NL8401978A - Heterocyclische azijnzuuresters. - Google Patents
Heterocyclische azijnzuuresters. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8401978A NL8401978A NL8401978A NL8401978A NL8401978A NL 8401978 A NL8401978 A NL 8401978A NL 8401978 A NL8401978 A NL 8401978A NL 8401978 A NL8401978 A NL 8401978A NL 8401978 A NL8401978 A NL 8401978A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- group
- new
- process according
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
‘ ' NL 32176-Kp/Pf/ed - 1 - ^ 4
Heterocyclische azijnzuuresters.
/
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe heterocyclische azijnzuuresters en op een werkwijze voor de bereiding ervan. Meer in het bijzonder is de uitvinding gericht op nieuwe diastereomeren met de formule I van het for-5 muleblad, alsmede op een werkwijze voor hun bereiding.
De nieuwe diastereomeren met formule I zijn bruikbaar als tussenprodukten bij de bereiding van thienamycine, een bekend antibioticum.
Thienamycine is een antibioticum met breed spectrum, 10 terwijl de microbiologische werkwijze voor de bereiding ervan wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.950.357 en de meest recente synthese van dit antibioticum te vinden is in het Europese octrooischrift 62.840.
Gevonden werd dat de verbindingen met formule I met 15 eenvoudige reaktietrappen kunnenworden-bereid, en wel via nieuwe tussenprodukten,en in hoge opbrengsten uitgaande van verbindingen, die zijn beschreven in onze oudere Hongaarse octrooiaanvrage No. 4014/81. Genoemde verbindingen beantwoorden aan de algemene formule III van het formuleblad, waarin R1 staat 20 voor een waterstofatoom of als amidebeschermgroep voor een fenyl- of benzylgroep, die eventueel gesubstitueerd kan zijn met een of meer methoxygroep(en). De verbinding met de algemene formule III wordt onderworpen aan deketalisatie, de zo verkregen verbinding met de algemene formule II van het formule-25 blad, waarin R1 de bovenvermelde betekenissen heeft, wordt gereduceerd, en indien aanwezig wordt de amidebeschermgroep verwijderd. Zo wordt het nieuwe paar diastereomeren met de formule I verkregen, dat desgewenst in zijn componenten kan worden gescheiden door chromatografie.
30 Van de diastereomeren met de formule I kan de benzhy- drylgroep worden verwijderd door katalytische hydrogenering onder oplevering van het overeenkomstige azetidinylazijnzuur-derivaat. Het laatste en zijn omzetting in thienamycine worden beschreven in de Europese octrooiaanvrage 62.840.
35 De onderhavige uitvinding is gericht op een werkwijze voor de bereiding van nieuwe diastereomeren met formule I, welke werkwijze de verwijdering omvat van de ethyleenketal-groep van een verbinding met de algemene formule III, waarin 8401978 ’ * - 2 -1 S.·. staat voor een waterstofatoom of als een amidebeschermgroep voor een fenyl- of'benzylgroep, die eventueel met een of meer methoxygroep(en) gesubstitueerd kan zijn en de reduktie van de zo verkregen nieuwe verbinding met de algemene formule II, 5 waarin R1 dezelfde betekenissen heeft, en de isolatie van het zo verkregen produkt - desgewenst na verwijdering van de amidebeschermgroep - en desgewenst de scheiding van het zo verkregen paar diastereomeren in zijn komponenten.
Volgens de werkwijze van de onderhavige uitvinding 10 wordt een verbinding met de algemene formule III gebruikt als uitgangsmateriaal.
De nieuwe verbindingen met de algemene formule III worden beschreven in de Hongaarse octrooiaanvragen nrs. 4013/8L en 4014/81, terwijl de werkwijze voor de bereiding ervan even-15 eens in de voorbeelden van de onderhavige beschrijving wordt vermeld.
