KR20210068472A - Shp2 활성의 억제를 위한 화합물 및 조성물의 제조 - Google Patents

Shp2 활성의 억제를 위한 화합물 및 조성물의 제조 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 산 공결정, 수화물 또는 기타 용매화물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기 반응식:

Description

SHP2 활성의 억제를 위한 화합물 및 조성물의 제조
본 발명은 SHP2의 활성을 억제할 수 있는 화합물 및 그에 유용한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
Src 호몰로지-2 포스파타아제(SHP2)는 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 이동을 포함한 다수의 세포 기능에 기여하는 PTPN11 유전자에 의해 코딩되는 비-수용체 단백질 티로신 포스파타아제이다. SHP2는 Ras-미토겐-활성화되는 단백질 키나아제, JAK-STAT 또는 포스포이노시톨 3-키나아제-AKT 경로를 통한 신호전달에 관여한다.
명칭이 (3S,4S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민이고, 하기 화학식 I을 갖는 화합물과, 이의 제약상 허용가능한 염이 WO2015/107495　A1에 SHP2의 억제제로서 기술되어 있다:
[화학식 I]
Figure pct00001
.
다양한 치료적 방법 및 치료 방법이 또한 기술되어 있다.
Src 호몰로지-2 포스파타아제(SHP2)는 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 이동을 포함한 다수의 세포 기능에 기여하는 PTPN11 유전자에 의해 코딩되는 비-수용체 단백질 티로신 포스파타아제이다. SHP2는 Ras-미토겐-활성화되는 단백질 키나아제, JAK-STAT 또는 포스포이노시톨 3-키나아제-AKT 경로를 통한 신호전달에 관여한다.
SHP2는 2개의 N-말단 Src 호몰로지 2 도메인(N-SH2 및 C-SH2), 촉매 도메인(PTP), 및 C-말단 테일(tail)을 갖는다. 상기 2개의 SH2 도메인은 SHP2의 세포 내 위치(subcellular localization) 및 기능 조절을 제어한다. 이 분자는 N-SH2 및 PTP 도메인 둘 다로부터의 잔기를 포함하는 결합 네트워크에 의해 안정화된 불활성, 자가 억제 형태로 존재한다. 예를 들어 사이토카인 또는 성장 인자에 의한 자극은 촉매 부위의 노출로 이어져 SHP2의 효소 활성화를 초래한다.
PTPN11 유전자의 돌연변이 및 이후 SHP2의 돌연변이가 몇몇 인간 질환, 예컨대 누난 증후군(Noonan Syndrome), 레오파드 증후군(Leopard Syndrome), 연소형 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 결장암에서 확인되었다. 따라서 SHP2는 다양한 질환의 치료를 위한 신규한 치료법의 개발을 위한 매우 매력적인 표적을 나타낸다. 본 발명에 따라 제조될 수 있는 화합물은 SHP2의 활성을 억제하는 소분자에 대한 요구를 충족시킨다.
WO2015/107495　A1에는 하기 반응식을 특징으로 할 수 있는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 기술되어 있다:
반응식 1:
Figure pct00002
그 후, 상기 단계 g로부터 생성된 최종 화합물을 다음과 같이 반응시켰다:
반응식 2:
Figure pct00003
이와 같이 화학식 I의 화합물이 수득된다(상기 반응식의 최종 화합물). 합성은 적어도 예시된 9단계를 필요로 하며, 실험실 규모의 합성에 적절하다.
상기 제조는 어렵고, 예를 들어 상기 반응식의 단계 g에서 부분입체 이성질체의 분리를 필요로 한다. 또한, 중간체 중 많은 것은 결정화되지 않아서 결정화로부터의 더 높은 순도의 장점 없이 사용해야 한다.
또한, 크로마토그래피 단계가 이 공정에 사용된다.
또한, 상기 반응식 1에서 반응 a를 위한 알데히드 출발 물질은 문헌에 알려져 있지만 대량으로는 입수할 수 없는(보통 g 규모까지 입수할 수 있는(예를 들어 Aldlab Chemicals로부터)) 화합물이며, 이는 약간의 고유한 불안정성을 나타내어서 유리하게는 즉각 제조되어 사용된다. 대규모 합성은 예를 들어 킬로그램 이상의 양을 필요로 한다.
또한, 환화(반응식 1의 단계 d)는 단지 중간 정도의 수율을 가지며, 이때 유리체(educt)인, 원하는 생성물의 토실레이트 및 추가 불순물도 존재하여서 분리가 필요하다.
반응식 1)에서의 단계 e의 케톤 기질 생성물은 순수 거울상 이성질체 알데히드 출발 물질이 사용되더라도 부분적으로 라세미화되어, 단계 f(이는 실제로는 2단계, 환원 및 축합을 포함함)에서 4가지의 부분입체 이성질체의 형성으로 이어지고, 이는 추가 분리를 필요로 하는 95:5의 비의 2가지 주요 부분입체 이성질체를 초래한다.
또한, 합성은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 많은 유성 중간체를 포함하고 따라서 정제에 이상적이지 않다:
반응식 1A:
Figure pct00004
따라서, 이 공정은 특히 실험실 규모에서는 실현가능하지만 대규모 제조에는 이상적이지 않다.
반응식 2에서 반응 b에서 첨가되는 화합물은 다음과 같이 "중간체 10"으로서 WO2015/1107495　A1에 따라 수득된다:
반응식 3:
Figure pct00005
이 합성이 또한 실현가능하지만, 아민화 단계 'a'는 단지 중간 정도의 수율(예를 들어 대략 약 30 내지 40%)로 이어지므로 특정 수정이 바람직하다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 산 공결정, 수화물 또는 기타 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 산 공결정, 수화물 또는 기타 용매화물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 반응식에 따라 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00006
여기서, LG는 이탈기이고, A는 양성자산의 음이온이고, n, m 및 p는 화학식 II의 염이 전기적으로 중성이 되도록 하는 정수, 바람직하게는 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 m은 1이고, n은 1이고, p는 2이고; 화학식 II의 화합물은 바람직하게는 하기 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Figure pct00007
을 (i) 탈보호하거나 또는 (ii) 환원시키고, (i) R1이 2차 아미노 보호기이고, R2가 보호된 아미노 기이고, R3이 수소인 경우, 또는 (ii) R1이 2차 아미노 보호기이고, R2가 아미노이고, R3이 히드록실인 경우, 그리고 필요한 경우(즉, 산이 예를 들어 탈보호로 인하여 이미 존재하는 것이 아니라면), 생성된 하기 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00008
을 화학식 HnA의 산과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성함으로써 수득된다.
본 발명의 바람직한 제2 양태로서, 그리고 방금 언급된 (i) 및 (ii) 두 경우 모두에서, 화학식 II의 화합물의 제조는, 바람직하게는 하기에 정의된 추가의 본 발명의 실시 형태에 의해 정의되는 추가 단계가 후속하는 제1 단계에서, 하기 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
Figure pct00009
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R4는 카르복실(-COOH) 보호기임)을 강염기의 존재 하에 하기 화학식의 L 락티드:
Figure pct00010
와 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
Figure pct00011
(여기서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, R5는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 시클로알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴임)을 수득하거나, 또는 대안적으로 하기 화학식 VI*의 화합물:
[화학식 VI*]
Figure pct00012
(여기서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)을 수득하는 것을 포함한다.
따라서 이러한 2가지 반응 변이형 각각이 또한 본 발명의 실시 형태이다.
본 발명의 추가 실시 형태로서 또는 바람직하게는 추가 단계에서, 방금 기술된 바와 같은 화학식 VI의 화합물은 각각, 히드록실아민 또는 이의 염에 의해 환화되거나, 또는 대안적으로 화학식 VI*의 화합물은 히드록실아민 또는 이의 염에 의해 환화되어 하기 화학식 VII의 히드록실아민 화합물을 수득한다:
[화학식 VII]
Figure pct00013
여기서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가 실시 형태로서 또는 바람직하게는 추가 단계에서, 화학식 VII의 화합물을 (a-i) 수소화하여 하기 화학식 VIII의 아미노 화합물:
[화학식 VIII]:
Figure pct00014
(여기서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)을 수득하거나, 또는 (a-ii) 환원 조건 하에 아실화하여 하기 화학식 VIII*의 화합물:
[화학식 VIII*]
Figure pct00015
(여기서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, *R2는 아실화된 아미노(=아실 보호된 아미노임)을 수득한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시 형태에서 또는 바람직하게는 방금 기술된 반응 (a-i) 후 추가 단계에서, 화학식 VIII의 화합물은 (b-i) 환원시켜 하기 화학식 IX의 화합물:
[화학식 IX]
Figure pct00016
(여기서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, 이 화합물은 R1이 2차 아미노 보호기이고, R2가 아미노이고, R3이 히드록실인 화학식 IV의 화합물임)을 수득하고, 여기서, 화학식 IX의 화합물의 정의에 속하는 상기 상응하는 화학식 IV의 화합물에 대하여 언급된 환원 단계 (ii)를 바람직하게는, 자체 발명 실시 형태로서 또는 더 바람직하게는 추가 단계에서, 트리알킬실란을 사용하여 수행하여, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 HnA의 산의 후속적 첨가 후, 상기에 기술된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하거나;
또는 (c-i) 자체 발명 실시 형태로서 또는 바람직하게는 추가 단계에서, 아미노 보호기 삽입 화합물과 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물:
[화학식 X]
Figure pct00017
(여기서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, R2는 보호된 아미노 기임)을 수득하고, 화학식 X의 화합물은 자체 발명 실시 형태로서 또는 바람직하게는 추가 단계에서, 하기 화학식 XI의 화합물:
[화학식 XI]:
Figure pct00018
(여기서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, R2는 보호된 아미노 기임)로 환원시키고; 화학식 XI의 화합물은, 자체 발명 실시 형태로서 또는 바람직하게는 추가 단계에서, (고리에 직접적으로 결합된) 히드록시메틸 기의 히드록시에서 화학식 LG*-X(여기서, LG*는 이것이 결합되는 히드록시와 함께 이탈기 LG2를 형성할 수 있는 친전자성 라디칼이고, X는 할로겐임)의 이탈기 형성제와 반응시켜 하기 화학식 XII의 화합물:
[화학식 XII]
Figure pct00019
(여기서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, R2는 보호된 아미노 기이고, LG2는 이탈기임)을 수득하고;
그 후 화학식 XII의 화합물을, 자체 발명 실시 형태 또는 바람직하게는 추가 단계에서, 염기성 조건 하에 환화하여 하기 화학식 XIII의 화합물:
[화학식 XIII]
Figure pct00020
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기이고, 이 화합물은 R1이 2차 아미노 보호기이고 R2가 보호된 아미노 기이고 R3이 수소인 화학식 IV의 화합물임)을 수득하고, 여기서, 화학식 XIII의 화합물의 상응하는 상기 화학식 IV의 화합물에 대하여 언급된 탈보호 단계 (i)은 바람직하게는, 자체 발명 실시 형태로서 또는 더 바람직하게는 추가 단계에서, 화학식 II의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 산 HnA를 사용하여 수행하여 상기에 기술된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시 형태에서 또는 바람직하게는 상기에 기술된 반응 (a-ii) 후 추가 단계에서, 화학식 VIII*의 화합물은 자체 발명 실시 형태로서 또는 바람직하게는 추가 단계에서, (b-ii) 키랄 수소화 촉매의 존재 하에 수소화하여 하기 화학식 X*의 화합물:
[화학식 X*]
Figure pct00021
(여기서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, *R2는 아실화된 아미노 기임)을 수득하고, 화학식 X*의 화합물을 자체 발명 실시 형태로서 또는 바람직하게는 추가 단계에서, 하기 화학식 XI*의 화합물:
[화학식 XI*]
Figure pct00022
(여기서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, *R2는 아실화된 아미노 기임)로 환원시키고;
화학식 XI*의 화합물은, 자체 발명 실시 형태로서 또는 바람직하게는 추가 단계에서, 히드록시메틸 기(화학식 XI*에서의 고리에 직접적으로 결합된 것)의 히드록시에서 화학식 LG*-X(여기서, LG*는 이것이 결합되는 히드록시와 함께 이탈기 LG2를 형성할 수 있는 친전자성 라디칼이고, X는 할로겐임)의 이탈기 형성제와 반응시켜 하기 화학식 XII*의 화합물:
[화학식 XII*]
Figure pct00023
(여기서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, R2는 보호된 아미노 기이고, LG2는 이탈기임)을 수득하고;
그 후 화학식 XII*의 화합물을, 자체 발명 실시 형태 또는 바람직하게는 추가 단계에서, 염기성 조건 하에 환화하여 하기 화학식 XIII*의 화합물:
[화학식 XIII*]
Figure pct00024
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노 기이고, 이 화합물은 R1이 2차 아미노 보호기이고 R2가 아실화된(=아실 보호된) 아미노 기이고 R3이 수소인 화학식 IV의 화합물에 상응함)을 수득하고, 여기서, 화학식 XIII*의 화합물의 상응하는 상기 화학식 IV의 화합물에 대하여 언급된 탈보호 단계 (i)(여기서 탈보호는 탈아실화를 의미함)은 바람직하게는, 자체 발명 실시 형태로서 또는 더 바람직하게는 추가 단계에서, 화학식 II의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 산 HnA를 사용하여 수행하여 상기에 기술된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득한다.
각각의 하기 신규 중간체도 본 발명의 실시 형태를 나타낸다:
하기 화학식 II의 (염) 화합물:
[화학식 II]:
Figure pct00025
여기서, A는 양성자산의 음이온, 특히 Cl이고, n, m 및 p는 화학식 II의 염이 전기적으로 중성이 되도록 하는 정수, 바람직하게는 1, 2 또는 3이고, 특히 n 및 m은 1이고 p는 2이다.
하기 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
