KR102606737B1 - 신규 벤즈이미다졸론 화합물 및 그의 의약 용도 - Google Patents

신규 벤즈이미다졸론 화합물 및 그의 의약 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 (I):

[식 중, R1a, R1b, R1c 및 R1d는, 수소, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 등을 나타내고, 단, R1a, R1b, R1c 또는 R1d 중 적어도 하나는 C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시 등을 나타내고, R2 및 R3은, 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬 등을 나타내고, R4는, 수소, C1-6 알킬, C3-4 시클로알킬 등을 나타내고, m은, 1, 2 또는 3을 나타내고, L은 CR7R8을 나타내고, R7 및 R8은, 수소, 수산기, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 등을 나타낸다]로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는, Nav1.7이 관여하는 질환, 구체적으로는 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소섬유 신경병증, 지단홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장애 또는 다발성 경화증 등의 질환에 대한 치료약에 관한 것이다.

Description

신규 벤즈이미다졸론 화합물 및 그의 의약 용도
본 발명은 벤즈이미다졸론 골격을 갖는 신규의 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, Na 채널, 특히 SCN9A(Nav1.7)가 관여하는 질환에 대한 치료약 또는 예방약에 관한 것이다. 구체적으로는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소섬유 신경병증, 지단홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장애 또는 다발성 경화증 등의 질환의 치료약 또는 예방약에 관한 것이다.
전위 의존성 Na 채널의 포어를 형성하는 α서브유닛은 현재 9종류 존재하는 것이 알려져 있다. 근년, 이러한 서브유닛 중, 특히 Nav1.7이 급성 그리고 만성 동통의 정보 전달에 폭넓게 관여하는 에비던스가 얻어졌다.
SCN9A(Nav1.7)는 말초의 감각 신경 내지는 교감 신경에 국재하는 데트로도톡신(TTX) 감수성 Na 채널이며, NENA 또는 PN1이라고도 불린다. 생리적으로는 Nav1.7 채널은 감각 신경 종말에서 동통 시그널을 증폭하는(기동 전위를 발생하는) 기능을 행하고 있어, 유전학적 연구로부터, SCN9A 유전자에 기능 상실 변이를 갖는 인간은 선천성 무통증을 나타내는 것이 명확해졌다. 반대로, 지단홍통증 또는 발작성 격통증과 같은 위독한 희소 질환 환자에게는, SCN9A의 기능 획득 변이가 보이고 있다. 또한, 소섬유 신경병증 환자의 실제 3할에 Nav1.7 기능이 항진하는 유전자 다형이 존재한다는 보고가 밀려오고 있다(비특허문헌 1). 또한, 만성 동통 모델 동물의 DRG 뉴런에 있어서 발현 레벨 및 활성이 상승하는 것이나, 녹아웃 실험에서 신경 장애성 동통 및 염증성 동통이 감약하는 것으로부터, Nav1.7 채널 기능이 동통 병태에 있어서의 DRG 뉴런의 과잉 흥분에 직접 관여하는 것이 시사되어 있다(비특허문헌 2).
특허문헌 1에는, 하기 식 (A)로 표시되는 벤즈이미다졸론 유도체가 개시되어 있는데, 특허문헌 1에 기재된 내용은, 활성화 제X 인자 저해제에 관한 것이고, 본 발명에 기재된 내용에 대해서는 일절 개시되어 있지 않다.
Figure 112019101864240-pct00001
국제 공개 제2001/057019호
Nat Rev Neurosci. 14: 49, 2013 Nat Commun. 3: 791, 2012
본 발명의 과제는, Nav1.7이 관여하는 질환, 구체적으로는 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소섬유 신경병증, 지단홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장애 또는 다발성 경화증 등의 질환에 대한 치료약 또는 예방약을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 달성하기 위해서 예의 검토한 결과, 후술하는 벤즈이미다졸론환을 갖는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이, Nav1.7 유전자 발현 세포에 있어서, Na 채널을 통한 막전위 변화 내지는 Na 이온 전류 바로 그 자체를 저해하는 것, 즉 Nav1.7에 대하여 저해 활성을 갖는 블로커인 것을 알아냈다. 나아가, 해당 유도체는 또한, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소섬유 신경병증, 지단홍통증 또는 발작성 격통증 등의 질환에 대한 치료약 또는 예방약으로서 유용한 것을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 본 발명에 따르면, 하기 식 (I)로 표시되는 벤즈이미다졸론 화합물(이하, 「식 (I)로 표시되는 화합물」 또는 「식 (I)의 화합물」이라고 칭하기도 한다) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염(이하, 「본 발명의 화합물」이라고 칭하기도 한다)이 제공된다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[항 1]
식 (I):
Figure 112019101864240-pct00002
[식 중,
R1a, R1b, R1c 및 R1d는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알콕시(해당 시클로알킬 및 해당 시클로알콕시에 있어서의 시클로알킬 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)를 나타내고, 단, R1a, R1b, R1c 또는 R1d 중 적어도 하나는 C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시를 나타내고,
R2 및 R3은, 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬(해당 알킬은, 시아노, 할로겐, 수산기, 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬 및 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 또는 C3-10 시클로알킬을 나타내고,
R4는, 수소, C1-4 알킬 또는 C3-4 시클로알킬(해당 C1-4 알킬 및 C3-4 시클로알킬은, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되어도 된다)을 나타내고,
m은, 1, 2 또는 3을 나타내고,
L은 CR7R8을 나타내고(단, L이 복수 존재하는 경우, 각각의 CR7R8은 각각 독립적으로 동일해도 되고 상이해도 된다),
R7 및 R8은, 각각 독립적으로, 수소, 수산기, C1-4 알킬, C1-4 알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 수산기, 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알콕시 및 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 시클로알콕시(해당 시클로알킬 및 해당 시클로알콕시에 있어서의 시클로알킬 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 수산기, 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬 및 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)를 나타내거나, 또는
R2, R3, 및 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 수산기에 있어서,
R2와 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 환을 형성하고, 수산기와 함께 하기 식 (II):
[식 (II) 중,
e 및 f는, 각각 독립적으로, 1, 2 또는 3을 나타내고,
V는, 단결합 또는 산소 원자를 나타내고,
R5a, R5b, R5c 및 R5d는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 수산기, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)를 나타낸다]로 표시되는 기를 형성해도 되거나, 또는
R2, R3, 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 수산기, 및 L에 있어서의 CR7R8에 있어서,
R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 환을 형성하고, R3, 수산기 및 R8과 함께 하기 식 (III):
[식 (III) 중,
m1은, 0 또는 1을 나타내고,
m1이 1인 때, m2는 0 또는 1을 나타내고, j는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
m1이 0인 때, m2는 0, 1 또는 2를 나타내고, j는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
R8 및 L은 상기와 동의이고,
R6a, R6b, R6c 및 R6d는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 수산기, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 수산기, 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알콕시 및 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)를 나타낸다]으로 표시되는 기를 형성해도 되고,
치환기군 A는, 할로겐, 수산기, C1-4 알콕시, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 시클로알콕시를 나타내고,
치환기군 B는, 할로겐, 수산기, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 시클로알콕시를 나타낸다]
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염(단, 이하의 화합물은 제외함,
5-(2-부틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-일)-1-(2-히드록시에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온,
3-[3-메틸-2-옥소-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]피리딘-4-카르보니트릴, 및
3-[3-메틸-2-옥소-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]피리딘-4-카르보니트릴).
[항 2]
R1a, R1b, R1c 및 R1d가, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은, 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 있어도 된다), C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)인, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 3]
R1a, R1b, R1c 및 R1d가, 각각 독립적으로, 수소, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분 그리고 해당 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)인, 항 1 또는 2에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 4]
R1a 및 R1d가 수소인, 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 5]
R1b 또는 R1c가, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)인, 항 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 6]
R2 및 R3이, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬(해당 알킬은, 할로겐, 수산기 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이거나, 또는
R2, R3, 및 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 수산기에 있어서,
R2와 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 환을 형성하고, 수산기와 함께 하기 식 (IIa):
[식 (IIa) 중,
e 및 f가, 각각 독립적으로, 1 또는 2이고,
V는, 항 1과 동의이고,
R5a, R5b, R5c 및 R5d가, 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐이다]
로 표시되는 기를 형성해도 되거나, 또는
R2, R3, 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 수산기, 및 L에 있어서의 CR7R8에 있어서,
R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 환을 형성하고, R3, 수산기 및 R8과 함께 하기 식 (IIIa):
[식 (IIIa) 중,
m1이 0이고,
m2가 1 또는 2이고, j가 1 또는 2이고,
R8이 수소이고,
L이, 항 1과 동의이고,
R6a, R6b, R6c 및 R6d가, 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐이다]
로 표시되는 기를 형성해도 되는, 항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 7]
R7 및 R8이, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬(해당 알킬은, 할로겐, 수산기, 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알콕시 및 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이고,
m이 1 또는 2인, 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 8]
R7 및 R8이 수소이고,
m이 1인, 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 9]
R4가 수소 또는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되어도 되는 C1-4 알킬인, 항 1 내지 8 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 10]
R1b가, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 시아노, 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬 및 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)인, 항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 11]
R1c가, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 시아노, 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬 및 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)인, 항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[항 12]
이하의 화합물군으로부터 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
실시예 1: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 2: 1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 3: 1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-6-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 4: 1-(cis-4-히드록시시클로헥실)-6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 5: 1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 6: 6-(4-플루오로페녹시)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 7: 6-(4-플루오로페녹시)-1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 8: 6-(4-클로로페녹시)-1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 9: 1-[(2S)-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 10: 6-(4-플루오로페녹시)-1-[(2S)-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 11: 6-(4-플루오로페녹시)-1-(cis-4-히드록시시클로헥실)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 12: 1-에틸-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 13: 3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 14: 3-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 15: 3-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1-메틸-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 16: 5-(4-플루오로페녹시)-3-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 17: 3-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1-메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 18: 5-(4-클로로페녹시)-3-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 19: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 20: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 21: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 22: 6-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 23: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 24: 5-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 25: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 26: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 27: 1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-5-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 28: 1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-3-메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온.
[항 13]
이하의 화합물군으로부터 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
실시예 1: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 5: 1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 8: 6-(4-클로로페녹시)-1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 10: 6-(4-플루오로페녹시)-1-[(2S)-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 11: 6-(4-플루오로페녹시)-1-(cis-4-히드록시시클로헥실)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 17: 3-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1-메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 20: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 21: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 23: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 24: 5-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 26: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
실시예 28: 1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-3-메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온.
[항 14]
항 1 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
[항 15]
항 1 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, Nav1.7(SCN9A)이 관여하는 질환의 치료약.
[항 16]
항 1 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소섬유 신경병증, 지단홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장애 또는 다발성 경화증의 치료약.
[항 17]
항 1 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 항간질약, 항우울약, 마약성 진통약, 항염증약, 환원효소 저해제 및 프로스타글란딘 유도체 제제 중에서 선택되는 적어도 1종 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약.
[항 18]
신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소섬유 신경병증, 지단홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장애 또는 다발성 경화증의 치료제를 제조하기 위한, 항 1 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
[항 19]
항 1 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당해 포유 동물에 있어서의 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소섬유 신경병증, 지단홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장애 또는 다발성 경화증의 치료 방법.
본 발명에 의해, 신규 벤즈이미다졸론 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 Nav1.7의 블로커가 제공된다. 본 발명의 화합물은, Nav1.7(SCN9A)이 관여하는 질환에 대한 치료약 또는 예방약으로서 유용하고, 구체적으로는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소섬유 신경병증, 지단홍통증, 발작성 격통증 등의 환자에게 적용 가능하다.
이하에, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 명세서에 있어서 「치환기」의 정의에 있어서의 탄소의 수를, 예를 들어, 「C1-6 」 등이라고 표기하는 경우도 있다. 구체적으로는, 「C1-6 알킬」이라는 표기는, 탄소수 1 내지 6의 알킬과 동의이다. 또한, 본 명세서에 있어서, 「치환되어 있어도 된다」 또는 「치환되어 있다」라는 용어를 특별히 명시하고 있지 않은 치환기에 대해서는, 「비치환」의 치환기를 의미한다. 예를 들어, 「C1-6 알킬」이란, 「비치환 C1-6 알킬」인 것을 의미한다.
또한, 본 명세서에 있어서의 치환기의 설명에 있어서, 「기」라는 용어를 생략하는 경우도 있다. 또한, 「치환되어 있어도 된다」로 정의되는 경우에 있어서, 치환기가 존재할 때의 치환기의 수는, 치환 가능하면 특별히 제한은 없고, 1개 또는 복수이다. 즉, 해당하는 기에 있어서의 치환 가능한 탄소 원자, 또는 탄소 원자 및 질소 원자 상에 있어서의 치환 가능한 수의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 것을 나타낸다. 또한, 특별히 지시한 경우를 제외하고, 각각의 기의 설명은 그 기가 다른 기의 일부분 또는 치환기일 경우에도 해당한다.
치환기의 결합 위치는, 본 명세서에 있어서 특별히 명시하고 있지 않은 경우에는 화학적으로 가능한 임의의 위치이다.
「할로겐」으로서는, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 불소 또는 염소이다.
「C1-2 알킬」이란, 탄소수가 1 내지 2개인 포화 탄화수소기를 의미하고, 「C1-3 알킬」이란, 탄소수가 1 내지 3개인 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미하고, 「C1-4 알킬」이란, 탄소수가 1 내지 4개인 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미하고, 「C1-6 알킬」이란, 탄소수가 1 내지 6개인 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미한다. 「C1-2 알킬」의 구체예로서는, 메틸, 에틸을 들 수 있고, 「C1-3 알킬」의 구체예로서는, 상기에 추가로, 프로필, 이소프로필을 들 수 있고, 「C1-4 알킬」의 구체예로서는, 상기에 추가로, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸을 들 수 있고, 「C1-6 알킬」의 구체예로서는, 상기에 추가로, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 및 그들의 구조 이성체를 들 수 있다. 당해 「C1-6 알킬」 또는 「C1-4 알킬」로서는, 「C1-3 알킬」이 바람직하고, 메틸 및 에틸이 보다 바람직하다.
「C3-7 시클로알킬」이란, 탄소수 3 내지 7개를 갖는 환상의 비방향족성 탄화수소기(포화 탄화수소기 및 일부 불포화 탄화수소기)을 의미하고, 「C3-10 시클로알킬」이란, 탄소수 3 내지 10개를 갖는 환상의 비방향족성 탄화수소기(포화 탄화수소기 및 일부 불포화 탄화수소기)을 의미한다. 「C3-7 시클로알킬」 및 「C3-10 시클로알킬」에는, 가교한 것도 포함된다. 「C3-7 시클로알킬」의 구체예로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 들 수 있다. 「C3-10 시클로알킬」의 구체예로서는, 상기에 추가로, 시클로옥틸, 아다만틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 「C3-7 시클로알킬」이다.
상기 「C3-7 시클로알킬」 및 「C3-10 시클로알킬」에는, 각각, 「C3-7 시클로알킬」 및 「C3-10 시클로알킬」과, 벤젠환 또는 5원 또는 6원의 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1개, 또는 동일 또는 상이하게 2개 이상(예를 들어 2 내지 4개) 함유하는 환(예를 들어, 하기에서 설명하는 「5 또는 6원의 단환식 헤테로아릴」, 및 하기에서 설명하는 「3 내지 7원의 비방향족 복소환」 중 5 또는 6원의 환)이 축환한 2환식의 기도 포함된다. 해당 기의 구체예로서는, 예를 들어, 하기 식으로 표시되는 기 등을 들 수 있다.
Figure 112019101864240-pct00007
「C6-10 아릴」이란, 탄소수 6 내지 10개를 갖는 방향족 탄화수소기를 의미한다. 바람직하게는 페닐이다. 「C6-10 아릴」의 구체예로서는, 예를 들어, 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸 등을 들 수 있다.
상기 「C6-10 아릴」에는, 「페닐」과, 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1개, 또는 동일 또는 상이하게 2개 이상(예를 들어 2 내지 4개) 함유하는 5 또는 6원의 환(예를 들어, 하기에서 설명하는 「5 또는 6원의 단환식 헤테로아릴」, 하기에서 설명하는 「3 내지 7원의 비방향족 복소환」 중 5 또는 6원의 환), 또는 5 내지 7원의 시클로알킬환(예를 들어 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 시클로헵탄)이 축환한 기도 포함된다. 해당 기의 구체예로서는, 예를 들어, 하기 식으로 표시되는 기 등을 들 수 있다.
Figure 112019101864240-pct00008
「5 내지 12원의 헤테로아릴」이란, 환을 구성하는 원자로서 탄소에 추가로, 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1개, 또는 동일 또는 상이하게 2개 이상(예를 들어 2 내지 4개) 함유하는 단환식 또는 다환식의 5 내지 12원의 방향족기를 의미하고, 바람직하게는, 「5 또는 6원의 단환식 헤테로아릴」이다. 「5 또는 6원의 단환식 헤테로아릴」이란, 「5 내지 12원의 헤테로아릴」 중 단환식의 5 또는 6원의 방향족기를 의미한다.
상기 「5 내지 12원의 헤테로아릴」에 있어서의 다환식 헤테로아릴로서는, 구체적으로는 동일 또는 상이한 2개의 단환식 헤테로아릴이 축환한 것, 또는 단환식 헤테로아릴과 방향환(예를 들어 벤젠 등) 또는 비방향족환(예를 들어 시클로헥산 등)이 축환한 것을 들 수 있다.
「5 내지 12원의 헤테로아릴」의 구체예로서는, 하기 식으로 표시되는 기를 들 수 있다. 바람직한 「5 내지 12원의 헤테로아릴」로서는, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐을 들 수 있다. 다른 실시 양태에서는, 바람직하게는, 벤조푸라닐(결합 위치는, 헤테로아릴(푸란)환 상), 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐을 들 수 있다. 또한 「5 또는 6원의 단환식 헤테로아릴」의 구체예는, 하기 식으로 표시되는 기 중 단환의 것이다.
Figure 112019101864240-pct00009
「3 내지 7원의 비방향족 복소환」이란, 환을 구성하는 원자로서 탄소에 추가로, 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1개, 또는 동일 또는 상이하게 2개 이상(예를 들어, 2 내지 4개, 바람직하게는, 2 내지 3개) 갖는 3 내지 7원의 환상의 기를 의미한다. 해당 복소환은, 비방향족성이며, 포화 또는 부분 불포화 중 어느 것이어도 된다. 바람직하게는 포화 복소환이며, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원의 포화 복소환이다. 「3 내지 7원의 비방향족 복소환」의 구체예로서는, 옥세타닐, 아제티디닐, 피라닐, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 헥사메틸렌이미닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥소이미다졸리디닐, 디옥소이미다졸리디닐, 옥소옥사졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 디옥소티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 피라닐, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐이다.
상기 「3 내지 7원의 비방향족 복소환」은, 해당 3 내지 7원의 비방향족 복소환이 벤젠 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어 피리딘, 피리미딘 또는 피리다진 등)과 축합하여 환을 형성한 경우도 포함한다. 구체예로서는, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로푸리닐, 디히드로티아졸로피리미디닐, 디히드로벤조디옥사닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로피리도아제피닐 등을 들 수 있다.
「C1-2 알콕시」란, 상기 「C1-2 알킬」로 치환된 옥시기를 의미하고, 「C1-4 알콕시」란, 상기 「C1-4 알킬」로 치환된 옥시기를 의미한다. 「C1-2 알콕시」의 구체예로서는, 메톡시, 에톡시를 들 수 있고, 「C1-4 알콕시」의 구체예로서는, 상기에 추가로, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 들 수 있다. 「C1-4 알콕시」로서 바람직하게는, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시를 들 수 있다.
「C3-7 시클로알콕시」란, 상기 「C3-7 시클로알킬」로 치환된 옥시기를 의미한다. 「C3-7 시클로알콕시」의 구체예로서는, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 시클로헥실옥시이다. 「C5-6 시클로알콕시」란, 「C3-7 시클로알콕시」에 있어서의 탄소수가 5 또는 6인 시클로알콕시이다.
「C6-10 아릴옥시」란, 상기 「C6-10 아릴」로 치환된 옥시기를 의미한다. 「C6-10 아릴옥시」의 구체예로서는, 예를 들어 페닐옥시, 나프틸옥시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐옥시이다.
「5 내지 12원의 헤테로아릴옥시」란, 상기 「5 내지 12원의 헤테로아릴」로 치환된 옥시기를 의미한다. 「5 내지 12원의 헤테로아릴옥시」의 구체예로서는, 예를 들어 피리딜옥시, 이미다졸릴옥시 또는 프릴옥시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피리딜옥시이다.
상기 식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물을 더욱 구체적으로 개시하기 위해서, 식 (I)에 있어서 사용되는 각종 기호에 대해서, 그의 바람직한 구체예를 들어 더욱 상세하게 설명한다.
바람직한 R1a, R1b, R1c 및 R1d로서는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 수산기 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알콕시(해당 시클로알킬 및 해당 시클로알콕시에 있어서의 시클로알킬 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)를 들 수 있다. 단, R1a, R1b, R1c 또는 R1d 중 적어도 하나는 상기 C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시이다.
보다 바람직한 R1a, R1b, R1c 및 R1d로서는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 수산기 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)를 들 수 있다. 단, R1a, R1b, R1c 또는 R1d 중 적어도 하나는 상기 C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시이다.
더욱 보다 바람직한 R1a, R1b, R1c 및 R1d로서는, 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시(해당 알킬 및 알콕시에 있어서의 알킬 부분은, 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 된다), C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분 그리고 해당 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)를 들 수 있다. 단, R1a, R1b, R1c 또는 R1d 중 적어도 하나는 상기 C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시이다.
R1a, R1b, R1c 및 R1d의 다른 형태로서, R1a 및 R1d가 수소이며, R1b 및 R1c가, 각각 독립적으로, 수소, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분 그리고 해당 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐 및 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)인 경우를 들 수 있다. 단, R1b 및 R1c가 동시에 수소는 아니다.
R1a, R1b, R1c 및 R1d의 바람직한 구체예로서는, 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시, 에톡시, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 페녹시, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 3,4-디플루오로페녹시, 3,5-디플루오로페녹시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 4-(트리플루오로메틸)페녹시, 4-메톡시페녹시, 4-(트리플루오로메톡시)페녹시, 4-시아노페녹시, (5-메틸피리딘-2-일)옥시, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시, (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시, (5-플루오로피리딘-2-일)옥시, 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, (5-클로로피리딘-2-일)옥시, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페녹시, 4-클로로-2-플루오로페녹시, 2,4-디클로로페녹시를 들 수 있다.
R1a, R1b, R1c 및 R1d의 보다 바람직한 구체예로서는, 수소, 불소, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 4-(트리플루오로메틸)페녹시, 4-(트리플루오로메톡시)페녹시, (5-메틸피리딘-2-일)옥시, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시, (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시, 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, (5-클로로피리딘-2-일)옥시를 들 수 있다.
바람직한 R2 및 R3으로서는, 수소 또는 C1-6 알킬(해당 알킬은, 시아노, 할로겐, 수산기 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 수소 또는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬을 들 수 있다.
R2 및 R3의 바람직한 구체예로서는, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 수소, 메틸, 에틸을 들 수 있다.
또한, R2 및 R3의 다른 바람직한 형태로서, R2 및 R3이, 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 환을 형성하고, 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 수산기와 함께 하기 식 (II):
로 표시되는 기를 형성해도 된다.
상기 식 (II) 중,
e 및 f로서 바람직하게는, 각각 독립적으로, 1 또는 2이고, R5a, R5b, R5c 및 R5d로서 바람직하게는, 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐이고,
R4로서 바람직하게는 수소이고,
V로서 바람직하게는, 산소 원자이다.
또한, R2 및 R3의 다른 바람직한 형태로서, R2, R3, 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 수산기, 및 L에 있어서의 CR7R8에 있어서,
R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 환을 형성하고, R3, 수산기 및 R8과 함께 하기 식 (III):
Figure 112019101864240-pct00011
로 표시되는 기를 형성해도 된다.
상기 식 (III) 중,
m1로서 바람직하게는, 0이고,
m2로서 바람직하게는, 1 또는 2이고,
j로서 바람직하게는, 1 또는 2이고,
L은 CR7R8이고,
R8로서 바람직하게는 수소이고,
R6a, R6b, R6c 및 R6d로서 바람직하게는, 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐이다.
바람직한 m으로서는, 1 또는 2를 들 수 있고,
보다 바람직하게는, 1을 들 수 있다.
L은 CR7R8이다(m이 2 또는 3을 나타낼 경우, 각각의 CR7R8은 각각 독립적으로 동일해도 되고 상이해도 된다).
바람직한 R4로서는, 수소 또는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 수소 또는 메틸을 들 수 있다.
바람직한 R7 및 R8로서는, 수소 또는 C1-4 알킬(해당 알킬은, 각각 독립적으로, 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 수소를 들 수 있다.
R7 및 R8의 바람직한 구체예로서는, 수소, 메틸, 에틸을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 수소를 들 수 있다.
바람직한 치환기군 A로서는, 불소, 염소, 수산기, C1-2 알콕시 및 C5-6 시클로알콕시를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 불소, 수산기 및 C1-2 알콕시를 들 수 있다.
바람직한 치환기군 B로서는, 불소, 염소, 수산기, C1-2 알킬, C1-2 알콕시 및 C5-6 시클로알콕시를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 불소, 수산기, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시를 들 수 있다.
식 (I)의 화합물의 하나의 형태로서, 이하를 들 수 있다.
R1a, R1b, R1c 및 R1d가, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 수산기 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알콕시(해당 시클로알킬 및 해당 시클로알콕시에 있어서의 시클로알킬 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 시아노, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이며,
R2 및 R3이, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬(해당 알킬은, 할로겐, 수산기 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이거나, 또는
R2와 R3이, 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 환을 형성하고, 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 수산기와 함께 하기 식 (IIa):
[식 (IIa) 중,
e 및 f는, 각각 독립적으로, 1 또는 2이고,
V는 단결합 또는 산소 원자이고,
R5a, R5b, R5c 및 R5d는, 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐이다]로 표시되는 기를 형성해도 되고,
또는, R2, R3, 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 수산기, 및 L에 있어서의 CR7R8에 있어서,
R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 환을 형성하고, R3, 수산기 및 R8과 함께 하기 식 (IIIa);
[식 (IIIa) 중,
m1은 0이고,
m2는 1 또는 2이고, j는 1 또는 2이고,
R3은, 수소 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬이고,
R8은 수소이고,
L은 CR7R8(m2가 2를 나타낼 경우, 각각의 CR7R8은 각각 독립적으로 동일해도 되고 상이해도 된다)이고,
R6a, R6b, R6c 및 R6d는, 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐이다]
로 표시되는 기를 형성해도 되고,
R4가 수소 또는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬이고,
m이 1 또는 2이고,
L이 CR7R8을 나타내고(m이 2를 나타낼 경우, 각각의 CR7R8은 각각 독립적으로 동일해도 되고 상이해도 된다),
R7 및 R8이, 각각 독립적으로, 수소 또는 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
식 (I)의 화합물의 다른 형태로서, 이하를 들 수 있다.
R1a, R1b, R1c 및 R1d가, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시, 에톡시, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 페녹시, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 3,4-디플루오로페녹시, 3,5-디플루오로페녹시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 4-(트리플루오로메틸)페녹시, 4-메톡시페녹시, 4-(트리플루오로메톡시)페녹시, 4-시아노페녹시, (5-메틸피리딘-2-일)옥시, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시, (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시, (5-플루오로피리딘-2-일)옥시, 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, (5-클로로피리딘-2-일)옥시, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페녹시, 4-클로로-2-플루오로페녹시, 2,4-디클로로페녹시이며,
R2 및 R3이, 각각 독립적으로, 수소 또는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬이거나, 또는
R2와 R3이, 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 환을 형성하고, 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 수산기와 함께 하기 식 (IIa):
[식 (IIa) 중,
e 및 f는, 각각 독립적으로, 1 또는 2이고,
V는 산소 원자이고,
R5a, R5b, R5c 및 R5d는, 수소이다]로 표시되는 기를 형성해도 되고,
또는, R2, R3, 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 수산기, 및 L에 있어서의 CR7R8에 있어서,
R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 환을 형성하고, R3, 수산기 및 R8과 함께 하기 식 (IIIa);
[식 (IIIa) 중,
m1은 0이고,
m2는 1 또는 2이고, j는 1 또는 2이고,
R3은, 수소 또는 C1-6 알킬이고,
R8은 수소이고,
L은 CR7R8(m2가 2를 나타낼 경우, 각각의 CR7R8은 각각 독립적으로 동일해도 되고 상이해도 된다)이고,
R6a, R6b, R6c 및 R6d는, 수소이다]
로 표시되는 기를 형성해도 되고,
R4가 수소 또는 C1-4 알킬이고,
m이 1 또는 2이고,
L이 CR7R8을 나타내고(m이 2를 나타낼 경우, 각각의 CR7R8은 각각 독립적으로 동일해도 되고 상이해도 된다),
R7 및 R8이, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
식 (I)의 화합물의 다른 형태로서, 이하를 들 수 있다.
R1a, R1b, R1c 및 R1d가, 각각 독립적으로, 수소, 불소, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 4-(트리플루오로메틸)페녹시, 4-(트리플루오로메톡시)페녹시, (5-메틸피리딘-2-일)옥시, (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시, (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시, 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, (5-클로로피리딘-2-일)옥시이며,
R2 및 R3이, 각각 독립적으로, 수소, 또는 메틸이거나, 또는
R2와 R3이, 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 환을 형성하고, 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 수산기와 함께 하기 식 (IIa):
[식 (IIa) 중,
e 및 f는 1이고,
V는 산소 원자이고,
R5a, R5b, R5c 및 R5d는, 수소이다]로 표시되는 기를 형성해도 되고,
또는, R2, R3, 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 수산기, 및 L에 있어서의 CR7R8에 있어서,
R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 환을 형성하고, R3, 수산기 및 R8과 함께 하기 식 (IIIa);
[식 (IIIa) 중,
m1은 0이고,
m2는 2이고, j는 2이고,
R3은 수소이고,
R8은 수소이고,
L은 CH2이고,
R6a, R6b, R6c 및 R6d는, 수소이다]
로 표시되는 기를 형성해도 되고,
R4가 수소 또는 C1-4 알킬이고,
m이 1이고,
L이 CR7R8을 나타내고,
R7 및 R8이, 각각 독립적으로, 수소 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 화합물 제조 방법에 대하여 이하에 설명한다. 식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기의 제조법 1 내지 5에 의해 제조할 수 있다.
제조법 1:
식 (I)로 표시되는 화합물 중, R1b가 ORa인 식 (7) 또는 (9)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 하기의 제법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112019101864240-pct00018
(식 중, R1a, R1c, R1d, R2, R3, L 및 m은 항 1에 기재된 정의와 동일하고, Ra는, R1b에 있어서의 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴 또는 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 5 내지 12원의 헤테로아릴을 나타내고, X1, X2 및 X3은, 각각 독립적으로, 할로겐, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 등의 탈리기를 나타내고, R4a는, R4에 있어서의 C1-4 알킬 또는 C3-4 시클로알킬(해당 C1-4 알킬 및 C3-4 시클로알킬은, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되어도 된다)을 나타낸다.)
공정 1-1:
니트로아닐린 화합물 (3)은 적절한 불활성 용매 중에서 니트로벤젠 화합물 (1)과 아민 화합물 (2)를 염기 존재 하에서 반응에 부침으로써 제조할 수 있다. 본 반응에서 사용하는 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기나 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DABCO 등의 유기 염기를 들 수 있다. 또한, 아민 화합물을 과잉으로 사용하는 경우에는 염기를 사용하지 않아도 된다. 용매로서는, THF, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, DMF, NMP, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 반응 시간은 통상, 약 10분 내지 10시간이며, 반응 온도는 0℃부터 용매의 비점까지이다.
공정 1-2:
화합물 (5)는 적절한 불활성 용매 중에서 화합물 (3)과 화합물 (4)를 염기 존재 하에서 반응에 부침으로써 제조할 수 있다. 본 반응에서 사용하는 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등을 들 수 있다. 용매로서는, THF, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, DMF, NMP, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 반응 시간은 통상, 약 10분 내지 10시간이며, 반응 온도는 0℃부터 용매의 비점까지이다.
공정 1-3:
화합물 (6)은 적절한 불활성 용매 중에서 통상 사용되는 니트로기의 환원 조건에 의해 화합물 (5)를 환원하여 제조할 수 있다. 본 반응의 조건은, 예를 들어 팔라듐-탄소 등에 의한 수소 첨가 조건 하에서의 접촉 환원이나, 아연, 철 등에 의한 금속 환원, 수소화알루미늄리튬 등에 의한 히드리드 환원 등을 들 수 있다. 용매는 각각의 환원 조건에서 통상 사용되는 용매를 들 수 있고, 접촉 환원의 경우에는, 메탄올, 에탄올, THF, 아세트산에틸 등, 금속 환원의 경우에는 THF, 아세트산, 메탄올, 에탄올 등, 히드리드 환원의 경우에는 디에틸에테르, THF 등을 들 수 있다. 반응 시간은 통상, 약 10분 내지 24시간이며, 반응 온도로서는 0℃부터 용매의 비점까지이다.
공정 1-4:
화합물 (7)은 적절한 불활성 용매 중에서 통상 사용되는 이미다졸론환 형성 조건에서 화합물 (6)을 반응에 부침으로써 제조할 수 있다. 본 반응의 조건은, 예를 들어 1,1'-카르보닐디이미다졸, 트리포스겐 또는 요소를 사용한 환화 조건을 들 수 있다. 필요에 따라, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 염기를 첨가해도 된다. 용매로서는, THF, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, DMF, NMP, 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 등을 들 수 있다. 반응 시간은 통상, 약 10분 내지 10시간이며, 반응 온도는 0℃부터 용매의 비점까지이다.
공정 1-5:
화합물 (9)는 적절한 불활성 용매 중에서 화합물 (7)과 화합물 (8)을 염기 존재 하에서 반응에 부침으로써 제조할 수 있다. 본 반응에서 사용하는 염기로서는, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘 등을 들 수 있다. 용매로서는, THF, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, DMF, NMP, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 반응 시간은 통상, 약 10분 내지 10시간이며, 반응 온도는 0℃부터 용매의 비점까지이다.
공정 1-4':
화합물 (7')는, 적절한 불활성 용매 중에서 화합물 (6)과, 대응하는 알데히드 또는 케톤을 환원제 존재 하에서 반응에 부침으로써 제조할 수 있다. 본 반응에서 사용하는 환원제로서는, 수소화붕소나트륨 또는 시아노트리히드로붕산나트륨 등을 들 수 있다. 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소, 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 등의 알코올을 들 수 있다. 반응 시간은 통상, 약 10분 내지 10시간이며, 반응 온도는 0℃부터 용매의 비점까지이다.
화합물 (7')는, 화합물 (6)을 사용하여, 공정 (1-5)와 마찬가지의 방법으로 제조할 수도 있다.
공정 1-5':
화합물 (9)는 화합물 (7')를 사용하여, 공정 (1-4)와 마찬가지의 방법으로 제조할 수도 있다.
상술한 공정 (1-1)과, 계속되는 공정 (1-2)는 연속하여 진행시키는 것이 가능하고, 1스텝으로 화합물 (1)로부터 화합물 (5)를 제조할 수 있다. 그 때의 반응 시간은 10분 내지 12시간이며, 반응 온도는 실온부터 용매의 비점까지이다.
제조법 2:
식 (I)로 표시되는 화합물 중, R1b가 ORa인 식 (7)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 하기의 제법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112019101864240-pct00019
(식 중, R1a, R1c, R1d, R2, R3, L 및 m은 항 1에 기재된 정의와 동일하고, Ra 및 X1은 상기와 동일하고, X4는, 할로겐, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 등의 탈리기이다. Bn은 벤질기를 의미하는데, 벤질기와 마찬가지로 탈보호 반응 가능한, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis에 기재된 치환된 벤질기여도 된다.)
공정 2-1:
화합물 (12)는 적절한 불활성 용매 중에서 화합물 (10)과 화합물 (11)을 예를 들어 염기의 존재 하에서 반응에 부침으로써 제조할 수 있다. 염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등을 들 수 있다. 화합물 (11)로서는, 벤질클로라이드, 벤질브로마이드 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화테트라부틸암모늄, 황산수소테트라부틸암모늄 등을 첨가해도 된다. 용매로서는 아세톤, 아세토니트릴, THF, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, DMF, NMP 등을 들 수 있다. 반응 시간은 통상 30분 내지 24시간이며, 반응 온도는 0℃부터 용매의 비점까지이다. 그 밖에도 Protective Groups in Organic Synthesis 등에 기재된 방법(조건)으로, 화합물 (10)으로부터 화합물 (12)를 제조할 수 있다.
공정 2-2:
화합물 (13)은 화합물 (12)를 사용하여, 공정 (1-1)과 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
공정 2-3:
화합물 (14)는 화합물 (13)의 니트로기의 선택적 환원 반응에 의해, 제조할 수 있다. 본 반응의 조건으로서는, 황으로 피독한 백금 탄소 등에 의한 수소 첨가 조건 하에서의 접촉 환원, 아연, 철, 주석 등에 의한 금속 환원, 수소화알루미늄리튬 등에 의한 히드리드 환원 등을 들 수 있다. 용매로서는 각각의 반응 조건에서 통상 사용되는 용매를 들 수 있고, 접촉 환원의 경우에는 메탄올, 에탄올, THF, 아세트산에틸 등, 금속 환원의 경우에는 THF, 아세트산, 메탄올, 에탄올 등, 히드리드 환원의 경우에는 디에틸에테르, THF 등을 들 수 있다. 반응 시간은 통상, 약 10분 내지 24시간이며, 반응 온도로서는 0℃부터 용매의 비점까지이다.
공정 2-4:
화합물 (15)는 화합물 (14)를 사용하여, 공정 (1-4)와 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
공정 2-5:
화합물 (16)은 화합물 (15)를 예를 들어 수소 첨가 조건 하에서 접촉 환원 반응에 부침으로써 제조할 수 있다. 촉매로서는 팔라듐-탄소 등의 불균일 촉매가 사용된다. 수소 첨가 조건 하란, 수소 분위기 하, 또는 포름산, 포름산암모늄 등의 존재 하를 의미한다. 용매로서는, 메탄올, 에탄올, THF, 아세트산에틸 등을 들 수 있다. 반응 시간은 30분 내지 24시간이며, 반응 온도는 0℃부터 용매의 비점까지이다. 그 밖에도 Protective Groups in Organic Synthesis 등에 기재된 방법(조건)으로, 화합물 (15)로부터 화합물 (16)을 제조할 수 있다.
공정 2-6:
화합물 (7)은 화합물 (16)을 사용하여, 이하의 2개의 반응 조건에 의해 제조할 수 있지만, 이들 방법에 한정되지 않는다.
1) 염기를 사용하는 조건으로서, 화합물 (7)을 화합물 (16) 및 Ra-X5(Ra는, 상기와 동일하고, X5는, 할로겐, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 등의 탈리기이다.)를 사용하여 공정 (2-1)과 마찬가지의 방법으로 제조하는 공정을 들 수 있다.
2) 촉매 및 염기를 사용하는 조건으로서, Ra기를 갖는 보론산 화합물 또는 할로겐 화합물을 반응시키는 공정을 들 수 있다. 촉매로서는 아세트산구리(II), 요오드화구리(I), 산화구리(II) 등을 들 수 있다. 염기로서는 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 용매로서는 클로로포름, 1,4-디옥산, DMF, 디메틸술폭시드, NMP 등을 들 수 있다. 반응 시간은 통상 30분 내지 24시간이며, 반응 온도는 실온부터 용매의 비점까지이다.
또한, R1a, R1b, R1c 및 R1d 중 어느 1개, 또는 2개 이상이 ORa인 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염도 상기와 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
제조법 3:
식 (I)로 표시되는 화합물 중, R1b가 ORa인 식 (7)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 하기의 제법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112019101864240-pct00020
(식 중, R1a, R1c, R1d, R2, R3, L 및 m은 항 1에 기재된 정의와 동일하고, Ra 및 X1은 상기와 동일하다.)
공정 3-1:
화합물 (17)은 화합물 (10)을 사용하여, 공정 (1-1)과 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
공정 3-2:
화합물 (18)은 화합물 (17)을 사용하여, 공정 (2-6)과 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
공정 3-3:
화합물 (19)는 화합물 (18)을 사용하여, 공정 (1-3)과 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
공정 3-4:
화합물 (7)은 화합물 (19)를 사용하여, 공정 (1-4)와 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
상술한 공정 (3-1)과, 계속되는 공정 (3-2)는 연속하여 진행시키는 것이 가능하고, 1스텝으로 화합물 (10)으로부터 화합물 (18)을 제조할 수 있다. 그 때의 반응 시간은 10분 내지 12시간이며, 반응 온도는 실온부터 용매의 비점까지이다.
제조법 4:
식 (I)로 표시되는 화합물 중, R1b가 Rb인 식 (22) 또는 (23)으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 하기의 제법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112019101864240-pct00021
(식 중, R1a, R1c, R1d, R2, R3, R4, L 및 m은 항 1에 기재된 정의와 동일하고, X2 및 X3은 상기와 동일하고, Rb는 C6-10 아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴(해당 아릴 및 해당 헤테로아릴은, 각각 독립적으로, 할로겐, 시아노, 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알콕시 및 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타낸다.)
공정 4-1:
화합물 (20)은 화합물 (3)을 사용하여, 공정 (2-3)과 마찬가지의 방법(선택적으로 니트로기를 환원하는 방법)으로 제조할 수 있다.
공정 4-2:
화합물 (21)은 화합물 (20)을 사용하여, 공정 (1-4)와 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
공정 4-3:
화합물 (22)는 화합물 (21)과, Rb기를 갖는 보론산 또는 보론산에스테르 화합물을 염기 및 촉매의 존재 하에서 반응에 부침으로써 제조할 수 있다. 구체적으로는 스즈키 커플링 반응을 사용하는 공정이다. 염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산3칼륨 등을 들 수 있다. 촉매로서는 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등을 들 수 있다. 용매로서는 1,4-디옥산, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄 등을 들 수 있다. 반응 시간은 약 30분 내지 24시간이며, 반응 온도는 실온부터 용매의 비점까지이다.
공정 4-4:
화합물 (23)은 화합물 (22)와 화합물 (8)을 사용하여, 공정 (1-5)와 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
또한, R1a, R1b, R1c 및 R1d 중 어느 1개, 또는 2개 이상이 Rb인 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염도 상기와 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
제조법 5:
식 (I)로 표시되는 화합물 중, R1b가 Rb인 식 (22)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 하기의 제법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112019101864240-pct00022
(식 중, R1a, R1c, R1d, R2, R3, L 및 m은 항 1에 기재된 정의와 동일하고, Rb 및 X2는 상기와 동일하고, R10 및 R11은, 각각 독립적으로, 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 치환되어 있어도 되는 C1-4 디알킬아미노, 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴, 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴옥시, 치환되어 있어도 되는 5 내지 12원의 헤테로아릴, 치환되어 있어도 되는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시 또는 수산기를 나타낸다. R10R11B-로서 바람직하게는 이하에 나타내는 구조를 들 수 있지만, 그들에 의해 한정되는 것은 아니다.)
Figure 112019101864240-pct00023
공정 5-1:
화합물 (24)는 화합물 (21)과 비스피나콜디보론 등의 디보론류를, 촉매 및 염기의 존재 하에서 반응에 부침으로써 제조할 수 있다. 촉매로서는, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 등을 들 수 있다. 염기로서는 아세트산칼륨, 인산3칼륨, 탄산칼륨 등을 들 수 있다. 용매로서는, 1,4-디옥산, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄 등을 들 수 있다. 반응 시간은 약 1시간 내지 48시간, 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점이다.
공정 5-2:
화합물 (22)는 화합물 (24)와, Rb기를 갖는 할라이드 화합물 또는 트리플레이트 화합물(Rb-X(X: 할로겐 원자) 또는 CF3SO2O-Rb 등)을 촉매 및 염기의 존재 하에서 반응에 부침으로써 제조할 수 있다. 구체적으로는 스즈키 커플링 반응을 사용하는 공정이다. 염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산3칼륨 등을 들 수 있다. 촉매로서는 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등을 들 수 있다. 용매로서는 1,4-디옥산, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄 등을 들 수 있다. 반응 시간은 약 30분 내지 48시간이며, 반응 온도는 실온부터 용매의 비점까지이다.
또한, R1a, R1b, R1c 및 R1d 중 어느 1개, 또는 2개 이상이 Rb인 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염도 상기와 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다.
상기 제조법에 있어서의 실온이란, 구체적으로는 10℃ 내지 30℃를 의미한다.
상기 제조법에 있어서의 출발 원료 및 중간체는, 공지 화합물이거나, 공지 화합물로부터 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 또한, 상기 제조법에 있어서, 반응점 이외의 어느 관능기가, 설명한 반응 조건 하에서 변화하거나, 또는 설명한 방법을 실시하기에 부적절한 경우에는, 반응점 이외를 보호하고, 반응시킨 후, 탈보호함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다. 보호기로서는, 예를 들어 전술한 Protective Groups in Organic Synthesis 등에 기재되어 있는 통상의 보호기를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 아민의 보호기로서는, 예를 들어, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아세틸, 벤질 등을, 또한 수산기의 보호기로서는, 예를 들어, 트리 저급 알킬실릴, 아세틸, 벤질 등을 들 수 있다.
보호기의 도입 및 탈리는, 유기 합성 화학에서 상용되는 방법(예를 들어, 상기 Protective Groups in Organic Synthesis 참조), 또는 그들에 준한 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 제조 방법에 있어서의, 중간체, 또는 최종 생성물은, 그의 관능기를 적절히 변환함으로써, 본 발명에 포함되는 다른 화합물로 유도할 수도 있다. 관능기의 변환은, 통상 행하여지는 일반적 방법(예를 들어, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock 저(1989년) 등 참조)에 의해 행할 수 있다.
상기 각 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은, 유기 합성 화학에서 상용되는 정제법, 예를 들어 중화, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다. 또한, 중간체에 대해서는, 특별히 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하는 것도 가능하다.
또한, 광학 이성체는 상기 제조법의 적절한 공정에서, 광학 활성 칼럼을 사용한 방법, 분별 결정화법 등의 공지된 분리 공정을 실시함으로써 분리할 수 있다. 또한, 출발 원료로서 광학 활성체를 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은, 광학 이성체, 입체 이성체, 케토에놀체와 같은 호변 이성체, 및/또는 기하 이성체를 갖는 경우도 있는데, 본 발명의 화합물은, 이들을 포함하여 모든 가능한 이성체 및 그들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 상기 이성체에 추가로, 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하기도 하는데, 이들 부가물도 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은, 모든 양태의 결정형의 것 및 화합물을 구성하는 원자의 일부 또는 전부를 동위체로 변환한 화합물(예를 들어, 수소를 중수소화한 화합물이나, 12C를 14C로 변환한 화합물)도 포함한다.
본 명세서에 있어서의 「식 (I)의 화합물의 프로드러그」라는 용어는, 생체 내에 있어서의 생리 조건 하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 식 (I)의 화합물로 변환되는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 일으켜서 식 (I)의 화합물로 변화하는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해를 일으켜서 식 (I)의 화합물로 변화하는 화합물을 의미한다.
「제약학적으로 허용되는 염」으로서는, 예를 들어, 염기 부가염 또는 산부가염을 들 수 있다. 염기 부가염으로서는, 예를 들어, 칼륨염, 나트륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 암모늄염, N-메틸글루카민(메글루민) 등의 수용성 아민 부가염, 또는 유기 아민의 저급 알칸올 암모늄염을 들 수 있다. 산부가염으로서는, 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 황산수소염, 인산염, 아세트산염, 락트산염, 시트르산염, 타르타르산염, 타르타르산 수소염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 사카레이트, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 파모에이트[1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 등의 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 염은 이하의 방법 등에 의해 취득할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 염의 형태로 얻어지는 경우에는, 그대로 정제하면 된다. 또한, 본 발명의 화합물이 유리의 형태로 얻어지는 경우에는, 적당한 유기 용매에 용해 또는 현탁시키고, 상기 염을 형성할 수 있는 산 또는 염기를 첨가하여, 통상의 방법에 의해 염을 형성시키면 된다.
상기에서 나타내는 제조 방법으로 얻어진 식 (I)의 화합물은, 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정, 재침전과 같은 통상의 방법에 따라서 단리·정제된다. 추출 용매로서는, 예를 들어 디에틸에테르, 아세트산에틸, 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔 등을 들 수 있다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는, 예를 들어, 산성, 염기성 또는 각종 화학 처리를 한 실리카겔 또는 알루미나 등을 사용하여 행하여진다. 용출 용매로서는, 예를 들어, 헥산/아세트산에틸, 헥산/클로로포름, 아세트산에틸/메탄올, 클로로포름/메탄올, 아세토니트릴/물, 메탄올/물 등이 사용된다.
본 발명의 벤즈이미다졸론환을 갖는 신규 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, Nav1.7을 저해하는 특성을 갖고, C 섬유나 Aδ 섬유 등의 말초 신경이 관여하는 통증, 저림감, 작열감, 둔통, 자통, 전격통 등의 자발통, 기계 자극이나 냉열 자극에 대한 통각 과민 또는 알로디니아를 수반하는 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소섬유 신경병증, 지단홍통증, 발작성 격통증 등에 대한 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있다. 여기에서 말하는 신경 장애성 동통으로서는, 예를 들어 당뇨병성 신경병증, 대상 포진후 신경통, 화학 요법에 의한 신경 장애, 암성 동통, 인간 면역 부전 증후군 바이러스 감염성 감각 신경 장애, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통증후군, 반사성 교감 신경성 디스트로피, 요부 수술후 신경통, 환지통, 척수 손상후 동통, 천연성 수술후 동통, 염증성의 탈수성 다발 신경근 장애, 알코올성 신경 장애, 교액성 말초 신경 장애, 의원성 신경 장애, 돌발성 감각 신경 장애, 영양 장애에 의한 신경 장애, 방사선 조사후 신경 장애, 신경근 장애, 유독성 말초 신경 장애, 외상성 말초성 신경 장애, 완신경총 인발 손상, 설인신경통, 자기 면역성 신경 장애, 만성 마미 장애 등을 들 수 있다. 침해 수용성 동통 내지는 염증성 동통으로서는, 요통, 복통, 만성 관절 류머티즘, 변형성 관절증에 의한 동통, 근육통, 급성 수술후통, 골절통, 화상성 동통 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 배뇨 장애에 대한 치료제 또는 예방제로서도 사용할 수 있다. 여기에서 말하는 배뇨 장애로서는, 빈뇨, 전립선 비대에 의한 방광통 등을 들 수 있다. 또한, 다발성 경화증에 있어서의 소뇌의 이상 신경 발화를 억제하는 운동 실조에 대한 치료제 또는 예방제로서도 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, Nav1.7의 선택적 저해 활성을 갖는 점에서, 기존 약에서 문제로 되어 있는 심장이나 중추 신경 유래의 부작용을 나타내지 않는 약제가 될 수 있을 것으로 생각된다.
본 발명의 화합물의 투여 경로로서는, 경구 투여, 비경구 투여 또는 직장내 투여 중 어느 것이어도 되고, 그의 하루 투여량은, 화합물의 종류, 투여 방법, 환자의 증상·연령 등에 따라 상이하다. 예를 들어, 경구 투여의 경우에는, 통상, 인간 또는 포유 동물 1kg 체중당 약 0.01 내지 1000mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 500mg을 1 내지 수회로 나누어서 투여할 수 있다. 정맥 주사 등의 비경구 투여의 경우에는, 통상, 예를 들어, 인간 또는 포유 동물 1kg 체중당 약 0.01mg 내지 300mg, 더욱 바람직하게는 약 1mg 내지 100mg을 투여할 수 있다.
본 발명 화합물은, 경구 투여 또는 비경구 투여에 의해, 직접 또는 적당한 제형을 사용하여 제제로 하여 투여할 수 있다. 제형은, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 주사제, 첩부제, 퍼프제 등을 들 수 있지만 이것에 제한하지 않는다. 제제는, 제약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여, 공지된 방법으로 제조된다. 첨가제는, 목적에 따라, 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제, 코팅제, 용해제, 용해 보조제, 증점제, 분산제, 안정화제, 감미제, 향료 등을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어, 유당, 만니톨, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수 전분, 부분 α화 전분, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 스테아르산마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 산화티타늄, 탈크 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 그의 작용의 증강을 목적으로 하여, 예를 들어, 셀레콕시브, 볼타렌, 이부프로펜, 록소프로펜, 아세트아미노펜, 디클로페낙, 덱사메타손 등의 비스테로이드계 항염증약이나, 트라마돌, 모르핀, 옥시코돈 등의 오피오이드계 진통약과도 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 프레가발린, 카르바마제핀 등의 항간질약, 에팔레스타트 등의 알도오스 환원효소 저해제, 리마프로스트 알파덱스 등의 프로스타글란딘 유도체 제제, 아미트리프틸린, 둘록세틴 등의 항우울약, 항경련약, 항불안약, 도파민 수용체 작동약, 파킨슨병 치료약, 호르몬 제제, 편두통 치료약, 아드레날린 β 수용체 길항약, 인지증 치료약, 기분 장애 치료약 등의 약제와도 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염과 조합하여 사용하는 약제로서 바람직하게는, 프레가발린, 카르바마제핀 등의 항간질약, 아미트리프틸린, 둘록세틴 등의 항우울약, 모르핀, 옥시코돈, 트라마돌 등의 마약성 진통약, 아세트아미노펜, 디클로페낙, 덱사메타손 등의 항염증약, 에팔레스타트 등의 알도오스 환원효소 저해제, 리마프로스트 알파덱스 등의 프로스타글란딘 유도체를 들 수 있다. 또한, 그의 부작용 억제를 목적으로 하여, 제토제, 수면 도입제 등의 약제와 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대하여 동시에 투여해도 되고, 적당한 간격을 두고 투여해도 된다. 또한, 본 발명의 화합물과 병용 약제의 합제로 해도 된다. 병용 약제의 투여량은, 임상상 사용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어 투여 대상이 인간일 경우, 본 발명의 화합물 1중량부에 대하여 병용 약제를 0.01 내지 1000중량부 사용하면 된다.
실시예
이하에 참고예, 실시예 및 약리 시험예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본원 발명의 기술적 범위는 이들 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 실시예에 있어서의 실리카겔 크로마토그래피는, 야마젠 가부시키가이샤제의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하였다. 화합물의 동정은 프로톤 핵자기 공명 흡수 스펙트럼(1H-NMR), 고속 액체 크로마토그래피 질량 분석계; LCMS 등을 사용하여 행하였다. 1H-NMR은, JNM-ECS400(니혼덴시)을 사용하여 측정하였다.
고속 액체 크로마토그래피 질량 분석계; LCMS의 측정 조건은, 이하와 같으며, 관찰된 질량 분석의 값[MS(m/z)]을 M+H로 나타낸다.
MS 검출기: ACQITY SQD
HPLC: ACQITY UPLC
칼럼: ACQITY BEH C18 1.7㎛ 2.1×50㎜
유속: 0.75mL/min
측정 파장: 254㎚
이동층: A액; 0.05％ 포름산 수용액
B액; 아세토니트릴
타임 프로그램:
스텝 시간(분)
1 0.0-1.3 A액:B액=90:10→1:99
2 1.3-1.5 A액:B액=1:99
3 1.5-2.0 A액:B액=90:10
원료 화합물, 반응 시약 및 용매는, 특별히 언급하지 않는 한, 시판중인 것을 사용하거나, 또는 공지된 방법에 준하여 제조한 것을 사용하였다.
참고예, 실시예 및 약리 시험예에 있어서, 본 명세서의 기재를 간략화하기 위하여 다음에 나타낸 바와 같은 약호를 사용하는 경우도 있다. Me: 메틸, Et: 에틸, THF: 테트라히드로푸란, DMF: N,N-디메틸포름아미드, NMP: N-메틸-2-피롤리디논, DMSO: 디메틸술폭시드, HEPES: 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산, EGTA: O,O'-비스(2-아미노에틸)에틸렌글리콜-N,N,N',N'-4아세트산, J: 결합 상수, s: 일중선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, dd: 이중의 이중선, m: 다중선, br: 폭 넓음.
참고예 1: 2-메틸-1-[(2-니트로-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)아미노]프로판-2-올
Figure 112019101864240-pct00024
3-플루오로-4-니트로페놀(1.0g)의 NMP(15.9mL) 용액에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(0.74g), 디이소프로필에틸아민(2.78mL)을 첨가하고 110℃에서 3시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(1.37g)과 탄산세슘(3.11g)을 첨가하고 110℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 물 및 아세트산에틸/헥산(3/1)을 첨가하고, 목적물을 유기층으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸(10mL)을 첨가한 후, 헥산(100mL)을 첨가하고 초음파 처리를 행함으로써 고체가 석출되었다. 여과취출에 의해 얻어진 고체를 헥산으로 세정하고, 감압 하 건조시킴으로써 표제 화합물(1.53g)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 372 [M+H]+
참고예 2: 1-[(2-아미노-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘―2-일]옥시}페닐)아미노]-2-메틸프로판―2-올
Figure 112019101864240-pct00025
참고예 1의 화합물(500mg)의 메탄올 용액(6.7mL)에, 포름산(0.52mL)을 첨가한 후, 아연(440mg)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 로셀염 포화 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 목적물을 유기층으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(146mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 342 [M+H]+
참고예 3, 4, 5:
대응하는 출발 원료를 사용하여, 참고예 1과 마찬가지의 방법으로, 하기 표에 나타내는 참고예 3 내지 5의 화합물을 제조하였다.
[표 1]
Figure 112019101864240-pct00026
참고예 6: 3-{[(5-플루오로-2-니트로페닐)아미노]메틸}옥세탄-3-올
Figure 112019101864240-pct00027
3-(아미노메틸)옥세탄-3-올(960mg)의 NMP(20mL) 용액에 2,4-디플루오로니트로벤젠(1.48g), 디이소프로필에틸아민(1.95mL)을 첨가하고 실온에서 9시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 목적물을 유기층으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(1.44g)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 243 [M+H]+
참고예 7: 3-[({2-니트로-5-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐}아미노)메틸]옥세탄-3-올
Figure 112019101864240-pct00028
참고예 6의 화합물(529mg)의 NMP(10mL) 용액에 4-(트리플루오로메톡시)페놀(324mg), 탄산세슘(771mg)을 첨가하고 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 목적물을 유기층으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(1.44g)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 401 [M+H]+
참고예 8: 1-[(5-플루오로-2-니트로페닐)아미노]-2-메틸프로판-2-올
Figure 112019101864240-pct00029
1-아미노-2-메틸프로판-2-올(500mg)을 사용하여, 참고예 6과 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(1.1g)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 229 [M+H]+
참고예 9: 1-{[5-(4-플루오로페녹시)-2-니트로페닐]아미노}-2-메틸프로판-2-올
Figure 112019101864240-pct00030
참고예 8의 화합물(1.1g)과 4-플루오로페놀(450mg)을 사용하여, 참고예 7과 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(1.33g)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 321 [M+H]+
참고예 10: 3-({[5-(4-플루오로페녹시)-2-니트로페닐]아미노}메틸)옥세탄-3-올
Figure 112019101864240-pct00031
4-플루오로페놀(116mg)을 사용하여, 참고예 7과 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(354mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 335 [M+H]+
참고예 11: 3-({[5-(4-클로로페녹시)-2-니트로페닐]아미노}메틸)옥세탄-3-올
Figure 112019101864240-pct00032
4-클로로페놀(150mg)을 사용하여, 참고예 7과 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(416mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 351 [M+H]+
참고예 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18:
대응하는 출발 원료를 사용하여, 참고예 2와 마찬가지의 방법으로, 하기 표에 나타내는 참고예 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18의 화합물을 제조하였다.
[표 2]
Figure 112019101864240-pct00033
참고예 19: 1-[(5-브로모-2-니트로페닐)아미노]-2-메틸프로판-2-올
Figure 112019101864240-pct00034
4-브로모-2-플루오로니트로벤젠(5.0g)의 NMP(40mL) 용액에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(2.43g), 디이소프로필에틸아민(5.95mL)을 첨가하고 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 목적물을 유기층으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에, 헥산과 아세트산에틸을 사용하여 연화 처리함으로써 정제하여, 표제 화합물(5.18g)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 289 [M]+, 291 [M+2]+
참고예 20: 1-[(2-아미노-5-브로모페닐)아미노]-2-메틸프로판-2-올
Figure 112019101864240-pct00035
참고예 19의 화합물(2.65g)의 THF 용액(30mL)에, 3％ 탄소상 Pt 설파이드(1.3g)를 첨가하고, 실온 수소 분위기 하에서 10시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에, 헥산과 아세트산에틸을 사용하여 연화 처리함으로써 정제하여, 표제 화합물(2.09g)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 259 [M]+, 261 [M+2]+
참고예 21: 6-브로모-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112019101864240-pct00036
참고예 20의 화합물(1.51g)의 THF 용액(60mL)에, 빙욕 하에서 N,N'-카르보닐디이미다졸(1.13g)을 첨가하고, 실온까지 서서히 가온하면서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(1.16g)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 285 [M]+, 287 [M+2]+
참고예 22: 1-[(4-브로모-2-니트로페닐)아미노]-2-메틸프로판-2-올
Figure 112019101864240-pct00037
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(2.06g)을 사용하여, 참고예 19와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(1.8g)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 289 [M]+, 291 [M+2]+
참고예 23: 1-[(2-아미노-4-브로모페닐)아미노]-2-메틸프로판-2-올
Figure 112019101864240-pct00038
참고예 22의 화합물(416mg)을 사용하여, 참고예 20과 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(930mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 259 [M]+, 261 [M+2]+
참고예 24: 1-{[4-(벤질옥시)-2-니트로페닐]아미노}-2-메틸프로판-2-올
Figure 112019101864240-pct00039
4-(벤질옥시)-1-플루오로-2-니트로벤젠(1.1g)의 NMP(9mL) 용액에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(476mg), 디이소프로필에틸아민(2.72mL)을 첨가하고 110℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 목적물을 유기층으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(1.4g)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 317 [M+H]+
참고예 25: 1-{[2-아미노-4-(벤질옥시)페닐]아미노}-2-메틸프로판-2-올
Figure 112019101864240-pct00040
참고예 24의 화합물(1.4g)을 사용하여, 참고예 2와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(0.92g)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 287 [M+H]+
참고예 26: 3-({[4-(벤질옥시)-2-니트로페닐]아미노}메틸)옥세탄-3-올
Figure 112019101864240-pct00041
3-(아미노메틸)옥세탄-3-올(1.25g)을 사용하여, 참고예 24와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(2.95g)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 331 [M+H]+
참고예 27: 3-({[2-아미노-4-(벤질옥시)페닐]아미노}메틸)옥세탄-3-올
Figure 112019101864240-pct00042
참고예 26의 화합물(2.92g)을 사용하여, 참고예 2와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(1.2g)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 301 [M+H]+
참고예 28, 29, 30:
대응하는 출발 원료를 사용하여, 참고예 21과 마찬가지의 방법으로, 하기 표에 나타내는 참고예 28, 29, 30의 화합물을 제조하였다.
[표 3]
Figure 112019101864240-pct00043
참고예 31: 5-히드록시-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112019101864240-pct00044
참고예 29의 화합물(750mg)의 메탄올(6mL) 용액에, 10％ 팔라듐-카본(375mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서 6시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 감압 농축함으로써 표제 화합물(521mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 223 [M+H]+
참고예 32: 5-히드록시-1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112019101864240-pct00045
참고예 30의 화합물(1.1g)을 사용하여, 참고예 31과 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(0.43g)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 237 [M+H]+
참고예 33: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112019101864240-pct00046
참고예 21의 화합물(124mg)의 디옥산(2mL) 용액에 비스(피나콜레이트)디보론(166mg), 탄산칼륨(85mg) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드(35.5mg)를 첨가하고 110℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 목적물을 유기층으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(123mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 333 [M+H]+
참고예 34: (3S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 염산염
Figure 112019101864240-pct00047
N-α-t-부톡시카르보닐-L-알라닌 메틸에스테르(5.0g)의 디에틸에테르(80mL) 용액에 메틸마그네슘브로마이드(29.5mL, 디에틸에테르 용액(3mol/L))를 빙욕 하에서 첨가하고 30분간 교반하였다. 또한 그 후, 실온까지 가온하여 3시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 및 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 목적물을 유기층으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다.
얻어진 화합물(5.4g)을 아세트산에틸(40mL)에 용해시킨 후, 4mol/L 염산/1,4-디옥산 용액(7.5mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 잔사에 톨루엔을 첨가하고 감압 농축을 3회 반복하였다. 얻어진 잔사를, 헥산과 아세트산에틸을 사용하여 연화 처리함으로써 정제하여, 표제 화합물(3.08g)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.07(3H, s), 1.11(3H, d, J=6.8 Hz), 1.15(3H, s), 2.98(1H, q, J=6.8, 14 Hz), 5.11(1H, s), 7.76(3H, br).
참고예 35: (3S)-2-메틸-3-[(2-니트로-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)아미노]부탄-2-올
Figure 112019101864240-pct00048
참고예 34의 화합물(300mg)과 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(0.337mL)을 사용하여, 참고예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(500mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 386 [M+H]+
참고예 36: (3S)-3-[(2-아미노-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)아미노]-2-메틸부탄-2-올
Figure 112019101864240-pct00049
참고예 35의 화합물(26.1g)의 메탄올 용액(250mL)에, 염산(67.7mL, 5M)을 첨가한 후, 아연(440mg)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 로셀염 포화 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 목적물을 유기층으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를, 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(22.4g)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 356 [M+H]+
참고예 37: (3S)-3-{[5-(4-플루오로페녹시)-2-니트로페닐]아미노}-2-메틸부탄-2-올
Figure 112019101864240-pct00050
2,4-디플루오로니트로벤젠(316mg)의 NMP(4mL) 용액에 참고예 34의 화합물(305mg), 디이소프로필에틸아민(1.04mL)을 첨가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 4-플루오로페놀(334mg)과 탄산세슘(971mg)을 첨가하고 100℃에서 8시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 목적물을 유기층으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(545mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 335 [M+H]+
참고예 38: (3S)-3-{[2-아미노-5-(4-플루오로페녹시)페닐]아미노}-2-메틸부탄-2-올
Figure 112019101864240-pct00051
참고예 37의 화합물(545mg)의 메탄올(8mL) 용액에, 10％ 팔라듐-카본(100mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서 6시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 감압 농축함으로써 표제 화합물(485mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 305 [M+H]+
참고예 39: cis-4-{[5-(4-플루오로페녹시)-2-니트로페닐]아미노}시클로헥산올
Figure 112019101864240-pct00052
시스-4-아미노시클로헥산올 염산염(415mg)을 사용하여, 참고예 37과 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(755mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 347 [M+H]+
참고예 40: cis-4-{[2-아미노-5-(4-플루오로페녹시)페닐]아미노}시클로헥산올
Figure 112019101864240-pct00053
참고예 39의 화합물(755mg)을 사용하여, 참고예 38과 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(625mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 317 [M+H]+
실시예 1 내지 11:
대응하는 출발 원료를 사용하여, 참고예 21과 마찬가지의 방법으로, 하기 표에 나타내는 실시예 1 내지 11의 화합물을 제조하였다.
Figure 112019101864240-pct00054
[표 4-1]
Figure 112019101864240-pct00055
[표 4-2]
Figure 112019101864240-pct00056
[표 4-3]
Figure 112019101864240-pct00057
실시예 12: 1-에틸-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112019101864240-pct00058
실시예 1의 화합물(100mg)의 DMSO 용액(1mL)에 수소화나트륨(13.1mg)을 첨가하고 1시간 교반하였다. 또한 요오드화에틸(37μL)을 첨가하고 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 목적물을 유기층으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(93mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 396 [M+H]+ (RT 0.934 min)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.10(6H, s), 1.22(3H, t, J=7.0 Hz), 3.68(2H, s), 3.89(2H, q, J=14.0, 6.8 Hz), 4.57(1H, s), 6.86(1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.15-7.22(3H, m), 8.19(1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 8.53-8.55(1H, m).
실시예 13: 3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112019101864240-pct00059
실시예 1의 화합물(180mg)과 요오드화메틸(61μL)을 사용하여, 실시예 12와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(133mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 382 [M+H]+ (RT 0.803 min)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.23(6H, s), 3.44(3H, s), 3.84(2H, s), 6.88-6.91(1H, m), 6.95(1H, d, J=2.4 Hz), 6.99(1H, d, J=2.8 Hz), 7.01(1H, d, J=2.8 Hz), 7.88(1H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 8.38-8.39(1H, m).
실시예 14 내지 18:
대응하는 출발 원료를 사용하여, 실시예 13과 마찬가지의 방법으로, 하기 표에 나타내는 실시예 14 내지 18의 화합물을 제조하였다.
Figure 112019101864240-pct00060
[표 5-1]
Figure 112019101864240-pct00061
[표 5-2]
Figure 112019101864240-pct00062
실시예 19: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112019101864240-pct00063
참고예 21의 화합물(100mg)을 증류수(0.5mL)와 1,4-디옥산(1.5mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(40.5mg), 2-(트리플루오로메틸)피리딘-5-일보론산(100mg) 및 탄산칼륨(145mg)을 첨가하고 100℃에서 6시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 목적물을 유기층으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를, 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 또한, 헥산과 아세트산에틸을 사용하여 연화 처리함으로써 정제하여, 표제 화합물(48mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 352 [M+H]+ (RT 0.802 min)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.15(6H, s), 3.77(2H, s), 4.67(1H, s), 7.10(1H, d, J=7.9 Hz), 7.42(1H, dd, J=7.9, 1.8 Hz), 7.71(1H, d, J=1.8 Hz), 7.95(1H, d, J=8.5 Hz), 8.29(1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 9.05(1H, d, J=2.4 Hz), 11.05(1H, s).
실시예 20: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112019101864240-pct00064
참고예 33의 화합물(123mg)을 사용하고, 증류수(1mL)와 1,4-디옥산(3mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(42.8mg), 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘(126mg) 및 탄산칼륨(154mg)을 첨가하고 100℃에서 6시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 목적물을 유기층으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를, 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 또한, 헥산과 아세트산에틸을 사용하여 연화 처리함으로써 정제하여, 표제 화합물(64mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 352 [M+H]+ (RT 0.848 min)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.16(6H, s), 3.76(2H, s), 4.70(1H, s), 7.08(1H, d, J=8.2 Hz), 7.84(1H, dd, J=8.2, 1.8 Hz), 8.05(1H, d, J=1.8 Hz), 8.12(1H, d, J=8.5 Hz), 8.22(1H, dd, J=8.5, 1.8 Hz), 8.97(1H, s), 11.09(1H, s).
실시예 21 내지 24:
대응하는 출발 원료를 사용하여, 실시예 19와 마찬가지의 방법으로, 하기 표에 나타내는 실시예 21 내지 24의 화합물을 제조하였다.
[표 6]
Figure 112019101864240-pct00065
실시예 25: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112019101864240-pct00066
참고예 31의 화합물(50mg)을 DMF(1mL)에 용해시킨 후, (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산(139mg), 트리에틸아민(94μL) 및 아세트산구리(12.3mg)를 첨가하고, 개방계 80℃에서 9시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 목적물을 유기층으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(8mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 383 [M+H]+ (RT 0.866 min)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.16(6H, s), 3.71(2H, s), 4.65(1H, s), 6.48(1H, d, J=2.4 Hz), 6.52(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.16(1H, d, J=8.4 Hz), 7.29-7.31(1H, m), 7.55-7.58(2H, m), 7.66-7.68(1H, m), 9.10(1H, s).
실시예 26: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112019101864240-pct00067
참고예 31의 화합물(50mg)의 NMP(1mL) 용액에 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(45mg), 탄산세슘(110mg)을 첨가하고 110℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 목적물을 유기층으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(9.0mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 368 [M+H]+ (RT 0.734 min)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.14(6H, s), 3.68(2H, s), 4.66(1H, s), 6.79-6.80(2H, m), 7.16(1H, d, J=8.4 Hz), 7.24-7.26(1H, m), 8.18(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 8.54-8.55(1H, m), 10.93(1H, s).
실시예 27: 1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-5-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112019101864240-pct00068
참고예 32의 화합물(150mg)을 사용하여, 실시예 25와 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(31mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 397 [M+H]+ (RT 0.893 min)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 4.11(2H, s), 4.43(2H, d, J=6.8 Hz), 4.60(2H, d, J=6.8 Hz), 6.07(1H, s), 6.48(1H, d, J=2.4 Hz), 6.52-6.55(1H, m), 7.13(1H, d, J=8.4 Hz), 7.56-7.59(2H, m), 7.67-7.69(2H, m), 9.13(1H, s).
실시예 28: 1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-3-메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
Figure 112019101864240-pct00069
실시예 27의 화합물(50mg)을 사용하여, 실시예 13과 마찬가지의 방법에 의해, 표제 화합물(12mg)을 얻었다.
LC-MS, m/z; 411 [M+H]+ (RT 1.068 min)
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 3.70(3H, s), 4.15(2H, s), 4.44(2H, d, J=6.8 Hz), 4.601(2H, d, J=6.8 Hz), 6.09(1H, s), 6.63(1H, d, J=2.4 Hz), 6.73(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.26(1H, d, J=8.8 Hz), 7.56(2H, d, J=8.4 Hz), 7.70-7.72(2H, m).
약리 시험예
전위 의존성 Na 채널 유전자 발현 세포를 사용한 Na 이온 전류의 측정
Nav1.7 유래 전류는, 인간 SCN9A 안정 발현 세포를 사용하여, 매뉴얼 패치 클램프법에 의해 측정하였다.
인간 SCN9A 안정 발현 세포
테트라사이클린 유도형 SCN9A 안정 발현 세포는 ChanTest사로부터 입수하였다. 세포는, 10％ 소태아혈청, 100units/mL 페니실린(Penicillin)-스트렙토마이신(Streptomycin), 10μg/mL 블라스티시딘(Blasticidin), 400μg/mL 제오신(Zeocin)을 포함하는 Ham's F-12 배지에서 계대 유지하였다. 슬라이드 글래스에 파종한 세포를 1μg/mL 테트라사이클린, 1μg/mL 부티르산나트륨, 10％ 소태아혈청, 100units/mL 페니실린-스트렙토마이신을 포함하는 Ham's F-12 배지로 배양하고, 다음날 매뉴얼 패치 클램프법으로 Na 이온 전류를 측정하였다.
Na 이온 전류의 전기 생리학적 측정
Na 이온 전류는, 매뉴얼 패치 클램프법에 의해, 이하의 세포 외액, 세포 내액을 사용하여 측정하였다.
세포 외액(mmol/L): NaCl 130, MgCl2 2, CaCl2 2, CdCl2 0.1, NiCl2 0.1, 테트라에틸암모늄-Cl 18, 4-아미노피리딘 1, HEPES(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산) 10, (NaOH로 pH7.4로 조정)
세포 내액(mmol/L): CsF 120, EGTA(에틸렌 글리콜 테트라아세트산) 10, NaCl 15, HEPES 10, (CsOH로 pH7.2로 조정)
자극 펄스의 제어 및 데이터 취득은, EPC10 및 Patch Master 소프트웨어(HEKA사제)를 사용하여 실시하였다. 데이터의 샘플링은 20kHz로 실시하고, 2.9kHz의 저역 통과 필터로 노이즈 제거하였다. 측정은 모두 실온에서 행하였다. 유지 전위는 Nav1.7 채널의 50％ 불활성화 전위(-60mV 부근)로 하고, 20밀리초의 탈분극 펄스(0mV 부근)를 10Hz의 빈도로 30회 부여하였다. 피검 화합물의 저해율은, 상기 자극 펄스 1회째의 피크 전류가 500pA 이상인 세포이며, 또한, 데이터 취득의 종료까지 전세포 파라미터의 큰 변화가 없었던 세포의 결과로부터 산출하였다. 피검 화합물의 Na 이온 전류에 대한 저해율은, 30회째의 탈분극 펄스에 의해 발생한 전류 피크값을 바탕으로, 이하의 계산식에 의해 구하였다.
Na 이온 전류 저해율(％)=100×[(평가 화합물 비존재 하에서의 전류 피크값)-(평가 화합물 존재 하에서의 전류 피크값)]/(평가 화합물 비존재 하에서의 전류 피크값)
시험 결과:
실시예에 의해 얻어진 화합물에 대해서, Na 이온 전류에 대한 저해 작용을 평가한 결과, 본 발명 화합물이 Nav1.7에 대하여 저해 작용을 나타내는 것이 관찰되었다. 화합물 농도가 10㎛ol/L인 때의 저해율(％)을 하기 표에 나타내었다.
[표 7]
Figure 112019101864240-pct00070
본 발명의 화합물은, Nav1.7이 관여하는 질환, 구체적으로는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소섬유 신경병증, 지단홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장애, 다발성 경화증 등의 질환에 대하여 우수한 치료제로서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 매우 유용한 의약이 될 수 있다.

Claims (19)

  1. 식 (I):

    [식 중,
    R1a 및 R1d는, 수소를 나타내고,
    R1b 또는 R1c 중 하나는, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시를 나타내고, 여기서 해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되고, R1b 또는 R1c 중 다른 하나는 수소를 나타내고,
    R2 및 R3은, 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬(해당 알킬은, 시아노, 할로겐, 수산기, 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬 및 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다) 또는 C3-10 시클로알킬을 나타내고,
    R4는, 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내고,
    m은, 1 또는 2를 나타내고,
    L은 CR7R8을 나타내고(단, L이 복수 존재하는 경우, 각각의 CR7R8은 각각 독립적으로 동일해도 되고 상이해도 된다),
    R7 및 R8은, 각각 독립적으로, 수소, 수산기, C1-4 알킬, C1-4 알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 수산기, 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알콕시 및 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 시클로알콕시(해당 시클로알킬 및 해당 시클로알콕시에 있어서의 시클로알킬 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 수산기, 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬, 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬 및 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)를 나타내거나, 또는
    R2, R3, 및 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 수산기에 있어서,
    R2와 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 환을 형성하고, 수산기와 함께 하기 식 (II):
    Figure 112023065933881-pct00072

    [식 (II) 중,
    e 및 f는, 각각 독립적으로, 1, 2 또는 3을 나타내고,
    V는, 단결합 또는 산소 원자를 나타내고,
    R5a, R5b, R5c 및 R5d는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 수산기, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 수산기, 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬, 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알콕시 및 치환기군 B로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)를 나타낸다]로 표시되는 기를 형성해도 되거나, 또는
    R2, R3, 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 수산기, 및 L에 있어서의 CR7R8에 있어서,
    R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 환을 형성하고, R3, 수산기 및 R8과 함께 하기 식 (III):

    [식 (III) 중,
    m1은, 0 또는 1을 나타내고,
    m1이 1인 때, m2는 0 또는 1을 나타내고, j는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
    m1이 0인 때, m2는 0, 1 또는 2를 나타내고, j는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
    R8 및 L은 상기와 동의이고,
    R6a, R6b, R6c 및 R6d는, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 수산기, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시(해당 알킬 및 해당 알콕시에 있어서의 알킬 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 수산기, 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알콕시 및 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)를 나타낸다]으로 표시되는 기를 형성해도 되고,
    치환기군 A는, 할로겐, 수산기, C1-4 알콕시, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 시클로알콕시를 나타내고,
    치환기군 B는, 할로겐, 수산기, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 시클로알콕시를 나타낸다]
    로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염(단, 이하의 화합물은 제외함,
    5-(2-부틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-일)-1-(2-히드록시에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온,
    3-[3-메틸-2-옥소-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]피리딘-4-카르보니트릴, 및
    3-[3-메틸-2-옥소-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]피리딘-4-카르보니트릴).
  2. 제1항에 있어서, R2 및 R3이, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬(해당 알킬은, 할로겐, 수산기 및 치환기군 A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이거나, 또는
    R2, R3, 및 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 수산기에 있어서,
    R2와 R3이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 환을 형성하고, 수산기와 함께 하기 식 (IIa):
    Figure 112023065933881-pct00074

    [식 (IIa) 중,
    e 및 f가, 각각 독립적으로, 1 또는 2이고,
    V는, 제1항과 동의이고,
    R5a, R5b, R5c 및 R5d가, 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐이다]
    로 표시되는 기를 형성해도 되거나, 또는
    R2, R3, 그들과 동일 탄소 원자에 결합하는 수산기, 및 L에 있어서의 CR7R8에 있어서,
    R2와 R7이, 각각이 결합하는 탄소 원자와 합쳐져서 환을 형성하고, R3, 수산기 및 R8과 함께 하기 식 (IIIa):
    Figure 112023065933881-pct00075

    [식 (IIIa) 중,
    m1이 0이고,
    m2가 1 또는 2이고, j가 1 또는 2이고,
    R8이 수소이고,
    L이, 제1항과 동의이고,
    R6a, R6b, R6c 및 R6d가, 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐이다]
    로 표시되는 기를 형성해도 되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R7 및 R8이, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬(해당 알킬은, 할로겐, 수산기, 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알킬, 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3-7 시클로알콕시 및 치환기군 B 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 3 내지 7원의 비방향족 복소환으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)이고,
    m이 1 또는 2인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 수소이고,
    m이 1인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R1b가, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬 및 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R1c가, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 12원의 헤테로아릴 또는 5 내지 12원의 헤테로아릴옥시(해당 아릴 및 해당 아릴옥시에 있어서의 아릴 부분 그리고 해당 헤테로아릴 및 해당 헤테로아릴옥시에 있어서의 헤테로아릴 부분은, 각각 독립적으로, 할로겐, 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알킬 및 치환기군 A 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 이하의 화합물군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-6-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-(cis-4-히드록시시클로헥실)-6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    6-(4-플루오로페녹시)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    6-(4-플루오로페녹시)-1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    6-(4-클로로페녹시)-1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-[(2S)-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    6-(4-플루오로페녹시)-1-[(2S)-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    6-(4-플루오로페녹시)-1-(cis-4-히드록시시클로헥실)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-에틸-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    3-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1-메틸-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    3-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1-메틸-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    5-(4-플루오로페녹시)-3-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    3-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1-메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    5-(4-클로로페녹시)-3-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    6-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    5-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-5-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-3-메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온.
  8. 제1항에 있어서, 이하의 화합물군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    6-(4-클로로페녹시)-1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    6-(4-플루오로페녹시)-1-[(2S)-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    6-(4-플루오로페녹시)-1-(cis-4-히드록시시클로헥실)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    3-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-1-메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    5-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
    1-[(3-히드록시옥세탄-3-일)메틸]-3-메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소섬유 신경병증, 지단홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장애 또는 다발성 경화증을 치료하기 위한 의약 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소섬유 신경병증, 지단홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장애 또는 다발성 경화증의 치료약.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 항간질약, 항우울약, 마약성 진통약, 항염증약, 환원효소 저해제 및 프로스타글란딘 유도체 제제 중에서 선택되는 적어도 1종 이상의 약제를 조합하여 포함하는, 신경 장애성 동통, 침해 수용성 동통, 염증성 동통, 소섬유 신경병증, 지단홍통증, 발작성 격통증, 배뇨 장애 또는 다발성 경화증을 치료하기 위한 의약.
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