De ethyleenketalgroep kan van de verbindingen met de algemene formule III worden verwijderd met behulp van een zuur. Hiertoe kan een sulfonzuur (bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur), 20 een sylylhalogenide (bijvoorbeeld een sylylhalogenide gevormd uit een mengsel van natriumjodide en siliciumtetrachloride of natriumjodide en trimethylsiliciumchloride) of een mineraal zuur (bij voorkeur perchloorzuur) worden gebruikt. De dekefea-lisatiereaktie kan plaatsvinden in een geschikt organisch 25 oplosmiddel, bij voorkeur in het mengsel van een keton (bijvoorbeeld aceton) of een gechloreerde waterstof en acetonitriL
Het reaktiemengsel wordt daarop geneutraliseerd en de nieuwe verbinding met de algemene formule II, die zo is verkregen, wordt desgewenst geïsoleerd.
30 Volgens een volgend aspekt van de onderhavige uit vinding worden nieuwe verbindingen met algemene formule II verschaft, alsmede een werkwijze voor hun bereiding.
De verbindingen met de algemene formule II worden gereduceerd. De reduktie kan bij voorkeur worden uitgevoerd met 35 een complex metaalhydride, in het bijzonder met een alkali-tetrahydroboraat-(III).
Indien verbindingen met de algemene formule III als uitgangsmateriaal worden gebruikt, waarin R1- waterstof is, wordt direkt na reduktie het paar diastereomeren met de formu-40 le I verkregen.
8401978 • · - 3 - .
Indien verbindingen met algemene formule III worden gebruikt als uitgangsmateriaal, waarin Rx een amidebescherm-groep is, wordt deze amidebeschermgroep na reduktie verwijderd.
De genoemde beschermgroep kan worden verwijderd met behulp van 5 een oxidatiemiddel. Zo kan de dimethoxybenzylgroep worden verwijderd met een oxydatiemiddel van het peroxydisulfaat-type, de methoxyfenylgroep door gelijktijdige toepassing van een cerium (IV)-zout en een zuur, terwijl de aminofenylbescherm-groep met behulp van een cerium (IV)-zout en een zuur of door 10 toepassing van chroomtrioxide in ijsazijn kan worden verwijderd.
Het paar diastereomeren dat zo wordt verkregen, kan in zijn komponenten worden gescheiden indien dit wordt gewenst.
Deze trap wordt bij voorkeur uitgevoerd met chrcraatcgrafische 15 methoden. Als adsorptiemiddel kan bij voorkeur silicagel (Kie-selgel PF254+366^ en a^s e^u'fciemi^el een 7;3 mengsel van benzeen en aceton worden gebruikt.
Nadere bijzonderheden van de onderhavige uitvinding kunnen worden gevonden in de volgende voorbeelden, zonder dat 20 hiermede de beschermingsomvang tot deze voorbeelden wordt beperkt .
Voorbeeld I
Benzhydryl-£(2 RS, 3 SR)-3/~l(RS en SR)-hydroxyethylj 25 -4-oxo-2-azetidinylacetaat}.
Een mengsel van 4,89 g (10,0 mmol) benzhydryl-|'(2 RS, 3 SR)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-/ 1(RS en SR)-hydroxyethyl7-4--oxo-2-azetidinylacetaat|, 10,81 g (40,0 mmol) kaliumperoxydi-sulfaat (K2S20g), 28,65 g (80,0 mmol) natriumwaterstoffosfaat 30 (Na2HP04 · 12 H20), 56,0 ml acetonitril en 21,0 ml water werd onder roeren gedurende 3 h tot koken verhit. Het reaktiemeng-sel werd gekoeld, gefiltreerd en het filtraat werd afgescheiden. De waterlaag van het filtraat werd drie maal geëxtraheerd met telkens 50 ml ethylacetaat. De organische lagen werden sa-35 mengevoegd, geëxtraheerd met een 10% waterige natriumcarbonaat-oplossing en een verzadigde waterige natriumchlorideoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en drooggedampt.De achtergebleven olie werd opgewerkt door middel van chromatografie(adsorptiemiddel : Kieselgel G, elutiemiddel: een 7:l-mengsel öi-40 chloormethaan en aceton).
