KR101719419B1 - 베타 아밀로이드의 올리고화 및 섬유화 저해능과 함께 신경세포 보호능력을 갖는 신규 알츠하이머병 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 베타 아밀로이드의 올리고화 및 섬유화 저해능과 함께 신경세포 보호능력을 갖는 신규 알츠하이머병 치료제 개발에 관한 것으로 본 발명의 화합물은 알쯔하이머병 치료효과를 유지한 채 기존의 커큐민의 특이적 활성인 올리고머 및 섬유형 아밀로이드베타의 직접적 저해능력을 회복시킴으로써 새로운 저해제로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 베타 아밀로이드의 올리고화 및 섬유화 저해능과 함께 신경세포 보호능력을 갖는 신규 알츠하이머병 치료제에 관한 것이다.
지금까지 커큐민 유도체 개발은 시도된 적이 있으나(Robert A. O.; Amanda M. G.; Robert E. R.; Lorraine M. D.; and David L. VJ. PLoS ONE, 2012, 7, e31869) J147의 구조를 기반으로 한 유도체의 개발은 시도된 적이 없었다. 현재까지 커큐민의 올리고머 및 섬유형 아밀로이드베타 형성 저해능은 여러 연구를 통해 입증되었으나(Yang, F.; Lim, G. P.; Begum, A. N.; Ubeda, O. J.; Simmons, M. R.; Ambegaokar, S. S.; Chen, P. P.; Kayed, R.; Glabe, C. G.; Frautschy, S. A.; and Cole, G. M. J. Biol . Chem. 2005, 280, 5892) 커큐민의 좋지 않은 약물동태학적 성질로 인해 이를 약물로 이용하는데 장애가 되었다. 따라서 커큐민의 좋지 않은 약물동태학적 성질 (pharmacokinetic property)을 개선하기 위한 연구들이 수행되어 왔고 그 중 J147이 개선된 약물동태학적 성질을 가지며, 알츠하이머병 동물모델 실험을 통해 신경손상과 기억력 감퇴를 억제하는 효과가 확인 되었다(Prior, M.; Dargusch, R.; Ehren, J. L.; Chiruta, C.; and Schubert, D. Alzheimer Res. Ther . 2013, 5, 25). 하지만 J147은 뛰어난 신경손상과 기억력감퇴를 억제능력을 가진 대신에 원래 커큐민의 특이적 활성이었던 올리고머 및 섬유형 아밀로이드베타의 직접적 저해능력은 잃어버렸다.
[선행 특허 문헌]
대한민국 특허등록번호 10-0719456
본 발명은 상기의 문제점을 해결하고, 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 알츠하이머병 주요 치료 표적인 올리고머 (oligomer) 및 섬유형 (fibrilar) 아밀로이드베타 (Aβ) 형성을 저해하고 신경세포 보호능력을 지닌 새로운 J147 유도체를 개발한 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 베타 아밀로이드의 올리고화 및 섬유화 저해능과 함께 신경세포 보호능력을 갖는 하기 화학식 1의 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 1에서 R은 NO2, OH, OCH3, Ph, CH3, F, NMe2, 또는 CHC(CN)2인 것이 바람직하고, 상기 R은 CHC(CN)2인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또 본 발명은 상기 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머병 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 약제의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨,에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈,메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트,탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며,이러한 고형제제는 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘(calcium carbonate), 슈크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 예를 들면, 구강, 설하, 비강, 직장 뇌 또는 피하내로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 나이, 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르나, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 정상인(표준 체중 60 kg)을 기준으로 1 - 1500 mg 투여범위 내에서 1일 1 - 3회 나누어 투여될 수 있으나, 반드시 이제 제한되는 것은 아니며 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한 본 발명은 상기 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머병 개선 및 완화용 식품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 베타 아밀로이드의 올리고화 및 섬유화 저해용 조성물을 제공한다.
또 본 발명은 치환기가 도입된 3-메톡시벤즈알데히드(3-methoxybenzaldehyde)를 (2,4-디메틸페닐)히드라진((2,4-dimethylphenyl)hydrazine)과 축합반응 한 후 연속적으로 삼중불소아세트산무수물(trifluoroacetic anhydride)과의 반응을 통해 아미드화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 화학식 1에서 R은 NO2, OH, OCH3, Ph, CH3, F, NMe2, 또는 CHC(CN)2인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
이하 본 발명을 설명한다.
알츠하이머병은 인지장애, 언어활동장애 그리고 치매를 일으키며, 고령화 사회가 되어감에 따라 환자의 수가 점점 증가하고 있어 관심이 높아지고 있다. 그러나 지금까지 정확한 원인이 규명되지 않았을 뿐더러 개발된 치료제가 없기 때문에 대증요법으로써 아세틸콜린 탈아세틸화효소 저해제(Acetylcholine esterase inhibitor)가 알츠하이머병 환자에게 처방되고 있다. 알츠하이머병은 크게 두 가지 병리학적 현상을 가지고 있는데 하나는 섬유화된 아밀로이드베타(Aβ fibril)이고 또 다른 하나는 섬유화된 타우 단백질(tau fibril)이다. 두 병리학적 현상 중 섬유화된 아밀로이드베타가 그동안 잠재적인 알츠하이머병의 표적으로 인지되어 많은 연구가 이루어졌다. 아밀로이드베타는 아밀로이드 전구단백질(amyloid precursor protein, APP)에서부터 베타 그리고 감마 세크리타아제(β-, γ-secretase)에 의해 순차적으로 잘림으로써 생성된다. 형성된 아밀로이드베타 단량체로부터 올리고머가 형성되고, 더 나아가 섬유형 아밀로이드베타가 만들어진다. 이렇게 형성된 올리고머 및 섬유형 아밀로이드베타는 신경독성(neurotoxicity)을 일으켜 신경세포사멸이 일어나게 되므로, 아밀로이드베타는 알츠하이머병의 잠재적 치료 표적으로 인식되고 있다.
따라서 본 발명에서는 올리고머 및 섬유형 아밀로이드베타 형성을 저해할 수 있는 저해제를 합성 및 고안하였다. 새롭게 합성된 저해제는 J147을 기반으로 하여 방향족 고리의 파라(para) 자리에 다양한 작용기를 도입함으로써 합성하였다 [화학식 1]. J147은 커큐민을 기반으로 한 유도체로 커큐민의 좋지 않은 약물동태학적 성질(pharmacokinetic property)을 개선시킨 구조이다 [화학식 2]. 강황에 다량 존재하는 커큐민은 이미 올리고머 및 섬유형 아밀로이드베타 형성을 저해하는 능력이 탁월한 것으로 알려져 있었지만 좋지 않은 약물동태학적 성질 때문에 치료제로 쓰기에는 어려움이 있었다. 이를 개선하기 위해 고안된 물질이 J147로써 알츠하이머병 동물모델 실험을 통해 신경손상과 기억력 감퇴를 억제하는 효과가 확인되었다. 그러나 신경손상과 기억력 감퇴 효과가 좋아진 반면 커큐민의 특이적 활성이었던 올리고머 및 섬유형 아밀로이드베타 형성의 직접적 저해능력은 잃어버리게 되었다. 따라서 본 발명에서는 J147의 구조의 방향족 고리 파라 위치에 치환기를 도입함으로써 기존의 J147의 활성을 유지한 채 모체인 커큐민의 올리고머 및 섬유형 아밀로이드베타 형성의 직접적 저해능력을 회복시키고자 하였다.
[화학식 1]
[화학식 2]
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 하기 [화학식 1]로 표기되는 J147 유도체들을 합성하였다.
구체적으로, 도 1은 J147 유도체 제조 방법을 시중 구입 가능한 출발물질로부터 그림으로 나타낸 것이다. 여러 합성 단계를 통해 다양한 치환기가 도입된 3-메톡시벤즈알데히드(3-methoxybenzaldehyde)를 준비하였고, 이를 이용하여 (2,4-디메틸페닐)히드라진((2,4-dimethylphenyl)hydrazine)과 축합반응 한 후 연속적으로 삼중불소아세트산무수물(trifluoroacetic anhydride)과의 반응을 통해 아미드화하여 상기의 물질들을 합성하였다. 다양한 치환기기가 도입된 3-메톡시벤즈알데히드 중 3 가지만이 시중 구입 가능하였고(1a, 1c, 1g) 나머지들은 복잡한 단계를 거쳐 합성되었다. 나머지 3-메톡시벤즈알데히드들에 치환기를 도입하는 방법을 간략히 설명하면, 먼저 3-메톡시-4-니트로벤즈알데히드(3-methoxy-4-nitrobenzaldehyde, 1b)는 3-메톡시벤즈알데히드로부터 방향족 니트로화를 통해 합성되었다. 한편, 바닐린 (vaniline)의 수산화기를 가리움(silyl protection), 메틸화, 그리고 스즈끼 축합반응(suzuki coupling) 등을 통해 실릴에놀에테르, 메톡시, 그리고 페닐기 등으로 전환함으로써 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메톡시벤즈알데히드 (4- ((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methoxybenzaldehyde, 1d), 3,4-디메톡시 벤즈알데히드 (3,4-dimethoxybenzaldehyde, 1e) 그리고 2-메톡시- [1,‘1-비페닐]-4-카르바알데히드 (2-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carbaldehyde , 1f)를 각각 합성하였다. 또 다른 벤즈알데히드(1h, 1j)는 각각에 해당하는 메틸 3-메톡시-4-메틸벤조산 메틸에스테르(methyl 3-methoxy-4-methylbenzoate, 1g)와 4-플로로-3-메톡시벤즈알데히드(4-fluoro-3-methoxybenzaldehyde, 1i)로부터 환원 반응과 산화 반응 그리고 친핵성 방향족 첨가반응을 통해서 합성되었다. 그리고 마지막 알데히드인 2-(4-포밀-2-메톡시벤질리딘)-말로노니트릴(2-(4-formyl-2-methoxybenzylidene)-malononitrile, 1l)는 4-브로모-3-메톡시아닐린 (4-bromo-3-methoxyaniline, 1k)으로부터 합성되었다. 즉, 아미노기를 다이아조화(diazotization)하여 얻어진 다이아조늄이온(diazonium cation)을 시안화하고, 생성된 방향족 시안화기를 산화시킴으로써 알데히드 생성하였고, 4-브로모 작용기를 포밀기로 전환 후 말로노니트릴(malononitrile)과 노베나겔 축합반응(Knoevenagel condensation)하여 화합물 1k를 합성하였다. 모든 합성물의 1H NMR 스펙트럼은 공지된 구조와 일치하였으며, 이로부터 다양한 J147 유도체를 합성할 수 있었다.
도 2에서 도 2의 a와 b는 원자간력 현미경을 이용하여 올리고머 및 섬유형 아밀로이드베타 형성을 확인한 결과로, 각각의 조건별로 형성된 올리고머 및 섬유형 아밀로이드베타를 확인하였다. 또한 아밀로이드베타 올리고머 특이적 결합 항체(A11)를 이용하여 올리고머 아밀로이드베타 형성을 확인하였다 (도 2의 c). 올리고머 아밀로이드베타가 형성된 조건에서만 항체가 결합함을 확인할 수 있다.
도 3에서 도 3의 a는 올리고머 아밀로이드베타 특이적 결합 항체인 A11을 이용하여 효소 결합 면역 흡착 분석법(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)을 수행하였다. 각각의 J147 유도체들을 처리함에 따라 변화하는 올리고머 아밀로이드베타 양을 확인한 결과 화합물 3j가 가장 효과적으로 올리고머 아밀로이드베타의 양을 줄이는 것을 확인하였다. 도 3의 b는 화합물 3j를 농도별로 처리함에 따라 변화하는 올리고머 아밀로이드베타 양을 확인한 결과로, 이를 바탕으로 IC50를 계산한 결과 17.3±1.3 μM로 확인하였다. 도 3의 c는 화합물 3j 처리 시 줄어드는 올리고머 아밀로이드베타 양을 원자간력 현미경을 이용하여 확인하였다.
도 4에서 도 4의 a는 티오플라빈티(thioflavin T, ThT)를 이용하여 J147 유도체들을 처리함에 따라 변화하는 섬유형 아밀로이드베타(Aβ fibril) 양을 확인한 결과로 올리고머 아밀로이드베타 형성 저해능(도 3)과 유사하게 화합물 3j 가 가장 좋은 효과를 보이는 것을 확인하였다. 또한 화합물 3j를 농도별로 처리함에 따라 섬유형 아밀로이드베타 형성을 억제 하는 결과(도 4의 b) 및 형성된 섬유형 아밀로이드베타(Aβ fibril)를 분해시키는 결과(도 4의 d)를 확인하였고 이를 바탕으로 IC50를 계산한 결과 각각 10.5 μM (억제능), 10.2 μM (분해능)로 확인할 수 있었다. 그리고 도 4의 c는 줄어든 섬유형 아밀로이드베타의 양을 원자간력 현미경을 통해 확인한 결과이다.
도 5는 가장 활성이 좋았던 화합물 3j 이용하여 올리고머 및 섬유형 아밀로이드베타가 야기시키는 독성으로부터 신경세포(SHSY-5Y) 보호 효과를 확인한 결과로, 3j를 처리하지 않은 실험군에서는 올리고머 아밀로이드베타가 일으키는 독성으로 인해 41±2%의 신경세포만이 생존한 반면, 3j 처리군은 100 μM 농도로 처리 시 77±3%까지 세포생존률(cell viability)이 증가하는 것을 확인하였다(도 5의 a). 또한 올리고머 아밀로이드베타보다 독성이 낮은 섬유형 아밀로이드베타에 의한 신경독성 역시 3j 처리 시 감소하여, 3j 처리군에서 세포 생존률이 증가하는 것을 확인하였다(도 5의 b).
이상 상세히 기술한 바와 같이, 본 발명은 J147의 구조의 방향족고리 파라 위치에 다양한 치환기를 도입함으로써 J147의 알쯔하이머병 치료효과를 유지한 채 기존의 커큐민의 특이적 활성인 올리고머 및 섬유형 아밀로이드베타의 직접적 저해능력을 회복시킴으로써 새로운 저해제를 개발하고자 하였다. 합성된 유도체들의 올리고머 및 섬유형 아밀로이드베타의 형성에 대한 저해능이 확인되었다. 그 중 디시아노비닐(dicyanovinyl) 작용기가 도입된 유도체(3j)가 가장 좋은 활성을 보였다. 화합물 3j를 농도별 실험을 통해 IC50를 계산한 결과 아밀로이드베타 올리고머 형성 저해능은 IC50 = 17.3 μM, 아밀로이드베타 섬유화 저해능은 IC50 = 10.5 μM 그리고 섬유화된 아밀로이드베타 분해능은 EC50 = 10.2 μM로 각각 확인되었다. 또한 화합물 3j를 이용하여 올리고머 및 섬유형 아밀로이드베타가 야기 시키는 독성으로 부터 신경세포(SHSY-5Y)를 보호하는 효과를 확인하였다.
도 1은 커큐민 유래 J147 유도체를 합성하는 방법을 설명한다.
도 2는 원자간력 현미경(Atomic force microscopy, AFM)을 이용하여 올리고머(oligomer) 및 섬유형(fibrillar) 아밀로이드베타(amyloid beta, Aβ) 형성을 확인한 결과와(도 2의 a 와 b) 아밀로이드베타 올리고머(Aβ oligomer) 특이적 결합 항체(A11)를 이용한 아밀로이드베타 올리고머 형성 확인 결과(도 2의 c)이다.
도 3은 아밀로이드베타 올리고머 특이적 결합 항체인 A11을 이용하여 효소 결합 면역 흡착 분석법(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)을 수행한 결과이다. 각각의 J147 유도체들을 처리함에 따라 변화하는 아밀로이드베타 올리고머의 양을 확인한 결과(도 3의 a)와 화합물 3j의 농도에 따른 아밀로이드베타 올리고머 형성 억제능(도 3의 b), 그리고 원자간력 현미경(AFM)을 이용하여 화합물 3j 처리 시 줄어드는 아밀로이드베타 올리고머의 양을 확인한 결과이다.
도 4는 티오플라빈티(thioflavin T, ThT)를 이용하여 J147 유도체들을 처리함에 따라 변화하는 섬유형 아밀로이드베타 (Aβ fibril)의 양을 확인한 결과 (도 4의 a)와 화합물 3j의 농도에 따른 섬유형 아밀로이드베타 형성 억제능(도 4의 b) 및 형성된 섬유형 아밀로이드베타(Aβ fibril)를 분해시키는 결과(도 4의 d)이다. 또한 줄어든 섬유형 아밀로이드베타의 양을 원자간력 현미경을 통해 확인한 결과이다(도 4의 c).
도 5는 화합물 3j가 올리고머 및 섬유형 아밀로이드베타가 야기하는 독성으로부터 신경세포(SHSY-5Y)를 보호함으로써 증가된 세포 생존률(cell viability)을 확인한 결과이다(화합물 3j 처리 시 올리고머 (a) 및 섬유형 (b) 아밀로이드베타 존재하에서 신경세포(SHSY-5Y)의 세포 생존률 (cell viability)을 확인한 그래프)
도 2는 원자간력 현미경(Atomic force microscopy, AFM)을 이용하여 올리고머(oligomer) 및 섬유형(fibrillar) 아밀로이드베타(amyloid beta, Aβ) 형성을 확인한 결과와(도 2의 a 와 b) 아밀로이드베타 올리고머(Aβ oligomer) 특이적 결합 항체(A11)를 이용한 아밀로이드베타 올리고머 형성 확인 결과(도 2의 c)이다.
도 3은 아밀로이드베타 올리고머 특이적 결합 항체인 A11을 이용하여 효소 결합 면역 흡착 분석법(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)을 수행한 결과이다. 각각의 J147 유도체들을 처리함에 따라 변화하는 아밀로이드베타 올리고머의 양을 확인한 결과(도 3의 a)와 화합물 3j의 농도에 따른 아밀로이드베타 올리고머 형성 억제능(도 3의 b), 그리고 원자간력 현미경(AFM)을 이용하여 화합물 3j 처리 시 줄어드는 아밀로이드베타 올리고머의 양을 확인한 결과이다.
도 4는 티오플라빈티(thioflavin T, ThT)를 이용하여 J147 유도체들을 처리함에 따라 변화하는 섬유형 아밀로이드베타 (Aβ fibril)의 양을 확인한 결과 (도 4의 a)와 화합물 3j의 농도에 따른 섬유형 아밀로이드베타 형성 억제능(도 4의 b) 및 형성된 섬유형 아밀로이드베타(Aβ fibril)를 분해시키는 결과(도 4의 d)이다. 또한 줄어든 섬유형 아밀로이드베타의 양을 원자간력 현미경을 통해 확인한 결과이다(도 4의 c).
도 5는 화합물 3j가 올리고머 및 섬유형 아밀로이드베타가 야기하는 독성으로부터 신경세포(SHSY-5Y)를 보호함으로써 증가된 세포 생존률(cell viability)을 확인한 결과이다(화합물 3j 처리 시 올리고머 (a) 및 섬유형 (b) 아밀로이드베타 존재하에서 신경세포(SHSY-5Y)의 세포 생존률 (cell viability)을 확인한 그래프)
이하 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 의도로 기재된 것으로서 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석되지 아니한다.
실시예 1. ( E )- N -(2,4- 디메틸페닐 )-2,2,2- 트리플로로 - N '-(3- 메톡시 벤질리딘 ) 아세 토하이드라자이드 (3a)의 제조:
3-메톡시벤즈알데히드(3-methoxy benzaldehyde) (1a) (0.10 g, 0.7 mmol)를 에탄올(10 mL)에 녹인 후, (2,4-디메틸페닐)히드라진((2,4-dimethylphenyl) hydrazine hydrochloride) (0.13 g, 0.7 mmol)을 첨가한다. 이 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반한 후 감압농축하여 얻어진 잔류물을 추가적인 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다. 이렇게 얻어진 중간체인 벤질리딘히드라진(benzylidene hydrazine)을 디클로로메탄(5 mL)에 녹인 용액에 트리에틸아민(triethylamine) (0.3 mL, 2.2 mmol)을 넣고 삼중불소아세트산무수물(trifluoroacetic anhydride) (0.1 mL, 1.1 mmol)를 0 ℃에서 서서히 첨가한다. 반응용액을 1 시간동안 교반하고 감압농축 한 뒤 얻어진 농축액을 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에테르 = 8:1)로 정제하여 3a 화합물을 노란색 가루형태로 얻었다(47% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.24 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 8.1, 2.2, 0.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.7, 158.9 (q, J = 36.4 Hz), 155.0, 143.4, 143.1, 142.3, 137.7, 134.4, 130.9, 130.8, 130.6, 129.9, 123.5, 123.0, 118.4 (q, J = 287.3 Hz), 113.8, 57.4, 23.5, 19.1; LC-MS (ESI) m/z found 373.2 [M + Na]+, calcd for C18H17F3N2O2Na 373.1.
실시예
2. (
E
)-
N
-(2,4-
디메틸페닐
)-2,2,2-
트리플로로
-
N
'-(3-
메톡시
-4-
니트로벤질
리딘)
아세토하이드라자이드
(3b)의 제조
2.1. 3-
메톡시
-4-
니트로벤즈알데히드
(1b)의 제조:
3-메톡시벤즈알데히드 (3-methoxybenzaldehyde) (1a) (0.5 g, 3.7 mmol)에 질산(0.46 mL, 11.0 mmol)과 황산(0.59 mL, 11.1 mmol)을 -10 ℃ 에서 서서히 첨가하고, 1 시간 동안 교반한다. 상온에서 추가적으로 1 시간 동안 교반한다. 얼음물을 반응물에 넣어 생긴 침전물을 거름종이에 거르면서 물로 씻어준다. 걸러진 침전물을 에틸아세테이트로 녹인 용액을 황산마그네슘을 이용하여 수분을 제거한 후 감압농축한다. 잔류물을 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 10:1)로 정제하여 1b 화합물을 노란색 가루형태로 얻었다 (49% 수율): 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.04 (s,3H).
2.2.
(
E
)-
N
-(2,4-
디메틸페닐
)-2,2,2-
트리플로로
-
N
'-(3-
메톡시
-4-
니트로벤질리딘
)아세토하이드라자이드 (3b)의 제조:
3-메톡시-4-니트로벤즈알데히드(3-methoxy-4-nitrobenzaldehyde) (1b) (0.15 g, 0.8 mmol)를 에탄올(15 mL)에 녹인 후, (2,4-디메틸페닐)히드라진((2,4-dimethylphenyl)hydrazine hydrochloride) (0.14 g, 0.8 mmol)을 첨가한다. 이 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반한 후 감압농축하여 얻어진 잔류물을 추가적인 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다. 이렇게 얻어진 중간체인 벤질리딘히드라진(benzylidene hydrazine)을 디클로로메탄 (10 mL)에 녹인 용액에 피리딘(pyridine) (0.2 mL, 2.5 mmol)을 넣고 삼중불소아세트산무수물(trifluoroacetic anhydride) (0.17 mL, 1.2 mmol)를 0 ℃ 서서히 첨가한다. 반응용액을 1 시간 동안 교반하고 감압농축 한 뒤 얻어진 농축액을 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에테르 = 8:1)로 정제하여 3b 화합물을 노란색 가루형태로 얻었다(30% 수율): 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.00 (s,3H), 2.41 (s,3H), 2.15 (s,3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.5, 159.6 (q, J = 36.1 Hz), 145.1, 144.7, 144.1, 139.3, 135.3, 134.1, 132.7, 131.7, 131.6, 130.6, 120.0 (q, J = 287.0 Hz), 118.8, 116.2, 58.8, 23.3, 19.1; LC-MS (ESI) m/z found 418.2 [M + Na]+, calcd for C18H16F3N3O4Na 418.1.
실시예
3. (
E
)-
N
-(2,4-
디메틸페닐
)-2,2,2-
트리플로로
-
N
'-(4-히드록시 -3-
메톡시벤
질리딘)
아세토하이드라자이드
(3d)의 제조
3.1. 4-((
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
)-3-
메톡시벤즈알데히드
(1d)의 제조:
바닐린(vanilin) (1c) (0.20 g, 1.3 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 녹인 용액에 이미다졸(imidazole) (0.18 g, 2.6 mmol)과 TBDMSCl (0.3 g, 2.0 mmol)을 가하고 상온에서 1 시간 동안 교반한다. 물을 혼합물에 넣고 디클로로메탄을 이용하여 추출한다. 추출된 유기용매에 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거하고 감압농축한다. 감압농축한 농축물은 실리카겔 관크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 8:1)로 정제하여 1d 화합물을 무색의 오일형태로 얻었다 (78% 수율): 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 9.66 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
3.2. (
E
)-
N
-(2,4-
디메틸페닐
)-2,2,2-
트리플로로
-
N
'-(4-히드록시 -3-
메톡시벤질리
딘)
아세토하이드라자이드
(3d)의 제조:
4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메톡시벤즈알데히드(4-((tert-butyldimethyl silyl)oxy)-3-methoxybenzaldehyde) (1d) (0.27 g, 1.0 mmol)를 에탄올(20 mL)에 녹인 용액에 (2,4-디메틸페닐)히드라진((2,4-dimethylphenyl)hydrazine hydrochloride) (0.18 g, 1.0 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압농축 한 후 얻어진 잔류물을 추가적인 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다. 이렇게 얻어진 중간체인 벤질리딘히드라진(benzylidene hydrazine)을 디클로로메탄(15 mL)에 녹인 용액에 트리에틸아민(triethylamine) (0.43 mL, 3.1 mmol)을 넣고 삼중불소아세트산무수물(trifluoroacetic anhydride) (0.21 mL, 1.5 mmol)을 0 ℃ 서서히 첨가한다. 반응용액을 1 시간동안 교반하고 감압농축 한 뒤 얻어진 농축액을 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 20:1)로 정제하여 (E)-N'-(4-((tert-부틸디메틸실릴) 옥시)-3-메톡시벤질리딘)-N-(2,4- 디메틸- 페닐)-2,2,2-트리플로로아세토 히드라자이드((E)-N'-(4-((tert-butyl dimethyl- silyl)oxy)-3-methoxy benzylidene)-N-(2,4-dimethyl-phenyl)-2,2,2- trifluoroacetohydrazide)를 노란색 가루형태로 얻었다(32% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04-7.03 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H).
위에서 얻어진 화합물(0.09 g, 0.2 mmol)을 테트라히드로퓨란 (tetrahydrofuran, THF) (7 mL)에 녹인 용액에 테트라-n-부틸암모늄플로라이드 (tetra-n-butylammonium fluoride, TBAF, 1.0 M in THF) (0.20 mL, 0.2 mmol)를 0 ℃ 서서히 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반 후 포화된 염화암모늄(NH4Cl) 수용액을 첨가한 후 에틸아세테이트로 추출한다(15 mL x 3). 추출된 유기층을 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거하고 감압농축한다. 얻어진 농축물은 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 8:1)로 정제하여 3d 화합물을 하얀색 가루형태로 얻었다(64% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 5.91 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.3 (q, J = 36.1 Hz), 149.5, 148.2, 145.1, 137.5, 133.8, 130.9, 129.9, 129.8, 127.2, 124.6, 118.2 (q, J = 286.9 Hz), 115.5, 109.3, 57.0, 22.5, 18.2; LC-MS (ESI) m/z found 389.2 [M + Na]+, calcd for C18H17F3N2O3Na 389.1.
실시예
4. (
E
)-
N'
-(3,4-
디메톡시벤질리딘
)-
N
-(2,4-
디메틸페닐
)-2,2,2-
트리플로로
아세토하이드라자이드 (3e)의 제조
4.1. 3,4-
디메톡시벤즈알데히드
(1e)의 제조:
바닐린(vanilin) (1c) (0.05 g, 0.3 mmol)을 아세톤 (5 mL)에 녹인 용액에 탄산칼륨(K2CO3) (0.05 g, 0.4 mmol)과 요오드화메탄(Iodomethane, MeI) (0.03 g, 0.5 mmol)을 가하고 7 시간 동안 환류 가열한다. 냉각 후 감압 농축하여 얻어진 농축물에 물(10 mL)을 넣고 에틸아세테이트(10 mL)로 추출한다. 추출된 유기층을 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거하고 감압농축한다. 감압농축한 농축물은 실리카겔 관크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 6:1)로 정제하여 하얀색 가루 형태인 1e 화합물을 얻었다(55% 수율): 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 9.83 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.93 (s,3H), 3.90 (s, 3H).
4.2. (
E
)-
N'
-(3,4-
디메톡시벤질리딘
)-
N
-(2,4-
디메틸페닐
)-2,2,2-
트리플로로아세토
하이드라자이드 (3e)의 제조:
화합물 3e를 합성하기 위해 1e를 이용하여 3b를 만드는 방법과 동일한 방법으로 합성하여 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 8:1)로 정제하면 화합물 3e를 하얀색 가루 형태로 얻을 수 있다(54% 수율): 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.39-7.38 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.84 (s,3H), 3.82 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.6 (q, J = 35.8 Hz), 155.2, 153.0, 147.7, 144.0, 139.5, 135.5, 133.3, 132.1, 131.9, 129.6, 125.5, 120.5 (q, J = 285.2 Hz), 114.7, 112.9, 58.5, 58.3, 23.6, 19.5 LC-MS (ESI) m/z found 403.2 [M + Na]+, calcd for C19H19F3N2O3Na 403.1.
실시예
5. (
E
)-
N
-(2,4-
디메틸페닐
)-2,2,2-
트리플로로
-
N
'-((2-
메톡시
- [1,1‘-비페닐]-4-일)메틸렌)
아세토하이드라자이드
(3f)의 제조
5.1. 2-
메톡시
-[1,1‘-비페닐]-4-
카바알데히드
(1f)의 제조:
바닐린 (vanilin) (1c) (1.00 g, 6.6 mmol)을 디클로로메탄(40 mL)에 녹인 용액에 트리에틸아민(triethylamine, TEA) (1.83 mL, 13.1 mmol)과 삼중불소메탄술폰산무수물(trifluoromethanesulfonic anhydride, Tf2O) (1.66 mL, 9.9 mmol)를 0 ℃ 에서 넣고 상온에서 1 시간 동안 교반한다. 물을 혼합물에 가하고 디클로로메탄을 이용하여 추출한다. 추출된 유기층에 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거하고 감압농축한다. 감압농축한 농축물은 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 4:1)로 정제하여 4-포밀-2-메톡시페닐 트리플로로메탄설포네이트(4-formyl-2-methoxyphenyl trifluoromethanesulfonate)를 노란색의 가루형태로 얻었다(69% 수율): 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 10.07 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
위에서 얻어진 화합물(1.28 g, 4.5 mmol)을 메탄올(50 mL)에 녹인 후 탄산칼륨(K2CO3) (1.24 g, 9.0 mmol), 페닐보론산(phenylboronic acid, PhB(OH)2) (0.82 g, 6.8 mmol) 그리고 Pd(PPh3)4 (0.26 g, 0.1 mmol)을 상온에서 넣어준다. 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반 후 감압농축 하고 난 뒤 물을 넣고 에테르로 추출한다. 추출된 유기용매를 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거하고 감압농축 한 후 실리카겔 관크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 8:1)로 정제하여 1f 화합물을 노란색 시럽형태로 얻었다 (82% 수율): 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 10.02 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 5H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
5.2.
(
E
)-
N
-(2,4-
디메틸페닐
)-2,2,2-
트리플로로
-
N
'-((2-
메톡시
- [1,1‘-비페닐]-4-일)메틸렌)
아세토하이드라자이드
(3f)의 제조:
화합물 1f 를 이용하여 3a를 만드는 방법과 동일한 방법으로 합성하여 실리카겔 관크로마토그래피(페트로늄에테르:에테르 = 12:1)로 정제하면 화합물 3f를 노란색 시럽 형태로 얻을 수 있다(45% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159 (q, J = 36.2 Hz), 159.05, 145.90, 143.22, 139.92, 138.42, 135.96, 135.60, 134.84, 133.23, 131.84, 131.62, 131.00, 130.73, 130.27, 129.61, 123.74, 119.26 (q, J = 287.4 Hz), 111.30, 57.63, 23.45, 19.17; LC-MS (ESI) m/z found 449.2 [M + Na]+, calcd for C24H21F3N2O2Na 449.1.
실시예
6. (
E
)-
N
-(2,4-
디메틸페닐
)-2,2,2-
트리플로로
-
N
'-(3-
메톡시
-4-
메틸벤질리
딘)
아세토하이드라자이드
(3g)의 제조
6.1. 3-
메톡시
-4-
메틸벤즈알데히드
(1h)의 제조:
3-메톡시-4-메틸벤조산 메틸에스테르(methyl 3-methoxy-4-methyl benzaldehyde) (1g) (0.5 g, 2.8 mmol)를 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF) (30 mL)에 녹인 후 DIBAL-H (1.0 M solution in THF) (11.1 mL, 11.1 mmol)을 - 78 ℃ 에서 서서히 넣는다. 반응 온도를 서서히 상온으로 온도를 올린 후 5 시간 동안 교반한다. 2 N 염산 수용액을 반응물에 첨가 후 에틸아세테이트로 추출한다. 추출된 유기층에 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거하고 감압농축하고 감압농축한 농축물은 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 4:1)로 정제하여 (3-메톡시-4-메틸페닐)메탄올 (3-methoxy-4-methylphenyl) methanol)을 무색의 오일형태로 얻었다(91% 수율): 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.81 (s,3H), 2.14 (s, 3H).
위에서 얻어진 (3-메톡시-4-메틸페닐)메탄올(3-methoxy-4-methyl phenyl)methanol) (0.38 g, 2.5 mmol)을 디클로로메탄(30 mL)에 녹인 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(pyridinium chlorochromate, PCC) (0.62 g, 2.8 mmol)를 0 ℃에서 첨가한다. 반응물의 반응 온도를 상온으로 올린 뒤 2 시간 동안 교반한 후, 규조토(celite)를 이용하여 거르고 감압 농축한다. 감압농축한 농축물은 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 8:1)로 정제하여 1h 를 하얀색 가루형태로 얻었다(56% 수율): 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 9.96 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
6.2. ( E )- N -(2,4- 디메틸페닐 )-2,2,2- 트리플로로 - N '-(3- 메톡시 -4- 메틸벤질리딘 ) 아세토하이드라자이드 (3g)의 제조: 화합물 3g를 합성하기 위해 1h 를 이용하여 3a를 만드는 방법과 동일한 방법으로 합성하여 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 8:1)로 정제하면 화합물 3g를 하얀색 가루 형태로 얻을 수 있다(32% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23(S, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.3, 155.5 (q, J = 36.3 Hz), 142.4, 139.2, 134.5, 130.8, 130.5, 128.9, 128.6, 127.9, 127.0, 126.8, 119.6, 115.3 (q, J = 286.3 Hz), 105.6, 53.4, 19.6, 15.3, 14.5; LC-MS (ESI) m/z found 387.2 [M + Na]+, calcd for C19H19F3N2O2Na 387.1.
실시예
7. (
E
)-
N
-(2,4-
디메틸페닐
)-2,2,2-
트리플로로
-
N
'-(4-
플로로
-3-
메톡시벤질
리딘)
아세토하이드라자이드
(3h)의 제조
:
화합물 3h를 합성하기 위해 1i를 이용하여 3a를 만드는 방법과 동일한 방법으로 합성하여 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 8:1)로 정제하면 화합물 3h를 하얀색 가루 형태로 얻을 수 있다(37% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.0 (q, J = 36.4 Hz), 154.8 (d, J = 252.3 Hz), 149.0 (d, J = 11.5 Hz), 143.7, 141.9, 137.0, 1334, 130.8, 130.5 (d, J = 46.1 Hz), 129.6, 129.3, 122.6 (d, J = 7.4 Hz), 116.9 (d, J = 9.0 Hz), 111.9 (d, J = 2.5 Hz), 56.8, 22.0, 17.8; LC-MS (ESI) m/z found 391.2 [M + Na]+, calcd for C18H16F4N2O2Na 391.1.
실시예
8. (
E
)-
N'
-(4-(디메틸아미노)-3-
메톡시벤질리딘
)-
N
-(2,4-디메틸
페닐
)-2,2,2-
트리플로로아세토하이드라자이드
(3i)의 제조
8.1. 4-(디메틸아미노)-3-
메톡시벤즈알데히드
(1j)의 제조:
4-플로로-3-메톡시벤즈알데히드(4-fluoro-3-methoxybenzaldehyde) (1i) (0.50 g, 3.2 mmol)를 디메틸설폭시드(dimethylsulfoxide, DMSO) (7 mL)와 물 (3 mL) 혼합물에 녹인다. 그런 뒤 탄산칼륨 (0.45 g, 3.2 mmol)과 디메틸아민(NHMe2, 2.0 M in MeOH)를 상온에서 첨가한 후 12 시간동안 110 ℃ 에서 환류 가열 한다. 냉각 후 혼합물을 에틸아세테이트를 이용하여 희석시킨 뒤 포화된 염화암모늄 수용액으로 씻는다. 씻어낸 유기층에 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거하고 감압농축한다. 감압농축한 농축물은 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 8:1)로 정제하여 노란색 오일형태의 1j를 얻을 수 있다(71% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.95 (s, 6H).
8.2. (
E
)-
N'
-(4-(디메틸아미노)-3-
메톡시벤질리딘
)-
N
-(2,4-디메틸
페닐
)-2,2,2-
트
리플로로아세토하이드라자이드 (3i)의 제조:
화합물 3i를 합성하기 위해 1j를 이용하여 3a 를 만드는 방법과 동일한 방법으로 합성하여 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에테르 = 6:1)로 정제하면 3i 를 노란색 시럽 형태로 얻을 수 있다(46% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.1,1.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.1, 159.4 (q, J = 36.4z), 146.1, 143.2, 138.4, 136.8, 134.8, 131.9, 131.7, 131.7, 130.9, 130.7, 123.2, 119.3, 119.1 (q, J = 287.3 Hz), 106.6, 53.5, 41.1, 19.5, 15.2; LC-MS (ESI) m/z found 416.2 [M + Na]+, calcd for C20H22F3N3O2Na 416.2.
실시예
9. (
E
)-
N'
-(4-(2,2-
디시아노비닐
)-3-
메톡시벤질리딘
)-
N
- (2,4-
디메틸페닐
)-2,2,2-
트리플로로아세토하이드라자이드
(3j)의 제조
9.1. 2-(4-
포밀
-2-
메톡시벤질리딘
)
말로니트릴
(1l)의 제조:
4-브로모-3-메톡시아닐린(4-bromo-3-methoxyaniline) (1k) (2.00 g, 9.9 mmol)을 물(50 mL)에 녹인 용액에 염산(4 mL)과 아질산나트륨(sodium nitrite, NaNO2) (0.75 g, 10.9 mmol)을 0 ℃에서 서서히 첨가한다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반 후 탄산칼륨(1.67 g, 11.9 mmol)과 커퍼시아니드 (copper cyanide, CuCN) (1.06 g, 11.9 mmol) 그리고 시안화구리(potassium cyanide, KCN) (1.61 g, 24.7 mmol)를 물(50 mL)에 녹여 첨가한다. 이 혼합물을 70 ℃ 에서 교반한 후 냉각시키고 톨루엔을 이용하여 추출한다. 추출된 유기층에 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거하고 감압농축한다. 감압농축한 농축물은 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에테르 = 6:1)로 정제하면 4-브로모-3-메톡시벤조니트릴(4-bromo-3-methoxybenzonitrile)을 노란색 가루형태로 얻을 수 있다(73% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
위에서 얻은 4-브로모-3-메톡시벤조니트릴(4-bromo-3-methoxy benzonitrile) (0.38 g, 1.8 mmol)을 톨루엔 (25 mL)에 녹인 용액에 DIBAL-H (1.0 M in THF) (3.58 mL, 3.6 mmol)을 -78 ℃에서 서서히 첨가한다. 같은 반응 온도에서 30 분 교반 후 반응 온도를 상온으로 올리고 5 시간 더 교반 한다. 반응을 종결시키기 위해 메탄올(15 mL)을 첨가하고 30 분 동안 추가로 교반한다. 10% 황산(10 mL) 첨가 후 에틸아세테이트로 추출한다. 추출된 유기층에 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거하고 감압농축한다. 감압농축한 농축물은 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에테르 = 4:1)로 정제하면 4-브로모-3-메톡시벤즈알데히드(4-bromo-3-methoxybenzaldehyde)를 하얀색 가루형태로 얻을 수 있다(41% 수율): 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 10.05 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
위에서 얻어진 4-브로모-3-메톡시벤즈알데히드(4-bromo-3-methoxy benzaldehyde) (0.56 g, 2.6 mmol)를 톨루엔(25 mL)에 녹인 용액에 파라톨루엔술폰산(para-toluenesulfonic acid, p-TsOH) (0.02 g, 0.1 mmol)과 에틸렌글리콜 (5 mL, 89.4 mmol)을 첨가한다. 이 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열한 후 냉각시키고 에틸아세테이트(25 mL)로 희석시킨다. 혼합물을 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어낸 후 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거하고 감압농축한다. 감압농축한 농축물은 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에테르 = 8:1)로 정제하면 2-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1,3-디옥소레인 (2-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-1,3-dioxolane)를 무색의 오일형태로 얻을 수 있다(76% 수율): 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 2H) 3.89 (s, 3H).
위에서 얻어진 2-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1,3-디옥소레인(2-(4- bromo-3-methoxyphenyl)-1,3-dioxolane) (0.76 g, 2.9 mmol)를 테트라 하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF) (30 mL)에 녹이고 nBuLi (1.6 M in hexane) (2.44 mL, 2.9 mmol)을 -78 ℃에서 서서히 첨가한다. 30 분 교반 후 N-포르밀피페리딘(N-formylpiperidine) (0.73 mL, 4.4 mmol)을 첨가하고 반응 온도를 상온으로 올려서 3 시간 동안 교반한다. 이 반응물을 에테르(30 mL)로 희석 후 포화된 염화암모늄 수용액으로 씻어준다. 유기층에 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거하고 감압농축한 후 농축물을 실리카겔 관크로마토그래피 (헥산:에테르 = 4:1)로 정제하면 4-(1,3-디옥솔렌-2 -일)-2-메톡시벤즈알데히드 (4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methoxy benzaldehyde)를 노란색 오일형태로 얻을 수 있다(66% 수율): 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 10.46 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 4.03-4.01 (m, 2H) 3.99 (s, 3H).
위에서 얻어진 4-(1,3-디옥솔렌-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드(4-(1,3- dioxolan-2-yl)-2-methoxy benzaldehyde) (0.10 g, 0.58 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 녹인 용액에 이미다졸(imidazole) (0.01 mg, 0.1 mmol)과 말론산니트릴(malononitrile) (0.03 mL, 0.5 mmol)을 첨가 후 상온에서 2 시간 동안 교반한다. 물을 첨가 후 디클로로메탄으로 추출하고 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거한다. 추출된 유기용매를 감압농축한 후 농축물을 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 4:1)로 정제하면 2-(4-(1,3-디옥솔렌-2-일)-2-메톡시벤질리딘)-말로노니트릴 (2-(4-(1,3- dioxolan-2-yl)-2-methoxybenzylidene)-malononitrile)를 노란색 가루로 얻을 수 있다(91% 수율): 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.11-4.10 (m, 2H), 4.05-4.03 (m, 2H) 4.01 (s, 3H).
위에서 얻어진 2-(4-(1,3-디옥솔렌-2-일)-2-메톡시벤질리딘)- 말로노니트릴(2-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methoxybenzylidene)- malononitrile) (0.18 g, 0.7 mmol)를 아세톤 (12 mL)에 녹인 용액에 2 N 염산 (7 mL)을 첨가한다. 이 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반 후 감압 농축 한다. 농축 후 남겨진 물을 에틸아세테이트로 추출해내고, 유기층에 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거한다. 유기용매를 감압농축 한 후 농축물을 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 6:1)로 정제하면 2-(4-포밀-2-메톡시벤질리딘)-말로노니트릴 (2-(4-formyl-methoxy benzylidene)-malononitrile (1l)을 노란색 가루형태로 얻을 수 있다(77% 수율): 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.09 (s, 3H).
9.2. (
E
)-
N'
-(4-(2,2-
디시아노비닐
)-3-
메톡시벤질리딘
)-
N
- (2,4-
디메틸페닐
)-2,2,2-
트리플로로아세토하이드라자이드
(3j)의 제조:
화합물 3j를 합성하기 위해 1l를 이용하여 3a를 만드는 방법과 동일한 방법으로 합성하여 실리카겔 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 8:1)로 정제하면 화합물 3j 를 노란색 가루 형태로 얻을 수 있다(57% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.7, 158.9 (q, J = 36.4 Hz), 155.0, 143.4, 143.1, 142.3, 137.7, 134.4, 130.9, 130.8, 130.6, 129.9, 123.5, 123.0, 118.4 (q, J = 287.3 Hz), 115.8, 114.5, 110.7, 83.9, 57.6, 23.0, 18.6; LC-MS (ESI) m/z found 449.2 [M + Na]+, calcd for C22H17F3N4O2Na 449.1.
실시예
10.
아밀로이드베타
올리고머
(Aβ
oligomer
) 준비:
42-mer 아밀로이드베타(Aβ42) (Anaspec, USA)를 최종 농도가 2 mM이 되게 100 mM NaOH에 녹인 후, 초음파분산기(sonicator)를 이용하여 아밀로이드베타 단량체 (Aβ monomer)를 만든다. 그런 뒤 인산완충용액 (PBS) pH 7.2, 0.02% sodium azide에 최종 농도가 50 ~ 100 μM이 되게 희석시킨 후 4일 동안 25 ℃ 배양하여 준비한다.
실시예
11. 섬유형
아밀로이드베타
(Aβ fibril) 준비:
42-mer 아밀로이드베타(Aβ42) (Anaspec, USA)를 최종 농도가 2 mM이 되게 100 mM NaOH에 녹인 후 초음파분산기(sonicator)를 이용하여 아밀로이드베타 단량체 (Aβ monomer)를 만든다. 그런 뒤 10 mM HEPES pH 7.4, 100 mM NaCl, 0.02% sodium azide에 최종 농도가 50 μM이 되게 희석시킨 후 37 ℃ 교반을 하지 않은 채 2 일 동안 배양하여 준비한다.
실시예
12.
원자간력
현미경(
AFM
) 을 통한
올리고머
및 섬유형
아밀로이드베타
확인:
각각의 올리고머 와 섬유형 밀로이드베타를 독립적인 배양 조건에서 키운 뒤 새롭게 잘라낸 운모(mica)위에 올린다. 여분의 아밀로이드베타를 증류수로 씻어낸 후 원자력간 현미경(을 이용해 관찰하였다. 원자력간 현미경 사용 시 NC (non-contact) 모드를 사용하였고, NCHR cantilever가 장착된 XE-100 (Park systems, Korea)을 이용하였다. 측정 주파수는 0.32 KHz, drive amplitude는 20.52 nm 그리고 amplitude set point는 15.39 nm을 설정값으로 사용하였다. [도 2], [도 3의 c], [도 4의 c]
실시예
13.
티오플라빈티
(
thioflavin
T) 결합 시험:
아밀로이드베타 섬유화 저해능 및 섬유화된 아밀로이드베타 분해능을 확인하기 위해 티오플라빈티 (ThT) 결합 시험을 수행하였다. 아밀로이드베타 섬유화 저해능의 경우 100 μL의 50 μM 농도의 아밀로이드베타 단량체를 준비하여 합성된 J147 유도체들(50 μM)과 함께 배양함에 따라 5 mM 농도의 티오플라빈티 (thioflavin T)에서 달라지는 형광값을 관찰하였다. 또한 가장 효과가 좋았던 화합물 3j는 농도 의존적 실험(0.1 - 200 μM)을 수행하여 IC50 값을 도출하였다. 섬유화된 아밀로이드베타 분해능의 경우 20 mM 아밀로이드베타 단량체를 미리 준비하여 충분히 배양시켜 섬유화 된 아밀로이드베타를 만들어 놓은 상태에서 J147 유도체를 처리함에 따라 달라지는 형광값을 확인하였다. 형광값은 티오플라빈티 (ThT)의 최대 여기(excitation) 442 nm/ 최대 발광 (emission) 483 nm 파장에서 SpectraMax spectrophotometer (Molecular device, USA)을 이용하여 측정하였다. 모든 실험은 3번 반복실험 되었으며 측정된 데이터를 non-linear regression 방법으로 Sigmaplot을 통하여 분석하였다[도 4의 a, b, d].
실시예
14. 효소 결합 면역 흡착 분석법 (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA):
아밀로이드베타 올리고머를 확인하기 위해 올리고머 배양조건에서 배양된 올리고머를 투명하고 바닥이 평평한 96 well plate 에 100 μL 의 코팅용액(0.1 M sodium bicarbonate pH 9.6)에 넣는다. Plate를 37 도에서 4 시간 동안 배양 후 씻어내고 10% 소혈청알부민(bovine serum albumin, BSA)을 TBS-T (Tris buffer containing 0.005% Tween 20) 완충용액에 녹여서 37 ℃에서 2 시간 동안 blocking 한다. 그런 뒤 TBS-T를 이용하여 씻어주고 100 μL 의 A11 항체(올리고머 특이적 항체, Invitrogen, USA) (1:1500 희석배수로 3% BSA와 함께 TBS-T에 녹임)를 각 well에 첨가한다. 37 ℃에서 2 시간 동안 배양한 후 TBS-T로 씻고 2차 항체인 Anti-Rabbit IgG (H+L) HRP conjugate (Promega, USA) (1:5000의 희석배수로 3% BSA와 함께 TBS-T에 녹임)를 넣고 추가적으로 37 ℃에서 2 시간동안 배양한다. 다시 TBS-T로 씻어준 후 3,3‘-5,5’-테트라메틸벤지딘 (3,3‘-5,5’-tetramethylbenzidine, TMB) 용액 (100 μL)를 첨가하고 상온에서 30 분 배양한다. 100 μL의 2 M 황산 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고 450 nm에서 흡광을 확인한다. J147 유도체들은 다양한 농도 (0.1 - 200 μM)에서 실험이 수행되었고 모든 실험은 3번 반복실험 되었으며 측정된 데이터를 non-linear regression 방법으로 Sigmaplot을 통하여 분석하였다[도 3의 a, b].
실시예
15. 세포독성 실험:
Human neuroblastoma SHSY-5Y 세포주를 한국세포주은행에서 분양받아 96 well plate에 1 x 104개 밀도로 분주하고 DMEM에 10% FBS를 포함한 배양액을 이용하여 37 ℃ 배양기(5% 이산화탄소)에서 배양한다. 다음날 신경세포 분화를 위해 all-trans-retinoic acid (RA, 10 μM)를 DMEM에 녹여서 처리한다. 3 ~ 5일 정도 배양 후 배양액을 BDNF (50 ng/ml)가 포함된 DMEM으로 바꿔준다. 세포독성 실험 바로 전에 배양액을 신선한 DMEM으로 바꿔준 뒤 올리고머 및 섬유형 아밀로이드베타 (50 μM)를 처리하였다. J147 유도체 중 가장 효과가 좋았던 3j를 농도별 (0.005, 0.005, 0.05, 2.5, 5, 10 mM in DMSO)로 처리 한 후 24 시간 뒤에 MTT를 처리하였고 590 nm 흡광에서 흡광도를 확인함에 따라 세포독성을 확인하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (8)
- 베타 아밀로이드의 올리고화 및 섬유화 저해능과 함께 신경세포 보호능력을 갖는 하기 화학식 1의 화합물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R은 NO2, OH, OCH3, Ph, CH3, F, NMe2, 또는 CHC(CN)2임. - 제 1항에 있어서, 상기 R은 CHC(CN)2인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머병 치료 및 예방용 약학 조성물.
- 제 3항에 있어서, 제1항의 화합물에서 화학식 1의 R은 CHC(CN)2인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 1항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머병 개선 및 완화용 식품 조성물.
- 제 5항에 있어서, 제1항의 화합물에서 화학식 1의 R은 CHC(CN)2인 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
- 제 1항의 화합물을 유효성분으로 포함하며, 베타 아밀로이드의 올리고화 및 섬유화를 저해함으로써 알츠하이머병을 치료 및 예방하기 위한 약학 조성물.
- 치환기가 도입된 3-메톡시벤즈알데히드(3-methoxybenzaldehyde)를 (2,4-디메틸페닐)히드라진((2,4-dimethylphenyl)hydrazine)과 축합반응 한 후 연속적으로 삼중불소아세트산무수물(trifluoroacetic anhydride)과의 반응을 통해 아미드화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R은 NO2, OH, OCH3, Ph, CH3, F, NMe2, 또는 CHC(CN)2임.
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| US20100305181A1 (en) | 2007-10-15 | 2010-12-02 | Schubert David R | Methods for treating a variety of diseases and conditions, and compounds useful therefor |
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