)。

¹H-NMR(CDCl₃)d：2.01-2.08(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7

Hz)，4.28(2H，t，J＝6Hz)，5.14(2H，s)，5.94(2H，s)，

7.36(5H，s).

参考例5

在冰冷却下40分钟内向(S)-乳酸乙酯(23.6克)、吡啶(15.8克)和二乙醚(400毫升)的混合物中滴加氯代甲酸氯甲酯溶液(25.6克)的二乙醚(100毫升)溶液。在室温下搅拌反应溶液14小时后，过滤除去所得的固体。将滤液在减压下浓缩，将残留物溶解在乙酸乙酯(250毫升)中。将溶液用水(150毫升，2次)和饱和的氯化钠水溶液(150毫升)洗涤。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸馏掉溶剂得到作为无色液体的氯甲基[(1S)-1-(乙氧羰基)乙基]碳酸酯(38.5克)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.57(3H，d，J＝7.0Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，5.07(1H，q，J＝7.0Hz)，5.71(1H，d，J＝6.4Hz)，5.80(1H，d，J＝6.4Hz).

参考例6

在冰冷却下30分钟内向(S)-乳酸苄酯(30.6克)、吡啶(13.4克)和二乙醚(300毫升)的混合物中滴加氯代甲酸氯甲酯溶液(21.9克)的二乙醚(100毫升)溶液。在室温下搅拌5小时后，过滤除去所得的残留物。将滤液在减压下浓缩，将残留物溶解在乙酸乙酯(200毫升)中。将溶液用水(100毫升，2次)和饱和的氯化钠水溶液(100毫升)洗涤。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸馏掉溶剂得到作为无色液体的[(1S)-1-(苄氧羰基)乙基]氯甲基碳酸酯(45.0克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.57(3H，d，J＝7Hz)，5.07-5.28(3H，m)，

5.69(1H，d，J＝6Hz)，5.78(1H，d，J＝6Hz)，7.36(5H，s).

将[(1S)-1-(苄氧羰基)乙基]氯甲基碳酸酯(2.7克)溶解在乙腈(4毫升)中，加入碘化钠(6.0克)。在氩气气氛中60℃搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物后，向残留物中加入二乙醚(100毫升)和水(100毫升)。分离二乙醚层并依次用5％硫代硫酸钠水溶液(80毫升)、水(80毫升)和饱和的氯化钠水溶液(80毫升)洗涤。在无水硫酸镁上干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂得到作为无色液体的[(1S)-1-(苄氧羰基)乙基]碘甲基碳酸酯(3.3克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.56(3H，d，J＝7Hz)，5.07-5.29(3H，m)，

5.93(1H，d，J＝5Hz)，5.98(1H，d，J＝5Hz)，7.37(5H，s).

参考例7

在冰冷却下20分钟内向3-(苄氧)丙醇(根据Wei等人，J.Org.Chem.，54，5768-5774(1989)中所描述的方法合成，15.1克)和吡啶(7.18克)的二乙醚(150毫升)的溶液中滴加氯代甲酸氯甲酯溶液(11.7克)的二乙醚(50毫升)溶液。在室温下搅拌15小时后，过滤除去所得的固体并用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。将滤液和洗液合并，用水(100毫升，2次)和饱和的氯化钠水溶液(50毫升)洗涤。在无水硫酸镁上干燥溶液后，减压蒸馏掉溶剂。将残留物用硅胶色谱(硅胶200克，洗脱剂：乙酸乙酯-己烷＝1∶4)纯化得到作为无色液体的[3-(苄氧基)丙基]氯甲基碳酸酯(21.0克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.01(2H，quintet，J＝6.2Hz)，3.57(2H，t，J＝6.0Hz)，4.36(2H，t，J＝6.4Hz)，4.51(2H，s)，5.71(2H，s)，7.33(5H，s).

将[3-(苄氧氮基)丙基]氯甲基碳酸酯(2.0克)溶解在乙腈(3毫升)中，加入碘化钠(4.6克)。在氮气气氛中60℃搅拌混合物2小时。将反应混合物倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯(100毫升)萃取。将乙酸乙酯层用5％硫代硫酸钠水溶液(50毫升，2次)、水(50毫升，2次)和饱和的氯化钠水溶液(50毫升)洗涤。在无水硫酸镁上干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂得到作为淡黄色液体的[3-(苄氧基)丙基]碘甲基碳酸酯(2.5克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.00(2H，quintet，J＝6.2Hz)，

3.57(2H，t，J＝6.0Hz)，4.36(2H，t，J＝6.4Hz)，4.51(2H，s)，

5.94(2H，s)，7.34(5H，s).

参考例8

在冰冷却下30分钟内向2-乙酰氨基乙醇(20.0克)、吡啶(15.3克)和四氢呋喃(100毫升)的混合物中滴加氯代甲酸氯甲酯溶液(25.2克)的四氢呋喃(50毫升)溶液。在室温下搅拌16小时后，过滤除去所得的固体并用四氢呋喃(30毫升)洗涤。将滤液和洗液合并，在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(300毫升)和水(100毫升)，分离有机层。将含水层用乙酸乙酯(150毫升)和四氢呋喃(50毫升)的混合物萃取两次。合并有机层，用饱和的氯化钠水溶液(100毫升)洗涤，在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏掉溶剂。将残留物用硅胶色谱(硅胶240克，洗脱剂：乙酸乙酯-己烷＝1∶1→乙酸乙酯)纯化得到作为无色油的[2-(乙酰氨基)乙基]氯甲基碳酸酯(32.4克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.01(3H，s)，3.58(2H，q，J＝6Hz)，

4.32(2H，t，J＝6Hz)，5.75(2H，s)，5.87(1H，br).

将[2-(乙酰氨基)乙基]氯甲基碳酸酯(5.0克)溶解在乙腈(15毫升)中，加入碘化钠(15.0克)。在氩气气氛中60℃搅拌混合物2小时。将反应混合物倒入水(200毫升)中，用乙酸乙酯(200毫升)萃取。将萃取物依次用5％硫代硫酸钠水溶液(100毫升，2次)、水(100毫升，2次)和饱和的氯化钠水溶液(50毫升)洗涤。在无水硫酸镁上干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂得到作为淡黄色油的[2-(乙酰氨基)乙基]碘甲基碳酸酯(3.5克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.00(3H，s)，3.54(2H，q，J＝6Hz)，

4.28(2H，t，J＝6Hz)，5.93(2H，s)，6.12(1H，br).

参考例9

在冰冷却下15分钟内向3-(甲氧基)丙醇(6.0克)、吡啶(5.3克)和二乙醚(50毫升)的混合物中滴加氯代甲酸氯甲酯溶液(8.6克)的二乙醚(10毫升)溶液。在室温下搅拌16小时后，加入水(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)，分离有机层。将有机层用水(100毫升)和饱和的氯化钠水溶液(50毫升)洗涤，在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸馏掉溶剂。将残留物用硅胶色谱(硅胶70克，洗脱剂：乙酸乙酯-己烷＝1∶2)纯化得到作为无色液体的氯甲基[3-(甲氧基)丙基]碳酸酯(11.0克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.97(2H，quintet，J＝6.2Hz)，3.34(3H，s)，

3.47(2H，t，J＝6.2Hz)，4.33(2H，t，J＝6.2Hz)，5.74(2H，s).

将氯甲基[3-(甲氧基)丙基]碳酸酯(3.7克)溶解在乙腈(12毫升)中，加入碘化钠(12.0克)。在氩气气氛中55℃搅拌混合物4小时。将反应混合物倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯(100毫升)萃取。将乙酸乙酯层用5％硫代硫酸钠水溶液(50毫升，2次)、水(50毫升)和饱和的氯化钠水溶液(50毫升)洗涤。在无水硫酸镁上干燥后，在减压下蒸馏掉溶剂得到作为淡黄色液体的碘甲基[3-(甲氧基)丙基]碳酸酯(5.0克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.96(2H，quintet，J＝6.2Hz)，3.35(3H，s)，

3.47(2H，t，J＝6.2Hz)，4.33(2H，t，J＝6.2Hz)，5.96(2H，s).

实施例1

将1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.25克)和新戊酸氯甲酯(3.0克)的混合物在100℃搅拌24小时。在冷却后，用二乙醚(5毫升)稀释混合物，过滤收集所得的粉末。将粉末用十八烷基硅烷(下文简称为ODS)柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)纯化得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物1，0.10克)。

¹H-NMR(d₆-DSMO)δ：0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.13(9H，s)，3.61～

4.10(4H，m)，4.65～4.75(1H，m)，4.89(1H，d，J＝14Hz)，

5.13(1H，d，J＝14Hz)，6.17(2H，s)，6.74(1H，s)，6.91～

7.01(1H，m)，7.21～7.36(2H，m)，7.82～7.93(4H，m)，

7.95(1H，d，J＝1.2Hz)，8.79(1H，d，J＝1.2Hz)，9.11(1H，s)，

10.53(1H，s).

实施例2

将1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.25克)和新戊酸氯甲酯(3.1克)的混合物在100℃搅拌2小时。在冷却后，用异丙醚(10毫升)稀释混合物，过滤收集所得的粉末。将粉末进行硅胶冲洗色谱(洗脱剂：乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10∶1→丙酮/乙醇＝5/1)得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物1，0.34克)。

实施例3

将1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.5克)和新戊酸氯甲酯(4.7克)的混合物在100℃搅拌5小时。在冷却后，用异丙醚(10毫升)稀释混合物，过滤收集所得的粉末。将所得的粉末进行CHP-20P柱色谱(洗脱剂：水→5％乙腈水溶液→30％乙腈水溶液→5％四氢呋喃水溶液→10％四氢呋喃水溶液→20％四氢呋喃水溶液)得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-[3-(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基-1(1H)-1，2，3-三唑)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓二氯化物(化合物8，134毫克)和化合物1(141毫克)。化合物8：

¹H-NMR(d₆-DSMO)δ：0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，1.13(9H，s)，1.21(9H，s)，3.63-3.66(1H，m)，3.98-4.15(3H，m)，4.62-4.78(1H，m)，4.88(1H，d，J＝14Hz)，5.23(1H，d，J＝14Hz)，6.17(2H，s)，6.64(2H，s)，6.88(1H，s)，6.90-7.00(1H，m)，7.21-7.36(2H，m)，7.98(2H，d，J＝9.8Hz)，8.05(2H，d，J＝9.8Hz)，9.10(1H，s)，9.34(1H，d，J＝2.0Hz)，9.68(1H，d，J＝2.0Hz)，10.64(1H，s).

实施例4

将1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.48克)和丙酮(10毫升)的混合物中加入新戊酸氯甲酯(2.9毫升)，在回流下搅拌混合物。88小时后，向混合物中加入新戊酸氯甲酯(1.45毫升)。在回流下将混合物再搅拌14小时。在减压下浓缩反应混合物。向残留物中加入二乙醚(8毫升)，过滤收集所得的粉末。将粉末进行ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物2，0.25克)。¹H-NMR(d₆-DSMO)δ：0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.13(9H，s)，3.61～4.09(4H，m)，4.65～4.75(1H，m)，4.88(1H，d，J＝14Hz)，5.14(1H，d，J＝14Hz)，6.16(2H，s)，6.75(1H，s)，6.91～7.01(1H，m)，7.21～7.37(2H，m)，7.90(4H，s)，9.10(1H，s)，10.07(1H，s)，10.53(1H，s).

实施例5

将1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.5克)、新戊酸氯甲酯(15.7克)和乙腈(2.4克)的混合物在100℃搅拌6.5小时。在冷却后，用异丙醚(10毫升)稀释混合物，过滤收集所得的粉末。将粉末进行硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10∶1→丙酮/乙醇＝5/1)得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物2，0.32克)。将上述化合物2从乙酸乙酯(20毫升)中结晶得到化合物2的白色晶体(0.3克)。

熔点：196-197℃(分解)

元素分析：C₂₈H₃₂ClF₂N₉O₄

计算值(％)：C，53.21；H，5.10；N，19.94

实验值(％)：C，53.17；H，5.15；N，19.76。

实施例6

将1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.30克)和乙酸氯甲酯(1.35克)的混合物在100℃搅拌24小时。在减压下浓缩反应混合物。将残留物进行ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)得到作为白色粉末的4-乙酰氧甲基1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物3，45毫克)。¹H-NMR(d₆-DSMO)δ：0.97(3H，d，J＝7Hz)，2.08(3H，s)，3.61～4.08(4H，m)，4.65～4.75(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14Hz)，5.11(1H，d，J＝14Hz)，6.07～6.20(2H，m)，6.69(1H，s)，6.96～7.05(1H，m)，7.25～7.36(2H，m)，7.82～7.95(5H，m)，8.78(1H，s)，9.06(1H，s)，10.46(1H，s).

实施例7

向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.63克)和乙腈(20毫升)的混合物中加入异丁酸氯甲酯(1.71克)，在回流下搅拌混合物130小时。在减压下浓缩反应混合物。向残留物中加入异丙醚(10毫升)，过滤收集所得的粉末。将粉末进行ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)，将洗脱液进行真空浓缩。将残留物溶解在水(20毫升)中。将溶液冻干得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(2-甲基丙酰氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物4，0.35克)。¹H-NMR(d₆-DSMO)δ：0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.07(6H，d，J＝7Hz)，2.59(1H，quintet，J＝7Hz)，3.60～4.09(4H，m)，4.65～4.75(1H，m)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，5.10(1H，d，J＝14Hz)，6.10～6.22(2H，m)，6.69(1H，s)，6.93～7.02(1H，m)，7.23～7.35(2H，m)，7.82～7.93(4H，m)，7.95(1H，s)，8.78(1H，s)，9.08(1H，s)，10.48(1H，s).

实施例8

向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.50克)和丙酮(20毫升)的混合物中加入异丁酸氯甲酯(1.37克)，在回流下搅拌混合物50小时。在减压下浓缩反应混合物。向残留物中加入二异丙醚(10毫升)，过滤收集所得的粉末。将粉末进行ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)。将洗脱液进行真空浓缩。将残留物溶解在水(20毫升)中。将溶液冻干得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(2-甲基丙酰氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物5，0.15克)。¹H-NMR(d₆-DSMO)δ：0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.07(6H，d，J＝7Hz)，2.59(1H，quintet，J＝7Hz)，3.61～4.08(4H，m)，4.65～4.75(1H，m)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，5.11(1H，d，J＝14Hz)，6.14～6.22(2H，m)，6.69(1H，s)，6.92～7.03(1H，m)，7.22～7.37(2H，m)，7.90(4H，s)，9.09(1H，s)，10.08(1H，s)，10.48(1H，s).

将产物(50毫克)从饱和的氯化钠水溶液(1毫升)中结晶得到化合物5的白色粉末状晶体(41毫克)。

熔点：217-219℃(分解)

元素分析：C₂₇H₃₀ClF₂N₉O₄·0.5H₂O

计算值(％)：C，51.72；H，4.98；N，20.10

实验值(％)：C，51.79；H，4.83；N，20.04。

实施例9

向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(100毫克)和碳酸1-氯乙基乙酯(1.0克)的混合物中加入乙腈(0.5毫升)，在85℃搅拌混合物60小时。在冷却后，将混合物用异丙醚(4毫升)稀释，过滤收集所得的粉末。将粉末进行ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)。将洗脱液进行真空浓缩。将残留物溶解在水(10毫升)中，并冻干得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(2-乙氧基羰基氧)乙基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物6，36毫克)。¹H-NMR(d₆-DSMO)δ：0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.21，1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.80(3H，d，J＝6Hz)，3.61～4.25(6H，m)，4.63～5.09(3H，m)，6.67～6.83(2H，m)，6.94～7.03(1H，m)，7.21～7.37(2H，m)，7.82～8.05(5H，m)，8.79(1H，s)，9.22(0.5H，s)，9.27(0.5H，s)，10.70(0.5H，s)，10.80(0.5H，s).

实施例10

向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.61克)和碳酸1-氯乙基乙酯(3.7克)的混合物中加入乙腈(1毫升)，在95℃搅拌混合物38小时。减压浓缩反应混合物。向混合物中加入二异丙醚(10毫升)，过滤收集所得的粉末。将粉末进行ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)。将洗脱液进行真空浓缩。将残留物溶解在水(10毫升)中，并冻干得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[1-(乙氧基羰基氧)乙基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物7，90毫克)。¹H-NMR(d₆-DSMO)δ：0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.21，1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.79，1.80(3H，d，J＝6Hz)，3.62～4.23(6H，m)，4.65～5.10(3H，m)，6.69～6.82(2H，m)，6.94～7.04(1H，m)，7.26～7.38(2H，m)，7.90(4H，s)，9.23(0.5H，s)，9.27(0.5H，s)，10.08(1H，s)，10.72(0.5H，s)，10.82(0.5H，s).

实施例11

将1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.5克)和碳酸氯甲基异丙酯(3.2克)和乙腈(1毫升)的混合物在100℃下搅拌25小时。冷却后，用二异丙醚(10毫升)稀释，过滤收集所得的粉末，进行硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10∶1→丙酮/乙醇＝5/1)。减压蒸馏掉溶剂，将残留物从乙酸乙酯中结晶。将晶体溶解在水(10毫升)中。将水溶液冻干得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(异丙氧基羰基氧)甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物9，0.18克)。¹H-NMR(d₆-DSMO)δ：0.98(3H，d，J＝7Hz)，1.24(6H，d，J＝6.4Hz)，3.52-3.67(1H，m)，3.93-4.00(3H，m)，4.69(1H，q，J＝7Hz)，4.80(1H，quintet，J＝6.4Hz)，4.88(1H，d，J＝13.8Hz)，5.05(1H，d，J＝13.8Hz)，6.12(1H，d，J＝10.8Hz)，6.20(1H，d，J＝10.8Hz)，6.98-7.03(1H，m)，7.23-7.36(2H，m)，7.84(2H，d，J＝8Hz)，7.91(2H，d，J＝8Hz)，7.94(1H，d，J＝1H，z)，8.77(1H，d，J＝1H，z)，9.10(1H，s)，10.38(1H，s).将前面得到的化合物9的冻干的产物(0.05克)从乙腈(3毫升)中重结晶得到化合物9的白色晶体。

元素分析：C₂₈H₃₁ClF₂N₈O₅·H₂O

计算值(％)：C，51.65；H，5.11；N，17.21

实验值(％)：C，51.64；H，4.68；N，17.06。

实施例12

向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.5克)和乙腈(10毫升)的混合物中加入乙酸溴甲酯(0.1毫升)，将混合物在50℃下搅拌24小时。将反应混合物进行硅胶冲洗色谱(硅胶：25克，洗脱剂：乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10∶1)而纯化。将纯化的残留物从乙醇中结晶得到作为无色晶体的4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓溴化物(化合物10，0.135克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：0.98(3H，d，J＝7Hz)，2.08(3H，s)，3.62-4.08(4H，m)，4.66-4.75(1H，m)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，4.99(1H，d，J＝14Hz)，6.07-6.21(2H，m)，6.34(1H，s)，6.96-7.07(1H，m)，7.24-7.35(2H，m)，7.83-7.94(5H，m)，8.80(1H，s)，9.09(1H，s)，10.24(1H，s)

实施例13

向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.5克)和乙腈(10毫升)的混合物中加入乙酸溴甲酯(0.2毫升)，将混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物进行硅胶冲洗色谱(硅胶：25克，洗脱剂：乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10∶1)而纯化。将纯化的残留物从乙醇中结晶得到作为无色晶体的4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓溴化物(化合物11，0.39克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：0.99(3H，d，J＝7Hz)，2.09(3H，s)，3.64-4.08(4H，m)，4.68-4.72(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14Hz)，5.01(1H，d，J＝14Hz)，6.07-6.21(2H，m)，6.35(1H，s)，7.00-7.09(1H，m)，7.28-7.38(2H，m)，7.91(4H，s)，9.10(1H，s)，10.08(1H，s)，10.28(1H，s)

实施例14

向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.5克)和乙腈(10毫升)的混合物中加入碳酸碘甲基(2，3，4，5-四氢糠基)酯(0.594克)，将混合物在50℃下搅拌15小时。将反应混合物进行硅胶冲洗色谱(洗脱剂：乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10∶1)，将含有所需化合物的馏分在减压下浓缩。将残留物进行ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)。将含有所需化合物的馏分浓缩，将残留物冻干得到作为无色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-(2，3，4，5-四氢糠基)氧羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓碘化物(化合物30，0.4克)。将产物溶解在水(15毫升)中，将溶液经受离子交换树脂[Dowex 1×8(Cl-型)]处理。将含有所需化合物的馏分在减压下浓缩，并冻干得到作为无色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-(2，3，4，5-四氢糠基)氧羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物21，0.24克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.52-1.99(4H，m)，3.61-4.17(9H，m)，4.67-4.82(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14Hz)，5.10(1H，d，J＝14Hz)，6.11-6.25(2H，m)，6.65(1H，s)，6.69-7.06(1H，m)，7.28-7.39(2H，m)，7.90(4H，s)，9.10(1H，s)，10.08(1H，s)，10.47(1H，s)

实施例15

将4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓溴化物(化合物11，0.81克)经受离子交换树脂[Dowex 1×8(Cl^-型)](洗脱剂：水)处理。将洗脱液冻干得到作为白色粉末的4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物12，0.61克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：0.97(3H，d，J＝7.4Hz)，2.08(3H，s)，3.62-3.66(1H，m)，3.90-4.07(3H，m)，4.69(1H，q，J＝7.4Hz)，4.85(1H，d，J＝14.6Hz)，5.04(1H，d，J＝14.6Hz)，6.09(1H，d，J＝11H，z)，6.16(1H，d，J＝11H，z)，6.55(1H，s)，6.98-7.06(1H，m)，7.23-7.38(2H，m)，7.90(4H，s)，9.06(1H，s)，10.06(1H，s)，10.34(1H，s).

将前面得到的化合物12的冻干产物(1.1克)从乙醇(20毫升)中进行重结晶得到作为白色晶体的化合物12(1克)。

元素分析：C₂₅H₂₆ClF₂N₉O₄

计算值(％)：C，50.89；H，4.44；N，21.37；Cl，6.01

实验值(％)：C，50.61；H，4.38；N，21.24；Cl，5.80。

将化合物12的晶体(0.63克)溶解在水(10毫升)中，将溶液在0℃静置过夜得到作为白色晶体的化合物12的水合物(0.61克)。

元素分析：C₂₅H₂₆ClF₂N₉O₄·H₂O

计算值(％)：C，49.39；H，4.64；N，20.73

实验值(％)：C，49.56；H，4.64；N，20.85。

实施例16

将4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓溴化物(化合物11，0.5克)溶解在四氢呋喃(100毫升)中。向该溶液中加入氯化钠的饱和水溶液(100毫升)。摇动混合物并分离有机层。重复用氯化钠溶液摇动随后分离有机层5次。在硫酸镁上干燥有机层并蒸馏掉溶剂。将残留物从乙醇(5毫升)中重结晶得到作为白色粉末的4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物12，0.28克)。该产物的理化性质与由实施例15中从乙醇中结晶而得到的化合物12的晶体性质相同。

实施例17

将1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(1克)、乙酸碘甲酯(0.8克)和乙腈(15毫升)的混合物在50-55℃下搅拌15小时。蒸馏掉溶剂，将残留物溶解在四氢呋喃(100毫升)中。将溶液用含有少量硫代硫酸钠的氯化钠的饱和水溶液(100毫升)洗涤，然后用氯化钠的饱和水溶液(100毫升)洗涤四次。在硫酸镁上干燥有机层并在减压下蒸馏掉溶剂。将残留物经受硅胶色谱处理(洗脱剂：乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10/1→丙酮/乙醇＝5/1)。蒸馏掉溶剂，将残留物从乙醇(10毫升)中结晶得到作为白色晶体的4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物12，0.44克)。该产物的理化性质与由实施例15中从乙醇中结晶而得到的化合物12的晶体性质相同。

实施例18

将4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓溴化物(化合物10，0.03克)经受离子交换树脂[Dowex 1×8(Cl^-型)](洗脱剂：水)处理。将洗脱液冻干得到作为白色粉末的4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物3，0.02克)。

元素分析：C₂₆H₂₇ClF₂N₈O₄·2H₂O

计算值(％)：C，49.96；H，5.00；N，17.93；Cl，5.67

实验值(％)：C，49.98；H，4.57；N，17.95；Cl，6.04。

实施例19

将1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.5克)、碳酸氯甲基丙酯(3.2克)和乙腈(1毫升)的混合物在100℃下搅拌12小时。冷却后，将混合物用二异丙醚(10毫升)稀释，过滤收集所得的粉末。将粉末经受硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10/1→丙酮/乙醇＝5/1)处理。蒸馏掉溶剂，将残留物经受ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)处理得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-丙氧基羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物19，0.02克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：0.88(3H，t，J＝7.8Hz)，0.97(3H，d，J＝7.0Hz)，1.62(2H，tq，J＝7.8Hz)，3.63-3.67(1H，m)，3.80-4.05(3H，m)，4.09(2H，t，J＝7.8Hz)，4.69(1H，q，J＝7.0Hz)，4.88(1H，d，J＝14.4Hz)，5.05(1H，d，J＝14.4Hz)，6.13(1H，d，J＝10.6Hz)，6.21(1H，d，J＝10.6Hz)，6.52(1H，s)，6.94-7.02(1H，m)，7.24-7.33(2H，m)，7.90(4H，s)，9.10(1H，s)，10.05(1H，s)，10.39(1H，s).

实施例20

将1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(1克)、碳酸碘甲基丙酯(0.9克)和乙腈(15毫升)的混合物在50-55℃下搅拌15小时。将混合物经受硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝5/1→乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10/1→丙酮/乙醇＝5/1)处理，然后经受ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)处理得到作为淡黄色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-丙氧基羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓碘化物(化合物20，1克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：0.88(3H，t，J＝7.2Hz)，0.98(3H，d，J＝7.2Hz)，1.61(2H，tq，J＝7.2Hz)，3.50-3.70(1H，m)，3.84-4.13(3H，m)，4.09(2H，t，J＝7.2Hz)，4.68(1H，q，J＝7.2Hz)，4.86(1H，d，J＝13.8Hz)，4.96(1H，d，J＝13.8Hz)，6.12(1H，d，J＝11H，z)，6.20(1H，d，J＝11H，z)，6.33(1H，s)，6.97-7.07(1H，m)，7.21-7.38(2H，m)，7.90(4H，s)，9.11(1H，s)，10.05(1H，s)，10.21(1H，s).

实施例21

将1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-丙氧基羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓碘化物(化合物20，0.3克)溶解在四氢呋喃和乙酸乙酯(3/1)(100毫升)的混合物中，将溶液用氯化钠的饱和水溶液(50毫升)洗涤4次。将有机层在硫酸镁上干燥，蒸馏掉溶剂。将残留物从乙醇/丙酮中结晶得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-丙氧基羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物19，0.09克)。

元素分析：C₂₇H₃₀ClF₂N₉O₅·0.5H₂O

计算值(％)：C，50.43；H，4.86；N，19.60；Cl，5.51

实验值(％)：C，50.25；H，4.71；N，19.31；Cl，5.42。

实施例22

向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.80克)、丙酸氯甲酯(4.07克)的混合物中加入乙腈(1.6毫升)，将混合物在氩气气氛下100℃搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物，向残留物中加入二异丙醚(8毫升)。过滤收集所得的粉末。将粉末经受硅胶冲洗色谱(洗脱剂：乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝9/1→4/1)处理，将含有所需化合物的馏分在减压下浓缩。将残留物经受ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)处理。将洗脱液真空浓缩，将残留物溶解在水(10毫升)中。将溶液冻干得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-丙酰氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物19，0.11克)。¹H-NMR(d₆-DSMO)δ：0.92-1.12(6H，m)，2.25-2.55(2H，m)，3.60～4.10(4H，m)，4.64～4.75(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14Hz)，5.08(1H，d，J＝14Hz)，6.09～6.21(2H，m)，6.64(1H，s)，6.96～7.06(1H，m)，7.22～7.42(2H，m)，7.80～8.02(5H，m)，8.80(1H，brs)，9.07(1H，s)，10.42(1H，s).

实施例23

向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.80克)、丙酸氯甲酯(4.07克)的混合物中加入乙腈(1.6毫升)，将混合物在氩气气氛下100℃搅拌10小时。在减压下浓缩反应混合物，向残留物中加入二异丙醚(8毫升)。过滤收集所得的粉末。将粉末经受硅胶冲洗色谱(洗脱剂：乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝9/1→5/1)处理，将含有所需化合物的馏分在减压下浓缩。将残留物经受ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)处理。将洗脱液真空浓缩，将残留物溶解在水(10毫升)中。将溶液冻干得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-丙酰氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物14，0.04克)。¹H-NMR(d₆-DSMO)δ：0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，2.38(2H，q，J＝7.4Hz)，3.61～4.09(4H，m)，4.65～4.75(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14Hz)，5.08(1H，d，J＝14Hz)，6.11(1H，d，J＝11H，z)，6.19(1H，d，J＝11H，z)，6.61(1H，s)，6.96～7.06(1H，m)，7.25～7.49(2H，m)，7.90(4H，s)，9.07(1H，s)，10.07(1H，s)，10.40(1H，s).

实施例24

向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.50克)、碳酸氯甲基乙酯(2.9克)的混合物中加入乙腈(0.5毫升)，将混合物在100℃搅拌22小时。在减压下浓缩反应混合物。向残留物中加入异丙醚(10毫升)，过滤收集所得的粉末。将粉末经受硅胶冲洗色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/丙酮＝1/1→丙酮→丙酮/乙醇＝9/1→4/1)处理，将含有所需化合物的馏分在减压下浓缩。将残留物经受ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)处理。将洗脱液真空浓缩，将残留物溶解在水(15毫升)中。将溶液冻干得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-乙氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物15，0.14克)。¹H-NMR(d₆-DSMO)δ：0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.22(3H，t，J＝7Hz)，3.60～4.08(4H，m)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.63～4.73(1H，m)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，5.10(1H，d，J＝14Hz)，6.13(1H，d，J＝11H，z)，6.21(1H，d，J＝11H，z)，6.65(1H，s)，6.96～7.04(1H，m)，7.24～7.37(2H，m)，7.82～7.95(5H，m)，8.78(1H，d，J＝1H，z)，9.09(1H，s)，10.48(1H，s).

实施例25

向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(1.31克)、碳酸乙基碘甲酯(1.25克)的混合物中加入乙腈(20毫升)，将混合物在氩气气氛下60℃搅拌14小时。在减压下浓缩反应混合物，将残留物经受硅胶冲洗色谱(洗脱剂：乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝4/1)处理。将含有所需化合物的馏分在减压下浓缩。将残留物经受ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)处理得到作为淡黄色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-乙氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓碘化物(化合物17，1.1克)。¹H-NMR(d₆-DSMO)δ：0.99(3H，d，J＝7Hz)，1.23(3H，t，J＝7Hz)，3.64-4.05(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.64-4.74(1H，m)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，4.97(1H，d，J＝14Hz)，6.13(1H，d，J＝11H，z)，6.21(1H，d，J＝11H，z)，6.33(1H，br)，6.99-7.07(1H，m)，7.22-7.39(2H，m)，7.91(4H，s)，9.12(1H，s)，10.06(1H，s)，10.23(1H，s).

实施例26

将1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-乙氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓碘化物(化合物17，1.10克)经受离子交换色谱[Dowex 1×8，Cl^-型，300毫升]处理。将含有所需化合物的馏分在减压下浓缩。将残留物从乙醇中重结晶得到作为无色粉末状晶体的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-乙氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物16，0.70克)。¹H-NMR(d₆-DSMO)δ：0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.22(3H，t，J＝7Hz)，3.60-4.08(4H，m)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.63-4.73(1H，m)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，5.10(1H，d，J＝14Hz)，6.13(1H，d，J＝11H，z)，6.21(1H，d，J＝11H，z)，6.66(1H，s)，6.96-7.04(1H，m)，7.24-7.36(2H，m)，7.90(4H，s)，9.09(1H，s)，10.07(1H，s)，10.48(1H，s).

实施例27

将1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.5克)、碳酸氯甲基异丙酯(3.17克)和乙腈(1毫升)的混合物在100℃搅拌6小时。在冷却后，用二异丙醚稀释混合物。过滤收集所得的粉末。将粉末经受硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10/1→丙酮/乙醇＝5/1)处理。蒸馏掉溶剂，将残留物从乙醇/丙酮中结晶得到作为白色粉末状晶体的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-(异丙氧羰基氧)甲基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物18，110毫克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：0.98(3H，d，J＝7.4Hz)，1.24(6H，d，J＝6.2Hz)，3.62-3.66(1H，m)，3.98-4.0(3H，m)，4.69(1H，q，J＝7.4Hz)，4.80(1H，quintet，J＝6.2Hz)，4.87(1H，d，J＝14.4Hz)，5.04(1H，d，J＝14.4Hz)，6.11(1H，d，J＝11H，z)，6.19(1H，d，J＝11H，z)，6.51(1H，s)，6.96-7.03(1H，m)，7.22-7.38(2H，m)，7.90(4H，s)，9.10(1H，s)，10.06(1H，s)，10.36(1H，s).

实施例28

向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(2.5克)、碳酸(1，3-二氧六环-5-基)碘甲酯(3克)的混合物中加入乙腈(40毫升)，将混合物在50-55℃下搅拌12小时。将混合物经受硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/1→乙酸乙酯/己烷＝10/1→乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝5/1)处理得到作为黄色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-(1，3-二氧六环-5-基)氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓碘化物(化合物31，4.22克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：0.98(3H，d，J＝7Hz)，3.55-3.75(1H，m)，3.87-4.02(7H，m)，4.50-4.58(1H，m)，4.67-4.93(5H，m)，6.16(1H，d，J＝11H，z)，6.24(1H，d，J＝11H，z)，6.33(1H，s)，6.97-7.07(1H，m)，7.21-7.39(2H，m)，7.90(4H，s)，9.12(1H，s)，10.05(1H，s)，10.23(1H，s).

实施例29

将1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-(1，3-二氧六环-5-基)氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓碘化物(化合物31，1克)经受离子交换树脂[Dowex 1×8(Cl^-型)](洗脱剂：水)处理，将洗脱液冻干得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-(1，3-二氧六环-5-基)氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物22，0.23克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，3.63-3.66(1H，m)，3.87-4.02(7H，m)，4.52-4.59(1H，m)，4.60-5.11(5H，m)，6.17(1H，d，J＝11H，z)，6.25(1H，d，J＝11H，z)，6.59(1H，s)，6.97-7.04(1H，m)，7.23-7.40(2H，m)，7.90(4H，s)，9.11(1H，s)，10.06(1H，s)，10.44(1H，s).

将前面得到的化合物22的冻干产物(0.15克)从乙醇(20毫升)中结晶得到化合物22的白色晶体(0.14克)。

元素分析：C₂₈H₃₀ClF₂N₉O₇

计算值(％)：C，49.60；H，4.46；N，18.59

实验值(％)：C，49.60；H，4.46；N，18.40。

实施例30

向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.50克)和碳酸氯甲基[(1S)-1-(乙氧羰基)乙基]酯(1.09克)的混合物中加入乙腈(5毫升)，将混合物在95℃下搅拌68小时。在减压下浓缩反应混合物。向残留物中加入二异丙醚(6毫升)，过滤收集所得的粉末。将粉末经受硅胶冲洗色谱(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/丙酮＝1/1→丙酮→丙酮/乙醇＝5/1)处理。将含有所需化合物的馏分在减压下浓缩。将残留物经受ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)处理。将洗脱液真空浓缩，并溶解在水(50毫升)中。将溶液冻干得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(1S)-1-乙氧羰基乙氧基]羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物23，0.22克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：0.98(3H，d，J＝7Hz)，1.17(3H，t，J＝7Hz)，1.43(3H，d，J＝7Hz)，3.60-4.08(4H，m)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，4.65-4.75(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14Hz)，5.02(1H，q，J＝7Hz)，5.11(1H，d，J＝14Hz)，6.24(2H，s)，6.65(1H，s)，6.95-7.05(1H，m)，7.25-7.39(2H，m)，7.90(4H，s)，9.11(1H，s)，10.07(1H，s)，10.52(1H，s)

实施例31

向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(1.0克)和碳酸[(1S)-1-(苄氧羰基)乙基]碘甲酯(1.53克)的混合物中加入乙腈(15毫升)，将混合物在氩气气氛下60℃搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物，将残留物经受硅胶冲洗色谱(洗脱剂：乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝4/1)处理。将含有所需化合物的馏分在减压下浓缩。将残留物经受ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)处理，并经受离子交换色谱(Dowex 1×8，Cl^-型)处理。将含有所需化合物的馏分在减压下浓缩得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(1S)-1-苄氧羰基乙氧基]羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物24，0.25克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：0.97(3H，d，J＝7.0Hz)，1.45(3H，d，J＝6.6Hz)，3.60-4.08(4H，m)，4.65-4.78(1H，m)，4.85(1H，d，J＝14Hz)，5.07-5.18(4H，m)，6.23(2H，s)，6.67(1H，s)，6.95-7.04(1H，m)，7.24-7.37(7H，m)，7.9(4H，s)，9.09(1H，s)，10.07(1H，s)，10.53(1H，s)

实施例32

向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(2.0克)和碳酸(3-苄氧丙基)碘甲酯(2.9克)的混合物中加入乙腈(20毫升)，将混合物在氩气气氛下50-55℃搅拌20小时。在减压下浓缩反应混合物。将残留物溶解在乙酸乙酯(100毫升)和四氢呋喃(50毫升)的混合物中。向溶液中加入氯化钠的饱和水溶液(50毫升)和5％硫代硫酸钠的水溶液(0.1毫升)的混合物，摇动混合物。用氯化钠的饱和水溶液(50毫升)洗涤有机层四次。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并蒸馏掉溶剂。将残留物经受硅胶冲洗色谱(洗脱剂：乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝4/1)处理。将含有所需化合物的馏分在减压下浓缩。将残留物经受ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)处理，然后将洗脱液经受离子交换色谱(Dowex 1×8，Cl^-型)处理。将含有所需化合物的馏分在减压下浓缩得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(3-苄氧丙氧基)羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物25，0.79克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：0.97(3H，d，J＝7.2Hz)，1.89(2H，quintet，J＝6.4Hz)，3.47(2H，t，J＝6.2Hz)，3.60- 4.09(4H，m)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，4.44(2H，s)，4.65-4.75(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14Hz)，5.09(1H，d，14Hz)，6.12(1H，d，J＝11H，z)，6.20(1H，d，J＝11H，z)，6.62(1H，s)，6.94-7.04(1H，m)，7.24-7.36(7H，m)，7.9(4H，s)，9.09(1H，s)，10.07(1H，s)，10.45(1H，s)

实施例33

将1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(3-苄氧丙氧基)羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物25，0.66克)溶解在甲醇(25毫升)中，向溶液中加入1N盐酸(0.89毫升)和10％ Pa/C(50％水分，0.33克)。将混合物在氢气气氛中室温搅拌1.5小时。过滤掉催化剂，将滤液在减压下浓缩。将残留物经受ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)处理，从乙醇中重结晶得到作为无色粉末状晶体的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(3-羟基丙氧基)羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物26，0.19克)。¹H-NMR(d₆-DSMO)δ：0.98(3H，d，J＝7Hz)，1.74(2H，quintet，J＝6Hz)，3.44(2H，dt，J＝6Hz，5Hz)，3.60-4.10(4H，m)，4.20(2H，t，J＝6Hz)，4.59(1H，t，J＝5Hz)，4.65-4.75(1H，m)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，5.10(1H，d，J＝14Hz)，6.13(1H，d，J＝11H，z)，6.21(1H，d，J＝11H，z)，6.63(1H，s)，6.95-7.05(1H，m)，7.25-7.37(2H，m)，7.89(4H，s)，9.09(1H，s)，10.06(1H，s)，10.48(1H，s).

实施例34

向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(1.6克)和碳酸碘甲基[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲酯(2.1克)的混合物中加入乙腈(20毫升)，将混合物在55℃搅拌15小时。将所得的混合物经受硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝5/1)处理，然后将洗脱液经受离子交换树脂(Dowex 1×8，Cl^-型)(洗脱剂：水)处理。将洗脱液在真空中蒸发，将残留物经受ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)处理。在减压下蒸馏掉溶剂并将残留物从乙醇中结晶，得到作为白色晶体的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物27，0.4克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：0.98(3H，d，J＝7.0Hz)，1.26(3H，s)，1.30(3H，s)，3.62-3.72(2H，m)，3.97-4.34(7H，m)，4.70(1H，q，J＝7.0Hz)，4.88(1H，d，J＝14.2Hz)，5.12(1H，d，14.2Hz)，6.16(1H，d，J＝11.0Hz)，6.24(1H，d，J＝11.0Hz)，6.66(1H，s)，6.94-7.03(1H，m)，7.21-7.38(2H，m)，7.89(4H，s)，9.10(1H，s)，10.05(1H，s)，10.51(1H，s)

实施例35

将1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物27，0.1克)溶解在四氢呋喃(1.5毫升)中，在冰冷却下向溶液中加入1N盐酸(1.5毫升)。将混合物在室温下搅拌4小时。将所得混合物经受ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)处理得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[[(2S)-2，3-二羟基丙氧基]羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物28，0.05克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：0.98(3H，d，J＝7.0Hz)，3.26-4.24(9H，m)，4.70(1H，q，J＝7.0Hz)，4.86(1H，d，J＝14.6Hz)，5.09(1H，d，J＝14.6Hz)，6.15(1H，d，J＝11.0Hz)，6.22(1H，d，J＝11.0Hz)，6.63(1H，s)，6.96-7.06(1H，m)，7.23-7.36(2H，m)，7.90(4H，s)，9.10(1H，s)，10.06(1H，s)，10.46(1H，s).

实施例36

在氮气气氛下向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(1.0克)的乙腈(15毫升)溶液中加入碳酸(3-苄氧羰基丙基)碘甲酯(1.0克)，将混合物在45-50℃搅拌20小时。在减压下浓缩反应混合物。将残留物经受硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯→丙酮)处理，将含有所需化合物的馏分在减压下浓缩。将残留物经受ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)处理得到作为黄色粉末的4-[(3-苄氧羰基丙氧基)羰基氧甲基]-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓碘化物(化合物32，1.47克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：1.04(3H，d，J＝7Hz)，1.83-1.97(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7Hz)，3.57-3.69(2H，m)，3.90-4.09(2H，m)，4.18(2H，t，J＝7Hz)，4.69(1H，q，J＝7Hz)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，4.98(1H，d，J＝14Hz)，5.08(2H，s)，6.14(1H，d，J＝11H，z)，6.22(1H，d，J＝11H，z)，6.33(1H，s)，6.99-7.08(1H，m)，7.23-7.32(2H，m)，7.35(5H，s)，7.91(4H，s)，9.12(1H，s)，10.07(1H，s)，10.24(1H，s).

实施例37

将4-[(3-苄氧羰基丙氧基)羰基氧甲基]-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓碘化物(化合物32，1.47克)经受离子交换色谱(Dowex 1×8，Cl^-型，500毫升)处理，将含有所需化合物的馏分在减压下浓缩得到作为白色粉末的4-[(3-苄氧羰基丙氧基)羰基氧甲基]-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物29，893毫克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)d：1.04(3H，d，J＝7Hz)，1.82-1.99(2H，m)，2.44(2H，t，J＝7Hz)，3.53-3.67(2H，m)，3.95-4.03(2H，m)，4.17(2H，t，J＝7Hz)，4.68(1H，q，J＝7Hz)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，5.06(1H，d，J＝14Hz)，5.07(2H，s)，6.13(1H，d，J＝11H，z)，6.21(1H，d，J＝11H，z)，6.56(1H，s)，6.95-7.05(1H，m)，7.23-7.33(2H，m)，7.34(5H，s)，7.90(4H，s)，9.09(1H，s)，10.07(1H，s)，10.41(1H，s).

实施例38

将4-[(3-苄氧羰基丙氧基)羰基氧甲基]-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物29，155毫克)溶解在甲醇(6毫升)中。向溶液中加入1N盐酸(0.2毫升)和10％ Pa/C(50％水分，77毫克)。将混合物在氢气气氛中室温搅拌0.5小时。过滤掉催化剂，向滤液中加入蒸馏水。将混合物在减压下浓缩，将浓缩物冻干得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]4-[(3-羧基丙氧基)羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物33，122毫克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)d：0.98(3H，d，J＝7Hz)，1.78-1.90(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7Hz)，3.54-3.69(2H，m)，3.94-4.04(2H，m)，4.16(2H，t，J＝7Hz)，4.69(1H，q，J＝7Hz)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，5.06(1H，d，J＝14Hz)，6.13(1H，d，J＝11H，z)，6.21(1H，d，J＝11H，z)，6.54(1H，s)，6.95-7.10(1H，m)，7.24-7.37(2H，m)，7.90(4H，s)，8.31(1H，s)，9.09(1H，s)，10.06(1H，s)，10.34(1H，s).

实施例39

将乙酸溴甲酯(2.4克)和碘化钠(2.3克)的乙腈(75毫升)溶液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，过滤掉所得的晶体，向滤液中加入1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(5克)。将混合物在45℃搅拌16小时。过滤掉反应混合物中的沉淀物，蒸馏掉溶剂。将残留物溶解在四氢呋喃(150毫升)中。将溶液用氯化钠的饱和水溶液(150毫升)和5％硫代硫酸钠的水溶液(10毫升)的混合物洗涤。用氯化钠的饱和水溶液(150毫升)洗涤有机层两次。将四氢呋喃层在无水硫酸镁上干燥，并蒸馏掉溶剂。向残留物中加入乙醇(50毫升)，并蒸馏掉溶剂。向残留物中加入丙酮(3毫升)和乙醇(1.3毫升)，将混合物在0℃静置2小时。向所得的白色固体中加入乙醇(3毫升)。在减压下过滤收集固体并干燥。将所得的白色粉末溶解在四氢呋喃(400毫升)和甲醇(70毫升)的混合物中。将溶液用氯化钠的饱和水溶液(250毫升)洗涤七次。将有机层在无水硫酸镁上干燥，减压蒸馏掉溶剂。将残留物溶解在乙醇(150毫升)和丙酮(50毫升)的混合物中，减压蒸馏掉溶剂。向残留物中加入乙醇(100毫升)，再次减压蒸馏掉溶剂。向残留物中加入乙醇(150毫升)和丙酮(50毫升)的混合物。蒸馏掉溶剂以使溶液的体积为20毫升，将溶液在室温下静置2小时。过滤收集所得的固体得到作为白色晶体的4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物12，3.6克)。该产品的理化性质与从实施例15的乙醇中结晶得到的化合物12的晶体性质相同。

实施例40

向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(2.0克)和碳酸[2-(乙酰氨基)乙基]碘甲酯(2.9克)的混合物中加入乙腈(20毫升)，将混合物在氩气气氛下50-55℃搅拌20小时。在减压下浓缩反应混合物。将残留物溶解在乙酸乙酯(100毫升)和四氢呋喃(50毫升)的混合物中。向混合物中加入氯化钠的饱和水溶液(50毫升)和5％硫代硫酸钠的水溶液(0.1毫升)的混合物，摇动混合物。用氯化钠的饱和水溶液(50毫升)洗涤有机层四次。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并蒸馏掉溶剂。将残留物经受硅胶冲洗色谱(洗脱剂：乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝4/1)处理。将含有所需化合物的馏分在减压下浓缩。将残留物经受ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)处理，然后将洗脱液经受离子交换色谱(Dowex 1×8，Cl^-型)处理。将含有所需化合物的馏分在减压下浓缩得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[2-(乙酰氨基乙氧基)羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物34，0.50克)。

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.77(3H，s)，3.30(2H，q，J＝6Hz)，3.60-3.72(1H，m)，3.92-4.08(3H，m)，4.12(2H，t，J＝6Hz)，4.65-4.75(1H，m)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，5.10(1H，d，J＝14Hz)，6.14(1H，d，J＝11H，z)，6.23(1H，d，J＝11H，z)，6.63(1H，s)，6.95-7.05(1H，m)，7.26-7.37(2H，m)，7.90(4H，s)，8.09(1H，t，J＝6Hz)，9.10(1H，s)，10.07(1H，s)，10.49(1H，s).

实施例41

向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(1.0克)和碳酸碘甲基[3-(甲氧基)丙基]酯(1.1克)的混合物中加入乙腈(10毫升)，将混合物在氩气气氛下40-50℃搅拌15小时。在减压下浓缩反应混合物。将残留物溶解在乙腈(5毫升)和乙酸乙酯(100毫升)的混合物中。用氯化钠的饱和水溶液(50毫升)和5％硫代硫酸钠的水溶液(0.1毫升)的混合物摇动溶液。用氯化钠的饱和水溶液(50毫升)洗涤有机层四次。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸馏掉溶剂。将残留物经受硅胶冲洗色谱(洗脱剂：乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝4/1)处理。将含有所需化合物的馏分在减压下浓缩。将残留物经受离子交换色谱(Dowex 1×8，Cl^-型)处理，然后将洗脱液经受ODS柱色谱(洗脱剂：甲醇/水＝3/2)处理得到作为白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(3-甲氧丙氧基)羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物35，0.80克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.83(2H，quintet，J＝6Hz)，3.20(3H，s)3.35(2H，t，J＝6Hz)，3.55-3.70(1H，m)，3.90-4.10(3H，m)，4.18(2H，t，J＝6Hz)，4.64-4.75(1H，m)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，5.11(1H，d，J＝14Hz)，6.14(1H，d，J＝11H，z)，6.22(1H，d，J＝11H，z)，6.66(1H，s)，6.95-7.05(1H，m)，7.25-7.39(2H，m)，7.90(4H，s)，9.10(1H，s)，10.07(1H，s)，10.48(1H，s).

实施例42

将乙酸溴甲酯(424毫克)和碘化钠(415毫克)的乙腈(15毫升)溶液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，过滤掉残留的溴化钠。向滤液中加入2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(1克)，将混合物在45℃搅拌16小时。过滤掉反应混合物中的沉淀物，在减压下蒸馏掉溶剂。将残留物溶解在四氢呋喃(30毫升)中，用氯化钠的饱和水溶液(30毫升)和5％硫代硫酸钠的水溶液(2毫升)的混合物洗涤，然后用氯化钠的饱和水溶液(30毫升)洗涤有机层两次。将四氢呋喃层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸馏掉溶剂。将残留物经受硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇＝10/1→4/1)处理，然后经受离子交换树脂[Dowex 1×8(Cl-型)](洗脱剂：水)处理。将含有所需产物的馏分冻干得到作为白色粉末的4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[4，5-二氢-5-氧代-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]丁基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物366，294毫克)。¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：1.22(3H，d，J＝7Hz)，2.08(3H，s)，4.66

(2H，t，J＝14Hz)，4.85(1H，d，J＝14Hz)，4.89(1H，q，

J＝7Hz)，4.98(1H，d，J＝14Hz)，6.09(1H，d，J＝11H，z)，6.19

(1H，d，J＝11H，z)，6.26(1H，s)，6.69(1H，tt，J＝52，5Hz)，

6.97-7.06(1H，m)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.25-7.41(2H，

m)，7.69(2H，d，J＝9Hz)，8.58(1H，s)，9.09(1H，s)，

10.25(1H，s).

实施例43

将1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(200毫克)和乙酸溴甲酯(77.1毫克)的乙腈(2毫升)溶液在氩气气氛下80℃搅拌7小时。将反应混合物用乙腈(11毫升)稀释，将所得的混合物在80℃搅拌直到混合物中沉淀的晶体溶解。在冷却到室温后，加入硅胶(400毫克)，将混合物在室温搅拌10分钟。过滤掉硅胶，用乙腈和四氢呋喃的混合物(1/1，2毫升×3)洗涤。将母液和洗液合并，加入氯化钠的饱和水溶液(10毫升)。将所得的混合物在室温下搅拌30分钟，分离有机层。加入氯化钠的饱和水溶液(10毫升)，随后在室温下搅拌30分钟，接着分离有机层的相同操作再进行3次。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸馏掉溶剂。将残留物溶解在四氢呋喃(3毫升)中，让溶液在室温下静置5小时。过滤收集沉淀的固体(179毫克)，并将其溶解在甲醇和四氢呋喃的混合物(1/1，4毫升)中。减压浓缩溶液，将残留物溶解在四氢呋喃(2毫升)中。将溶液在室温静置5小时。过滤收集沉淀的粉末状晶体(167毫克)，并将其溶解在乙醇(6毫升)和丙酮(0.5毫升)的混合物中。减压浓缩溶液至体积约2毫升，并使之在室温静置3小时。过滤收集沉淀的固体得到作为白色晶体的4-乙氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物12，126毫克)。该产品的理化性质与从实施例15的乙醇中结晶得到的化合物12的晶体性质相同。

制剂1

使用实施例4中所得到的化合物2，制备含有下面所述组分的注射液。

实施例4中得到的化合物2 100毫克

5％葡萄糖的可注射溶液 100毫升

制剂2

使用实施例1中所得到的化合物1，混合下面所述组分。将混合物包装在胶囊中得到胶囊剂，每个胶囊剂含有化合物1的量为50毫克。

化合物1 50毫克

乳糖 100毫克

玉米淀粉 40毫克

硬脂酸镁 10毫克

总量200毫克

制剂3

将实施例4中所得到的化合物2和硬脂酸镁在可溶淀粉的水溶液中粒化。干燥所得产品，然后与乳糖和玉米淀粉混合。将混合物进行压模得到含有下述成分的片剂。

实施例4中得到的化合物2 50毫克

乳糖 65毫克

玉米淀粉 30毫克

可溶淀粉 35毫克

硬脂酸镁 20毫克

总量200毫克

实验1

方法：将5周龄Crj：CDF1的雌鼠静脉感染最小致死剂量的白色假丝酵母TA。将试验化合物溶解在5％葡萄糖溶液中，在感染后立即将该化合物静脉给药于鼠。化合物的保护效果以有效剂量50％(ED50)表示，该剂量是使用Reed Muench的方法根据感染后第7天的存活率计算的。

结果：表5中示出了化合物抗鼠内实验感染的保护效果。

[表5]

化合物 ED50(微摩尔/千克)静脉

1 2.3

2 1.5

实验2

方法：将5周龄Crj：CDF1的雌鼠静脉感染最小致死剂量的白色假丝酵母TA。将试验化合物溶解在5％葡萄糖溶液中，在感染后立即将该化合物口服给药于鼠。化合物的保护效果以有效剂量50％(ED50)表示，该剂量是使用Reed Muench的方法根据感染后第7天的存活率计算的。

结果：表6中示出了化合物抗鼠内实验感染的保护效果。

[表6]

化合物 ED50(微摩尔/千克)口服

1 2.9

2 1.8

实验3

方法：将5周龄Crj：CDF1的雌鼠静脉感染最小致死剂量的白色假丝酵母TA。将试验化合物溶解在5％葡萄糖溶液中，在感染后立即以1.04微摩尔/千克的剂量将该化合物静脉(i.v.)或口服(p.o.)给药于鼠。每个化合物的保护效果根据感染后第7天的存活者数目和至感染后第7天已经死去的鼠的平均存活天数表示。

结果：表7中示出了化合物抗鼠内实验感染的保护效果。表7中还包括式(V)中所示的参考化合物的保护效果。参考化合物悬浮在0.5％羧甲基纤维素钠中，在感染后立即以1.04微摩尔/千克的剂量口服给药于鼠。

[表7]

化合物	剂量为1.04微摩尔/千克的保护效果(n＝5)存活者的数目(死去的鼠的平均存活天数)静脉给药口服
化合物	剂量为1.04微摩尔/千克的保护效果(n＝5)存活者的数目(死去的鼠的平均存活天数)静脉给药口服		无	0(0.8)
参考化合物(V)	-	2(4.3)	无	0(0.8)
参考化合物(V)	-	2(4.3)	本发明的化合物
11	2(4.0)	3(6.0)	本发明的化合物
11	2(4.0)	3(6.0)	12	3(4.5)	4(5.0)
14	1(4.5)	3(6.0)	12	3(4.5)	4(5.0)
14	1(4.5)	3(6.0)	16	4(6.0)	5
18	3(5.5)	3(4.5)	16	4(6.0)	5

工业实用性

本发明的化合物在水中的溶解性得到改善，并可有利地应用于注射液，内部吸收也得到了改善。因此，预期本发明的化合物对于治疗疾病具有良好的效果。

Claims

1.一种含有季化氮的咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基化合物，其中构成吡咯环的一个氮原子被一个能在体内消除的取代基季化，该取代基能在体内消除以转变为抗真菌的吡咯化合物。

2.如权利要求1所述的化合物或其盐，它是由下式表示的化合物：

(式中Q表示咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基，其中构成吡咯环的一个氮原子被一个能在体内消除的取代基季化；Ar表示一个任选取代的苯基；A表示一个任选取代的烃或一个任选取代的杂环基；X¹表示氧原子或亚甲基；X²表示任选氧化的硫原子；m和p分别表示0或1；Y表示一个阴离子；和1)R³，R⁴和R⁵可以是相同或不同的基团，表示氢原子或低级烷基，或2)R³表示氢原子或低级烷基，和R⁴和R⁵结合在一起表示低级亚烷基，或3)R⁵表示氢原子或低级烷基，R³和R⁴结合在一起表示低级亚烷基)。

3.如权利要求2所述的化合物，其中Q是由下式(II)表示的季化的咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基：

(其中R¹表示任选取代的烃基或任选取代的杂环基；R²表示氢原子或低级烷基；X表示氮原子或次甲基；n表示0或1)。

4.如权利要求3所述的化合物，其中X是氮原子。

5.如权利要求3所述的化合物，其中R¹是任选取代的烃基。

6.如权利要求5所述的化合物，其中任选取代的烃基是可以被1-3个取代基取代的C_1-6烷基，该取代基选自羟基、C_1-6烷氧基、C_7-19芳烷氧基、C_1-6烷基硫代、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷酰基氨基、C_1-10烷氧基-羰基、C_7-19芳烷氧基-羰基、任选取代的氨基甲酰基、C_1-10烷氧基-甲酰氨基、C_7-10芳烷氧基-甲酰氨基和被任选取代的杂环基。

7.如权利要求5所述的化合物，其中任选取代的烃基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-苯甲氧基乙基、3-苯甲氧基丙基、1，3-二苯甲氧基-2-丙基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟基-2-丙基、甲基硫代甲基、甲磺酰基乙基、乙酰氨基甲基、1-乙酰氨基乙基、2-乙酰氨基乙基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、1-乙氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、1-甲氧基羰基-1-甲基乙基、1-乙氧基羰基-1-甲基乙基、1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙基、1-苯甲氧基羰基乙基、1-苯甲氧基羰基-1-甲基乙基、氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、甲氧基甲酰氨基甲基、乙氧基甲酰氨基甲基、叔丁氧基甲酰氨基甲基、苯甲氧基甲酰氨基甲基、2-乙氧基甲酰氨基乙基、2-呋喃基甲基、2-四氢呋喃基甲基、1，3-二氧戊环-2-基甲基、1，3-二氧戊环-4-基甲基、2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基、1，3-二氧六环-5-基甲基、1-乙氧基羰基-1-(2，3，4-三羟苯基)甲基、1-乙酰氨基-2-乙氧基羰基、1-乙酰氨基-3-乙氧基羰基丙基、2-乙酰氨基-2-乙氧基羰基乙基、3-乙酰氨基-3-乙氧基羰基丙基、1-乙酰氨基-2-氨基甲酰基乙基或1-乙酰氨基-3-氨基甲酰基丙基。

8.如权利要求3所述的化合物，其中R¹是任选取代的杂环基。

9.如权利要求8所述的化合物，其中任选取代的杂环基是呋喃基、噻吩基、吡喃基、噻喃基、二喔星基、间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、二氧杂环己基、甲基呋喃基、羟基呋喃基、甲基噻吩基、甲氧基呋喃基、2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯基、2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯基、2-氧代-1，3-二氧戊环基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基、2-氧代-1，3-二氧杂环己基或2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己基。

10.如权利要求8所述的化合物，其中任选取代的杂环基是呋喃基、噻吩基、二氧杂环己基、2-氧代-1，3-二氧杂环己基或2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己基。

11.如权利要求2所述的化合物，其中Ar是用一个卤素原子或多个卤素原子取代的苯基。

12.如权利要求2所述的化合物，其中Ar是用一个或两个氟原子取代的苯基。

13.如权利要求2所述的化合物，其中A是由下式表示的基团：

(其中R⁶是任选取代的烃基或任选取代的芳族杂环基；Z是任选取代的低级亚烷基或由下式表示的基团：-D＝E-

(D和E可以是相同或不同的基团，表示可以被一个低级烷基取代的氮原子或次甲基))。

14.如权利要求13所述的化合物，其中Z是-CH₂-CH₂-。

15.如权利要求13所述的化合物，其中R⁶是任选取代的烃基。

16.如权利要求15所述的化合物，其中任选取代的烃基是任选取代的脂族烃基、任选取代的芳族烃基或任选取代的芳族-脂族烃基。

17.如权利要求15所述的化合物，其中任选取代的烃基是任选取代的脂族烃基。

18.如权利要求15所述的化合物，其中任选取代的脂族烃基是具有1-12个碳原子的任选取代的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的任选取代的环烷基或具有2-4个碳原子的任选取代的烯基。

19.如权利要求15所述的化合物，其中任选取代的烃基是任选取代的芳族烃基。

20.如权利要求19所述的化合物，其中任选取代的烃基是具有6-14个碳原子的任选取代的芳基。

21.如权利要求19所述的化合物，其中任选取代的烃基是苯基、萘基、联苯基、蒽基或茚基，每个基团可以被任选取代。

22.如权利要求19所述的化合物，其中任选取代的烃基是任选取代的苯基。

23.如权利要求15所述的化合物，其中任选取代的烃基是任选取代的芳族-脂族烃基。

24.如权利要求23所述的化合物，其中任选取代的芳族-脂族烃基是具有7-15个碳原子的任选取代的芳烷基。

25.如权利要求24所述的化合物，其中具有7-15个碳原子的任选取代的芳烷基是苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、1，2-二氢化茚基、1，2-二氢化茚基甲基、1，2，3，4-四氢化萘基、1，2，3，4-四氢化萘甲基、联苯甲基、二苯甲基，每个基团可以被任选取代。

26.如权利要求13所述的化合物，其中R⁶是任选取代的芳族杂环基。

27.如权利要求26所述的化合物，其中“任选取代的芳族杂环基”中的芳族杂环基是含有至少一个选自氮原子、硫原子或氧原子的杂原子的芳族杂环基。

28.如权利要求26所述的化合物，其中“可以具有一个取代基的芳族杂环取代基”中的芳族杂环基是咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、苯并咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或吲哚基。

29.如权利要求13所述的化合物，其中“任选取代的烃基”或“任选取代的芳族杂环基”中的烃基或芳族杂环基的取代基是羟基、任选酯化的羧基、硝基、氨基、酰氨基、用具有1-10个碳原子的烷基单取代或二取代的氨基、任选取代的5-或6-节环状氨基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-6个碳原子的环烷基、具有1-6个碳原子的卤代烷基、具有1-6个碳原子的卤代烷氧基、氧代、硫代、巯基、具有1-6个碳原子的烷基硫代、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-10个碳原子的烷酰基或5-或6-节芳族杂环基。

30.如权利要求13所述的化合物，其中“任选取代的烃基”或“任选取代的芳族杂环基”中的烃基或芳族杂环基的取代基是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基或四唑基。

31.如权利要求2所述的化合物，其中Q是4-乙酰氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓-1-基或4-乙氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓-1-基，Ar是2，4-二氟苯基，A是2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基，m和p分别为0，R³是氢原子，R⁴是甲基，R⁵是氢原子，Y^-是阴离子。

32.如权利要求2所述的化合物，其是4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物。

33.如权利要求2所述的化合物，其是4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物。

34.如权利要求2所述的化合物，其是1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-乙氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑氯化物。

35.如权利要求2所述的化合物，其是1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-乙氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物。

36.如权利要求2所述的化合物，其是4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[4，5-二氢-5-氧代-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物。

37.一种药物组合物，其含有根据权利要求1的化合物和至少一种药物可接受的载体、稀释剂和赋形剂。

38.根据权利要求37的药物组合物，其是抗真菌剂。

39.一种治疗真菌感染的方法，包括向遭受真菌感染的病人给药有效量的如权利要求1的化合物和任选的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

40.如权利要求1的化合物在生产药物组合物中的应用。

41.如权利要求40的化合物的应用，所述药物组合物是一种抗真菌组合物。

42.一种生产下式化合物的方法，

(式中R¹表示一个任选取代的烃基或一个任选取代的杂环基；R²是氢原子或低级烷基；n是0或1；Ar表示一个任选取代的苯基；A表示一个任选取代的烃基或一个任选取代的杂环基；X¹是氧原子或亚甲基；X是氮原子或次甲基；X²是任选氧化的硫原子；m和p分别表示0或1；Y-是一个阴离子；和1)R³，R⁴和R⁵可以是相同或不同的基团，表示氢原子或低级烷基，或2)R³是氢原子或低级烷基，R⁴和R⁵结合在一起表示低级亚烷基，或3)R⁵表示氢原子或低级烷基，R³和R⁴结合在一起表示低级亚烷基)，其包括将下式(III)表示的化合物：

(式中每个符号具有前面所给的含义)与下式(IV)表示的化合物反应：

(式中Y¹是卤素原子，其它符号具有前面所给的含义)，任选将产品进行阴离子交换。