——— -- —— - 8401978 ^ v — 4 —
Zo werd 1,73 g van het gewenste mengsel verkregen in een opbrengst van 51%.
IR (KBr): 3400, 3250, 1755, 1735 cm”1.
^H-NMR (CDC13): S 1,18-1,32 dd (3H); 2,20-3,00 m (1H + 2H + 5 + 1H); 3,65-4,28 m (1H + 1H) ; 6,1 s (1H) ; 6,9 s (1H); 7,30 s (10H).
Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden bereid: a) Aan een suspensie van 41,2 g (0,109 mol) trans--ethyl-/ 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2- 10 -yl)-4-OXO-2- azetidinecarboxylaat/ (deze verbinding wordt beschreven in de ter visie gelegde Hongaarse octrooiaanvrage nr. 2263/80 en heeft de algemené.formule VI van het formuleblad, waarin Z ethyl is en R staat voor dimethoxybenzyl) en 50 ml ethanol werd een oplossing van 5,21 g (0,130 mol) natrium- 15 hydroxide in 60 ml water onder roeren en uitwendige koeling met ijskoud water toegevoegd en het mengsel werd geroerd totdat een heldere oplossing was gevormd (ca 20 min). Aan de oplossing werd 100 ml water toegevoegd en het mengsel werd met 100 ml ether geëxtraheerd. De waterfase werd aangezuurd met gecon- 20 centreerd zoutzuur tot pa = 1 en snel geëxtraheerd met een maal 100 ml en een maal 50 ml dichloormethaan. De dichloormethaan-oplossing werd gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt^ De achtergebleven olie werd gekristalliseerd uit een mengsel van tolueen en petroleumether.
25 Zo werd 35 g trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3--dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinecarbonzuur in een opbrengst van 92% verkregen. Deze verbinding heeft algemene formule VI (Z is waterstof en R staat voor dimethoxybenzyl). Smeltpunt: 117-118°C (tolueen).
30 Analyse: voor de formule Cl7H2lN07 (351,35) berekend: C% - 58,11; H% = 6,03; N% = 3,99; gevonden: C% = 58,17; H% = 6,30; N% = 4,24.
IR(KBr): 35Q0t2500, 2900, 1760, 1720 cm”1.
1H-NMR(CDC13): / 1,39 (s, 3H), 3,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,77 35 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21 + 4,56 (d, 2H„ JAB = 15Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,58 (breed, s, 1H).
b) Aan een oplossing van 17,6 g (50 mmol) trans-1- 40 - (2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2- 8401978 - 5 - .
-azetidinecarbonzuur (bereid volgens Voorbeeld Ia) in 150 ral watervrij tetrahydrofuran Werd 7,3 ml (52,5 mmol)triethylamine toegevoegd waarna onder koeling met ijs aan het mengsel 5,0 ml (52,5 mmol) ethylchloorformiaat werd toegevoegd. Het reaktie-5 mengsel werd gekoeld tot -15° C en bij deze temperatuur gedurende 20 min geroerd, waarna het bij deze temperatuur neergeslagen triethylaminezout onder argon werd afgefiltreerd. Aan het filtraat werd een oplossing van 150 mmol diazomethaan en 230 ml koude diethylether toegevoegd. De oplossing werd ge-10 roerd en opgewarmd tot kamertemperatuur, waarop na 2 h het mengsel droog werd gedampt. De bruine visceuze massa werd opgelost in 20 ml benzeen en aan kolomchromatografie onderworpen (adsorptiemiddel: 150 g Kieselgel 60, diameter: 0,063-0,200 mm: elutiemiddel: een 7:2 mengsel van benzeen en aceton). Zo werd 15 12,0 g trans-4-(diazoacetyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2--methyl-1,3-dioxo Lan-2-yl>-2-azetidinon verkregen in een opbrengst van 64%. Deze verbinding heeft de algemene formule V van het formuleblad ,waarin R dimethoxybenzyl is..
Analyse: voor de formule C18H21N3<::>6 (375,37) 20 berekend: C% = 57,59; H% = 5,64; gevonden: C% = 57,78; H% = 5,39.
