PT1802307E - Derivados de pirrolidina como ligandos de receptores de histamina - Google Patents

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Barry Sidney Orlek
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Description

ΡΕ1802307 1
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE PIRROLIDINA COMO LIGANDOS DE RECEPTORES DE HISTAMINA" A presente invenção relaciona-se com novos derivados de pirrolidina com actividade farmacológica, com processos para a sua preparação, com composições que os contêm e com a sua utilização no tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas. O WO2004/101546 (Glaxo Group Ltd; publicado em 25 de Novembro de 2004) descreve uma série de derivados de piperazina e a sua utilização no tratamento de doenças neurológicas. A JP 10130241 (Wakunaga Seiyaku KK) descreve uma série de derivados do ácido piridino carboxílico que se reivindica serem úteis como inibidores da coagulação de plaquetas para tratamento de doenças da circulação periférica, como inibidores da metástase de tumores malignos ou como agentes anti-inflamatórios. O WO 97/06802 (Zeneca Ltd.) descreve uma série de derivados heterocíclicos como inibidores de óxido-esqualeno ciclase. O WO2003062234 (Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.) descreve derivados de quinoxalina que se afirma serem inibidores de poli(ADP-ribose) polimerase, e a utilização destes compostos no tratamento da artrite. O WO 02/072570 (Schering Corporation and Pharmacopeia, Inc.) descreve uma série de compostos que 2 ΡΕ1802307 são úteis no tratamento de alergias e perturbações do SNC. 0 WO 2004/000831 (Schering Corporation) descreve uma série de derivados de índole que se afirma serem antagonistas de H3. Também está descrita a utilização destes compostos no tratamento de doenças do SNC. O receptor H3 de histamina é predominantemente expresso no sistema nervoso central (SNC) de mamíferos, com expressão mínima em tecidos periféricos excepto em alguns nervos simpáticos (Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sei. 19, 177-183). A activação dos receptores H3 por agonistas selectivos ou histamina resulta na inibição de libertação de neurotransmissores de uma variedade de diferentes populações de nervos, incluindo neurónios histaminérgicos e colinérgicos (Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137). Além disso, estudos In vitro e in vivo demonstraram que os antagonistas de H3 podem facilitar a libertação de neurotransmissores em áreas do cérebro como o córtex cerebral e o hipocampo, relevantes para a cognição (Onodera et al., (1998), In: The Histamine H3 receptor, ed. Leurs e Timmerman, páginas 255-267, Elsevier Science B.V.). Acresce que várias descrições da literatura demonstraram as propriedades de melhoramento da cognição de antagonistas de H3 (e.g. tioperamida, clobenpropit, ciproxifan e GT-2331) em modelos de roedores incluindo a tarefa com cinco escolhas, o reconhecimento de objectos, labirinto em cruz elevado, aquisição de nova tarefa e evitação passiva (Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155). Estes dados sugerem que novos 3 ΡΕ1802307 antagonistas e/ou agonistas inversos de H3 como a presente série podem ser úteis para o tratamento de deficiências cognitivas em doenças neurológicas como a doença de Alzheimer e doenças neurodegenerativas relacionadas. A presente invenção proporciona, num primeiro aspecto, um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
em que: R1 representa arilo, heteroarilo, -aril-X-C3-7 cicloalquilo, -heteroaril-X-C3-7 cicloalquilo, -aril-X-arilo, -aril-X-heteroarilo, -aril-X-heterociclilo, -heteroaril-X-hetero-arilo, -heteroaril-X-arilo ou -heteroaril-X-heterociclilo; em que os referidos grupos arilo, heteroarilo e hetero-ciclilo de R1 podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) substituintes que podem ser iguais ou diferentes, e que são seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, oxo, halogenoCi-6 alquilo, halogenoCi-6 alcoxi, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, Ci-6 alquiltio, Ci_6 alcoxiCi_6 alquilo, C3-7 ciclo- 4 ΡΕ1802307 alquilCi-6 alcoxi, -COCi-6 alquilo, -CO-haloqenoCi-6 alquilo, -COCi-6 alquil-ciano, Ci-6 alcoxicarbonilo, Ci-6 alquilsul-fonilo, Ci-6 alquilsulfinilo, Ci-6 alquilsulfoniloxi, Ci-6 alquilsulfonilCi-6 alquilo, Ci-6 alquilsulfonamidoCi-6 alquilo, Ci-6 alquilamidoCi-6 alquilo, arilo, arilsulfonilo, aril-sulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo, ou um qrupo -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -C (R15) =NOR16, -NR15S02R16 ou -S02NR15R16, em que R15 e R16 independentemente representam hidrogénio ou Ci-6 alquilo ou conjuntamente formam um anel heterociclico; X representa uma ligação, O, CO, S02, 0CH2 ou CH20; cada R2 e R4 independentemente representa Ci-4 alquilo; R3 representa C2_6 alquilo, C3-6 alcenilo, C3-6 alcinilo, C3-6 cicloalquilo, C5-6 cicloalcenilo ou -C1-4 alquilC3-6 cicloalquilo; em que os referidos grupos C3-6 cicloalquilo de R3 podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) substituintes que podem ser iguais ou diferentes, e que são seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, grupos C1-4 alquilo ou trifluorometilo; m e n independentemente representam 0, 1 ou 2; p representa 1 ou 2; ou um seu solvato. 5 ΡΕ1802307
Num aspecto, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: R1 representa arilo, heteroarilo, -aril-X-C3-7 cicloalquilo, -heteroaril-X-C3-7 cicloalquilo, -aril-X-arilo, -aril-X-heteroarilo, -aril-X-heterociclilo, -heteroaril-X-hetero-arilo, -heteroaril-X-arilo ou -heteroaril-X-heterociclilo; em que os referidos grupos arilo, heteroarilo e hetero-ciclilo de R1 podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) substituintes que podem ser iguais ou diferentes, e que são seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, oxo, halo-genoCi-6 alquilo, halogenoCi-6 alcoxi, Ci-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, Ci-6 alquiltio, Ci-6 alcoxiCi-6 alquilo, C3-7 ciclo-alquilCi-6 alcoxi, -COCi_6 alquilo, -COC1-6 alquil-halogéneo, -COC1-6 alquil-ciano, C1-6 alcoxicarbonilo, C1-6 alquilsul-fonilo, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfoniloxi, C1-6 alquilsulfonilCi-6 alquilo, C1-6 alquilsulfonamidoCi-6 alquilo, C1-6 alquilamidoCi-6 alquilo, arilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo, ou um grupo -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -C (R15) =NOR16, -NR15S02R16 ou -S02NR15R16, em que R15 e R16 independentemente representam hidrogénio ou C1-6 alquilo ou conjuntamente formam um anel heterociclico; X representa uma ligação, O, CO, S02, OCH2 ou CH20; cada R2 e R4 independentemente representa C1-4 alquilo; 6 ΡΕ1802307 R3 representa C2-6 alquilo, C3-6 alcenilo, C3-6 alcinilo, C3-6 cicloalquilo, C5-6 cicloalcenilo ou -C1-4 alquil-C3_6 ciclo-alquilo; em que os referidos grupos C3-6 cicloalquilo de R3 podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) substituintes que podem ser iguais ou diferentes, e que são seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, grupos Ci-4 alquilo ou trifluorometilo; m e n independentemente representam 0, 1 ou 2; p representa 1 ou 2; ou um seu solvato.
Noutro aspecto, os grupos arilo, heteroarilo e heterociclilo de R1 podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) substituintes que podem ser iguais ou diferentes, e que são seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, oxo, halogenoCi-6 alquilo, halogenoCi-6 alcoxi, Ci_6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alcoxiCi-6 alquilo, C3-7 ciclo-alquilCi-e alcoxi, -COC1-6 alquilo, -COC1-6 alquil-halogéneo, -COC1-6 alquil-ciano, Ci_6 alcoxicarbonilo, C1-6 alquilsul-fonilo, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfoniloxi, C1-6 alquilsulfonilCi-6 alquilo, C1-6 alquilsulfonamidoCi-6 alquilo, C1-6 alquilamidoCi-6 alquilo, fenilo, fenilsulfonilo, 7 ΡΕ1802307 fenilsulfoniloxi, fenoxi, fenilsulfonamido, fenilcarboxa-mido, fenilcarbonilo, ou um grupo -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -C (R15)=NOR16, -NR15S02R16 ou -S02NR15R16, em que R15 e R16 independentemente representam hidrogénio ou Ci-6 alquilo ou conjuntamente formam um anel heterocíclico.
Noutro aspecto, em que R1 é piridin-4-ilo ou pirimidin-4-ilo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste num grupo amina, halogéneo, ciano, Ci-6 alquilo ou Ci_6 alcoxi, R3 é diferente de -C1-4 alquil-Cs-6 cicloalquilo.
Noutro aspecto em que R1 representa heteroarilo, o grupo heteroarilo é diferente de um grupo 1,4-di-hidro-quinolin-7-ilo ou de um grupo 1,4-di-hidro-l,8-naftiridin- 7-ilo.
Ainda noutro aspecto em que R1 representa heteroarilo, heteroaril-X-arilo, heteroaril-X-heteroarilo, hete-roaril-X-heterociclilo ou heteroaril-X-C3_7 cicloalquilo, e em que R1 está adicionalmente substituído, o grupo heteroarilo directamente ligado ao átomo de azoto do anel de pirrolidina é diferente de um grupo quinoxalinilo que está substituído por um grupo carboxiamida na posição 5 e ainda opcionalmente substituído por um Ci-e alquilo, C1-6 alcoxi, halogenoCi-6 alquilo, ou átomo de halogéneo.
Um conjunto específico de compostos de fórmula (I) que pode ser mencionado é aquele em que R1 representa ΡΕ1802307 heteroarilo, -heteroaril-X-C3-7 cicloalquilo, -heteroaril-X-heteroarilo, -heteroaril-X-arilo ou -heteroaril-X-hetero-ciclilo opcionalmente substituído por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) substituintes que podem ser iguais ou diferentes, e que são seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, halogenoCi-6 alquilo, halogenoCi-6 alcoxi, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, Ci_6 alquiltio, Ci_6 alco-xiCi-6 alquilo, C3-7 cicloalquilCi-6 alcoxi, -COC1-6 alquilo, -COC1-6 alquil-halogéneo, -COC1-6 alquil-ciano, C1-6 alcoxi-carbonilo, CR-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfoniloxi, C1-6 alquilsulfonilCi-6 alquilo, C1-6 alquilsulfonamidoCi-6 alquilo, C1-6 alquilamidoCi-6 alquilo, arilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsul-fonamido, arilcarboxamido, aroílo, ou um grupo -NR15R16, -conr15r16, -nr15cor16, -c (R15)=NOR16, -nr15so2r16 ou -so2nr15r16, em que R15 e R16 independentemente representam hidrogénio ou C1-6 alquilo ou conjuntamente formam um anel heterocíclico. Um conjunto mais particular de compostos de fórmula (I) que pode ser mencionado é aquele em que R1 representa heteroarilo, -heteroaril-X-C3-7 cicloalquilo, -heteroaril-X-heteroarilo, -heteroaril-X-arilo ou -heteroaril-X-hetero-ciclilo opcionalmente substituído por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) substituintes que podem ser iguais ou diferentes, e que são seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, halogenoCR-e alquilo, halogenoCi-6 alcoxi, C1-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, CR-6 alquiltio, Ci_6 alcoxiCi-6 alquilo, C3-7 cicloalquilCi-6 alcoxi, -COC1-6 alquilo, -COC1-6 alquil-halogéneo, -COC1-6 alquil-ciano, C1-6 alcoxicarbonilo, Ci-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilsulfinilo, 9 ΡΕ1802307
Ci-6 alquilsulfoniloxi, Ci-6 alquilsulfonilCi-6 alquilo, Ci-6 alquilsulfonamidoCi-6 alquilo, Ci-6 alquilamidoCi-6 alquilo, fenilo, fenilsulfonilo, fenilsulfoniloxi, feniloxi, fenilsulfonamido, fenilcarboxamido, fenilcarbonilo, ou um grupo -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -C (R15) =N0R16, -NR15S02R16 ou -S02NR15R16, em que R15 e R16 independentemente representam hidrogénio ou Ci_6 alquilo ou conjuntamente formam um anel heterociclico. O termo "Ci_6 alquilo" tal como aqui utilizado como um grupo ou uma parte do grupo refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos desses grupos incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo ou hexilo e outros semelhantes. O termo "C2-6 alcenilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado contendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e tendo de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos desses grupos incluem etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo ou hexenilo e outros semelhantes. O termo "C1-6 alcoxi" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo -O-C1-6 alquilo em que Ci_6 alquilo é como definido aqui. Exemplos desses grupos incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi ou hexoxi e outros seme lhantes . 10 ΡΕ1802307 0 termo "C3- -8 cicloalquilo" tal como aqui utili- zado refere-se a um hidrocarboneto em anel monocíclico saturado com 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos desses grupos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctilo e outros semelhantes . O termo "halogéneo" tal como aqui utilizado refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo "halogenoCi-6 alquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo Ci-6 alquilo tal pelo menos um átomo de hidrogénio está substituído com halogéneo. Exemplos desses grupos incluem fluoroetilo, trifluorometilo ou trifluoroetilo e outros semelhantes. O termo "halogenoCi-6 alcoxi" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo Ci-6 alcoxi tal como aqui definido em que pelo menos um átomo de hidrogénio está substituído com +halogéneo. Exemplos desses grupos incluem difluorometoxi ou trifluorometoxi e outros semelhantes. O termo "arilo" tal como aqui utilizado refere-se a um anel hidrocarbonado monocíclico ou bicíclico em C6-12 em que pelo menos um anel é aromático. Mais particularmente, o termo "arilo" refere-se a um anel hidrocarbonado monocíclico ou bicíclico em C6-10 em que pelo menos um anel é aromático. Exemplos desses grupos incluem fenilo, naftilo ou tetra-hidronaftalenilo e outros semelhantes. 11 ΡΕ1802307 O termo "ariloxi" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo -O-arilo em que arilo é como aqui definido. Exemplos desses grupos incluem fenoxi e outros semelhantes. O termo "heteroarilo" tal como aqui utilizado refere-se a um anel aromático monociclico com 5-6 membros ou um anel aromático biciclico condensado com 8-10 membros, anel aromático monociclico ou biciclico esse que contém 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre. Exemplos desses anéis aromáticos monociclicos incluem tie-nilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, tetra-zolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazo-lilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, tria-zinilo, tetrazinilo e outros semelhantes. Exemplos desses anéis aromáticos condensados incluem quinolinilo, isoquino-linilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, cinoli-nilo, ftalazinilo, naftiridinilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopi-ridinilo, furopiridinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxa-zolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxadiazo-lilo, benzotiadiazolilo e outros semelhantes. Num aspecto, o termo "heteroarilo" refere-se a um anel aromático monociclico com 5-6 membros. O termo "heterociclilo" refere-se a um anel monociclico com 4-7 membros ou um anel biciclico condensado 12 ΡΕ1802307 ou em ponte com 8-12 membros que pode ser saturado ou parcialmente insaturado, anel monocíclico ou bicíclico esse que contém 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxigénio, azoto ou enxofre. Exemplos desses anéis monociclicos incluem pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolidinilo, oxazo-lidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomor-folinilo, tiazolidinilo, hidantoínilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, dioxolanilo, dioxanilo, oxatiolanilo, oxatianilo, ditianilo, di-hidrofuranilo, tetra-hidro-furanilo, di-hidropiranilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidropiridinilo, tetra-hidropirimidinilo, tetra-hidrotio-fenilo, tetra-hidrotiopiranilo, diazepanilo, azepanilo e outros semelhantes. Exemplos desses anéis biciclicos incluem indolinilo, isoindolinilo, benzopiranilo, quinu-clidinilo, 2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina, tetra-hidroisoquinolinilo e outros semelhantes.
Numa forma de realização, R1 representa: arilo; aril-X-heteroarilo; aril-X-heterociclilo; heteroarilo; ou heteroaril-X-heteroarilo. 13 ΡΕ1802307
Num aspecto, os grupos arilo, heteroarilo ou heterocíclicos de R1 podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) substituintes que podem ser iguais ou diferentes, e que são seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, oxo, halogenoCi-6 alquilo, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, -COCi-6 alquilo, -COCi-6 alquil-halo-géneo, Ci_6 alcoxicarbonilo, fenilo, fenoílo, ou um grupo -CONR15R16, -NR15COR16 ou -C (R15)=NOR16, em que R15 e R16 independentemente representam hidrogénio ou Ci-6 alquilo ou conjuntamente formam um anel heterocíclico.
Mais particularmente, os grupos arilo, heteroarilo ou heterocíclicos de R1 podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais (e.g. 1 , 2 ou 3) substituintes que podem ser iguais ou diferentes, e que são seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, halogenoCi-6 alquilo, Ci-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, -COCi-6 alquilo, -COCi_6 alquil-halogéneo, Ci-6 alcoxicarbonilo, fenilo, fenoílo, ou um grupo -CONR15R16, -NR15COR16 ou -C (R15) =N0R16, em que R15 e R16 independentemente representam hidrogénio ou Ci_6 alquilo ou conjuntamente formam um anel heterocíclico.
Ainda mais particularmente, os grupos arilo, heteroarilo ou heterocíclico de R1 podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) substituintes que podem ser iguais ou diferentes, e que são seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, oxo, halogenoCi-6 alquilo, Ci-6 alquilo ou -COCi-6 alquilo. Mais particularmente ainda, os qrupos arilo, heteroarilo ou 14 ΡΕ1802307 heterocíclico de R1 podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) substituintes que podem ser iguais ou diferentes, e que são seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, halogenoCi-6 alquilo, Ci-6 alquilo ou -COCi-6 alquilo.
Numa forma de realização em que R1 representa -aril-X-heteroarilo; -aril-X-heterociclilo ou -heteroaril-X-heteroarilo e o arilo ou heteroarilo ligado ao átomo de azoto do grupo pirrolidina é um anel com 6 membros, a ligação a X está na posição para em relação à fixação à ligação ao átomo de azoto do grupo pirrolidina
Numa forma de realização em que R1 representa -arilo ou -heteroarilo, em que os grupos arilo e heteroarilo são anéis com seis membros que estão substituídos por um substituinte, o substituinte está na posição para em relação à ligação a X.
Numa forma de realização mais específica, R1 representa: arilo (e.g. fenilo) opcionalmente substituído por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) grupos -COCi-6 alquilo (e.g. -COMe ou -COEt) ou ciano; aril-X-heteroarilo (e.g. -fenil-oxadiazolilo (particularmente -fenil-1,2,4-oxadiazolilo ou -fenil-1,3,4-oxadiazolilo), -fenil-1,3-oxazolilo, -fenil-isoxazo- 15 ΡΕ1802307 lilo, -fenil-pirrolilo (particularmente -fenil-pir-rol-l-ilo) ou -fenil-imidazolilo (particularmente -fenil-imidazol-l-ilo)) opcionalmente substituído no grupo arilo por um halogéneo (e.g. flúor), e/ou opcionalmente substituído no heteroarilo por um grupo Ci-6 alquilo (e.g. metilo ou etilo) ; aril-X-heterociclilo (e.g. -fenil-pirrolidinilo) opcionalmente substituído por um ou mais grupos oxo (e.g. -fenil-pirrolidin-2-ona); heteroarilo (e.g. piridinilo, pirimidinilo ou quino-linilo) opcionalmente substituído por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) grupos Ci_6 alquilo (e.g. metilo) ou halogenoCi-6 alquilo (e.g. CF3) ; ou heteroaril-X-heteroarilo (e.g. -piridinil-oxadiazo-lilo (particularmente -piridin-3-il-l,2,4-oxadiazoli-lo) opcionalmente substituído por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) grupos Ci-6 alquilo (e.g. metilo).
Numa forma de realização ainda mais específica, R1 representa arilo (e.g. fenilo) opcionalmente substituído por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) grupos -C0Ci-6 alquilo (e.g. -COMe) ou ciano; aril-X-heteroarilo (e.g. -fenil-oxadiazolilo (parti- 16 ΡΕ1802307 cularmente -fenil-1,2,4-oxadiazolilo), -fenil-oxazo-lilo (particularmente -fenil-1,3-oxazolilo) ou -fenil-imidazolilo (particularmente -fenil-lH-imida-zolilo)) opcionalmente substituído por halogéneo (e.g. flúor) ou um grupo Ci-6 alquilo (e.g. metilo ou etilo); ou heteroarilo (e.g. 3-piridinilo) opcionalmente substituído por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) grupos halo-genoCi-6 alquilo (e.g. CF3) .
Mais particularmente, R1 representa fenilo, opcionalmente substituído por um grupo -COCi-6 alquilo (e.g. -COMe); fenil-1,3-oxazol-4-ilo, opcionalmente substituído no grupo oxazolilo por um grupo Ci-6 alquilo (e.g. metilo); fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, opcionalmente substituído no grupo oxadiazolilo por um grupo Ci-6 alquilo (e.g. metilo); ou fenil-lH-imidazol-l-ilo, opcionalmente substituído no grupo imidazolilo por um grupo Ci_6 alquilo (e.g. metilo).
Noutra forma de realização, X representa CO ou 17 ΡΕ1802307 uma ligação. Numa forma de realização mais especifica, X representa uma ligação.
Ainda noutra forma de realização, m representa 0.
Numa forma de realização, n representa 0, 1 ou 2. Numa forma de realização mais especifica, n representa 0 ou 1, especialmente 0.
Em formas de realização em que R2 está presente, R2 pode representar metilo.
Numa forma de realização, p representa 1 ou 2. Numa forma de realização mais especifica, p representa 1.
Noutra forma de realização, R3 representa C2-6 alquilo (e.g. isopropilo ou isopentilo), C3-6 cicloalquilo (e.g. ciclobutilo) ou -C1-4 alquil-C3-6 cicloalquilo (e.g. -CH2-ciclopropilo).
Numa forma de realização mais especifica, R3 representa isopropilo, ciclobutilo ou -Cíb-ciclopropilo. Mais particularmente ainda, R3 representa isopropilo ou ciclobutilo.
Os compostos de fórmula (I) podem existir como estereoisómeros. A posição 3 do anel de pirrolidina é um centro quiral e podem existir nas formas R e S. Além disso, quando os anéis de pirrolidina e piperazina estão substi- 18 ΡΕ1802307 tuídos por R2 e R4 (i.e. quando m e n não representam 0) , os átomos de carbono substituídos também são centros quirais.
Numa forma de realização, a estereoquímica do átomo de carbono no grupo pirrolidina que está ligado ao grupo carbonilo tem a configuração S.
Em formas de realização em que R2 representa metilo, o referido grupo R2 pode estar ligado ao átomo de carbono adjacente ao grupo N-R3. Quando R2 representa metilo, a estereoquímica de R2 pode ter a configuração S. Numa forma de realização em que R2 representa metilo e está ligado ao átomo de carbono adjacente ao grupo N-R3, a estereoquímica de R2 tem a configuração S.
Num aspecto da invenção, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que: R1 representa arilo, aril-X-heteroarilo, heteroarilo ou heteroaril-X-heteroarilo; X representa uma ligação; m representa 0; n representa 0 ou 1; p representa 1 ou 2; 19 ΡΕ1802307 R2 representa metilo e está ligado ao átomo de carbono adjacente ao grupo N-R3; R3 representa C2-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo ou -C1-4 alquil-C3-6 cicloalquilo; em que os referidos grupos arilo heteroarilo de R1 podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) substituintes que podem ser iguais ou diferentes e que são seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, oxo, grupos C1-6 alquilo, halogenoCi-6 alquilo ou -COC1-6 alquilo; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto mais específico, R1 pode estar opcionalmente substituído por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) substituintes que podem ser iguais ou diferentes e que são seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, grupos C1-6 alquilo, halogenoCi-6 alquilo ou -COC1-6 alquilo.
Noutro aspecto, em que R1 é piridin-4-ilo ou pirimidin-4-ilo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano ou Ci_6 alquilo, R3 não representa -C1-4 alquil-Ci-6 cicloalquilo.
Os compostos de acordo com a invenção incluem os 20 ΡΕ1802307 exemplos E1-E60 como ilustrado adiante, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto mais específico, os compostos de acordo com a invenção incluem: 1-(1-Metiletil)— 4 —({(3S)-1-[4-(3-metil-l,2,4-oxadia-zol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E3) ; 1-[4-((3S)-3-{[(3S)-3-Metil-4-(1-metiletil)-1-pipera-zinil]carbonil}-1-pirrolidinil)fenil]etanona (E5); (2S)-2-Metil-l-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-piperazina (E6);
l-Ciclobutil-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E 13);
Cloridrato de l-ciclobutil-4-({(3S)-1-[6-(trifluoro-metil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (E17B); 1-({(3S)-1-[3-Fluoro-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-4-(1-metiletil)-piperazina (E24); 21 ΡΕ1802307 l-[4-((3S)-3-{[4-(1-Metiletil)hexa-hidro-lH-1,4-dia-zepin-l-il]carbonil}-1-pirrolidinil)fenil]etanona (E27); 1-(1-Metiletil)-4-({(35)-1- [4-(5-metil-l,3,4-oxadi-azol-2-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E30); 1-(1-Metiletil)-4 - ({ (35)-1- [4-(2-metil-l,3-oxazol-4-il) fenil] -3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E32);
Cloridrato de 4-((3S)-3-{[4-(1-metiletil)hexa-hidro-1H-1, 4-diazepin-l-il]carbonil}-1-pirrolidinil)benzo-nitrilo (E46);
Cloridrato de l-ciclobutil-4-({(3S)-1-[3-fluoro-4-(3-metil-1,2, 4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)piperazina (E52); ou
Dicloridrato de 1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil) -piperazina (E55).
Num aspecto mais especifico, os compostos de acordo com a invenção incluem: 1-[4- ((3S)-3-{[(35)-3-Metil-4-(1-metiletil)-1-pipera-zinil]carbonil}-1-pirrolidinil)fenil]etanona (E5); 22 ΡΕ1802307 1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(2-metil-l,3-oxazol-4-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E32);
Cloridrato de l-ciclobutil-4-({(3S)-1-[3-fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)piperazina (E52); ou
Dicloridrato de 1-(1-metiletil)-4-({(35)-1-[4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-3-pirrolidinil]carbo-nil)-piperazina (E55).
Devido à sua potencial utilização em medicina, os sais dos compostos de fórmula (I) são de preferência farmaceuticamente aceitáveis.
Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável pode ser formado por reacção de um composto de fórmula (I) com um ácido inorgânico ou orgânico adequado (como ácido bromidrico, clorídrico, sulfúrico, nitrico, fosfórico, succinico, maleico, fórmico, acético, propió-nico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzóico, sa-licílico, glutâmico, aspártico, p-toluenossulfónico, benze-nossulfónico, metanossulfónico, etanossulfónico, naftale-nossulfónico tal como 2-naftalenossulfónico, ou hexanóico), opcionalmente num solvente adequado tal como um solvente orgânico, para dar o sal que é normalmente isolado por exemplo por cristalização e filtração. Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) pode compreender ou ser por exemplo um sal bromidrato, 23 ΡΕ1802307 cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartarato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, metanossulfonato, etanossulfonato, naftalenossulfonato (e.g. 2-naftalenossul-fonato) ou hexanoato.
Os compostos bases livres podem ser convertidos nos correspondentes sais cloridratos por tratamento em metanol com uma solução de cloreto de hidrogénio em éter dietilico seguido por evaporação dos solventes. A invenção inclui no seu âmbito todas as formas estequeométricas e não estequeométricas possíveis dos sais dos compostos de fórmula (I) incluindo hidratos e solvatos.
Os compostos de fórmula (I) são capazes de existir em formas estereoisoméricas. Entender-se-á que a invenção abrange todos os isómeros geométricos e ópticos destes compostos e as suas misturas incluindo racematos. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas umas das outras por métodos conhecidos na técnica (e.g. separação por HPLC quiral) ou um qualquer isómero especfico pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou assimétrica. A invenção também abrange quaisquer formas tautoméricas e as suas misturas.
Num aspecto, a estereoquímica na posição e do anel de pirrolidina do composto de fórmula (I) está na 24 ΡΕ1802307 configuração S. Os compostos com esta estereoquímica são referidos como compostos de fórmula (Ia).
A presente invenção também proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, processo esse que compreende: (a) reacção de um composto de fórmula (II)
ou de um seu derivado opcionalmente activado ou protegido, em que R2, R4, m, n e p são como definidos acima e R3a é como definido para R3 acima ou um grupo que pode ser convertido em R3, com um composto de fórmula R1-L1, em que 25 ΡΕ1802307 R1 é como definido acima e L1 representa um grupo de saída adequado, como um átomo de halogéneo (e.g. flúor, cloro, bromo ou iodo) ou um grupo triflato, seguida por uma reacção de desprotecção consoante necessário; ou (b) reacção de um composto de fórmula (III)
em que R1, R4 e m são como definidos acima e L2 representa OH ou um grupo de saída adequado, tal como um átomo de halogéneo (e.g. cloro), com um composto de fórmula (IV)
em que R2, n e p são como definidos acima, R3a é como definido para R3 acima ou um grupo que pode ser convertido em R3; ou (c) desprotecção de um composto de fórmula (I) ou conversão de grupos que estão protegidos; ou (d) interconversão de um composto de fórmula (I) noutro. 26 ΡΕ1802307 O processo (a) tipicamente compreende a utilização de uma base adequada, tal como carbonato de potássio num solvente adequado como sulfóxido de dimetilo ou N,N-dimetilformamida a temperatura elevada. Alternativamente o processo (a) pode ser realizado com um catalisador adequado na presença de uma base adequada como t-butóxido de sódio ou fosfato de potássio num solvente como o-xileno, dioxano, tolueno ou dimetoxietano em atmosfera inerte, opcionalmente a uma temperatura elevada. Os catalisadores adequados incluem tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, bis(dibenzilidenoacetona) paládio e 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-di-metilamino)bifenilo, acetato(2'-di-t-butilfosfino-1,1'-bifenil-2-il)paládio II ou tris-(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) e 2-(diciclo-hexilfosfino)-bifenilo.
Um grupo R3a que pode ser convertido em R3 pode por exemplo ser um grupo protector como terc-butoxi-carbonilo que pode ser removido em condições ácidas, e.g. ácido trifluoroacético ou HC1 ou um grupo benziloxicar-bonilo ou benzilo que pode ser removido por hidrogenólise, para dar um composto em que R3a representa hidrogénio. A conversão subsequente num composto em que R3a representa R3 pode ser realizada por aminação redutiva com um composto de fórmula R3'=0 (em que R3' pode ser convertido num grupo R3) na presença de triacetoxiboro-hidreto de sódio ou alquilação com um composto de fórmula R3-L3 em que L3 é um grupo de saida como bromo ou iodo. 27 ΡΕ1802307 O processo (b) tipicamente compreende a activação do composto de fórmula (III) em que L2 representa OH com um reagente de condensação como cloridrato de 1-(3-dimetilami-nopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) na presença de 1-hidroxibenzotriazole (HOBT) ou l-hidroxi-7-azabenzotriazole (HOAT) num solvente adequado como diclorometano ou dimetil-formamida e opcionalmente na presença de uma base adequada, seguida por reacção com o composto de fórmula (IV) ou um sal deste composto.
Quando L2 representa um átomo de halogéneo (e.g. cloro) , o processo (b) tem lugar na presença de uma base adequada como trietilamina ou uma base num suporte sólido como dietilaminometilpoliestireno num solvente adequado como diclorometano. Os compostos de fórmula (III) em que L2 representa um átomo de halogéneo podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (III) em que L2 representa OH por tratamento com um agente halogenante adequado (e.g. cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo).
No processo (c), exemplos de grupos protectores e de meios para a sua remoção podem ser encontrados em T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1991) . Os grupos protectores de amina adequados incluem sulfonilo (e.g. tosilo), acilo (e.g. acetilo, 2 ', 2', 2'-tricloroethxicarbonilo, benziloxicarbonilo ou terc-butoxicarbonilo) e arilalquilo (e.g. benzilo), que podem ser removidos por hidrólise (e.g. utilizando um ácido 28 ΡΕ1802307 como ácido clorídrico) ou redutivamente (e.g. hidrogenólise de um grupo benzilo ou remoção redutiva de um grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo utilizando zinco em ácido acético) consoante apropriado. Outros grupos protectores de amina adequados incluem trifluoroacetilo (-COCF3) que pode ser removido por hidrólise catalisada por base ou um grupo benzilo ligado a uma resina em fase sólida, como um grupo 2,6-dimetoxibenzilo ligado a resina Merrifield (ligante de Ellman), que pode ser removido por hidrólise catalisada Oor ácido, por exemplo com ácido trifluoroacético. 0 processo (d) pode ser realizado utilizando procedimentos de interconversão convencionais tais como epimerização, oxidação, redução, alquilação, substituição aromática nucleófila ou electrófila, hidrólise de ésteres ou formação de ligações amida. Exemplos de reacções de acoplamento mediadas por metais de transição úteis como procedimentos de interconversão incluem os seguintes: reacções de acoplamento catalisadas por paládio entre electrófilos orgânicos, como halogenetos de arilo, e reagentes organometálicos, por exemplo ácidos borónicos (reacções de acoplamento cruzado de Suzuki); reacções de aminação e amidação catalisadas por paládio entre electrófilos orgânicos, como halogenetos de arilo, e nucleófilos, como aminas e amidas; reacções de amidação catalisadas por cobre entre electrófilos orgânicos (como halogenetos de arilo) e nucleófilos como amidas; e reacções de acoplamento mediadas por cobre entre fenóis e ácidos borónicos. 29 ΡΕ1802307
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados de acordo com o seguinte procedimento:
P {
ÍR-) “V-v fl fVj
H r>f /
V «TN, em que R2, R4, m, n e p são como definidos acima, R3a é como definido para R3 acima ou um grupo que pode ser convertido em R3, L3 representa OH ou um grupo de saída adequado tal como um átomo de halogéneo (e.g. cloro), e P1 representa um grupo protector adequado como t-butoxicarbonilo.
Quando L3 representa OH, o passo (i) tipicamente compreende a utilização de condições de acoplamento adequadas e.g. cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDO) na presença de 1-hidroxibenzo-triazole (HOBT) ou l-hidroxi-7-azabenzotriazole (HOAT), 30 ΡΕ1802307 opcionalmente na presença de uma base adequada e num solvente adequado como diclorometano ou dimetilformamida.
Quando L3 representa um grupo de salda adequado tal como um átomo de halogéneo (e.g. cloro), o passo (i) tipicamente compreende a utilização de uma base adequada como trietilamina ou de uma base num suporte sólido como dietilaminometilpoliestireno num solvente adequado como diclorometano. 0 passo (ii) tipicamente compreende uma reacção de desprotecção adequada utilizando condições correntes como as descritas acima para o processo (c). Quando P1 é um grupo terc-butoxicarbonilo isso pode envolver um ácido adequado como HC1 ou ácido trifluoroacético.
Os compostos de fórmula (III) em que L2 representa OH, podem ser preparados de acordo com o seguinte procedimento:
31 ΡΕ1802307 em que R1, R4 e m são como definidos acima, L4 representa um grupo de saída adequado tal como um átomo de halogéneo ou um grupo triflato e P2 representa um grupo protector adequado como metoxi, etoxi, t-butoxi ou benziloxi. O passo (i) é tipicamente realizado num solvente adequado como N,N-dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo na presença de uma base como carbonato de potássio a temperatura elevada. Alternativamente o passo (i) pode ser realizado com um catalisador adequado na presença de uma base adequada como t-butóxido de sódio ou fosfato de potássio num solvente como o-xileno, dioxano, tolueno ou dimetoxietano em atmosfera inerte opcionalmente a uma temperatura elevada. Os catalisadores adequados incluem tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) e 2-diciclo-hexil-fosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo, bis(dibenzilidenoacetona) paládio e 2-diciclo-hexil-fosfino-2'-(N,N-dimetilamino) bifenilo, acetato(2'-di-t-butil-fosfino-1,1'-bi-fenil-2-il)paládio II, ou tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (0) e 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo. O passo (ii) tipicamente compreende uma reacção de desprotecção adequada utilizando condições correntes como as descritas acima para o processo (c). Quando P2 é um grupo alcoxi como etoxi isto pode envolver hidrólise catalisada por ácido ou base adequada e.g. utilizando ácido clorídrico aquoso ou uma base como hidróxido de sódio ou hidróxido de litio.
Os compostos de fórmula (III) em que L2 repre- 32 ΡΕ1802307 senta um grupo de saída adequado, tal como um átomo de halogéneo (e.g. cloro) podem ser preparados por tratamento de um composto de fórmula (III) com cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo.
Os estereoisómeros do ácido pirrolidino-3-car-boxílico opcionalmente substituído em que a estereoquímica na posição 3 do anel de pirrolidina está nas configurações R ou S podem ser preparados de acordo com o procedimento apresentado adiante em que R4 e m são como descritos acima, P3 é um grupo protector, como benziloxicarbonilo ou terc-butoxicarbonilo, OX representa um grupo de saída como um grupo mesilato, tosilato ou triflato, cNu representa um agente nucleófilo carbonato que pode ser convertido num ácido carboxílico, e L5 e L6 representam grupos de saída adequados tais como um átomo de halogéneo (e.g. um átomo de cloro). Este esquema mostra a produção do enantiómero S, contudo entender-se-á que o enantiómero R pode ser produzido por um processo análogo.
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Passo Çi) OH Passo; Passo\ X"Le ’V,/' cNu 'ν'* j 1 ps ps (X) B .., Passo {í¥| / pa ·.· J . ·.· r ,. jjf ! m sso (yn | Hidrólise/1
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Passo (v) ff f DesproteqJo í ^ ,gowh (XI il)
H 33 ΡΕ1802307 O passo (i) é tipicamente realizado num solvente adequado como diclorometano na presença de uma base adequada como trietilamina a uma temperatura adequada como 0°C até à temperatura ambiente. O passo (ii) é tipicamente realizado num solvente adequado como diclorometano na presença de uma base adequada como trietilamina a uma temperatura adequada como 0°C até à temperatura ambiente. O passo (iii) é tipicamente realizado por reacção com um agente nucleófilo carbonado que pode ser convertido num ácido carboxilico, como um sal cianeto (e.g. KCN), num solvente adequado como DMSO a uma temperatura adequada como 90°C. O passo (iv) refere-se à situação em que P3 não é hidrolisado em condições ácidas. Este passo tipicamente compreende a utilização de um ácido como ácido clorídrico concentrado a uma temperatura adequada como a de refluxo. O passo (v) tipicamente compreende uma despro-tecção adequada utilizando condições correntes como as descritas acima para o processo (c). O passo (vi) refere-se à situação em que P3 pode ser hidrolisado, por exemplo, em que P3 é um grupo protector de uretana sensível a ácidos como benziloxi- 34 ΡΕ1802307 carbonilo ou terc-butoxicarbonilo. Este passo tipicamente compreende a utilização de um ácido como ácido clorídrico concentrado a uma temperatura adequada como a de refluxo. O ácido hidrolisa tanto o grupo protector de uretana como o grupo ciano/nitrilo.
Os compostos de fórmula (IX) em que m representa 0 estão disponíveis comercialmente (e.g. de Lancaster). Os compostos de fórmula (IX) em que m representa 1 ou 2 podem ser preparados seguindo procedimentos descritos ou análogos aos descritos na literatura. Por exemplo, o (3r,5r)-5-metil-3-pirrolidinol poderia ser preparado seguindo os procedimentos descritos no W02005/060665 (Esquema 10, 10-5) .
Os compostos de fórmula (XIV) podem ser utilizados para preparar estereoisómeros dos compostos de fórmula (V) e compostos de fórmula (VII) em que a estere-oquímica na posição 3 do anel de pirrolidina tem a configuração S ou R. Isto permite que sejam preparados estereoisómeros dos compostos de fórmula (I) em que a estereoquimica na posição 3 do anel de pirrolidina tem as configurações R ou S.
Os estereoisómeros dos compostos de fórmula (XIV) em que a estereoquimica na posição 3 do anel de pirrolidina está nas configurações S ou R podem ser utilizados para preparar estereoisómeros do composto de fórmula (V) em que a estereoquimica na posição 3 do anel de pirrolidina está 35 ΡΕ1802307 nas configurações R ou S, por reacçâo com um composto de fórmula P1-!7, em que P1 é como descrito acima e L7 é um grupo de saida adequado tal como um átomo de halogéneo. Esta reacçâo tipicamente tem lugar num solvente adequado como diclorometano na presença de uma base adequada como trietilamina a uma temperatura adequada como 0°C até à temperatura ambiente, quando P1 é terc-butoxicarbonilo, a reacçâo é tipicamente realizada utilizando dicarbonato de di-terc-butilo num solvente adequado como acetona aquosa a uma temperatura adequada, como 0°C.
Os estereoisómeros dos compostos de fórmula (XIV) em que a estereoquímica na posição 3 do anel de pirrolidina está nas configurações S ou R podem ser utilizados para preparar estereoisómeros do composto de fórmula (VII) em que a estereoquimica na posição 3 do anel de pirrolidina está nas configurações R ou S, por reacçâo com um composto de fórmula P2-H, em que P2 é como descrito acima. Esta reacçâo tipicamente decorre em condições ácidas a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente. O processo descrito acima é um de vários métodos possíveis para a produção de estereoisómeros dos compostos de fórmula (I) em que a estereoquímica na posição 3 do anel de pirrolidina está nas configurações R ou S. Os métodos considerados partilham todos eles um passo de reacçâo de um derivado de pirrolidina com um agente nucleófilo carbonado que pode ser convertido num ácido carboxílico como indicado a seguir: ΡΕ1802307 36 (R*U„/ m% s M - — Π í y {KV) V íXVt) em que R4 e m são como definidos acima, em que L7 representa um grupo de saida, tal como um átomo de halogéneo ou um grupo de saida definido por OX acima, em que Y representa um grupo protector ou R1 como definido acima, e em que cNu representa um agente nucleófilo carbonado que pode ser convertido num ácido carboxilico. O passo indicado acima é tipicamente realizado por reacção com um agente nucleófilo carbonado que pode ser convertido num ácido carboxilico, tal como um sal cianeto (e.g. KCN) , num solvente adequado como DMSO a uma temperatura adequada como 90°C.
Este esquema mostra a produção do enantiómero S, contudo entender-se-á que o enantiómero R pode ser produzido por um processo análogo.
Os compostos de fórmula (IV), (V), (VII), (IX) e R4-L4 ou são conhecidos da literatura ou podem ser preparados por métodos análogos.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm afinidade para e são antagonistas e/ou agonistas inversos do receptor H3 de 37 ΡΕ1802307 histamina e crê-se que têm utilização potencial no tratamento de doenças neurológicas incluindo doença de Alzheimer, demência (incluindo demência dos corpos de Lewy e demência vascular), disfunção da memória relacionada com a idade, deficiência cognitiva fraca, défice cognitivo, epilepsia, dor de origem neuropática incluindo neuralgias, neurite e dor lombar, e dor inflamatória incluindo osteo-artrite, artrite reumatóide, dor inflamatória aguda e dor lombar, enxaqueca, doença de Parkinson, esclerose múltipla, acidente vascular e perturbações do sono (incluindo narcolepsia e défices de sono associados a doença de Parkinson); doenças psiquiátricas incluindo esquizofrenia (particularmente défice cognitivo de esquizofrenia), sindrome de défice de atenção e hiperactividade, depressão, ansiedade e dependência; e outras doenças incluindo obesidade e doenças gastrointestinais.
Entender-se-á também que se prevê que os compostos de fórmula (I) sejam selectivos para o receptor H3 de histamina em relação a outros subtipos de receptores de histamina, tais como o receptor Hl de histamina. Geralmente, os compostos da invenção podem ser pelo menos 10 vezes mais selectivos para H3 em relação a Hl, tal como pelo menos 100 vezes mais selectivos.
Assim a invenção também proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como uma substância terapêutica no tratamento ou profilaxia das doenças acima referidas, em 38 ΡΕ1802307 particular défices cognitivos em doenças como a doença de Alzheimer e doenças neurodegenerativas relacionadas.
Noutro aspecto, a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento das doenças acima referidas.
Quando utilizados em terapêutica, os compostos de fórmula (I) são normalmente formulados numa composição farmacêutica corrente. Essas composições podem ser preparadas utilizando procedimentos correntes.
Assim, a presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica para utilização no tratamento das doenças acima referidas que compreende o composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados em associação com outros agentes terapêuticos reivindicados como sendo úteis como tratamentos modificadores da doença ou sintomáticos da doença de Alzheimer. Exemplos adequados desses outros agentes terapêuticos podem ser agentes que se 39 ΡΕ1802307 sabe que modificam a transmissão colinérgica tais como antagonistas de 5-HTê, agonistas muscarinicos Ml, antagonistas muscarinicos M2 ou inibidores de acetilcolines-terase. Quando os compostos são utilizados em associação com outros agentes terapêuticos, os compostos podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente por qualquer via conveniente. A invenção proporciona assim, num outro aspecto, uma associação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável com outro agente ou agentes terapêuticos.
As associações referidas acima podem convenientemente ser apresentadas para utilização na forma de uma formulação farmacêutica e assim as formulações farmacêuticas compreendendo uma associação como definida acima conjuntamente com um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável constituem um outro aspecto da invenção. Os componentes individuais dessas associações podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas.
Quando um composto de fórmula (I) ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável é utilizado em associação com um segundo agente terapêutico activo contra o mesmo estado patológico a dose de cada composto pode diferir da desse composto quando administrado por si só. As doses apropriadas serão prontamente determinadas pelos especialistas na técnica. 40 ΡΕ1802307
Uma composição farmacêutica da invenção, que pode ser preparada por mistura intima, com vantagem à temperatura ambiente e pressão atmosférica, está habitualmente adaptada para administração oral, parentérica ou rectal e, como tal, pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações liquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituiveis, soluções injectáveis ou para perfusão ou suspensões ou supositórios. São geralmente preferidas as composições para administração oral.
Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem estar em forma de dosagem unitária, e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes aglutinantes, enchimentos, lubrificantes para formação de comprimidos, desintegrantes e agentes molhantes aceitáveis. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal.
As preparações liquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires aquosos ou oleosos, ou podem estar na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo adequado antes da utilização. Essas preparações liquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes emulsionantes, veículos não aquosos (que podem incluir óleos alimentares)), conservantes e, se desejado, aromatizantes ou corantes convencionais . 41 ΡΕ1802307
Para administração parentérica, as formas de dosagem unitária fluidas são preparadas utilizando um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo estéril. O composto, dependendo do veiculo e da concentração utilizada, pode ser suspenso ou dissolvido no veiculo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido para injecção e esterilizado por filtração antes do enchimento num frasco ou ampola adequado e selagem. Com vantagem, adjuvantes como um anestésico local, conservantes e agentes tamponantes são dissolvidos no veiculo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após o enchimento do frasco e a água removida em vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente do mesmo modo, excepto que o composto é suspenso no veiculo em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser realizada por filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes da suspensão num veiculo estéril. Com vantagem, é incluído um tensoactivo ou agente molhante na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto. A composição pode conter desde 0,1% a 99% em peso, de preferência desde 10 a 60% em peso, do material activo, dependendo do método de administração. A dose do composto utilizado no tratamento das doenças anteriormente referidas vai variar do modo habitual com a gravidade das doenças, o peso de quem delas sofre, e outros factores semelhantes. Contudo, como guia geral as doses unitárias adequadas podem ser 0,05 a 1000 mg, mais preferencialmente 42 ΡΕ1802307 0,1 a 200 mg e mais preferencialmente ainda 1,0 a 200 mg, e essas doses unitárias podem ser administradas mais do que uma vez por dia, por exemplo duas ou três por dia. Essa terapêutica pode ser prolongada durante várias semanas ou meses.
As seguintes Descrições e Exemplos ilustram a preparação de compostos da invenção. Utilizou-se um reactor para micro-ondas Emrys™ Optimizer para reacções realizadas com aquecimento por micro-ondas. Onde indicado, utilizou-se colunas SXC-2 (20 g) de Varian Mega BE ou Isolute "flash" SCX-2 (20 g) para o processamento das reacções. As misturas em bruto foram aplicadas na coluna, os materiais não polares foram removidos com metanol e as aminas desejadas foram eluidas com amoníaco em metanol. Além disso, onde indicado, a MDAP ("Mass Directed Auto-Purification") foi realizada utilizando um sistema de purificação da Waters. As colunas utilizadas foram Atlantis da Waters (19 mm x 100 mm ou 30 mm x 100 mm). Os sistemas de solventes utilizados compreendiam solvente A (água + 0,1% de ácido fórmico) e solvente B (acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico) com gradientes na gama de 5-99% de solvente B em solvente A.
Descrição 1
(3i?)-3-Hidroxi-l-pirrolidinocarboxilato de benzilo (Dl) Método A
Adicionou-se cloroformato de benzilo (27,4 mL) a 43 ΡΕ1802307 uma solução com agitação de (R)-3-pirrolidinol (que pode ser obtido de Lancaster 19499; 16 g) e trietilamina (26,7 mL) em DCM seco (250 mL) a 0°C ao longo de 10 min em atmosfera inerte. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante mais 2 h. 0 solvente foi evaporado e o resíduo partilhado entre EtOAc (250 mL) e HC1 aquoso 0,5 M (80 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca (MgS04) e evaporada para dar o composto em epígrafe (Dl) como um óleo cor de laranja pálido (39 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 244 (MNa+) .
Método B
Dissolveu-se cloroformato de benzilo (90 mL com 95% de pureza) em DCM (100 mL) e adicionou-se gota a gota a uma solução arrefecida num banho de gelo e com agitação de (R) -3-pirrolidinol (que pode ser obtido comercialmente de Lancaster; 50 g) e trietilamina (84 mL) em DCM (700 mL) ao longo de 40 min sob árgon. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante mais 3 h. A mistura foi transferida para uma ampola de separação e lavada com HC1 aquoso 0,5 M (100 mL) e solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (100 mL) . A camada orgânica foi seca (MgS04) e evaporada para dar o composto em epígrafe (Dl) como um óleo cor de laranja pálido (126,1 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 244 (MNa+) 44 ΡΕ1802307
Descrição 2 (3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinocarboxilato de benzilo (D2)
Método A
Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (15 mL) a uma solução com agitação de (3R)-3-hidroxi-l-pirrolidi-nocarboxilato de benzilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 1, método A) (39 g) e trietilamina (30 mL) em DCM (400 mL) a 0°C ao longo de 10 min em atmosfera inerte. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante mais 0,5 h. A mistura reaccional foi então lavada com solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (80 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 50 mL) , seca (MgS04) e evaporada para dar o composto em epigrafe (D2) como um óleo cor de laranja pálido (50,7 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 322 (MNa+)
Método B (3R) -3- [ (metilsulfonil) oxi] -1-pirrolidinocarboxilato de benzilo
Cada um de dois lotes de 63 g de (3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinocarboxilato de benzilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 1, método B) foi dissolvido separadamente em DCM (500 mL) e trietilamina (47,5 mL) . As soluções resultantes foram agitadas e arrefecidas num banho 45 ΡΕ1802307 de gelo sob árgon. Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (24,5 mL) gota a gota a cada solução ao longo de 20 min. Cada reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante mais 1,5 h. Ambas as misturas reaccionais foram então combinadas numa ampola de separação e lavadas com solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (250 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 200 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) e evaporada em vácuo para dar o composto em epigrafe (D2) como um óleo cor de laranja espesso (169 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 322 (MNa+)
Descrição 3 (3S)-3-Ciano-l-pirrolidinocarboxilato de benzilo (D3)
Método A
Adicionou-se cianeto de potássio (21,8 g) a uma solução com agitação de (3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidino-carboxilato de benzilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 2, método A) (50 g) em DMSO (300 mL) e a mistura agitada a 90°C durante 4 h. O DMSO foi evaporado até um mínimo e o resíduo dissolvido em EtOAc (500 mL) , lavado com água (2 x 50 mL) , seco (MgS04) e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" [gel de sílica, EtOAc:hexano 1:1] e as fracções puras foram evaporadas para dar o composto em epígrafe (D3) como um óleo amarelo pálido (17,5 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 253 (MNa+) 46 ΡΕ1802307
Método B
Cada um de dois lotes de 84,5 g de (3R)-3-[(metilsulfonil)oxi]-1-pirrolidinocarboxilato de benzilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 2, método B) foi dissolvido separadamente em DMSO (650 mL) e adicionou-se a cada solução cianeto de potássio finamente triturado (46 g) . Ambas as reacções foram agitadas a 90°C durante 9 h. As misturas reaccionais em bruto foram então combinadas e o DMSO evaporado em vácuo. Adicionou-se solução aquosa saturada de cloreto de sódio (600 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com EtOAc (5 x 400 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram então secos (Na2S04) e evaporados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (sistema "flash" 75) , eluindo com um gradiente (0-50% de EtOAc em hexano) e as fracções puras foram evaporadas para dar o composto em epígrafe (D3) como um óleo amarelo pálido (89,4 g). LCMS com electropulverização (+ve) 253 (MNa+)
Descrição 4 Ácido (3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidinocarboxílico (D4)
Método A
Aqueceu-se (35)-3-ciano-l-pirrolidinocarboxilato 47 ΡΕ1802307 de benzilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 3, método A) (17,5 g) a refluxo numa mistura de ácido clorídrico concentrado (200 mL) e ácido acético glacial (40 mL) durante 4 h. A mistura reaccional foi evaporada em vácuo e re-evaporada de tolueno (2 x 100 mL). O resíduo foi dissolvido em água (50 mL) e acetona (30 mL), depois adicionou-se em sequência carbonato de sódio (8,5 g) e dicarbonato de di-terc-butilo (19,9 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h antes da evaporação da acetona em vácuo. A solução aquosa remanescente foi lavada com éter dietílico (2 x 20 mL), arrefecida num banho de gelo, acidificada até pH 3-4 com ácido clorídrico 2 M e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e evaporados para dar o composto em epígrafe (D4) como um sólido incolor (10,1 g). LCMS com electropulverização (-vo) 214 (M-H). ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 1,39 (9H, s), 1,91-2,05 (2H, m), 2,99-3,06 (1 H, m), 3,22-3,41 (4H, m), 12,48 (1 H, bs)
Método B (3S)-3-Ciano-l-pirrolidinocarboxilato de benzilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 3, método B) (88,5 g) foi aquecido a refluxo numa mistura de ácido clorídrico concentrado (450 mL) e ácido acético glacial (100 mL) durante 3 h. A mistura reaccional foi evaporada até à secura em vácuo e o resíduo dissolvido em água (200 mL) e acetona (120 mL). A solução foi arrefecida num banho de gelo, adicionou-se então carbonato de sódio (42,8 g) em 48 ΡΕ1802307 porções ao longo de 10 min seguido por dicarbonato de di-terc-butilo (101 g) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A acetona foi evaporada da mistura em vácuo e a solução aquosa remanescente foi lavada com éter dietilico (2 x 50 mL). A camada aquosa foi então arrefecida num banho de gelo, o pH foi ajustado para pH 3-4 com ácido clorídrico 2 M (mantendo a temperatura interna abaixo de 10°C) e extraída com EtOAc (4 x 400 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e evaporados. O resíduo foi dissolvido num volume mínimo de EtOAc quente e deixado cristalizar de um dia para o outro. O resíduo foi filtrado e seco para dar o composto em epígrafe (D4) como um sólido cristalino esbranquiçado (54,6 g) . Obteve-se mais 4,8 g por evaporação das águas mães e recristalização do resíduo de EtOAc quente. LCMS com electropulverização (-vo) 214 (M-H) . 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,39 (9H, s), 1,91-2,08 (2H, m), 2,99-3,07 (1 H, m), 3,18-3,44 (4H, m), 12,48 (1 H, bs)
Descrição 5 (3S)-3-{[4-(1-Metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-l-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (D5)
Método A
Adicionou-se EDO (3,21 g) , HOBT (l,13g) e 1— (1 — metiletil)piperazina (que pode ser obtida de Chess 1214; 1,07 g) em sequência a uma solução com agitação de ácido 49 ΡΕ1802307 (3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidinocarboxílico (pode ser preparado como descrito na Descrição 4, método A) (1,8 g) em DMF (20 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob árgon durante 3 h. A DMF foi removida por evaporação e o residuo partilhado entre EtOAc/solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (120:20 mL). A camada orgânica foi seca (Na2S04) , evaporada e o residuo purificado por cromatografia "flash" [gel de sílica, 0-10% de MeOH (contendo 10% de solução de amónia 0,88)/DCM]. As fracções limpas foram evaporadas para dar o composto em epígrafe (D5) como um óleo amarelo pálido (2,37 g). LCMS com electropulverização (+ve) 348 (MNa+)
Método B
Adicionou-se EDCI (35,6 g) e HOBT (12,6 g) em sequência a uma solução com agitação de ácido (3S)-1-(terc-butoxicarbonil) -3-pirrolidinocarboxílico (pode ser preparado como descrito na Descrição 4, método B) (20 g) em DMF (200 mL). Adicionou-se então 1-(1-metiletil)piperazina (que pode ser obtida comercialmente de Chess; 13,3 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob árgon durante 3 h. A DMF foi evaporada até um mínimo e o resíduo partilhado entre EtOAc/água (500:150 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 x 400 mL) . Os extractos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (40 mL), secos (Na2S04) e evaporada para dar o composto em epígrafe (D5) como um óleo cor de laranja pálido (27,1 g). LCMS com electropulverização (+ve) 348 (MNa+) 50 ΡΕ1802307
Método C
Adicionou-se EDCI (17,8 g), HOBT (6,28 g) e 1— (1— metiletil)piperazina (que pode ser obtida comercialmente de Chess; 5,96 g, 6,65 mL) a uma solução de ácido (35)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidinocarboxílico (pode ser preparado como descrito na Descrição 4, método B) (10 g) em DMF (100 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob árgon durante 3 h. A DMF foi evaporada, seguida por uma co-evaporação de acetato de etilo. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (300 mL) e água (60 mL) . A camada aquosa foi re-extraída com acetato de etilo (240 mL) e combinada com a camada de acetato de etilo original. Os extractos orgânicos foram secos (MgS04), filtrados e evaporados até à secura para dar o composto em epígrafe (D5) como um óleo castanho (10,8 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 326 (MH+)
Descrição 6 1-(1-Metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (D6)
Método A
Adicionou-se HC1 4 M em dioxano (15 mL) a uma solução de (35)-3-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]carbo-nil}-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (pode ser 51 ΡΕ1802307 preparado como descrito na Descrição 5, método A) (2,37 g) em MeOH (15 mL) e a mistura agitada durante 3 h em atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi então evaporada até à secura e o resíduo foi basificado com solução saturada de carbonato de potássio (10 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e evaporados para dar o composto em epígrafe (D6) como um óleo espesso amarelo pálido (1,46 g) . LCMS com electro-pulverização (+ve) 226 (MH+) . NMR (CDC13) δ 1,05 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,92-2,03 (3H, m), 2,47-2,52 (4H, m), 2,67-2,93 (3H, m), 3,04-3,13 (2H, m), 3,18-3,22 (1 H, m) , 3,52-3,55 (2H, m), 3,61-3,64 (2H, m).
Método B
Adicionou-se HC1 4 M em dioxano (60 mL) a uma solução de (3S)-3-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]carbo- nil}-1-pirrolidino-carboxilato de terc-butilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 5, método B) (27 g) em MeOH (60 mL) e a mistura foi agitada durante 4 h em atmosfera de árgon. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo dissolvido em solução saturada de carbonato de potássio (100 mL) e extraído com DCM (4 x 400 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e evaporados para dar o composto em epígrafe (D6) como um óleo cor de laranja pálido (12,92g). LCMS com electropul-verização (+ve) 226 (MH+) . 1R NMR (CDCI3) δ 1,05 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,91-2,04 (3H, m), 2,47-2,53 (4H, m), 2,67-2,93 (3H, m) , 3,04-3,13 (2H, m) , 3,18-3,22 (1H, m) , 3,52-3,55 (2H, m), 3,61-3,64 (2H, m) . 52 ΡΕ1802307
Método C
Adicionou-se HC1 4 M em dioxano (50 mL) a uma solução de (35)-3-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]carbo-nil}-1-pirrolidino-carboxilato de terc-butilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 5, método C) (10,8 g) em MeOH (50 mL) e a mistura foi agitada durante 16 h em atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e o resíduo dissolvido em metanol e aplicado num cartucho SCX, eluindo com metanol, seguido por amoníaco 2 M/metanol. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas até à secura, para dar o composto em epígrafe (D6) como um óleo cor de laranja/castanho (4,66 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 226 (MH+)
Descrição 7 1-terc-Butoxicarbonil-ciclobutil-piperazina (D7) l-terc-Butoxicarbonil-piperazina (5,6g) e ciclo-butanona (2,10 g) foram dissolvidas em DCM (100 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (6,37 g) em porções ao longo de 10 min. A mistura foi então agitada de um dia para o outro. A mistura reaccional foi lavada com NaOH 1 N (70 mL) e a camada de DCM foi seca (MgS04) e evaporada para dar o composto em epígrafe como um óleo (6,5 g) NMR δ [DMSO-d6] : 1,39 (9H, s) , 1,68-1,87 53 ΡΕ1802307 (4Η, m), 1,9-2,01 (2H, m), 2,15-2,2 (3H, m) , 2,5 (1 H, m), 2,6-2,78 (1 H, m), 3,18-3,3 (4H, m).
Descrição 8
Dicloridrato de 1-ciclobutil-piperazina (D8) 1-terc-Butoxicarboni1-4-ciclobutil-piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 7) (6,1 g)
foi dissolvida em MeOH seco (70 mL) seguida pela adição de HC1 4 N em dioxano (20 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob árgon durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o precipitado foi separado por filtração e seco numa estufa de vácuo para dar o composto em epígrafe (D8) como um sólido branco (4,05 g) . 1H NMR (DMSO): 1,63-1,80 (2H, m), 2,12-2,19 (2H, m), 2,34- (2H, m) , 3,08 (2H, m) , 3,43-3,56 (6H, m), 3,71 (1H, 9,70 (2H, bs) e 12,40 (1H, bs).
Descrição 9 (35)-3-[(4-Ciclobutil-l-piperazinil)carbonil]-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (D9)
Adicionou-se EDC (2,79 g), HOBT (0, 956 g) a uma solução de ácido (3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirroli-dinocarboxílico (pode ser preparado como descrito na Descrição 4) (1,522 g) em DMF (50 mL) e a reacção foi agitada 54 ΡΕ1802307 durante 10 minutos. Trietilamina (2,88 mL) foi então injectada com uma seringa na mistura reaccional e foi seguida pela adição de dicloridrato de 1-ciclobutil-piperazina (pode ser preparado como descrito na Descrição 8) (1,5 g) dissolvido em DMF (25 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Adicionou-se 50 mL de água à mistura reaccional e esta foi então lavada com 3 porções de EtOAc (30 mL) . A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e sete vezes com NaHC03 saturado (30 mL) . Em seguida, a componente orgânica foi seca sobre MgS04 e filtrada. O solvente do filtrado foi evaporado para dar o composto em epígrafe (D9) como um sólido castanho claro (2,81 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 360 (MNa+)
Descrição 10 l-Ciclobutil-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (D10)
Adicionou-se HC1 4 M em dioxano (5 mL) a uma solução de (3S)-3-[(4-ciclobutil-l-piperazinil)carbonil]-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 9) (2,81 g) em MeOH (75 mL) e a mistura foi deixada em repouso de um dia para o outro. O solvente foi então evaporado para dar um óleo castanho. O resíduo foi dissolvido em MeOH e carregado numa coluna SCX. 55 ΡΕ1802307 A coluna foi lavada com MeOH e eluída com NH3 2 M/MeOH. As fracções amoniacais foram combinadas e o solvente foi evaporado para dar o composto em epígrafe (Dl0) como um óleo castanho (0,8 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 238 (MH+) . NMR (CDCI3) δ 1,61-2,10 (9H, m) , 2,27-2,32 (4H, m) , 2,68-3,20 (6H, m) , 3,52-3,55 (2H, m) , 3,62-3,65 (2H, m).
Descrição 11 (3S)-3-{[4-(1-Etilpropil)-1-piperazinil]carbonil}-l-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (Dll)
Adicionou-se EDC (3,21 g) , HOBT (1,13 g) e 1-(1-etilpropil)-piperazina (1,31 g) sequencialmente a uma solução com agitação de ácido (3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidinocarboxílico (pode ser preparado como descrito na Descrição 4) (1,8 g) em DMF (20 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob árgon durante 3 h. A DMF foi removida por evaporação e o resíduo partilhado entre EtOAc/solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (120:20 mL). A camada orgânica foi seca (Na2S04) , evaporada e o resíduo purificado por cromato-grafia "flash" [gel de sílica, 0-10% de MeOH (contendo 10% de solução de amoníaco 0,88)/DCM]. As fracções limpas foram evaporadas para dar o composto em epígrafe (Dll) como um óleo amarelo pálido (2,80 g). LCMS com electropulverização (+ve) 376 (MNa+) 56 ΡΕ1802307
Descrição 12 1-(1-Etilpropil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (D12)
Adicionou-se HC1 4 M em dioxano (15 mL) a uma solução de (3S)-3-{[4-(1-etilpropil)-1-piperazinil]carbonil}-l- pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 11) (2,80 g) em MeOH (15 mL) e a mistura foi agitada durante 3 h em atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi então evaporada até à secura e o resíduo basificado com solução saturada de carbonato de potássio (10 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04> e evaporados para dar o composto em epígrafe (D12) como um óleo espesso amarelo pálido (2,0 g) . LCMS com electro-pulverização (+ve) 254 (MH+) . NMR (CDCI3) δ 0,90 (6H, t, J=7,2 Hz), 1,22-1,36 (2H, m), 1,37-1,51 (2H, m), 1,88-2,02 (2H, m), 2,14-2,21 (1 H, m) , 2,46-2,52 (4H, m) , 2,78-3,22 (6H, m) , 3, 47-3, 50 (2H, m) , 3,56-3,59 (2H, m) .
Descrição 13 4-(Ciclopropilmetil)-hexa-hidro-lH-1,4-diazepina-l-carboxilato de terc-butilo (D13)
Adicionou-se (bromometil)ciclopropano (3,9 mL) a uma mistura com agitação de carbonato de potássio (6,9 g) e hexa-hidro-lH-1,4-diazepina-l-carboxilato de terc-butilo (Aldrich 51,138-2; 5,0 g) em acetonitrilo (70 mL) e a 57 ΡΕ1802307 mistura foi aquecida a refluxo durante 5 h. O solvente foi evaporado e o resíduo partilhado entre EtOAc (100 mL) e água (30 mL) . A camada orgânica foi seca, evaporada e o resíduo purificado por cromatografia [gel de sílica, 0-10% de MeOH (contendo 10% de amónia 0,88)/DCM]. As fracções puras foram evaporadas para dar o composto em epígrafe (Dl3) como um sólido amarelo pálido (3,25 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 255 (MH+) .
Descrição 14
Dicloridrato de 1-(ciclopropilmetil)-hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (Dl4)
Adicionou-se HCl 4 M em dioxano (10 mL) a uma solução de 4-(ciclopropilmetil)-hexa-hidro-lH-1,4-diaze-pina-l-carboxilato de terc-butilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 13) (3,25 g) em MeOH (10 mL) e a solução foi agitada durante 2,5 h à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para dar o composto em epígrafe (D14) como um sólido bege (2,8 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 155 (MH+) .
Descrição 15 (3S)-3-{[4-(Ciclopropilmetil)-hexa-hidro-lH-1,4-diazepin-l-il]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (D15)
Adicionou-se sequencialmente EDC (2,67 g), HOBT 58 ΡΕ1802307 (0,94 g) e dicloridrato de 1-(ciclopropilmetil)-hexa-hidro-1H-1,4-diazepina (pode ser preparado como descrito na Descrição 14) (1,6 g) a uma solução com agitação de ácido
(35)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidinocarboxílico (pode ser preparado como descrito na Descrição 4) (1,5 g) em DMF (20 mL) . Adicionou-se diisopropiletilamina (2,67 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob árgon durante 3 h. A DMF foi removida por evaporação e o resíduo partilhado entre EtOAc/solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (100:10 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) e evaporada para dar o composto em epígrafe (D15) como um óleo amarelo pálido (1,96 g). LCMS com electropulverização (+ve) 352 (MH+)
Descrição 16 1-(Ciclopropilmetil)-4-[(3S)-pirrolidin-3-ilcarbonil]-hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (D16)
Adicionou-se HC1 4 M em dioxano (10 mL) a uma solução de (3S)-3-{[4-(ciclopropilmetil)-hexa-hidro-lH-1,4-diazepin-l-il]-carbonil}pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 15) (1,96 g) em MeOH (10 mL) e a mistura foi agitada de um dia para o outro em atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi então evaporada até à secura e o resíduo dissolvido em MeOH, aplicado numa SCX (20 g) e o cartucho eluído com MeOH seguido por NH3 2 M/MeOH (50 mL) . As fracções amoniacais foram evaporadas para dar o composto em epígrafe (D16) como 59 ΡΕ1802307 um óleo cor de laranja pálido (0,795 g). LCMS com electropulverização (+ve) 252 (MH+) . 1H NMR (CDCI3) δ 0,0- 0,1 (2 H, m), 0,39-0,48 (2H, m) , 0,70-0,81 (1H, m) , 1,74- 1,96 (5H, m), 2,29 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,57-2,76 (5H, m) , 2,85 (1 H, dd, J=ll, 2, 8,4 Hz), 2,97-3,13 (3H, m) , 3,47-3,59 (4H, m) .
Descrição 17 (3S)-l-Benziloxicarbonil-3-metilpiperazina (D17)
Dissolveu-se (S)-2-metilpiperazina (10 g) em DCM seco (200 mL) . Adicionou-se trietilamina (14,5 mL) e a reacção foi arrefecida a 0°C. Adicionou-se cloroformato de benzilo (18,66 g) em DCM seco (30 mL) gota a gota à mistura reaccional, que foi então agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A camada de DCM foi então lavada com bicarbonato saturado e água, seca (MgS04) e filtrada e o solvente removido para dar um óleo. O óleo foi absorvido em sílica e depois purificado por cromatografia numa coluna de sílica ("flash", coluna de tamanho E) eluindo com um gradiente de MeOH/NH4OH em DCM (sendo 0 componente MeOH/NH4OH constituído por metanol contendo 10% de solução de amoníaco 0,88). O produto foi eluído com 6% do componente NH4OH/MeOH para dar o composto em epígrafe (D17) como um óleo (10,18 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 235 (MH+) . 60 ΡΕ1802307
Descrição 18 (2S)-1-(1-Metiletil)-4-(benziloxicarbonil)-2-metilpiperazina (D18)
Adicionou-se carbonato de potássio (8,8 g) a uma solução de (3S)-l-benziloxicarbonil-3-metilpiperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 17) (7,5 g) em CH3CN (100 mL) , seguido por iodeto de isopropilo (10,0 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. Deixou-se que a mistura reaccional arrefecesse até à temperatura ambiente e o carbonato de potássio foi separado por filtração. O solvente foi removido do filtrado para dar um óleo que foi partilhado entre EtOAc e água. A camada de EtOAc foi seca (MgS04) , filtrada e o solvente removido para dar o composto em epígrafe (D18) como um óleo (8,39 g) . LCMS com electropulverizaçâo (+ve) 277 (MH+) .
Descrição 19
Dicloridrato de (2S)-1-(1-metiletil)-2-metilpiperazina (D19)
Dissolveu-se (2S)-1-(1-metiletil)-4-(benziloxicarbonil) -2-metilpiperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 18) (8,39 g) em EtOH (150 mL) e tratou-se com pasta de Pd a 10% sobre C (4 espátulas cheias) e agitou-se sob hidrogénio em condições atmosféricas de um dia para o outro. O catalisador foi separado 61 ΡΕ1802307 por filtração e o solvente foi removido por evaporação. Adicionou-se HC1 1 N etéreo (100 mL) e a mistura reaccional foi evaporada, filtrada e seca num exsicador para dar o composto em epígrafe (D 18) (4,5 g) . LCMS com electro- pulverização (+ve) 143 (MH+) .
Descrição 20 (3S)-3-{[(3S)-4-(1-Metiletil)-3-metil-l-piperazinil]carbo-nil}-l-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (D20) EDC (1,73 g) , HOBT (0,609 g) e dicloridrato de (2S)-1-(1-metiletil)-2-metilpiperazina (pode ser preparado como descrito na Descrição 19) (0,978 g) e diisopropil-etilamina (1,73 mL) foram adicionados sequencialmente a uma solução de ácido (3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirroli-dinocarboxílico (pode ser preparado como descrito na Descrição 4) (0,97 g) em DMF (10 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob árgon durante 3 h. A maior parte da DMF foi removida por evaporação e o resíduo partilhado entre EtOAc/solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (150:20 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (5 mL), seca (MgS04), evaporada e o resíduo purificado por cromatografia numa coluna de sílica (sistema FM(II)), eluindo com 0-10% de NH3 2 M/MeOH em DCM. As fracções limpas foram evaporadas para dar o composto em epígrafe (D20) como um óleo amarelo pálido (0,86 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 362 (MNa+) 62 ΡΕ1802307
Descrição 21 (2S)-1-(1-Metiletil)-2-metil-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbo-nil]-piperazina (D21)
Adicionou-se HC1 4 M em dioxano (10 mL) a uma solução de (3S)-3-{[(3S)-4-(1-metiletil)-3-metil-l-pipera-zinil]carbonil}-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 20) (0,86 g) em MeOH (5 mL) e a mistura foi agitada de um dia para o outro em atmosfera de árgon. O solvente foi removido em vácuo e o residuo foi dissolvido em MeOH (20 mL), aplicado num cartucho SCX de 20 g e eluido com MeOH (50 mL) seguido por NH3 2 M/MeOH (50 mL) . As fracções amoniacais foram evaporadas e secas para dar o composto em epígrafe (D21) como um óleo amarelo pálido (0,58 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 240 (MH+) . 2H NMR (CDC13) δ 0,84 (3H, d, J=6,4Hz) , 1,06 (3H, t, J=7,2), 1,09 (3H, d, J=6,4 Hz), 1, 90-2,04 (4H, m) , 2,19-2,29 (1H, m) , 2,50-3,29 (9H, m), 3, 62-3, 83 (1H, m) , 4,17-4,29 (1H, m).
Descrição 22 4-Bromo-N-[(1-(dimetilamino)etilideno]benzamida (D22) 4-Bromobenzamida (51,48 g) foi aquecida em dime-tilacetal de N,N-dimetilacetamida (165 mL) a 120°C durante 2 h. Deixou-se que a solução arrefecesse de um dia para o 63 ΡΕ1802307 outro e o produto cristalizou como agulhas amarelas pálidas, que foram recolhidas por filtração, lavadas no filtro com éter dietilico e secas de um dia para o outro a 40°C em vácuo para dar o composto em epígrafe (D22) (57,84 g) . XH NMR δ [DMSO-d6] : 2,26 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,14 (3H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,6 Hz) .
Descrição 23 5-(4-Bromofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (D23) 4-Bromo-N-[(1-(dimetilamino)etilideno]benzamida (pode ser preparado como descrito na Descrição 22) (57,8 g) foi tratada com uma solução de cloridrato de hidroxilamina (19,6 g) em solução de NaOH 1 M (350 mL) . Adicionou-se dioxano (350 mL) e ácido acético glacial (450 mL) e a solução resultante foi agitada a 25°C durante 30 min e depois a 90°C durante 3 h. Após arrefecimento de um dia para o outro, o produto cristalino (agulhas incolores) foi recolhido por filtração, lavado com ácido acético aquoso diluído e água e seco a 50°C em vácuo para dar o composto em epígrafe (D23). A concentração do filtrado deu uma segunda colheita do produto, espectroscopicamente idêntico ao primeiro, que foi recolhido e seco como antes (46,1 g no total). XH NMR δ [CDC13] : 2,48 (3H, s) , 7,67 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz); (MH)+ = 239, 241. 64 ΡΕ1802307
Descrição 24 4- (Ciclobutil) -hexa-hidro-1 Jí-1, 4-diazepina-l-carboxilato de terc-butilo (D24)
Hexa-hidro-lií-1,4-diazepina-l-carboxilato de terc-butilo (Aldrich 51,138-2; 10,0 g) foi dissolvido em DCM (300 mL) . Adicionou-se ciclobutanona (7,5 mL) e a reacção foi deixada com agitação durante 5 min. Adicionou-se então triacetoxiboro-hidreto de sódio (21,1 g) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi lavada com solução saturada de carbonato de potássio (2 x 200 mL). A camada orgânica foi seca (MgS04) e evaporada para dar o composto em epígrafe (D24) como um óleo transparente (11,3 g).
Descrição 25
Dicloridrato de 1- (ciclobutil) hexa-hidro-lií-1,4-diazepina (D25)
Dissolveu-se 4- (ciclobutil) -hexa-hidro-lií-1,4-diazepina-l-carboxilato de terc-butilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 24) (11,3 g) foi dissolvido em metanol (200 mL) e adicionou-se HC1 4 N em dioxano (100 mL). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e depois foi co-evaporada de tolueno (3 x 50 mL) para dar o composto em epígrafe (D25) como um sólido branco (9,8 g). NMR δ (DMSO-d6) : 11,95 (1H, s) , 9,55 (1H, s), 9,64 (1H, 65 ΡΕ1802307 s), 3, 78-3, 08 (9H, m) , 2,51-2,07 (6H, m) , 1,80-1,51 (2H, m) .
Descrição 26
Dicloridrato de 1-(ciclopropilmetil)piperazina (D26)
Adicionou-se (bromometil)ciclopropano (2,86 mL) a uma mistura com agitação de carbonato de potássio (7,4 g) e 1-piperazinocarboxilato de terc-butilo (5,0 g) em aceto- nitrilo (70 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 5 h. A mistura foi arrefecida, filtrada e o solvente evaporado. O residuo foi dissolvido em MeOH (20 mL), adicionado a HCl 4 M em dioxano (20 mL) e a solução agitada durante 2,5 h à temperatura ambiente. O precipitado foi separado por filtração e seco para dar o composto em epígrafe (D26) como um sólido branco (4,4 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 141 (MH+) .
Descrição 27 (3S)-3-{[-4-ciclopropilmetil)-l-piperazinil]carbonil}-l-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (D27)
Adicionou-se EDC (2,67 g), HOBT (0,94 g) e dicloridrato de 1-(ciclopropilmetil)piperazina (1,5 g) (pode ser preparado como descrito na Descrição 26) sequencialmente a uma solução com agitação de ácido (3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidinocarboxílico (pode ser 66 ΡΕ1802307 preparado como descrito na Descrição 4) (1,5 g) em DMF (20 mL) . Adicionou-se diisopropiletilamina (2,67 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob árgon durante 3 h. A DMF foi removida por evaporação e o residuo partilhado entre EtOAc/solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (100:10 mL) . A camada orgânica foi seca (MgS04) e evaporada para dar o composto em epígrafe (D27) como um óleo amarelo pálido (1,83 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 338 (MH+)
Descrição 28 1-(Ciclopropilmetil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]-piperazina (D28)
Adicionou-se HC1 4 M em dioxano (20 mL) a uma solução de (3S)-3-{[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]car-bonil}-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 27) (1,83 g) em MeOH (10 mL) e a mistura foi agitada durante 16 h em atmosfera de árgon e depois evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em MeOH (50 mL) , carregado num cartucho SCX de 20 g e eluído com MeOH (50 mL) seguido por NH3 2 M/MeOH (50 mL). As fracções amoniacais foram evaporadas para dar o composto em epígrafe (D28) como um óleo espesso amarelo pálido (1,16 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 238 (MH+) . JH NMR (CDCI3) δ: 0,0-0,1 (2H, m) , 0,39-0,48 (2H, m) , 0,70-0,81 (1H, m) , 1, 80-1, 92 (2H, m) , 2,10-2,20 (3H, m) , 2,36-2,42 (4H, m) , 2,69-3,11 (5H, m) , 3, 43-3, 57 (4H, m) . 67 ΡΕ1802307
Descrição 29 (R, S)-3-[(4-ciclobutil-hexa-hidro-lH-l,4-diazepin-l-il)car-bonil]-l-pirrolidinocarboxilato de 1-terc-butilo (D29) Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidinocar-boxílico (6,6 g) em DMF seca (150 mL) foi tratado com EDC (12,17 g) e HOBT (4,17 g). A mistura reaccional foi então agitada à temperatura ambiente durante 20 min. Adicionou-se dicloridrato de 1-(ciclobutil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (pode ser preparado como descrito na Descrição 25) (6,66 g) à solução com agitação seguido por trietilamina (12,8 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi então vertida em água (500 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 x 100 mL), secas (MgS04) e concentradas para dar um óleo castanho (8,8 g). LCMS com electropulverizaçâo (+ve) 352 (MH+) .
Descrição 30 (R,S)-l-Ciclobutil-4-(3-pirrolidinilcarbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (D30)
Método A (R,S)-3-[(4-ciclobutil-hexa-hidro-lu-l,4-diazepin-l-il)carbonil]-1-pirrolidinocarboxilato de 1-terc-butilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 29) (l,7g) em MeOH seco (30 mL) foi tratado com HC1 4 N em 68 ΡΕ1802307 dioxano (10 mL) e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada até à secura para dar um óleo castanho (1,7 g) que foi dissolvido em água (5 mL) e tratado com K2CO3 sólido em excesso para libertar a base livre que foi extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos foram secos (MgS04) e concentrados para dar o composto em epígrafe (D30) como um resíduo oleoso (1,08 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 252 (MH+) .
Método B
Uma solução de (R,S)-3-[(4-ciclobutil-hexa-hidro-1H-1,4-diazepin-l-il)carbonil]-1-pirrolidinocarboxilato de 1-terc-butilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 29) (8,8 g) em MeOH (200 mL) foi tratada com HC1 4 N em dioxano (40 mL) e depois agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. O solvente foi evaporado para dar uma goma castanha que foi dissolvida em MeOH (60 mL) e dividida em 3 alíquotas. Cada alíquota (20 mL) foi vertida numa coluna SCX de 50 g que foi lavada com MeOH (50 mL) e depois eluída com solução de amoníaco 2 N em MeOH (4 0 mL) . As soluções de amoníaco foram combinadas e evaporadas até à secura para dar o composto em epígrafe (D30) (5,5 g) LCMS com electropulverização (+ve) (252) (MH+).
Descrição 31 5-(4-Bromo-3-fluorofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (D31)
Aqueceu-se ácido 4-bromo-3-fluorobenzóico (10,09 69 ΡΕ1802307 g) a refluxo em cloreto de tionilo (100 mL) durante 4 h e depois deixou-se arrefecer. A mistura foi evaporada em vácuo e o resíduo re-evaporado com DCM (2 x) para dar o cloreto de ácido como um óleo castanho claro. Este foi adicionado gota a gota a uma solução com agitação vigorosa e arrefecimento com gelo de amoníaco aquoso concentrado (100 mL) e o produto precipitado foi recolhido por filtração, lavado no filtro com água e seco a 40°C em vácuo para dar 4-bromo-3-fluorobenzamida como um sólido branco (9,13 g) . Este material e dimetil acetal de N, N-dimetilacetamida (27 mL) foram aquecidos conjuntamente a 120°C durante 2 h. A reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o líquido evaporado em vácuo para dar uma goma castanha que foi partilhada entre hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e EtOAc. O extracto orgânico foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco e evaporado para dar o intermediário acilamidina como uma goma que solidificou em vácuo, de um dia para o outro (12,3 g). Este intermediário foi tratado com uma solução de cloridrato de hidroxilamina (4,16 g) em NaOH aquoso 1 M (74,2 mL), dioxano (75 mL) e ácido acético glacial (95 mL). A mistura reaccional foi primeiro agitada à temperatura ambiente durante 30 min e depois aquecida a 90°C durante 3 h. Por arrefecimento formou-se uma primeira colheita de cristais que foram separados por filtração e secos em vácuo a 50°C para dar o composto em epígrafe (D31) (5,5 g) . O filtrado deu uma segunda colheita de cristais (2,1 g). LCMS com electropulverização (+ve) 257 e 259 (MH+) . 70 ΡΕ1802307
Descrição 32 5-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (D32)
Ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico(5,27 g) foi aquecido a refluxo em cloreto de tionilo (50 mL) durante 4 h e depois deixado arrefecer. A mistura foi evaporada em vácuo e o resíduo re-evaporado com DCM (2 x) para dar o cloreto de ácido como um óleo castanho claro. Este foi adicionado gota a gota a uma solução com agitação vigorosa e arrefecimento com gelo de amoníaco aquoso concentrado (50 mL) e quando a adição estava completa a mistura foi agitada durante 5 min e depois extraída (3 x) com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (Na2S04) e evaporados para dar 4-bromo-2-fluorobenzamida como um sólido branco (4,72 g) . Este material e dimetil acetal de N,N-dimetilacetamida (17 mL) foram aquecidos conjuntamente a 120°C durante 2 h. A reacção foi deixada arrefecer até à ta e o líquido evaporado em vácuo para dar uma goma castanha que foi partilhada entre hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e EtOAc. O extracto orgânico foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (Nâ2S04) e evaporada até uma goma. Esta foi purificada por cromatografia (gel de sílica, eluente hexano/EtOAc) para dar o intermediário acilamidina como uma goma que solidificou em vácuo (4,15 g). Adicionou-se clori-drato de hidroxilamina (1,32 g) em solução de NaOH 1 N 71 ΡΕ1802307 (23,5 mL), seguida por dioxano (23,5 mL) e depois AcOH (30 mL). A mistura reaccional foi agitada à ta durante 30 min e depois aquecida a 90°C durante 3 h. A reacção foi deixada arrefecer até à ta e vertida em água. O pH foi ajustado para ~9 por adição de NaHC03 sólido e o produto precipitado foi recolhido por filtração, lavado no filtro com água e seco a 40°C em vácuo para dar o composto em epígrafe (D32) como um sólido castanho acinzentado (2,82 g). LCMS com electropulverização (+ve) 257 e 259 (MH+) .
Descrição 33 4- (1-Metiletil) -hexa-hidro-lií-1,4-diazepina-l-carboxilato de 1-terc-butilo (D33)
Método A
Hexa-hidro-lií-1,4-diazepina-l-carboxilato de terc-butilo (que pode ser obtido de Aldrich 51,138-2; 10,0 g) foi dissolvido em DCM (200 mL). Adicionou-se acetona (7,33 mL) e a reacção foi deixada com agitação durante 5 min. Adicionou-se então triacetoxiboro-hidreto de sódio (21,0 g) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi lavada com solução saturada de carbonato de potássio (2 x 200 mL) . A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e evaporada para dar o composto em epígrafe (D33) como um óleo transparente (11,0 g). 72 ΡΕ1802307
Método B
Hexa-hidro-li7-l, 4-diazepina-l-carboxilato de terc-butilo (que pode ser obtido de Aldrich 51,138-2; 25,06 g) foi dissolvido em acetonitrilo (250 mL). Adicionou-se carbonato de potássio anidro (34,5 g) e 2-iodopropano (63 g, 37 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 18 h. A mistura arrefecida foi filtrada e os sólidos foram lavados com acetonitrilo. Os filtrados combinados foram evaporados e o óleo residual foi dissolvido em éter dietilico, lavado com água, solução de tiossulfato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (Na2S04) e evaporado para dar o composto em epígrafe (D33) como um óleo castanho claro (29,8 g).
Descrição 34
Dicloridrato de l-(l-metiletil)-hexa-hidro-lH-l,4-diazepina (D34) 4- (1-Metiletil)-hexa-hidro-lH-1,4-diazepina-l-carboxilato de 1-terc-butilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 33) (11,0 g) foi dissolvido em metanol (200 mL) e adicionou-se HC1 4 N em dioxano (100 mL). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e depois evaporada para dar o composto em epígrafe (D34) como um sólido branco (9,6 g) . 1H NMR δ (CDCI3) : 11,35 (1H, s), 10,22 (1H, s), 9,72 (1H, s), 4,15-3,52 (9H, m) , 2,83-2,40 (2H, m), 1,47 (6H, d, J=6,24 Hz). 73 ΡΕ1802307
Descrição 35 (R,S)-3-{[4-(1-metiletil)-hexa-hidro-líf-1,4-diazepin-l-il]carbonil}-l-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (D35)
Adicionou-se EDC (3,57 g), HOAT (0,1 g) e diclo-ridrato de 1-(1-metiletil)-hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (pode ser preparado como descrito na Descrição 34) (2,0 g) sequencialmente a uma solução com agitação de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidino carboxilico (2,0 g) em DMF (80 mL). Adicionou-se diisopropiletilamina (4,06 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob árgon durante 3 h. Adicionou-se solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (100 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 3) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), evaporados e o resíduo purificado por cromatografia "flash" [gel de sílica, 0-10% de MeOH (contendo 10% de solução de amoníaco 0,88)/DCM]. As fracções puras foram evaporadas para dar o composto em epígrafe (D35) como um sólido branco (1,55 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 362 (MNa+)
Descrição 36 (J?, S) -1- (1-metiletil) -4- (3-pirrolidinilcarbonil) hexa-hidro-1H-1,4-diazepina (D36)
Adicionou-se HCl 4 M em dioxano (10 mL) a uma solução de (R, S)-3-{ [4-(1-metiletil) -hexa-hidro-lfí-1,4-diazepin-l-il]carbonil}-1-pirrolidinocarboxilato de terc- 74 ΡΕ1802307 butilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 35) (1,52 g) em MeOH (10 mL) e a mistura foi agitada durante 2 h em atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi então evaporada até à secura e o resíduo basificado com solução saturada de carbonato de potássio (10 mL) e extraído com DCM (3 x 50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e evaporados para dar o composto em epígrafe (D36) como um óleo incolor (0,78 g). 1H NMR (CDCI3) δ 0,99 (6H, d, J=6,5 Hz), 1,77-2,05 (4H, m), 2,52-3,12 (11H, m) , 3, 52-3, 62 (4H, m).
Descrição 37 Ácido (3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidinocarboxílico (D37) O composto em epígrafe (D37) foi preparado utilizando um processo análogo ao descrito nas Descrições 1 a 4 a partir de (S)-3-pirrolidinol (Lancaster 19498). LCMS com electropulverização (-vo) 214 (M-H). NMR (DMSO-d6) δ 1,39 (9H, s), 1,91-2,05 (2H, m), 2,99-3,06 (1H, m), 3,22-3,41 (4H, m), 12,48 (1H, bs).
Descrição 38 l-Ciclobutil-4-[(3R)-3-pirrolidinilcarbonil]hexa-hidro-lH-1,4-diazepina O composto em epígrafe (D38) foi preparado utilizando um processo análogo ao descrito nas Descrições 5 e 75 ΡΕ1802307 6 a partir de ácido (3í?)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirro-lidinocarboxílico (pode ser preparado como descrito na Descrição 37) e dicloridrato de 1-ciclobutil-hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (pode ser preparado como descrito na Descrição 25). LCMS com electropulverização (+ve) 252 (MH+) .
Descrição 39 (3S) -3-{ [4-(1-Metiletil)hexa-hidro-lií-1,4-diazepin-l-il]-carbonil}-l-pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D39)
Método A
Adicionou-se EDC (4,5 g), HOBT (1,6 g) e dicloridrato de 1-(1-metiletil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (pode ser preparado como descrito na Descrição 34) (2,5 g) sequencialmente a uma solução com agitação de ácido (3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidino carboxílico (pode ser preparado como descrito na Descrição 4) (2,5 g) em DMF (25 mL) . Adicionou-se diisopropiletilamina (4,45 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob árgon durante 2 h. A DMF foi removida por evaporação e o resíduo partilhado entre EtOAc/solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (100:50 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4), evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia "flash" [gel de sílica, 0-10% de MeOH (contendo 10% de solução de amoníaco 0,88)/DCM]. As fracções limpas foram evaporadas 76 ΡΕ1802307 para dar o composto em epígrafe (D39) como um óleo amarelo pálido (2,2 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 362 (MNa+).
Método B
Dicloridrato de 1-(1-metiletil)hexa-hidro-lH-l,4-diazepina (pode ser preparado como descrito na Descrição 34) (15 g) e diisopropiletilamina (26,8 mL) foram adicio nados sequencialmente a uma mistura de ácido (3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidino carboxílico (pode ser preparado como descrito na Descrição 4) (15 g), EDC (26,7 g) e HOBT (9,4 g) em DMF (150 mL) e a reacção foi agitada durante 16 h. A DMF foi evaporada e o resíduo partilhado entre EtOAc/solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (500:150 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (4 x 350 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e evaporadas para dar o composto em epígrafe (D39) como um óleo cor de laranja (21,5 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 362 (MNa+).
Descrição 40 1-(1-Metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]hexa-hidro-1H-1,4-diazepina (D40)
Método A
Adicionou-se HC1 4 M em dioxano (10 mL) a uma 77 ΡΕ1802307 solução de (3S)-3-{[4-(1-metiletil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepin-l-il]carbonil}-l-pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 39) (2,2 g) em MeOH (10 mL) e a mistura foi agitada durante 2 h em atmosfera de árgon. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em MeOH (30 mL) e dividido em 3 alíquotas. Cada alíquota foi aplicada num cartucho SCX de 10 g que foi eluído com MeOH (50 mL) seguido por NH3 2 M/MeOH (50 mL) . As fracções amoniacais foram evaporadas para dar o composto em epígrafe (D4 0) como um óleo cor de laranja pálido (1,33 g). LCMS com electropulverização (+ve) 240 (MH+) .
Método B
Adicionou-se HC1 4 M em dioxano (60 mL) a uma solução de (3S)-3-{[4-(1-metiletil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepin-l-il]carbonil}-1-pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito na Descrição 39) (21,5 g) em MeOH (60 mL) e a mistura foi agitada durante 1 h em atmosfera de árgon. O solvente foi evaporado e o resíduo partilhado entre DCM/solução saturada de carbonato de potássio (400:100 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com DCM (5 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e evaporadas para dar o composto em epígrafe (D4 0) como um óleo cor de laranja (9,97 g). LCMS com electropulverização (+ve) 240 (MH+) . 78 ΡΕ1802307
Descrição 41 1-(1-Metiletil) -4- [ (3J?) -3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (D41)
O composto em epígrafe foi preparado a partir de ácido (3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidinocarboxílico (pode ser preparado como descrito na Descrição 37) e 1— (1— metiletil)piperazina (que pode ser obtida de Chess 1214) utilizando um processo análogo ao descrito nas Descrições 5 e 6. LCMS com electropulverização (+ve) 226 (MH+) NMR (CDC13) δ 1,05 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,92-2,03 (3H, m), 2,47- 2,52 (4H, m), 2,67-2,93 (3H, m), 3,04-3,13 (2H, m), 3,18- 3,22 (1H, m) , 3, 52-3, 55 (2H, m) , 3,61-3,64 (2H, m) .
Descrição 42 l-Ciclobutil-4-[(3R)-pirrolidinilcarbonil]piperazina (D42) O composto em epígrafe foi preparado a partir de ácido (3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidinocarboxílico (pode ser preparado como descrito na Descrição 37) e dicloridrato de 1-ciclobutilpiperazina (pode ser preparado como descrito na Descrição 8) utilizando um processo análogo ao descrito nas Descrições 9 e 10. LCMS com electropulverização (+ve) 238 (MH+) . ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,61-2,10 (9H, m) , 2,27-2,32 (4H, m), 2,68-3,20 (6H, m), 3,52- 3,55 (2H, m) , 3, 62-3, 65 (2H, m) . 79 ΡΕ1802307
Descrição 43 4-(4-Bromofenil)-2-metil-l,3-oxazole (D43)
Método A
Brometo de 4-bromofenacilo (21,3 g) e acetamida (11,31 g) foram aquecidos conjuntamente num banho de óleo a 130°C sob árgon. Após 2,5 h a mistura reaccional foi deixada arrefecer, e partilhada entre água e éter dietilico. A fase orgânica foi lavada com NaOH aquoso (0,5 M), HC1 aquoso (0,5 M) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca (Na2S04) e evaporada para dar um sólido castanho que foi recristalizado de hexanos e seco numa estufa de vácuo de um dia para o outro a 60°C para dar o composto em epígrafe (D43) como um sólido cor de laranja (4,1 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 238 e 240 (MH+) .
Método B
Uma solução de brometo de 4-bromofenacilo (12,7 g) e acetonitrilo (6,8 g) em NMP (40 mL) foi aquecida a refluxo durante 2,5 h. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 300 mL de éter, lavada com NaOH 1 M (50 mL) , HC1 2 M (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi recristalizado de hexano para dar um sólido cor de laranja que foi adicionalmente purificado 80 ΡΕ1802307 por cromatografia em sílica (sistema FM(II), 100 g) , eluindo com um gradiente de 0-35% de acetato de etilo em pentano. As fracções limpas foram evaporadas para dar o composto em epígrafe (D43) como um sólido amarelo pálido (4,1 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 238 e 240 (MH+).
Descrição 44 4-Bromo-N-hidroxi-benzenocarboximidamida (D44) 4-Bromofenilcarbonitrilo (10,2 g), cloridrato de hidroxilamina (7,8 g) e trietilamina (11,3 g) foram dissolvido em EtOH (250 mL) e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 3 h, após o que foi evaporada para formar um precipitado branco da amidoxima desejada, que foi filtrada e lavada com água (25 mL). O filtrado foi extraído com EtOAc (2 x 25 mL) , e os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e evaporados para dar uma segunda colheita do composto em epígrafe (D44) (rendimento combinado = 11,1 g). LCMS com electropulverização (+ve) 215 e 217 (MH+) .
Descrição 45 3-(4-Bromofenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazole (D45) 4-Bromo-N-hidroxi-benzenocarboximidamida (D44) foi suspensa em anidrido acético e aquecida a 100°C durante 81 ΡΕ1802307 4 h, depois a 120°C durante 3 h. Após arrefecimento a mistura reaccional foi evaporada para dar um sólido castanho. Este foi partilhado entre hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04) e evaporada para dar um sólido amarelo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, gradiente de 10-100% de EtOAc em hexanos) para dar o composto em epígrafe (D45) como um sólido branco (6,2 g). LCMS com electropulverização (+ve) 239 e 241 (MH+) .
Descrição 46 5-(4-Bromofenil)-2-metil-l,3-oxazole (D46)
Adicionou-se ácido trifluorometanossulfónico (6,6 mL) a um balão contendo diacetato de iodobenzeno (12,2 g) e MeCN (200 mL) à ta. Após 25 min adicionou-se uma solução de 4'-bromoacetofenona (5 g) em MeCN (50 mL) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 6 h. A reacção foi deixada arrefecer até à ta antes de o solvente ser evaporado e o resíduo partilhado entre hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (150 mL) e EtOAc (150 mL). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL) , seca (MgS04) e evaporada para dar um sólido cor de laranja. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, 50% de EtOAc em hexanos) para dar o composto em epígrafe (D46) como um sólido amarelo pálido (3,5 g). LCMS com electropulverização (+ve) 238 e 240 (MH+) . 82 ΡΕ1802307
Descrição 47 5-Bromo-2-(trifluorometil)pirimidina (D47)
Uma mistura de fluoreto de potássio (1,77 g) e iodeto cuproso (5,79 g) foi agitada e aquecida conjuntamente utilizando uma pistola de aquecimento sob vácuo (~1 mm) durante 20 min. Após arrefecimento, adicionou-se dimetilformamida (20 mL) e N-metil pirrolidinona (20 mL) seguida por (trifluorometil)trimetilsilano (4,1 mL) e 5-bromo-2-iodopirimidina (6,5 g) . A mistura foi agitada à ta durante 5 h e em seguida a solução castanha foi vertida em solução de amoniaco 6 N. O produto foi extraído com acetato de etilo e os extractos foram lavados com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secos (Na2S04) e evaporados. A cromatografia em gel de sílica (eluição com 20-50% de diclorometano em pentano) deu o composto em epígrafe (D47) como um sólido branco (2,4 g) . 1E NMR (CDC13) : 8,97 (2H, s) .
Descrição 48 5-(3-Bromofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (D48)
Adicionou-se N-hidroxietanimidamida (2,58 g) a uma suspensão de NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 1,44 83 ΡΕ1802307 g) em THF (100 mL) e a mistura foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente seguidos por 50 min a 50°C. Adicionou-se 3-bromobenzoato de metilo (5 g) em THF (100 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 1 h. A reacção foi deixada arrefecer, vertida em água (100 mL) e extraida com EtOAc (2 x 100 mL) . Os extractos combinados foram lavados com água (2 x 20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), secos (Na2S04) e evaporados. O resíduo sólido foi recristalizado de hexano para dar o composto em epígrafe (D48) como agulhas brancas (3,08 g). LCMS com electropulverização (+ve) 239, 241 (MH+) XH NMR (CDCI3) δ 2,47 (3H, s), 7,41 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,72 (1H, m) , 8,05 (1H, m) e 8,28 (1H, t, J=l,6 Hz).
Descrição 49 5-(4-Bromofenil)-3-etil-l,2,4-oxadiazole (D49)
Propionitrilo (7,7 g) e hidroxilamina (50% aq., 4,3 mL) foram aquecidos a refluxo em EtOH (10 mL) durante 18,5 h. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente antes de se extrair com DCM (25 mL). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), água (25 mL), seca (MgS04) e evaporada. A análise da mistura em bruto indicou aproxi-madamente 30% de conversão. Adicionou-se mais hidroxilamina (10 mL) e EtOH (5 mL) e a mistura reaccional foi aquecida durante mais 7 h a 90°C. Após arrefecimento e extracção com DCM (25 mL) como anteriormente, a fase orgânica foi de novo 84 ΡΕ1802307
lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , água (25 mL), seca (MgS04) e evaporada para dar a amidoxima em bruto como um óleo. Este foi combinado com ácido 4-bromobenzóico (2,2 g), EDC (2,2 g) e HOBt (1,47 g) em DMF (25 mL) e adicionou-se base de Hunig (7 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 4 h. A mistura reaccional foi então dividida em duas aliquotas que foram aquecidas no reactor de micro-ondas a 180°C durante 20 min. cada. As duas misturas em bruto foram combinadas e a DMF foi evaporada. O oxadiazole em bruto foi purificado por cromatografia "flash" [gel de sílica, 0-20% de EtOAc/pen-tano]. As fracções limpas foram evaporada para dar o composto em epígrafe (D49) como um sólido amarelo (1,5 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 253/255 (MH+) . 1H NMR (CDCls) δ 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 7,65 (2H, d, J=8,0 Hz) e 7,97 (2H, d, J=8,0 Hz).
Descrição 50 Ácido 5-bromo-piridinocarboxílico (D50) 5-Bromo-2-piridinocarbonitrilo (15 g) foi aquecido a refluxo em ácido clorídrico concentrado (200 mL) durante 6 horas. Por arrefecimento num banho de gelo o produto separou-se por cristalização como agulhas brancas que foram filtradas e lavadas com água gelada e secas numa estuda em vácuo para dar o composto em epígrafe (D50) (11 g). LCMS com electropulverização (+ve) 202 e 204 (MH+). 85 ΡΕ1802307
Descrição 51 5-Bromo-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)piridina (D51) Ácido 5-bromo-2-piridinocarboxílico (pode ser preparado como descrito na Descrição 50; 4,5 g) e carbo-nildiimidazole (3,97 g) em THF (40 mL) foram aquecidos à temperatura de refluxo durante 90 minutos a que se seguiu a adição de oxima da acetamida (4,95 g). A mistura reaccional foi deixada continuar a refluxo de um dia para o outro. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura reaccional foi diluida com EtOAc e lavada com água (2x), NaOH 2 M (2x), água (2x) seguida por solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2x) . A camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada para dar um sólido amarelo pálido que foi recristalizado de uma mistura quente de etanol e metanol para dar o composto em epígrafe (D51) como cristais incolores (4,4 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 240 e 242 (MH+).
Descrição 52 N- [1-(Dimetilamino)etilideno]-2,4-difluorobenzamida (D52) 2,4-Difluorobenzamida (19,98 g) em dimetilacetal de N,N-dimetilacetamida (82 mL) foi aquecida a 120°C durante 2 horas e deixada arrefecer de um dia para o outro. A mistura reaccional em bruto foi diluída com água (500 mL) 86 ΡΕ1802307 e extraída com EtOAc (2 x 200 mL) . A camada de EtOAc foi seca (MgS04), filtrada e evaporada (concentrada) para dar um óleo. O resíduo foi absorvido em sílica (100 g) e purificado por cromatografia em sílica (numa coluna de tamanho E), eluindo com um gradiente de 10-100% de EtOAc em hexano. As fracções puras foram combinadas e concentradas para dar o composto em epígrafe (D52) (24 g) . LCMS (+ve) electropulverização 227 (MH+).
Descrição 53 5-(2,4-DifIuorofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (D53) A uma mistura com agitação de cloridrato de hidroxilamina (9,9 g) e NaOH 1 N (140 mL) adicionou-se sequencialmente N-[1-(dimetilamino)etilideno]-2,4-difluoro-benzamida (pode ser preparada como descrito na Descrição 52; 23 g) , ácido acético (170 mL) e dioxano (140 mL) . A mistura foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente e foi então aquecida a refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento a mistura reaccional em bruto foi vertida em água (1 litro) e ajustada para pH 9 com NaHC03. A mistura foi filtrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (1 litro) . A camada de EtOAc foi filtrada e o filtrado foi evaporado até à secura para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho claro (11,2 g). LCMS com electropulverização (+ve) 197 (MH+). 87 ΡΕ1802307
Descrição 54 4-(4-Metilimidazol-l-il)iodobenzeno e 4-(4-metilimidazol-l-il)bromobenzeno (D54)
Uma mistura de 4-metilimidazole (1, 642 g), 4- bromoiodobenzeno (5, 658 g), carbonato de césio (13,70 g), iodeto cuproso (0,192 g) e trans-N,N-dimetil-1,2-ciclo-hexano diamina (0,579 g) em DMF (10 mL) foi adicionada a um miniclave Buchi (25 mL) de acordo com o método de Buchwald et al. (Journal of Organic Chemistry, 2004, 69:5578). Os reagentes foram adicionados sob um caudal suave de árgon. O tubo foi então selado e a mistura foi aquecida a 110°C durante 18-20 h. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi vertida em água e extraída (3x) com acetato de etilo.
Os extractos combinados foram lavados com água (2x) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (MgS04) e evaporados para dar um semi-sólido castanho claro. Este foi filtrado através de Si02, eluindo com 0-80-100% de
EtOAc em hexano. O sólido castanho claro resultante foi recristalizado de hexano/tolueno. O produto, que foi obtido como agulhas amarelas pálidas (2,086 g) , consistia numa mistura de 4-(4-metilimidazol-l-il)iodobenzeno e 4 — (4 — metilimidazol-l-il)bromobenzeno (D54) como evidenciado pelos dados espectroscópicos. 1H NMR δ (CDCI3) : 2,30 (3H, s), 6,97 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz, composto de iodo), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz, composto de bromo), 7,59 (2H, d, J = 8,8 Hz, composto de bromo), 7,73 (1H, s) , 7,78 (2H, d, J = 8,8 Hz, composto de iodo); LCMS com ΡΕ1802307 electropulverização (+ve) (MH+) 237/239 (Rt = 1,47 min, 34%, composto de bromo), 285 (Rt = 1,57 min, 66%, composto de iodo)
Descrição 55 5-(4-Fluorofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (D55) A uma solução arrefecida em gelo e com agitação de acetamidoxima (28,0 g; inicialmente só parcialmente solúvel) e trietilamina (42,1 g) em THF (950 mL) sob atmosfera de árgon, adicionou-se uma solução de cloreto de 4-fluorobenzoilo (60,0 g) em THF (350 mL) , gota a gota, ao longo de 56 min. O banho de arrefecimento foi então removido e a suspensão resultante foi agitada durante 57 min. Adicionou-se DBU (115,1 g) muito rapidamente de uma ampola de adição, que foi então lavada com THF (50 mL) . A mistura com agitação foi aquecida a 63°C durante 16 h e depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O precipitado sólido foi separado por filtração, lavado no filtro com THF e posto de parte. O filtrado combinado foi concentrado em vácuo e o material resultante foi partilhado entre HC1 2 M (1,0 L) e Et20 (0,5 L) . As camadas foram separadas e a camada aquosa ácida foi re-extraída duas vezes com éter dietilico (0,5 L) . Os extractos etéreos combinados foram lavados sequencialmente com água (0,51), NaHC03 saturado, água (0,5 L) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio; secos (MgS04) e evaporados para dar um sólido branco (51,7 g). Este foi combinado com outro lote 89 ΡΕ1802307 preparado analogamente a partir de quantidades idênticas dos materiais de partida (peso bruto 56 g) e os lotes combinados foram recristalizados de uma mistura 50:50 de água/ácido acético glacial (700 mL), para dar o produto em epígrafe (D55) como agulhas brancas que foram recolhidas por filtração, lavadas no filtro com água/ácido acético glacial 50:50 (220 mL) e secas a 39°C em vácuo, sobre pastilhas de KOH durante 48 h para dar o produto seco (D55) (81,65 g) NMR (CDC13) 2,47 (3H, s) , 7,22 (2H, m) , 8,13 (2H, m); LCMS com electropulverização (+ve) 179 (MH+) .
Descrição 56 (3S)-3-[(4-etil-l-piperazinil)carbonil]-1-pirrolidino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (D56) EDC (0, 696 g) , HOBT (0,23 g) , 1-etilpiperazina (0,2 g) e trietilamina (0,25 mL) foram adicionados sequencialmente a uma solução com agitação de ácido (3S)-1-(terc-butoxicarbonil-3-pirrolidinocarboxílico (0,38 g) (pode ser preparado como descrito na Descrição 4) em DMF (20 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL) . As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com água (8 x 30 mL) e depois secas (MgS04) e evaporadas para dar o composto em epígrafe (D56) como um óleo (0,11 g) . 90 ΡΕ1802307
Descrição 57 l-Etil-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (D57)
Adicionou-se HC1 4 N em dioxano (3 mL) a uma solução de (3S)-3-[(4-etil-l-piperazinil)carbonil]-1-pirro-lidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (pode ser preparado como descrito em D56) (0,11 g) em MeOH (3 mL) . A mistura reaccional foi deixada em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido para dar um óleo que foi basif içado em água (3 mL) e carbonato de potássio sólido. O óleo obtido foi então extraído com DCM (3 x 15 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados para dar o composto em epígrafe (D57) como um óleo (52 mg). 1H NMR (metanol-d4) δ: 1,33-1,55 (3H, t) , 2,0-2,49 (2H, m) , 2, 97-3,27 (4H, m) , 3,3-3,45 (4H, m) , 3, 54-3,78 (5H1 m) , 4,25-4,37 (1H, m) , 4,65-4,75 (1H, m)
Exemplo 1 1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridi-nil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (El)
XJ 5-Bromo-2-(trifluorometil)piridina (pode ser preparada como descrito em Cottet e Schlosser, Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) (0,242 g) foi adicionada a uma solução 91 ΡΕ1802307 com agitação de tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,055 g) e 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (0,07 g) em DME sob árgon à temperatura ambiente. Adicionou-se fosfato de potássio (0,377 g) e 1—(1— metiletil)-4-[ (3S)-3-pirrolidinil-carbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6) (0,2 g em DME) sequencialmente para levar o volume total de DME a 5 mL e a mistura foi aquecida a 75°C durante 4 h sob árgon. A mistura foi então diluída com MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluída com MeOH seguido por NH3 2 M/MeOH. As fracções amoniacais foram recolhidas e evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia em coluna em sílica eluindo com 0-10% de MeOH (contendo 10% de solução de amoníaco 0,88)/DCM. As fracções puras foram cristalizadas de EtOAc para dar o composto em epígrafe (El) como cristais amarelos pálidos (0,109 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 371 (MH+) . ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,05 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,23-2,37 (2H, m) , 2,50-2,57 (4H, m) , 2,71-2,78 (1H, m) , 3,38-3,68 (9H, m), 6,82 (1H, dd, J=8,8, 2,8 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J=2,8 Hz).
Exemplo 2 1-[4-((3 S) -3-{[4-(1-Metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-l-pirrolidinil)fenil]etanona (E2) 92 ΡΕ1802307 4-Bromoacetofenona (0,213 g) foi adicionada a uma solução com agitação de tris(dibenzilidenoacetona)dipa-ládio(O) (0,055 g) e 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dime-tilamino)-bifenilo (0,07 g) em D ME sob árgon à temperatura ambiente. Adicionou-se sequencialmente fosfato de potássio (0,377 g) e 1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbo-nil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6) (0,2 g em DME) para levar o volume total de DME a 5 mL e a mistura foi aquecida a 75°C durante 4 h sob árgon. A mistura foi então diluída com MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluída com MeOH seguido por NH3 2 M/MeOH. As fracções amoniacais foram recolhidas e evaporadas e o resíduo purificado numa coluna de cromato-grafia de sílica (sistema FM(II)) eluindo com 0-10% de MeOH (contendo 10% de solução de amoníaco 0,88)/DCM. O resíduo foi triturado com éter dietílico e cristalizada de acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (E2) como cristais amarelos pálidos (0,109 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 344 (MH+) . XH NMR (CDC13) δ 1,05 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,21-2,38 (2 H, m), 2,49 (3H, s), 2,50-2,57 (4H, m) , 2,70- 2,76 (1H, m) , 3, 37-3, 68 (9H, m) , 6,52 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,87 (2H, d, J=8,8 Hz) .
Exemplo 3 1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E3) 93 ΡΕ1802307
Adicionou-se 5-(4-bromofenil)-3-metil-l,2,4-oxa-diazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 23) (0,255 g) a uma solução com agitação de tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) (0,055 g) e 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino) -bifenilo (0,07 g) em DME (4 mL) sob árgon à temperatura ambiente. Adicionou-se sequencialmente fosfato de potássio (0,377 g) e 1-(1-metiletil)-4-[(35)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6) (0,2 g em 1 mL de DME) e a mistura foi aquecida a 75°C durante 4 h. A mistura foi então diluída com MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluída com MeOH (70 mL) seguida por NH3 2 M/MeOH (70 mL). As fracções amoniacais foram recolhidas e evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia "flash" [gel de sílica, 0-10% de MeOH (contendo 10% de solução de amoníaco 0,88)/DCM]. As fracções puras foram evaporadas e o resíduo triturado com éter dietílico para dar o composto em epígrafe (E3) como um sólido branco (0,085 g). LCMS com electropulverização (+ve) 384 (MH+) . XH NMR (CDC13) δ 1,06 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,21-2,39 (2H, m), 2,42 (3H, s) , 2,50-2,56 (4H, m) , 2,70-2,77 (1H, m), 3, 38-3, 68 (9H, m) , 6,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J=8,8 Hz). 94 ΡΕ1802307
Exemplo 3Ά
Cloridrato de 1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E3A) | 1; sé ίΙ «.i f 5- (4-Bromofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 23) (1,55 g) foi adicionado a uma solução com agitação de tris(dibenzi-lidenoacetona)dipaládio(0) (0,124 g) e 2-diciclo-hexilfos-fino-2'- (N,N-dimetilamino)-bifenilo (0,16 g) em DME (10 mL) sob árgon à temperatura ambiente. Adicionou-se sequencialmente fosfato de potássio (2,3 g) e 1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6) (1,22 g em 10 mL de DME) e a mistura aquecida a 75°C. Adicionou-se à reacção mais porções de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,124 g) e 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (0,16 g) após 1,5 h e 4,5 h de aquecimento. Após 16 h deixou-se arrefecer a mistura, que foi filtrada através de uma camada de celite e a camada foi lavada com MeOH. O solvente foi evaporado e o residuo purificado por cromato-grafia "flash" [gel de silica, eluição com gradiente: DCM/0-5% de amónia 2 M em MeOH] . As fracções puras foram evaporadas e o residuo triturado com éter dietilico. A base 95 ΡΕ1802307 livre foi então dissolvida num volume mínimo de EtOAc e adicionou-se HC1 1 M/éter dietílico (4 mL) . Os solventes foram removidos e o resíduo foi re-evaporado de acetona (x 3) . O resíduo foi então dissolvido num volume mínimo de etanol quente e a solução quente foi filtrada rapidamente. O produto foi deixado cristalizar da solução, separado por filtração e lavado com etanol frio. O produto foi então re-cristalizado de etanol quente seguindo o mesmo procedimento para dar o composto em epígrafe (E3A) como um sólido cristalino incolor. LCMS com electropulverização (+ve) 384 (MH+) . XH NMR (DMSO-d6) δ 1,29 (6H, d, J=6,4 Hz), 2,10-2,25 (2H, m) , 2,34 (3H, s) , 2,93 (1H, m) , 3,05-3,16 (2H, m) , 3,33-3,67 (9H, m), 4,25 (1H, m), 4,52 (1H, m), 6,70 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,8 Hz) e 10,75 (1H, bs). Excesso enantiomérico = 99,8% (Chiralcel OJ (250 x 4,6 mm, tamanho de partículas de 10 micrometros); Heptano: Etanol 50:50 v/v; isocrática durante 25 min a 1 mL/min). Tempo de retenção do componente maioritário = 19,4 min, do componente minoritário = 12,0 min.
Exemplo 4 (2S)-2-Metil-l-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[6-(trifluorome-til)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonll)plperazlna (E4) 96 ΡΕ1802307 5-Bromo-2-(trifluorometil)piridina (pode ser preparada como descrito em Cottet e Schlosser, Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) (0,171 g) foi adicionada a uma solução com agitação de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,055 g) e 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(Ν,Ν-dimetilamino)-bifenilo (0,07 g) em DME sob árgon à temperatura ambiente. Adicionou-se sequencialmente fosfato de potássio (0,267 g) e (25) -1- (1-metiletil)-2-metil-4-[(35)-3-pirrolidinilcar-bonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 21) (0,15 g em DME) para levar o volume total de DME a 4 mL e a mistura foi aquecida a 75°C durante 4 h sob árgon. A mistura foi então diluída com MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluído com MeOH seguido por NH3 2 M/MeOH. As fracções amoniacais foram recolhidas e evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia em coluna em sílica (sistema FM(II)) eluindo com 0-10% MeOH (contendo 10% de solução de amoníaco 0,88)/DCM]. O resíduo foi triturado com éter e seco para dar o composto em epígrafe (E4) como um sólido branco (0,035 g). LCMS com electropul-verização (+ve) 385 (MH+) . XH NMR (CDCI3) δ 0,89 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,08 (3 H, dd, J=14,4, 6,4 Hz), 1,13 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,22-2,36 (3H, m), 2,54-3,08 (3H, m), 3,20-3,81 (8 H, m) , 4,21-4,31 (1H, m) , 6,82 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,02 (1H, d, J=2,4 Hz).
Exemplo 5 1”[4-((3S)-3-{[(3S)-3-Metil-4-(1-metiletil)-1-piperazinil]-carbonil}-l-pirrolidinil)fenil]etanona (E5) 97 ΡΕ1802307 Λ. . I J X m u r\ / N Μ'-'ί \..../ \
Método A
Adicionou-se 4-bromoacetofenona (0,151 g) a uma solução com agitação de tris(dibenzilidenoacetona)dipa-ládio(O) (0,055 g) e 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dime-tilamino)-bifenilo (0,07 g) em DME sob árgon à temperatura ambiente. Adicionou-se sequencialmente fosfato de potássio (0,267 g) e (2S)-1-(1-metiletil)-2-metil-4-[(3S)-3-pirro-lidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 21) (0,15g em DME) para levar o volume total de DME a 4 mL e a mistura aquecida a 75°C durante 4 h sob árgon. A mistura foi então diluída com MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluída com MeOH seguida por NH3 2 M/MeOH. As fracções amoniacais foram recolhidas e evaporadas e o resíduo purificado numa coluna de cromatografia de sílica (sistema FM(II)) eluindo com 0-10% de MeOH (contendo 10% de solução de amoníaco 0,88)/DCM. As fracções puras foram trituradas com éter e secas para dar o composto em epígrafe (E5) como um sólido amarelo pálido (0,055 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 358 (MH+) . 1H NMR (CDCI3) δ 0,89 (3H, dd, J=6,4, 3,2 Hz), 1,08 (3H, dd, J=14,0, 6,0 Hz), 1,12 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,21-2,38 (3H, m) , 2,50 (3H, s), 2, 52-3,08 (3H, m) , 3,21-3,81 (8H, m), 4,22-4,31 (1H, m), 6,52 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,0 Hz). 98 ΡΕ1802307
Método B
Dissolveu-se 4-bromoacetofenona (0,167 g) em DME (2 mL) . Adicionou-se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,055 g) e 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (0,072 g) e a mistura foi agitada brevemente antes da adição de (2S)-1-(1-metiletil)-2-metil-4-[(3S)-3-pirro-lidinilcarbonil]-piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 21) (0,2 g) em DME (2 mL). Adicionou-se então fosfato de potássio (0,365 g) e a reacção foi aquecida a 80°C durante 6 h sob árgon. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi filtrada e diluída com MeOH (20 mL) . A solução foi aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluída com MeOH (50 mL) seguida por NH3 2 M/MeOH (50 mL) . As fracções amoniacais foram recolhidas e concentradas. O resíduo foi dividido em duas porções e purificado em duas colunas de sílica 12M. As colunas foram processadas num Biotage SP1 eluindo com um gradiente de 0-50% de MeOH em acetato de etilo durante 20 volumes de coluna. As fracções puras foram combinadas e evaporadas. O sólido resultante foi dissolvido em MeOH (4 mL) e tratado com HC1 etéreo (2 mL) . O solvente foi concentrado para dar o produto em epígrafe (E5) (0,018 g) como um sólido castanho claro. LCMS com electropulverização (+ve) 358 (MH+) . XH NMR (CDCI3) δ 0,89 (3H, dd, J=6,4, 3,2 Hz), 1,08 (3H, dd, J=14,0, 6,0
Hz), 1,12 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,21-2,38 (3H, m) , 2,50 (3H, s), 2, 52-3,08 (3H, m) , 3,21-3,81 (8H, m) , 4,22-4,31 (1H, m), 6,52 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,0 Hz). 99 ΡΕ1802307
Exemplo 5A
Cloridrato de 1-[4-((3S)-3-{[(3S)-3-metil-4-(1-metiletil)-l-piperazinil]carbonil}-l-pirrolidinil)fenil]etanona (E5A)
m
Adicionou-se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,055 g) e 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilami- no)-bifenilo (0,072 g) a uma solução com agitação de 4-bromoacetofenona (0,167 g) em DME (2 mL) sob árgon seguida pela adição sequencial de (25)-1 (1-metiletil)-2-metil-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 21) (0,2 g) em DME (2 mL) e fosfato de potássio (0, 365 g) . A mistura reaccional foi aquecida a 80°C durante 6 h. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluída com MeOH (50 mL) seguida por NH3 2 M/MeOH (50 mL) . As fracções amoniacais foram recolhidas e evaporadas para dar um produto em bruto (0,295 g) que foi purificado por cromatografia (gel de sílica; 0-50% de MeOH/EtOAc). As fracções puras foram recolhidas e evaporadas para dar a base livre que foi dissolvida em MeOH seco (4 mL) e tratada com HC1 1 N etéreo (2 mL). A evaporação dos solventes deu o 100 ΡΕ1802307 composto em epígrafe (E5A) como um sólido castanho claro (18 m g). LCMS com electropulverização (+ve) 358 (MH+) . λΕ NMR (metanol-d4) δ: 1,25 (3H, m), 1,37-1,59 (6H, m), 2,25- 2,5 (4H, m), 2,88-3 ,20 (3 H, m), 3,45-3,71 (8H, m) , 3,95— 4,05 (1H, m) , 4,33- -4,43 (1H, m) , 4,61-4,8 (1H, m) , 6,58 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,88 (2H, d, J=8,0 Hz).
Exemplo 6 (25)-2-Metil-l-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) fenil]-3-pirrolidinil}cart>onil)piperazina (E6) 1 J ,«s ►í 1 V-i í Si /
O composto em epígrafe (E6) foi preparado a partir de 5-(4-bromofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 23) e (2S)-1-(1-metiletil)-2-metil-4-[(35)-3-pirrolidinilcarbonil]pipera-zina (pode ser preparada como descrito na Descrição 21) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 5. LCMS com electropulverização (+ve) 398 (MH+) . ΧΗ NMR (CDCI3) δ 0,89 (3H, dd, J= 6,4, 3,6 Hz), 1,08 (3H, dd, J=15,2, 6,4 Hz), 1,13 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,23-2,38 (3H, m) , 2,43 (3H, s), 2,52-3, 08 (3H, m) , 3,21-3,81 (8H, m) , 4,22-4,31 (1H, m), 6,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,94 (2H, d, J=8,4 Hz). 101 ΡΕ1802307
Exemplo 6A
Cloridrato de (2S)-2-metil-l-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}car-bonil)-piperazina (Ε6Ά)
5- (4-Fluorofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 55) (0,158 g) e carbonato de potássio (0,204 g) foram adicionados a uma mistura de (2S)-1-(1-metiletil)-2-metil-4-[(3S)-3-pirroli-dinilcarbonil] piperazina (pode ser preparado como descrito na Descrição 21) (0,177 g) em DMSO (4 mL) e a mistura foi aquecida a 130°C sob árgon durante 2 h. A mistura foi deixada arrefecer, diluída com MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluída com MeOH (50 mL) seguido por NH3 2 M/MeOH (50 mL). As fracções amoniacais foram evaporadas e o resíduo purificado por MDAP. O produto purificado foi dissolvido num volume mínimo de MeOH e convertido no sal cloridrato por adição de HC1 1 M/Et20. Os solventes foram evaporados e o resíduo cristalizado de um volume mínimo de etanol quente para dar o composto em epígrafe (6A) como um sólido cristalino branco (0,04 g) . LCMS com electropul- 102 ΡΕ1802307 verização (+ve) 398 (MH+) . 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1,15 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,35 (6H, bs), 2,06-2,32 (3H, m), 2,34 (3H, s), 2,85-3,15 (2H, m) , 3,21-3,71 (7H, m) , 3,85 (1H, m) , 4,22 (1H, m), 4,50 (1H, m), 6,70 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,4 Hz), 10,05 (1H, bs) .
Exemplo 7 1-(1-Etilpropil)-4-({(3S)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E7)
>
F.C
O composto em epígrafe (E7) foi preparado a partir de 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (pode ser preparado como descrito em Cottet e Schlosser, Eur. j. Org. Chem., 2002, 327) e 1-(1-etilpropil)-4-[(3S)-3-pirrolidi-nilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 12) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 5. LCMS com electropulverização (+ve) 399 (MH+) . 2H NMR (CDC13) δ 0,91 (6H, t, J= 7,6), 1,25-1,39 (2H, m) 1 0 t—1 1,51 (2H, m), 2,17-2,37 (3H, m) , 2,50-2,56 (4H, m) , 3,37- 3,68 (9H, m), 6,82 (1H, dd, J=8,8, 2,8 Hz) , 7,46 (1H, d, J=8, 8 Hz) , 8,01 (1H, d, J=2,8 Hz) . 103 ΡΕ1802307
Exemplo 8 1-[4-((3S)-3-{[4-(1-Etilpropil)-1-piperazinil]carbonil}-l-pirrolidinil)fenil]etanona (E8)
r"^ /? \
V t Ai
4-Bromoacetofenona (0,213 g) foi adicionada a uma solução com agitação de tris(dibenzilidenoacetona)dipa-ládio(O) (0,055 g) e 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dime-tilamino)-bifenilo (0,07 g) em DME sob árgon à temperatura ambiente. Adicionou-se fosfato de potássio (0,335 g) e 1-(1-etilpropil)-4-[(35)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 12) (0,2 g em DME) sequencialmente para levar o volume total de DME a 5 mL e a mistura foi aquecida a 75°C durante 4 h sob árgon. A mistura foi então diluída com MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluída com MeOH seguido por NH3 2 M/MeOH. As fracções amoniacais foram recolhidas e evaporadas e o resíduo purificado numa coluna cromatográfica de sílica (sistema FM(II)) eluindo com 0-10% de MeOH (contendo 10% de solução de amoníaco 0,88)/DCM. O resíduo foi precipitado de acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (E8) (0,08 g) como um pó amarelo pálido. LCMS com electropulverização (+ve) 372 (MH+) . ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,91 (6H, t, J=7,6 Hz), 1,28-1,35 (2H, m), 1,44-1,51 (2H, m), 2,19-2,37 (3H, m), 104 ΡΕ1802307 2,50 (3Η, s) , 2,51-2,57 (4H, m) , 3,37-3, 66 (9H, m) , 6,51 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,86 (2h, d, J=9,2 Hz).
Exemplo 9 1-(1-Etilpropil)-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E9)
O composto em epígrafe (E9) foi preparado a partir de 5-(4-bromofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 23) e 1-(1-etilpropil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 12) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 5. LCMS com electropulverização (+ve) 412 (MH+) . XH NMR (CDCI3) δ 0,92 (6H, t, J=7,6 Hz), 1, 30-1, 36 (2H, m) , 1,41-1,49 (2H, m) , 2,17-2,39 (3H, m), 2,42 (3H, s), 2,50-2,58 (4H, m), 3,38-3,66 (9H, m), 6,60 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J=8,8 Hz) .
Exemplo 10 1—[4—((3S) -3-{[4-(Ciclopropilmetil)hexa-hidro-lH-l,4-diazepin-l-il]carbonil}-l-pirrolidinil)fenil]etanona ΡΕ1802307 105
O composto em epígrafe (E 10) foi preparado a partir de 4-bromoacetofenona e 1- (ciclopropilmetil)-4-[ (3S) -pirrolidin-3-ilcarbonil] -hexa-hidro-lH-l,4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 16) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 5. LCMS com electropulverização (+ve) 370 (MH+) . 1R NMR (CDCI3) δ 0,05-0,12 (2H, m) , 0,46-0,52 (2H, m) , 0,80-0,91 (1H, m) , 1,88-2,00 (2H, m) , 2,21-2,42 (4H, m), 2,50 (3H, s), 2,69-2,85 (4H, m) , 3, 37-3, 46 (2H, m) , 3,55-3,71 (7H, m) , 6,51 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,8 Hz).
Exemplo 11 1-(Ciclopropilmetil)-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-l,2,4-oxadia-zol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-1H-l,4-diazepina (Eli)
O composto em epígrafe (Eli) foi preparado a partir de 5-(4-bromofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 23) e 1-(ciclopropilmetil)-4-[(35)-pirrolidin-3-ilcarbonil]-hexa- 106 ΡΕ1802307 hidro-lfí-1,4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 16) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 5. LCMS com electropulverização (+ve) 410 (MH+) . 1R NMR (CDC13) δ 0,07-0,12 (2H, m) , 0,49-0,54 (2H, m) , 0,82- 0,91 (1H, m) , 1,88-2,00 (2H, m) , 2,22-2,42 (4H, m) , 2,42 (3H, s), 2,70-2,86 (4H, m) , 3, 38-3, 47 (2H, m) , 3,56-3,72 (7H, m), 6,58 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J=8,8 Hz).
Exemplo 12 l-Ciclobutil-4-({(3S)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E12)
O composto em epígrafe (E12) foi preparado a partir de 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (pode ser preparada como descrito em F. Cottet e M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) e l-ciclobutil-4-[(3S)-3-pirroli-dinilcarbonil]-piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 10) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 5. LCMS com electropulverização (+ve) 383 (MH+) . XH NMR (CDCI3) δ 1, 68-1,78 (2H, m) , 1, 83-1, 93 (2H, m) , 2,02-2,09 (2H, m) , 2,22-2,39 (6H, m), 2,73 (1H, m), 3,38-3,68 (9H, m), 6,82 (1H, dd, J=8,8, 2,8 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J=2,8 Hz). 107 ΡΕ1802307
Exemplo 13 l-Ciclobutil-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E13)
O composto em epigrafe (EI3) foi preparado a partir de 5- (4-bromofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 23) e 1-ciclo- butil-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 10) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 5. LCMS com electropulverização (+ve) 396 (MH+) . 1H NMR (CDCI3) δ 1,69-1,78 (2H, m), 1,83-1,94 (2H, m), 2,02-2,09 (2H, m), 2,21- 2,42 (6H, m), 2,61 (3H, s) , 2,73 (1H, m) , 3,38-3, 67 (9H, m), 6,58 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J=8,8 Hz).
Exemplo 14 1-(Ciclopropilmetil)-4-({(3S)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E14)
108 ΡΕ1802307 O composto em epígrafe (E14) foi preparado a partir de 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (pode ser preparada como descrito em Cottet e Schlosser, Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) e 1-(ciclopropilmetil)-4-[(35)-3-pirroli-dinilcarbonil]-piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 28) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 5. LCMS com electropulverização (+ve) 383 (MH+) . 2H NMR (CDC13) δ 0,05-0,12 (2H, m) , 0,51-0,57 (2H, m) , 0,80-0,91 (1H, m), 2,23-2, 39 (4H, m) , 2,51-2,59 (4H, m) , 3,39-3,75 (9H, m), 6,82 (1H, dd, J=8,8, 2,8 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J=2,8 Hz).
Exemplo 15 1—[4—((3S)-3-{[4-(Ciclopropilmetil)-1-piperazinil]carbo-nil}-l-pirrolidinil)feniljetanona (E15)
Cr ,Μ-"' V\
.-«V A^ :«í O composto em epígrafe (EI5) foi preparado a partir de 4-bromoacetofenona e 1-(ciclopropilmetil)-4-[(35)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparado como descrito na Descrição 28) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 5. LCMS com electropulverização (+ve) 356 (MH+) . ΧΗ NMR (CDCI3) δ 0,05-0,12 109 ΡΕ1802307 (2H, m) , 0,51 -0,57 (2H, m), 0,80-0,91 (1H, m), 2,23- -2,39 (4H, m), 2,50 (3H, s), 2,51- -2,59 (4H, m), 3,36-3,71 (9H, m) , 6,51 (2H, d, J=í 5,8 Hz), 7, ,86 (2H, d, J=8,8 Hz).
Exemplo 16 1-(Ciclopropilmetil)-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-l,2,4-oxadia-zol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E16) .....c ΓΛ μ 2 0 composto em epígrafe (E16) foi preparado a partir de 5-(4-bromofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 23) e il-(ciclopropilmetil) -4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparado como descrito na Descrição 28) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 5. LCMS com electropulverização (+ve) 396 (MH+) . XH NMR (CDC1 3) δ 0,05- 0,12 (2H, m) , 0,51- -0,57 (2 H, m) , 0,80-0,91 (1H, m) , 2,22- 2,38 (4H, CM CM li (3H, s) , 2,52-2,59 (4H, m) , 3,37-3,71 (9H, m) , 6 ,59 (2H, d, J=8 ,8 Hz), 7,94 (2H, d( , J=8 ,8 Hz).
Exemplo 17 (R,S)-l-Ciclobutil-4-({1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lií-l,4-diazepina (E17) 110 ΡΕ1802307
\ > Λ 5-Bromo-2-(trifluorometil)piridina (pode ser preparada como descrito em Cottet e Schlosser, Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) (0,95 g) em dioxano seco e desgaseificado (40 mL) foi tratada com bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,64 g) e 2-diciclo-hexilfosfina-2'-(N,N-dimetilamino)bi-fenilo (0,71 g) e agitada à temperatura ambiente durante 20 min seguida pela adição de (R, S)-l-ciclobutil-4-(3-pirrolidinilcarbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 30) (1,08 g) em dioxano (10 mL) e t-butóxido de sódio (0,81 g) . A mistura reaccional foi aquecida a 95°C durante 2 h, depois deixada arrefecer e diluída com MeOH (40 mL) . Esta solução foi aplicada numa coluna SCX que foi lavada com MeOH (40 mL) e depois eluída com amoníaco em MeOH (2 N, 30 mL). A concentração das fracções amoniacais deu um produto em bruto que foi adicionalmente purificado por cromatografia [gel de sílica, eluindo com 0-10% de MeOH (contendo 10% de solução de amoníaco 0,880)/DCM]. As fracções puras foram combinadas e concentradas para dar o composto em epígrafe (EI7) como um óleo castanho (0,350 g) . LCMS com electro-pulverização (+ve) 397 (MH+) . Dois enantiómeros: Tempos de retenção =5,3 min; 6,6 min [coluna Chiralcel OJ (250mm x 4,6 mm, tamanho de partícula de 10 micrometros) ; hexa-no:etanol 60:40 v/v; isocrática durante 10 min a 1 mL/min). 111 ΡΕ1802307
Exemplo 17A e Exemplo 17B
Cloridrato de l-ciclobutil-4-({(3J?)-l-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinilJcarbonil)hexa-hidro-lH-1,4-dlazepina (E17A) e cloridrato de l-ciclobutil-4-({(3S)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinilJcarbonil )hexa-hidro-lJí-l, 4-diazepina (E17B) (R,S)-l-Ciclobutil-4-({1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil] -3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (pode ser preparada como descrito no Exemplo 17) (0,35 g) foi separada por HPLC quiral [fase estacionária: coluna Chiralcel OJ (250 mm x 50 mm d.i.; tamanho das partículas de 20 micrometros); fase móvel: fracção de hexanos:etanol absoluto 90:10 v/v; isocrática a um caudal de 50 mL/min; detecção por absorvância no UV a 215 nm; amostra injectada como uma solução em etanol absoluto]. As fracções contendo o enantiómero mais rápido (tempo de retenção = 31,1 min) foram combinadas e concentradas para dar a base livre que foi dissolvida em DCM seca (5 mL) e tratado com HC1 1 N etéreo (1 mL) . A evaporação dos solventes deu o composto em epígrafe (E17A) como um sólido creme (0,077 g). 1H NMR δ (metanol-d4): 1,7-1,95 (2H, m) , 2,2-2,45 (8H, m) , 2,9-3,2 (2H, m) , 3,47-3,68 (8H, m) , 3,75- 3,9 (3H, m), 4,1-4, 25 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J= =8 Hz), 7,57 (1H, d, J=8 Hz), 7, 97 (1H, d, J=2,8 Hz) . LCMS com electropulverizaçâo 397 (MH+) . 0 enantiómero mais lento
(tempo de retenção = 41,6 min) foi isolado e convertido no sal de HC1 como descrito acima para dar o composto em epígrafe (E17B) como um sólido de cor creme (0,1 g). 1H NMR 112 ΡΕ1802307 δ (metanol-d4): 1,7-1,95 (2Η, m), 2,2-2,45 (8H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 3,47-3,68 (8H, m), 3,75-3,9 (3H, m), 4,1-4,25 (1H, m) , 7,25 (1H, m) , 7,70 (1H, m) , 8,03 (1H, d, J=2,8 Hz). LCMS com electropulverização 397 (MH+) . Método Alternativo
O composto em epígrafe (E17A) foi preparado de modo análogo ao Exemplo 1 a partir de 5-bromo-2-(trifluo-rometil)piridina (pode ser preparada como descrito em F. Cottet e M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) e 1-ciclobutil-4-[(3R)-3-pirrolidinilcarbonil]hexa-hidro-lff-1,4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 38). LCMS com electropulverização (+ve) 397 (MH+) . 1H NMR (CDCls) δ 1,56-2,07 (8Η, m) , 2,25- -2,52 (6H, m) , 2,81- 2,99 (1H, m) , 3,35-3,69 (9H, m), 6,82 (1H, dd, J=8,7 e 2,8 Hz) , 7,46 i ;iH, d, J=8, 7 Hz), 8,02 (1H, d, J=2,8 Hz) .
Excesso enantiomérico = 90% (Chiralcel OJ (250 x 4, 6 mm, tamanho das partículas de 10 micrometros); hexano:etanol 60:40 v/v; isocrática durante 10 min a 1 mL/min). Tempo de retenção do componente maioritário = 5,3 min, componente minoritário =6,6 min.
Exemplo 18
Cloridrato de l-ciclobutil-4-({(3J?)-l-[4-(3-metil-l,2, 4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-1H-1,4-diazepina e cloridrato de l-ciclobutil-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}car-bonil)-hexa-hidro-lH-1,4-diazepina ΡΕ1802307 113 /N á"'"À „v.v ,,A J ( \ v# % !; 'ti T '-w* 'K VsSÍ' >«! (R,S)-l-Ciclobutil-4-({1-[4-(3-metil-l,2, 4-oxa-diazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina foi preparada utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 17 a partir de (i?,S)-l-ciclobutil-4-(3-pirrolidinilcarbonil)hexa-hidro-lH-l, 4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 30) e 5-(4-bromo-fenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (pode ser preparada como descrito na Descrição 23). O produto racémico (300 mg) foi separado por HPLC quiral [fase estacionária: coluna Chiral-cel OJ [250 mm x 50 mm d.i., tamanho das partículas de 20 micrometros; fase móvel: 100% de etanol, isocrático a um caudal de 50,0 mL/min; detecção por absorvância no UV a 215 nm; amostra injectada como uma solução em etanol. As fracções contendo o enantiómero mais rápido (E18A) (tempo de retenção = 8,03 min) foram combinadas e concentradas para dar a base livre que foi tratada com HC1 etéreo para dar o sal cloridrato como um sólido creme (104 mg) 1H NMR δ (metanol-d4): 1,77-1, 95 (2H, m) , 2,2-2,35 (7H, m) , 2,4 (3H, s), 2,9-3,15, (2H, m), 3, 47-3, 90 (12H, m) , 4,1-4,25 (1H, m) , 6,7 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,9 (2H, d, J=8,8 Hz). LCMS com electropulverização (+ve) 410 (MH+) . As fracções contendo o enantiómero mais lento (E18B) (tempo de retenção = 13,0 min) foram combinadas e concentradas para dar a base livre que foi tratada com HC1 etéreo para dar o sal cloridrato 114 ΡΕ1802307 como um sólido creme (81 mg). 1H NMR δ (metanol~d4): 1,77-1,95 (2 H, m) , 2,2-2,35 (7H, m) , 2,4 (3H, s), 2,9-3,15 (2H, m), 3,47-3,90 (12H, m), 4,1-4,25 (1H, m), 6,7 (2H, d, J=8,8
Hz) , 7,9 (2H, d, J=8,8 Hz). LCMS com electropulverização (+ve) 410 (MH+) .
Exemplo 19
Cloridrato de 6-{ (3R) -3- [ (4-ciclobutil-hexa-hidro-lJí-l, 4-diazepin-l-il)carbonil]-l-pirrolidinil}-2-metilquinolina e cloridrato de 6-{ (3S) -3- [ (4-ciclobutil-hexa-hidro-lJí-l, 4-diazepin-l-il)carbonil]-l-pirrolidinil}-2-metilquinolina
(R,S)— 6 —{3—[(4-Ciclobutil-hexa-hidro-lH-l,4-diazepin-l-il)carbonil]-1-pirrolidinil}-2-metilquinolina foi preparada utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 17 a partir de (R,S)-l-ciclobutil-4-(3-pirrolidi-nilcarbonil)-hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 30) e 6-bromo-2-metilquino-lina. O produto racémico (0,5 g) foi separado por HPLC quiral [fase estacionária: coluna Chiralcel OJ (250 mm x 20 mm d.i., tamanho das partículas de 10 micrometros); fase móvel: 100% de etanol; isocrática a um caudal de 17 mL/min; detecção por absorvância no UV a 215 nm; amostra injectada como uma solução em etanol] . As fracções contendo o enantiómero mais rápido (E19A) (tempo de retenção = 8,03 115 ΡΕ1802307 min) foram combinadas e concentradas para dar a base livre que foi tratada com HC1 etéreo para dar o sal cloridrato como um sólido amarelo (186 mg) . 1H NMR δ (metanol-d4) 1,78-1,95 (2H, m) , 2,35-2,5 (7H, m), 2,87 (3H, s), 2,9-3,15 (2H, m), 3, 45-3, 90 (12, m), 4,10-4,25 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,6 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,94 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,67 (1H, d, J=8,8 Hz). LCMS AP+ (+ve) 393 (MH+) . As fracções contendo o enantiómero mais lento (E19B) (tempo de retenção = 13,0 min) foram combinadas e concentradas para dar a base livre que foi tratada com HC1 etéreo para dar o sal cloridrato como um sólido amarelo (197 mg). ΧΗ NMR δ (metanol-d4) : 1,78-1,95 (2H, m), 2,25-2,5 (7H, m), 2,87 (3H, s), 2,9-3,15 (2H, m), 3,45-3,90 (12, m) , 4,10-4,25 (1H, m) , 7,05 (1H, s) , 7,6 (1H, d, J=8,8
Hz),7,69 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,94 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,67 (1H, d, J=8,8 Hz). LCMS AP+ (+ve) 393 (MH+) .
Exemplo 20
Cloridrato de l-ciclobutil-4-({(3R)-1-[2-fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lJí-1,4-diazepina e cloridrato de l-ciclobutil-4-({(3S)-1-[2-fluoro-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)hexa-hidro-lH-l,4-diazepina
116 ΡΕ1802307 (R,S)-l-Ciclobutil-4-({1-[2-fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina foi preparada utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 17 a partir de (R,S)~1-ciclobutil-4- (3-pirrolidinilcarbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 30) e 5-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-metil-l, 2,4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 31) . O produto racémico (0,09 g) foi separado por HPLC quiral [fase estacionária: coluna Chiral OJ (250 mm x 50 mm d.i., tamanho das partículas de 20 micrometros); fase móvel: 100% de etanol com um caudal de 50 mL/min; detecção por absorvância no UV a 215 nm; amostra injectada como uma solução em etanol]. As fracções contendo o enantiómero mais rápido (E20A) (tempo de retenção =6,6 min) foram combinadas e concentradas para dar a base livre que foi tratada com HCl 1 M etéreo para dar um sólido creme (17,8 mg). ΧΗ NMR δ (metanol-d4) : 1,78-1,95 (2H, m) , 2,25-2,5 (7H, m) , 2,87 (3H, s) , 2,9-3,15 (2H, m) , 3, 45-3, 90 (12 H, m) , 4,25 (1H, m) , 6,8 (1H, t, C_| II co co Hz), 7,65 (1H, d,
Hz), 7,75 (1H, d, J=8,8 Hz). LCMS com electropulverização (+ve) 428 (MH+) . As fracções contendo o enantiómero mais lento (E20B) (tempo de retenção =9,4 min) foram combinadas e concentradas para dar a base livre que foi tratada com HCl 1 M etéreo para dar um sólido creme (17 mg) . NMR δ (metanol-d4) : 1, 78-1, 95 (2H, m), 2,25-2,5 (7H, m), 2,87 (3H, s), 2,9-3,15 (2H, m), 3,45-3, 90 (12H, m), 4,10-4,25 (1H, m) , 6,8 (1H, t, J=8,8 Hz), 7,65 (1H, d, J=14,8 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,8 Hz). LCMS com electropulverização (+ve) 428 (MH+) . 117 ΡΕ1802307
Exemplo 21
Cloridrato de 1-(4-{(3Λ)-3-[(4-ciclobutil-hexa-hidro-lH- 1.4- diazepin-l-il)carbonil]-1-pirrolidinil}fenil)etanona e cloridrato de l-(4-{(3S)-3-[(4-ciclobutil-hexa-hidro-lH- 1.4- diazepin-l-il)carbonil]-1-pirrolidinil}fenil)etanona
V KCi r
K (R, S) -1- (4 — {3— [ (4-Ciclobutil-hexa-hidro-lií-l, 4-diazepin-l-il) carbonil]-1-pirrolidinil}fenil)etanona foi preparada utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 17 a partir de (R,S)-l-ciclobutil-4-(3-pirrolidinilcar-bonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 30) e 4-fluoroacetofenona. 0 produto racémico (0,39 g) foi separado por HPLC quiral [fase estacionária: coluna Chiralcel OJ (250 mm x 50 mm d.i., tamanho das partículas de 20 micrometros) ; fase móvel: 100% de etanol a um caudal de 50 mL/min; detecção por absorvância no UV a 215 nm; amostra injectada como uma solução em etanol]. As fracções contendo o enantiómero mais rápido (E21A) (tempo de retenção = 6,7 min) foram combinadas e concentradas para dar a base livre que foi tratada com HC1 1 M etéreo para dar um sólido creme (25 mg) . XH NMR δ (metanol-d4) : 1, 78-1,95 (2H, m) , 2,15-2,45 (7H, m) , 2,5 (3H, s), 2,9-3,15 (2 H, m) , 3,45-3,90 (12H, m) , 4,10-4,25 (1H, m) , 6,6 (2 H, d, J=9,2 Hz), 7,85 (2H, d, J=9,2 Hz). 118 ΡΕ1802307 LCMS com electropulverização (+ve) 370 (MH+) . As fracções contendo o enantiómero mais lento (E21B) (tempo de retenção = 8,7 min) foram combinadas e concentradas para dar a base livre que foi tratada com HC1 1 M etéreo para dar um sólido creme (20 mg) . A NMR δ (metanol-d4) : 1,78-1,95 (2 H, m) , 2,15- 2,45 (7H, m) , 2,5 (3H, s), 2,9-3,15 (2H, m), 3, 45- 3, 90 (12, m) , 4,10- -4,25 (1H, m) , 6,6 (2H, d, J=9,2 Hz) , 7,85 (2 H, d, J= = 9,2 Hz) . LCMS com electropulverização (+ve) 370 (MH+)
Exemplo 22
Cloridrato de (Λ, S)-l-(l-metiletil)-4-({l-[6-(trifluorome-til)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (E22) rv Γ VA, .¾ · V % ·] Ht3 5-Bromo-2-(trifluorometil)piridina (pode ser preparada como descrito em F. Cottet e M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) (0, 156 g) foi adicionada a uma solução de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,03 g) e 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (0,06 g) em 1,4-dioxano seco desgaseificado (2,5 mL) e a mistura foi agitada durante 40 min à temperatura ambiente sob árgon. Adicionou-se sequencialmente (RfS)-1-(1-metil-etil)-4-(3-pirrolidinilcarbonil)hexa-hidro-ltf-1,4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 36) (0,15 g 119 ΡΕ1802307 em 2,5 mL de DME) e terc-butóxido de sódio (0,12 g) e a mistura foi aquecida a 90°C durante 2 h. A mistura foi então diluída com MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluída com MeOH (70 mL) seguido por NH3 2 M/MeOH (70 mL). As fracções amoniacais foram recolhidas e evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" [gel de sílica, 0-10% de MeOH (contendo 10% de solução de amoníaco 0,88)/DCM]. As fracções puras foram evaporadas e a base livre convertida no sal cloridrato em epígrafe (E22) com HC1 1 M em éter dietílico. LCMS com electropulverização (+ve) 385 (MH+) . ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ: 1,27 (6H, d, J=6,5
Hz), 1, 99-2,42 (5H, m), 2,98-3,28 (2H, m) , 3,35-3,76 (10H, m) , 3, 95-4,22 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J=8,6 e 2,0 Hz)l 7,59 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,05 (1H, d, J=2,0 Hz), 10,20-10,40 (1H, bs) .
Exemplo 23
Cloridrato de (R,S)-l-ciclobutil-4-({1-[2-(trifluorometil)-4-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (E23)
O composto em epígrafe (E23) foi preparado utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 22 a partir de 4-iodo-2-(trifluorometil)piridina (pode ser preparada como descrito em F. Cottet et ai., Eur. J. Org. 120 ΡΕ1802307
Chem., 2003, 1559) e (R,S)-l-ciclobutil-4-(3-pirrolidinil-carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 30). LCMS com electropul-verização (+ve) 397 (MH+) . XH NMR (metanol-d4) δ: 1,72-1,99 (2H, m), 2,15-2,53 (8H, m) , 2,84-3,20 (2H, m), 3,51-3,90 (10H, m) , 3,99-4,24 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J=7,l e 2,6 Hz), 7,25 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,19 (1H, d, J=7,l Hz).
Exemplo 24 1-({(35)-1-[3-Fluoro-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fe-nil]-3-pirrolidinil}carbonil)-4-(l-metiletil)piperazina (E24)
! m 5-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3-metil-l,2,4-oxadia-zole (pode ser preparado como descrito na Descrição 32) (0,275 g) foi adicionado a uma solução com agitação de tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) (0,055 g) e 2- diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (0,07 g) em DME (4 mL) sob árgon à temperatura ambiente. Adici-onou-se sequencialmente fosfato de potássio (0,377 g) e 1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6) (0,2 g em 1 mL de DME) e a mistura foi aquecida a 75°C durante 4 h. A mistura foi então diluída com MeOH, aplicado num cartucho 121 ΡΕ1802307 SCX de 10 g e eluída com MeOH (70 mL) seguido por NH3 2 M/MeOH (70 mL) . As fracções amoniacais foram recolhidas e evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia "flash" [gel de sílica, 0-10% de MeOH (contendo 10% de solução de amoníaco 0,88)/DCM]. As fracções puras foram evaporadas e o resíduo triturado com éter dietílico para dar o composto em epígrafe (E24) como um sólido branco (0,055 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 402 (MH+) . NMR (CDCI3) δ 1,05 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,21-2,39 (2H, m) , 2,45 (3H, s), 2,50-2,57 (4H, m) , 2,70-2,77 (1H, m) , 3,38-3, 67 (9H, m) , 6,31 (1H, dd, J=14,0 e 2,4 Hz), 6,40 (1H, dd, J=8,8 e 2,4 Hz), 7,89 (1H, t, J=8,8 Hz) .
Exemplo 25 1-({(3S)—1—[2—Fluoro—4—(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fe-nil]-3-pirrolidinil}carbonil)-4-(l-metiletil)piperazina (E25)
/ 5- (4-Bromo-3-fluorofenil)-3-metil-l, 2,4-oxadia- zole (pode ser preparado como descrito na Descrição 31) (0,275 g) foi adicionado a uma solução com agitação de tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (0) (0,055 g) e 2-dici- clo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (0,07 g) em DME (4 mL) sob árgon à temperatura ambiente. Adicionou-se sequencialmente fosfato de potássio (0,377 g) e 1-(1- 122 ΡΕ1802307
metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6) (0,2 g em 1 mL de DME) e a mistura foi aquecida a 75°C durante 4 h. A mistura foi então diluída com MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluída com MeOH (70 mL) seguida por NH3 2 M/MeOH (70 mL) . As fracções amoniacais foram recolhidas e evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia "flash" [gel de sílica, 0-10% de MeOH (contendo 10% de solução de amoníaco 0,88)/DCM]. As fracções puras foram evaporadas e o resíduo triturado com éter dietílico (x 2) para dar o composto em epígrafe (E25) como um sólido branco (0,050 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 402 (MH+) . XH NMR (CDCI3) δ 1,05 (6H , d, J 6, 8 Hz) , 2,17 -2,32 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,49-2 ,56 (4H, m), 2,70-2,77 (1H, m) , 3,32-3,67 (9H, m), 6,67 ( :ih, t, J=8,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J=14,4 e 2,0 Hz), 7,73 ( 1H, dd, J=8,4 e 2,0 Hz) .
Exemplo 26
Cloridrato de 1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[6-(trifluorome-til)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (E26) CP, 5-Bromo-2-(trifluorometil)piridina (pode ser preparada como descrito em Cottet e Schlosser, Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) (0,226 g) foi adicionada a uma solução 123 ΡΕ1802307 com agitação de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,055 g) e 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (0,07 g) em DME (4 mL) sob árgon à temperatura ambiente. Adicionou-se sequencialmente fosfato de potássio (0,354 g) e 1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbo-nil] hexa-hidro-lfí-1,4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 40) (0,2 g) em DME (1 mL) e a mistura foi aquecida a 75°C durante 4 h. A mistura foi então diluido com MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluida com MeOH (70 mL) seguido por NH3 2 M/MeOH (70 mL). As fracções amoniacais foram combinadas, evaporadas e o residuo foi purificado por cromatografia "flash" [gel de silica, 0-10% de MeOH (contendo 10% de solução de amoníaco 0,88)/DCM]. As fracções limpas foram evaporadas e o resíduo dissolvido num mínimo de EtOAc. Adicionou-se HCl 1 M/éter dietílico (0,3 mL) e a evaporação dos solventes deu o composto em epígrafe (E26) como um sólido amarelo pálido (0,06 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 385 (MH+) . XH NMR (CDCls) δ: 1,44 (6H, d, J=6,0 Hz), 2,01-2,52 (5H, m) , 2,80-3,08 (2H, m), 3,24 (1H, m) , 3,45-3, 99 (9H, m), 4,25-4,41 (1H, m) , 6,89 (1H, m) , 7,51 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,04 (1H, dd, J=9,2 e 2,0 Hz), 12,35-12,6 (1H, bm).
Exemplo 27 1— [4— ((3S)-3-{ [4-(1-metiletil) hexa-hidro-lií-l, 4-diazepin-l-il]carbonil}-l-pirrolidinil)fenil]etanona (E27) 124 ΡΕ1802307
O composto em epígrafe (E27) foi preparado a partir de 4-bromoacetofenona e 1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]hexa-hidro-lH-l,4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 40) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 5. LCMS com electropulverização (+ve) 358 (MH+) . 1H NMR (CDCI3) δ 1,06 (6H, m) , 1,76-1,91 (2H, m) , 2,21-2,28 (1H, m) , 2,31-2,41 (1H, m) , 2,50 (3H, s), 2,59-2, 75 (4H, m) , 2,89-2,96 (1H, m) , 3, 35-3, 46 (2H, m) , 3, 54-3, 68 (7H, m) , 6,51 (2H, d, J=8,8 Hz) e 7,86 (2H, d, J=8,8 Hz).
Exemplo 28 1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(3-meil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lJí-l, 4-diazepina (E28) -O,..
tf H /** 5-(4-Bromofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 23) (0,240 g), fosfato de potássio (0, 354 g) e 1-(1-metiletil)-4-[(3S) -3-pirrolidinilcarbonil]hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 40) (0,2 g em 1 ml de 125 ΡΕ1802307 DME) foram adicionados a uma solução com agitação de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,055 g) e 2- diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (0,07 g) em DME seco (4 mL) . A mistura foi aquecida a 70°C durante 3,5 horas sob árgon. A mistura em bruto foi diluída com MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluída com MeOH seguido por NH3 2 M/MeOH. O resíduo foi purificado numa coluna de cromatografia de sílica (sistema FM(II)) eluindo com um gradiente de 0-30% de MeOH em DCM. As fracções puras foram recolhidas e evaporadas para dar o composto em epígrafe (E28) como um sólido amarelo pálido (0, 085 g). LCMS com electropulverização (+ve) 398 (MH+) . 2H NMR (CDC13) δ 1,05 (6H, m) , 1,76-1,91 (2H, m) , 2,21-2,29 (1H, m) , 2,31-2,42 (1H, m) , 2,42 (3H, s) , 2,58-2,75 (4H, m) , 2,89-2,96 (1H, m) , 3, 36-3, 48 (2H, m) , 3,55-3, 67 (7H, m), 6,58 (2H, d, J=8,8 Hz) e 7,94 (2H, d, J=8,8 Hz).
Exemplo 29
Cloridrato de 1-({(3S)-1-[3-fluoro-4-(3-metil-l,2,4-oxadia-zol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-4-(1-metiletil)-hexa-hidro-lJí-l, 4-diazepina (E29)
Y
* HÇS O composto em epígrafe (E29) foi preparado a partir de 5-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazo- 126 ΡΕ1802307 le (pode ser preparado como descrito na Descrição 32) e 1-(1-metiletil)-4-[(35)-3-pirrolidinilcarbonil]hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 40) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 26. LCMS com electropulverização (+ve) 416 (MH+) . 2H NMR (DMSO-d6) δ 1,05 (6H, m) , 1,07-2,38 (4H, m) , 2,38 (3H, s) , 2,99- -3,23 (2 H, m) , 3,40-3,80 (11H, m) , 3, 93-4,05 (1H, m) , 1 O LO -6,57 (2 H, m) , 7,85 (1H, t, J=8,8 Hz) e 10,1 (1H, m) .
Exemplo 30 1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E30)
2-(4-Bromofenil)-5-metil-l,3,4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 14 de W09743262) (0,33 g) foi adicionado a uma solução com agitação de tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,076 g) e 2-
diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (0,098 g) em DME (4 mL) . Fosfato de potássio (0,470 g) e 1— (1— metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6) (0,25g em 1 mL de DME) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi 127 ΡΕ1802307 aquecida a 75°C durante 6 horas sob árgon. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi diluída com MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluída com MeOH (30 mL) seguido por NH3 2 M/MeOH (30 mL) . As fracções amoniacais foram evaporadas e o resíduo co-evaporado de metanol (x2). O resíduo foi então triturado com éter (x3) para dar o composto em epígrafe (E30) como um sólido bege (0,171 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 384 (MH+) . XH NMR (CDCI3) δ 1,06 (6H, d, J=6,4 Hz), 2,21-2,39 (2H, m), 2,50-2,57 (7H, m), 2,71-2,77 (1H, m) , 3, 36-3, 48 (2H, m) , 3,52-3, 68 (7H, m), 6,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J=8,8 Hz).
Exemplo 31
Cloridrato de l-(l-metiletil)-4-({(3S)-l-[3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E31)
O composto em epígrafe (E31) foi preparado a partir de 5-(3-bromofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 48) e 1—(1— metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 26. LCMS com electropulverização (+ve) 384 (MH+) . XH NMR (Metanol-d4) δ 1,41 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,26-2,36 (2H, m) , 2,42 (3H, s), 128 ΡΕ1802307 3, 09-3,25 (3Η, m) , 3, 43-3, 69 (9H, m) , 4,41 (1H, m) , 4,76 (1H, m), 6,91 (1H, m) , 7,37 (1H, s) e 7,39 (2H, m).
Exemplo 32 (R,S)-1-(1-Metiletil)-4-({1-[4-(2-metil-l,3-oxazol-4-il)-fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E32)
O
4-(4-Bromofenil)-2-metil-l,3-oxazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 43) (0,476 g), 1— (1— metiletil)-4-[(3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (0,45 g) (pode ser preparada de modo análogo ao descrito na
Descrição 5 e Descrição 6 a partir de ácido l-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidina-3-carboxílico, tris(dibenzili-denoacetona)dipaládio(0) (0,137 g), 2-(diciclo-hexilfosfi- no)bifenilo (0,158 g) e fosfato de potássio (0,848 g) foram aquecidos conjuntamente em dioxano (8 mL) em atmosfera de árgon a 90°C durante 16 h. A mistura foi arrefecida e diluida com MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluida com MeOH (100 mL) seguido por NH3 2 M/MeOH (50 mL). As fracções amoniacais foram recolhidas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (Biotage, cartucho KP-NH) eluindo com 0-100% de EtOAc em hexano. As fracções limpas foram evaporadas e o resíduo recristalizado de EtOH para dar o composto em epígrafe 129 ΡΕ1802307 (Ε32) como agulhas incolores (0,162 g) . LCMS com electro-pulverização (+ve) 383 (MH+) . ΧΗ NMR (CDC13) δ 1,06 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,18-2,24 (1H, m), 2,34-2,39 (1H, m) , 2,49 (3H, s), 2,49-2,56 (4H, m) , 2,70-2,76 (1H, m) , 3, 35-3, 42 (2H, m), 3, 47-3, 68 (7H, m) , 6,58 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,8 Hz) e 7,66 (1H, s).
Exemplo 32Ά 1-(1-Metiletil)-4-({(35)-1-[4-(2-metil-l,3-oxazol-4-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E32A) ú
O
Método A 4-(4-Bromofenil)-2-metil-l,3-oxazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 43, método A) (0,329 g) foi adicionado a uma solução com agitação de tris(diben-zilidenoacetona)dipaládio(0) (0,076 g) e 2-diciclo-hexil- fosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (0,098 g) em 4 mL de DME. Adicionou-se sequencialmente fosfato de potássio (0,47 g) e 1-(1-metiletil)-4-[(35)-3-pirrolidinilcarbonil]-piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6, método B) (0,25 g em 1 mL de DME) e a mistura foi aquecida a 75°C durante 6 h em atmosfera de árgon. A mistura foi arrefecida e diluída com MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluída com MeOH (30 mL) seguido por 130 ΡΕ1802307 ΝΗ3 2 M/MeOH (30 mL) . As fracções amoniacais foram recolhidas e evaporadas e o resíduo foi co-evaporado com metanol (x2). O resíduo foi purificado numa coluna de sílica (sistema FM(II)) eluindo com 0-20% de MeOH em DCM. As fracções limpas foram evaporadas e o resíduo foi triturado com éter dietílico (x3) para dar o composto em epígrafe (E32A) como um sólido amarelo pálido (0,07 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 383 (MH+) . 1H NMR (CDC13) δ 1,06 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,18-2,23 (1H, m), 2,32-2,38 (1H, m) , 2,50 (3 H, s), 2,50-2,56 (4H, m) , 2,70-2,76 (1H, m), 3,35' -3,42 (2 H, m) , 3,46-3,68 (7H, m) , 6,58 (2H, d, J=8,8 Hz) , 7,56 (2H, d, J=8,8 Hz) e 7, 66 (1H, s) .
Método B 4-(4-Bromofenil)-2-metil-l,3-oxazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 43, método B) (0,238 g) foi adicionado a uma solução com agitação de tris(di-benzilideno-acetona)dipaládio (0) (0,068 g) e 2-(diciclo- hexilfosfino)-bifenilo (0,088 g) em DME seco e desgaseifi-cado (2 mL). Adicionou-se sequencialmente fosfato de potássio (0,424 g) e 1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidi-nilcarboniljpiperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6, método C) (0,225g em 2 mL de DME seco e desgaseificado) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 4,5 h seguidas por 3 h a 90°C em atmosfera de árgon. A mistura foi arrefecida, dissolvida em MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluída com MeOH (60 mL) seguida por NH3 2 M/MeOH (60 mL) . As fracções amoniacais foram recolhidas e 131 ΡΕ1802307 evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia (cartucho KP-NH) eluindo com 0-100% de EtOAc em hexano. As fracções limpas foram evaporadas e o resíduo recristalizado num volume mínimo de EtOH quente para dar o composto em epígrafe (E32A) como agulhas incolores (0,1 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 383 (MH+) . XH NMR (CDC13) δ 1,06 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,17- -2,24 (1H, m), 2,31 -2,39 (1H, m) , 2,49 (3H, s), 2,49-2,56 (4 H, m) , 2,70- 2,76 (1H, m) , 3,35- 3,42 (2 H, m), 3,46-3,68 (7 H, m) , 6,58 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,8 Hz) e 7,66 (1H, s) . Excesso enantiomérico = 95,2% (Chiralcel OD (250 x 4,6 mm, tamanho das partículas de 10 micrometros); heptano:etanol 50:50 v/v; isocrática durante 20 min a 1 mL/min). Tempo de retenção do componente maioritário = 9,28 min, componente minoritário = 15,1 min.
Método C 4-(4-Bromofenil)-2-metil-l,3-oxazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 43, método B) (0,238 g) foi adicionado a uma solução com agitação de tris(diben-zilideno-acetona)dipaládio(0) (0,068 g) e 2-(diciclo-hexil-fosfino)-bifenilo (0,088 g) em dioxano seco e desgaseifi-cado (2 mL). Adicionou-se sequencialmente carbonato de césio (0,650 g) e 1-(1-metiletil)-4-[(35)-3-pirrolidinil-carbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6, método C) (0,225 g em 2 mL de dioxano seco e desgaseifiçado) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 4,5 h seguida por 3 h a 90°C em atmosfera de árgon. A mistura 132 ΡΕ1802307 foi aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluida com MeOH (50 mL) seguido por NH3 2 M/MeOH (50 mL) . As fracções amonia-cais foram combinadas e evaporadas. 100 mg de residuo foram purificados por cromatografia (12 M amino, cartucho KP-NH). As fracções limpas foram evaporadas para dar o composto em epígrafe (E32A) como um sólido branco (0,04 g). (LCMS com electropulverização (+ve) 383 (MH+))
Método D 4-(4-Bromofenil)-2-metil-l,3-oxazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 43, método B) (0,238 g) foi adicionado a uma solução com agitação de tris-(diben-zilidenoacetona)dipaládio(0) (0,068 g) e 2-(diciclo-hexil- fosfino)bifenilo (0,088 g) em DME seco e desgaseificado (2 mL) . Adicionou-se sequencialmente carbonato de césio (0,650 g) e 1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbo-nil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6, método C) (0,225g em 2 mL de DME seco e desgaseificado) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 4,5 h seguidas por 3 h a 90°C em atmosfera de árgon para dar 0 composto em epígrafe (E32A).
Método E 4-(4-Bromofenil)-2-metil-l,3-oxazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 43, método B) (0,238 g) foi adicionado a uma solução com agitação de tris(diben-zilideno-acetona)dipaládio(0) (0,068 g) e 2-(diciclo-hexil- 133 ΡΕ1802307 fosfino)-bifenilo (0,088 g) em dioxano seco e desgaseifi-cado (2 mL) . Adicionou-se sequencialmente fosfato de potássio (0,424 g) e 1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidi-nilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6, método C) (0,225 g em 2 mL de dioxano seco e desgaseificado) e a mistura foi aquecida a 60°C durante 4,5 h seguidas por 3 h a 90°C em atmosfera de árgon para dar o composto em epígrafe (E32A).
Exemplo 33 1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E33)
O composto em epígrafe (E33) foi preparado a partir de 3-(4-bromofenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 45) e 1—(1— metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 30. LCMS com electropulverização (+ve) 384 (MH+) . XH NMR (CDCI3) δ 1,06 (6H, d, J: = 6, 4 Hz) , 2,18- -2,26 (1H, m) , 2,32· -2,39 (1H , m) , 2,50- -2,57 (4H, m) , 2,57 (3H, s) , 2,71-2,77 (1H, m), 3, 35- 3,45 (2H, m) , 3,49 -3,68 (7H, m) , 6,59 (2 H, d, J=8,8 Hz) , 7,90 (2H, d, J= =8,8 Hz) . 134 ΡΕ1802307
Exemplo 34 1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(2-metil-l,3-oxazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E34)
O composto em epígrafe (E34) foi preparado a par- tir de 5-(4-bromofenil)-2-metil-l,3-oxazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 46) e 1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 30. LCMS com electropulverização (+ve) 383 (MH+) . NMR (CDC13) δ 1,06 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,18-2,25 (1H, m) , 2,31-2,38 (1H, m), 2,49 (3H, s), 2,49-2,56 (4H, m), 2,70-2,77 (1H, m), 3,35-3,42 (2H, m), 3,46- 3,68 (7H, m), 6,57 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,98 (1H, s) e 7,45 (2H, d, J=8,8 Hz).
Exemplo 35
Cloridrato de 3-((3S)-3-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]-carbonil}-1-pirrolidinil)benzonitrilo (E35)
135 ΡΕ1802307 O composto em epígrafe (E 3 5) foi preparado a partir de 3-bromobenzonitrilo e 1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinil-carbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 26. LCMS com electropulverização (+ve) 327 (MH+) . NMR (DMS0-d6) δ 1,28 (6H, d, J=6,0 Hz), 2,08-2,19 (2H, m) , 2,89-3,12 (3H, m) , 3,28-3, 59 (9H, m) , 4,23 (1H, m) , 4,52 (1H, m) , 6, 85-6, 90 (2H, m) , 6,98 (1H, d, J=7,6 Hz) 7,34 (1H, t, J=7,6 Hz) e 10,45 (1H, bs).
Exemplo 36
Cloridrato de 4-((3S)-3-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]-carbonil}-l-pirrolidinil)benzonitrilo (E36)
Uma mistura de 4-fluorobenzonitrilo (0,129 g), 1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6) (0,2 g) e carbonato de potássio (0,245 g) em DMSO (4 mL) foi aquecida a 130°C durante 2 h sob árgon. A mistura foi deixada arrefecer, diluida com MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g que foi eluído com MeOH (50 mL) seguido por NH3 2 M/MeOH (50 mL). As fracções amoniacais foram evaporadas e o 136 ΡΕ1802307 resíduo purificado HPLC auto-preparativa (MDAP). As fracções limpas foram evaporadas, o resíduo retomado num mínimo de EtOAc e adicionou-se HC1 1 M/éter dietílico (0,5 mL) . Os solventes foram evaporados para dar o composto em epígrafe (E36) como um sólido branco (0,107 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 327 (MH+) . 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,27 (6H, d, J=6,0 Hz), 2,10-2,23 (2H, m) , 2,86-3,12 (3H, m), 3, 28-3, 62 (9H, m) , 4,23 (1H, m) , 4,51 (1H, m) , 6,62 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,4 Hz) e 10,52 (1H, bs).
Exemplo 37 5-((3S)-3-{[4-(1-Metiletil)-l-piperazinil]carbonil}-l-pirrolidinil)-2-(trifluorometil)pirimidina (E37)
A. 5-Bromo-2-(trifluorometil)pirimidina (pode ser preparada como descrito na Descrição 47) (0,314 g) foi adicionada a uma solução com agitação de tris(diben-zilidenoacetona) dipaládio(O) (0,076 g) e 2-diciclo-hexil-fosfino-2’-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (0,98 g em 4 mL de DME) sob árgon à temperatura ambiente num frasco para micro-ondas. Adicionou-se sequencialmente fosfato de potássio (0,470 g) e 1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinil-carbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na 137 ΡΕ1802307
Descrição 6) (0,25 g em 1 ml de DME) e o frasco foi tapado e cravado. A reacção foi aquecida em num forno de micro-ondas a 120°C durante 8 minutos, arrefecida e ventilada. A mistura reaccional foi diluída com MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluída com MeOH (70 mL) seguido por NH3 2 M/MeOH (70 mL) . As fracções amoniacais foram evaporadas e o resíduo triturado com éter dietílico (x 3) para dar o composto em epígrafe (E37) como um sólido branco (0, 077 g). LCMS com electropulverização (+ve) 372 (MH+) . XH NMR (CDC13) δ 1,06 (6H, d, J=6,4 Hz), 2,29-2,36 (2H, m) , 2,50-2,57 (4H, m) , 2,71-2,78 (1H, m) , 3,44-3,75 (9H, m) e 8,10 (2H, s) .
Exemplo 38 1-(1-Metiletil)-4-({(3R)-1-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E38)
O composto em epígrafe (E38) foi preparado a partir de 1-(1-metiletil)-4-[(3R)-3-pirrolidinilcarbo-nil]piperazina (pode ser preparado como descrito na Descrição 41 ) e 5-(4-bromofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 23) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 3. 138 ΡΕ1802307 LCMS com electropulverização (+ve) 384 (MH+) . 1H NMR (CDCI3) δ 1,06 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,21-2,39 (2H, m) , 2,42 (3H, s) , 2,50-2,56 (4H, m) , 2, 70-2, 77 (1H, m) , 3,38-3, 68 (9H, m) , 6,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J=8,8 Hz). Excesso enantiomérico = 98,8% (Chiralcel OJ (250 x 4,6 mm, tamanho das partículas de 10 micrometros; heptano: etanol 50:50 v/v; isocrática durante 25 min a 1 mL/min). Tempo de retenção do componente maioritário = 12,0 min, componente minoritário = 19,4 min.
Exemplo 39 l-Ciclobutil-4-({(3R)-1-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazlna (E39)
O composto em epígrafe (E39) foi preparado a partir de l-ciclobutil-4-[(3R)-3-pirrolidinilcarbonil]pipe-razina (pode ser preparada como descrito na Descrição 42) e 5-(4-bromofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 23) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 5. LCMS com electropulverização (+ve) 396 (MH+) . ΧΗ NMR (CDC13) δ 1, 69-1,78 (2H, m) , 1,83-1, 94 (2H, m) , 2,02-2,09 (2H, m) , 2,21-2,42 (6H, m) , 2,61 (3H, s), 2,73 (1H, m) , 3, 38-3, 67 (9H, m), 6,58 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J=8,8 Hz). 139 ΡΕ1802307
Exemplo 40 1-(1-Metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E40)
2-(4-Bromofenil)-5-fenil-l,3, 4-oxadiazole (que pode ser obtido de Lancaster 8701; 0,301 g), 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,076 g) e tris(dibenzilideno acetona)dipaládio(0) (0,060 g) foram introduzidos num tubo em carrossel seco sob árgon. Adicionou-se acetonitrilo (3 mL) , seguido por uma solução de 1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]pipera-zina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6) (0,185 g) em acetonitrilo (4,1 mL) e trifosfato de potássio (0,425 g). A mistura com agitação foi aquecida sob árgon, a refluxo durante 3 h e deixada arrefecer até à ta. A mistura reaccional foi aplicada numa coluna SCX (50 g) e eluida, primeiro com MeOH e depois com NH3 2 M em MeOH. O produto em bruto foi obtido por evaporação das fracções apropriadas e o composto em epígrafe (E40) (0,202 g) foi obtido por trituração do material em bruto com Et20. 1H NMR δ (CDC13) : 1,07 (6H, d, J = 6, 8 Hz), 2,20-2,29 (1H, m), 2,33- •2,42 (1H, m) , 2,51- 2,58 (4H, m) , 2,75 (1H, septeto, J = 6,8 Hz) , 3,38- -3,51 (2 H, m) , 3,55-3,71 (7H, m) , 6,63 (2H, d, J = 9 Hz) , 7,52 (3H, m) , 7,98 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,12 (2H, m) ; LCMS com electropulverização (+ve) 44 6 (MH+) . 140 ΡΕ1802307
Exemplos 41-45 (E41-E45)
Os Exemplos 41-45 foram preparados utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 40 a partir de 1-(1-metiletil) -4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6) e o brometo ou iodeto de arilo apropriado, e apresentaram dados de 1B. NMR e espectros de massa que eram consistentes com a estrutura.
Exemplo Na Nome R Reagente Espectro de Massa (ES+) E41 1-({(3S)-1-[4-(5-isoxazolil)fe-nil]-3-pirrolidinil}carbonil)-4-(1-metiletil)-piperazina <> fVfV- «>.,·/ \aaJ 369 (MH+) Ξ42 1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(lH-pirrol-l-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina W' ÍÍ-V JT \ W 367 (MH+) Ξ43 1-({(3s)-1-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)-4-(1-metiletil)piperazina A rv/v* SW' W 390 (MH+) Ξ44 1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}-carbonil)piperazina fV fy-O-* 369 (MH+) E45 1-[4-((3S)-3-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-l-pirroli-dinil)-fenil]-2-pirrolidinona r\- 1 rv/"v-· Ç1: 385 (MH+) 141 ΡΕ1802307
Exemplo 46
Cloridrato de 4-((3S)-3-{ [4-(l-metiletil)hexa-hidro-lií-l, 4-diazepin-l-il]carbonil}-l-pirrolidinil)benzonitrilo (E46)
Uma mistura de 4-fluorobenzonitrilo (0,160 g), 1-
(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 40) (0,3 g) e carbonato de potássio (0,348 g) em DMSO (4 mL) foi aquecida a 130 °C durante 2 h sob árgon. A mistura foi deixada arrefecer, diluída com MeOH e aplicada num cartucho SCX de 10 g que foi eluído com MeOH (40 mL) seguido por NH3 2 M/MeOH (40 mL) . As fracções amoniacais foram evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia "flash" [gel de sílica, 0-15% de MeOH/DCM] . As fracções limpas foram evaporadas e o resíduo retomado num volume mínimo de DCM. Adicionou-se uma solução de HC1 1 M/Et20 (0,3 mL) e os solventes foram evaporados. O resíduo foi então recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe (E46) como um sólido cristalino branco (0,07 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 341 (MH+) . αΗ NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (6H, d, J=6,3 Hz), 2,01-2,39 (4H, m), 2,95-3,30 (2H, m), 3,30-3,80 (11H, m) , 4,03 (1H, m) , 6,61 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,8 Hz) e 10,15 (1H, bm) . 142 ΡΕ1802307
Exemplo 47
Cloridrato de l-(l-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-1H-1,4-diazepina (E47)
O
O composto em epígrafe (E47) foi preparado a
partir de 2-(4-bromofenil)-5-metil-l,3, 4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito em W09743262) e l-(l-metil-etil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 40) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 26. LCMS com electropulverização (+ve) 398 (MH+) . 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,29 (6H, m) , 2,01-2,36 (4H, m) , 2,52 (3H, m), 2,93-3,23 (2H, m) , 3, 33-3, 80 (10H, m) , 3, 85-4,06 (2H, m) , 6,67 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,8 Hz), 10,20-10,41 (1H, m) .
Exemplo 48
Cloridrato de l-({(3S)-1-[4-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-4-(l-metiletil)hexa-hidro-lfl-1,4-diazepina (E48)
143 ΡΕ1802307 O composto em epígrafe (E48) foi preparado a partir de 5-(4-bromofenil)-3-etil-l,2,4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 49) e 1—(1— metiletil)-4-[(35)-3-pirrolidinilcarbonil]hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 40) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 26. LCMS com electropulverização (+ve) 412 (MH+) . NMR (CDC13) δ 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,42 (6H, m) , 2,14-2,36 (3H, m) , 2,79 (2H, q, J=7,6), 2,81-2,95 (2H, m) , 3,24 (1H, m) , 3,40-3,88 (11H, m) , 4,40 (1H, m) , 6,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J=8,8 Hz), 12,41 (1H, m) .
Exemplo 49
Cloridrato de l-({(3S)-1-[4-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-4-(1-metiletil)piperazina (E49) õ
O composto em epígrafe (E49) foi preparado a partir de 5-(4-bromofenil)-3-etil-l,2,4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 49) e 1—(1— metiletil)-4-[(35)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 26. LCMS com electropulverização (+ve) 398 (MH+) . XH NMR (DMSO-d6) δ 1,24-1,29 (9H, m) , 2,13-2,23 (2H, m), 2,71 (2H, q, J=7,6), 144 ΡΕ1802307 2,93 (1Η, m), 3,09 (2H, m) 3,33-3,63 (9H, m), 4,24 (1H, m), 4,53 (1H, m) 6,69 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,87 (2H, d, J=8,8 Hz), 10,40 (1H, m).
Exemplo 50
Cloridrato de 1-[4-((3S)-3-{[4-(1-metiletil)-1-piperazi-nil]-carbonil}-l-pirrolidinil)fenil]-1-propanona (E50)
HO O composto em epígrafe (E50) foi preparado a partir de 1-(4-bromofenil)-1-propanona e 1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparado como descrito na Descrição 6) utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 37. LCMS com electropul-verização (+ve) 358 (MH+) . 1H NMR (CDCI3) δ 1,05 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,29 (6H, m), 2,05-2,22 (2H, m), 2,88 (2H, q, J=7,2), 2,91 (1H, m), 3,01-3,22 (3H, m), 3,34-3,68 (8H, m), 4,25 (1H, m) , 4,53 (1H, m) , 6,58 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 10,85 (1H, bs).
Exemplo 51
Cloridrato de l-ciclobutil-4-({(3S)-1-[6-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)-piperazina (E51) 145 ΡΕ1802307
r\Ai j í o HCt 5-Bromo-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)piridina (pode ser preparada como descrito na Descrição 51) (0,305 g) foi adicionada a uma solução com agitação de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,83 g) e 2-dici- clo-hexilfosfino -2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,1 g) em DME (12 mL) sob árgon à temperatura ambiente. Adicionou-se sequencialmente fosfato de potássio (0,554 g) e 1-ciclobutil-4-[(35)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 10) (0,3 g em 4 mL de DME) e a mistura aquecida a 70°C durante 4 horas. A mistura foi filtrada e depois diluída com MeOH (20 mL), aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluída com MeOH (20 mL) seguido por NH3 2 M/MeOH. As fracções amoniacais foram recolhidas e evaporadas e o resíduo (0,42 g) foi purificado num HPLC-MDAP da Waters (eluente: 0,1% de ácido fórmico em água e 0,1% de ácido fórmico acetonitrilo; gradiente 10-100%) . As fracções puras foram evaporadas e tratadas com HCl 1 N etéreo (1 mL) em MeOH (2 mL) . Os solventes foram removidos por evaporação para dar o composto em epígrafe (E51) como um sólido (0,105 g) . ΧΗ NMR (metanol-d4) δ: 1,33-2,00 (2H, m) , 2,2-2,44 (5H, m) , 2,46 (3H, m) , 2,80-3,15 (3H, m) , 3,5-3,8 (10H, m) , 4,36-4,45 (1H, m), 4,65-4,72 (1H, m), 7,51 (1H, dd, J=9,2 Hz), 8,12 (1H, s) , 8,27 (1H, d, J=9,2 Hz). LCMS com electropulverização (+ve) 397 (MH+). 146 ΡΕ1802307
Exemplo 52
Cloridrato de l-ciclobutil-4-({(3S)-1-[3-fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)pipe- razina (E52)
HCt 5-(2,4-Difluorofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito na Descrição 53) (0,219 g) e 1-ciclobutil-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (0,263 g) (pode ser preparada como descrito na Descrição 10) foram dissolvidos em DMSO (5 mL). Adicionou-se carbonato de potássio (0,349 g) e a mistura foi agitada e aquecida a 160°C durante 30 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida, diluida com MeOH (20 mL) e aplicada num cartucho SCX de 10 g. O cartucho foi lavado com MeOH e eluido com NH3 2 M/MeOH. As fracções amoniacais foram combinadas e evaporadas. O residuo foi partilhado entre DCM (20 mL) e água (20 mL). A camada de DCM foi separada por passagem da mistura através de uma coluna de separação de fases e foi então evaporada para dar um óleo que foi triturado (x2) com uma mistura de hexano/éter para dar um sólido. NMR (CDCI3) δ 1,67-1,80 (2H, m) , 1,83-1, 98 (2H, m) , 2,03-2,09 (2H, m), 2,21-2,39 (6H, m) , 2,45 (3H, s) , 2,75 (1H, m) , 3, 37-3,67 (9H, m) , 6,30 (1H, dd, J=14,0 e 2,4 Hz), 6,40 (1H, dd, J=8,8 e 2,4 Hz), 7,89 (1H, t, J=8,8 Hz). 147 ΡΕ1802307 O sólido foi dissolvido em MeOH (2 mL) e tratado com 1 mL de HC1 etéreo. A mistura foi concentrada para dar o composto em epígrafe (E52) como um sólido (0,104 g). ΧΗ NMR (metanol-d4) δ: 1,83-1, 99 (2H, m), 2,17-2,38 (6H, m), 2,38 (3H, s), 2,59-3,30 (4H, m), 3,42-3,84 (8H, m), 4,10-4,60 (2H, 2 x m) , 6,44 (1H, dd, J=14,4 Hz), 6,54 (1H, dd, J=8,8 Hz), 7,87 (1H, t, J=8,8 Hz). LCMS com electropul-verização (+ve) 414 (MH+).
Exemplo 53
Cloridrato de 1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[6-(3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)-hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (E53)
o 5-Bromo-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)piridina (pode ser preparado como descrito na Descrição 51) (0,2 g)
foi adicionado a uma solução de 1- (1-metiletil)-4-[(3S) -3-pirrolidinilcarbonil]hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 40) (0,203 g) em DME (5 mL). Adicionou-se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0, 055 g), 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(Ν,Ν-dimetilamino)-bifenilo (0,072 g) e fosfato de potássio (0,364 g) e a mistura reaccional foi aquecida a 70°C com agitação durante 4 horas. A mistura reaccional foi filtrada e diluída com 148 ΡΕ1802307
MeOH (20 mL) A mistura diluída foi então aplicada numa coluna SCX de 10 g. A coluna foi lavada com MeOH e eluída com 2NH3 em MeOH. Todas as fracções amoniacais foram combinadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi retomado em DMSO/MeCN e purificado por MDAP. As fracções relevantes da MDAP foram combinadas e o solvente evaporado. O resíduo foi então retomado em DCM (1 mL) e tratado com HCl 1 M em éter (2 mL). O solvente foi evaporado para dar o composto em epígrafe (E53) . XH NMR (metanol-d4) δ: 1,28-1,48 (6H, m) , 2,21-2,40 (3H, m) , 2,40-2, 43 (1H, m) , 2,48 (3H, s), 3,18-3,30 (2H, m) , 3,51-4,25 (12H, m), 7,58 (1H, dd, J=9,2 Hz), 8,13 (1H, s), 8,31 (1H, d, J=9,2 Hz). LCMS com electropulverização (+ve) 399 (MH+).
Exemplo 54
Cloridrato de 1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[6-(3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)-piperazina (E54)
5-Bromo-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)piridina (pode ser preparada como descrito na Descrição 51) (0,3 g) foi dissolvida em DME (5 mL) . Adicionou-se tris(diben-zilidenoacetona)dipaládio(0) (0,082 g), 2-diciclo-hexilfos-fino-2'- (Ν,Ν-dimetilamino)-bifenilo (0, 1078 g) e fosfato de potássio (0, 545 g), seguida pela adição de 1-(1-metiletil)- 149 ΡΕ1802307 4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6) (0,236 g) em DME (5 mL). A mistura reaccional foi aquecida a 70°C com agitação durante 4 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi diluida com MeOH (20 mL) e filtrada. O filtrado foi então aplicado numa coluna SCX de 10 g. A coluna foi lavada com MeOH e eluida com 2NH3 em MeOH. Todas as fracções amoniacais foram combinadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por MDAP. As fracções relevantes da MDAP foram combinadas e o solvente removido. O resíduo foi então retomado em MeOH (2 mL) e tratado com HCl 1 M em éter (1 mL) . O solvente foi concentrado para dar o composto em epígrafe (E53) (112 mg) . XH NMR (metanol-d4) δ: 1,41 (6H, d, J=6,8 Hz) , 2,23- -2,44 (2H, m) , 2,45 (3H, s), 3,04-3,18 (3H, m), 3,55- 3,85 (9H, m) , 4,35 -4,49 (1H, m) , 4,70-4,80 (1H, m), 7,62 (1H, dd, J: = 9,2 Hz), 8,14 (1H, s), 8,33 (1H, d, J=9,2 Hz). LCMS com electropulverizaçâo (+ve) 385 (MH+).
Exemplo 55
Dicloridrato de 1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(4-metil-lií-imidazol-l-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E55) Λ ΓΛ W' ir
Método A
Uma mistura de 4-(4-metilimidazol-l-il)iodoben- 150 ΡΕ1802307 zeno e 4-(4-metilimidazol-l-il)bromobenzeno (pode ser preparado como descrito na Descrição 54) (1,58 g) foi adicionada a uma solução de tris(dibenzilidenoaceto-na)dipaládio(0) (0,152 g) e 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (0,196 g) em MeCN (10 mL) . Adicionou-se então 1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcar-bonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6) (1 g em 10 mL de MeCN) seguida por fosfato de potássio (1,88 g). A mistura foi aquecida a 80°C durante 5 h. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com MeOH, aplicada em 2x colunas SCX de 10 g e eluída com MeOH (50 mL) seguido por NH3 2 M/MeOH (50 mL). As fracçóes amoniacais foram evaporadas e o resíduo foi triturado com éter (x2) e cristalizado de EtOH (x2) . O resíduo foi então dissolvido num volume mínimo de MeOH e adicionou-se HC1 1 M/éter dietílico (5 mL) . Os solventes foram evaporados e o resíduo re-evaporado de acetona (x2) para dar o composto em epígrafe (E55) como um sólido branco (0,21 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 382 (MH+) . NMR (DMSO-d6) δ 1, 29 (6H, d, J= = 6,4 Hz) , 2, 07· -2,12 (1H, m) , 2,19- 2,22 (1H, m) r 2,33 (3 H, s) , 2,85- 2, 91 (1H, m) , 3,00 -3,12 (1H, m) , 3, 15- -3,25 (1H, m) , 3,30- 3, 75 (9H, m) , 4,24 (1H, m) , 4,51 (1H, m) , 6,70 (2H, d, J= =8, ,8 Hz) , 7,52 (2H, d, J =8,8 Hz) , 7, 87 (1H, s), 9 ,46 (1H, s ) , 11,25 (1H, bs) , 14,90 (1H, bs) .
Método B
Adicionou-se 1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirroli-dinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito 151 ΡΕ1802307 na Descrição 6) (0,25 g em 2,5 mL de MeCN) e fosfato de potássio (0,47 g) a uma mistura com agitação de tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0, 076 g), 2-diciclo-
hexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenil (0,098 g) , MeCN (2,5 mL) e uma mistura de 4-(4-metilimidazol-l-il)iodo-benzeno e 4-(4-metilimidazol-l-il)bromobenzeno (pode ser preparada como descrito na Descrição 54) (0, 395 g) . A mistura foi aquecida a 80°C durante 5 h sob árgon. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com MeOH, aplicada num cartucho SCX de 10 g e eluída com MeOH (50 mL) seguido por NH3 2 M/MeOH (50 mL) . As fracções amoniacais foram evaporadas e o resíduo foi lavado com éter (x2) e cristalizado de EtOH. O resíduo foi então dissolvido num volume mínimo de DCM e adicionou-se 0,5 mL de HCl 1 M/éter dietílico. Os solventes foram removidos e o resíduo foi evaporado de acetona (x2) para dar o composto em epígrafe (E55) como um sólido branco (0,072 g). LCMS com electropul-verização (+ve) 382 (MH+) . NMR (DMSO-d6) δ 1,29 (6H, d, J=6,4 Hz), 2,07-2,12 (1H, m), 2,19-2,22 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,85-2,91 (1H, m) , 3,00-3,12 (1H, m) , 3,15-3,25 (1H, m) , 3, 30-3, 75 (9H, m) , 4,24 (1H, m) , 4,51 (1H, m) , 6,70 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,87 (1H, s) , 9,46 (1H, s), 11,25 (1H, bs), 14,90 (1H, bs).
Exemplo 55A 1-(1-Metiletil)-4-{(3S)-1-[4-(4-metil-ltf-imidazol-l-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E55A) 152 ΡΕ1802307
Dicloridrato de 1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] -3-pirrolidinil}carbonil) -piperazina (pode ser preparado como descrito no Exemplo 55) (0,145 g) foi dissolvido em MeOH e aplicado num cartucho SCX de 10 g. O cartucho foi eluido com MeOH (60 mL) seguido por NH3 2 M/MeOH (60 mL) . As fracções amoniacais foram evaporadas até à secura. O resíduo foi então dissolvido em DCM e lavado com uma solução aquosa de K2CO3. A camada de DCM foi seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi então cristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe (E55A) como um sólido branco cristalino (0,04 g). LCMS: 382 (MH+) NMR (CDCI3) : 1,06 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,21-2,38 (5H, m) , 2,50-2,57 (4H, m), 2,70-2,76 (1H, m), 3,35-3,59 (7H, m), 3,65-3,68 (2H, m), 6,58 (2 H, d, J=8,8 Hz), 6,89 (1H, s), 7,19 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,61 ( 1H, s) .
Exemplo 56
Dicloridrato de 1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(2-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperaz ina (E56)
2HC3 153 ΡΕ1802307 O composto em epígrafe (E56) foi preparado utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 37 a partir de 1-(1-metiletil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbo-nil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 6) e 4-(2-metilimidazol-l-il)iodobenzeno (pode ser preparado como descrito no Exemplo 8A do WO 96/11911), e o produto base livre foi convertido no sal dicloridrato. LCMS com electropulverização (+ve) 382 (MH+) . NMR (DMSO) 1,29 (6H, d, J=6,4 Hz), 2,04-2,29 (2H, m) , 2,52 (3H, s) , 2,93 (1H, m) , 3,16 (1H, m) , 3,21 (1H, m) , 3,31-3,69 (9H, m), 4,24 (1H, m) , 4,51 (1H, m) , 6,70 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,37 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,72-7,75 (2H, m), 11,15 (1H, bs) , 14,65 (1H, bs).
Exemplo 57
Cloridrato de 4-((3S)-3-{[(3S)-3-metil-4-(1-metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-l-pirrolidinil)benzonitrilo (E57)
Aqueceu-se (2S)-1-(1-metiletil)-2-metil-4-[(35)-3-pirrolidinilcarbonil]-piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 21) (0,12 g), 4-fluorobenzonitrilo (0,121 g) e carbonato de potássio (0,138 g) em DMSO (1 mL) a 120°C sob árgon durante 2 h. Após arrefecimento, a 154 ΡΕ1802307 mistura foi dividida em 2 porções iguais e cada porção foi aplicada numa coluna SCX de 10 g. Após a eluição inicial (com gravidade) com MeOH, o produto foi eluido com NH3 2 M em MeOH e os eluidos amoniacais combinados foram evaporados para dar uma goma, que foi adicionalmente purificada por cromatografia em gel de sílica eluindo com NH3 2 M metanólico/DCM (0 a 3,5% em passos de 0,5%). A base livre foi assim obtida como uma goma amarela (0,106 g) . XH NMR (CDC13) 0,89 (3H, m) , 1,06-1,16 (6H, m) , 2,20-2,37 (3H, m) , 2,50-2,86, 2,94-3,07 e 3,20-3,81 (3xm, total de 11H), 4,21-4,31 (1H, m) , 6,51 (2H, d, J = 8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8 Hz) . Esta foi dissolvida em DCM (3 mL) e tratada com HC1 1 M em Et20 (3 mL) . Os solventes foram evaporados num caudal de árgon e o material residual foi seco em vácuo durante 48 h a 40°C para dar o sal cloridrato em epígrafe (E57) como uma espuma sólida (0,111 g) . LCMS com electropulverização (+ve) 341 (MH+) .
Exemplos 58-59 (E58-E59) O Exemplo 58 foi preparado utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 51 a partir de 5-bromo-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridina (pode ser preparada como descrito na Descrição 51) e 1- (ciclopropilmetil)-4-[(35)-pirrolidin-3-ilcarbonil]-hexa-hidro-lH-1,4-diazepina (pode ser preparada como descrito na Descrição 16) . O Exemplo 59 foi preparado utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 51 a partir de 5-bromo-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridina (pode ser preparada como 155 ΡΕ1802307 descrito na Descrição 51) e 1-(ciclopropilmetil)-4-[(3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparada como descrito na Descrição 28) . Os produtos bases livres foram convertidos nos correspondentes sais cloridrato em DCM (1 mL) com HC1 1 N etéreo (2 mL) seguido por evaporação dos solventes. Os exemplos apresentaram dados de 1H NMR e espectrometria de massa consistentes com a estrutura.
ii
Exemplo N2 Nome R Espectro de massa (ES+) E58 Cloridrato de 1-(ciclopropilmetil)-4-({(3S)-1-[6-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}-carbonil)hexa-hidro-líí-l,4-diazepina \ y\ 411 (MH+) E59 Cloridrato de 1-(ciclopropilmetil)-4-({(3S) -1-[6-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}-carbonil)piperazina 397 (MH+)
Exemplo 60
Cloridrato de l-etil-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-l,2,4-oxadia-zol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina (E60) ΡΕ1802307 156 O composto em epígrafe (ΕβΟ) foi preparado a partir de l-etil-4-[ (3S)-3-pirrolidinilcarbonil]piperazina (pode ser preparado como descrito na Descrição 57) (0,052 g) e 5-(4-bromofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazole (pode ser preparado como descrito na Descrição D23) (0,058 g) utili zando um processo análogo ao descrito no Exemplo 51. LCMS com electropulverização (+ve) 370 (MH+), 1H NMR δ: (meta- nol-d4) Ô: 1,35-1,45 (3H, t), 2,18-2,34 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,95-3,23 (6H, m), 3,45-3,75 (7, m), 4,35-4,49 (1H, m), 4,65-4,77 (1H, m), 6,70 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,90 (2H, d, J=8,0 Hz) . Abreviaturas colunas de sílica 12M cartuchos de sílica "FLASH" 12+M pré- empacotados fornecidos por Biotage.
Biotage SP 1 sistema para cromatografia em coluna fornecido por Biotage.
DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno dioxano 1,4-dioxano
DCM diclorometano
DMSO sulfóxido de dimetilo 157 ΡΕ1802307 DME dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida EDC/EDCI cloridrato de 1-(3-dimetilaminopro-pil)-3-etilcarbodiimida EtOAc acetato de etilo "flash" 75 Sistema para cromatografia "flash" 75 fornecido por Biotage. FM(II) sistema para cromatografia automatizado Flashmaster II fornecido por Argonaut. HOAT l-hidroxi-7-azabenzotriazole HOBT 1-hidroxibenzotriazole h hora KP-NH Cartuchos de silica ligada a amino fornecidos por Biotage min minutos NMP l-metil-2-pirrolidinona 158 ΡΕ1802307 THF tetra-hidrofurano SCX permuta catiónica forte coluna de tamanho E coluna de cromatografia de vidro (10 cm x 40 cm) com capacidade para até 1 kg de gel de sílica.
Todas as publicações, incluindo mas não limitadas a patentes e pedidos de patente, citadas nesta especificação são aqui dadas como incorporadas por citação como se cada publicação individual aqui estivesse integralmente reproduzida.
Dados Biológicos
Uma preparação de membranas contendo receptores H3 de histamina pode ser preparada de acordo com os seguintes procedimentos: (i) Geração da linha celular H3 de histamina
ADN que codifica o gene H3 da histamina humana (Huvar, A. et al. (1999) Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107) foi clonado num vector de suporte, pCDNA3.1 TOPO (InVitrogen) e o seu cADN foi isolado deste vector por digestão com restrição de ADN do plasmídeo com as enzimas BamHl e Not-1 e ligado ao vector de expressão indutível pGene (InVitrogen) digerido com as mesmas enzimas. O 159 ΡΕ1802307 sistema GeneSwitch™ (um sistema em que na expressão transgénica é desligado na ausência de um indutor e ligado na presença de um indutor) foi realizado como descrito nas patentes US n°s: 5 364 791; 5 874 534; e 5 935 934. O ADN ligado foi transformado em células bacterianas hospedeiras de E. coli DH5a competentes e plaqueado em agar Luria Broth (LB) contendo Zeocin™ (um antibiótico que permite a selecção de células que exprimem o gene sh ble que está presente em pGene e pSwitch) a 50 pg mL'1. Colónias contendo o plasmideo re-ligado foram identificadas por análise de restrição. O ADN para transfecção em células de mamíferos foi preparado a partir de 250 mL de culturas da bactéria hospedeira contendo o plasmideo pGeneH3 e isolado utilizando um kit de preparação de ADN (Qiagen Midi-Prep) de acordo com as orientações do fabricante (Qiagen). Células Kl de CHO previamente transfectadas com o plasmideo regulador pSwitch (InVitrogen) foram cultivadas a 2 x 10e6 células por balão T75 em Meio Completo, contendo meio de Hams F12 (GIBCOBRL, Life Technologies) suplementado com 10% v/v de soro fetal de bovino dialisado, L-glutamina, e higromicina (lOOpg mL-1), 24 horas antes da utilização. O ADN do plasmideo foi transfectado para as células utilizando Lipofectamina plus de acordo com as orientações do fabricante (InVitrogen). 48 horas pós transfecção as células foram colocadas em meio completo suplementado com 500 pg mL'1 de Zeocin™. 10-14 dias após a selecção adicionou-se Mife- 160 ΡΕ1802307 pristone 10 nM (InVitrogen) ao meio de cultura para induzir a expressão do receptor. 18 horas após a indução as células foram destacadas do balão utilizando ácido etilenodiamina tetra-acético (EDTA; 1:5000; InVitrogen), seguindo-se várias lavagens com soro fisiológico tamponado com fosfato pH 7,4 e ressuspensão Meio de Separação contendo Meio Essencial Mínimo (MEM), sem vermelho de fenol, e suplementado com sais de Earles e 3% de Foetal Clone II (Hyclone). Aproximadamente 1 x 10e7 células foram examinadas quanto à expressão dos receptores por coloração com um anticorpo policlonal de coelho, 4a, produzido contra o domínio N-terminal do receptor H3 de histamina, incubadas em gelo durante 60 minutos, seguida por duas lavagens em meio de separação. O anticorpo ligado ao receptor foi detectado por incubação das células durante 60 minutos em gelo com um anticorpo anti coelho de cabra, conjugado com marcador fluorescente Alexa 488 (Molecular Probes). Após mais duas lavagens com meio de separação, as células foram filtradas através de um Filcon™ de 50 ym (BD Biosciences) e depois analisadas num citómetro de fluxo FACS Vantage SE equipado com uma unidade de deposição de células automática. As células de controlo foram células não induzidas tratadas de modo semelhante. As células coradas positivamente foram separadas como células individuais para placas com 96 poços, contendo meio completo contendo 500 yg mL-1 de Zeocin™ e deixadas expandir antes da reanálise da expressão dos receptores através de estudos de ligação de anticorpos e de ligandos. Um clone, 3H3, foi seleccionado para a preparação de membranas. 161 ΡΕ1802307 (ii) Preparação de membranas a partir de células de cultura
Todos os passos do protocolo são realizados a 4°C e com reagentes pré-arrefecidos. 0 sedimento das células é ressuspenso em 10 volumes de tampão de homogeneização (ácido N-2-hidroxietilpiperazino-N'-2-etanossulfónico (HEPES 50 mM) , ácido etilenodiamina tetra-acético (EDTA) 1 mM, pH 7,4 com KOH, suplementado com 10e-6M de leupeptina (acetil-leucil-leucil-arginal; Sigma L2884), 25 pg/mL de bacitra-cina (Sigma B0125), fluoreto de fenilmetilsulfonilo 1 mM (PMSF) e 2xl0e-6M de pepstaina A (Sigma)). As células são então homogeneizadas por períodos de 2 x 15 segundos num misturador de vidro com 1 litro Waring, seguida por centrifugação a 500 g durante 20 minutos. O sobrenadante é então centrifugado a 48 000 g durante 30 minutos. O sedimento é ressuspenso em tampão de homogeneização (4x o volume do sedimento de células original) por vortexação durante 5 segundos, seguida por homogeneização num homoge-neizador Dounce (10-15 movimentos) . Nesta altura a preparação é dividida em alíquotas por tubos de polipropileno e armazenados a -80°C. A linha celular Hl de histamina pode ser produzida de acordo com o seguinte procedimento: (iii) Geração da linha celular Hl de histamina 0 receptor Hl humano foi clonado utilizando 162 ΡΕ1802307 procedimentos conhecidos descritos na literatura [Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994, 201(2), 894]. Células de ovário de cobaio chinês que exprimem o receptor Hl humano foram produzidas de acordo com procedimentos conhecidos descritos na literatura [Br. J. Pharmacol. 1996, 117(6), 1071].
Os compostos da invenção podem ser testados quanto à actividade biológica in vitro de acordo com os seguintes ensaios: (I) Ensaio do antagonista funcional H3 de histamina (método A)
Para cada composto a ser testado, numa placa branca sólida com 384 poços, adiciona-se: (a) 5 pL de composto de teste diluído até à concentração requerida em DMSO a 10% (ou 5 pL de DMSO a 10% como controlo); e (b) 30 pL de mistura de contas/membrana/GDP preparada por mistura de contas de ensaio de proximidade por cintilação (SPA) Wheat Germ Agglutinin Polystyrene LeadSeeker® (WGA PS LS) com membrana (preparada de acordo com a metodologia descrita acima) e diluição em tampão de ensaio (Ácido N-2-hidroxietilpiperazino-N'-2-etanossul-fónico (HEPES) 20 mM + NaCl 100 mM + MgCl2 10 mM, pH 7,4 NaOH) para dar um volume final de 30 pL que contém 5 pg de proteína e 0,25 mg contas por poço, incubando a 4°C durante 163 ΡΕ1802307 30 minutos num agitador e, imediatamente antes da adição à placa, adição de uma concentração final de 10 μΜ de 5'-difosfato de guanosina(GDP) (Sigma; diluído em tampão de ensaio) . As placas foram então incubadas à temperatura ambiente durante 30 minutos num agitador seguida pela adição de: (c) 15 pL de [35S] -GTPyS 0,38 nM (Amersham; Concentração de radioactividade = 37 MBq/mL; Actividade específica = 1160 Ci/mmol), histamina (numa concentração que resulta em que a concentração final de ensaio de histamina é ECso)
Após 2-6 horas, a placa é centrifugada durante 5 min a 1500 rpm e contada num contador Viewlux utilizando um filtro 613/55 durante 5 min/placa. Os dados são analisados utilizando uma equação logística a 4 parâmetros. A actividade basal foi utilizada como mínimo i.e. histamina não adicionada ao poço. (II) Ensaio do antagonista funcional H3 de histamina (método B)
Para cada composto a ser testado, numa placa branca sólida com 384 poços, adiciona-se: (a) 5 pL de composto de teste diluído até à con centração requerida em DMSO a 10% (ou 5 pL de DMSO a 10% como controlo); 164 ΡΕ1802307 (b) 30 μL de mistura de contas/membrana/GDP preparada por mistura de contas de ensaio de proximidade por cintilação (SPA) Wheat Germ Agglutinin Polystyrene LeadSeeker® (WGA PS LS) com membrana (preparada de acordo com a metodologia descrita acima) e diluição em tampão de ensaio (Ácido N-2-hidroxietilpiperazino-N'-2-etanossul-fónico (HEPES) 20 mM + NaCl 100 mM + MgCl2 10 mM, pH 7,4 NaOH) para dar um volume final de 30 pL que contém 5 pg de proteína e 0,25 mg de contas por poço, incubando à temperatura ambiente durante 60 minutos num agitador e, imediatamente antes da adição à placa, adição de uma concentração final de 10 μΜ de 5'-difosfato de guanosina(GDP) (Sigma; diluído em tampão de ensaio) . (c) 15 pL de [35S]-GTPyS 0,38 nM (Amersham; Concentração de radioactividade = 37 MBq/mL; Actividade específica = 1160 Ci/mmol), histamina (numa concentração que resulta em que a concentração final de ensaio de histamina é EC80) .
Após 2-6 horas, a placa é centrifugada durante 5 min a 1500 rpm e contada num contador Viewlux utilizando um filtro 613/55 durante 5 min/placa. Os dados são analisados utilizando uma equação logística a 4 parâmetros. A actividade basal foi utilizada como mínimo í.e. histamina não adicionada ao poço. 165 ΡΕ1802307 (III) Ensaio antagonista funcional Hl de histamina A linha celular Hl de histamina foi cultivada em placas de cultura de tecidos com 384 poços de fundo transparente e paredes negras não revestidas em meio essencial minimo alfa (Gibco/Invitrogen, n° cat. 22561-021), suplementado com 10% de soro fetal de vitelo dia-lisado (Gibco/Invitrogen n° cat. 12480-021) e L-glutamina 2 mM (Gibco/Invitrogen n° cat. 25030-024) e mantida de um dia para o outro a 5% de C02, 37°C. O excesso de meio foi removido de cada poço para deixar 10 pL. Adicionou-se a cada poço 30 pL de corante de carga (250 pM de Negro Brilhante, 2 pM de Fluo-4 diluído em tampão Tyrodes + probenecid (145 mM de NaCl, 2,5 mM de KC1, 10 mM de HEPES, 10 mM de D-glucose, 1,2 mM de MgCl2, 1,5 mM de CaCl2, 2,5 mM de probenecid, pH ajustado para 7,40 com NaOH 1,0 M)) e as placas foram incubadas durante 60 minutos a 5% de C02, 37°C.
Adicionou-se 10 pL do composto de teste, diluído até à concentração requerida em tampão Tyrodes + probenecid (ou 10 pL de tampão Tyrodes + probenecid como controlo) a cada poço e a placa foi incubada durante 30 min a 37°C, 5% de C02. As placas foram então colocadas num FLIPR™ (Molecular Devices, UK) para monitorizar a fluorescência das células (λβχ = 488 nm, [λΕΜ = 540 nm) do modo descrito em Sullivan et al. (In: Lambert D. G. (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125- 166 ΡΕ1802307 136) antes e depois da adição de 10 pL de histamina numa concentração que resulta em que a concentração final de histamina do ensaio é ECso· O antagonismo funcional é indicado por uma supressão do aumento de fluorescência induzida por histamina, determinada pelo sistema FLIPR™ (Molecular Devices). Por meio de curvas do efeito da concentração, as afinidades funcionais são determinadas utilizando análise matemática farmacológica corrente.
Resultados
Os compostos dos Exemplos E17, E17A, E17B, E22 e E23 foram testados no ensaio do antagonista funcional H3 de histamina (método A) . Os resultados são expressos como valores de pKi funcional (fpKi) . Um pKi funcional é o logaritmo negativo da constante de dissociação no equilíbrio do antagonista determinada no ensaio do antagonista funcional H3 utilizando membrana preparada a partir de células H3 de cultura. Os resultados apresentados são médias de várias experiências. Estes compostos apresentaram antagonismo >8,0 fpKi. Mais particularmente, os compostos dos Exemplos E17, E17A, E17B e E23 apresentaram antagonismo > 9,5 fpKi.
Os compostos dos Exemplos El-3, E4-5, E6, E7-16, E17, E18, E18A, E18B, E19, E19A, E19B, E20, E20A, E20B, E21, E21A, E21 B, E23-31, E32A, E33-55 e E56-59 foram 167 ΡΕ1802307 testados no ensaio do antagonista funcional H3 de histamina (método B) . De novo, os resultados são expressos como valores de pKi funcional (fpKi) e são médias de várias experiências. Estes compostos apresentaram antagonismo >8,0 fKi. Mais particularmente, os compostos dos Exemplos E2, E3, E5, E6, E8-13, E17, E18, E18A, E18B, E19B, E20, E20B, E21, E21 B, E24, E25, E27-30, E32A, E33-34, E36, E40, E41, E43, E47-49, E51-55 e E58 apresentaram antagonismo > 9,5 fpKi.
Os compostos dos Exemplos El-3, E4-5, E6, E7-17, E17A, E17B, E18, E18A, E18B, E19, E19A, E19B, E20, E20A, E20B, E21, E21A, E21 B, E22-31, E32A, E33-55 e E56-59 foram testados no ensaio do antagonista funcional Hl de histamina. Os resultados são expressos como valores de pKi funcional (fpKi) e são médias de várias experiências. O pKi funcional pode ser derivado do logaritmo negativo da pIC5o (concentração que produz 50% da inibição) no ensaio do antagonista funcional de Hl de acordo com a equação de Cheng-Prusoff (Cheng, Y. C. e Prusoff, W. H., 1973, Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108.). Todos os compostos testados apresentaram antagonismo < 6,5 fpKi.
Lisboa, 27 de Maio de 2008

Claims (16)

  1. ΡΕ1802307 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I) ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável:
    R1 representa arilo, heteroarilo, -aril-X-C3-7 ciclo-alquilo, -heteroaril-X-C3-7 cicloalquilo, -aril-X-ari-lo, -aril-X-heteroarilo, -aril-X-heterociclilo, -he-teroaril-X-heteroarilo, -heteroaril-X-arilo ou -hete-roaril-X-heterociclilo; em que os referidos grupos arilo, heteroarilo e heterociclilo de R1 podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, e que são seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, oxo, halogenoCi_6 alquilo, halogenoCi-6 alcoxi, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, Ci_6 alquiltio, Ci_6 alcoxiCi-6 alquilo, C3-7 cicloalquilCi-6 alcoxi, -COC1-6 alquilo, -CO-halogenoCi-e alquilo, -COC1-6 alquil-ciano, Ci-e alcoxicarbonilo, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilsul-finilo, C1-6 alquilsulfoniloxi, C1-6 alquilsulfonilCi-6 2 ΡΕ1802307 alquilo, Ci-6 alquilsulfonamidoCi-6 alquilo, Ci-6 alquilamidoCi-6 alquilo, arilo, arilsulfonilo, aril-sulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxa-mido, aroilo, ou um grupo -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -C (R15)=NOR16, -nr15so2r16 OU -so2nr15r16, em que R15 e R16 independentemente representam hidrogénio ou Ci-6 alquilo ou conjuntamente formam um anel heterocíclico; X representa uma ligação, 0, CO, S02, 0CH2 ou CH20; cada R2 e R1 independentemente representa C1-4 alquilo; R2 representa C2-6 alquilo, C3-6 alcenilo, C3-6 alci-nilo, C3-6 cicloalquilo, C5-6 cicloalcenilo ou -Cl-4 alquil-C3-6 cicloalquilo; em que os referidos grupos C3-6 cicloalquilo de R2 podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, e que são seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, grupos C1-4 alquilo ou trifluorometilo; m e n independentemente representam 0, 1 ou 2; p representa 1 ou 2; ou um seu solvato.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que a estereoquímica do átomo de carbono do grupo pirro-lidina que está ligado ao grupo carbonilo tem a configuração S. 1 a reivindicação 2, em que R1 representa: 2 Composto de acordo com a reivindicação 1 ou
  3. 3 ΡΕ1802307 arilo, opcionalmente substituído por um ou mais grupos -COCi-6 alquilo ou ciano; aril-X-heteroarilo, opcionalmente substituído no grupo arilo por um halogéneo, e/ou opcionalmente substituído no heteroarilo por um grupo Ci-6 alquilo; aril-X-heterociclilo, opcionalmente substituído por um ou mais grupos oxo; heteroarilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ci-6 alquilo ou halogenoCi_6 alquilo; ou heteroaril-X-heteroarilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ci-6 alquilo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R1 representa arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos -COCi-6 alquilo ou ciano; aril-X-heteroarilo opcionalmente substituído por um halogéneo ou grupo Ci-g alquilo; ou heteroarilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogenoCi-6 alquilo. 4 ΡΕ1802307
  5. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X representa uma ligação.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que m representa 0.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que n representa 0 ou 1.
  8. 8. Composto dicações anteriores, em de acordo com qualquer das reivin-que p representa 1 ou 2.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R3 representa C2-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo ou -C1-4 alquil-C3_6 cicloalquilo.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é 1-(1-metiletil)— 4 —({ (3S)-1-[6- (trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 1-[4-((35)-3-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]carbonil }-1-pirrolidinil)fenil]etanona; 1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-l,2,4-oxadi-azol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 5 ΡΕ1802307 (2S)-2-metil-l-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[6-(trifluo-rometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 1-[4-((3S)-3-{[(3S)-3-metil-4-(1-metiletil)-1-pipe-razinil]carbonil}-1-pirrolidinil)fenil]etanona; (2S)-2-metil-l-(1-metiletil)— 4 —({(3S)-1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-piperazina; 1- (1-etilpropil)-4-({(3S)-1-[6-(trifluorometil) -3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 1-[4-((3S) -3-{[4-(1-etilpropil)-1-piperazinil]carbonil }-1-pirrolidinil)fenil]etanona; 1-(1-etilpropil)— 4 —({(3S)-1-[4-(3-meti1-1,2,4-oxadi-azol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 1—[4—((3S)—3—{[4—(ciclopropilmetil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepin-l-il]carbonil}-1-pirrolidinil)fenil]etanona; 1- (ciclopropilmetil)— 4 —({ (3S)-1-[4-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina; l-ciclobutil-4-({(3S)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridi-nil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 6 ΡΕ1802307 l-ciclobutil-4-({(3S) -1- [4 - (3-metil-l, 2,4-oxadiazol 5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 1- (ciclopropilmetil)— 4 —({(3S)-1-[6-(trifluorometil) 3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 1-[4- ( (3S)-3-{[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]-carbonil}-1-pirrolidinil)fenil]etanona; 1- (ciclopropilmetil)— 4 —({ (3S)-1-[4-(3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil) -piperazina; (R,S)-l-ciclobutil-4-({1-[6-(trifluorometil)-3-piri dinil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina; l-ciclobutil-4-({(3R)-1-[6-(trifluorometil)-3-piri-dinil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina; l-ciclobutil-4-({(3S)-1-[6-(trifluorometil)-3-piri-dinil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina; l-ciclobutil-4 - ({ (3-R)-l-[4-( 3-metil-l, 2,4-oxadiazol 5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina; 7 ΡΕ1802307 l-ciclobutil-4-({(3S) -1- [4 - (3-metil-l, 2,4-oxadiazol- 5- il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina; 6- {(3R)-3-[(4-ciclobutil-hexa-hidro-lH-l,4-diazepin-1-il)carbonil]-1-pirrolidinil}-2-metilquinolina; 6-{(3S)-3-[(4-ciclobutil-hexa-hidro-lH-l,4-diazepin-1-il)carbonil]-1-pirrolidinil}-2-metilquinolina; l-ciclobutil-4-({(3R)-1-[2-fluoro-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina; l-ciclobutil-4-({(3S)-1-[2-fluoro-4-(3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina; 1— (4 —{(3R)-3-[(4-ciclobutil-hexa-hidro-lH-l,4-diaze-pin-l-il)carbonil]-1-pirrolidinil}fenil)etanona; 1—(4 —{(3S)-3-[(4-ciclobutil-hexa-hidro-lH-l,4-diaze-pin-l-il)carbonil]-1-pirrolidinil}fenil)etanona; (R,S)-1-(1-metiletil)-4-({1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina; ΡΕ1802307 (R,S)-l-ciclobutil-4-({1-[2-(trifluorometil)-4-piri-dinil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina; 1-({(3S)-1-[3-fluoro-4-(3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-4-(1-metiletil)-piperazina; 1- ({ (35)—1—[2-fluoro-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-4-(1-metiletil)-piperazina; 1-(1-metiletil)— 4 —({ (35)—1—[6—(trifluorometil)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina; 1—[4—((35)—3—{[4—(1-metiletil)hexa-hidro-lH-1,4-dia-zepin-l-il]carbonil}-1-pirrolidinil)fenil]etanona; 1-(1-metiletil)— 4 —({ (35)—1—[4—(3-metil-l,2,4-oxadi-azol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-1H-1,4-diazepina; 1-({(35)—1—[3-fluoro-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-4-(1-metiletil)-hexa-hidro-lH-1,4-diazepina; 1-(1-metiletil)— 4 —({ (35)—1—[4—(5-metil-l,3,4-oxadi-azol-2-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 9 ΡΕ1802307 1-(1-metiletil) — 4 — ({(3S) -1- [ 3-(3-metil-l,2,4-oxadi-azol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; (R,S)-1-(1-metiletil)-4-({1-[4-(2-meti1-1,3-oxazol-4-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(2-metil-l,3-oxazol-4-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(5-metil-l, 2,4-oxadia-zol-3-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 1-(1-metiletil)-4-({(3S)-1-[4-(2-metil-l, 3-oxazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 3- ((3S)-3-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidinil)benzonitrilo; 4- ((3S)-3-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidinil)benzonitrilo; 5- ((3S)-3-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]carbonil}-1-pirrolidinil)-2-(trifluorometil)pirimidina; 1- (1-metiletil) — 4 — ({ (3í?) —1— [4— (3-metil-l, 2,4-oxadia-zol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; l-ciclobutil-4-({(3R)-1-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 10 ΡΕ1802307 1-(1-metiletil)— 4 — ({(3S)-l-[4-(5-fenil-l,3,4-oxadia-zol-2-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 1—({(3S)-1-[4-(5-isoxazolil)fenil]-3-pirrolidinil}- carbonil)-4-(1-metiletil)piperazina; 1-(1-metiletil)— 4 —({ (3S)-1-[4-(lH-pirrol-l-il)fenil]- 3- pirrolidinil}carbonil)piperazina; 1—({(3S)-1-[4-(lH-imidazol-l-il)fenil]-3-pirroli-dinil}-carbonil)-4-(1-metiletil)piperazina; 1-(1-metiletil)-4-({(3S)-l-[4-(l,3-oxazol-5-il)fenil] -3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 1-[4-((3S)-3-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]carbonil }-1-pirrolidinil)fenil]-2-pirrolidinona; 4- ((3S)—3—{[4-(1-metiletil)hexa-hidro-lH-1,4-diaze-pin-l-il]carbonil}-1-pirrolidinil)benzonitrilo; 1-(1-metiletil)— 4 —({ (3S)-1-[4-(5-metil-l,3,4-oxadia-zol-2-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-1H-1,4-diazepina; 1—({(3S)-1-[4-(3-etil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) fenil] -3-pirrolidinil}carbonil)-4-(1-metiletil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina; 11 ΡΕ1802307 1-({(3S)-1-[4-(3-etil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-4-(1-metiletil)piperazina; 1-[4-((3S)-3-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]carbonil }-1-pirrolidinil)fenil]-1-propanona; l-ciclobutil-4-({(3S)-1-[6-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; l-ciclobutil-4-({(35)—1—[3-fluoro-4-(3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)-piperazina; 1-(1-metiletil)— 4 —({ (35)—1—[6—(3-metil-l,2,4-oxadia-zol-5-il)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepina; 1-(1-metiletil)— 4 —({ (35)—1—[6—(3-metil-l, 2,4-oxadia-zol-5-il)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 1-(1-metiletil)-4-({(35)-1-[4-(4-metil-lH-imidazol-l il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 1-(1-metiletil)-4-({(35)-1-[4-(2-metil-lH-imidazol-l il)fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; 12 ΡΕ1802307 4-((3S) -3-{[(3S)-3-metil-4-(1-metiletil)-1-pipera-zinil]-carbonil}-1-pirrolidinil)benzonitrilo; 1-(ciclopropilmetil)-4-({(3S)-1-[6-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil) -hexa-hidro-lH-1,4-diazepina; 1-(ciclopropilmetil)-4-({(3S)-1-[6-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil]-3-pirrolidinil}carbonil) -piperazina; ou l-etil-4-({(3S)-1-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-3-pirrolidinil}carbonil)piperazina; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 para utilização em terapêutica.
  13. 13. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 para utilização no tratamento de doenças neurológicas. 13 ΡΕ1802307
  14. 14. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 no fabrico de um medicamento parta o tratamento de doenças neurológicas.
  15. 15. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, processo esse que compreende: (a) reacção de um composto de fórmula (II)
    ou de um seu derivado opcionalmente activado ou protegido, em que R2, R4, m, n e p são como definidos na reivindicação 1 e R3a é como definido para R3 na reivindicação 1 ou um grupo que pode ser convertido em R3, com um composto de fórmula R1-L1, em que R1 é como definido na reivindicação 1 e L1 representa um grupo de saida adequado, como um átomo de halogéneo ou um grupo triflato, seguida por uma reacção de desprotecção consoante necessário; ou (b) reacção de um composto de fórmula (III) ΡΕ1802307 14 Λ. ο/ f\\
    ím em que R1, R4 e m são como definidos na reivindicação 1 e L2 representa OH ou um grupo de saída adequado, tal como um átomo de halogéneo, com um composto de fórmula (IV) H V 2 V^-N V® (IV) em que R2, n e p são como definidos na reivindicação 1, R3a é como definido para R3 na reivindicação 1 ou um grupo que pode ser convertido em R3; ou (c) desprotecção de um composto de fórmula (I) ou conversão de grupos que estão protegidos; ou (d) interconversão de um composto de fórmula (I) noutro.
  16. 16. Processo para a preparação de um enantiómero individual de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, processo esse que compreender fazer reagir um composto de fórmula (XV) ou (XV)a em que R4 e m são como definidos na reivindicação 1, 15 ΡΕ1802307 em que L7 representa um grupo de saída e em que P3 representa um grupo protector ou R1, de acordo com a reivindicação 1: JL? j AVMUW m.«r /·.......f H I 1 Y Y tm (XV)· com um agente nucleófilo carbonado que pode ser convertido num ácido carboxílico, para produzir um composto de fórmula (XVI) ou (XVI) a, em que cNu é um agente nucleófilo carbonado que pode ser convertido num ácido carboxílico, em que o composto de fórmula (XVI) ou (XVI)a é utilizado na preparação do enantiómero individual do composto de fórmula (I).
    Lisboa, 27 de Maio de 2008 1 ΡΕ1802307 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * W02004101546A * JP 10130241 B < WO 8706802 A * WO 2003062234 A * WO 02072570 A * WO 2004000631 A * WO 2005680885 A * WO 0743262 A * WO 0611811 A * US 5384791 A * US 5874534 A * US 5935934 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição « P COTTET; K SCHLOSSER, Ea. J. &,y Cims., 2C©2, vol. 327 * F. OOTTET; M. SCHLOSSER.. Ba J. Otg. Cimi, 2002, vol. 327 * F COTTET et sl Eer. J. Qig. Círnh, 2003, vol. 1S5S * HUVAR, A. etaL ÍM Phãimscoí. 1990, voL SSí§), 1101-1107 » Bmh&irr. Siúptm. R&s. C&mm» 1994, vol 201 ¢2),004 * Sr. J. Phaimaco!., 1906, vol. 117 (6j, 1071 * CHENO, V,C,: PRUSOFF, W. H. Ssecfte®. Pis1 ms aV,vd. 22,3099-3100 1 LEURS et sá. Tisnais PhamaaA Sd., 1988, vol. 19, 177-183 * SCHLtCKERetsE, Forniam. Cltn. Rtmmtí... 1984, voL 8,128-137 * ONODERA et <d. The Histemne H3 nseeptor. Sse- vterSeience, 1888,255-267 * SiOVANti et aí, Sstmv. Bmm ítes., 1890, vot. 104, 147-155 * T, W. δiRESNE. Proteclwe Graups in Orçparic Syn-thesis, J, Wfey and Sons, 18S1 * BUCKWALD et aL Joana! df í&pafjfc 2004, vol, 89. S578 * OOTTET; SCHLOSSER, Bsr. J. Q& Cíwbi,20õ2, vol, 327
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