Figure pct00026
여기서, R1은 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부틸옥시카르보닐이고, R5는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 시클로알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴, 특히 에틸이다.
하기 화학식 VI*의 화합물:
[화학식 VI*]
Figure pct00027
여기서, R1은 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부톡시카르보닐이다.
하기 화학식 VII의 화합물:
[화학식 VII]
Figure pct00028
여기서, R1은 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부톡시카르보닐이다.
하기 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
Figure pct00029
여기서, R1은 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부톡시카르보닐이다.
하기 화학식 IX의 화합물:
[화학식 IX]
Figure pct00030
여기서, R1은 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부톡시카르보닐이다.
하기 화학식 VIII*의 화합물:
[화학식 VIII*]
Figure pct00031
여기서, R1은 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부톡시카르보닐이고, *R2는 아실화된 아미노, 특히 아세틸아미노이다.
하기 화학식 X*의 화합물:
[화학식 X*]
Figure pct00032
여기서, R1은 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부톡시카르보닐이고, *R2는 아실화된 아미노, 특히 아세틸아미노이다.
하기 화학식 XI*의 화합물:
[화학식 XI*]
Figure pct00033
여기서, R1은 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부톡시카르보닐이고, *R2는 아실화된 아미노, 특히 아세틸아미노이다.
하기 화학식 XII*의 화합물:
[화학식 XII*]
Figure pct00034
여기서, R1은 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부톡시카르보닐이고, *R2는 아실화된 아미노, 특히 아세틸아미노이고, LG2는 이탈기, 특히 톨루올술포닐옥시이다.
하기 화학식 XIII*의 화합물:
[화학식 XIII*]
Figure pct00035
여기서, R1은 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부톡시카르보닐이고, *R2는 아실화된 아미노 기, 특히 아세틸아미노이다.
하기 화학식 X의 화합물:
[화학식 X]
Figure pct00036
여기서, R1 이 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부톡시카르보닐이고, R2는 보호된 아미노 기, 특히 tert-부톡사카르보닐아미노이다.
하기 화학식 XI의 화합물:
[화학식 XI]
Figure pct00037
여기서, R1은 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부톡시카르보닐이고, R2는 보호된 아미노 기, 특히 tert-부톡시카르보닐아미노이다.
하기 화학식 XII의 화합물:
[화학식 XII]
Figure pct00038
여기서, R1 이 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부톡시카르보닐이고, R2는 보호된 아미노 기, 특히 tert-부톡시카르보닐아미노이고, LG2는 이탈기, 특히 톨루올술포닐옥시이다.
하기 화학식 XIII의 화합물:
[화학식 XIII]
Figure pct00039
여기서, R1은 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부톡시카르보닐이고, R2는 보호된 아미노 기, 특히 tert-부톡시카르보닐아미노이다.
언급된 화합물은 유리 형태로 또는 염 형성 기(예컨대 이미니 또는 아미노)가 존재하는 경우 이의 염, 단지 몇 가지 예를 언급하자면, 특히 산 부가염, 예컨대 무기 산과의 염, 예컨대 히드로겐할라이드, 예를 들어 HCl, 황산 또는 인산과의 염, 및/또는 유기 산, 예컨대 술폰산, 예컨대 메틸- 또는 에틸술폰산 또는 톨루엔술폰산, 포스폰산 또는 카르복실산, 예를 들어 알칸산, 예컨대 아세트산 또는 시트르산과의 염으로 존재할 수 있다.
바람직한 실시 형태의 설명
하기 정의는 보다 일반적인 특징을 바람직한 보다 구체적인 방식으로 정의하고, 본 발명의 변이형 실시 형의 보다 일반적인 특징 중 하나, 하나 초과 또는 모두를 보다 구체적인 정의(이는 보다 구체적인 본 발명의 실시 형태를 정의함)로 대체하는 것이 가능하다.
상기에 기술된 반응들을 위한 조건은 특히 다음과 같이 선택된다:
화합물 II와 화학식 III의 화합물의 반응(여기서, LG는 이탈기, 바람직하게는 할로, 특히 클로로 또는 브로모임)은, 바람직하게는 약염기, 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트 또는 금속-히드로겐카르보네이트의 존재 하에, 비양성자성 용매, 예컨대 알칸산의 N,N-디알킬아미드, 예를 들어 디메탈 아세트아미드 또는 디메틸 포름아미드에서, 바람직하게는 승온에서, 예를 들어 30℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 예를 들어 50 내지 100℃의 범위의 온도에서 일어난다.
화학식 II의 화합물을 생성하기 위한 화학식 IV의 화합물(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기이고, R3은 수소임)의 보호 단계 (i)는 바람직하게는 강산 HnA, 예컨대 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄 술폰산 또는 바람직하게는 무기 산, 예를 들어 황산, 인산 또는 특히 할로겐화수소, 가장 특히는 염화수소의 존재 하에, 용매, 예를 들어 알코올 또는 알코올 혼합물(특히 R2가 벤질옥시카르보닐 또는 특히 알콕시카르보닐, 예컨대 tert-부톡시카르보닐인 경우)에서, 또는 물의 존재 하에(특히 R2가 아실, 특히 저급 알카노일, 예를 들어 아세틸) 10℃ 내지 용매의 비등 온도, 예를 들어 20℃ 내지 (특히 R2가 아실인 경우) 115℃의 범위의 바람직한 온도에서 일어난다.
바람직하게는 화학식 IV의 화합물(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 아미노이고, R3은 히드록실임)의 대안적인 환원 단계 (ii)는 화학식 II의 (염 또는 공결정) 화합물을 생성하기 위하여, 트리알킬실란, 특히 트리에틸실란을 이용하여, 무기 강산 또는 바람직하게는 유기 (강)산, 특히 트리플루오로메탄 술폰산의 존재 하에, 적절한 비양성자성 용매, 예컨대 에테르 또는 특히 아세토니트릴에서, 그리고 산 HnA의 후속적인 첨가에 의해 일어난다.
화학식 V의 화합물을 L-락티드와 반응시켜 화학식 VI 또는 VI*의 화합물을 생성하는 것은 바람직하게는 강염기, 특히 알킬-알칼리 금속, 예컨대 n-부틸리튬, 및 질소 염기, 특히 디-이소프로필아민 또는 디에틸아민의 존재 하에, 용매, 예컨대 비환형 또는 특히 환형 에테르, 바람직하게는 테트라히드로푸란에서, 바람직하게는 낮은 온도, 예를 들어 -80 내지 -5℃의 온도에서 일어난다. 상기 반응이 -80℃에 더 가까운 온도에서 수행되는 경우, 그 결과는 화학식 VI의 화합물이고, 상기 반응이 온도를 -5℃에 더 가깝게 상승시켜 수행되는 경우, 그 결과는 화학식 VI*의 화합물이다.
각각 화학식 VI의 화합물을 히드록실아민, 또는 이의 염으로 환화하거나, 또는 화학식 VI*의 화합물을 히드록실아민, 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 생성하는 것은 바람직하게는, 히드록실아민의 산 부가염, 예를 들어 이의 할로겐화수소 염, 예컨대 이의 히드로클로라이드 염을 이용하여, 약염기, 예를 들어 알칼리 금속 알카노에이트, 예컨대 아세트산나트륨의 존재 하에, 극성 유기 용매, 예를 들어 알코올, 예컨대 알칸올, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올에서, 0 내지 80℃, 예를 들어 10 내지 50℃의 범위의 바람직한 온도에서 일어난다.
화학식 VII의 히드록실아민 화합물의 화학식 VIII의 상응하는 아민으로의 수소화 (a-i)는 바람직하게는, 수소화 촉매, 예를 들어 백금, 팔라듐, 로듐, 또는 루테늄 또는 기타 고도 활성 촉매(이는 더 낮은 온도(예를 들어 0 내지 40℃) 및 더 낮은 H2 압력(예를 들어, 1 bar)에서 작동함)의 존재 하에, 또는 비-귀금속 촉매, 특히 니켈을 기반으로 한 것(예컨대 라니(Raney) 니켈 및 우루시바라(Urushibara) 니켈)의 존재 하에 승온 및 더 높은 H2 압력에서, 예를 들어 5 내지 50 bar, 예컨대 10 내지 20 bar의 압력에서 불균일 수소화로서 일어난다. 상기 반응은 극성 용매, 특히 알코올, 예를 들어 알칸올, 예컨대 에탄올 또는 특히 메탄올에서 수행된다.
환원 조건 하에서의 화학식 VII의 히드록실 화합물의 화학식 VIII*의 화합물로의 아실화 (a-ii)는 바람직하게는, 아실화제, 특히 카르복실산의 무수물, 예컨대 알칸산 무수물, 특히 아세트언히드라이드의 존재 하에, 환원제로서 비금속(ignoble metal), 예컨대 아연 (예를 들어 아연 아말감으로서) 또는 특히 철, 및 산(무기 산, 예컨대 할로겐화수소, 예를 들어 염화수소, 황산 또는 무기 산, 예컨대 카르복실산(무수물에 상응함), 특히 알칸산, 특히 아세트산)의 존재 하에, 불활성 유기 용매, 예컨대 탄화수소 또는 방향족 화합물, 예를 들어 톨루엔 또는 자일릴렌에서, 바람직하게는 25℃ 내지 반응 혼합물의 비점의 범위, 예를 들어 40 내지 80℃의 범위의 승온에서 일어난다.
본 발명의 맥락에서 아실은 아실 잔부(rest) 자체에서 카르복실(-COOH) 기가 (예를 들어 tert-부톡시 카르보닐에서와 같이) 산소에 결합된 것이 아니라 (예를 들어 아세틸 = = H3CCOO-에서와 같이) 탄소에 결합된 유기 산의 모이어티를 지칭한다.
화학식 VIII의 화합물의 화학식 IX의 화합물로의 환원 (b-i)은 바람직하게는, 화학식 VIII에서의 옥소를 화학식 IX에서의 히드록시로 환원시키는 수소화 착물, 예컨대 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 이용하여, 비양성자성 용매, 예컨대 에테르 또는 특히 환형 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란에서, 바람직하게는 -100 내지 -20℃, 예를 들어 -80 내지 -70℃의 범위의 낮은 온도에서 일어난다.
그 후 화학식 IV의 각각의 화합물에 상응하는 화합물로서의 화학식 IX의 화합물이 화학식 II의 화합물로 환원되는 경우, 상기 환원은 바람직하게는 트리알킬실란, 특히 트리에틸실란을 이용하여, 산, 특히 강력 유기 술폰산, 예컨대 트리플루오로메탄 술폰산에서, 비양성자성 용매, 예컨대 탄화수소, 에스테르 또는 특히 니트릴, 예컨대 아세토니트릴에서, 바람직하게는 30℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 예를 들어 50 내지 95℃의 범위의 승온에서 일어난다. 산 HnA를 이용한 후속 반응은 바람직하게는 양성자성, 잠재적 수성 용매, 예컨대 이소프로필 알코올에서 일어난다.
화학식 VIII의 화합물과 아미노 기 삽입제, 특히 디알카노일디카르보네이트, 특히 디-tert-부틸디카르보네이트(= Boc 무수물)의 반응 (c-i)을 바람직하게는 3차 아민, 예컨대 트리-알킬-아민, 특히 디이소프로필에틸아민, 비양성자성 용매, 특히 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄에서, 0 내지 50℃, 예를 들어 20 내지 30℃의 바람직한 온도에서 수행하여 화학식 X의 화합물을 생성한다.
화학식 X의 화합물의 화학식 XI의 화합물로의 환원은 바람직하게는, 화학식 X에서의 락톤 기를, 2개의 히드록시 기를 갖는 화학식 XI에서의 개환으로 환원시킬 수 있는 수소화 착물, 예컨대 리튬 보로히드라이드의 존재 하에, 비양성자성 용매, 예컨대 선형 또는 바람직하게는 환형 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란에서, 바람직하게는 0 내지 50℃, 예를 들어 20 내지 30℃의 범위의 온도에서 일어난다.
화학식 XII의 화합물을 생성하기 위한, 이탈기 형성제 LG*-X(여기서, X는 할로겐, 특히 클로로이고, LG*는 이것이 결합된 히드록시와 함께 이탈기 LG2를 형성할 수 있는 친전자성 라디칼임), 특히 술포닐할로게나이드, 바람직하게는 톨루올솔포닐클로라이드와의 화학식 XI의 화합물의 반응(화학식 LG2의 이탈기의 도입을 초래함)은 바람직하게는, 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨의 존재 하에, 수성 유기 용매, 예컨대 수성 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄에서, 0 내지 50℃, 예를 들어 20 내지 30℃의 범위의 바람직한 온도에서 일어난다.
화학식 XII의 화합물의 화학식 XIII의 화합물로의 환화는, 염기성 조건 하에 상 전이 촉매, 예를 들어 테트라알킬암모늄 할로게나이드, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄브로마이드의 존재 하에, 염기, 특히 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨의 존재 하에, 수성 유기 용매, 예컨대 수성 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄에서, 0 내지 50℃, 예를 들어 20 내지 30℃의 범위의 바람직한 온도에서 일어난다.
화학식 XIII의 화합물의 탈보호는 바람직하게는, 생성된 화학식 II의 염의 일부인 산 HnA를 이용하여 극성 용매, 예컨대 알코올, 예를 들어 알칸올, 예컨대 에탄올 또는 특히 메탄올에서, 아민 염기, 예를 들어 이소프로필아민의 존재 하에, 0 내지 50℃의 범위의 바람직한 온도에서, 예를 들어 20 내지 30℃에서 일어난다.
예를 들어 하기에 정의된 바와 같은, 키랄 수소화 촉매(보통 전촉매(예를 들어, 루테늄(I) 기반), 예컨대 비스(노르보르나디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트 및 키랄 리간드로부터 형성됨)의 존재 하에서의 화학식 VIII*의 화합물의 화학식 X*의 화합물로의 수소화는 바람직하게는, 수소를 이용하여 예를 들어 3 내지 50 bar, 예컨대 20 내지 40 bar의 범위의 상승된 압력 하에, 극성 용매, 특히 2,2,2-트리플루오로에탄올에서, 바람직하게는 30 내지 80℃, 예를 들어 40 내지 60℃의 범위의 온도에서 일어난다. 이러한 수소화는 더 일반적으로, 수소를 이용하여 전이 금속 촉매의 존재 하에, 바람직하게는 유기금속 착물 및 키랄 리간드를 포함하는 전이 금속 촉매의 존재 하에 일어난다. 환원은 불균일 또는 균일 수소화 조건 하에서, 바람직하게는 균일 수소화 조건 하에서 발생할 수 있다. 전이 금속은 주기율표의 9족 또는 10족으로부터 선택된다. 따라서, 전이 금속 촉매는 예를 들어 코발트(Co), 로듐(Rh), 이리듐(Ir), 니켈(Ni), 팔라듐(Pd) 및/또는 백금(Pt)을 포함한다.
키랄 촉매 중, 화학식 VIII*의 화합물에서의 이중 결합의 수소화를 허용하여 화학식 X*로 표시되는 전자의 이중 결합에서의 배열을 생성하는 모든 것이 적절하다. 키랄 리간드가 키랄 페로센을 포함하는 것이 또한 바람직하다.
바람직한 키랄 페로센은 화학식:
Figure pct00040
을 갖지만, 다른 것, 예를 들어 하기 화학식 중 어느 하나의 것도 가능하다:
Figure pct00041
2가지 이상의 이러한 리간드, 특히 상기 화학식에 의해 정의된 것들의 혼합물도 가능하다.
일반적으로, 활성 촉매는 0.9 내지 1.2몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.1몰, 더 바람직하게는 1.0 내지 1.05몰의 키랄 리간드를 전이 금속 촉매에 포함된 1.0몰의 전이 금속 원자와 혼합함으로써 형성된다. 예를 들어, 이량체 전이 금속 촉매가 사용되는 경우, "활성 촉매"를 형성하기 위해 바람직하게는 2몰의 키랄 리간드를 1몰의 전이 금속 촉매와 반응시킨다.
전형적으로 키랄 리간드는 반응에 사용되는 동일 용매로 제조된 용액으로 반응 혼합물에 첨가된다.
개환 하에서의 화학식 X*의 화합물의 화학식 XI*의 화합물로의 환원은 바람직하게는, 화학식 X에서의 락톤 기를, 2개의 히드록시 기를 갖는 화학식 XI에서의 개환으로 환원시킬 수 있는 수소화 착물, 예컨대 리튬 보로히드라이드의 존재 하에, 비양성자성 용매, 예컨대 선형 또는 바람직하게는 환형 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란에서, 바람직하게는 0 내지 50℃, 예를 들어 20 내지 30℃의 범위의 온도에서 일어난다.
바람직하게는 아미노 보호기는 바람직하게는 너무 가혹하지 않은 산성 조건에 의해, 예를 들어 HCl과 같은 할로겐화수소의 존재 하에, 또는 화학식 II의 화합물이 직접적 반응 생성물인 경우, 특히 n은 1이고 A는 할로게나이드 음이온, 특히 클로라이드 음이온인 화학식 II의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 화학식 HnA의 산의 존재 하에 절단될 수 있는 기이다. 예를 들어, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 또는 특히 tert-부톡시카르보닐.
화학식 XII*의 화합물을 생성하기 위한, 이탈기 형성제 LG*-X(여기서, X는 할로겐, 특히 클로로이고, LG*는 이것이 결합된(결합될) 히드록시와 함께 이탈기 LG2를 형성할 수 있는 친전자성 라디칼임), 특히 술포닐할로게나이드, 바람직하게는 톨루올솔포닐클로라이드와의 화학식 XI*의 화합물의 반응(화학식 LG2의 이탈기의 도입을 초래함)은 바람직하게는, 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨의 존재 하에, 수성 유기 용매, 예컨대 수성 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄에서, 0 내지 50℃, 예를 들어 20 내지 30℃의 범위의 바람직한 온도에서 일어난다.
화학식 XII*의 화합물의 화학식 XIII*의 화합물로의 환화는 바람직하게는, 염기성 조건 하에 상 전이 촉매, 예를 들어 테트라알킬암모늄 할로게나이드, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄브로마이드의 존재 하에, 염기, 특히 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨의 존재 하에, 수성 유기 용매, 예컨대 수성 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄에서, 0 내지 50℃, 예를 들어 20 내지 30℃의 범위의 바람직한 온도에서 일어난다.
화학식 XIII*의 화합물의 탈보호는 바람직하게는, 생성된 화학식 II의 염의 일부인 산 HnA를 이용하여 극성 용매, 예컨대 알코올, 예를 들어 알칸올, 예컨대 에탄올 또는 특히 메탄올에서, 50 내지 120℃의 범위의 바람직하게 상승된 온도에서, 예를 들어 100 내지 115℃에서 일어난다.
추가의 단일 발명 실시 형태에서 또는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 전체 합성의 일부로서 화학식 III의 화합물은 바람직하게는 하기 화학식 XVIII의 화합물:
[화학식 XVIII]
Figure pct00042
(여기서, LG는 이탈기, 특히 할로게노, 예컨대 클로로임)을 할로겐화제로 할로겐화하여 하기 화학식 XIX의 화합물을 생성함으로써 수득되는 일 실시 형태에 따른 것이다:
[화학식 XIX]
Figure pct00043
여기서, LG는 이탈기(특히 방금 정의된 바와 같음)이고, Hal은 할로겐, 특히 클로로이다.
반응은 바람직하게는 브로모숙신이미드와 같은 할로-숙신이미드에 의해 일어나서 바람직하게는 Hal은 브로모이다. 반응은 하나 이상의 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메한, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드 등에서, 바람직하게는 20℃~100℃의 온도 범위에서 일어난다.
그 후 또는 먼저 화학식 XIX의 화합물을 하기 화학식 XX의 메르캅토 화합물:
[화학식 XX]
R6O-C(=O)-CH2-CH2-SH
(여기서, R6은 비치환 또는 치환 알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴, 특히 C1-C6알킬, 예컨대 에틸임)로 치환하여 하기 화학식 XXI의 화합물을 제공할 수 있다:
[화학식 XXI]:
Figure pct00044
여기서, LG는 이탈기이고, R6은 비치환 또는 치환 알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴(특히 방금 정의된 바와 같음)이다.
반응은 바람직하게는 비양성자성 용매, 예를 들어 에스테르, 바람직하게는 환형 에스테르, 예컨대 디옥산에서, 바람직하게는 승온, 예를 들어 30℃ 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서, 3차 아민, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 귀금속, 특히 팔라듐 및 리간드, 예컨대 잔트포스(Xantphos)를 포함하는 귀금속 착물의 존재 하에 일어난다.
추가의 단독의 또는 조합된 실시 형태에서, 그 후 화학식 XXI의 화합물을 알칼리 금속, 특히 리튬, 칼륨 또는 가장 특히는 나트륨의 알콕실레이트, 특히 메톡실레이트 또는 에톡실레이트로 처리하여 하기 화학식 XXII의 화합물을 수득한다:
[화학식 XXII]
Figure pct00045
여기서, Mt는 알칼리 금속, 특히 나트륨이다. 이 반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 알코올, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올(특히 알콕시 기가 알코올의 유기 잔부와 동일하도록 알콕실레이트와 매칭되는 알코올), 및 에테르, 예를 들어 환형 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란의 혼합물에서, 바람직하게는 0 내지 50℃의 범위의 온도에서 일어난다.
화학식 XXII의 화합물을 하기 화학식 XXIII의 화합물:
[화학식 XXIII]
Figure pct00046
과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득한다:
[화학식 III]
Figure pct00047
여기서, LG는 이탈기(특히 화학식 III의 화합물에 대하여 상기에 정의된 바와 같음)이다.
반응은 바람직하게는 귀금속 착물(특히 Pd2(dbba)2로부터 형성됨)의 존재 하에, 리간드, 예컨대 잔트포스 및 3차 질소 염기, 예컨대 디이소프로필아민의 존재 하에, 비양성자성 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어 환형 에테르, 특히 디옥산에서, 바람직하게는 승온, 예를 들어 30℃ 내지 반응 혼합물의 비점의 범위의 온도에서 일어난다.
화학식 XXIII의 화합물은 바람직하게는 하기 화학식 XXIV의 화합물:
[화학식 XXIV]
Figure pct00048
을 강염기의 존재 하에 요오드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
이 반응은 바람직하게는, 용매, 예컨대 비환형 또는 특히 환형 에테르, 바람직하게는 테트라히드로푸란에서, 바람직하게는 낮은 온도, 예를 들어 -80 내지 -5℃의 범위의 온도에서 강염기, 특히 알킬-알칼리 금속, 예컨대 n-부틸리튬, 및 질소 염기, 특히 디-이소프로필아민 또는 디에틸아민의 존재 하에 일어난다.
이것은 하기 화학식 XXV의 화합물:
[화학식 XXV]:
Figure pct00049
을 생성하며, 그 후 이것을 암모니아로 처리하여 화학식 XXIII의 화합물을 수득한다.
그 후 이 반응은 바람직하게는 기체 암모니아 및 불활성 극성 용매, 예컨대 DMSO의 존재 하에, 특히 승온, 바람직하게는 30℃ 내지 반응 혼합물의 비점의 범위의 온도, 예를 들어 85 내지 95℃에서 일어난다.
화학식 XVIII의 화합물로부터의 합성에 대한 바람직한 대안으로서, Hal이 클로로이고 LG가 상기에 정의된 바와 같은 화학식 XIX의 화합물은 바람직하게는 하기 화학식 XXVI의 화합물:
[화학식 XXVI]
Figure pct00050
을 암모니아로 처리하여 Hal이 클로로 클로로인 화학식 XIX의 화합물을 수득함으로써(반응 조건은 바람직하게는 화학식 XXV의 화합물의 반응에 대하여 방금 기술된 바와 같음), 그리고 그 후 상기 화학식 XXI, XXII 및 XXIII의 화합물을 통한 화학식 III의 화합물(각각은 상기에 정의된 바와 같음)로의 추가 반응을 이용함으로써 또한 수득될 수 있다.
추가적이고 가장 바람직한 실시 형태에서, 방금 기술된 화학식 XXVI의 화합물을 암모니아(바람직하게는 수성 매질 및 0 내지 80℃의 범위의 온도에서)와 반응시켜 Hal이 할로, 바람직하게는 클로로인 화학식 XIX의 화합물을 수득하고, 그 후 이것을 화학식 Mt2S(여기서, Mt는 알칼리 금속, 특히 나트륨임)의 (바람직하게는 무수) 알칼리 금속 술피드와 반응시키고, 그 후 화학식 (alk)4NZ(여기서, 각각의 alk는 다른 것과 독립적으로 알킬, 특히 n-알킬, 예컨대 C1-C6-알킬이고, Z는 할로, 특히 클로로 또는 더욱 특히 브로모임)의 4차 암모늄 할로겐화물과 반응시켜 하기 화학식 XXVII의 화합물:
[화학식 XXVII]
Figure pct00051
(여기서, alk는 다른 것과 독립적으로 알킬, 특히 n-알킬, 예컨대 C1-C6-알킬임)을 수득하고, 그 후 이것을, 바람직하게는 요오드화구리(I) 착물, 예컨대 CuI/페난트롤린의 존재 하에, 적절한 용매, 예를 들어 물 또는 알코올 또는 이들의 혼합물에서, 바람직하게는 물 및/또는 메탄올, 에탄올 또는 특히 이소프로판올에서, 바람직하게는 -20 내지 80℃, 예를 들어 0 내지 40℃의 범위의 온도에서, 화학식 XXIII의 화합물(이는 바람직하게는 상기 기술된 바와 같이 제조될 수 있음)과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다.
또 다른 실시 형태에는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 산 공결정, 수화물 또는 기타 용매화물의 제조 방법이 있으며, 상기 방법은 하기 반응식에 따라 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00052
여기서, LG는 이탈기이고, A는 양성자산의 음이온이고, n, m 및 p는 화학식 II의 염이 전기적으로 중성이 되도록, 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
추가 실시 형태에는, 하기 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Figure pct00053
을 (i) 탈보호하거나 또는 (ii) 환원시키고, (i) R1이 2차 아미노 보호기이고, R2가 보호된 아미노 기이고, R3이 수소인 경우, 또는 (ii) R1이 2차 아미노 보호기이고, R2가 아미노이고, R3이 히드록실인 경우, 그리고 필요한 경우, 생성된 하기 화학식 IVa의 화합물:
[화학식 IVa]
Figure pct00054
을 화학식 HnA의 산과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성함으로써 화학식 II의 화합물을 수득하는 방법이 있다.
추가 실시 형태에는 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 있으며, 본 방법은 하기 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
Figure pct00055
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R4는 카르복실(-COOH) 보호기임)을 강염기의 존재 하에 하기 화학식의 L 락티드:
Figure pct00056
와 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
Figure pct00057
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R5는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 시클로알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴임)을 수득하거나; 또는 대안적으로 하기 화학식 VI*의 화합물:
[화학식 VI*]
Figure pct00058
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기임)을 수득하는 단계를 포함한다.
추가 실시 형태에서, 본 방법은 추가로, 하기 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
Figure pct00059
여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R5는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 시클로알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴임)을 히드록실아민, 또는 이의 염으로 환화시키는 단계를 포함하거나; 또는 대안적으로 하기 화학식 VI*의 화합물:
[화학식 VI*]
Figure pct00060
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기임)을 환화시키는 단계를 포함한다(하기 화학식 VII의 화합물을 수득하기 위하여:
[화학식 VII]
Figure pct00061
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기임)).
추가 실시 형태에서, 본 방법은 추가로 하기 단계 중 어느 하나를 포함한다: (a-i) 하기 화학식 VII의 화합물:
[화학식 VII]
Figure pct00062
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기임)을 수소화하여 하기 화학식 VIII의 아미노 화합물:
[화학식 VIII]
Figure pct00063
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기임)을 수득하는 단계; 또는 (a-ii) 상기 화학식 VII의 화합물을 환원 조건 하에 아실화하여 하기 화학식 VIII*의 화합물:
[화학식 VIII*]
Figure pct00064
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노임)을 수득하는 단계.
추가 실시 형태에서, 본 방법은 추가로, 하기 화학식 VII의 화합물:
[화학식 VII]
Figure pct00065
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기임)(이 화합물은 R1이 2차 아미노 보호기이고, R2가 아미노이고, R3이 히드록실인 청구항 2의 화학식 IV의 화합물임)을 하기 화학식 IX의 화합물:
[화학식 IX]
Figure pct00066
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기임)(이 화합물은 R1이 2차 아미노 보호기이고, R2가 아미노이고, R3이 히드록실인 화학식 IV의 화합물임)로 환원시키는 단계; 그 후 트리알킬실란을 사용하여 화학식 IX에 속하는 상응하는 화학식 IV의 화합물에 대한 청구항 2에 따른 환원 단계 (ii)를 사용하여 청구항 1에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 하기 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
Figure pct00067
을 수득하고, 그 후 이를 화학식 HnA(여기서, A는 산 음이온이고, n은 정수임)의 산으로 처리하여 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
추가 실시 형태에서, 본 방법은 하기 화학식 VIII의 아미노 화합물:
[화학식 VIII]
Figure pct00068
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기임)을 아미노 보호기와 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물:
[화학식 X]
Figure pct00069
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기임)을 수득하는 단계를 포함한다.
추가 실시 형태에서, 본 방법은 추가로, 하기 화학식 X의 화합물:
[화학식 X]
Figure pct00070
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기임)을 하기 화학식 XI의 화합물:
[화학식 XI]
Figure pct00071
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기임)로 환원시키고; 화학식 XI의 화합물은 히드록시메틸 기의 히드록시에서 화학식 LG*-X(여기서, LG*는 이것이 결합되는 히드록시와 함께 이탈기 LG2를 형성할 수 있는 친전자성 라디칼이고, X는 할로겐임)의 이탈기 형성제와 반응시켜 하기 화학식 XII의 화합물:
[화학식 XII]
Figure pct00072
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기이고, LG2는 이탈기임)을 수득하고; 그 후 화학식 XII의 화합물을 염기성 조건 하에 환화시켜 하기 화학식 XIII의 화합물:
[화학식 XIII]
Figure pct00073
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기임)을 수득하는 단계를 포함하며; 여기서, 화학식 XIII의 화합물의 화학식 IV의 화합물에 대한 청구항 2의 탈보호 단계 (i)는 산 HnA를 사용하여 수행된다.
추가 실시 형태에서, 본 방법은 추가로, 하기 화학식 VIII*의 화합물:
[화학식 VIII*]
Figure pct00074
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노임)을 키랄 수소화 촉매의 존재 하에 수소화하여 하기 화학식 X*의 화합물:
[화학식 X*]
Figure pct00075
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노 기임)을 수득하고; 화학식 X*의 화합물을 하기 화학식 XI*의 화합물:
[화학식 XI*]
Figure pct00076
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노 기임)로 환원시키고; 화학식 XI*의 화합물은 히드록시메틸 기의 히드록시에서 화학식 LG*-X(여기서, LG*는 이것이 결합되는 히드록시와 함께 이탈기 LG2를 형성할 수 있는 친전자성 라디칼이고, X는 할로겐임)의 이탈기 형성제와 반응시켜 하기 화학식 XII*의 화합물:
[화학식 XII*]
Figure pct00077
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기이고, LG2는 이탈기임)을 수득하고; 화학식 XII*의 화합물을 염기성 조건 하에 환화시켜 하기 화학식 XIII*의 화합물:
[화학식 XIII*]
Figure pct00078
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노 기임)을 수득하는 단계를 포함하며; 여기서, 화학식 XIII*의 화합물의 청구항 2에서의 상응하는 화학식 IV의 화합물에 대한 탈보호/탈아실화 단계 (i)은 산 HnA를 사용하여 수행된다.
또 다른 실시 형태에는 하기 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00079
(여기서, LG는 이탈기임)의 제조가 있으며, 이는 먼저 하기 화학식 XIX의 화합물:
[화학식 XIX]
Figure pct00080
(여기서, LG는 클로로이고, Hal은 클로로임)을 수득하는 단계로서, 하기 화학식 XXVI의 화합물:
[화학식 XXVI]
Figure pct00081
을 암모니아로 처리하여 화학식 XIX의 화합물을 생성함으로써 화학식 XIX의 화합물을 수득하는 단계; 그 후 화학식 XIX의 화합물을 화학식 Mt2S(여기서, Mt는 알칼리 금속임)의 알칼리 금속 술피드와 반응시키고 그 후 화학식 (alk)4NZ(여기서, 각각의 alk는 다른 것과 독립적으로 알킬이고, Z는 할로임)의 4차 암모늄 할로게나이드와 반응시켜 하기 화학식 XXVII의 화합물:
[화학식 XXVII]
Figure pct00082
(여기서, 각각의 alk는 독립적으로 알킬임)을 수득하고, 그 후 이를 하기 화학식 XXIII의 화합물:
[화학식 XXIII]
Figure pct00083
과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
본 방법의 추가 실시 형태에서, Mt 알칼리 금속은 나트륨이다.
또 다른 실시 형태에는 다음이 있다: 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
(i) 하기 화학식 II의 염 화합물:
[화학식 II]:
Figure pct00084
(여기서, A는 양성자산의 음이온이고, n, m 및 p는 화학식 II의 염이 전기적으로 중성이 되도록 1, 2 및 3으로부터 선택됨); (ii) 하기 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
Figure pct00085
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R5는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 시클로알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴임);
(iii) 하기 화학식 VI*의 화합물:
[화학식 VI*]
Figure pct00086
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기임); (iv) 하기 화학식 VII의 화합물:
[화학식 VII]
Figure pct00087
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기임); (v) 하기 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
Figure pct00088
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기임); (vi) 화학식 IX의 화합물:
[화학식 IX]
Figure pct00089
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기임); (vii) 하기 화학식 VIII*의 화합물:
[화학식 VIII*]
Figure pct00090
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노임); (viii) 하기 화학식 X*의 화합물:
[화학식 X*]
Figure pct00091
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노임); (ix) 하기 화학식 XI*의 화합물:
[화학식 XI*]
Figure pct00092
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노임); (x) 하기 화학식 XII*의 화합물:
[화학식 XII*]
Figure pct00093
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노 기이고, LG2는 이탈기임); (xi) 하기 화학식 XIII*의 화합물:
[화학식 XIII*]
Figure pct00094
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노 기임); (xii) 하기 화학식 X의 화합물:
[화학식 X]
Figure pct00095
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기임); (xiii) 하기 화학식 XI의 화합물:
[화학식 XI]
Figure pct00096
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기임); (xiv) 하기 화학식 XII의 화합물:
[화학식 XII]
Figure pct00097
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기이고, LG2는 이탈기임); 및 (xv) 하기 화학식 XIII의 화합물:
[화학식 XIII]
Figure pct00098
(여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기임); 또는 이의 염.
추가 실시 형태에서, A는 Cl이다.
추가 실시 형태에서, R1은 tert-부톡시카르보닐이다.
실시예
하기 실시예는 본원에 정의된 범주를 제한하지 않고서 본 발명을 예시하는 역할을 한다. 사용된 약어: Ac(아세테이트); AcOH(아세트산); Ac2O(아세트산 무수물); Boc(tert-부톡시카르보닐); Boc2O(디-tert-부틸 디카르보네이트); 염수(실온에서 포화된 염화나트륨 용액); n-Bu4NBr(테트라-(n-부틸)암모늄 브로마이드); n-BuLi(n-부틸리튬); calcd(이론치); DCM(디클로로메탄); DIBAL-H(디이소부틸알루미늄히드라이드); DIPEA(디(이소프로필)에틸아민); DMAc(디메틸 아세트아미드); DMSO(디메틸 술폭시드); DMSO-d6(과중수소화 디메틸 술폭시드); eq 또는 equiv. (당량); Et(에틸); EtOAc(에틸 아세테이트); HRMS(고해상도 질량 분석법); hrs.(시간); IPA(이소프로필아민); It((반응 혼합물의) 내부 온도); LOQ(정량 한계); MCC(미정질 셀룰로오스); Me(메틸); MeOH(메탄올); MTBE(메틸 3차-부틸 에테르); NMR(핵 자기 공명); iPrOH(이소프로판폴); iPr2NH(디이소프로필 아민); Rt 또는 RT(실온(약 20 내지 25℃)); TBAB(테트라-(n-부틸)암모늄브로마이드); Tf-OH(트리플산); THF(테트라히드로푸란); TsCl(토실클로라이드); 트리플산(트리플루오로메탄 술폰산); 및 잔트포스(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐).
실험 절차: 3개의 기본 절차(실시예 1 = 경로 B; 실시예 2 = 경로 C; 및 실시예 3 = 경로 D에 상응함)가 하기 반응 개요 반응식에 약술되어 있다:
실시예 1
경로 B
Figure pct00099
질소 분위기 하에 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크 A에 디이소프로필아민 (9.44 g, 93.3 mmol, 1.2 당량) 및 THF (200 mL)를 충전시켰다. 상기 용액을 IT = -20℃까지 냉각시키고, 헥산 중 2.4 M n-BuLi (38.9 mL, 1.2 당량)을 30분 동안 적가하였다. 반응물을 -20℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 -70℃까지 냉각시켰다. THF (20 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (Jinan Welt Chem. Co., Ltd., 중국 지난 소재) (20.0 g, 77.7 mmol, 1.0 당량)의 용액을 IT = -70℃~-60℃를 유지하면서 30분 동안 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 30분 동안 교반시키고, 담황색 용액을 수득하였다.
질소 분위기 하에 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크 B에 L-락티드 (13.4 g, 93.3 mmol, 1.2 당량) 및 THF (120 mL)를 충전시켰다. 용액을 IT = -70℃까지 냉각시켰다. IT = -70℃~-60℃를 유지하면서 플라스크 A 내의 용액을 캐뉼라를 통하여 30분 동안 플라스크 B로 서서히 옮겼다. 반응물을 -70℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 용액은 IT = 0℃~5℃를 유지하면서 캐뉼라를 통해 30분 동안 3% HCl (300 mL)이 포함된 플라스크 C로 옮겼다. 상기 혼합물을 EtOAc (400 mL×2)로 추출하고, 20 중량% 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조상태까지 농축시켜 B3을 담황색 오일로서 제공하고 (36.0 g, 71 중량%, 81%의 분석 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.42 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.71 - 3.49 (m, 2H), 3.39 - 3.24 (m, 2H), 2.81 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.24 - 1.81 (m, 4H), 1.44 (s, 15H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 b
Figure pct00100
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 다음을 첨가하였다: 상기 황색 오일 (15.0 g, 71 중량%, 26.5 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (9.3 g, 132.6 mmol, 5.0 당량), 아세트산나트륨 (10.9 g,132.6 mmol, 5.0 당량) 및 메탄올 (150 mL). 상기 혼합물을 20~25℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액을 MCC를 통하여 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH (20 mL×2)로 세척하였다. 여과액을 대략 60 mL까지 농축시키고, 그 후 물 (60 mL)을 15분 동안 적가하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 상기 현탁액을 하룻밤 교반시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 MeOH (5 mL)와 물 (25 mL)의 혼합물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 B4를 백색 고체로서 제공하였다 (4.9 g, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.45 (s, 1H), 5.33 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H).
단계 c
Figure pct00101
질소 분위기 하에 임펠러 교반기를 갖춘 1 L 반응기에 라니-Ni (5 g) 및 MeOH (250 mL), 이어서 tert-부틸 (S)-4-(히드록시이미노)-3-메틸-1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 B4 (25.0 g, 83.80 mmol)를 첨가하였다. 반응기를 질소로 3회, 그리고 그 후 수소로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 20 bar의 수소 압력 하에 IT=80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 미정질 셀룰로오스를 통하여 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH (10 ml)로 세척하였다. 여과액을 건조상태까지 농축시켜 백색 고체 (23.0 g)를 제공하였다. EtOAc (220 mL)를 상기 고체에 첨가하고, 생성된 현탁액을 가열 환류시키고 (JT = 100℃), n-헵탄 (550 mL)을 일부씩 첨가하였다. 생성된 투명 용액을 2시간 동안 실온까지 냉각시키고, 하룻밤 정치하여 B5를 무색 결정질 생성물로서 제공하였다 (16.7 g, 시스/트랜스>99/1, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.75 - 4.64 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 3H), 1.92 - 1.61 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 d
Figure pct00102
질소 분위기 하에 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 (3S,4S)-4-아미노-3-메틸-1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 B5 (6.0 g, 21.1 mmol) 및 THF (200 mL)로 충전시켰다. 상기 용액을 IT = -78℃까지 냉각시키고, 1.0 M DIBAL (42.2 mL, 42.2 mmol, 2.0 당량)을 30분 동안 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. IT = -78℃~-60℃를 유지하면서 포화 수성 Na,K-타르트레이트 용액 (150 mL) 을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 2개의 투명 상이 수득될 때까지 (대략 1.5시간) 상기 혼합물을 20~25℃에서 격렬하게 교반시키고, EtOAc (200 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 20 중량% 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 B6을 점성 오일로서 제공하고 (6.1 g, 64 중량%, 65%의 분석 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.06 (s, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 3.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.54 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 e
Figure pct00103
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 6.0 g의 상기 점성 오일 및 아세토니트릴 (150 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 빙수조에서 냉각시키고, 트리에틸실란 (7.4 g, 63.3 mmol), 트리플산 (9.5 g, 63.3 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 그 후 반응물을 90℃ 오일조에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응물을 20~25℃까지 냉각시키고, 분리 깔때기에 붓고, n-헵탄 (100 mL×2)으로 세척하였다. 아세토니트릴 층을 분리하고, 건조상태까지 농축시켜 무색 오일을 제공하고, 이를 EtOAc (150 mL)에서 희석시켰다. 이소프로판올 중 6 N HCl (30 mL)을 교반하면서 적가하였으며, 백색 고체가 침전되었다. MTBE (150 mL)를 첨가하고, 백색 현탁액을 2시간 동안 교반시키고 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc (50 mL x 2)로 세척하여 백색 고체를 제공하고, 이를 MeOH (6.0 mL)에 용해시키고, EtOAc (18 mL)를 교반하면서 적가하였다. 생성된 백색 현탁액을 여과시키고, EtOAc (10 mL x 2)로 세척하여 B7을 백색 고체로서 제공하였다 (2.5 g, 81 중량%, 2단계에 걸쳐 39%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.37 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.42 (br s, 3H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.72 (ABq, J = 9.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.99 - 2.74 (m, 2H), 2.07 - 1.63 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 f
Figure pct00104
10 mL 슈렝크(Schlenk) 튜브에 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민 Y7a (0.1 g, 0.347 mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디히드로클로라이드 B7 (0.1 g, 0.416 mmol, 1.2 당량), DMAc (0.6 mL) 및 36 중량%의 수성 K2CO3 (0.66 g, 1.735 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃ 오일조에서 16시간 동안 교반시키고, 20~25℃까지 냉각시켰다. 20 중량% 염수 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL×2)로 추출하였다. 합한 추출물을 20 중량% 염수 (10 mL×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조상태까지 농축시켜 B8을 황색 고체로서 제공하였다 (121 mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.13 (s, 2H), 5.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 2
경로 C
Figure pct00105
질소 분위기 하에 1 L 3구 둥근 바닥 플라스크 A를 디이소프로필아민 (10.2 g, 100.8 mmol) 및 THF (200 mL) 로 충전시켰다. 상기 용액을 IT = -20℃까지 냉각시키고, 헥산 중 2.5 M n-BuLi (37.3 mL, 93.3 mmol)를 30분 동안 적가하였다. 반응물을 -20℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 -70℃까지 냉각시켰다. IT = -70℃~-60℃를 유지하면서 THF (30 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (20.0 g, 77.7 mmol)의 용액을 30분 동안 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시키고, 담황색 용액을 수득하였다. IT = -70℃~-60℃를 유지하면서 THF (50 mL) 중 L-락티드 (13.4 g, 93.3 mmol, 1.2 당량)의 용액을 30분 동안 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시시켰다.
질소 분위기 하에 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크 B를 디이소프로필아민 (9.2 g, 90.9 mmol) 및 THF (180 mL)로 충전시켰다. 상기 용액을 IT = -20℃까지 냉각시키고, 헥산 중 2.5 M n-BuLi (33.6 mL, 84.0 mmol)를 30분 동안 적가하였다. 반응물을 -20℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 -70℃까지 냉각시켰다. IT = -70℃~-60℃를 유지하면서 THF (27 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (18.0 g, 70.0 mmol)의 용액을 30분 동안 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시시켰다.
IT = -70℃~-60℃를 유지하면서 캐뉼라를 통해 30분 동안 플라스크 B 내의 용액을 플라스크 A로 서서히 옮겼다. 반응물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응물을 1시간에 걸쳐 -10℃까지 점진적으로 가온하고, -10℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 용액은 IT = 0℃~5℃를 유지하면서 캐뉼라를 통해 30분 동안 3% HCl (500 mL)이 포함된 플라스크 C로 옮겼다. 상기 혼합물을 EtOAc (300 mL×2)로 추출하고, 20 중량% 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조상태까지 농축시켜 무색 오일을 제공하였으며, 이는 하룻밤 정치시 점진적으로 고형화되었다. 상기 고체를 n-헵탄/EtOAc로부터 재결정화하여 C3을 백색 고체로서 제공하였다 (24.0 g, 57%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.83 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 4H), 1.90 - 1.72 (m, 4H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H).
단계 b
Figure pct00106
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (S)-3-메틸-1,4-디옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 C3 (26.5 g, 93.5 mmol, 1.0 당량), 히드록실아민 히드로클로라이드 (7.8 g, 112.2 mmol, 1.2 당량), 아세트산나트륨 (9.2 g, 112.2 mmol, 1.2 당량) 및 메탄올 (200 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20~25℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, 생성된 고체를 EtOAc (300 mL)에서 희석시키고, 물 (200 mL) 및 20 중량% 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켜 C4를 백색 고체로서 제공하였다 (27.9 g, 99%, 부분적으로 라세미화됨). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.45 (s, 1H), 5.33 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H).
단계 c
Figure pct00107
그 후, 질소 분위기 하에 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸-4-(히드록시이미노)-3-메틸-1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 C4 (27.9 g, 93.5 mol), 톨루엔 (150 mL), 아세트산 무수물 (29.1 g, 280.6 mmol), 아세트산 (16.8 g, 280.6 mmol) 및 철 (10.4 g, 187.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃ 오일조에서 4시간 동안 격렬하게 교반시키고, 실온까지 냉각시켰다. 상기 현탁액을 미정질 셀룰로오스를 통하여 여과시켜 고체 잔사를 제거하고, 그 후 이를 EtOAc (150 mL×2)로 세척하였다. 합한 여과액을 빙수조에서 냉각시키고, 5 중량% NaHCO3 (300 mL) 및 20 중량% 염수 (300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/n-헵탄 = 1/1~3/1, v/v)에 의해 정제하고, EtOAc/n-헵탄으로부터의 재결정화에 의해 추가로 정제하여 C5를 백색 침상 결정으로 제공하였다 (16.7 g, 55%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.43 (s, 1H), 4.10 - 3.78 (m, 2H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 d
Figure pct00108
질소 분위기 하에 바이알에 [Rh(NBD)2]BF4 (2.0 mg, 0.005 mmol), 리간드 L* (Johnson Matthey & Brandenberger AG, 스위스 취리히 소재) (3.3 mg, 0.005 mmol) 및 DCM (1 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반시킨 후 용매를 제거하여 황색 고체를 제공하였다. 질소 분위기 하에 바이알에 tert-부틸 4-아세트아미도-3-메틸-1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 C5 (86 mg, 0.27 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올　(TFE) (2.7 mL)을 첨가하였다. 상기 바이알을 수소화 반응기에 넣었다. 반응기를 질소로 3회, 그리고 그 후 수소로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 30 bar의 수소 압력 하에 IT=50℃에서 16시간 동안 교반시켰다 반응물을 20~25℃까지 냉각시키고, 짧은 실리카 패드를 통해 여과시키고, 건조상태까지 농축시켜 C6을 백색 고체로서 제공하였다 (86 mg, 100 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.33 (br d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.22 - 3.02 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.64 - 1.50 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 e
Figure pct00109
질소 분위기 하에 10 mL 슈렝크 플라스크에 tert-부틸 (3S,4S)-4-아세트아미도-3-메틸-1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 C6 (300 mg, 0.919 mmol) 및 THF (3.0 mL)를 첨가하였다 . 플라스크를 빙수조에서 냉각시켰다. THF 중 2.0 M LiBH4 (0.7 mL)를 적가하고, 반응물을 20~25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 빙수조에서 냉각시키고, 5 중량% NaHCO3 (1.0 mL)를 적가함으로써 켄칭하였다. 상기 혼합물을 분리하고, 수층을 EtOAc (10 mL×3)로 추출하였다. 합한 추출물을 20 중량% 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/n-헵탄 = 1/1~1/3, v/v)에 의해 정제하여 C7을 무색 점성 오일로서 제공하였다 (258 mg, 85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.48 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.23 (br s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.75 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Figure pct00110
질소 분위기 하에 25 mL 슈렝크 튜브에 NaOH (94 mg, 2.35 mmol) 및 물 (5.0 mL)을 첨가하였다. 상기 튜브를 빙수조에서 냉각시키고, DCM (5.0 mL) 중 tert-부틸 4-((1S,2S)-1-아세트아미도-2-히드록시프로필)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 C7 (650 mg, 1.97 mmol) 및 TsCl (450 mg, 2.36 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 후 상기 혼합물을 20~25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. n-Bu4NBr (65 mg, 0.202 mmol), 이어서 물 (2.0 mL) 중 NaOH (94 mg, 2.35 mmol)를 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물을 20~25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 유기 층을 분리하고, 20 중량% 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조상태까지 증발시켜 C9를 백색 고체로서 제공하였다 (500 mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.82 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.55 (ABq, J = 8.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.11 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.57 - 1.40 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
단계 f
Figure pct00111
10 mL 밀봉 튜브에 tert-부틸 (3S,4S)-4-아세트아미도-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 C9 (25 mg, 0.077 mmol) 및 6 N 수성 HCl (1.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 110℃ 오일조에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응물을 20~25℃까지 냉각시키고, 건조상태까지 농축시켜 C10을 백색 고체로서 제공하였다 (17.0 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.37 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.42 (br s, 3H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.72 (ABq, J = 9.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.99 - 2.74 (m, 2H), 2.07 - 1.63 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 g
Figure pct00112
10 mL 슈렝크 튜브에 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민 Y10a (0.1 g, 0.347 mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디히드로클로라이드 C10 (0.1 g, 0.416 mmol, 1.2 당량), DMAc (0.6 mL) 및 36 중량%의 수성 K2CO3 (0.66 g, 1.735 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃ 오일조에서 16시간 동안 교반시키고, 20~25℃까지 냉각시켰다. 20 중량% 염수 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL×2)로 추출하였다. 합한 추출물을 20 중량% 염수 (10 mL×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조상태까지 농축시켜 C11을 황색 고체로서 제공하였다 (121 mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.13 (s, 2H), 5.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 3
경로 D
Figure pct00113
단계 a:
Figure pct00114
질소 분위기 하에 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크 A에 디이소프로필아민 (9.44 g, 93.3 mmol, 1.2 당량) 및 THF (200 mL)를 충전시켰다. 상기 용액을 IT = -20℃까지 냉각시키고, 헥산 중 2.4 M n-BuLi (38.9 mL, 1.2 당량)를 30분 동안 적가하였다. 반응물을 -20℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 -70℃까지 냉각시켰다. IT = -70℃~-60℃를 유지하면서 THF (20 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (D1) (20.0 g, 77.7 mmol, 1.0 당량)의 용액을 30분 동안 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 30분 동안 교반시키고, 담황색 용액을 수득하였다.
질소 분위기 하에 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크 B에 L-락티드 (13.4 g, 93.3 mmol, 1.2 당량) 및 THF (120 mL)를 충전시켰다. 용액을 IT = -70℃까지 냉각시켰다. IT = -70℃~-60℃를 유지하면서 플라스크 A 내의 용액을 캐뉼라를 통하여 30분 동안 플라스크 B로 서서히 옮겼다. 반응물을 -70℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 용액은 IT = 0℃~5℃를 유지하면서 캐뉼라를 통해 30분 동안 3% HCl (300 mL)이 포함된 플라스크 C로 옮겼다. 상기 혼합물을 EtOAc (400 mL×2)로 추출하고, 20 중량% 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조상태까지 농축시켜 D3을 담황색 오일로서 제공하고 (36.0 g, 71 중량%, 81%의 분석 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.42 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.71 - 3.49 (m, 2H), 3.39 - 3.24 (m, 2H), 2.81 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.24 - 1.81 (m, 4H), 1.44 (s, 15H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 b
Figure pct00115
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 상기 황색 오일 (15.0 g, 71 중량%, 26.5 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (9.3 g, 132.6 mmol, 5.0 당량), 아세트산나트륨 (10.9 g,132.6 mmol, 5.0 당량) 및 메탄올 (150 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20~25℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액을 MCC를 통하여 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH (20 mL×2)로 세척하였다. 여과액을 대략 60 mL까지 농축시키고, 그 후 물 (60 mL)을 15분 동안 적가하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 상기 현탁액을 하룻밤 교반시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 MeOH (5 mL)와 물 (25 mL)의 혼합물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 D4를 백색 고체로서 제공하였다 (4.9 g, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.45 (s, 1H), 5.33 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H).
단계 c
Figure pct00116
질소 분위기 하에 임펠러 교반기를 갖춘 1 L 반응기에 라니-Ni (5 g) 및 MeOH (250 mL), 이어서 tert-부틸 (S)-4-(히드록시이미노)-3-메틸-1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 D4 (25.0 g, 83.80 mmol)를 첨가하였다. 반응기를 질소로 3회, 그리고 그 후 수소로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 20 bar의 수소 압력 하에 IT=80℃에서 16시간 동안 교반시켰다 반응 혼합물을 미정질 셀룰로오스를 통하여 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH (10 ml)로 세척하였다. 여과액을 건조상태까지 농축시켜 백색 고체 (23.0 g)를 제공하였다. EtOAc (220 mL)를 상기 고체에 첨가하고, 생성된 현탁액을 가열 환류시키고 (IT = 100℃), n-헵탄 (550 mL)을 일부씩 첨가하였다. 생성된 투명 용액을 2시간 동안 실온까지 냉각시키고, 하룻밤 정치하여 D5를 무색 결정으로서 제공하였다 (16.7 g, 시스/트랜스>99/1, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.75 - 4.64 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 3H), 1.92 - 1.61 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 d
Figure pct00117
10 mL 슈렝크 튜브에 tert-부틸 (3S,4S)-4-아미노-3-메틸-1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 D5 (100 mg, 0.352 mmol) 및 DCM (5.0 mL)을 첨가하였다. 상기 튜브를 빙수조에서 냉각시켰다. 디이소프로필아민 (182 mg, 1.41 mmol), 이어서 Boc2O (230 mg, 1.05 mmol)를 적가하였다. 그 후 반응물을 20~25℃에서 44시간 동안 교반시켰다. 유기 층을 분리하고, 20 중량% 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조상태까지 증발시켜 D6을 무색 오일로서 제공하였으며 (95 mg, 70%), 이는 정치시 점진적으로 고형화되었다. HRMS　m/z: C19H33N2O6의 이론치: [M+H]+ 385.2333, 실측치: 385.2334.
단계 e
Figure pct00118
질소 분위기 하에 10 mL 슈렝크 플라스크에 tert-부틸 (3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 D6 (126 mg, 0.335 mmol) 및 THF (3.0 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 빙수조에서 냉각시켰다. THF 중 2.0 M LiBH4 (0.25 mL)를 적가하고, 반응물을 20~25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 빙수조에서 냉각시키고, 5 중량% NaHCO3 (1.0 mL)를 적가함으로써 켄칭하였다. 상기 혼합물을 분리하고, 수층을 EtOAc (10 mL×3)로 추출하였다. 합한 추출물을 20 중량% 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조상태까지 증발시켜 D7을 무색 점성 오일로서 제공하였다 (91 mg, 70%). HRMS　m/z: C19H37N2O6의 이론치: [M+H]+ 389.2646, 실측치: 389.2628.
단계 f
Figure pct00119
질소 분위기 하에 25 mL 슈렝크 튜브에 NaOH (14 mg, 0.34 mmol) 및 물 (2.0 mL)을 첨가하였다. 상기 튜브를 빙수조에서 냉각시키고, DCM (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-((1S,2S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 D7 (110 mg, 0.283 mmol) 및 TsCl (65 mg, 0.34 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 후 상기 혼합물을 20~25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. n-Bu4NBr (9.1 mg, 0.028 mmol), 이어서 물 (1.0 mL) 중 NaOH (14 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물을 20~25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 유기 층을 분리하고, 20 중량% 염수 (2 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조상태까지 증발시켜 D9를 무색 오일로서 제공하였다 (45 mg, 43%). HRMS　m/z: C19H35N2O5의 이론치: [M+H]+ 371.2540, 실측치: 371.2533.
단계 g
Figure pct00120
10 mL 슈렝크 튜브에 tert-부틸 (3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 D9 (100 mg, 0.27 mmol), 이소프로판올 중 6 N HCl (1.0 mL) 및 메탄올 (3.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 20~25℃에서 16시간 동안 교반시키고, 건조상태까지 농축시켜 D10을 백색 고체로서 제공하였다 (59 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.37 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.42 (br s, 3H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.72 (ABq, J = 9.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.99 - 2.74 (m, 2H), 2.07 - 1.63 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 h
Figure pct00121
10 mL 슈렝크 튜브에 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민 Y10a (0.1 g, 0.347 mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디히드로클로라이드 D10 (0.1 g, 0.416 mmol, 1.2 당량), DMAc (0.6 mL) 및 36 중량%의 수성 K2CO3 (0.66 g, 1.735 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃ 오일조에서 16시간 동안 교반시키고, 20~25℃까지 냉각시켰다. 20 중량% 염수 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL×2)로 추출하였다. 합한 추출물을 20 중량% 염수 (10 mL×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조상태까지 농축시켜 D11을 황색 고체로서 제공하였다 (121 mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.13 (s, 2H), 5.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 4
(3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민)
화합물 Y7a = Y10a (상기에 언급됨) (3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민)을 다음과 같이 수득하였다:
Figure pct00122
단계 a
Figure pct00123
2,3,5-트리클로로피라진 (70.50 g, 384.36 mmol, 1 당량) 및 암모니아 용액 (25 중량%, 364.00 g, 400 mL, 2.68 mol, 6.14 당량)을 1 L 밀봉 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 24시간 동안 교반시키고, 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 30℃까지 냉각시키고, 여과시켜 갈색 필터 케이크를 제공하였다. 갈색 필터 케이크를 아세톤 (50 mL)에 용해시키고, 여과시켰다. 여과액에 석유 에테르 (300 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 4시간 동안 교반시키고, 여과시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 석유 에테르와 아세톤의 조합된 용매 (10/1, 200 mL)에 슬러리화하고, 여과시켜 생성물 Y7d (51.00 g, 307.91 mmol, 80%의 수율)을 연한 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.63 (s, 1H). 이러한 (또한 일반화된) 방법의 장점은 Y7d를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피가 필요하지 않다는 것이다.
단계 b
Figure pct00124
200 mL의 둥근 바닥 플라스크에 Na2S (10.816 g, 44 중량%(결정성 물을 함유), 60.978 mmol) 및 톨루엔 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시키고, 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)으로 물을 제거하였다 (약 5~6 mL의 물을 증류 제거함). 냉각 후, 혼합물을 농축 건조시켰다.
상기 둥근 바닥 플라스크에 Y7d (5.000 g, 30.489 mmol) 및 2-메틸부탄-2-올 (50 mL)을 첨가하고, 반응물을 가열 환류시키고, 36시간 동안 교반시켰다. 25℃까지 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시켰다. 여과액의 용매를 n-헵탄 (5 V*3, Y7d를 기반으로 함)으로 교환하고, 최종적으로 1V 잔사까지 농축시켰다. THF (25 mL)를 25℃에서 잔사에 채우고, 교반시켰다. 현탁액을 여과시키고, THF/n-헵탄 (5 mL/5 mL)으로 세척하여 갈색 고체 (6.200 g)를 제공하였다.
또 다른 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 상기 갈색 고체 (6.200 g), 10% 염수 (25 mL), Me-THF (30 mL) 및 n-Bu4NBr (9.829 g, 30.489 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고, 상들을 분리하였다. 유기 상을 20% 염수 (25 mL)로 세척하고, 용매를 이소-프로판올 (5 V *3회, Y7d을 기반으로 함)로 교환하여 Y7c (27.000g, HPLC 면적에 의하면 99.2%의 순도, 58.08%의 분석 수율)의 이소-프로판올 용액을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.88 (s, 1H), 2.97 - 2.92 (m, 14H), 1.38 - 1.31 (m, 14H), 1.13 - 1.04 (m, 14H), 0.73 - 0.69 (t, 21H). n-Bu4NBr (또는 다른 상응하는 tert-알킬아미노할로게나이드)의 사용의 장점은 더 쉬운 워크업(workup) 및 정제이다.
단계 c
Figure pct00125
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 Y7c (4.7g, 23.27 중량%, IPA 용액, 2.723 mmol, 1.0 당량), Y7b (1.052 g, 4.085 mmol, 1.5 당량), 1,10-페난트롤린 (0.05 g, 0.272 mmol) 및 물 (8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 가스로 3회 퍼지하고, CuI (0.026 g, 0.136 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 65℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반시키고, 반응을 완료하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 여과시키고, 필터 케이크를 물 (4 mL*3)로 세척하였다. 필터 케이크를 MTBE (6 mL)에서 30분 동안 슬러리화하고, 여과시켰다. 필터 케이크를 MTBE (6 mL)로 세척하고 건조시켜 실시예 2의 단계 g) 및 실시예 3의 단계 h)에서 언급된 화학식 Y10a의 화합물인 Y7a = Z17a (565 mg, 72%의 수율)를 얻었다. 반응은 Y7b와 Y7c의 커플링을 위해 팔라듐 촉매 대신 구리를 사용하여 초래할 수 있다.
실시예 5
(3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민)
대안적으로 화학식 Z17a의 화합물 = Y10a를 하기 반응식에 따라 제조한다:
Figure pct00126
Figure pct00127
3구 둥근 병 플라스크에 Y7d (200 mg, 1.22 mmol, 1 당량), 디옥산 (4 mL)을 첨가하였다. 용액을 배기하고, 질소 가스로 3회 퍼지하였다. 잔트포스 (14mg, 0.024 mmol, 0.02 당량), PdCl2(dppf) (8.9 mg, 0.012 mmol, 0.1 당량), 및 DIPEA (0.32 g, 2.44 mmol, 2.0 당량)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 85℃까지 하룻밤 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출제/에틸 아세테이트/헵탄 = 1/1)에 의해 정제하여 Z17d (259 mg, 0.99 mmol, 81%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.83 (s, 1H), 4.88 (bs, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 9.2 Hz, 2H).
Figure pct00128
THF (70 L) 중 Z17d (8.0 kg, 분석: 95%, 30.68 mol)의 용액에 EtONa (776 g의 Na 및 13.6 L의 EtOH로부터 제조함)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 혼합물을 회전 증발에 의해 습윤 황색 고체가 되도록 농축시키고, 잔사를 DCM (40 L)에 현탁시켰다. 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 교반시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 여과액이 무색이 될 때까지 케이크를 DCM (약 15 L)으로 세척하였다 (PSC-2). 그 후 고체를 진공 하에 건조시켜 Z17c (6.93 kg, qNMR 72%, 수율: 88%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ = 7.37 (s, 1H).
Figure pct00129
1,4-디옥산 (72 L) 중　Z17c (6.95 kg, 분석: 72%, 27.23 mol)의 혼합물에　잔트포스 (233 g, 411 mmol, 0.015 당량), Pd2(dba)3 (186 g, 206 mmol, 0.0075 당량),　Z17b (7.13 kg, 28.02 mol) 및　DIPEA (7.02 kg, 54.46mol)를 첨가하였다. 시스템을 배기하고, 질소 가스로 3회 퍼지하였다. N2 하에 65℃에서 16시간 동안 혼합물을 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (50 L)을 첨가하고, 여과시켰다. 케이크를 EA (25 L)로 세척하였다. 여과액을 EA (4 x 20 L)로 추출하였다. 유기 상을 진공에서 농축하여 조 생성물을 제공하고, 이를 상기 케이크와 합하였다. 그 후 DCM (60 L)을 상기 조 생성물에 첨가하고, 25~30℃에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 여과시켰다. 필터 케이크를 CH2Cl2 (30 L)로 4시간 동안 슬러리화하고, 여과시켰다. 필터 케이크를 CH2Cl2 (30 L)에 16시간 동안 슬러리화하고, 여과시켰다. 그 후 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 Z17a (9.1 kg, 84 %)를 연한 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ = 7.89 (s, 1H), 7.7 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (bs, 2H), 6.40 (bs, 2H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H)
실시예 6
(3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민)
대안적으로 화학식 Z17a의 화합물 = Y10a를 하기 반응식에 따라 제조한다:
Figure pct00130
상세하게는, 화합물 Z17a의 합성을 다음과 같이 수행하였다:
단계 a
Figure pct00131
질소 분위기 하에，n-BuLi (2.5 M, 7.6 L)를 THF (15 L) 중 3-클로로-2-플루오로피리딘 (2 kg)의 용액에 적가하였다(-78℃에서). 그 후, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, THF (6 L) 중 I2 (4.82 kg)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 그 후 포화 Na2SO3 (10 L)으로 켄칭하고, 20~25℃까지 가온하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 EA (2 x 10 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 Na2SO3 (2 x 8 L), 염수 (8 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH (4 L)에 슬러리화하고, 여과시키고, 건조시켜 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘 1c (2.2 kg, 수율: 68%)를 제공하였다.
단계 b
Figure pct00132
DMSO (48 L) 중 화합물 1c (8 kg)의 용액 내로 NH3 (가스)을 80℃에서 하룻밤 통과시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (140 L)에 첨가하였다. 고체를 수집하고, 물 (25 L)로 세척하고, 건조시켜 Z17b (6.91 kg, 수율: 87%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 (s, J = 6.8 Hz, 1H), 5.09 (bs, 2H).
단계 c
Figure pct00133
DCM (15 L) 중 2-아미노-6-클로로-피라진 1a (1 kg, 7.69 mol)의 용액을 가열 환류시키고, 이것에 NBS (417 g)를 1시간 동안 일부씩 채웠다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (3 L) 및 염수 (3 L)로 세척하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 Z17f (3-브로모-6-클로로피라진-2-아민) (180 g, 11%의 수율)를 제공하였다.
단계 d
Figure pct00134
1,4-디옥산 (40 L) 중 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민 Z17f (6.0 kg, 28.78 mol)의 용액에 Pd(OAc)2 (64.56 g, 287.6 mmol), 잔트포스 (333 g, 575.6 mmol), 및 DIPEA (7.44 kg, 57.56 mol)를 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 질소로 추가 30분 퍼지한 후, 메틸 3-메르캅토프로파노에이트 (3.81 kg, 31.70 mol)를 첨가하였으며, 이는 주황색 혼합물의 흑화로 이어졌다. 혼합물을 90℃까지 가열하였다. HPLC는 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. 혼합물을 대략 실온까지 냉각시키고, 그 후 EtOAc (40 L)로 희석시켰다. 교반하면서 30분 동안 에이징한 후, 전체 혼합물을 여과시키고, 고체를 EtOAc (3 x 15L)로 세척하였다. 합한 주황색 여과액을 건조상태까지 농축시키고, 고체 잔사를 DCM (45 L)에 현탁시켰다. 혼합물을 35~40℃까지 가열하고, 모든 고체가 용해될 때까지 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 n-헵탄 (45 L)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 15~20℃까지 냉각시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 고체를 차가운 1:1 DCM/헵탄 (25 L), 그 후 헵탄 (25 L)으로 세척하였다 (PSC-2). 고체를 주말에 걸쳐 건조시켜 Z17d (5.32 kg, 수율: 75%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.83 (s, 1H), 4.88 (bs, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 9.2 Hz, 2H).
단계 e
Figure pct00135
THF (70 L) 중 Z17d (8.0 kg, 분석: 95%, 30.68 mol)의 용액에 EtONa (776 g의 Na 및 13.6 L의 EtOH로부터 제조함)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 혼합물을 회전 증발에 의해 습윤 황색 고체가 되도록 농축시키고, 잔사를 DCM (40 L)에 현탁시켰다. 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 교반시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 여과액이 무색이 될 때까지 케이크를 DCM (약 15 L)으로 세척하였다 (PSC-2). 그 후 고체를 진공 하에 건조시켜 Z17c (6.93 kg, qNMR 72%, 수율: 88%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ = 7.37 (s, 1H).
단계 f
Figure pct00136
1,4-디옥산 (72 L) 중　Z17c (6.95 kg, 분석: 72%, 27.23 mol)의 혼합물에　잔트포스 (233 g, 411 mmol, 0.015 당량), Pd2(dba)3 (186 g, 206 mmol, 0.0075 당량),　Z17b (7.13 kg, 28.02 mol) 및　DIPEA (7.02 kg, 54.46 mol)를 첨가하였다. 시스템을 배기하고, 질소 가스로 3회 퍼지하였다. N2 하에 65℃에서 16시간 동안 혼합물을 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (50 L)을 첨가하고, 여과시켰다. 케이크를 EA (25 L)로 세척하였다. 여과액을 EA (4 x 20 L)로 추출하였다. 유기 상을 진공에서 농축하여 조 생성물을 제공하고, 이를 상기 케이크와 합하였다. 그 후 DCM (60 L)을 상기 조 생성물에 첨가하고, 25~30℃에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 여과시켰다. 필터 케이크를 CH2Cl2 (30 L)로 4시간 동안 슬러리화하고, 여과시켰다. 필터 케이크를 CH2Cl2 (30 L)에 16시간 동안 슬러리화하고, 여과시켰다. 그 후 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 Z17a (3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민; 9.1 kg, 84%)를 연한 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.89 (s, 1H), 7.7 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (bs, 2H), 6.40 (bs, 2H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 산 공결정, 수화물 또는 기타 용매화물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기 반응식에 따라 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00137

    (여기서, LG는 이탈기이고, A는 양성자산의 음이온이고, n, m 및 p는 화학식 II의 염이 전기적으로 중성이 되도록, 독립적으로 1, 2 또는 3임).
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00138

    을 (i) 탈보호하거나 또는 (ii) 환원시키고, (i) R1이 2차 아미노 보호기이고, R2가 보호된 아미노 기이고, R3이 수소인 경우, 또는 (ii) R1이 2차 아미노 보호기이고, R2가 아미노이고, R3이 히드록실인 경우, 그리고 필요한 경우, 생성된 하기 화학식 IVa의 화합물:
    [화학식 IVa]
    Figure pct00139

    을 화학식 HnA의 산과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성함으로써 수득되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00140

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R4는 카르복실(-COOH) 보호기임)을 강염기의 존재 하에 하기 화학식의 L 락티드:
    Figure pct00141

    와 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00142

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R5는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 시클로알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴임)을 수득하거나; 또는 대안적으로 하기 화학식 VI*의 화합물:
    [화학식 VI*]
    Figure pct00143

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기임)을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 추가로, 하기 화학식 VI의 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00144

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R5는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 시클로알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴임)을 히드록실아민, 또는 이의 염으로 환화시키는 단계를 포함하거나; 또는 대안적으로 하기 화학식 VI*의 화합물:
    [화학식 VI*]
    Figure pct00145

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기임)을 환화시키는 단계를 포함하는(하기 화학식 VII의 화합물을 수득하기 위하여:
    [화학식 VII]
    Figure pct00146

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기임)), 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, (a-i) 하기 화학식 VII의 화합물:
    [화학식 VII]
    Figure pct00147

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기임)을 수소화하여 하기 화학식 VIII의 아미노 화합물:
    [화학식 VIII]
    Figure pct00148

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기임)을 수득하는 단계; 또는 (a-ii) 상기 화학식 VII의 화합물을 환원 조건 하에 아실화하여 하기 화학식 VIII*의 화합물:
    [화학식 VIII*]
    Figure pct00149

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노임)을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VII의 화합물:
    [화학식 VII]
    Figure pct00150

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기임)(이 화합물은 R1이 2차 아미노 보호기이고, R2가 아미노이고, R3이 히드록실인 제2항의 화학식 IV의 화합물임)을 하기 화학식 IX의 화합물:
    [화학식 IX]
    Figure pct00151

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기임)(이 화합물은 R1이 2차 아미노 보호기이고, R2가 아미노이고, R3이 히드록실인 화학식 IV의 화합물임)로 환원시키는 단계;
    그 후 트리알킬실란을 사용하여 화학식 IX에 속하는 상응하는 화학식 IV의 화합물에 대한 제2항에 따른 환원 단계 (ii)를 사용하여 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 하기 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00152

    을 수득하고, 그 후 이를 화학식 HnA(여기서, A는 산 음이온이고, n은 정수임)의 산으로 처리하여 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  7. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIII의 아미노 화합물:
    [화학식 VIII]
    Figure pct00153

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기임)을 아미노 보호기와 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물:
    [화학식 X]
    Figure pct00154

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기임)을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 하기 화학식 X의 화합물:
    [화학식 X]
    Figure pct00155

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기임)을 하기 화학식 XI의 화합물:
    [화학식 XI]
    Figure pct00156

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기임)로 환원시키고; 화학식 XI의 화합물은 히드록시메틸 기의 히드록시에서 화학식 LG*-X(여기서, LG*는 이것이 결합되는 히드록시와 함께 이탈기 LG2를 형성할 수 있는 친전자성 라디칼이고, X는 할로겐임)의 이탈기 형성제와 반응시켜 하기 화학식 XII의 화합물:
    [화학식 XII]
    Figure pct00157

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기이고, LG2는 이탈기임)을 수득하고; 그 후 화학식 XII의 화합물을 염기성 조건 하에 환화시켜 하기 화학식 XIII의 화합물:
    [화학식 XIII]
    Figure pct00158

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기임)을 수득하는 단계를 추가로 포함하며; 여기서, 화학식 XIII의 화합물의 화학식 IV의 화합물에 대한 제2항의 탈보호 단계 (i)는 산 HnA를 사용하여 수행되는, 방법.
  9. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로, 하기 화학식 VIII*의 화합물:
    [화학식 VIII*]
    Figure pct00159

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노임)을 키랄 수소화 촉매의 존재 하에 수소화하여 하기 화학식 X*의 화합물:
    [화학식 X*]
    Figure pct00160

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노 기임)을 수득하고; 화학식 X*의 화합물을 하기 화학식 XI*의 화합물:
    [화학식 XI*]
    Figure pct00161

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노 기임)로 환원시키고; 화학식 XI*의 화합물은 히드록시메틸 기의 히드록시에서 화학식 LG*-X(여기서, LG*는 이것이 결합되는 히드록시와 함께 이탈기 LG2를 형성할 수 있는 친전자성 라디칼이고, X는 할로겐임)의 이탈기 형성제와 반응시켜 하기 화학식 XII*의 화합물:
    [화학식 XII*]
    Figure pct00162

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기이고, LG2는 이탈기임)을 수득하고; 화학식 XII*의 화합물을 염기성 조건 하에 환화시켜 하기 화학식 XIII*의 화합물:
    [화학식 XIII*]
    Figure pct00163

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노 기임)을 수득하는 단계를 포함하며; 여기서, 화학식 XIII*의 화합물의 청구항 2에서의 상응하는 화학식 IV의 화합물에 대한 탈보호/탈아실화 단계 (i)은 산 HnA를 사용하여 수행되는, 방법.
  10. 하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00164

    (여기서, LG는 이탈기임)의 제조 방법으로서, 먼저 하기 화학식 XIX의 화합물:
    [화학식 XIX]
    Figure pct00165

    (여기서, LG는 클로로이고, Hal은 클로로임)을 수득하는 단계로서, 하기 화학식 XXVI의 화합물:
    [화학식 XXVI]
    Figure pct00166

    을 암모니아로 처리하여 화학식 XIX의 화합물을 생성함으로써 화학식 XIX의 화합물을 수득하는 단계; 그 후 화학식 XIX의 화합물을 화학식 Mt2S(여기서, Mt는 알칼리 금속임)의 알칼리 금속 술피드와 반응시키고 그 후 화학식 (alk)4NZ(여기서, 각각의 alk는 다른 것과 독립적으로 알킬이고, Z는 할로임)의 4차 암모늄 할로게나이드와 반응시켜 하기 화학식 XXVII의 화합물:
    [화학식 XXVII]
    Figure pct00167

    (여기서, 각각의 alk는 독립적으로 알킬임)을 수득하고, 그 후 이를 하기 화학식 XXIII의 화합물:
    [화학식 XXIII]
    Figure pct00168

    과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, Mt 알칼리 금속은 나트륨인, 방법.
  12. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (i) 하기 화학식 II의 염 화합물:
    [화학식 II]:
    Figure pct00169

    (여기서, A는 양성자산의 음이온이고, n, m 및 p는 화학식 II의 염이 전기적으로 중성이 되도록 1, 2 및 3으로부터 선택됨);
    (ii) 하기 화학식 VI의 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00170

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R5는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 시클로알킬 또는 비치환 또는 치환 아릴임);
    (iii) 하기 화학식 VI*의 화합물:
    [화학식 VI*]
    Figure pct00171

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기임);
    (iv) 하기 화학식 VII의 화합물:
    [화학식 VII]
    Figure pct00172

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기임);
    (v) 하기 화학식 VIII의 화합물:
    [화학식 VIII]
    Figure pct00173

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기임);
    (vi) 하기 화학식 IX의 화합물:
    [화학식 IX]
    Figure pct00174

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기임);
    (vii) 하기 화학식 VIII*의 화합물:
    [화학식 VIII*]
    Figure pct00175

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노임);
    (viii) 하기 화학식 X*의 화합물:
    [화학식 X*]
    Figure pct00176

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노임);
    (ix) 하기 화학식 XI*의 화합물:
    [화학식 XI*]
    Figure pct00177

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노임);
    (x) 하기 화학식 XII*의 화합물:
    [화학식 XII*]
    Figure pct00178

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노 기이고, LG2는 이탈기임);
    (xi) 하기 화학식 XIII*의 화합물:
    [화학식 XIII*]
    Figure pct00179

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노 기임);
    (xii) 하기 화학식 X의 화합물:
    [화학식 X]
    Figure pct00180

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기임);
    (xiii) 하기 화학식 XI의 화합물:
    [화학식 XI]
    Figure pct00181

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기임);
    (xiv) 하기 화학식 XII의 화합물:
    [화학식 XII]
    Figure pct00182

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기이고, LG2는 이탈기임); 및
    (xv) 하기 화학식 XIII의 화합물:
    [화학식 XIII]
    Figure pct00183

    (여기서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노 기임);
    또는 이의 염.
  13. 제12항에 있어서, A는 Cl인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R1은 tert-부톡시카르보닐인 화합물.
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