IR(KBr): 2900, 2110, 1760 cm-1.
c) Een mengsel van 2,25 g (6 mmol) trans-4-(diazoacetyl) -1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-25 -2-azetidinon, 100 ml peroxidevrij tetrahydrofuran en 50 ml water werd gedurende ca 4 h in een pyrex-opstelling voorzien van een ondergedompelde lamp bestraald onder een argonatmosfeer met behulp van een hogedruk-kwikdamplamp (HPK 125). De oplossing werd onder vacuum tot 50 ml ingedampt en het residu werd 30 verdund.met water tot 130 ml. Aan de waterige oplossing werd 2,4 ml van een 10% waterige natriumhydroxideoplossing toegevoegd. De alkalische oplossing werd drie maal geëxtraheerd met telkens 20 ml dichloormethaan en de waterlaag werd aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur tot een pH - 2. De zure oplossing 35 werd drie maal geëxtraheerd met telkens 20 ml dichloormethaan. Het extrakt werd gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ether en afgefiltreerd.
Zo werd 1,82 g trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2- 40 -methyl~l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl_7”azijnzuur ver- 84 U 1 9 7 8 * - 6 - kregen in een opbrengst van 83%.
Deze verbinding heeft de algemene formule IV van het formuleblad, waarin R dimethoxybenzyl is.
Smp.: 124° C (ether).
5 Analyse: voor de. formule C H NO (365,37) : IÉ 23 7 berekend; C% = 59,17; H% = 6,34; N% = 3,83; gevonden: C% = 59,22; H% = 6,49; N% = 4,07.
IR(KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm”1.
d) Aan éen oplossing van 5,48 g (l5mmol) (, tr.ans-1-10 -(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2- -azetidinyl_7“a-zi jhzuur, dat was bereid volgens Voorbeeld Ic, in 50 ml dichloormethaan werd 3,05 g (15,75 mmol) difenyldiazo-methaan onder roeren toegevoegd. Nadat de ontwikkeling van stikstof was gestopt werd het overgebleven difenyldiazomethaan 15 ontleed door toevoeging van enige druppels azijnzuur. De oplossing werd drooggedampt en het residu (6,77 g) werd geïsoleerd.
e) Van het volgens Voorbeeld ld verkregen residu, dat bestond uit benzhydryl-(2' RS, 3’ SR) -/” 1- (2,4-dimethoxybenzyl)- 20 -3- ('2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl_7”acetaat, werd 5,31 g (10,0 mmol) opgelost in 100 ml watervrij aceton en de oplossing werd gekoeld tot 0° C, waarna 2,0 ml (24,0 mmol) 70% perchloorzuur werd toegevoegd. Het reaktiemengsel werd gedurende 45 min onder koeling met ijs geroerd, waarna 2,20 g 25 (2,64 mmol) natriumwaterstofcarbonaat werd toegevoegd en het mengsel gedurende nog lö min werd geroerd. De suspensie werd zonder verwarming onder vacuum ingedampt, het residu werd opgelost in 60 ml methanol, waarna 0,370 g (10,0 mmol) natrium-l tetrahydridoboraat- (III)_7 werd toegevoegd onder koeling met 30 ijs en roeren. De reaktie nam ca 1 uur in beslag. Het mengsel werd aangezuurd met azijnzuur tot een pH van 7 en de methanol werd afgedestilleerd. Het residu werd opgelost in 100 ml dichloormethaan en twee maal geëxtraheerd met telkens 25 ml water en met 25 ml van een verzadigde waterige natriumchlorideoplos-35 Sing. De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en drooggedampt. Zo. werd 3,00 g benzhydryl £(2‘ RS, 3' SR)-1- (2,4--dimethoxybenzyl) -3-/“l- (RS en... SR) -hydroxyethyl 7-4-oxo-2--azetidinylacetaat^ als een mengsel verkregen in een opbrengst van 61%.
40 JK(KBr)l 3400, 1725 om-1.
8401978 - 7 - ' ' ^H-NMR (CDC13/ / ): 1,06-1,24 dd (3H) ; 2,20-3,06 m (1H + 1H + 2H); 3,55-3,95 m (3H + 3 H + 1H + 1H); 3,95-4,10 m (2H); 6,36-6,50m (2H); 6,90 s (1H)? 7,05-7,40 m (10H + 5 1H) .
Voorbeeld II
Benzhydryl-£( 2 RS, 3 SR)~3-^”(RS en SR)-hydroxyethyl7 -4-oxo-2-azetidinylacetaat£ 10 In 10 ml aceton werd 0,381 g (1,0 mmol) benzhydryl- **f(2 3 SR) —/ 3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetiri dinyl_7-acetaatj opgelost en aan de oplossing werd onder koeling met ijs 0,2 ml (2,3 mmol) 70% waterig perchloorzuur toegevoegd waarop na 25 min 0,20 g (2,4 mmol) natriumwaterstofcarbonaat 15 werd toegevoegd. Het mengsel werd geroerd gedurende 5 min en bij lage temperatuur onder vacuum drooggedampt. Het residu werd gesuspendeerd in 10 ml watervrije methanol waarna 0,038 g (1,0 mmol) natriumboorhydride (NaBH^) onder koeling met ijs en roeren werd toegevoegd, het mengsel gedurende 3 h werd geroerd, 20 gekoeld, geneutraliseerd met koud azijnzuur en werd drooggedampt. Het residu werd gesuspendeerd in dichloormethaan, geëxtraheerd met water, terwijl de dichloormethaanoplossing werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en door chromatografie werd gezuiverd (adsorptiemiddel: Kieselgel PF 254; elutiemiddel: 25 een 7:1 mengsel van dichloormethaan en aceton). Zo werd 0,25 g van het gewenste produkt verkregen in een opbrengst van 74%.
De fysische konstanten van het produkt dat zo werd verkregen, zijn identiek met die van de volgens Voorbeeld I bereide verbinding.
30 Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden bereid:
Aan een oplossing van 5,48 (15 mmol) (_ trans-1-(2,4--dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-aze-tidinyl_7-azijnzuur, dat was bereid volgens Voorbeeld I c, in 50 ml dichloormethaan werd 3,05 g (15,75 mmol) difenyldiazo-35 methaan onder roeren bij kamertemperatuur toegevoegd. Nadat^de ontwikkeling van stikstof was gestopt werd hét overgebleven difenyldiazomethaan ontleed door toevoeging van enige druppels azijnzuur. De oplossing werd drooggedampt en het residu (6,77 g) werd opgelost in 84 ml acetonitril. Aan de oplossing werden 40 16,20 g (60 mmol) kaliumperoxysulfaat (E«S90j,) , 21,60 g (120 8401978 - - 8 - mmol) dinatriumwaterstoffosfaatmonohydraat (1^2^0^ · H20) en 54 ml water toegevoegd, het mengsel werd heftig geroerd gedur* rende 4 h, verwarmd tot koken en gekoeld. Het koude reaktie-mengsel werd gefiltreerd en de lagen van het filtraat werden 5 gescheiden. De waterfase werd drie maal geëxtraheerd met telkens 30 ml ethylacetaat. De samengevoegde organische fasen werden gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd opgelost in benzeen en de oplossing werd opgewerkt met chromatografische me-10 thoden (adsorptiemiddel: Kieselgel 60; diameter: 0,050-0,200 mm; elutiemiddel: een 7:2 mengsel van benzeen en aceton). Zo werd 2,68 g benzhydryl-(2 RS, 3 SR)-/ 3-(2-methyl-l,3-dioxolan--2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl__7tacetaat verkregen in een opbrengst van 47%.
15 Smp.: 130° C (ethanol).
Analyse: voor de formule C22H23N05 (387,41) herekénd: C% = 69,27; H% = 6,08; N% = 3,67; gevonden: -:C% = 69,15; H% = 6,20; N% = 3,55.
IRJtKBr) : 3250, 2900, 1760, 1740 cm”1.
20 1H-NMR (CDC13); ƒ 1,39 s (3H) , 2,63 dd (2H, J * 4,4 Hz) en 2,89 dd (2H, J = 9,1 Hz), 3,97; m (5H) , 6,12 s (1H), 6,9 s (1H), 7,28 s (10H).
Het volgens Voorbeeld I of II bereide produkt kan worden· omgezet in het (2 RS, 3 SR)-3-/~l-(SR)-hydroxyethyl 7~ 25 -4-oxo-2-azetidinylazijnzuur als volgt.(De laatste verbinding is een tussenprodukt voor thienamycine en is genoemd in het Europese octrooischrift 62.840).
Een mengsel van 0,339 g (1,0 mmol) benzhydryl-(2 RS, 3 SR)”{3-/ 1 (RS en SR)-hydroxyethyl 7~2-azetidinyl]-acetaat, 30 0,03 g 10% palladium/houtskool-katalysator en 15 ml watervrije ethanol werd onder waterstof geroerd totdat het verbruik van waterstof was gestopt (ca 6 h). De katalysator werd afgefiltreerd, het filtraat werd onder vacuum bij lage temperatuur ingedampt. Het residu werd behandeld met ether, gedecanteerd 35 en het residu werd gedroogd. Zo werd 0,121 g (2 RS, 3 SR)-3--fl (SR)-hydroxyethyl 7 -4-oxo-2-azetidinylazijnzuur verkregen in een opbrengst van 70%.
IR(KBr): 3400, 3250, 1740-1660 cm”1.
1H-NMR (CDC13 + DMSO): S 1,25 d (3H, J = 6 Hz); 2,58 d (2H, 40 J = 6 Hz); 2,9 dd (1H, J = 5,3 Hz 84 0 1 9 7 & -/ en J = 2,3 Hz); 3,7-4,2 m (1H + 1H).
8401978
Claims (7)
1. Nieuwe diastereoraeren met de formule I van het formuleblad.
2. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe diastereo-meren met de formule I van het formuleblad, met het 5. e n m e r k,. dat de ethyleenketalgroep wordt verwijderd van een verbinding met de algemene formule III van het formuleblad waarin R1 staat voor een waterstofatoom of als een amidebe-schermgroep voor een fenyl- of benzylgroep, die eventueel met een of meer methoxygroep(en) gesubstitueerd kan zijn, en de 10 zo verkregen nieuwe formule II van het formuleblad, waarin R1 dezelfde betekenissen kan hebben, wordt gereduceerd, en het zo verkregen produkt --desgewenst na verwijdering van de amide-beschermgroep - wordt geïsoleerd en desgewenst het zo verkregen paar diastereomeren in zijn komponenten wordt gescheiden.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, m e t het kenmerk, dat de ethyleenketalgroep met behulp van een mineraalzuur wordt afgesplitst.
4. Werkwijze volgens conclusie 2of3,met het kenmerk, dat de ethyleenketalgroep in aanwezigheid van 20 een keton wordt afgesplitst.
5. Werkwijze volgens conclusie 2,met het kenmerk, dat de reduktie wordt uitgevoerd met een complex metaalhydride.
6. Werkwijze volgens conclusie 2, m e t het 25 kenmerk, dat de amidebeschermgroep wordt verwijderd met een oxydatiemiddel.
