SK10972000A3 - Spôsob výroby (-)-cis-3-hydroxy-1-metyl-4-(2,4,6- -trimetoxyfenyl)piperidínu - Google Patents

Spôsob výroby (-)-cis-3-hydroxy-1-metyl-4-(2,4,6- -trimetoxyfenyl)piperidínu Download PDF

Info

Publication number
SK10972000A3
SK10972000A3 SK1097-2000A SK10972000A SK10972000A3 SK 10972000 A3 SK10972000 A3 SK 10972000A3 SK 10972000 A SK10972000 A SK 10972000A SK 10972000 A3 SK10972000 A3 SK 10972000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
methyl
trimethoxyphenyl
hydroxy
vii
Prior art date
Application number
SK1097-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285883B6 (sk
Inventor
Gerhard Breipohl
J�Rgen Michalowsky
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of SK10972000A3 publication Critical patent/SK10972000A3/sk
Publication of SK285883B6 publication Critical patent/SK285883B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby (-)-cis-3-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)piperidinu syntézy flavopiridolu vzorca I vzorca II, základného kameňa
I ch3 (II) (HMR 1275 alebo L 86-8275), prvého účinného inhibitora proteinkinázy, ktorá závisí od cyklínu (pozri napríklad Sedlacek, Hans-Harald; Czech, Joerg; Naik, Ramachandra; Kaur, Gurmeet; Worland, Peter; Losiewicz, Michael; Parker, Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adaline a spol., Flavopiridol (L 86-8275; NSC 649890), A new kinase inhibitor for tumor therapy, Int. J. Oncol. 9(6), 1143-1168 (1996) alebo Czech, Joerg; Hoffmann, Dieter; Naik, Ramachandra; Sedlacek, Hans-Harald, Antitumoral activity of flavone L 86-8275, Int. J. Oncol. 6(1), 31-36) (1995).
Doterajší stav techniky
Doteraz známy spôsob výroby zlúčeniny vzorca II, ktorý sa opisuje v spisoch EP-B 0 241 003 a EP-B 0 366 061, je časovo náročný a obsahuje reakcie (hydroborácia, Swernova oxidácia, redukcia borohydridom sodným), ktoré sa dajú v technickom meradle zvládnuť len s ťažkosťami. Prekvapujúco sa teraz našiel podstatne jednoduchší spôsob výroby, ktorý znázorňuje schéma 1.
Schéma 1:
(III) (IV) (VI) (VII) (VIII)
Podstata vynálezu
Spôsob výroby (-)-cis-3-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)piperidínu vzorca II
(II) sa vyznačuje tým, že sa
31) l-metylpiperidín-4-ón vzorca III
prevádza známym spôsobom na hydrobromid, alebo sa a2) l-metylpiperidin-4-ón vzorca III ešte pred následnou bromáciou prevádza vnesením do roztoku bromovodika v ladovej kyseline octovej na hydrobromid, a
b) hydrobromid l-metylpiperidin-4-ónu sa vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad v kyseline octovej, v rozsahu teplôt od °C do 30 °C, pôsobením brómu prevádza na hydrobromid
3(R,S)-bróm-l-metyl-4-oxopiperidínu vzorca IV
(IV)
c) tento medziprodukt vzorca IV sa prídavkom 0,8 až 1 ekvivalentu 1,3,5-trimetoxybenzénu vzorca V
(V) k reakčnému roztoku v rozsahu teplôt od 0 °C do 30 °C prevádza priamo na hydrobromid 3 (R, S)-bróm-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín vzorca VI
a prípadne sa na odstránenie vznikajúcej reakčnej vody pridáva ešte acetanhydrid, di) zlúčenina vzorca VI sa vmiešaním reakčného roztoku do vhodného organického rozpúšťadla, ako je napríklad metyl-terc-butyléter, dichlórmetán a pod., najskôr izoluje ako tuhá látka a potom sa získaný produkt zmieša s vodou a miešaním pri teplote v rozsahu od 50 °C do 100 °C, výhodne v rozsahu od 60 °C do 80 °C, sa prevádza na 3(R,S)-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin vzorca
VII
alebo sa d2) reakčná zmes, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca VI, priamo zmieša s vodou a miešaním pri teplote v rozsahu od 50 °C do 100 °C, výhodne v rozsahu od 60 °C do 80 °C, sa prevádza na 3(R,S)-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín vzorca VII, a d3) podľa di) , prípadne podľa d2) získané reakčné zmesi sa ochladia, prípadne ďalej zriedia vodou a pri teplote v rozsahu od 0 °C do 30 °C sa prídavkom vodnej alkálie, výhodne hydroxidom sodným, upravia na hodnotu pH vyššiu než 12, pričom sa 3(R,S)-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin vzorca VII vylúči, získaný surový produkt sa odsaje a prípadne sa po prečistení opäť vyberie do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, prefiltruje sa a prípadne sa extrahuje s vodou nemiešateľným rozpúšťadlom, napríklad etylacetátom, a nakoniec sa vodná fáza prídavkom vodnej alkálie, výhodne hydroxidom sodným, upraví na hodnotu pH vyššiu než 12, pričom sa vylúči 3(R,S)-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin vzorca VII, vylúčený produkt sa na ďalšie prečistenie vymiešava s jedným alebo viacerými vhodnými organickými rozpúšťadlami, ako je napríklad acetón, izopropylalkohol, diizopropyléter alebo aj so zmesami týchto rozpúšťadiel, a ej získaný produkt vzorca VII sa vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad v metanole, izopropylalkohole, vo vode alebo aj v zmesi týchto rozpúšťadiel, katalytický hydrogenuje v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad paládia na uhlí, rodia na uhli a pod., na racemický 3,4-cis-alkohol vzorca VIII
pričom pri redukcii prípadne v malom množstve vznikajúci trans-3,4-alkohol sa môže odstrániť kryštalizáciou z vhodných rozpúšťadiel, napríklad z acetónu, alebo sa e2) na hydrogenáciu použijú zo zlúčeniny vzorca VII ľahko dostupné estery všeobecného vzorca IXa alebo karbonáty všeobecného vzorca IXb)
(IXa) (IXb) v ktorých R znamená alkylovú skupinu s 1 až 16 atómami uh líka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej á s 1 až 16 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka a vo vzorci IXa znamená ďalej karboxyalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca Xa alebo Xb, z ktorých sa môže známymi spôsobmi uvoľniť zlúčenina vzorca VIII, buď fj štiepením racemátov vhodnými pomocnými chirálnymi reakčnými činidlami, ako napríklad kyselinou ketopinovou, sa známymi spôsobmi získa zo zlúčeniny vzorca VIII cis-alkohol vzorca II bez enantiomérov, alebo sa f?) štiepenie racemátov uskutočňuje zlúčeninami všeobecných vzorcov Xa alebo Xb
I ch3 (Xa)
(Xb) v ktorých R znamená alkylovú skupinu s 1 až 16 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej a s 1 až 16 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka a vo vzorci Xa znamená ďalej karboxyalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, potom sa tieto zlúčeniny prevádzajú známymi spôsobmi na zlúčeninu vzorca II, pričom sa poradie reakčných stupňov e) a f) môže zameniť,
t. j., že štiepenie racemátov sa môže realizovať už na stupni älylalkoholu vzorca VII alebo z neho získaných zlúčenín vzorca IXa alebo vzorca IXb.
Estery vzorca IXa alebo karbonáty vzorca IXb sú analogicky so spôsobom, ktorý sa opisuje v literatúre (Trost a spol., JACS, 116, 10320) vhodné na deracemizáciu na estery bez enantiomérov.
Po hydrogenácii a štiepení esterov sa nakoniec získa (-)-cis-3— hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)piperidín vzorca II.
Hydrobromid 3(R,S)-bróm-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu vzorca VI a 3(R,S)-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorca VII sú cenné medziprodukty na výrobu (-)-cis-3-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)piperidinu vzorca II.
Bližšie podrobnosti spôsobu podlá tohto vynálezu sa opisujú v nasledovných príkladoch uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava hydrobromidu 3(R,S)-bróm-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl) -1, 2, 3, 6—tetrahydropyridínu vzorca VI
K 200 ml ľadovej kyseliny octovej sa pridá 75,7 ml (0,44 mol) 33 % kyseliny bromovodikovej v ľadovej kyseline octovej a potom sa naraz za chladenia ľadom pri teplote od 20 do 25 °C prikvapká 50 g (0,44 mol) l-metylpiperidin-4-ónu vzorca III. Do takto vzniknutej suspenzie hydrobromidu sa počas 30 min pri teplote od 20 do 25 °C prikvapká 70,4 g (0,44 mol) brómu, čim vznikne číry, žltkastý roztok. Mieša sa ešte 15 min pri teplote 25 °C pri teplote 25 °C a potom sa k reakčnému roztoku pridá 67,2 g (0,40 mol) 1,3,5-trimetoxybenzénu vzorca V. Potom sa ešte mieša počas 1 h pri teplote 25 °C, prileje sa 300 ml metyl-terc-butyléteru, pričom sa produkt vylúči ako olej. Supernatant sa oddekantuje, znovu sa rozmieša s 300 ml metyl-terc
-butyléteru a oddekantuje sa. Zvyšok sa potom rozmieša so 150 ml dichlórmetánu, pričom produkt vykryštalizuje. Získaný hydrobromid 3(R,S)-bróm-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorca VI sa odsaje, premyje sa 50 ml dichlórmetánu a vysuší sa vo vákuu.
Výťažok: 147 g takmer bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia: 190 až 192 °C.
MS (ES+) : 342,2 (M + H)+.
Príklad 2
Príprava 3(R,S)-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorca VII g (0,118 mol hydrobromidu 3(R,S)-bróm-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu vzorca VI sa varí v 100 ml vody počas 2 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 20 eC a prikvapkanim 30 % vodného roztoku hydroxidu sodného sa hodnota pH nastaví na 12,5. Po krátkom čase vykryštalizuje svetlohnedá zrazenina. Mieša sa ešte počas 1 h pri teplote od 5 do 10 ’C, vylúčený produkt sa odsaje a premyje sa 50 ml vody. Surový produkt sa octom rozmieša s 20 ml acetónu, odsaje sa a vysuší sa vo vákuu.
Výťažok: 25,2 g bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia: 125 až 127 °C.
MS (Cl4·) : 280,3 (M + H)+.
Príklad 3
Príprava 3(R,S)-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorca VII
K 100 ml ľadovej kyseliny octovej sa pridá 75,7 ml (0,44 mol) 33 % kyseliny bromovodikovej v ľadovej kyseline octovej a potom sa za chladenia ľadom pri teplote od 20 do 25 °C naraz prikvapká 50 g (0,44 mol) l-metylpiperidin-4-ónu vzorca III. Do takto získanej suspenzie hydrobromidu sa v atmosfére dusíka prikvapká počas 30 °C pri teplote od 20 do 25 °C 70,4 g (0,44 mol) brómu, čim sa získa číry žltkastý roztok. Mieša sa ešte počas 60' min pri teplote 25 °C a potom sa k reakčnému roztoku pridá 67,2 g (0,40 mol) 1,3,5-trimetoxybenzénu vzorca V a mieša sa ešte počas 1 h pri teplote 25 °C. Potom sa pridá 400 ml vody a zmes sa zohrieva počas 3 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti, zriedi sa 400 ml vody, ochladí sa na teplotu 10 °C a počas 4 h sa pri tejto teplote prikvapká k dobre miešanej zmesi celkovo 320 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného (hodnota pH po pridaní je 10,7). Pritom sa vylúči alylalkohol vzorca VII, najskôr v lahko mazľavej forme, po dlhšom miešaní potom stuhne a ľahko sa odsáva. Tmavožltá zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a dobre sa vysuší. Surový produkt sa nakoniec rozmieša s 80 ml acetónu, odsaje sa a vysuší sa vo vákuu.
Výťažok: 55 g svetložltých kryštálov. Teplota topenia: 125 až 127 °C.
MS (Cl+) : 280,3 (M + H)+.
1H-NMR (dmso-dg) : δ (ppm) 6,15 (s, 2H) ; 5,65 (dd, 1H) ; 4,20 (m, 1H); 3,80 (s, 3H) ; 3,75 (s, 6H) ; 3,31 (dd, 1E) ; 2,89 (m, 1H) ; 2,84 (dd, 1H); 2,71 (d, 1H); 2,57 (dd, 1H); 2,24 (s, 3H)
Príklad 4
Príprava 3(R,S)-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu vzorca VII
K 100 ml ľadovej kyseliny octovej sa pridá 75,7 ml (0,44 mol) 33 % kyseliny bromovodíkovej v ľadovej kyseline octovej a potom sa za chladenia ľadom pri teplote od 20 do 25 °C naraz prikvapká 50 g (0,44 mol) l-metylpiperidin-4-ónu vzorca III. Do takto získanej suspenzie hydrobromidu sa prikvapká v atmosfére dusíka pri teplote od 20 do 25 °C počas 30 min 70,4 g (0,44 mol) brómu, čím sa získa číry žltkastý roztok. Mieša sa ešte počas 60 min pri teplote 25 °C a potom sa k reakčnému roztoku pridá 67,2 g (0,40 mol) 1,3,5-trimetoxybenzénu vzorca V. Po 15 min sa za chladenia pridá 40,8 g (0,4 mol) acetanhydridu a mieša sa ďalej počas 1 h pri teplote 25 °C. Potom sa prileje
750 ml vody a zmes sa zohrieva počas 9,5 h na teplotu 80 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu od 5 do 10 °C a prikvapkanim 200 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného sa počas 30 min upraví pH na hodnotu 5,5. Pritom sa nezreagovaný 1,3,5-trimetoxybenzén vylúči. Suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa ďalšími 200 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného upraví pri teplote od 5 do 10 °C na pH 14. Pritom- sa alylalkohol vzorca VII vylúči najskôr v ľahko mazľavej podobe, po dlhšom miešaní ale stuhne a dobre sa odsáva. Násada sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa svetložltá zrazenina odsaje, premyje sa asi 300 ml vody do neutrálnej hodnoty pH a dobre sa vysuší. Hrubý výťažok 87,2 g svetložltých kryštálov. Surový produkt sa nakoniec rozmieša so 100 ml acetónu, odsaje sa a vysuší sa vo vákuu.
Výťažok: 73 g svetložltých kryštálov.
Teplota topenia: 125 až 127 °C.
MS (Cl+) : 280,3 (M + H)+.
Príklad 5
Príprava racemického 3,4-cis-alkoholu vzorca VIII
3,5 g (12,5 mmol) 3(R,S)-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu vzorca VII sa rozpustí v 100 ml metanolu a po pridaní 0,35 g katalyzátora (5 % paládium na uhlí, vopred sa premyje metanolom) sa v autokláve Buchi hydrogenuje počas 15 h pri teplote 50 °C a tlaku vodíka 5 MPa. Katalyzátor sa potom odfiltruje, filtrát sa vo vákuu odparí na rotačnej odparke a zvyšok sa rozmieša so 4 ml acetónu. Získaný produkt sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu.
Výťažok: 2,7 g bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia: 131 až 132 °C.
MS (Cl+) : 282,3 (M + H) + .
Príklad 6
Príprava racemického 3,4-cis-alkoholu vzorca VIII
10,0 g (35,8 mmol) 3(R,S)-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu vzorca VII sa rozpustí v 100 ml metanolu a po pridaní 1,5 g katalyzátora (5 % paládium na uhlí, vopred sa premyje metanolom) sa v autokláve Buchi hydrogenuje počas 39 h pri teplote 50 °C a tlaku vodíka 5 MPa. Katalyzátor sa potom odfiltruje, filtrát sa vo vákuu odparí na rotačnej odparke a zvyšok sa rozmieša s 20 ml acetónu. Získaný produkt sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu.
Výťažok: 9,2 g bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 131 až 132 °C.
MS (Cl+) : 282,3 (M + H)+.
Príklad 7
Príprava 3(R,S)-acetoxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydrofuránu vzorca IXa (R = metylová skupina)
2,79 g (10 mmol) 3(R,S)-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridínu vzorca VII sa rozpusti v 15 ml acetanhydridu a mieša sa počas 4 h pri teplote 100 °C. Roztok sa potom odparí vo vákuu na rotačnej odparke, zvyšok sa rozpusti v 10 ml vody, roztokom hydroxidu sodného sa upraví na hodnotu pH vyššiu než 12 a dvakrát sa extrahuje po 20 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, potom sa vysušia nad síranom sodným a odparia sa vo vákuu na rotačnej odparke.
Výťažok: 2,55 g oleja. MS (ES + ) : 322,2 (M + H)+.
Príklad 8
Príprava 3(R,S)-metyloxykarbonyloxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridinu vzorca IXb (R = metylová skupina)
8,37 g (30 mmol) 3(R,S)-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu vzorca VII sa rozpustí v 83,7 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 12,4 ml (90 mmol) trietyla12 mínu. Ochladí sa na teplotu 5 °C, počas 15 min sa prikvapká 2,55 ml (33 mmol) metylesteru kyseliny chlórmravčej a mieša sa ešte počas 3 h pri teplote od 5 do 10 °C. Keďže kontrola pomocou chromatografie na tenkej vrstve ukazuje ešte prítomnosť eduktu, pridá sa ďalší 1,0 ml (12,9 mmol) metylesteru kyseliny chlórmravčej a mieša sa ešte počas 1 h. Potom sa pridá 50 ml vody a extrahuje sa dvakrát po 50 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú 30 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa vo vákuu na rotačnej odparke. Výťažok: 8,7 g oleja, ktorý státím stuhne.
MS (ES+) : 338,2 (M + H) + .
Príklad 9
Príprava racemického cis-esteru vzorca Xa (R = metylová skupina)
15,33 g soli 3(R,S)-acetoxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu vzorca IXa (R = metylová skupina) s kyselinou toluénsulfónovou sa rozpustí v 153 ml metanolu, prefiltruje sa cez aktívne uhlie, k filtrátu sa pridá 1,53 g katalyzátora (5 % ródium na uhlí) a hydrogenuje sa v autokláve Búchi počas 24 h pri teplote 50 °C a tlaku vodíka 5,8 MPa. Potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa vo vákuu odparí na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml vody a koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného sa pH upraví na hodnotu vyššiu než 12. Po krátkom čase sa báza vylúči. Získaný produkt sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu.
Výťažok: 8,5 g bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia 115 až 117 °C.
MS (Cl+) : 324,2 (M + H) + .
Príklad 10
Príprava racemického 3,4-cis-alkoholu vzorca VIII zo zlúčeniny Xa (R = metylová skupina)
1,61 g (5 mmol) racemického cis-esteru vzorca Xa (R = metylová skupina) sa v 20 ml metanolu a 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej zohrieva počas 8 hodín pod spätným chladičom. Potom sa metanol odparí vo vákuu, zvyšok sa rozmieša s 10 ml vody a koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného sa pH nastaví na hodnotu vyššiu než 12, pričom sa produkt vylúči. Získaný produkt sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu.
Výťažok: 1,1 g bezfarebných kryštálov.
Teplota topenia: 131 až 132 °C.
MS (Cl+) : 282,4 (M + H)+.
Priemyselná využiteľnosť
Význam tohto vynálezu spočíva predovšetkým v tom, že značne zjednodušuje doteraz veľmi náročnú výrobu dôležitých medziproduktov syntézy flavopiridolu, inhibítora proteínkinázy, použiteľného na terapeutické účely v onkológii.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby (-)-cis-3-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)piperidinu vzorca II
    I ch3 (II) vyznačujúci sa tým, že sa aj l-metylpiperidin-4-ón vzorca III prevedie známym spôsobom na hydrobromid, alebo sa a2) l-metylpiperidin-4-ón vzorca III priamo pred následnou bromáciou vnesením l-metylpiperidin-4-ónu do roztoku bromovodika v ľadovej kyseline octovej priamo prevádza na hydrobromid, a
    b) hydrobromid l-metylpiperidin-4-ónu sa pôsobením brómu vo vhodnom rozpúšťadle v rozsahu teplôt od 0 °C do 30 °C prevádza na hydrobromid 3(R,S)-bróm-l-metyl-4-oxopiperidinu vzorca IV (IV)
    c) tento medziprodukt vzorca IV sa prídavkom 0,8 až 1 ekvivalentu 1,3,5-trimetoxybenzénu vzorca V k reakčnému roztoku v rozsahu teplôt od 0 °C do 30 °C priamo prevádza na hydrobromid 3(R,S)-bróm-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín vzorca VI a prípadne sa na odstránenie vznikajúcej reakčnej vody pridáva ešte acetanhydrid, di) zlúčenina vzorca VI sa vmiešaním reakčného roztoku do vhodného organického rozpúšťadla najskôr izoluje ako tuhá látka a potom sa získaný produkt zmieša s vodou a miešaním pri teplote v rozsahu od 50 °C do 100 °C sa prevádza na
    3(R, S)-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin vzorca VII (VII) alebo sa d2) reakčná zmes, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca VI, priamo zmieša s vodou a miešaním pri teplote v rozsahu od 50 °C do 100 °C sa prevádza na 3(R,S)-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridín vzorca VII, a d3) podlá di), prípadne d2) získané reakčné zmesi sa ochladia, prípadne ďalej zriedia vodou a pri teplote v rozsahu od 0 °C do 30 °C sa prídavkom vodnej alkálie upraví hodnota pH vyššiu než 12, pričom sa 3(R,S)-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridín vzorca VII vylúči, získaný surový produkt sa odsaje a prípadne sa po prečistení opäť vyberie do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, prefiltruje sa a pripadne sa extrahuje s vodou nemiešatelným rozpúšťadlom a nakoniec sa vodná fáza prídavkom vodnej alkálie upraví na hodnotu pH vyššiu než 12, pričom sa vylúči 3(R,S)-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin vzorca VII, vylúčený produkt sa prípadne na ďalšie prečistenie vymiešava s jedným alebo viacerými vhodnými organickými rozpúšťadlami alebo aj so zmesami týchto rozpúšťadiel, a ei) získaný produkt vzorca VII sa vo vhodnom organickom rozpúšťadle alebo aj zmesi týchto rozpúšťadiel katalytický hydro17 genuje s vhodným katalyzátorom na racemický 3,4-cis-alkohol vzorca VIII pričom pri redukcii prípadne v malom množstve vznikajúci trans-3,4-alkohol sa môže odstrániť kryštalizáciou z vhodných rozpúšťadiel, alebo sa e2) na hydrogenáciu použijú zo zlúčeniny vzorca VII lahko dostupné estery všeobecného vzorca IXa alebo karbonáty všeobecného vzorca IXb
    I
    CH3 (IXa) (IXb) v ktorých R znamená alkylovú skupinu s 1 až 16 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej a s 1 až 16 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka a vo vzorci IXa znamená ďalej karboxyalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, čim sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca Xa, prípadne všeobecného vzorca Xb, z ktorých sa môže známymi spôsobmi uvoľniť zlúčenina vzorca VIII, a fi) známym štiepením racemátov vhodnými pomocnými chirálnymi činidlami sa zo zlúčeniny vzorca VIII získa cis-alkohol vzorca II bez enantiomérov, alebo sa f2) štiepenie racemátov uskutočňuje zlúčeninami všeobecných vzorcov Xa alebo Xb (Xa) (Xb) v ktorých R líka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 lovej a s 1 až 16 atómami uhlíka v bo arylovú skupinu so 6 až 14 atómami znamená ďalej karboxyalkylovú skupinu znamená alkylovú skupinu s 1 až 16 atómami uhatómami uhlíka v aryalkylovej časti aleuhlíka a vo vzorci Xa s 2 až
    6 atómami uh-
    11 ka v alkylovej časti, a tie sa potom známymi spôsobmi prevádzajú na zlúčeninu vzorca II, pričom poradie reakčných stupňov e) a f) sa môže zameniť, t. j ·, štiepenie racemátov sa môže realizovať už na stupni
    alylalkoholu vzorca VII alebo z neho získaných zlúčenín vzorca IXa prípadne IXb.
  2. 2. Hydrobromid 3(R,S)-bróm-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridinu vzorca VI.
  3. 3. 3(R, S)-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin vzorca VII.
  4. 4. Použitie (-)-cis-3-hydroxy-l-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)piperidinu vzorca II na výrobu flavopiridolu vzorca I.
SK1097-2000A 1998-01-23 1998-12-18 Spôsob výroby (-)-cis-3-hydroxy-1-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)piperidínu, 3(R,S)-bróm-1-metyl-4-(2,4,6- trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín a jeho hydrobromid SK285883B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19802449A DE19802449A1 (de) 1998-01-23 1998-01-23 Verfahren zur Herstellung von (-)cis-3-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxypyhenyl)-piperidin
PCT/EP1998/008327 WO1999037615A1 (de) 1998-01-23 1998-12-18 Verfahren zur herstellung von (-)cis-3- hydroxy-1- methyl-4-(2, 4,6-trimethoxyphenyl)- piperidin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10972000A3 true SK10972000A3 (sk) 2000-12-11
SK285883B6 SK285883B6 (sk) 2007-10-04

Family

ID=7855418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1097-2000A SK285883B6 (sk) 1998-01-23 1998-12-18 Spôsob výroby (-)-cis-3-hydroxy-1-metyl-4-(2,4,6-trimetoxyfenyl)piperidínu, 3(R,S)-bróm-1-metyl-4-(2,4,6- trimetoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín a jeho hydrobromid

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6225473B1 (sk)
EP (1) EP1049674B1 (sk)
JP (1) JP4585116B2 (sk)
KR (1) KR100567941B1 (sk)
CN (1) CN1137096C (sk)
AR (1) AR015218A1 (sk)
AT (1) ATE355270T1 (sk)
AU (1) AU762407B2 (sk)
BR (1) BR9814774B1 (sk)
CA (1) CA2318946C (sk)
CY (1) CY1106511T1 (sk)
CZ (1) CZ298852B6 (sk)
DE (2) DE19802449A1 (sk)
DK (1) DK1049674T3 (sk)
ES (1) ES2281943T3 (sk)
HK (1) HK1033319A1 (sk)
HU (1) HU227928B1 (sk)
IL (1) IL137422A (sk)
NO (1) NO321933B1 (sk)
NZ (1) NZ505897A (sk)
PL (1) PL190790B1 (sk)
PT (1) PT1049674E (sk)
RU (1) RU2265595C2 (sk)
SK (1) SK285883B6 (sk)
TR (1) TR200002146T2 (sk)
WO (1) WO1999037615A1 (sk)
ZA (1) ZA99477B (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6437136B2 (en) * 1998-01-23 2002-08-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Process for the preparation of (−)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidine
DE19809649A1 (de) * 1998-03-06 1999-09-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verfahren zur enzymatischen Enantiomeren-Trennung von 3(R)- und 3(S)-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin bzw. der Carbonsäureester
CN107995863A (zh) 2015-04-20 2018-05-04 特雷罗药物股份有限公司 通过线粒体分析预测对阿伏西地的应答
AU2016264212B2 (en) 2015-05-18 2020-10-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018119000A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
CN110577974B (zh) * 2019-09-10 2021-07-20 杭州澳赛诺生物科技有限公司 手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN164232B (sk) * 1986-04-11 1989-02-04 Hoechst India
US5284856A (en) * 1988-10-28 1994-02-08 Hoechst Aktiengesellschaft Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives
DE3836676A1 (de) 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel
US5849733A (en) * 1996-05-10 1998-12-15 Bristol-Myers Squibb Co. 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs
US5908934A (en) * 1996-09-26 1999-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs

Also Published As

Publication number Publication date
TR200002146T2 (tr) 2000-12-21
ZA99477B (en) 1999-09-23
PL190790B1 (pl) 2006-01-31
AU2513599A (en) 1999-08-09
DE59813924D1 (de) 2007-04-12
PT1049674E (pt) 2007-04-30
EP1049674B1 (de) 2007-02-28
NO321933B1 (no) 2006-07-24
KR20010024867A (ko) 2001-03-26
CZ298852B6 (cs) 2008-02-27
NO20003454D0 (no) 2000-07-04
PL342064A1 (en) 2001-05-21
CA2318946C (en) 2009-11-03
RU2265595C2 (ru) 2005-12-10
HUP0100649A3 (en) 2002-12-28
IL137422A (en) 2005-11-20
NZ505897A (en) 2003-03-28
CA2318946A1 (en) 1999-07-29
HK1033319A1 (en) 2001-08-24
BR9814774B1 (pt) 2010-10-05
NO20003454L (no) 2000-07-04
BR9814774A (pt) 2000-11-14
CN1137096C (zh) 2004-02-04
ES2281943T3 (es) 2007-10-01
DE19802449A1 (de) 1999-07-29
CY1106511T1 (el) 2012-01-25
HUP0100649A1 (hu) 2001-07-30
CZ20002665A3 (cs) 2001-11-14
AU762407B2 (en) 2003-06-26
SK285883B6 (sk) 2007-10-04
US6225473B1 (en) 2001-05-01
EP1049674A1 (de) 2000-11-08
CN1284065A (zh) 2001-02-14
DK1049674T3 (da) 2007-06-25
HU227928B1 (en) 2012-06-28
JP4585116B2 (ja) 2010-11-24
JP2002501048A (ja) 2002-01-15
KR100567941B1 (ko) 2006-04-07
AR015218A1 (es) 2001-04-18
IL137422A0 (en) 2001-07-24
WO1999037615A1 (de) 1999-07-29
ATE355270T1 (de) 2006-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019346118B2 (en) Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
HU221295B1 (en) 4-aryl-piperidine-derivatives and process for producing them
EP0136863A2 (en) Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates therefor
KR0128229B1 (ko) 4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용하는 염, 및 이들의 제조방법
NZ555095A (en) Process for the synthesis of 4-(3-sulfonylphenyl)-piperidines
SK10972000A3 (sk) Spôsob výroby (-)-cis-3-hydroxy-1-metyl-4-(2,4,6- -trimetoxyfenyl)piperidínu
US8318942B2 (en) Process for preparing Donepezil and its derivatives
CA1322553C (en) Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
US6437136B2 (en) Process for the preparation of (−)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidine
SK159899A3 (en) Process for the preparation of 4-aryl-piperidines
US6093815A (en) Galanthamine derivatives and process for their preparation
US7498345B2 (en) Process for production of piperidine derivatives
EP1124802A1 (en) Process for producing 4-arylpiperidine-3-carbinols and related compounds
CA2433605A1 (en) Process for preparing (.plusmn.) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine
NO174669B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiopyranylaminer
ITMI990364A1 (it) Processo per la produzione di paroxetina
MXPA00006631A (en) Method for producing (-)cis-3-hydroxy-1-methyl-4- (2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidine
JP2000515534A (ja) ３，３―二置換ピペリジンの製造方法
WO2004026855A1 (en) Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives
KR20020000077A (ko) 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20181218