PL190790B1 - Sposób wytwarzania (-)-cis-3-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)piperydyny oraz związki pośrednie stosowane w tym sposobie - Google Patents

Sposób wytwarzania (-)-cis-3-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)piperydyny oraz związki pośrednie stosowane w tym sposobie

Info

Publication number
PL190790B1
PL190790B1 PL342064A PL34206498A PL190790B1 PL 190790 B1 PL190790 B1 PL 190790B1 PL 342064 A PL342064 A PL 342064A PL 34206498 A PL34206498 A PL 34206498A PL 190790 B1 PL190790 B1 PL 190790B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
methyl
trimethoxyphenyl
hydroxy
hydrobromide
Prior art date
Application number
PL342064A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342064A1 (en
Inventor
Gerhard Breipohl
Jürgen Michalowsky
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of PL342064A1 publication Critical patent/PL342064A1/xx
Publication of PL190790B1 publication Critical patent/PL190790B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania (-)-cis-3-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)piperydyny o wzorze II znamienny tym, ze a 1 ) 1-metylopiperydyn-4-on o wzorze III przeprowadza sie w bromowodorek albo a 2 ) 1-metylopiperydyn-4-on o wzorze III bezposrednio przed nastepnym bromowaniem prze- prowadza sie w bromowodorek przez wprowadzenie 1-metylopiperydyn-4-onu do roztworu HBr w lodowatym kwasie octowym i ........................................................................................................... PL PL PL

Description

Opis wynalazku (-)-cis-3-Hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-piperydyna o wzorze II jest głównym związkiem w syntezie flawopirydolu o wzorze I (HMR 1275 lub L86-8275), pierwszego silnego inhibitora cyklino-zależnej kinazy białkowej (patrz np. Sedlacek, Hans Harald; Czech, Joerg; Naik, Ramachandra; Kaur, Gurmeet; Worland, Peter; Losiewicz, Michael; Parker, Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adaline i inni, Flavopiridol (L86-8275; NSC 649890), stanowiącego nowy inhibitor kinazy dla terapii nowotworowej, Int. J. Oncol. (1996), 9(6), 1143-1168, albo Czech, Joerg; Hoffmann, Dieter; Naik, Ramachandra; Sedlacek, Hans-Harald, Antitumoral activity of flavone L 86-8275, Int. J. Oncol. (1995), 6(1), 31-36).
Dotychczasowy, opisany w EP-B 0241003 i EP-B 0366061 sposób wytwarzania związku o wzorze II jest czasochłonny i obejmuje reakcje (hydroborowanie, utlenianie Swerna, redukcję z użyciem borowodorku sodu), które trudno prowadzi się w skali technicznej. Nieoczekiwanie opracowano znacznie prostszy sposób wytwarzania tego związku, przedstawiony na schemacie 1.
Schemat 1
Sposób wytwarzania (-)-cis-3-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)piperydyny o wzorze II
PL 190 790 B1
polega na tym, że a1) 1-metylopiperydyn-4-on o wzorze III przeprowadza się w bromowodorek, albo
m a2) 1-metylopiperydyn-4-on o wzorze III bezpośrednio przed następnym bromowaniem przeprowadza się w bromowodorek przez wprowadzanie 1-metylopiperydyn-4-onu do roztworu HBr w lodowatym kwasie octowym i
b) bromowodorek 1-metylopiperydyn-4-onu w rozpuszczalniku, takim jak np. kwas octowy, poddaje się w temperaturze 0-30°C reakcji z bromem z wytworzeniem bromowodorku 3(R,S)-bromo-1-metylo-4-oksopiperydyny o wzorze IV
c) ten produkt pośredni o wzorze IV bezpośrednio przez dodanie do roztworu reakcyjnego 0,8-1 równoważnika 1,3,5-trimetoksybenzenu o wzorze V
w temperaturze 0-30°C przeprowadza się w bromowodorek 3(R,S)-bromo-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny o wzorze VI i ewentualnie dla usunięcia wody powstającej w wyniku reakcji dodaje się jeszcze bezwodnika kwasu octowego
PL 190 790 B1
ο «Br
Z
H
VI
Br d1) związek o wzorze VI, przez zmieszanie roztworu reakcyjnego z rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak np. eter metylowo-t-butylowy, dichlorometan itp., wyodrębnia się najpierw w postaci substancji stałej, a następnie na otrzymany produkt działa się wodą i drogą mieszania w temperaturze 50-100°C, korzystnie 60-80°C, przeprowadza się w 3(R,S)-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę o wzorze VII, albo
Z
OH 'Ν' vn d2) na zawierającą związek o wzorze VI mieszaninę reakcyjną bezpośrednio działa się wodą i mieszają c w temperaturze 50-100°C, korzystnie 60-80° C, przeprowadza się w 3(R,S)-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę o wzorze VII i d3) otrzymane według punktu d1) względnie d2) mieszaniny reakcyjne chłodzi się, ewentualnie dalej rozcieńcza się wodą i w temperaturze 0-30°C ich odczyn doprowadza się do wartości pH > 12 przez dodanie wodnego roztworu alkaliów, korzystnie wodorotlenku sodu, przy czym wytrąca się 3(R,S)-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna o wzorze VII, otrzymany surowy produkt odsącza się pod próżnią i ewentualnie dla oczyszczenia ponownie roztwarza się w wodnym roztworze kwasu solnego, mieszaninę są czy się i ewentualnie ekstrahuje się rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą, np. octanem etylu, a następnie odczyn fazy wodnej doprowadza się do wartości pH > 12 przez dodanie wodnego roztworu alkaliów, korzystnie wodorotlenku sodu, przy czym wytrąca się 3(R,S)-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna o wzorze VII, wytr ą cony produkt ewentualnie dla dalszego oczyszczenia miesza się z jednym lub większą liczbą rozpuszczalników organicznych, takich jak np. aceton, izopropanol, eter diizopropylowy albo też mieszaniny tych rozpuszczalników, i e1) otrzymany produkt o wzorze VII w rozpuszczalniku, np. metanolu, izopropanolu, wodzie albo w mieszaninach tych rozpuszczalników, uwodornia się katalitycznie z użyciem odpowiedniego katalizatora, jak np. pallad/węgiel, rod/węgiel itp., i otrzymuje się racemiczny 3,4-cis-alkohol o wzorze VIII
PL 190 790 B1
przy czym ewentualnie powstający podczas redukcji w niewielkich ilościach 3,4-trans-alkohol można usuwać drogą krystalizacji rozpuszczalników, takich jak np. aceton, albo e2) reakcji uwodorniania poddaje się otrzymywane ze związku o wzorze VII estry o wzorze IXa albo węglany o wzorze IXb
łXa rxb w których to wzorach R oznacza (C1-C16)-alkil, (C6-C14)-arylo-(C1-C16)-alkil lub (C6-C14)-aryl, a we wzorze IXa ponadto oznacza karboksy-(C2-C6)-alkil, przy czym otrzymuje się związki o wzorze Xa lub Xb, z których można uwalniać związek o wzorze VIII, f1) przez rozdzielenie racematu z użyciem odpowiednich chiralnych reagentów pomocniczych, takich jak np. kwas ketopinowy, ze związku o wzorze VIII otrzymuje się enancjomerycznie czysty cis-alkohol o wzorze II, albo f2) prowadzi rozdzielanie racematu w przypadku związków o wzorze Xa lub Xb
PL 190 790 B1 w których to wzorach R oznacza (C1-C16)-alkil, (C6-C14)-arylo-(C1-C16)-alkil lub (C6-C14)-aryl, a we wzorze Xa ponadto oznacza karboksy-(C2-C6)-alkil, i te zwią zki nastę pnie przeprowadza się w zwią zek o wzorze II, przy czym kolejność etapów reakcji e) i f) można również zmieniać, to znaczy rozdzielanie racematu można prowadzić już na etapie alkoholu allilowego o wzorze VII albo na etapie otrzymanych z niego zwi ą zków o wzorze IXa lub IXb.
Estry o wzorze IXa albo węglany o wzorze IXb można poddawać deracemizacji analogicznie do sposobu opisanego w literaturze (Trost i inni, JACS 1994, 116, 10320), przy czym otrzymuje się estry enancjomerycznie czyste. Po uwodornieniu i rozszczepieniu estru otrzymuje się (-)-cis-3-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)piperydynę o wzorze II.
Bromowodorek 3(R,S)-bromo-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny o wzorze VI i 3(R,S)-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahy-dropirydyna o wzorze VII są cennymi produktami pośrednimi do wytwarzania (-)-cis-3-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)piperydyny o wzorze II.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie bromowodorku 3(R,S)-bromo-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (VI)
Do 200 ml lodowatego kwasu octowego dodano 75,7 ml (0,44 mola) 33% HBr w lodowatym kwasie octowym, po czym w trakcie chłodzenia lodem w temperaturze 20-25°C w sposób ciągły wkroplono 50 g (0,44 mola) 1-metylopiperydyn-4-onu (III). Do otrzymanej zawiesiny bromowodorku w temperaturze 20-25°C wkroplono w ciągu 30 minut 70,4 g (0,44 mola) bromu, przy czym otrzymano przezroczysty żółtawy roztwór. Roztwór reakcyjny dalej mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze 25°C, po czym dodano doń 67,2 g (0,40 mola) 1,3,5-trimetoksybenzenu (V). Następnie mieszaninę dalej mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 25°C. Następnie dodano 300 ml eteru metylowo-t-butylowego, przy czym wydzielił się produkt w postaci oleju. Zdekantowano ciecz znad osadu, zmieszano go z 300 ml eteru metylowo-t-butylowego i ponownie ciecz zdekantowano. Pozostałość zmieszano z 150 ml dichlorometanu, przy czym wykrystalizował produkt. Otrzymany bromowodorek 3(R,S)-bromo-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (VI) odsączono pod próżnią, przemyto 50 ml dichlorometanu i wysuszono pod próżnią.
Wydajność: 147 g prawie bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 190-192°C
MS(ES+): 342,2 (M+H)+
P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie 3(R,S)-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (VII) g (0,118 mola) bromowodorku 3(R,S)-bromo-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (VI) w 100 ml wody ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C i jej odczyn doprowadzono do wartości pH 12,5 przez wkroplenie 30 ml 30% roztworu wodorotlenku sodu. Po krótkim czasie wykrystalizował jasnobrązowy osad. Mieszaninę dalej mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 5-10°C, po czym wytrącony produkt odsączono pod próżnią i przemyto 30 ml wody. Następnie surowy produkt zmieszano z 20 ml acetonu, odsączono pod próżnią i wysuszono pod próżnią.
Wydajność: 25,2 g bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 125-127°C
MS (CI+): 280,3 (M+H)+
P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie 3(R,S)-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (VII)
Do 100 ml lodowatego kwasu octowego dodano 75,7 ml (0,44 m mola) 33% HBr w lodowatym kwasie octowym, po czym w trakcie chłodzenia lodem w temperaturze 20-25°C w sposób ciągły wkroplono 50 g (0,44 mola) 1-metylopiperydyn-4-onu (III). Do otrzymanej zawiesiny bromowodorku w atmosferze azotu w temperaturze 20-25°C wkroplono w ciągu 30 minut 70,4 g (0,44 mola) bromu, przy czym otrzymano przezroczysty żółtawy roztwór. Roztwór reakcyjny dalej mieszano w ciągu 60 minut w temperaturze 25°C, po czym dodano doń 67,2 g (0,40 mola) 1,3,5-trimetoksybenzenu (V). Nastę pnie mieszaninę dalej mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 25°C. Następnie dodano 400 ml wody i mieszaninę ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej, rozcieńczono 400 ml wody, po czym ochłodzono do temperatury 10°C i w tej temperaturze w trakcie intensywnego mieszania
PL 190 790 B1 wkroplono do mieszaniny w ciągu 4 godzin łącznie 320 ml stężonego roztworu wodorotlenku sodu (wartość pH po dodaniu wynosiła 10,7). Alkohol allilowy (VII) wytrącił się początkowo w postaci lekko oleistej, jednak po dłuższym mieszaniu zestalił się i nadawał się wówczas do odsączenia pod próżnią. Ciemnożółty osad odsączono pod próżnią, przemyto wodą i dobrze wysuszono. Następnie surowy produkt: zmieszano z 80 ml acetonu, odsączono pod próżnią i wysuszono pod próżnią.
Wydajność: 55 g jasnożółtych kryształów.
Temperatura topnienia: 125-127°C
MS (CI+): 280,3 (M+H)+ 1H-NMR (dmso-d6): δ (ppm) 6,15 (s, 2H); 5,65 (dd, 1H); 4,20 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,75 (s, 6H); 3,31 (dd, 1H); 2,89 (m, 1H); 2,84 (dd, 1H), 2,71 (d, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,24 (s, 3H).
P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie 3(R,S)-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (VII)
Do 100 ml lodowatego kwasu octowego dodano 75,7 ml (0,44 mola) 33% HBr w lodowatym kwasie octowym, po czym w trakcie chłodzenia lodem w sposób ciągły w temperaturze 20-25°C wkroplono 50 g (0,44 mola) 1-metylopiperydyn-4-onu (III). Do otrzymanej zawiesiny bromowodorku w atmosferze azotu w temperaturze 20-25°C wkroplono w cią gu 30 minut 70,4 g (0,44 mola) bromu, przy czym otrzymano przezroczysty żółtawy roztwór. Roztwór reakcyjny dalej mieszano w ciągu 60 minut w temperaturze 25°C, po czym dodano doń 67,2 g (0,40 mola) 1,3,5-trimetoksybenzenu (V). Po upływie 15 minut, w trakcie chłodzenia lodem, dodano jeszcze 40,8 g (0,4 mola) bezwodnika kwasu octowego i mieszaninę dalej mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 25°C. Następnie dodano 750 ml wody i mieszaninę ogrzewano w ciągu 9,5 godziny w temperaturze 80°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 5-10°C i jej odczyn doprowadzono do wartości pH 5,5 przez wkroplenie w ciągu 30 minut 200 ml stężonego roztworu wodorotlenku sodu. Wytrącił się przy tym nieprzereagowany 1,3,5-trimetoksybenzen. Zawiesinę przesączono, a odczyn przesączu doprowadzono do wartości pH 14 z użyciem 200 ml stężonego roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze 5-10°C. Wytrącił się przy tym alkohol allilowy (VII) początkowo w postaci lekko oleistej, jednak przy dłuższym mieszaniu zestalił się i nadawał się wówczas dobrze do odsączenia pod próżnią. Mieszaninę pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie jasnożółty osad odsączono pod próżnią, przemyto około 300 ml wody do obojętnej wartości pH i dobrze wysuszono. Wydajność surowego produktu: 87,2 g jasnożółtych kryształów. Surowy produkt następnie zmieszano z 100 ml acetonu, odsączono pod próżnią i wysuszono pod próżnią.
Wydajność: 73 g bladożółtych kryształów.
Temperatura topnienia: 125-127°C.
MS (CI+): 280, 3 (M+H)+
P r z y k ł a d 5. Wytwarzanie racemicznego 3,4-cis-alkoholu (VIII)
W 100 ml metanolu rozpuszczono 3,5 g (12,5 mmola) 3(R,S)-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (VII), do roztworu dodano 0,35 g katalizatora (5% Pd/C, uprzednio przemyty MeOH) i prowadzono uwodornianie w autoklawie ΒϋΜ w ciągu 15 godzin w temperaturze 50°C i pod ciśnieniem wodoru 50 barów. Następnie odsączono katalizator, przesącz odparowano pod próżnią w wyparce obrotowej, a pozostałość zmieszano z 4 ml acetonu. Otrzymany produkt odsączono i wysuszono pod próżnią.
Wydajność: 2,7 g bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 131-132°C
MS (CI+): 282,3 (M+H)+
P r z y k ł a d 6. Wytwarzanie racemicznego 3,4-cis-alkoholu (VIII)
W 100 ml metanolu rozpuszczono 10,0 g (35,8 mmola) 3(R,S)-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (VII), do roztworu dodano 1,5 g katalizatora (5% Pd/C, uprzednio przemyty MeOH) i prowadzono uwodornianie w autoklawie Bijchi w ciągu 39 godzin w temperaturze 50°C i pod ciśnieniem wodoru 50 barów. Następnie katalizator odsączono, przesącz odparowano pod próżnią w wyparce obrotowej, a pozostałość zmieszano z 20 ml acetonu. Otrzymany produkt odsączono i wysuszono pod próżnią.
Wydajność: 9,2 g bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 131-132°C
MS(CI+): 282,3 (M+H)+
PL 190 790 B1
P r z y k ł a d 7. Wytwarzanie 3(R,S)-acetoksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (IXa) [R = metyl]
W 15 ml bezwodnika octowego rozpuszczono 2,79 g (10 mmoli) 3(R,S)-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (VII) i roztwór mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze 100°C. Następnie roztwór odparowano pod próżnią w wyparce obrotowej, a pozostałość rozpuszczono w 10 ml wody, odczyn roztworu doprowadzono do wartości pH > 12 z użyciem roztworu wodorotlenku sodu i roztwór 2-krotnie wyekstrahowano porcjami po 20 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, po czym wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod próżnią w wyparce obrotowej.
Wydajność: 2,55 g oleju.
MS (ES+): 322,2 (M+H)+
P r z y k ł a d 8. Wytwarzanie 3(R,S)-metyloksykarbonyloksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (IXb) [R = metyl]
W 83,7 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 8,37 g (30 mmoli) 3(R,S)-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (VII) i do roztworu dodano 12,4 ml (90 mmoli) trietyloaminy. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 5°C, wkroplono do niej w ciągu 15 minut 2,55 ml (33 mmoli) chloromrówczanu metylu i dalej mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 5-10°C. Analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej wykazała jeszcze obecność substratu, więc dodano jeszcze 1,0 ml (12,9 mmola) chloromrówczanu metylu i mieszaninę dalej mieszano w ciągu 1 godziny. Następnie dodano 50 ml wody i całość 2-krotnie wyekstrahowano porcjami po 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto 30 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, po czym wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod próżnią w wyparce obrotowej.
Wydajność: 8,7 g oleju, który zestalił się po odstawieniu.
MS (ES+): 338,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 9. Wytwarzanie racemicznego cis-estru (Xa) [R = metyl]
W 153 ml metanolu rozpuszczono 15,33 g toluenosulfonianu 3(R,S)-acetoksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (IXa) [R = metyl], roztwór przesączono przez węgiel aktywny, a do przesączu dodano 1,53 g katalizatora (5% Rh/C) i prowadzono uwodornianie w autoklawie Bijchi w ciągu 24 godzin w temperaturze 50°C i pod ciśnieniem wodoru 18 barów. Następnie katalizator odsączono, a przesącz odparowano pod próżnią w wyparce obrotowej. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml wody i odczyn roztworu doprowadzono do wartości pH m > 12 z użyciem stężonego roztworu wodorotlenku sodu. Po krótkim czasie wytrąciła się zasada. Otrzymany produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią.
Wydajność: 8,5 g bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 115-117°C
MS (CI+): 324,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 10. Wytwarzanie racemicznego 3,4-cis-alkoholu (VIII) ze związku (Xa) [R = metyl]
1,61 g (5 mmoli) racemicznego cis-estru (Xa) [R = metyl] ogrzewano w 20 ml metanolu z 5 ml stężonego kwasu solnego w ciągu 8 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Następnie metanol usunięto pod próżnią, do pozostałości dodano 10 ml wody i odczyn doprowadzono do wartości pH > 12 z użyciem stężonego roztworu wodorotlenku sodu, przy czym wytrącił się produkt. Otrzymany produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią.
Wydajność: 1,1 g bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 131-132°C
MS(CI+): 282,4 (M+H)+
PL 190 790 B1

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania (-)-cis-3-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)piperydyny o wzorze II znamienny tym, że a1) 1-metylopiperydyn-4-on o wzorze III przeprowadza się w bromowodorek, albo
ΠΙ a2) 1-metylopiperydyn-4-on o wzorze III bezpośrednio przed następnym bromowaniem przeprowadza się w bromowodorek przez wprowadzenie 1-metylopiperydyn-4-onu do roztworu HBr w lodowatym kwasie octowym i
b) bromowodorek 1-metylopiperydyn-4-onu w rozpuszczalniku w temperaturze 0-30°C poddaje się reakcji z bromem z wytworzeniem bromowodorku 3(R,S)-bromo-1-metylo-4-oksopiperydyny o wzorze IV
c) ten produkt pośredni o wzorze IV bezpośrednio przez dodanie do roztworu reakcyjnego 0,8-1 równoważnika 1,3,5-trimetoksybenzenu o wzorze V
PL 190 790 B1 w temperaturze 0-30°C przeprowadza się w bromowodorek 3(R,S)-bromo-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny o wzorze VI i ewentualnie dla usunięcia wody powstającej w reakcji dodaje się jeszcze bezwodnika kwasu octowego d1) związek o wzorze VI, przez zmieszanie roztworu reakcyjnego z rozpuszczalnikiem organicznym, wyodrębnia się najpierw w postaci substancji stałej, a następnie na otrzymany produkt działa się wodą i drogą mieszania w temperaturze 50-100°C przeprowadza się w 3(R,S)-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę o wzorze VII, albo d2) na zawierającą związek o wzorze VI mieszaninę reakcyjną bezpośrednio działa się wodą i mieszają c w temperaturze 50-100°C przeprowadza si ę w 3(R,S)-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę o wzorze VII i d3) otrzymane według punktu d1) względnie d2) mieszaniny reakcyjne chłodzi się, ewentualnie dalej rozcieńcza się wodą i w temperaturze 0-30°C ich odczyn doprowadza się do wartości pH > 12 przez dodanie wodnego roztworu alkaliów, przy czym wytraca się 3(R,S)-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3 6-tetrahydropirydyna o wzorze VII, otrzymany surowy produkt odsącza się pod próżnią i ewentualnie dla oczyszczenia ponownie roztwarza się w wodnym roztworze kwasu solnego, mieszaninę sączy się i ewentualnie ekstrahuje się nie mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem, a następnie odczyn fazy wodnej doprowadza się do
PL 190 790 B1 wartości pH > 12 przez dodanie wodnego roztworu alkaliów, przy czym wytrąca się 3(R,S)-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna o wzorze VII, wytrącony produkt ewentualnie dla dalszego oczyszczenia miesza się z jednym lub większą liczbą rozpuszczalników organicznych albo też mieszaninami tych rozpuszczalników i e1) otrzymany produkt o wzorze VII w metanolu, izopropanolu lub wodzie albo w mieszaninach tych rozpuszczalników uwodornia się katalitycznie z użyciem palladu na węglu lub rodu na węglu jako katalizatora i otrzymuje się racemiczny 3,4-cis-alkohol o wzorze VIII przy czym ewentualnie powstający podczas redukcji w niewielkich ilościach 3,4-trans-alkohol można usuwać drogą krystalizacji z odpowiednich rozpuszczalników, albo e2) reakcji uwodorniania poddaje się otrzymywane ze związku o wzorze VII estry o wzorze IXa albo węglany o wzorze IXb ch3 ch3
IXa IXb w których to wzorach R oznacza (C1-C16)-alkil, (C6-C14)-arylo-(C1-C16)-alkil lub (C6-C14)-aryl, a we wzorze IXa ponadto oznacza karboksy-(C2-C6)-alkil, przy czym otrzymuje się związki o wzorze Xa lub Xb, z których można uwalniać związek o wzorze VIII, f1) przez rozdzielenie racematu z użyciem odpowiednich chiralnych reagentów pomocniczych ze związku o wzorze VIII otrzymuje się enancjomerycznie czysty cis-alkohol o wzorze II, albo f2) prowadzi się rozdzielanie racematu w przypadku związków o wzorze Xa lub Xb
PL 190 790 B1 w których to wzorach R oznacza (C1-C16)-alkil, (C6-C14)-arylo-(C1-C16)-alkil albo (C6-C14)-aryl, a we wzorze Xa ponadto oznacza karboksy-(C2-C6)-alkil, i te zwią zki nastę pnie przeprowadza się w zwią zek o wzorze II, przy czym kolejność etapów reakcji e) i f) można również zmieniać, to znaczy rozdzielanie racematu można prowadzić już na etapie alkoholu allilowego o wzorze VII albo na etapie otrzymanych z niego zwi ą zków o wzorze IXa lub IXb.
2. Bromowodorek 3(R,S)-bromo-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny o wzorze VI.
3. 3(R,S)-Hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna o wzorze VII.
PL342064A 1998-01-23 1998-12-18 Sposób wytwarzania (-)-cis-3-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)piperydyny oraz związki pośrednie stosowane w tym sposobie PL190790B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19802449A DE19802449A1 (de) 1998-01-23 1998-01-23 Verfahren zur Herstellung von (-)cis-3-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxypyhenyl)-piperidin
PCT/EP1998/008327 WO1999037615A1 (de) 1998-01-23 1998-12-18 Verfahren zur herstellung von (-)cis-3- hydroxy-1- methyl-4-(2, 4,6-trimethoxyphenyl)- piperidin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342064A1 PL342064A1 (en) 2001-05-21
PL190790B1 true PL190790B1 (pl) 2006-01-31

Family

ID=7855418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL342064A PL190790B1 (pl) 1998-01-23 1998-12-18 Sposób wytwarzania (-)-cis-3-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)piperydyny oraz związki pośrednie stosowane w tym sposobie

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6225473B1 (pl)
EP (1) EP1049674B1 (pl)
JP (1) JP4585116B2 (pl)
KR (1) KR100567941B1 (pl)
CN (1) CN1137096C (pl)
AR (1) AR015218A1 (pl)
AT (1) ATE355270T1 (pl)
AU (1) AU762407B2 (pl)
BR (1) BR9814774B1 (pl)
CA (1) CA2318946C (pl)
CY (1) CY1106511T1 (pl)
CZ (1) CZ298852B6 (pl)
DE (2) DE19802449A1 (pl)
DK (1) DK1049674T3 (pl)
ES (1) ES2281943T3 (pl)
HK (1) HK1033319A1 (pl)
HU (1) HU227928B1 (pl)
IL (1) IL137422A (pl)
NO (1) NO321933B1 (pl)
NZ (1) NZ505897A (pl)
PL (1) PL190790B1 (pl)
PT (1) PT1049674E (pl)
RU (1) RU2265595C2 (pl)
SK (1) SK285883B6 (pl)
TR (1) TR200002146T2 (pl)
WO (1) WO1999037615A1 (pl)
ZA (1) ZA99477B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6437136B2 (en) * 1998-01-23 2002-08-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Process for the preparation of (−)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidine
DE19809649A1 (de) * 1998-03-06 1999-09-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verfahren zur enzymatischen Enantiomeren-Trennung von 3(R)- und 3(S)-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin bzw. der Carbonsäureester
KR20180018507A (ko) 2015-04-20 2018-02-21 톨레로 파마수티컬스, 인크. 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측
EP3298021B1 (en) 2015-05-18 2019-05-01 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
KR20180034538A (ko) 2015-08-03 2018-04-04 톨레로 파마수티컬스, 인크. 암의 치료를 위한 병행 요법
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
KR20190099260A (ko) 2016-12-19 2019-08-26 톨레로 파마수티컬스, 인크. 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
CN110577974B (zh) * 2019-09-10 2021-07-20 杭州澳赛诺生物科技有限公司 手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN164232B (pl) * 1986-04-11 1989-02-04 Hoechst India
DE3836676A1 (de) * 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel
US5284856A (en) * 1988-10-28 1994-02-08 Hoechst Aktiengesellschaft Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives
US5849733A (en) * 1996-05-10 1998-12-15 Bristol-Myers Squibb Co. 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs
US5908934A (en) * 1996-09-26 1999-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs

Also Published As

Publication number Publication date
BR9814774A (pt) 2000-11-14
AU2513599A (en) 1999-08-09
AU762407B2 (en) 2003-06-26
US6225473B1 (en) 2001-05-01
TR200002146T2 (tr) 2000-12-21
NO321933B1 (no) 2006-07-24
SK285883B6 (sk) 2007-10-04
NZ505897A (en) 2003-03-28
CA2318946C (en) 2009-11-03
DK1049674T3 (da) 2007-06-25
DE59813924D1 (de) 2007-04-12
IL137422A0 (en) 2001-07-24
EP1049674B1 (de) 2007-02-28
HU227928B1 (en) 2012-06-28
HK1033319A1 (en) 2001-08-24
AR015218A1 (es) 2001-04-18
IL137422A (en) 2005-11-20
CN1137096C (zh) 2004-02-04
CA2318946A1 (en) 1999-07-29
ATE355270T1 (de) 2006-03-15
ZA99477B (en) 1999-09-23
WO1999037615A1 (de) 1999-07-29
KR100567941B1 (ko) 2006-04-07
NO20003454D0 (no) 2000-07-04
ES2281943T3 (es) 2007-10-01
NO20003454L (no) 2000-07-04
CZ20002665A3 (cs) 2001-11-14
HUP0100649A3 (en) 2002-12-28
PT1049674E (pt) 2007-04-30
JP2002501048A (ja) 2002-01-15
EP1049674A1 (de) 2000-11-08
RU2265595C2 (ru) 2005-12-10
HUP0100649A1 (hu) 2001-07-30
JP4585116B2 (ja) 2010-11-24
SK10972000A3 (sk) 2000-12-11
KR20010024867A (ko) 2001-03-26
PL342064A1 (en) 2001-05-21
CN1284065A (zh) 2001-02-14
CZ298852B6 (cs) 2008-02-27
DE19802449A1 (de) 1999-07-29
BR9814774B1 (pt) 2010-10-05
CY1106511T1 (el) 2012-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0906278B1 (en) 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones
PL190790B1 (pl) Sposób wytwarzania (-)-cis-3-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)piperydyny oraz związki pośrednie stosowane w tym sposobie
US8318942B2 (en) Process for preparing Donepezil and its derivatives
WO2006034092A2 (en) Process for production of piperidine derivatives
US6437136B2 (en) Process for the preparation of (−)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidine
EP0384917B1 (en) (+)-or (+)-1-(2-n-substituted aminoethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, and process for production thereof
JP4144048B2 (ja) １−アシル−４−アリールピペリジン類の製造方法
MXPA00006631A (en) Method for producing (-)cis-3-hydroxy-1-methyl-4- (2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidine
JP2002527425A (ja) ４−置換ｎ−［（アルケ−２−エニ−１−イル）オキシ］−およびｎ−アラルキルオキシ−２，２，６，６−テトラアルキルピペリジンの合成方法
KR20090027276A (ko) 이미다프릴의 제조 방법 및 신규한 중간체
JP2000515534A (ja) ３，３―二置換ピペリジンの製造方法
WO2004026855A1 (en) Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives
KR100354806B1 (ko) 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법
EP0058071B1 (en) Process and intermediates for preparing pirbuterol
EP0214905A2 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2000037443A1 (en) Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives
CH661269A5 (de) Heterocyclische essigsaeureester.
JP2002114791A (ja) ガランタミン型ヒガンバナアルカロイド類の製造法
KR20010099122A (ko) 무스콘 라세미체로부터 엘-무스콘 또는 디-무스콘을 분리정제하는 방법
JPH0762024B2 (ja) Ｄ−グルコフラノース又はｄ−キシロフラノース誘導体の製法
MXPA99011657A (en) Method for preparing a substituted perhydroisoindole
GB2155477A (en) Tricyclic aliphatic diones for use in preparing 19-norandrostenedione
MXPA00003689A (en) Process for the preparation of 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkanes
ITMI991730A1 (it) Processo per la preparazione di trans-4-p-fluorofenil-3-idrossimetil-piperidina