7. Nieuwe verbindingen met de algemene formule II van het formuleblad, waarin R de in conclusie 2 vermelde betekenissen heeft. 30 8401978 ^ NL 32.176-Pf/ed Behoort bij octrooiaanvrage t.n.v. Richter Gedeon Vegyëszeti Gyar R.T. en Biogal Gyóqyszergyar_ OH H hl 0 >-- i i ! f i AS) H3C —CH—'_f^CHz-C-0-CH(^ 0J—4jh (°) o Η H } /¾ 1 %c-S-4_Pc"-c-0-ch^ö> Λν. M H H 0 /T\ °\/ 1 f II A£/ y~-1_i^CHr-C-O-CH Hic ZL \£> V N\ o V 8401978 -NL 32.176-Pf/ed Behoort bij octrooiaanvrage t.n.v. Richter Gedeon Vegyészeti Gyar R.T. en Biogal Gyogyszergyar_ o \ μ y ΊΣ \t 1 f^CHzCOOH "f'' Li / \D 0 R Γ\ H » 2: °\/ i^cocm ^ I /~w\ o > / 'b h y 2E V/ ] f/COOZ u/^ 1 1 3 >—N\
0 R 8401978
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU221883 | 1983-06-23 | ||
| HU832218A HU188913B (en) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | Process for producing new azetidinyl-acetic acid esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8401978A true NL8401978A (nl) | 1985-01-16 |
Family
ID=10958351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8401978A NL8401978A (nl) | 1983-06-23 | 1984-06-22 | Heterocyclische azijnzuuresters. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6056955A (nl) |
| AT (1) | AT383118B (nl) |
| AU (1) | AU560544B2 (nl) |
| BE (1) | BE899936A (nl) |
| CA (1) | CA1215715A (nl) |
| CH (1) | CH661269A5 (nl) |
| DE (1) | DE3423069A1 (nl) |
| ES (1) | ES533664A0 (nl) |
| FI (1) | FI842515A (nl) |
| FR (1) | FR2549052B1 (nl) |
| GB (1) | GB2144120B (nl) |
| GR (1) | GR81634B (nl) |
| HU (1) | HU188913B (nl) |
| IT (1) | IT1196155B (nl) |
| LU (1) | LU85424A1 (nl) |
| NL (1) | NL8401978A (nl) |
| PL (1) | PL142079B1 (nl) |
| SE (1) | SE8403349L (nl) |
| ZA (1) | ZA844724B (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59222696A (ja) * | 1983-05-31 | 1984-12-14 | ハウス食品工業株式会社 | ドレン排出装置 |
| HU193323B (en) * | 1985-03-27 | 1987-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing azetidinone derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS604814B2 (ja) * | 1978-03-03 | 1985-02-06 | 協和醗酵工業株式会社 | ２−アゼチジノン誘導体およびその製造法 |
| PT71553B (en) * | 1979-07-23 | 1981-12-14 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of thienamycin and intermediates |
| US4287123A (en) * | 1980-01-14 | 1981-09-01 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-((RS)-1-acyloxyethyl)-2-oxo-4-azetidineacetate |
| JPS57167964A (en) * | 1981-04-09 | 1982-10-16 | Toyama Chem Co Ltd | Preparation of (4r)-3-substituted-4-(substituted or unsubstituted carboxymethyl)-2-azetidinone derivative |
-
1983
- 1983-06-23 HU HU832218A patent/HU188913B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-18 BE BE1/11041A patent/BE899936A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-06-20 PL PL1984248312A patent/PL142079B1/pl unknown
- 1984-06-20 CH CH2982/84A patent/CH661269A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-21 GB GB08415800A patent/GB2144120B/en not_active Expired
- 1984-06-21 JP JP59126537A patent/JPS6056955A/ja active Pending
- 1984-06-21 IT IT8421534A patent/IT1196155B/it active
- 1984-06-21 FR FR8409757A patent/FR2549052B1/fr not_active Expired
- 1984-06-21 AU AU29745/84A patent/AU560544B2/en not_active Ceased
- 1984-06-21 SE SE8403349A patent/SE8403349L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-06-21 GR GR75076A patent/GR81634B/el unknown
- 1984-06-21 LU LU85424A patent/LU85424A1/fr unknown
- 1984-06-21 FI FI842515A patent/FI842515A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-06-21 ZA ZA844724A patent/ZA844724B/xx unknown
- 1984-06-22 ES ES533664A patent/ES533664A0/es active Granted
- 1984-06-22 AT AT0202784A patent/AT383118B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 DE DE3423069A patent/DE3423069A1/de not_active Withdrawn
- 1984-06-22 CA CA000457319A patent/CA1215715A/en not_active Expired
- 1984-06-22 NL NL8401978A patent/NL8401978A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2549052A1 (fr) | 1985-01-18 |
| GB2144120A (en) | 1985-02-27 |
| FI842515A (fi) | 1984-12-24 |
| AU560544B2 (en) | 1987-04-09 |
| CA1215715A (en) | 1986-12-23 |
| IT8421534A1 (it) | 1985-12-21 |
| SE8403349D0 (sv) | 1984-06-21 |
| BE899936A (fr) | 1984-10-15 |
| PL142079B1 (en) | 1987-09-30 |
| LU85424A1 (fr) | 1986-02-18 |
| DE3423069A1 (de) | 1985-01-10 |
| CH661269A5 (de) | 1987-07-15 |
| IT8421534A0 (it) | 1984-06-21 |
| HUT34441A (en) | 1985-03-28 |
| AU2974584A (en) | 1985-01-03 |
| ATA202784A (de) | 1986-10-15 |
| ES8600236A1 (es) | 1985-10-01 |
| PL248312A1 (en) | 1985-07-16 |
| FR2549052B1 (fr) | 1987-12-04 |
| GB8415800D0 (en) | 1984-07-25 |
| JPS6056955A (ja) | 1985-04-02 |
| SE8403349L (sv) | 1984-12-24 |
| ES533664A0 (es) | 1985-10-01 |
| GR81634B (nl) | 1984-12-11 |
| IT1196155B (it) | 1988-11-10 |
| ZA844724B (en) | 1985-02-27 |
| HU188913B (en) | 1986-05-28 |
| AT383118B (de) | 1987-05-25 |
| FI842515A0 (fi) | 1984-06-21 |
| GB2144120B (en) | 1987-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6096883A (en) | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones | |
| WO1997045406A1 (en) | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones | |
| HU196198B (en) | Process for producing cis-1-aryl-2-(fluoromethyl)-oxiranes | |
| US4435322A (en) | Heterocyclic compounds containing an alkoxycarbonyl and a substituted methyl group | |
| HU205116B (en) | Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane | |
| US4347355A (en) | Inhibitors of transpeptidase | |
| NL8401978A (nl) | Heterocyclische azijnzuuresters. | |
| PL190790B1 (pl) | Sposób wytwarzania (-)-cis-3-hydroksy-1-metylo-4-(2,4,6-trimetoksyfenylo)piperydyny oraz związki pośrednie stosowane w tym sposobie | |
| HU180358B (en) | Process for producing substituted cyclopropane derivatives | |
| US4686309A (en) | 3-phenyl-2-propeneamine derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| Sundberg et al. | An improved reaction sequence for electrophilic cyclization of methyl 6-(2-indolyl)-2-azabicyclooct-7-ene-6-carboxylates iboga alkaloid analogs | |
| Hegde et al. | Aromatization reactions of 2-cyclohexenones and 1, 3-cyclohexadien-1-amines with iodine/sodium alkoxide | |
| US4434099A (en) | Beta-lactam compounds containing a protected C-acetyl group, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU183484B (en) | Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group | |
| SE453083B (sv) | Forfarande for framstellning av azetidinonettiksyraderivat | |
| HU181186B (en) | Process for preparing new azetidinone derivatives containing o-acetyl group | |
| HU183486B (hu) | Eljárás védett c-acetil-csoportot és cianocsoportot tartalmazó új azetidinon-származékok előállítására | |
| US4541955A (en) | Azetidinone-4-carboxylate containing a protected 3-acetyl group and process for their preparation | |
| SU475770A3 (ru) | Способ получени изомеров 1 ( -оксифенэтил)-1-фенил-2,3,дигидроизоиндолов | |
| NL8205070A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van heterocyclische azijnzuurderivaten. | |
| HU183488B (en) | Process for producing new azetidinone derivatives containing protected c-acetyl-group | |
| HU193323B (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
| HU187175B (en) | Process for producing new azetidione derivatives substituted withcyanomethyl group | |
| HU179786B (en) | Process for preparing 5,6-dehydro-6-amino-2,2-dimethyl-penem-3-carboxylic acid derivatives | |
| HU185492B (en) | Process for producing new azetidinyl-butanoates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |