DE3423069A1 - Diastereomere 3-(1'-(hydroxy)-aethyl)-4-(oxo)-azetidin-2-ylessigsaeurebenzhydrylester und verfahren zur herstellung derselben sowie, gegebenenfalls am stickstoffatom durch einen durch 1 oder mehr methoxyrest(e) und/oder aminogruppe(n) substituierten phenyl- oder benzylrest substituierte, 3-(acetyl)-4-(oxo)-azetidin-2-ylessigsaeurebenzhydrylester - Google Patents
Diastereomere 3-(1'-(hydroxy)-aethyl)-4-(oxo)-azetidin-2-ylessigsaeurebenzhydrylester und verfahren zur herstellung derselben sowie, gegebenenfalls am stickstoffatom durch einen durch 1 oder mehr methoxyrest(e) und/oder aminogruppe(n) substituierten phenyl- oder benzylrest substituierte, 3-(acetyl)-4-(oxo)-azetidin-2-ylessigsaeurebenzhydrylesterInfo
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Abstract
Gegenstand der Erfindung sind diastereomere 3-[1'-(Hydroxy)-äthyl] -4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester der Formel I Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, bei welchem aus, gegebenenfalls am Stickstoffatom durch einen durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten Phenyl- oder Benzylrest substituierten, 3-[2'-(Methyl)-1',3'-dioxolan-2'-yl]-4-[oxo]-azetidin-2 ylessigsäurebenzhydrylestern der allgemeinen Formel II worin R[tief]1 für ein Wasserstoffatom oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten, Phenyl- oder Benzylrest als Amidschutzgruppe steht, die Äthylenketalgruppe abgespalten wird und die erhaltenen, gegebenenfalls am Stickstoffatom durch einen durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten Phenyl- oder Benzylrest substituierten, 3-(Acetyl)-4-(oxo)-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester der allgemeinen Formel III worin R[tief]1 wie oben festgelegt ist, reduziert werden und, sofern eine Amidschutzgruppe vorliegt, nach Entfernen derselben, das erhaltene Diastereomerenpaar von 3-[1'-(Hydroxy)-äthyl]-4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester isoliert und gegebenenfalls in die einzelnen Bestandteile getrennt wird.
Description
Die Erfindung betrifft neue diastereomere heterocyclische Essigsäureester und ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie neue Zwischenprodukte zur Durchführung desselben.
Das Thienamycin ist ein bekanntes Antibioticum mit einem breiten Wirkungsspektrum, dessen mikrobiologisches Herstellungsverfahren in der US-Patentschrift 3 950 357 und neueste Synthese in der europäischen Patentschrift 62 840 beschrieben ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Zwischenprodukte für die Herstellung von Thienamycin sowie ein neues Verfahren zur Herstellung derselben und Zwischenprodukte zu dessen Durchführung, mittels welcher das Thienamycin einfacher in überlegener Ausbeute hergestellt werden kann, zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, dass das Obige über diastereomere 3-[1'-(Hydroxy)-äthyl]-4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester der Formel
I
bewerkstelligt werden kann und diese aus den in der nicht vorveröffentlichten ungarischen Patentanmeldung Nr. 401481 der Anmelderin mit der Veröffentlichungsnummer T/27705 (Veröffentlichungstag: 28. Oktober 1983) beschriebenen Verbindungen, gegebenenfalls am Stickstoffatom durch einen durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten Phenyl- oder Benzylrest substituierte 3-[2'-(Methyl)-1',3'-dioxolan-2'-yl]-4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester
III,
worin
R[tief]1
für ein Wasserstoffatom oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten, Phenyl- oder Benzylrest als Amidschutzgruppe steht,
über neue Zwischenprodukte mit einfachen Reaktionsschritten und mit guter Ausbeute hergestellt werden können, und zwar durch Entfernen der Äthylenketalgruppe (Deketalisieren) aus den, gegebenenfalls am Stickstoffatom durch einen durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten Phenyl- oder Benzylrest substituierten 3-[2'-(Methyl)-1',3'-dioxolan-2'-yl]-4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylestern der allgemeinen Formel III und darauffolgendes Reduzieren und, sofern eine Schutzgruppe vorliegt, Entfernen derselben. So wird das neue Diastereomerenpaar von 3-[1'-(Hydroxy)-äthyl]-4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester der Formel I erhalten, welches, falls es erwünscht ist, in die optisch aktiven Bestandteile getrennt werden kann.
Zur Weiterumsetzung zum Thienamycin kann die Benzhydrylgruppe aus den diastereomeren 3-[1'-(Hydroxy)-äthyl]-4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäurebenzydrylestern der Formel I durch katalytisches Hydrieren entfernt werden. Diese Umsetzung führt zum entsprechenden Azetidinylessigsäurederivat 3-[1'-(Hydroxy)-äthyl]-4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäure, welche in der europäischen Patentschrift 62 840 zusammen mit ihrer Überführung in das Thienamycin beschrieben wurde.
Gegenstand der Erfindung sind daher diastereomere 3-[1'-(Hydroxy)-äthyl]-4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester der Formel
I.
Sie können wie bereits erwähnt als Zwischenprodukte bei der Herstellung des Thienamycines verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass aus, gegebenenfalls am Stickstoffatom durch einen durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten Phenyl- oder Benzylrest substituierten, 3-[2'-(Methyl)-1',3'-dioxolan-2'-yl]-4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylestern der allgemeinen Formel
III,
worin R[tief]1
für ein Wasserstoffatom oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten, Phenyl- oder Benzylrest als Amidschutzgruppe steht,
die Äthylenketalgruppe abgespalten wird und die erhaltenen, gegebenenfalls am Stickstoffatom durch einen durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten Phenyl- oder Benzylrest substituierten, 3-(Acetyl)-4-(oxo)-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester der allgemeinen Formel
II,
worin R[tief]1
wie oben festgelegt ist,
reduziert werden und, sofern eine Amidschutzgruppe vorliegt, nach Entfernen derselben, das erhaltene Diastereomerenpaar von 3-[1'-(Hydroxy)-äthyl]-4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester isoliert und gegebenenfalls in die einzelnen Bestandteile getrennt wird.
Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III, bei welchen R[tief]1 für einen durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten, Phenyl- oder Benzylrest als Amidschutzgruppe steht, werden diejenigen, bei welchen R[tief]1 für einen durch 1 oder 2 Methoxygruppe(n) und/oder Aminogruppe(n) substituierten Phenyl- oder Benzylrest, insbesondere einen Di-(methoxy)-benzylrest, Methoxyphenylrest oder Aminophenylrest steht, bevorzugt verwendet.
Vorteilhaft wird das Abspalten der Äthylenketalgruppe aus den, gegebenenfalls am Stickstoffatom durch einen durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten Phenyl- oder Benzylrest substituierten, 3-[2'-(Methyl)-1',3'-dioxolan-2'-yl]-4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäurebenzydrylestern der allgemeinen Formel III mit Säuren, insbesondere Mineralsäuren, durchgeführt. Besonders bevorzugt wird als Mineralsäure Überchlorsäure verwendet. Ferner können als Säuren zum Beispiel Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure und Silylhalogenide, wie ein aus einem Gemisch von Natriumjodid und Siliciumtetrachlorid oder aus einer Mischung von Natriumjodid und Trimethylsiliciumchlorid gebildetes Silylhalogenid, verwendet werden.
Es ist auch vorteilhaft, das Abspalten der Äthylenketalgruppe (Deketalisieren) in Gegenwart von Ketonen durchzuführen. Nach einer speziellen bevorzugten Ausführungsform wird es in organischen Lösungsmitteln, insbesondere in Gemischen von Ketonen, zum Beispiel Aceton, oder Chlorkohlenwasserstoffen und Acetonitril durchgeführt.
Nach dem Neutralisieren der Reaktionsgemische können die erhaltenen neuen Verbindungen, gegebenenfalls am Stickstoffatom durch einen durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten Phenyl- oder Benzylrest substituierte 3-[2'-(Methyl)-1',3'-dioxolan-2'-yl]-4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester der allgemeinen Formel II, falls es erwünscht ist, isoliert werden.
Vorzugsweise wird die Reduktion der, gegebenenfalls am Stickstoffatom durch einen durch 1 oder mehr Methoxyrest(e)
und/oder Aminogruppe(n) substituierten Phenyl- oder Benzylrest substituierten, 3-(Acetyl)-4-(oxo)-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester der allgemeinen Formel II mit komplexen Metallhydriden durchgeführt. Dabei ist die Verwendung von Alkalimetall-[tetrahydrido-borat-(III)-en], wie Natrium-[tetrahydrido-borat-(III)], besonders bevorzugt. Weitere Beispiele sind Alkaliborhydride, wie Natriumborhyrid.
Wenn als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III ein solcher, bei welchem R[tief]1 für Wasserstoff steht, verwendet wird, wird nach der Reduktion unmittelbar das Diastereomerenpaar von 3-[1'-(Hydroxy)-äthyl]-4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester der Formel I erhalten.
Wenn als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III ein solcher, bei welchem R[tief]1 einen durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten Phenyl- oder Benzylrest als Amidschutzgruppe, dargestellt, verwendet wird, wird die Schutzgruppe nach der Reduktion entfernt. Vorzugsweise wird das Entfernen der Amidschutzgruppe mit einem Oxidationsmittel durchgeführt. Vorteilhaft können die Di-(methoxy)-benzylgruppe mit einem Oxidationsmittel des Peroxydisulfattyps, die Methoxyphenylgruppe unter gemeinsamer Verwendung eines Cer(IV)-salzes und einer Säure und die Aminophenylgruppe mit Hilfe eines Cer(IV)-salzes und einer Säure oder mit Chromtrioxid in Eisessig entfernt werden.
Das Trennen des erhaltenen Diastereomerenpaares von 3-[1'-(Hydroxy)-äthyl]-4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester der Formel I in die optisch aktiven
Bestandteile kann besonders vorteilhaft auf chromatographischem Wege durchgeführt werden. Vorzugsweise wird als Adsorbens Silicagel (Kieselgel PF[tief]254+366) und als Eluiermittel ein Gemisch von Benzol und Aceton im Volumverhältnis von 7 : 3 eingesetzt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten, gegebenenfalls am Stickstoffatom durch einen durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten Phenyl- oder Benzylrest substituierten, 3-[2'-(Methyl)-1',3'-dioxolan-2'-yl]-4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester der allgemeinen Formel III sind in den nicht vorveröffentlichten ungarischen Patentanmeldungen Nr. 4013/81 und 4014/81 der Anmelderin mit den Veröffentlichungsnummern T/27 715 beziehungsweise T/27 705 (Veröffentlichungstag: jeweils 28. Oktober 1983) beschrieben.
Gegenstand der Erfindung sind auch die neuen gegebenenfalls am Stickstoffatom durch einen durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten Phenyl- oder Benzylrest substituierten, 3-(Acetyl)-4-(oxo)-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester der allgemeine Formel
II,
worin
R[tief]1 für ein Wasserstoffatom oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten, Phenyl- oder Benzylrest als Amidschutzgruppe steht.
Durch diese neuen Zwischenprodukte gegebenenfalls am Stickstoffatom durch einen durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten Phenyl- oder Benzylrest substituierte 3-(Acetyl)-4-(oxo)-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester der allgemeinen Formel II wird nämlich ein neuer Weg durch ein chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung des Thienamycines der technisch fortschrittlich ist, eröffnet.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Benzhydryl-{[2 RS, 3 SR]-3-[1/RS und SR/-hydroxyäthyl]-4-oxo-2-azetidinyl-acetat}
5,31 g [10,0 Millimol] Benzhydryl-[2 RS, 3 SR]-[1-/2",4"-dimethoxy-benzyl/-3-/2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl/-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat werden in 100 ml wasserfreiem Aceton gelöst und die Lösung wird auf 0 °C gekühlt. Nach Zugabe von 2,0 ml [24,0 Millimol] einer 70-gew.-%-igen wässrigen Überchlorsäurelösung wird das Gemisch
45 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. 2,20 g /26,4 Millimol/ Natriumbicarbonat werden zugegeben und das Gemisch wird weitere 10 Minuten lang gerührt. Die Suspension wird ohne Erwärmen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 60 ml Methanol gelöst, wonach 0,370 g /10,0 Millimol/ Natrium-[tetrahydro-borat/III/] unter Rühren und Eiskühlung zugegeben werden. Die Umsetzung läuft binnen etwa einer Stunde ab. Das Gemisch wird mit Essigsäure auf pH 7 angesäuert und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Dichlormethan gelöst und zweimal mit je 25 ml Wasser und mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 3,00 g des Benzhydryl-{/2 RS, 3 SR/-1-/2',4'-dimethoxy-benzyl/-3-[1 /RS und SR/-hydroxyäthyl]-4-oxo-2-azetidinyl-acetat}-Gemisches erhalten. Ausbeute 61%.
IR /KBr/: 3400, 1725 cm[hoch]-1.
[hoch]1H-NMR /CDCl[tief]3, kleines Delta/:
1,06-1,24 dd /3H/; 2,20-3,06 m /1H+1H+2H/; 3,55-3,95 m /3H+3H+1H+1H/; 3,95-4,10 m /2H/; 6,36-6,50 m /2H/; 6,90 s /1H/; 7,05-7,40 m /10H+1H/.
Ein Gemisch von 4,89 g /10,0 Millimol/ Benzhydryl-{[2 RS, 3 SR]-1-/2',4'-dimethoxy-benzyl/-3-[1 /RS und SR/-hydroxyäthyl]-4-oxo-2-acetidinyl-acetat}, 10,81 g /40,0 Millimol/ Kaliumperoxydisulfat /K[tief]2S[tief]2O[tief]8/, 28,65 g /80,0 Millimol/ Dinatriumbiphosphatdodecahydrat /Na[tief]2HPO[tief]4 mal 12 H[tief]2O/, 56,0 ml Acetonitril und 21,0 ml
Wasser wird 3 Stunden lang unter Rühren zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, filtriert und das Filtrat getrennt. Die wässrige Phase des Filtrats wird dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit einer 10-gew.-%-igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückgebliebene Öl wird durch Säulenchromatographie aufgearbeitet /Adsorbens: Kieselgel G, Eluierungsmittel: Dichlormethan-Aceton-Gemisch im Volumverhältnis von 7 : 1/.
Es werden 1,73 g des im Titel genannten Gemisches erhalten, Ausbeute 51%.
IR /KBr/: 3400, 3250, 1755, 1735 cm[hoch]-1.
[hoch]1H-NMR/CDCl[tief]3/:
kleines Delta 1,18-1,32 dd /3H/; 2,20-3,00 m /1H + 2H + 1H/; 3,65-4,28 m /1H + 1H/; 6,1 s /1H/; 6,9 s /1H/; 7,30 s /10H/.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
a/ Einer Suspension von 41,2 g /0,109 Mol/ trans-Äthyl-[1-/2",4"-dimethoxy-benzyl/-3-/2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl/-4-oxo-2-azetidin-carboxylat]/ diese Verbindung entspricht der allgemeinen Formel /VI/
VI
im ungarischen Patent 180 608 (entsprechend der bekanntgemachten ungarischen Patentanmeldung Nr. 2263/80); Z = Äthyl, R = Dimethoxybenzyl/ in 50 ml Äthanol wird unter Rühren und äusserer Kühlung mit Eiswasser eine Lösung von 5,21 g /0,130 Mol/ Natriumhydroxyd in 60 ml Wasser zugegeben, wonach das Gemisch so lange gerührt wird, bis eine klare Lösung entsteht /etwa 20 Minuten/. Der Lösung werden 100 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wird mit 100 ml Äther extrahiert.
Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, und rasch einmal mit 100 ml und zweimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert Die Dichlormethanlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird aus einem Gemsich von Toluol und Petroläther umkristallisiert. Es werden 35 g der trans-1-/2",4"-Dimethoxy-benzyl/-3-/2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl/-4-oxo-2-acetidin-carbonsäure erhalten. Ausbeute 92%.
/Diese Verbindung entspricht der allgemeinen Formel /VI/;
Z = Waserstoff, R = Dimethoxybenzyl/. F. 117-118 °C /Toluol/.
Analyse: auf die Formel C[tief]17H[tief]21NO[tief]7 /351,35/.
berechnet: C% = 58,11; H% = 6,03; N% = 3,99;
gefunden: C% = 58,17; H% = 6,30; N% = 4,24.
IR/KBr/: 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm[hoch]-1.
[hoch]1H-NMR/CDCl[tief]3/:
kleines Delta 1,39 /s, 3H/, 3,50 /d, 1H, J = 2,5 Hz/, 3,77 /s, 3H/, 3,79 /s, 3H/, 3,86 /d, 1H, J = 2,5 Hz/, 3,96 /m, 4H/, 4,21 + 4,56 /d, 2H, J[tief]AB = 15 Hz/, 6,44 /m, 2H/ + 7,15 /d, 1H, J = 10 Hz/, 7,58 /breit, s, 1H/.
b/ Einer Lösung von 17,6 g /50 Millimol/ der nach Beispiel 1a/ hergestellten trans-1-/2",4"-dimethoxy-benzyl/-3-/2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl/-4-oxo-2-azetidin-carbonsäure in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 7,3 ml /52,5 Millimol/ Triäthylamin zugegeben, worauf der Mischung unter Eiskühlung 5,0 ml /52,5 Millimol/ Äthyl-/chlor-formiat/ zugefügt werden. Das Reaktionsgemisch wird auf -15 °C gekühlt und 20 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Das bei dieser Temperatur unter Argon gebildete Triäthylaminsalz wird abfiltriert. Dem Filtrat wird eine Lösung von 150 ml Millimol Diazomethan in 230 ml kaltem Diäthyläther zugefügt. Die Lösung wird gerührt, dann unter Abstehen auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 2 Stunden zur Trockne eingedampft. Die erhaltene viskose braune Masse wird in 20 ml Benzol gelöst und durch Säulenchromatographie gereinigt /Adsorbens: 150 g Kieselgel 60, Durchmesser: 0,063-0,200 mm, Eluent: ein Benzol-Aceton-Gemisch im Volumverhältnis von 7 : 2/. Es werden 12,0 g trans-4-/Diazoacetyl/-1-/2",4"-dimethoxy-benzyl/-3-/2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl/-2-azetidinon erhalten, Ausbeute 64%. /Diese Verbindung entspricht der allgemeinen Formel /V/;
V
R = Dimethoxybenzyl/.
Analyse: auf die Formel C[tief]18H[tief]21N[tief]3O[tief]6 /375,37/.
berechnet: C% = 57,59; H% = 5,64;
gefunden: C% = 57,78; H% = 5,39.
IR/KBr/: 2900, 2110, 1760 cm[hoch]-1.
c/ Ein Gemisch von 2,25 g /6 Millimol/ des nach Beispiel 1b/ hergestellten trans-/4-Diazoacetyl/-1-/2",4"-dimethoxy-benzyl/-3-/2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl/-2-azetidinons, 100 ml peroxydfreiem Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser wird in einem mit einer eintauchenden Lampe versehenen Pyrex-Apparat unter Argon mit einer Hochdruckquecksilberlampe /HPK 125/ etwa 4 Stunden lang bestrahlt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 50 ml eingeengt und der Rückstand mit Wasser auf 130 ml verdünnt. Der wässrigen Lösung werden 2,4 ml einer 10-gew.-%-igen Natriumhydroxydlösung zugegeben. Die alkalische Lösung wird dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert und die wässrige Phase mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die saure Lösung wird dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Hilfe von Äther kristallisiert und filtriert. Es werden 1,82 g der [trans-1-/2",4"-Dimethoxy-benzyl/-3-/2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl/-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure erhalten, Ausbeute 83%.
Diese Verbindung entspricht der allgemeinen Formel /IV/;
IV
R = Dimethoxybenzyl/. F.: 124 °C /Äther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]18H[tief]23NO[tief]7 /365,37/.
berechnet: C% = 59,17; H% = 6,34; N% = 3,83;
gefunden: C% = 59,22; H% = 6,49; N% = 4,07.
IR/KBr/: 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm[hoch]-1.
d/ Einer Lösung von 5,48 g /15 Millimol/ der nach Beispiel 1c/ hergestellten [trans-1-/2",4"-Dimethoxy-benzyl/-3-/2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl/-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure in 50 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur unter Rühren 3,05 g /15,75 Millimol/ Diphenyldiazomethan zugegeben. Nach Aufhören der Stickstoffentwicklung wird das zurückgebliebene Diphenyldiazomethan mit einigen Tropfen Essigsäure zersetzt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand {Benzhydryl-/2 RS, 3 SR/-[1-/2",4"-dimethoxy-benzyl/-3-/2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl/-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat}/6,77 g/ isoliert.
Beispiel 2
Benzhydryl-{/2 RS, 3 SR/-3-[1-/RS und SR/-hydroxyäthyl]-4-oxo-2-azetidinyl-acetat}
0,381 g /1,0 Millimol/ Benzhydryl-{/2 RS, 3 SR/-[3-/2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl/-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat} werden in 10 ml Aceton gelöst. Der Lösung wird
unter Eiskühlung 0,2 ml /2,3 Millimol/ einer 70 gew.-%-igen wässrigen Überchlorsäurelösung und nach 45 Minuten 0,20 g /2,4 Millimol/ Natriumbicarbonat zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten lang gerührt und danach unter vermindertem Druck in der Kälte eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml wasserfreiem Methanol suspendiert. Dieser Suspension werden unter Rühren und Eiskühlung 0,038 g /1,0 Millimol/ Natriumborhydrid zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt, abgekühlt und in der Kälte mit Essigsäure neutralisiert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan suspendiert, mit Wasser ausgeschüttelt, die Dichlormethanlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und chromatographisch gereinigt /Adsorbens: Kieselgel PF 254; Eluiermittel: ein Dichlormethan-Aceton-Gemisch im Volumverhältnis von 7 : 1.
Es werden 0,25 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 74%. Die physikalischen Konstanten dieser Verbindung sind mit denen des nach Beispiel 1 erhaltenen Produktes identisch.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
Einer Lösung von 5,48 g /15 Millimol/ der nach Beispiel 1c/ hergestellten [trans-1-/2",4"-Dimethoxy-benzyl/-3-/2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl/-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure in 50 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur unter Rühren 3,05 g /15,75 Millimol/ Diphenyldiazomethan zugegeben. Nach Aufhören der Stickstoffentwicklung wird das zurückgebliebene Dihphenyldiazomethan mit einigen Tropfen Essigsäure zersetzt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand /6,77 g/ in 84 ml Acetonitril gelöst. Der Lösung
werden 16,20 g /60 Millimol/ Kaliumperoxydisulfat /K[tief]2S[tief]2O[tief]8/, 21,60 g /120 Millimol/ Dinatriumbisphosphat-monohydrat /Na[tief]2HPO[tief]4 mal H[tief]2O/ und 54 ml Wasser zugegeben, worauf das Gemisch 4 Stunden lang unter intensivem Rühren zum Sieden erhitzt und abgekühlt wird. Das kalte Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat in zwei Phasen getrennt. Die wässrige Schicht wird dreimal mit je 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch Säulenchromatographie aufgearbeitet. /Adsorbens: Kieselgel 60, Durchmesser 0,050-0,200 mm; Eluiermittel: ein Benzol-Aceton-Gemisch im Volumverhältnis von 7 : 2/.
Es werden 2,68 g des Benzhydryl-{/2RS, 3 SR/-[3-/2'-methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl-/-4-oxo-2-azetidinyl]-acetas} erhalten. F.: 130 °C /Äthanol/.
Analyse: auf die Formel C[tief]22H[tief]23NO[tief]5 /387,41/.
berechnet: C% = 69,27; H% = 6,08; N% = 3,67;
gefunden: C% = 69,15; H% = 6,20; N% = 3,55.
IR/KBr/: 3250, 2900, 1760, 1740 cm[hoch]-1.
[hoch]1H-NMR/CDCl[tief]3/:
kleines Delta 1,39 s /3H/, 2,63 dd /2H, j = 4,4 Hz/ und 2,89 dd /2H, J = 9,1 Hz/, 3,97 m /5H/, 6,12 s /1H/, 6,9 s /1H/, 7,28 s (10H/.
Das nach Beispiel 1 oder 2 hergestellte Produkt kann in die /2 RS, 3 SR/-3-[1 /SR/-Hydroxyäthyl]-4-oxo-2-acetidinyl-essigsäure folgendermassen überführt werden /die obige Verbindung wird in der europäischen Patentschrift Nr. 62 840 als Thienamycin-Zwischenprodukt beschrieben/:
Ein Gemisch von 0,339 g /1,0 Millimol/ Benzhydryl-/2 RS, 3 SR/-{3-[1-/RS und SR/-hydroxyäthyl]-4-oxo-2-azetidinyl}-acetat, 0,03 g eines 10 gew.-%-igen Palladium/Kohle-Katalysators und 15 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Wasserstoff so lange gerührt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört /etwa 6 Stunden/. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat in der Kälte unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, dekantiert und der Rückstand getrocknet.
Es werden 0,121 g der /2 RS, 3 SR/-3-[1-/SR/-hydroxyäthyl]-4-oxo-2-azetinidinyl-essigsäure erhalten, Ausbeute 70%.
IR /KBr/: 3400, 3250, 1740-1660 cm[hoch]-1.
[hoch]1H-NMR/CDCl[tief]3 + DMSO/:
kleines Delta 1,25 d /3H, J = 6 Hz/; 2,58 d /2H, J = 6 Hz/; 2,9 dd /1H, J = 5,3 Hz und J = 2,3 Hz/; 3,7-4,2 m /1H + 1H/.
Claims (7)
1.) Diastereomere 3-[1'-(Hydroxy)-äthyl]-4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester der Formel
I.
2.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus, gegebenenfalls am Stickstoffatom durch einen durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten Phenyl- oder Benzylrest substituierten, 3-[2'-(Methyl)]-1',3'-dioxolan-2'-yl]-4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylestern der allgemeinen Formel
III,
worin R[tief]1
für ein Wasserstoffatom oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten, Phenyl- oder Benzylrest als Amidschutzgruppe steht,
die Äthylenketalgruppe abspaltet und die erhaltenen, gegebenenfalls am Stickstoffatom durch einen durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und Aminogruppe(n) substituierten Phenyl- oder Benzylrest substituierten, 3-(Acetyl)-4-(oxo)-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester der allgemeinen Formel
II,
worin
R[tief]1 wie oben festgelegt ist,
reduziert und, sofern eine Amidschutzgruppe vorliegt, nach Entfernen derselben, das erhaltene Diastereomerenpaar von 3-[1'-(Hydroxy)-äthyl]-4-[oxo]-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester isoliert und gegebenenfalls in die einzelnen Bestandteile trennt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Abspalten der Äthylenketalgruppe mit Mineralsäure durchführt.
4.) Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Abspalten der Äthylenketalgruppe in Gegenwart von Ketonen durchführt.
5.) Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit komplexen Metallhydriden durchführt.
6.) Verfahren nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Entfernen der Amidschutzgruppe mit einem Oxidationsmittel durchführt.
7.) Gegebenenfalls am Stickstoffatom durch einen durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und Aminogruppe(n) substituierten Phenyl- oder Benzylrest substituierte, 3-(Acetyl)-4-(oxo)-azetidin-2-ylessigsäurebenzhydrylester der allgemeinen Formel
II,
worin R[tief]1
für ein Wasserstoffatom oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Methoxyrest(e) und/oder Aminogruppe(n) substituierten, Phenyl- oder Benzylrest als Amidschutzgruppe steht.
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