WO2018168898A1 - 新規ベンズイミダゾロン化合物およびその医薬用途 - Google Patents

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WO2018168898A1
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benzimidazol
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真吾 水嶋
将規 渡邉
浩平 岩本
久仁子 浦島
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大日本住友製薬株式会社
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for a disease involving Na channel, particularly SCN9A (Nav1.7), which contains a novel compound having a benzimidazolone skeleton or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • SCN9A Nav1.7
  • therapeutic or prophylactic agents for diseases such as neuropathic pain, nociceptive pain, inflammatory pain, small-fiber neuropathy, limb erythema pain, paroxysmal pain, dysuria or multiple sclerosis About.
  • SCN9A is a tetrodotoxin (TTX) -sensitive Na channel localized in peripheral sensory nerves or sympathetic nerves, and is also called NENA or PN1.
  • TTX tetrodotoxin
  • NENA tetrodotoxin
  • PN1 PN1
  • Non-patent Document 1 it has been reported that 30% of patients with small-diameter fiber neuropathy have a genetic polymorphism that enhances Nav1.7 function.
  • Non-patent Document 2 since the expression level and activity are increased in DRG neurons of chronic pain model animals and neuropathic pain and inflammatory pain are attenuated in knockout experiments, Nav1.7 channel function is excessive in DRG neurons in pain pathology. It has been suggested to be directly involved in excitement (Non-Patent Document 2).
  • Patent Document 1 discloses a benzimidazolone derivative represented by the following formula (A). However, the contents described in Patent Document 1 relate to an activated factor X inhibitor. The contents described in the invention are not disclosed at all.
  • the subject of the present invention is a disease involving Nav1.7, specifically neuropathic pain, nociceptive pain, inflammatory pain, small fiber neuropathy, limb erythema pain, paroxysmal pain, dysuria or
  • the object is to provide a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as multiple sclerosis.
  • a compound having a benzimidazolone ring described below or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a Na channel in a Nav1.7 gene-expressing cell. It was found to be a blocker having an inhibitory activity against Nav1.7, ie, inhibiting the membrane potential change or Na ion current itself. Furthermore, the derivative is also useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as neuropathic pain, nociceptive pain, inflammatory pain, small-diameter neuropathy, limb erythema pain or paroxysmal pain.
  • the headline and the present invention were completed.
  • a benzimidazolone compound represented by the following formula (I) (hereinafter also referred to as “compound represented by formula (I)” or “compound of formula (I)”) or a Pharmaceutically acceptable salts (hereinafter sometimes referred to as “compounds of the invention”) are provided. That is, the present invention is as follows.
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each independently hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy (the alkyl and the alkyl moiety in the alkoxy are each independently halogen ,
  • a hydroxyl group, C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from Substituent Group A, 1 to 3 independently selected from Substituent Group B substituted with a substituent is C 3-7 optionally cycloalkyl, optionally substituted with one to three substituents independently selected from substituent group B C 3-7 cycloalkoxy and substituents 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of 3 to 7-membered non-aromatic heterocycles optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from Group B in optionally substituted), C 3-7 Shikuroa Kill, C 3-7 cycloalkoxy (cycloalkyl moiety in said
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each independently hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy (the alkyl and the alkyl moiety in the alkoxy are each independently 1 Optionally substituted with 3 halogens), C 6-10 aryl, C 6-10 aryloxy, 5-12 membered heteroaryl or 5-12 membered heteroaryloxy (the aryl and aryloxy) And the heteroaryl and the heteroaryl moiety in the heteroaryloxy are each independently substituted with 1 to 3 substituents independently selected from halogen, cyano, substituent group A.
  • optionally substituted with 1 to 3 substituents are also independently selected from optionally C 1-4 alkyl and substituent group a C
  • Optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting -4 alkoxy also may) A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1.
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each independently hydrogen, C 6-10 aryl, C 6-10 aryloxy, 5-12 membered heteroaryl or 5-12 membered heteroaryloxy
  • the aryl moiety in the aryl and aryloxy and the heteroaryl moiety in the heteroaryl and heteroaryloxy are each independently 1 to 3 substituents independently selected from halogen, cyano, substituent group A. independently selected from the group consisting of optionally substituted C 1-4 alkyl and 1-3 may be substituted with a substituent C 1-4 alkoxy independently selected from substituent group a Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound according to Item 1 or 2 which may be substituted with 1 to 3 substituents of
  • R 1b or R 1c is C 6-10 aryl, C 6-10 aryloxy, 5-12 membered heteroaryl or 5-12 membered heteroaryloxy (the aryl and the aryl moiety in the aryloxy and the heteroaryl And the heteroaryl moiety in the heteroaryloxy each independently represents halogen, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from Substituent Group A and substituted Substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from Group A
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 4, which may be
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl (wherein the alkyl is substituted with 1 to 3 substituents independently selected from halogen, hydroxyl group and substituent group A) Optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy.
  • R 7 and R 8 are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl (wherein the alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, hydroxyl group, substituent group A) C 1-4 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group B, 1 to 3 substituents selected from substituent group B From the group consisting of C 3-7 cycloalkoxy optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group B and 3 to 7 membered non-aromatic heterocycle optionally substituted with Optionally substituted with 1 to 3 independently selected substituents), Item 7.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 6, wherein m is 1 or 2.
  • R 7 and R 8 are hydrogen, Item 8.
  • Item 9 The compound according to any one of Items 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is hydrogen or C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogens.
  • R 1b is C 6-10 aryl, C 6-10 aryloxy, 5-12 membered heteroaryl or 5-12 membered heteroaryloxy (the aryl and the aryl moiety in the aryloxy and the heteroaryl and the hetero Heteroaryl moieties in aryloxy are each independently selected from halogen, cyano, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group A and substituent group A. And optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 selected substituents.
  • Item 10 The compound according to any one of Items 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1c is C 6-10 aryl, C 6-10 aryloxy, 5-12 membered heteroaryl or 5-12 membered heteroaryloxy (the aryl and the aryl moiety in the aryloxy and the heteroaryl and the hetero Heteroaryl moieties in aryloxy are each independently selected from halogen, cyano, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group A and substituent group A. And optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 selected substituents.
  • Item 10 The compound according to any one of Items 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 1 The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compound group:
  • Example 1 1- (2-Hydroxy-2-methylpropyl) -6- ⁇ [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy ⁇ -1,3-dihydro-2H-benzimidazole-2- ON
  • Example 2 1-[(3-hydroxyoxetane-3-yl) methyl] -6- ⁇ [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy ⁇ -1,3-dihydro-2H-benz Imidazol-2-one
  • Example 3 1-[(3-Hydroxyoxetan-3-yl) methyl] -6- ⁇ [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] oxy ⁇ -1,3-dihydro -2H-benzimidazol-2-one
  • Example 4 1- (cis-4-hydroxycyclohexyl)
  • Item 1 The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compound group:
  • Example 1 1- (2-Hydroxy-2-methylpropyl) -6- ⁇ [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy ⁇ -1,3-dihydro-2H-benzimidazole-2-
  • Example 5 1-[(3-Hydroxyoxetane-3-yl) methyl] -6- [4- (trifluoromethoxy) phenoxy] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one
  • Example 8 6- (4-Chlorophenoxy) -1-[(3-hydroxyoxetane-3-yl) methyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one
  • Example 10 6- (4- Fluorophenoxy) -1-[(2S) -3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl] -1,3-didi
  • Item 14 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 14 A therapeutic agent for a disease involving Nav1.7 (SCN9A), comprising as an active ingredient the compound according to any one of Items 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 14 The compound according to any one of Items 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an antiepileptic drug, antidepressant drug, narcotic analgesic drug, anti-inflammatory drug, reductase inhibitor, and prostaglandin.
  • a pharmaceutical comprising a combination of at least one drug selected from derivative preparations.
  • a neuropathic pain, nociceptive pain in the mammal comprising administering to the mammal an effective amount of the compound according to any one of Items 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, A method for treating inflammatory pain, small fiber neuropathy, erythroderma, paroxysmal pain, dysuria or multiple sclerosis.
  • a blocker of Nav1.7 comprising a novel benzimidazolone compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • the compound of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases involving Nav1.7 (SCN9A), specifically, neuropathic pain, nociceptive pain, inflammatory pain, small-diameter neuropathy, It can be applied to patients with limb redness, paroxysmal pain, etc.
  • the number of carbons in the definition of “substituent” may be expressed as “C 1-6 ”, for example.
  • C 1-6 alkyl is synonymous with alkyl having 1 to 6 carbons.
  • a substituent that does not clearly indicate the term “optionally substituted” or “substituted” means an “unsubstituted” substituent.
  • C 1-6 alkyl means “unsubstituted C 1-6 alkyl”.
  • substituents in this specification may be omitted.
  • the number of substituents when a substituent is present is not particularly limited as long as substitution is possible, and is one or more. That is, it may be substituted by a substitutable carbon atom in the corresponding group, or a substitutable number of substituents on the carbon atom and nitrogen atom.
  • the description of each group also applies when the group is a part of another group or a substituent.
  • the bonding position of the substituent is a chemically possible position unless otherwise specified in the present specification.
  • Halogen includes, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine. Preferred is fluorine or chlorine.
  • C 1-2 alkyl means a saturated hydrocarbon group having 1 to 2 carbon atoms
  • C 1-3 alkyl is a straight chain or branched chain having 1 to 3 carbon atoms.
  • the term "C 1-4 alkyl” carbon atoms means a 1-4 linear or branched saturated hydrocarbon group
  • C 1- “ 6 alkyl” means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples of “C 1-2 alkyl” include methyl and ethyl.
  • Specific examples of “C 1-3 alkyl” include propyl and isopropyl in addition to the above, and “C 1-4 alkyl”.
  • C 1-6 alkyl include pentyl, isopentyl, neopentyl, 1 -Ethylpropyl, hexyl, and their structural isomers.
  • the “C 1-6 alkyl” or “C 1-4 alkyl” is preferably “C 1-3 alkyl”, and more preferably methyl and ethyl.
  • C 3-7 cycloalkyl means a cyclic non-aromatic hydrocarbon group (saturated hydrocarbon group and partially unsaturated hydrocarbon group) having 3 to 7 carbon atoms
  • C 3 “ -10 cycloalkyl” means a cyclic non-aromatic hydrocarbon group (saturated hydrocarbon group and partially unsaturated hydrocarbon group) having 3 to 10 carbon atoms
  • C 3-7 cycloalkyl and “C 3-10 cycloalkyl” also include bridged ones.
  • C 3-7 cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptyl and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl include cyclooctyl, adamantyl and the like in addition to the above, and “C 3-7 cycloalkyl” is preferable.
  • Bicyclic groups condensed with “aryl” and “5- or 6-membered ring of“ 3 to 7-membered non-aromatic heterocycle ”described below are also included. Specific examples of the group include groups represented by the following formulas.
  • C 6-10 aryl means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms. Preferred is phenyl. Specific examples of “C 6-10 aryl” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • the “C 6-10 aryl” includes 5 or 6 containing “phenyl” and one or more of the same or different heteroatoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen (for example, 2 to 4).
  • a member ring eg, a “5- or 6-membered monocyclic heteroaryl” described below, a 5- or 6-membered ring of “3- to 7-membered non-aromatic heterocycle” described below
  • groups fused to 5- to 7-membered cycloalkyl rings eg, cyclopentane, cyclohexane or cycloheptane. Specific examples of the group include groups represented by the following formulas.
  • 5- to 12-membered heteroaryl refers to one or more heteroatoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen in addition to carbon as atoms constituting the ring, or two or more (for example, 2 to 4).
  • the “5- or 6-membered monocyclic heteroaryl” means a monocyclic 5- or 6-membered aromatic group in the “5- to 12-membered heteroaryl”.
  • polycyclic heteroaryl in the “5- to 12-membered heteroaryl” include those in which two monocyclic heteroaryls that are the same or different are condensed, or a monocyclic heteroaryl and an aromatic ring (for example, Benzene etc.) or a non-aromatic ring (for example, cyclohexane etc.) condensed.
  • Specific examples of “5- to 12-membered heteroaryl” include groups represented by the following formulae.
  • Preferred “5- to 12-membered heteroaryl” include pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl.
  • benzofuranyl (the bonding position is on the heteroaryl (furan) ring), pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl is preferable.
  • a specific example of “5- or 6-membered monocyclic heteroaryl” is a monocyclic group among the groups represented by the following formulae.
  • the “3- to 7-membered non-aromatic heterocycle” means one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, or the same or different, in addition to carbon as atoms constituting the ring ( For example, it means a 3 to 7-membered cyclic group having 2 to 4, preferably 2 to 3.
  • the heterocycle is non-aromatic and may be either saturated or partially unsaturated. A saturated heterocyclic ring is preferable, and a 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring is more preferable.
  • 3- to 7-membered non-aromatic heterocycle include oxetanyl, azetidinyl, pyranyl, tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxothiomorpholinyl, hexamethyleneiminyl , Oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, oxoimidazolidinyl, dioxoimidazolidinyl, oxooxazolidinyl, dioxooxazolidinyl, dioxothiazolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridinyl, etc. . Pyranyl, tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl and
  • the “3- to 7-membered non-aromatic heterocycle” is a ring formed by condensing the 3- to 7-membered non-aromatic heterocycle with benzene or 6-membered heteroaryl (eg, pyridine, pyrimidine, pyridazine, etc.). Including cases.
  • dihydroindolyl dihydroisoindolyl, dihydropurinyl, dihydrothiazolopyrimidinyl, dihydrobenzodioxanyl, isoindolinyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, tetrahydroquinolinyl, decahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl , Decahydroisoquinolinyl, tetrahydronaphthyridinyl, tetrahydropyridazepinyl and the like.
  • C 1-2 alkoxy means an oxy group substituted with the “C 1-2 alkyl”, and “C 1-4 alkoxy” is substituted with the “C 1-4 alkyl”. Means an oxy group.
  • Specific examples of “C 1-2 alkoxy” include methoxy and ethoxy.
  • Specific examples of “C 1-4 alkoxy” include propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, Examples thereof include tert-butoxy.
  • “C 1-4 alkoxy” is preferably methoxy, ethoxy or isopropoxy.
  • C 3-7 cycloalkoxy means an oxy group substituted with the above “C 3-7 cycloalkyl”. Specific examples of “C 3-7 cycloalkoxy” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like. Preferred is cyclohexyloxy. “C 5-6 cycloalkoxy” is cycloalkoxy having 5 or 6 carbon atoms in “C 3-7 cycloalkoxy”.
  • C 6-10 aryloxy means an oxy group substituted with the above “C 6-10 aryl”. Specific examples of “C 6-10 aryloxy” include, for example, phenyloxy, naphthyloxy and the like, preferably phenyloxy.
  • “5- to 12-membered heteroaryloxy” means an oxy group substituted with the “5- to 12-membered heteroaryloxy”.
  • Specific examples of “5- to 12-membered heteroaryloxy” include, for example, pyridyloxy, imidazolyloxy, furyloxy and the like, preferably pyridyloxy.
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each independently hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy (the alkyl and the alkyl moiety in the alkoxy are each independently 1 to 3 independently selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from halogen, hydroxyl group and substituent group A Optionally substituted with a substituent), C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkoxy (the cycloalkyl and the cycloalkyl part in the cycloalkoxy are each independently a halogen, a hydroxyl group, a substituent group, 1-3 location independently selected independently from one to three optionally substituted with a substituent C 1-4 alkyl and the substituent group a is selected from a It may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of which may be optionally C 1-4 alkoxy substituted with a group
  • R 1a , R 1b , R 1c or R 1d is the above C 6-10 aryl, C 6-10 aryloxy, 5- to 12-membered heteroaryl or 5- to 12-membered heteroaryloxy. is there.
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each independently hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy (the alkyl and the alkyl moiety in the alkoxy are each independently 1 to 3 independently selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from halogen, hydroxyl group and substituent group A ), C 6-10 aryl, C 6-10 aryloxy, 5-12 membered heteroaryl or 5-12 membered heteroaryloxy (the aryl and aryl in the aryloxy) And the heteroaryl moiety in the heteroaryl and the heteroaryloxy are each independently halogen, cyano, substituent Optionally substituted with one to three substituents independently selected independently from the chosen is one to three optionally substituted with a substituent C 1-4 alkyl and the substituent group A from A And optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1-4
  • R 1a , R 1b , R 1c or R 1d is the above C 6-10 aryl, C 6-10 aryloxy, 5- to 12-membered heteroaryl or 5- to 12-membered heteroaryloxy. is there.
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkyl moiety in alkoxy each independently represents 1 to 3 May be substituted with the same or different halogens), C 6-10 aryl, C 6-10 aryloxy, 5-12 membered heteroaryl or 5-12 membered heteroaryloxy (the aryl and aryloxy) And the heteroaryl moiety in the heteroaryl and heteroaryloxy may each independently be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from halogen, cyano, and substituent group A.
  • R 1a , R 1b , R 1c or R 1d is the above C 6-10 aryl, C 6-10 aryloxy, 5- to 12-membered heteroaryl or 5- to 12-membered heteroaryloxy. is there.
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d , R 1a and R 1d are hydrogen and R 1b and R 1c are each independently hydrogen, C 6-10 aryl, C 6 -10 aryloxy, 5-12 membered heteroaryl or 5-12 membered heteroaryloxy (the aryl moiety in the aryl and aryloxy and the heteroaryl moiety in the heteroaryl and heteroaryloxy are each independently halogen And optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of optionally substituted C 1-4 alkyl.
  • R 1b and R 1c are not simultaneously hydrogen.
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d include hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methoxy, ethoxy, phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 4- (trifluoromethyl) phenyl, 5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl, 6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl, 3-chlorophenyl, 4 -Chlorophenyl, phenoxy, 3-fluorophenoxy, 4-fluorophenoxy, 3,4-difluorophenoxy, 3,5-difluorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 4-methylphenoxy, 4- (trifluoromethyl) phenoxy, 4- Methoxyphenoxy, 4 (Trifluoromethoxy
  • R 1a, R 1b, as a more preferred embodiment of R 1c and R 1d are hydrogen, fluorine, 4- (trifluoromethyl) phenyl, 5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl, 6- (trifluoromethyl Methyl) pyridin-3-yl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-fluorophenoxy, 4-fluorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 4-methylphenoxy, 4- (trifluoromethyl) phenoxy 4- (trifluoromethoxy) phenoxy, (5-methylpyridin-2-yl) oxy, (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy, (6- (trifluoromethyl) pyridine-3- Yl) oxy, 2-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl, 4- (trifluoromethyl) ) Phenyl, and (5-chloropyridin-2-
  • R 2 and R 3 are hydrogen or C 1-6 alkyl (the alkyl is substituted with 1 to 3 substituents independently selected from cyano, halogen, hydroxyl group and substituent group A. And may be substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy, more preferably substituted with hydrogen or 1 to 5 halogens.
  • C 1-6 alkyl which may be used is mentioned.
  • R 2 and R 3 include hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, and cyclohexyl, and more preferably hydrogen, methyl, and ethyl.
  • hydroxyl group as another preferred embodiment of R 2 and R 3, R 2 and R 3, together with the carbon atoms to which they are attached and the same carbon atom to form a ring, bind to their same carbon atom Together with the following formula (II): You may form group represented by these.
  • e and f are each independently 1 or 2
  • R 5a , R 5b , R 5c and R 5d are preferably each independently hydrogen or halogen.
  • R 4 is preferably hydrogen
  • V is preferably an oxygen atom.
  • R 2 and R 3 hydroxyl groups bonded to them the same carbon atom, and in CR 7 R 8 in L, R 2 and R 7 together with the carbon atom to which each is bonded form a ring and together with R 3 , hydroxyl group and R 8 have the following formula (III): You may form group represented by these.
  • Preferred examples of m include 1 or 2. More preferably, 1 is mentioned.
  • L is CR 7 R 8 (when m represents 2 or 3, each CR 7 R 8 is independent and may be the same or different).
  • R 4 includes hydrogen or C 1-4 alkyl which may be substituted with 1 to 5 halogens, and more preferably hydrogen or methyl.
  • R 7 and R 8 are hydrogen or C 1-4 alkyl (wherein each alkyl is independently substituted with 1 to 3 substituents independently selected from halogen, hydroxyl group and substituent group A) C 1-4 alkoxy which may be substituted, C 3-7 cycloalkyl which may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from substituent group B, independently of substituent group B Optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from C 3-7 cycloalkoxy and substituent group B which may be substituted with 1 to 3 substituents selected And may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of 3- to 7-membered non-aromatic heterocycles, more preferably hydrogen.
  • R 7 and R 8 include hydrogen, methyl, and ethyl, and more preferably hydrogen.
  • Preferred substituent group A includes fluorine, chlorine, hydroxyl group, C 1-2 alkoxy and C 5-6 cycloalkoxy, and more preferably fluorine, hydroxyl group and C 1-2 alkoxy.
  • Preferred substituent group B includes fluorine, chlorine, hydroxyl group, C 1-2 alkyl, C 1-2 alkoxy and C 5-6 cycloalkoxy, and more preferably fluorine, hydroxyl group, C 1-2 alkyl and C 1-2 alkoxy is mentioned.
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each independently hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy (the alkyl and the alkyl moiety in the alkoxy are each independently halogen 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from hydroxyl group and substituent group A
  • C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkoxy (the cycloalkyl and the cycloalkyl moiety in the cycloalkoxy are each independently selected from halogen, hydroxyl, substituent group A) substituted with independently 1 to be selected three substituents with 1 to 3 substituents independently selected from which may be C 1-4 alkyl and the substituent group a substituted There may be substituted with one to three substituent independently selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy and), C 6-10
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl (wherein the alkyl is substituted with 1 to 3 substituents independently selected from halogen, hydroxyl group and substituent group A) Optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy.
  • R 2 and R 3 together with the carbon atom bonded to the same carbon atom form a ring, and together with the hydroxyl group bonded to the same carbon atom, the following formula (IIa):
  • e and f are each independently 1 or 2
  • V is a single bond or an oxygen atom
  • R 5a , R 5b , R 5c and R 5d are each independently hydrogen or halogen, and may form a group represented by: Or R 2 , R 3 , a hydroxyl group bonded to the same carbon atom, and CR 7 R 8 in L
  • R 2 and R 7 together with the carbon atom to which each is bonded form a ring and together with R 3 , hydroxyl group and R 8 have the following formula (IIIa);
  • m 1 is 0, m 2 is 1 or 2
  • j is 1 or 2
  • R 3 is hydrogen or C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens
  • R 8 is hydrogen
  • L is CR 7
  • R 6a , R 6b , R 6c and R 6d are each independently hydrogen or halogen] May form a group represented by R 4 is hydrogen or C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogens; m is 1 or 2, L represents CR 7 R 8 (when m represents 2, each CR 7 R 8 may be independent and may be the same or different); A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 7 and R 8 are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 identical or different halogens.
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methoxy, ethoxy, phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 4- (trifluoromethyl) phenyl, 5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl, 6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl, 3-chlorophenyl, 4 -Chlorophenyl, phenoxy, 3-fluorophenoxy, 4-fluorophenoxy, 3,4-difluorophenoxy, 3,5-difluorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 4-methylphenoxy, 4- (trifluoromethyl) phenoxy, 4-
  • R 6a , R 6b , R 6c and R 6d are hydrogen] May form a group represented by R 4 is hydrogen or C 1-4 alkyl; m is 1 or 2, L represents CR 7 R 8 (when m represents 2, each CR 7 R 8 may be independent and may be the same or different); A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 7 and R 8 are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl.
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each independently hydrogen, fluorine, 4- (trifluoromethyl) phenyl, 5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl, 6- (trifluoromethyl ) Pyridin-3-yl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-fluorophenoxy, 4-fluorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 4-methylphenoxy, 4- (trifluoromethyl) phenoxy, 4- (trifluoromethoxy) phenoxy, (5-methylpyridin-2-yl) oxy, (5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) oxy, (6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl ) Oxy, 2-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl, 4- (trifluoromethoxy) phen Le, a
  • the method for producing the compound of the present invention is described below.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced, for example, by the following production methods 1 to 5.
  • Production method 1 Among the compounds represented by the formula (I), a compound represented by the formula (7) or (9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in which R 1b is OR a is produced by, for example, the following production method. can do.
  • R 1a , R 1c , R 1d , R 2 , R 3 , L and m are the same as defined in item 1;
  • R a is 1 selected from substituent group A in R 1b C 1-4 alkyl optionally substituted with 3 substituents, C 3-7 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group B, substituent C 6-10 aryl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group B or 5 to 5 optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group B
  • X 1 , X 2 and X 3 each independently represent a leaving group such as halogen, trifluoromethanesulfonyloxy, methane
  • Step 1-1 The nitroaniline compound (3) can be produced by subjecting the nitrobenzene compound (1) and the amine compound (2) to a reaction in the presence of a base in a suitable inert solvent.
  • a base used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, and cesium carbonate, and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and DABCO.
  • the solvent include ether solvents such as THF, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, DMF, NMP, acetonitrile and the like.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to 10 hours, and the reaction temperature is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • Step 1-2 Compound (5) can be produced by subjecting compound (3) and compound (4) to a reaction in the presence of a base in a suitable inert solvent.
  • a base used in this reaction include sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride and the like.
  • the solvent include ether solvents such as THF, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, DMF, NMP, acetonitrile and the like.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to 10 hours, and the reaction temperature is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • Step 1-3 Compound (6) can be produced by reducing compound (5) under a nitro group reduction condition usually used in a suitable inert solvent.
  • the conditions for this reaction include catalytic reduction under hydrogenation conditions such as palladium-carbon, metal reduction with zinc and iron, hydride reduction with lithium aluminum hydride, and the like.
  • the solvent include those usually used under the respective reducing conditions.
  • methanol, ethanol, THF, ethyl acetate, etc. in the case of metal reduction, THF, acetic acid, methanol, ethanol, etc.
  • hydride reduction examples include diethyl ether and THF.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to 24 hours, and the reaction temperature is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • Step 1-4 Compound (7) can be produced by subjecting compound (6) to a reaction under conditions of imidazolone ring formation usually used in a suitable inert solvent.
  • the conditions for this reaction include cyclization conditions using 1,1′-carbonyldiimidazole, triphosgene or urea. If necessary, a base such as triethylamine or diisopropylethylamine may be added.
  • the solvent include ether solvents such as THF, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as DMF, NMP, and acetonitrile, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to 10 hours, and the reaction temperature is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • Step 1-5 Compound (9) can be produced by subjecting compound (7) and compound (8) to a reaction in the presence of a base in a suitable inert solvent.
  • a base used in this reaction include sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate and the like.
  • the solvent include ether solvents such as THF, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, DMF, NMP, acetonitrile and the like.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to 10 hours, and the reaction temperature is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • Step 1-4 ′ Compound (7 ′) can be produced by reacting compound (6) with the corresponding aldehyde or ketone in the presence of a reducing agent in a suitable inert solvent.
  • a reducing agent used in this reaction include sodium borohydride or sodium cyanotrihydroborate.
  • the solvent include halogenated carbons such as chloroform and dichloromethane, ether solvents such as diethyl ether, THF and 1,4-dioxane, and alcohols such as acetonitrile, methanol and ethanol.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to 10 hours, and the reaction temperature is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • Compound (7 ′) can also be produced in the same manner as in step (1-5) using compound (6).
  • Step 1-5 ′ Compound (9) can also be produced in the same manner as in step (1-4) using compound (7 ′).
  • step (1-1) and the subsequent step (1-2) can proceed continuously, and the compound (5) can be produced from the compound (1) in one step.
  • the reaction time is 10 minutes to 12 hours
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • Production method 2 Among the compounds represented by the formula (I), the compound represented by the formula (7) in which R 1b is OR a or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced, for example, by the following production method. it can.
  • R 1a , R 1c , R 1d , R 2 , R 3 , L and m are the same as defined in item 1
  • R a and X 1 are the same as defined above
  • X 4 is A leaving group such as halogen, trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, etc.
  • Bn means a benzyl group, but can be deprotected similarly to the benzyl group, for example, substituted groups described in Protective Groups in Organic Synthesis It may be a benzyl group.
  • Step 2-1 Compound (12) can be produced by subjecting compound (10) and compound (11) to a reaction in the presence of a base, for example, in a suitable inert solvent.
  • a base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride and the like.
  • compound (11) include benzyl chloride, benzyl bromide and the like.
  • compound (12) can be produced from compound (10) by the method (conditions) described in Protective Groups in Organic Synthesis and the like.
  • Step 2-2 Compound (13) can be produced in the same manner as in step (1-1) using compound (12).
  • Step 2-3 Compound (14) can be produced by a selective reduction reaction of the nitro group of compound (13).
  • the conditions for this reaction include catalytic reduction under hydrogenation conditions such as platinum carbon poisoned with sulfur, metal reduction with zinc, iron, tin, etc., hydride reduction with lithium aluminum hydride, and the like.
  • the solvent include solvents usually used in each reaction condition. In the case of catalytic reduction, methanol, ethanol, THF, ethyl acetate, etc. In the case of metal reduction, THF, acetic acid, methanol, ethanol, etc., in the case of hydride reduction. Examples include diethyl ether and THF.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to 24 hours, and the reaction temperature is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • Step 2-4 Compound (15) can be produced in the same manner as in step (1-4) using compound (14).
  • Step 2-5 Compound (16) can be produced by subjecting compound (15) to a catalytic reduction reaction, for example, under hydrogenation conditions.
  • a catalytic reduction reaction for example, under hydrogenation conditions.
  • the hydrogenation condition means a hydrogen atmosphere or the presence of formic acid, ammonium formate, or the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, THF, ethyl acetate and the like.
  • the reaction time is 30 minutes to 24 hours, and the reaction temperature is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • compound (16) can be produced from compound (15) by the method (conditions) described in Protective Groups in Organic Synthesis and the like.
  • Step 2-6 Compound (7) can be produced using compound (16) under the following two reaction conditions, but is not limited to these methods. 1) Compound (7) is compound (16) and R a -X 5 (R a is the same as defined above, and X 5 is halogen, trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, etc. And the like, and a step of producing in the same manner as in step (2-1). 2) As a condition for using a catalyst and a base, there may be mentioned a step of reacting a boronic acid compound having a Ra group or a halogen compound.
  • Examples of the catalyst include copper (II) acetate, copper (I) iodide, copper (II) oxide and the like.
  • Examples of the base include potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide, triethylamine and the like.
  • Examples of the solvent include chloroform, 1,4-dioxane, DMF, dimethyl sulfoxide, NMP and the like. The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, and the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • any one of R 1a , R 1b , R 1c and R 1d , or a compound represented by the formula (I) in which two or more are OR a or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also described above. It can be manufactured by a similar method.
  • Production method 3 Among the compounds represented by the formula (I), the compound represented by the formula (7) in which R 1b is OR a or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced, for example, by the following production method. it can. (In the formula, R 1a , R 1c , R 1d , R 2 , R 3 , L and m are the same as defined in Item 1, and R a and X 1 are the same as described above.)
  • Step 3-1 Compound (17) can be produced in the same manner as in step (1-1) using compound (10).
  • Step 3-2 Compound (18) can be produced in the same manner as in step (2-6) using compound (17).
  • Step 3-3 Compound (19) can be produced in the same manner as in step (1-3) using compound (18).
  • Step 3-4 Compound (7) can be produced in the same manner as in step (1-4) using compound (19).
  • step (3-1) and the subsequent step (3-2) can proceed continuously, and the compound (18) can be produced from the compound (10) in one step.
  • the reaction time is 10 minutes to 12 hours
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • Production method 4 Of the compounds represented by the formula (I), the compound represented by the formula (22) or (23) wherein R 1b is R b or a pharmaceutically acceptable salt thereof is produced by, for example, the following production method. can do.
  • R 1a , R 1c , R 1d , R 2 , R 3 , R 4 , L and m are the same as defined in Item 1, X 2 and X 3 are the same as defined above, R b is C 6-10 aryl or 5- to 12-membered heteroaryl (the aryl and the heteroaryl are each independently substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, cyano and substituent group A) C 1-4 alkyl which may be substituted, C 1-4 alkoxy which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group A, and 1-3 selected from substituent group B number of which may be substituted with a substituent C 3-7 cycloalkyl, 1-3 optionally substituted with a substituent C 3-7
  • Step 4-1 Compound (20) can be produced using compound (3) in the same manner as in step (2-3) (selective reduction of nitro group).
  • Step 4-2 Compound (21) can be produced in the same manner as in step (1-4) using compound (20).
  • Step 4-3 Compound (22) can be produced by subjecting compound (21) and a boronic acid or boronic ester compound having an R b group to a reaction in the presence of a base and a catalyst.
  • a base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate and the like.
  • the catalyst include palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and the like.
  • the solvent include 1,4-dioxane, toluene, 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • the reaction time is about 30 minutes to 24 hours, and the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • Step 4-4 Compound (23) can be produced in the same manner as in step (1-5) using compound (22) and compound (8).
  • any one of R 1a , R 1b , R 1c, and R 1d , or a compound represented by the formula (I) in which two or more are R b , or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also described above. It can be manufactured by a similar method.
  • the compound represented by the formula (22) in which R 1b is R b or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced, for example, by the following production method. it can.
  • R 1a , R 1c , R 1d , R 2 , R 3 , L and m are the same as defined in item 1
  • R b and X 2 are the same as defined above
  • R 10 and R 11 are each independently optionally substituted C 1-4 alkyl, optionally substituted C 1-4 alkoxy, optionally substituted C 1-4 dialkylamino, optionally substituted Good C 6-10 aryl, optionally substituted C 6-10 aryloxy, optionally substituted 5-12 membered heteroaryl, optionally substituted 5-12 membered heteroaryloxy or hydroxyl group
  • R 10 R 11 B— preferably includes the following structures, but is not limited thereto.
  • Step 5-1 Compound (24) can be produced by subjecting compound (21) and diboron such as bispinacol diboron to the reaction in the presence of a catalyst and a base.
  • a catalyst include dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium and the like.
  • the base include potassium acetate, tripotassium phosphate, potassium carbonate and the like.
  • the solvent include 1,4-dioxane, toluene, 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • the reaction time is about 1 hour to 48 hours, and the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • Step 5-2 Compound (22), compound (24), a halide compound or triflate compound with a R b group: a (R b -X (X a halogen atom) or CF 3 SO 2 O-R b, etc.), the catalyst and a base It can manufacture by attaching
  • the base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate and the like.
  • the catalyst include palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and the like.
  • the solvent include 1,4-dioxane, toluene, 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • the reaction time is about 30 minutes to 48 hours, and the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • any one of R 1a , R 1b , R 1c, and R 1d , or a compound represented by the formula (I) in which two or more are R b , or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also described above. It can be manufactured by a similar method.
  • the room temperature in the above production method specifically means 10 ° C. to 30 ° C.
  • the starting materials and intermediates in the above production method are known compounds, or can be synthesized from known compounds by known methods.
  • the other than the reactive site is protected, After the reaction, the target compound can be obtained by deprotection.
  • the protecting group for example, a usual protecting group as described in the above-mentioned Protective Groups Organic ⁇ Synthesis can be used.
  • examples of the protecting group for amine include ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like, and examples of the hydroxyl protecting group include tri-lower alkylsilyl, acetyl, benzyl and the like. Can do.
  • the introduction and removal of the protecting group can be carried out by a method commonly used in organic synthetic chemistry (for example, see the above-mentioned Protective Groups in Organic Synthesis) or a method based thereon.
  • the intermediate or final product in the above production method can be led to another compound included in the present invention by appropriately converting the functional group.
  • the functional group can be converted by a commonly used general method (for example, see Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock (1989)).
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods can be isolated and purified by purification methods commonly used in synthetic organic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. it can. Further, the intermediate can be used for the next reaction without any particular purification.
  • the optical isomers can be separated by carrying out a known separation step such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method in an appropriate step of the production method. An optically active substance can also be used as a starting material.
  • the compounds of the present invention may have optical isomers, stereoisomers, tautomers such as keto enols, and / or geometric isomers, but the compounds of the present invention may contain all possible It includes isomers and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention includes the compound represented by the formula (I) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in addition to the above isomer.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included.
  • the compounds of the present invention include all crystal forms and compounds in which some or all of the atoms constituting the compound are converted to isotopes (for example, deuterated compounds of 12 C and 14 C of 14 C The compound converted to).
  • the term “prodrug of the compound of formula (I)” is a compound that is converted into a compound of formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized. It means a compound that undergoes reduction, hydrolysis or the like to change to a compound of formula (I), or a compound that undergoes hydrolysis by gastric acid or the like to change to a compound of formula (I).
  • Examples of the “pharmaceutically acceptable salt” include base addition salts and acid addition salts.
  • Examples of base addition salts include alkali metal salts such as potassium salts and sodium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, ammonium salts, and water-soluble amine addition salts such as N-methylglucamine (meglumine). Or lower alkanol ammonium salts of organic amines.
  • acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, hydrogensulfate, phosphate, acetate, lactate, citrate, tartrate, tartaric acid Hydrogen salt, succinate, maleate, fumarate, gluconate, saccharate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate, pamoate [1, 1'-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate)] and the like.
  • the salt of the compound of the present invention can be obtained by the following method.
  • the compound of the present invention when the compound of the present invention is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is obtained in a free form, it is dissolved or suspended in a suitable organic solvent, and an acid or base capable of forming the above salt is added to form a salt by a usual method. Just do it.
  • the compound of the formula (I) obtained by the production method shown above is isolated and purified according to conventional methods such as extraction, column chromatography, recrystallization, and reprecipitation.
  • the extraction solvent include diethyl ether, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, toluene and the like.
  • Purification by column chromatography is performed using, for example, silica gel or alumina that has been subjected to acidic, basic, or various chemical treatments.
  • elution solvent for example, hexane / ethyl acetate, hexane / chloroform, ethyl acetate / methanol, chloroform / methanol, acetonitrile / water, methanol / water and the like are used.
  • the novel compound having a benzimidazolone ring of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a property of inhibiting Nav1.7, and pain or numbness associated with peripheral nerves such as C fiber and A ⁇ fiber , Burning sensation, dull pain, stinging pain, electric shock such as electric shock, hyperalgesia or allodynia with mechanical or cold stimulation, nociceptive pain, inflammatory pain, small fiber neuropathy, limb redness It can be used as a therapeutic or prophylactic agent for infectious diseases, paroxysmal acute pain and the like.
  • neuropathic pain examples include diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, chemotherapy-induced neuropathy, cancer pain, human immunodeficiency syndrome virus infectious sensory neuropathy, trigeminal neuralgia, complex regional pain syndrome, Reflex sympathetic dystrophy, lumbar postoperative neuralgia, phantom limb pain, post-spinal pain, prolonged postoperative pain, inflammatory demyelinating polyradiculopathy, alcoholic neuropathy, strangulated peripheral neuropathy, medicine Neuropathy, idiopathic sensory neuropathy, neuropathy caused by nutritional disorder, post-irradiation neuropathy, radiculopathy, toxic peripheral neuropathy, traumatic peripheral neuropathy, brachial plexus withdrawal injury, lingual neuropathy, Examples include autoimmune neuropathy and chronic cauda equina disorder.
  • nociceptive pain or inflammatory pain examples include low back pain, abdominal pain, rheumatoid arthritis, pain due to osteoarthritis, muscle pain, acute postoperative pain, fracture pain, burn pain, and the like.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used as a therapeutic or prophylactic agent for dysuria.
  • dysuria examples include frequent urination and bladder pain due to enlarged prostate.
  • it can also be used as a therapeutic or prophylactic agent for ataxia that suppresses cerebellar abnormal nerve firing in multiple sclerosis.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof since the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a selective inhibitory activity of Nav1.7, it does not show side effects derived from the heart and central nervous system, which are problems with existing drugs. It is thought that it can become.
  • the administration route of the compound of the present invention may be any of oral administration, parenteral administration, and rectal administration, and the daily dose varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age and the like.
  • oral administration usually about 0.01 to 1000 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered in 1 to several divided doses.
  • parenteral administration such as intravenous injection, usually, for example, about 0.01 mg to 300 mg, more preferably about 1 mg to 100 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered.
  • the compound of the present invention can be formulated and administered directly or using an appropriate dosage form by oral administration or parenteral administration.
  • the dosage form include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, granules, solutions, suspensions, injections, patches, and cataplasms.
  • the preparation is produced by a known method using a pharmaceutically acceptable additive.
  • Additives are excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, coating agents, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, stabilizers, sweeteners depending on the purpose. Perfumes and the like can be used.
  • lactose lactose, mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, stearin
  • examples include magnesium acid, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, and talc.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof are used for the purpose of enhancing their action, for example, non-steroidal anti-inflammatory drugs such as celecoxib, voltaren, ibuprofen, loxoprofen, acetaminophen, diclofenac, dexamethasone, It can also be used in combination with opioid analgesics such as tramadol, morphine and oxycodone.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs such as celecoxib, voltaren, ibuprofen, loxoprofen, acetaminophen, diclofenac, dexamethasone
  • opioid analgesics such as tramadol, morphine and oxycodone.
  • antiepileptic drugs such as pregabalin and carbamazepine, aldose reductase inhibitors such as epalrestat, prostaglandin derivative preparations such as limaprost alphadex, antidepressants such as amitriptyline and duloxetine, anticonvulsants, anxiolytics and dopamine receptors It can also be used in combination with drugs such as body agonists, Parkinson's disease therapeutics, hormone preparations, migraine therapeutics, adrenergic ⁇ receptor antagonists, dementia therapeutics, and mood disorder therapeutics.
  • the drug used in combination with the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably an antiepileptic drug such as pregabalin or carbamazepine, an antidepressant drug such as amitriptyline or duloxetine, or a narcotic drug such as morphine, oxycodone or tramadol.
  • analgesics include analgesics, anti-inflammatory drugs such as acetaminophen, diclofenac, and dexamethasone, aldose reductase inhibitors such as epalrestat, and prostaglandin derivatives such as limaprost® alphadex.
  • the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject or may be administered at an appropriate interval. Moreover, it is good also as a mixture of the compound of this invention and a concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 1000 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • silica gel chromatography in the examples, silica gel column chromatography or amino silica gel column chromatography manufactured by Yamazen Co., Ltd. was used.
  • the compound was identified by using a proton nuclear magnetic resonance absorption spectrum ( 1 H-NMR), a high performance liquid chromatograph / mass spectrometer; LCMS or the like.
  • 1 H-NMR was measured using JNM-ECS400 (JEOL).
  • Reference Example 2 1-[(2-amino-5- ⁇ [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy ⁇ phenyl) amino] -2-methylpropan-2-ol
  • Formic acid 0.52 mL was added to a methanol solution (6.7 mL) of the compound of Reference Example 1 (500 mg), and then zinc (440 mg) was gradually added at 0 ° C.
  • the reaction solution was filtered using Celite and concentrated under reduced pressure. A saturated aqueous Rochelle salt solution and ethyl acetate were added to the resulting residue, and the target product was extracted into an organic layer.
  • Reference examples 3, 4, 5 The compounds of Reference Examples 3 to 5 shown in the following table were produced in the same manner as in Reference Example 1 using the corresponding starting materials.
  • Reference Examples 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 The compounds of Reference Examples 12, 13, 14, 15, 16, 17, and 18 shown in the following table were produced in the same manner as in Reference Example 2 using the corresponding starting materials.
  • Reference Example 20 1-[(2-amino-5-bromophenyl) amino] -2-methylpropan-2-ol
  • a THF solution (30 mL) of the compound of Reference Example 19 (2.65 g) was added 3% Pt sulfitized carbon (1.3 g), and the mixture was stirred for 10 hours in a hydrogen atmosphere at room temperature.
  • the reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by trituration with hexane and ethyl acetate to obtain the title compound (2.09 g).
  • Reference examples 28, 29, 30 The compounds of Reference Examples 28, 29 and 30 shown in the following table were produced in the same manner as in Reference Example 21 using the corresponding starting materials.
  • Reference Example 32 5-hydroxy-1-[(3-hydroxyoxetane-3-yl) methyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one Using the compound of Reference Example 30 (1.1 g), the title compound (0.43 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 31. LC-MS, m / z; 237 [M + H] +
  • Reference Example 33 1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-one
  • bis (pinacolato) diboron 166 mg
  • potassium carbonate 85 mg
  • 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride 35. 5 mg
  • Reference Example 36 (3S) -3-[(2-amino-5- ⁇ [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy ⁇ phenyl) amino] -2-methylbutan-2-ol Hydrochloric acid (67.7 mL, 5M) was added to a methanol solution (250 mL) of the compound of Reference Example 35 (26.1 g), and then zinc (440 mg) was gradually added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was filtered using Celite and concentrated under reduced pressure. A saturated aqueous Rochelle salt solution and ethyl acetate were added to the resulting residue, and the target product was extracted into an organic layer.
  • Reference Example 40 cis-4- ⁇ [2-amino-5- (4-fluorophenoxy) phenyl] amino ⁇ cyclohexanol Using the compound of Reference Example 39 (755 mg), the title compound (625 mg) was obtained in the same manner as in Reference Example 38. LC-MS, m / z; 317 [M + H] +
  • Examples 1-11 The compounds of Examples 1 to 11 shown in the following table were produced in the same manner as in Reference Example 21 using the corresponding starting materials.
  • Example 12 1-ethyl-3- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -5- ⁇ [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy ⁇ -1,3-dihydro-2H-benz Imidazole-2-one
  • Sodium hydride (13.1 mg) was added to a DMSO solution (1 mL) of the compound of Example 1 (100 mg) and stirred for 1 hour. Further, ethyl iodide (37 ⁇ L) was added and stirred at 60 ° C. for 4 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the target product was extracted into an organic layer.
  • Example 13 3- (2-Hydroxy-2-methylpropyl) -1-methyl-5- ⁇ [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy ⁇ -1,3-dihydro-2H-benz Imidazole-2-one
  • the title compound (133 mg) was obtained in the same manner as in Example 12 using the compound of Example 1 (180 mg) and methyl iodide (61 ⁇ L).
  • Examples 14-18 Using the corresponding starting materials, the compounds of Examples 14 to 18 shown in the following table were produced in the same manner as in Example 13.
  • Example 19 1- (2-Hydroxy-2-methylpropyl) -6- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one
  • the compound of Reference Example 21 (100 mg) was dissolved in a mixed solvent of distilled water (0.5 mL) and 1,4-dioxane (1.5 mL), and then tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (40.5 mg). ), 2- (trifluoromethyl) pyridin-5-ylboronic acid (100 mg) and potassium carbonate (145 mg) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours.
  • Example 20 1- (2-Hydroxy-2-methylpropyl) -6- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one
  • a mixed solvent of distilled water (1 mL) and 1,4-dioxane (3 mL) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (42.8 mg), 2-Bromo-5- (trifluoromethyl) pyridine (126 mg) and potassium carbonate (154 mg) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours.
  • Examples 21-24 Using the corresponding starting materials, the compounds of Examples 21 to 24 shown in the following table were produced in the same manner as in Example 19.
  • Example 25 1- (2-Hydroxy-2-methylpropyl) -5- [4- (trifluoromethoxy) phenoxy] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one
  • DMF dimethyl methyl
  • 4- (trifluoromethoxy) phenyl) boronic acid 139 mg
  • triethylamine 94 ⁇ L
  • copper acetate 12.3 mg
  • Example 26 1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -5- ⁇ [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy ⁇ -1,3-dihydro-2H-benzimidazole-2- on To a solution of the compound of Reference Example 31 (50 mg) in NMP (1 mL) was added 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) pyridine (45 mg) and cesium carbonate (110 mg), and the mixture was stirred at 110 ° C. for 4 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the target product was extracted into an organic layer.
  • Example 27 1-[(3-hydroxyoxetane-3-yl) methyl] -5- [4- (trifluoromethoxy) phenoxy] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one
  • the title compound (31 mg) was obtained in the same manner as in Example 25 using the compound of Reference Example 32 (150 mg).
  • Example 28 1-[(3-Hydroxyoxetane-3-yl) methyl] -3-methyl-5- [4- (trifluoromethoxy) phenoxy] -1,3-dihydro-2H-benzimidazole-2- on The title compound (12 mg) was obtained in the same manner as in Example 13 using the compound of Example 27 (50 mg).
  • Example of pharmacological test Measurement of Na ion current using voltage-dependent Na channel gene-expressing cells Nav1.7-derived current was measured by a manual patch clamp method using human SCN9A stably expressing cells.
  • Tetracycline-derived SCN9A stably expressing cells were obtained from ChanTest. Cells were passaged in Ham's F-12 medium containing 10% fetal bovine serum, 100 units / mL Penicillin-Streptomycin, 10 ⁇ g / mL Blasticidin, 400 ⁇ g / mL Zeocin. Cells seeded on a slide glass were cultured in Ham's F-12 medium containing 1 ⁇ g / mL tetracycline, 1 ⁇ g / mL sodium butyrate, 10% fetal bovine serum, 100 units / mL penicillin-streptomycin, and the next day by manual patch clamp method Na ion current was measured.
  • Electrophysiological measurement of Na ion current Na ion current was measured by the manual patch clamp method using the following extracellular fluid and intracellular fluid.
  • Extracellular fluid (mmol / L): NaCl 130, MgCl 2 2, CaCl 2 2, CdCl 2 0.1, NiCl 2 0.1, Tetraethylammonium-Cl 18, 4-aminopyridine 1, HEPES (4- (2-hydroxyethyl) ) -1-Piperazine ethersufonic acid) 10, (adjusted to pH 7.4 with NaOH)
  • Intracellular fluid mmol / L: CsF 120, EGTA (ethylene tetraacetic acid) 10, NaCl 15, HEPES 10 (adjusted to pH 7.2 with CsOH)
  • Stimulation pulse control and data acquisition were performed using EPC10 and Patch Master software (manufactured by HEKA). Data sampling was performed at 20 kHz, and noise was removed with a 2.9 kHz low-pass filter. All measurements were performed at room temperature.
  • the holding potential was 50% inactivation potential (near -60 mV) of the Nav1.7 channel, and a 20 millisecond depolarizing pulse (near 0 mV) was applied 30 times at a frequency of 10 Hz.
  • the inhibition rate of the test compound was calculated from the results of cells in which the peak current at the first stimulation pulse was 500 pA or more and the whole cell parameters did not change greatly until the end of data acquisition.
  • the inhibition rate of the test compound with respect to the Na ion current was determined by the following formula based on the current peak value generated by the 30th depolarization pulse.
  • Na ion current inhibition rate (%) 100 ⁇ [(current peak value in the absence of evaluation compound) ⁇ (current peak value in the presence of evaluation compound)] / (current peak value in the absence of evaluation compound)
  • Test results As a result of evaluating the inhibitory action on the Na ion current for the compounds obtained in the examples, it was observed that the compound of the present invention showed an inhibitory action on Nav1.7.
  • the inhibition rate (%) when the compound concentration is 10 ⁇ mol / L is shown in the following table.
  • the compounds of the present invention can be used to treat diseases involving Nav1.7, specifically neuropathic pain, nociceptive pain, inflammatory pain, small fiber neuropathy, limb redness, paroxysmal pain, dysuria It can be used as an excellent therapeutic agent for diseases such as multiple sclerosis. Therefore, the compound of the present invention can be a very useful medicament.

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：　[式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ等を表し、但し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃまたはＲ１ｄの少なくとも１つはＣ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ等を表し、Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル等を表し、Ｒ４は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－４シクロアルキル等を表し、ｍは、１、２または３を表し、Ｌは、ＣＲ７Ｒ８を表し、Ｒ７およびＲ８は、水素、水酸基、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ等を表す]で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む、Ｎａｖ１．７が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬に関する。

Description

新規ベンズイミダゾロン化合物およびその医薬用途
　本発明は、ベンズイミダゾロン骨格を有する新規な化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａチャネル、特にＳＣＮ９Ａ（Ｎａｖ１．７）が関与する疾患に対する治療薬または予防薬に関する。具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患の治療薬または予防薬に関する。
　電位依存性Ｎａチャネルのポアを形成するαサブユニットは現在９種類存在することが知られている。近年、かかるサブユニットの内、特にＮａｖ１．７が急性ならびに慢性疼痛の情報伝達に幅広く関与するエビデンスが得られている。
　ＳＣＮ９Ａ（Ｎａｖ１．７）は、末梢の感覚神経ないしは交感神経に局在するテトロドトキシン（ＴＴＸ）感受性Ｎａチャネルで、ＮＥＮＡまたはＰＮ１とも呼ばれる。生理的にはＮａｖ１．７チャネルは感覚神経終末で疼痛シグナルを増幅する（起動電位を発生する）機能を果たしており、遺伝学的研究から、ＳＣＮ９Ａ遺伝子に機能喪失変異を有するヒトは先天性無痛症を呈することが明らかとなっている。反対に、肢端紅痛症あるいは発作性激痛症といった重篤な希少疾患患者には、ＳＣＮ９Ａの機能獲得変異が認められている。更に、小径繊維ニューロパチー患者の実に３割にＮａｖ１．７機能が亢進する遺伝子多型が存在するという報告が寄せられている（非特許文献１）。また、慢性疼痛モデル動物のＤＲＧニューロンにおいて発現レベルおよび活性が上昇することや、ノックアウト実験で神経障害性疼痛および炎症性疼痛が減弱することから、Ｎａｖ１．７チャネル機能が疼痛病態におけるＤＲＧニューロンの過剰興奮に直接関与することが示唆されている（非特許文献２）。
　特許文献１には、下記式（Ａ）で表されるようなベンズイミダゾロン誘導体が開示されているが、特許文献１に記載の内容は、活性化第Ｘ因子阻害剤に関するものであり、本発明に記載の内容については、一切開示されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
国際公開第２００１／０５７０１９号
Nat Rev Neurosci. 14: 49, 2013 Nat Commun. 3: 791, 2012
　本発明の課題は、Ｎａｖ１．７が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬を提供することにある。
　本発明者らは上記課題を達成するために、鋭意検討した結果、後述するベンズイミダゾロン環を有する化合物またはその製薬学的に許容される塩が、Ｎａｖ１．７遺伝子発現細胞において、Ｎａチャネルを介した膜電位変化ないしはＮａイオン電流そのものを阻害すること、すなわちＮａｖ１．７に対して阻害活性を持つブロッカーであることを見出した。更に、該誘導体はまた、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症または発作性激痛症等の疾患に対する治療薬または予防薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾロン化合物（以下、「式（Ｉ）で表される化合物」または「式（Ｉ）の化合物」と称することもある）またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［項１］
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、但し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃまたはＲ１ｄの少なくとも１つはＣ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシを表し、
　Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）またはＣ３－１０シクロアルキルを表し、
　Ｒ４は、水素、Ｃ１－４アルキルまたはＣ３－４シクロアルキル（該Ｃ１－４アルキルおよびＣ３－４シクロアルキルは、１～５個のハロゲンで置換されてもよい）を表し、
　ｍは、１、２または３を表し、
　Ｌは、ＣＲ７Ｒ８を表し（ただし、Ｌが複数存在する場合、それぞれのＣＲ７Ｒ８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）、
　Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、水酸基、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキルまたはＣ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、あるいは、
　Ｒ２、Ｒ３、およびそれらと同一炭素原子に結合する水酸基において、
　Ｒ２とＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、水酸基と共に下記式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式（ＩＩ）中、
　ｅおよびｆは、各々独立して、１、２または３を表し、
　Ｖは、単結合または酸素原子を表し、
　Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく、あるいは、
　Ｒ２、Ｒ３、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびＬにおけるＣＲ７Ｒ８において、
　Ｒ２とＲ７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ３、水酸基およびＲ８と共に下記式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式（ＩＩＩ）中、
　ｍ１は、０または１を表し、
　ｍ１が１のとき、ｍ２は、０または１を表し、ｊは、１、２、３または４を表し、
　ｍ１が０のとき、ｍ２は、０、１または２を表し、ｊは、１、２、３または４を表し、
　Ｒ８およびＬは、上記と同義であり、
　Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく、
　置換基群Ａは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキルおよびＣ３－７シクロアルコキシを表し、
　置換基群Ｂは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキルおよびＣ３－７シクロアルコキシを表す］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、ただし、以下の化合物は除く、
　５－（２－ブチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン、
　３－［３－メチル－２－オキソ－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピリジン－４－カルボニトリル、および
　３－［３－メチル－２－オキソ－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピリジン－４－カルボニトリル。
［項２］
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、１～３個のハロゲンで置換されていてもよい）、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項３］
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、水素、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項４］
　Ｒ１ａおよびＲ１ｄが、水素である、項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項５］
　Ｒ１ｂまたはＲ１ｃが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項６］
　Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、
Ｒ２、Ｒ３、およびそれらと同一炭素原子に結合する水酸基において、
Ｒ２とＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、水酸基と共に下記式（ＩＩａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式（ＩＩａ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１または２であり、
Ｖは、項１と同義であり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、あるいは、
Ｒ２、Ｒ３、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびＬにおけるＣＲ７Ｒ８において、
　Ｒ２とＲ７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ３、水酸基およびＲ８と共に下記式（ＩＩＩａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式（ＩＩＩａ）中、
　ｍ１が、０であり、
　ｍ２が、１または２であり、ｊが、１または２であり、
　Ｒ８が、水素であり、
　Ｌが、項１と同義であり、
　Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項７］
　Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはＣ１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ｍが、１または２である、項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項８］
　Ｒ７およびＲ８が、水素であり、
　ｍが、１である、項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項９］
　Ｒ４が、水素または１～５個のハロゲンで置換されてもよいＣ１－４アルキルである、項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１０］
　Ｒ１ｂが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルおよび置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１１］
　Ｒ１ｃが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルおよび置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１２］
　以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例２：１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例３：１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－６－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例４：１－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例５：１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例６：６－（４－フルオロフェノキシ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例７：６－（４－フルオロフェノキシ）－１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例８：６－（４－クロロフェノキシ）－１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例９：１－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル］－６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例１０：６－（４－フルオロフェノキシ）－１－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例１１：６－（４－フルオロフェノキシ）－１－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例１２：１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例１３：３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１－メチル－５－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例１４：３－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１－メチル－５－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例１５：３－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１－メチル－５－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例１６：５－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例１７：３－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例１８：５－（４－クロロフェノキシ）－３－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例１９：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例２０：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例２１：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例２２：６－（４－フルオロフェニル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例２３：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例２４：５－（４－フルオロフェニル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例２５：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例２６：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例２７：１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例２８：１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－３－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン。
［項１３］
　以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例５：１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例８：６－（４－クロロフェノキシ）－１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例１０：６－（４－フルオロフェノキシ）－１－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例１１：６－（４－フルオロフェノキシ）－１－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例１７：３－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例２０：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例２１：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例２３：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例２４：５－（４－フルオロフェニル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例２６：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
実施例２８：１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－３－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン。
［項１４］
　項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項１５］
　項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾患の治療薬。
［項１６］
　項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
［項１７］
　項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
［項１８］
　神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
［項１９］
　項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
　本発明により、新規ベンズイミダゾロン化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩を含むＮａｖ１．７のブロッカーが提供される。本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾患に対する治療薬または予防薬として有用であり、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等の患者に適用可能である。
　以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１－６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１－６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキルと同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「Ｃ１－６アルキル」とは、「非置換Ｃ１－６アルキル」であることを意味する。
　また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されていてもよい」で定義される場合において、置換基が存在するときの置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。すなわち、該当する基における置換可能な炭素原子、または炭素原子および窒素原子上における置換可能な数の置換基によって置換されていてもよい事を示す。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
　置換基の結合位置は、本明細書において特に明示していない場合は化学的に可能な任意の位置である。
　「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素等が挙げられる。好ましくは、フッ素または塩素である。
　「Ｃ１－２アルキル」とは、炭素数が１～２個の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ１－３アルキル」とは、炭素数が１～３個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ１－４アルキル」とは、炭素数が１～４個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素数が１～６個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１－２アルキル」の具体例としては、メチル、エチルが挙げられ、「Ｃ１－３アルキル」の具体例としては、上記に加え、プロピル、イソプロピルが挙げられ、「Ｃ１－４アルキル」の具体例としては、上記に加え、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられ、「Ｃ１－６アルキル」の具体例としては、上記に加え、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。当該「Ｃ１－６アルキル」または「Ｃ１－４アルキル」としては、「Ｃ１－３アルキル」が好ましく、メチルおよびエチルがより好ましい。
　「Ｃ３－７シクロアルキル」とは、炭素数３～７個を有する、環状の非芳香族性炭化水素基（飽和炭化水素基および一部不飽和炭化水素基）を意味し、「Ｃ３－１０シクロアルキル」とは、炭素数３～１０個を有する、環状の非芳香族性炭化水素基（飽和炭化水素基および一部不飽和炭化水素基）を意味する。「Ｃ３－７シクロアルキル」および「Ｃ３－１０シクロアルキル」には、架橋したものも含まれる。「Ｃ３－７シクロアルキル」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。「Ｃ３－１０シクロアルキル」の具体例としては、上記に加えて、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられ、好ましくは、「Ｃ３－７シクロアルキル」である。
　前記「Ｃ３－７シクロアルキル」および「Ｃ３－１０シクロアルキル」には、それぞれ、「Ｃ３－７シクロアルキル」および「Ｃ３－１０シクロアルキル」と、ベンゼン環または５員もしくは６員の窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば２～４個）含有する環（例えば、下記で説明する「５または６員の単環式ヘテロアリール」、および下記で説明する「３～７員の非芳香族複素環」のうち５または６員の環）とが縮環した２環式の基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　「Ｃ６－１０アリール」とは、炭素数６～１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくはフェニルである。「Ｃ６－１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１－ナフチルまたは２－ナフチル等が挙げられる。
　前記「Ｃ６－１０アリール」には、「フェニル」と、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば２～４個）含有する５もしくは６員の環（例えば、下記で説明する「５または６員の単環式ヘテロアリール」、下記で説明する「３～７員の非芳香族複素環」のうち５または６員の環）、または５～７員のシクロアルキル環（例えばシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン）とが縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　「５～１２員のヘテロアリール」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば２～４個）含有する単環式もしくは多環式の５～１２員の芳香族基を意味し、好ましくは、「５または６員の単環式ヘテロアリール」である。「５または６員の単環式ヘテロアリール」とは、「５～１２員のヘテロアリール」のうち単環式の５または６員の芳香族基を意味する。
　前記「５～１２員のヘテロアリール」における多環式ヘテロアリールとしては、具体的には同一または異なる二つの単環式へテロアリールが縮環したもの、あるいは単環式へテロアリールと芳香環（例えばベンゼンなど）または非芳香族環（例えばシクロヘキサンなど）とが縮環したものが挙げられる。
　「５～１２員のヘテロアリール」の具体例としては、下記式で表される基が挙げられる。好ましい「５～１２員のヘテロアリール」としては、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。別の実施態様では、好ましくは、ベンゾフラニル（結合位置は、ヘテロアリール（フラン）環上）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。なお「５または６員の単環式ヘテロアリール」の具体例は、下記式で表される基のうち単環のものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　「３～７員の非芳香族複素環」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば、２～４個、好ましくは、２～３個）有する、３～７員の環状の基を意味する。該複素環は、非芳香族性であり、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和複素環であり、より好ましくは５員もしくは６員の飽和複素環である。「３～７員の非芳香族複素環」の具体例としては、オキセタニル、アゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル等が挙げられる。好ましくは、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルホリニルである。
　前記「３～７員の非芳香族複素環」は、該３～７員の非芳香族複素環がベンゼンまたは６員のヘテロアリール（例えばピリジン、ピリミジンまたはピリダジンなど）と縮合し環を形成した場合も包含する。具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－２アルコキシ」とは、前記「Ｃ１－２アルキル」で置換されたオキシ基を意味し、「Ｃ１－４アルコキシ」とは、前記「Ｃ１－４アルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１－２アルコキシ」の具体例としては、メトキシ、エトキシが挙げられ、「Ｃ１－４アルコキシ」の具体例としては、上記に加え、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられる。「Ｃ１－４アルコキシ」として好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。
　「Ｃ３－７シクロアルコキシ」とは、前記「Ｃ３－７シクロアルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ３－７シクロアルコキシ」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、シクロヘキシルオキシである。「Ｃ５－６シクロアルコキシ」とは、「Ｃ３－７シクロアルコキシ」における炭素数が５または６のシクロアルコキシである。
　「Ｃ６－１０アリールオキシ」とは、前記「Ｃ６－１０アリール」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ６－１０アリールオキシ」の具体例としては、例えばフェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシである。
　「５～１２員のヘテロアリールオキシ」とは、前記「５～１２員のヘテロアリール」で置換されたオキシ基を意味する。「５～１２員のヘテロアリールオキシ」の具体例としては、例えばピリジルオキシ、イミダゾリルオキシまたはフリルオキシ等が挙げられ、好ましくはピリジルオキシである。
　前記式（Ｉ）で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
　好ましいＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄとしては、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。但し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃまたはＲ１ｄの少なくとも１つは上記のＣ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシである。
　より好ましいＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄとしては、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。但し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃまたはＲ１ｄの少なくとも１つは上記のＣ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシである。
　さらにより好ましいＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄとしては、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ（該アルキルおよびアルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、１～３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい）、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。但し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃまたはＲ１ｄの少なくとも１つは上記のＣ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシである。
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄの別の態様として、Ｒ１ａおよびＲ１ｄが、水素であり、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、各々独立して、水素、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換されていてもよいＣ１－４アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である場合が挙げられる。但し、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが同時に水素ではない。
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄの好ましい具体例としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、フェノキシ、３－フルオロフェノキシ、４－フルオロフェノキシ、３，４－ジフルオロフェノキシ、３，５－ジフルオロフェノキシ、４－クロロフェノキシ、４－メチルフェノキシ、４－（トリフルオロメチル）フェノキシ、４－メトキシフェノキシ、４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、４－シアノフェノキシ、（５－メチルピリジン－２－イル）オキシ、（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ、（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ、（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ、２，４－ジクロロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェノキシ、４－クロロ－２－フルオロフェノキシ、２，４－ジクロロフェノキシが挙げられる。
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのより好ましい具体例としては、水素、フッ素、４－（トリフルオロメチル）フェニル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、３－フルオロフェノキシ、４－フルオロフェノキシ、４－クロロフェノキシ、４－メチルフェノキシ、４－（トリフルオロメチル）フェノキシ、４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、（５－メチルピリジン－２－イル）オキシ、（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ、（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、（５－クロロピリジン－２－イル）オキシが挙げられる。
　好ましいＲ２およびＲ３としては、水素またはＣ１－６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくは、水素または１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルが挙げられる。
　Ｒ２およびＲ３の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、より好ましくは、水素、メチル、エチルが挙げられる。
　また、Ｒ２およびＲ３の別の好ましい態様として、Ｒ２およびＲ３が、それらと同一炭素原子に結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で表される基を形成してもよい。
　上記式（ＩＩ）中、
ｅおよびｆとして好ましくは、各々独立して、１または２であり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄとして好ましくは、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４として好ましくは、水素であり、
Ｖとして好ましくは、酸素原子である。
　また、Ｒ２およびＲ３の別の好ましい態様として、Ｒ２、Ｒ３、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびＬにおけるＣＲ７Ｒ８において、
　Ｒ２とＲ７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ３、水酸基およびＲ８と共に下記式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 で表される基を形成してもよい。
　上記式（ＩＩＩ）中、
ｍ１として好ましくは、０であり、
ｍ２として好ましくは、１または２であり、
ｊとして好ましくは、１または２であり、
Ｌは、ＣＲ７Ｒ８であり、
Ｒ８として好ましくは、水素であり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄとして好ましくは、各々独立して、水素またはハロゲンである。
　好ましいｍとしては、１または２が挙げられ、
より好ましくは、１が挙げられる。
　Ｌは、ＣＲ７Ｒ８である（ｍが２または３を表す場合、それぞれのＣＲ７Ｒ８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）。
　好ましいＲ４としては、水素または１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキルが挙げられ、より好ましくは、水素またはメチルが挙げられる。
　好ましいＲ７およびＲ８としては、水素またはＣ１－４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。
　Ｒ７およびＲ８の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチルが挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。
　好ましい置換基群Ａとしては、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１－２アルコキシおよびＣ５－６シクロアルコキシが挙げられ、より好ましくは、フッ素、水酸基およびＣ１－２アルコキシが挙げられる。
　好ましい置換基群Ｂとしては、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２アルコキシおよびＣ５－６シクロアルコキシが挙げられ、より好ましくは、フッ素、水酸基、Ｃ１－２アルキルおよびＣ１－２アルコキシが挙げられる。
　式（Ｉ）の化合物の一つの態様として、以下が挙げられる。
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、
　Ｒ２とＲ３が、それらと同一炭素原子に結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式（ＩＩａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式（ＩＩａ）中、
　ｅおよびｆは、各々独立して、１または２であり、
　Ｖは単結合または酸素原子であり、
　Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、各々独立して、水素またはハロゲンである］で表される基を形成してもよく、
　あるいは、Ｒ２、Ｒ３、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびＬにおけるＣＲ７Ｒ８において、
Ｒ２とＲ７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ３、水酸基およびＲ８と共に下記式（ＩＩＩａ）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式（ＩＩＩａ）中、
　ｍ１は０であり、
　ｍ２は１または２であり、ｊは１または２であり、
　Ｒ３は、水素または１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、
　Ｒ８は、水素であり、
　ＬはＣＲ７Ｒ８（ｍ２が２を表す場合、それぞれのＣＲ７Ｒ８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）であり、
　Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよく、
　Ｒ４が、水素または１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキルであり、
　ｍが、１または２であり、
　Ｌが、ＣＲ７Ｒ８を表し（ｍが２を表す場合、それぞれのＣＲ７Ｒ８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）、
　Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素または１～３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキルである化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　式（Ｉ）の化合物の別の態様として、以下が挙げられる。
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、フェノキシ、３－フルオロフェノキシ、４－フルオロフェノキシ、３，４－ジフルオロフェノキシ、３，５－ジフルオロフェノキシ、４－クロロフェノキシ、４－メチルフェノキシ、４－（トリフルオロメチル）フェノキシ、４－メトキシフェノキシ、４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、４－シアノフェノキシ、（５－メチルピリジン－２－イル）オキシ、（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ、（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ、（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ、２，４－ジクロロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェノキシ、４－クロロ－２－フルオロフェノキシ、２，４－ジクロロフェノキシであり、
　Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素または１～５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、あるいは、
　Ｒ２とＲ３が、それらと同一炭素原子に結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式（ＩＩａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式（ＩＩａ）中、
　ｅおよびｆは、各々独立して、１または２であり、
　Ｖは酸素原子であり、
　Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、水素である］で表される基を形成してもよく、
　あるいは、Ｒ２、Ｒ３、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびＬにおけるＣＲ７Ｒ８において、
Ｒ２とＲ７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ３、水酸基およびＲ８と共に下記式（ＩＩＩａ）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式（ＩＩＩａ）中、
　ｍ１は０であり、
　ｍ２は１または２であり、ｊは１または２であり、
　Ｒ３は、水素またはＣ１－６アルキルであり、
　Ｒ８は、水素であり、
　ＬはＣＲ７Ｒ８（ｍ２が２を表す場合、それぞれのＣＲ７Ｒ８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）であり、
　Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、水素である］
で表される基を形成してもよく、
　Ｒ４が、水素またはＣ１－４アルキルであり、
　ｍが、１または２であり、
　Ｌが、ＣＲ７Ｒ８を表し（ｍが２を表す場合、それぞれのＣＲ７Ｒ８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）、
　Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはＣ１－４アルキルである化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　式（Ｉ）の化合物の別の態様として、以下が挙げられる。
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、水素、フッ素、４－（トリフルオロメチル）フェニル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、３－フルオロフェノキシ、４－フルオロフェノキシ、４－クロロフェノキシ、４－メチルフェノキシ、４－（トリフルオロメチル）フェノキシ、４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、（５－メチルピリジン－２－イル）オキシ、（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ、（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、（５－クロロピリジン－２－イル）オキシであり、
　Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、またはメチルであり、あるいは、
　Ｒ２とＲ３が、それらと同一炭素原子に結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式（ＩＩａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式（ＩＩａ）中、
　ｅおよびｆは、１であり、
　Ｖは酸素原子であり、
　Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、水素である］で表される基を形成してもよく、
　あるいは、Ｒ２、Ｒ３、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびＬにおけるＣＲ７Ｒ８において、
Ｒ２とＲ７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ３、水酸基およびＲ８と共に下記式（ＩＩＩａ）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式（ＩＩＩａ）中、
　ｍ１は０であり、
　ｍ２は２であり、ｊは２であり、
　Ｒ３は、水素であり、
　Ｒ８は、水素であり、
　ＬはＣＨ２であり、
　Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、水素である］
で表される基を形成してもよく、
　Ｒ４が、水素またはＣ１－４アルキルであり、
　ｍが、１であり、
　Ｌが、ＣＲ７Ｒ８を表し、
　Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはメチルである化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法１～５により製造することができる。
製造法１：
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ1ｂがＯＲａである式（７）または（９）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｒａは、Ｒ１ｂにおける置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アリールまたは置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい５～１２員のヘテロアリールを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基を表し、Ｒ４ａは、Ｒ４におけるＣ１－４アルキルまたはＣ３－４シクロアルキル（該Ｃ１－４アルキルおよびＣ３－４シクロアルキルは、１～５個のハロゲンで置換されてもよい）を表す。）
工程１－１：
　ニトロアニリン化合物（３）は、適切な不活性溶媒中でニトロベンゼン化合物（１）とアミン化合物（２）とを塩基存在下にて反応に付すことにより製造することができる。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基が挙げられる。また、アミン化合物を過剰に使用する場合は塩基を用いなくてもよい。溶媒としては、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
工程１－２：
　化合物（５）は、適切な不活性溶媒中で化合物（３）と化合物（４）とを塩基存在下にて反応に付すことにより製造することができる。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
工程１－３：
　化合物（６）は、適切な不活性溶媒中で通常用いられるニトロ基の還元条件により化合物（５）を還元して製造することができる。本反応の条件は、例えばパラジウム－炭素等による水素添加条件下での接触還元や、亜鉛、鉄等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒はそれぞれの還元条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル等、金属還元の場合はＴＨＦ、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、ＴＨＦ等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から２４時間であり、反応温度としては０℃から溶媒の沸点までである。
工程１－４：
　化合物（７）は、適切な不活性溶媒中で通常用いられるイミダゾロン環形成条件で化合物（６）を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えば１，１’－カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンまたは尿素を用いた環化条件が挙げられる。必要に応じて、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基を添加してもよい。溶媒としては、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
工程１－５：
　化合物（９）は、適切な不活性溶媒中で化合物（７）と化合物（８）とを塩基存在下にて反応に付すことにより製造することができる。本反応で使用する塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。溶媒としては、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
工程１－４’：
　化合物（７’）は、適切な不活性溶媒中で化合物（６）と、対応するアルデヒドまたはケトンを還元剤存在下にて反応に付すことにより製造することができる。本反応で使用する還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム等が挙げられる。溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、メタノール、エタノール等のアルコールが挙げられる。反応時間は通常、約１０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
　化合物（７’）は、化合物（６）を用い、工程（１－５）と同様の方法で製造することもできる。
工程１－５’：
　化合物（９）は、化合物（７’）を用い、工程（１－４）と同様の方法で製造することもできる。
　上述の工程（１－１）と、続く工程（１－２）は、連続して進行させることが可能であり、１ステップで化合物（１）から化合物（５）を製造する事ができる。その際の反応時間は１０分から１２時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
製造法２：
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ1ｂがＯＲａである式（７）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、ＲａおよびＸ１は前記と同じであり、Ｘ４は、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基である。Ｂｎはベンジル基を意味するが、ベンジル基と同様に脱保護反応可能な、例えばProtective Groups in Organic Synthesisに記載の置換されたベンジル基でもよい。）
工程２－１：
　化合物（１２）は、適切な不活性溶媒中で化合物（１０）と化合物（１１）を、例えば塩基の存在下にて反応に付すことにより製造することができる。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。化合物（１１）としては、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等を挙げることができる。また、必要に応じて、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等を添加してもよい。溶媒としてはアセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等が挙げられる。反応時間は通常３０分から２４時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。他にもProtective Groups in Organic Synthesis等に記載の方法（条件）で、化合物（１０）から化合物（１２）を製造することができる。
工程２－２：
　化合物（１３）は、化合物（１２）を用い、工程（１－１）と同様の方法で製造することができる。
工程２－３：
　化合物（１４）は、化合物（１３）のニトロ基の選択的還元反応により、製造することができる。本反応の条件としては、硫黄で被毒した白金炭素等による水素添加条件下での接触還元、亜鉛、鉄、スズ等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒としてはそれぞれの反応条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル等、金属還元の場合はＴＨＦ、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、ＴＨＦ等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から２４時間であり、反応温度としては０℃から溶媒の沸点までである。
工程２－４：
　化合物（１５）は、化合物（１４）を用い、工程（１－４）と同様の方法で製造することができる。
工程２－５：
　化合物（１６）は、化合物（１５）を、例えば水素添加条件下で接触還元反応に付すことで、製造することができる。触媒としてはパラジウム－炭素等の不均一触媒が用いられる。水素添加条件下とは、水素雰囲気下、或いはギ酸、ギ酸アンモニウム等の存在下を意味する。溶媒としては、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル等が挙げられる。反応時間は３０分から２４時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。他にもProtective Groups in Organic Synthesis等に記載の方法（条件）で、化合物（１５）から化合物（１６）を製造することができる。
工程２－６：
　化合物（７）は、化合物（１６）を用いて、以下の２つの反応条件により製造することができるが、これらの方法に限定されない。
１）塩基を使用する条件として、化合物（７）を化合物（１６）およびＲａ－Ｘ５（Ｒａは、前記と同じであり、Ｘ５は、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基である。）を用い工程（２－１）と同様の方法で製造する工程が挙げられる。
２）触媒および塩基を使用する条件として、Ｒａ基を持つボロン酸化合物またはハロゲン化合物を反応させる工程が挙げられる。触媒としては酢酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。溶媒としてはクロロホルム、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ等が挙げられる。反応時間は通常３０分から２４時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
　なお、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのいずれか１つ、または２つ以上がＯＲａである式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。
製造法３：
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ1ｂがＯＲａである式（７）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、ＲａおよびＸ１は前記と同じである。）
工程３－１：
　化合物（１７）は、化合物（１０）を用い、工程（１－１）と同様の方法で製造することができる。
工程３－２：
　化合物（１８）は、化合物（１７）を用い、工程（２－６）と同様の方法で製造することができる。
工程３－３：
　化合物（１９）は、化合物（１８）を用い、工程（１－３）と同様の方法で製造することができる。
工程３－４：
　化合物（７）は、化合物（１９）を用い、工程（１－４）と同様の方法で製造することができる。
　上述の工程（３－１）と、続く工程（３－２）は、連続して進行させることが可能であり、１ステップで化合物（１０）から化合物（１８）を製造する事ができる。その際の反応時間は１０分から１２時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
製造法４：
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ１ｂがＲｂである式（２２）または（２３）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｘ２およびＸ３は前記と同じであり、ＲｂはＣ６－１０アリールまたは５～１２員のヘテロアリール（該アリールおよび該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表す。）
工程４－１：
　化合物（２０）は、化合物（３）を用い、工程（２－３）と同様の方法（選択的にニトロ基を還元する方法）で製造することができる。
工程４－２：
　化合物（２１）は、化合物（２０）を用い、工程（１－４）と同様の方法で製造することができる。
工程４－３：
　化合物（２２）は、化合物（２１）と、Ｒｂ基を持つボロン酸またはボロン酸エステル化合物を塩基および触媒の存在下で反応に付すことで製造することができる。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては１，４－ジオキサン、トルエン、１，２－ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は約３０分から２４時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
工程４－４：
　化合物（２３）は、化合物（２２）と化合物（８）を用い、工程（１－５）と同様の方法で製造することができる。
　なお、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのいずれか１つ、または２つ以上がＲｂである式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。
製造法５：
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ１ｂがＲｂである式（２２）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、ＲｂおよびＸ２は前記と同じであり、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、置換されていてもよいＣ１－４アルキル、置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換されていてもよいＣ１－４ジアルキルアミノ、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ、置換されていてもよい５～１２員のヘテロアリール、置換されていてもよい５～１２員のヘテロアリールオキシまたは水酸基を表す。Ｒ１０Ｒ１１Ｂ－として好ましくは以下に示す構造が挙げられるが、それらによって限定されるものではない。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
工程５－１：
　化合物（２４）は、化合物（２１）とビスピナコールジボロン等のジボロン類を、触媒および塩基の存在下で反応に付すことで製造することができる。触媒としては、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられる。塩基としては酢酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、１，４－ジオキサン、トルエン、１，２－ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は約１時間から４８時間、反応温度は室温から溶媒の沸点である。
工程５－２：
　化合物（２２）は、化合物（２４）と、Ｒｂ基を持つハライド化合物またはトリフラート化合物（Ｒｂ－Ｘ（Ｘ：ハロゲン原子）またはＣＦ３ＳＯ２Ｏ－Ｒｂ等）を、触媒および塩基の存在下で反応に付すことにより製造することができる。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては１，４－ジオキサン、トルエン、１，２－ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は約３０分から４８時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
　なお、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのいずれか１つ、または２つ以上がＲｂである式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。
　上記製造法における室温とは、具体的には１０℃～３０℃を意味する。
　上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。また、上記製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のProtective Groups in Organic Synthesis等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、ベンジル等を挙げることができる。
　保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のProtective Groups in Organic Synthesis参照）、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
　また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することにより、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock著（１９８９年）等参照）により行うことができる。
　上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
　また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
　本発明の化合物は、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および／または幾何異性体を有する場合もあるが、本発明の化合物は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
　本発明の化合物は、上記の異性体に加え、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその製薬学的に許容される塩を包含する。また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も包含する。さらに、本発明の化合物は、あらゆる態様の結晶形のものおよび化合物を構成する原子の一部または全部を同位体に変換した化合物（例えば、水素を重水素化した化合物や、１２Ｃを１４Ｃに変換した化合物）も包含する。
　本明細書における「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物を意味する。
　「製薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩基付加塩または酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩としては、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ－メチルグルカミン（メグルミン）等の水溶性アミン付加塩、または有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パモエート［１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート）］等の塩が挙げられる。
　本発明の化合物の塩は以下の方法等により取得することができる。例えば、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよい。また、本発明の化合物が遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解または懸濁させ、上記の塩を形成しうる酸または塩基を加えて、通常の方法により塩を形成させればよい。
　上記で示す製造方法で得られた式（Ｉ）の化合物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、例えば、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて行われる。溶出溶媒としては、例えば、ヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／クロロホルム、酢酸エチル／メタノール、クロロホルム／メタノール、アセトニトリル／水、メタノール／水等が用いられる。
　本発明のベンズイミダゾロン環を有する新規化合物またはその製薬学的に許容される塩は、Ｎａｖ１．７を阻害する特性を有し、Ｃ繊維やＡδ繊維等の末梢神経が関与する痛み、しびれ感、灼熱感、鈍痛、刺痛、電撃痛等の自発痛、機械刺激や冷熱刺激に対する痛覚過敏あるいはアロディニアを伴う神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等に対する治療剤または予防剤として使用できる。ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、化学療法による神経障害、癌性疼痛、ヒト免疫不全症候群ウイルス感染性感覚神経障害、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、腰部術後神経痛、幻肢痛、脊髄損傷後疼痛、遷延性術後疼痛、炎症性の脱髄性多発神経根障害、アルコール性神経障害、絞扼性末梢神経障害、医原性神経障害、突発性感覚神経障害、栄養障害による神経障害、放射線照射後神経障害、神経根障害、有毒性末梢神経障害、外傷性末梢性神経障害、腕神経叢引き抜き損傷、舌因神経痛、自己免疫性神経障害、慢性馬尾障害等が挙げられる。侵害受容性疼痛ないしは炎症性疼痛としては、腰痛、腹痛、慢性関節リウマチ、変形性関節症による疼痛、筋肉痛、急性術後痛、骨折痛、熱傷性疼痛等が挙げられる。また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、排尿障害に対する治療剤または予防剤としても使用できる。ここでいう排尿障害としては、頻尿、前立腺肥大による膀胱痛等が挙げられる。さらに、多発性硬化症における小脳の異常神経発火を抑える運動失調に対する治療剤または予防剤としても使用できる。さらに、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、Ｎａｖ１．７の選択的阻害活性を有することから、既存薬で問題となっている心臓や中枢神経由来の副作用を示さない薬剤になり得ると考えられる。
　本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与または直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１～１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１～５００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ～３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ～１００ｍｇを投与することができる。
　本発明化合物は、経口投与または非経口投与により、直接または適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
　本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩は、その作用の増強を目的として、例えば、セレコキシブ、ボルタレン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾン等の非ステロイド系抗炎症薬や、トラマドール、モルヒネ、オキシコドン等のオピオイド系鎮痛薬とも組み合わせて用いることができる。また、プレガバリン、カルバマゼピン等の抗てんかん薬、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクス等のプロスタグランジン誘導体製剤、アミトリプチリン、デュロキセチン等の抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不安薬、ドーパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬等の薬剤とも組み合わせて用いることができる。本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩と組み合わせて用いる薬剤として好ましくは、プレガバリン、カルバマゼピン等の抗てんかん薬、アミトリプチリン、デュロキセチン等の抗うつ薬、モルヒネ、オキシコドン、トラマドール等の麻薬性鎮痛薬、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾン等の抗炎症薬、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクス等のプロスタグランジン誘導体が挙げられる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤等の薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、適当な間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１０００重量部用いればよい。
　以下に参考例、実施例および薬理試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。実施例におけるシリカゲルクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた。化合物の同定はプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲ）、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ等を用いて行った。１Ｈ－ＮＭＲは、ＪＮＭ－ＥＣＳ４００（日本電子）を用いて測定した。
　高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭ＋Ｈで示す。
ＭＳ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＡＣＱＩＴＹ ＳＱＤ
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＩＴＹ ＵＰＬＣ
カラム：ＡＣＱＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ
流速：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ 
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液；０．０５％ギ酸水溶液
　　　　Ｂ液；アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ時間（分）
　　１　　０．０－１．３　Ａ液：Ｂ液＝９０:１０→１：９９
　　２　　１．３－１．５　Ａ液：Ｂ液＝１：９９
　　３　　１．５－２．０　Ａ液：Ｂ液＝９０：１０
　原料化合物、反応試薬および溶媒は、特に断りのない限り、市販のものを用いるか、または公知の方法に準じて製造したものを使用した。
　参考例、実施例および薬理試験例において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を用いることもある。Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＨＥＰＥＳ：２－[４－（２－ヒドロキシエチル）－1－ピペラジニル]エタンスルホン酸、ＥＧＴＡ：Ｏ，Ｏ’－ビス（２－アミノエチル）エチレングリコール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸、Ｊ：結合定数、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｄｄ：二重の二重線、ｍ：多重線、ｂｒ：幅広い。
参考例１：２－メチル－１－［（２－ニトロ－５－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝フェニル）アミノ］プロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　３－フルオロ－４－ニトロフェノール（１.０ｇ）のＮＭＰ（１５．９ｍＬ）溶液に１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（０．７４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．７８ｍＬ）を加え１１０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．３７ｇ）と炭酸セシウム（３．１１ｇ）を加え１１０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチル／ヘキサン（３／１）を加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた後、ヘキサン（１００ｍＬ）を加え超音波処理を行うことで固体が析出した。ろ取により得られた固体をヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥させることで表題化合物（１．５３ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；372［M+H］+
参考例２：１－［（２－アミノー５－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジンー２－イル］オキシ｝フェニル）アミノ］－２－メチルプロパンー２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　参考例１の化合物（５００ｍｇ）のメタノール溶液（６．７ｍＬ）に、ギ酸（０．５２ｍＬ）を加えた後、亜鉛（４４０ｍｇ）を０℃で徐々に添加した。室温にて１時間撹拌後、反応液をセライトを用いてろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣にロッシェル塩飽和水溶液および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（１４６ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；342［M+H］+
参考例３、４、５：
　対応する出発原料を用いて、参考例１と同様の方法で、下記表に示す参考例３～５の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
参考例６：３－｛［（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ］メチル｝オキセタン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　３－（アミノメチル）オキセタン－３－オール（９６０ｍｇ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液に２，４－ジフルオロニトロベンゼン（１．４８ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．９５ｍＬ）を加え室温で９時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．４４ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；243［M+H］+
参考例７：３－［（｛２－ニトロ－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アミノ）メチル］オキセタン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　参考例６の化合物（５２９ｍｇ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に４－（トリフルオロメトキシ）フェノール（３２４ｍｇ）、炭酸セシウム（７７１ｍｇ）を加え１００℃で４時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．４４ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；401［M+H］+
参考例８：１－［（５－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ］－２－メチルプロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（５００ｍｇ）を用い、参考例６と同様の手法により、表題化合物（１．１ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；229［M+H］+
参考例９：１－｛［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ニトロフェニル］アミノ｝－２－メチルプロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　参考例８の化合物（１．１ｇ）と４－フルオロフェノール（４５０ｍｇ）を用い、参考例７と同様の手法により、表題化合物（１．３３ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；321［M+H］+
参考例１０：３－（｛［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ニトロフェニル］アミノ｝メチル）オキセタン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　４－フルオロフェノール（１１６ｍｇ）を用い、参考例７と同様の手法により、表題化合物（３５４ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；335［M+H］+
参考例１１：３－（｛［５－（４－クロロフェノキシ）－２－ニトロフェニル］アミノ｝メチル）オキセタン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　４－クロロフェノール（１５０ｍｇ）を用い、参考例７と同様の手法により、表題化合物（４１６ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；351［M+H］+
参考例１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８：
　対応する出発原料を用いて、参考例２と同様の方法で、下記表に示す参考例１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
参考例１９：１－［（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ］－２－メチルプロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　４－ブロモ－２－フルオロニトロベンセン（５．０ｇ）のＮＭＰ（４０ｍＬ）溶液に１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（２．４３ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．９５ｍＬ）を加え１００℃で３時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に、ヘキサンと酢酸エチルを用いてトリチレーションすることにより精製し、表題化合物（５．１８ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；289［M］+、291 ［M+2］+
参考例２０：１－［（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アミノ］－２－メチルプロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　参考例１９の化合物（２．６５ｇ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、３％Ｐｔサルファイテッドカーボン（１．３ｇ）を加え、室温水素雰囲気下にて１０時間攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣に、ヘキサンと酢酸エチルを用いてトリチレーションすることにより精製し、表題化合物（２．０９ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；259［M］+, 261［M+2］+
参考例２１：６－ブロモ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　参考例２０の化合物（１．５１ｇ）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）に、氷浴下にてＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１．１３ｇ）を加え、室温まで徐々に加温しつつ８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（１．１６ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；285［M］+, 287［M+2］+
参考例２２：１－［（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ］－２－メチルプロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　５－ブロモ－２－フルオロニトロバンゼン（２．０６ｇ）を用い、参考例１９と同様の手法により、表題化合物（１．８ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；289［M］+, 291［M+2］+
参考例２３：１－［（２－アミノ－４－ブロモフェニル）アミノ］－２－メチルプロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　参考例２２の化合物（４１６ｍｇ）を用い、参考例２０と同様の手法により、表題化合物（９３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；259［M］+, 261［M+2］+
参考例２４：１－｛［４－（ベンジルオキシ）－２－ニトロフェニル］アミノ｝－２－メチルプロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　４－（ベンジロキシ）－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（１．１ｇ）のＮＭＰ（９ｍＬ）溶液に１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（４７６ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．７２ｍＬ）を加え１１０℃で２時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．４ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；317［M+H］+
参考例２５：１－｛［２－アミノ－４－（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝－２－メチルプロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　参考例２４の化合物（１．４ｇ）を用い、参考例２と同様の手法により、表題化合物（０．９２ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；287［M+H］+
参考例２６：３－（｛［４－（ベンジルオキシ）－２－ニトロフェニル］アミノ｝メチル）オキセタン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　３－（アミノメチル）オキセタン－３－オール（１．２５ｇ）を用い、参考例２４と同様の手法により、表題化合物（２．９５ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；331［M+H］+
参考例２７：３－（｛［２－アミノ－４－（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝メチル）オキセタン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　参考例２６の化合物（２．９２ｇ）を用い、参考例２と同様の手法により、表題化合物（１．２ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；301［M+H］+
参考例２８、２９、３０：
　対応する出発原料を用いて、参考例２１と同様の方法で、下記表に示す参考例２８、２９、３０の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
参考例３１：５－ヒドロキシ－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　参考例２９の化合物（７５０ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－カーボン（３７５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で６時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物（５２１ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；223［M+H］+
参考例３２：５－ヒドロキシ－１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　参考例３０の化合物（１．１ｇ）を用い、参考例３１と同様の手法により、表題化合物（０．４３ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；237［M+H］+
参考例３３：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　参考例２１の化合物（１２４ｍｇ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液にビス（ピナコレート）ジボロン（１６６ｍｇ）、炭酸カリウム（８５ｍｇ）および１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（３５．５ｍｇ）を加え１１０℃で３時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（１２３ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；333［M+H］+
参考例３４：（３Ｓ）－３－アミノ－２－メチルブタン－２－オール　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　Ｎ－α－ｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－アラニンメチルエステル（５．０ｇ）のジエチルエーテル（８０ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（２９．５ｍＬ、ジエチルエーテル溶液（３ｍｏｌ／Ｌ））を氷浴下で加え３０分間攪拌した。さらにその後、室温まで加温し３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液を加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
　得られた化合物（５．４ｇ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解させた後、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（７．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加え減圧濃縮を３回繰り返した。得られた残渣を、ヘキサンと酢酸エチルを用いてトリチレーションすることにより精製し、表題化合物（３．０８ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.07 (3H, s), 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.15 (3H, s), 2.98 (1H, q, J = 6.8, 14 Hz), 5.11 (1H, s), 7.76 (3H, br).
参考例３５：（３Ｓ）－２－メチル－３－［（２－ニトロ－５－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ブタン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　参考例３４の化合物（３００ｍｇ）と２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３３７ｍＬ）を用い、参考例１と同様の手法により、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；386［M+H］+
参考例３６：（３Ｓ）－３－［（２－アミノ－５－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝フェニル）アミノ］－２－メチルブタン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　参考例３５の化合物（２６．１ｇ）のメタノール溶液（２５０ｍＬ）に、塩酸（６７．７ｍＬ、５Ｍ）を加えた後、亜鉛（４４０ｍｇ）を０℃で徐々に添加した。室温にて２時間撹拌後、反応液をセライトを用いてろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣にロッシェル塩飽和水溶液および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（２２．４ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；356［M+H］+
参考例３７：（３Ｓ）－３－｛［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ニトロフェニル］アミノ｝－２－メチルブタン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　２，４－ジフルオロニトロベンゼン（３１６ｍｇ）のＮＭＰ（４ｍＬ）溶液に参考例３４の化合物（３０５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ）を加え室温にて３時間攪拌した。反応液に４－フルオロフェノール（３３４ｍｇ）と炭酸セシウム（９７１ｍｇ）を加え１００℃で８時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５４５ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；335［M+H］+
参考例３８：（３Ｓ）－３－｛［２－アミノ－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］アミノ｝－２－メチルブタン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　参考例３７の化合物（５４５ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－カーボン（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で６時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物（４８５ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；305［M+H］+
参考例３９：ｃｉｓ－４－｛［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ニトロフェニル］アミノ｝シクロヘキサノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　シス－４－アミノシクロヘキサノール塩酸塩（４１５ｍｇ）を用い、参考例３７と同様の手法により、表題化合物（７５５ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；347［M+H］+
参考例４０：ｃｉｓ－４－｛［２－アミノ－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］アミノ｝シクロヘキサノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　参考例３９の化合物（７５５ｍｇ）を用い、参考例３８と同様の手法により、表題化合物（６２５ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；317［M+H］+
実施例１～１１：
　対応する出発原料を用いて、参考例２１と同様の方法で、下記表に示す実施例１～１１の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
実施例１２：１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　実施例１の化合物（１００ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に水素化ナトリウム（１３．１ｍｇ）を加え１時間攪拌した。さらにヨウ化エチル（３７μＬ）を加え６０℃で４時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（９３ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；396［M+H］+ （RT 0.934 min）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.10 (6H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz),  3.68 (2H, s), 3.89 (2H, q, J = 14.0, 6.8 Hz),  4.57 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.15-7.22 (3H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.53-8.55 (1H, m).
実施例１３：３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１－メチル－５－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　実施例１の化合物（１８０ｍｇ）とヨウ化メチル（６１μＬ）を用い、実施例１２と同様の手法により、表題化合物（１３３ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；382［M+H］+ （RT 0.803 min）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.23 (6H, s), 3.44 (3H, s), 3.84 (2H, s), 6.88-6.91 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz),  7.01 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.38-8.39 (1H, m).
実施例１４～１８：
　対応する出発原料を用いて、実施例１３と同様の方法で、下記表に示す実施例１４～１８の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
実施例１９：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　参考例２１の化合物（１００ｍｇ）を蒸留水(０．５ｍＬ)と１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０．５ｍｇ）、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－５－イルボロン酸（１００ｍｇ）および炭酸カリウム（１４５ｍｇ）を加え１００℃にて６時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、さらに、ヘキサンと酢酸エチルを用いてトリチレーションすることにより精製し、表題化合物（４８ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；352［M+H］+ （RT 0.802 min）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.15 (6H, s), 3.77 (2H, s), 4.67 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.05 (1H, s).
実施例２０：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　参考例３３の化合物（１２３ｍｇ）を用い、蒸留水(１ｍＬ)と１，４－ジオキサン（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２．８ｍｇ）、２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１２６ｍｇ）および炭酸カリウム（１５４ｍｇ）を加え１００℃にて６時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、さらに、ヘキサンと酢酸エチルを用いてトリチレーションすることにより精製し、表題化合物（６４ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；352［M+H］+ （RT 0.848 min）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.16 (6H, s), 3.76 (2H, s), 4.70 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.97 (1H, s), 11.09 (1H, s).
実施例２１～２４：
　対応する出発原料を用いて、実施例１９と同様の方法で、下記表に示す実施例２１～２４の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
実施例２５：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　参考例３１の化合物（５０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた後、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１３９ｍｇ）、トリエチルアミン（９４μＬ）および酢酸銅（１２．３ｍｇ）を加え、開放系８０℃にて９時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（８ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；383［M+H］+ （RT 0.866 min）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.16 (6H, s), 3.71 (2H, s), 4.65 (1H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.31 (1H, m), 7.55-7.58 (2H, m), 7.66-7.68 (1H, m), 9.10 (1H, s).
実施例２６：１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　参考例３１の化合物（５０ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（４５ｍｇ）、炭酸セシウム（１１０ｍｇ）を加え１１０℃で４時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（９．０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；368［M+H］+ （RT 0.734 min）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.14 (6H, s), 3.68 (2H, s), 4.66 (1H, s), 6.79-6.80 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.26 (1H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.54-8.55 (1H, m), 10.93 (1H, s).
実施例２７：１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　参考例３２の化合物（１５０ｍｇ）を用い、実施例２５と同様の手法により、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；397［M+H］+ （RT 0.893 min）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 4.11 (2H, s), 4.43 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.07 (1H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.52-6.55 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.59 (2H, m), 7.67-7.69 (2H, m), 9.13 (1H, s).
実施例２８：１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－３－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　実施例２７の化合物（５０ｍｇ）を用い、実施例１３と同様の手法により、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；411［M+H］+ （RT 1.068 min）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 3.70 (3H, s), 4.15 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.601 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.09 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70-7.72 (2H, m).
薬理試験例
電位依存性Ｎａチャネル遺伝子発現細胞を用いたＮａイオン電流の測定
　Ｎａｖ１．７由来電流は、ヒトＳＣＮ９Ａ安定発現細胞を用いて、マニュアルパッチクランプ法により測定した。
ヒトＳＣＮ９Ａ安定発現細胞
　テトラサイクリン誘導型ＳＣＮ９Ａ安定発現細胞はＣｈａｎＴｅｓｔ社より入手した。細胞は、１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、１０μｇ／ｍＬ Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ、４００μｇ／ｍＬ Ｚｅｏｃｉｎを含むＨａｍ’ｓ Ｆ－１２培地で継代維持した。スライドグラスに播種した細胞を１μｇ／ｍＬ テトラサイクリン、１μｇ／ｍＬ Ｓｏｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒａｔｅ、１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＨａｍ’ｓ Ｆ－１２培地で培養し、翌日マニュアルパッチクランプ法にてＮａイオン電流を測定した。
Ｎａイオン電流の電気生理学的測定
　Ｎａイオン電流は、マニュアルパッチクランプ法により、以下の細胞外液、細胞内液を用いて測定した。
細胞外液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＮａＣｌ １３０、ＭｇＣｌ２ ２、ＣａＣｌ２ ２、ＣｄＣｌ２ ０．１、ＮｉＣｌ２ ０．１、Ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ－Ｃｌ １８、４－ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ １、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ） １０、（ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）
細胞内液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＣｓＦ １２０、ＥＧＴＡ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ） １０、ＮａＣｌ １５、ＨＥＰＥＳ １０、（ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整）
　刺激パルスの制御およびデータ取得は、ＥＰＣ１０およびＰａｔｃｈ　Ｍａｓｔｅｒソフトウエア（ＨＥＫＡ社製）を用いて実施した。データのサンプリングは２０ｋＨｚで実施し、２．９ｋＨｚのローパスフィルタでノイズ除去した。測定はすべて室温で行った。保持電位はＮａｖ１．７チャネルの５０％不活性化電位（－６０ｍＶ付近）とし、２０ミリ秒の脱分極パルス（０ｍＶ付近）を１０Ｈｚの頻度で３０回与えた。被験化合物の阻害率は、上記刺激パルス１回目のピーク電流が５００ｐＡ以上の細胞で、かつ、データ取得の終了までホールセルパラメーターの大きな変化がなかった細胞の結果から算出した。被験化合物のＮａイオン電流に対する阻害率は、３０回目の脱分極パルスによって生じた電流ピーク値をもとに、以下の計算式によって求めた。
Ｎａイオン電流阻害率（％）＝１００×［（評価化合物非存在下での電流ピーク値）－（評価化合物存在下での電流ピーク値）］／（評価化合物非存在下での電流ピーク値）
試験結果：
　実施例で得られた化合物について、Ｎａイオン電流に対する阻害作用を評価した結果、本発明化合物がＮａｖ１．７に対して阻害作用を示すことが観察された。化合物濃度が１０μｍｏｌ/Ｌのときの阻害率（％）を下記表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
　本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７の関与する疾患、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害、多発性硬化症等の疾患に対して優れた治療剤として使用しうる。従って、本発明の化合物は、非常に有用な医薬となり得る。

Claims (19)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、但し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃまたはＲ１ｄの少なくとも１つはＣ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシを表し、
    　Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）またはＣ３－１０シクロアルキルを表し、
    　Ｒ４は、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４シクロアルキル（該Ｃ１－４アルキルおよびＣ３－４シクロアルキルは、１～５個のハロゲンで置換されてもよい）またはＣ１－４アルコキシを表し、
    　ｍは、１、２または３を表し、
    　Ｌは、ＣＲ７Ｒ８を表し（ただし、Ｌが複数存在する場合、それぞれのＣＲ７Ｒ８は、各々独立し、同一でも異なってもよい）、
    　Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、水酸基、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキルまたはＣ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、あるいは、
    　Ｒ２、Ｒ３、およびそれらと同一炭素原子に結合する水酸基において、
    　Ｒ２とＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、水酸基と共に下記式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式（ＩＩ）中、
    　ｅおよびｆは、各々独立して、１、２または３を表し、
    　Ｖは、単結合または酸素原子を表し、
    　Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく、あるいは、
    　Ｒ２、Ｒ３、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびＬにおけるＣＲ７Ｒ８において、
    　Ｒ２とＲ７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ３、水酸基およびＲ８と共に下記式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式（ＩＩＩ）中、
    　ｍ１は、０または１を表し、
    　ｍ１が１のとき、ｍ２は、０または１を表し、ｊは、１、２、３または４を表し、
    　ｍ１が０のとき、ｍ２は、０、１または２を表し、ｊは、１、２、３または４を表し、
    　Ｒ８およびＬは、上記と同義であり、
    　Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく、
    　置換基群Ａは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキルおよびＣ３－７シクロアルコキシを表し、
    　置換基群Ｂは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキルおよびＣ３－７シクロアルコキシを表す］
    で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、ただし、以下の化合物は除く、
    　５－（２－ブチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン、
    　３－［３－メチル－２－オキソ－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピリジン－４－カルボニトリル、および
    　３－［３－メチル－２－オキソ－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］ピリジン－４－カルボニトリル。
  2. 　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、１～３個のハロゲンで置換されていてもよい）、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、各々独立して、水素、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ１ａおよびＲ１ｄが、水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ１ｂまたはＲ１ｃが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、
    　Ｒ２、Ｒ３、およびそれらと同一炭素原子に結合する水酸基において、
    　Ｒ２とＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、水酸基と共に下記式（ＩＩａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式（ＩＩａ）中、
    　ｅおよびｆが、各々独立して、１または２であり、
    　Ｖは、請求項１と同義であり、
    　Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
    で表される基を形成してもよい、あるいは、
    　Ｒ２、Ｒ３、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびＬにおけるＣＲ７Ｒ８において、
    　Ｒ２とＲ７が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ３、水酸基およびＲ８と共に下記式（ＩＩＩａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式（ＩＩＩａ）中、
    　ｍ１が、０であり、
    　ｍ２が、１または２であり、ｊが、１または２であり、
    　Ｒ８が、水素であり、
    　Ｌが、請求項１と同義であり、
    　Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
    で表される基を形成してもよい、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  7. 　Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはＣ１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい３～７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
    　ｍが、１または２である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  8. 　Ｒ７およびＲ８が、水素であり、
    　ｍが、１である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｒ４が、水素原子または１～５個のハロゲンで置換されてもよいＣ１－４アルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  10. 　Ｒ１ｂが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ、（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルおよび置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  11. 　Ｒ１ｃが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１２員のヘテロアリールまたは５～１２員のヘテロアリールオキシ、（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルおよび置換基群Ａから選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  12. 　以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    　１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－６－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　１－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　６－（４－フルオロフェノキシ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　６－（４－フルオロフェノキシ）－１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　６－（４－クロロフェノキシ）－１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　１－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル］－６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　６－（４－フルオロフェノキシ）－１－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　６－（４－フルオロフェノキシ）－１－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　１－エチル－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１－メチル－５－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　３－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１－メチル－５－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　３－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１－メチル－５－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　５－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　３－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　５－（４－クロロフェノキシ）－３－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　６－（４－フルオロフェニル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　５－（４－フルオロフェニル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    　１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－３－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン。
  13. 　以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    　１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    １－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    ６－（４－クロロフェノキシ）－１－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    ６－（４－フルオロフェノキシ）－１－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    ６－（４－フルオロフェノキシ）－１－（ｃｉｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    ３－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－１－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    １－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    １－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    １－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    ５－（４－フルオロフェニル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    １－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
    １－［（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル］－３－メチル－５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン。
  14. 　請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  15. 　請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾患の治療薬。
  16. 　請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
  17. 　請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
  18. 　神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
  19. 　請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
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