CN110713447B - 一种对甲硫基苯甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对甲硫基苯甲醛的制备方法,采用硫代硫酸钠替代甲硫醇钠生成bunte盐，后续再经过酸水解、甲基化反应合成对甲硫基苯甲醛。本发明避免了现有生产工艺线中以甲硫醇钠为取代剂的弊端,有效解决了甲硫醇钠使用过程中的气味问题，且原料廉价易得，洁净无污染，操作工序简单，总收率高，具有很好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明属于有机化工合成技术领域，也属于兽药和医药原料药合成技术领域，涉及一种氟苯尼考原料对甲砜基苯甲醛中间体对甲硫基苯甲醛的合成方法。
背景技术
氟苯尼考(Florfenicol，又名氟洛芬、氟甲砜霉素)为白色或类白色结晶性粉末、无臭、味苦，是在八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药。氟苯尼考主要原料是D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯(俗称D-乙酯)。
D-乙酯的合成是以对甲砜基苯甲醛为原料，关于对甲砜基苯甲醛有以下两个方法：(1)以对甲砜基甲苯为起始原料，与溴素高温反应生成对甲砜基二溴甲基苯，再水解，生成对甲砜基苯甲醛；(2)对氯苯甲醛为起始原料，与甲硫醇钠反应，生成对甲硫基苯甲醛，再用双氧水催化氧化合成对甲砜基苯甲醛。但是，方法(1)中应用到溴，产生氢溴酸，有大量废酸产生，且反应为高温反应，生产过程中会产生大量的有机杂质，增加了废水处理难度，同时溴素在生产与运输过程中存在一定的安全风险，且整体收率只在85％左右，成本比较高；方法(2)反应过程简单，反应条件温和，整体收率可以达到88～92％，但在第一步反应中做为主原料之一的甲硫醇钠易水解释放恶臭味且阈值极低的的甲硫醇气体，会不可避免地产生恶臭、有毒污染物，对环境影响较大，操作条件较差。
所以，目前的研究倾向就是寻找一种能够克服第二种反应方法中原材料带来的缺陷，即可以实现反应条件温和、收率高，又能实现环境友好的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种对甲硫基苯甲醛的制备方法。该方法避免了现有技术中采用甲硫醇钠为原料的弊端，环境友好，且原料廉价易得，操作工序简单，总收率高，具有很好的工业化前景。
本发明的原理是：以对氯苯甲醛为主原料，与硫代硫酸钠反应生成bunte盐，bunte盐经酸水解后再用碱中和得到对甲醛基苯硫醇钠，对甲醛基苯硫醇钠甲基化得到对甲硫基苯甲醛。
工艺路线如下：
`
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种对甲硫基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
a.在浓度为10％～30％硫代硫酸钠水溶液中加入相转移催化剂季铵盐或季
盐，然后以硫代硫酸钠与对氯苯甲醛的摩尔比为1.0～1.3:1的比例加入对氯苯甲醛，维持反应温度在50～90℃反应2～6小时，生成bunte盐；
b.将步骤a得到的bunte盐在温度50℃～100℃下进行酸水解1～3小时，然后以加入量与对氯苯甲醛的摩尔比为0.001～0.10:1的比例加入还原金属锌粉或铁粉，在温度40～70℃下进行还原1～3小时，其中酸水解和还原过程中，pH值控制在0～2，然后加碱进行中和0.5～1.5小时得到对甲醛基苯硫醇钠，中和反应过程中pH值控制在7.0～10.0；
c.将步骤b得到的对甲醛基苯硫醇钠在温度为80～120℃下与甲基化试剂进行甲基化反应，保持反应压力在0.2～1.0MPa，反应6～10小时，反应结束冷却至温度30～40℃后静置分层，收集下层有机相，加入吸水剂吸收水分后，得到对甲硫基苯甲醛。
优选的，所述的步骤a中硫代硫酸钠与对氯苯甲醛的摩尔比为1.1～1.2:1；相转移催化剂与对氯苯甲醛的摩尔比为0.001～0.10；相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基溴化
或四丁基氯化
优选的，所述的步骤a中的反应温度为60℃～80℃，硫代硫酸钠水溶液的浓度为10％～20％，反应时间为4小时。
优选的，所述的步骤b中bunte盐在温度85℃～95℃下进行酸水解2小时，所用的酸为盐酸或硫酸。
优选的，所述的步骤b中还原金属为Fe粉，还原金属的加入量与对氯苯甲醛的摩尔比为0.005～0.015:1，在55～65℃温度下还原2小时；酸水解和还原过程中pH值控制在0.0～0.5。
优选的，所述的步骤b中的碱为32％氢氧化钠水溶液，中和反应过程中pH值控制在8.0～9.0。
优选的，所述的步骤c中甲基化试剂为氯甲烷，反应温度为90℃～100℃，反应压力为0.3～0.6MPa，反应时间为8小时。因为甲基化试剂氯甲烷为气体，其加入量通过控制反应的压力来确保稍稍过量。
优选的，所述的步骤c中的吸水剂为硫酸钠。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明在以对氯苯甲醛为主原料的合成路线中，采用硫代硫酸钠替代甲硫醇钠生成bunte盐，后续再经过酸水解、甲基化反应合成对甲硫基苯甲醛，避免了现有生产工艺线中以甲硫醇钠为取代剂的弊端，避免了甲硫醇钠作为原料购买、运输、转运、使用过程中的异味问题，基本无恶臭废气产生，有效解决了甲硫醇钠使用过程中的气味问题，且原料廉价易得，洁净无污染，操作工序简单，总收率高，具有很好的工业化前景。
该方法的单步收率可达到95％以上，高于现有技术中公开的对氯苯甲醛与甲硫醇钠进行反应得到的88～92％收率，因此，完全可以替代甲硫醇钠的使用。
总之，本发明提供了一种制备对甲硫基苯甲醛的新方法，该方法工艺简单，环境友好，原料廉价易得，产品收率高，具有很强的市场竞争力。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
a.取10％的硫代硫酸钠溶液412g(0.261mol)加入至带机械搅拌的四口瓶中，加入0.63g(0.00227mol)四丁基氯化铵，升温到70℃，一次性投入31.95g(0.227mol)对氯苯甲醛，反应4小时；
b.加入浓硫酸调pH＝0，升温到90℃，保温2小时；然后将温度降至60℃，加入0.15g锌粉，搅拌保温2小时；再滴加32％液碱调pH＝9.0，搅拌1小时；
c.将物料转入高压釜内，升温至90℃，通入氯甲烷，使釜内压力维持在0.5MPa，保温8小时；保温结束后，冷却至35℃，物料转入分液漏斗静置，30分钟后，收集下层有机相，得产品粗品；粗品中加入31.95g硫酸钠吸水，过滤，得到33.89g产品，摩尔收率97.99％，气相检测纯度为99.4％。
实施例2
本实施方法和实施例1不同的是相转移催化剂为0.73g(0.00226mol)的四丁基溴化铵，其他步骤相同，得到33.79g产品，摩尔收率97.70％，气相检测纯度为99.3％。
实施例3
本实施方法和实施例1不同的是相转移催化剂为0.67g(0.00227mol)的四丁基氯化
其他步骤相同，得到32.86g产品，摩尔收率95.03％，气相检测纯度为99.2％。
实施例4
本实施方法和实施例1不同的是相转移催化剂为0.91g(0.00226mol)的四丁基溴化
其他步骤相同，得到33.09g产品，摩尔收率95.69％，气相检测纯度为98.7％。
实施例5
本实施方法和实施例1不同的是取代剂为10％的硫代硫酸钠为359g(0.227mol)，其他步骤相同，得到32.85g产品，摩尔收率95.00％，气相检测纯度为98.1％。
实施例6
本实施方法和实施例1不同的是取代剂为10％的硫代硫酸钠为466g(0.295mol)，其他步骤相同，得到33.83g产品，摩尔收率97.83％，气相检测纯度为99.2％。
实施例7
本实施方法和实施例1不同的是相转移催化剂为6.3g(0.0227mol)的四丁基氯化铵，其他步骤相同，得到33.75g产品，摩尔收率97.59％，气相检测纯度为99.1％。
实施例8
本实施方法和实施例1不同的是相转移催化剂为0.063g(0.000227mol)的四丁基氯化铵，其他步骤相同，得到33.03g产品，摩尔收率95.51％，气相检测纯度为98.6％。
实施例9
本实施方法和实施例1不同的是第一步取代反应温度为50℃，得到33.07g产品，摩尔收率95.64％，气相检测纯度为98.7％。
实施例10
本实施方法和实施例1不同的是第一步取代反应温度为90℃，得到33.28g产品，摩尔收率96.25％，气相检测纯度为99.0％。
实施例11
本实施方法和实施例1不同的是取代剂为20％的硫代硫酸钠为206g(0.261mol)，其他步骤相同，得到33.39g产品，摩尔收率96.58％，气相检测纯度为98.9％。
实施例12
本实施方法和实施例1不同的是取代剂为30％的硫代硫酸钠为137g(0.261mol)，其他步骤相同，得到33.12g产品，摩尔收率95.81％，气相检测纯度为98.2％。
实施例13
本实施方法和实施例1不同的是还原性金属为0.13g铁粉，其他步骤相同，得到34.01g产品，摩尔收率98.32％，气相检测纯度为99.6％。
实施例14
本实施方法和实施例1不同的是还原性金属为0.13g铁粉，第一步取代反应温度为50℃，其他步骤相同，得到33.56g产品，摩尔收率97.02％，气相检测纯度为99.0％。
本发明实施例1-14的实验数据总汇见表1：
表1实施例数据汇总表
由表1可以总结出：
由实施例1、2、3、4可以知道，本发明中采用催化剂四丁基氯化铵的效果最好，可达到收率97.99％，纯度99.3％；
由实施例1、13及实施例9、14可知，以铁粉做还原性金属，效果要比锌粉略优，最高可达到收率98.32％，纯度99.6％；
由实施例1、9、10可知，低温时反应速率慢，转化率较低，高温时反应速率快会产生一些小杂质，反应温度为70℃最好，可达到收率97.99％，纯度99.3％；
由实施例1、7、8可知，催化剂用量低反应效果略有变差，催化剂用量高也会稍差，以0.1％为最佳；
由实施例1、11、12可知，原料浓度高，反应效果略差，原料浓度低又会造成水的浪费及后处理压力，以10％为最佳；
由实施例1、5、6可知，原料摩尔配比越高，反应效果越好，但当原料摩尔比高于1.15:1时，再提高摩尔比效果不明显，原料摩尔比以1.15:1为最佳，可达到收率97.99％，纯度99.3％。
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种对甲硫基苯甲醛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.在浓度为10％～30％硫代硫酸钠水溶液中加入相转移催化剂季铵盐或季
盐，然后以硫代硫酸钠与对氯苯甲醛的摩尔比为1.0～1.3:1的比例加入对氯苯甲醛，维持反应温度在50～90℃反应2～6小时，生成bunte盐；
b.将步骤a得到的bunte盐在温度50℃～100℃下进行酸水解1～3小时，然后以加入量与对氯苯甲醛的摩尔比为0.001～0.10:1的比例加入还原金属锌粉或铁粉，在温度40～70℃下进行还原1～3小时，其中酸水解和还原过程中，pH值控制在0～2，然后加碱进行中和0.5～1.5小时得到对甲醛基苯硫醇钠，中和反应过程中pH值控制在7.0～10.0；
c.将步骤b得到的对甲醛基苯硫醇钠在温度为80～120℃下与甲基化试剂进行甲基化反应，保持反应压力在0.2～1.0MPa，反应6～10小时，反应结束冷却至温度30～40℃后静置分层，收集下层有机相，加入吸水剂吸收水分后，得到对甲硫基苯甲醛。
2.如权利要求1所述的对甲硫基苯甲醛的制备方法，其特征在于：所述步骤a中硫代硫酸钠与对氯苯甲醛的摩尔比为1.1～1.2:1；相转移催化剂与对氯苯甲醛的摩尔比为0.001～0.10；相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基溴化
或四丁基氯化
3.如权利要求1所述的对甲硫基苯甲醛的制备方法，其特征在于：所述步骤a中的反应温度为60℃～80℃，硫代硫酸钠水溶液的浓度为10％～20％，反应时间为4小时。
4.如权利要求1所述的对甲硫基苯甲醛的制备方法，其特征在于：所述步骤b中bunte盐在温度85℃～95℃下进行酸水解2小时，所用的酸为盐酸或硫酸。
5.如权利要求1所述的对甲硫基苯甲醛的制备方法，其特征在于：所述步骤b中还原金属为Fe粉，还原金属的加入量与对氯苯甲醛的摩尔比为0.005～0.015:1，在55～65℃温度下还原2小时；酸水解和还原过程中pH值控制在0.0～0.5。
6.如权利要求1所述的对甲硫基苯甲醛的制备方法，其特征在于：所述步骤b中的碱为32％氢氧化钠水溶液，中和反应过程中pH值控制在8.0～9.0。
7.如权利要求1所述的对甲硫基苯甲醛的制备方法，其特征在于：所述步骤c中甲基化试剂为氯甲烷，反应温度为90℃～100℃，反应压力为0.3～0.6MPa，反应时间为8小时。
8.如权利要求1所述的对甲硫基苯甲醛的制备方法，其特征在于：所述步骤c中的吸水剂为硫酸钠。
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