JPWO2018168899A1 - ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、複数ある場合は各々独立して、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)を表し;
nは、0、1、2又は3を表し;
R2及びR3は、各々独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)又はC3−10シクロアルキルを表し;
R4は、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)又はC3−10シクロアルキルを表し;
R5は、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン;同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキル;及び同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
mは、1、2又は3を表し;
R6及びR7は、各々独立して、またR6及びR7が複数ある場合は各々独立して、水素原子、重水素原子、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル又はC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、各々独立して、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、式(2):
で表される化合物を、還元、及びギ酸等価体と共に環化する工程を含む製造方法。
で表される化合物と式(4):
で表される化合物を反応させた後に、R5−X2(R5は項1と同義であり、X2はハロゲンを表す)と反応させることにより、式(2)で表される化合物を製造する工程を更に含む、
項1に記載の製造方法。
で表される化合物とR5−X2(R5は項1と同義であり、X2はハロゲンを表す)と反応させた後に、式(4):
で表される化合物を反応させることにより、式(2)で表される化合物を製造する工程を更に含む、
項1に記載の製造方法。
R1は、複数ある場合は各々独立して、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)を表し;
nは、0、1、2又は3を表し;
R2及びR3は、各々独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)又はC3−10シクロアルキルを表し;
R4は、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)又はC3−10シクロアルキルを表し;
R5は、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン;同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキル;及び同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
mは、1、2又は3を表し;
R6及びR7は、各々独立して、またR6及びR7が複数ある場合は各々独立して、水素原子、重水素原子、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル又はC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、各々独立して、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記の工程A及び工程Bを含む製造方法;
工程A
式(3):
で表される化合物と式(4):
で表される化合物を反応させた後に、R5−X2(R5は前記と同義であり、X2はハロゲンを表す)と反応させることにより、式(2):
で表される化合物を製造する工程;
工程B
式(2)で表される化合物を還元、及びギ酸等価体と共に環化することにより、式(1)で表される化合物を製造する工程。
R1は、複数ある場合は各々独立して、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)を表し;
nは、0、1、2又は3を表し;
R2及びR3は、各々独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)又はC3−10シクロアルキルを表し;
R4は、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)又はC3−10シクロアルキルを表し;
R5は、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン;同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキル;及び同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
mは、1、2又は3を表し;
R6及びR7は、各々独立して、またR6及びR7が複数ある場合は各々独立して、水素原子、重水素原子、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル又はC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、各々独立して、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記の工程C、工程D及び工程Eを含む製造方法;
工程C
式(3):
で表される化合物と式(4):
で表される化合物を反応させることにより、式(5):
で表される化合物を製造する工程;
工程D
式(5)で表される化合物を還元、及びギ酸等価体と共に環化することにより、式(6):
で表される化合物を製造する工程;
工程E
式(6)で表される化合物とR5−X2(R5は前記と同義であり、X2はハロゲンを表す)と反応させることにより、式(1)で表される化合物を製造する工程。
nが、0であり;
R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はC1−6アルキルであり;
R4が、水素原子又はC1−6アルキルであり;
R5が、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(該フェニル及び該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン;同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキル;及び同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり;
mが、1であり;
R6及びR7が、各々独立して、水素原子、重水素原子又はC1−4アルキルであり;
X1が、ハロゲンであり;
X2が、フッ素又は臭素である、
項2〜項6のいずれか一項に記載の製造方法。
R2及びR3が、C1−4アルキルであり;
R4、R6及びR7が、水素原子であり;
X1及びX2が、フッ素である、
項2〜項7のいずれか一項に記載の製造方法。
R5が、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニル(該ピリジル、該ピラジニル、該ピリミジニル及び該ピリダジニルは、各々独立して、ハロゲン;同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキル;及び同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
項1〜項8のいずれか一項に記載の製造方法。
R5が、式(7):
R8は、ハロゲン;同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキル;又は同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシを表す)である、
項1〜項8のいずれか一項に記載の製造方法。
還元を、還元性金属、還元性金属塩、又は還元性金属と還元性金属塩の混合物を用いて行う、項1〜項10のいずれか一項に記載の製造方法。
還元を、還元性金属を用いて行う、項1〜項10のいずれか一項に記載の製造方法。
還元性金属が、亜鉛又は鉄である、項12に記載の製造方法。
還元において、更に酸化被膜除去剤を用いる、項11〜項13のいずれか一項に記載の製造方法。
酸化被膜除去剤が、臭化リチウム、塩化リチウム又はクロロトリメチルシランである、項14に記載の製造方法。
還元を、水素存在下、接触還元触媒を用いて行う、項1〜項10のいずれか一項に記載の製造方法。
接触還元触媒が、パラジウム−炭素又はプラチナサルファイテッドカーボンである、項16に記載の製造方法。
還元を、酸存在下で行う、項1〜項17のいずれか一項に記載の製造方法。
環化を、酸存在下で行う、項1〜項18のいずれか一項に記載の製造方法。
ギ酸等価体がオルトギ酸トリエステル(例えば、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル)、ギ酸エステル(例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル)、及びギ酸塩(例えば、ギ酸亜鉛、ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム)からなる群から選択される1又は2以上である、項1〜項19のいずれか一項に記載の製造方法。
ギ酸等価体が、オルトギ酸トリエステルである、項20に記載の製造方法。
還元及び環化を、ワンポットで行う、項1〜項21のいずれか一項に記載の製造方法。
還元及び環化において、ニトロを還元した後、続いて酸及びギ酸等価体を添加し、環化することを特徴とする、項1〜項21のいずれか一項に記載の製造方法。
還元及び環化において、酸及びギ酸等価体存在下で、ニトロを還元することにより、還元後、系中で環化させることを特徴とする、項1〜項22のいずれか一項に記載の製造方法。
酸が、ギ酸である、項1〜項24のいずれか一項に記載の製造方法。
式(8):
R1aは、複数ある場合は各々独立して、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)を表し;
naは、0、1、2又は3を表し;
R2a及びR3aは、各々独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)又はC3−10シクロアルキルを表し;
R4aは、水素原子を表し;
R5aは、式(9):
maは、1、2又は3を表し;
R6a及びR7aは、各々独立して、またR6a及びR7aが複数ある場合は各々独立して、水素原子、重水素原子、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル又はC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、各々独立して、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表す]
で表される化合物又はその塩。
R1aが、複数ある場合は各々独立して、ハロゲン、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、同一又は異なる1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)であり;
naが、0、1、2又は3であり;
R2a及びR3aが、各々独立して、水素原子又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
R4aが、水素原子であり;
maが、1であり;
R6a及びR7aが、各々独立して、水素原子、重水素原子又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルである、
項26で表される化合物又はその塩。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。
R1として、好ましくはハロゲンが挙げられ、より好ましくはフッ素又は塩素が挙げられる。
(A)
nが、0、1又は2であり;
R1が、複数ある場合は各々独立して、ハロゲン又はC1−6アルキル(該アルキルは、各々独立して、同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)であり;
R2及びR3が、各々独立して、C1−6アルキルであり;
R4が、水素原子であり;
mが、1であり;
R5が、6員のヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン;同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキル;及び同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり;
R6及びR7が、各々独立して、水素原子、重水素原子又はC1−4アルキルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
(A’)
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m及びnが、前記(A)と同義である、式(1’)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
(B)
nが、0であり;
R2及びR3が、各々独立して、C1−6アルキルであり;
R4が、水素原子であり;
mが、1であり;
R5が、ピリジル(該ピリジルは、ハロゲン;同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキル;及び同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり;
R6及びR7が、各々独立して、水素原子、重水素原子又はC1−4アルキルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
(B’)
R2、R3、R4、R5、R6、R7、m及びnが、前記(B)と同義である、式(1’)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
(a)
naが、0、1又は2であり;
R1aが、複数ある場合は各々独立して、ハロゲン又はC1−6アルキル(該アルキルは、各々独立して、同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)であり;
R2a及びR3aが、各々独立して、C1−6アルキルであり;
R4aが、水素原子であり;
maが、1であり;
R5aが、式(9)であり;
R6a及びR7aが、各々独立して、水素原子、重水素原子又はC1−4アルキルであり;
R8aが、ハロゲン;同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキル;又は同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシである、
化合物又はその塩が挙げられる。
(a’)
R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、ma及びnaが、前記(a)と同義である、式(8’)で表される化合物又はその塩が挙げられる。
(b)
naが、0であり;
R2a及びR3aが、各々独立して、C1−6アルキルであり;
R4aが、水素原子であり;
maが、1であり;
R5aが、式(9)であり;
R6a及びR7aが、各々独立して、水素原子、重水素原子又はC1−4アルキルであり;
R8aが、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキル又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルコキシある、
化合物又はその塩が挙げられる。
(b’)
R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、ma及びnaが、前記(b)と同義である、式(8’)で表される化合物又はその塩が挙げられる。
化合物a4は、適当な塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中で化合物a1と化合物a2とを反応させ、更に化合物a3を反応させることにより製造することができる。本工程は、ワンポットで行うこともできる。また、化合物を反応させる順番を逆にすることもでき、化合物a1と化合物a3を反応させ、更に化合物a2を反応させ、化合物a4を製造することもできる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基;トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DABCO(1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン)等の有機塩基等が挙げられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。また、化合物a2を過剰に使用する場合は塩基を用いなくてもよい。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、アセトニトリル等が挙げられ、好ましくはN−メチルピロリドン等が挙げられる。
反応時間は、化合物a1と化合物a2とを反応させる工程及びその後の化合物a3を反応させる工程それぞれにおいて、通常10分から30時間であり、好ましくは2時間から25時間である。
反応温度は、化合物a1と化合物a2とを反応させる工程及びその後の化合物a3を反応させる工程それぞれにおいて、通常0℃から溶媒の沸点までであり、好ましくは60℃から130℃である。
化合物(1)は、適当な還元条件下、適当な溶媒中で化合物a4のニトロを還元し、適当な触媒存在下、適当な溶媒中でギ酸又はギ酸等価体を反応させて環化を行うことにより製造することができる。本工程は、ワンポットで行うこともできる。また、本工程は、ニトロの還元により生じるフェニレンジアミン化合物(環化前駆体)を単離した後に、環化することもできる。
還元条件としては、通常の有機合成反応で用いられるニトロの還元条件が挙げられ、例えば、パラジウム−炭素、硫黄で被毒された白金炭素等による水素添加条件下での接触還元;亜鉛、鉄、スズ等による金属還元;水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。還元条件として、亜鉛を用いた金属還元を行う場合、臭化リチウム、塩化リチウム、クロロトリメチルシラン等の酸化被膜除去剤を共に用いることが好ましい。また、反応の前処理として希塩酸や酢酸で亜鉛表面を洗浄し、乾燥したものを使用してもよい。
還元反応に用いる溶媒としては、それぞれの還元条件で通常用いられる溶媒が挙げられる。接触還元の場合、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等が挙げられる。金属還元の場合、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。ヒドリド還元の場合は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。接触還元を行う際には、還元力の調整や化合物a4の還元により生じるフェニレンジアミン化合物の安定性保持のために、塩酸や酢酸等の添加剤を使用することができる。
還元反応の反応時間は、通常10分から24時間であり、好ましくは10分から5時間である。
還元反応の反応温度としては、通常0℃から溶媒の沸点までであり、好ましくは0℃から65℃である。
環化条件としては、還元が終了した反応溶液にギ酸又はギ酸等価体を加えてもよいし、還元条件にギ酸又はギ酸等価体を加えて還元と環化反応を分けることなく行うこともできる。
ギ酸等価体としては、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル等のオルトギ酸エステルが挙げられ、より好ましくはオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル等が挙げられる。
触媒としては、ギ酸、酢酸等の有機酸;イッテルビウムトリフラート等のルイス酸;塩酸、硫酸等の無機酸等が挙げられ、好ましくはギ酸等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール等が挙げられる。また、前記触媒又はギ酸等価体として用いているギ酸又はオルトギ酸エステル等を溶媒として用いることも可能である。
環化反応の反応時間は、通常10分から24時間であり、好ましくは5時間から16時間である。
環化反応の反応温度は、通常0℃から溶媒の沸点までであり、好ましくは10℃から65℃である。
式(1)で表される化合物は、例えば下記の方法によっても製造することができる。
化合物a5は、化合物a1と化合物a2から工程1に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物a6は、化合物a5から工程2に記載の方法に準じて製造することができる。
式(1)で表される化合物は、化合物a6と化合物a3から工程1に記載の方法に準じて製造することができる。
MS detector:ACQITY SQD
HPLC:ACQITY UPLC
カラム:ACQITY BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
移動層:A液;0.05%ギ酸水溶液、B液;アセトニトリル
グラジエント条件:
0.0−1.3分;A/B=90:10〜1:99
1.3−1.5分;A/B=1:99
1.5−2.0分;A/B=90:10
流速:0.75mL/分
測定波長:254nm
HPLC:ポンプ;Shimadzu30Aseries、モニター;Shimadzu20Aseries
カラム:Kinetex 1.7μm C18 100A(100×2.1mm)
移動層:A液;0.05%トリフルオロ酢酸/水、B液;0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル
グラジエント条件:
0−1分;A/B=100:0
1−9分;A/B=100:0〜10:90
9−13分;A/B=10:90
流速:0.3mL/分
測定波長:220nm又は240nm
カラム温度:40℃
J:結合定数、s:一重線、d:二重線、t:三重線、dd:二重線の二重線、m:多重線、brs:幅広い一重線。
窒素雰囲気下、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(16.65g)及び炭酸水素ナトリウム(6.68g)のN−メチルピロリドン(50g)溶液を120℃に昇温し、3−フルオロ−4−ニトロフェノール(25g)のN−メチルピロリドン(75g)溶液を滴下した。120℃で4時間撹拌後、室温まで冷却し、反応液に2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(31.53g)及び炭酸カリウム(37.39g)を加え、100℃で4時間撹拌した。75℃に冷却後、水(125g)加え分液後、50℃に冷却しメタノール(37.5g)を加え7℃に冷却した。7℃で2時間撹拌後、水(50g)を滴下し、更に2時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、冷却した67%メタノール水溶液(56g)で2回洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物を得た(55.27g、収率93.5%)。
HPLC面積百分率:99.7%(254nm)
1H-NMR (CDCl3,400 MHz) δ:8.55-8.43 (m, 2H), 8.26 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H).
窒素雰囲気下、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(187.3g)及びジイソプロピルエチルアミン(600.1g)のN−メチルピロリドン(370g)溶液を120℃に昇温し、3−フルオロ−4−ニトロフェノール(300g)のN−メチルピロリドン(900g)溶液を滴下した。120℃で7時間撹拌後、室温まで冷却し、反応液に2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(561.0g)及び炭酸カリウム(792.2g)を加え、100℃で15時間撹拌した。75℃に冷却後、水(1500g)加え分液後、25℃に冷却しイソプロパノール(600g)と水(1200g)を加え0℃に冷却し、1時間保温した。結晶の析出を確認後、水(1200g)を加え、20時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、冷却した33%イソプロパノール水溶液(900g)で2回洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物を得た(592.2g、収率83.4%)。
窒素雰囲気下、臭化リチウム(18.95g)のメタノール(162g)溶液に亜鉛末(47.54g)、メタノール(108g)を加え、実施例1の化合物(54g)のメタノール(270g)溶液とギ酸(40.16g)を30℃以下で滴下した。20℃で1時間撹拌後、オルトギ酸トリメチル(77.16g)及びギ酸(20.08g)を加え、20℃で18時間撹拌した。反応液を45℃に加温し1時間撹拌後、亜鉛残渣をろ過し、温メタノール(162g)で2回洗浄した。得られたろ液を減圧濃縮し、酢酸イソプロピル(540g)を加え減圧濃縮した。得られた濃縮溶液に酢酸イソプロピル(627g)及び水(540g)を加え、75℃で分液した。有機層を23%クエン酸三ナトリウム水溶液(702g)、7%炭酸水素ナトリウム水溶液(581g)、水(540g)でそれぞれ75℃で分液後、減圧濃縮した。室温に冷却し1時間保温後、析出した結晶をろ取し、酢酸イソプロピル(108g)で洗浄後、減圧乾燥して標記化合物の粗結晶を得た(48.38g、収率94.7%)。得られた粗結晶(47g)をイソプロパノールで再結晶し、標記化合物を得た(44.33g、再結晶の収率94.3%)。
HPLC面積百分率:99.9%(220nm)
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ:8.44-8.40 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.21 (s, 6H).
窒素雰囲気下、実施例1の化合物(100mg)のエタノール(0.5g)溶液に3%プラチナサルファイテッドカーボン(含水)(10mg)と濃塩酸(136mg)を加え、反応容器内部を水素に置換後、室温で7時間撹拌した。反応容器内部を窒素に置換後、オルトギ酸トリメチル(764μL)を加え、室温で3時間、50℃で1時間撹拌後、セライトろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、酢酸イソプロピルと炭酸水素ナトリウム水溶液で分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、標記化合物の粗結晶を得た(83.5mg)。
実施例1の化合物(0.50g)のメタノール(6.7mL)溶液にオルトギ酸トリメチル(3.7mL)、ギ酸(0.52mL)及び亜鉛末(0.44g)を加え、70℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、ロッシェル塩水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濃縮して得られる粗結晶をヘキサン/酢酸エチル(1/5)を用いた再結晶を行い、標記化合物(0.33g)を得た。
窒素雰囲気下、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(15.6g)及びジイソプロピルエチルアミン(30.9g)のN−メチルピロリドン(25g)溶液を120℃に昇温し、3−フルオロ−4−ニトロフェノール(25g)のN−メチルピロリドン(91g)溶液を滴下した。120℃で7時間撹拌後、室温まで冷却した反応溶液を1mol/L塩酸(1041g)に滴下し、室温で1時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、水(100g)で3回洗浄後、減圧乾燥して標記化合物を得た(29.3g、収率81.4%)。
HPLC面積百分率:99.8%(254nm)
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ:10.75 (s, 1H), 8.47 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.13 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H).
窒素雰囲気下、化合物Q1(5g)のエタノール(50g)溶液に臭化リチウム(1.9g)、亜鉛末(7.2g)及びオルトギ酸トリメチル(58.6g)を加え、ギ酸(10.2g)を室温で滴下し、3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲル(50g)上に充填しクロロホルム/メタノール(1L/250mL)で溶出させた。得られたろ液を減圧濃縮し、析出した固体をイソプロパノール(25g)で再結晶し、標記化合物を得た(3.5g、収率76.3%)。
HPLC面積百分率:100.0%(254nm)
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ:9.20 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.00 (s, 2H), 1.09 (s, 6H).
アルゴン雰囲気下、化合物Q2(1.10kg)のN,N−ジメチルホルムアミド(31.4kg)溶液に炭酸セシウム(2.61kg)と2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.14kg)を加え、60℃に昇温し25時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、水(16.5kg)と酢酸エチル(7.93kg)、トルエン(6.68kg)を加え分液した。分液後の水層に塩(2.2kg)加え、撹拌後、酢酸エチル(1.98kg)とトルエン(3.81kg)を加え、分液抽出しこの操作を2回繰り返した。得られた有機層を併せた後、減圧濃縮し、標記化合物の粗結晶を得た(1.11kg、収率59.5%)。得られた粗結晶を酢酸エチル(20.0kg)とヘキサン(3.77kg)で再結晶し、標記化合物を得た(0.97kg、再結晶の収率87.3%)。
HPLC面積百分率:99.7%(254nm)
Claims (21)
- 式(1):
R1は、複数ある場合は各々独立して、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)を表し;
nは、0、1、2又は3を表し;
R2及びR3は、各々独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)又はC3−10シクロアルキルを表し;
R4は、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)又はC3−10シクロアルキルを表し;
R5は、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン;同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキル;及び同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
mは、1、2又は3を表し;
R6及びR7は、各々独立して、またR6及びR7が複数ある場合は各々独立して、水素原子、重水素原子、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル又はC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、各々独立して、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、式(2):
で表される化合物を、還元、及びギ酸等価体と共に環化する工程を含む製造方法。 - 式(1):
R1は、複数ある場合は各々独立して、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)を表し;
nは、0、1、2又は3を表し;
R2及びR3は、各々独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)又はC3−10シクロアルキルを表し;
R4は、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)又はC3−10シクロアルキルを表し;
R5は、C6−10アリール又は5〜12員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン;同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキル;及び同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
mは、1、2又は3を表し;
R6及びR7は、各々独立して、またR6及びR7が複数ある場合は各々独立して、水素原子、重水素原子、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル又はC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、各々独立して、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記の工程A及び工程Bを含む製造方法;
工程A
式(3):
で表される化合物と式(4):
で表される化合物を反応させた後に、R5−X2(R5は前記と同義であり、X2はハロゲンを表す)と反応させることにより、式(2):
で表される化合物を製造する工程;
工程B
式(2)で表される化合物を還元、及びギ酸等価体と共に環化することにより、式(1)で表される化合物を製造する工程。 - nが、0であり;
R2及びR3が、各々独立して、水素原子又はC1−6アルキルであり;
R4が、水素原子又はC1−6アルキルであり;
R5が、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(該フェニル及び該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン;同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキル;及び同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり;
mが、1であり;
R6及びR7が、各々独立して、水素原子、重水素原子又はC1−4アルキルであり;
X1が、ハロゲンであり;
X2が、フッ素又は臭素である、
請求項2〜請求項4のいずれか一項に記載の製造方法。 - R5が、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニル(該ピリジル、該ピラジニル、該ピリミジニル及び該ピリダジニルは、各々独立して、ハロゲン;同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキル;及び同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の製造方法。 - 還元を、還元性金属、還元性金属塩、又は還元性金属と還元性金属塩の混合物を用いて行う、請求項1〜請求項6のいずれか一項に記載の製造方法。
- 還元を、還元性金属を用いて行う、請求項1〜請求項6のいずれか一項に記載の製造方法。
- 還元性金属が、亜鉛又は鉄である、請求項8に記載の製造方法。
- 還元において、更に酸化被膜除去剤を用いる、請求項7〜請求項9のいずれか一項に記載の製造方法。
- 酸化被膜除去剤が、臭化リチウム、塩化リチウム又はクロロトリメチルシランである、請求項10に記載の製造方法。
- 還元を、水素存在下、接触還元触媒を用いて行う、請求項1〜請求項6のいずれか一項に記載の製造方法。
- 接触還元触媒が、パラジウム−炭素又はプラチナサルファイテッドカーボンである、請求項12に記載の製造方法。
- 還元を、酸存在下で行う、請求項1〜請求項13のいずれか一項に記載の製造方法。
- ギ酸等価体がオルトギ酸トリエステル、ギ酸エステル、及びギ酸塩からなる群から選択される1又は2以上である、請求項1〜請求項14のいずれか一項に記載の製造方法。
- ギ酸等価体が、オルトギ酸トリエステルである、請求項15に記載の製造方法。
- 還元及び環化を、ワンポットで行う、請求項1〜請求項16のいずれか一項に記載の製造方法。
- 還元及び環化において、ニトロを還元した後、続いて酸及びギ酸等価体を添加し、環化することを特徴とする、請求項1〜請求項16のいずれか一項に記載の製造方法。
- 還元及び環化において、酸及びギ酸等価体存在下で、ニトロを還元することにより、還元後、系中で環化させることを特徴とする、請求項1〜請求項17のいずれか一項に記載の製造方法。
- 酸が、ギ酸である、請求項1〜請求項19のいずれか一項に記載の製造方法。
- 式(8):
R1aは、複数ある場合は各々独立して、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、同一又は異なる1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)を表し;
naは、0、1、2又は3を表し;
R2a及びR3aは、各々独立して、水素原子、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)又はC3−10シクロアルキルを表し;
R4aは、水素原子を表し;
R5aは、式(9):
maは、1、2又は3を表し;
R6a及びR7aは、各々独立して、またR6a及びR7aが複数ある場合は各々独立して、水素原子、重水素原子、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル又はC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、各々独立して、ハロゲン及び水酸基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表す]
で表される化合物又はその塩。
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