CN102209537A - 杂环γ分泌酶调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物或其药学活性酸加成盐在生产用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆症或唐氏综合征的药物中的用途，其中，R1是任选地被一个或两个R’取代的5或6元杂芳基；R’是低级烷基；R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；Z是N、C、O或S；V是N、C(R”)、O或S；W是N、C(R”)、O或S；Y是N或C；条件是Z、V或W中只有一个可以是O或S；R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是C(O)O-R4；L是键、-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-、-C(O)NR4CH2-或-C(O)-；R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；n是1、2或3。

Description

杂环γ分泌酶调节剂
本发明涉及式I化合物或其药学活性酸加成盐在生产用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆症或唐氏综合征的药物中的用途：
Figure BDA0000060202660000011
其中
R1是任选地被一个或两个R’取代的5或6元杂芳基；
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
Z是N、C、O或S；
V是N、C(R”)、O或S；
W是N、C(R”)、O或S；
Y是N或C；
条件是Z、V或W中只有一个可以是O或S；
R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是C(O)O-R4；
L是键、-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-、-C(O)NR4CH2-或-C(O)-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基，或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
其中的R1是
Figure BDA0000060202660000021
唑基、L是键且R3是苯基的某些式I化合物记载于Bioorg.Med.Lett.12，2002，3125-3228，这些化合物是IMPDH抑制剂。
此外，已知的式I化合物还可以是其中的基团Het被氨基取代并且连接基L是-C(O)的那些化合物。这些化合物记载于WO2005063022，该化合物可用于植物生长调节。WO2002057240描述了用作对抗肿瘤生长的激酶抑制剂的化合物，其中连接基L 是-C(O)-。
已经发现，本发明的式I化合物为β-淀粉样蛋白的调节剂，因此，它们可以用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白沉积有关的疾病，特别是阿尔茨海默病和其它疾病，例如脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆症和唐氏综合征。
阿尔茨海默病(AD)为老年人中痴呆症的最主要原因。从病理学上讲，AD的特征在于淀粉样蛋白在脑内细胞外斑块和细胞内神经纤维缠结中的沉积。淀粉样蛋白斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，该肽通过一系列蛋白水解裂解步骤由β-淀粉样前体蛋白(APP)产生。已经发现了多种形式的APP，其中最广泛存在的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白。它们都通过不同的剪接产生于单一基因。Aβ肽源自APP的相同结构域。
Aβ肽通过两种蛋白水解酶(称为β-和γ-分泌酶)的顺序作用产生于APP。β-分泌酶首先在紧邻跨膜域(TM)外侧的APP的细胞外域裂解，产生含有TM-和细胞质域的APP的C-末端片段(CTFβ)。CTFβ为γ-分泌酶的底物，该分泌酶能够在TM中的多个相邻位置上裂解，产生Aβ肽和细胞质片段。由γ-分泌酶介导的各种蛋白水解裂解产生了不同链长的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。因为后者具有形成能够毒害神经的聚集体的强烈趋势，所以被认为是致病性更强的淀粉样蛋白肽。
β-分泌酶为典型的天冬氨酸蛋白酶。γ-分泌酶具有蛋白水解活性，由多种蛋白组成，其精确组成尚未完全清楚。然而，早老蛋白是该活性的必需成分，可能代表一组新的非典型天冬氨酸蛋白酶，该酶能够在其底物的TM中裂解，并且它们本身即为多起源性膜蛋白。γ-分泌酶的其它必需成分可能是呆蛋白以及aph1和pen-2基因的产物。γ-分泌酶的经证实的底物为APP和Notch受体家族蛋白，然而，γ-分泌酶具有松散的底物特异性，可能裂解与APP和Notch无关的其它膜蛋白。
γ-分泌酶活性是产生Aβ肽所绝对必需的。这已经通过遗传学方法(即早老基因的切除)和低分子量抑制性化合物得到证实。因为根据AD的淀粉样蛋白假说，Aβ的产生和沉积是疾病的根本原因，所以，认为γ-分泌酶的选择性和强效抑制剂可以用于预防和治疗AD。
一个可供选择的治疗模式是调节γ-分泌酶的活性，其导致了Aβ42产生的选择性降低。这将导致较短Aβ同种型的增加，例如Aβ38、Aβ37等，它们的聚集和斑块形成能力降低，因而神经毒性较低。对γ-分泌酶活性具有调节作用的化合物包括某些非甾体抗炎药(NSAID)以及相关类似物(Weggen等人，Nature，414(2001)212-16)。
因此，本发明化合物可以用于治疗或预防与β-淀粉样蛋白在脑内沉积有关的疾病，特别是阿尔茨海默病和其它疾病，例如脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆症和唐氏综合征。
许多文献描述了对γ-分泌酶调节的现有知识，例如下列出版物：
Morihara等，J.Neurochem.，83(2002)1009-12
Jantzen等，J.Neuroscience，22(2002)226-54
Takahashi等，J.Biol.Chem.，278(2003)18644-70
Beher等，J.Biol.Chem.279(2004)43419-26
Lleo等，Nature Med.10(2004)1065-6
Kukar等，Nature Med.11(2005)545-50
Perretto等，J.Med.Chem.48(2005)5705-20
Clarke等，J.Biol.Chem.281(2006)31279-89
Stock等，Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)2219-2223
Narlawar等，J.Med.Chem.49(2006)7588-91。
采用下列用于式I化合物的定义：
本文所用的基团
Figure BDA0000060202660000041
代表下面的5-元杂芳基：
Figure BDA0000060202660000042
本文中所使用的术语“低级烷基”代表含有1-7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、2-丁基、叔-丁基等。优选的烷基为具有1-4个碳原子的基团。
本文中所使用的术语“低级烷氧基”代表其中烷基如上文所定义并且通过氧原子连接的基团。
本文中所使用的术语“被卤素取代的低级烷基”代表如上文所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CF2CHF2、CH2CF2CF3等。
本文中所用的术语“被羟基取代的低级烷基”代表如上文所定义的烷基，其中至少一个氢原子被羟基代替。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”表示具有3-7个碳原子的饱和烷基环。
关于R1所定义的术语“任选地被一个或两个R’取代的5或6元杂芳基”选自
对于R1来说特别优选的基团是
Figure BDA0000060202660000051
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机和有机酸形成的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的另一种实施方案是新的式I-A化合物或其药学活性酸加成盐：
Figure BDA0000060202660000052
其中
R1是任选地被一个或两个R’取代的5或6元杂芳基，其选自
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
Z是N、C、O或S；
V是N、C(R”)、O或S；
W是N、C(R”)、O或S；
Y是N或C；
条件是Z、V或W中只有一个可以是O或S；
R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是C(O)O-R4；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基，或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
下列化合物包括在式I-A内，因此是本发明的实施方案：
式I-A1化合物或其药学活性酸加成盐：
Figure BDA0000060202660000061
其中
R1是
Figure BDA0000060202660000062
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是C(O)O-R4；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
式I-A11化合物或其药学活性酸加成盐：
Figure BDA0000060202660000063
其中
R1是
Figure BDA0000060202660000071
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是C(O)O-R4；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基，或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
式I-A2化合物或其药学活性酸加成盐：
其中
R1是
Figure BDA0000060202660000073
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
式I-A3化合物或其药学活性酸加成盐：
Figure BDA0000060202660000081
其中
R1是
Figure BDA0000060202660000082
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是C(O)O-R4；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
式I-A4化合物或其药学活性酸加成盐：
Figure BDA0000060202660000083
其中
R1是
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是C(O)O-R4；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
式I-A5化合物或其药学活性酸加成盐
其中
R1是
Figure BDA0000060202660000092
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是C(O)O-R4；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
式I-A6化合物或其药学活性酸加成盐
其中
R1是
Figure BDA0000060202660000101
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是C(O)O-R4；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
式I-A7化合物或其药学活性酸加成盐：
Figure BDA0000060202660000102
其中
R1是
Figure BDA0000060202660000103
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
式I-A8化合物或其药学活性酸加成盐：
Figure BDA0000060202660000111
其中
R1是
Figure BDA0000060202660000112
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
式I-A9化合物或其药学活性酸加成盐
其中
R1是
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
式I-A10化合物或其药学活性酸加成盐
其中
R1是
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
本发明的另一种实施方案是式I化合物或其药学活性酸加成盐在生产用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆症或唐氏综合征的药物中的用途
Figure BDA0000060202660000123
其中
R1是任选地被一个或两个R’取代的5或6元杂芳基，其选自
Figure BDA0000060202660000131
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
Z是N、C、O或S；
V是N、C(R”)、O或S；
W是N、C(R”)、O或S；
Y是N或C
条件是Z、V或W中只有一个可以是O或S；
R”是氢、低级烷基、被卤素、羟基或氨基取代的低级烷基，或是低级烷氧基、氰基、N(R4)2、C(O)N(R4)2、S(O)2N(R4)2、C(O)R4或C(O)O-R4；
L是键、-(CR4 2)n-、-N(R4)-、-C(O)NR4-、-CH(OR4)-、-CH(NR4 2)-、CR4 2O-或-C(O)-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、芳基、5或6元杂芳基、环烷基或杂环烷基，其任选地被一个或多个R”’取代；
R”’是卤素、羟基、氰基、N(R4)2、低级烷基、被卤素、羟基或氨基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基，或是C(O)R4、C(O)N(R4)2、S(O)2N(R4)2或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
本文中所用的基团
Figure BDA0000060202660000132
代表下面的5-元杂芳基：
Figure BDA0000060202660000141
本发明的目的是式I化合物在生产用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆症或唐氏综合征的药物中的用途、式I-A化合物及其亚组、它们的生产和基于本发明的式I-A化合物的药物。
本发明的另一个目的是所有形式的式I化合物的光学纯对映体、外消旋体或非对映体混合物。
优选的式I化合物是其中的R1是且R’是甲基的化合物。
特别优选的是其中的L是-C(R4)2-且R3是任选地被R”’取代的苯基的化合物。
所述的化合物是
5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(4-氰基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-(5-苄基-[1，2，4]
Figure BDA0000060202660000143
二唑-3-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-(1-苄基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苄腈
5-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苄腈
5-[5-(2，6-二氯-苄基)-[1，2，4]
Figure BDA0000060202660000151
二唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-(1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(2，4-二氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苄腈
5-[1-(4-甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苄腈
5-(3-苄基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(3-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(2，4-二氯-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[3-氰基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(4-吡啶-4-基-苯基)-胺
[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[1-(4-氟-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺
2-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙-2-醇
[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1-(4-甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺或
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺。
进一步优选的是该组中关于上述用途的化合物，其中L是键且R3是任选地被R”’取代的苯基，例如
5-[1-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-(1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苄腈
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苄腈
5-[1-(4-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(2-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈或
[1-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。
本发明的式I化合物及其可药用盐可以根据本领域已知的方法制备，例如通过下面所述的方法制备，该方法包括：
a)将式15化合物
Figure BDA0000060202660000161
与式18化合物反应
Figure BDA0000060202660000162
生成式I化合物
Figure BDA0000060202660000171
其中X是卤素且其它基团具有如上所述的含义，并且
如果需要，将获得的化合物转化为可药用的酸加成盐；
或者
b)将式2化合物
与式53化合物反应
Figure BDA0000060202660000173
生成式I化合物
Figure BDA0000060202660000174
其中X是卤素且其它基团具有如上所述的含义，并且
如果需要，将获得的化合物转化为可药用的酸加成盐。
本发明的式I化合物的制备可按照顺序或汇聚合成路线进行。本发明化合物的合成如下面的流程所示。进行反应所需的技能以及所形成的产物的纯化对于本领域技术人员来说是已知的。在以下对该方法的描述中所用的取代基和符号具有上文所给出的含义，除非有相反指示。
更具体地讲，式I化合物可通过以下给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似的方法进行制备。用于单独的反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于流程所示的顺序，根据原料及其各自的反应性的不同，反应步骤的顺序可自由地改变。原料是可购买的，或者可通过与以下给出的方法相类似的方法、通过实施例中所述的方法或通过本领域已知的方法制得。
可用作制备式I化合物的原料的通式2的苯胺可按照下面的流程所述的方法制得。
取代的4-硝基-苯基卤化物4(X＝F、Cl、Br、I)与化合物R1H(如4-甲基-咪唑)在室温下或升高的温度下(例如回流或在压力下利用微波炉加热)、在中性条件或在碱(例如碳酸钾)的存在下、在无溶剂或在极性溶剂(例如THF或DMSO等)中的亲核取代得到硝基衍生物3(参见流程1)。或者，硝基衍生物3还可从适当的前体5(PC＝-CHO、-(CO)R’、-(CO)OR’或-(CS)NH2，R’＝低级烷基)通过应用用于形成取代基R1的标准反应顺序来制备。利用通常已知的步骤例如在催化剂(例如10％钯碳)的存在下在溶剂(例如乙醇或乙酸乙酯)中的氢化或通过利用金属(例如铁)或金属盐(例如氯化亚锡)在极性溶剂(例如乙酸或四氢呋喃)中将硝基化合物3还原成苯胺2。或者，苯胺2还可通过利用通常已知的步骤、例如在催化条件(例如钯(0)或铜(II)催化)下的置换反应将取代基R1引入N-保护的苯胺衍生物6(PG＝保护基)，或通过在N-保护的苯胺衍生物7内形成基团R1，随后除去保护基来制备。
流程1
Figure BDA0000060202660000181
R1是杂芳基且PG是N-保护基，如叔丁氧基羰基(Boc)，是卤素，PC是-CHO、-(CO)R’或-(CO)OR’、-(CS)NH2，R’是低级烷基。
杂环苯胺如
Figure BDA0000060202660000191
二唑衍生物2a(参见流程2)可从相应的酯5a通过转化成酰化的酰肼并随后环化成二唑3a来制备。将醛5b用TosMIC(甲苯磺酰基甲基异腈)处理得到
Figure BDA0000060202660000193
唑3b。将酮5c用碘苯二乙酸酯、三氟甲磺酸和腈处理可转化成取代的
Figure BDA0000060202660000194
唑3c。噻二唑3d可从硫代酰胺5d在N，N-二甲基乙酰胺二甲缩醛和羟基胺-O-磺酸的存在下制备。嘧啶3e可通过构建嘧啶环来制备，例如通过将4-硝基-苯乙酮衍生物5e与原酸酯衍生物(例如Bredereck试剂)反应并随后与脒衍生物(R’C(N)NH2)缩合以得到硝基衍生物3e。
将硝基衍生物3还原得到各种苯胺2。
流程2
Figure BDA0000060202660000195
R’是低级烷基。
杂环苯胺如吡啶2f或嘧啶衍生物2g(参见流程3)可通过将相应的吡啶或嘧啶卤化物与相应的苯胺硼酸酯的Suzuki偶联或通过相应的杂环硼酸或酯(例如频哪醇酯)与4-卤代-硝基-苯衍生物进行Suzuki偶联并随后还原成苯胺或直接与4-卤代-苯胺偶联来制备。用作原料的芳基硼酸和酯是可购买的或易于通过有机合成领域的技术人员已知的方法制备，例如将相应的芳基溴用双(频哪醇合)二硼在钯催化剂的存在下进行处理。
流程3
X是卤化物(例如溴或碘)，R’是低级烷基或氢。
杂环苯胺如吡唑衍生物2h(参见流程4)可通过4-硝基-苯基-硼酸的酯(例如2-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷)与杂芳基卤化物(例如1-甲基-4-碘-1H-吡唑)在钯(II)催化下在碱的存在下在极性或非极性介质中在加热下的Suzuki偶联来制备。
流程4
X是卤化物(例如溴或碘)，R’是低级烷基。
杂环苯胺如噻唑衍生物2i(参见流程5)可从相应的卤化物4通过钯(0)(例如四膦钯)催化的Heck反应与烷基取代的噻唑14在碱(例如乙酸钾)的存在下在极性溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺)中在加热下(例如至回流或在微波炉中)反应来制备。
流程5
Figure BDA0000060202660000211
X是卤化物(例如溴或碘)，R’是低级烷基。
可用作用于制备式I化合物的原料的通式15的卤化物(X优选是Br或Cl，更优选Br)可按照下列流程所述的方法制备。
将带有适当的取代基R1和R2的胺2在适当的能提供所需的卤化物15的卤化物源的存在下进行重氮化反应(参见流程6)。用于制备溴化物(X＝Br)的适当试剂是例如亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯和溴化铜(II)的乙腈溶液。另外还可在溴化钠、溴化铜或硫酸铜的存在下使用亚硝酸钠的HBr水溶液。类似地，氯化物15(X＝Cl)可通过使用相应的氯源(氯化铜、HCl等)来得到。
流程6
X是卤素，PC是-NH2、-CHO、-(CO)R’或-(CS)NH2，R’＝低级烷基。
或者，卤化物15可从适当的前体16(PC＝-NH2、-CHO、-(CO)R’或-(CS)NH2，R’＝低级烷基)通过采用用于形成取代基R1的标准反应顺序来制备(参见流程7)。
苯胺16a可转化成咪唑15a(例如EP1950211A1，实施例1.3-1.5所述)，例如通过连续的甲酰化(用乙酸酐和甲酸)和烷基化(与氯丙酮在碱例如碳酸铯和碘化钾的存在下在DMF中反应)。然后，中间体17的闭环通过与乙酸铵和乙酸在不存在溶剂的条件下或在二甲苯中一起加热来实现。酮16b用碘苯二乙酸酯、三氟甲磺酸和腈处理可转化成取代的
Figure BDA0000060202660000221
唑15b，例如WO2006/40192A1，实施例46所述。将醛16c用TosMIC(甲苯磺酰基甲基异腈)处理得到
Figure BDA0000060202660000222
唑15c。噻二唑15d可从硫代酰胺16d在N，N-二甲基乙酰胺二甲缩醛和羟基胺-O-磺酸的存在下进行制备，嘧啶15e可通过构建嘧啶环来制备，例如通过将苯乙酮衍生物16e与原酸酯衍生物(例如Brederick试剂)反应并随后与脒衍生物(R’C(N)NH2)缩合以得到嘧啶15e。
原料16是可购买的或易于通过有机合成领域的技术人员已知的方法制得。
流程7
Figure BDA0000060202660000231
对于R2＝CN，用于本发明的另一种制备溴化物15f(X＝Br，参见流程8)的方法是在室温下或升高的温度下(例如回流或在压力下利用微波炉加热)、在中性条件下或在碱(例如碳酸钾)的存在下、在无溶剂的条件下或在极性溶剂(例如THF或DMSO等)中的5-溴-2-氟-苄腈与化合物R1H(如4-甲基-咪唑，参见US20060004013，实施例9)的亲核取代。
流程8
Figure BDA0000060202660000232
可用作用于制备式I化合物的原料的通式
Figure BDA0000060202660000241
18的胺可按照下列流程所述的方法制备。
式18a或19的杂环(参见流程9)可以例如通过将20或21用氢化钠在DMF中脱质子化并随后用Q-L-R3烷基化来制备。Q代表离去基团(例如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯)。硝基化合物19利用通常已知的方法、例如在催化剂例如钯碳存在下的催化氢化、或通过金属还原例如用氯化亚锡在HCl中还原、或通过肼在钯碳的存在下还原成胺18a。
流程9
Figure BDA0000060202660000242
V、W、Z代表C或N，L代表-(CR4 2)n-，n是1、2或3且Q代表离去基团。
原料20、21是可购买的或易于通过有机合成领域的技术人员已知的方法制得。20的实例包括但不限于1H-[1，2，4]三唑-3-基胺和1H-吡唑-3-基胺。21的实例包括但不限于4-硝基-1H-吡唑和4-硝基-2H-[1，2，3]三唑。
氨基三唑18b(参见流程10)例如可按照M.Ruccia等人，J.Het，Chem，1971，8，137-139所述的方法从甲亚胺乙酯通过与苯胺22一起加热来制备，其使得
Figure BDA0000060202660000243
二唑重排得到氨基三唑23。然后将苯甲酰基进行酸性裂解以得到18b。
或者，氨基三唑18b还可从3-氨基-[1，2，4]三唑通过与适当的卤化物X-R324在碱如磷酸钾、碳酸钾或碳酸铯以及碘化亚铜(I)的存在下在适当的溶剂如DMSO、DMF、N-甲基-吡咯烷中一起加热来制备，例如如WO2007120333，实施例7或WO2005044785，实施例139所述。
流程10
Figure BDA0000060202660000251
L代表键，R3代表芳基或杂芳基，X代表卤素(优选Br、I)。
氨基吡唑18c(参见流程11)是可购买的或例如可从适当的肼25通过与丙烯腈在碱例如乙醇钠的存在下在乙醇中环化并随后将二氢吡唑26用例如二氧化锰在二氯甲烷中氧化或用二氯-5，6-二氰基-对-苯醌(DDQ)在二恶烷中氧化来制备，例如WO200754480A1，实施例3A和B所述。肼25是可购买的或易于通过有机合成领域的技术人员已知的方法制备，例如将适当的苯胺重氮化，随后通过例如亚硫酸钠将重氮化合物还原成芳基肼。
流程11
Figure BDA0000060202660000252
L代表键，R3代表芳基或杂芳基。
氨基吡唑18d(参见流程12)是可购买的或例如可通过将适当的硼酸(或硼酸酯)27与吡唑在乙酸铜(II)和吡啶的存在下在二氯甲烷中按照例如US200434008，实施例1.1所述的方法进行偶联来得到。然后将吡唑28用例如硝酸和乙酸酐或用硝酸和硫酸进行硝化。将硝基用通常已知的方法还原，例如在催化剂例如钯碳存在下的催化氢化，或通过金属还原例如用氯化亚锡的HCl溶液还原得到氨基吡唑18d。
流程12
L代表键，R3代表芳基或杂芳基。
通式
Figure BDA0000060202660000262
的胺还可通过中心环的构建按照下列流程所述的方法来制备：
5-取代的2-氨基唑18e(参见流程13)例如可从醛29通过α-溴化例如用溴的二氯甲烷溶液或四丁基三溴化铵的乙腈溶液来制备。然后将α-溴乙醛30与脲通过加热在适当的溶剂如DMF或乙醇中缩合。
流程13
Figure BDA0000060202660000264
L代表-(CR4 2)n-且n是1、2或3。
3-氨基-1，2，4-
Figure BDA0000060202660000265
二唑18k(参见流程14)例如可按照M.J.Dimsdale，J.Het，Chem，1981，18，37-41来制备。酰基氨基氰41从酰氯40和氨基氰制备，然后用羟基胺在吡啶的存在下闭环成
Figure BDA0000060202660000266
二唑18k。
流程14
L代表-(CR4 2)n-或键。5-氨基-1，2，4-
Figure BDA0000060202660000268
二唑18m(参见流程15)例如可通过将腈42用羟基胺处理得到羟基脒43。然后用三氯乙酸和三氯乙酸酐处理得到闭环产物44。与氨一起加热最终得到氨基唑18m。
流程15
Figure BDA0000060202660000271
5-氨基-[1，2，4]噻二唑18o(参见流程16)例如可从适当的脒49来制备，所述的脒是可购买的或易于通过有机合成领域的技术人员已知的方法制备，例如将适当的腈42用氯化铵和三甲基铝的甲苯溶液处理。将脒49用全氯甲硫醇和氢氧化钠环化以得到氯噻二唑50，其可用例如氨的乙醇或异丙醇溶液转化成胺。或者，噻二唑18o还可从适当的酰胺51来制备，将该酰胺通过用硫酸二甲酯、氯化铵和次氯酸钠处理而转化成氯脒52，例如EP1201661A1，参考实施例24所述。然后用硫氰酸钾环化以得到氨基噻二唑18o。
流程16
Figure BDA0000060202660000272
L代表-(CR4 2)n-或键。
将通式15的卤化物(X优选是Br或Cl，更优选Br)和通式18的胺偶联得到通式I化合物(参见流程17)。该反应例如可在金属(例如Cu或Pd)的存在下来完成。用于将杂芳基胺与芳基卤化物偶联的方法是例如J.P.Schulte等人，Synlett 2007，2331-6所述的方法，其使用苯酚钠、Pd2(dba)3、Xantphos作为反应试剂并使用二恶烷作为溶剂。
流程17
Figure BDA0000060202660000281
或者，还可将通式2的苯胺和通式53的卤化物偶联以得到通式I化合物(参见流程18)。该反应例如可利用通常已知的方法来实现，例如在催化条件(例如钯(0)或铜(II)催化)下的置换反应或在加热条件下或在碱性条件下的反应。
流程18
Figure BDA0000060202660000282
式
通式I化合物还可以从苯胺2开始通过杂芳基部分的构建来制备(参见流程19)。
流程19
Figure BDA0000060202660000283
用于这些杂芳基合成的实例性方法和用于制备有用的中间体的方法如下列流程所述。
中间体54至58的合成(参见流程20)可利用通常已知的方法来实现。苯基氨基氰54例如可通过将适当的苯胺2与溴化氰反应来制备。异硫氰酸酯55例如可从适当的苯胺2通过与例如1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮、1，1’-硫代羰基二咪唑或硫光气反应来制备。脲56例如可通过将适当的苯胺2与氰酸钠或氰酸钾反应来制备。硫脲57例如可通过将适当的苯胺2与硫氰酸钠或硫氰酸铵反应或通过将适当的苯胺2与苯甲酰基异硫氰酸酯反应、然后将苯甲酰基用例如碳酸钾水溶液进行碱性水解来制备。胍58例如可通过将适当的苯胺2与1，3-二-boc-2-甲基异硫脲反应、随后将boc基团用例如三氟乙酸裂解来制备。
流程20
Figure BDA0000060202660000291
Figure BDA0000060202660000292
唑I-A6(L＝-(CR4 2)n-，参见流程21)例如可通过将脲56与适当的α-溴乙醛30通过在适当的溶剂中加热进行缩合来制备。
流程21
Figure BDA0000060202660000301
L代表-(CR4 2)n-。
Figure BDA0000060202660000302
唑I-A6(L＝键，参见流程22)例如可从α-叠氮基羰基化合物59通过膦介导的与异硫氰酸酯55的环化(例如通过与三苯基膦在二恶烷中一起加热)来制备，如X.Ouyang等人，Bioorg，Med，Chem，Lett，2006，16，1191-6所述。叠氮基化合物59例如可通过将溴化物33用叠氮化钠在丙酮中转化来得到。溴化物33(L＝键)可通过α-溴化适当的羰基化合物31来制备，该方法的概述可参见例如“Comprehensive Organic Transformations，A Guide to Functional Group Preparations”R.C.Larock，VCH Publishers。
流程22
Figure BDA0000060202660000303
L代表键。
Figure BDA0000060202660000304
唑I-A6的合成(参见流程23)可例如通过将适当的α-溴羰基化合物33(其合成可参见流程22的描述)与适当的脲56通过在溶剂如DMF或乙醇中加热进行缩合来制备。反应也可在微波照射下在氧化铝的存在下在二氯甲烷中(L＝键)按照M.Kidwai等人，Chemical Papers 2000，54(4)，231-4所述的方法进行。
流程23
L代表键。
Figure BDA0000060202660000312
二唑I-A8(L＝键，参见流程24)例如可从适当的酰基异硫氰酸酯64和苯胺2制备(按照例如T.G.M.Dhar等人，Bioorg，Med，Chem，Lett，2002，12，3125-8所述的方法)。酰基异硫氰酸酯64例如可从相应的酸通过用例如草酰氯转化成其酰氯、然后与例如硫氰酸钠反应来得到。将硫脲65用MeI和NaOH甲基化以得到相应的S-甲基异硫代氨基甲酰基中间体，将其用羟基胺处理而环化得到
Figure BDA0000060202660000313
二唑I-A14。
流程24
Figure BDA0000060202660000314
L代表键。
Figure BDA0000060202660000315
二唑I-A9(参见流程25)例如可通过将苯胺2与2-三氯甲基
Figure BDA0000060202660000316
唑44反应(例如在乙醇中加热或与DBU在DMSO中反应)来制备，例如I.Kumita等人，Nippon Noyaku Gakkaishi 2001，26(1)，60-66所述。化合物44(L＝-(CR4 2)n-或键)例如可从羟基脒43按照流程20所述的方法或从羟基胍(L＝NR4)通过用三氯乙酸酐在THF中处理按照J.W.Tilley等人，Helv，Chim，Acta 1980，63，832-840所述的方法来制备。
流程25
L代表-(CR4 2)n-或键。
噻二唑I-A7(参见流程26)例如可按照Y.-J.Wu等人，Tet.Lett.，2008，49，2869-71所述的方法通过将异硫氰酸酯55与适当的脒49(L＝-(CR4 2)n-或键)在二异丙基乙基胺的存在下在DMF中反应来制备，以得到硫脲70。将其用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)处理环化以得到噻二唑I-A7。
流程26
Figure BDA0000060202660000322
L代表-(CR4 2)n-或键。
Figure BDA0000060202660000323
二唑I-A10(参见流程27)例如可通过将异硫氰酸酯55与化合物71在HgO的存在下在溶剂甲醇中加热环化来制备。酰肼71(L＝-(CR4 2)n-或键)可方便地通过有机合成领域的技术人员已知的方法制备，例如将相应的酸转化成其酰氯，然后与肼反应，或将相应的酸与肼在偶联剂例如CDI或EDC的存在下进行偶联，或将相应的酸与肼基甲酸叔丁酯在偶联剂例如HBTU的存在下进行偶联，然后将叔丁氧基羰基用例如TFA裂解。氨基脲71或与相应的异氰酸酯OCN-R3。
流程27
Figure BDA0000060202660000324
L代表-(CR4 2)n-或键。
酯75的合成描述在下面的流程中。
2-氨基-4-唑甲酸84(参见流程28)是可购买的。可将其酯化并将产物85在钯(0)催化下与适当的芳基卤化物15(例如芳基溴)偶联以得到酯75e。或者，2-氯-
Figure BDA0000060202660000332
唑衍生物86(WO2007131953)还可在碱性条件(例如氢化钠)与苯胺2偶联。
化合物75f可从相应的脲56通过与溴代丙酮酸乙酯缩合来制备(WO2007141538)。
流程28
Figure BDA0000060202660000333
氨基二唑88(Prabhakar等人，Tetrahedron 1992，48，6335；通过溴化氰与H2N(NOH)CCO2Et的反应来制备)可按照以上所述的相同方法与卤化物15偶联以得到酯75m (参见流程29)。
Figure BDA0000060202660000335
二唑75k可从相应的苯胺2通过与溴化氰偶联形成氨基氰、与羟基胺反应、随后将羟基胍89用草酸乙酯环化或逐步与草酰氯的单甲基酯反应然后在碱的存在下在加热下缩合来制备(WO2008064474)。
流程29
Figure BDA0000060202660000341
甲苯磺酰基衍生物90(Bioorganic&Medicinal Chemistry(2003)，11(24)，5529-5537)可与亲核试剂(苯胺2)在加热条件下或在钯(0)催化条件下反应得到噻二唑75n(参见流程30)。氨基噻二唑93可从脒92(EP7470)制备，然后与芳基溴15在钯(0)催化下反应以得到噻二唑75o。或者，通过将从氨基衍生物93(EP7470)或从脒92(WO2001090095)的重氮化得到的氯-噻二唑91与苯胺2在加热下和/或在钯(0)催化条件下反应得到产物75o。
流程30
Figure BDA0000060202660000342
Figure BDA0000060202660000343
二唑75p可从腙95通过用溴氧化环化来制备(Werber，G.等人，J.Heterocycl.Chem.，(1977)14，1385)。
流程31
Figure BDA0000060202660000351
某些通式I化合物可从相应的甲酯或乙酯75制备(参见流程32)。酯75通过水解(例如用氢氧化钾的水和乙醇溶液)可转化成其羧酸76并转化成其酰氯77(例如用亚硫酰氯)。酯可通过例如从75的酯交换或通过从76与适当的醇R3-OH的酯形成来制备。式I的酰胺(L＝C(O)NH)可从羧酸76通过标准方法例如与适当的胺R3-NH2偶联(例如在偶联剂如CDI或EDC的存在下)或通过酰氯77与适当的胺R3-NH2的反应来制备。式I的醇(L＝键且R3是被羟基取代的低级烷基)可从酯75通过与例如氢化铝锂(R4＝H)或与例如Grignard试剂反应来制备。
流程32
Figure BDA0000060202660000352
het是
根据下文所述的实验对化合物进行研究。
γ-分泌酶试验的描述
细胞的γ-分泌酶试验
将过度表达人APP的人神经胶质瘤H4细胞以30,000个细胞/孔/200μl的密度在含有10％FCS、0.2mg/l潮霉素B的IMDM培养基中在96孔板上涂板，在加入实验化合物之前，将其于37℃、5％CO2中培养2小时。
将实验化合物溶于100％Me2SO，得到10mM的储备溶液。通常，将12μl的这些溶液在1000μl的IMDM培养基(w/o FCS)中进一步稀释。随后依次进行1∶1的稀释，由此获得10个点的剂量响应曲线。将100μl的每一种稀释液加至96孔板中的细胞中。该分析采用适当的只使用溶媒和参比化合物的对照。Me2SO的终浓度为0.4％。
于37℃、5％CO2中培养22小时后，将50μl上清液转移到圆底96孔聚丙烯板中，用于测定Aβ42。向孔中加入50μl分析缓冲液(50mM Tris/Cl，pH 7.4，60mM NaCl，0.5％BSA，1％TWEEN 20)，随后加入100μl检测抗体(钌化的BAP150.0625μg/ml分析缓冲液)。在加入分析板之前，将50μl捕获抗体(生物素化的6E10抗体，1μg/ml)和链霉亲和素包被的磁珠(Dynal M-280，0.125mg/ml)的预混合物于室温下预培养1小时。将分析板在振荡器上于室温下培养3小时，最后根据制造商说明书(Bioveris)在Bioveris M8Analyser中读数。
根据制造商说明书，采用比色分析(CellTiter 96TM AQ分析，Promega)，通过化合物处理的细胞的细胞生存能力实验监测化合物的毒性。简而言之，移除用于测定Aβ42的50μl细胞培养上清液后，将20μl的1×MTS/PES溶液加至细胞中，于37℃、5％CO2中培养30分钟。然后于490nm处测定光密度。
采用XLfit 4.0软件(IDBS)，通过非线性回归拟合分析，计算抑制Aβ42分泌的IC50值。
优选化合物的IC50＜1.0(μM)。在下表中描述了对于Aβ42分泌酶抑制的数据：
  实施例序号   EC50Aβ42(μM)   实施例序号   EC50Aβ42(μM)
  3   0.100   29   0.097
  7   0.220   30   0.130
  9   0.619   32   0.580
  10   0.790   36   0.090
  11   0.513   39   0.150
  12   0.410   40   0.170
  14   0.245   42   0.500
  15   0.572   43   0.250
  16   0.185   45   0.290
  17   0.099   46   0.500
  18   0.694   47   0.130
  19   0.548   48   0.490
  20   0.809   49   0.700
  22   0.380   50   0.240
  23   0.580   51   0.420
  24   0.280   52   0.220
  25   0.380   53   0.330
  26   0.099   54   0.230
  27   0.031   55   0.320
式I化合物以及式I化合物的可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、丸剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式给药。然而，也可以通过直肠给药，例如以栓剂的形式给药，也可以通过胃肠外给药，例如以注射溶液的形式给药。
式I化合物可以与用于药物制剂生产的可药用的惰性、无机或有机载体一起加工。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如作为片剂、包衣片剂、丸剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体为例如植物油、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇类等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下，通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的适当载体为例如水、多元醇类、甘油、植物油等。栓剂的适当载体为例如天然或硬化油类、蜡类、脂肪类、半液体或液体多元醇类等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们也可以含有其它有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的目的之一，还包括其生产方法，该方法包括将一或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐和一或多种其它有治疗价值的物质(如果需要的话)与一或多种治疗惰性载体一起加工制成盖伦给药制剂。
本发明的式I化合物及其可药用盐可以基于Aβ42分泌的抑制用于控制或预防疾病，例如阿尔茨海默病。
剂量可以在较宽的范围内变动，当然，在每一个具体的病例中，它必须根据个体的需要而调节。在口服给药的情况下，成人剂量可以在每天约0.01mg至约1000mg通式I化合物或相应量的其药用盐的范围内变化。日剂量可以以单剂量给药，或者以分剂量给药，另外，如果需要的话，也可以超过上限。
Figure BDA0000060202660000391
制备方法
1.将项目1、2、3和4中所述的成分混合，用纯化水制粒。
2.于50℃将颗粒干燥。
3.将颗粒通过适当的研磨设备。
4.加入项目5中所述的成分并混合3分钟；在适当的压片机上压制。
Figure BDA0000060202660000392
制备方法
1.将项目1、2和3中所述的成分在适当的混合机中混合30分钟。
2.加入项目4和5中所述的成分并混合3分钟。
3.填充到适当的胶囊中。
实施例1
[5-(1，5-二甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000401
a)5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
该化合物从5-溴-2-氟苄腈和4-甲基咪唑按照US2006/0004013所述的方法制得。
b)[5-(1，5-二甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
将5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈(50mg，0.19mmol)、1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-胺(45mg，0.40mmol)、苯酚钠(66mg，0.57mmol)、三(二亚苄基丙酮)化钯氯仿复合物(3mg，0.003mmol)和4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽＝Xanthphos(7mg，0.012mmol)在5ml二恶烷种混合物在氩气下在80℃下加热2小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取并将产物通过硅胶色谱纯化，利用二氯甲烷/甲醇9∶1v/v作为洗脱剂。得到浅黄色固体状标题化合物(6mg，11％)。MS ISN(m/e)：292.3(100)[(M-H)-]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.71(s，1H)，8.05(s，1H)，7.83(s，1H)，7.81(dxd，1H)，7.49(d，1H)，7.20(s，1H)，3.23(s，3H)，2.36(s，3H)，2.17(s，3H)。
实施例2
5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基胺作为原料制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝36％)。MS ISP(m/e)：293.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.04(s，1H)，7.91(s，1H)，7.81(s，1H)，7.63(dxd，1H)，7.42(d，1H)，7.18(t，1H)，5.67(s，1H)，3.66(s，3H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)。
实施例3
5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000411
a)1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺
将金属钠(460mg，20mmol)溶于30ml甲醇并加入3-氨基-1，2，4-三唑(1.682g，20mmol)。将形成的澄清溶液在室温下搅拌1小时，蒸发至干并将钠盐悬浮在45ml DMF中。将4-氯苄基氯(3.221g，20mmol)的5ml DMF溶液缓慢加入到剧烈搅拌着的先前得到悬浮液中。在室温下搅拌3小时后得到混浊溶液，将其在20℃下搅拌过夜。将形成的混合物在旋转蒸发器中浓缩并将油状残余物用100ml二氯甲烷处理。滤出不溶物并将滤液浓缩得到棕色油状物，其在静置时固化。进行硅胶色谱，利用二氯甲烷/甲醇98∶2v/v作为洗脱剂得到未完全分离的两种区域异构体。然而，在用二乙醚研制后得到无色固体状的标题化合物的纯级分(215mg，5％)。MS ISP(m/e)：209.0&211.0(100&43)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.70(s，1H)，7.34(d，2H)，7.19(d，2H)，5.09(s，2H)，4.11(s宽峰，2H)。
b)5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到无色固体状标题化合物(收率＝49％)。MS ISP(m/e)：390.2&392.0(100&48)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.07(d，1H)，7.86(s，1H)，7.68(s，1H)，7.60(dxd，1H)，7.38(d，2H)，7.35-7.20(m，3H)，6.99(s，1H)，5.25(s，2H)，2.32(s，3H)。
实施例4
5-(2-苄基-2H-四唑-5-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000421
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和2-苄基-2H-四唑-5-基胺(Journal of the American Chemical Society 76，923(1954))作为原料制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝29％)。MS ISP(m/e)：357.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δppm)＝8.05-7.95(m，2H)，7.75-7.65(m，2H)，7.45-7.30(m，6H)，7.00(s，1H)，5.73(s，2H)，2.32(s，3H)。
实施例5
5-(1-环丙基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000422
a)1-环丙基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺
按照与实施例3a)相类似的方法用3-氨基-1，2，4-三唑和甲磺酸环丙基甲基酯(Journal of the American Chemical Society128，3118(2006))作为原料制得。得到棕色固体状标题化合物(收率＝25％)。MS ISP(m/e)：138.1(100)[M+]。
b)5-(1-环丙基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-环丙基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到黄色泡沫状标题化合物(收率＝45％)。MS ISP(m/e)：320.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.89(s，1H)，8.38(s，1H)，8.12(s，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.51(d，1H)，7.21(s，1H)，3.98(d，2H)，2.17(s，3H)，1.35-1.25(m，1H)，0.60-0.50(m，2H)，0.45-0.35(m，2H)。
实施例6
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000431
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到无色固体状标题化合物(收率＝36％)。MS ISP(m/e)：280.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.86(s，1H)，8.29(s，1H)，8.08(s，1H)，7.90-7.80(m，2H)，7.51(d，1H)，7.21(s，1H)，3.82(s，3H)，2.18(s，3H)。
实施例7
5-[1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000432
a)1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺
按照与实施例3a)相类似的方法用3-氨基-1，2，4-三唑和3-氯苄基氯作为原料制得。得到无色固体状标题化合物(收率＝9％)。MS ISP(m/e)：211.0&209.0(43&100)[M+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.12(s，1H)，7.40-7.35(m，4H)，7.31(d，1H)，7.22(dxd，1H)，5.29(s，2H)，5.13(s，2H)。
b)5-[1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝64％)。MS ISP(m/e)：390.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.93(s，1H)，8.53(s，1H)，8.05(s，1H)，7.81(s，1H)，7.80(d，1H)，7.55-7.35(m，4H)，7.30(d，1H)，7.20(d，1H)，5.38(s，2H)，2.17(s，3H)。
实施例8
5-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000441
a)1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺
按照与实施例3a)相类似的方法用3-氨基-1，2，4-三唑和4-甲氧基苄基氯作为原料制得。得到无色固体状标题化合物，MS ISP(m/e)：205.2(100)[(M+H)+]。
b)5-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄 腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到无色油状标题化合物(收率＝34％)。MS ISP(m/e)：386.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.09(m，1H)，7.76(s，1H)，7.66(s，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.30-7.26(m，3H)，7.08(br s，1H)，6.99(s，1H)，6.95-6.91(m，2H)，5.20(s，2H)，3.82(s，3H)，2.31(d，3H)。
实施例9
5-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000451
a)1-(2-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺
按照与实施例3a)相类似的方法用3-氨基-1，2，4-三唑和2-氯苄基氯作为原料制得。得到无色油状标题化合物(收率＝11％)。MS ISP(m/e)：209.0&211.0(100&44)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.11(s，1H)，7.47(dxd，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.19(dxd，1H)，5.29(s，2H)，5.23(s，2H)。
b)5-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-(2-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到无色固体状标题化合物(收率＝11％)。MS ISP(m/e)：390.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.96(s，1H)，8.51(s，1H)，8.08(s，1H)，7.83(s，1H)，7.79(dxd，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.45-7.35(m，2H)，7.31(dxd，1H)，7.20(s，1H)，5.46(s，2H)，2.17(s，3H)。
实施例10
5-[1-(4-氰基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000452
a)4-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基甲基)-苄腈
将3-氨基-1，2，4-三唑(883mg，10.5mmol)在氩气氛下溶于DMF(20ml)，在室温下分小份加入氢化钠(55％，436mg，10mmol)并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入α溴甲苯基氰(1.96g，10mmol)并在室温下搅拌过夜。TLC：反应完成。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯和水萃取，将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。通过快速色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH 100∶0至90∶10洗脱；在100g硅胶柱上洗脱35分钟得到650mg(收率：32.6％)白色固体。
MS ISP(m/e)：200.2(100)[(M+H)+]。
b)5-[1-(4-氰基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和4-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基甲基)-苄腈作为原料制得。得到米白色固体状标题化合物(收率＝36％)。MS ISP(m/e)：381.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝9.94(m，1H)，8.54(m，1H)，8.02(m，1H)，7.88-7.79(m，4H)，7.51-7.47(m，3H)，7.20(m，1H)，5.49(s，2H)，2.17(s，3H)。
实施例11
5-(5-苄基-[1，2，4]
Figure BDA0000060202660000461
二唑-3-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和5-苄基-[1，2，4]二唑-3-基胺(Zeitschrift für Chemie14，94(1974))作为原料制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝41％)。MS ISP(m/e)：357.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.89(m，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.39-7.30(m，5H)，7.22-7.04(m，1H)，7.01-6.99(m，2H)，4.19(s，2H)，2.31(s，3H)。
实施例12
5-(1-苄基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000471
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-苄基-1H-吡唑-3-基胺作为原料制得。得到黄色固体状标题化合物(收率＝74％)。MS ISP(m/e)：355.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.66-7.63(m，2H)，7.40-7.32(m，7H)，7.23(m，1H)，6.96(s，1H)，6.28(s，1H)，5.97(d，1H)，5.23(s，2H)，2.30(s，3H)。
实施例13
5-[1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000472
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺(按照类似于Gazzetta Chimica Italiana 29，105(1899)的方法制得)作为原料制得。得到浅棕色固体状标题化合物(收率＝24％)。MS ISP(m/e)：374.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝9.99(s，1H)，8.07(d，1H)，7.91(dxd，1H)，7.86(d，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.53(d，1H)，7.44(t，2H)，7.22(s，1H)，2.46(s，3H)，2.19(s，3H)。
实施例14
5-[1-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000481
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺(按照类似于Gazzetta Chimica Italiana 29，105(1899)的方法制得)作为原料制得。得到浅棕色固体状标题化合物(收率＝54％)。MS ISP(m/e)：424.2&426.0(100&76)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝10.00(s，1H)，7.99(d，2H)，7.95-7.75(m，2H)，7.18(d；1H)，7.52(d，1H)，7.21(s，1H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)。
实施例15
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苄腈
a)1-(1-苯基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺
按照与实施例3a)相类似的方法用3-氨基-1，2，4-三唑和(1-溴乙基)苯作为原料制得。得到无色固体状标题化合物(收率＝10％)。MS ISP(m/e)：189.2.0(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.11(s，1H)，7.33(t，2H)，7.30-7.25(m，3H)，5.41(qa，1H)，5.23(s，2H)，1.72(d，3H)。
b)2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-(1-苯基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝48％)。MS ISP(m/e)：370.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝9.91(s，1H)，8.53(s，1H)，8.05(s，1H)，7.86(s，1H)，7.82(d，1H)，7.49(d，1H)，7.40-7.25(m，5H)，7.20(s，1H)，5.66(qa，1H)，2.17(s，3H)，1.83(d，3H)。
实施例16
5-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000491
a)1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基胺
按照与实施例10a)相类似的方法用3-氨基-1H-吡唑和4-氟苄基溴作为原料制得。得到无色固体状标题化合物(收率＝34％)。MS ISP(m/e)：192.2(100)[(M+H)+]。
b)5-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基胺作为原料制得。得到黄色油状标题化合物(收率＝75％)。MS ISP(m/e)：373.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.69(d，1H)，7.64(d，1H)，7.39-7.31(m，3H)，7.27-7.21(m，2H)，7.09-7.03(m，2H)，6.96(s，1H)，6.38(s，1H)，5.96(d，1H)，5.20(s，2H)，2.30(s，3H)。
实施例17
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苄腈
Figure BDA0000060202660000501
a)1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺
按照与实施例3a)相类似的方法用3-氨基-1，2，4-三唑和3，4，5-三氟苄基溴作为原料制得。得到无色固体状标题化合物的纯级分(收率＝4％)。MSISP(m/e)：229.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.11(s，1H)，7.23(t宽峰，2H)，5.32(s宽峰，2H)，5.12(s，2H)。
b)2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苄 腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和4-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基甲基)-苄腈作为原料制得。得到无色固体状标题化合物(收率＝30％)。MS ISP(m/e)：410.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝9.94(s，1H)，8.48(s，1H)，8.05(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(d，1H)，7.50(d，1H)，7.35(t，2H)，7.21(s，1H)，5.36(s，2H)，2.17(s，3H)。
实施例18
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-(1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000502
a)1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺
该化合物从5-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000060202660000503
二唑-3-基胺(Journal of Organic Chemistry28，1812(1963)和苯胺通过Ruccia等人，Journal of  Heterocyclic Chemistry8，137(1971)所述的重排反应制得。分离得到浅棕色固体状标题化合物，收率为87％。MS ISP(m/e)：161.2(100)[(M+H)+]。
b)2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-(1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到棕色固体状标题化合物(收率＝64％)。MS ISP(m/e)：340.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝10.19(s，1H)，9.17(s，1H)，8.13(d，1H)，7.98(dxd，1H)，7.90-7.80(m，3H)，7.65-7.55(m，3H)，7.39(t，1H)，7.24(s，1H)，2.19(s，3H)。
实施例19
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苄腈
Figure BDA0000060202660000511
a)1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺
按照与实施例18a)相类似的方法用5-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000060202660000512
二唑-3-基胺和2-氨基三氟甲苯作为原料制得。得到棕色固体状标题化合物，收率为94％。MS ISP(m/e)：229.2(64)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝8.28(s，1H)，7.93(d，1H)，7.84(t，1H)，7.72(t，1H)，7.63(d，1H)，5.57(s，2H)。
b)2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]- 苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到棕色固体状标题化合物(收率＝77％)。MS ISP(m/e)：410.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝10.15(s，1H)，8.77(s，1H)，8.15(d，1H)，8.01(d，1H)，8.00-7.75(m，5H)，7.53(d，1H)，7.22(s，1H)，2.17(s，3H)。
实施例20
5-[5-(2，6-二氯-苄基)-[1，2，4]
Figure BDA0000060202660000521
二唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000522
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和5-(2，6-二氯-苄基)-[1，2，4]二唑-3-基胺(M.J.Dimsdale，J.Heterocyclic Chem.1981，18，37-41)作为原料制得。得到白色固体状标题化合物(收率＝17％)。MS ISP(m/e)：425.1&426.9(100&84)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.87-7.86(m，1H)，7.69(m，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.42-7.24(m，4H)，7.00(bs，1H)，6.94(bs，1H)，4.55(s，2H)，2.31(s，3H)。
实施例21
5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000524
a)1-苄基-4-硝基-1H-吡唑
向4-硝基-1H-吡唑(283mg，2.5mmol)的干燥DMF(5ml)溶液中在氩气氛下在0℃下分小份加入NaH(120mg，2.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，再次冷却至0℃，然后加入苄基溴(300μl，2.5mmol)并在室温下搅拌12小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，将产物通过硅胶色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂。得到浅黄色油状标题化合物(484mg，95％)。MS ISP(m/e)：226.3(100)[(M+Na)+]。
b)1-苄基-1H-吡唑-4-基胺
将1-苄基-4-硝基-1H-吡唑(33mg，0.162mmol)和10％Pd/C(10mg)的混合物在氢气氛下在室温下搅拌12小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤并减压除去溶剂得到深棕色油状标题化合物(27.4mg，97％)。MS ISP(m/e)：174.2.3(100)[(M+H)+]。
c)5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-苄基-1H-吡唑-4-基胺作为原料制得。得到黄色油状标题化合物(收率＝40％)。MS ISP(m/e)：355.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.60-7.59(m，1H)，7.49(m，1H)，7.42-7.34(m，4H)，7.29-7.26(m，1H)，7.18-7.15(m，2H)，6.99-6.92(m，3H)，5.37(bs，1H)，5.31(s，2H)，2.29(m，3H)
实施例22
5-(1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000531
a)1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺
按照与实施例3a)相类似的方法用3-氨基-1，2，4-三唑和苄基溴作为原料制得。得到无色固体状标题化合物(收率＝14％)。MS ISP(m/e)：175.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝5.11(s，2H)，5.23(s，2H)，7.35-7.25(m，5H)，8.10(s，1H)。
b)5-(1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到白色固体状标题化合物(收率＝25％)。MS ISP(m/e)：356.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝9.91(s，1H)，8.51(s，1H)，8.04(s，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.50(d，1H)，7.40-7.30(m，5H)，7.20(s，1H)，5.35(s，2H)，2.17(s，3H)。
实施例23
5-[1-(4-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000541
a)1-(4-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺
按照与实施例18a)相类似的方法用5-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000060202660000542
二唑-3-基胺和4-氯苯胺作为原料制得。得到棕色固体状标题化合物(收率＝54％)。MS ISP(m/e)：195.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝9.00(s，1H)，7.75(d，2H)，7.56(d，2H)，5.20(s宽峰，2H)。
b)5-[1-(4-氯-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-(4-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到无色固体状标题化合物(收率＝18％)。MS ISP(m/e)：376.2(100)&378.2(35)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝10.20(s，1H)，9.19(s，1H)，8.10(d，1H)，7.98(dxd，1H)，7.95-7.85(m，3H)，7.65(d，2H)，7.57(d，2H)，7.24(s，1H)，2.18(s，3H)。
实施例24
5-[1-(2，4-二氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000551
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-(2，4-二氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺(ART-CHEM)作为原料制得。得到无色固体状标题化合物(收率＝67％)。MS ISP(m/e)：424.1(100)&426.0(81)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝9.95(s，1H)，8.51(s，1H)，8.06(d，1H)，7.83(d，1H)，7.78(dxd，1H)，7.70(d，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.33(d，1H)，7.20(s，1H)，5.45(s，2H)，2.17(s，3H)。
实施例25
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到白色固体状标题化合物(收率＝51％)。MS ISP(m/e)：424.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.06-8.05(m，1H)，7.91(m，1H)，7.67-7.50(m，6H)，7.31-7.28(m，1H)，7.07(m，1H)，6.99(s，1H)，5.34(s，2H)，2.31(m，3H)。
实施例26
5-[1-(4-甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000553
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-(4-甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到白色固体状标题化合物(收率＝50％)。MS ISP(m/e)：370.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.08-8.07(m，1H)，7.79(m，1H)，7.66(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.30-7.23(m，5H)，7.02(m，1H)，6.99(s，1H)，5.22(s，2H)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例27
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苄腈
Figure BDA0000060202660000561
a)1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基胺
按照与实施例10a)相类似的方法用3-氨基-1H-吡唑和3，4，5-三氟苄基溴作为原料制得。得到棕色油状标题化合物(收率＝31％)。MS ISP(m/e)：228.2(100)[(M+H)+]。
b)2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基胺作为原料制得。得到白色固体状标题化合物(收率＝56％)。MS ISP(m/e)：409.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.71-7.70(m，1H)，7.64(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.23(m，1H)，6.97-6.96(m，1H)，6.88-6.80(m，2H)，6.25(bs，1H)，6.01-6.00(m，1H)，5.17(s，2H)，2.31(m，3H)。
实施例28
5-(3-苄基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000562
a)3-苄基-5-氯-[1，2，4]噻二唑
向2-苯基-乙脒盐酸盐(1.078g，6mmol)的二氯甲烷(10ml)悬浮液中通过注射器加入全氯甲硫醇(0.61ml，5mmol)。将混合物在冰-甲醇浴中冷却至-10℃并滴加氢氧化钠(1.2g，30mmol)的水(3ml)溶液，同时保持温度低于-8℃。完成加入后将混合物在0℃下搅拌10分钟。将反应混合物用水稀释并将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂。得到橙色液体状标题化合物(0.779g，62％)。MS ISP(m/e)：211.0(100)[(M+H)+]。
b)3-苄基-[1，2，4]噻二唑-5-基胺
将3-苄基-5-氯-[1，2，4]噻二唑(105mg，0.5mmol)在氨溶液(2N的MeOH溶液，2ml)中的混合物在压力试管中在50℃下加热5小时。蒸发溶剂，将残余物用二氯甲烷稀释，滤出白色固体(氯化铵)，将滤液浓缩，然后通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂。得到浅黄色液体状标题化合物(40mg，41％)。MS ISP(m/e)：192.1(100)[(M+H)+]。
c)5-(3-苄基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和3-苄基-[1，2，4]噻二唑-5-基胺作为原料制得。得到白色固体状标题化合物(收率＝21％)。MS ISP(m/e)：373.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.47(m，1H)，7.98-7.97(m，1H)，7.73-7.72(m，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.42-7.23(m，6H)，7.04(m，1H)，4.17(s，2H)，2.32(m，3H)。
实施例29
5-[1-(3-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000581
a)1-(3-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基胺
按照与实施例10a)相类似的方法用3-氨基-1H-吡唑和3-氯苄基溴作为原料制得。得到棕色油状标题化合物(收率＝11％)。MS ISP(m/e)：208.0(100)[(M+H)+]。
b)5-[1-(3-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-(3-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基胺作为原料制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝56％)。MS ISP(m/e)：389.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.67-7.66(m，1H)，7.64-7.63(m，1H)，7.40-7.22(m，6H)，7.16-7.12(m，1H)，6.97-6.96(m，1H)，6.23(bs，1H)，5.99-5.98(m，1H)，5.21(s，2H)，2.30(m，3H)。
实施例30
5-[1-(2，4-二氯-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000582
a)1-(2，4-二氯-苄基)-1H-吡唑-3-基胺
按照与实施例10a)相类似的方法用3-氨基-1H-吡唑和2，4-二氯苄基溴作为原料制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝52％)。MS ISP(m/e)：242.2(100)[(M+H)+]。
b)5-[1-(2，4-二氯-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-(2，4-二氯-苄基)-1H-吡唑-3-基胺作为原料制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝72％)。MS ISP(m/e)：423.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.72-7.71(m，1H)，7.64-7.63(m，1H)，7.44(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.27-7.22(m，2H)，7.07-7.04(m，1H)，6.97-6.96(m，1H)，6.25(bs，1H)，5.98-5.97(m，1H)，5.31(s，2H)，2.30(m，3H)。
实施例31
[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]
Figure BDA0000060202660000591
二唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑
将2-氯-5-硝基苯甲醚(187mg，1mmol)、4-甲基-1H-咪唑(335mg，4mmol)和氢氧化钾(99mg，1.5mmol)的DMSO(0.86mL)溶液在80℃下在氮气氛下搅拌5小时。冷却至20℃后将反应液倒入冰水中。形成沉淀并将悬浮液搅拌15分钟。滤出固体，用水洗涤，溶于二氯甲烷，用硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂得到黄色固体。将粗产物通过硅胶纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂得到浅黄色固体状标题化合物(106mg，45％)。或者，还可将粗产物用二乙醚结晶得到产物。MS ISP(m/e)：234.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.97(d，1H)，7.96(s，1H)，7.83(s，1H)，7.42(d，1H)，7.00(s，1H)，4.00(s，3H)，2.31(s，3H)。
b)3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺
将溶于乙醇(110mL)的1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(2.52g，10.8mmol)在氢气氛下在20℃下在10％钯碳(0.25g)存在下搅拌3.5小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。减压蒸发滤液的溶剂。将粗产物通过硅胶纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂。将含有产物的级分悬浮在二乙醚中，搅拌15分钟，过滤并干燥得到黄色固体状标题化合物(1.72g，78％)。MS ISP(m/e)：204.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.48(s，1H)，6.91(d，1H)，6.88(s，1H)，6.35(s，1H)，6.17(d，1H)，3.68(s，3H)，2.11(s，3H)。
c)1，3-二-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲
将3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(0.5g，2.46mmol)的5ml乙醇悬浮液用三乙胺(0.37ml，2.46mmol)和二硫化碳(1.87g，24.6mmol)处理。将混合物在冰浴中冷却并缓慢加入二碳酸二叔丁酯(0.53g，2.44mmol)的1ml乙醇溶液，然后加入5mg 4-二甲基氨基吡啶。约2小时后，停止放出气体，将反应混合物真空浓缩并用二乙醚稀释。将形成的沉淀物过滤并干燥得到棕色固体状标题化合物(0.418g，38％)。MS ISP(m/e)：449.1(45)[(M+H)+]。
d)[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4] 二唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胺
将氧化汞(II)(97mg，0.45mmol)的5ml甲醇溶液用1，3-二-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(200mg，0.45mmol)和4-氯-苯酰肼(76mg，0.45mmol)处理。将形成的混合物回流3小时，浓缩并用乙酸乙酯研制。将悬浮液过滤并进行硅胶色谱，用乙酸乙酯作为洗脱剂得到棕色固体状标题化合物(14mg，8％)。MS ISP(m/e)：382.3(100)&384.1(37)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝9.87(s宽峰，1H)，7.90(d，2H)，7.70(d，1H)；7.63(s，1H)，7.48(d，2H)，7.19(d，1H)，7.10(dxd，1H)，6.88(s，1H)，3.90(s，3H)，2.28(s，3H)。
实施例32
5-[1-(2-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000611
a)1-(2-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺
按照与实施例18a)相类似的方法用5-苯基-[1，2，4]
Figure BDA0000060202660000612
二唑-3-基胺和2-
氯苯胺作为原料制得。得到棕色固体状标题化合物(收率＝61％)。MS ISP(m/e)：195.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.22(s，1H)，7.65-7.35(m，4H)，4.22(s宽峰，2H)。
b)5-[1-(2-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-(2-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到无色固体状标题化合物(收率＝27％)。MS ISP(m/e)：374.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝9.61(s宽峰，1H)，8.40(s，1H)，8.28(d，1H)，7.92(dxd，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.59(d，1H)，7.55-7.40(m，2H)，7.30(d，1H)，6.99(s，1H)，2.30(s，3H)。
实施例33
(5-苄基-[1，3，4]二唑-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
按照与实施例31d)相类似的方法从1，3-二-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲和苯基乙酰肼(收率＝7％)制得。MS ISP(m/e)：362.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝9.25(s宽峰，1H)，7.58(d，2H)，7.40-7.20(m，5H)，7.13(d，1H)，6.99(dxd，1H)，6.85(s，1H)，4.14(s，2H)，3.84(s，3H)，2.28(s，3H)。
实施例34
3-{3-[3-氰基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，2，4]三唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BDA0000060202660000621
a)3-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯
按照与实施例3a)相类似的方法用3-氨基-1，2，4-三唑和甲基-3-(溴甲基)苯甲酸酯作为原料制得。得到无色固体状标题化合物(收率＝8％)。MS ISP(m/e)：233.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.02(t，1H)，7.95(s，1H)，7.45(d，1H)，5.17(s，2H)，4.21(s宽峰，2H)，3.92(s，3H)。
b)3-{3-[3-氰基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，2，4]三唑-1-基甲基}-苯甲 酸甲酯
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和3-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯作为原料制得。得到无色固体状标题化合物(收率＝40％)。MS ISP(m/e)：414.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.10-8.00(m，3H)，7.88(s，1H)，7.68(s，1H)，7.60(dxd，1H)，7.60-7.45(m，2H)，7.30(d，1H)，7.12(s，1H)，6.99(s，1H)，5.32(s，2H)，3.93(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例35
5-{1-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苄基]-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基}-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000622
将3-{3-[3-氰基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，2，4]三唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(65mg，0.16mmol)的4ml THF悬浮液在冰浴中冷却并用0.32ml(0.98mmol)3M甲基氯化镁的THF溶液处理。将反应混合物缓慢升温并在室温下搅拌2小时。水解并用乙酸乙酯萃取得到粗产物，将其通过用二乙醚研制而纯化得到无色固体状标题化合物(35mg；收率＝54％)。MSISP(m/e)：414.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.08(d，1H)，7.83(s，1H)，7.65(s，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.47(d，1H)，7.38(t，1H)，7.35-7.15(m，3H)，6.98(s，1H)，5.27(s，2H)，2.31(s，3H)，1.59(s，6H)。
实施例36
5-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000631
a)1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基胺
按照与实施例10a)相类似的方法用3-氨基-1H-吡唑和2，4-二氯苄基溴作为原料制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝29％)。MS ISP(m/e)：208.0(100)[(M+H)+]。
b)5-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基胺作为原料制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝28％)。MS ISP(m/e)：389.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.68-7.67(m，1H)，7.64-7.63(m，1H)，7.39-7.17(m，7H)，6.97-6.96(m，1H)，6.20(bs，1H)，5.98-5.97(m，1H)，5.20(s，2H)，2.30(m，3H)。
实施例37
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000060202660000641
a)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲
向3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(500mg，2.46mmol)的THF(30ml)溶液中在0℃下缓慢加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0.366ml，2.583mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物溶于甲醇(50ml)。在室温下滴加碳酸钾(1.02g，7.38mmol)的水(23ml)溶液，将反应混合物在室温下搅拌3小时。蒸发甲醇，加入水(10ml)并在室温下搅拌1小时。滤出固体，用二乙醚洗涤并真空干燥。用二乙醚研制后得到浅黄色固体状标题化合物(490mg，76％)。MS ISP(m/e)：263.1(100)[(M+H)+]。
b)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(131mg，0.50mmol)和溴代丙酮酸乙酯(74μl，0.50mmol)的EtOH(3ml)悬浮液在60℃下搅拌18小时。滤出固体并用冷EtOH洗涤，然后真空干燥得到浅棕色固体状标题化合物(130mg，72％)。MS ISP(m/e)：359.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR((CD3)2CO，300MHz)：δ(ppm)＝10.85(s，1H)，9.29(m，1H)，7.98(m，1H)，7.89(s，1H)，7.68(m，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，4.27(q，2H)，3.87(s，3H)，2.34(m，3H)，1.30(t，3H)。
实施例38
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-基}-丙-2-醇
Figure BDA0000060202660000642
向2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯(20mg，0.056mmol)的干燥THF(2ml)溶液中在0℃下加入甲基溴化镁(3M的THF溶液，93μl，0.279mmol)并在0℃下搅拌2小时。将反应混合物小心地用饱和氯化铵水溶液终止反应。将水相用二乙醚萃取三次，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂。得到浅棕色油状标题化合物(14.4mg，75％)。MS ISP(m/e)：345.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.21(bs，1H)，7.65(m，1H)，7.46(m，1H)，7.19-7.16(m，1H)，6.93-6.88(m，2H)，6.48(s，1H)，3.85(s，3H)，2.7(bs，1H)，2.30(m，3H)，1.61(s，6H)。
实施例39
5-[3-氰基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000060202660000651
a)5-硝基-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
将甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸酯(ART-CHEM)(600mg，3.5mmol)、3，4，5-三氟甲基苄基溴(789mg，3.5mmol)和碳酸铯(1.37g，4.2mmol)的15ml乙腈混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，水解并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，蒸发并将残余物用二乙醚研制得到无色固体状标题化合物(698mg，收率＝63％)。MS ISP(m/e)：333.1(100)[(M+NH4)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.43(s，1H)，7.04(t，2H)，5.75(s，2H)，3.95(s，3H)。
b)5-氨基-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
向5-硝基-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(649mg，2.1mmol)的12ml甲醇悬浮液中加入100mg 10％钯碳并将混合物在室温和常压下氢化1.5小时。滤出催化剂并将滤液浓缩以得到无色固体状标题化合物(47mg，收率＝80％)。MS ISP(m/e)：286.0(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝6.87(t，2H)，6.20(s，1H)，5.48(s，2H)，3.84(s，3H)。
c)5-[3-氰基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑 -3-甲酸甲酯
按照与实施例1b)相类似的方法用5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和5-氨基-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯作为原料制得。得到无色固体状标题化合物(收率＝15％)。MS ISP(m/e)：467.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝9.42(s，1H)，7.83(d，2H)，7.63(dxd，1H)，7.46(d，1H)，7.20(s，1H)，7.13(t，2H)，6.52(s，1H)，5.65(s，2H)，3.84(s，3H)，2.17(s，3H)。
实施例40
5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BDA0000060202660000661
按照与实施例35相类似的方法从5-[3-氰基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯和甲基氯化镁制得。得到黄色树胶状标题化合物(收率＝27％)。MS ISP(m/e)：467.2(100)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.63(d，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.18(d，1H)，6.93(s，1H)，6.85(t，2H)，6.39(s，1H)，5.80(s，1H)，5.52(s，2H)，2.29(s，3H)，1.51(s，6H)。
实施例41
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-甲酸4-氟-苄基酰胺
Figure BDA0000060202660000671
a)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-甲酸
将2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-甲酸乙酯(210mg，0.586mmol)、KOH(3M的水溶液，1172μl，3.52mmol)和乙醇(3ml)的混合物在90℃下加热12小时，然后冷却至0℃。加入HCl水溶液(1N)至pH 7。蒸发溶剂，将甲苯加入到残余物中并再次蒸发得到浅棕色固体状标题化合物(450mg(纯度43％)，100％)。
MS ISP(m/e)：331.1(100)[(M+H)+]。
b)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-甲酸4-氟-苄基酰胺
向2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-甲酸(61.5mg，纯度43％，0.080mmol)的二氯甲烷(2ml)悬浮液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24.5mg，0.128mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(19.6mg，0.128mmol)、三乙胺(30.0mg，0.296mmol)和4-氟苄基胺(12mg，0.096mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。在室温下12小时后再次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24.5mg，0.128mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(19.6mg，0.128mmol)、三乙胺(30.0mg，0.296mmol)和4-氟苄基胺(12mg，0.096mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。在室温下12小时后将反应混合物直接通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂。得到米白色泡沫状标题化合物(23.0mg，66％)。MS ISP(m/e)：438.2(14)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.64-7.63(m，1H)，7.56(s，1H)，7.39-7.19(m，6H)，7.06-7.01(m，2H)，6.91-6.86(m，2H)，4.57(d，2H)，3.73(s，3H)，2.30(m，3H)
实施例42
1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(4-吡啶-4-基-苯基)-胺
Figure BDA0000060202660000681
按照与实施例1b)相类似的方法用4-(4-溴-苯基)-吡啶(Journal of Medicinal Chemistry，42，3572-3587(1999))和实施例7a)的1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝39％)。MS ISP(m/e)：362.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝9.53(s，1H)，8.55(d，2H)，8.47(s，1H)，7.72(d，2H)，7.65-7.60(m，4H)，7.45-7.35(m，3H)，7.29(d，1H)，5.36(s，2H)。
实施例43
[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(WO2009076352，实施例1；50mg，0.19mmol)、1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基胺(45mg，0.40mmol)、苯酚钠(35mg，0.57mmol)、三(二亚苄基丙酮)化钯氯仿复合物(3mg，0.003mmol)和4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽＝Xanthphos(7mg，0.012mmol)在二恶烷(2ml)中的混合物在氩气氛下在微波中在130℃下加热15分钟。将混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取并将产物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝42％)。MS ISP(m/e)：378.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.57-7.56(m，1H)，7.31-7.30(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.09-6.98(m，4H)，6.82(m，1H)，6.68-6.64(m，1H)，6.09(s，1H)，5.99-5.98(m，1H)，5.17(s，2H)，3.75(s，3H)，2.29-2.28(m，3H)。
实施例44
(5-苄基-
Figure BDA0000060202660000683
唑-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000060202660000691
a)2-溴-3-苯基-丙醛
向3-苯基丙醛(13.4g，纯度90％，0.09mol)的二氯甲烷溶中在0℃下缓慢加入溴(13.7g，0.085mol)。在室温下12小时后蒸发溶剂得到粗品标题化合物(26.0g(纯度约为60％)，81％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝9.46(s，1H)，7.37-7.20(m)，4.48-4.42(m，1H)，3.53-3.45(m，1H)，3.22-3.14(m，1H)。
b)5-苄基-
Figure BDA0000060202660000692
唑-2-基胺
向2-溴-3-苯基-丙醛(26.0g，纯度60％，0.0732mol)的乙醇(300ml)溶液中加入脲(14.66g，0.244mol)并将反应混合物在90℃下加热12小时。蒸发溶剂，将残余物用二氯甲烷稀释，用氢氧化钠水溶液(2N)和水洗涤。将有机相用盐酸水溶液(2N)萃取三次。将合并的水相用氢氧化钠水溶液(2N)调节至pH 10，然后用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发溶剂并将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂。得到黄色固体状标题化合物(1.78g，14％)。MS ISP(m/e)：175.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.34-7.22(m，5H)，6.40(s，1H)，4.60(bs，2H)，3.85(s，2H)。
c)(5-苄基-
Figure BDA0000060202660000693
唑-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
按照与实施例43相类似的方法用1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑和5-苄基-
Figure BDA0000060202660000694
唑-2-基胺作为原料制得。得到黄色固体状标题化合物(收率＝22％)。MS ISP(m/e)：361.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.60-7.59(m，1H)，7.42-7.41(m，1H)，7.36-7.24(m，5H)，7.15-7.12(m，1H)，7.05(m，1H)，6.88-6.84(m，2H)，6.62(m，1H)，3.94(s，2H)，3.80(s，3H)，2.29-2.28(m，3H)。
实施例45
[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000060202660000701
按照与实施例43相类似的方法用1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑和1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基胺作为原料制得。得到黄色液体状标题化合物(收率＝41％)。MS ISP(m/e)：394.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.57-7.56(m，1H)，7.34-7.30(m，3H)，7.20-7.17(m，2H)，7.09-7.06(m，1H)，6.99-6.98(m，1H)，6.82(m，1H)，6.68-6.64(m，1H)，6.14(s，1H)，5.99-5.98(m，1H)，5.17(s，2H)，3.74(s，3H)，2.29-2.28(m，3H)。
实施例46
[1-(4-氟-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000060202660000702
a)1-(4-氟-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基胺
按照与实施例10a)相类似的方法用5-甲基-1H-吡唑-3-基胺和4-氟苄基溴作为原料制得。得到白色固体状标题化合物(收率＝14％)。MS ISP(m/e)：206.1(100)[(M+H)+]。
b)[1-(4-氟-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胺
按照与实施例43相类似的方法用1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑和1-(4-氟-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基胺作为原料制得。得到浅黄色油状标题化合物(收率＝41％)。MS ISP(m/e)：392.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.57-7.56(m，1H)，7.16-6.98(m，6H)，6.82(m，1H)，6.68-6.65(m，1H)，6.08(s，1H)，5.80(s，1H)，5.14(s，2H)，3.75(s，3H)，2.29-2.28(m，3H)，2.22(s，3H)。
实施例47
[1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000060202660000711
按照与实施例1b)相类似的方法用1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(WO2009076352)和实施例7a)的1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝13％)。MS ISP(m/e)：395.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝9.43(s，1H)，8.46(s，1H)，7.60(s，1H)，7.52(d，1H)，7.45(s，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.32(d，1H)，7.15(d，1H)，7.07(dxd，1H)，6.98(s，1H)，5.33(s，2H)，3.73(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例48
5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000060202660000712
按照与实施例1b)相类似的方法用1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(WO2009076352)和实施例39b)的5-氨基-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯作为原料制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝34％)。MS ISP(m/e)：472.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝9.01(s，1H)，7.59(s，1H)，7.27(d，1H)，7.20-7.10(m，3H)，6.97(s，1H)，6.92(dxd，1H)，6.45(s，1H)，5.62(s，2H)，3.74(s，3H)，3，64(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例49
[1-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000060202660000721
按照与实施例1b)相类似的方法用1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(WO2009076352)和1-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺(Synthesis1976，274)作为原料制得。得到棕色固体状标题化合物(收率＝13％)。MS ISP(m/e)：429.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝9.48(s，1H)，7.97(s，1H)，7.76(d，1H)，7.67(dxd，1H)，7.60(d，1H)，7.39(d，1H)，7.23(dxd，1H)，7.20-7.15(m，2H)，6.98(s，1H)，3.73(s，3H)，2.24(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例50
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺
按照与实施例1b)相类似的方法用1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(WO2009076352)和实施例17a)的1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到无色泡沫状标题化合物(收率＝49％)。MS ISP(m/e)：415.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝9.45(s，1H)，8.41(s，1H)，7.59(s，1H)，7.50(s，1H)，7.37(t宽峰，2H)，7.15(d，1H)，7.08(d，1H)，6.98(s，1H)，6.74(d，1H)，5.31(s，2H)，3.74(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例51
2-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙-2-醇
按照与实施例35相类似的方法从5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(实施例48)和甲基氯化镁制得。得到无色固体状标题化合物(收率＝48％)。MS ISP(m/e)：472.2(100)。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝8.71(s，1H)，7.56(d，1H)，7.31(d，1H)，7.14(t宽峰，2H)，7.08(d，1H)，6.94(s，1H)，6.82(dxd，1H)，5.70(s，1H)，5.50-5.45(m，2H)，3.66(s，3H)，2.12(s，3H)，1.50(s，6H)。
实施例52
[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000060202660000732
按照与实施例1b)相类似的方法用1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(WO2009076352)和实施例3a)的1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到无色固体状标题化合物(收率＝42％)。MS ISP(m/e)：395.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝9.41(s，1H)，8.43(s，1H)，7.59(d，1H)，7.48(d，1H)，7.45(d，2H)，7.38(d，2H)，7.14(d，1H)，7.08(dxd，1H)，6.97(s，1H)，5.31(s，2H)，3.72(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例53
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1-(4-甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺
Figure BDA0000060202660000741
按照与实施例43相类似的方法用1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑和1-(4-甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝60％)。MS ISP(m/e)：375.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.77(m，1H)，7.59(m，1H)，7.43-7.42(m，1H)，7.25-7.17(m，4H)，7.14-7.11(m，1H)，6.91-6.87(m，1H)，6.84(m，1H)，6.76(m，1H)，5.19(s，2H)，3.81(s，3H)，2.36(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例54
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺
Figure BDA0000060202660000742
按照与实施例43相类似的方法用1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑和1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝63％)。MS ISP(m/e)：429.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.89(m，1H)，7.65-7.59(m，3H)，7.53-7.51(m，2H)，7.40-7.39(m，1H)，7.14-7.12(m，1H)，6.91-6.87(m，1H)，6.84(m，1H)，6.70(m，1H)，5.30(s，2H)，3.79(s，3H)，2.30-2.29(m，3H)。
实施例55
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺
Figure BDA0000060202660000751
按照与实施例43相类似的方法用1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑和1-(1-苯基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺作为原料制得。得到白色固体状标题化合物(收率＝66％)。MS ISP(m/e)：375.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.79(m，1H)，7.59-7.58(m，1H)，7.50-7.49(m，1H)，7.42-7.31(m，5H)，7.13-7.10(m，1H)，6.87-6.83(m，2H)，6.76(m，1H)，5.43(q，1H)，3.79(s，3H)，2.29(s，3H)，1.94(d，3H)。

Claims (24)

1.式I化合物或其药学活性酸加成盐在生产用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆症或唐氏综合征的药物中的用途
Figure FDA0000060202650000011
其中
R1是任选地被一个或两个R’取代的5或6元杂芳基；
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
Z是N、C、O或S；
V是N、C(R”)、O或S；
W是N、C(R”)、O或S；
Y是N或C；
条件是Z、V或W中只有一个可以是O或S；
R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是C(O)O-R4；
L是键、-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-、-C(O)NR4CH2-或-C(O)-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基，或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
2.权利要求1所述的式I化合物或其药学活性酸加成盐在生产用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆症或唐氏综合征的药物中的用途
其中
R1是任选地被一个或两个R’取代的5或6元杂芳基，其选自
Figure FDA0000060202650000022
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
Figure FDA0000060202650000023
是选自下列的5元杂芳基：
Figure FDA0000060202650000024
R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基或是C(O)O-R4；
L是键、-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-、-C(O)NR4CH2-或-C(O)-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
3.权利要求1和2中的任一项所述的式I化合物或其药学活性酸加成盐在生产用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆症或唐氏综合征的药物中的用途
其中
R1是
Figure FDA0000060202650000032
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
Figure FDA0000060202650000033
是选自下列的5元杂芳基
Figure FDA0000060202650000034
R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是C(O)O-R4；
L是键、-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-、-C(O)NR4CH2-或-C(O)-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
4.权利要求1至3中的任一项所述的式I化合物的用途，其中该化合物是
5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(4-氰基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-(5-苄基-[1，2，4]二唑-3-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-(1-苄基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苄腈
5-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苄腈
5-[5-(2，6-二氯-苄基)-[1，2，4]二唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-(1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(2，4-二氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苄腈
5-[1-(4-甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苄腈
5-(3-苄基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(3-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(2，4-二氯-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[3-氰基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(4-吡啶-4-基-苯基)-胺
[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[1-(4-氟-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺
2-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙-2-醇
[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1-(4-甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺
5-[1-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-(1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苄腈
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苄腈
5-[1-(4-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(2-氯-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈或
1-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。
5.包括在权利要求1的式I内的式I-A化合物或其药学活性酸加成盐
Figure FDA0000060202650000061
其中
R1是任选地被一个或两个R’取代的5或6元杂芳基，其选自
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
Z是N、C、O或S；
V是N、C(R”)、O或S；
W是N、C(R”)、O或S；
Y是N或C；
条件是Z、V或W中只有一个可以是O或S；
R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是C(O)O-R4；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
6.包括在权利要求5的式I-A内的式I-A1化合物或其药学活性酸加成盐
Figure FDA0000060202650000071
其中
R1是
Figure FDA0000060202650000072
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是C(O)O-R4；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
7.包括在权利要求5的式I-A内的式I-A11化合物或其药学活性酸加成盐
Figure FDA0000060202650000073
其中
R1是
Figure FDA0000060202650000074
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是C(O)O-R4；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
8.包括在权利要求5的式I-A内的式I-A2化合物或其药学活性酸加成盐
Figure FDA0000060202650000081
其中
R1是
Figure FDA0000060202650000082
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
9.包括在权利要求5的式I-A内的式I-A3化合物或其药学活性酸加成盐
Figure FDA0000060202650000091
其中
R1是
Figure FDA0000060202650000092
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是C(O)O-R4；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
10.包括在权利要求5的式I-A内的式I-A4化合物或其药学活性酸加成盐
Figure FDA0000060202650000093
其中
R1是
Figure FDA0000060202650000094
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是C(O)O-R4；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
11.包括在权利要求5的式I-A内的式I-A5化合物或其药学活性酸加成盐
Figure FDA0000060202650000101
其中
R1是
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是C(O)O-R4；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
12.包括在权利要求5的式I-A内的式I-A6化合物或其药学活性酸加成盐
Figure FDA0000060202650000111
其中
R1是
Figure FDA0000060202650000112
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
R”是氢、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是C(O)O-R4；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
13.包括在权利要求5的式I-A内的式I-A7化合物或其药学活性酸加成盐
Figure FDA0000060202650000113
其中
R1是
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
14.包括在权利要求5的式I-A内的式I-A8化合物或其药学活性酸加成盐
Figure FDA0000060202650000121
其中
R1是
Figure FDA0000060202650000122
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
15.包括在权利要求5的式I-A内的式I-A9化合物或其药学活性酸加成盐
Figure FDA0000060202650000131
其中
R1是
Figure FDA0000060202650000132
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
16.包括在权利要求5的式I-A内的式I-A10化合物或其药学活性酸加成盐
其中
R1是
Figure FDA0000060202650000134
R’是低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或氰基；
L是-(CR4 2)n-、-C(O)NR4-或-C(O)NR4CH2-；
R4可以相同或不同并且是氢或低级烷基；
R3是低级烷基、任选地被一个或多个R”’取代的苯基或是环烷基；
R”’是卤素、氰基、低级烷基、被卤素或羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或C(O)O-R4；
n是1、2或3。
17.权利要求5所述的式IA化合物，其中R1是
Figure FDA0000060202650000141
并且R’是甲基，L 是-C(R4)2-且R3是任选地被R”’取代的苯基。
18.权利要求16所述的式I-A化合物，该化合物是
5-[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(2-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(4-氰基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-(5-苄基-[1，2，4]
Figure FDA0000060202650000142
二唑-3-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-(1-苄基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苄腈
5-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苄腈
5-[5-(2，6-二氯-苄基)-[1，2，4]
Figure FDA0000060202650000143
二唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-(1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(2，4-二氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苄腈
5-[1-(4-甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-[1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-苄腈
5-(3-苄基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(3-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(2，4-二氯-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[3-氰基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-吡唑-3-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-(4-吡啶-4-基-苯基)-胺
[1-(4-氟-苄基)-1H-吡唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[1-(4-氟-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[1-(3-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1-(3，4，5-三氟-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺
2-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-2-(3，4，5-三氟-苄基)-2H-吡唑-3-基]-丙-2-醇
[1-(4-氯-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1-(4-甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺或
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1-(1-苯基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺。
19.制备权利要求5-18所定义的式I-A化合物的方法，该方法包括
a)将式15化合物
与式18化合物反应
Figure FDA0000060202650000162
生成式I化合物
Figure FDA0000060202650000163
其中X是卤素并且其它基团具有如上所述的含义，并且，
如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐；
或者
b)将式2化合物
Figure FDA0000060202650000164
与式53化合物反应
Figure FDA0000060202650000165
生成式I化合物
Figure FDA0000060202650000166
其中X是卤素并且其它基团具有如上所述的含义，并且
如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
20.通过权利要求24所述的方法或通过相当的方法制备的权利要求5-18中任一项的化合物。
21.药物，其含有一种或多种权利要求5-18中任一项所述的化合物以及可药用赋形剂。
22.权利要求21的药物，该药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆症或唐氏综合征。
23.权利要求5-18中任一项所述的化合物在生产用于治疗下列疾病的药物中的用途：阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆症或唐氏综合征。
24.上文所述的本发明。
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