JPWO2018168898A1 - 新規ベンズイミダゾロン化合物およびその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
すなわち、本発明は以下のとおりである。
式(I):
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つはC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表し、
R2およびR3は、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−10シクロアルキルを表し、
R4は、水素、C1−4アルキルまたはC3−4シクロアルキル(該C1−4アルキルおよびC3−4シクロアルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されてもよい)を表し、
mは、1、2または3を表し、
Lは、CR7R8を表し(ただし、Lが複数存在する場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
R7およびR8は、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキルまたはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、あるいは、
R2、R3、およびそれらと同一炭素原子に結合する水酸基において、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、水酸基と共に下記式(II):
eおよびfは、各々独立して、1、2または3を表し、
Vは、単結合または酸素原子を表し、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、あるいは、
R2、R3、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびLにおけるCR7R8において、
R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、水酸基およびR8と共に下記式(III):
m1は、0または1を表し、
m1が1のとき、m2は、0または1を表し、jは、1、2、3または4を表し、
m1が0のとき、m2は、0、1または2を表し、jは、1、2、3または4を表し、
R8およびLは、上記と同義であり、
R6a、R6b、R6cおよびR6dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、
置換基群Aは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、
置換基群Bは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表す]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、ただし、以下の化合物は除く、
5−(2−ブチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
3−[3−メチル−2−オキソ−1−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]ピリジン−4−カルボニトリル、および
3−[3−メチル−2−オキソ−1−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]ピリジン−4−カルボニトリル。
R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1aおよびR1dが、水素である、項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1bまたはR1cが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R2およびR3が、各々独立して、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、あるいは、
R2、R3、およびそれらと同一炭素原子に結合する水酸基において、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、水酸基と共に下記式(IIa):
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
Vは、項1と同義であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、あるいは、
R2、R3、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびLにおけるCR7R8において、
R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、水酸基およびR8と共に下記式(IIIa):
m1が、0であり、
m2が、1または2であり、jが、1または2であり、
R8が、水素であり、
Lが、項1と同義であり、
R6a、R6b、R6cおよびR6dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
mが、1または2である、項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R7およびR8が、水素であり、
mが、1である、項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R4が、水素または1〜5個のハロゲンで置換されてもよいC1−4アルキルである、項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1bが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1cが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
以下の化合物群から選択される、項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
実施例1:1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例2:1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例3:1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−6−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例4:1−(cis−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例5:1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例6:6−(4−フルオロフェノキシ)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例7:6−(4−フルオロフェノキシ)−1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例8:6−(4−クロロフェノキシ)−1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例9:1−[(2S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例10:6−(4−フルオロフェノキシ)−1−[(2S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例11:6−(4−フルオロフェノキシ)−1−(cis−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例12:1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例13:3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例14:3−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−1−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例15:3−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−1−メチル−5−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例16:5−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例17:3−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−1−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例18:5−(4−クロロフェノキシ)−3−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例19:1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例20:1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例21:1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例22:6−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例23:1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例24:5−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例25:1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例26:1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例27:1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例28:1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−3−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン。
以下の化合物群から選択される、項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
実施例1:1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例5:1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例8:6−(4−クロロフェノキシ)−1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例10:6−(4−フルオロフェノキシ)−1−[(2S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例11:6−(4−フルオロフェノキシ)−1−(cis−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例17:3−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−1−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例20:1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例21:1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例23:1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例24:5−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例26:1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
実施例28:1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−3−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン。
項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患の治療薬。
項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
「5〜12員のヘテロアリール」の具体例としては、下記式で表される基が挙げられる。好ましい「5〜12員のヘテロアリール」としては、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。別の実施態様では、好ましくは、ベンゾフラニル(結合位置は、ヘテロアリール(フラン)環上)、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。なお「5または6員の単環式ヘテロアリール」の具体例は、下記式で表される基のうち単環のものである。
eおよびfとして好ましくは、各々独立して、1または2であり、R5a、R5b、R5cおよびR5dとして好ましくは、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
R4として好ましくは、水素であり、
Vとして好ましくは、酸素原子である。
R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、水酸基およびR8と共に下記式(III):
m1として好ましくは、0であり、
m2として好ましくは、1または2であり、
jとして好ましくは、1または2であり、
Lは、CR7R8であり、
R8として好ましくは、水素であり、
R6a、R6b、R6cおよびR6dとして好ましくは、各々独立して、水素またはハロゲンである。
より好ましくは、1が挙げられる。
R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R2およびR3が、各々独立して、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、あるいは、
R2とR3が、それらと同一炭素原子に結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式(IIa):
eおよびfは、各々独立して、1または2であり、
Vは単結合または酸素原子であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素またはハロゲンである]で表される基を形成してもよく、
あるいは、R2、R3、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびLにおけるCR7R8において、
R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、水酸基およびR8と共に下記式(IIIa);
m1は0であり、
m2は1または2であり、jは1または2であり、
R3は、水素または1〜3個のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R8は、水素であり、
LはCR7R8(m2が2を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)であり、
R6a、R6b、R6cおよびR6dは、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよく、
R4が、水素または1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルであり、
mが、1または2であり、
Lが、CR7R8を表し(mが2を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
R7およびR8が、各々独立して、水素または1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルである化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、フェノキシ、3−フルオロフェノキシ、4−フルオロフェノキシ、3,4−ジフルオロフェノキシ、3,5−ジフルオロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−メチルフェノキシ、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ、4−シアノフェノキシ、(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ、(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ、(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ、2,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェノキシ、4−クロロ−2−フルオロフェノキシ、2,4−ジクロロフェノキシであり、
R2およびR3が、各々独立して、水素または1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、あるいは、
R2とR3が、それらと同一炭素原子に結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式(IIa):
eおよびfは、各々独立して、1または2であり、
Vは酸素原子であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、水素である]で表される基を形成してもよく、
あるいは、R2、R3、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびLにおけるCR7R8において、
R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、水酸基およびR8と共に下記式(IIIa);
m1は0であり、
m2は1または2であり、jは1または2であり、
R3は、水素またはC1−6アルキルであり、
R8は、水素であり、
LはCR7R8(m2が2を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)であり、
R6a、R6b、R6cおよびR6dは、水素である]
で表される基を形成してもよく、
R4が、水素またはC1−4アルキルであり、
mが、1または2であり、
Lが、CR7R8を表し(mが2を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1−4アルキルである化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、フッ素、4−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロフェノキシ、4−フルオロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−メチルフェノキシ、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ、4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ、(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ、(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、(5−クロロピリジン−2−イル)オキシであり、
R2およびR3が、各々独立して、水素、またはメチルであり、あるいは、
R2とR3が、それらと同一炭素原子に結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式(IIa):
eおよびfは、1であり、
Vは酸素原子であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、水素である]で表される基を形成してもよく、
あるいは、R2、R3、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびLにおけるCR7R8において、
R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、水酸基およびR8と共に下記式(IIIa);
m1は0であり、
m2は2であり、jは2であり、
R3は、水素であり、
R8は、水素であり、
LはCH2であり、
R6a、R6b、R6cおよびR6dは、水素である]
で表される基を形成してもよく、
R4が、水素またはC1−4アルキルであり、
mが、1であり、
Lが、CR7R8を表し、
R7およびR8が、各々独立して、水素またはメチルである化合物またはその製薬学的に許容される塩。
式(I)で表される化合物のうち、R1bがORaである式(7)または(9)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
ニトロアニリン化合物(3)は、適切な不活性溶媒中でニトロベンゼン化合物(1)とアミン化合物(2)とを塩基存在下にて反応に付すことにより製造することができる。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DABCO等の有機塩基が挙げられる。また、アミン化合物を過剰に使用する場合は塩基を用いなくてもよい。溶媒としては、THF、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。
化合物(5)は、適切な不活性溶媒中で化合物(3)と化合物(4)とを塩基存在下にて反応に付すことにより製造することができる。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、THF、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。
化合物(6)は、適切な不活性溶媒中で通常用いられるニトロ基の還元条件により化合物(5)を還元して製造することができる。本反応の条件は、例えばパラジウム−炭素等による水素添加条件下での接触還元や、亜鉛、鉄等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒はそれぞれの還元条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合は、メタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等、金属還元の場合はTHF、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、THF等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から24時間であり、反応温度としては0℃から溶媒の沸点までである。
化合物(7)は、適切な不活性溶媒中で通常用いられるイミダゾロン環形成条件で化合物(6)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えば1,1’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンまたは尿素を用いた環化条件が挙げられる。必要に応じて、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基を添加してもよい。溶媒としては、THF、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。
化合物(9)は、適切な不活性溶媒中で化合物(7)と化合物(8)とを塩基存在下にて反応に付すことにより製造することができる。本反応で使用する塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。溶媒としては、THF、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。
化合物(7’)は、適切な不活性溶媒中で化合物(6)と、対応するアルデヒドまたはケトンを還元剤存在下にて反応に付すことにより製造することができる。本反応で使用する還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム等が挙げられる。溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、メタノール、エタノール等のアルコールが挙げられる。反応時間は通常、約10分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。
化合物(7’)は、化合物(6)を用い、工程(1−5)と同様の方法で製造することもできる。
化合物(9)は、化合物(7’)を用い、工程(1−4)と同様の方法で製造することもできる。
式(I)で表される化合物のうち、R1bがORaである式(7)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
化合物(12)は、適切な不活性溶媒中で化合物(10)と化合物(11)を、例えば塩基の存在下にて反応に付すことにより製造することができる。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。化合物(11)としては、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等を挙げることができる。また、必要に応じて、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等を添加してもよい。溶媒としてはアセトン、アセトニトリル、THF、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、DMF、NMP等が挙げられる。反応時間は通常30分から24時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。他にもProtective Groups in Organic Synthesis等に記載の方法(条件)で、化合物(10)から化合物(12)を製造することができる。
化合物(13)は、化合物(12)を用い、工程(1−1)と同様の方法で製造することができる。
化合物(14)は、化合物(13)のニトロ基の選択的還元反応により、製造することができる。本反応の条件としては、硫黄で被毒した白金炭素等による水素添加条件下での接触還元、亜鉛、鉄、スズ等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒としてはそれぞれの反応条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合はメタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等、金属還元の場合はTHF、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、THF等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から24時間であり、反応温度としては0℃から溶媒の沸点までである。
化合物(15)は、化合物(14)を用い、工程(1−4)と同様の方法で製造することができる。
化合物(16)は、化合物(15)を、例えば水素添加条件下で接触還元反応に付すことで、製造することができる。触媒としてはパラジウム−炭素等の不均一触媒が用いられる。水素添加条件下とは、水素雰囲気下、或いはギ酸、ギ酸アンモニウム等の存在下を意味する。溶媒としては、メタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等が挙げられる。反応時間は30分から24時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。他にもProtective Groups in Organic Synthesis等に記載の方法(条件)で、化合物(15)から化合物(16)を製造することができる。
化合物(7)は、化合物(16)を用いて、以下の2つの反応条件により製造することができるが、これらの方法に限定されない。
1)塩基を使用する条件として、化合物(7)を化合物(16)およびRa−X5(Raは、前記と同じであり、X5は、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基である。)を用い工程(2−1)と同様の方法で製造する工程が挙げられる。
2)触媒および塩基を使用する条件として、Ra基を持つボロン酸化合物またはハロゲン化合物を反応させる工程が挙げられる。触媒としては酢酸銅(II)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(II)等が挙げられる。塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。溶媒としてはクロロホルム、1,4−ジオキサン、DMF、ジメチルスルホキシド、NMP等が挙げられる。反応時間は通常30分から24時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
式(I)で表される化合物のうち、R1bがORaである式(7)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
化合物(17)は、化合物(10)を用い、工程(1−1)と同様の方法で製造することができる。
化合物(18)は、化合物(17)を用い、工程(2−6)と同様の方法で製造することができる。
化合物(19)は、化合物(18)を用い、工程(1−3)と同様の方法で製造することができる。
化合物(7)は、化合物(19)を用い、工程(1−4)と同様の方法で製造することができる。
式(I)で表される化合物のうち、R1bがRbである式(22)または(23)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
化合物(20)は、化合物(3)を用い、工程(2−3)と同様の方法(選択的にニトロ基を還元する方法)で製造することができる。
化合物(21)は、化合物(20)を用い、工程(1−4)と同様の方法で製造することができる。
化合物(22)は、化合物(21)と、Rb基を持つボロン酸またはボロン酸エステル化合物を塩基および触媒の存在下で反応に付すことで製造することができる。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては1,4−ジオキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は約30分から24時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
化合物(23)は、化合物(22)と化合物(8)を用い、工程(1−5)と同様の方法で製造することができる。
式(I)で表される化合物のうち、R1bがRbである式(22)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
化合物(24)は、化合物(21)とビスピナコールジボロン等のジボロン類を、触媒および塩基の存在下で反応に付すことで製造することができる。触媒としては、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられる。塩基としては酢酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、1,4−ジオキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は約1時間から48時間、反応温度は室温から溶媒の沸点である。
化合物(22)は、化合物(24)と、Rb基を持つハライド化合物またはトリフラート化合物(Rb−X(X:ハロゲン原子)またはCF3SO2O−Rb等)を、触媒および塩基の存在下で反応に付すことにより製造することができる。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては1,4−ジオキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は約30分から48時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物は、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および/または幾何異性体を有する場合もあるが、本発明の化合物は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
MS detector:ACQITY SQD
HPLC:ACQITY UPLC
カラム:ACQITY BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
流速:0.75mL/min
測定波長:254nm
移動層:A液;0.05%ギ酸水溶液
B液;アセトニトリル
タイムプログラム:
ステップ時間(分)
1 0.0−1.3 A液:B液=90:10→1:99
2 1.3−1.5 A液:B液=1:99
3 1.5−2.0 A液:B液=90:10
LC−MS,m/z;372[M+H]+
LC−MS,m/z;342[M+H]+
LC−MS,m/z;243[M+H]+
LC−MS,m/z;401[M+H]+
LC−MS,m/z;229[M+H]+
LC−MS,m/z;321[M+H]+
LC−MS,m/z;335[M+H]+
LC−MS,m/z;351[M+H]+
LC−MS,m/z;289[M]+、291 [M+2]+
LC−MS,m/z;259[M]+, 261[M+2]+
LC−MS,m/z;285[M]+, 287[M+2]+
LC−MS,m/z;289[M]+, 291[M+2]+
LC−MS,m/z;259[M]+, 261[M+2]+
LC−MS,m/z;317[M+H]+
LC−MS,m/z;287[M+H]+
LC−MS,m/z;331[M+H]+
LC−MS,m/z;301[M+H]+
LC−MS,m/z;223[M+H]+
LC−MS,m/z;237[M+H]+
LC−MS,m/z;333[M+H]+
得られた化合物(5.4g)を酢酸エチル(40mL)に溶解させた後、4mol/L塩酸/1,4−ジオキサン溶液(7.5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加え減圧濃縮を3回繰り返した。得られた残渣を、ヘキサンと酢酸エチルを用いてトリチレーションすることにより精製し、表題化合物(3.08g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.07 (3H, s), 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.15 (3H, s), 2.98 (1H, q, J = 6.8, 14 Hz), 5.11 (1H, s), 7.76 (3H, br).
LC−MS,m/z;386[M+H]+
LC−MS,m/z;356[M+H]+
LC−MS,m/z;335[M+H]+
LC−MS,m/z;305[M+H]+
LC−MS,m/z;347[M+H]+
LC−MS,m/z;317[M+H]+
LC−MS,m/z;396[M+H]+ (RT 0.934 min)
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.10 (6H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.68 (2H, s), 3.89 (2H, q, J = 14.0, 6.8 Hz), 4.57 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.15-7.22 (3H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.53-8.55 (1H, m).
LC−MS,m/z;382[M+H]+ (RT 0.803 min)
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.23 (6H, s), 3.44 (3H, s), 3.84 (2H, s), 6.88-6.91 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.38-8.39 (1H, m).
LC−MS,m/z;352[M+H]+ (RT 0.802 min)
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.15 (6H, s), 3.77 (2H, s), 4.67 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.05 (1H, s).
LC−MS,m/z;352[M+H]+ (RT 0.848 min)
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.16 (6H, s), 3.76 (2H, s), 4.70 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.97 (1H, s), 11.09 (1H, s).
LC−MS,m/z;383[M+H]+ (RT 0.866 min)
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.16 (6H, s), 3.71 (2H, s), 4.65 (1H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.31 (1H, m), 7.55-7.58 (2H, m), 7.66-7.68 (1H, m), 9.10 (1H, s).
LC−MS,m/z;368[M+H]+ (RT 0.734 min)
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.14 (6H, s), 3.68 (2H, s), 4.66 (1H, s), 6.79-6.80 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.26 (1H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.54-8.55 (1H, m), 10.93 (1H, s).
LC−MS,m/z;397[M+H]+ (RT 0.893 min)
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 4.11 (2H, s), 4.43 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.07 (1H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.52-6.55 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.59 (2H, m), 7.67-7.69 (2H, m), 9.13 (1H, s).
LC−MS,m/z;411[M+H]+ (RT 1.068 min)
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 3.70 (3H, s), 4.15 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.601 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.09 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70-7.72 (2H, m).
電位依存性Naチャネル遺伝子発現細胞を用いたNaイオン電流の測定
Nav1.7由来電流は、ヒトSCN9A安定発現細胞を用いて、マニュアルパッチクランプ法により測定した。
テトラサイクリン誘導型SCN9A安定発現細胞はChanTest社より入手した。細胞は、10%ウシ胎児血清、100units/mL Penicillin−Streptomycin、10μg/mL Blasticidin、400μg/mL Zeocinを含むHam’s F−12培地で継代維持した。スライドグラスに播種した細胞を1μg/mL テトラサイクリン、1μg/mL Sodium butyrate、10%ウシ胎児血清、100units/mL Penicillin−Streptomycinを含むHam’s F−12培地で培養し、翌日マニュアルパッチクランプ法にてNaイオン電流を測定した。
Naイオン電流は、マニュアルパッチクランプ法により、以下の細胞外液、細胞内液を用いて測定した。
Naイオン電流阻害率(%)=100×[(評価化合物非存在下での電流ピーク値)−(評価化合物存在下での電流ピーク値)]/(評価化合物非存在下での電流ピーク値)
Claims (19)
- 式(I):
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つはC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表し、
R2およびR3は、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−10シクロアルキルを表し、
R4は、水素、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキル(該C1−4アルキルおよびC3−4シクロアルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されてもよい)またはC1−4アルコキシを表し、
mは、1、2または3を表し、
Lは、CR7R8を表し(ただし、Lが複数存在する場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
R7およびR8は、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキルまたはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、あるいは、
R2、R3、およびそれらと同一炭素原子に結合する水酸基において、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、水酸基と共に下記式(II):
eおよびfは、各々独立して、1、2または3を表し、
Vは、単結合または酸素原子を表し、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、あるいは、
R2、R3、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびLにおけるCR7R8において、
R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、水酸基およびR8と共に下記式(III):
m1は、0または1を表し、
m1が1のとき、m2は、0または1を表し、jは、1、2、3または4を表し、
m1が0のとき、m2は、0、1または2を表し、jは、1、2、3または4を表し、
R8およびLは、上記と同義であり、
R6a、R6b、R6cおよびR6dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、
置換基群Aは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、
置換基群Bは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表す]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、ただし、以下の化合物は除く、
5−(2−ブチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、
3−[3−メチル−2−オキソ−1−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]ピリジン−4−カルボニトリル、および
3−[3−メチル−2−オキソ−1−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]ピリジン−4−カルボニトリル。 - R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1aおよびR1dが、水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1bまたはR1cが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R2およびR3が、各々独立して、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、あるいは、
R2、R3、およびそれらと同一炭素原子に結合する水酸基において、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、水酸基と共に下記式(IIa):
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
Vは、請求項1と同義であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、あるいは、
R2、R3、それらと同一炭素原子に結合する水酸基、およびLにおけるCR7R8において、
R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、水酸基およびR8と共に下記式(IIIa):
m1が、0であり、
m2が、1または2であり、jが、1または2であり、
R8が、水素であり、
Lが、請求項1と同義であり、
R6a、R6b、R6cおよびR6dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
mが、1または2である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - R7およびR8が、水素であり、
mが、1である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - R4が、水素原子または1〜5個のハロゲンで置換されてもよいC1−4アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1bが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ、(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1cが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ、(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルおよび置換基群Aから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- 以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−6−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−(cis−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
6−(4−フルオロフェノキシ)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
6−(4−フルオロフェノキシ)−1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
6−(4−クロロフェノキシ)−1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−[(2S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
6−(4−フルオロフェノキシ)−1−[(2S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
6−(4−フルオロフェノキシ)−1−(cis−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
3−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−1−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
3−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−1−メチル−5−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
5−(4−フルオロフェノキシ)−3−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
3−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−1−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
5−(4−クロロフェノキシ)−3−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
6−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
5−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−3−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン。 - 以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
6−(4−クロロフェノキシ)−1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
6−(4−フルオロフェノキシ)−1−[(2S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
6−(4−フルオロフェノキシ)−1−(cis−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
3−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−1−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
5−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン
1−[(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル]−3−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン。 - 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患の治療薬。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
- 神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
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