JP2004509855A - ＴＮＦαインヒビターとして有用なクマリン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＴＮＦαを阻害することができ、そして医薬組成物において有用な抗免疫炎症性及び自己免疫性質を有する新規化合物、例えば活性成分としてこれを含む薬剤；及びそれらの新規化合物の使用による治療方法に関する。

Description

【０００１】
発明の分野：
本発明は、新規クマリン化合物類及び医薬的に許容できるそれらの塩、そのような化合物を含む医薬組成物、及びＴＮＦαインヒビターとしてのそのような化合物の使用に関する。
【０００２】
背景：
腫瘍壊死因子α又はＴＮＦαは、多くの炎症性刺激又は外部細胞ストレスに応答して、単球及びマクロファージを包含する種々の細胞により分泌される前炎症性サイトカインである。それは、他のサイトカイン及び剤の生成及び／又は放出を引き起こす炎症カスケートにおけるキーサイトカインである。
【０００３】
過剰の又は統制されていないＴＮＦα生成は、多くの疾病状態の仲介又は悪化に関連して来た。従って、ＴＮＦαレベルの低下は、多くの炎症性、感染性、免疫学的又は悪性疾患の処理のための価値ある治療手段を構成する。集合的に、そのような疾病は“免疫炎症性疾患”として分類され得る。それらの“免疫炎症性疾患”は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：リウマチ様関節炎、パジュット症、オステオポローシス、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性及び慢性脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、過敏症、ぜん息、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、骨吸収疾患、移植片ｖｓ．宿主反応、虚血性再灌流外傷、アテローム硬化症、脳トラウマ、多発生硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血性ショック、トキシックショック症候群、発熱、及び染色によるマルギアス（ｍａｌｇｉａｓ）。
【０００４】
ＴＮＦαは、関節炎を包含する骨吸収疾患に関与しているように思われる。リウマチ様関節炎においては、ＴＮＦαは、関節内の組織破壊を誘導する、コラゲナーゼ及び中性プロテアーゼの滑膜細胞及び軟骨細胞による生成を誘発する。
ＴＮＦαは頭部トラウマ、発作及び虚血症において役割を演じることが報告されている。ＴＮＦαレベルは、頭部トラウマのラットモデルの挫傷半球において上昇した（Ｓｈｏｈａｍｉなど．， Ｊ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｏｏｌｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ． １４，６１５ （１９９４））。
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎症疾患の部分において役割を演じる。シリカ粒子の沈着は、珪肺症、すなわち線維症反応により引き起こされる進行性呼吸不全の疾病を導く。
【０００５】
ＴＮＦα遮断は、リウマチ様関節炎及び他の疾病において有益であることが示されている（Ｅｌｌｉｏｔなど．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃ． １７ （２） （１９９５）； Ｐｉｓｅｔｓｋｙ， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４２ （１１）， ８１０−１（２０００））。いくつかのアプローチが、ＴＮＦαの効果を阻止するために取られて来た。１つのアプローチは、ＴＮＦα介在性疾病状態の動物モデルにおいて効能を示している、ＴＮＦαのための可溶性受容体の使用を包含する。Ｅｎｂｒｅ（商標）、すなわち溶解されたＴＮＦα受容体は、中位〜強度の活性リウマチ様関節炎に対する効果を示しており、そして１又は複数の疾病−改良性抗−リウマチ性薬物に対して不適切な応答を有するそれらの患者への使用のために許可されている。
【０００６】
第２アプローチは、ＴＮＦαに対して特異的なモノクローナル抗体を用いてＴＮＦαを中和することである。例えば、ＴＮＦα−結合性キメラモノクローナル抗体、すなわちＲｅｍｉｃａｄｅ^ＴＭ は、リウマチ様関節炎のヒト試験におけるはれあがった関節の計数において改良性を示しており、そしてメトトレキセートのみに対して不適切な応答を有する、リウマチ様関節の患者の処理のためにメトトレキセートと共に特徴を示している。ＴＮＦαの効果の抑制がまた、初期実験においてステロイド、例えばデキサメタゾン及びプレドニソロンの使用を通して達成された（Ｂｅｕｌｔｅｒなど．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３４， ４７０−４７４ （１９８５）； ＷＯ９２／１１３８３号）。
【０００７】
高レベルのＴＮＦαは、クローン病に関連しており（ｖｏｎ Ｄｕｌｌｅｍｅｎなど．， Ｇａｓｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１０９， １２９ （１９９５））、そして臨床学的有益性がＴＮＦα抗体処理により達成されている。ＴＮＦα−結合性キメラモノクローナル抗体、すなわちＲｅｍｉｃａｄｅ^ＴＭ がまた、クローン病患者の処理への使用のために許可されている。
【０００８】
転写因子核因子ｋＢ（ＮＦｋＢ）は、多くの前炎症性サイトカイン、例えば免疫炎症性疾患において高められるＴＮＦα及び関連するタンパク質（但し、それらだけには限定されない）の生成を調節することが示されている（Ｇｒｉｌｌｉなど．， Ｉｎｔ．， Ｒｅｖ． Ｃｙｔｏｌ． １４３， １−６２ （１９９３））。ＴＮＦαレベル、及びＮＦｋＢの転写活性は、逆フィードバックループにより影響される。本発明に記載される化合物は、ＴＮＦαレベル及びＮＦｋＢの転写レベルの両者に影響を及ぼす。ＮＦｋＢは、変形関節炎、移植拒絶、虚血症、再灌流性外傷、トラウマ、一定の癌及びウィルス疾患、及び自己免疫疾患、例えばリュウマチ様関節炎、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、狼瘡及び若年型糖尿病のような疾病において役割を演じることが示されている。
【０００９】
発明の要約：
本発明は、抗−免疫炎症効果を有し、そして従って、免疫炎症性疾病の処理において有用であり、例えば他の中でも、自己免疫疾患の処理において有用であるＴＮＦα阻害化合物及び組成物の使用に関する。
それらの使用に関しては、本発明は、ＴＮＦαの阻害による免疫炎症性自己免疫疾患の予防及び処理において有用な式（Ｉ）の新規化合物（化合物（Ｉ））及びその組成物に関する。下記一般構造式（式（Ｉ））：
【００１０】
【化５】

で表される化合物類、及びそれらの医薬組成物、並びに一般的に薬剤を調製するためへの及び処理としての好ましい使用のためへのそれらの化合物の使用が開示される。
【００１１】
発明の特定の記載：
理論により制限されるものではないが、本発明の化合物はＴＮＦα血液レベルを下げ、そして従って、一般的に抗炎症剤として、及び種々の病状、例えば免疫炎症性及び自己免疫疾患（但し、それらだけには限定されない）の予防及び／又は処理に使用されると思われる。
【００１２】
本発明の好ましい化合物は一般的に、下記一般構造式（Ｉ）：
【化６】

［式中、Ｒ_３はアリールメチレン基として言及される］により表される。
【００１３】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ_７が下記式：
【化７】

から選択される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００１４】
本明細書において使用される場合、“Ａｒ”とはアリールを意味する。“アリール”とは、１又は複数のヘテロ原子を含んでも又は含まなくても良い、芳香族環から成る、置換された又は置換されていない基を意味する。従って、用語“ヘテロアリール”とは、明確に、用語“アリール”において考慮される。５又は６員の単環の複素環又は８〜１０員の二環の複素環が好ましい。好ましくは、用語アリールが６員の複素環を示す場合、ヘテロ原子は１〜３個のＮ原子であり、そして好ましくは“アリール”が５員の複素環である場合、それはＯ， Ｎ又はＳから選択された１又は２個のへテロ原子を有する。
【００１５】
“アリール”が二環である場合、好ましくはそれは８〜１０員の二環式である。好ましくは、二環式アリールが複素環である場合、ヘテロ原子は１〜３個のＮ原子であるが、又はＯ， Ｎ又はＳから選択された１〜３個のヘテロ原子である。従って、３個までのへテロ原子を有する好ましい複素環が芳香族環に存在する。当業者は、芳香族環に包含されるヘテロ原子を有するアリールの中で、５及び６員の環が存在することを認識するであろう。
【００１６】
単環の“アリール”の例は、当業者が理解するであろう、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、フリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアジリル、チアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル及び他のものを包含する。単環“アリール”の例は、ベンゾフラニル、ベンズイミジゾリル、ピリダゾフラニル、ピリドピラニル、ピリドイミジゾリル及び同様のものを包含する。そのようなアリール環は、環上のいずれかの炭素又はいずれかの利用できる原子価を通してベンゾピラン成分に結合され得る。最も好ましいアリール環は、フェニル、ピリジル、フリル又はチエニルを包含する。
【００１７】
この定義においては、アリール環上の置換は本発明の範囲内であることが明確に理解される。置換が生じる場合、基は置換されたアリールと呼ばれる。好ましくは１〜３個、より好ましくは１又は２個、及び最も好ましくは１つの置換基がアリール環上に存在する。６員の環における好ましい置換パターンは、“メタ”置換基であり、すなわちそれらはベンゾピランへの結合に対して３位において置換される。５員の環における好ましい置換パターンは、ベンゾピランへの結合に対して２位において置換される。多くの置換基が有用であるが、好ましい置換基は、カルバメート、ウレア、スルホンアミド、エステル、アミド及び同様のものを包含する。
【００１８】
本明細書において使用される場合、“アルコキシ”とは、構造体Ｒ−Ｏ−（ここで、Ｒは線状又は枝分かれ鎖のアルカニル又はアルケニルである）を有する置換基を意味する。本明細書において使用される場合、“アルカニル”とは、直鎖、環状又は枝分かれ鎖の置換されていないか又は置換された、飽和炭化水素基の置換基を意味する。本明細書において使用される場合、“アルケニル”とは、１つの二重結合を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素置換基を意味する。
【００１９】
本明細書において使用される場合、“アルキル”とは、線状又は枝分かれ鎖のアルカニル又はアルケニルである炭化水素置換基を意味する。好ましいアルキルは、１〜約５個の炭素原子のものである。より好ましいアルキルは、Ｃ_１〜約Ｃ_４の置換基である、そしてＣ_１−Ｃ_４のアルキルが最も好ましい。
【００２０】
本明細書において使用される場合、“アルキレン”とは、線状又は枝分かれ鎖のアルカニル又はアルケニルである炭化水素基を意味する。好ましいアルキルは、１〜約５個の炭素原子のものである。より好ましいアルキルはＣ_１〜約Ｃ_４の置換基であり、そしてＣ_１〜Ｃ_４のアルキルが最も好ましい。そのようなアルキレンの例は、メチレンエチレン、及び同様のものを包含し、そのようなジラジカルは、基間の、他の原子間の、又は親環ともう１つの官能基との間のスペーサーとして作用することができる。
【００２１】
“ハロ”とは、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨード原子基である。クロロ及びフルオロが好ましいハロゲン化物であり、用語ハロはまた、“ハロゲン”又は“ハロゲン化物”として時々、言及される用語も考慮する。
【００２２】
本明細書において使用される場合、“ハロアルキル”とは、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨード原子により置換される、線状又は枝分かれ鎖のアルカニル又はアルケニルである炭化水素置換基を意味する。１又は複数の水素原子がフルオロにより置換されているフルオロアルキルが最も好ましい。好ましいハロアルキルは、１〜約５個の長さの炭素原子のものである。より好ましいハロアルキルは、Ｃ_１〜約Ｃ_４の置換基であり、そしてＣ_１〜Ｃ_３の置換基が最も好ましい。次に、当業者は、本明細書において使用される場合、“ハロアルキレン”とは、ハロアルキルのジラジカル変異体を意味し、そのようなジラジカルは、基間の、他の原子間の、又は親環ともう１つの官能基との間のスペーサーとして作用することができることを理解するであろう。
【００２３】
“ヘテロシクリル”は、飽和、不飽和及び芳香族である複素環基を包含する。それらは置換されても又は置換されなくても良く、そしていずれかの利用できる原子価、好ましくはいずれかの利用できる炭素原子を通して他の基又はベンゾピラン環に結合される。従って、この定義は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ及び同様のもののような基を意味する。より好ましい複素環は、５又は６員のものである。６員の芳香族単環複素環においては、ヘテロ原子は１〜３個のＮであり、そして複素環が５員及び芳香族である場合、好ましくはそれは、Ｏ， Ｎ又はＳから選択された１又は２個のへテロ原子を有する。しかしながら、ヘテロシクリルは、複素環が芳香族又は不飽和である必要はなく、それは飽和又は不飽和、又は芳香族、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピラノニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、オキサロリジニル、オキサゾリル又は同様のものであり得る。
【００２４】
“置換されたフェニル”又は“置換されたアリール”とは、環の残りのいずれかの位置上に１又は複数の置換基を有するいずれかのフェニル又は他のアリール基を表す。当業者は適切な置換を知っており、そして置換されたフェニル及びアリールを調製するための方法は当業界において知られており、そして標準源を通して入手できる。例えばＭａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｗｉｌｅｙ）， Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， Ｓｕｎｄｂｅｒｇ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （ｖｏｌ． ２）， 及び同様のものを参照のこと。
【００２５】
一定の基は本明細書において、さらに定義されない。ＩＵＰＡＣ命名法の知識を付与された当業者は、この十分に許容される方法により命名される基の意味を十分に知っている。従って、ヒドロキシエチレンがＨＯＣＨ_２ＣＨ_２−を言及し、メチルカルボニルがＣＨ_３ＣＯ−を言及することは明白である。一定の基が当業者に知られている通常の名称により一般的に言及されることは明らかである。従って、当業者は、ＣＨ_３ＣＯ−がまた、アセチルを言及し、ＨＣＯ−がホルミルとして言及され、そして他の例が本明細書に引用され得るが、しかし空間のために引用されていないことを理解するであろう。
【００２６】
本明細書における化合物及び組成物はまた、カチオン性であるか又はアニオン性である医薬的に許容できる塩を特を企画する。“医薬的に許容できる塩”とは、いずれかの酸性（例えば、カルボキシル）基で形成されるカチオン性塩、又はいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基で形成されるアニオン性塩である。多くのそのような塩は、１９８７年９月１１日に公開された国際特許公開８７／０５２９７号（Ｊｏｈｎｓｔｏｎなど．）（本明細書に引用により組み込まれる） に記載されるように、当業界において知られている。
【００２７】
酸性基で形成できる好ましい塩は、カチオン、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム）及びアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム及びカルシウム）及び有機塩を包含することができる。塩基性部位で形成できる好ましい塩は、アニオン、例えばハロゲン化物（例えば、クロリド）を包含する。もちろん、当業者は、多数の塩及び塩の変形が使用され得、そして例がこの態様において有用な有機又は無機塩の文献に存在することを知っている。
【００２８】
本発明の化合物は、それらが当業界において理解されるように、生物加水分解性プロドラックとして供給され得ることがまた明白に企画される。それらは、例えば生物加水分解性アミド及びエステルを包含する。“生物加水分解をアミド”とは、化合物の活性を実質的に妨げないが、又は本発明の活性を生成するためにヒト又は下等動物対象によりインビボで容易に転換される化合物のアミドである。“生物加水分解性エステル”とは、それらの化合物の活性を妨げないか、又は式（Ｉ）の活性化合物を生成するために動物により容易に転換される本発明の化合物のエステルを言及する。そのような生物加水分解性プロドラッグは、当業者により理解され、そして規則ガイドラインに包含される。
【００２９】
本発明の化合物が光学中心を含むことができる限り、本明細書において言及されるような“光学異性体”、“立体異性体”、“鏡像異性体”、“ジアステレオマー”は、標準の技術的に認識される意味を有し（Ｈａｗｌｅｙｓ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ， １１^ｔｈ Ｅｄ． を参照のこと）、そしてラセミ体、又はそれらの光学異性体、立体異性体、鏡像異性体、又はジアステレオマーとして、本発明の化合物に包含される。
式（Ｉ）の化合物の特定の保護された形及び他の誘導体の例示は限定的ではない。他の有用な保護基、塩形、等の適用は、当業者の能力内にある。
【００３０】
命名法が単純である場合、命名法のための番号付けはＩＵＰＡＣ協定に従う。例示目的のために、親ベンゾピラン環構造は、次のとおりにＩＵＰＡＣ番号付けされる：
【化８】

【００３１】
本発明の化合物の調製：
本発明の化合物を調製するために使用される出発材料は、知られており、既知の方法により製造されるか、又は出発材料として市販されている。本明細書に記載される化合物に関する前駆体及び官能性を調製するための方法は一般的に文献に記載されている。文献及びこの開示を与える当業者は、本発明のいずれの化合物でも十分に調製することができる。
【００３２】
有機化学に関する当業者はさらなる説明を伴なわないで、操作を容易に実施することができることが理解され、すなわちそれらの操作を実施することは、当業者の範囲及び実施内にある。それらは、カルボニル化合物のそれらの対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、芳香族置換、求電子性及び球核性エーテル化、エステル化及び鹸化、及び同様のものを包含する。それらの操作は、標準のテキスト、例えばＭａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｗｉｌｅｙ）， Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 及び同様のものにおいて論じられている。
【００３３】
当業者は、一定の反応が、他の官能性が分子においてマスクされるか又は保護される場合、従って、所望しない副作用を回避し、そして／又は反応の収率を高める場合、最良に行われることを容易に理解するであろう。しばしば、当業者は、そのような高められた収率を達成するために、又は所望しない反応を回避するために、保護基を使用する。それらの反応は文献において見出されており、そしてまた、十分に当業者の範囲内である。それらの多くの操作の例は、例えばＴ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ に見出され得る。
【００３４】
次の例のスキームは、読者への案内を提供し、そして本明細書に例示される化合物を製造するための好ましい方法を提供する。それらの例は限定的ではなく、そして他の経路がそれらの化合物を調製するために使用され得ることは明らかであろう。そのような方法は特に、固相に基づく化学、例えば結合化学を包含する。当業者は、文献及びこの開示に与えられるそれらの方法によりそれらの化合物を十分に調製することができる。
それらのスキームにおいては、用語“アリールメチレン”とは、例によればＲ_３のために使用されることを注意すること。当業者は、Ｒ_３は、定義される場合、この好ましい成分を包含し、そしてすべてのＲ_３基はそれらの方法により得ることができることを認識するであろう。
【００３５】
【化９】

【００３６】
Ｃ−７ヒドロキシクマリン化合物（Ｄ及びＥ）は、公開された方法（Ｕｓｇａｏｎｋａｒなど．， Ｊ． Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ３０， ７４３ （１９５３））に従って、レソルシノール又は置換されたレソルシノール（Ａ）及びβ−ケトエステル（Ｂ又はＣ）から調製される。従って、２−アリールメチルβ−ケトエステル（Ｂ）は、７０％硫酸においてレソルシノール又は置換されたレソルシノールと反応し、３−アリールメチル−４−置換されたクマリン（Ｄ）を供給する。
【００３７】
他方では、それらは、スキーム１に示される条件下で、２−アリールメチルアセトアセテート（Ｃ）及びレソルシノール誘導体から調製される３−アリールメチル−４−メチルクマリン（Ｅ）のＣ−４アルキル化を通して調製され得る。ＮａＨ、又は他の適切な試薬、及び適切なハロゲン化合物（例えば、塩化カルボモイル、２−ハロピリミジン及び２−ハロチアゾール）による処理に基づいて、それらの２種のＣ−７ヒドロキシクマリン中間体（Ｄ及びＥ）は、スキム１に示されるように、所望するＣ−７カルバメート（Ｆ）、オキシピリミジン（Ｇ）及びオキシチアゾール（Ｈ）誘導体に転換される。
【００３８】
【化１０】

【００３９】
Ｃ−７ヒドロキシ中間体Ｄ又はＥ（スキーム１）はまた、スキーム２に従って、Ｃ−７チオ含有誘導体を調製するために使用される。類似する条件下で、Ｃ−７ヒドロキシル化合物Ｄは、チオカルバミン酸Ｏ−エステル（Ｉ）を得るために、チオカルバモイルクロリドと反応する。それらのチオカルバミン酸Ｏ−エステルは、ジフェニルエーテルにおける環流に基づいて、Ｃ−７チオカルミン酸Ｓ−エステル誘導体（Ｊ）に転位される。チオカルバメート（Ｊ）の加水分解を通して得られるＣ−７チオール中間体（Ｋ）に基づくさらなる合成は、その対応する脂肪族又は芳香族スルフィド（Ｌ）、スルホキシド又はスルホン（Ｍ）を供給する。
【００４０】
【化１１】

【００４１】
従来の条件下でその対応するＣ−７ヒドロキシルクマリンＣ（スキーム１）から調製された３−ベンジル−４−メチルＣ−７トリフレート（Ｎ）が、アルキル化された誘導体Ｏを得るために蒸留カップリング（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ５０， １ （１９９７）） にゆだねられるか、又はアミノ誘導体（Ｐ）を得るために直接的なアミノ化（Ｗｏｌｆｅ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ， ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ６２， １２６４ （１９９７））にゆだねられる。次に、中間体Ｏは、アルデヒド中間体（Ｑ）を通してＣ−７位置で異なった基を含む他の誘導体（Ｒ）に転換される。
【００４２】
組成物：
化合物（Ｉ）を含む医薬組成物は、その経口投与が好ましいが、経口又は非経口のいずれでも投与され得る。それらの医薬組成物は、投与経路のために適切な用量形で存在することができる。
活性成分として化合物（Ｉ）を含む医薬組成物は、当業界において通常使用される技法により配合される。すなわち、それらの組成物は、目的又は投与の経路に依存して、固体及び液体、例えば錠剤、カプセル、顆粒、粉末、シロップ、注射及び軟膏として調製される。製剤においては、当業界において通常使用される固体又は液体キャリヤー又は充填剤が使用される。
【００４３】
それらの製剤における化合物（Ｉ）の量は、その用量形に依存して変化する。それらの製剤は０．００００１〜２０重量％の化合物（Ｉ）を含むことが一般的に好ましい。本発明の組成物の用量は、処理される温血動物の型（例えば、哺乳類、及びより好ましくはヒト）、症状の重症度、医薬の診断、等い依存して、広範囲にわたって変化され得る。一般的に、活性成分に関してのその毎日の用量は、経口投与の場合、０．０００１〜１ｇ／ｋｇの範囲であり、又は非経口投与の場合、０．００００１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。上記に特定されるような用量での投与は、１〜３０日当たり１〜数回行われ得、そして投与スケジュールは、症状の重症度に依存して、又は医者の判断に従って、適切に変えられ得る。
【００４４】
本発明の好ましい組成物は、個人投与による胃腸管への局部投与のために意図される安全且つ有効量の対象化合物を含んで成る、固体、例えば錠剤及びカプセル、及び液体、例えば溶液、懸濁液及びエマルジョン（好ましくは、軟質ゼラチンカプセルにおける）を包含する。そのような組成物は好ましくは、用量当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは用量当たり約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇを含んで成る。そのような組成物は、対象化合物が所望する局部投与の付近で胃腸管において、又は所望する作用を拡張するために種々の回数で放出されるよう、典型的にはｐＨ又は時間−依存性被膜により従来の方法により被覆され得る。
【００４５】
本発明のもう１つの観点は、安全且つ有効な量の対象化合物、又は医薬的に許容できるその塩、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る組成物である。本明細書において使用される場合、“安全且つ有効な量”とは、処理されるべき状態における正の改良性を有意に誘発するのに十分であるが、しかし健全な医学的判断の範囲内で、重度の副作用を回避するのに十分低い（道理に合った有益性／危険性比で）対象化合物の量を意味する。対象化合物の安全且つ有効な量は、処理される患者の年齢及び物理的状態、処理の期間、同時治療の性質、使用される特定の医薬的に許容できるキャリヤー、及び担当医者の知識及び経験内の要因により変化するであろう。
【００４６】
本発明の組成物は好ましくは、約０．０００１〜約９９重量％、より好ましくは約０．０１〜約９０重量％、また好ましくは約１０〜約５０重量％、また好ましくは約５〜約１０重量％、また好ましくは約１〜約５重量％及びまた好ましくは約０．１〜約１重量％の対象化合物を含んで成る。
【００４７】
対象化合物の他に、本発明の組成物は、医薬的に許容できるキャリヤーを含む。用語“医薬的に許容できるキャリヤー”とは、本明細書において使用される場合、ヒト又は下等動物への投与のために適切である１又は複数の適合できる固体又は液体充填剤、希釈剤又は封入物質を意味する。用語“適合できる”とは、本明細書において使用され得る場合、通常の使用状況下で組成物の医薬効果を実質的に低める相互作用が存在しないような態様で、組成物中の成分が対象化合物と及びお互いと混合され得ることを意味する。もちろん、医薬的に許容できるキャリヤーは、処理されるヒト又は下等動物への投与のためにそれらを適切にするために十分に高い純度及び十分に低い毒性のものであるべきである。
【００４８】
対象化合物と共に使用される医薬的に許容できるキャリヤーの選択は、基本的には、前記化合物が投与される手段より決定される。
対象化合物が注射される場合、好ましい医薬的に許容できるキャリヤーは、血液適合性沈殿防止剤を含む、そのｐＨが約７．４に調節されている無菌の生理食塩水である。
【００４９】
対象化合物を投与する好ましい態様は経口である。従って、好ましい単位用量形は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、かむことができる錠剤及び同様のものである。そのような単位用量形は、安全且つ効果的な量、好ましくは約０．０１〜約２００ｍｇ、より好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約０．５〜約２５ｍｇ、また好ましくは約１〜約１０ｍｇの対象化合物を含んで成る。経口投与のための単位を用量形の調製のために適切な医薬的に許容できるキャリヤーは、当業界に知られている。
【００５０】
経口組成物はまた、液体溶液、エマルジョン、懸濁液及び同様のものを包含する。そのような組成物の調製のために適切な医薬的に許容できるキャリヤーは、当業界において知られている。そのような液体経口組成物は好ましくは、約０．００１〜約５％、より好ましくは約０．０１〜約０．５％の対象化合物を含んで成る。
対象化合物の全身性供給を達成するために有用な他の組成物は、舌下及び頬側投与形を包含する。そのような組成物は典型的には、可溶性充填剤物質を含んで成り；そして結合剤、及び上記に開示される任意の滑剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤及び風味剤がまた包含され得る。
【００５１】
本発明の好ましい組成物は、安全且つ効果的な量の局部（眼又は鼻腔内）投与のために意図された対象化合物を含んで成る水溶液を包含する。本発明のそのような好ましい組成物は、噴霧化及び局部吸入投与を包含する種々の手段で投与され得る、安全且つ効果的な量の対象化合物を含んで成る、水溶液、懸濁液及び乾燥粉末を包含する。そのような組成物は好ましくは、約０．１〜約５０％、より好ましくは約１〜約２０％の対象化合物を含んで成る。そのような組成物は典型的には、付随する噴霧手段を有する容器に含まれる。そのような組成物はまた、典型的には、噴射剤、溶媒、安定剤、保存剤、毒性調整剤、緩衝剤及び酸化防止剤を包含する。酸及び塩基は、必要な場合、それらの製剤のｐＨを調節するために使用され得る。
【００５２】
実施例
本発明をさらに例示するために、次の例が包含される。もちろん、それらの例は、本発明を特異的に制限するようには構成されるべきではない。特許請求の範囲内のそれらの例の変動は、当業者の範囲内であり、本明細書に記載されるような本発明の範囲内にあると思われる。読者は、本発明の開示を提供された当業者及び当業者は、徹底的な例を伴なわないで本発明を調製し、そして使用することができることを理解するであろう。
【００５３】
本明細書に使用される商標は、単なる例であり、そして本発明の時点で使用される例示的な材料に影響を及ぼす。当業者は、ロット、製造工程及び同様のものの変動が予測されることを認識するであろう。従って、それらに使用される例及び商標は非制限的であり、そしてそれらは制限を意味するものではないが、しかし当業者が本発明の１又は複数の態様を行うためにいかにして選択するかの単なる例示である。
【００５４】
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、特にことわらない限り、Ｖａｒｉａｎ ＮＭＲ分光計（Ｕｎｉｔｙ Ｐｌｕｓ ４００， ^１Ｈに関しては４００ＭＨｚ）により示されるようなＣＤＣｌ_３又は他の溶媒において測定され、そしてピーク位置はテトラメチルシランからダウンフィールドにｐｐｍで表される。ピーク形状は、次の通りに示される：ｓ， シングレット；ｄ， ダブレット；ｔ， トリプレット；ｍ， マルチプレット。
【００５５】
次の略語は次の意味を有する。
ＡＣ＝アシル；Ｂｎ＝ベンジル；ＣＤＣｌ_３＝重水素化されたクロロホルム；ＣＤ_３ＯＰ＝重水素化されたメタノール；ＣＨ_２Ｃｌ_２＝ジクロロメタン；ＣｕＣｌ＝塩化第ＩＩ銅；ＣｕＣＮ＝シアン化第Ｉ銅；ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノスルホトリフルオリド；ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウム水素化物；ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）−ピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＳＩＭＳ＝電子スプレー質量分光学；Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＨＣｌ＝塩酸；ＨＭＴＡ＝ヘキサメチレンテトラミン；ｉ．ｐ．＝腹膜内；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬＨＤＭＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＬｉＣｌ＝塩化リチウム；ＬＰＳ＝リポ多糖類；
【００５６】
ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム；ＮａＨ＝水素化ナトリウム；ＮＨ_４Ｃｌ＝塩化アンモニウム；ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド；ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン；ＰＢＭＣ＝末梢血液単核細胞；Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；ＰＤＣ＝ピリジニウムジクロメート；Ｐｈ＝フェニル；Ｐｈ_２Ｏ＝ジフェニルエーテル；ｐ．ｏ．＝経口；Ｐｙ＝ピリジニル；ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス［ピロリジノ］−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ｒ．ｔ．＝室温；ｓ．ｃ．＝皮下；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；Ｔｆ_２Ｏ＝トリフルオロメタンスルホン酸無水物；ＴＭＳＣＮ＝トリメチルシリルシアン化物；Ｚｉｌ_２＝ヨウ化亜鉛。
【００５７】
次のアルキル基略語が使用される；
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；ｎ−Ｐｒ＝標準プロピル；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；ｎ−Ｂｕ＝標準ブチル；ｉ−Ｂｕ＝イソブチル；ｔ＝Ｂｕ＝第三ブチル；ｓ−Ｂｕ＝第二ブチル；ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル。
【００５８】
生物学的活性：
インビトロアッセイ：
ＴＮＦαについての酵素結合された免疫吸着エッセイ（ＥＬＩＳＡ）は、従来の態様で行われ得る（Ｂｌｏｏｄ， ７５， ４０−４７ （１９９０））。ヒトＰＢＭＣは、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ密度遠心分離により、健康な志願者から得られた、ヘパリン化された静脈血液から単離される。細胞を、５％熱不活性化されたウシ胎児血清及び抗体を補充されたＲＰＭＩ１６４０培地において培養する。０．２ｍｌのアリコートでのＰＢＭＣ（５×１０^５個の細胞／ｍｌ）を９６ウェル丸底組織培養プレートにおいて３７℃で６０分間、ＤＭＳＯ中、薬剤により前処理する。その後、化合物の存在又は不在下でのＰＢＭＣを、１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度でのＥ．コリＯ５５：Ｂ５からの１ｍｇ／ｍｌのＬＰＳにより刺激する。一晩の培養の後、上清液を収穫し、そして個々のウェルから、すぐにＴＮＦαレベルについてアッセイする。上清液におけるＴＮＦαの濃度を、製造業者の説明書に従って、ヒトＴＮＦαＥＬＳＩＳＡキットにより決定する。
【００５９】
活性化合物を、ＴＮＦαレベルの５０％阻害を引き起こす化合物の濃度（ＩＣ_５０）により特徴づける。このアッセイにおいて５０μＭ以下か又はそれに等しいＩＣ_５０を有する化合物は、活性的であると見なされる。好ましい化合物は、１０μＭ以下のＩＣ_５０を有する。最も好ましい化合物は、１μＭ以下のＩＣ_５０値を有する。
【００６０】
インビボアッセイ：
雄のＣ３Ｈ／ＨｅＮマウスに、１００ｎｇのＬＰＳのｉ．ｐ． 攻撃と同時に、その３０分前、６０分前又は１２０分前、化合物を、ｐ．ｏ． 又はｉ．ｐ． 又はｓ．ｃ． 投与する。個々のマウスについてのＴＮＦαの血清濃度を、特定のＥＬＩＳＡによるＬＰＳ攻撃の９０分後に決定する（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ６４， ７６９−７７４ （１９９６））。
このアッセイにおいて試験される化合物は、ＴＮＦαレベルが有意に低められる場合、活性的であると思われる。
【００６１】
それらの研究、及び当業者に知られているそれらの研究に基づけば、本発明の薬理学的に活性的な化合物が医薬的及び獣医学的使用のための医薬組成物を調製するために有用であることは容易に明らかである。化合物（Ｉ）及び同じ活性成分を含む医薬組成物は、ＴＮＦα低下のために予測される効果を有する。
表Ｉはインビトロ生物学的活性（ＴＮＦα阻害）を要約する。
【００６２】
【表１】

【００６３】
【表２】

【００６４】
【表３】

【００６５】
【表４】

【００６６】
【表５】

【００６７】
【表６】

【００６８】
例１．ジメチルカルバミン酸２−オキソ−２ Ｈ −３−ベンジル−４−メチル−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
【化１２】

【００６９】
段階１：
レソルシノール（５．０ｇ）及びエチル２−ベンジルアセトアセテート（１０．０ｇ）を、７０％硫酸（５０ｍｌ）において室温で混合する。その反応混合物を室温で一晩、撹拌し、そして氷水中に注ぐ。固形物を濾過し、そして水により洗浄する。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンから再結晶化し、２−オキソ−２Ｈ−３−ベンジル−４−メチル−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン（１０．５ｇ）を得る。
【００７０】
段階２：
ＤＭＦ（４ｍｌ）中、２−オキソ−２Ｈ−３−ベンジル−４−メチル−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン（１５０ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で室温でＮａＨ（６０％、２７ｍｇ）を添加する。ジメチルカルバモイルクロライド（７８μｌ）を、１５分間の撹拌の後、反応混合物に添加する。その反応混合物を１時間、撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３中に注ぐ。水性混合物をＥｔＯＡｃにより３度抽出する。組み合わされた有機抽出物を水により３度及びブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒蒸発により残留物を得、これを分離用ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上で精製し、無色の油状物として標記化合物（１６９ｍｇ）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ δ２．４４ （３ｈ， ｓ）， ３．０３ （３Ｈ， ｓ）， ３．１２ （３Ｈ， ｓ）， ４．０６ （２Ｈ， ｓ）， ７．０７−７．２６ （７Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ）； ＥＳＩＭＳ＝ｍ／ｚ３６０ （Ｍ＋Ｎａ）。
【００７１】
例２．ジメチルカルバミン酸２−オキソ−２ Ｈ −３−ベンジル−４−メチル−６−クロロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル
【化１３】

【００７２】
段階１：
４−クロロレソルシノール（２６．２５ｇ、０．１８２モル）及びエチル２−ベンジルアセトアセテート（４０ｇ、０．１８２モル）を、７０％硫酸（３５０ｍｌ）において０℃で混合する。その反応混合物を室温で７２時間、撹拌し、そして氷水中に注ぐ。固形物を濾過し、そして水により洗浄する。粗生成物をエタノール／クロロホルムから再結晶化し、６−クロロ−７−ヒドロキシクマリン中間体（３７．５２ｇ， ６８．７％）を得る。
【００７３】
段階２：
ＤＭＦ（１２ｍｌ）中、上記で得られた中間体（３００ｍｇ、１．０ｍモル）に、アルゴン雰囲気下で室温でＮａＨ（６０％、５０ｍｇ）を添加する。反応混合物を３０分間、撹拌し、そしてジメチルカルバモイルクロライド（０．１１ｍｌ）を添加する。反応混合物を室温で２４時間、撹拌し、そして氷水中に注ぐ。水性混合物をジエチルエーテルにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により粗固体を得、これをエタノールから再結晶化し、標記化合物（２７９ｍｇ、７５．２％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ δ２．４０（３Ｈ， ｓ）， ３．０３ （３Ｈ， ｓ）， ３．１５ （３Ｈ， ｓ）， ４．０４ （２Ｈ， ｓ）， ７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２４ （５Ｈ， ｍ）， ７．６３ （１Ｈ， ｓ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３７２ （Ｍ＋Ｈ）。
【００７４】
例３．ジメチルカルバミン酸２−オキソ−２ Ｈ −３−ベンジル−４−メチル−６−メトキシ−１−ベンゾピラン−７−イルエステルの調製
【化１４】

【００７５】
標記化合物を上記例に従って調製する。４−クロロレソルシノールの代わりに４−メトキシレソルシノールを出発材料として使用する。^１Ｈ ＮＭＲ δ２．４０（３Ｈ， ｓ）， ３．００ （３Ｈ， ｓ）， ３．１２ （３Ｈ， ｓ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ４．０５ （２Ｈ， ｓ）， ７．０１ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０ （１Ｈ， ｓ）， ７．２４ （５Ｈ， ｍ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３６８ （Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】
例４．ジメチルカルバミン酸２−オキソ−２ Ｈ −３−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾピラン−７−イルエステルの調製
【化１５】

【００７７】
ＬＨＤＭＳ（１．５ｍｌ， ＴＨＦ中、１．０Ｍ）を、ＴＨＦ中、カルバミン酸２−オキソ−３−ベンジル−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（１６９ｍｇ、例１を参照のこと）の溶液に、アルゴン雰囲気下で−７８℃で添加する。反応を、温度が０℃に上昇するまで、１時間、撹拌する。パラホルムアミドアルデヒド（３０ｍｇ、１ｍモル）を添加し、そして反応を室温でさらに１時間、撹拌する。反応混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃにより３度抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により粗生成を得、それを分離用ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン、９５：５）上で精製し、標記化合物（７６ｍｇ）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ δ２．９８ （３Ｈ， ｓ）， ３．０６ （２Ｈ， ｔ）， ３．１０ （３Ｈ， ｓ）， ３．６４ （２Ｈ， ｔ）， ４．０２ （２Ｈ， ｓ）， ７．００ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ）， ７．２０ （５Ｈ， ｍ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３６８ （Ｍ＋Ｈ）。
【００７８】
例５．ジメチルカルバミン酸２−オキソ− ２Ｈ −３−ベンジル−４−（２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾピラン−７−エステル
【化１６】

【００７９】
標記化合物を、上記例に従って調製する。パラホルムアルデヒドの代わりに２−ピリジンカルボキサルデヒドを使用する。^１Ｈ　ＮＭＲ δ２．９８（３Ｈ， ｓ）， ３．０８ （３Ｈ， ｓ）， ３．２８ （２Ｈ， ｍ）， ３．９０ （２Ｈ， ｄｄ）， ４．５０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．９０ （１Ｈ， ｍ）， ６，９８ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄ）， ７．１０−７．２５ （７Ｈ， ｍ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄｄｄ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄ）， ８．５０ （１Ｈ， ｄｄ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ４４５ （Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】
例６．ジメチルカルバミン酸２−オキソ−２ Ｈ −３−ベンジル−４−メチル−８−ホルミル−１−ベンゾピラン−７−イルエステルの調製
【化１７】

【００８１】
段階１：
２−オキソ−３−ベンジル−４−メチル−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（５１２ｍｇ、例１）及びＨＭＴＡ（１４０ｍｇ）をＴＦＡ（５ｍｌ）において混合する。反応混合物を一晩、加熱環流する。溶媒を減圧下で除去する。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ， ８４：１５）上で精製し、所望する８−ホルミルクマリン（１０７ｍｇ）及び６−ホルミルクマリン誘導体（３５ｍｇ）を得る。
【００８２】
段階２：
ＮａＨ（２７ｍｇ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中、８−ホルミルクマリン（９７．５ｍｇ）の溶液にアルゴン雰囲気下で室温で添加する。ジメチルカルバモイルクロライド（４８μｌ）を、１０分間の撹拌の後、前記溶液に添加する。反応混合物を室温で４時間、撹拌し、そして氷水中に注ぐ。水溶液をＥｔＯＡｃにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発後の残留物の分離用ＴＬＣ精製が標記化合物（３４ｍｇ）を付与する。^１Ｈ　ＮＭＲ δ２．４２ （３Ｈ， ｓ）， ３．０２ （３Ｈ， ｓ）， ３．１８ （３Ｈ， ｓ）， ４．０５ （２Ｈ， ｓ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ）， ７．１５−７．３０ （５Ｈ， ｍ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄ）， １０．６８ （１Ｈ， ｓ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３６６ （Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】
例７．ジメチルカルバミン酸２−オキソ−２ Ｈ −３−（４−フルオロベンジル）−４−ｎ−プロピル−ベンゾピラン−７−イルエステル
【化１８】

【００８４】
段階１：
ＮａＨ（４８０ｍｇ、６０％）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、エチルブチルアセテート（１．５８ｍｌ、１０ｍモル）の溶液にアルゴン雰囲気下で０℃で添加する。反応混合物を１５分間、撹拌し、そして４−フルオロベンジルブロマイド（１．３７ｍｌ、１１ｍモル）を添加する。次に反応混合物を６０℃に２時間、加熱する。反応混合物を氷冷却された飽和ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。残留物の濃縮及びシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理（ヘキサン；ＥｔＯＡｃ、７５：２５）により、無色の油状物として２−（ｐ−フルオロフェニルメチル）ブチリルアセテート（１．２１ｇ）を得る。
【００８５】
段階２：
上記で得られたケトエステル（８７９ｍｇ、３．３ｍモル）及びレソルシノール（３３０ｍｇ、３ｍモル）を、７０％硫酸５ｍｌにおいて室温で懸濁する。反応混合物を２時間、撹拌し、そして氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により、７−ヒドロキシルクマリン中間体を無色の固形物（２１７ｍｇ）として得る。
【００８６】
段階３：
ＤＭＦ（３ｍｌ）中、上記で得られたクマリン中間体（１２５ｍｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で室温でＮａＨ（１９ｍｇ）を添加する。反応混合物を１５分間、撹拌し、そしてジメチルカルバモイルクロライド（４５ｍｌ、０．４８ｍモル）を添加する。反応混合物をさらに１時間、撹拌し、そして氷水中に注ぐ。ＥｔＯＡｃによる３度、抽出し、そして有機抽出物を組合す。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。残留物の精製により標記化合物（１６２ｍｇ）を得る。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ１．００ （３Ｈ， ｔ）， １．４８ （２Ｈ， ｍ）， ２．８５ （２Ｈ， ｍ）， ３．００ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０ （３Ｈ， ｓ）， ４．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｍ）， ７．１４ （２Ｈ， ｍ）， ７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３８４ （Ｍ＋Ｈ）。
【００８７】
例８．ジメチルカルバミン酸２−オキソ−２ Ｈ −３−ベンジル−４−（ｍ−ピリジル）−１−ベンゾピラン−７−イルエステルの調製
【化１９】

【００８８】
段階１：
ＮａＨ（３００ｍｇ、６０％）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、メチルニコチノイルアセテート（８９６ｍｇ、５ｍモル）の溶液に、アルゴン雰囲気下で０℃で添加する。反応混合物を室温で１５分間、撹拌し、そして臭化ベンジル（０．３６ｍｌ）を添加する。反応混合物を一晩、加熱環流する。反応混合物を氷冷却された１ＮのＨＣｌ中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下での濃縮により、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル−２−ベンジル−ニコチノイルアセテート中間体（３８９ｍｇ）を得る。
【００８９】
段階２：
上記で得られたメチル２−ベンジル−ニコチノイルアセテート中間体を、７０％硫酸においてレソルシノール（１５９ｍｇ）と共に混合する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。氷水を反応混合物に添加し、次にＥｔＯＡｃにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により得られた残留物（４８０ｍｇ）を次の段階に直接的に使用する。
【００９０】
段階３：
段階２で得られたクマリン中間体（１７０ｍｇ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解する。ＮａＨ（６０％， ４２ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下で０℃で前記溶液に添加する。１０分間の撹拌の後、ジメチルカルバモイルクロライド（７２μｌ）を添加する。反応混合物を、室温で一晩、撹拌し、その後、それを氷水中に注ぐ。ＥｔＯＡｃにより３度、抽出し、そして組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により残留物を得、これを分離用ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ、９５：５）上で精製し、標記化合物（４０．５ｍｇ）を得る。^１Ｈ　ＮＭＲ δ３．００ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０ （３Ｈ， ｓ）， ３．７８ （２Ｈ， ｄｄ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄ）， ６．９２ （２Ｈ， ｍ）， ７．１５ （４Ｈ， ｍ）， ７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．４５ （１Ｈ， ｍ）， ８．４２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．７８ （１Ｈ， ｂｒｓ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ４０１ （Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
例９．ジメチルカルバミン酸２−オキソ−２ Ｈ −３−ベンジル−４−メチル−６−シアノ−１−ベンゾピラン−７−イルエステルの調製
【化２０】

【００９２】
段階１：
２−オキソ−２Ｈ−３−ベンジル−４−メチル−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン（２６６ｍｇ、１ｍモル、例１を参照のこと）を、ＴＦＡ（１０ｍｌ）に室温で溶解する。ＮＩＳ（２４８ｍｇ、１．１ｍモル）を添加し、そして反応混合物を１２時間、撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発の後に得られる粗生成物を、ＭｅＯＨから再結晶化し、６−ヨード誘導体（１１２ｍｇ）を得る。
【００９３】
段階２：
ＮａＨ（４８ｍｇ、６０％）を、ＤＭＦ５ｍｌ中、上記で得られた６−ヨードクマリン（３９２ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で室温で添加する。１５分間の撹拌の後、ジメチルカルバモイルクロライド（０．１１ｍｌ、１．２ｍモル）を添加し、そして反応混合物をさらに４時間、撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。濃縮、及び分離用ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）による精製により、６−ヨードカルバミン酸エステル中間体（４４０ｍｇ）を得る。
【００９４】
段階３：
上記で得られたヨードカルバメート中間体（６０ｍｇ、０．１３ｍモル）及びＣｕＣＮ（１７ｍｇ、０．１９ｍモル）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）において混合する。混合物を窒素雰囲気下で１３０℃で５時間、加熱する。反応混合物を氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃにより３度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。粗残留物の減圧下での濃縮及び精製により、標記化合物（２３ｍｇ）を得る。^１Ｈ　ＮＭＲ δ２．４２ （３Ｈ， ｓ）， ３．０２ （３Ｈ， ｓ）， ３．２０ （３Ｈ， ｓ）， ４．０２ （２Ｈ， ｓ）， ７．２０ （５Ｈ， ｍ）， ７．４０ （１Ｈ， ｓ）， ７．８２ （１Ｈ， ｓ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３６３ （Ｍ＋Ｈ）。
【００９５】
例 １０．ジメチルカルバミン酸２−オキソ−２ Ｈ −３−ベンジル−４−メチル−５−フルオロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステルの調製
【化２１】

【００９６】
段階１：
１−フルオロ−３，５−ジヒドロキシベンゼン（１．０ｇ、７．８ｍモル）及びエチル２−ベンジルアセトアセテート（１．７２ｇ、７．８ｍモル）を、７０％硫酸２０ｍｌにおいて室温で懸濁する。反応混合物を２４時間、撹拌し、そして氷水中に注ぐ。固形物を濾過し、そして水により洗浄する。黄色の粗生成物を温エタノールから再結晶化し、７−ヒドロキシクマリン中間体（９２９ｍｇ、４２％）を得る。
【００９７】
段階２：
無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中、ＮａＨ（６０％、４５ｍｇ、１．０５ｍモル）の懸濁液に、７−ヒドロキシクマリン中間体（２００ｍｇ、０．７ｍモル）を、アルゴン雰囲気下で室温で添加する。懸濁液を、３０分間、撹拌し、その後、ジメチルカルバモイルクロライド（１００μｌ、１．０５ｍモル）に添加する。反応混合物を一晩、撹拌し、水性エーテル中に注ぐ。次に、エーテルを水、ブラインにより２度、洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により残留物を得、これを分離用ＴＬＣ（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＣＮ、９５：５）上で精製し、無色の油状物として標記化合物（１３５ｍｇ）を得る。^１Ｈ　ＮＭＲ δ２．５３ （３Ｈ， ｓ）， ３．０１ （３Ｈ， ｓ）， ３．０８ （３Ｈ， ｓ）， ４．０３ （２Ｈ， ｓ）， ６．８４ （１Ｈ， ｍ）， ６．３ （１Ｈ， ｓ）， ７．１７ （１Ｈ， ｍ）， ７．２３ （４Ｈ， ｍ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３５６ （Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
例 １１．ジメチルカルバミン酸２−オキソ−２ Ｈ −３−（ｐ−ピリジニルメチル）−４−メチル−６−クロロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステルの調製
【化２２】

【００９９】
段階１：
エチルアセトアセテート（５．２０ｇ）、ピリジン−４−アルデヒド（４．２８ｇ）、ピペリジン（０．４ｍｌ）及びＡｃＯＨ（０．２ｍｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）において窒素雰囲気下で室温で混合する。反応混合物を一晩、撹拌し、そして溶媒を除去する。残留物をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解する。１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加し、そして反応混合物を水素下で７時間、室温で撹拌する。セライト（商標）濾過の後の減圧下での濃縮により、無色の油状物としてエチル２−（４−ピリジルメチル）アセトアセテート（８．０ｇ）を得る。
【０１００】
段階２：
上記で得られたケトエステル（４．５９ｇ）及び４−クロロレゾルシノール（３．０ｇ）を、７０％硫酸１０ｍｌに室温で懸濁する。反応混合物を一晩、撹拌し、そして水中に注ぎ、そして水性ＮａＯＨ（ｐＨ＝７．０）により中和する。水性混合物をＥｔＯＡｃにより３度、抽出する。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発の後に得られる粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２から再結晶化し、２−オキソ−２Ｈ−３−（４−ピリジニルメチル）−４−メチル−６−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン（２９１ｍｇ）を得る。
【０１０１】
段階３：
ＤＭＦ（３ｍｌ）中、２−オキソ−２Ｈ−３−（４−ピリジニルメチル）−４−メチル−６−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン（１００ｍｇ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２０ｍｇ）を、窒素雰囲気下で室温で添加する。ジメチルカルバモイルクロライド（４６μｌ）を、１５分間の撹拌の後、反応混合物に添加する。反応混合物を一晩、撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３中に注ぐ。水性混合物を、ＥｔＯＡｃにより３度、抽出する。組合された有機抽出物を水、ブラインにより３度、洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により残留物を得、これを分離用ＴＬＣ（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ、９７：３）上で精製、無色の油状物として標記化合物（６１ｍｇ）を得る。^１Ｈ　ＮＭＲ δ２．４１ （３Ｈ， ｓ）， ３．０５ （３Ｈ， ｓ）， ３．１８ （３Ｈ， ｓ）， ４．０５ （２Ｈ， ｓ）， ７．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ７．２８ （１Ｈ， ｓ）， ７．６７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．９Ｈｚ） ； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３９５ （Ｍ＋Ｎａ）。
【０１０２】
例 １２．ジメチルカルバミン酸２−オキソ−２ Ｈ −３−（ｍ−アセチルアミドベンジル）−４−メチル−６−クロロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステルの調製
【化２３】

【０１０３】
段階１：
ＮａＨ （１．９４ｇ， ６０％）をＴＨＦ中、エチルアセトアセテート（６．０２ｇ）の溶液に窒素雰囲気下で０℃で添加する。反応混合物を室温で１５分間、撹拌し、そして３−ニトロベンジルブロマイド（１０ｇ）を添加する。反応混合物を室温で一晩、撹拌する。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃにより２度、抽出する。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下での濃縮により残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー上で精製し、エチル２−（３−ニトロベンジル）−アセトアセテート（１２ｇ）を得る。
【０１０４】
段階２：
上記で得られたケトエステル中間体（５．５ｇ）を、７０％硫酸において、４−クロロレソルシノール（３．０ｇ）と共に混合する。反応混合物を室温で３日間、撹拌し、そして水中に注ぐ。固形物を濾過し、そして水により洗浄する。粗生成物をアセトン及びヘキサンから再結晶化し、２−オキソ−２Ｈ−３−（３−ニトロベンジル）−４−メチル−６−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン（３．２０ｇ）を得る。
【０１０５】
段階３：
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、２−オキソ−２Ｈ−３−（３−ニトロベンジル）−４−メチル−６−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン（２００ｍｇ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２８ｍｇ）を、窒素雰囲気下で室温で添加する。ジメチルカルバモイルクロライド（８０μｌ）を、１５分間の撹拌の後、反応混合物に添加する。反応混合物を一晩、撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３中に注ぐ。水性混合物をＥｔＯＡｃにより３度、抽出する。組合された有機抽出物を水により３度及びブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により残留物を得、ＣＨ_２Ｃｌ_２及びヘキサンから再結晶化し、ジメチルカルバミン酸２−オキソ−２Ｈ−３−（３−ニトロベンジル）−４−メチル−６−クロロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（２１４ｍｇ）を得た。
【０１０６】
段階４：
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、２−オキソ−２Ｈ−３−（３−ニトロベンジル）−４−メチル−６−クロロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（１８７ｍｇ）の溶液に、ＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（５０６ｍｇ）を添加する。反応混合物を室温で４時間、撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３中に注ぐ。水性混合物を、ＥｔＯＡｃにより３度、抽出する。組合された有機抽出物を水及びブラインにより３度、洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により、残留物を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２及びヘキサンから再結晶化し、ジメチルカルバミン酸２−オキソ−２Ｈ−３−（３−アミノベンジル）−４−メチル−６−クロロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（１３９ｍｇ）を得る。
【０１０７】
段階５：
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）中、２−オキソ−２Ｈ−３−（３−アミノベンジル）−４−メチル−６−クロロ−１−ベンゾピラン−７−イルエステル（１０６ｍｇ）の溶液を、ＡｃＣｌ（３９μｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１１４μｌ）を室温で添加する。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３中に注ぐ。水性混合物ＣＨ_２Ｃｌ_２をにより３度、抽出する。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により残留物を得、それをＣＨ_２Ｃｌ_２及びヘキサンから再結晶化し、標記化合物（８７ｍｇ）を得る。^１Ｈ　ＮＭＲ δ２．１２ （３Ｈ， ｓ）， ２．４２ （３Ｈ， ｓ）， ３．０５ （３Ｈ， ｓ）， ３．１７ （３Ｈ， ｓ）， ４．０３ （２Ｈ， ｓ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．２０−７．３０ （４Ｈ， ｍ）， ７．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｓ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ４５１ （Ｍ＋Ｎａ）。
【０１０８】
例 １３．ジメチルチオカルバミン酸 Ｓ −２−オキソ−２ Ｈ −３−ベンジル−４−メチル−１−ベンゾピラン−７−イルエステルの調製
【化２４】

【０１０９】
段階１：
ＮａＨ（９０ｍｇ、６０％， ２．２５ｍモル）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中、２−オキソ−２Ｈ−３−ベンジル−４−メチル−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン（５００ｍｇ、１．８８ｍモル、例１）の溶液にアルゴン雰囲気下で０℃で添加する。１０分間の撹拌の後、ジメチルチオカルバモイルクロライド（２８０ｍｇ、２．２５ｍモル）を反応中に導入する。反応混合物を室温で２時間、撹拌し、そして水中に注ぐ。反応混合物をＥｔＯＡｃにより３度、抽出する。溶媒の蒸発により粗残留物を得、これをＭｅＯＨから再結晶化し、所望するチオカルバミン酸Ｏ−エステル中間体（３９３ｍｇ）を得る。
【０１１０】
段階２：
上記で得られたチオカルバミン酸Ｏ−エステル（３４０ｍｇ）を、ジフェニルエーテルに溶解し、そしてその混合物を２２０℃まで４時間、加熱する。反応混合物を、短いシリカゲルカラムに直接的に通し、標記化合物（３３０ｍｇ）を得る。^１Ｈ　ＮＭＲ δ２．４０ （３Ｈ， ｓ）， ３．００−３．１０ （６Ｈ， ｂｒｓ）， ４．０２ （２Ｈ， ｓ）， ７．０８−７．３０ （５Ｈ， ｍ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ）， ７．４８ （１Ｈ， ｓ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３５４ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
例 １４．
表７〜１２における化合物は、示される例に従って調製される。
Ｒ_７がジメチルカルバモイルオキシ基である式（Ｉ）の化合物。さらに、単純に言及すると、Ｒ_３は構造式及び次の表においては、“Ａｒ（メチレン）”又は“ＡｒＣＨ_２”として言及され、そして従って、Ａｒのみが表において定義されている。
【化２５】

【０１１２】
【表７】

【０１１３】
【表８】

【０１１４】
【表９】

【０１１５】
【表１０】

【０１１６】
【表１１】

【０１１７】
【表１２】

【０１１８】
例 １５．２−オキソ−２ Ｈ −３−ベンジル−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシル）−１−ベンゾピランの調製
【化２６】

【０１１９】
ＮａＨ（６０％、９ｍｇ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中、２−オキソ−２Ｈ−３−ベンジル−４−メチル−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン（５０ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で温室で添加する。１５分間の撹拌の後、２−ブロモピリミジン（３６ｍｇ）を前記混合物に添加する。反応混合物を６０℃で５日間、加熱する。反応混合物を室温に冷却し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３中に注ぐ。その水性混合物をＥｔＯＡｃにより２度、洗浄する。組合された有機抽出物を水及びブラインにより３度、洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により残留物を得、これを分離用ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）上で精製し、無色の油状物として標記化合物（５４ｍｇ）を得る。^１Ｈ　ＮＭＲ δ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ４．０８ （２Ｈ， ｓ）， ７．１０−７．３０ （８Ｈ， ｂｒｓ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， ８．９Ｈｚ）， ８．５９ （２Ｈ， ｄ， ４．９５Ｈｚ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３６７ （Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２０】
例 １６．２−オキソ−２ Ｈ −３−ベンジル−４−メチル−６−クロロ−７−（ピリミジン−２−イルオキシル）−１−ベンゾピランの調製
【化２７】

【０１２１】
ＮａＨ（６０％、４８ｍｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、２−オキソ−２Ｈ−３−ベンジル−４−メチル−６−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン（３００ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で温室で添加する。１５分間の撹拌の後、２−ブロモピリミジン（１９０ｍｇ）を前記混合物に添加する。反応混合物を１００℃で２日間、加熱する。反応混合物を室温に冷却し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３中に注ぐ。その水性混合物をＥｔＯＡｃにより２度、洗浄する。組合された有機抽出物を水及びブラインにより３度、洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により残留物を得、これを分離用ＴＬＣ（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ、９９：１）上で精製し、無色の油状物として標記化合物（２５７ｍｇ）を得る。^１Ｈ　ＮＭＲ δ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ４．０８ （２Ｈ， ｓ）， ７．１０−７．３０ （７Ｈ， ｂｒｓ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄ）， ８．５９ （２Ｈ， ｄ， ４．６Ｈｚ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３６７ （Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２２】
例 １７．２−オキソ−２ Ｈ −３−（３−ピリジルメチル）−４−メチル−６−クロロ−７−（ピリミジン−２−イルオキシル）−１−ベンゾピランの調製
【化２８】

【０１２３】
ＮａＨ（６０％、１６ｍｇ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中、２−オキソ−２Ｈ−３−（３−ピリジルメチル）−４−メチル−６−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン（１００ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で温室で添加する。１５分間の撹拌の後、２−ブロモピリミジン（６３ｍｇ）を前記混合物に添加する。反応混合物を１００℃で２日間、加熱する。反応混合物を室温に冷却し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３中に注ぐ。その水性混合物をＥｔＯＡｃにより２度、洗浄する。組合された有機抽出物を水及びブラインにより３度、洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により残留物を得、これを分離用ＴＬＣ（１００％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、無色の油状物として標記化合物（２８ｍｇ）を得る。^１Ｈ　ＮＭＲ δ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ４．０６ （２Ｈ， ｓ）， ７．１３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ）， ７．１９−７．２４ （１Ｈ， ｍ）， ７．３０（１Ｈ， ｓ）， ７．６１（１Ｈ， ｄ， ７．９Ｈｚ）， ７．７４ （１Ｈ， ｓ）， ８．４６ （１Ｈ， ｍ），８．５５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ８．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ４０２ （Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２４】
例 １８．２−オキソ−２ Ｈ −３−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）−６−クロロ−７−（ピリミジン−２−イルオキシル）−１−ベンゾピランの調製
【化２９】

【０１２５】
ＬＨＤＭＳ（１．０Ｍ、０．７５ｍｌ）を、ＴＨＦ中、２−オキソ−２Ｈ−３−ベンジル−４−メチル−６−クロロ−７−（ピリミジン−２−イルオキシル）−１−ベンゾピラン（１８９ｍｇ、例１６）の溶液に、アルゴン雰囲気下で２０℃で添加する。反応混合物を１時間、撹拌し、そしてパラホルムデヒド（３０ｍｇ）を添加する。反応混合物を室温で一晩、撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム中に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃにより３度、抽出する。組合された有機抽出物を１ＨのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により粗残留物を得、これを分離用ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン、９５：５）上で精製し、標記化合物（４９ｍｇ）を得る。^１Ｈ　ＮＭＲ δ３．１５ （２Ｈ， ｔ）， ３．８０ （２Ｈ， ｔ）， ４．１０ （２Ｈ， ｓ）， ７．０９ （１Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．２５ （７Ｈ， ｍ）， ７．７９ （１Ｈ， ｓ）， ８，４８ （２Ｈ， ｄ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ４０９ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
例 １９．２−オキソ−２ Ｈ −３−（ｍ−エトキシカルボニル−アセチルアミノベン ジル）−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシル）−１−ベンゾピランの調製
【化３０】

【０１２７】
段階１：
上記で得られたエチル２−（３−ニトロベンジル）−アセトアセテート（２．６５ｇ）を、７０％硫酸においてレソルシノール（１．１ｇ）と共に混合する。反応混合物を室温で３日間、撹拌し、そして水中に注ぐ。水性混合物をＥｔＯＡｃにより３度、抽出し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により、２−オキソ−２Ｈ−３−（３−ニトロベンジル）−４−メチル−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン（２．２０ｇ）を得る。
【０１２８】
段階２：
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、２−オキソ−２Ｈ−３−（３−ニトロベンジル）−４−メチル−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン（４００ｍｇ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、６２ｍｇ）を、窒素雰囲気下で室温で添加する。２−ブロモピリミジン（３０６ｍｇ）を、１５分間の撹拌の後、反応混合物に添加する。反応混合物を９０℃で２時間、撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３中に注ぐ。その水性混合物をＥｔＯＡｃにより３度、抽出する。組合された有機抽出物を、水及びブラインにより３度、洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により残留物を得、これをＥｔ_２Ｏから再結晶化し、２−オキソ−２Ｈ−３−（３−ニトロベンジル）−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシル）−１−ベンゾピラン（４０４ｍｇ）を得る。
【０１２９】
段階３：
ＥｔＯＡｃ（１０ｍｇ）及びＡｃＯＨ（２ｍｌ）中、２−オキソ−２Ｈ−３−（３−ニトロベンジル）−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシル）−１−ベンゾピラン（２７０ｍｇ）の溶液に、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加する。反応混合物を水素下で一晩、室温で撹拌し、そしてセライト（商標）を通して濾過する。溶媒の蒸発により残留物を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２及びヘキサンから再結晶化し、２−オキソ−２Ｈ−３−（３−アミノベンジル）−４−メチル−１７−（ピリミジン−２−イルオキシル）−１−ベンゾピラン（１９０ｍｇ）を得る。
【０１３０】
段階４：
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）中、２−オキソ−２Ｈ−３−（３−アミノベンジル）−４−メチル−７−（ピリミジン−２−イルオキシル）−１−ベンゾピラン（７０ｍｇ）の溶液に、エチルマロニルクロライド（３７μｌ）及びＥｔ_３Ｎ（８１μｌ）を室温で添加する。反応混合物を、室温で一晩、撹拌し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３中に注ぐ。その水性混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２により３度、抽出する。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により残留物を得、それを分離用ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、標記化合物（７６ｍｇ）を無色の油状物として得る。^１Ｈ　ＮＭＲ δ１．３１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２５Ｈｚ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ３．４４ （２Ｈ， ｓ）， ４．０６ （２Ｈ， ｓ）， ４．２５ （１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２５Ｈｚ）， ７．００−７．３０ （５Ｈ， ｍ）， ７．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．４０−７．５０ （２Ｈ， ｍ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ９．１０ （１Ｈ， ｂｒｓ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ４９６ （Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３１】
例 ２０．
表１３〜１５における化合物は示される例に従って調製される。
Ｒ_７がピリミジン−２−イルオキシル基である式（Ｉ）の化合物。さらに、単純に言及すれば、Ｒ_３は構造式及び次の表においては、“Ａｒ（メチレン）”又は“ＡｒＣＨ_２”として言及され、そして従って、Ａｒのみが表に定義される。
【化３１】

【０１３２】
【表１３】

【０１３３】
【表１４】

【０１３４】
【表１５】

【０１３５】
例 ２１．２−オキソ−３−ベンジル−４−メチル−７−（チアゾール−２−イルオキシル）−２ Ｈ −１−ベンゾピランの調製
【化３２】

ＮａＨ（６０％、１８ｍｇ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中、２−オキソ−２Ｈ−３−ベンジル−４−メチル−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン（１００ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で温室で添加する。１５分間の撹拌の後、２−ブロモチアゾール（４０μｌ）を前記混合物に添加する。反応混合物を１００℃で２日間、加熱する。反応混合物を室温に冷却し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３中に注ぐ。その水性混合物をＥｔＯＡｃにより２度、洗浄する。組合された有機抽出物を水及びブラインにより３度、洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により残留物を得、これを分離用ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）上で精製し、無色の油状物として標記化合物（２２ｍｇ）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ δ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ４．０７ （２Ｈ， ｓ）， ６．９１（１Ｈ， ｄ）， ７．１５−７．３２ （８Ｈ， ｍ）， ７．６５（１Ｈ， ｍｄ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３７２ （Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３６】
例 ２２．
表１６における化合物は例２１に従って調製される。
Ｒ_７がチアゾール−２−イルオキシル基である式（Ｉ）の化合物。さらに、単純に言及すれば、Ｒ_３は構造式及び下記表においては、“Ａｒ（メチレン）”又は“ＡｒＣＨ_２”として言及され、そして従ってＡｒのみが表において定義される。
【化３３】

【０１３７】
【表１６】

【０１３８】
例 ２３．２−オキソ−３−ベンジル−４−メチル−７−ビニル−２ Ｈ −１−ベンゾ ピランの調製
【化３４】

【０１３９】
段階１：
無水トリフル酸（ｔｒｉｆｌｉｃ）（０．３８ｍｌ） を、２，６−ルチジン（３ｍｌ）中、２−オキソ−２Ｈ−３−ベンジル−４−メチル−７−ヒドロキシ−１−ベンゾピラン（２８４ｍｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で室温で添加する。反応混合物を室温で１２時間、撹拌し、そして氷水中に注ぐ。水性混合物をＥｔＯＡｃにより３度、抽出し、そして組合された有機抽出物を１ＮのＨＣｌ、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。シリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）による粗残留物の精製により、トリフレート中間体を定量的収率（４３０ｍｇ）で得る。
【０１４０】
段階２：
上記で得られたトリフレート中間体（５０ｍｇ、０．１２ｍモル）を、２ｍｌのＮＭＰにおいて、ＬｉＣｌ（１５ｍｇ）、トリフリルホスフィン（２ｍｇ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３ と共に、アルゴン雰囲気下で室温で混合する。トリブチルビニル錫を前記溶液に滴下し、そしてその反応混合物を一晩、撹拌する。弗化カリウムを添加し、そしてその混合物をＥｔＯＡｃにより３度、抽出し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。残留物の濃縮、及び分離用ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製により、表記化合物（２６ｍｇ）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ δ２．４０ （３Ｈ， ｓ）， ４．０２ （２Ｈ， ｓ）， ５．４０ （１Ｈ， ｄ）， ５．８２ （１Ｈ， ｄ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．１５−７．３０ （７Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｍ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ２７７ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
例 ２４．２−オキソ−３−ベンジル−４−メチル−７−（ Ｎ， Ｎ −ジメチルアミノカルボキシジフルオロメチル）− １Ｈ −ベンゾピランの調製
【化３５】

【０１４２】
階段１：
ジオキサン（３５０ｍｌ）及び水（７５ｍｌ）中、２−オキソ−３−ベンジル−４−メチル−７−ビニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１６．０ｇ、例２３）の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＨ中、オスミウムテトラオキシド（１．４５ｍモル）を添加する。反応混合物を室温で３０分間、撹拌し、そして過ヨウ化ナトリウム（３０ｇ）を少しづつ添加する。固形物を、３０分間の撹拌の後、濾過し、そして濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間に分ける。有機層をさらに水により洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。有機溶媒の蒸発により、所望する７−ホルミルクマリン中間体（１２．０ｇ）を得る。
【０１４３】
段階２：
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）中、上記中間体（１．５ｇ）及びＺｎＩ_２（１７２ｍｇ）の混合物に、ＴＭＳＣＮ（１．４４ｍｌ）を室温で添加する。その混合物を１６時間、撹拌し、そして２％ＨＣｌ（５０ｍｌ）により急冷する。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出し、そしてセライト（商標）のパッドを通す。有機抽出物をＩＮのＨＣｌ、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。有機溶媒の蒸発により、残留物を得、これを２．５ｍｌのＴＦＡにより３０分間、処理する。溶媒の蒸発及び粗生成物のシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１：１）による精製により、所望するシアノヒドリン中間体（１．３４ｇ、８２％）を得る。
【０１４４】
段階３：
上記で得られたシアノヒドリン（１．２ｇ）中間体を、酢酸（５０ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）に溶解し、そして室温で６８時間、撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃにより３度、抽出する。有機抽出物を１ＮのＨＣｌ、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により粗α−ヒドロキシ酸（１．０５ｇ）を得、これをさらに精製しないで直接的に使用する。
【０１４５】
段階４：
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、上記で得られたα−ヒドロキシ酸（４００ｍｇ）の溶液に、Ｍｅ_２Ｎ， Ｅｔ_３Ｎ （０．３４ｍｌ）， 続いてＰｙＢＯＰ（１．２８ｇ）を室温で添加する。反応混合物を２時間、撹拌し、そして溶媒を蒸発する。残留物をＥｔＯＡｃにより希釈し、そして１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。残留物を分離用ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ、１０：１：０．５）により精製し、α−ヒドロキシアミド（２３３ｍｇ、５４％）を得る。
【０１４６】
段階５：
ＰＤＣ（１０６ｍｇ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中、α−ヒドロキシアミド（６６ｍｇ）の溶液に室温で添加する。反応混合物を１６時間、撹拌し、そしてセライト（商標）のパッドを通して濾過する。濾液を濃縮し、そして分離用ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ、２０：１）上で精製し、ケトアミド誘導体（４２ｍｇ、６５％）を得る。
【０１４７】
段階６：
ＤＡＳＴを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、ケトアミド中間体（２１ｍｇ）に室温で添加する。反応混合物を１６時間、撹拌する。ジクロロメタンを除去し、そしてもう１つの部分のＤＡＳＴを添加し、そして反応混合物を６０℃で２４時間、加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、そしてブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。有機溶媒の除去の後、残留物の精製により、標記化合物（１２．０ｍｇ、６３％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ δ２．４２ （３Ｈ， ｓ）， ３．０４ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０ （３Ｈ， ｓ）， ４．０８ （２Ｈ， ｓ）， ７．１８ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．３０ （３Ｈ， ｍ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ）， ７．５０ （１Ｈ， ｓ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３７２ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
例 ２５．２−オキソ−３−ベンジル−４−メチル−７−（２−アミノイミダゾール−１−イル−メチル）−１ Ｈ −ベンゾピランの調製
【化３６】

【０１４９】
段階１：
硼水素化ナトリウム（２０．８ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）及びＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物中、Ｃ−７ホルミルクマリン（１３９ｍｇ、例２４、段階１）及びアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．２９ｍｌ、２ｍモル）の溶液に室温で添加する。スプーン一杯の硫酸マグネシウムを添加し、そして反応混合物を２４時間、撹拌する。固形物を濾過し、そしてＭｅＯＨにより洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、そして水及びブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウムに上で乾燥する。溶媒の蒸発の後の残留物の精製により、アミン中間体（１４４ｍｇ）を得る。
【０１５０】
段階２：
上記で得られたアミン中間体（１３４ｍｇ、０．３４ｍモル）を、酢酸（０．２ｍｌ）及び水（０．８ｍｌ）の混合された溶媒中、シアンアミド（１４４ｍｇ、３．４ｍモル）により処理する。反応混合物を８０℃で一晩、加熱する。溶媒を減圧下で蒸発する。残留物をアセトンとエーテルとの間に分ける。沈殿物を濾過し、そして分離用ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ、８５：１５）上で精製し、標記化合物を酢酸塩（４１ｍｇ）として得る。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ２．４０ （３Ｈ， ｓ）， ４．０２ （２Ｈ， ｓ）， ５．１９ （２Ｈ， ｓ）， ６．８２ （２Ｈ， ｄ）， ７．１０−７．３０ （７Ｈ， ｍ）， ７．７９ （１Ｈ， ｄ）； ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３４６ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
例 ２６．
表１７における化合物は、示される例に従って調製される。
Ｒ_３がベンジルであり、そしてＲ_４がメチルである式（Ｉ）の化合物。さらに、単純に言及すれば、Ｒ_３は構造式及び次の表においてフェニルメチレンとして言及され、そして表において定義される例においては、Ｒ_３としてフェニルメチレンを有する。
【０１５２】
【化３７】

【０１５３】
【表１７】

【０１５４】
【表１８】

【０１５５】
前述の態様の修飾は、技術的状態を考えて明細書の案内を与える場合、当業者の範囲内である。
本明細書に記載されるすべての文献は、引用により本明細書に組み込まれる。
本発明の特定の態様が記載されて来たが、本発明の種々の変更及び修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは当業者に明らかであろう。本発明の範囲内にあるそのようなすべての修飾を、付随する特許請求の範囲において包含することが意図される。

Claims (21)

1. ＴＮＦαの阻害量の下記式：
   

   

   ［式中、Ｒ_１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル又はハロであり；
   Ｒ_２は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、フェニル又は置換されたフェニルであり、ここでＲ_１及びＲ_２は一緒になってアルキレン環又はヘテロアルキレン環を形成することができ；
   Ｒ_３は、アリールメチレン又は置換されたアリールメチレンであり、ここで前記置換は前記アリール環上に存在し；
   Ｒ_４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（フェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、メトキシ又はメチルチオにより置換された）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、ベンジル、置換されたフェニルメチレン、フェニル又は置換されたフェニル、又はヘテロアリールであり、ここでいずれかの６員のヘテロアリールにおいては、ヘテロ原子は１又は２個の窒素原子から成り、そしていずれかの５員のヘテロアリールにいおいては、ヘテロ原子は１〜３個のＯ， Ｎ又はＳから成り、そしてれフェニル又はヘテロアリール上の置換はハロ、フェニル、Ｃ１又はＣ２アルキルによるものであり；
   Ｒ_５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ又はＯＣＯＮＲ_１Ｒ_２であり；
   Ｒ_６は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ニトロ又はホルミルであり；
   Ｒ_７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、ＣＲ_１４Ｒ_１４Ｒ_１， ＳＣＯＮＲ_１Ｒ_２， ＯＣＳＮＲ_１Ｒ_２， （Ｃ１−Ｃ４アルキル） ＯＣＯＮＲ_１Ｒ_２， ＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_１， ＮＲ_１ＣＯＯＲ_１３， ＮＲ_１ＣＯＲ_１ＯＣＯＲ_２， ＮＲ_１ＣＨ_２ＣＨＲ_１１， ＮＣＯＮＲ_１Ｒ_２ＣＨ_２ＣＨＲ_１１， ＮＲ_１Ｃ＝ＮＨＮＲ_１， ＮＣＯＮＲ_１ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＲ_１１， ＮＲ_１ＣＯＲ_１， ＮＲ_１ＣＯＲ_９， ＮＲ_１ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ_２， ＣＯＲ_１， ＣＨＲ_１Ｒ_１， ＣＨ_２ＮＲ_１Ｒ_２， ＣＨ_２ＮＲ_１ＣＯＯＲ_１３， ＣＮ， ＣＨ＝ＮＯＲ_１， ＣＨ_２ＯＰＯ（ＯＲ_１）（ＯＲ_２）， ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨＲ_１０， ＣＯＲ_９， ＣＨＲ_１， ＣＨＲ_１ＣＮ， ＣＨＲ_１ＣＯＯＲ_１， ＣＨＲ_９Ｒ_１０， ＣＨＲ_１ＯＣＯＮＲ_１Ｒ_２， ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨＲ_１１， （Ｃ１−Ｃ４アルキル） カルボニル、Ｒ_９， ＯＲ_９， ＳＲ_１， ＳＯＲ_１， ＳＯ_２Ｒ_１， ＣＨ_２Ｒ_１， ＣＲ_１２Ｒ_１２Ｒ_９， ＣＨ_２ＮＲ_１ＣＯＯＲ_２， （Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ_１， （Ｃ１−Ｃ２アルキレン）ＯＲ_９， ＣＲ_１Ｒ_１２Ｒ_２， ＣＲ_１Ｒ_１２Ｒ_９， ＣＲ_１２Ｒ_１ＰＯ（ＯＲ_１）（ＯＲ_２）， ＣＯＣＯＮＲ_１Ｒ_２， Ｃ≡ＣＲ_１０， ＣＮ， ＣＦ_２Ｒ_９， ＣＨ_２ＳＯＲ_１， ＣＨ_２ＳＯＲ_９， ＮＲ_１Ｒ_２，　ＮＲ_１Ｒ_９， ＮＲ_１ＣＯＲ_２， Ｒ_１ＣＯＲ_９， ＯＣＯＮＲ_１Ｒ_２， ＣＲ_１２Ｒ_１ＣＯＮＲ_１Ｒ_２， ＣＨ_２ＮＲ_１Ｒ_２， ＣＯＮＲ_１Ｒ_２， ＣＨ_２ＳＲ_９又はＮＲ_１ＣＯＮＲ_１Ｒ_２であり；
   Ｒ_８は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ホルミル又はＣ１−Ｃ４カルボニルであり；
   Ｒ_９は、５又は６員の単環の複素環又は８〜１０員の二環の複素環であり、ここでＲ_９が６員の複素環である場合、ヘテロ原子は１〜３個のＮ原子であり、そして複素環が５員であり、そしてＯ， Ｎ又はＳから選択された１又は２個のヘテロ原子を有する場合、及びＲ_９が８〜１０員の二環の複素環である場合、ヘテロ原子は１又は３個のＮ原子であるか、又はＯ， Ｎ又はＳから選択された１〜３個のヘテロ原子であり；
   Ｒ_１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリメチルシリル又はＳＯ_２Ｒ_１１であり；
   Ｒ_１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル又はＣ１−Ｃ２ハロアルキルであり；
   Ｒ_１２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル又はハロであり；
   Ｒ_１３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル又はＣ１−Ｃ２ハロアルキルであり；
   Ｒ_１４は、水素又はハロである］
   で表される化合物及び医薬的に許容できるその塩の医薬組成物における使用。
2. 前記処理される疾病が、免疫炎症性疾患である請求項１記載の使用。
3. 前記処理される疾病が、自己免疫疾病である請求項１記載の使用。
4. 請求項１記載の用途に使用される医薬組成物。
5. 薬剤を調製するためへの請求項４記載の組成物の使用。
6. 自己免疫疾患を処理するための薬剤を調製するためへの請求項４記載の組成物の使用。
7. 免疫炎症性疾患を処理するための薬剤を調製するためへの請求項４記載の組成物の使用。
8. 肺疾患の処理方法であって、前記処理のために効果的な量の請求項１記載の化合物を前記処理の必要な患者に投与することを含んで成る方法。
9. 免疫炎症性及び自己免疫疾患の処理方法であって、前記処理のために効果的な量の請求項１記載の化合物を前記処理の必要な患者に投与することを含んで成る方法。
10. 請求項１記載の使用において有用な、下記式：
    

    

    ［式中、Ｒ_１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル又はハロであり；
    Ｒ_２は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、フェニル又は置換されたフェニルであり、ここでＲ_１及びＲ_２は一緒になってアルキレン環又はヘテロアルキレン環を形成することができ；
    Ｒ_３は、ベンジル、置換されたフェニルメチレン（ここで前記置換は前記フェニル環上に存在する）、ヘテロアリールメチレン又は置換されたヘテロアリールメチレン（ここで前記置換は前記ヘテロアリール環上に存在する）であり；
    Ｒ_４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（フェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、メトキシ又はメチルチオにより置換された）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（クロロアルキル以外）、ベンジル、置換されたフェニルメチレン、フェニル又は置換されたフェニル、又はヘテロアリールであり、ここでいずれかの６員のヘテロアリールにおいては、ヘテロ原子は１又は２個の窒素原子から成り、そしていずれかの５員のヘテロアリールにいおいては、ヘテロ原子は１〜３個のＯ， Ｎ又はＳから成り、そしてれフェニル又はヘテロアリール上の置換はハロ、フェニル、Ｃ１又はＣ２アルキルによるものであり；
    Ｒ_５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ又はＯＣＯＮＲ_１Ｒ_２であり；
    Ｒ_６は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ニトロ又はホルミルであり；
    Ｒ_７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、ＣＲ_１４Ｒ_１４Ｒ_１， ＳＣＯＮＲ_１Ｒ_２， ＯＣＳＮＲ_１Ｒ_２， （Ｃ１−Ｃ４アルキル） ＯＣＯＮＲ_１Ｒ_２， ＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_１， ＮＲ_１ＣＯＯＲ_１３， ＮＲ_１ＣＯＲ_１ＯＣＯＲ_２， ＮＲ_１ＣＨ_２ＣＨＲ_１１， ＮＣＯＮＲ_１Ｒ_２ＣＨ_２ＣＨＲ_１１，ＣＨ＝ＮＯＲ_１， ＮＲ_１ＣＯＲ_１， ＮＲ_１Ｃ＝ＮＨＮＲ_１， ＮＣＯＮＲ_１ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＲ_１１， ＮＲ_１ＣＯＲ_９， ＮＲ_１ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ_２， ＣＯＲ_１， ＣＨＲ_１Ｒ_１， ＣＨ_２ＮＲ_１Ｒ_２， ＣＨ_２ＮＲ_１ＣＯＯＲ_１３， ＣＮ， ＣＨ_２ＯＰＯ（ＯＲ_１）（ＯＲ_２）， ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨＲ_１０， ＣＯＲ_９， ＣＨＲ_１， ＣＨＲ_１ＣＮ， ＣＨＲ_１ＣＯＯＲ_１， ＣＨＲ_９Ｒ_１０， ＣＨＲ_１ＯＣＯＮＲ_１Ｒ_２， ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨＲ_１１， （Ｃ１−Ｃ４アルキル） カルボニル、Ｒ_９， ＯＲ_９， ＳＲ_１， ＳＯＲ_１， ＳＯ_２Ｒ_１， ＣＨ_２Ｒ_１， ＣＲ_１２Ｒ_１２Ｒ_９， ＣＨ_２ＮＲ_１ＣＯＯＲ_２， （Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ_１， （Ｃ１−Ｃ２アルキレン）ＯＲ_９， ＣＲ_１Ｒ_１２Ｒ_２， ＣＲ_１Ｒ_１２Ｒ_９， ＣＲ_１２Ｒ_１ＰＯ（ＯＲ_１）（ＯＲ_２）， ＣＯＣＯＮＲ_１Ｒ_２， Ｃ≡ＣＲ_１０， ＣＮ， ＣＦ_２Ｒ_９， ＣＨ_２ＳＯＲ_１， ＣＨ_２ＳＯＲ_９， ＮＲ_１Ｒ_２，　ＮＲ_１Ｒ_９， ＮＲ_１ＣＯＲ_２， Ｒ_１ＣＯＲ_９， ＯＣＯＮＲ_１Ｒ_２， ＣＲ_１２Ｒ_１ＣＯＮＲ_１Ｒ_２， ＣＨ_２ＮＲ_１Ｒ_２， ＣＯＮＲ_１Ｒ_２， ＣＨ_２ＳＲ_９又はＮＲ_１ＣＯＮＲ_１Ｒ_２であり；
    Ｒ_８は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はホルミルであり；
    Ｒ_９は、５又は６員の単環の複素環又は８〜１０員の二環の複素環であり、ここでＲ_９が６員の複素環である場合、ヘテロ原子は１〜３個のＮ原子であり、そして複素環が５員であり、そしてＯ， Ｎ又はＳから選択された１又は２個のヘテロ原子を有する場合、Ｒ_９が８〜１０員の二環の複素環である場合、ヘテロ原子は１又は３個のＮ原子であるか、又はＯ， Ｎ又はＳから選択された１〜３個のヘテロ原子であり、そしてＲ_３がベンジル又はＣ１−Ｃ４アルキル以外である場合；
    ここでＲ_６及びＲ_７の両者ともヒドロキシ、両者ともＣＨ_３ＮＣＯＯ又は両者ともメトキシ以外であり、そしてＲ_７がヒドロキシである場合、Ｒ_５， Ｒ_６及びＲ_７はヒドロキシ以外であり、Ｒ_３はベンジル以外である場合、Ｒ_５， Ｒ_６及びＲ_７はヒドロキシ以外であり、Ｒ_３はベンジル以外であり、そして／又はＲ_４はメチル以外であり、
    Ｒ_７がメトキシである場合、Ｒ_４及びＲ_３はそれぞれメトキシ及びベンジル以外であり（このすべては１つの化合物に関する）、そして
    Ｒ_７がアシルオキシである場合、Ｒ_４及びＲ_３はそれぞれメトキシ及びベンジル以外であり（このすべては１つの化合物に関する）そして
    Ｒ_４がメチル、エチル又はフェニルである場合、Ｒ_２はフェニル又は置換されたフェニル以外であり、
    Ｒ_１０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリメチルシリル又はＳＯ_２Ｒ_１１であり；
    Ｒ_１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル又はＣ１−Ｃ２ハロアルキルであり；
    Ｒ_１２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル又はハロであり；
    Ｒ_１３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル又はＣ１−Ｃ２ハロアルキルであり；
    Ｒ_１４は、水素又はハロである］
    で表される化合物及び医薬的に許容できるその塩。
11. 薬剤として使用のための請求項１０記載の化合物。
12. 活性の成分として請求項１０記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
13. 活性成分として請求項１０記載の化合物を含んで成るＴＮＦα阻害組成物。
14. 活性成分として請求項１０記載の化合物を含んで成る抗炎症性組成物。
15. 医薬組成物の製造への請求項１０記載の化合物の使用。
16. 免疫炎症性疾患の処理方法であって、前記処理のために効果的な量の請求項１０記載の化合物を前記処理の必要な患者に投与することを含んで成る方法。
17. 薬剤としての請求項１０記載の化合物の使用。
18. 肺疾患又は自己免疫炎症性疾患から選択された免疫炎症性疾患を処理するための組成物の製造への請求項１０記載の化合物の使用。
19. 請求項１記載の使用において有用な、下記式：
    

    

    ［式中、Ｒ_１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル又はハロであり；
    Ｒ_２は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、フェニル又は置換されたフェニルであり、ここでＲ_１及びＲ_２は一緒になってアルキレン環又はヘテロアルキレン環を形成することができ；
    Ｒ_３は、ベンジル、又は置換されたフェニルメチレン（ここで前記置換は前記フェニル環上に存在する）であり；
    Ｒ_４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（フェニル、又はヘテロアリールにより置換された）Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル又は置換されたフェニル、又はヘテロアリールであり、ここでいずれかの６員のヘテロアリールにおいては、ヘテロ原子は１又は２個の窒素原子から成り、そしていずれかの５員のヘテロアリールにいおいては、ヘテロ原子は１〜３個のＯ， Ｎ又はＳから成り、そしてれフェニル又はヘテロアリール上の置換はハロ、フェニル、Ｃ１又はＣ２アルキルによるものであり；
    Ｒ_５は、水素、又はハロであり；
    Ｒ_６は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、ニトロ又はホルミルであり；
    Ｒ_７は、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン） カルボニル、Ｒ_９， ＯＲ_９， ＯＣＯＮＲ_１Ｒ_２，　ＳＲ_１， ＳＯＲ_１， ＳＯ_２Ｒ_１， ＣＨ_２Ｒ_１， ＣＨ_２Ｒ_９， ＣＨ_２ＮＲ_１ＣＯＯＲ_２， ＣＨ_２ＮＲ_１Ｒ_２， ＣＨ_２ＯＲ_１， ＣＨ_２ＯＲ_９， ＣＨ_２ＯＣＯＮＲ_１Ｒ_２， ＣＨ_２ＣＯＮＲ_１Ｒ_２，　ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ_１， ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＯＮＲ_１Ｒ_２， Ｃ１−Ｃ４アルキル， Ｃ（ＯＨ）Ｒ_１Ｒ_２， Ｃ（ＯＨ）Ｒ_１Ｒ_９， ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＲ_１， ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＮ Ｒ_１Ｒ_２， ＣＨ（ＯＨ）ＰＯ（ＯＲ_１）（ＯＲ_２）， ＣＯ−Ｒ_１， ＣＯＲ_９， ＣＯＣＯＮＲ_１Ｒ_２， ＣＯＯＨ， ＣＯＮＲ_１Ｒ_２， Ｃ≡Ｃ−Ｒ_１０， ＣＮ， ＣＯＯＲ_１， ＣＦ_２Ｒ_１， ＣＦ_２ＣＯＮＲ_１Ｒ_２， ＣＦ_２ＰＯ（ＯＲ_１）（ＯＲ_２）， ＣＨＦＲ_１， ＣＨＦＣＯＮＲ_１Ｒ_２， ＣＨＦＰＯ（ＯＲ_１）（ＯＲ_２）， ＣＦ_２Ｒ_９， ＣＨ_２ＯＰＯ（ＯＲ_１）（ＯＲ_２）， ＣＨ_２ＰＯ（ＯＲ_１）（ＯＲ_２）， ＣＨ_２ＳＲ_９， ＣＨ_２ＳＯＲ_１， ＣＨ_２ＳＯＲ_９， ＣＨ_２ＳＯ_２Ｒ_９， ＮＲ_１ＣＯＮＲ_１Ｒ_２， ＮＲ_１ＳＯ_２Ｒ_１， ＮＲ_１Ｒ_２， ＮＲ_１Ｒ_９， ＮＲ_１ＣＯＲ_２， ＣＲ_１ＣＯＲ_９であり；
    Ｒ_８は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はホルミルであり；
    Ｒ_９は、５又は６員の単環の複素環又は８〜１０員の二環の複素環であり、ここでＲ_９が６員の複素環である場合、ヘテロ原子は１〜３個のＮ原子であり、そして複素環が５員であり、そしてＯ， Ｎ又はＳから選択された１又は２個のヘテロ原子を有する場合、Ｒ_９が８〜１０員の二環の複素環である場合、ヘテロ原子は１又は３個のＮ原子であるか、又はＯ， Ｎ又はＳから選択された１〜３個のヘテロ原子であり、そしてＲ_３がベンジル又はＣ１−Ｃ４アルキル以外である場合；
    Ｒ_１０は、水素、アルキル、トリメチルシリル又はＳＯ_２Ｒ_１１である］
    で表される化合物及び医薬的に許容できるその塩。
20. Ｒ_３がベンジルである請求項１０記載の化合物。
21. Ｒ_７が、下記式：
    

    

    から選択される請求項１０記載の化合物。