JP2022502388A - Shp2の活性を阻害するための化合物及び組成物の製造 - Google Patents
Shp2の活性を阻害するための化合物及び組成物の製造 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022502388A JP2022502388A JP2021516762A JP2021516762A JP2022502388A JP 2022502388 A JP2022502388 A JP 2022502388A JP 2021516762 A JP2021516762 A JP 2021516762A JP 2021516762 A JP2021516762 A JP 2021516762A JP 2022502388 A JP2022502388 A JP 2022502388A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- protecting group
- group
- secondary amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 275
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 60
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 3
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 title 1
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 79
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 78
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 50
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 30
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 25
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 229910052977 alkali metal sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 0 C[C@](*C(C12CC*CC1)NC)C2=*=NC Chemical compound C[C@](*C(C12CC*CC1)NC)C2=*=NC 0.000 description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- XMLJLHMBVQJFFR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)sulfanyl-6-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(=C1Cl)SC=1C(=NC(=CN1)Cl)N XMLJLHMBVQJFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 7
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JEDALECUOKHQDK-UHFFFAOYSA-M 4-ethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCC1(C([O-])=O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 JEDALECUOKHQDK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylnonanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(CC)C(O)=O YRCGAHTZOXPQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150048674 PTPN11 gene Proteins 0.000 description 3
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HENZNARQJLMYHS-UHFFFAOYSA-N decan-4-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCC(CCCCCC)N HENZNARQJLMYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BOLCKGGORFPPJC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CN=C1Br BOLCKGGORFPPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 238000010966 qNMR Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCVWLBXEWOGCO-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=C(Cl)C(Cl)=N1 VDCVWLBXEWOGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPXVCKCLBROOJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloropyrazine Chemical compound NC1=CN=CC(Cl)=N1 JTPXVCKCLBROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDDYZSXLAOGGO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylnon-6-enoic acid Chemical compound CCC=CCCCC(CC)C(O)=O WFDDYZSXLAOGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDICENVXROWJV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoro-4-iodopyridine Chemical compound FC1=NC=CC(I)=C1Cl NPDICENVXROWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHGMHTQDGNVKTA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=NC=CC=C1Cl IHGMHTQDGNVKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N C1CCNCC1 Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROIHVJKWQGEELR-UHFFFAOYSA-N CCC1C2(C3)C3(C)C(C)=C(C)C12 Chemical compound CCC1C2(C3)C3(C)C(C)=C(C)C12 ROIHVJKWQGEELR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOQABMVTWAIVPH-UONOGXRCSA-N C[C@@H]1OCC(CC2)(CCN2C(OC(C)(C)C)=O)[C@@H]1NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C[C@@H]1OCC(CC2)(CCN2C(OC(C)(C)C)=O)[C@@H]1NC(OC(C)(C)C)=O LOQABMVTWAIVPH-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000005101 LEOPARD Syndrome Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062901 Multiple lentigines syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037538 Myelomonocytic Juvenile Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010708 Noonan syndrome with multiple lentigines Diseases 0.000 description 1
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010953 base metal Substances 0.000 description 1
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- JYRWFZZKEKTMSK-UHFFFAOYSA-N decan-4-amine Chemical compound CCCCCCC(N)CCC JYRWFZZKEKTMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005992 juvenile myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCS LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N phenindione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C1=CC=CC=C1 NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDZYSGKGXRWLEA-VIFPVBQESA-N tert-butyl (3S)-3-methyl-1,4-dioxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1OC(C2(C1=O)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=O DDZYSGKGXRWLEA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RPONUPDZLLDWPC-VHSXEESVSA-N tert-butyl (3S,4S)-4-amino-3-methyl-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C[C@H]1[C@H](C2(CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)O1)N RPONUPDZLLDWPC-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- QLWYIHRTUDZNSB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxyimino-3-methyl-1-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCC2(C(C(OC2=O)C)=NO)CC1 QLWYIHRTUDZNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012000 urushibara nickel Substances 0.000 description 1
- 125000006839 xylylene group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
で表される(3S,4S)−8−(6−アミノ−5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミンという名称の化合物;並びにその薬学的に許容される塩が、SHP2の阻害剤として国際公開第2015/107495 A1号パンフレットに記載されている。様々な治療方法及び処置方法も記載されている。
(式中、LGが脱離基であり、Aが、プロトン酸のアニオンであり、式IIの塩が電気的に中性であるように、n、m及びpが、整数、好ましくは、1、2又は3であり、好ましくは、mが1であり、nが1であり、pが2である)にしたがって、式IIの化合物を、式IIIの化合物と反応させることを含む方法を提供し;ここで、式IIの化合物は、好ましくは、式IVの化合物:
を(i)脱保護すること又は(ii)還元させることのいずれか(ここで、(i)の場合、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、R3が水素であり、又は(ii)の場合、R1が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、R3がヒドロキシルである)、及び必要である場合(すなわち、酸が、例えば脱保護のため、既に存在しない場合)式IIIの得られた化合物:
を式HnAの酸と反応させて、式IIの化合物を得ることによって得られる。
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R4がカルボキシル(−COOH)保護基である)を、強塩基の存在下で、下式のLラクチド:
と反応させて、式VIの化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、R5が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである)を得ること、或いは式VI*の化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりである)を得ることを含む。
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりである)が得られる。
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりである)が得られるか、又は(a−ii)還元条件下でアシル化されて、式VIII*の化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、*R2が、アシル化アミノ(=アシル保護されたアミノ)である)が得られる。
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりである)が得られ、この化合物は、式IVの化合物(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、R3がヒドロキシルである)であり;ここで、式IXの化合物の定義に含まれる上記の対応する式IVの化合物について記載される還元工程(ii)が、好ましくは、それ自体の本発明に係る実施形態として、又はより好ましくは、さらなる工程において、トリアルキルシランを用いて行われて、上に定義される式HnAの酸のその後の添加の後、上述される式IIの化合物が得られるか;
或いは(c−i)、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、アミノ保護基を挿入する化合物と反応されて、式Xの化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、R2が、保護されたアミノ基である)が得られ、式Xの化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、式XIの化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、R2が、保護されたアミノ基である)へと還元され;式XIの化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、ヒドロキシメチル基のヒドロキシ(環に直接結合された)において、式LG*−Xの脱離基形成剤(式中、LG*が、それが結合されるヒドロキシとともに、脱離基LG2を形成することが可能な求電子基であり、Xがハロゲンである)と反応されて、式XIIの化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、R2が、保護されたアミノ基であり、LG2が脱離基である)が得られ;
次に、式XIIの化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、塩基性条件下で環化されて、式XIIIの化合物:
(式中、R1は第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)が得られ、これは、式IVの化合物(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、R3が水素である)であり、ここで、式XIIIの化合物の、上記の対応する式IVの化合物について記載される脱保護工程(i)は、好ましくは、それ自体の本発明に係る実施形態として、又はより好ましくは、さらなる工程において、式IIの化合物について定義されるような酸HnAを用いて行われて、上述される式IIの化合物が得られる。
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、*R2がアシル化アミノ基である)が得られ、式X*の化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、式XI*の化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、*R2がアシル化アミノ基である)へと還元され;
式XI*の化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、ヒドロキシメチル基のヒドロキシ(式XI*中の環に直接結合されたもの)において、式LG*−Xの脱離基形成剤(式中、LG*が、それが結合されるヒドロキシとともに、脱離基LG2を形成することが可能な求電子基であり、Xがハロゲンである)と反応されて、式XII*の化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、R2が、保護されたアミノ基であり、LG2が脱離基である)を得て;
次に、式XII*の化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、塩基性条件下で環化されて、式XIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である)が得られ、これは、式IVの化合物(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、アシル化(=アシル保護された)アミノ基であり、R3が水素である)に相当し;ここで、式XIII*の化合物の、上記の対応する式IVの化合物について記載される脱保護工程(i)(本明細書において脱保護は、脱アシル化を意味する)は、好ましくは、それ自体の本発明に係る実施形態として、又はより好ましくは、さらなる工程において、式IIの化合物について定義されるような酸HnAを用いて行われて、上述される式IIの化合物が得られる。
(式中、Aが、プロトン酸のアニオン、特にClであり、式IIの塩が電気的に中性であるように、n、m及びpが、整数、好ましくは、1、2又は3であり、特にここで、n及びmが1であり、pが2である)。
(式中、R1が第二級アミノ保護基、特にtert−ブチルオキシカルボニルであり、R5が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリール、特にエチルである)。
(式中、R1が第二級アミノ保護基、特にtert−ブトキシカルボニルであり、*R2が、アシル化アミノ、特にアセチルアミノであり、LG2が脱離基、特にトルオールスルホニルオキシである)。
(式中、R1が第二級アミノ保護基、特にtert−ブトキシカルボニルであり、R2が、保護されたアミノ基、特にtert−ブトキシカルボニルアミノであり、LG2が脱離基、特にトルオールスルホニルオキシである)。
(式中、LGが、脱離基、特にハロゲノ、例えばクロロである)を、ハロゲン化剤でハロゲン化して、式XIXの化合物
(式中、LGが、特に直前で定義される脱離基であり、Halがハロゲン、特にクロロである)を得ることによって好ましくは得られる。
R6O−C(=O)−CH2−CH2−SH (XX)
(式中、R6が、非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アリール、特にC1〜C6アルキル、例えばエチルである)で置換されて、式XXIの化合物:
(式中、LGが脱離基であり、R6が、特に直前で定義される非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アリールである)が得られる。
(式中、Mtが、アルカリ金属、特にナトリウムである)が得られる。この反応は、好ましくは、0〜50℃の範囲の温度で、溶媒、例えばアルコールの混合物、例えばメタノール又はエタノール(特に、アルコキシ基がアルコール中にある有機物と同一であるようにアルコキシレートと適合するアルコール)、及びエーテル、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテル中で好ましくは行われる。
をアンモニアで処理して、式XIXの化合物(式中、Halがクロロクロロである)(反応条件は、好ましくは、式XXVの化合物の反応について直前に記載されるとおりである)を得て、次に、上記の式XXI、XXII及びXXIIIの化合物を介した、式IIIの化合物(それぞれ上に定義される)へのさらなる反応を用いることによって得ることもできる。
(式中、alkが、互いに独立して、アルキル、特にn−アルキル、例えばC1〜C6アルキルである)が得られ、次に、それが、好ましくは、−20〜80℃、例えば0〜40℃の範囲の温度で、適切な溶媒、例えば水又はアルコール又はその混合物、好ましくは水及び/又はメタノール、エタノール又は特にイソプロパノール中で、好ましくは、ヨウ化銅(I)錯体、例えばCuI/フェナントロリンの存在下で、式XXIIIの化合物(好ましくは、上述されるように調製され得る))と反応されて、式IIIの化合物が得られる。
(式中、LGが脱離基であり、Aが、プロトン酸のアニオンであり、式IIの塩が電気的に中性であるように、n、m及びpが、独立して、1、2又は3である)にしたがって、式IIの化合物を、式IIIの化合物と反応させることを含む方法である。
を(i)脱保護すること又は(ii)還元させることのいずれか(ここで、(i)の場合、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、R3が水素であり、又は(ii)の場合、R1が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、R3がヒドロキシルである)、及び必要である場合、式IVaの得られた化合物:
を式HnAの酸と反応させて、式IIの化合物を得ることによって得られる方法である。
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R4がカルボキシル(−COOH)保護基である)を、強塩基の存在下で、下式のLラクチド:
と反応させて、式VIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R5が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである)を得ること;或いは式VI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)を得ることを含む方法である。
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R5が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである)を、ヒドロキシルアミン、又はその塩で環化することをさらに含むか;或いは式VI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)を環化して、式VIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)を得ることを含む。
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)を水素化して、式VIIIのアミノ化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)を得ること;又は(a−ii)式VIIの前記化合物を還元条件下でアシル化して、式VIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである)を得ることのいずれかをさらに含む。
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり;この化合物は、請求項2に記載の式IVの化合物(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、R3がヒドロキシルである)である)を還元させて;式IXの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり;この化合物は、式IVの化合物(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、R3がヒドロキシルである)である)を得ること;次に、トリアルキルシランを用いて、式IXに含まれる対応する式IVの化合物について請求項2に記載される還元工程(ii)を用いて、請求項1に記載の式IIの化合物又は式Vの化合物:
を得て、次に、それを、式HnAの酸(式中、Aが酸アニオンであり、nが整数である)で処理することによって式IIの化合物に転化することをさらに含む。
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)を;アミノ保護基と反応させて、式Xの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)を得ることを含む。
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)を、式XIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)へと還元させ;式XIの化合物を、ヒドロキシメチル基のヒドロキシにおいて、式LG*−Xの脱離基形成剤(式中、LG*が、それが結合されるヒドロキシとともに、脱離基LG2を形成することが可能な求電子基であり、Xがハロゲンである)と反応させて、式XIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、LG2が脱離基である)を得て;次に、式XIIの化合物を、塩基性条件下で環化して、式XIIIの化合物:
(式中、R1は第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)を得ることをさらに含み;ここで、式XIIIの化合物の、式IVの化合物について請求項2に記載される脱保護工程(i)が、酸HnAを用いて行われる。
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである)を;キラル水素化触媒の存在下で水素化して、式X*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である)を得て;式X*の化合物を、式XI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である)へと還元させ;式XI*の化合物を、ヒドロキシメチル基のヒドロキシにおいて、式LG*−Xの脱離基形成剤(式中、LG*が、それが結合されるヒドロキシとともに、脱離基LG2を形成することが可能な求電子基であり、Xがハロゲンである)と反応させて、式XII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、LG2が脱離基である)を得て;式XII*の化合物を、塩基性条件下で環化して、式XIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である)を得ることをさらに含み;ここで、式XIII*の化合物の、請求項2に記載の対応する式IVの化合物のための脱保護/脱アシル化工程(i)が、酸HnAを用いて行われる。
(式中、LGが脱離基である)の製造であって、最初に、式XIXの化合物:
(式中、LGがクロロであり、Halがクロロである)を、式XXVIの化合物:
をアンモニアで処理して、式XIXの化合物を得ることによって取得し;次に、式XIXの化合物を、式Mt2Sのアルカリ金属硫化物(ここで、Mtがアルカリ金属である)と、及び次に式(alk)4NZの第四級アンモニウムハロゲン化物(ここで、各alkが、互いに独立して、アルキルであり、Zがハロである)と反応させて、式XXVIIの化合物:
(式中、各alkが、独立して、アルキルである)を得て、次に、それを、式XXIIIの化合物:
と反応させて、式IIIの化合物を得ることを含む製造である。
(i)式IIの塩化合物:
(式中、Aが、プロトン酸のアニオンであり、式IIの塩が電気的に中性であるように、n、m及びpが、1、2及び3から選択される);(ii)式VIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R5が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである);
(iii)式VI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である);(iv)式VIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である);(v)式VIIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である);(vi)式IXの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である);(vii)式VIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである);(viii)式X*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである);(ix)式XI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである);(x)式XII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基であり、LG2が脱離基である);(xi)式XIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である);(xii)式Xの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である);(xiii)式XIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である);(xiv)式XIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、LG2が脱離基である);及び(xv)式XIIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)からなる群から選択される化合物;又はその塩である。
経路B
工程a
窒素雰囲気下で500mLの三つ口丸底フラスコAに、ジイソプロピルアミン(9.44g、93.3mmol、1.2当量)及びTHF(200mL)を充填した。溶液をIT=−20℃に冷却し、ヘキサン中2.4Mのn−BuLi(38.9mL、1.2当量)を、30分の間、滴下して加えた。反応物を、−20℃で30分間撹拌し、次に、−70℃に冷却した。THF(20mL)中の1−(tert−ブチル)4−エチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(Jinan Welt Chem.Co.,Ltd.,Jinan,China)(20.0g、77.7mmol、1.0当量)の溶液を、IT=−70℃〜−60℃を維持しながら、30分の間、滴下して加えた。反応物を−70℃で30分間撹拌し、淡黄色の溶液を得た。
250mLの丸底フラスコに、上記の黄色の油(15.0g、71重量%、26.5mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(9.3g、132.6mmol、5.0当量)、酢酸ナトリウム(10.9g、132.6mmol、5.0当量)及びメタノール(150mL)を加えた。混合物を20〜25℃で24時間撹拌した。得られた懸濁液を、MCCに通してろ過し、ろ過ケーキをMeOH(20mL×2)で洗浄した。ろ液を、約60mLになるまで濃縮し、次に、水(60mL)を、15分の間、滴下して加え、白色の固体が沈殿した。懸濁液を一晩撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを、MeOH(5mL)及び水(25mL)の混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させて、B4を白色の固体(4.9g、59%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=11.45(s,1H)、5.33(q,J=6.6Hz、1H)、3.73−3.58(m,2H)、3.56−3.43(m,1H)、3.43−3.35(m,1H)、1.87−1.65(m,4H)、1.52(d,J=6.7Hz、3H)、1.41(s,9H).
窒素雰囲気下でインペラ撹拌機を備えた1Lの反応器に、ラネーNi(5g)及びMeOH(250mL)、続いてtert−ブチル(S)−4−(ヒドロキシイミノ)−3−メチル−1−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートB4(25.0g、83.80mmol)を加えた。反応器を、窒素で3回、及び次に水素で3回パージした。混合物を、IT=80℃で、20バールの水素圧力下で、16時間撹拌した。反応混合物を、微結晶性セルロースに通してろ過し、ろ過ケーキをMeOH(10ml)で洗浄した。ろ液を濃縮乾固させて、白色の固体(23.0g)を得た。EtOAc(220mL)を固体に加え、得られた懸濁液を加熱還流させ(JT=100℃)、n−ヘプタン(550mL)を少しずつ加えた。得られた透明の溶液を、2時間の間に室温に冷却し、一晩、静置しておいたところ、B5が無色の結晶性生成物(16.7g、シス/トランス>99/1、70%)として得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=4.75−4.64(m,1H)、3.89−3.80(m,1H)、3.68−3.58(m,1H)、3.48−3.33(m,3H)、1.92−1.61(m,4H)、1.46(s,9H)、1.40(d,J=6.5Hz、3H).
窒素雰囲気下で500mLの三つ口丸底フラスコに、tert−ブチル(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−1−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートB5(6.0g、21.1mmol)及びTHF(200mL)を充填した。溶液をIT=−78℃に冷却し、1.0MのDIBAL(42.2mL、42.2mmol、2.0当量)を、30分間の間、滴下して加えた。反応物を−78℃で30分間撹拌した。飽和酒石酸Na,K水溶液(150mL)を、IT=−78℃〜−60℃を維持しながら注意深く加えて、反応をクエンチした。混合物を、2つの透明の相が得られるまで(約1.5時間)20〜25℃で激しく撹拌し、それをEtOAc(200mL×2)で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、20重量%の塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、B6を粘性の油(6.1g、64重量%、65%のアッセイ収率)として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=5.06(s,1H)、4.39−4.29(m,1H)、3.68−3.57(m,2H)、3.35−3.24(m,2H)、3.18(d,J=4.4Hz、1H)、1.98−1.85(m,1H)、1.75−1.54(m,3H)、1.46(s,9H)、1.35(d,J=6.6Hz、3H).
100mLの丸底フラスコに、6.0gの上記の粘性の油及びアセトニトリル(150mL)を加えた。フラスコを、氷水浴中で冷却し、トリエチルシラン(7.4g、63.3mmol)、トリフル酸(9.5g、63.3mmol)を続いて加えた。次に、反応物を、90℃の油浴中で1時間撹拌した。次に、反応物を20〜25℃に冷却し、分液漏斗に注ぎ、n−ヘプタン(100mL×2)で洗浄した。アセトニトリル層を分離し、濃縮乾固させて、無色油を得て、それをEtOAc(150mL)中で希釈した。イソプロパノール(30mL)中6NのHClを、撹拌しながら滴下して加え、白色の固体が沈殿した。MTBE(150mL)を加え、白色の懸濁液を2時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキをEtOAc(50mL×2)で洗浄して、白色の固体を得て、それをMeOH(6.0mL)に溶解させ、EtOAc(18mL)を撹拌しながら滴下して加えた。得られた白色の懸濁液をろ過し、EtOAc(10mL×2)で洗浄して、B7を白色の固体(2.5g、81重量%、2工程で39%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=9.37(br s,1H)、9.25(br s,1H)、8.42(br s,3H)、4.26−4.17(m,1H)、3.72(ABq,J=9.1Hz、2H)、3.50−3.41(m,1H)、3.28−3.18(m,1H)、3.18−3.09(m,1H)、2.99−2.74(m,2H)、2.07−1.63(m,4H)、1.22(d,J=6.5Hz、3H).
10mLのシュレンク管に、3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−クロロピラジン−2−アミンY7a(0.1g、0.347mmol)、(3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン二塩酸塩B7(0.1g、0.416mmol、1.2当量)、DMAc(0.6mL)及び36重量%のK2CO3水溶液(0.66g、1.735mmol、5.0当量)を加えた。混合物を、100℃の油浴中で16時間撹拌し、20〜25℃に冷却した。20重量%の塩水(10mL)を加え、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わされた抽出物を、20重量%の塩水(10mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、B8を黄色の固体(121mg、83%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.64(d,J=6.2Hz、1H)、7.62(s,1H)、6.26(s,2H)、6.13(s,2H)、5.74(d,J=5.3Hz、1H)、4.12−4.02(m,1H)、3.90−3.78(m,2H)、3.67(d,J=8.4Hz、1H)、3.49(d,J=8.4Hz、1H)、3.33(s,2H)、2.91(d,J=5.1Hz、1H)、1.78−1.68(m,1H)、1.67−1.57(m,1H)、1.56−1.41(m,2H)、1.08(d,J=6.5Hz、3H).
経路C
工程a:
窒素雰囲気下で1Lの三つ口丸底フラスコAに、ジイソプロピルアミン(10.2g、100.8mmol)及びTHF(200mL)を充填した。溶液をIT=−20℃に冷却し、ヘキサン中2.5Mのn−BuLi(37.3mL、93.3mmol)を、30分の間、滴下して加えた。反応物を、−20℃で30分間撹拌し、次に、−70℃に冷却した。THF(30mL)中の1−(tert−ブチル)4−エチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(20.0g、77.7mmol)の溶液を、IT=−70℃〜−60℃を維持しながら、30分の間、滴下して加えた。反応物を−70℃で1時間撹拌し、淡黄色の溶液を得た。THF(50mL)中のL−ラクチド(13.4g、93.3mmol、1.2当量)の溶液を、IT=−70℃〜−60℃を維持しながら、30分の間、滴下して加えた。反応物を−70℃で1時間撹拌した。
500mLの丸底フラスコに、tert−ブチル(S)−3−メチル−1,4−ジオキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートC3(26.5g、93.5mmol、1.0当量)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.8g、112.2mmol、1.2当量)、酢酸ナトリウム(9.2g、112.2mmol、1.2当量)及びメタノール(200mL)を加えた。混合物を20〜25℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、得られた固体を、EtOAc(300mL)中で希釈し、水(200mL)及び20重量%の塩水(200mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させて、C4を白色の固体(27.9g、99%、部分的にラセミ化された)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=11.45(s,1H)、5.33(q,J=6.6Hz、1H)、3.73−3.58(m,2H)、3.56−3.43(m,1H)、3.43−3.35(m,1H)、1.87−1.65(m,4H)、1.52(d,J=6.7Hz、3H)、1.41(s,9H).
窒素雰囲気下で500mLの丸底フラスコに、tert−ブチル−4−(ヒドロキシイミノ)−3−メチル−1−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートC4(27.9g、93.5mol)、トルエン(150mL)、無水酢酸(29.1g、280.6mmol)、酢酸(16.8g、280.6mmol)及び鉄(10.4g、187.0mmol)を続いて加えた。混合物を、70℃の油浴中で4時間激しく撹拌し、室温に冷却した。懸濁液を、微結晶性セルロースに通してろ過して、固体残渣を除去し、次に、それをEtOAc(150mL×2)で洗浄した。組み合わされたろ液を氷水浴中で冷却し、5重量%のNaHCO3(300mL)及び20重量%の塩水(300mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/n−ヘプタン=1/1〜3/1、v/v)によって精製し、EtOAc/n−ヘプタンからの再結晶化によってさらに精製して、C5を白色の針状結晶(16.7g、55%)として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.43(s,1H)、4.10−3.78(m,2H)、3.55−3.38(m,2H)、2.10(s,3H)、1.94(s,3H)、1.76−1.58(m,4H)、1.45(s,9H).
窒素雰囲気下でバイアルに、[Rh(NBD)2]BF4(2.0mg、0.005mmol)、リガンドL*(Johnson Matthey & Brandenberger AG(Zuerich,Schweiz)製)(3.3mg、0.005mmol)及びDCM(1mL)を加えた。得られた溶液を30分間撹拌してから、溶媒を除去して、黄色の固体を得た。窒素雰囲気下でバイアルに、tert−ブチル4−アセトアミド−3−メチル−1−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−3−エン−8−カルボキシレートC5(86mg、0.27mmol)及び2,2,2−トリフルオロエタノール(TFE)(2.7mL)を加えた。バイアルを水素化反応器に入れた。反応器を、窒素で3回、及び次に水素で3回パージした。混合物を、IT=50℃で30バールの水素圧力下で16時間撹拌した。反応物を20〜25℃に冷却し、短いシリカパッドに通してろ過し、濃縮乾固させて、C6を白色の固体(86mg、100%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=8.33(br d,J=10.3Hz、1H)、4.94−4.84(m,1H)、4.71−4.56(m,1H)、3.78−3.65(m,2H)、3.22−3.02(m,1H)、2.87−2.69(m,1H)、1.89(s,3H)、1.64−1.50(m,4H)、1.40(s,9H)、1.19(d,J=6.7Hz、3H).
窒素雰囲気下で10mLのシュレンクフラスコに、tert−ブチル(3S,4S)−4−アセトアミド−3−メチル−1−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートC6(300mg、0.919mmol)及びTHF(3.0mL)を加えた。フラスコを氷水浴中で冷却した。THF(0.7mL)中2.0MのLiBH4を滴下して加え、反応物を20〜25℃で4時間撹拌した。反応物を氷水浴中で冷却し、5重量%のNaHCO3(1.0mL)を滴下して加えることによってクエンチした。混合物を分離し、水層をEtOAc(10mL×3)によって抽出した。組み合わされた抽出物を20重量%の塩水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/n−ヘプタン=1/1〜1/3、v/v)によって精製して、C7を無色の粘性の油(258mg、85%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.48(br d,J=10.1Hz、1H)、5.23(br s,1H)、5.15(br s,1H)、4.09−4.04(m,1H)、3.92−3.82(m,1H)、3.75(d,J=10.1Hz、1H)、3.56(d,J=5.1Hz、1H)、3.54−3.44(m,4H)、1.98(s,3H)、1.68−1.57(m,2H)、1.52−1.46(m,2H)、1.44(s,9H)、1.00(d,J=6.2Hz、3H).
窒素雰囲気下で25mLのシュレンク管に、NaOH(94mg、2.35mmol)及び水(5.0mL)を加えた。この管を、氷水浴中で冷却し、DCM(5.0mL)中のtert−ブチル4−((1S,2S)−1−アセトアミド−2−ヒドロキシプロピル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートC7(650mg、1.97mmol)及びTsCl(450mg、2.36mmol)の溶液を滴下して加えた。次に、混合物を20〜25℃で16時間撹拌した。n−Bu4NBr(65mg、0.202mmol)を加えた後、水(2.0mL)中のNaOH(94mg、2.35mmol)を加えた。次に、混合物を20〜25℃で16時間撹拌した。有機層を分離し、20重量%の塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、C9を白色の固体(500mg、81%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.82(br d,J=10.0Hz、1H)、4.18−4.06(m,2H)、3.65−3.56(m,1H)、3.55(ABq,J=8.7Hz、2H)、3.32−3.11(m,3H)、1.89(s,3H)、1.57−1.40(m,4H)、1.38(s,9H)、1.01(d,J=6.1Hz、3H).
10mLの密閉管に、tert−ブチル(3S,4S)−4−アセトアミド−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートC9(25mg、0.077mmol)及び6NのHCl水溶液(1.0mL)を加えた。反応物を、110℃の油浴中で16時間撹拌した。次に、反応物を20〜25℃に冷却し、濃縮乾固させて、C10を白色の固体(17.0mg、90%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=9.37(br s,1H)、9.25(br s,1H)、8.42(br s,3H)、4.26−4.17(m,1H)、3.72(ABq,J=9.1Hz、2H)、3.50−3.41(m,1H)、3.28−3.18(m,1H)、3.18−3.09(m,1H)、2.99−2.74(m,2H)、2.07−1.63(m,4H)、1.22(d,J=6.5Hz、3H).
10mLのシュレンク管に、3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−クロロピラジン−2−アミンY10a(0.1g、0.347mmol)、(3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン二塩酸塩C10(0.1g、0.416mmol、1.2当量)、DMAc(0.6mL)及び36重量%のK2CO3水溶液(0.66g、1.735mmol、5.0当量)を加えた。混合物を、100℃の油浴中で16時間撹拌し、20〜25℃に冷却した。20重量%の塩水(10mL)を加え、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わされた抽出物を、20重量%の塩水(10mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、C11を黄色の固体(121mg、83%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.64(d,J=6.2Hz、1H)、7.62(s,1H)、6.26(s,2H)、6.13(s,2H)、5.74(d,J=5.3Hz、1H)、4.12−4.02(m,1H)、3.90−3.78(m,2H)、3.67(d,J=8.4Hz、1H)、3.49(d,J=8.4Hz、1H)、3.33(s,2H)、2.91(d,J=5.1Hz、1H)、1.78−1.68(m,1H)、1.67−1.57(m,1H)、1.56−1.41(m,2H)、1.08(d,J=6.5Hz、3H).
経路D
工程a:
窒素雰囲気下で500mLの三つ口丸底フラスコAに、ジイソプロピルアミン(9.44g、93.3mmol、1.2当量)及びTHF(200mL)を充填した。溶液をIT=−20℃に冷却し、ヘキサン中2.4Mのn−BuLi(38.9mL、1.2当量)を、30分の間、滴下して加えた。反応物を、−20℃で30分間撹拌し、次に、−70℃に冷却した。THF(20mL)中の1−(tert−ブチル)4−エチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(D1)(20.0g、77.7mmol、1.0当量)の溶液を、IT=−70℃〜−60℃を維持しながら30分の間、滴下して加えた。反応物を−70℃で30分間撹拌し、淡黄色の溶液を得た。
250mLの丸底フラスコに、上記の黄色の油(15.0g、71重量%、26.5mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(9.3g、132.6mmol、5.0当量)、酢酸ナトリウム(10.9g、132.6mmol、5.0当量)及びメタノール(150mL)を加えた。混合物を20〜25℃で24時間撹拌した。得られた懸濁液を、MCCに通してろ過し、ろ過ケーキをMeOH(20mL×2)で洗浄した。ろ液を、約60mLになるまで濃縮し、次に、水(60mL)を、15分の間、滴下して加え、白色の固体が沈殿した。懸濁液を一晩撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを、MeOH(5mL)及び水(25mL)の混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させて、D4を白色の固体(4.9g、59%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=11.45(s,1H)、5.33(q,J=6.6Hz、1H)、3.73−3.58(m,2H)、3.56−3.43(m,1H)、3.43−3.35(m,1H)、1.87−1.65(m,4H)、1.52(d,J=6.7Hz、3H)、1.41(s,9H).
窒素雰囲気下でインペラ撹拌機を備えた1Lの反応器に、ラネーNi(5g)及びMeOH(250mL)、続いてtert−ブチル(S)−4−(ヒドロキシイミノ)−3−メチル−1−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートD4(25.0g、83.80mmol)を加えた。反応器を、窒素で3回、及び次に水素で3回パージした。混合物を、IT=80℃で、20バールの水素圧力下で、16時間撹拌した。反応混合物を、微結晶性セルロースに通してろ過し、ろ過ケーキをMeOH(10ml)で洗浄した。ろ液を濃縮乾固させて、白色の固体(23.0g)を得た。EtOAc(220mL)を固体に加え、得られた懸濁液を加熱還流させ(IT=100℃)、n−ヘプタン(550mL)を少しずつ加えた。得られた透明の溶液を、2時間の間に室温に冷却し、一晩、静置しておいたところ、D5が無色の結晶(16.7g、シス/トランス>99/1、70%)として得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=4.75−4.64(m,1H)、3.89−3.80(m,1H)、3.68−3.58(m,1H)、3.48−3.33(m,3H)、1.92−1.61(m,4H)、1.46(s,9H)、1.40(d,J=6.5Hz、3H).
10mLのシュレンク管に、tert−ブチル(3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−1−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートD5(100mg、0.352mmol)及びDCM(5.0mL)を加えた。この管を氷水浴中で冷却した。ジイソプロピルアミン(182mg、1.41mmol)を滴下して加えた後、Boc2O(230mg、1.05mmol)を加えた。次に、反応物を20〜25℃で44時間撹拌した。有機層を分離し、20重量%の塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、D6を無色油(95mg、70%)として得て、それを静置すると、徐々に固化した。HRMS m/z C19H33N2O6[M+H]+についての計算値385.2333、実測値385.2334。
窒素雰囲気下で10mLのシュレンクフラスコに、tert−ブチル(3S,4S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチル−1−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートD6(126mg、0.335mmol)及びTHF(3.0mL)を加えた。フラスコを氷水浴中で冷却した。THF中2.0MのLiBH4(0.25mL)を滴下して加え、反応物を20〜25℃で16時間撹拌した。反応物を氷水浴中で冷却し、5重量%のNaHCO3(1.0mL)を滴下して加えることによってクエンチした。混合物を分離し、水層を、EtOAc(10mL×3)によって抽出した。組み合わされた抽出物を20重量%の塩水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、D7を無色の粘性の油(91mg、70%)として得た。HRMS m/z C19H37N2O6[M+H]+についての計算値389.2646、実測値389.2628。
窒素雰囲気下で25mLのシュレンク管に、NaOH(14mg、0.34mmol)及び水(2.0mL)を加えた。この管を、氷水浴中で冷却し、DCM(2.0mL)中のtert−ブチル4−((1S,2S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートD7(110mg、0.283mmol)及びTsCl(65mg、0.34mmol)の溶液を滴下して加えた。次に、混合物を20〜25℃で16時間撹拌した。n−Bu4NBr(9.1mg、0.028mmol)を加えた後、水(1.0mL)中のNaOH(14mg、0.34mmol)を加えた。次に、混合物を20〜25℃で16時間撹拌した。有機層を分離し、20重量%の塩水(2mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、D9を無色油(45mg、43%)として得た。HRMS m/z C19H35N2O5[M+H]+についての計算値371.2540、実測値371.2533。
10mLのシュレンク管に、tert−ブチル(3S,4S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートD9(100mg、0.27mmol)、イソプロパノール中6NのHCl(1.0mL)及びメタノール(3.0mL)を加えた。反応物を20〜25℃で16時間撹拌し、濃縮乾固させて、D10を白色の固体(59mg、90%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=9.37(br s,1H)、9.25(br s,1H)、8.42(br s,3H)、4.26−4.17(m,1H)、3.72(ABq,J=9.1Hz、2H)、3.50−3.41(m,1H)、3.28−3.18(m,1H)、3.18−3.09(m,1H)、2.99−2.74(m,2H)、2.07−1.63(m,4H)、1.22(d,J=6.5Hz、3H).
10mLのシュレンク管に、3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−クロロピラジン−2−アミンY10a(0.1g、0.347mmol)、(3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン二塩酸塩D10(0.1g、0.416mmol、1.2当量)、DMAc(0.6mL)及び36重量%のK2CO3水溶液(0.66g、1.735mmol、5.0当量)を加えた。混合物を、100℃の油浴中で16時間撹拌し、20〜25℃に冷却した。20重量%の塩水(10mL)を加え、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み合わされた抽出物を、20重量%の塩水(10mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、D11を黄色の固体(121mg、83%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.64(d,J=6.2Hz、1H)、7.62(s,1H)、6.26(s,2H)、6.13(s,2H)、5.74(d,J=5.3Hz、1H)、4.12−4.02(m,1H)、3.90−3.78(m,2H)、3.67(d,J=8.4Hz、1H)、3.49(d,J=8.4Hz、1H)、3.33(s,2H)、2.91(d,J=5.1Hz、1H)、1.78−1.68(m,1H)、1.67−1.57(m,1H)、1.56−1.41(m,2H)、1.08(d,J=6.5Hz、3H).
(3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−クロロピラジン−2−アミン)
上に挙げられる化合物Y7a=Y10a(3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−クロロピラジン−2−アミン)は、以下のように得られた:
工程a
2,3,5−トリクロロピラジン(70.50g、384.36mmol、1当量)及びアンモニア溶液(25重量%、364.00g、400mL、2.68mol、6.14当量)を、1Lの密閉した反応器に加えた。混合物を80℃に加熱し、24時間撹拌し、反応を完了させた。反応混合物を30℃に冷却し、ろ過したところ、褐色のろ過ケーキが得られた。褐色のろ過ケーキをアセトン(50mL)に溶解させ、ろ過した。ろ液に、石油エーテル(300mL)を加えた。懸濁液を4時間撹拌し、ろ過して、粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル及びアセトンの組み合わされた溶媒(10/1、200mL)中でスラリー化し、ろ過して、生成物Y7d(51.00g、307.91mmol、80%の収率)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.63(s,1H)。この(また一般化された)方法の利点は、カラムクロマトグラフィーが、Y7dを得るために必要とされないことである。
200mLの丸底フラスコに、Na2S(10.816g、結晶水を含む44重量%、60.978mmol)及びトルエン(100mL)を加えた。混合物を加熱還流させ、水を、ディーン・スタークトラップで除去した(約5〜6mLの水を蒸留により除去した)。冷却した後、混合物を濃縮乾固させた。
25mLの丸底フラスコに、Y7c(4.7g、23.27重量%、IPA溶液、2.723mmol、1.0当量)、Y7b(1.052g、4.085mmol、1.5当量)、1,10−フェナントロリン(0.05g、0.272mmol)及び水(8mL)を加えた。混合物を、窒素ガスで3回パージし、CuI(0.026g、0.136mmol)を窒素雰囲気下で加えた。混合物を65℃まで加熱し、3時間撹拌し、反応を完了させた。反応物を室温に冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを水(4mL*3)で洗浄した。ろ過ケーキを、MTBE(6mL)中で30分間スラリー化し、ろ過した。ろ過ケーキをMTBE(6mL)で洗浄し、乾燥させて、実施例2の工程g)及び実施例3の工程h)に記載される式Y10aの化合物であるY7a=Z17aを得た(565mg、72%の収率)。反応は、Y7bとY7cとのカップリングのためのパラジウム触媒反応の代わりに銅を用いて開始され得る。
(3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−クロロピラジン−2−アミン)
或いは、式Z17a=Y10aの化合物は、以下の反応スキームにしたがって作製される:
三つ口丸底フラスコに、Y7d(200mg、1.22mmol、1当量)、ジオキサン(4mL)を加えた。溶液を空にし、窒素ガスで3回パージした。キサントホス(14mg、0.024mmol、0.02当量)、PdCl2(dppf)(8.9mg、0.012mmol、0.1当量)、及びDIPEA(0.32g、2.44mmol、2.0当量)を窒素雰囲気下で加えた。溶液を、一晩、85℃に加熱した。反応物を冷却し、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤/酢酸エチル/ヘプタン=1/1)によって精製して、Z17d(259mg、0.99mmol、81%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.83(s,1H)、4.88(bs,2H)、3.73(s,3H)、3.47(t,J=9.2Hz、2H)、2.79(t,J=9.2Hz、2H).
THF(70L)中のZ17d(8.0kg、アッセイ95%、30.68mol)の溶液に、室温でEtONa(776gのNa及び13.6LのEtOHから調製される)を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。次に、混合物を、湿潤した黄色の固体になるまで回転蒸発によって濃縮し、残渣をDCM(40L)中で懸濁させた。混合物を、16時間にわたってN2下で撹拌した。固体を真空ろ過によって収集し、ろ液が無色になるまで(PSC−2)、ケーキをDCM(約15L)で洗浄した。次に、固体を減圧下で乾燥させて、Z17c(6.93kg、qNMR 72%、収率88%)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ=7.37(s,1H).
1,4−ジオキサン(72L)中のZ17c(6.95kg、アッセイ72%、27.23mol)の混合物に、キサントホス(233g、411mmol、0.015当量)、Pd2(dba)3(186g、206mmol、0.0075当量)、Z17b(7.13kg、28.02mol)及びDIPEA(7.02kg、54.46mol)を加えた。系を空にし、窒素ガスで3回パージした。混合物を、N2下で16時間にわたって65℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(50L)を加え、ろ過した。ケーキをEA(25L)で洗浄した。ろ液をEA(4×20L)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをケーキと組み合わせた。次に、DCM(60L)を粗生成物に加え、25〜30℃で18時間撹拌し、次に、ろ過した。ろ過ケーキを、4時間にわたってCH2Cl2(30L)でスラリー化し、ろ過した。ろ過ケーキを、16時間にわたってCH2Cl2(30L)中でスラリー化し、ろ過した。次に、ろ過ケーキを減圧下で乾燥させて、Z17a(9.1kg、84%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.89(s,1H)、7.7(d,J=7.6Hz、1H)、7.18(bs,2H)、6.40(bs,2H)、5.97(d,J=7.6Hz、1H)
(3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−クロロピラジン−2−アミン)
或いは、式Z17a=Y10aの化合物は、以下の反応スキームにしたがって作製される:
詳細には、化合物Z17aの合成を、以下のように行った:
工程a
窒素雰囲気下で、n−BuLi(2.5M、7.6L)を、−78℃でTHF(15L)中の3−クロロ−2−フルオロピリジン(2kg)の溶液に滴下して加えた。次に、得られた混合物を1時間撹拌した。次に、THF(6L)中のI2(4.82kg)の溶液を滴下して加えた。添加の後、反応混合物を30分間撹拌し、次に、飽和Na2SO3(10L)でクエンチし、20〜25℃に温めた。相を分離した。水性相をEA(2×10L)で抽出した。組み合わされた有機相を、飽和Na2SO3(2×8L)、塩水(8L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(4L)中でスラリー化し、ろ過し、乾燥させて、3−クロロ−2−フルオロ−4−ヨードピリジン1c(2.2kg、収率68%)を得た。
DMSO(48L)中の化合物1c(8kg)の溶液中に、一晩、80℃で、NH3(ガス)を通した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水(140L)に加えた。固体を収集し、水(25L)で洗浄し、乾燥させて、Z17b(6.91kg、収率87%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.61(d,J=6.8Hz、1H)、7.14(s,J=6.8Hz、1H)、5.09(bs,2H).
DCM(15L)中の2−アミノ−6−クロロ−ピラジン1a(1kg、7.69mol)の溶液を加熱還流させ、それに、NBS(417g)を、1時間の間に少しずつ充填した。反応物を室温に冷却した。反応混合物を、水(3L)及び塩水(3L)で洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Z17f(3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−アミン)(180g、11%の収率)を得た。
1,4−ジオキサン(40L)中の3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−アミンZ17f(6.0kg、28.78mol)の溶液に、窒素下で、室温で、Pd(OAc)2(64.56g、287.6mmol)、キサントホス(333g、575.6mmol)、及びDIPEA(7.44kg、57.56mol)を加えた。さらに30分間、窒素でパージした後、3−メルカプトプロパン酸メチル(3.81kg、31.70mol)を加えたところ、オレンジ色の混合物が暗色化した。混合物を90℃に加熱した。HPLCは、出発材料の完全な転化を示した。混合物をおよそ室温に冷まし、次に、EtOAc(40L)で希釈した。撹拌しながら30分間エージングした後、混合物全体をろ過し、固体をEtOAc(3×15L)で洗浄した。組み合わされたオレンジ色のろ液を濃縮乾固させ、固体残渣をDCM(45L)中で懸濁させた。混合物を35〜40℃に加熱し、全ての固体が溶解されるまで1時間撹拌した。次に、n−ヘプタン(45L)を滴下して加えた。完全な添加の後、混合物を、1時間にわたって撹拌しながら15〜20℃に冷却した。固体を真空ろ過によって収集し、固体を、低温の1:1のDCM/ヘプタン(25L)、次に、ヘプタン(25L)(PSC−2)で洗浄した。固体を週末にかけて乾燥させて、Z17d(5.32kg、収率75%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.83(s,1H)、4.88(bs,2H)、3.73(s,3H)、3.47(t,J=9.2Hz、2H)、2.79(t,J=9.2Hz、2H).
THF(70L)中のZ17d(8.0kg、アッセイ95%、30.68mol)の溶液に、室温でEtONa(776gのNa及び13.6LのEtOHから調製される)を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。次に、混合物を、湿潤した黄色の固体になるまで回転蒸発によって濃縮し、残渣をDCM(40L)中で懸濁させた。混合物を、16時間にわたってN2下で撹拌した。固体を真空ろ過によって収集し、ろ液が無色になるまで(PSC−2)、ケーキをDCM(約15L)で洗浄した。次に、固体を減圧下で乾燥させて、Z17c(6.93kg、qNMR 72%、収率88%)を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ=7.37(s,1H).
1,4−ジオキサン(72L)中のZ17c(6.95kg、アッセイ72%、27.23mol)の混合物に、キサントホス(233g、411mmol、0.015当量)、Pd2(dba)3(186g、206mmol、0.0075当量)、Z17b(7.13kg、28.02mol)及びDIPEA(7.02kg、54.46mol)を加えた。系を空にし、窒素ガスで3回パージした。混合物を、N2下で16時間にわたって65℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(50L)を加え、ろ過した。ケーキをEA(25L)で洗浄した。ろ液をEA(4×20L)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをケーキと組み合わせた。次に、DCM(60L)を粗生成物に加え、25−30℃で18時間撹拌し、次に、ろ過した。ろ過ケーキを、4時間にわたってCH2Cl2(30L)でスラリー化し、ろ過した。ろ過ケーキを、16時間にわたってCH2Cl2(30L)中でスラリー化し、ろ過した。次に、ろ過ケーキを減圧下で乾燥させて、Z17a(3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−6−クロロピラジン−2−アミン;9.1kg、84%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=7.89(s,1H)、7.7(d,J=7.6Hz、1H)、7.18(bs,2H)、6.40(bs,2H)、5.97(d,J=7.6Hz、1H).
Claims (14)
- 式VIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり;この化合物は、請求項2に記載の式IVの化合物(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、R3がヒドロキシルである)である)を還元させて;式IXの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり;この化合物は、式IVの化合物(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、R3がヒドロキシルである)である)を得ること;
次に、トリアルキルシランを用いて、式IXに含まれる対応する式IVの化合物について請求項2に記載される還元工程(ii)を用いて、請求項1に記載の式IIの化合物又は式Vの化合物:
を得て、次に、それを、式HnAの酸(式中、Aが酸アニオンであり、nが整数である)で処理することによって前記式IIの化合物に転化することをさらに含む、請求項2〜5のいずれか一項に記載の方法。 - 式Xの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)を、式XIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)へと還元させ;式XIの化合物を、ヒドロキシメチル基のヒドロキシにおいて、式LG*−Xの脱離基形成剤(式中、LG*が、それが結合される前記ヒドロキシとともに、脱離基LG2を形成することが可能な求電子基であり、Xがハロゲンである)と反応させて、式XIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、LG2が脱離基である)を得て;次に、式XIIの化合物を、塩基性条件下で環化して、式XIIIの化合物:
(式中、R1は第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)を得ることをさらに含み;ここで、式XIIIの化合物の、式IVの化合物について請求項2に記載される脱保護工程(i)が、酸HnAを用いて行われる、請求項7に記載の方法。 - 式VIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである)を;キラル水素化触媒の存在下で水素化して、式X*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である)を得て;式X*の化合物を、式XI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である)へと還元させ;式XI*の化合物を、ヒドロキシメチル基のヒドロキシにおいて、式LG*−Xの脱離基形成剤(式中、LG*が、それが結合される前記ヒドロキシとともに、脱離基LG2を形成することが可能な求電子基であり、Xがハロゲンである)と反応させて、式XII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、LG2が脱離基である)を得て;式XII*の化合物を、塩基性条件下で環化して、式XIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である)を得ることをさらに含み;ここで、式XIII*の化合物の、請求項2に記載の対応する式IVの化合物のための脱保護/脱アシル化工程(i)が、酸HnAを用いて行われる、請求項2〜5のいずれか一項に記載の方法。 - 式IIIの化合物:
(式中、LGが脱離基である)の製造方法であって、最初に、式XIXの化合物:
(式中、LGがクロロであり、Halがクロロである)を、式XXVIの化合物:
をアンモニアで処理して、前記式XIXの化合物を得ることによって取得し;次に、前記式XIXの化合物を、式Mt2Sのアルカリ金属硫化物(ここで、Mtがアルカリ金属である)と、及び次に式(alk)4NZの第四級アンモニウムハロゲン化物(ここで、各alkが、互いに独立して、アルキルであり、Zがハロである)と反応させて、式XXVIIの化合物
(式中、各alkが、独立して、アルキルである)を得て、次に、それを、式XXIIIの化合物:
と反応させて、前記式IIIの化合物を得ることを含む製造方法。 - 前記Mtアルカリ金属がナトリウムである、請求項10に記載の方法。
- (i)式IIの塩化合物:
(式中、Aが、プロトン酸のアニオンであり、式IIの塩が電気的に中性であるように、n、m及びpが、1、2及び3から選択される);
(ii)式VIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R5が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである);
(iii)式VI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)
(iv)式VIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である);
(v)式VIIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である);
(vi)式IXの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である);
(vii)式VIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである);
(viii)式X*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである);
(ix)式XI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである);
(x)式XII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基であり、LG2が脱離基である);
(xi)式XIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である);
(xii)式Xの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である);
(xiii)式XIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である);
(xiv)式XIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、LG2が脱離基である);及び
(xv)式XIIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)
からなる群から選択される化合物;
又はその塩。 - AがClである、請求項12に記載の化合物。
- R1がtert−ブトキシカルボニルである、請求項12に記載の化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023152498A JP2024009810A (ja) | 2018-09-29 | 2023-09-20 | Shp2の活性を阻害するための化合物及び組成物の製造 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2018/108738 | 2018-09-29 | ||
CN2018108738 | 2018-09-29 | ||
PCT/IB2019/057863 WO2020065452A1 (en) | 2018-09-29 | 2019-09-18 | Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023152498A Division JP2024009810A (ja) | 2018-09-29 | 2023-09-20 | Shp2の活性を阻害するための化合物及び組成物の製造 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022502388A true JP2022502388A (ja) | 2022-01-11 |
JP7386855B2 JP7386855B2 (ja) | 2023-11-27 |
Family
ID=68051872
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021516762A Active JP7386855B2 (ja) | 2018-09-29 | 2019-09-18 | Shp2の活性を阻害するための化合物及び組成物の製造 |
JP2023152498A Pending JP2024009810A (ja) | 2018-09-29 | 2023-09-20 | Shp2の活性を阻害するための化合物及び組成物の製造 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023152498A Pending JP2024009810A (ja) | 2018-09-29 | 2023-09-20 | Shp2の活性を阻害するための化合物及び組成物の製造 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11873307B2 (ja) |
EP (1) | EP3856744A1 (ja) |
JP (2) | JP7386855B2 (ja) |
KR (1) | KR20210068472A (ja) |
CN (1) | CN112867718A (ja) |
AR (1) | AR116522A1 (ja) |
AU (2) | AU2019346118B2 (ja) |
BR (1) | BR112021005593A2 (ja) |
CA (1) | CA3112322A1 (ja) |
CL (1) | CL2021000737A1 (ja) |
IL (2) | IL281726B2 (ja) |
MX (1) | MX2021003460A (ja) |
TW (1) | TWI829771B (ja) |
WO (1) | WO2020065452A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022502385A (ja) * | 2018-09-29 | 2022-01-11 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための化合物の製造方法 |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11529347B2 (en) | 2016-09-22 | 2022-12-20 | Relay Therapeutics, Inc. | SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof |
WO2018081091A1 (en) | 2016-10-24 | 2018-05-03 | Relay Therapeutics, Inc. | Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors |
EP3630770A1 (en) | 2017-05-26 | 2020-04-08 | Relay Therapeutics, Inc. | Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors |
EP3687997A1 (en) | 2017-09-29 | 2020-08-05 | Relay Therapeutics, Inc. | Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors |
CN111902415A (zh) | 2018-03-02 | 2020-11-06 | 大冢制药株式会社 | 药学化合物 |
CA3094690A1 (en) | 2018-03-21 | 2019-09-26 | Relay Therapeutics, Inc. | Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof |
MX2021000795A (es) | 2018-07-24 | 2021-04-12 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Compuestos heterociclicos para inhibir la actividad de shp2. |
EP3853234A1 (en) | 2018-09-18 | 2021-07-28 | Nikang Therapeutics, Inc. | Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors |
CN112867718A (zh) | 2018-09-29 | 2021-05-28 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的化合物和组合物的制造 |
WO2020072656A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Gilead Sciences, Inc. | Imidozopyrimidine derivatives |
BR112022005349A2 (pt) | 2019-09-24 | 2022-06-14 | Relay Therapeutics Inc | Inibidores de shp2 fosfatase e métodos de produção e uso dos mesmos |
KR20230042600A (ko) | 2020-06-18 | 2023-03-28 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Ras 억제제에 대한 획득된 저항성을 지연, 예방, 및 치료하는 방법 |
WO2022006780A1 (en) * | 2020-07-08 | 2022-01-13 | Novartis Ag | Manufacture of compounds and compositions for inhibiting activity of shp2 |
EP4178962A1 (en) | 2020-07-08 | 2023-05-17 | Novartis AG | Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
KR20230081726A (ko) | 2020-09-03 | 2023-06-07 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Shp2 돌연변이가 있는 악성 종양을 치료하기 위한 sos1 억제제의 용도 |
JP2023541916A (ja) | 2020-09-15 | 2023-10-04 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | がんの治療における、ras阻害剤としてのインドール誘導体 |
EP4334321A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CN117500811A (zh) | 2021-05-05 | 2024-02-02 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
PE20240089A1 (es) | 2021-05-05 | 2024-01-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
TW202342040A (zh) | 2022-02-21 | 2023-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 藥物配製物 |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
CN115490697B (zh) * | 2022-11-07 | 2023-09-29 | 西华大学 | 一种手性氮杂螺[4,5]-癸胺的不对称合成方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016203404A1 (en) * | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
JP2017502993A (ja) * | 2014-01-17 | 2017-01-26 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するためのn−アザスピロシクロアルカン置換n−ヘテロアリール化合物および組成物 |
WO2018013597A1 (en) * | 2016-07-12 | 2018-01-18 | Revolution Medicines, Inc. | 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors |
JP2018517752A (ja) * | 2015-06-19 | 2018-07-05 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための化合物および組成物 |
JP2018517746A (ja) * | 2015-06-19 | 2018-07-05 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための化合物および組成物 |
JP2022502385A (ja) * | 2018-09-29 | 2022-01-11 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための化合物の製造方法 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3094627B1 (en) | 2014-01-17 | 2018-08-22 | Novartis AG | 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2 |
EP3094629B1 (en) * | 2014-01-17 | 2018-08-22 | Novartis AG | 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2 |
CN112250670B (zh) * | 2016-06-07 | 2021-06-08 | 北京加科思新药研发有限公司 | 可用作shp2抑制剂的新型杂环衍生物 |
PL3468972T3 (pl) | 2016-06-14 | 2020-11-16 | Novartis Ag | Związki i kompozycje do hamowania aktywności shp2 |
KR102571130B1 (ko) | 2017-01-10 | 2023-08-28 | 노파르티스 아게 | Alk 저해제 및 shp2 저해제를 포함하는 약제학적 조합 |
JP7240319B2 (ja) | 2017-01-23 | 2023-03-15 | レヴォリューション・メディスンズ,インコーポレイテッド | アロステリックshp2阻害剤としての二環式化合物 |
SG11201908820VA (en) | 2017-03-23 | 2019-10-30 | Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd | Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors |
TW201930292A (zh) | 2017-10-12 | 2019-08-01 | 美商銳新醫藥公司 | 作為變構shp2抑制劑的吡啶、吡嗪和三嗪化合物 |
CN112867718A (zh) | 2018-09-29 | 2021-05-28 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的化合物和组合物的制造 |
US20220152026A1 (en) | 2019-02-12 | 2022-05-19 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination comprising tno155 and a krasg12c inhibitor |
KR20210126652A (ko) | 2019-02-12 | 2021-10-20 | 노파르티스 아게 | Tno155 및 pd-1 억제제를 포함하는 약제학적 조합물 |
BR112021015632A2 (pt) | 2019-02-12 | 2021-10-05 | Novartis Ag | Combinação farmacêutica que compreende tno155 e ribociclibe |
CN111647000B (zh) | 2019-03-04 | 2021-10-12 | 勤浩医药(苏州)有限公司 | 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用 |
CN110713447B (zh) | 2019-11-15 | 2021-07-23 | 山东国邦药业有限公司 | 一种对甲硫基苯甲醛的制备方法 |
JP2023515817A (ja) | 2020-02-28 | 2023-04-14 | ノバルティス アーゲー | ダブラフェニブ、erk阻害剤及びshp2阻害剤を含む三重の医薬品の組合せ |
MX2022013867A (es) | 2020-05-08 | 2022-11-30 | Novartis Ag | Combinacion farmaceutica que comprende tno155 y nazartinib. |
EP4178962A1 (en) | 2020-07-08 | 2023-05-17 | Novartis AG | Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
-
2019
- 2019-09-18 CN CN201980064337.XA patent/CN112867718A/zh active Pending
- 2019-09-18 EP EP19773559.0A patent/EP3856744A1/en active Pending
- 2019-09-18 WO PCT/IB2019/057863 patent/WO2020065452A1/en active Application Filing
- 2019-09-18 BR BR112021005593-2A patent/BR112021005593A2/pt unknown
- 2019-09-18 AU AU2019346118A patent/AU2019346118B2/en active Active
- 2019-09-18 JP JP2021516762A patent/JP7386855B2/ja active Active
- 2019-09-18 IL IL281726A patent/IL281726B2/en unknown
- 2019-09-18 KR KR1020217011868A patent/KR20210068472A/ko unknown
- 2019-09-18 CA CA3112322A patent/CA3112322A1/en active Pending
- 2019-09-18 MX MX2021003460A patent/MX2021003460A/es unknown
- 2019-09-18 US US17/280,632 patent/US11873307B2/en active Active
- 2019-09-26 AR ARP190102733A patent/AR116522A1/es unknown
- 2019-09-27 TW TW108135274A patent/TWI829771B/zh active
-
2021
- 2021-03-24 CL CL2021000737A patent/CL2021000737A1/es unknown
-
2023
- 2023-07-17 IL IL304526A patent/IL304526A/en unknown
- 2023-09-20 JP JP2023152498A patent/JP2024009810A/ja active Pending
- 2023-12-06 US US18/531,320 patent/US20240246991A1/en active Pending
-
2024
- 2024-05-02 AU AU2024202897A patent/AU2024202897A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017502993A (ja) * | 2014-01-17 | 2017-01-26 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するためのn−アザスピロシクロアルカン置換n−ヘテロアリール化合物および組成物 |
WO2016203404A1 (en) * | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
JP2018517752A (ja) * | 2015-06-19 | 2018-07-05 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための化合物および組成物 |
JP2018517746A (ja) * | 2015-06-19 | 2018-07-05 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための化合物および組成物 |
WO2018013597A1 (en) * | 2016-07-12 | 2018-01-18 | Revolution Medicines, Inc. | 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors |
JP2022502385A (ja) * | 2018-09-29 | 2022-01-11 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための化合物の製造方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022502385A (ja) * | 2018-09-29 | 2022-01-11 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための化合物の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR116522A1 (es) | 2021-05-19 |
WO2020065452A1 (en) | 2020-04-02 |
BR112021005593A2 (pt) | 2021-06-29 |
TW202035417A (zh) | 2020-10-01 |
IL281726B1 (en) | 2023-11-01 |
US20210355134A1 (en) | 2021-11-18 |
CL2021000737A1 (es) | 2021-10-22 |
AU2019346118B2 (en) | 2024-05-16 |
IL281726B2 (en) | 2024-03-01 |
IL281726A (en) | 2021-05-31 |
AU2019346118A1 (en) | 2021-04-01 |
KR20210068472A (ko) | 2021-06-09 |
US20240246991A1 (en) | 2024-07-25 |
IL304526A (en) | 2023-09-01 |
CN112867718A (zh) | 2021-05-28 |
CA3112322A1 (en) | 2020-04-02 |
TWI829771B (zh) | 2024-01-21 |
US11873307B2 (en) | 2024-01-16 |
AU2024202897A1 (en) | 2024-05-23 |
EP3856744A1 (en) | 2021-08-04 |
MX2021003460A (es) | 2021-06-18 |
JP2024009810A (ja) | 2024-01-23 |
JP7386855B2 (ja) | 2023-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7386855B2 (ja) | Shp2の活性を阻害するための化合物及び組成物の製造 | |
JP7245834B2 (ja) | 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを作成するためのプロセス | |
WO2003089410A1 (fr) | Derive de phenylalanine | |
PL173659B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny | |
WO2005016264A2 (en) | Diamine derivatives of quinone and uses thereof | |
CN103193763B (zh) | 一种来那度胺的制备方法 | |
AU2021305970B2 (en) | Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2 | |
RU2797951C2 (ru) | Производство соединений и композиций для подавления активности shp2 | |
WO2022006780A1 (en) | Manufacture of compounds and compositions for inhibiting activity of shp2 | |
CA2909735C (en) | Tricyclic triazolic compounds as sigma receptors ligands | |
EP3303329B1 (en) | Processes to make indazole derivatives | |
JP2024091605A (ja) | リジン特異的デメチラーゼ1(lsd1)阻害剤の製造方法 | |
JP2016509043A (ja) | 5−ht6受容体アンタゴニストとしてのピリジン誘導体 | |
WO2005013903A2 (en) | Derivatives of substituted quinone and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220629 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230615 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230620 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230920 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231107 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231114 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7386855 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |