NL8205070A - Werkwijze voor de bereiding van heterocyclische azijnzuurderivaten. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van heterocyclische azijnzuurderivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8205070A NL8205070A NL8205070A NL8205070A NL8205070A NL 8205070 A NL8205070 A NL 8205070A NL 8205070 A NL8205070 A NL 8205070A NL 8205070 A NL8205070 A NL 8205070A NL 8205070 A NL8205070 A NL 8205070A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- general formula
- oxo
- methyl
- trans
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
. It.
N/3l.248-Kp/Pf/vdM * * - 1 -
Werkwijze voor de bereiding van heterocyclische azijnzuurderi-vaten.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van heterocyclische azijnzuurderivaten met 1 2 de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Y en Y te zamen een verwijderbare carbonylbeschermgroep vormen, bij 5 voorkeur een ketalgroep of een thioanaloog ervan, en X een selectief verwijderbare veresteringsgroep, bij voorkeur een arylmethyl- of diarylmethylgroep is.
De verbindingen met de algemene formule 1 zijn waardevolle tussenprodukten voor de synthese van thienamycine IX). en thienamycineanalogen. Een andere werkwijze voor de bereiding van deze verbindingen wordt beschreven in een samenhangende octrooiaanvrage.
Thienamycine, een antibioticum met breed activi-teitsspectrum, werd de eerste maal bereid langs microbiologi-15 sche weg (Amerikaans octrooischrift 3.950.357) en later langs chemische weg (Duitse octrooiaanvrage 2.751.597).
Doel van de uitvinding was een nieuwe weg uit te werken voor de synthese van thienamycine en zijn analogen, waarbij het azethidinonskelet en de α-hydroxyethylzijketen of 20 een zijketen die eenvoudig kan worden omgezet in een a-hydro-xyethylgroep, tegelijkertijd worden gevormd in het vroege stadium van de synthese en het verkregen sleuteltussenprodukt daarop wordt omgezet in het gewenste eindprodukt.
Gevonden werd dat, wanneer een dialkyl(beschermdr 25 amino)malonaat geacyleerd wordt met diketeen en het verkregen geacyleerde produkt tot reactie wordt gebracht met jodium en een alkalimetaalalcoholaat, een azethidinonverbinding met de algemene formule 8 van het formuleblad, welke een a-acetylzij-keten bevat, wordt verkregen, die kan worden gebruikt als 30 sleuteltussenprodukt voor de synthese.
In deze formule staat R' voor een verwijderbare amidobeschermgroep, bij voorkeur een fenyl- of benzylgroep met één of meer C1-4-alkoxysubstituenten en is Z een C^g-alkyl-groep.
35 De tussenprodukten met de algemene formule 8 en 8205070 - 2 - • * hun bereiding worden in detail beschreven in de oudere Hongaarse octrooiaanvrage 2262/80. De bereiding van deze tussen-produkten wordt ook beschreven in de voorbeelden van de onderhavige aanvrage.
5 Tevens werd waargenomen dat, voorafgaande aan omzetting van het tussenprodukt met de algemene formule 8 in thienamycine of een analoog daarvan, het de voorkeur verdient de ketogroep van de α-C-acetylzijketen te beschermen met een groep, in het bijzonder een ketalgroep of een thioanaloog er-10 van, die in een later stadium van de synthese kan worden verwijderd. Ethyleenglycol of een thioanaloog ervan, zoals mercaptoethanol, kunnen met bijzondere voorkeur worden gebruikt voor het vormen van de ethyleenketal- of hemithioketalbescherm- groep. De verkregen verbinding met de algemene formule 7 van 1 2 ^ 15 het formuleblad, waarin Y en Y te samen een groep voor de tijdelijke bescherming van de carbonyleenheid, bij voorkeur
ethyleenketalgroep of een thioanaloog ervan, vormen en R' en Z
als boven gedefiniëerd zijn, wordt daarop tot reactie gebracht met een alkalimetaalhalogenide in pyridine of een soorgelijk 20 oplosmiddel of in waterig dimethylsulfoxide, onder oplevering .van een verbinding met de algemene formule 6 van het formule- 1 2 blad, waarin R’, Z, Y en Y als boven gedefiniëerd zijn.
De verkregen verbinding met de algemene formule 6 is een mengsel van cis- en trans-isomeren. De isomeren kun-25 nen van elkaar worden gescheiden door chromatografie of op basis van hun verschillende oplosbaarheden. De afgescheiden trans-isomeer met de algemene formule 6a van het formuleblad kan worden omgezet in het trans-carbonzuur met de algemene formule 5 van het formuleblad door middel van hydrolyse.
30 Het verdient echter de voorkeur het isomeermengsel zelf aan hydrolyse te onderwerpen, aangezien de reactie selectief is, d.w.z. slechts de trans-ester wordt omgezet in het overeenkomstige carbonzuur.
Het afgescheiden trans-carbonzuur met de algeme-35 ne formule 5 wordt eerst tot reactie gebracht met een activator voor de carboxygroep en daarop met diazomethaan en de verkregen verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad wordt onderworpen aan Wolff-omlegging in aanwezigheid van 8205070 i , - 3 - ............................
water. Op deze wijze wordt een azethidinoazijnzuur met de algemene formule 3 van het formuleblad verkregen, dat de uitgangsstof is van de werkwijze volgens de uitvinding. In de 1 2 algemene formules 5, 4 en 3 zijn R', Y en Y als reeds eerder 5 gedefiniëerd.
Enige van de nieuwe verbindingen met de algemene formule 7 werden beschreven in de oudere Hongaarse octrooiaanvrage 2263/80, terwijl de andere verbindingen met de algemene formule 7, alsmede de verbindingen met de algemene formu-10 les 6-3 worden beschreven in samenhangende octrooiaanvragen.
De bereiding van deze verbindingen wordt tevens beschreven in de voorbeelden van de onderhavige aanvrage.
De verbindingen met de algemene formule 3 kunnen worden omgezet in de nieuwe esters met de algemene formule 2 15 van het formuleblad langs op zich bekende wegen en bescherm-groep R' van de verkregen esters wordt daarop verwijderd, onder oplevering van de verbindingen met de algemene formule 1. Deze laatste verbindingen kunnen in thienamycine of thienamy-cineanalogen worden omgezet op de wijze als getoond in 20 schema (A). In de in schema (A) opgesomde formules hebben X, 1 2 Y en Y de betekenissen als eerder gedefiniëerd, is Q een Cj^-alkylgroep of een gesubstitueerde benzylgroep, is Q' een C1_g-alkylgroep, een gesubstitueerde benzylgroep, waterstofatoom of een alkalimetaalion en is R" een benzyl-, amino-25 ethyl- of N-acylaminoethylgroep.
Op basis van bovenstaande heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, 1 2 waarin Y en Y te samen een verwijderbare carbonylbescherm-30 groep, bij voorkeur een ketalgroep of een thioanaloog ervan, vormen en X een selectief verwijderbare veresteringsgroep, bij voorkeur een arylmethyl- of een diarylmethylgroep vormen, waarbij een verbinding met de algemene formule 3, waarin 12 35 Y en Y als boven gedefiniëerd zijn en R' een verwijderbare amidobeschermgroep anders dan fenylgroep, bij voorkeur een fenyl- of benzylgroep met één of meer Cj^-alkoxysubstituen-ten, is, wordt omgezet in een ester met de algemene formule 2, waarin X, R', Y en Y als boven gedefiniëerd zijn, op op zich 8205070 - 4 - fc » bekende wijze en beschermgroep R' van de verkregen ester vervolgens wordt verwijderd, of beschermgroep R' van een verbinding met de alge- 1 2 mene formule 2, waarin X, R', Y en Y als boven gedefinieerd 5 zijn, wordt verwijderd.
In de eerste trap van de boven genoemde werkwijze wordt een azethidineazijnzuur met de algemene formule 3 tot reactie gebracht met een veresteringsmiddel, hetgeen een selectief verwijderbare veresteringsgroep verschaft. Het ver-10 dient de voorkeur veresteringsmiddelen te gebruiken, die een X-groep verschaffen, in het bijzonder een arylmethyl- of een diarylmethylgroep, die later door reductie kan worden verwijderd. Fenyldiazomethaan en difenyldiazomethaan bleken in het bijzonder te prefereren veresteringsmiddelen te zijn.
15 De verkregen ester met de algemene formule 2 wordt uit het reactiemengsel desgewenst afgescheiden, of wordt direct aan de volgende trap in het reactiemedium, waar deze was gevormd, onderworpen.
Beschermgroep R' kan worden verwijderd door mid-20 del van oxidatieve methodes. Wanneer een dimethoxybenzylbe-schermgroep moet worden verwijderd, wordt een verbinding van het peroxydisulfaattype, bij voorkeur kalium- of natriumper-oxydisulfaat (K2S20g, Na2S20g), toegepast als oxidatiemiddel.
De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van water en een 25 organisch oplosmiddel en het mengsel wordt gebufferd tot pH n* 7.
Wanneer een methoxyfenylbeschermgroep moet worden verwijderd, verdient het de voorkeur een cerium(IV)zout als oxidatiemiddel in aanwezigheid van een zuur te gebruiken. Een 30 oplossing van ceriammoniumnitraat in verdund zwavelzuur bleek voor dit doel bijzonder geschikt te zijn. Oxidatie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel.
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende niet beperkende voorbeelden.
35 VOORBEELD I
Benzhydryl-trans-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat.
Bij kamertemperatuur werd 3,05 g (15,75 mmol) 8205070 : ^ * « - 5 - difenyldiazomethaan toegevoegd aan een geroerde oplossing van 5,48 g (15 mmol) ^trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl- l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur in 50 ml di-chloormethaan. Toen de ontwikkeling van stikstofgas was opge-5 houden werden enige druppels azijnzuur toegevoegd aan het mengsel ter ontleding van de overmaat difenyldiazomethaan. De , oplossing werd drooggedampt en het residu met een gewicht van 6,77 g, werd opgelost in 84 ml acetonitril. Aan de oplossing werden 16,20 g (60 mmol) kaliumperoxydisulfaat, (K2S20g), 10 21,60 g (120 mmol) dinatriumwaterstoffosfaatmonohydraat (Na2HP04.H20) en 54 ml water toegevoegd, het mengsel werd gedurende 4 h heftig geroerd, tot koken verhit en daarop afgekoeld. Het koude reactiemengsel werd gefiltreerd en de twee fasen van het filtraat werden van elkaar gescheiden. De wate-15 rige fase werd drie maal geëxtraheerd met 30 ml ethylacetaat.
De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magne-siumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt.
Het residu werd opgelost in benzeen en de oplossing werd ver-werkt door kolomchromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel 60, 20 0 = 0,050-0,200 mm, elutiemiddel: een 7 : 2-mengsel van benzeen en aceton), onder oplevering van 2,68 g (47 %) van de titelverbinding; smp.: 130°C (ethanol).
Analyse: berekend voor C22H23NO% (387,41): 25 C: 69, 27 %, H: 6,08 %, N: 3,67 %; gevonden: C: 69,15 %, H: 6,20 %, N: 3,55 %.
IR (KBr) : 32501^ 2900, 1760, 1740 cm”1.
XH NMR (CDC13)ï δ » 1,39 (s, 3H), 2,63 (dd, 2H, J * 4,4 Hz), 2,89 (dd, 2H, J = 9,1 Hz), 5,97 (m, 5H),6,12 30 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,28 (s, 10H) ppm.
De uitgangsstof werd als volgt bereid: a) Een mengsel van 109,8 g (0,66 mol) 2,4-dime-thoxybenzaldehyde, 72 ml (0,66 mol) benzylamine en 660 ml methanol werd gedurende 20 min bij kamertemperatuur geroerd, 35 waarop een heldere oplossing van uit de suspensie werd verkregen. De oplossing werd met ijswater gekoeld en 13,2 g (0,33 mol) natriumboorhydride werd in kleine porties eraan toegevoegd .
8205070 r * - 6 -
De voortschrijding van de reactie werd gevolgd door middel van dunne-laagchromatografie (Kieselgel G volgens Stahl? ontwikkelingsoplosmiddel: een 9 : 1-mengsel van benzeen en aceton) en aan het eind van de reactie werd het mengsel 5 onder vacuum drooggedampt. Het residu werd vermengd met 300 ml water en het waterige mengsel werd geëxtraheerd met 500 ml, '200 ml en 200 ml porties ether. De etheroplossingen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en daarop werden 112 ml (0,66 mol) diethylbroommalonaat en 93 ml 10 (0,66 mol) triethylamine toegevoegd aan het filtraat. Het reactiemengsel werd gedurende 2-3 d bij kamertemperatuur geroerd. Het afgescheiden triethylammoniumbromide werd afgefiltreerd en gewassen met ether. De moederloog werd drooggedampt en het residu werd herkristalliseerd uit 150 ml ethanol. De 15 verkregen 210 g ruw produkt werd opnieuw herkristalliseerd uit 400 ml ethanol, onder oplevering van 197 g (72 %) diethyl-N-benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)aminomalonaat? smp. 62-63°C (ethanol).
IR (KBr): 1750, 1725 cm"1, d.
20 b) Onder atmosferische druk werd 61,7 g (0,149 mol) diethy1-N-benzy1-N-(2,4-dimethoxybenzyl)aminomalonaat, bereid als beschreven onder punt a) boven, gehydrogeneerd in 500 ml ethanol in aanwezigheid van ca. 20 g palladium-op- koolstofkatalysator. De katalysator werd afgefiltreerd en het 25 filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 47,1 g (97 %) diethyl-(2,4-dimethoxybenzylamino)malonaat. Het produkt kon worden omgezet in zijn hydrochloride door reactie met chloor- waterstofzuur. Het hydrochloride smolt bij 122-124°C na her- kristallisatie uit ethylacetaat.
30 Analyse: berekend voor C,CH~.CINO^ (361,82): 16 24 6 ' C: 53,11 %, H: 6,69 %, Cl: 9,80 %, N: 3,87 %; gevonden: C: 52,51 %, H: 6,77 %, Cl: 10,30 %, N: 4,09 %.
IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm"1.
35 1H NMR (CDC13): δ * 1,3 (t, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,21 (q, 4H), 6,20 (s, 2H), 6,4-6,6 (m, 2H), + 7,3-7,55 (m, 1H), 7,7 (breed s, 1H) ppm.
c) Een mengsel van 39,6 g (0,122 mol) diethyl- 8205070 ......... ' ............... ..................." ................. 'Ι·"··'|,|"Ι!.............' ' "in -7- (2,4-dimethoxybenzylamino)malonaat, bereid als beschreven onder punt b) boven, 80 ml ijsazijn en 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mol) diketeen werd gedurende 0,5 h tot koken verhit. Ijsazijn werd afgefiltreerd onder vacuum boven een waterbad en het 5 olieachtige residu werd fijn gewreven met 150 ml water. De verkregen kristallijne stof werd opgelost in 60 ml ethylace-taat en neergeslagen met petroleumether. Verkregen werd 29,6 g (60 %) diethyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylaat en/of zijn tautomeer; smp.: 10 106-107°C.
Analyse: berekend voor C20H27NOQ (409,43): Cï 58,67 %, H: 6,65 %, N: 3,42 %; gevonden: C: 58,79 %, H: 6,33 %, N: 3,34 %.
15 IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740 sch), 1710 cm-1.
1H NMR (CDC13): 6 « 1,1 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,52 (s,^3H), 2,8 (<0,1H), 2,65 (breeds, 2H) , 3,75 (s, 6H), 3,8-4,15 (m, 4H), 6,7 (breed s, 2H), 6,25-6,45 (m) + 20 7,0-7,25 (m, 3H) ppm.
d) In 50 ml droge ether werd 20,5 g (50 ramol) van het produkt bereid als beschreven onder punt c) boven, gesuspendeerd en een oplossing van 3,45 g (150 mmol) metallisch natrium in 100 ml droge ethanol en een oplossing van 12,7 g 25 (50 mmol) jodium in 150 ml droge ether werden tegelijkertijd toegevoegd vanuit twee druppeltrechters aan de heftig geroerde suspensie, waarbij werd gekoeld met ijswater. Daarna werd 5 g natriumwaterstofsulfiet opgelost in 200 ml verzadigde waterige natriumchloride-oplossing, toegevoegd aan het geroerde mengsel.
30 Het mengsel werd gebracht in een scheidtrechter en 60 ml water werd toegevoegd om de afgescheiden anorganische zouten op te lossen. De organische fase werd verwijderd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd droogge-dampt. Het olieachtige residu met een gewicht van 18,5 g, werd 35 gekristalliseerd uit 30 ml 2-propanol. Verkregen werd 10,9 g (54 %) diethyl-3-acetyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-OXO-2,2-azethidinedicarboxylaat; smp.: 84-85°C (2-propanol).
Analyse: berekend voor C20H25NOg (407,41): 8205070 - 8 - C: 58,96 %, Η: 6,19 %, N: 3,44 %; gevonden: C: 58,99 %, H: 6,04 %, N: 3,57 %.
IR (KBr): 2900, 1780, 1740, 1710 cm"1.
1H NMR (CDC13):6 = 1,12 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 5 2,31 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,8-3,4 (m, 4H), 4,53 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,69 (s, 1H), 6,3-6,4 (m, 2H) + 7,07 (d, 1H) ppm.
e) Druppelsgewijs werd 179 ml (206 g, 1,452 mol) boriumtrifluoridediethyletheraat toegevoegd aan een heftig geroerde oplossing van 179 g (0,484 mol) diethyl-3-acetyl-l- 10 (2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat en 107 ml (120 g, 1,936 mol) ethyleenglycol in 500 ml droog dio-xaan, onder koeling met ijswater. Het reactiemengsel liet men gedurende een dag bij kamertemperatuur staan, gedurende welke periode het mengsel af en toe werd geroerd. Daarna werd lang-15 zaam 415 g (1,452 mol) Na2CC>3.l0H2O toegevoegd onder koeling met ijswater aan het geroerde mengsel en het zo verkregen mengsel werd gedurende 15 min geroerd. Daarna werden 1 1 ether en 1 1 water toegevoegd en werden de fasen van elkaar gescheiden. De waterige fase werd twee maal geschud met 500 ml 20 diethylether. De etherfase werd gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Aan het residu werden 33,9 g (0,58 mol) natriumchloride, 17,4 ml (0,968 mol) water en 220 ml dimethylsulfoxide toegevoegd en het mengsel werd op een oliebad bij 180°C geroerd. De voortschrijding van 25 de reactie werd gevolgd door middel van dunne-laagchromatogra-fie (adsorptiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl, ontwikke-lingsoplosmiddel: een 6 : 4-mengsel van benzeen en ethylace-taat). Aan het eind van de reactie, d.w.z. na ca. 15 h, werd het mengsel uitgegoten in 1100 ml verzadigde waterige natrium-30 chloride-oplossing en het verkregen mengsel werd geschud met 1000 ml en daarop twee maal met 500 ml diethylether. De ether-oplossingen werden samengevoegd, ontkleurd met actieve kool, gedroogd over magnesiumsulfaat en het filtraat werd drooggedampt tot een eindvolume van ca. 200 ml. Deze geconcentreerde 35 oplossing werd gekoeld met ijswater, onder oplevering van 59 g (35 %) trans-ethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecarboxylaat; smp.: 95°C.
f) Een mengsel van 0,5 g (1,2 mmol) diethyl-3- 8205070 - 9 - acetyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxy-laat, bereid als beschreven onder punt d) boven, 3 ml droog tetrahydrofuran en 0,53 g (3,6 mmol) mercaptoethanol werd gedurende 4 h tot koken verhit en daarop werden 10 ral water en 5 10 ml chloroform toegevoegd aan het reactiemengsel. De organische fase werd afgescheiden, gewassen met 5 % waterige natrium- .¾ waterstofcarbonaatoplossing, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het produkt werd uit het filtraat afgescheiden door middel van preparatieve dunne-laagchromatografie (adsorp- 10 tiemiddel: Kieselgel 60 PF254+366' ontwi^e^-in9Smen9sel: een 8 : 2-mengsel van tolueen en aceton). Verkregen werd 0,30 g (53 %) diethyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-oxa-thiolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat.
• 1H NMR (CDC13): δ * 0,8-1,55 (m, 6H), 1,72 + 15 1,77 (d, 3H), 2,9-3,4 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (m, 2H) + 7,1 (d, 1H) ppm.
g) Een oplossing van 5,21 g (0,130 mol) natriumhydroxide in 60 ml water werd toegevoegd aan een suspensie van 41,2 g (0,109 mol) trans-ethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-20 (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecarboxylaat, bereid als beschreven onder punt e) boven, in 50 ml ethanol, waarbij werd geroerd en gekoeld met ijswater en het roeren werd voortgezet totdat een heldere oplossing was verkregen (ca. 20 min). Daarop werd 100 ml water toegevoegd aan de op-25 lossing en het mengsel werd geschud met 100 ml ether. De waterige fase werd aangezuurd tot pH = 1 met behulp van geconcentreerde waterige chloorwaterstofzuuroplossing en daarop snel geschud met 100 ml en twee maal met 50 ml dichloor-methaan. De dichloormethaanoplossingen werden samengevoegd, 30 gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van tolueen en petroleumether, onder oplevering van 35 g (92 %) trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecarbonzuur; smp.: 35 117-118°C (tolueen).
Analyse: berekend voor ci7H21N07 (351,35) t
Ci 58,11 %, H: 6,03 %, N: 3,99 %; 8205070 - 10 - gevonden: C: 58,17 %, H: 6,30 %, N: 4,24 %.
IR (KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm”1.
.½ NMR (CDC13): δ * 1,39 (s, 3H), 3,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J = 2,5 5 Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21 + 4,56 (d, 2H, = 15 Hz), 6,44 (m, 2h) + 7,15 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,58 (breed s, 1H), ppm.
h) Aan een oplossing van 17,6 g (50 mmol) trans- 1- (2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo- 2- azethidinecarbonzuur, bereid als beschreven onder punt g) 10 boven, in 150 ml droog tetrahydrofuran werd 7,3 ml (52,5 mmol) triethylamine toegevoegd en daarop werd 5,0 ml (52,5 mmol) ethylchloorformiaat teogevoegd aan het mengsel onder koeling met ijs. Het mengsel werd gekoeld tot -15°C, bij deze temperatuur gedurende 20 min geroerd en het afgescheiden triethyl-15 aminezout werd bij dezelfde temperatuur onder argonatmosfeer afgefiltreerd. Een oplossing van 150 mmol diazomethaan in 230 ml koude diethylether werd aan het filtraat toegevoegd. Het mengsel werd geroerd, men liet het op kamertemperatuur komen en na roeren gedurende 2 h werd het drooggedampt. Het bruine 20 dikke residu werd opgelost in 20 ml benzeen en het produkt werd afgescheiden door middel van kolomchromatografie (adsorp-tiemiddel: 150 g Kieselgel 60, 0 = 0,063-0,200 mm, elutiemid-del: een 7 : 2-mengsel van benzeen en aceton). Verkregen werd 12,0 g (64 %) trans-4-(diazoacetyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-25 3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azethidinon.
Analyse: berekend voor cx8H21N3°6 ^37^^7) : C: 57,59 %, H: 5,64 %; gevonden: C: 57,78 %, H: 5,39.
30 IR (KBr): 2900, 2110, 1760 cm”1.
i) Een mengsel van 2,25 g (6 mmol) trans-4-(diaz oacety1)-1-(2,4-dimethoxybenzy1)-3-(2-methy1-1,3-dioxo-lan-2-yl)-2-azethidinon, bereid als beschreven onder punt h) boven, 100 ml peroxide-vrij tetrahydrofuran en 50 ml water 35 werd gedurende 4 h onder argonatmosfeer bestraald met een hoge-drukkwiklamp (HPK 125), ondergedompeld in het reactievat, dat van pyrexglas was gemaakt. De oplossing werd onder vacuum ingedampt tot een eindvolume van 50 ml en het concentraat werd 8205070 ' ~ -m? - 11 - verdund met water tot 130 ml. Aan het waterige mengsel werd 2,4 ml van eén 10 % waterige natriumhydroxide-oplossing toegevoegd en het alkalische mengsel werd drie maal gewassen met 20 ml dichloormethaan. Dan werd de waterige fase aangezuurd tot 5 pH * 2 met geconcentreerd waterig zoutzuur. De zure oplossing werd drie maal geëxtraheerd met 20 ml dichloormethaan, de extracten werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd gekristalliseerd met ether. Verkregen werd 1,82 g (83 %) 10 ^trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur; smp.: 124°C (ether).
Analyse: berekend voor cigH23N^7 (365,37): C: 59,17 %, H: 6,34 %, N: 3,83 %? 15 gevonden: C: 59,22 %, H: 6,49 %, N: 4,07 %.
IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm”1.
VOORBEELD II
Benzhydryl-trans-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-y1)—4—oxo—2—azethidlnyl7acetaat. ' 20 In 2 ml aceton werd 0,28 g (0,65 mmol) benzhy- dryl-trans-^3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat opgelost en een oplossing van 0,9 g (1,6 mmol) ceriumammoniumnitraat £Ce(NH4)2(N03)6_7 in 2 ml 5 % waterig zwavelzuur werd druppelsgewijs toegevoegd bij ka-25 mertemperatuur aan het geroerde mengsel. Het reactiemengsel werd gedurende nog 2 min geroerd en daarop voorzichtig geneutraliseerd met een 5 % waterige natriumwaterstofcarbonaatop-lossing. Daarna werd het mengsel drie maal geëxtraheerd met 4 ml ethylacetaat. De organische fasen werden samengevoegd, 30 gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuum drooggedampt. Het olieachtige residu werd gezuiverd door preparatieve dunne-laagchromatografie (adsorp-tiemiddel: Kieselgel 60, 0 * 0,050-0,200 mm, elutiemiddel: een 7 : 2-mengsel van benzeen en aceton), onder oplevering van 35 0,06 g (30 %) van de gewenste verbinding. Deze verbinding is identiek aan het produkt dat werd bereid als beschreven in voorbeeld I.
De uitgangsstof werd als volgt bereid: 8205070 - 12 - a) een mengsel van 24,6 g (0,2 mol) 4-methoxy-aniline en 23,9 g (17 ml, 0,1 mol) diethylbroommalonaat werd gedurende 2 d bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen massa werd fijn gewreven met 100 ml diethylether, het afgescheiden 5 4-methoxyanisidinehydrobromide werd afgefiltreerd en gewassen met een kleine hoeveelheid diethylether. De moederloog werd drooggedampt en het residu werd gekristalliseerd uit verdund azijnzuur. Verkregen werd 13,2 g (47 %) diethyl-(4-methoxy-anilino)malonaat; smp.: 64-65°C (ethanol).
10 Analyse: berekend voor (281,31): C: 59,77 %, H: 6,81 %, N: 4,99 %; gevonden: C: 59,99 %, H: 6,97 %, N: 5,25 %.
IR (KBr): 3300, 1775, 1725 cm"1.
15 1R»NMR (CDC13): δ = 1,23 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 3,67 (S, 3H), 4,2 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,1-4,5 (breed s, 1H), 6,55 (2H) + 6,73 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.
b) Een mengsel van 11,2 g (0,04 mol) diethyl-(4-methoxyanilino)malonaat, bereid als beschreven onder punt 20 a) boven, 15 ml ijsazijn en 4 g (3,7 ml, 0,048 mol) diketeen werd gedurende 0,5 h tot koken verhit. De oplossing werd onder vacuum drooggedampt, het olieachtige residu werd fijn gewreven met diethylether en de vaste stof werd afgefiltreerd. Verkregen werd 10,5 g (72 %) diethyl-i-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-25 3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylaat en/of zijn tauto-meer; smp.: 136-137°C (ethylacetaat).
Analyse: berekend voor ciqH23N07 (365,38): C: 59,17 %, H: 6,39 %, N: 3,83 %; 30 gevonden: C: 58,98 %, H: 6,90 %, N: 4,04 %.
IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm"1.
1H-NMR (CDC13): S = 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,1 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, 35 J = 7,2 Hz), 6,7 (2H) + 7,0 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.
c) In 50 ml droge diethylether werd 9,1 g (0,025 mol) diethyl-1-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylaat, bereid als boven onder punt b) be- 8205070
" "i'H
- 13 - schreven, gesuspendeerd en een oplossing van 1,72 g metallisch natrium in 30 ml droge ethanol en een oplossing van 6,35 g (0,025 mol) jodium in 50 ml droge diethylether werden tegelijkertijd onder heftig roeren en koeling met ijs in de suspensie 5 gedruppeld. Daarna werd het mengsel uitgegoten in 100 ml verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en werden 2 g i'lliil natriumwaterstofsulfiet en 2 ml ijsazijn toegevoegd. De ether-fase werd afgescheiden en de waterige fase werd drie maal geëxtraheerd met 50 ml diethylether. De etherfasen werden 10 samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijn gewreven met 2-propanol, onder oplevering van 6,2 g (68 %) kristallijndiethyl-3-acetyl-l-(4-methoxyfenyl)-4-oxo- 2,2-azethidinedicarboxylaat; smp: 70-71°C (ethanol).
15 Analyse: berekend voor ci3H2iNC>7 (363,38): Cï 59,50 %, H: 5,82 %, N: 3,85 %; gevonden: C: 59,04 %, H: 5,84 %, N: 4,08 %.
IR (KBr): 1760, 1735, 1720 cm”1.
20 XH NMR (CDC13): δ = 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,7 (s, 1H), 6,7 (2H) + 7,31 (2H, AA'BB', J * 9 Hz) ppm.
d) In 20 ml droog dioxaan en 4,1 g (3,75 ml, 25 0,066 mol) ethyleenglycol werd 6 g (0,0165 mol) diethyl-3-acetyl-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat, bereid als beschreven onder punt c) boven, opgelost. Druppelsgewijs werd 7,1 g (6,3 ml,0,05 mol) boriumtrifluoridediethyl-etheraatcomplex onder ijskoeling toegevoegd aan de geroerde 30 oplossing en het reactiemengsel werd gedurende nog 2 h bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd alkalisch gemaakt met verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing, waarna 100 ml water werd toegevoegd en het mengsel drie maal met 50 ml diethylether geëxtraheerd werd. De organische fasen 35 werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijn gewreven met diethylether, onder oplevering van 6 g (89 %) kristallijn diethyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)- 8205070 -14- l-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat; smp.: 82-83°C (ethanol).
Analyse: berekend voor C20^25NO8 {407,43) : 5 C: 58,96 %, H: 6,18 %, N: 3,44 %; gevonden: C: 58,70 %, H: 5,68 %, N: 3,63 %.
IR (KBr): 1740 cm 1 (breed).
*H NMR (CDC13): 6 = 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 10 4H), 4,2 (m, 5H), 6,67 (2H) + 7,34 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.
e) In 20 ml dimethylsulfoxide werd 11 g (0,0245 mol) diethyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-fenyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat, bereid als beschreven onder punt d) boven, opgelost, 1,72 g (0,0295 mol) natrium-15 chloride en 0,9 ml (0,049 mol) water werden toegevoegd en het mengsel werd bij 175°C geroerd totdat volledige reactie was verkregen. De voortschrijding van de reactie werd gevolgd door dunne-laagchromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl; ontwikkelingsoplosmiddel: een 6 : 4-mengsel van benzeen 20 en ethylacetaat).
Het mengsel werd gekoeld, uitgegoten in 150 ml verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en drie maal geëxtraheerd met 50 ml diethylether. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en 25 het filtraat werd drooggedampt. Het verkregen olieachtige residu met een gewicht van 6 g, werd opgelost in 25 ml 96 % ethanol en een oplossing van 0,72 g (0,018 mol) natriumhydroxide in 10 ml water werd toegevoegd onder koeling met ijswater aan het alcoholische mengsel. Het mengsel werd gedurende 30 0,5 h geroerd, daarop verdund met 50 ml water en twee maal gewassen met 25 ml dichloormethaan. De waterige fase werd aangezuurd tot pH = 1 met geconcentreerd waterig zoutzuur en daarop drie maal geëxtraheerd met 25 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, 35 gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit benzeen. Verkregen werd 4 g (54 %) trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-l-(4-methoxy-fenyl)-4-oxo-2-azethidinecarbonzuur.
8205070 ' Γ.::..'; τ::: . ~ -.--4 -· . .
* - 15 -
Analyse: berekend voor C15H17NOg (307,32) .· C: 58,63 %, H: 5,57 %, N: 4,56 %? gevonden: C: 58,40 %, H: 5,80 %, N: 4,66 %.
5 IR (KBr): 3400-2700, 1750 (breed) cm”1.
1H NMR (CDC13): δ - 1,5 (s, 3H), 3,7 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82 (2H) + 7,26 (2H, AA’BB’, J = 9,5 Hz), 9,2 (s, 1H) ppm.
10 f) Aan een oplossing van 3 g (0,01 mol) van een verbinding als beschreven onder punt e) boven in 20 ml droog tetrahydrofuran werd 1,11 g (1,56 ml, 0,011 mol) droog tri-ethylamine toegevoegd. De oplossing werd gekoeld tot -15°C en 1,2 g (1,06 ml, 0,011 mol) ethylchloorformiaat werd druppels-15 gewijs toegevoegd aan de geroerde oplossing. Na roeren gedurende 20 min werd het afgescheiden zout onder stikstofatmosfeer afgefiltreerd en werd een oplossing van 4,8 g (0,025 mol) diazomethaan in diethylether toegevoegd aan het filtraat bij kamertemperatuur. Na roeren gedurende 2 h werd de overmaat 20 diazomethaan ontleed met azijnzuur en werd de oplossing onder vacuum drooggedampt. Het olieachtige residu kristalliseerde langzaam uit. Verkregen werd 3 g (90 %) trans-4-(diazoacetyl)- 3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-2-azethidi-non; smp.: 95-96°C (benzeen en ether).
25 IR (KBr): 2200, 1760, 1640 cm”1.
XH NMR (CDC13): δ - 1,50 (s, 3H), 3,51 (d, 1H, J * 2,6 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 4H), 4,31 (d, 1H, J =2,6 Hz), 5,47 (s, 1H), 6,85 (2H) + 7,30 (2H, AA’BB', J = 9 Hz) ppm.
g) In een mengsel van 50 ml water en 100 ml 30 tetrahydrofuran werd 3,3 g (0,01 mol) trans-4-(diazoacetyl)- 3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-2-azethidi-non, bereid als beschreven onder punt f) boven, opgelost. Het mengsel werd onder stikstofatmosfeèr bestraald met een hoge-drukkwiklamp in een fotoreactor (de reactie werd uitgevoerd 35 bij kamertemperatuur) en de voortschrijding van de reactie werd gevolgd door middel van dunne-laagchromatografie (adsorp-tiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl, ontwikkelingsoplosmid-del: een 7 : 1-mengsel van benzeen en aceton). Toen de reactie 8205070 - 16 - voorbij was werd het tetrahydrofuran onder vacuum afgedestilleerd, werd het residu alkalisch gemaakt met 20 % waterige natriumhydroxide-oplossing en werd de oplossing twee maal gewassen met 15 ml dichloormethaan. De waterige fase werd aange-5 zuurd tot pH = 1-2 met geconcentreerd zoutzuur en daarop drie maal geëxtraheerd met 20 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 1,6 g (50 %) /trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-10 methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur.
Analyse: berekend voor C^H^NOg (321,33): C: 59,80 %, H: 5,96 %, N: 4,36 %; gevonden: C: 59,60 %,H: 5,76 %, N: 4,08 %.
15 IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm”1.
h) In 10 ml dichloormethaan werd 1,0 g (3,12 mmol) van de verbinding bereid als beschreven onder punt g) boven, opgelost en een oplossing van 0,53 g (3,12 mmol) dife-nyldiazomethaan in 10 ml dichloormethaan werd druppelsgewijs 20 bij kamertemperatuur aan de geroerde oplossing toegevoegd.
Toen de gasontwikkeling was opgehouden werd de oplossing onder vacuum drooggedampt. Verkregen werd 1,45 g (98 %) benzhydryl-' trans-^3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4- oxo-2-azethidinyl7acetaat.
25 Analyse: berekend voor C29H29N06 (487/55): C: 71,44 %, H: 5,99 %, N: 2,87 %; gevonden: C: 71,13 %, H: 6,21 %, N: 2,93 %.
1H NMR-(CDC13): δ = 1,35 (s, 3H), 2,7-3,1 (m, 30 2H), 3,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,8-4,1 (m, 4H), 4,1-4,5 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,7-7,4 (m, 14H) ppm.
35 8205070
Claims (8)
1. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Y1 2 en Y te zamen een verwijderbare carbonylbescherragroep, bij 5 voorkeur een ketalgroep of een thioanaloog daarvan, vormen en X een selectief verwijderbare veresteringsgroep, bij voorkeur een arylmethyl- of een diarylmethylgroep is, met het kenmerk , dat een verbinding met de algemene formule 3 1 2 van het formuleblad, waarin Y en Y als boven gedefinieerd 10 zijn en R’ een amidobeschermgroep anders dan fenylgroep is, bij voorkeur een fenyl- of benzylgroep met één of meer alkoxysubstituenten, wordt omgezet in een ester met de alge- 1 2 mene formule 2 van het formuleblad, waarin X, R', Y en Y als boven gedefiniëerd zijn, op op zich bekende wijze en bescherm- 15 groep R’ van de verkregen ester wordt verwijderd, of beschermgroep R' van een verbinding met de algemene formule 2, 12 waarin X, R', Y en Y als boven gedefinieerd zijn, wordt verwijderd.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het 20 kenmerk , dat een verbinding met de algemene formule 3, 12 waarin R', Y en Y de betekenissen volgens conclusie 1 hebben, tot reactie wordt gebracht met fenyldiazomethaan of difenyl-diazomethaan.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het 25kenmerk , dat beschermgroep R' van een verbinding met de algemene formule 2 wordt verwijderd met een peroxydisulfaab-verbinding of met een cerizout in aanwezigheid van een zuur.
4. Werkwijze volgens conclusie 1 voor de bereiding van benzhydryl-trans-^3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4- 30 oxo-2-azethidinyl7acetaat, met het kenmerk, dat ^trans-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur tot reactie wordt gebracht met difenyldiazomethaan en daarop met een peroxydisulfaat.
5. Werkwijze volgens conclusie 1 voor de berei- χ 35 ding van benzhydryl-trans-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4- oxo-2-azethidinyl7acetaat, met het kenmerk, dat (/trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-l-(4-methoxyfenyl)- 4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur tot reactie wordt gebracht met 8205070 - 18 - difenyldiazomethaan en vervolgens met een cerizout in een zuur medium.
6. Verbinding met de algemene formule 2 van het 1 2 formuleblad, waarin Y en Y te samen een verwijderbare carbo-5 nylbeschermgroep, bij voorkeur een ketalgroep of een thio-analoog ervan vormen, X een selectief verwijderbare vereste-ringsgroep, bij voorkeur een arylmethyl- of een diarylmethyl-groep is en R' een verwijderbare amidobeschermgroep anders dan fenylgroep is, bij voorkeur een fenyl- of benzylgroep met één 10 of meer C1_4-alkoxysubstituenten.
7. Benzhydryl-trans-^3-(2-methyl-l,3-dioxolan- 2- yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat.
8. Benzhydryl-trans-^l-(2,4-dimethoxybenzyl)- 3- (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat. 15 8205070
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU401481 | 1981-12-30 | ||
| HU814014A HU185081B (en) | 1981-12-30 | 1981-12-30 | Process for preparing azetidinone-acetic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8205070A true NL8205070A (nl) | 1983-07-18 |
Family
ID=10966515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8205070A NL8205070A (nl) | 1981-12-30 | 1982-12-30 | Werkwijze voor de bereiding van heterocyclische azijnzuurderivaten. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58118563A (nl) |
| AT (1) | AT379148B (nl) |
| AU (1) | AU557596B2 (nl) |
| BE (1) | BE895490A (nl) |
| CA (1) | CA1199644A (nl) |
| CH (1) | CH660186A5 (nl) |
| DE (1) | DE3248675A1 (nl) |
| ES (1) | ES518722A0 (nl) |
| FI (1) | FI824517L (nl) |
| FR (1) | FR2518995B1 (nl) |
| GB (1) | GB2113215B (nl) |
| GR (1) | GR78429B (nl) |
| HU (1) | HU185081B (nl) |
| IT (1) | IT1191159B (nl) |
| LU (1) | LU84567A1 (nl) |
| NL (1) | NL8205070A (nl) |
| PL (1) | PL137737B1 (nl) |
| SE (1) | SE453085B (nl) |
| ZA (1) | ZA829595B (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187424B (en) * | 1982-11-05 | 1986-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new azetidinyl-acetic acids |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE15039T1 (de) * | 1979-04-27 | 1985-09-15 | Merck & Co Inc | Verfahren zur herstellung von 3-(1-hydroxyaethyl)- azetidinonen. |
| PT71553B (en) * | 1979-07-23 | 1981-12-14 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of thienamycin and intermediates |
| US4287123A (en) * | 1980-01-14 | 1981-09-01 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-((RS)-1-acyloxyethyl)-2-oxo-4-azetidineacetate |
| JPS57176982A (en) * | 1981-04-24 | 1982-10-30 | Shionogi & Co Ltd | Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use |
-
1981
- 1981-12-30 HU HU814014A patent/HU185081B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-12-14 AT AT0453382A patent/AT379148B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-27 JP JP57234851A patent/JPS58118563A/ja active Pending
- 1982-12-28 BE BE1/10677A patent/BE895490A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-12-29 LU LU84567A patent/LU84567A1/fr unknown
- 1982-12-29 FR FR8221973A patent/FR2518995B1/fr not_active Expired
- 1982-12-29 SE SE8207477A patent/SE453085B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-29 CH CH7604/82A patent/CH660186A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-30 FI FI824517A patent/FI824517L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-12-30 CA CA000418741A patent/CA1199644A/en not_active Expired
- 1982-12-30 PL PL1982239882A patent/PL137737B1/pl unknown
- 1982-12-30 AU AU91970/82A patent/AU557596B2/en not_active Ceased
- 1982-12-30 NL NL8205070A patent/NL8205070A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-30 ZA ZA829595A patent/ZA829595B/xx unknown
- 1982-12-30 ES ES518722A patent/ES518722A0/es active Granted
- 1982-12-30 DE DE19823248675 patent/DE3248675A1/de not_active Withdrawn
- 1982-12-30 IT IT25062/82A patent/IT1191159B/it active
- 1982-12-30 GR GR70184A patent/GR78429B/el unknown
- 1982-12-30 GB GB08236911A patent/GB2113215B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL137737B1 (en) | 1986-07-31 |
| AU9197082A (en) | 1983-07-07 |
| IT8225062A0 (it) | 1982-12-30 |
| SE8207477L (sv) | 1983-07-01 |
| GB2113215A (en) | 1983-08-03 |
| HU185081B (en) | 1984-11-28 |
| FR2518995B1 (fr) | 1986-04-18 |
| AU557596B2 (en) | 1986-12-24 |
| DE3248675A1 (de) | 1983-07-07 |
| JPS58118563A (ja) | 1983-07-14 |
| GR78429B (nl) | 1984-09-27 |
| FI824517A0 (fi) | 1982-12-30 |
| ES8405763A1 (es) | 1984-06-16 |
| BE895490A (fr) | 1983-06-28 |
| IT8225062A1 (it) | 1984-06-30 |
| GB2113215B (en) | 1985-10-02 |
| SE453085B (sv) | 1988-01-11 |
| FR2518995A1 (fr) | 1983-07-01 |
| ES518722A0 (es) | 1984-06-16 |
| FI824517L (fi) | 1983-07-01 |
| AT379148B (de) | 1985-11-25 |
| ZA829595B (en) | 1983-10-26 |
| ATA453382A (de) | 1985-04-15 |
| PL239882A1 (en) | 1984-01-02 |
| CH660186A5 (de) | 1987-03-31 |
| IT1191159B (it) | 1988-02-24 |
| LU84567A1 (fr) | 1984-10-22 |
| SE8207477D0 (sv) | 1982-12-29 |
| CA1199644A (en) | 1986-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196198B (en) | Process for producing cis-1-aryl-2-(fluoromethyl)-oxiranes | |
| US4435322A (en) | Heterocyclic compounds containing an alkoxycarbonyl and a substituted methyl group | |
| NL8205070A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van heterocyclische azijnzuurderivaten. | |
| SU576910A3 (ru) | Способ получени производных замещенной уксусной кислоты или их солей | |
| D'Amico et al. | Synthesis of heterocyclic compounds from o‐aminobenzenethiol and ammonium thiocarbamate | |
| NL8205064A (nl) | Nieuwe heterocyclische azijnzuurderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| NL8205069A (nl) | Nieuwe heterocyclische carbonzuren en werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| NL8205065A (nl) | Nieuwe bicyclische verbindingen en een werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| NL8205066A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van nieuwe bicyclische verbindingen. | |
| NL8205068A (nl) | Nieuwe heterocyclische azijnzuurderivaten, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| US4220794A (en) | Synthetic intermediates for the preparation of diaromatic O-(amino-alkyl)oximes | |
| NL8205067A (nl) | Nieuwe bicyclische verbindingen, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| NL8401978A (nl) | Heterocyclische azijnzuuresters. | |
| KR100665794B1 (ko) | 4-(4-플루오르페닐)-2-이소부티릴-3-페닐-4-옥소-ｎ-페닐-부틸아미드의 신규한 제조방법 | |
| HU180608B (en) | Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group | |
| FR2523969A1 (fr) | Procede de synthese d'hydroxyethyltetrazolethiols et nouveaux esters alkyliques d'acides n-(hydroxy protege ethyl)dithiocarbamiques et composes de 1-(hydroxy protege ethyl)-1h-tetrazole-5-thiol | |
| BE891687A (fr) | Composes heterocycliques contenant un groupe c-acetyle et leur procede de preparation | |
| HU181186B (en) | Process for preparing new azetidinone derivatives containing o-acetyl group | |
| HU183484B (en) | Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group | |
| IE44231B1 (en) | 3-amino-4-oxazetidine derivatives | |
| HU182840B (en) | Process for producing new acyl-derivatives of bracket-substituted amino-bracket closed-malonates | |
| IE45983B1 (en) | Azido-, amino- and protected aminoazetidinylacetic acid derivatives | |
| HU186987B (en) | Process for preparing hydroxy-ethyl-azetidinone derivatives | |
| FR2519339A1 (fr) | Composes heterocycliques contenant un groupe c-acetyle et leur procede de preparation | |
| HU187186B (en) | Process for producing esters of azetidinone-caeboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |