CN1228087A - 取代的嘧啶衍生物和它们的药物用途 - Google Patents

取代的嘧啶衍生物和它们的药物用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1228087A
CN1228087A CN97197282A CN97197282A CN1228087A CN 1228087 A CN1228087 A CN 1228087A CN 97197282 A CN97197282 A CN 97197282A CN 97197282 A CN97197282 A CN 97197282A CN 1228087 A CN1228087 A CN 1228087A
Authority
CN
China
Prior art keywords
milliliters
gram
piperazine
formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN97197282A
Other languages
English (en)
Inventor
G·R·布朗
N·J·纽科姆
E·S·E·斯托克斯
D·沃特森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syngenta Ltd
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9617060.0A external-priority patent/GB9617060D0/en
Priority claimed from GBGB9703027.4A external-priority patent/GB9703027D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of CN1228087A publication Critical patent/CN1228087A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明涉及用于抑制氧桥角鲨烯环化酶的杂环衍生物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。本发明还涉及能够抑制胆固醇生物合成因此能够降低血液血浆中的胆固醇含量的杂环衍生物。本发明还涉及在疾病和医学症状中如血胆固醇过多和动脉粥样硬化症中使用这种杂环衍生物的方法。

Description

取代的嘧啶衍生物和它们的药物用途
本发明涉及用于抑制氧桥角鲨烯环化酶的杂环衍生物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。本发明还涉及能够抑制胆固醇生物合成因此能够降低血液血浆中的胆固醇含量的杂环衍生物。本发明还涉及在疾病和医学症状中如血胆固醇过多和动脉粥样硬化症中使用这种杂环衍生物的方法。
显然，高血清胆固醇含量是冠心病和相关疾病如动脉粥样硬化症和局部缺血性心脏病的重要危险因素。结果，人们投入了极大的兴趣去寻找降低血液血浆中胆固醇含量的方法。尽管人们通过规定饮食的方式能够使胆固醇含量有一定的减少，但通过控制规定食物的胆固醇摄取量仅仅可以适度地减少胆固醇含量。因此，人们需要降低胆固醇含量的治疗途径。
一些不同类型的化合物已经被报道具有降低血液血浆中胆固醇含量的能力。例如，据报道，抑制产生胆固醇必需的酶HMGCoA还原酶的药剂降低了血清胆固醇含量。该类化合物的例证是HMGCoA还原酶，称为洛伐他丁，公开在美国专利US4231938中。据报道降低血清胆固醇的其他药剂包括那些通过与肠系统中的胆汁酸配伍起作用的药剂，称为“胆汁酸螯合剂”。通过降低在肠肝系统中循环的胆汁酸的含量，促进了在肝脏中通过从胆固醇合成的胆汁酸的更替。这导致了肝脏LDL胆固醇受体的上调，其结果是降低了循环的血液胆固醇含量。
胆固醇的生物合成是复杂的过程，这里分成三个主要阶段来考虑，即1)乙酸向甲羟戊酸的转化，2)甲羟戊酸向角鲨烯的转化，和3)角鲨烯向胆固醇的转化。在最后阶段，角鲨烯先转化成2,3-氧桥-角鲨烯，然后转化成羊毛固醇。然后羊毛固醇通过许多酶步骤被转化成胆固醇。
2,3-氧桥-角鲨烯向羊毛固醇的转化是胆固醇生物合成的关键步骤。该转化被酶氧桥-角鲨烯环化酶催化。然后，抑制该酶可以减少能够转化成胆固醇的羊毛固醇的数量。因此，抑制氧桥-角鲨烯环化酶应该会中止胆固醇的生物合成并且导致降低血液血浆中胆固醇的含量。
本发明是基于发现某些杂环衍生物是氧桥-角鲨烯环化酶的抑制剂，并且因此可以用于治疗需要抑制氧桥-角鲨烯环化酶的疾病和医学症状。
因此，本发明提供了式Ⅰ化合物(与本发明涉及的其他结构式一起放在实施例之后的单独的一页中)，或它们的可药用盐，其中：
T1选自N和CR，其中R可以是氢，(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)炔基；
R1是氢，氨基，卤素，氰基，(1-6C)烷基(1-6C)烷基氨基，(1-6C)二烷基氨基或(1-6C)烷氧基；
m是1或2；
T2选自CH和N；
T3选自N和CR，其中R如上面所定义；其前提条件是当T2是CH时，T3不是CR和，当T1是CR时，T3不是CR；
a和b独立地选自2和3；
c和d独立地选自1和2；
其中含有T1的杂环和含有T2的杂环可以独立地被一个或多个选自(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，苯基(1-4C)烷基，卤素和(1-6C)烷氧基羰基的取代基任选取代；
X选自O,CO,S,SO,SO2和CH2；
Q选自苯基，萘基，苯基(2-6C)链烯基和杂芳基部分，该杂芳基部分包含5或6元单环杂芳基环并且含有至多3个选自氧，氮和硫的杂原子，其中Q可以是未取代的或者可以带有一个或多个选自下列的取代基，这些取代基是：卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-4C)烷基，(1-4C)亚烷二氧基，(1-6C)烷基氨基，二[(1-6C)烷基]氨基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰基，二-N[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷氧羰基，(1-6C)烷硫基，(1-6C)烷基亚硫酰基，(1-6C)烷基磺酰基，卤代(1-6C)烷基，(1-6C)烷酰基和四唑基。
本发明的化合物是氧桥-角鲨烯环化酶抑制剂，因此具有抑制胆固醇生物合成的性质。因此，本发明提供了用于医学治疗的式Ⅰ化合物或其可药用盐。本发明还提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐用于生产抑制氧桥-角鲨烯环化酶尤其是抑制胆固醇生物合成的药品的用途。因此，本发明化合物可以用于治疗需要抑制氧桥-角鲨烯环化酶的疾病或医学症状，例如那些需要降低血液血浆中胆固醇含量的疾病或医学症状。具体而言，本发明化合物可以用于治疗血胆固醇过多和/或与动脉粥样化血管变性如动脉粥样硬化症相关的局部缺血疾病。本发明化合物作为胆固醇生物合成抑制剂也可以用于治疗真菌感染。
因此，根据本发明的进一步的特征，本发明提供了一种抑制需要这种治疗的温血动物(如人)的氧桥-角鲨烯环化酶的方法，该方法包括给所述的动物使用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。具体而言，本发明提供了抑制胆固醇生物合成的方法，更具体的是本发明提供了治疗血胆固醇过多和动脉粥样化血管变性(如动脉粥样硬化症)的方法。
因此，本发明还提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐用于生产需要降低胆固醇含量的疾病或医学症状(如血胆固醇过多和动脉粥样硬化)的药品的用途。
具体而言，本发明化合物能够用于抑制人的胆固醇生物合成，因此能够用于治疗上面提到的医学症状。
应该理解的是，当式Ⅰ化合物含有手性中心时，本发明化合物可以以旋光活性或外消旋形式存在，和以这些形式被分离。本发明包括式Ⅰ化合物的任何旋光活性或外消旋形式，这些化合物形式具有有益的抑制氧桥-角鲨烯环化酶的药效。旋光活性形式的合成可以根据本领域公知的有机化学标准技术进行，例如，通过外消旋形式的拆分，通过从旋光活性起始物料合成或通过不对称合成进行。应该可以理解的是，式Ⅰ的某些化合物可以以几何异构体存在。本发明包括具有有益的抑制氧桥-角鲨烯环化酶的药效的式Ⅰ化合物的任何几何异构体。
还应该理解的是，本发明的某些化合物可以以溶剂化物，例如水合物，以及非溶剂化物形式存在。应该理解的是，本发明包含具有抑制氧桥-角鲨烯环化酶性质的所有这些溶剂化物形式。
还应该理解的是，术语如“烷基”包括直链和支链烷基如丁基和叔丁基。但是，当使用具体术语如“丁基”时，其特指直链或“正”丁基，当必要时支链异构体如“叔丁基”会被具体指出。
R1优选是氢，氨基，卤素，氰基，(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基。
T1优选选自N和CH。T3优选选自N和CH。
X优选是SO2。
可以出现在Q上的可任选的取代基的具体基团包括，例如，烷基；      (1-4C)烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，
        异丁基，仲丁基或叔丁基；环烷基；    环丙基，环丁基或环戊基；环烷基烷基；(3-6C)环烷基(1-2C)烷基如环丙基甲基，环丙基
        乙基，环丁基甲基或环戊基甲基；链烯基；    (2-4C)链烯基，如烯丙基，丙-1-烯基，2-甲
        基-2-丙烯基或2-丁烯基；炔基；      (2-4C)炔基，如丙-2-炔基或丁-2-炔基；烷氧基；    (1-6C)烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙
        氧基，丁氧基，戊氧基或3-甲基丁氧基；烷基氨基；  (1-4C)烷基氨基，如甲氨基，乙氨基，丙氨基或丁
        氨基；二-烷氨基； 二-[(1-4C)烷基]氨基如二甲氨基，二乙氨基，甲
        基丙氨基或二丙氨基；烷基氨基甲酰(1-4C)烷基氨基甲酰基如N-甲基氨基甲酰基，N基；         -乙基氨基甲酰基，N-丙基氨基甲酰基，N-丁
        基氨基甲酰基或N-叔丁基氨基甲酰基或(N-(2-
        甲基丙基)氨基甲酰基；二-烷基氨基 二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基，N,N-二甲基氨基甲酰基；    甲酰基或N,N-二乙基氨基甲酰基；烷氧羰基；  (1-4C)烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，
        异丙氧羰基，丁氧羰基或叔丁氧羰基；烷硫基；    (1-4C)烷硫基如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫
        基或丁硫基；烷基亚硫酰  (1-4C)烷基亚硫酰基如甲基亚硫酰基，乙基亚硫酰基；        基，丙基亚硫酰基，异丙基亚硫酰基或丁基亚硫酰
        基；烷基磺酰基；(1-4C)烷基磺酰基如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙
        基磺酰基，异丙基磺酰基或丁基磺酰基；卤素；        氟，氯，溴或碘；卤代烷基；    卤代(1-4C)烷基如含有一、二或三个选自氟，氯，
          溴和碘的卤素和选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁
          基，异丁基和仲丁基的烷基的卤代烷基，因此特别有
          价值的应该包括三氟甲基，二氟甲基和氟甲基；烷酰基氨基；  (1-4C)烷酰基氨基如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨
          基，异丙酰氨基，丁酰氨基和异丁酰氨基；亚烷二氧基；  亚甲二氧基或亚乙二氧基；烷酰基；      (1-4C)烷酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基或丁酰基；
当Q是包含5或6元单环杂芳基环并且含有至多3个选自氧，氮和硫的杂原子的杂芳基时，其具体是，例如，呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡咯基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，噁二唑基，呋咱基和噻二唑基，这些基团可以通过任何可能的位置连接，包括通过任何可能的氮原子连接。
在含有T1和T2的杂环上可任选的取代基的具体基团包括，例如，烷基；      (1-4C)烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，
        异丁基，仲丁基或叔丁基；烷氧基；    (1-4C)烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙
        氧基或丁氧基；苯基烷基    苯基(1-2C)烷基如苄基，2-苯基乙基或1-苯基
        乙基；卤素；      氟，氯，溴或碘；烷氧羰基    甲氧羰基，乙氧羰基，异丙氧羰基或丁氧羰基；
Q具体是，当Q是苯基时，它是4-苯基，当Q是取代的苯基时，它是例如，4-卤代苯基如4-氯苯基或4-溴苯基。
Q具体是，当Q是萘基时，它是1-萘基或2-萘基和当Q是取代的萘基时，它是6-氯或溴萘-1-基或6-氯或溴萘-2-基。
Q具体是，当Q是苯基链烯基时，它是例如，苯基(2-4C)链烯基如苯乙烯基，苯烯丙基或3-苯基丙-2-烯基。
通常，含有T1和T2的杂环将是非取代的或带有一个或两个选自上文中定义的那些取代基。
通常，Q将是非取代的或带有一、二或三个(优选一个或两个)选自上文中定义的那些取代基。
X优选是SO2。
在含有T1的杂环或者含有T2/T3的杂环上的可任选的取代基的具体基团包括，例如，(1-6C)烷基(如甲基)和(1-6C)烷氧羰基(如甲氧羰基或乙氧羰基)。
Q的可任选的取代基的具体基团包括，例如，卤素(如氟，氯，溴或碘)，(1-6C)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)，(1-6C)烷基(如甲基，异丙基或叔丁基)，卤代(1-6C)烷基(如三氟甲基)，二-[(1-4C)烷基]氨基(如二甲氨基)，硝基，氰基，(1-6C)烷基(如甲基，乙基，丙基或丁基)，(1-6C)烷酰基氨基(如乙酰基氨基)和吡啶基。
a,b,c和d的具体值包括，例如，a=2,b=2,c=2和d=2；a=2,b=3,c=2和d=2；a=2,b=2,c=2和d=1。
R1的具体基团包括，例如，氢，氨基，(1-6C)烷基(如甲基和卤素(如氯)。
含有T1和T2的杂环尤其是非取代的。
在下面提到的每个实施方案中，尤其、优选和具体值包括上面提到的适当的值，其中含有T1的杂环和含有T2的杂环可以独立地任选被一个或多个选自(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，苯基(1-4C)烷基，卤素和(1-6C)烷氧羰基的取代基取代，但是优选两种杂环是非取代的。
在本发明的实施方案中，a,b,c和d都是2,T1是CH,T2是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和X,T3,R1和m如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,b,c和d都是2,T1是CH,T2是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和X,T3,R1和m如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,b,c和d都是2,T1是N,T2是N,T3是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和X,R1和m如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,b,c和d都是2,R1是(1-6C)烷基，m是1,T1是CH,T2是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和T3和X如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,b,c和d都是2,R1是(1-6C)烷基，m是1,T1是N,T2是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和T3和X如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,b,c和d都是2,R1是(1-6C)烷基，m是1,T1是N,T2是N,T3是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和X如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,b,c和d都是2,R1是甲基，m是1,T1是CH,T2是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和T3和X如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,b,c和d都是2,R1是甲基，m是1,T1是CH,T2是N,T3是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和X如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,b,c和d都是2,R1是甲基，m是1,T1是N,T2是N,T3是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和T3和X如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,c和d都是2和b是3,T1是CH,T2是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和T3,R1和m如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,c和d都是2和b是3,T1是N，T2是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和T3,R1和m如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,c和d都是2和b是3,T1是N，T2是N,T3是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和R1和m如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,c和d都是2和b是3,R1是(1-6C)烷基，m是1,T1是CH,T2是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和T3和X如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,c和d都是2和b是3,R1是(1-6C)烷基，m是1,T1是N,T2是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和T3和X如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,c和d都是2和b是3,R1是(1-6C)烷基，m是1,T1是N,T2是N,T3是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和X如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,c和d都是2和b是3,R1是甲基，m是1,T1是CH,T2是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和T3和X如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,c和d都是2和b是3,R1是甲基，m是1,T1是N,T2是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和T3和X如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,c和d都是2和b是3,R1是甲基，m是1,T1是N,T2是N,T3是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和X如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,c和d都是2和b是3,R1是卤素，m是1,T1是CH,T2是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和T3和X如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a，c和d都是2和b是3,R1是卤素，m是1,T1是N,T2是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和T3和X如前面所定义。
在本发明的另一实施方案中，a,c和d都是2和b是3,R1是卤素，m是1,T1是N,T2是N,T3是N,Q是带有一个或两个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基的苯基，和X如前面所定义。
本发明的优选实施方案包括其中R1,m,a,b,c,d,X和Q如前面任何一段中所定义和T1,T2和T3是下列基团的方案：(a)T1是N,T2是N和T3是N；(b)T1是N,T2是N和T3是CH；(c)T1是N,T2是CH和T3是N；或(d)T1是CH,T2是CH和T3是N。
本发明特别优选的化合物包括那些描述在本发明实施例中的化合物及其可药用盐，因此提供了本发明的另一特征。
式Ⅰ化合物及其可药用盐可以用能够制备结构相关的化合物的已知方法制备。这些方法通过下列代表性的方法说明，其中各种基团如R1,m,G,T1,T2,T3,X和Q如前面所定义(除非另有说明)，因此提供了本发明的另一特征。在含有基团如氨基，羟基，或羧基的化合物的情况中，这些基团可以使用常规的保护基保护，保护基在必要时可以通过常规的方法除去。
(a)对于其中T3是N的化合物，将式Ⅱ的酸或者其活性衍生物与式Ⅲ的胺反应。
式Ⅱ的酸的适当的活性衍生物是，例如，酰卤如通过酸与无机酰卤如亚硫酰氯反应形成的酰氯。另一适当的活性衍生物包括混合酸酐如通过酸与氯代甲酸酯如氯代甲酸异丁基酯反应形成的酸酐；活性酯如通过酸与苯酚如五氟苯酚反应形成的酯，酯如五氟苯酚三氟乙酸酯或醇如N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺；酰基叠氮化物，例如通过酸和叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰基氰化物，例如通过酸与氰化物如二乙基磷酰基氰化物反应形成的酰基氰化物；或酸与碳化二亚胺如N,N’-二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺的反应产物。
反应通常在适当的碱如，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐，烷氧化物，氢氧化物或氢化物，例如碳酸钠，碳酸钾，乙醇钠，丁醇钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠或氢化钾，或有机金属碱如烷基-锂，例如，正丁基-锂，或二烷基氨基锂，例如二-异丙基氨化锂，或，例如有机胺碱如，例如，吡啶，2,6-二甲基吡啶，三甲吡啶，4-二甲氨基吡啶，三乙胺，吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的碱存在下进行。反应还优选在适当的惰性溶剂或稀释剂中，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，四氢呋喃，1,2-二甲氧基乙烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮，二甲亚砜或丙酮中，在温度范围，例如，-78℃至150℃的温度下，通常方便地在或者接近室温下进行。
适当的氨基或烷基氨基的保护基是，例如，酰基，例如烷酰基如乙酰基，烷氧羰基，例如，甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基，或者芳酰基，例如，苯甲酰基。脱去上面的保护基的条件需要根据选择的保护基而改变。因此，例如，酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可以通过，例如，用适当的碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠水解除去。另一方面，酰基如叔丁氧羰基可以通过，例如，用适当的酸如盐酸，硫酸或磷酸或三氟乙酸处理除去，和芳基甲氧羰基例如苄氧羰基可以通过，例如，用催化剂如钯/碳氢化，或者通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理除去。伯胺的适当的可供选择的保护基是，例如，可以通过用烷基胺，例如，二甲氨基丙基，或用肼除去的邻苯二甲酰基。
适当的羟基保护基是，例如，酰基，例如烷酰基如乙酰基，芳酰基，例如苯甲酰基，或芳基甲基，例如苄基。除去上面的保护基的条件需要根据选择的保护基改变。因此，例如，酰基如烷酰基或芳酰基可以通过，例如，用适当的碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠水解除去。另一方面，芳基甲基例如苄基可以通过，例如，用催化剂如钯/碳氢化除去。
适当的羧基保护基是，例如，酯化基团，例如甲基或乙基，它们可以通过，例如，用碱如氢氧化钠水解除去，或例如叔丁基，它可以通过，例如，用酸，例如有机酸如三氟乙酸处理除去，或例如苄基，它可以通过，例如，用催化剂如钯/碳氢化除去。
(b)对于其中T2是N的式Ⅰ化合物，将式Ⅳ的胺与其中Z是可取代基团的式Z-X-Q化合物反应。
反应通常在适当的碱存在下方便地进行。适当的碱是在上面的(a)中提到的那些。
适当的可取代基团Z是，例如，卤素或磺酰氧基，例如，氟，氯，溴，甲磺酰氧基或4-甲苯磺酰氧基。
反应在如上文中定义的适当的惰性溶剂或稀释剂中方便地进行，反应温度范围是例如0℃至150℃，方便地反应是在或者接近室温下进行。
(c)对于其中T1是N的式Ⅰ化合物，将式Ⅴ的胺与式Ⅷ的酸或其活性衍生物反应。
反应通常在适当的碱如上面的(a)中提到的碱存在下进行。适当的活性衍生物也在上面的(a)中提到。
反应在如上文中定义的适当的惰性溶剂或稀释剂中方便地进行，反应温度范围是例如0℃至150℃，方便地反应是在或者接近室温下进行。
(d)将其中Z是可置换基团的式Ⅵ化合物与式Ⅶ的胺反应。
反应通常在适当的碱如上面的(a)中提到的碱存在下进行。
适当的Z基团是在上面的(b)中提到的那些。
反应在如上面的(a)中提到的适当的惰性溶剂中方便地进行，反应温度范围是例如0℃至150℃，方便地是在15℃至100℃。
如上面所述，应该理解的是，在本发明中提到的某些反应中需要/应该保护化合物中的任何敏感的基团。需要或应该保护的基团的实例和适当的保护方法是本领域技术人员已知的。因此，如果反应物包含有基团如氨基，羧基或羟基时，在本发明中提到的某些反应中需要保护这些基团。适当的保护基团在上面的(a)中被提到。保护基可以在合成中任何方便的步骤中使用化学领域中公知的方便技术除去。
还应该理解的是，本发明化合物中的某些不同的任选取代基，在上面提到的方法之前或紧随其后，可以通过标准的芳香取代反应引入，或者通过常规的官能团修饰产生，因此，它们被包括在本发明的方法中。这种反应和修饰包括，例如，利用芳香取代反应，取代基的还原，取代基烷基化和取代基的氧化引入取代基。该方法的试剂和反应条件是化学领域中公知的。芳香取代反应的具体实例包括使用常规的硝酸引入硝基；使用，例如，酰卤和路易斯酸(如三氯化铝)在弗里德尔-克拉夫茨条件下引入酰基；使用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)在弗里德尔-克拉夫茨条件下引入烷基。修饰的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化或用铁在盐酸存在下加热处理将硝基还原成氨基；将烷硫基氧化成烷基亚磺酰或烷基磺酰基。
当需要式Ⅰ化合物的可药用盐时，其可以通过，例如将所述化合物与适当的酸(其提供可药用阴离子)，或与适当的碱(其提供可药用阳离子)反应得到，或者通过任何其他的常规成盐方法得到。
当需要式Ⅰ化合物的光活性形式时，其可以通过，例如，使用光活性起始原料进行一步前面所述的反应或通过使用常规方法拆分所述化合物的外消旋形式得到。
式Ⅱ化合物可以通过将其中Y是酯基，适当的是乙氧羰基的式Ⅸ化合物，与式Ⅵ化合物以类似于上面的(d)中描述的方法反应，随后通过用碱金属氢氧化物，如氢氧化锂在适当的溶剂如四氢呋喃中，适当地在室温下还原将酯转化成酸制备。式Ⅸ化合物可以商业购买。
其中T2是N的式Ⅲ化合物可以通过将式Z-X-Q化合物与过量的其中T2是N,X是氢和P是氢的式Ⅹ化合物以类似于上面的(d)中描述的方法反应制备。
其中T3是N的式Ⅳ化合物可以通过将式Ⅱ化合物与其中T3是N和X是氢和如果T2是N则P是保护基或者如果T2是CH则P是氢的式Ⅹ化合物以类似于上面的(a)中描述的方法反应制备。式Ⅹ化合物可以商业购买。
其中T3是CH的式Ⅳ化合物可以通过将式Ⅴ化合物与其中T3是CH和X是CO2H和如果T2是N则P是保护基或者如果T2是CH则P是氢的式Ⅹ化合物以类似于上面的(c)中描述的方法反应制备。
式Ⅴ化合物可以通过将式Ⅵ化合物与其中如果T1是CH则Y是氢和如果T1是N则Y是保护基的式Ⅸ化合物以类似于上面的(d)中描述的方法反应制备。式Ⅵ化合物可以商业购买。
式Ⅵ化合物可以通过例如用三氯磷酸盐反应转化相应的4-羟基嘧啶类似物制备。4-羟基嘧啶类似物可以商业购买。
如前面所述，式Ⅰ化合物(及其可药用盐)是酶氧桥-角鲨烯环化酶的抑制剂。因此，本发明化合物能够抑制胆固醇生物合成，因此能够降低血液血浆中的胆固醇含量。
使用一种或多种下面的技术可以证明本发明化合物的有用的药理学性质。(a)测量抑制氧桥-角鲨烯环化酶的体外试验
该试验测量用在孵化介质中的一定浓度的化合物抑制微粒体氧桥-角鲨烯环化酶。
微粒体根据本领域中已知的方法，例如，描述在EP324421中的方法由鼠肝制备并且试验之前贮藏在液氮中。试验小瓶在孵化过程中保持在37℃。微粒体一般每毫升含有15-20毫克蛋白质。试验时1毫升微粒体中加入722微升50mM的pH为7.4的磷酸盐缓冲剂稀释。
磷酸盐缓冲的吐温80(聚氧乙烯山梨醇单月桂酸酯)通过将O.1克吐温80加入100毫升50mM的磷酸盐缓冲液中制备。
氧桥-角鲨烯环化酶的贮液制成乙醇溶液(0.65毫克/毫升)。在氮气流下将18微升放射-标记的氧桥-角鲨烯(1μCi.ml-1)蒸发干，并且再溶于1毫升乙醇中，加入1毫升氧桥-角鲨烯原料溶液。
将试验化合物溶于二甲亚砜中得到10-4M贮液。稀释该溶液得到10-5M,10-6M等的稀释液。
将磷酸盐缓冲的吐温80(28微升)放入5毫升可任意处理的小瓶中，加入4微升试验化合物溶液并且充分混合。加入氧桥-角鲨烯混合物的等分试样(15微升)，小瓶在37℃预-孵化10分钟。然后加入微粒体部分(14.6微升)并且再孵化1小时。加入315微升16％KOH在20％乙醇中的混合物中止反应。
然后将试样放入水浴中在80℃皂化2小时。该方法的最后加入水(630微升)接着加入己烷(5毫升)。将试样摇动混合5分钟，然后离心。除去己烷相，在氮气下蒸发。然后将试样在300微升80∶20的乙腈∶异丙醇混合物中重新形成溶液。然后使用Hichrom 30DsSl柱用等度洗脱使用95∶5的乙腈：异丙醇混合物和1毫升/分钟的流动速度进行色谱分离。将从UV检测器的输出与放射-化学检测器连接显示放射标记的固醇。反应速度用氧桥-角鲨烯向羊毛固醇的转化测量，试验化合物的效果用该方法的抑制表达。
作为实例，下面的实施例10c中描述的化合物给出81nM的IC50。(b)测量氧桥-角鲨烯环化酶的体内试验
该试验涉及用化合物对逆光生活的鼠给药。试验之前在逆光条件下(红光从0200h-1400h)将雌性鼠(35-55克)笼养约2周。该时间内允许动物自由进食和饮水。试验时，动物应该重100-140克。用在聚乙二醇/羟基丙基甲基纤维素混合物中配制的化合物对鼠口服剂量给药(一般10-50毫克/千克)。1小时之后从腹膜内给鼠使用研碎的甲羟戊酸钠(15μCi/千克)。化合物给药2小时之后将鼠杀死，取出一片肝脏并秤重。将器官组织在80℃在乙醇/氢氧化钾溶液(以1∶10用乙醇稀释的80％w/v的含水KOH)中皂化2小时。加入水(2毫升)，混合物用异己烷提取(2×5毫升)。合并有机提取液，在氮气流下蒸干，剩余物溶于乙腈/异丙醇混合物(300微升)。将该溶液的等分试样(200微升)装在HPLC柱上以分离固醇。使用放射化学流动检测器测量每个流份的放射-标记物。氧桥-角鲨烯环化酶抑制剂以那些引起酶作用物的形成和胆固醇及其前体的伴随物的消失的化合物分类。ED50值用通常的方法产生。
作为实例，下面的实施例10c中描述的化合物当以5毫克/千克剂量时给出72％的胆固醇生物合成抑制。
当式Ⅰ化合物以数倍于它们的最小抑制剂量或浓度给药时没有检测到明显的毒性。
当使用式Ⅰ化合物(或其可药用盐)治疗疾病和医学症状如上面提到的那些疾病和症状时，可以设想它们将可通过口服、静脉注射、或某些其他医学上可接受的途径给药，以使被接受的通常的剂量范围是，例如，每公斤体重0.01至10毫克。但是，应该理解的是，精确的给药剂量应该根据疾病的性质和严重程度，所治疗的患者的年龄和性别以及给药途径的需要而改变。
一般地，式Ⅰ化合物(或其可药用盐)通常是与可药用的稀释剂或载体一起以药物组合物形式给药，这种组合物提供了本发明的另一特征。
本发明的药物组合物可以以各种剂量形式。例如，可以以口服给药的片剂，胶囊，溶液剂或悬浮剂形式，以直肠给药的栓剂形式，以非肠道给药如静脉内或肌内注射的无菌溶液或悬浮剂形式。
组合物可以通过常规的方法使用本领域中公知的可药用稀释剂和载体得到。口服给药的片剂和胶囊可以方便地用包衣剂，如肠溶衣(例如，基于纤维素乙酸盐邻苯二甲酸盐的试剂)形成，以便在胃中最小地溶解式Ⅰ的活性成分(或其可药用盐)或者掩盖掉不舒服的味道。
如果需要，本发明化合物可以与一种或多种其他已知可以用于治疗心血管疾病的药剂一起(或顺序地)给药，例如可以与试剂如HMG-CoA还原酶抑制剂，胆汁酸螯合剂，其他血胆甾醇过少剂如fibrates，例如二甲苯氧庚酸，和用于治疗冠状心脏病的药物一起使用。作为氧桥-角鲨烯环化酶抑制剂，本发明化合物还可以找到作为杀真菌剂的用途，因此本发明还提供了在真菌中抑制胆固醇生物合成的方法。因此本发明尤其提供了治疗真菌感染的方法，该方法包括对需要这种治疗的温血动物，如人使用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。当以这种方式使用时，除了上面提到的制剂之外，本发明化合物可以采用局部给药，这种组合物提供了本发明的另一特征。这种组合物可以以各种形式，例如膏剂或洗剂形式。
通式Ⅰ的化合物和制备它们的中间体描述在公开的国际专利申请WO96/10022中。
现在通过下列非限定性实施例说明上面本发明，其中，除非另有说明：
(ⅰ)蒸发是在真空下用旋转蒸发仪进行；
(ⅱ)操作在室温下进行，其温度范围是18-26℃；
(ⅲ)在硅胶(Merck Kieselgel Art.9385，从德国的E.Merck,Darmstadt获得)上进行快速柱色谱或中压液相色谱分离(MPLC)；
(ⅳ)产率仅仅用于说明，并不需要去努力地完善方法达到最大的产率；
(ⅴ)质子NMR谱通常在200MHz使用四甲基硅烷(TMS)作为内标测定，并且用化学位移(δ值)表示，化学位移是在DMSO-d6(除非另有说明)中以相对于TMS的百万分之几的值得到，使用常规的缩写指示主要的峰：s，单峰；m，多重峰；t，三重峰；br，宽峰；d，双重峰；
(ⅵ)所有的终-产物用微量分析，NMR和/或质谱表征；和
(ⅶ)使用常规的缩写指示单一基团和重结晶溶剂，例如，Me=甲基，Et=乙基，Pr=丙基，Pri=异丙基，Bu=丁基，Bui=异丁基，Ph=苯基，EtOAc=乙酸乙酯，Et2O=乙醚，MeCN=乙腈，MeOH=甲醇，EtOH=乙醇，PriOH=2-丙醇，H2O=水。实施例1
将琥珀酰亚胺基1-(4-嘧啶基)哌啶-4-甲酸酯(0.326克)，1-[(E)-4-氯苯乙烯基磺酰基]哌嗪(0.4克)和DMF(5毫升)的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发。剩余物通过柱色谱使用49∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂提纯。将如此得到的物质从乙腈中重结晶。由此得到1-[(E)-4-氯苯乙烯基磺酰基]-4-[1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基羰基]哌嗪(0.133克，22％)，熔点：209-210℃；NMR:1.3-1.6(m,2H),1.7(m,2H),2.9-3.2(m,7H),3.5-3.8(m,4H),4.4(m,2H),6.8(d,1H),7.4(m,4H),7.8(d,2H),8.15(d,1H),8.45(s,1H)；微量分析，实测值C,55.2；H,5.5；N,14.7％；C22H26ClN5O3S理论值：C,55.5:H,5.5；N,14.7％.
用作原料的琥珀酰亚胺基1-(4-嘧啶基)哌啶-4-甲酸酯用下列方法得到：
将4-氯嘧啶盐酸盐与哌啶-4-甲酸乙酯反应，以46％的产率得到1-(4-嘧啶基)哌啶-4-甲酸乙酯。将如此得到的物质(0.5克)，2N盐酸(5毫升)和THF(15毫升)的混合物搅拌并且加热回流18小时。蒸发混合物，剩余物用乙酸乙酯洗涤。由此得到1-(4-嘧啶基)哌啶-4-甲酸盐酸盐(0.49克，95％)；NMR:1.6(m,2H),2.0(m,2H),2.7(m,1H),3.4(m,2H),4.5(broad s,2H),7.2(d,1H),8.3(d,1H),8.8(s,1H).
将如此得到的酸，N-羟基琥珀酰亚胺(0.29克)，三乙胺(0.61克)，N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(0.48克)和DMSO(10毫升)的混合物在室温下搅拌5小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发。由此得到琥珀酰亚胺基1-(4-嘧啶基)哌啶-4-甲酸酯，该产物不用进一步提纯。
用作原料的1-[(E)-4-氯苯乙烯基磺酰基]哌啶以42％的产率通过哌啶和(E)-4-氯苯乙烯基磺酰氯的反应得到。实施例2
将2-氨基-4-氯-6-甲基吡啶(0.143克)，1-(2-萘基磺酰基)-4-(4-哌啶羰基)哌嗪(0.387克)，三乙胺(0.101克)和乙醇(5毫升)的混合物搅拌并且加热回流18小时。将混合物冷却至室温，并且在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发。剩余物在乙醚中研磨。由此得到4-[1-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基羰基]-1-(2-萘基磺酰基)哌嗪(0.29克，58％)；NMR:1.2-1.45(m,2H),1.55(m,2H),2.05(s,3H),2.8(m,3H),2.9-3.2(m,4H),3.5-3.7(m,4H),4.23(m,2H),5.95(d,3H),7.7-7.85(m,3H),8.2(m,3H),8.45(s,1H)；Mi微量分析，实测值：C,60.1；H,6.4；N,16.6％；C25H30N6O3S0.3H2O理论值：C,60.1；H,6.1；N,16.8％.实施例3
使用类似于实施例2中描述的方法，将2-氨基-4-氯嘧啶与1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-(4-哌啶羰基)哌嗪反应。将冷却反应混合物中沉积的沉淀分离，用冷乙醇洗涤，干燥。由此得到4-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]-1-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪，产率73％，熔点：265-267℃；NMR:1.0-1.4(m,4H),2.5-2.7(m,3H),2.7-2.9(m,4H),3.3-3.5(m,4H),4.08(m,2H),5.7(s,2H),5.8(d,1H),7.5-7.7(m,3H),7.75(d,1H),8.05(s,1H),8.1(d,1H),8.3(s,1H)；微量分析，实测值：C,55.9；H,5.4；N,15.9％；C24H27ClN6O3S理论值：C,56.0；H,5.3；N,16.3％.实施例4
将4-氯嘧啶(1.72克)和三乙胺(5.3毫升)加入4-(1-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪-4-基羰基)哌啶(4克)在乙醇(100毫升)中的溶液中，将混合物在蒸气浴中加热过夜。冷却混合物得到沉淀，收集沉淀，过滤，从乙腈中重结晶得到1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[1-[4-嘧啶基]-4-哌啶羰基]哌嗪(2.88克)，熔点：218-219℃；NMR:1.25-1.5(m,2H),1.53-1.7(m,2H),2.8-3.1(m,7H),3.5-3.75(m,4H),4.25-4.4(m,2H),6.75(dd,1H),7.7(dd,1H),7.85(dd,1H),8.15(d,1H),8.2(d,1H),8.25-8.3(m,3H),8.45(s,1H),8.5(s,1H).
原料用下列方法制备：
将N-羟基琥珀酰亚胺(25.3克)加入1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(45.8克)在DMF(250毫升)中的溶液中，混合物在5℃搅拌4小时。加入EDAC(42克)，混合物在5℃搅拌4小时。加入另一部分EDAC(5.73克)，混合物温热至室温并且搅拌过夜。混合物蒸发至其原来体积的一半，剩余物在乙酸乙酯(1000毫升)和水(250毫升)之间分配。分离乙酸乙酯相，依次用水(2×250毫升)和盐水(50毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发得到一固体，将该固体从乙酸乙酯/己烷(250毫升/500毫升)重结晶得到1-(1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羰氧基)-2,5-二氧代哌啶(55克)；NMR(CDCl3):1.45(s,9H),1.7-2.1(m,4H),2.7-3.1(m,7H),3.94.1(m,2H).
将三乙胺(2.92毫升)加入1-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪盐酸盐(6.93克)在二氯甲烷(100毫升)中的混合物中。加入1-(1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羰氧基)-2,5-二氧代哌啶(6.25克),混合物搅拌过夜。蒸发混合物得到一固体，将该固体悬浮在乙酸乙酯(200毫升)中。加入水(50毫升)，分离乙酸乙酯相，依次用水(4×50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)和蒸发。剩余物在硅胶快速色谱上使用75∶25的乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱剂进行提纯得到1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪-4-基羰基)哌啶(8.1克)；NMR:1.12-1.6(m,13H),2.6-2.8(m,3H),2.9-3.05(m,4H),3.5-3.7(m,4H),3.8-3.9(m,2H).7.7(dd,1H),7.8(dd,1H),8.15(d,1H),8.75-8.35(m,3H),8.3(s,1H).
在搅拌条件下分批将1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪-4-基羰基)哌啶(28克)加入三氟乙酸(100毫升)中。搅拌混合物1小时。蒸发除去三氟乙酸。剩余物中加入2M氢氧化钠水溶液(150毫升)，混合物用二氯甲烷(500毫升)提取。二氯甲烷提取液依次用2M氢氧化钠水溶液(2×50毫升)和水(2×100毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发，得到一固体，将该固体从乙酸乙酯/己烷混合物重结晶得到4-[1-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪-4-基羰基]哌啶(20.31克)；NMR(CDCl3):1.5-1.75(m,4H),2.4-2.7(m,3H),3.0-3.2(m,6H),3.5-3.75(m,4H),7.55(dd,1H),7.75(dd,1H),7.9-8.0(m,3H),8.3(s,1H).实施例5
将4-氯-2-甲基嘧啶(135毫克)加入1-(4-溴苯基磺酰基)-4-(4-哌啶羰基)哌嗪(415毫克)在含有三乙胺(0.2毫升)的THF(15毫升)中的溶液中。将混合物加热回流16小时。冷却后，蒸发THF。剩余物用水(20毫升)处理，水相用乙酸乙酯提取(3×20毫升)。合并的有机相用饱和盐水洗涤(1×20毫升)，干燥，蒸发，得到油状物，将其在硅胶色谱上提纯。用二氯甲烷/甲醇/0.88NH3(96∶3∶1)洗脱得到油状物。用乙醚(10毫升)研磨得到无色固体1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(2-甲基嘧啶基)-4-哌啶羰基]哌嗪(152毫克)，熔点：200-202℃；NMR:1.39-1.48(m,2H),1.55-1.69(m,2H),2.30(s,3H),2.80-3.00(m,7H),3.45-3.67(m,4H),4.32(m,2H),6.57(d,1H),7.65(d,2H),7.83(d,2H),8.03(d,1H)；EI-MS m/z 508(M+H).
起始物通过德国专利DE3905364(《美国化学文摘》，114,81871)中描述的方法制备。实施例6
将4-氯嘧啶盐酸盐(3.5克)加入1-苄基-4-[4-哌啶羰基]哌嗪(6.6克)，三乙胺(12.8毫升)和乙醇(120毫升)的搅拌着的悬浮液中。将混合物加热回流4小时，真空蒸发得到糖浆状物质。剩余物在乙酸乙酯和水中分配。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和蒸发。将剩余物吸附在氧化铝上并且使用干燥的快速色谱使用逐渐增加极性的二氯甲烷和甲醇(1∶0至98∶2)的混合物洗脱提纯。得到的物质用二氯甲烷研磨得到1-(苄基)-4-[1-(4-嘧啶基)-4-哌啶羰基]哌嗪(3.8克，产率45％)，熔点：107-108.5℃；NMR(CDCl3):1.80(m,4H),2.45(m,4H),2.80(m,1H),3.00(m,2H),3.60(m,6H),4.40(m,2H),6.50(d,1H),7.35(m,5H),8.15(d,1H),8.55(s,1H)；微量分析，实测值；C,68.7；H,7.4；N,19.0％；C21H27N5O理论值：C,69.0；H,7.45；N,19.2％.实施例7
将4-氰基苯基磺酰氯(363毫克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液加入到1-[1-(4-嘧啶基)-4-哌啶羰基]哌嗪(412.5毫克)和三乙胺(0.28毫升)在二氯甲烷(15毫升)中的搅拌着的混合物中，得到的混合物在室温下搅拌2小时。混合物在二氯甲烷和水中分配，有机相用水洗，干燥(硫酸钠)，蒸发。剩余物通过柱色谱使用含0.5％甲醇的二氯甲烷洗脱提纯。从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到固体1-(4-氰基苯基磺酰基)-4-[1-(4-嘧啶基)-4-哌啶羰基]哌嗪(280毫克)，熔点：180-181℃；NMR(CDCl3):1.7-1.8(m,4H),2.7(m,1H),2.9-3.0(m,2H),3.0-3.1(m,4H),3.6-3.8(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.9(s,4H),8.2(dd,1H)和8.6(s,1H).
起始物料按下面的方法制备：
将N-苄基哌嗪(40.0毫升)一次性加入到琥珀酰亚胺基-1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酸酯(75.0克)在干燥的二氯甲烷(1600毫升)中的溶液中。在室温和氩气下搅拌溶液17小时。溶液用水(500毫升)和饱和盐水(250毫升)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)并蒸发。剩余的油状物在氧化铝色谱上使用二氯甲烷洗脱提纯得到1-苄基-4-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羰基]哌嗪油状物；NMR(CDCl3):1.4-1.5(9H,s),1.6-1.85(4H,m),2.4-2.5(4H,t),2.5-2.65(1H,m),2.67-2.83(2H,m),3.45-3.7(6H,m),4.05-4.2(2H,m)和7.2-7.35(5H,m)；m/z 388(M+H)-.
用45分钟将1-苄基-4-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羰基]哌嗪(115.7克)在干燥的二氯甲烷(222毫升)中的溶液滴加到三氟乙酸(575毫升)中，并且保持在氩气下温度低于25℃。在23-25℃搅拌溶液1小时。使用30℃的浴蒸发溶液。将剩余的油状物分批倒入饱和碳酸钠溶液中(770毫升)，并且保持温度低于30℃。含水混合物用二氯甲烷提取(3×575毫升)。将二氯甲烷提取液合并，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到1-苄基-4-(4-哌啶羰基)哌嗪(56.2克，产率65％)无色固体；NMR(CDCl3+DMSOd6):1.84-2.1(4H,m),2.33-2.5(4H,m),2.78-2.93(1H,m),2.93-3.12(2H,m),3.32-3.45(2H,m),3.45-3.65(6H,m)和7.2-7.37(5H,m)；m/z 288(M+H).
在氩气下将甲酸铵(1.88克)加入到1-苄基-4-[1-(4-嘧啶基)-4-哌啶羰基]哌嗪(2.73克)和10％钯/碳催化剂(0.55克)在甲醇(70毫升)中的混合物中。将混合物加热回流1小时。冷却的混合物通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇彻底洗涤。合并滤液和洗涤液并且蒸发。将剩余的油状物悬浮在饱和碳酸钠水溶液中(30毫升)混合物用氯甲烷提取(4×100毫升)。合并二氯甲烷提取液，干燥(硫酸钠)蒸发，得到1-[1-(4-嘧啶基)-4-哌啶羰基]哌嗪(1.94克，％)米白色固体；NMR(CDCl3):1.75-1.95(m,4H),2.7-3.15(m,8H),3.4-3.7(m,4H),4.3-4.47(m,2H),6.456.55(d,1H),8.12-8.23(d,1H)和8.52-8.63(s,1H)；m/z 276(M+H).实施例8
使用类似于实施例7中描述的方法，将1-[1-(4-嘧啶基)--哌啶羰基]哌嗪与适当的磺酰氯反应得到列于下表的化合物：
化合物序号     R    mp(℃)     NMR(CDCl3)
1  4-氰基苯基     180-181 1.7-1.8(m,4H),2.7(m,1H),2.9-3.0(m,2H),3.0-3.1(m,4H),3.6-3.8(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.9(s,4H),8.2(dd,1H)和8.6(s,1H),
2  2-氯-4-氰基苯基     137-138 1.7-1.8(m,4H),2.7(m,1H),2.9-3.0(m,2H),3.2-3.5(m,4H),3.6-3.8(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.7(dd,1H),7.9(s,1H),8.2(dd,1H).8.2(d,1H)和8.6(s,1H).
3  3,4-二氯苯基     189-190 1.7-1.8(m,4H),2.7(m,1H),2.9-3.0(m,2H),3.0-3.1(m,4H),3.6-3.8(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.5-7.7(m,2H),7.9(s,1H),8.2(dd,1H)和8.6(s,1H).
4 4-甲氧基苯基     205-206 1.7-1.8(m,4H),2.7(m,1H),2.9-3.0(m,2H),3.0-3.1(m,4H),3.6-3.8(m,4H),3.9(s,3H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.0(d,2H),7.7(d,2H),8.2(dd,1H)和8.6(s,1H).
5  4-氯苯基     196-197 1.7-1.8(m,4H),2.7(m,1H),2.9-3.0(m,6H),3.6-3.8(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.5(d,2H),7.7(d,2H),8.2(d,1H)和8.6(s,1H).
6  2-氰基苯基     升华100 1.7-t.8(m,4H),2.75(m,1H),3.0(m,2H),3.1-3.5(m,4H),3.6-3.8(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.75(m,2H),7.9(dd,1H),8.15(dd,1H),8.2(d,1H)和8.55(s,1H).
化合物序号     R     mp(℃)     NMR(CDCl3)
7  2,4-二氟苯基     分解170-175 1.7-1.8(m,4H),2.75(m,1H),3.0(m,2H),3.25(m,4H),3.6-3.8(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.0(m,2H),7.8(m,1H),8.15(d,1H)和8.55(s,1H).
8  4-(正丁氧基)苯基     115-117 0.95-1.05(t,3H),1.4-1.65(m,2H),1.65-1.9(m,6H),2.6-2.8(m,1H),2.85-3.1(m,6H).3.5-3.8(m,4H),3.95-4.05(t,2H),4.3-4.45(m,2H),6.45-6.5(dd,1H),6.95-7.05(d,2H),7.6-7.7(d,2H),8.15-8.2(d,1H),8.55-8.6(s,1H).
9  4-叔丁基苯基     220-221 1.3-1.4(s,9H),1.65-1.9(m,4H),2.6-2.8(m,1H),2.9-3.1(m,6H).3.55-3.8(m,4H),4.3-4.45(m,2H),6.45-6.5(dd,1H),7.5-7.6(d,2H),7.6-7.7(d,2H),8.15-8.2(d,1H),8.55-8.6(s,1H).
10  4-异丙基苯基     170-171 1.2-1.35(d,6H),1.65-1.9(m,4H),2.6-2.8(m,1H),2.85-3.15(m,6H),3.55-3.8(m,4H),4.34.45(m,2H),6.45-6.5(dd,1H),7.35-7.45(d,2H),7.6-7.7(d,2H),8.15-8.2(d,1H),8.55-8.6(s,1H).
11  2-噻吩基     164-165 1.76(m,4H),2.72(m,1H),3.00(m,6H),3.69(bs,4H),4.38(dt,2H),6.48(d,1H),7.17(dd,1H),7.55(dd,1H),7.66(dd,1H),8.17(d,1H),8.57(s,1H)
Figure A9719728200301
化合物序号     R  mp(℃)     NMR(CDCl3)
24  4-乙酰基氨基苯基 273-275 1.7-1.8(m,4H),2.2(s,3H),2.7(m,1H),2.9-3.1(m,6H),3.6-3.8(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.5(s,1H),7.7(s,4H),8.2(d,1H)和8.6(s,1H).
25  苯基 159-160 1.7-1.8(m,4H),2.7(m,1H),2.9-3.1(m,6H),3.6-3.8(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.6(m,3H),7.8(dd,2H),8.2(d,1H)和8.6(s,1H).
26  4-乙基苯基 171-174 1.2-1.35(t,3H),1.65-1.9(m,4H),2.6-2.8(m,3H),2.85-3.1(m,6H),3.5-3.8(m,4H),4.3-4.45(m,2H),6.45-6.5(d,1H),7.3-7.4(d,2H),7.6-7.7(d,2H),8.15-8.2(d,1H)和8.55-8.6(s,1H).
27  4-正丙基苯基 138-140 0.87-1.03(t,3H),1.6-1.9(m,6H),2.55-2.8(m,3H),2.85-3.15(m,6H),3.55-3.8(m,4H),4.3-4.5(m,2H),6.45-6.55(d,1H),7.3-7.4(d,2H),7.6-7.7(d,2H).8.15-8.25(d,1H)和8.55-8.6(s,1H).
28  2,2,2-三氟乙基苯基 foarn 1H-NMR(200/250mhz)(CDCl3):δ:1.73-1.83(m,4H),2.72-2.83(m,1H),2.96-3.06(m,2H),3.35-3.43(m,4H),3.60-3.78(m,6H),4.35-4.46(m,2H),6.52(dd,1H),8.20(d,1H),8.60(s,1H).
29  4-甲苯基 191-192 1.7-1.8(m,4H),2.4(s,3H),2.7(m,1H).2.9-3.1(m,6H),3.6-3.8(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.3(d,2H),7.6(d,2H),8.2(d,1H)和8.6(s,1H).
化合物序号     R     mp(℃)     NMR(CDCl3)
30  2,5-二溴苯基 152-153 1.7-1.8(m,4H),2.75(m,1H),3.0(m,2H),3.2-3.5(m,4H),3.6-3.8(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.5(dd,1H),7.6(d,1H),8.2(d.1H),8.25(d,1H)和8.6(s,1H).
31 3,5-双三氟甲基苯基 227-228 1.7-1.8(m,4H),2.7(m,1H),3.0(m,2H),3.2(m,4H),3.6-3.8(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),8.15(d,1H),8.2(m,3H)和8.6(s,1H).
32 4-硝基苯基 219-220 1.7-1.8(m,4H),2.7(m,1H),2.9-3.0(m,2H),3.1-3.2(m,4H),3.6-3.8(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),8.0(d,2H),8.2(d,1H),8.4(d,2H)和8.6(s,1H).
33 4-氯-3-硝基苯基 246-248 1.7-1.8(m,4H),2.7(m,1H),2.9-3.0(m,2H),3.1-3.2(m,4H),3.6-3.8(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.8(d,1H),7.9(d,1H),8.15(d,1H),8.2(d,1H)和8.6(s,1H)
34 2-甲氧基羰基苯基 133-134 1.7-1.8(m,4H),2.75(m,1H),3.0(m,2H),3.2-3.3(m,4H),3.6-3.8(m,4H),3.95(s,3H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.5(dd,1H),7.6(m,2H),7.8(dd,1H),8.2(d,1H)和8.6(s,1H).
35  3,4-二溴苯基 192-194 1.65-1.9(m,4H),2.6-2.8(m,1H),2.9-3.15(m,6H),3.55-3.85(m,4H),4.3-4.48(m,2H),6.45-6.55(dd,1H),748-7.57(dd,1H),7.8-7.85(d,1H),7.95-8.0(d,1H),8.15-8.25(d,1H)和8.55-8.6(s,1H).
化合物序号     R     mp(℃)     NMR(CDCl3)
36 2,4,5-三氯苯基  157-159 1.65-1.9(m,4H),2.65-2.85(m,1H),2.9-3.1(m,2H),3.2-3.5(m,4H),3.5-3.8(m,4H),4.3-4.5(m,2H),6.45-6.55(d,1H),7.65(s,1H),8.15(s,1H),8.15-8.2(d,1H)和8.55-8.6(s,1H).
37 2,4,6-三甲基苯基  141-142 1.7-1.8(m,4H),2.3(s,3H),2.6(s,6H),2.7(m,1H),2.9-3.0(m,2H),3.1-3.3(m,4H),3.6-3.7(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.0(s,2H),8.2(d,1H)和8.6(s,1H).
38 3,5-二氯苯基  186-187 1.7-1.8(m,4H),2.7(m,1H),2.9-3.0(m,2H),3.0-3.1(m,4H),3.6-3.8(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.6(s,3H),8.2(dd,1H)和8.6(s,1H).
39 2-氯-4-氟苯基  135-137 1.7-1.9(m,4H),2.7(m,1H),2.9-3.1(m,2H),3.2-3.4(m,4H),3.6-3.8(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.1(m,1H),7.3(m,1H),8.1(m,1H).8.2(d,1H)和8.6(s,1H).
40 4-三氟甲基苯基  178-179 1.7-1.8(m,4H),2.7(m,1H),2.9-3.0(m,2H),3.0-3.1(m,4H),3.6-3.8(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.4(d,2H),7.8(d,2H),8.2(dd,1H)和8.6(s,1H).
41 2-氯-4-三氟甲基苯基  152-153 1.7-1.9(m,4H),2.7-2.8(m,1H),2.9-3.1(m,2H),3.2-3.5(m,4H),3.6-3.8(m,4H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.7(dd,1H),7.8(s,1H),8.2(m.2H)和8.6(s,1H).
实施例9
将溴化氢在冰醋酸(5毫升)中的溶液加入1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[1-(苄氧羰基)-4-哌啶羰基]-3-(甲氧羰基)哌嗪(512毫克)中。室温下搅拌20分钟之后，加入乙醚(100毫升)并且剧烈搅拌混合物。将乙醚倾析，将得到的无色固体再用乙醚(5×100毫升)洗涤，高真空干燥。加入甲醇(20毫升)，加入4-氯嘧啶(189毫克)和三乙胺(1.39毫升)。混合物加热回流18小时。用水(100毫升)稀释之后，反应混合物用乙酸乙酯提取(3×25毫升)。合并的提取液用水(25毫升)和盐水(25毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发，得到黄色油状物，将该油状物在硅胶色谱[Mega附着洗脱柱]上使用在二氯甲烷中含有0％至4％的甲醇的混合液作为梯度洗脱剂进行提纯，得到1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-3-甲氧羰基-4-[1-(4-嘧啶基)-4-哌啶羰基]哌嗪白色固体(362毫克)；NMR(CDCl3):1.6-2.0(m,4H),2.4-2.6(m,2H),2.75-2.85(m,1H),2.9-3.1(m,2H),3.6-3.9(m,6H),4.25-4.45(m,3H),5.3-5.4(m,1H),6.5(d,1H),7.8(dd,1H),7.75(dd,1H),7.9-8.0(m,3H),8.2(d,1H),8.35(s,1H),8.6(s,1H):MS M/Z 558(M+H).
起始物根据下面的方法制备：
将用苄氧羰基保护的六氢异烟酸(622毫克)在二氯甲烷(20毫升)中溶解。加入草酰氯(0.429毫升)和1滴DMF。室温下搅拌混合物2小时并且蒸发。剩余物溶于二氯甲烷(10毫升)中并且在搅拌和冰冷却下滴入1-(6-氯萘-2-基磺酰基)哌嗪(4)(930毫克)和三乙胺(0.7毫升)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中。室温下搅拌2小时之后，反应混合物用乙酸乙酯(150毫升)稀释，依次用2M盐酸(50毫升)、饱和碳酸氢钠(50毫升)、水(2×50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发，得到黄色油状物。该油状物通过在快速硅胶色谱柱上使用乙酸乙酯/己烷(50/50至80/20)的梯度洗脱剂进一步提纯得到1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[1-(苄氧羰基)-4-哌啶羰基]-3-(甲氧羰基)哌嗪(1.21克)；NMR(CDCl3):1.4-1.9(m,4H),2,3-2.7(m,3H),2.7-3.0(m,2H),3,5-3.9(m,6H),4.05-4.25(m,2H),4.3-4.4(m,1H),5.1(s,2H),5.25-5.35(m,1H),7.2-7.4(m,5H),7.6(dd,1H),7.75(dd,1H),7.75-8.0(m,3H),8.3(s,1H)；MS:614(M+H),实施例10
将4-[1-(4-嘧啶基)哌嗪-4-基羰基]哌啶(412毫克)溶于二氯甲烷(16毫升)中，在冰浴中冷却，搅拌并且滴入4-氯苯基磺酰氯(338毫克)和三乙胺(0.3毫升)在二氯甲烷(16毫升)中的混合物进行处理。将反应混合物升至室温并且搅拌18小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液处理。该混合物用二氯甲烷提取两次。合并的有机提取液用水和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发得到黄色固体。将由此得到的固体通过10克硅胶“附着洗脱”填充柱色谱分离，使用含1％甲醇，1％氢氧化铵和98％二氯甲烷的洗脱剂洗脱得到1-(4-氯苯基磺酰基)-4-[1-(4-嘧啶基)哌嗪-4-基羰基]哌啶(178毫克；基于所述胺的产率是26％)白色固体，熔点：125-128℃；NMR(CDCl3):1.75-1.89(m,2H),1.88-2.02(m,2H),2.45-2.58(m,3H),3.48-3.81(m,10H),6.51(dd,1H),7.52(dd,2H),7.73(dd,2H),8.25(d,1H),8.64(d,1H).实施例11
室温下将在二氯甲烷(20毫升)中的4-[1-(4-嘧啶基)哌嗪-4-基羰基]哌啶(385毫克)作为固体悬浮液搅拌，并且滴入在二氯甲烷(15毫升)中的4-溴苯基磺酰氯(385毫克)和三乙胺(0.4毫升)进行处理。将得到的澄清黄色溶液在相同的温度下再搅拌20小时，用饱和碳酸氢钠溶液(40毫升)处理。混合物用二氯甲烷提取两次，合并的有机提取液分别用水和盐水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到黄色固体。固体通过10克硅胶附着洗脱填充柱色谱分离，使用含1％甲醇，1％氢氧化铵和98％二氯甲烷的洗脱剂洗脱得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(4-嘧啶基)哌嗪-4-基羰基]哌啶(209毫克；基于所述胺的产率是30％)无色固体，熔点：171-174℃；NMR(CDCl3):1.74-1.88(m,2H),1.86-2.03(m,2H),2.45-2.58(m,3H),3.49-3.82(m,10H),6.49(dd,1H),7.60-7.71(m,4H),8.25(d,1H),8.62(d,1H).
起始物料按照下列方法制备：
将1-(叔丁氧羰基)-4-[1-(4-嘧啶基)哌嗪-4-基羰基]哌啶(5.23克)溶于二氯甲烷(50毫升)中并且在室温下用三氟乙酸(30毫升)处理。在相同温度下将得到的浅黄色溶液搅拌18小时。然后将反应混合物在减压下蒸发得到棕色油状物，然后将该油状物与甲苯共沸蒸馏。得到的油状物用40％w/v的氢氧化钠溶液碱化，加入二氯甲烷中，经过硅藻土过滤。滤液用盐水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发得到1.545克胺棕色泡沫状物(基于boc衍生物的产率是40％)；NMR(CDCl3):1.67-1.80(m,4H),2.64-2.79(m,3H),3.15-3.25(m,2H),3.55-3.79(m,8H),6.51(dd,1H),8.26(d,1H),8.63(d,1H).
通过用含10％甲醇、1％的氢氧化铵和89％二氯甲烷的溶液洗涤硅藻土得到另一部分胺样品。二氯甲烷溶液用盐水洗涤(3次)，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到白色泡沫状复合物。泡沫状物通过60νm硅胶色谱分离，用含10％甲醇、1％的氢氧化铵和89％二氯甲烷的溶液洗脱得到另外的676毫克胺(基于boc衍生物的产率是18％)。
将4-嘧啶基哌嗪(2.473克；15毫摩尔)溶于DMF(35毫升)，室温下用1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基羰氧基]-2,5-二氧代吡咯烷(4.9克；15毫摩尔)处理。将得到的透明溶液在相同温度下搅拌65小时得到浅黄色固体悬浮液。将反应混合物倒入水(350毫升)中，用二氯甲烷提取4次。合并的有机提取液用水和盐水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到粗品油状物。将油状物高真空泵下干燥得到无色固体，将其用乙酸乙酯/异己烷重结晶得到1-(叔丁氧羰基)-4-[1-(4-嘧啶基)哌嗪-4-基羰基]哌啶无色结晶(5.05克；基于4-嘧啶基哌嗪的产率是90％)，熔点：159-163℃；NMR(CDCl3):1.44(s,9H),1.54-1.85(m,4H),2.59-2.70(m,1H),2.74-2.86(m,2H),3.56-3.82(m,8H),4.11-4.22(m,2H),6.52(dd,1H),8.25(d,1H),8,63(d,1H).
将1-(苄基)-4-(4-氯嘧啶-6-基)哌嗪(58.0克)在稍加热条件下溶于甲醇(700毫升)中，在大气压力下用10％Pd/活性炭(11.6克)搅动和氢化处理8小时。通过硅藻土过滤除去催化剂。然后将由此得到的滤液减压下蒸发得到棕黄色粘性树胶，将其通过60νm硅胶色谱分离，用含5％甲醇、1％氢氧化铵和94％二氯甲烷的溶液洗脱得到4-(4-嘧啶基)哌嗪白色固体25克(基于氢化之前的物质的产率是76％)；NMR(t,4H),3.50(t,4H),6.75(dd,1H),8.14(d,1H),8.45(d,1H).
将4,6-二氯嘧啶(29.5克)N-苄基哌嗪(44.0克)和DIREA(44毫升)的混合物悬浮于对-二甲苯(400毫升)中，并且在138℃加热回流。18小时之后，将反应混合物冷却至室温并且过滤。使用高真空泵装置将滤液蒸发得到1-(苄基)-4-(4-氯嘧啶-6-基)哌嗪棕色固体60.5克(基于4,6-二氯嘧啶的产率是105％)；NMR(CDCl3):2.51(t,4H),3.56(s,2H),3.65(t,4H),6.47(s,1H),7.27-7.37(m,5H),8.36(s,1H).实施例12
将1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羰基]高哌嗪(290毫克)溶于二氯甲烷(15毫升)中。加入三氟乙酸(3毫升)，反应混合物在室温下搅拌1小时。真空下除去溶剂得到去保护哌啶的三氟乙酸盐粗品。将该粗盐溶于乙醇(15毫升)中。加入三乙胺(1毫升)和4-氯嘧啶盐酸盐(90毫克)。将反应混合物加热回流2小时，真空下除去溶剂。将剩余物在二氯甲烷(50毫升)和碳酸氢钠水溶液(50毫升)之间分配。产物用二氯甲烷(2×50毫升)提取，干燥(硫酸镁)和真空下除去溶剂。产物在附着洗脱柱(10克)上提纯，用二氯甲烷和[1％甲醇，1％氢氧化铵，98％二氯甲烷]洗脱得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(4-嘧啶基)-4-哌啶羰基]高哌嗪泡沫状物(152毫克)；NMR(250MHz):1.40-1.95(m,6H),2.85-3.1(m,3H),3.25-3.80(m,8H),4.35-4.55(m,2H),6.90(d,1H),7.78(d,1H),7.82(d,1H),7.85-7.95(m,2H),8.20(d,1H),8.53(s,1H).
起始物料根据下列方法制备：
将1-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羰氧基]-2,5-二氧代吡咯烷(450毫克)和1-(4-溴苯基磺酰基)-1,4-二氮杂(440毫克)在二氯甲烷(25毫升)中回流3小时。将反应混合物在室温下放置60小时。真空下除去溶剂。将剩余物在乙酸乙酯(50毫升)和稀柠檬酸(50毫升)之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂。产物在硅胶附着洗脱柱(10克)上提纯，使用乙酸乙酯/己烷从(40∶60)逐渐提高极性至(60∶40)洗脱，得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羰基]高哌嗪泡沫状物(620毫克)；NMR(250MHz):1.30-1.85(m,6H),1.40(3,9H),2.63-2.87(m,3H),3.20-3.68(m,8H),3.85-3.98(m,2H),7.67-7.77(m,2H),7.77-7.87(m,2H).
将在二氯甲烷(50毫升)中的4-溴苯基磺酰氯(1.50克)慢慢加入到高哌嗪(3.0克)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物依次用水(40毫升)和盐水(50毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空下蒸发溶剂。将产物从二氯甲烷/己烷重结晶得到1-(4-溴苯基磺酰基)-1,4-二氮杂白色固体(650毫克)，熔点：95-97℃；NMR(250MHz):1.57-1.75(m,2H),2.67-2.79(m,4H),3.15-3.30(m,4H),7.73(d.2H),7.82(d,2H).实施例13
将1-(4-嘧啶基)哌嗪-4-甲酸的锂盐(426毫克)，亚硫酰氯(15毫升)和DMF(5滴)加热回流1.5小时。真空下除去亚硫酰氯。加入甲苯(20毫升)，真空下除去溶剂得到粗酰氯。将1-(4-溴苯基磺酰基)哌嗪(610毫克)和三乙胺(2毫升)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液加入到在冰浴中冷却的粗酰氯在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中。加入试剂之后除去冰浴，反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水(30毫升)。混合物用水洗涤(2×30毫升)，干燥(硫酸镁)，除去溶剂。将反应混合物在硅胶附着洗脱柱(10克)上提纯，开始使用二氯甲烷然后增加极性至含有3％甲醇、1％氢氧化铵和96％二氯甲烷的溶液洗脱，得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(5-氯嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]哌嗪(280毫克)和单-氯衍生物(110毫克)泡沫状物，熔点：165-167℃；NMR(250MHz):1.45-1.73(m,4H),2.83-3.10(m,7H),3.45-3.70(m,4H),4.22-4.35(m,2H),7.67(d,2H),7.97(d,2H),8.34(s,1H),8.50(s,1H).
起始物料根据下列方法制备：
将1-(4-嘧啶基)-4-(乙氧羰基)哌啶(1.52克)和氢氧化锂单水合物(300毫克)在乙醇(20毫升)和水(20毫升)中的溶液加热回流1.5小时。真空下除去溶剂得到1-(4-嘧啶基)哌嗪-4-甲酸粗锂盐(1.46克)，该产物不用提纯直接使用。
将4,6-二氯嘧啶(5.22克)，六氢异烟酸乙酯(5.50克)和三乙胺(7毫升)在乙醇(60毫升)中的溶液室温下搅拌2小时，真空下除去溶剂。粗混合物在乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)之间分配，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，除去溶剂得到1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(乙氧羰基)哌啶。
将甲酸铵(10克)和30％钯/碳(60毫克)加入粗单氯嘧啶基-哌嗪在乙醇(70毫升)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，通过硅藻土过滤，真空下除去溶剂。粗产物在二氯甲烷/碳酸氢钠溶液之间分配，用二氯甲烷提取(3×50毫升)。将合并的提取液干燥(硫酸镁)，除去溶剂。除去通过快速柱色谱提纯(3％甲醇/乙酸乙酯)得到1-(4-嘧啶基)-4-(乙氧羰基)哌啶油状物(5.44克)；NMR(250MHz):1.2(t,3H),1.40-1.60(m,2H),2.10-2.25(m,1H),3.0-3.13(m,2H),4.07(q,2H),4.20-4.35(m,2H),6.82(d,1H),8.13(d,1H),8.45(s,1H).实施例14
将在无水乙醇(10毫升)和三乙胺(0.5毫升)中的4-(1-(4-溴苯基磺酰基)哌嗪-4-基羰基)哌啶(170毫克)和4-氯嘧啶2HCl加热回流2小时。真空中蒸发溶液，加入水(50毫升)，将有机物提取到乙酸乙酯中(2×50毫升)，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。真空下蒸发溶液得到油状物，将该油状物溶于乙酸乙酯中，通过氧化铝快速色谱分离(ICN氧化铝N 32-63)，使用逐渐增加浓度的甲醇在乙酸乙酯中的溶液(0-10％)作为洗脱剂。将得到的固体先从乙酸乙酯/四氢呋喃/异己烷的混合物重结晶，然后从乙腈重结晶得到1-(4-嘧啶基)-4-[1-(4-溴苯基磺酰基)哌嗪-4-羰基]哌啶(155毫克)固体，熔点：197-198℃；NMR:1.7-1.9(m,4H),2.6-2.8(m,1H),2.9-3.2(m,6H),3.5-3.8(bs,4H),4.3-4.5(dt,2H),6.45-6.55(dd,1H),7.6-7.7(d,2H),7.7-7.8(d,2H),8.15-8.25(d,1H),8.6,(s,1H)；微量分析，实测值：C,48.2；H,4.9；N,13.9％；C20H24BrN5O3S理论值C,48.6；H,4.9；N,14.2％；MS m/z 494(MH)-.
起始物料根据下列方法制备：
将1-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羰氧基]-2,5-二氧代吡咯烷(2.45克)和1-(4-溴苯基磺酰基)哌嗪(2.31克)一起在二氯甲烷(100毫升)中搅拌过夜。然后将溶液与水(100毫升)搅拌30分钟，再用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。真空下蒸发溶液得到油状物，将其放置结晶得到1-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羰基]-4-(1-(4-溴苯基磺酰基)哌嗪(3.64克)，熔点：209-210℃；NMR:1.45(s,9H),1.49-1.81(m,4H),2.51(m,1H),2.72(dt,2H),3.03(t,4H),3.64(bs,4H),4.11(d,2H),7.59(d,2H),7.69(d,2H)；MS m/z 515(MH)-.
1-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羰基]-4-(4-溴苯基磺酰基)哌嗪(3.3克)在三氟乙酸(20毫升)中搅拌1小时。真空下蒸发溶剂，剩余的油状物用冰处理，溶液中加入固体碳酸钾碱化，有机物提取到乙酸乙酯中并且用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空蒸发得到1-(4-溴苯基磺酰基)-1-(4-哌啶羰基)哌嗪油状物(2.1克)；NMR:1.52-1.79(m,4H),2.43-2.71(m,3H),3.01(t,4H),3.13(dt,2H),3.64(s,4H),7.61(d,2H),7.70(d,2H)；MS m/z 415(MH)-.实施例15
使用类似于实施例14中描述的方法，制备下列化合物。
Figure A9719728200412
实施例16
将4-氰基苯甲酰氯(298毫克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液加入搅拌着的1-[1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基羰基]哌嗪(412.5毫克)和三乙胺(0.28毫升)在二氯甲烷(15毫升)中的混合物中,将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在二氯甲烷和水中分配。有机相用水洗，干燥(硫酸钠)，蒸发。剩余物通过柱色谱使用0.5％甲醇在二氯甲烷的溶液洗脱提纯。从乙酸乙酯/己烷重结晶得到1-(4-氰基苯甲酰基)-4-[1-(4-嘧啶基)-4-哌啶羰基]哌嗪(280毫克）固体，熔点：192-193℃；NMR(CDCl3):1.8-1.9(m,4H),2.8(m,1H),2.9-3.0(m,2H),3.4-3.9(m,8H),4.4(d,2H),6.5(d,1H),7.5(d,2H),7.8(d,2H),8.2(dd,1H),8.6(s,1H).实施例17
使用类似于实施例35中描述的方法，制备下列化合物。
Figure A9719728200421
化合物序号     结构R=    mpt(℃)     NMR(CDCl3)
1   4-溴苯基 142-145 1.7-1.95(m,4H),2.7-2.9(m,1H),2.9-3.1(m,2H),3.4-3.85(m,8H),4.3-4.5(m,2H),6.5-6.55(dd,1H),7.25-7.35(d,2H),7.55-7.65(d,2H),8.15-8.2(d,1H)和8.6(s,1H).
2 4-氟苯基 152-154 1.8-2.0(m,4H),2.7-2.9(m,1H),2.9-3.1(m,2H),3.4-3.9(m,8H),4.35-4.5(m,2H),6.5-6.55(d,1H),7.1-7.2(d,2H),7.4-7.5(d,2H),8.2-8.25(d,1H)和8.6(s,1H).
化合物序号 结构R=     mpt(℃)     NMR(CDCl3)
3  4-氯苯基 132-135 1.65-1.95(m,4H),2.7-2.9(m,1H),2.95-3.1(m,2H),3.4-3.85(m,8H),4.35-4.5(m,2H),6.5-6.55(d,1H),7.32-7.48(m,4H),8.15-8.25(m,1H)和8.55-8.65(s,1H).
实施例18
室温下将4-溴苯基磺酰氯(129毫克)加入搅拌着的1-[1-(4-嘧啶基)吡咯烷-3-基羰基]哌嗪(130毫克)在含有三乙胺(0.14毫升)的THF(8毫升)中的溶液中。混合物搅拌2小时，然后蒸发。剩余物用水(16毫升)处理，加入二氯甲烷(30毫升)。分出水相，用二氯甲烷(20毫升)再提取。合并的有机相用饱和盐水洗涤(2×10毫升)，干燥，蒸发。剩余物通过中性氧化铝色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(99/1v/v)洗脱得到无色固体状1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(4-嘧啶基)吡咯烷-3-基羰基]哌嗪(134毫克)，熔点：94-6℃；NMR(CDCl3)2.05-2.42(m,2H),2.90-3.17(m,4H),3.20-3.40(m,1H),3.35-3.55(m,1H),3.55-3.90(m,7H),6.26(dd,1H),7.61(d,2H),7.70(d,2H),8.17(d,1H),8.56(s,1H)；E1-MS m/z 480(M+H).
用作起始物的哌嗪衍生物根据下列方法制备：
将氯甲酸苄基酯(2.86毫升)加入搅拌着的N-苄基-3-正丁氧羰基吡咯烷(1.75克)和碳酸氢钠(2.52克)在二氯甲烷(30毫升)中的悬浮液中。将反应物搅拌0.5小时，过滤，蒸发滤液得到油状物。剩余的油状物用硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1/9v/v)洗脱得到N-Cbz-3-正丁氧羰基吡咯烷(1.40克)浅黄色油状物；NMR(CDCl3)0.93(t,3H),1.27-1.47(m,2H),1.52-1.67(m,2H),2.06-2.22(m.2H),2.95-3.10(m,1H),3.33-3.75(m,4H),4.07(t,2H),5.12(s,2H),7.25-7.40(m,5H),E1-MS m/z306(M+H).
将1M氢氧化钠水溶液(6毫升)加入搅拌着的上面的酯(1.37克)在甲醇(6毫升)中的溶液中。1小时之后蒸出甲醇。将水(20毫升)加到剩余物中，将1MHCl(6毫升)滴加到搅拌着的混合物中。该水相用乙酸乙酯提取(3×25毫升)。合并的有机相用饱和盐水洗涤(1×20毫升)，干燥，蒸发，得到N-Cbz-3-羧基吡咯烷(780毫克)无色油状物；NMR(CDCl3)2.1-2.25(m,2H),3.00-3.15(m,1H),3.32-3.74(m,4H),5.10(s,2H),7.17-7.38(m,5H)；E1-MS m.z 248(M-H).将N-叔丁氧羰基哌嗪(543毫克)加入上面的酸(727毫克)和N-羟基苯并三唑(590毫克)在DMF(12毫升)中的溶液中。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(612毫克)，搅拌混合物16小时。
蒸发DMF，加入水(50毫升)，水相用乙酸乙酯提取(3×25毫升)。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(2×20毫升)。将有机相干燥，蒸发，得到1-叔丁氧羰基-4-(1-Cbz-吡咯烷-3-基羰基)哌嗪(1.15克)膏状固体；熔点：70-74℃；NMR(CDCl3)1.45(s,9H),1.96-2.30(m,2H),3.08-3.25(m,1H),3.35-3.50(m,8H),3.52-3.77(m,4H),5.12(s,2H),7.22-7.35(m,5H)；E1-MS m/z 418(M+H).
将10％钯/碳(75毫克)加入到搅拌着的上面的Cbz-吡咯烷基衍生物(1.11克)在乙醇(40毫升)中的溶液中，混合物在1大气压的氢气压力下在25℃氢化16小时。通过硅藻土过滤除去催化剂。将滤液蒸干得到固体，用乙醚(10毫升)研磨该固体。过滤得到1-叔丁氧羰基-4-(1(H)吡咯烷-3-基羰基)哌嗪(470毫克)无色固体；熔点：94-95℃；NMR(CDCl3)1.48(s,9H),1.88-2.08(m,2H),2.78-3.25(m,5H),3.46-3.62(m,2H)；E1-MSm/z 284(M+H).
将4-氯嘧啶盐酸盐(210毫克)加入到上面的Boc-哌嗪基衍生物(380毫克)在含有三乙胺(0.6毫升)的乙醇(10毫升)中的溶液中。混合物在回流温度下搅拌16小时。冷却之后，蒸出乙醇。剩余物用饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)处理，水相用乙酸乙酯提取(3×20毫升)。合并的有机相用饱和盐水洗涤(2×20毫升)，干燥，蒸发。剩余物从乙酸乙酯结晶得到1-叔丁氧羰基-4-[1-(4-嘧啶基)吡咯烷-3-基羰基]哌嗪(310毫克)浅灰色固体；熔点：156-7℃；NMR1.42(s,9H),1.95-2.25(m,2H),3.25-3.70(m,13H),6.48(dd,1H),8.12(d,1H),8.43(s,1H)；E1-MS m/z 362(M+H).
在25℃将三氟乙酸(TFA)(0.7毫升)加入搅拌着的上面的嘧啶基-吡咯烷羰基哌嗪衍生物(261毫克)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中。1小时之后，加入TFA(0.3毫升)。再过1小时之后，蒸发二氯甲烷/TFA混合物。剩余物用饱和盐水溶液(2毫升)和5M氢氧化钠(2毫升)处理。水相用二氯甲烷提取(5×15毫升)。合并的有机相用饱和盐水洗涤(2×25毫升)，干燥，蒸发，得到4-[1-(4-嘧啶基)吡咯烷-3-基羰基]哌嗪(143毫克)无色固体；熔点：129-131℃；NMR(DMSOd6/CD3COOD)1.95-2.25(m,4H),2.97-3.20(m,4H),3.30-3.85(m,9H),6.45(d,1H),8.09(d,1H),8.45(s,1H)；E1-MS m/z 262(M+H).实施例19
将2-甲基-4-氯-嘧啶(0.34克)加入1-(4-溴苯基磺酰基)-4-(1-哌嗪羰基)哌啶(1.0克)在乙醇(10毫升)和三乙胺(0.5毫升)中的悬浮液中。将反应物加热回流2小时，冷却，蒸发除去溶剂。反应混合物通过过滤柱色谱提纯(硅胶，用二氯甲烷至含10％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]哌啶固体(0.82克)，熔点：239-240℃；NMR(CDCl3):1.75-2.0(m,5H),2.5(m,2H),3.45-3.8(m,10H),6.3(m,1H),7.65(m,4H),8.2(m,1H).
起始物料根据下列方法制备：
在0℃和氩气下用30分钟将4-溴苯基磺酰氯(7.68克)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液滴加到4-(乙氧羰基)哌啶(4.71克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中。将混合物搅拌过夜，此时将混合物温热至室温。有机相依次用水和盐水洗涤，干燥，蒸发，得到固体。将该固体在石油醚(沸点：40-60℃)中研磨得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-(乙氧羰基)哌啶(10.05克)，熔点：137-133℃。
在25℃将40％(w/v)的氢氧化钠水溶液(10毫升)加入到搅拌着的1-(4-溴苯基磺酰基)-4-(乙氧羰基)哌啶(8.0克)和乙醇(100毫升)的混合物中。其中形成了沉淀。加入水(100毫升)，将混合物搅拌2小时。将混合物蒸干，剩余物溶于热水中(95℃,470毫升)。将溶液冷却过夜。过滤收集固体并且悬浮在水(125毫升)中。慢慢加入乙酸(1.4毫升)至pH6，过滤收集固体。由此得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-羧基哌啶(5.66克)，熔点：224-7℃。
在20℃和氩气下将N-羟基苯并三唑(2.02克)加入到搅拌着的1-(4-溴苯基磺酰基)-4-羧基哌啶(3.48克)在DMF(40毫升)中的溶液中。10分钟之后，加入N-(叔丁氧羰基)哌嗪(1.86克)，接着加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(2.09克)。混合物在氩气下搅拌过夜。蒸发除去DMF。剩余物中加入水(150毫升)得到固体，过滤收集固体并且用水洗涤。由此得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基羰基]哌啶，将其从丙-2-醇重结晶得到固体(3.53克)，熔点：201-4℃。
在0℃和氩气下将1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌嗪基羰基]哌啶(3.42克)加入到三氟乙酸(22毫升)中。在0-10℃搅拌混合物1小时。蒸发除去过量的三氟乙酸。剩余物中加入冰(50克)，接着加入饱和碳酸钾水溶液(10毫升)。混合物用二氯甲烷提取(3×100毫升)。合并提取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-(1-哌嗪羰基)哌啶固体(2.64克)，熔点：158-9℃；
NMR(CDCl3):1.55-1.97(m,4H),2.35-2.62(m,3H),2.70-2.85(t,4H),3.27-3.62(bd,4H),3.68-3.80(dt,2H),7.52-7.70(m,4H).实施例20
将亚硫酰氯(5毫升)加入到1-(4-嘧啶基)哌啶-4-羧基的锂盐(320毫克)中。加入DMF(2滴)，室温下搅拌反应物1小时。真空下蒸发反应混合物。加入甲苯(10毫升)，然后再将其蒸发除去得到粗酰氯.将剩余物溶于二氯甲烷(15毫升)，其中加入三乙胺(1.5毫升)和1-(4-氯苯基磺酰基)高哌嗪(412毫克)。反应物在室温下搅拌1小时。反应混合物用水洗，干燥(硫酸镁)，蒸发除去溶剂。
通过色谱提纯(附着洗脱，硅胶；梯度洗脱：二氯甲烷至含1％甲醇、1％氨的二氯甲烷)得到1-(4-氯苯基磺酰基)-4-[1-(4-嘧啶基)-4-哌啶羰基]高哌嗪泡沫状物(326毫克)；NMR(DMSOd6):1.45-2.0(m,6H),2.90-3.15(m,3H),3.3-3.8(m,8H),4.40-4.05(m,2H),6.95(dd,1H),7.80(m,2H),7.90(m,2H),8.25(d,1H),8.58(s,1H).
1-(4-氯苯基磺酰基)高哌嗪根据下列方法制备：
将在二氯甲烷(100毫升)中的4-氯苯基磺酰氯(3.74克)慢慢加入高哌嗪(6.73克)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中。室温下将反应物放置过夜。反应混合物用水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空除去溶剂。剩余物用含20％乙醚的己烷研磨得到1-(4-氯苯基磺酰基)高哌嗪(3.71克)；NMR(DMSOd6):1.65(m,2H),2.73(m,4H),3.2-3.65(m,4H),7.7(m,2H),7.8(m,2H).实施例21
将在20毫升二氯甲烷和4毫升三乙胺中的1-(4-三氟甲基苯基磺酰基)高哌嗪(1.85克)用1-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-(酰基氯)哌啶(从2克酸和亚硫酰氯制备)在20毫升二氯甲烷中的溶液中。搅拌过夜之后，反应混合物用水洗涤，接着用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥，蒸发，色谱分离(附着洗脱，10克，用二氯甲烷接着用1％甲醇/二氯甲烷/1％氨洗脱)得到1-(4-三氟甲基苯基磺酰基)-1-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]高哌嗪(2.0克)无色泡沫状物；NMR(CDCl3):1.65-1.95(4H,m),1.95-2.1(2H,m),2.5(3H,S),2.66-2.77(1H,m),2.88-3.0(2H,m),3.28-3.4(3H,m),3.4-3.5(1H,m),3.63-3.78(4H,m),4.45(2H,d),6.32(1H,d),7.78-7.84(2H,m),7.9-7.97(2H,m),8.1(1H,d).
1-(4-三氟甲基苯基磺酰基)高哌嗪根据下列方法制备：
将在20毫升二氯甲烷中的4-三氟甲基苯基磺酰氯(1.5克)滴加到在55毫升二氯甲烷的5克高哌嗪和1.8毫升三乙胺中并且放置过夜。依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发，得到1-(4-三氟甲基苯基磺酰基)高哌嗪(1.80克)无色固体；NMR(CDCl3):1.75(1H,br),1.78-1.9(2H,m),2.9-3.0(4H,m),3.3-3.44(4H,m),7.78(2H,d),7.93(2H,d).实施例22
使用类似于实施例12中描述的方法，但是使用4-氯-2,6-二甲基嘧啶，得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]高哌嗪泡沫状物；NMR(CDCl3):1.7-1.9(m,4H),1.9-2.03(m,2H),2.32(s,3H),2.48(s3H),2.6-2.75(m,1H),2.84-2.98(m,2H),3.22-3.37(m,3H),3.4-3.46(m,1H),3.6-3.75(m,4H),4.4-4.5(m,2H),6.2(s,1H),7.6-7.7(m,4H).实施例23
使用类似于实施例12中描述的方法，但是使用4-氯-6-甲基嘧啶，得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(6-甲基嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]高哌嗪泡沫状物；NMR(CDCl3):δ1.7-1.9(m,4H),1.92-2.05(m,2H),2.36(s,3H),2.64-2.78(m,1H),2.88-3.01(m,2H),3.22-3.37(m,3H),3.4-3.46(m,1H),3.62-3.76(m,4H),4.4-4.5(m,2H),6.38(s,1H),7.6-7.7(m,4H),8.5(s,1H).实施例24
使用类似于实施例21中描述的方法，使用1-(4-嘧啶基)-4-甲基-4-(乙氧羰基)哌啶，氢氧化锂，亚硫酰氯和1-(4-溴苯基磺酰基)哌啶，得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(4-嘧啶基)-4-甲基哌啶-4-基羰基]哌嗪固体，熔点：217-218℃；NMR(CDCl3):1.3(s,3H),1.5-1.6(m,2H),2.15-2.28(m,2H),3.0-3.08(m,4H),3.32-3.42(m,2H),3.7-3.92(m,6H),6.44(d,1H),7.68(dd,4H),8.17(d,1H),8.57(s,1H)
起始物料根据下列方法制备：
将在4毫升四氢呋喃中的1-(4-嘧啶基)-4-(乙氧羰基)哌啶(400毫克)冷却至-70℃，并且在氩气下用二异丙基氨化锂(1.0毫升，在THF中)的溶液处理。搅拌1.5小时之后，加入1.2毫升的1毫升碘甲烷在10毫升THF中的溶液，反应混合物放置过夜至室温。加入水，用乙酸乙酯提取两次。有机提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到1-(4-嘧啶基)-4-甲基-4-(乙氧羰基)哌啶(370毫克)油状物；NMR(CDCl3):1.24(s,3H),1.28(t,3H),1.38-1.51(m,2H),2.14-2.26(m,2H),3.12-3.26(m,2H),4.03-4.14(m,2H),4.2(q,2H).6.5(dd,1H),8.17(d,1H),8.57(s,1H)实施例25
使用类似于实施例7中描述的方法和适当的磺酰氯，制备下列化合物。
Figure A9719728200491
化合物序号     Ar     mp℃     NMR
    1   4-FC6H4     泡沫 (300MHz,CDCl3)7.8(d,2H),7.3(d,2H),6.22(s,1H),4.41(d,2H),3.72(d,4H),3.0(broads,4H),2.96-2.94(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.45(s,3H),2.30(s,3H),1.75-1.65(m,4H).
    2     苯基     149.1 (300MHz,CDCl3)7.75-7.65(m,3H),7.63-7.58(m,2H),6.45(s,1H),4.31(d,2H),3.6(d,4H),2.90-2.85(m,7H),2.3(s,3H),2.21(s,3H),1.62(d,2H),1.27-1.33(m,2H).
    3   4-ClC6H4     198.7 (300MHz,CDCl3)7.7(d,2H),7.5(d,2H),6.21(s,1H),4.42(d,2H),3.71(d,4H),3.0(s,4H),2.94-2.87(m,2H),2.72-2.68(m,1H),2.45(s,3H),2.31(s,3H),1.75-1.65(m,4H).
    4   4CF3C6H4     泡沫 (300MHz,CDCl3)7.9(d,2H),7.82(d,2H),6.19(s,1H),4.40(d,2H),3.71(broad d,4H),3.05(broad s,4H),2.95-2.84(m,2H),2.75-2.62(m,1H),2.5(s,3H),2.31(s,3H),1.85-1.65(m,4H).
    5   2Cl-4CF3C6H3     泡沫 (300MHz,CDCl3)8.21(d,1H),7.81(s,1H),7.72(d,1H),6.23(s,1H),4.4(d,2H),3.72(broads,4H),3.38(d,4H),3.05-2.95(m,2H),2.8-2.7(m,1H),2.51(s,3H),2.35(s,3H),1.85-1.75(m,3H).
    6   2-氯噻吩     泡沫 (300MHz,CDCl3)7.35(d,1H),7.05(d,1H),6.21(s,1H),4.41(broad d,2H),3.71(d,4H),3.11(broad s,4H),2.95-2.84(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.48(s,3H),2.35(s,3H),1.85-1.65(m,4H).
起始物料根据下列方法制备：
将1-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-(乙氧羰基)哌啶(10克)在THF(100毫升)和甲醇(50毫升)中的溶液用在水(50毫升)中的氢氧化锂(3.2克)处理。反应物在室温下搅拌2小时，蒸发并且与甲苯共沸(2×100毫升)。剩余的粗固体用亚硫酰氯(100毫升)处理并且在室温下搅拌过夜。真空除去亚硫酰氯，酰氯粗品与甲苯共沸(2×50毫升)。
将酰氯粗品悬浮于二氯甲烷(100毫升)中，其中用10分钟加入在二氯甲烷(100毫升)中的1-(叔丁氧羰基)哌嗪(7.1克)，接着加入三乙胺(20毫升)。反应物室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，除去通过快速色谱提纯(硅胶；二氯甲烷中含10％甲醇)得到1-(叔丁氧羰基)-4-[1-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]哌嗪油状物(14.1克)；                     NMR(CDCl3):1.51(s,9H),1.75-1.85(m,4H),2.3(s,3H),2.5(s,3H),2.75-2.80(m,1H),2.85-3.00(m,2H),3.35-3.65(m,8H),4.43(d,2H),6.21(s,1H).
将在乙醇(10毫升)中的2,6-二甲基-4-氯嘧啶(1.0克)慢慢加入六氢异烟酸乙酯(1.1克)和三乙胺(2.0毫升)在乙醇(20毫升)中的溶液中。反应物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，剩余物在乙酸乙酯和水之间分配，用水洗涤(2×50毫升)，干燥，蒸发，得到1-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-(乙氧羰基)哌啶油状物(1.71克)；NMR(CDCl3):1.25(t,3H),1.65-1.80(m,4H),1.95-2.00(m,2H),2.25(s,3H),2.45(s,3H),2.50-2.60(m,1H),3.00(dt,2H),4.15(q,2H),4.35(d,2H),6.2(s,1H).
将2,4-二甲基-6-羟基嘧啶(20克)加入氯化氧磷(120毫升)中并且将混合物回流2小时。真空除去过量的氯化氧磷，加入水，除去提取到二氯甲烷中(2×200毫升)，干燥(硫酸钠)，除去溶剂得到2,6-二甲基-4-氯嘧啶油状物(21克)，其放置之后慢慢结晶；NMR(CDCl3):2.52(s,3H),2.71(s,3H),7.05(s,1H).实施例26
使用类似于实施例27中描述的方法，但是使用2,6-二甲基-4-氯嘧啶作为起始物料，得到1-(4-氯苯基磺酰基)-4-[1-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]高哌嗪泡沫状物；NMR(DMSOd6):1.15-1.70(m,6H),2.03(s,3H),2.13(s,3H),2.60-2.82(m,3H),3.05-3.55(m,8H),4.10-4.30(m,2H),6.32(s,1H),7.45-7.55(m,2H),7.60-7.68(m,2H).实施例27
使用类似于实施例12中描述的方法，使用氯苯起始物料代替溴苯原料，使用2-甲基-4-氯嘧啶代替4-氯嘧啶，得到1-(4-氯苯基磺酰基)-4-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]高哌嗪泡沫状物；NMR(DMSOd6):1.35-1.90(m,6H),2.35(s,3H),2.80-3.05(m,3H),3.20-3.75(m,8H),4.30-4.40(m,2H),6.60(dd,1H),7.65-7.75(m,2H),7.75-7.85(m,2H),8.05(d,1H).
分离得到1-(4-氯苯基磺酰基)-4-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基羰基)高哌嗪中间体泡沫状物；NMR(DMSOd6):1.25-1.85(m,6H),1.40(s,9H),2.65-2.85(m,3H),3.20-3.65(m,8H),3.85-4.9(m.2H),7.60-7.70(m,2H),7.75-7.85(m,2H).实施例28
使用类似于实施例12中描述的方法，但是使用2-甲基-4-氯嘧啶代替4-氯嘧啶，得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]高哌嗪泡沫状物；
NMR(DMSOd6):1.35-1.85(m,6H),2.35(s,3H),2.75-3.0(m,3H),3.2-3.70(m,8H),4.30-4.45(m,2H),6.60(d,1H),7.65-7.85(m,4H),8.05(d,1H).实施例29
使用类似于实施例21中描述的方法和苯基磺酰氯，得到1-(苯基磺酰基)-4-[1-(4-嘧啶基)-4-哌啶羰基]高哌嗪胶状物；NMR(DMSOd6):1.3-1.8(m,6H),2.75-3.0(m,3H),3.15-3.55(m,8H),4.25-4.40(m,2H),6.75(dd,1H),7.50-7.65(m,3H),7.65-7.75(m,2H),8.08(d,1H),8.40(s,1H).
分离得到1-(苯基磺酰基)高哌嗪中间体油状物；NMR(DMSOd6):1.40-1.55(m,2H),2.45-2.60(m,4H),2.85-3.20(m,4H),7.35-7.55(m,5H).实施例30
将用气体HCl饱和的乙酸乙酯加入到1-(4-氯苯基磺酰基)-4-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪(1.10克)在乙酸乙酯(25毫升)中的溶液中。反应物室温下搅拌2小时。蒸发除去溶剂得到粗品1-(4-氯苯基磺酰基)-4-(4-哌嗪羰基)哌啶盐酸盐。
将粗品1-(4-氯苯基磺酰基)-4-(哌嗪-4-基羰基)哌啶盐酸盐，2-甲基-4-氯嘧啶(299毫克)和三乙胺(1.47毫升)在乙醇(12毫升)中加热回流5小时。蒸发除去溶剂。经过过滤柱色谱(硅胶)提纯，使用从2％甲醇/二氯甲烷增加至10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到1-(4-氯苯基磺酰基)-4-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]哌啶固体(0.87克)；
NMR(CDCl3):1.7-2.0(m,5H),2.5(m,5H),3.5-3.8(m,10H),6.3(m,1H),7.5(m,2H),7.7(m,2H),8.2(m,1H).
用作起始物料的1-(4-氯苯基磺酰基)-4-(1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基羰基)哌啶根据下列方法制备：
将4-氯苯基磺酰氯(18克)慢慢加入到冰浴冷却的六氢异烟酸(10克)和三乙胺(22.65毫升)在二氯甲烷(500毫升)中的溶液中。加完后，将反应物温热至室温并且搅拌过夜。反应混合物用水洗(2×200毫升)，真空减压得到酸粗品红色油状物。
将亚硫酰氯(5毫升)加入上面的酸粗品中并且将反应物回流2小时。真空蒸发反应混合物得到酰氯粗品。
将1-(叔丁氧羰基)-哌嗪(1.44克)加入到酰氯粗品在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中。反应混合物室温下放置过夜。然后将反应混合物真空减压。产物经过过滤柱色谱(硅胶)提纯，先用二氯甲烷洗脱，然后增加洗脱的二氯甲烷中的乙酸乙酯的浓度(高达20％)。用乙醚和己烷研磨得到固体(1.15克)；NMR(CDCl3):1.45(s,9H),1.75(m,2H),1.9(m,2H),3.35-3.6(m,8H),2.45(m,2H),3.75(m,2H),7.5(m,2H),7.7(m,2H).实施例31
使用类似于实施例32中描述的方法，制备得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪固体，熔点：219-220℃；NMR(CDCl3):2.5(s,3H),3.05(m,4H),3.3(m,4H),3.4(m,4H),3.65(m,4H),6.3(m,1H),7.6(m,2H),7.7(m,2H),8.15(m,1H).
分离得到下列中间体：1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪；NMR(CDCl3):1.45(s,9H),3.0(m,4H),3.15(m,4H),3.4(m,8H),7.6(m,2H),7.7(m,2H).1-(4-溴苯基磺酰基)-4-(4-硝基苯氧羰基)哌嗪；NMR(CDCl3):3.1(m,4H),3.6-3.8(m,4H),7.25(m,2H),7.65(m,2H),7.7(m,2H),8.25(m,2H).实施例32
将用气体HCl饱和的乙酸乙酯加入到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基羰基]高哌嗪(1.2克)在乙酸乙酯(20毫升)中的悬浮液中。搅拌过夜之后，反应混合物真空蒸发得到胺盐酸盐白色固体(1.31克)。该物料不用提纯直接使用。
将三乙胺(1.88毫升)加入到胺盐酸盐粗品(1.3克)在乙醇(20毫升)中的悬浮液中。加入4-氯-2-甲基嘧啶(318毫克)并且将反应混合物回流3小时。真空蒸发反应混合物。
经过抽吸色谱提纯(硅胶；梯度洗脱，二氯甲烷至含7.8％甲醇的二氯甲烷)得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]高哌嗪胶状物(1.31克)；NMR(CDCl3):2.0(m,2H),2.55(s,3H),3.30(m,6H),3.35-3.55(m,6H),3.7(m,4H),6.4(s,1H),7.65(s,4H),8.15(s,1H).
起始原料根据下列方法制备：
将三乙胺(11.5毫升)加入到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-(4-硝基苯氧羰基)高哌嗪(4.0克)在DMF(50毫升)中的悬浮液中。加入1-(叔丁氧羰基)哌嗪(1.54克)并且将反应混合物在110℃加热70小时。真空蒸发反应混合物。
经过抽吸色谱提纯(硅胶；梯度洗脱，己烷至乙酸乙酯)得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基羰基]高哌嗪(1.28克)；NMR(CDCl3):.45(s,9H),2.0(m,2H),3.1(m,4H),3.3(m,2H),3.45(m,10H),7.65(s,2H)
将4-硝基苯基氯甲酸酯(3.31克)加入到冰浴冷却的胺(5.0克)和三乙胺(2.4毫升)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中。搅拌10分钟之后，将反应混合物温热至室温并且再搅拌1小时。将反应混合物真空蒸发。
经过抽吸色谱提纯(硅胶；梯度洗脱，己烷至乙酸乙酯，最后用甲醇∶乙酸乙酯∶二氯甲烷[1∶4∶5])得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-(4-硝基苯氧羰基)高哌嗪黄色固体(4.29克)；
NMR(CDCl3):2.05(m,2H),3.3-3.5(m,4H),3.6-3.8(m,4H),7.25(m,2H),7.65(s,4H),8.25(m,2H).实施例33
使用类似于实施例7中描述的方法制备下列化合物。
Figure A9719728200551
Figure A9719728200561
实施例34
使用类似于实施例8中描述的方法和4-溴苯基磺酰氯，得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(4-嘧啶基)高哌嗪-4-基羰基]哌啶泡沫状物；NMR(CDCl3):1.5-2.0(m,5H),2.3-2.5(m,3H),3.4(t,1H),3.5-3.8(m,9H),3.92(t,1H),6.42(d,1H),7.58-7.7(m,4H),8.18(d,1H),8.57(s,1H).
起始物料根据下列方法制备：
将1-(4-溴苯基磺酰基)-4-羧基哌啶(0.7克)[在标准条件下使用氢氧化锂从相应的乙酯得到]加入到亚硫酰氯(3毫升)中。加入DMF(1滴)，室温下搅拌反应混合物1小时。真空下除去亚硫酰氯，酰氯粗品与甲苯共沸蒸馏。将酰氯粗品溶于二氯甲烷(20毫升)中并且加入到高哌嗪(1.2克)和三乙胺(0.5毫升)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中。将反应混合物室温下搅拌过夜，加入水，有机相依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂得到粗产品，经过色谱提纯(硅胶；梯度洗脱，1％甲醇/1％氨在二氯甲烷中至3％甲醇/1％氨在二氯甲烷中)得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-(1-高哌嗪-4-基羰基)哌嗪(333毫克)；NMR(CDCl3):1.7-1.83(m,4H),1.85-2.03(m,2H),2.40-2.53(m,3H),2.80-2.94(m,4H),3.40-3.62(m,4H),3.70-3.83(m,2H),7.6-7.7(m,4H).
用15分钟将在THF(20毫升)中的4-溴苯基磺酰氯(2.66克)加入到六氢异烟酸乙酯(1.6克)和三乙胺(1.5毫升)在THF(60毫升)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，真空除去溶剂。剩余物与饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)搅拌1小时。过滤得到固体产品1-(4-溴苯基磺酰基)-4-(乙氧羰基)哌啶(3.66克，熔点127-128℃)。实施例35
使用类似于实施例12中描述的方法，但是使用1-(4-氟苯基羰基)-4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基羰基]高哌嗪作为原料，得到1-(4-氟苯基羰基)-4-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基羰基]高哌嗪泡沫状物；NMR(CDCl3):1.6-1.9(m,5H),2.0-2.1(m,1H),2.5(d,3H),2.7-3.0(m,3H),3.36-3.48(m,1H),3.52-3.7(m,4H),3.7-3.95(m,3H),4.4-4.56(m,2H),6.32(dd,1H),7.03-7.13(m,2H),7.3-7.4(m,2H),8.12(dd,1H)
起始物料根据下列方法制备：
将羰基二咪唑(1.97克)在THF(25毫升)中的溶液加入酸在THF(25毫升)中的溶液中。混合物在冰浴中搅拌30分钟，接着在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至10℃，加入高哌嗪苯甲酰胺(2.7克)在THF(50毫升)和二氯甲烷(10毫升)中的溶液。反应混合物室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。将粗产物溶于乙醚/乙酸乙酯并且依次用10％柠檬酸水溶液(2×50毫升)、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)，除去溶剂得到1-(4-氟苯基羰基)-4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基羰基]高哌嗪产物泡沫状物(4.03克)。NMR(CDCl3):1.48(s,9H),1.6-1.8(m,6H),2.58-2.85(m,3H),3.36-3.44(m,1H),3.55-3.94(m,7H),4.1-4.23(m,2H),7.06-7.14(m,2H),7.28-7.4(m,2H).
用30分钟将在二氯甲烷(200毫升)中的酰氯[从4-氟苯甲酸(2.8克)和亚硫酰氯(28毫升)制备]加入到高哌嗪(12.2克)和三乙胺(5毫升)在二氯甲烷中的溶液中。室温下搅拌反应混合物过夜，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，除去溶剂。
色谱分离(附着洗脱，硅胶；从1％甲醇/1％氨在二氯甲烷中至3％聚/1％氨在二氯甲烷中梯度洗脱)得到1-(4-氟苯基羰基)高哌嗪固体(2.0克)。NMR(CDCl3):1.65-1.83(m,1H),1.84-2.0(m,1H),2.8-3.0(m,3H),3.0-3.15(m,1H),3.37-3.53(m,2H),3.7-3.85(m,2H),7.06-7.14(m,2HO,7.38-7.46(m,2H).实施例36
使用类似于实施例35中描述的方法，但是使用2,6-二甲基-4-氯嘧啶，得到1-(4-氟苯基羰基)-4-[1-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]高哌嗪泡沫状物；
NMR(CDCl3):1.6-1.9(m,5H),1.98-2.12(m,1H),2.32(d,3H),2.48(d,3H),2.68-3.0(m,3H),3.38-3.48(m,1H),3.52-3.7(m,4H),3.7-3.95(m,3H)4.4-4.52(m,2H),6.2(d,1H),7.02-7.16(m,2H),7.3-7.4(m,2H).实施例37
使用类似于实施例35中描述的方法，但是使用4-氯-6-甲基嘧啶，得到1-(4-氟苯基羰基)-4-[1-(6-甲基嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]高哌嗪泡沫状物；
NMR(CDCl3):1.6-1.9(m,5H),2.0-2.12(m,1H),2.36(d,3H),2.72-3.04(m,3H),3.38-3.48(m,1H),3.52-3.7(m,4H),3.7-3.95(m,3H),4.4-4.5(m,2H),6.36(d,1H),7.04-7.14(m,2H),7.3-7.4(m,2H),8.5(d,1H).实施例38
将1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基)哌嗪(700毫克)在二氯甲烷(20毫升)和三乙胺(1.34毫升)中搅拌并且在冰浴中冷却。加入4-氯苯磺酰氯(0.56克)，将反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。蒸发混合物，剩余物通过硅胶色谱提纯，使用二氯甲烷至含8％甲醇的二氯甲烷的洗脱剂梯度洗脱得到泡沫状物。用乙醚研磨得到1-(4-氯苯基磺酰基)-4-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪无色固体1.05克；熔点：183-184℃；NMR(CDCl3):8.15(m,1H),7.7(m,2H),7.55(m,2H),6.3(m,1H),3.65(m,4H),3.45(m,4H),3.35(m,4H),3.05(m,4H),2.5(s,3H).
原料根据下列方法制备：
将二氯嘧啶(24.79克)和1-(叔丁氧羰基)哌嗪(27.41克)在乙醇(500毫升)和三乙胺(41毫升)中搅拌过夜。蒸发溶剂，剩余物溶于二氯甲烷中并且用水洗。将有机相干燥(硫酸钠)，蒸发得到2-甲基-4-氯-6-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基]嘧啶固体(41.5克)；NMR(CDCl3):6.35(s,1H),3.65(m,4H),3.5(m,4H),2.5(s,3H),1.45(s,9H).
将2-甲基-4-氯-6-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基]嘧啶(41.40克)，乙醇(500毫升)和2克催化剂(30％钯/碳)的混合物在氢气下搅拌72小时。通过硅藻土过滤混合物，蒸发滤液得到2-甲基-4-(1-(叔丁氧羰基)嘧啶固体(36.13克)；NMR(CDCl3):8.2(m,1H),6.85(m,1H),3.9(bm,4H),3.6(m,4H),2.75(s,3H),1.5(s,9H).
将2-甲基-4-(1-(叔丁氧羰基)嘧啶(36.13克)悬浮于乙酸乙酯(200毫升)中，然后加入氯化氢在乙酸乙酯中的饱和溶液(200毫升)。混合物搅拌过夜，然后蒸发得到2-甲基-4-(1-哌嗪基)嘧啶盐酸盐白色固体(44.80克)；NMR(CDCl3):8.35(d,1H),7.15(d.1H),2.55(s,3H),3.8-4.4(bm,8H).
将2-甲基-4-(1-哌嗪基)嘧啶盐酸盐(18.80克)和1-(叔丁氧羰基)-4-(4-硝基苯氧羰基)哌嗪(25克)在氮气下在干燥的DMF(250毫升)和三乙胺(40毫升)中搅拌。反应混合物在110℃搅拌5小时，然后冷却过夜。过滤收集固体，用DMF和异己烷洗涤。固体通过硅胶色谱提纯，使用二氯甲烷至含5％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂梯度洗脱得到1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基)哌嗪淡色固体(19.92克)；
NMR(CDCl3):8.15(m,1H),6.35(m,1H),3.7(m,4H),3.45(m,4H),3.35(m,4H),3.3(m,4H).2.5(s,3H),1.45(s,9H).
将1-(叔丁氧羰基-4-(1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基)哌嗪(19.9克)悬浮于乙酸乙酯(200毫升)中，然后加入氯化氢在乙酸乙酯中的饱和溶液(100毫升)，反应混合物搅拌过夜。蒸发反应混合物得到固体，通过色谱提纯，使用二氯甲烷至含10％甲醇的二氯甲烷进行梯度洗脱得到产物，其在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基)哌嗪；熔点：212-213℃；NMR(CDCl3):8.15(m,1H),6.3(m,1H),3.65(m,4H),3.35(m,4H),3.3(m,4H),2.9(m,4H),2.5(s,3H).实施例39
将4-硝基苯基氯甲酸酯(32.35克)，1-(叔丁氧羰基)哌嗪(28.48克)和三乙胺(23.4毫升)的混合物在二氯甲烷(1000毫升)中搅拌过夜。蒸发除去溶剂得到黄色固体，通过过滤色谱提纯，使用己烷接着使用乙酸乙酯然后是梯度为含甲醇5％至10％的二氯甲烷作为洗脱剂，得到1-(叔丁氧羰基)-4-(4-硝基苯氧羰基)哌嗪固体(56.6克)；NMR(CDCl3):8.25(m,2H),7.3(m,2H),3.5-3.7(m,8H)和1.5(s,9H).
在氩气下将1-(叔丁氧羰基)-4-(4-硝基苯氧羰基)哌嗪(25克)和1-(4-溴苯基磺酰基)哌嗪(16.87克)的混合物在干燥的DMF(300毫升)中搅拌过夜。蒸发除去溶剂。剩余物溶于二氯甲烷中，依次用水和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机相并且蒸发得到剩余物，通过色谱提纯，使用含有增加数量的乙酸乙酯作为梯度洗脱剂，得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪固体(18.02克)；NMR(CDCl3):7.7(m,2H),7.6(m,2H),3.4(m,8H),3.2(m,4H),3.05(m,4H),1.45(s,9H).
将用氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液(200毫升)加入到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪和乙酸乙酯(200毫升)的混合物中。混合物搅拌过夜。蒸发除去溶剂得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-(1-哌嗪基羰基)哌嗪盐酸盐(16.30克)。
将4-甲基-6-氯嘧啶(0.51克)加入到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-(1-哌嗪羰基)哌嗪盐酸盐(1.50克)和乙醇(35毫升)的混合物中。加入三乙胺(2.2毫升)，混合物加热回流6小时。蒸发除去溶剂，剩余物通过硅胶色谱提纯，使用含0％至10％甲醇的二氯甲烷作为梯度洗脱剂，得到泡沫状物。将其从甲基叔丁基醚结晶得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(4-甲基嘧啶-6-基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪固体(0.77克)；熔点：215-216℃；
NMR(CDCl3):8.5(s,1H),7.7(m,2H),7.6(m,2H),6.35(s,1H),3.6(m,4H),3.4(m,4H),3.3(m,4H),3.05(m,4H),2.33(s,3H),实施例40
使用类似于实施例7中描述的方法制备下列化合物。
化合物序号   R1  R2  m.p.(℃) NMR
 1  R=正丙基 R2=4-Br 泡沫 0.96(t,3H),1.75(m,6H),2.66(m,3H),2.925(m,2H),3.033(bs,4H),3.675(bd,4H),4.425(bd,2H),6.30(d,1H),7.62(d,2H),7.71(d,2H),8.125(d,1H).
 2  R1=乙基 R2=4-Br 泡沫 1.30(m,3H),1.76(m,4H),2.74(m,3H),2.96(m,2H),3.04(bs,4H),3.70(bd,4H),4.43(bd,2H),6.30(m,1H),7.62(m,2H),7.72(m,2H),8.14(m,1H).
 3  R1=CH3  R2=4-Br 泡沫 1.81(m,4H),2.50(s,3H),2.79(m,1H),2.966(m,2H),3.633(bm,8H),4.46(bd,2H).6.33(d,1H),7.30(d.2H),7.585(d,2H),8.11(d,1H).
化合物序号   R1  R2  m.p.(℃) NMR
 4  R1=CH3  R2=4-Cl  187.6℃ 1.70(m,4H),2.48(s,3H),2.66(m,1H),2.925(m,2H),3.04(bs,4H),3.66(bd,4H),4.40(bm,2H),6.30(d,1H),7.54(d,2H),7.68(d,2H),8.10(d,1H).
 5  R1=CH3  R2=4-F  泡沫 1.75(m,4H),2.466(s,3H),2.68(m,1H),2.933(m,2H),3.05(bs,4H),3.68(bd,4H),4.40(bm,2H),6.30(d,1H),7.25(m,2H),7.875(m,2H),8.10(d,1H).
 6  R1=CH3  R2=3-Cl,4-F  142.7℃ 1.73(m,4H),2.475(s,3H),2.70(m,1H),2.925(m,2H),3.06(bs,4H),3.70(bm,4H),4.40(bm,2H),6.30(d,1H),7.33(t,1H),7.46(m,1H),7.84(dd,1H),8.10(d,1H).
 7  R1=CH3  R2=3-F  190℃ 1.76(m,4H),2.50(s,3H),2.70(m,1H),2.95(m,2H),3.066(bs,4H),3.70(bd,4H),4.42(bd,2H),6.3(d,1H),7.35(cm,1H),7.45(cm,1H),7.55(m,1H),8.10(d,1H).
化合物序号  R1  R2  m.p.(℃) NMR
 8  R1=CH3 R2=4-CF3 分解 1.745(m,4H),2.466(s,3H),2.675(m,1H),2.94(m,2H),3.075(bs,4H),3.675(bd,4H),4.40(bd,2H),6.30(d,1H),7.833(d,2H),7.90(d,2H),8.10(d,1H).
 9  R1=CH3 * 分解 1.71(m,4H),2.46(s,3H),2.75(m,1H),2.94(m,2H),3.066(bs,4H),3.70(bd,4H),4.41(m,2H),6.30(d,1H),7.166(m,1H),7.55(m,1H),7.66(d,1H),8.10(d,1H).
*Ph-R2被2-噻吩基替代。实施例41
根据类似于实施例18的方法，制备1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基羰基]哌嗪，并且分离得到产物膏体泡沫物；NMR:2.06-2.20(m,1H),2.20-2.38(m,1H),2.48(s,3H),3.05(m,4H),3.17-3.30(m,1H),3.32-3.52(m,1H),3.53-3.83(m,7H),6.08(d,1H),7.61(d,2H),7.73(d,2H),8.08(d,1H)；EI-MS m/z494(M+H).实施例42
根据类似于实施例18的方法，制备1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(2-甲基嘧啶基)吡咯烷-3-基羰基]高哌嗪浅黄色泡沫物；NMR:1.90-2.05(m,2H),2.10-2.40(m,2H),2.48(s,3H),3.16-3.56(m,6H),3.57-3.82(m,7H),6.10(dd,1H),7.63(m,4H),8.08(d,1H)；EI-MS m/z 508(M+H).
用作起始物料的高哌嗪衍生物根据下列方法制备：
将N-叔丁氧羰基高哌嗪(1.146克)加入到N-(苄氧羰基)-3-羧基吡咯烷(1.426克)和N-羟基三唑(1.18克)在DMF(25毫升)中的溶液中。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.224克)，混合物搅拌16小时。蒸发DMF之后，加入水(100毫升)，水相用乙酸乙酯提取(3×50毫升)。合并的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤(3×25毫升)，干燥，蒸发。剩余物通过硅胶过滤，并且用乙酸乙酯洗脱得到浅黄色油状物1-叔丁氧羰基-4-[1-(苄氧羰基)-吡咯烷-3-基羰基]高哌嗪；NMR:1.42(m,9H),1.73-1.97(m,2H),2.00-2.40(m,2H),3.13-3.80(m,1H),3.31-3.80(m,12H),5.12(s,2H),7.37(m,5H).
如实施例19那样除去苄氧羰基之后得到无色油状物1-叔丁氧羰基-4-(1(H)-吡咯烷-3-基羰基)高哌嗪；NMR:1.42(s,9H),1.75-2.07(m,4H),2.77-2.90(m,1H),2.90-3.00(m,1H),3.00-3.25(m,3H),3.33-3.40(m,1H),3.40-3.60(m,5H),3.60-3.66(t,2H).
如在实施例43中那样将上面的产物与-4-氯-2-甲基嘧啶在氢氧化锂/三乙胺中反应得到泡沫状物1-叔丁氧羰基-4-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基羰基]高哌嗪；NMR:1.43(s,9H),1.75-1.84(m,1H),1.85-1.96(m,1H),2.16-2.24(m,1H),2.24-2.40(m,1H),2.50(s,3H),3.24-3.40(m,1H),3.40-3.80(m,12H),6.10(d,1H),8.07(d,d 1H)；EI-MS m/z 390(M+H).
如在实施例19中那样将上面的产物与三氟乙酸反应得到黄色油状物4-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基羰基]高哌嗪：NMR:1.78-1.95(m,2H),2.13-2.30(m,1H),2.30-2.42(m,1H),2.50(s,3H),2.83-2.98(m,3H),3.02(t,1H),3.24-3.40(m,1H),3.40-3.56(m,1H),3.58-3.80(m,7H),6.10(d,1H),8.06(d,1H)；EI-MSm/z 290(M+H).实施例43
使用类似于实施例7中描述的方法制备下列化合物。
Figure A9719728200661
化合物序号  R1  R2  Ar  m.p.(℃) NMR
 1  Me  Me   5-氯噻吩-2-基 泡沫 1.70-1.85(4H,m),2.35(s,3H),2.45(s,3H),2.65-2.75(m,1H),2.85-3.00(2H,m),3.05-3.15(4H,m),3.6-3.8(4H,m),4.4(d,2H),6.2(s,1H),7.0(d,1H),7.35(d,1H).
 2  Me  H   4-CF3苯基 泡沫 1.75-2.00(4H,m),2.45(3H,s),2.5-2.6(3H,m),3.51-3.60(4H,m),3.6-3.75(4H,m),3.77-3.86(2H,m),6.30(1H,d),7.8(2H,d),7.9(2H,d),8.21(2H,d).
 3  Me  Me   4-氯苯基 198.7℃ 1.8-1.6(m,4H),2.26(s,3H),2.46(s,3H),2.75-2.60(m,1H),2.80-3.01(m,2H),3.05(broad s；4H),3.81-3.60(m,4H),4.41(d,2H),6.21(s,1H),7.55(d,2H),7.70(d,2H).
化合物序号  R1  R2  Ar m.p.(℃) NMR
 4  Me  Me  4-CF3苯基 泡沫 1.65-1.80(m,4H),2.31(s,3H),2.45(s,3H),2.60-2.75(m,1H),2.85-2.97(m,2H),3.0-3.15(m,4H),3.61-3.80(m,4H),4.4(d,2H),6.2(s,1H),7.81(d,2H),7.90(d,2H).
实施例44
将4-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪(0.90克，3.10毫摩尔)在二氯甲烷(25毫升)中搅拌。加入4-氰基苯甲酰氯(570毫克，3.41毫摩尔)，接着加入三乙胺(0.52毫升，3.72毫摩尔)。将反应物室温下搅拌过夜，然后真空减压得到1-(4-氰基苯甲酰基)-4-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪灰白色固体1.23克(95％)，熔点：201-202℃。1HNMR(CDCl3)8.15(d,1H),7.75(m,2H),7.50(m,2H),6.3(d,2H),3.2-3.9(6M,16H),2.5(s,3H)实施例45
根据类似于实施例44中的方法使用4-溴苄基溴化物以85％的产率制备得到1-(4-溴苄基)-4-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪。1HNMR(CDCl3)8.15(d,1H),7.45(m,2H),7.2(m,2H),6.3(d,1H),3.65(m,4H),3.4(s,2H),3.3(m,8H),2.5(s,3H),2.45(m,4H).实施例46
使用类似于实施例32中描述的方法，制备得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪浅黄色固体。
将1-(4-溴苯基磺酰基)-4-(哌嗪-4-基羰基)哌嗪氯化物盐(1.50克)悬浮于乙醇(35毫升)中，加入4-甲基-6-氯嘧啶(0.51克)接着加入三乙胺(2.2毫升)。然后将反应物回流6小时并且真空减压。
剩余物用色谱提纯(硅胶)，使用DCM至10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到上面的化合物0.77克，产率57％，熔点：215-216℃。1HNMR(CDCl3)8.5(s,1H),7.7(m,2H)7.6(m,2H),6.35(s,1H),3.6(m,4H),3.4(m,4H),3.3(M,4H),3.05(m,4H),2.35(s,3H).实施例47
根据类似于实施例50中描述的方法，使用1-(2-乙基嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸和1-(4-溴苯基磺酰基)哌嗪，得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(2-乙基嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-基羰基]哌嗪。Nmr:1.28(s,3H),1.3(t,3H),1.5-1.6(m,2H),2.18(d,2H),2.74(qt,2H),3.02(br s,4H),3.38(t,2H),3.73(br s,4H),3.87(d,2H),6.28(d,1H),7.68(dd,4H),8.13(d,1H).
起始原料根据下列方法制备：
将在7毫升乙醇和1毫升三乙胺中的3毫摩尔4-甲基-4-乙氧羰基哌啶(作为TFA盐)用0.531克2-乙基-4,6-二氯嘧啶在4毫升乙醇中的溶液处理制备1-(2-乙基嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸。室温下20小时之后，除去乙醇，剩余物在水和乙醇之间分配，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。蒸发得到胶状物(88.3％)。Nmr:1.23(s,3H),1.27(dt,6H),1.37-1.5(m,2H),2.19(d,2H),2.73(qt,2H),3.12-3.23(m,2H),4.06(d,2H),4.2(qt,2H),6.32(s,1H).
通过1-(苄氧羰基)-4-乙氧羰基哌啶的烷基化制备4-甲基-4-乙氧羰基哌啶(《美国药物化学会志》,1994,37，第368页)……在-70℃和氩气下将在25毫升干燥的THF中的2.6克1-(苄氧羰基)-4-乙氧羰基哌啶(10毫摩尔)用7毫升二异丙基氨化锂溶液(2M)处理。搅拌1.5小时，然后滴加1.5当量卤代烷基在5毫升THF中的溶液。反应物温热至室温数小时，用乙酸乙酯和水稀释。水层用乙酸乙酯提取两次，有机溶液用盐水洗涤，干燥。蒸发得到液体产物。NMR:0.82(t,3H),1.27(t,3H),1.45(s,9H),1.56(qt,2H),2.1(d,2H),2.8-2.94(m,2H),3.8-3.95(d,2H),4.18(qt,2H).实施例48
在25-35℃将1-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-乙基哌啶-4-甲酸2.03克(8.16毫摩尔)用70毫升亚硫酰氯搅拌处理1.5小时。蒸发亚硫酰氯，剩余物悬浮于50毫升二氯甲烷中，加入2.49克4-溴苯基磺酰基哌嗪在含有10毫升三乙胺的80毫升二氯甲烷中的溶液，放置搅拌过夜。用水和盐水洗涤，干燥，蒸发得到油状物。
色谱提纯(附着洗脱，二氯甲烷然后是1％甲醇/二氯甲烷/1％氢氧化铵)，将得到的胶状物溶于乙酸乙酯，加入醚得到4-(溴苯基磺酰基)-1-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-乙基-4-哌啶羰基]哌嗪无色固体0.975克，熔点：170.5℃。NMR:0.8(t,3H),1.43-1.57(m,2H),1.65(qt,2H),2.28(d,2H),2.5(s,3H),3.03(t,4H),3.2-3.3(m,2H),3.76(t,4H),3.94(d,2H),6.28(d,1H),7.65(dd,4H),8.08(d,1H).实施例49
将1-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-丙烯-2-基哌啶-4-甲酸(1.98克)用70毫升亚硫酰氯室温下搅拌18小时，剩余物在50毫升二氯甲烷中制成浆料，加入1.9克4-溴苯基磺酰基哌嗪在含有10毫升三乙胺的60毫升二氯甲烷中的溶液并且搅拌过夜。二氯甲烷溶液用水和盐水洗涤，干燥，蒸发得到胶状物，色谱提纯(附着洗脱，二氯甲烷然后是1％甲醇/二氯甲烷/1％氢氧化铵)，产物从乙酸乙酯/乙醚重结晶得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-乙基-4-哌啶羰基]哌嗪1.12克白色固体，熔点：217℃。Nmr:1.52-1.64(m,2H),2.24(d,2H),2.36(d,2H),2.47(s,3H),3.03(t,4H),3.2-3.32(m,2H),3.7(t,4H),3.92(d,2H),4.98(d,1H),5.04(d,1H),5.52-5.66(m,1H),6.23(d,1H),7.65(dd,4H),8.08(d,1H).
起始物料根据类似于实施例47中描述的方法制备。分离得到1-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-丙烯-2-基哌啶-4-甲酸。NMR:1.27(t,3H),1.3-1.4(m,2H),1.45(s,9H),2.08(d,2H),2.27(d,2H),2.9(t,2H),3.8-3.95(d,2H),4.18(qt,2H),5.0-5.1(m,2H),5.6-5.76(m,1H).实施例50
将1-(4-溴苯基磺酰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(12.73克)加入到120毫升亚硫酰氯中并且在30-35℃搅拌3小时。除去亚硫酰氯，剩余物溶于150毫升二氯甲烷中，用30分钟滴加入8.9克1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪在含有20毫升三乙胺的170毫升二氯甲烷中的溶液。混合物搅拌过夜，用水和盐水洗涤，干燥，蒸发，得到18.1克米色固体。从乙酸乙酯重结晶得到1-(溴苯基磺酰基)-4-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]-4-甲基哌嗪12.6克，熔点：213.6℃。Nmr:1.28(s,3H),1.57-1.7(m,2H),2.28(d,2H),2.52(s,3H),2.73(t,2H),3.47(d,2H),3.57-3.70(m,8H),6.3(d,1H),7.63(dd,4H),8.18(d,1H).
起始物料根据下列方法制备：
将在80毫升二氯甲烷中的1-(4-溴苯基磺酰基)-4-甲基-4-乙氧羰基哌啶-1-(苄氧羰基)-4-甲基-4-乙氧羰基哌啶(12克)用80毫升TFA处理。30分钟之后将混合物蒸干并且溶于250毫升THF和26.5毫升三乙胺中。滴入11.3克4-溴苯基磺酰氯在90毫升THF中的溶液并且搅拌混合物。蒸发THF，剩余物用碳酸氢钠溶液处理并且提取到二氯甲烷中。混合物用盐水洗涤，干燥，以定量产率得到产物。NMR:1.15(t,3H),1.16(s,3H),1.47-1.6(m,2H),2.17(d,2H),2.45(dt,2H),3.5(d,2H),4.06(qt,2H),7.63(dd,4H).
1-(4-溴苯基磺酰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸……将在200毫升THF中的17.3克1-(4-溴苯基磺酰基)-4-甲基-4-乙氧羰基哌啶用11.3克氢氧化锂在70毫升水/70毫升乙醇中的溶液回流2小时。蒸发有机溶剂，加入水，水溶液用乙醚提取。滴加浓盐酸使水相变酸性。将得到的固体过滤，洗涤，干燥，得到12.73克产物(产率79.3％)。NMR:1.21(s,3H),1.5-1.63(m,2H),2.16(d,2H),2.6(t,2H),3.5(d,2H),7.64(dd,4H).实施例51
将在5毫升二氯甲烷中的1-(4-溴苯基磺酰基)-4-(1-叔丁氧羰基-4-甲基-4-哌啶羰基)哌嗪0.616克用6毫升三氟乙酸处理1.5小时，将混合物蒸干。剩余物溶于10毫升乙醇和3毫升三乙胺中，加入2-甲基-4-氯嘧啶180毫克(1.2当量)在3毫升乙醇中的溶液并且加热回流2小时。剩余物溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠溶液洗涤，接着用盐酸盐水洗涤，蒸发。固体产物在附着洗脱色谱上提纯(二氯甲烷然后是1％甲醇/二氯甲烷/1％氢氧化铵)得到1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基-4-哌啶羰基]哌嗪360毫克固体。Nmr:1.28(s,3H),1.48-1.6(m,2H),2.19(d,2H),2.47(s,3H),3.03(t,4H),3.3-3.42(m,2H),3.75(t,4H),3.84(d,2H),6.27(d,1H),7.66(dd,4H),8.05(d,1H).
起始物料根据下列方法制备--在氩气下将在6毫升THF中的1-苄氧羰基-4-甲基哌啶-4-甲酸用在15毫升THF中的0.82克1,1’-羰基二咪唑处理并且搅拌1小时。加入在10毫升THF/5毫升二氯甲烷中的1.53克4-溴苯基磺酰基哌嗪并且搅拌过夜。除去溶剂，剩余物在乙酸乙酯和水之间分配，用盐水洗涤，干燥，蒸发。色谱提纯(附着洗脱，二氯甲烷然后是2％甲醇/二氯甲烷/1％氢氧化铵)得到0.616克固体1-(4-溴苯基磺酰基)-4-(1-叔丁氧羰基-4-甲基-4-哌啶羰基)哌嗪。NMR:1.24(s,3H),1.43(s,9H),2.04(d,2H),2.5(t,2H),3.0(t,4H),3.1-3.26(m,2H),3.54(d,2H),3.73(t,4H),7.65(dd,4H).实施例52
将1-(4-三氟甲基苯基磺酰基)-4-[1-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]哌啶(20.0克)在含33％甲胺的乙醇(400毫升)中的溶液在110℃在Carius管中加热8小时。将混合物蒸干，然后溶于二氯甲烷中，用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并且蒸发。从甲醇/乙酸乙酯重结晶得到固体1-(4-三氟甲基苯基磺酰基)-4-[1-(6-甲基氨基嘧啶-4基)哌嗪-4-基羰基]哌啶(13.24克)，熔点：237-238℃。实测值：C,51.50；H,5.10 and N,16.40％.C22H27F3N6O3S理论值：C,51.55；H,5.31和N,16.40％.NMR(CDCl3):1.80(m,2H),1.95(m,2H),2.55(m,3H),2.90(d,3H),3.50(m,4H),3.65(m,4H),3.80(m,2H),5.40(s,1H),7.80(d,2H),7.90(d,2H) and 8.15(s,1H)；m/z513(M+1).
起始物料根据下列方法制备：
将4,6-二氯嘧啶(10.05克)，叔丁氧羰基哌嗪(11.94克)和三乙胺(28.20毫升)在乙醇(150毫升)中的溶液加热回流18小时。蒸发溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯中并且用水和饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。从乙酸乙酯/己烷重结晶得到固体1-(叔丁氧羰基)-4-(6-氯-嘧啶-4-基)哌嗪(16.80克)。NMR(CDCl3):1.40(s,9H),3.50(m,4H),3.60(m,4H),6.50(s,1H)，和8.40(s,1H)；m/z298(M+1).
将用气体HCl饱和的乙酸乙酯加入到1-(叔丁氧羰基)-4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪(16.80克)在乙酸乙酯(50毫升)中的溶液中，将得到的悬浮液室温下搅拌3小时。蒸出溶剂得到(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪盐酸盐(13.25克)膏状固体。
在0℃向N-叔丁氧羰基六氢异烟酸(12.93克)在四氢呋喃(250毫升)中的溶液中加入羰基二咪唑(8.32克)在四氢呋喃(70毫升)中的溶液。得到的溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液冷却至0℃，用20分钟滴入(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪盐酸盐(13.25克)和三乙胺(23.57毫升)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液。将由此得到的悬浮液室温下搅拌18小时。混合物用二氯甲烷稀释并且依次用水、2M柠檬酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，蒸发，得到1-(叔丁氧羰基)-4-[4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基羰基]哌啶(17.45克)膏状固体。NMR(CDCl3):1.40(s,9H),1.70(m,4H),2.60(m,1H),2.80(m,2H),3.65(m,8H),4.15(m,2H),6.50(s,1H),和8.40(s,1H)；m/z 410(M+1).
将用气体HCl饱和的乙酸乙酯加入到1-(叔丁氧羰基)-4-[4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基羰基]哌啶(17.45克)在乙酸乙酯(75毫升)中的溶液中,将得到的悬浮液室温下搅拌3小时。蒸出溶剂得到4-[4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基羰基]盐酸盐(14.72克)膏状固体。NMR(d6-DMSO):1.70(m,4H),2.90(m,3H),3.20(m,2H),3.40-3.70(m,8H，被HOD峰部分遮蔽)7.00(s,1H),8.40(s,1H)；m/z 310(M+1).
在0℃用15分钟将4-三氟甲基苯磺酰氯(10.64克)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液滴加到4-[4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基羰基]盐酸盐(14.72克)和三乙胺(29.72毫升)在二氯甲烷(200毫升)中的混合物中。溶液在室温下搅拌18小时。溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。剩余物通过色谱提纯，使用含3％甲醇的二氯甲烷洗脱得到1-(4-三氟甲基苯基磺酰基)-4-[1-(6-氯-4-嘧啶)哌嗪-4-基羰基]哌啶(20.05克)固体。NMR(CDCl3):1.80(m,2H),1.95(m,2H),2.55(m,3H),3.50-3.80(m,10H),6.50(s,1H),7.80(d,2H),7.90(d,2H)和8.40(s,1H)；m/z 518(M+1).实施例53
在0℃用15分钟将苯磺酰氯(6.71克)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液滴加到1-(6-甲基嘧啶-4-基)-4-(4-哌啶羰基)哌嗪盐酸盐(11.79克)和三乙胺(25.20毫升)在二氯甲烷(100毫升)中的混合物中。溶液在室温下搅拌18小时。溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。剩余物通过色谱提纯，使用含4％甲醇的二氯甲烷洗脱。从乙酸乙酯/己烷重结晶得到1-苯基磺酰基-4-[1-(6-甲基嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]哌嗪(9.40克)固体。实测值：C,58.60；H,6.40和N,16.10％.C21H27N5O3S理论值：C,58.72；H,6.34和N,16.30％.NMR(CDCl3):1.70(m,4H),2.35(s,3H),2.70(m,1H),3.00(m,6H),3.65(m,4H),4.40(m,2H),6.35(s,1H),7.60(m,3H),7.80(d,2H)和8.50(s,1H)；m/z 430(M+1).
起始物料根据下列方法制备：
在0℃向N-叔丁氧羰基六氢异烟酸(123.64克)在四氢呋喃(300毫升)中的溶液中加入羰基二咪唑(68.80克)在四氢呋喃(500毫升)和二氯甲烷(300毫升)中的溶液。得到的溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液冷却至0℃，用20分钟滴入1-(叔丁氧羰基)哌嗪(87.02克)在四氢呋喃(200毫升)中的溶液。将由此得到的悬浮液室温下搅拌48小时。蒸发溶剂。剩余物溶于乙醚/二氯甲烷(1500毫升)中，并且依次用水、2M柠檬酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到1-(叔丁氧羰基)-4-[1-(苄氧羰基)-4-哌啶羰基]哌嗪(180.00克)固体。NMR(CDCl3):1.45(s,9H),1.75(m,4H),2.60(m,1H),2.85(m,2H),3.40(m,6H),3.60(m,2H),4.20(m,2H),5.10(s,2H)，和7.35(m,5H)；m/z 432(M+1).
将1-(叔丁氧羰基)-4-[1-苄氧羰基-4-哌啶羰基]哌嗪(41.31克)在乙醇(1200毫升)中的溶液用10％钯/碳氢化18小时。通过硅藻土过滤反应混合物并且蒸发溶剂，得到1-(叔丁氧羰基)-4-(4-哌啶羰基)哌嗪(18.95克)固体。NMR(CDCl3):1.45(s,9H),1.70(m,4H),2.60(m,2H),2.80(m,1H),3.50(m,10H)；m/z298
将6-甲基-2,4-二氯嘧啶(10.26克)，1-(叔丁氧羰基)-4-(4-哌啶羰基)(18.71克)和三乙胺(26.30毫升)在乙醇(300毫升)中的溶液加热回流8小时。蒸发溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯中并且用水洗，干燥(硫酸钠)，蒸发。剩余物通过色谱提纯，使用乙酸乙酯洗脱得到固体1-(叔丁氧羰基)-4-[1-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]哌嗪(15.37克)。NMR(CDCl3):1.45(s,9H),1.80(m,4H),2.35(s,3H),2.80(m,1H),3.50(m,10H),4.40(m,2H)和6.25(s,1H)；m/z 424(M+1).
将1-(叔丁氧羰基)-4-[1-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]哌嗪(15.37克)在乙醇(350毫升)中的溶液用10％钯/碳氢化18小时。通过硅藻土过滤反应混合物并且蒸发溶剂，得到1-(叔丁氧羰基)-4-[1-(6-甲基嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]哌嗪(14.07克)固体。NMR(CDCl3):1.45(s,9H),1.90(m,4H),2.60(s,3H),2.95(m,1H),3.50(m,12H),6.50(s,1H)和8.50(s,1H)；m/z 390(M+1).
将用气体HCl饱和的乙酸乙酯加入到1-(叔丁氧羰基)-4-[1-(6-甲基嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]哌嗪(14.07克)在乙酸乙酯(50毫升)中的溶液中，将得到的悬浮液室温下搅拌3小时。蒸出溶剂得到4-[1-(6-甲基嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]哌嗪盐酸盐(11.79克)固体。NMR(d6-DMSO):1.50(m,2H),1.80(m,2H),2.40(s,3H),3.05(m,8H),3.30(m,1H),3.65(m,4H),3.80(m,4H),7.15(s,1H)和8.70(s,1H)；m/z 290(M+1).实施例54
将1-(4-三氟甲基苯基磺酰基)-4-[1-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪(26.0克)在含33％甲胺的乙醇(400毫升)中的溶液在110℃在Carius管中加热8小时。将混合物蒸干，剩余物从甲醇重结晶得到固体1-(4-三氟甲基苯基磺酰基)-4-[1-(6-甲基氨基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪(13.67克)，熔点：230-231℃。实测值:C,49.10；H,4.90 and N,19.00％.C21H26F3N7O3S理论值：C,49.12；H,5.10和N,19.09％.NMR(CDCl3):2.85(d,3H),3.10(m,4H),3.30(m,4H),3.40(m,4H),3.60(m,4H),4.75(m,1H),5.40(s,1H),7.80(d,2H),7.90(d,2H)和8.15(s,1H)；m/z 514(M+1).
起始物料根据下列方法制备：
在3℃向叔丁氧羰基哌嗪(37.20克)和三乙胺(39.00毫升)在二氯甲烷(750毫升)中的溶液中用1小时滴加4-硝基苯基氯甲酸酯(42.30克)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液。得到的黄色溶液在室温下搅拌3小时。溶液依次用1M柠檬酸水溶液和水洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。从乙酸乙酯/己烷重结晶得到无色固体1-(叔丁氧羰基)-4-(4-硝基苯氧基)羰基哌嗪(60.50克)。NMR(CDCl3):1.45(s,9H),3.60(m,8H),7.25(d,2H)和8.20(d,2H).
将1(叔丁氧羰基)-4-(4-硝基苯氧基)羰基哌嗪(42.05克)和哌嗪(61.82克)在四氢呋喃(200毫升)中的溶液加热回流18小时。蒸发溶剂，剩余物中加入二氯甲烷。混合物过滤，滤液用饱和碳酸钠水溶液和水洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到浅黄色固体1-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪(33.75克)。NMR(CDCl3):1.45(s,9H),2.85(m,4H),3.20(m,8H)和3.40(m,4H)；m/z 299(M+1).
将4,6-二氯嘧啶(8.60克)，1-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪(15.64克)和三乙胺(21.95毫升)在乙醇(300毫升)中的溶液在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，剩余物溶于二氯甲烷中，并且依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到浅黄色固体1-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪4-基羰基]-4-(6-氯-嘧啶-4-基)哌嗪(21.20克)。NMR(CDCl3):1.45(s,9H),3.25(m,4H),3.40(m,4H),3.45(m,4H).3.70(m,4H),6.50(s,1H)和8.40(s,1H)；m/z 411(M+1).
将用气体HCl饱和的乙酸乙酯加入到1-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基羰基]-4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪(21.20克)在乙酸乙酯(75毫升)中的溶液中，将得到的悬浮液室温下搅拌3小时。蒸出溶剂得到4-[1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪盐酸盐(13.25克)浅黄色固体。NMR(d6-DMSO):3.00(m,4H),3.25(m,4H),3.40(m,4H),3.60(m,4H),7.00(s,1H)．和8.40(s,1H).
在0℃用15分钟将4-三氟甲基苯磺酰氯(13.25克)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液滴加到4-[1-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基)哌嗪(21.50克)和三乙胺(43.13毫升)在二氯甲烷(270毫升)中的混合物中。溶液在室温下搅拌18小时。溶液用二氯甲烷稀释,用水洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到1-(4-三氟甲基苯基磺酰基)-4-[1-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪(26.0克)固体。NMR(CDCl3):3.10(m,4H),3.30(m,4H),3.40(m,4H),3.60(m,4H),6.50(s,1H),7.80(d,2H),7.90(d,2H)和8.40(s,1H)；m/z 519(M+1).实施例55
将1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪(1.20克)在含33％甲胺的乙醇(35毫升)中的溶液在110℃在Carius管中加热16小时。将混合物蒸干并且溶于二氯甲烷中，用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。剩余物从甲醇/乙酸乙酯重结晶得到固体1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(6-甲基氨基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪(0.65克)，熔点：219-221℃。实测值：C,45.80；H,5.10和N,18.50％.C20H26BrN7O3S理论值C,45.80；H,5.00 and N,18.70％.NMR(CDCl3):2.85(d,3H),3.00(m,4H),3.30(m,4H),3.40(m,4H),3.60(m,4H),4.75(m,1H),5.40(s,1H),7.60(d,2H),7.70(d,2H)和8.15(s,1H)；m/z 524(M+1).
起始物料根据类似于实施例53中描述的方法制备。分离得到下列中间体：
1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪(36.69克)固体。NMR(CDCl3):3.05(m,4H),3.30(m,4H),3.40(m,4H),3.65(m,4H),6.50(s,1H),7.10(d,2H),7.20(d,2H)和8.40(s,1H)；m/z 529(M+1).实施例56
将1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(6-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基羰基]哌嗪(3.00克)在含33％甲胺的乙醇(70毫升)中的溶液在110℃在Carius管中加热16小时。将混合物蒸干，然后溶于二氯甲烷中，用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并且蒸发。从甲醇/乙酸乙酯重结晶得到固体1-(4-溴苯基磺酰基)-4-[1-(6-甲基氨基嘧啶-4-基)哌啶-4-基羰基]哌嗪(2.43克)，熔点：214-215℃。实测值：C,48.40；H,5.20 and N,16.10％.C21H27BrN6O3S理论值：C,48.19；H,5.20和N,16.05％.NMR(CDCl3):1.70(m,4H),2.35(m,1H),2.85(d,3H),3.00(m,6H),3.65(m,4H),4.35(m,2H),4.65(m,1H),5.40(s,1H),7.60(d,2H),7.70(d,2H)和8.15(s,1H)；m/z523(M+1).
起始物料根据下列方法制备：
在0℃向N-叔丁氧羰基六氢异烟酸(123.64克)在四氢呋喃(300毫升)中的溶液中加入羰基二咪唑(68.80克)在四氢呋喃(500毫升)和二氯甲烷(300毫升)中的溶液。得到的溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液冷却至0℃，用20分钟滴入1-(叔丁氧羰基)哌嗪(87.02克)在四氢呋喃(200毫升)中的溶液。将由此得到的悬浮液室温下搅拌48小时。蒸发溶剂。剩余物溶于乙醚/二氯甲烷(1500毫升)中，并且依次用水、2M柠檬酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到1-(叔丁氧羰基)-4-[1-(苄氧羰基)-4-哌啶羰基]哌嗪(180.00克)固体。NMR(CDCl3):1.45(s,9H),1.75(m,4H),2.60(m,1H),2.85(m,2H),3.40(m,6H),3.60(m,2H),4.20(m,2H),5.10(s,2H)，和7.35(m,5H)；m/z 432(M+1),
将1-(叔丁氧羰基)-4-[1-(苄氧羰基)-4-哌啶羰基]哌嗪(41.31克)在乙醇(1200毫升)中的溶液用10％钯/碳氢化18小时。通过硅藻土过滤反应混合物并且蒸发溶剂，得到1-(叔丁氧羰基)-4-(哌啶-4-基羰基)哌嗪(18.95克)固体。NMR(CDCl3):1.45(s,9H),1.70(m,4H),2.60(m,2H),2.80(m,1H),3.50(m,10H)；m/z298
将4,6-二氯嘧啶(3.60克)，1-(叔丁氧羰基)-4-(4-哌啶羰基)哌嗪(6.00克)和碳酸氢钠(4.20克)在乙醇(100毫升)中的溶液加热回流6小时。蒸发溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯中并且用水洗，干燥(硫酸钠)，蒸发。剩余物从乙酸乙酯重结晶得到固体1-(叔丁氧羰基)-4-[1-(6-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基羰基]哌嗪(7.40克)。NMR(CDCl3):1.45(s,9H),1.80(m,4H),2.80(m,1H),3.10(m,2H),3.50(m,8H),4.40(m,2H),6.50(s,1H)和8.40(s,1H)；m/z 410(M+1).
将用气体HCl饱和的乙酸乙酯加入到1-(叔丁氧羰基)-4-[1-(6-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基羰基]哌嗪(7.40克)在乙酸乙酯(30毫升)中的溶液中，将得到的悬浮液室温下搅拌3小时。蒸出溶剂得到1-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]盐酸盐(7.10克)固体。NMR(d6-DMSO):1.40(m,2H),1.70(m,2H),3.00(m,7H),3.70(m,4H),4.40(m,2H),6.95(2,1H)和8.30(s,1H).
在0℃将4-溴苯基磺酰氯(2.77克)加入1-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]盐酸盐(5.20克)和三乙胺(10.10毫升)在二氯甲烷(200毫升)中的混合物中。溶液在室温下搅拌18小时。溶液用二氯甲烷稀释并且用水洗，干燥(硫酸钠)，蒸发。剩余物通过色谱提纯，使用含1.5％甲醇的二氯甲烷洗脱得到1-(4-溴苯磺酰基)-4-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]哌嗪(2.00克)固体。NMR(CDCl3):1.80(m,4H),2.70(m,1H),3.00(m,6H),3.65(m,4H),4.35(m,2H),6.50(s,1H),7.60(d,2H),7.70(d,2H)和8.40(s,1H)；m/z 528(M+1).实施例57
将1-(4-三氟甲基苯基磺酰基)-4-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-哌啶基羰基]哌嗪(1.80克)在含33％甲胺的乙醇(70毫升)中的溶液在110℃在Carius管中加热16小时。将混合物蒸干，然后溶于二氯甲烷中，用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并且蒸发。从甲醇/乙酸乙酯重结晶得到固体1-(4-三氟甲基苯基磺酰基)-4-[1-(6-甲基氨基嘧啶-4-基)哌啶-4-基羰基]哌嗪(1.26克)，熔点：237-239℃。实测值：C,51.70；H,5.30和N,16.30％.C22H27F3N6O3S理论值：C,51.55；H,5.30和N,16.40％.NMR(CDCl3):1.70(m,4H),2.60(m,1H),2.85(d,3H),2.90(m,2H),3.10(m,4H),3.65(m,4H),4.35(m,2H),4.65(m,1H),5.40(s,1H),7.80(d,2H),7.90(d,2H)和8.15(s,1H)；m/z 513(M+1).
起始物料根据实施例55中描述的方法制备并且分离得到下列中间体：
在0℃将4-三氟甲基苯基磺酰氯(1.32克)加入1-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]哌嗪盐酸盐(2.60克)和三乙胺(5.00毫升)在二氯甲烷(100毫升)中的混合物中。溶液在室温下搅拌18小时。溶液用二氯甲烷稀释并且用水洗，干燥(硫酸钠)，蒸发。剩余物通过色谱提纯，使用含1.5％甲醇的二氯甲烷洗脱得到1-(4-三氟甲基苯磺酰基)-4-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-哌啶羰基]哌嗪(1.80克)固体。NMR(CDCl3):1.80(m,4H),2.70(m,1H),3.00(m,6H),3.70(m,4H),4.35(m,2H),6.50(s,1H),7.80(d,2H),7.90(d,2H)和8.40(s,1H)；m/z 518(M+1).实施例58
室温下向1-(2-乙基嘧啶-4-基)哌嗪二盐酸盐(3克，10.362毫摩尔)在DMF(70毫升)和三乙胺(4.194克/5.77毫升/1.449毫摩尔)的白色悬浮液中加入1-(4-溴苯基磺酰基)-4-(4-硝基苯氧羰基)哌嗪(5.625克，10.363毫摩尔)。将该溶液在100℃搅拌16小时。蒸发DMF。加入水(250毫升)和二氯甲烷(250毫升)，混合物用氢氧化钠碱化。有机相重新用水洗。将有机相干燥并且蒸发。剩余物用硅胶快速色谱提纯，使用甲醇：二氯甲烷(0至100％)作为洗脱剂，得到亮棕色固体。用乙醚(100毫升)研磨得到1-(溴苯基磺酰基)-4-[1-(2-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪亮棕色固体(3.555克)：熔点：155-156℃。NMR(CDCL3):1.25(t,3H),2.75(q,2H),3.05(t,4H),3.32(t,4H),3.40(t,4H),3.65(t,4H),6.30(d,1H),7.66(d,2H),7.70(d,2H),8.20(d,1H),:ESP+-MS m/z 524(M+H)实施例59
向1-(2-乙基嘧啶-4-基)哌嗪二盐酸盐(884毫克，32843毫摩尔)在DMF(25毫升)和三乙胺(1.329克/1.831毫升)的悬浮液中加入1-(4,5-二氯苯基磺酰基)-4-(4-硝基苯氧羰基)哌嗪(1.67995克)。将该溶液在100℃搅拌16小时。蒸发DMF。加入水(200毫升)和二氯甲烷(200毫升)得到胶状溶液。该溶液通过硅藻土过滤，将得到的透明的2相溶液分离，有机相干燥之前用氢氧化钠和水洗涤，蒸发。剩余物用硅胶“快速”色谱提纯，使用甲醇：二氯甲烷(0至100％)混合物作为洗脱剂，得到橙色/棕色树胶。用乙醚(150毫升)研磨得到1-(4,5-二氯苯基磺酰基)-4-[1-(2-乙基嘧啶-4-基)哌嗪-4-基羰基]哌嗪亮米色固体(971毫克)。NMR(CDCL3)2.49(s,3H),3.125(t,4H),3.35(t,4H),3.445(t,4H),3.65(t,4H),6.32(d,1H),7.32(s,1H),8.16(d,1H)；ESP+-MS m/z 505/507(M+H)典型的2XCl型实施例60
适合于治疗或预防用途的本发明化合物的说明性药物剂量形式包括下列的片剂和胶囊制剂，它们可以通过药物领域中公知的常规方法得到并且适合于人体的治疗和预防用途：(a)片剂Ⅰ                       毫克/片化合物Z*                       1.0乳糖Ph.Eur.                     93.25Croscarmellose钠                4.0玉米淀粉糊剂(5％w/v含水糊剂)    0.75硬脂酸镁                        1.0(b)片剂Ⅱ                       毫克/片化合物Z*                       50乳糖Ph.Eur.                     223.75Croscarmellose钠                6.0玉米淀粉                        15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v含水糊剂)  2.25硬脂酸镁                        3.0(c)片剂Ⅲ                       毫克/片化合物Z*                       100乳糖Ph.Eur.                     182.75Croscarmellose钠                12.0玉米淀粉糊剂(5％w/v含水糊剂)    2.25硬脂酸镁                        3.0(d)胶囊                         毫克/胶囊化合物Z*                       10乳糖Ph.Eur.                     488.5硬脂酸镁                        1.5注意：
*活性成分化合物Z是式Ⅰ化合物或其盐，例如描述在任何前面的实施例中的式Ⅰ化合物。片剂组合物(a)-(c)可以通过常规的方法，例如，用邻苯二甲酸乙酸纤维素涂覆成肠溶衣。分子式
Figure A9719728200831

Claims (16)

1．式Ⅰ化合物或其可药用盐：
Figure A9719728200021
其中：
T1选自N和CR，其中R可以是氢，(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)炔基；
R1是氢，氨基，卤素，氰基，(1-6C)烷基，(1-6C)烷基氨基，(1-6C)二烷基氨基或(1-6C)烷氧基；
m是1或2；
T2选自CH和N；
T3选自N和CR，其中R如上面所定义；其前提条件是当T2是CH时，T3不是CR和，当T1是CR时，T3不是CR；
a和b独立地选自2和3；
c和d独立地选自1和2；
其中含有T1的杂环和含有T2的杂环可以独立地被一个或多个选自(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，苯基(1-4C)烷基，卤素和(1-6C)烷氧基羰基的取代基任选取代；
X选自O,CO,S,SO,SO2和CH2；
Q选自苯基，萘基，苯基(2-6C)链烯基和杂芳基部分，该杂芳基部分包括5或6元单环杂芳基环，其含有至多3个选自氧，氮和硫的杂原子，其中Q可以是未取代的或者可以带有一个或多个选自下列的取代基，这些取代基是：卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-4C)烷基，(1-4C)亚烷二氧基，(1-6C)烷基氨基，二[(1-6C)烷基]氨基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰基，二-N[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，(1-6C)烷酰基氨基，(1-6C)烷氧羰基，(1-6C)烷硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，卤代(1-6C)烷基，(1-6C)烷酰基和四唑基。
2．根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其中T1选自CH和N和T3选自CH和N。
3．根据权利要求2的式Ⅰ化合物，其中含有T1和T2的杂环没有被取代。
4．根据权利要求2或3的式Ⅰ化合物，其中X是SO2。
5．根据权利要求1至4中任一权项的式Ⅰ化合物，其中a是2,b是2,c是2和d是2。
6．根据权利要求1至4中任一权项的式Ⅰ化合物，其中a是2,b是3,c是2和d是2。
7．根据权利要求1至4中任一权项的式Ⅰ化合物，其中a是2,b是2,c是2和d是1。
8．根据权利要求1至7中任一权项的式Ⅰ化合物，其中T1是N,T是N和T3是N。
9．根据权利要求1至7中任一权项的式Ⅰ化合物，其中T1是CH，T2是N和T3是N。
10．根据权利要求1至7中任一权项的式Ⅰ化合物，其中T1是N，T2是N和T3是CH。
11根据权利要求1至10中任一权项的式Ⅰ化合物，其中Q是如权利要求1定义的取代或非取代的苯基。
12．一种制备式Ⅰ化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
a)其中T3是N时，将式Ⅱ的酸或其活性衍生物：
Figure A9719728200031
与式Ⅲ的胺反应：
Figure A9719728200032
b)其中T2是N时，将式Ⅳ的胺：与式Z-X-Q的化合物反应，其中Z是可替换基团；
c)其中T1是N时，将式Ⅴ的胺：
Figure A9719728200042
与式Ⅷ的酸或其活性衍生物反应；
d)将式Ⅵ的化合物：
Figure A9719728200044
其中Z是可替换基团，与式Ⅶ的胺反应：
Figure A9719728200045
13．一种药物组合物，其含有如权利要求1至11中任一权项所定义的式Ⅰ化合物或其可药用盐和可药用稀释剂或载体。
14．如权利要求1至11中任一权项所定义的在医学治疗中应用的式Ⅰ化合物或其可药用盐。
15．如权利要求1至11中任一权项所定义的式Ⅰ化合物或其可药用盐在生产预防需要降低血液中胆固醇含量的疾病或医学症状的药品中的应用。
16．一种抑制需要治疗的温血动物中的氧桥-角鲨烯环化酶的方法，该方法包括对所述动物使用有效量的如权利要求1至11中任一权项所定义的式Ⅰ化合物或其可药用盐。
CN97197282A 1996-08-14 1997-07-25 取代的嘧啶衍生物和它们的药物用途 Pending CN1228087A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9617060.0A GB9617060D0 (en) 1996-08-14 1996-08-14 Chemical compounds
GB9617060.0 1996-08-14
GBGB9703027.4A GB9703027D0 (en) 1997-02-14 1997-02-14 Chemical compounds
GB9703027.4 1997-02-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1228087A true CN1228087A (zh) 1999-09-08

Family

ID=26309870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97197282A Pending CN1228087A (zh) 1996-08-14 1997-07-25 取代的嘧啶衍生物和它们的药物用途

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6093718A (zh)
EP (1) EP0925286B1 (zh)
JP (1) JP2000516602A (zh)
KR (1) KR20000029984A (zh)
CN (1) CN1228087A (zh)
AT (1) ATE230399T1 (zh)
AU (1) AU3701797A (zh)
BG (1) BG103190A (zh)
BR (1) BR9711135A (zh)
CA (1) CA2260872A1 (zh)
CZ (1) CZ45699A3 (zh)
DE (1) DE69718177T2 (zh)
IL (1) IL128428A0 (zh)
NO (1) NO990663L (zh)
PL (1) PL331599A1 (zh)
SK (1) SK18499A3 (zh)
TR (1) TR199900303T2 (zh)
WO (1) WO1998006705A1 (zh)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
JP2000504336A (ja) 1996-02-02 2000-04-11 ゼネカ・リミテッド 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
KR20000029984A (ko) * 1996-08-14 2000-05-25 사라 엔 람베쓰 치환된피리미딘유도체및이의약학적용도
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
DE69815509T2 (de) 1997-02-13 2004-05-13 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen die als oxido-squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden
US6440972B1 (en) 1997-02-13 2002-08-27 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
GB9715892D0 (en) * 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE69833036T2 (de) 1997-09-30 2006-06-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonylderivate
IL137517A0 (en) * 1998-01-27 2001-07-24 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors
CA2340100A1 (en) * 1998-08-11 2000-02-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
KR20020009610A (ko) * 1999-05-12 2002-02-01 윌리암스 로저 에이 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제로서의 히드록삼산 유도체
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
US20030191110A1 (en) * 2001-11-01 2003-10-09 Martyn Botfield Modulators of the cholesterol biosynthetic pathway
AR044045A1 (es) * 2003-04-23 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidincarbonilpiperazina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para la elaboracion de un medicamento y procedimiento para su preparacion
US7622579B2 (en) 2004-06-28 2009-11-24 Janssen Pharmaceutica Nv Hetero isonipecotic modulators of vanilloid VR1 receptor
PT1802307E (pt) * 2004-10-15 2008-06-06 Glaxo Group Ltd Derivados de pirrolidina como ligandos de receptores de histamina
AU2006264651A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EP2188266B1 (en) * 2007-08-13 2012-10-17 F. Hoffmann-La Roche AG Novel piperazine amide derivatives
EP2205565B1 (en) * 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
MX2010005110A (es) * 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
WO2009079547A1 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Smithkline Beecham (Cork) Limited Quinazoline anhydrate forms
ES2421920T3 (es) * 2008-08-06 2013-09-06 Pfizer Ltd Compuestos de diazepina y diazocano como agonistas de MC4
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
GB0818241D0 (en) 2008-10-06 2008-11-12 Cancer Res Technology Compounds and their use
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT340933B (de) * 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
US4167567A (en) * 1978-05-05 1979-09-11 The Upjohn Company Antihypertensive 4-aminoquinolines
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
GB8601160D0 (en) * 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
GB8609630D0 (en) * 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
JPH0696575B2 (ja) * 1987-09-17 1994-11-30 三菱化成株式会社 ４−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩
US4871721A (en) * 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
GB8817315D0 (en) * 1988-07-20 1988-08-24 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB8819307D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
DE3905364A1 (de) * 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
IE64358B1 (en) * 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
EP0511347A1 (de) * 1990-11-15 1992-11-04 Pentapharm A.G. Meta-substituierte phenylalanin-derivate
EP0495750A3 (en) * 1991-01-14 1992-09-16 Ciba-Geigy Ag Heterocyclic hydroxylamine
IT1245712B (it) * 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH07502014A (ja) * 1991-06-21 1995-03-02 ベーリンガー　マンハイム　イタリア　エス．ピー．エイ． 気道に対して抗喘息性、抗炎症性活性を有する２−アミノ−４−アリール−チアゾール
AU2573592A (en) * 1991-09-19 1993-04-27 Smithkline Beecham Corporation Pyridine compounds for treating leukotriene-related diseases
PH31294A (en) * 1992-02-13 1998-07-06 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them.
HU211995B (en) * 1992-06-30 1996-01-29 Gyogyszerkutato Intezet Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them
US5371091A (en) * 1992-08-31 1994-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic amine thrombin inhibitors
FR2697252B1 (fr) * 1992-10-28 1994-12-09 Fournier Ind & Sante Dérivés de 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-triméthyl-(8abeta)-6-isoquinolineamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
DE4243858A1 (de) * 1992-12-23 1994-06-30 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5332822A (en) * 1992-12-24 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors
DE4302485A1 (de) * 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
HUT68042A (en) * 1993-02-10 1995-03-22 Pentapharm Ag Piperazides of substituted phenylalanine derivates as thrombin inhibitors
DE4306506A1 (de) * 1993-03-03 1994-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-Alkylaminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TW257757B (zh) * 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
DE4306873A1 (de) * 1993-03-05 1994-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-Aminopyridine-Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
NZ262942A (en) * 1993-03-29 1997-07-27 Zeneca Ltd Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions
AU3107795A (en) * 1994-08-09 1996-03-07 Pentapharm Ag Inhibitors of the benzamidine type
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
WO1996011201A1 (en) * 1994-10-11 1996-04-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted heterobicyclic alkyl amines and their use as squalene oxide cyclase inhibitors
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5856326A (en) * 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) * 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
GB9516709D0 (en) * 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
JP2000504336A (ja) * 1996-02-02 2000-04-11 ゼネカ・リミテッド 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
CA2244851A1 (en) * 1996-02-22 1997-08-28 Petrus Fredericus Wilhelmus Stouten M-amidino phenyl analogs as factor xa inhibitors
KR20000029984A (ko) * 1996-08-14 2000-05-25 사라 엔 람베쓰 치환된피리미딘유도체및이의약학적용도

Also Published As

Publication number Publication date
EP0925286A1 (en) 1999-06-30
CZ45699A3 (cs) 1999-05-12
JP2000516602A (ja) 2000-12-12
US6093718A (en) 2000-07-25
CA2260872A1 (en) 1998-02-19
NO990663L (no) 1999-04-12
TR199900303T2 (xx) 1999-06-21
DE69718177T2 (de) 2003-10-23
IL128428A0 (en) 2000-01-31
BG103190A (en) 1999-11-30
SK18499A3 (en) 1999-07-12
EP0925286B1 (en) 2003-01-02
WO1998006705A1 (en) 1998-02-19
AU3701797A (en) 1998-03-06
DE69718177D1 (de) 2003-02-06
NO990663D0 (no) 1999-02-12
KR20000029984A (ko) 2000-05-25
ATE230399T1 (de) 2003-01-15
BR9711135A (pt) 1999-08-17
PL331599A1 (en) 1999-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1228087A (zh) 取代的嘧啶衍生物和它们的药物用途
CN1319950C (zh) 3－取代的－4－嘧啶酮衍生物
CN1310907C (zh) 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药
CN1097052C (zh) 脒吲哚衍生物及其盐的制备方法
CN1061654C (zh) 四唑衍生物的制备方法
CN1253449C (zh) 作为蛋白激酶c抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
CN1138546C (zh) 用作细胞因子的某些1,4,5-三取代咪唑化合物
CN1206228C (zh) 作为nos抑制剂的n－杂环衍生物
CN1031266C (zh) 含氮的六元或十元杂环的制法
CN1193276A (zh) 氧化－角鲨烯环化酶抑制剂的降低血中胆甾醇的应用
CN1331688A (zh) 氨基吡啶衍生物
CN1213307A (zh) 新的取代的咪唑化合物
CN1505625A (zh) 用于治疗由过度细胞因子活性引起的疾病的三唑化合物
CN1845921A (zh) 金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途
CN1764650A (zh) 2,3,6－三取代的－4－嘧啶酮衍生物
CN1556804A (zh) 3-取代的-4-嘧啶酮衍生物
CN1446212A (zh) 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物
CN101056871A (zh) 作为血管内皮生长因子（vegf）受体激酶抑制剂的新的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲
CN1503792A (zh) 新的酞嗪酮
CN87103504A (zh) 杂环羧酰胺
CN1993358A (zh) 作为趋化因子受体拮抗剂的噻唑衍生物
CN1113235A (zh) 苯并咪唑、含这些化合物的药物组合物和其制备方法
CN1051766C (zh) 血管紧张素ⅱ拮抗剂咪唑衍生物，它们的制备及其治疗用途
CN1020900C (zh) 制备新的取代n-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺的方法
CN1787995A (zh) 用作尿－选择性α－1A肾上腺素受体阻滞剂的α,w－二羧酰亚胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication