CH661269A5 - Heterocyclische essigsaeureester. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische diastereomere Essigsäureester der Formel I
10
OH H H
2. Verfahren zur Herstellung von neuen Diastereomeren der Formel I
H3C —CH-
H3C
OH H ? ]
—CH—L
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(I)
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(I)
dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel III
0
CH,-C—O—CH
und ein Verfahren zur Herstellung derselben. Die erfin-dungsgemässen neuen Diastereomere können in der thera-20 peutischen Industrie als Zwischenprodukte bei der Herstellung des bekannten wirksamen Thienamycins Verwendung finden.
Das Thienamycin ist ein bekanntes Antibiotikum mit einem breiten Wirkungsspektrum,, dessen mikrobiologisches 25 Herstellungsverfahren in der US Patentschrift Nr. 3 950 357 und neueste Synthese in der europäischen Patentschrift Nr. 62 840 beschrieben wurde.
(III) Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der For-\ ' mei I aus den, im ungarischen Patent Nr. 18 5041 beschrie-/ so benen Verbindungen mit einfachen Reaktionsschritten,
durch neue Zwischenprodukte und mit guter Ausbeute hergestellt werden können. Die erwähnten Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel III
35
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40 H3C
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CH^—C—0—CH
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(IH),
worin R1 ein Wasserstoffatom oder als Amidschutzgruppe eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methoxygrup-pen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, die Äthylenketalgruppe abspaltet und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II
worin R1 die obige Bedeutung hat, reduziert und aus dem erhaltenen Produkt die gegebenenfalls vorhandene Amidschutzgruppe entfernt und das Produkt isoliert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Diastereomerenpaar in die einzelnen optisch aktiven Komponenten auftrennt.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Äthylenketalgruppe mit einer Mineralsäure abspaltet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abspaltung der Äthylenketalgruppe in Gegenwart eines Ketons durchführt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Amidschutzgruppe mit einem Oxydationsmittel entfernt.
45
worin R1 ein Wasserstoffatom oder als Amidschutzgruppe eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methoxygrup-pen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet. Durch Deketalisierung der Verbindung der allgemeinen Formel III 50 und darauffolgende Reduktion bzw. gegebenenfalls durch Entfernung der allenfalls anwesenden Schutzgruppe wird das neue Diastereomerenpaar der Formel I erhalten, welches er-wünschtenfalls auf chromatographischem Wege in die optisch aktiven Komponenten aufgetrennt werden kann. 55 Die Benzhydrylgruppe kann aus den Diastereomeren der Formel I durch katalytische Hydrierung entfernt werden. Diese Reaktion führt zum entsprechenden Azetidinylessig-säurederivat, welches in der europäischen Patentschrift Nr. 62 840 zusammen mit seiner Überführung in das Thienamy-60 ein beschrieben wurde.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Diastereomere der Formel I, indem man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel III (worin R1 ein Wasserstoffatom oder als Amidschutzgruppe eine gegebe-65 nenfalls durch eine oder mehrere Methoxygruppe(n) substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet) die Äthylenketalgruppe abspaltet und die erhaltene neue Verbindung der allgemeinen Formel II
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661 269
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worin R1 die obige Bedeutung hat, reduziert und das erhaltene Produkt - nach Entfernung der eventuell vorhandenen Amidschutzgruppe - isoliert und erwünschtenfalls das erhaltene Diastereomerepaar in die einzelnen Komponenten auftrennt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel III als Ausgangsstoff verwendet.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III sind in unseren ungarischen Patent Nr. 184 496 und 185 041 unter Schutz gestellt, das Herstellungsverfahren derselben ist jedoch auch in den Beispielen der vorliegenden Patentanmeldung geoffenbart.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III kann die Äthylenketalgruppe mit einer Säure abgespaltet werden. Als Säure kann eine Sulfonsäure (z.B. p-Toluolsulfonsäure), ein Sylylhalogenid (z.B. ein aus einem Gemisch von Natri-umjodid und Siliciumtetrachlorid oder aus einer Mischung von Natriumjodid und Trimethylsiliciumchlorid gebildetem Sylylhalogenid) oder eine Mineralsäure (vorzugsweise Perchlorsäure) verwendet werden. Die Deketalisierung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in einem Gemisch eines Ketons (z.B. Aceton) oder chlorierten Kohlenwasserstoffes und Acetonitrils durchgeführt werden.
Nach Neutralisierung des Reaktionsgemisches kann die so erhaltene neue Verbindung der allgemeinen Formel II erwünschtenfalls isoliert werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II und das Herstellungsverfahren derselben ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II wird reduziert. Die Reduktion kann vorzugsweise mit einem komplexen Methallhydrid - insbesondere mit einem Alkali-metall-[tetrahydrido-borat-(III)] - durchgeführt werden.
Falls man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R1 Wasserstoff ist, verwendet,
wird nach der Reduktion unmittelbar das Diastereomerenpaar der Formel I erhalten.
Verwendet man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher R1 eine Amidschutzgruppe darstellt, wird die Schutzgruppe nach der Reduktion entfernt. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann mit Hilfe eines Oxydationsmittels durchgeführt werden.
Die Dimethoxybenzylgruppe kann mit einem Oxydationsmittel des Peroxydisulfat-Typs, die Methoxyphenyl-gruppe unter gemeinsamer Anwendung eines Cerium(IV)-salzes und einer Säure und die Aminophenylschutzgruppe mit Hilfe eines Cerium(IV)-salzes und einer Säure oder mit eisessigem Chromtrioxyd entfernt werden.
Das erhaltene Diastereomerenpaar kann erwünschtenfalls in die Komponenten aufgetrennt werden. Die Auftrennung kann besonders vorteilhaft auf chromatographischem Wege durchgeführt werden. Als Adsorbens kann Silikagel/ Kieselgel PF254+366/ und als Eluierungsmittel ein 7:3 Gemisch von Benzol und Aceton eingesetzt werden.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Benzhydryl-|[2RS, 3 SR]-3[1 (RS und SR)-hydroxy-äthyl]-4-oxo-2-azetidinyl-acetat)
Ein Gemisch von 4,89 g (10,0 Millimol) Benzhydryl-1[2 5 RS, 3 SRI-1 -(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-f 1 (RS und SR)-hydro-xyäthyl]-4-oxo-2-azetidinyl-acetat), 10,81 g (40,0 Millimol) Kaliumperoxydisulfat (K2S208), 28,65 g (80,0 Mill mol) Di-natriumbiphosphat (Na2HP04 ■ 12 H20), 56,0 ml Acetonitril und 21,0 ml Wasser wird 3 Stunden lang unter Rühren zum 10 Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, filtriert und das Filtrat getrennt. Die wässrige Phase des Filtrats wird dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit einer 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen i5 Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückgebliebene Öl wird durch Säulenchromatographie aufgearbeitet (Adsorbent: Kieselgel G, Eluierungsmittel:
7:1 Dichlormethan-Aceton Gemisch.
20 Es werden 1,73 g des im Titel genannten Gemisches erhalten, Ausbeute 51%.
IR (KBr) : 3400, 3250,1755,1735 cm-'. 'H-NMR(CDC13): 5 1,18-1,32 dd (3H); 2,20-3,00 m (IH + 2H + IH); 3,65-4,28 m (IH + IH); 6,1 s (IH); 6,9 s 25(IH), 7,30 s (ÎOH).
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden: a) einer Suspension von 41,2 g (0,109 Mol) trans-Äthyl -[l-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carboxylat] (diese Verbindung entspricht der 30 allgemeinen Formel VI
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R
40
in der bekanntgemachten ungarischen Patentanmeldung Nr. 2263/80; Z=Äthyl, R = Dimethoxybenzyl) und 50 ml Äthanol wird unter Rühren und äusserer Kühlung mit Eiswasser eine Lösung von 5,21 g (0,130 Mol) Natriumhydroxyd in 60 45 ml Wasser zugegeben, wonach das Gemisch so lange gerührt wird, bis eine klare Lösung entsteht (etwa 20 Minuten). Der Lösung werden 100 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wird mit 100 ml Äther extrahiert.
Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf so einen pH-Wert von 1 angesäuert, und rasch einmal mit 100 ml und zweimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan]ösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird aus einem Gemisch von Toluol und 55 Petroläther umkristallisiert. Es werden 35 g der trans-1-(2,4-dimethoxy -benzyl)-3-(2- methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carbonsäure erhalten. Ausbeute 92%.
(Diese Verbindung entspricht der allgemeinen Formel VI;Z= Wasserstoff, R = Dimethoxybenzyl). F.: 117-118 C 60 (Toluol).
Änalyse: auf die Formel Ci7H2|N07 (351,35)
gerechnet: C% = 58,11; H% = 6,03; N% = 3,99; gefunden: C% = 58,17; H% = 6,30; N% = 4,24.
IR(KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm"1, es 'H-NMR(CDC13): 5 1,39 (s, 3H), 3,50 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 3,77 (s,3H), 3,79 (s,3H), 3,86 (d, 1H, J = 2,5Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21 +4,56 (d, 2H, J= 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 (d,lH,J = 10Hz), 7,58 (breit, s, 1H).
661 269
b) einer Lösung von 17,6 g (50 Millimol) der nach Beispiel la) hergestellten trans -l-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidincarbonsäurein 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 7,3 ml (52,5 Millimol) Triäthylamin zugegeben, worauf der Mischung unter Eiskühlung 5,0 ml (52,5 Millimol) Äthyl-(chlor-for-miat) zugeführt werden. Das Reaktionsgemisch wird auf —15 °C gekühlt und 20 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Das bei dieser Temperatur unter Argon gebildete Triäthylaminsalz wird abfiltriert. Dem Filtrat wird eine Lösung von 150 Millimol Diazomethan in 230 ml kaltem Di-äthyläther zugeführt. Die Lösung wird gerührt, dann unter Abstehen auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 2 Stunden zur Trockne eingedampft. Die erhaltene viskose braune Masse wird in 20 ml Benzol gelöst und durch Säulenchromatographie gereinigt (Adsorbenti 150 g Kieselgel 60, Durchmesser: 0,063-0,200 mm; Eluent: ein 7:2 Benzol-Aceton Gemisch). Es werden 12,0 g trans -4-(Diazoacetyl)-l-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azetidinon erhalten, Ausbeute 64%. (Diese Verbindung entspricht der allgemeinen Formel V;
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f
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y~'ki
V
R=Dimethoxybenzyl).
Analyse: auf die Formel CiSH2iN306 (375,37).
gerechnet: C%=57,59; H% = 5,64;
gefunden: C%=57,78; H% = 5,39.
IR(KBr): 2900, 2110,1760 cm-1.
c) Ein Gemisch von 2,25 g (6 Millimol) des nach Beispiel lb) hergestellten trans-(4-Diazoacetyl)-1 -(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinons, 100 ml peroxydfreiem Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser wird in einem mit einer eintauchenden Lampe versehenen Pyrex-Apparat unter Argon mit einer Hochdruckquecksilberlampe (HPK 125) etwa 4 Stunden lang eingestrahlt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 50 ml eingeengt und der Rückstand mit Wasser auf 130 ml verdünnt. Der wässrigen Lösung werden 2,4 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung zugegeben. Die alkalische Lösung wird dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert und die wässrige Phase mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die saure Lösung wird dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Hilfe von Äther kristallisiert und filtriert. Es werden 1,82 g der ftrans-l-(2,4-Dimethoxy-ben-zyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essig-säure erhalten* Ausbeute 83%.
Diese Verbindung entspricht der allgemeinen Formel IV;
d) Einer Lösung von 5,48 g (15 Millimol) der nach Beispiel lc) hergestellten ftrans-l-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure in 50 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur unter sRühren 3,05 g (15,75 Millimol) Diphenyldiazomethan zugegeben. Nach Aufhören der Stickstoffentwicklung wird das zurückgebliebene Diphenyldiazomethan mit einigen Tropfen Essigsäure zersetzt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand (6,77 g) isoliert.
io e) 5,31 g (10,0 Millimol) des nach Beispiel ld) erhaltenen Rückstandes |Benzhydryl-(2RS, 3SR)-f 1 -(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat j werden in 100 ml wasserfreiem Aceton gelöst und die Lösung wird auf 0 °C gekühlt. Nach Zugabe von 2,0 ml 15(24,0 Millimol) einer 70%igen wässrigen Perchlorsäurelö-sung wird das Gemisch 45 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. 2,20 g (26,4 Millimol) Natriumhydrogenbicarbonat werden zugegeben und das Gemisch wird weitere 10 Minuten lang gerührt. Die Suspension wird ohne Erwärmen unter 2overmindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 60 ml Methanol gelöst, wonach 0,370 g (10,0 Millimol) Natri-um-[tetrahydro-borat(III)] unter Rühren und Eiskühlung zugegeben werden. Die Umsetzung läuft binnen etwa einer Stunde ab. Das Gemisch wird mit Essigsäure auf pH 7 ange-25säuert und das Methanol abdesitlliert. Der Rückstand wird in 100 ml Dichlormethan gelöst und zweimal mit je 25 ml Wasser und mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Es werden 3o3,00 g des Benzhydryl- j(2RS, 3 SR)-1 -(2,4-dimethoxy-ben-zyl)-3-[l(RS und SR)-hydroxyäthyl ]-4-oxo-2-azetidinyl-ace-tatj-Gemisches erhalten. Ausbeute 61%.
IR(KBr): 3400,1725 cm-'.
35 'H-NMR (CDC13), §): 1,06-1,24 dd (3H); 2,20-3,06 m (1H+1H+2H); 3,55-3,95 m (3H+3H+IH + IH); 3,95-4,10 m (2H)1 6,36-6,50 m (2H); 6,90 s (IH), 7,05-7,40 m (10H+ IH).
CH,COOH
R=Dimethoxybenzyl). F.: 124 °C (Äther). Analyse: auf die Formel CI8H23N07 (365,37)
gerechnet: C% = 59,17; H%=6,34; N%=3,83; gefunden: C% = 59,22; H%=6,49; N%=4,07. IR(KBr): 3500-2300, 2900, 1730,1700 cm-'.
40
45
IV
Beispiel 2
Benzhydryl- {(RS, 3 SR)-3-[l-(RS und SR)-hydroxy-äthyl]-4-oxo-2-azetidinyl-acetat|
0,381 g (1,0 Millimol) Benzhydryl-1(2 RS, 3 SR H3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat | werden in 10 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird unter Eiskühlung 0,2 ml (2,3 Millimol) einer 70%igen wässrigen Perchlor-säurelösung und nach 45 Minuten 0,20 g (2,4 Millimol) Na-triumhydrogencarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten lang gerührt und danach unter verminder-so tem Druck in der Kälte eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml wasserfreiem Methanol suspendiert. Dieser Suspension werden unter Rühren und Eiskühlung 0,038 g (1,0 Millimol) Natriumborhydrid zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt, abgekühlt und in der Kälte mit Essigsäure neu-s5 tralisiert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan suspendiert, mit Wasser ausgeschüttelt, die Dichlormethanlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und chromatograpisch gereinigt (Adsorbent: Kieselgel PF 254; Eluiermittel: ein 7:1 Dichlormethan-Aceton Gemisch).
Es werden 0,25 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 74%. Die physikalischen Konstanten dieser Verbindung sind mit denen des nach Beispiel 1 erhaltenen Produktes identisch.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
Einer Lösung von 5,48 g (15 Millimol) der nach Beispiel lc) hergestellten [trans-l-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-(2-me-thyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure in 50
60
65
5
661 269
ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur unter Rühren 3,05 g (15,75 Millimol) Diphenyldiazomethan zugegeben. Nach Aufhören der Stickstoffentwicklung wird das zurückgebliebene Diphenyldiazomethan mit einigen Tropfen Essigsäure zersetzt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand (6,77 g) in 84 ml Acetonitril gelöst. Der Lösung werden 16,20 g (60 Millimol) Kaliumperoxydisulfat (K2S208), 21,60 g (120 Millimol) Dinatriumbiphosphat-mo-nohydrat (Na2HPÒ4 • H20) und 54 ml Wasser zugegeben, worauf das Gemisch 4 Stunden lang unter intensivem Rühren zum Sieden erhitzt und abgekühlt wird. Das kalte Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat in zwei Phasen aufgetrennt. Die wässrige Schicht wird dreimal mit je 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch Säulenchromatographie aufgearbeitet. (Adsorbenti Kieselgel 60, Durchmesser 0,050-0,200 mm; Eluier-mittel: ein 7:2 Benzol-Aceton Gemisch).
Es werden 2,68 g des Benzhydryl- 1(2RS, 3 SR)-[3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetats erhalten. F.: 130 °C (Äthanol ).
Analyse: auf die Formel C22H23NO 5 (387,41)
gerechnet: C% = 69,27; H% = 6,08; N% = 3,67; gefunden: C% = 69,15; H%=6,20; N% = 3,55.
IR(KBr): 3250, 2900, 1760, 1740 cm-'.
'H-NMR(CDCL3): 5 1,39 s (3H), 2,63 dd (2H,
j = 4,4Hz), und 2,89 dd (2H, J = 9,l Hz), 3,97 m (5H), 6,12 s (IH), 6,9 s (IH), 7,28 s (ÎOH).
s Das nach Beispiel 1 oder 2 hergestellte Produkt kann in die (2 RS, 3 SR)-3-[-l(SR)-Hydroxyäthyl]-4-oxo-2-azet-idinyl-essigsäure folgendermassen überführt werden (die obige Verbindung wird in der europäischen Patentschrift Nr. 62 840 als Thienamycin-Zwischenprodukt beschrieben): io Ein Gemisch von 0,339 g ( 1,0 Millimol) Benzhydryl-(2 RS, 3 SR)-|3-fl-(RS und SR)-hydroxyäthyl]-2-azetidi-nyl|-acetat, 0,03 g eines 10%igen Palladium/Kohle Katalysators und 15 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Wasserstoff so lange gerührt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört i5 (etwa 6 Stunden). Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat in der Kälte unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, dekantiert und der Rückstand getrocknet.
Es werden 0,121 g der (2 RS, 3 SR)-3-[l-(SR) -hydroxy-2oäthyl]-4-oxo-2-azetidinyl-essigsäure erhalten, Ausbeute 70%.
IR (KBr): 3400, 3250, 1740-1660 cm-1.
'H-NMR (CDCL3 + DMSO): 5 1,25 d (3H,J = 6Hz); 2,58 d (2H,J = 6Hz); 2,9 dd (1H,J = 5,3Hz und J = 2,3 Hz); 3,7-4,2 m (1H + 1H).
C
Claims (2)
- 661 269PATENTANSPRÜCHE 1. Diastereomere der Formel IHiCOHLH HiiG-■0-Cr<f<£>
- 8. Verbindung der Formel II, worin R1 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, als Zwischenprodukt im Verfahren nach Anspruch 2.0-WH<5)(I):
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