JPWO2013035754A1 - クマリン誘導体の製造方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（ＶＩＩ）：［式中、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を表し、ＲｃはＣ１−６アルキル基を表し、Ｘはヘテロアリール基等から選択される基を表し、Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基等から選択される原子又は基を表し、Ｒ１６及びＲ１７は各々独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基等から選択される原子又は基を表し、Ｒ１５は水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。］で表される化合物若しくはその薬学上許容し得る塩又はその合成中間体を製造するための新規の方法を提供する。

Description

本発明は、クマリン誘導体の製造方法に関する。
一般式（ＶＩＩ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を表し、ＲｃはＣ１−６アルキル基を表し、Ｘはヘテロアリール基又はＲ１３Ｒ１４ＮＣＯ−を表し、Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルケニル基、カルバモイル基又はＣ２−７アルキニル基（該Ｃ２−７アルキニル基はＣ１−４アシル基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１７は各々独立に、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ２３Ｒ２４で置換されていてもよい。）を表し、或いはＲ１３とＲ１４の組合せ及びＲ１６とＲ１７の組合せは各々独立に、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜６員のヘテロ環基を形成していてもよく、Ｒ１５、Ｒ２３及びＲ２４は各々独立に水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。］
で表される化合物又はその薬学上許容し得る塩（以下、場合により「一般式（ＶＩＩ）のクマリン誘導体」という。）は、抗腫瘍活性等の薬理活性を有することが知られている（特許文献１、２参照）。
一般式（ＶＩＩ）のクマリン誘導体の製造方法は、特許文献１、２に記載されている。特許文献１、２には、例えば、下記スキーム［スキーム中、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、ｄｂａはジベンジリデンアセトンを表し、ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを表す。また、構造式の下に付した数値（％）又は「ｑｕａｎｔ．」は該化合物の収率を示す。］に示される方法が記載されている（特許文献１、２の「化合物１ｊ−２−１６−２Ｋ」の製造例参照）。
Figure 2013035754
ＷＯ２００７／０９１７３６ ＷＯ２００９／０１４１００
一般式（ＶＩＩ）のクマリン誘導体は特許文献１、２に記載の方法で製造することができるが、特許文献１、２に記載の方法では、ホルミル化反応及び還元反応の後、意図せざる反応を抑制するために、ヒドロキシ基について保護基の導入・除去工程を実施する必要がある。また、ホルミル化反応の際に、反応制御の観点から超低温条件（例えば、−９５℃〜−６５℃）が必要となる。さらに、アルキル化反応（上記スキームの７番目の工程）では、効率的な合成の観点からアセト酢酸エチルを過剰量使用することが好ましいが、その場合、残存試薬の除去という煩雑な操作が必要となる。
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、簡便な操作で効率的に一般式（ＶＩＩ）のクマリン誘導体又はその合成中間体を製造する方法を提供することを目的とする。
本発明は、一般式（ＶＩ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒａ及びＲｂは各々独立に、水素原子、又はアミノ基の保護基を表し、或いはＲａ及びＲｂは一緒になってアミノ基の保護基を形成していてもよく、Ｒｃ及びＲｄは各々独立にＣ１−６アルキル基を表す。］
で表される化合物を製造する方法であって、下記工程Ａ〜Ｄを含む方法を提供する。
また、本発明は、一般式（ＶＩＩ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ２及びＲｃは上記と同義であり、Ｘはヘテロアリール基又はＲ１３Ｒ１４ＮＣＯ−を表し、Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルケニル基、カルバモイル基又はＣ２−７アルキニル基（該Ｃ２−７アルキニル基はＣ１−４アシル基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１７は各々独立に、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ２３Ｒ２４で置換されていてもよい。）を表し、或いはＲ１３とＲ１４の組合せ及びＲ１６とＲ１７の組合せは各々独立に、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜６員のヘテロ環基を形成していてもよく、Ｒ１５、Ｒ２３及びＲ２４は各々独立に水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。］
で表される化合物又はその薬学上許容し得る塩を製造する方法であって、下記工程Ａ〜Ｄを含む方法を提供する。
工程Ａ：
ＲａＲｂＮＨ［式中、Ｒａ及びＲｂは上記と同義である。］を、一般式（Ｉ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ２は上記と同義である。］
で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは上記と同義である。］
で表される化合物を得る工程
工程Ｂ：
一般式（ＩＩ）で表される化合物を塩基及びホルミル化剤と反応させて、一般式（ＩＩＩ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは上記と同義である。］
で表される化合物を得る工程
工程Ｃ：
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＶ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒｃ及びＲｄは上記と同義である。］
で表される化合物と反応させて、一般式（Ｖ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは上記と同義である。］
で表される化合物を得る工程
工程Ｄ：
一般式（Ｖ）で表される化合物を、
（ａ）二重結合の還元反応（Ｒ１が水素原子の場合）、又は
（ｂ）二重結合の還元反応及びＲ１の加水素分解反応（Ｒ１がハロゲン原子の場合）
に付して、一般式（ＶＩ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは上記と同義である。］
で表される化合物を得る工程
一般式（ＶＩ）の化合物は一般式（ＶＩＩ）のクマリン誘導体の合成中間体であり、本発明の方法は、一般式（ＶＩＩ）のクマリン誘導体又はその合成中間体を製造するための新規の方法である。
本発明の方法では、ホルミル化反応の後、ホルミル基をヒドロキシ基に変換する工程が含まれないため、保護基の導入・除去工程を実施する必要がない。また、ホルミル化反応を超低温条件で行う必要がない。また、パラジウム触媒及びホスフィン配位子を用いずに、ハロゲン原子を含窒素置換基（アミノ基又は保護されたアミノ基）に変換することができる。また、アルキル化反応（工程Ｃ）において、除去に煩雑な操作が必要となるアルキル化試薬（一般式（ＩＶ）の化合物）を過剰に使用する必要もない。さらに、本発明の方法では、工程Ｃ及びＤをワンポットで連続的に実施することが可能である。このように、本発明の方法によれば、従来の方法よりも少ない工程数で一般式（ＶＩ）の化合物及び一般式（ＶＩＩ）のクマリン誘導体を合成することが可能となる。また、本発明の方法によれば、簡便な操作で効率的に一般式（ＶＩＩ）のクマリン誘導体又はその合成中間体を製造することが可能となる。
一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造するための本発明の方法は、上記工程Ａ〜Ｄからなるものであってもよい。
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬学上許容し得る塩を製造するための本発明の方法は、さらに下記工程Ｅ〜Ｇを含んでもよい。
工程Ｅ：
酸の存在下、一般式（ＶＩ）で表される化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ１１は上記と同義である。］
で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＸ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ２、Ｒｃ及びＲ１１は上記と同義である。］
で表される化合物又はその薬学上許容し得る塩若しくは酸付加物を得る工程
工程Ｆ：
塩基の存在下、一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬学上許容し得る塩若しくは酸付加物を、Ｘ−Ｙ［式中、Ｘは上記と同義であり、Ｙはハロゲン原子を表す。］と反応させて、一般式（Ｘ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ２、Ｒｃ、Ｒ１１及びＸは上記と同義である。］
で表される化合物を得る工程
工程Ｇ：
一般式（Ｘ）で表される化合物を、一般式（ＸＩ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ１６及びＲ１７は上記と同義であり、Ｚは脱離基を表す。］
で表される化合物と反応させて、一般式（ＶＩＩ’）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ２、Ｒｃ、Ｒ１１、Ｘ、Ｒ１６及びＲ１７は上記と同義である。］
で表される化合物を得る工程
本発明により、簡便な操作で効率的に一般式（ＶＩＩ）のクマリン誘導体又はその合成中間体を製造する方法が提供される。
以下、本発明の実施形態について説明する。
本発明の方法は、一般式（ＶＩ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒａ及びＲｂは各々独立に、水素原子、又はアミノ基の保護基を表し、或いはＲａ及びＲｂは一緒になってアミノ基の保護基を形成していてもよく、Ｒｃ及びＲｄは各々独立にＣ１−６アルキル基を表す。］
で表される化合物、又は一般式（ＶＩＩ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ２及びＲｃは上記と同義であり、Ｘはヘテロアリール基又はＲ１３Ｒ１４ＮＣＯ−を表し、Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルケニル基、カルバモイル基又はＣ２−７アルキニル基（該Ｃ２−７アルキニル基はＣ１−４アシル基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１７は各々独立に、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ２３Ｒ２４で置換されていてもよい。）を表し、或いはＲ１３とＲ１４の組合せ及びＲ１６とＲ１７の組合せは各々独立に、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜６員のヘテロ環基を形成していてもよく、Ｒ１５、Ｒ２３及びＲ２４は各々独立に水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。］
で表される化合物又はその薬学上許容し得る塩を製造する方法であり、工程Ａ〜Ｄを含む。
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
Ｃ１−６アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状及び分岐鎖状のアルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、１−メチルプロピル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基が挙げられる。
Ｃ２−７アルケニル基とは、炭素数２〜７の直鎖状及び分岐鎖状のアルケニル基を意味する。Ｃ２−７アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基、ヘプテニル基、へプタジエニル基、ヘプタトリエニル基が挙げられる。
Ｃ２−７アルキニル基とは、炭素数２〜７の直鎖状及び分岐鎖状のアルキニル基を意味する。Ｃ２−７アルキニル基としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ペンタジイニル基、ヘキシニル基、ヘキサジイニル基、ヘプチニル基、へプタジイニル基、ヘプタトリイニル基が挙げられる。
Ｃ１−４アシル基とは、炭素数１〜４のアシル基を意味する。Ｃ１−４アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、ｉ−プロピオニル基、ブチリル基、ｓｅｃ−ブチリル基（イソブチリル基）が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシ基とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味する。Ｃ１−６アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキソキシ基が挙げられる。
Ｃ３−８シクロアルキル基とは、３〜８員環状アルキル基（該環状アルキル基は、環を構成する原子上に、炭素数１〜３の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル置換基を有していてもよい。）を意味する。無置換のＣ３−８シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。また、置換基を有するＣ３−８シクロアルキル基としては、例えば、メチルシクロプロピル基、エチルシクロプロピル基、ジメチルシクロプロピル基、トリメチルシクロプロピル基、ジエチルシクロプロピル基、エチルメチルシクロプロピル基、ジメチルエチルシクロプロピル基、ジエチルメチルシクロプロピル基、メチルシクロブチル基、エチルシクロブチル基、ジメチルシクロブチル基、トリメチルシクロブチル基、テトラメチルシクロブチル基、ジエチルシクロブチル基、エチルメチルシクロブチル基、ジメチルエチルシクロブチル基、メチルシクロペンチル基、エチルシクロペンチル基、ジメチルシクロペンチル基、トリメチルシクロペンチル基、エチルメチルシクロペンチル基、メチルシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基、ジメチルシクロヘキシル基、メチルヘプチル基が挙げられる。
ヘテロアリール基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１種のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ヘテロ環基（該芳香族ヘテロ環基は、環を構成する原子上に置換基を有してもよい。）を意味する。ヘテロアリール基としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、イミダゾピリジル基が挙げられる。
ヘテロアリール基は、環を構成する原子上に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルケニル基、Ｃ２−７アルキニル基等の置換基を有してもよい。
少なくとも１個の窒素原子を含む４〜６員ヘテロ環基とは、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜６員飽和又は不飽和環基（該飽和又は不飽和環基は、酸素原子及び／又は硫黄原子を含んでもよく、また、ベンゼン環と縮合していてもよい。また、環を構成する原子上に置換基を有してもよい。）を意味する。少なくとも１個の窒素原子を含む４〜６員ヘテロ環基としては、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、ピリダゾリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジニル基、ジヒドロピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基が挙げられる。
少なくとも１個の窒素原子を含む４〜６員ヘテロ環基は、環を構成する原子上に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルケニル基、Ｃ２−７アルキニル基等の置換基を有してもよい。
工程Ａ：
工程Ａは、ＲａＲｂＮＨ［式中、Ｒａ及びＲｂは上記と同義である。］を、一般式（Ｉ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ２は上記と同義である。］
で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは上記と同義である。］
で表される化合物を得る工程である。
Ｒａ及びＲｂの一方が水素原子、他方がアミノ基の保護基である場合、アミノ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等）、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基等）、置換シリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等）、アリル基、アラルキル基（該アラルキル基中のアリール基（フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等）は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）が挙げられる。
また、Ｒａ及びＲｂの両方がアミノ基の保護基である場合、アミノ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等）、置換オキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基等）、カルバモイル基、置換シリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等）、アラルキル基（該アラルキル基中のアリール基（フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等）は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリル基が挙げられる。
Ｒａ及びＲｂが一緒になってアミノ基の保護基を形成する場合としては、例えば、２価の置換基（１，１−ジメチルチオメチレン基、ベンジリデン基、ｐ−メトキシベンジリデン基、ジフェニルメチレン基、［（２−ピリジル）メシチル］メチレン基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、イソプロピリデン基、ｐ−ニトロベンジリデン基、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン基、シクロヘキシリデン基等）がアミノ基中の窒素原子と一緒になってイミノ基を形成する場合が挙げられる。
Ｒａ及びＲｂは、一方が水素原子、他方がアミノ基の保護基であるか、両方がアミノ基の保護基であるのが好ましく、一方が水素原子、他方がアミノ基の保護基であるのがより好ましく、一方が水素原子、他方がＣ１−６アルキルカルボニル基であるのがさらに好ましく、一方が水素原子、他方がアセチル基であるのが特に好ましい。
Ｒ１がハロゲン原子の場合、該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１及びＲ２の両方がハロゲン原子であるか、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がハロゲン原子であるか、Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２が水素原子であるのが好ましく、Ｒ１及びＲ２の両方がハロゲン原子であるのが特に好ましい。Ｒ１及びＲ２の両方がハロゲン原子である場合、これらのハロゲン原子は異なっているのが好ましく、Ｒ１が塩素原子、Ｒ２がフッ素原子であるの特に好ましい。
一般式（Ｉ）の化合物は、公知文献に記載の方法に基づいて合成することができる。例えば、５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジンはＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３４， ４３０１−４３１１， ２００４に記載されており、該文献に記載の方法により合成することができる。また、一般式（Ｉ）の化合物は、市販のものを使用してもよい。例えば、東京化成工業から販売されている製品（製品コード：Ｃ２１１３）を購入することができる。
工程Ａの反応溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、及びそれら（少なくとも２種）の混合溶媒が挙げられる。
反応は、適当な温度（例えば、−５０℃〜１５０℃）で一定時間（例えば、０．１時間〜５時間）、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
ＲａＲｂＮＨは、式（Ｉ）の化合物と反応させる前に塩基と反応させるのが好ましい。ここで、塩基としては、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウムが好ましい。反応溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、及びそれら（少なくとも２種）の混合溶媒が挙げられる。反応は、適当な温度（例えば、−３０℃〜８０℃）で一定時間（例えば、０．１時間〜３時間）、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
工程Ａの反応終了後の混合物はそのまま工程Ｂに供してもよいが、通常は、洗浄、抽出等の後処理に付する。さらに単離（濃縮、晶析等）、精製（再結晶、カラムクロマトグラフィー等）を行ってから工程Ｂに供してもよい。
工程Ｂ：
工程Ｂは、一般式（ＩＩ）で表される化合物を塩基及びホルミル化剤と反応させて、一般式（ＩＩＩ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは上記と同義である。］
で表される化合物を得る工程である。
塩基とホルミル化剤の組合せとしては、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジドとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの組合せ又はリチウムヘキサメチルジシラジドと４−ホルミルモルホリンの組合せが好ましく、リチウムヘキサメチルジシラジドと４−ホルミルモルホリンの組合せが特に好ましい。
一般式（ＩＩ）の化合物を塩基及びホルミル化剤と反応させる際には、まず一般式（ＩＩ）の化合物と塩基とを混合し、次いでホルミル化剤と混合してもよいし、また、まず一般式（ＩＩ）の化合物とホルミル化剤とを混合し、次いで塩基と混合してもよい。塩基自体が不安定であるか、一般式（ＩＩ）の化合物と塩基との反応物が不安定である場合は、まずホルミル化剤と混合し、次いで塩基と混合するのが好ましい。
一般式（ＩＩ）の化合物を塩基と反応させる際の溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、及びそれら（少なくとも２種）の混合溶媒が挙げられる。反応は、適当な温度（例えば、−１００℃〜５０℃）で一定時間（例えば、０．１時間〜１０時間）、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
一般式（ＩＩ）の化合物をホルミル化剤と反応させる際の溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、及びそれら（少なくとも２種）の混合溶媒が挙げられる。反応は、適当な温度（例えば、−１００℃〜５０℃）で一定時間（例えば、０．１時間〜１０時間）、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。反応温度は、例えば、−１００℃〜５０℃が好ましく、−５０℃〜０℃がより好ましく、−３０℃〜−１０℃がさらに好ましい。
工程Ｂの反応終了後の混合物はそのまま工程Ｃに供してもよいし、また、洗浄、抽出等の後処理に付してもよい。また、後処理を行い、さらに単離（濃縮、晶析等）、精製（再結晶、カラムクロマトグラフィー等）を行ってから工程Ｃに供してもよいが、その場合、単離した段階で工程Ｃに供するのが好ましい。
工程Ｃ及びＤ：
工程Ｃは、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＶ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒｃ及びＲｄは上記と同義である。］
で表される化合物と反応させて、一般式（Ｖ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは上記と同義である。］
で表される化合物を得る工程である。
工程Ｄは、一般式（Ｖ）で表される化合物を、
（ａ）二重結合の還元反応（Ｒ１が水素原子の場合）、又は
（ｂ）二重結合の還元反応及びＲ１の加水素分解反応（Ｒ１がハロゲン原子の場合）
に付して、一般式（ＶＩ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは上記と同義である。］
で表される化合物を得る工程である。
工程Ｃでは、生成収率向上及び／又は反応時間短縮の観点から、反応を塩基又は酸の存在下で行うのが好ましく、塩基及び酸の両方の存在下で行うのが特に好ましい。ここで、塩基としては、例えば、アンモニア、一級アミン（メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、シクロヘキシルアミン等）、二級アミン（ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等）、三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、エチルジイソプロピルアミン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等）、ジアミン（エチレンジアミン、プロピレンジアミン、アミノエチルピペリジン、アミノエチルモルホリン等）、グアニジン等のアミンが好ましく、ピペリジンが特に好ましい。また、塩基としては、アミノ酸（アラニン、β−アラニン、ヒスチジン、プロリン、リシン、アルギニン等）の誘導体（ヒスチジンメチルエステル、プロリンエチルエステル、リシンエチルエステル、アルギニンエチルエステル、ジペプチド、トリペプチド等）、アミノリン酸（１−アミノエチルリン酸、２−アミノエチルリン酸等）の誘導体（エステル等）、カルボキシアルキルホスフィン（カルボキシメチルホスフィン、カルボキシエチルホスフィン等）の誘導体（エステル等）、カルボキシアルキルホスフィンオキシド（カルボキシメチルホスフィンオキシド、カルボキシエチルホスフィンオキシド等）の誘導体（エステル等）も使用可能である。酸としては、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、酒石酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸等のカルボン酸が好ましく、酢酸が特に好ましい。塩基及び酸の両方を使用する場合は、塩基性官能基及び酸性官能基の両方を有する化合物も使用可能であり、そのような化合物としては、例えば、アミノ酸（アラニン、β−アラニン、ヒスチジン、プロリン、リシン、アルギニン等）又はその塩、アミノリン酸（１−アミノエチルリン酸、２−アミノエチルリン酸等）又はその塩が挙げられ、また、カルボキシアルキルホスフィン（カルボキシメチルホスフィン、カルボキシエチルホスフィン等）、カルボキシアルキルホスフィンオキシド（カルボキシメチルホスフィンオキシド、カルボキシエチルホスフィンオキシド等）又はそれらの塩が挙げられる。また、塩基及び酸の両方を使用する場合は、塩基性官能基を有する化合物（例えば上述の塩基）と酸性官能基を有する化合物（例えば上述の酸）との塩も使用可能であり、そのような塩としては、例えば、アンモニアのシュウ酸塩、エチルアミンの酢酸塩、プロピルアミンの１／２マレイン酸塩、シクロヘキシルアミンの安息香酸塩、Ｎ−メチルモルホリンの１／２酒石酸塩、エチレンジアミンの二酢酸塩（エチレンジアミンジアセテート）、エチレンジアミンの二プロピオン酸塩、プロピレンジアミンの二酢酸塩、アミノエチルピペリジンの二酢酸塩が挙げられる。塩基及び酸の両方を使用する場合、それらの組合せとしては、例えばピペリジンと酢酸の組合せが好ましい。また、塩基及び酸の両方を使用する場合は、リシン、ヒスチジン又はエチレンジアミンジアセテート（特にエチレンジアミンジアセテート）を使用するのも好ましい。
工程Ｃの反応は、適当な温度（例えば、０℃〜８０℃）で一定時間（例えば、０．１時間〜３０時間）、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
工程Ｄにおける二重結合の還元反応としては、例えば不均一系還元又は均一系接触還元が挙げられる。不均一系還元としては、例えば、水素−二酸化白金、水素−白金／炭素、水素−パラジウム／炭素、水素−水酸化パラジウム／炭素、水素−パラジウムブラック、水素−パラジウム／硫酸バリウム、水素−ラネーニッケル、水素−銅クロマイト、水素−ロジウム／炭素、水素−ロジウム／アルミナ、水素−二酸化ルテニウム、水素−ルテニウム／炭素、ギ酸−パラジウム／炭素、ギ酸−水酸化パラジウム／炭素、ギ酸−パラジウムブラックによる還元が挙げられる。均一系接触還元としては、例えば、水素−クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、水素−クロロトリス（トリパラトリルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、水素−クロロトリス（トリパラメトキシフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、水素−ヒドリドカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、水素−酢酸ロジウム（ＩＩ）、水素−酢酸ルテニウム（ＩＩ）、水素−クロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、水素−カルボキシラートヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、水素−ヒドリドカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）イリジウム（Ｉ）、水素−白金（ＩＩ）−塩化スズ錯体、水素−ペンタシアノコバルト（ＩＩ）錯体、水素−トリシアノビピリジンコバルト（ＩＩ）錯体、水素−ビス（ジメチルグリオキシマート）コバルト（ＩＩ）錯体、水素−安息香酸メチル−トリカルボニルクロム錯体、水素−ビス（トリカルボニルシクロペンタジエニルクロム）、水素−ペンタカルボニル鉄、水素−ビス（シクロペンタジエニル）ジカルボニルチタン、水素−ヒドリドカルボニルコバルト錯体、水素−オクタカルボニル二コバルト、水素−ヒドリドカルボニルロジウム、水素−クロム（ＩＩＩ）アセチルアセトナート−トリイソブチルアルミニウム、水素−コバルト（ＩＩ）アセチルアセトナート−トリイソブチルアルミニウム、水素−ニッケル（ＩＩ）２−ヘキサノアート−トリエチルアルミニウムによる接触還元が挙げられる。また、還元反応は、水素化金属試剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム−ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム−ピコリン錯体、水素化ホウ素ナトリウム−テトラヒドロフラン錯体、トリエチルシラン等）を用いて行うこともできる。還元反応は、常圧下又は加圧下、適当な温度（例えば、−１００℃〜５０℃）で一定時間（例えば、０．１時間〜２０時間）、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
工程ＤにおけるＲ１の加水素分解反応は、触媒の存在下、適当な水素源を用いて行うことができる。触媒は不均一系触媒及び均一系触媒のいずれでもよい。不均一系触媒としては、例えば、二酸化白金、白金／炭素、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、パラジウムブラック、ラネーニッケルが挙げられる。均一系触媒としては、例えば、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、クロロトリス（トリパラトリルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、クロロトリス（トリパラメトキシフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、ヒドリドカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、酢酸ロジウム（ＩＩ）、酢酸ルテニウム（ＩＩ）、クロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、カルボキシラートヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）が挙げられる。水素源としては、例えば、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸−トリエチルアミン、トリエチルシラン、テトラメチルジシロキサン、ポリメチルヒドロシロキサンが挙げられる。加水素分解反応は、常圧下又は加圧下、適当な温度（例えば、０℃〜１００℃）で一定時間（例えば、０．１時間〜２０時間）、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
工程Ｄにおいて二重結合の還元反応及びＲ１の加水素分解反応を行う場合、同時に行ってもいずれかの反応を先に行ってもよいが、同時に行うのが好ましい。２つの反応を同時に行う場合、１つの反応操作で行うのが効率性の点で好ましい。
工程Ｃ及びＤで使用する反応溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼン等）、脂肪族炭化水素系溶媒（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール等）、酢酸エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒（少なくとも２種）の混合溶媒が好ましく、２，２，２−トリフルオロエタノール及びアセトニトリルがより好ましく、２，２，２−トリフルオロエタノールが特に好ましい。少なくとも２種の有機溶媒の混合溶媒としては、例えば、２−プロパノールとトルエンの混合溶媒、メタノールとベンゼンの混合溶媒、エタノールとキシレンの混合溶媒、ｎ−プロパノールとクロロベンゼンの混合溶媒が挙げられる。水を使用してもよく、また、水と上記有機溶媒（少なくとも２種の有機溶媒の混合溶媒であってもよい。）の混合溶媒を使用してもよい。
工程Ｃで使用する反応溶媒としてはまた、例えば、水、酢酸エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）及び芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼン等）の混合溶媒が好ましい。ここで、酢酸エステル系溶媒としては酢酸エチルが特に好ましく、芳香族炭化水素系溶媒としてはトルエンが特に好ましく、混合溶媒としては水、酢酸エチル及びトルエンの混合溶媒が特に好ましい。水、酢酸エステル系溶媒及び芳香族炭化水素系溶媒の混合溶媒を使用する場合、溶媒組成（水、酢酸エステル系溶媒及び芳香族炭化水素系溶媒の容積比）は、例えば、３〜５：２〜４：４〜６が好ましく、７〜９：５〜７：９〜１１がより好ましく、１１〜１３：８〜１０：１４〜１６がさらに好ましい。また、表１−１、表１−２に示される溶媒組成も、好ましい溶媒組成の具体例として挙げられる。
工程Ｃで塩基及び酸としてピペリジンと酢酸の組合せを使用する場合、反応溶媒としては、例えば上記有機溶媒（少なくとも２種の有機溶媒の混合溶媒であってもよい。）が好ましく、２，２，２−トリフルオロエタノールを単独で使用するのが特に好ましい。また、工程Ｃで塩基及び酸としてリシン、ヒスチジン又はエチレンジアミンジアセテートを使用する場合、反応溶媒としては、例えば、水と上記有機溶媒（少なくとも２種の有機溶媒の混合溶媒であってもよい。）の混合溶媒が好ましく、水、酢酸エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）及び芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼン等）の混合溶媒がより好ましく、水、酢酸エチル及びトルエンの混合溶媒が特に好ましい。
工程Ｄで使用する反応溶媒としてはまた、例えば、酢酸エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼン等）及びアルコール系溶媒（メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール等）の混合溶媒が好ましい。ここで、酢酸エステル系溶媒としては酢酸エチルが特に好ましく、芳香族炭化水素系溶媒としてはトルエンが特に好ましく、アルコール系溶媒としては２−プロパノールが特に好ましく、混合溶媒としては酢酸エチル、トルエン及び２−プロパノールの混合溶媒が特に好ましい。酢酸エステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒及びアルコール系溶媒の混合溶媒を使用する場合、溶媒組成（酢酸エステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒及びアルコール系溶媒の容積比）は、例えば、２〜４：４〜６：８〜１５が好ましく、５〜７：９〜１１：２０〜２６がより好ましく、８〜１０：１４〜１６：４４〜４８がさらに好ましい。
工程Ｃ又はＤで水と有機溶媒（少なくとも２種の有機溶媒の混合溶媒であってもよい。）の混合溶媒を使用する場合の好適な溶媒組成及び反応温度、工程Ｃで混合溶媒を使用する場合の好適な触媒（塩基及び／又は酸）は、例えば下表（表１−１、表１−２）のとおりである。下表において、「ＣＰＭＥ」はシクロペンチルメチルエーテル、「ＭＴＢＥ」はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを表す。「室温」とは１５℃〜２５℃を意味する。リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）としては、例えば下記組成のものが挙げられる。クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．１、ｐＨ４．３）としては、例えば和光純薬工業製のもの（カタログＮｏ．：１９５−０７２８５、１９８−０７２７５）を使用することができる。
リン酸緩衝液の組成：
リン酸二水素カリウム：約２．６ｗ／ｖ％
水酸化ナトリウム：約０．２ｗ／ｖ％
Figure 2013035754
Figure 2013035754
工程Ｃの反応終了後の混合物に対しては工程Ｄの実施前に洗浄、抽出等の後処理や単離・精製を行ってもよいが、そのような処理を行わずにそのまま次の工程Ｄに供するのが好ましい。工程Ｃ及びＤをワンポットで連続的に実施する場合、反応溶媒としては、例えば２，２，２−トリフルオロエタノールが好ましい。
また、工程Ｃで使用される反応溶媒が水、酢酸エステル系溶媒及び芳香族炭化水素系溶媒の混合溶媒（例えば、水、酢酸エチル及びトルエンの混合溶媒）である場合は、工程Ｃの反応終了後の混合物から水層を除去して有機層を得、洗浄、精製等を行わずにアルコール系溶媒（例えば２−プロパノール）を加え、これを工程Ｄに供するのが効率性等の点で好ましい。
工程Ｄで得られた一般式（ＶＩ）の化合物をさらに別の反応（例えば工程Ｅの反応）に付する場合、工程Ｄの反応終了後の混合物はそのまま次の工程に供してもよいが、通常は、洗浄、抽出等の後処理に付する。さらに単離（濃縮、晶析等）、精製（再結晶、カラムクロマトグラフィー等）を行ってから次の工程に供してもよい。好ましくは、反応終了後の混合物を後処理（洗浄、抽出等）に付し、さらに単離（濃縮、晶析等）を行った段階で工程Ｅに供する。
また、工程Ｄで使用される反応溶媒が、酢酸エステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒及びアルコール系溶媒の混合溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン及び２−プロパノールの混合溶媒）である場合、工程Ｄの反応終了後の混合物はそのまま次の工程（例えば工程Ｅ）に供してもよいし、ろ過、洗浄、抽出等の後処理を行ってから次の工程（例えば工程Ｅ）に供してもよい（後処理を行った場合はさらに単離・精製を行ってもよい）が、ろ過、洗浄、抽出等の後処理を行った後、単離・精製を行わずに次の工程（例えば工程Ｅ）に供するのが好ましい。
工程Ｄにおいて一般式（ＶＩ）の化合物に加えて、例えば一般式（ＶＩ’）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは上記と同義である。］
の化合物（一般式（ＶＩ）の化合物のケト−エノール互変異性体）が得られることがあるが、この場合、一般式（ＶＩ’）の化合物を除去せずに次の工程に供してもよい。
なお、工程Ｄにおいて、一般式（ＶＩ）の化合物は、一般式（Ｖａ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは上記と同義である。］
の化合物及び／又は一般式（Ｖｂ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは上記と同義である。］
の化合物を経由して得られてもよい。
一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造するための本発明の方法は、工程Ａ〜Ｄからなるものであってもよい。
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬学上許容し得る塩を製造するための本発明の方法は、さらに工程Ｅ〜Ｇを含んでもよい。
工程Ｅ：
工程Ｅは、酸の存在下、一般式（ＶＩ）で表される化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ１１は上記と同義である。］
で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＸ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ２、Ｒｃ及びＲ１１は上記と同義である。］
で表される化合物又はその薬学上許容し得る塩（酸との塩）若しくは酸付加物を得る工程である。
酸としては、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等）、スルホン酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等）、カルボン酸（ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、グルコン酸、マンデル酸、安息香酸、サリチル酸、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、プロピオン酸、グルタル酸等）が挙げられ、スルホン酸が好ましく、メタンスルホン酸が特に好ましい。
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒を使用することができる。そのような溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼン等）、脂肪族炭化水素系溶媒（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール等）、酢酸エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）、アセトニトリル、及びそれら（少なくとも２種）の混合溶媒が挙げられ、２，２，２−トリフルオロエタノールが好ましい。また、酢酸エステル系溶媒も好ましく、酢酸エチルが特に好ましい。なお、工程Ｄの反応終了後の混合物を、後処理（ろ過、洗浄、抽出等）及び／又は単離・精製を行わずに工程Ｅに供する場合、工程Ｄで使用された溶媒（例えば、酢酸エチル等の酢酸エステル系溶媒）が混合物中に残存していることがあるが、工程Ｅは残存溶媒を除去せずに実施することができる。
反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜１００℃である。反応時間は反応温度等により適宜決定されるが、通常２時間〜２０時間、好ましくは２時間〜１０時間である。
反応後、酸を中和しなければ、式（ＩＸ）の化合物の薬学上許容し得る塩又は酸付加物が得られる。他方、反応後、塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム）を加えて酸を中和すれば、式（ＩＸ）の化合物のフリー体が得られる。
式（ＩＸ）の化合物の薬学上許容し得る塩又は酸付加物が得られる場合、反応混合物に溶媒を加えることによって目的物を結晶として析出させることができる。溶媒としては、例えば水とアルコール系溶媒の組合せが挙げられ、水とエタノールの組合せが好ましい。水とエタノールの組合せを使用する場合、さらに２−プロパノールを組み合わせてもよい。結晶析出の際には、種晶を加えて結晶析出を促進させることもできる。
工程Ｆ：
工程Ｆは、塩基の存在下、一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬学上許容し得る塩若しくは酸付加物を、Ｘ−Ｙ［式中、Ｘは上記と同義であり、Ｙはハロゲン原子を表す。］と反応させて、一般式（Ｘ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ２、Ｒｃ、Ｒ１１及びＸは上記と同義である。］
で表される化合物を得る工程である。
塩基としては、例えば、弱塩基性無機塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）が挙げられ、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムが好ましい。
反応溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられ、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応温度は、反応溶媒等により適宜決定されるが、Ｘが電子不足のヘテロアリール基（ピリジル基、ピリミジニル基等）である場合は、通常６０℃〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１００℃である。Ｘが電子リッチなヘテロアリール基（チアゾリル基等）である場合は、通常９０℃〜２００℃、好ましくは１００℃〜１２０℃である。ＸがＲ３Ｒ４ＮＣＯ−である場合は、通常０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。反応時間は反応温度等により適宜決定されるが、通常３０分間〜５時間、好ましくは４０分間〜２時間である。
Ｘが電子リッチなヘテロアリール基（チアゾリル基等）である場合は、例えば１価の銅塩（ヨウ化銅（Ｉ）、ＣｕＰＦ６、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）等）、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）の共存下、マイクロ波を照射しながら反応を行ってもよい。
工程Ｇ：
工程Ｇは、一般式（Ｘ）で表される化合物を、一般式（ＸＩ）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ１６及びＲ１７は上記と同義であり、Ｚは脱離基を表す。］
で表される化合物と反応させて、一般式（ＶＩＩ’）：
Figure 2013035754
 ［式中、Ｒ２、Ｒｃ、Ｒ１１、Ｘ、Ｒ１６及びＲ１７は上記と同義である。］
で表される化合物を得る工程である。
Ｚで表される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、２−オキサゾリジノン−３−イル基が挙げられ、ハロゲン原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
反応溶媒としては、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられ、一般式（Ｘ）の化合物の溶解性の点で、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応は塩基の存在下で行ってもよい。塩基としては、有機アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）が好ましい。
反応温度は、通常１５℃〜１２０℃、好ましくは２０℃〜８５℃である。反応時間は、通常１時間〜２日間、好ましくは２時間〜２４時間である。
Ｒ１５がＣ１−６アルキル基である一般式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ’）の化合物をＣ１−６アルキル化することによって得られる。Ｃ１−６アルキル化は、例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００５， １３， １３９３−１４０２、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２００４， ３６， ３４７−３５１、又はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４， ４７， ６４４７−６４５０に記載の方法に基づいて行うことができる。
一般式（ＶＩＩ）の化合物の薬学上許容し得る塩は、該化合物と、医薬品の製造に使用可能な酸又は塩基と、を接触又は反応させることにより製造することができる。そのような塩としては、例えば、無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）、カルボン酸塩（ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、グルタル酸塩等）、アルカリ金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩等）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）、アンモニウム塩（アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩等）が挙げられ、アルカリ金属塩が好ましく、カリウム塩が特に好ましい。
以下、本発明の好適な実施例について詳細に説明する。
以下の実施例において、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、核磁気共鳴装置ＪＮＭ−ＥＣＰ５００（ＪＥＯＬ製）を用いて行った。質量分析（ＭＳ）は、質量分析装置ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ（Ｗａｔｅｒｓ製）を用いて行った。
なお、以下において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは「ＤＭＦ」、テトラヒドロフランは「ＴＨＦ」、高速液体クロマトグラフィーは「ＨＰＬＣ」、トリフルオロ酢酸は「ＴＦＡ」と略記する。また、「室温」とは１５℃〜２５℃を意味する。
［実施例１］
工程１：
２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジンの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、アセトアミド（９４．８ｇ，１．６１ｍｏｌ）にＤＭＦ（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（８３０ｍＬ）を加え、５０℃に昇温した。得られた溶液に４０ｗｔ％ナトリウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（６２９ｇ，１．３７ｍｏｌ）を滴下し、同温で２時間攪拌した。５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（１００．０ｇ，０．６７ｍｏｌ）を加えた後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、同温で３時間攪拌した。０℃に冷却後、反応液に２．８Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ）を加え、室温に昇温して有機層を分離した。有機層を２０ｗｔ％食塩水（５００ｍＬ）で洗浄後、減圧下で溶媒留去した。残渣にＴＨＦ（５００ｍＬ）を加え、７０℃に加熱して残渣を溶解した。室温に冷却して固体析出を確認後、ｎ−ヘプタン（１５００ｍＬ）を加えてさらに０℃に冷却し、同温で３時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）の混合溶媒で洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物（９１．２ｇ）を得た。
収率：７２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３６（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｂｒ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１８９［Ｍ＋１］＋
工程２：
２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−ホルミルピリジンの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、室温にて２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン（７０．０ｇ，０．３７ｍｏｌ）及び４−ホルミルモルホリン（１２８．２ｇ，１．１１ｍｏｌ）をＴＨＦ（８４０ｍＬ）に溶解した。この溶液を−２０℃に冷却し、２４ｗｔ％リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（５９５ｇ，０．８５ｍｏｌ）を滴下し、同温で５．５時間攪拌した。この反応液を、クエン酸一水和物（２５７ｇ）及び食塩（７０ｇ）を水（４２０ｍＬ）に溶解させた水溶液に、攪拌下０℃にて加えた。有機層を分離し、５０ｗｔ％リン酸水素二カリウム水溶液（３５０ｍＬ）及び２０ｗｔ％食塩水（３５０ｍＬ）で順次洗浄して有機層（１４５８ｇ）を得た。この有機層の一部（２９２ｇ）を分析用に採取し、残り（１１６６ｇ）を減圧下で溶媒留去した。残渣にＴＨＦ（３５０ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒留去した。再度、残渣にＴＨＦ（３５０ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒留去して、標題化合物を含む固体（８１．４ｇ）を得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
採取しておいた有機層（２９２ｇ）の一部（２９ｇ）を、減圧下で溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１／４〜９／１）］に付し、標題化合物（１．０５ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）を白色粉末状固体として得た。
収率：６６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４０（３Ｈ，ｓ），７，５９（１Ｈ，ｂｒ），８．３４（１Ｈ，ｂｒ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１７（Ｍ＋１）
工程３：
２−［（２−アセチルアミノ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−オキソブタン酸 エチルエステルの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、工程２の固体生成物（８１．４ｇ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（４４８ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（４．４ｇ，５１．７ｍｍｏｌ）、酢酸（３．１ｇ，５１．７ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（３７．０ｇ，０．２８ｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温後３時間攪拌した。この反応液を室温に冷却後、トリエチルアミン（７５８ｍＬ，５．５ｍｏｌ）及びギ酸（１７２ｍＬ，４．６ｍｏｌ）の２−プロパノール（１２４８ｍＬ）溶液と２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素（２１．２ｇ，含水率４６．２％）とを加え、５０℃に昇温して４時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、残渣を２−プロパノール（６７９ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ（２７９５ｇ）、その一部（３９９ｇ）を減圧下で溶媒留去した（残り（２３９６ｇ）は保存した）。溶媒留去で得られた残渣に酢酸エチル（２４．２ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒留去した。再度、残渣に酢酸エチル（１８２ｍＬ）を加え、有機層を２０ｗｔ％食塩水（６１ｍＬ）、１０ｗｔ％リン酸二水素カリウム水溶液（６１ｍＬ）及び２０ｗｔ％食塩水（６１ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下で溶媒留去した。さらに、残渣に２，２，２−トリフルオロエタノール（２４ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒留去して、標題化合物を含む油状物（１５．０ｇ）を得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１５−４．２２（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９７（Ｍ＋１）
工程４：
３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン メタンスルホネートの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、工程３の油状生成物（１５．０ｇ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（３３ｍＬ）に溶解した。この溶液にレゾルシノール（５．３ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（１１．７ｍＬ，１８１ｍｍｏｌ）を２４℃で加えた後、９０℃で４時間攪拌した。室温に冷却して１３時間静置し、さらに、エタノール（３３ｍＬ）及び水（１１ｍＬ）を加え、９０℃で４．５時間攪拌した。５５℃に冷却して２−プロパノール（１０５ｍＬ）を加えた後、室温に冷却して１４時間静置した。析出した結晶をろ取し、２−プロパノール（３３ｍＬ）で２回洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物（８．２ｇ）を得た。
収率（工程２で使用した２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジンからの通算収率）：４９％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０１［Ｍ＋１−ＭｓＯＨ］＋
工程５：
４−メチル−３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン メタンスルホネート（７．６ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリミジン（４．０ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．８ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）を加えて、１１５℃で３．５時間攪拌した。この反応液を２８℃に冷却後、水（１２２ｍＬ）を同温で０．５時間かけて滴下し、２分間攪拌した。さらに、０℃に冷却後、１時間攪拌し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水（６１ｍＬ）及びアセトニトリル（６１ｍＬ）で順次洗浄し、減圧下乾燥して標題化合物を結晶（６．５ｇ）として得た。
得られた結晶の一部（０．１ｇ）を分析用に採取し、残り（６．４ｇ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に懸濁した。得られた懸濁液を６０℃に加熱して５分間攪拌した後、同温でアセトニトリル（１８５ｍＬ）を加えて８０分間攪拌した。その後、４０℃に冷却して０．５時間攪拌し、さらに２５℃に冷却して０．５時間攪拌した。さらに０℃に冷却して１．５時間攪拌した後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をアセトニトリル（４６ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物（５．５ｇ）を得た。なお、標題化合物は、ＷＯ２００７／０９１７３６に記載の化合物である。
収率：７６％
工程６：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、４−メチル−３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１．７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に懸濁した。この溶液にピリジン（０．８ｍＬ，９．９ｍｍｏｌ）を加えて１０℃に冷却し、Ｎ−メチルスルファモイルクロライド（１．０５ｇ，８．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８ｍＬ）溶液を、内温が１５℃以下に維持されるように滴下した。同温で９０分間攪拌後、アセトニトリル（３．４ｍＬ）を加え、さらに水（５０ｍＬ）を、内温が２０℃以下に維持されるように滴下した。外温０℃に冷却し、内温５℃到達後２時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水（８．５ｍＬ）で洗浄後、乾燥して標題化合物（１．９ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を得た。
収率：８８％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７２［Ｍ＋１］＋
工程７：
３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン カリウム塩の合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、３−｛２−（メチルアミノスルホニル）アミノ−３−フルオロピリジン−４−イルメチル｝−４−メチル−７−（ピリジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１．６ｇ，３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、水（３ｍＬ）を加えた。この懸濁溶液に２．０Ｍ水酸化カリウム水溶液（１．８ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を２５℃で１０分間かけて滴下し、６０℃に昇温後、同温で２時間攪拌した。この反応液を２０℃に冷却後、ＴＨＦ（８ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、外温−５℃に冷却し、内温０℃到達後１６０分間攪拌した。析出した結晶をろ取し、ＴＨＦ（１４ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）の混合液（予め５℃に冷却）で洗浄し、さらにＴＨＦ（８ｍＬ）で洗浄した後、乾燥して標題化合物（０．７２ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を得た。
収率：４２％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７２［Ｍ＋２Ｈ−Ｋ］＋
［実施例２］
２−［（２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン）メチレン］−３−オキソブタン酸 エチルエステルの合成：
Figure 2013035754
 実施例１の工程１、２と同様にして得た固体生成物（２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−ホルミルピリジンを含有）（３２７ｍｇ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（１．６ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１８μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸（１１μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（１３４μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温後３時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒留去して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー［溶離液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／１〜１／４）］で精製して、標題化合物（Ｅ，Ｚ異性体混合物）（２７７ｍｇ）を得た。
収率：９２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（Ｅ，Ｚ異性体混合物）δ（ｐｐｍ）：１．１３（１．７Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３７（１．３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３２（１．３Ｈ，ｓ），２．３３（１．７Ｈ，ｓ），２．４３（１．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．４９（１．７Ｈ，ｓ），４．２２（１．１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３６（０．９Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４２−７．４３（１Ｈ，ｍ），８．０１（０．４Ｈ，ｂｒｓ），８．０４（０．６Ｈ，ｂｒｓ），８．２０（０．４Ｈ，ｓ），８．２２（０．６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２９（Ｍ＋１）
［実施例３］
２−［（２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−オキソブタン酸 エチルエステルの合成：
Figure 2013035754
 ２−［（２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン）メチレン］−３−オキソブタン酸 エチルエステル（５０ｍｇ）を２−プロパノール（０．８ｍＬ）及び酢酸エチル（０．８ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。この溶液に１０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素（ＰＥ−Ｔｙｐｅ，エヌ・イー ケムキャット）（７ｍｇ，含水率５１．８％）を加え、水素雰囲気下、室温で４０分間攪拌した。反応液をろ過し、減圧下で溶媒留去して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー［溶離液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／１〜１／２）］で精製して、標題化合物（３９ｍｇ）を固体として得た。
収率：７８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，７．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｂｒ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５３（Ｍ＋Ｎａ）
［実施例４］
３−（３−フルオロ−２−アセチルアミノピリジン−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン及び３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成：
Figure 2013035754
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、２−［（２−アセチルアミノ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−オキソブタン酸 エチルエステル（１２２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（３６０μＬ）に溶解した。この溶液にレゾルシノール（５９ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（１３０μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、８５℃で３時間攪拌した。０℃に冷却してトリエチルアミンを加えた後、室温に昇温し、減圧下で溶媒留去して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール（２０／１〜１０／１）］で精製し、標題化合物［３−（３−フルオロ−２−アセチルアミノピリジン−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（６４ｍｇ）及び３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（３１ｍｇ）］を各々固体として得た。
３−（３−フルオロ−２−アセチルアミノピリジン−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン：
収率：４６％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６５［Ｍ＋Ｎａ］＋
３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−４メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン：
収率：２５％
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２３［Ｍ＋Ｎａ］＋
［実施例５］
工程１：
２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジンの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、アセトアミド（６．６ｇ，１１２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１４ｍＬ）及びＴＨＦ（４４ｍＬ）を加え、５０℃に昇温した。得られた溶液に１．９ＭナトリウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（５１ｍＬ，９６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３時間攪拌した。５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（７．０ｇ）を加えた後、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）を加え、同温で３時間攪拌した。０℃に冷却後、反応液に、クエン酸一水和物（２０ｇ）及び食塩（４．９ｇ）を水（３５ｍＬ）で溶解した水溶液を加えた。室温に昇温して有機層を分離し、有機層を２０ｗｔ％食塩水（３５ｍＬ）で洗浄後、減圧下で溶媒留去した。残渣にヘプタン及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５：１）の混合溶媒（７０ｍＬ）と水（３５ｍＬ）とを加え、室温で１０分間攪拌した。これをろ過し、得られた固体を水（３５ｍＬ）で２回洗浄した。さらにヘプタン及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５：１）の混合溶媒（７０ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物（６．５ｇ）を得た。
収率：７４％
１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、実施例１（工程１）で得られた標題化合物のそれらと一致した。
工程２：
２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−ホルミルピリジンの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン（６．０ｇ）及びＤＭＦ（７．４ｍＬ，９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した。この溶液を−２０℃に冷却して１．０ＭリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１２７ｍＬ，１２７ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温で５時間攪拌した。この反応液を、クエン酸一水和物（３３ｇ）及び食塩（７．５ｇ）を水（４８ｍＬ）で溶解した水溶液に攪拌下０℃で加えた。室温に昇温して有機層を分離し、有機層を４０ｗｔ％リン酸水素二カリウム水溶液（３０ｍＬ）及び２０ｗｔ％食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下で溶媒留去した。残渣にＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒留去した。再度、残渣にＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒留去して、標題化合物を含む固体（７．３ｇ）を得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、実施例１（工程２）で得られた標題化合物のそれらと一致した。
工程３及び４：
３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン メタンスルホネートの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、工程２の固体生成物（７．３ｇ）にアセトニトリル（４５ｍＬ）、ピペリジン（０．５ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（３．６ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃に昇温後４．５時間攪拌した。この反応液（４７ｇ）を室温に冷却後、反応液の一部（５ｇ）を採取し、残りの反応液（４２ｇ）に、２−プロパノール（３６ｍＬ）と、トリエチルアミン（６９ｍＬ，４９６ｍｍｏｌ）及びギ酸（１６ｍＬ，４０９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（７８ｍＬ）溶液と、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素（３．９ｇ，含水率５０％）と、を加え、５０℃に昇温して５．５時間攪拌した。室温に冷却後、反応液をセライトろ過し、残渣を酢酸エチル（３８６ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、１０ｗｔ％食塩水（１１６ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を飽和重曹水（１１６ｍＬ）及び２０ｗｔ％食塩水（１１６ｍＬ）で順次洗浄し、減圧下で溶媒留去した。溶媒留去で得られた残渣に酢酸エチル（７７ｍＬ）を加え、水（３９ｍＬ）及び２０ｗｔ％食塩水（３９ｍＬ）で順次洗浄して有機層（１２４．２ｇ）を得た。この有機層の一部（０．３６ｇ）を採取した後、残り（１２３．８ｇ）を減圧下で溶媒留去して、標題化合物を含む油状物（７．０ｇ）を得た。
この油状物を２，２，２−トリフルオロエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、レゾルシノール（２．４ｇ，２１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（５．３ｍＬ，８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、９５℃で１６時間攪拌した。この反応液を室温に冷却後、エタノール（１５ｍＬ）及び水（４．９ｍＬ）を加え、さらに９５℃で３時間攪拌した。この溶液を５５℃に冷却後、２−プロパノール（４７ｍＬ）を加え、さらに室温に冷却して１．５時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、２−プロパノール（１５ｍＬ）で２回洗浄後、減圧下乾燥して、標題化合物を含む固体（４．０ｇ）を得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
固体中の標題化合物の含量を１Ｈ−ＮＭＲ分析（内部標準物質：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）により求め、それに基づいて標題化合物の収率を算出した。
含量：７９％
収率（工程２で使用した２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジンからの通算収率）：２８％
ＭＳスペクトルは、実施例１（工程４）で得られた標題化合物のそれと一致した。
工程５：
４−メチル−３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−（ピリミジン−２−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピランの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、工程４の固体生成物（３．０ｇ）及び２−ブロモピリミジン（１．６ｇ，９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４８ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）を加え、１１５℃で２．５時間攪拌した。この反応液を２８℃に冷却後、水（４８ｍＬ）を同温で５分間かけて滴下し、さらに０℃に冷却して２時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水（２４ｍＬ）及びアセトニトリル（２４ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下乾燥して粗結晶（２．３ｇ）を得た。得られた粗結晶（２．３ｇ）にＤＭＦ（６５ｍＬ）を加え、６０℃に加熱して溶解確認後、２５℃に冷却した。２５℃で水（６５ｍＬ）を加え、さらに０℃に冷却して４時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水（２２ｍＬ）及びアセトニトリル（２２ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物（２．１ｇ）を得た。なお、標題化合物は、ＷＯ２００７／０９１７３６に記載の化合物である。
収率（工程２で使用した２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジンからの通算収率）：２７％
［実施例６］
２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジンの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、アセトアミド（６２０ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）及びｔ−ブトキシカリウム（１．０１ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）懸濁溶液を５０℃に加熱して１．５時間攪拌した。０℃に冷却後、５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（４５０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、ＤＭＦ（０．４５ｍＬ）を追加して、同温で２．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４．５ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）を順次加え、酢酸エチル（９．０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（９．０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を食塩水（４．５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層の一部（２２．１％）を１Ｈ−ＮＭＲ定量用に採取した後、残りの有機層を減圧下で溶媒留去した。残渣にヘプタン及びｔ−ブチルメチルエーテル（１５：１）の混合溶媒（７．０ｍＬ）を加えて懸濁攪拌した。析出した固体をろ取し、ヘプタン及びｔ−ブチルメチルエーテル（１５：１）の混合溶媒（３．５ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物（３２１ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を得た。
収率は、先に採取した有機層の１Ｈ−ＮＭＲ分析（内部標準物質：１，２，４，５−テトラメチルベンゼン）により算出した。
収率：７８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３７（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｂｒ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１８９［Ｍ＋１］＋
［実施例７］
２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジンの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、アセトアミド（４．１ｇ，７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（含量５０〜７２％，２．４ｇ，６０ｍｍｏｌ（含量６０％とする。））を０℃で３回に分けて加えた。５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（３．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温まで昇温しながら３時間攪拌した。０℃に冷却後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、さらに室温に昇温して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒留去した。残渣をヘプタン及びｔ−ブチルメチルエーテル（１５：１）の混合溶媒に懸濁し、懸濁液を室温で攪拌した。これをろ過し、得られた固体を減圧下乾燥して標題化合物（２．７ｇ）を得た。
収率：７０％
１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、実施例１（工程１）で得られた標題化合物のそれらと一致した。
［実施例８］
２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−ホルミルピリジンの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、室温にて２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び４−ホルミルモルホリン（６４μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解した。この溶液を−２０℃に冷却後、１．０ＭリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（２４４μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で２時間攪拌した。この反応液を下記条件でＨＰＬＣ分析に付し、標題化合物及び出発化合物（２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン）の面積比から純度及び変換率を算出した。なお、変換率（％）＝１００−（出発化合物の面積比）である。
純度：９６．８％
変換率：９７．６％
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＴＯＳＯＨ ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ−１００Ｖ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×７．５ｃｍ，３μｍ）
移動相：Ａ液：Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（２０００／１）；Ｂ液：アセトニトリル／ＴＦＡ（２０００／１）
グラジェント操作：Ｂ液：０％（３分間），０％〜３０％（１０分間），３０％（３分間），３０％〜１００％（６分間），１００％（１分間）
流速：１．０ｍＬ／分
温度：３０．０℃
検出波長：２８７ｎｍ
［実施例９］
２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−ホルミルピリジンの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、室温にて２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン（５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１２３μＬ，１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。この溶液を−２０℃に冷却後、２４ｗｔ％リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（４９２μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３時間攪拌した。この反応液を実施例８と同様の条件でＨＰＬＣ分析に付し、標題化合物及び出発化合物（２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン）の面積比から純度及び変換率を算出した。なお、変換率（％）＝１００−（出発化合物の面積比）である。
純度：７６．３％
変換率：７７．１％
［実施例１０］
２−［（２−アセチルアミノ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−オキソブタン酸 エチルエステルの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、実施例１の工程１、２と同様にして得た固体生成物（２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−ホルミルピリジンを含有）（１１４ｍｇ）にアセトニトリル（０．４ｍＬ）、ピペリジン（５μＬ，０．０４６ｍｍｏｌ）、酢酸（３μＬ，０．０４６ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（３４μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温後６時間攪拌した。この反応液を下記条件でＨＰＬＣ分析に付し、生成物（２−［（２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン）メチレン］−３−オキソブタン酸エチルエステル）及び出発化合物（２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−ホルミルピリジン）の面積比から純度及び変換率を算出した。なお、変換率（％）＝１００−（出発化合物の面積比）である。
純度：８６．３％
変換率：９９．３％
ＨＰＬＣ条件（１）：
カラム：ＴＯＳＯＨ ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ−１００Ｖ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×７．５ｃｍ，３μｍ）
移動相：Ａ液：Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（２０００／１）；Ｂ液：アセトニトリル／ＴＦＡ（２０００／１）
グラジェント操作：Ｂ液：０％（３分間），０％〜３０％（１０分間），３０％（３分間），３０％〜１００％（６分間），１００％（１分間）
流速：１．０ｍＬ／分
温度：３０．０℃
検出波長：２１０ｎｍ
上記反応液を室温に冷却後、トリエチルアミン（６７０μＬ，４．９ｍｍｏｌ）及びギ酸（１５０μＬ，４．０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１．１ｍＬ）溶液と２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素（１９ｍｇ，含水率５０％）とを加え、５０℃に昇温して４．５時間攪拌した。この反応液を下記条件でＨＰＬＣ分析に付し、標題化合物及びその前駆体（２−［（２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−オキソブタン酸 エチルエステル）の面積比から各々の純度を算出した。
純度：標題化合物：８２．２％；前駆体：７．３％
ＨＰＬＣ条件（２）：
カラム：ＴＯＳＯＨ ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ−１００Ｖ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×７．５ｃｍ，３μｍ）
移動相：Ａ液：Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（２０００／１）；Ｂ液：アセトニトリル／ＴＦＡ（２０００／１）
グラジェント操作：Ｂ液：０％（３分間），０％〜３０％（１０分間），３０％（３分間），３０％〜１００％（６分間），１００％（１分間）
流速：１．０ｍＬ／分
温度：３０．０℃
検出波長：２１０ｎｍ
［実施例１１］
２−［（２−アセチルアミノ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−オキソブタン酸 エチルエステルの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、実施例１の工程１、２と同様にして得た固体生成物（２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−ホルミルピリジンを含有）（１１４ｍｇ）に２，２，２−トリフルオロエタノール（０．４ｍＬ）、ピペリジン（５μＬ，０．０４６ｍｍｏｌ）、酢酸（３μＬ，０．０４６ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（３４μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温後５時間攪拌した。この反応液を実施例１０のＨＰＬＣ条件（１）と同様の条件でＨＰＬＣ分析に付し、生成物（２−［（２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン）メチレン］−３−オキソブタン酸エチルエステル）及び出発化合物（２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−ホルミルピリジン）の面積比から純度及び変換率を算出した。なお、変換率（％）＝１００−（出発化合物の面積比）である。
純度：８９．９％
変換率：９９．５％
上記反応液を室温に冷却後、トリエチルアミン（６７０μＬ，４．９ｍｍｏｌ）及びギ酸（１５０μＬ，４．０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１．１ｍＬ）溶液と２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素（１９ｍｇ，含水率５０％）とを加え、５０℃に昇温して４．５時間攪拌した。この反応液を実施例１０のＨＰＬＣ条件（２）と同様の条件でＨＰＬＣ分析に付し、標題化合物とその前駆体（２−［（２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−オキソブタン酸 エチルエステル）の面積比から各々の純度を算出した。
純度：標題化合物：８９．３％；前駆体：０．４％
［実施例１２］
２−［（２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン）メチレン］−３−オキソブタン酸 エチルエステルの水素添加による還元反応：
Figure 2013035754
 実施例２と同様にして得た２−［（２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン）メチレン］−３−オキソブタン酸 エチルエステル（１３ｍｇ）をメタノール（０．２ｍＬ）及び酢酸エチル（０．０２ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。この溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素（ＰＥ−Ｔｙｐｅ，エヌ・イー ケムキャット）（２ｍｇ，含水率５１．８％）を加え、水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。反応液をろ過後、減圧下で溶媒留去して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー［まずｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／１〜０／１）で溶出、次いで酢酸エチル／メタノール（１５／１）で溶出］で精製し、油状物（１ｍｇ）を得た。
収率：９％
１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、実施例１（工程３）で得られた化合物のそれらと一致した。
［実施例１３］
工程１及び２：
２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−ホルミルピリジンの合成：
Figure 2013035754
 実施例１の工程１、２と同様にして、標題化合物を含む固体（３．４３ｇ）を得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程３：
２−［（２−アセチルアミノ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−オキソブタン酸 エチルエステルの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、工程２の固体生成物（３．４３ｇ）に水（８．０ｍＬ）を加え、さらに攪拌しながら３−オキソブタン酸（１．３２ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、エチレンジアミンジアセテート（８３０ｍｇ，４．６１ｍｍｏｌ）、トルエン（１０．０ｍＬ）及び酢酸エチル（６．０ｍＬ）を加え、４０℃に昇温後５時間攪拌した。この反応液を室温に冷却して有機層を分離した後、有機層に２−プロパノール（１２．１ｍＬ）を加え、さらに攪拌しながら２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素（１．５２ｇ，含水率４６．２％）とトリエチルアミン（２０．３ｇ，２０１ｍｍｏｌ）及びギ酸（７．４３ｇ，１６１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１０．６ｍＬ）溶液とを順次加え、５０℃に昇温して３時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、残渣を２−プロパノール（３０．３ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせた後、減圧下で溶媒留去し、残渣に酢酸エチル（６．１ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒留去した。再度、残渣に酢酸エチル（６．１ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒留去し、さらに、残渣に酢酸エチル（５４．５ｍＬ）を加え、有機層を２０ｗｔ％食塩水（１５．２ｍＬ）、１０ｗｔ％リン酸二水素カリウム水溶液（１５．２ｍＬ）及び２０ｗｔ％食塩水（１５．２ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下で溶媒留去した。得られた残渣に酢酸エチル（６．１ｍＬ）を加えて不溶物をろ別し、ろ液を減圧下で溶媒留去して、標題化合物を含む油状物（２．７０ｇ）を得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例１（工程３）で得られた標題化合物のそれと一致した。
工程４：
３−（３−フルオロ−２−アミノピリジン−４−イルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン メタンスルホネートの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、工程３の油状生成物（２．７０ｇ）を酢酸エチル（５．４７ｍＬ）に溶解し、攪拌しながらレゾルシノール（１．３２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（８．２０ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃に昇温後４時間攪拌した。この反応液を室温に冷却して１６時間静置した後、水（２．７ｍＬ）を加え、８０℃で７時間攪拌した。この反応液を室温に冷却して１６時間静置し、７０℃に昇温後、種晶（２７．４ｍｇ）を加えた。その後、水（５．５ｍＬ）を加えて１時間攪拌し、さらにエタノール（１３．７ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。２５℃に冷却し、エタノール（３８．２ｍＬ）を加えて３０分間攪拌した後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をエタノール（１６．４ｍＬ）で２回洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物（２．２０ｇ）を得た。
収率（工程２で使用した２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジンからの通算収率）：５３％
ＭＳスペクトルは、実施例１（工程４）で得られた標題化合物のそれと一致した。
［実施例１４］
工程１及び２：
２−アセチルアミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−ホルミルピリジンの合成：
Figure 2013035754
 実施例１の工程１、２と同様にして、標題化合物を含む固体（３．４４ｇ）を得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程３：
２−［（２−アセチルアミノ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−オキソブタン酸 エチルエステルの合成：
Figure 2013035754
 窒素雰囲気下、工程２の固体生成物（３．４４ｇ）に水（８．０ｍＬ）を加え、さらに攪拌しながら３−オキソブタン酸（１．３５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）、エチレンジアミンジアセテート（８５２ｍｇ，４．７３ｍｍｏｌ）、トルエン（１０．０ｍＬ）及び酢酸エチル（６．０ｍＬ）を加え、４０℃に昇温後５時間攪拌した。この反応液を室温に冷却して有機層を分離した後、有機層（１６．７０ｇ）の一部（４．１８ｇ）に２−プロパノール（３．０ｍＬ）を加え、さらに攪拌しながら２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素（３８３ｍｇ，含水率４６．２％）とトリエチルアミン（５．０７ｇ，５０．１ｍｍｏｌ）及びギ酸（１．８７ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２．７ｍＬ）溶液とを順次加え、５０℃に昇温して２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、残渣を２−プロパノール（７．６ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗浄液（２１．７ｇ）を合わせた後、減圧下で溶媒留去し、残渣に酢酸エチル（１．５ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒留去した。再度、残渣に酢酸エチル（１３．７ｍＬ）を加え、有機層を２０ｗｔ％食塩水（３．８ｍＬ）、１０ｗｔ％リン酸二水素カリウム水溶液（３．８ｍＬ）及び２０ｗｔ％食塩水（３．８ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下で溶媒留去して、標題化合物を含む油状物（６５５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例１（工程３）で得られた標題化合物のそれと一致した。

Claims (13)

  1. 一般式（ＶＩ）：
    Figure 2013035754
     ［式中、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒａ及びＲｂは各々独立に、水素原子、又はアミノ基の保護基を表し、或いはＲａ及びＲｂは一緒になってアミノ基の保護基を形成していてもよく、Ｒｃ及びＲｄは各々独立にＣ１−６アルキル基を表す。］
    で表される化合物を製造する方法であって、下記工程Ａ〜Ｄを含む方法。
    工程Ａ：
    ＲａＲｂＮＨ［式中、Ｒａ及びＲｂは上記と同義である。］を、一般式（Ｉ）：
    Figure 2013035754
     ［式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ２は上記と同義である。］
    で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＩ）：
    Figure 2013035754
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは上記と同義である。］
    で表される化合物を得る工程
    工程Ｂ：
    一般式（ＩＩ）で表される化合物を塩基及びホルミル化剤と反応させて、一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 2013035754
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは上記と同義である。］
    で表される化合物を得る工程
    工程Ｃ：
    一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＶ）：
    Figure 2013035754
     ［式中、Ｒｃ及びＲｄは上記と同義である。］
    で表される化合物と反応させて、一般式（Ｖ）：
    Figure 2013035754
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは上記と同義である。］
    で表される化合物を得る工程
    工程Ｄ：
    一般式（Ｖ）で表される化合物を、
    （ａ）二重結合の還元反応（Ｒ１が水素原子の場合）、又は
    （ｂ）二重結合の還元反応及びＲ１の加水素分解反応（Ｒ１がハロゲン原子の場合）
    に付して、一般式（ＶＩ）：
    Figure 2013035754
     ［式中、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは上記と同義である。］
    で表される化合物を得る工程
  2. ＲａＲｂＮＨがアセトアミド（Ｈ３ＣＣＯＮＨ２）である、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ１が塩素原子であり、工程Ｂで使用される塩基とホルミル化剤の組合せが、リチウムヘキサメチルジシラジドとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの組合せ又はリチウムヘキサメチルジシラジドと４−ホルミルモルホリンの組合せである、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 工程Ｃにおいて、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＶ）で表される化合物との反応が塩基及び酸の存在下で行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 工程Ｃで使用される反応溶媒が、水、酢酸エステル系溶媒及び芳香族炭化水素系溶媒の混合溶媒である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 工程Ｄで使用される反応溶媒が、酢酸エステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒及びアルコール系溶媒の混合溶媒である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 工程Ｃ又はＤで使用される反応溶媒が２，２，２−トリフルオロエタノールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  8. 工程Ｄの（ａ）又は（ｂ）の反応が、トリエチルアミン、ギ酸及び炭素担持パラジウムを用いて行われる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 一般式（ＶＩ）で表される化合物が、式：
    Figure 2013035754
     で表される化合物である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 一般式（Ｉ）で表される化合物が、式：
    Figure 2013035754
     で表される化合物である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 一般式（ＶＩＩ）：
    Figure 2013035754
     ［式中、Ｒ２及びＲｃは上記と同義であり、Ｘはヘテロアリール基又はＲ１３Ｒ１４ＮＣＯ−を表し、Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルケニル基、カルバモイル基又はＣ２−７アルキニル基（該Ｃ２−７アルキニル基はＣ１−４アシル基で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１７は各々独立に、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基又は−ＮＲ２３Ｒ２４で置換されていてもよい。）を表し、或いはＲ１３とＲ１４の組合せ及びＲ１６とＲ１７の組合せは各々独立に、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜６員のヘテロ環基を形成していてもよく、Ｒ１５、Ｒ２３及びＲ２４は各々独立に水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。］
    で表される化合物又はその薬学上許容し得る塩を製造する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法によって一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造することを含む方法。
  12. さらに下記工程Ｅ〜Ｇを含む、請求項１１に記載の方法。
    工程Ｅ：
    酸の存在下、一般式（ＶＩ）で表される化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2013035754
     ［式中、Ｒ１１は上記と同義である。］
    で表される化合物と反応させて、一般式（ＩＸ）：
    Figure 2013035754
     ［式中、Ｒ２、Ｒｃ及びＲ１１は上記と同義である。］
    で表される化合物又はその薬学上許容し得る塩若しくは酸付加物を得る工程
    工程Ｆ：
    塩基の存在下、一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬学上許容し得る塩若しくは酸付加物を、Ｘ−Ｙ［式中、Ｘは上記と同義であり、Ｙはハロゲン原子を表す。］と反応させて、一般式（Ｘ）：
    Figure 2013035754
     ［式中、Ｒ２、Ｒｃ、Ｒ１１及びＸは上記と同義である。］
    で表される化合物を得る工程
    工程Ｇ：
    一般式（Ｘ）で表される化合物を、一般式（ＸＩ）：
    Figure 2013035754
     ［式中、Ｒ１６及びＲ１７は上記と同義であり、Ｚは脱離基を表す。］
    で表される化合物と反応させて、一般式（ＶＩＩ’）：
    Figure 2013035754
     ［式中、Ｒ２、Ｒｃ、Ｒ１１、Ｘ、Ｒ１６及びＲ１７は上記と同義である。］
    で表される化合物を得る工程
  13. 一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬学上許容し得る塩が、式：
    Figure 2013035754
     で表される化合物のカリウム塩である、請求項１１又は１２に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019096397A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Coumarin derivative for therapy or prophylaxis of a cell proliferative disorder
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CN110885329B (zh) * 2019-12-16 2020-12-15 诚达药业股份有限公司 一种1,7-萘啶衍生物的合成方法
TW202412755A (zh) 2022-04-25 2024-04-01 美商耐斯泰德醫療公司 促分裂原活化蛋白激酶（ｍｅｋ）抑制劑
US11873296B2 (en) * 2022-06-07 2024-01-16 Verastem, Inc. Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004509855A (ja) * 2000-07-21 2004-04-02 中外製薬株式会社 ＴＮＦαインヒビターとして有用なクマリン誘導体
US20080039633A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Joerg Jung Process for preparing arylamines
WO2009014100A1 (ja) * 2007-07-20 2009-01-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ｐ２７蛋白質誘導剤
JP2009524670A (ja) * 2006-01-27 2009-07-02 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性化剤

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0341961A3 (en) 1988-05-09 1990-06-20 Merck & Co. Inc. Polymalonic acids as boneaffinity agents
AR059339A1 (es) 2006-02-09 2008-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de la cumarina para trastornos proliferativos de celulas, composicion farmaceutica y agente terapeutico que los contiene

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004509855A (ja) * 2000-07-21 2004-04-02 中外製薬株式会社 ＴＮＦαインヒビターとして有用なクマリン誘導体
JP2009524670A (ja) * 2006-01-27 2009-07-02 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性化剤
US20080039633A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Joerg Jung Process for preparing arylamines
WO2009014100A1 (ja) * 2007-07-20 2009-01-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ｐ２７蛋白質誘導剤

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